UCB — Earnings Release 2012

Jul 16, 2012

UCB introduceert Neupro® in de VS voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom

• Neupro® (Rotigotine Transdermal System) is nu verkrijgbaar in apotheken in de VS
• Neupro® leidt in klinische trials tot significante symptoomvermindering bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) en het rustelozebenensyndroom (RLS)ⁱ
• Neupro® is een eenmaal daags aan te brengen pleister die 24 uur continu de dopamineagonist rotigotine afgeeft ii

Brussel (België) en Atlanta (Georgia, VS) – 16 juli 2012 – UCB heeft vandaag bekendgemaakt dat Neupro® (Rotigotine Transdermal System) nu verkrijgbaar is in apotheken in de VS. De Amerikaanse Food and Drug Administration keurde Neupro® in april goed voor de behandeling van de tekenen en symptomen van de idiopathische ziekte van Parkinson in het vroege en gevorderde stadium en van matig tot ernstig primair rustelozebenensyndroom. iii

Neupro® verbetert de motorische functie en de algemene dagelijkse levensverrichtingen bij patiënten met PD en biedt doeltreffende symptoomverlichting voor patiënten met het rustelozebenensyndroom (RLS). iv, v, vi, vii Neupro® is een eenmaal daags aan te brengen pleister die 24 uur continu de dopamineagonist rotigotine afgeeft. viii

Wereldwijd zijn al meer dan 100.000 patiënten behandeld met Neupro® en 7 klinische trials voor de goedgekeurde indicaties hebben de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid aangetoond. ix, x, xi

"Het feit dat Neupro® nu verkrijgbaar is, is een belangrijke stap voorwaarts voor patiënten in de VS met de ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom," zegt Roch Doliveux, Chief Executive Officer van UCB. "UCB zet zich in om mensen met ernstige ziekten, zoals de ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom, innovatieve geneesmiddelen te bieden, zoals de transdermale pleister Neupro® . Daartoe combineren we de laatste wetenschappelijke en technologische ontwikkelingen met de inzichten van onze onderzoekers in alle aspecten van de patiënt."

Momenteel leeft een miljoen Amerikanen met PD.xii De belangrijkste motorische symptomen van PD zijn stijfheid, beven, bewegingsvertraging en een gestoorde houdingsbalans. xiii Deze symptomen kunnen een grote invloed hebben op het leven van de patiënt.

Misschien wel 23 miljoen Amerikanen lijden aan het rustelozebenensyndroom. xiv Patiënten met RLS hebben tijdens perioden van rust en inactiviteit vaak een onaangenaam gevoel in benen, voeten, armen, torso of hoofd. De symptomen treden hoofdzakelijk 's avonds op, maar kunnen zich elk moment van de dag manifesteren. Onbehandeld matig tot ernstig RLS, waarbij patiënten tweemaal of vaker per week last hebben van de symptomen, kan het leven van de patiënt in belangrijke mate ontwrichten. xv

"De ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom zijn ernstige, neurologische aandoeningen," zegt dr. Joseph Jankovic, hoogleraar neurologie en directeur van de Parkinson's Disease Center and Movement Disorders Clinic, Baylor College of Medicine, Houston, Texas. "Door het vaak onvoorspelbare, invaliderende karakter van deze ziekten kan een consequente, continue symptoombeheersing overdag en 's nachts vereist zijn."

Data tonen significante symptoomvermindering aan bij de ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom

De werkzaamheid van rotigotine bij de behandeling van de tekenen en symptomen van idiopathische PD werd vastgesteld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde parallelgroeptrials in de VS

en daarbuiten. Naar gelang de opzet van de trial kregen PD-patiënten wekelijks een titratie van rotigotine die telkens met 2 mg/24 uur werd verhoogd tot of de gerandomiseerde dosis of de optimale dosis. xvi

In drie van de eerste PD-trials werd de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) toegepast, een uit vier delen bestaande beoordelingsschaal die vaak wordt gebruikt in PD-trials. Deel II en III van de UPDRS werden gecombineerd om de verbetering of verslechtering van de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) en het motorisch functioneren te meten. Deel II en III bevatten 13 vragen aan de hand waarvan clinici ADL-aspecten kunnen beoordelen, zoals spreken, aankleden en voedsel snijden met keukengerei, en 27 vragen met betrekking tot de belangrijkste motorische symptomen bij PD-patiënten: tremor, rigiditeit, bradykinesie en een gestoorde houdingsbalans. xvii De trials toonden aan dat rotigotine, vergeleken met een placebo, bijdroeg tot verbetering van bewegingen en functie bij patiënten met het vroege stadium van PD. xviii, xix, xx

In twee rotigotinetrials bij patiënten met gevorderde PD werden veranderingen onderzocht vanaf baseline in 'off'-fasen, perioden waarin de werkzaamheid van het geneesmiddel afneemt en PD-symptomen terugkeren. Bij patiënten met gevorderde PD die rotigotine kregen, werden statistisch significante verminderingen van off-fasen geconstateerd in vergelijking met patiënten die placebo kregen. xxi, xxii, xxiii

De werkzaamheid van rotigotine bij de behandeling van RLS werd voornamelijk beoordeeld in twee zes maanden durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials met vaste dosering. Patiënten kregen eenmaal per dag rotigotinedoses variërend van 0,5 mg/24 uur tot 3 mg/24 uur, of een placebo. In deze trials leidde rotigotine bij RLS-patiënten tot significante vermindering van RLS-symptomen vergeleken met het placebo, zoals gemeten met twee algemeen geaccepteerde hulpmiddelen waarmee patiënten en clinici symptoomvermindering kunnen beoordelen. xxiv, xxv, xxvi, xxvii

De beoordelingsschaal van de International RLS Study (IRLS) Group bevat 10 onderdelen waar de patiënt wordt gevraagd om op een schaal van nul tot 40, waarbij nul voor afwezigheid van RLS-symptomen staat en 40 voor de ernstigste, de ernst te beoordelen van de sensorische en motorische symptomen, slaapstoornissen, slaperigheid overdag en de invloed op de algemene dagelijkse levensverrichtingen en stemming in verband met RLS.xxviii Aan de hand van de Clinical Global Impression – Improvement-schaal, of CGI-I, kan de zorgverlener beoordelen in hoeverre de ziekte van de patiënt is verbeterd of verslechterd ten opzichte van een baselinestatus die is vastgesteld aan het begin van de trial. De schaal loopt van 1, zeer sterk verbeterd, tot 7, zeer sterk verslechterd. xxix

In klinische trials waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥5% groter dan placebo) bij de hoogst aanbevolen doses van Neupro® voor de behandeling van de ziekte van Parkinson: misselijkheid, braken, slaperigheid, reacties op de toedieningsplaats, duizeligheid, anorexia, hyperhidrosis, insomnia, perifeer oedeem en dyskinesie. xxx De meest voorkomende bijwerkingen (≥5% groter dan placebo) bij de hoogst aanbevolen dosis van Neupro® voor de behandeling van het rustelozebenensyndroom waren: reacties op de toedieningsplaats, misselijkheid, slaperigheid en hoofdpijn. xxxi

Neupro® is verkrijgbaar in vier verschillende dosissterkten voor de tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson (2 mg/24 uur, 4 mg/24 uur, 6 mg/24 uur en 8 mg/24 uur). Voor matig tot ernstig primair RLS zijn er drie verschillende dosissterkten (1 mg/24 uur, 2 mg/24 uur en 3 mg/24 uur). xxxii

Over de ziekte van Parkinson

De ontwikkeling van de ziekte van Parkinson gaat gepaard met het verlies van zenuwcellen die de chemische stof dopamine aanmaken in de hersenen. xxxiii De symptomen van PD omvatten zowel motorische als andere systemische betrokkenheid en kunnen een grote invloed hebben op het leven van patiënten. Naarmate het dopamineniveau verder daalt, kunnen bewegingssymptomen (motoriek) – tremoren (onbeheersbaar beven), rigiditeit (stijfheid of spierspanning) en bradykinesie (bewegingsvertraging en verlies van spontane bewegingen) xxxiv – optreden, alsmede andere onderliggende symptomen van PD. xxxv

Over het rustelozebenensyndroom

RLS kenmerkt zich door een onaangenaam gevoel in de benen en een onbeheersbare aandrang om te bewegen voor symptoomverlichting. De meeste mensen met RLS hebben moeite met in- en doorslapen. xxxvi

Uit onderzoeken is gebleken dat bij veel patiënten met RLS ook overdag symptomen kunnen optreden. RLSsymptomen die zich overdag manifesteren, zoals het onvermogen om stil te zitten en ongewilde plotselinge beenbewegingen, worden steeds meer erkend. xxxvii RLS kan leiden tot uitputting en vermoeidheid overdag en kan van invloed zijn op de algemene dagelijkse levensverrichtingen. xxxviii Bij patiënten met matig tot ernstig RLS moet de ziekte mogelijk langdurig worden behandeld. xxxix

Hoewel de onderliggende pathofysiologie van RLS niet volledig bekend is, wordt betrokkenheid van centrale dopaminesystemen vermoed. Recente neuroimaginggegevens wijzen erop dat bij RLS-patiënten mogelijk een abnormaal dopaminetransport plaatsvindt dat zowel 's nachts als overdag kan worden gevisualiseerd. xl

Over Neupro® in de VS

Neupro® (Rotigotine Transdermal System) is geïndiceerd voor de behandeling van de tekenen en symptomen van idiopathische ziekte van Parkinson en matig tot ernstig primair rustelozebenensyndroom (RLS). Kijk voor meer informatie over Neupro® op www.neupro.com.

Belangrijke veiligheidsinformatie met betrekking tot Neupro® in de VS

Neupro® bevat natrium metabisulfiet, een sulfiet dat bij bepaalde gevoelige personen allergische reacties kan veroorzaken, waaronder anafylactische symptomen en levensbedreigende of minder ernstige astmatische episoden.

Patiënten die met Neupro® werden behandeld, hebben gemeld slaperig te zijn en in slaap te vallen tijdens dagelijkse levensverrichtingen. In klinische trials voor de hoogst aanbevolen Neupro® -dosis was de incidentie van het behandelingsverschil tussen Neupro® en placebo voor slaperigheid 16% bij het vroege stadium van de ziekte van Parkinson, 4% bij het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson en 6% bij het rustelozebenensyndroom. Bij sommige patiënten bleven waarschuwingssignalen, zoals overmatige slaperigheid, uit. Tijdens de behandeling met Neupro® moet patiënten worden geadviseerd voorzichtigheid te betrachten bij het rijden, het werken met zware machines of het werken op grote hoogte.

Bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson die worden behandeld met Neupro® bestaat een verhoogd risico op hallucinaties. In klinische trials voor de hoogst aanbevolen Neupro® -dosis was de incidentie van het behandelingsverschil tussen Neupro® en placebo voor hallucinaties 4%, en dit verschil nam verder toe naarmate de dosis werd verhoogd. Tijdens de behandeling met Neupro® of na het starten met of verhogen van de dosis van Neupro® kunnen bij patiënten ook een nieuwe of verslechterende mentale status en gedragsveranderingen optreden die ernstig kunnen zijn, zoals psychotisch-achtig gedrag.

Neupro® kan symptomatische posturale/orthostatische hypotensie en syncope veroorzaken – met name tijdens dosisescalatie – verhoogde bloeddruk, verhoogde hartslag, gewichtstoename en vloeistofretentie. Bij het verstrekken van Neupro® aan patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekte is voorzichtigheid geboden.

Meldingen wijzen erop dat bij patiënten een intense aandrang om te gokken kan optreden, alsmede een toename van seksuele driften, een intense aandrang om geld uit te geven, eetbuistoornissen en andere intense driften, en daarnaast het onvermogen om deze driften te beheersen bij gebruik van geneesmiddelen, zoals Neupro® , die de centrale dopamineverhouding verhogen en algemeen worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Patiënten moeten bij de behandeling met Neupro® worden gevolgd wat betreft de ontwikkeling van nieuwe of toegenomen driften. Als ze dergelijke driften ontwikkelen, moet vermindering van de dosis of stopzetting van Neupro® worden overwogen.

Neupro® kan de dopaminerge bijwerkingen van levodopa doen toenemen en kan reeds bestaande dyskinesie veroorzaken en/of verergeren. In klinische trials voor de hoogst aanbevolen Neupro® -dosis was de incidentie van het behandelingsverschil tussen Neupro® en placebo voor dyskinesie 7% bij het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson, en dit verschil nam verder toe naarmate de dosis werd verhoogd.

Neupro® kan reacties op de toedieningsplaats veroorzaken, waarvan sommige ernstig kunnen zijn. In klinische trials voor de hoogst aanbevolen Neupro® -dosis was de incidentie van het behandelingsverschil tussen Neupro® en placebo voor reacties op de toedieningsplaats 15% bij het vroege stadium van de ziekte van Parkinson, 23% bij het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson en 39% bij het

rustelozebenensyndroom. De meeste reacties waren mild of matig in intensiteit en bleven beperkt tot het gebied van de pleister.

Bij patiënten met de ziekte van Parkinson is het risico op ontwikkeling van melanoom hoger dan bij de algemene bevolking. Patiënten moeten bij gebruik van Neupro® frequent worden gevolgd wat betreft melanomen.

Dopaminerge geneesmiddelen, zoals Neupro® , kunnen bij RLS-patiënten toename of terugkeer van melanomen veroorzaken.

De meest voorkomende bijwerkingen (≥5% groter dan placebo) voor de hoogst aanbevolen doses van Neupro® voor de behandeling van de ziekte van Parkinson zijn: misselijkheid, braken, slaperigheid, reacties op de toedieningsplaats, duizeligheid, anorexia, hyperhidrosis en insomnia. De meest voorkomende bijwerkingen (≥5% groter dan placebo) voor de hoogst aanbevolen dosis van Neupro® voor de behandeling van het rustelozebenensyndroom zijn: reacties op de toedieningsplaats, misselijkheid, slaperigheid en hoofdpijn.

Aanvullende belangrijke veiligheidsinformatie met betrekking tot Neupro® is te vinden op www.neupro.com/pi.

Over Neupro® in de Europese Unie

Neupro® (rotigotine) is in de Europese Unie goedgekeurd voor de behandeling van de tekenen en symptomen in de vroege stadia van idiopathische Parkinson, als monotherapie (d.w.z. zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, d.w.z. in de loop van de ziekte tot de latere stadia waar het effect van levodopa afneemt of onvoorspelbaar wordt en er fluctuaties van het therapeutische effect kunnen voorkomen (einde van de dosis of on-off-fluctuaties). Neupro® is ook goedgekeurd in de Europese Unie voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch rustelozebenensyndroom bij volwassenen.

Belangrijke veiligheidsinformatie met betrekking tot Neupro® in de Europese Unie

Neupro® is contrageïndiceerd in geval van overgevoeligheid voor de actieve substantie of voor één of meer van de excipientia en in geval van een onderzoek met magnetische kernresonantie (MRI) of van een cardioversie. Neupro® moet worden verwijderd als de patiënt een MRI-onderzoek of een cardioversie moet ondergaan ter voorkoming van brandwonden.

Het verdient aanbeveling de bloeddruk te volgen, vooral in het begin van de behandeling, vanwege het tijdens de behandeling met Neupro® gemelde risico op posturale/orthostatische hypotensie in verband met een dopaminerge therapie. Neupro® is in verband gebracht met slaperigheid, waaronder overmatige slaperigheid overdag en episoden van plotse slaap. Bij patiënten die werden behandeld met dopamineagonisten, zoals Neupro®, werd melding gemaakt van het vertonen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit. Symptomen die wijzen op het maligne neurolepticasyndroom werden gemeld bij een abrupte stopzetting van de dopaminerge therapie. Het is daarom aanbevolen de behandeling af te bouwen.

Er zijn gevallen van hallucinaties gemeld en patiënten moeten dan ook worden gewaarschuwd dat hallucinaties kunnen voorkomen. Gevallen van cardiopulmonaire fibrotische complicaties werden gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met van ergotamine afgeleide dopaminerge middelen. Neuroleptica die worden gegeven als anti-emetica mogen niet worden verstrekt aan patiënten die dopamineagonisten nemen. Het is aanbevolen op regelmatige tijdstippen of als er afwijkingen van het gezichtsvermogen optreden een controle van de ogen uit te voeren.

De pleister mag niet worden blootgesteld aan externe warmte, van welke bron ook. Blootstelling van huiduitslag of irritatie aan direct zonlicht kan leiden tot veranderingen in de kleur van de huid. Als een veralgemeende huidreactie (bijv. allergische uitslag) als gevolg van het gebruik van Neupro® wordt waargenomen, moet de behandeling met Neupro® worden stopgezet.

Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met ernstige leverstoornissen of een acute verslechtering van de nierfunctie. In dat geval kan een vermindering van de dosis nodig zijn.

De incidentie van bepaalde dopaminerge bijwerkingen, zoals hallucinaties, dyskinesie en perifeer oedeem, is doorgaans hoger bij de toediening in combinatie met L-dopa. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van Neupro®.

Neupro® bevat natriummetabisulfiet, een sulfiet dat bij bepaalde gevoelige personen allergische reacties kan veroorzaken, waaronder anafylactische symptomen en levensbedreigende of minder ernstige astmatische episoden.

Neupro® mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Borstvoeding moet worden stopgezet.

Er kan een verhoging optreden bij patiënten met het rustelozebenensyndroom. Verhoging verwijst naar het eerste optreden van symptomen 's avonds (of 's middags), een toename van de ernst van de symptomen en een uitbreiding van de symptomen naar andere delen van het lichaam.

Aan het begin van de therapie kunnen dopaminerge bijwerkingen optreden, zoals misselijkheid en braken. Deze zijn doorgaans mild of matig in intensiteit en tijdelijk, ook als de behandeling wordt voortgezet.

Bijwerkingen van de geneesmiddelen die werden gemeld door meer dan 10% van de patiënten met Parkinson die met Neupro® worden behandeld, zijn misselijkheid, braken, reacties op de toedieningsplaats, slaperigheid, duizeligheid en hoofdpijn. Het merendeel van de reacties op de toedieningsplaats is mild of matig in intensiteit.

Bijwerkingen van de geneesmiddelen die werden gemeld door meer dan 10% van de RLS-patiënten die met Neupro® worden behandeld, zijn misselijkheid, reacties op de toedieningsplaats, asthenische condities (waaronder vermoeidheid, asthenie en malaise) en hoofdpijn. Het merendeel van de reacties op de toedieningsplaats is mild of matig in intensiteit.

De volledige voorraad Neupro® moet in een koelkast worden bewaard (2°C – 8°C). Patiënten hoeven de Neupro®-pleisters niet in speciale recipiënten te vervoeren en mogen ze niet in het vriesvak bewaren.

Zie voor alle informatie over het voorschrijven van het geneesmiddel de Europese samenvatting van productkenmerken (herzien in maart 2012):

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000626/human\_med\_000 926.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

Voor meer informatie

France Nivelle, Global Communications, UCB T +32 2 559 9178, france.nivelle@ucb.com

Laurent Schots, Media Relations, UCB T +32.2.559.9264, laurent.schots@ucb.com

Over UCB

UCB, Brussel, België (www.ucb.com) is een biofarmaceutische onderneming die zich toelegt op onderzoek en ontwikkeling van innoverende geneesmiddelen en oplossingen voor mensen met ernstige ziektes van het immuunsysteem of het centrale zenuwstelsel. Met meer dan 8 000 medewerkers in ongeveer 40 landen haalde UCB in 2011 een omzet van EUR 3,2 miljard. UCB is genoteerd op Euronext Brussel (symbool: UCB).

Toekomstgerichte verklaringen

Dit persbericht bevat uitspraken over de toekomst op basis van bestaande plannen, ramingen en overtuigingen van het management. Alle uitspraken, behalve uitspraken die historische feiten inhouden, zijn uitspraken die beschouwd dienen te worden als toekomstgerichte verklaringen, met inbegrip van ramingen van inkomsten, operationele marges, kapitaaluitgaven, contanten, andere financiële informatie, de verwachte juridische, politieke, reglementaire of klinische resultaten en andere soortgelijke ramingen en

resultaten. Per definitie bieden dergelijke toekomstgerichte verklaringen geen garantie op resultaten in de toekomst en zijn ze onderhevig aan risico's, onzekerheden en aannemingen die ertoe kunnen leiden dat de werkelijke resultaten beduidend kunnen afwijken van de toekomstgerichte verklaringen die in dit persbericht uitgedrukt worden. Belangrijke factoren die tot dergelijke verschillen zouden kunnen leiden zijn: wijzigingen in de algemene economische, zakelijke en concurrentiële situatie, het mislopen van de vereiste reglementaire goedkeuringen of het niet tegen aanvaardbare voorwaarden kunnen verkrijgen ervan, kosten in verband met onderzoek en ontwikkeling, wijzigingen in de vooruitzichten van producten die in de pijplijn zitten of door UCB ontwikkeld worden, gevolgen van toekomstige wettelijke uitspraken of onderzoeken door de overheid, claims in verband met productaansprakelijkheid, aanvechting van de patentbescherming van producten of kandidaat-producten, wijzigingen in de wetgeving, wisselkoersschommelingen, wijzigingen of onzekerheden in de belastingwetgeving of de handhaving van deze wetten en het aanwerven en behouden van het personeel. UCB geeft deze informatie vrij vanaf de datum van dit persbericht en wijst uitdrukkelijk de verantwoordelijkheid af om de informatie in dit persbericht bij te werken, zowel om de feitelijke resultaten te bevestigen of om een wijziging van de verwachtingen te melden.

Er is geen enkele garantie dat kandidaat-producten in de pijplijn goedgekeurd zullen worden als product of dat er nieuwe indicaties voor bestaande producten ontwikkeld en goedgekeurd zullen worden. Producten of potentiële producten die het onderwerp zijn van partnerships, joint ventures of licentiesamenwerkingen kunnen onderhevig zijn aan verschillen tussen de partners. UCB of anderen kunnen ook problemen ontdekken met betrekking tot de veiligheid, de bijwerkingen of met de productie van zijn producten nadat deze op de markt gebracht zijn.

Bovendien kunnen de verkoopcijfers beïnvloed worden door nationale en internationale tendensen op het gebied van kostenbeheersing in de zorg en gezondheidszorg en het terugbetalingsbeleid opgelegd door derde betalers, evenals door de wetgeving die de prijs en de terugbetaling van biofarmaceutica beïnvloedt.

ⁱ U.S. PI

ii U.S. PI

iii U.S. PI

iv Data on File (SP 506).

^v Data on File (SP 512).

vi Data on File (SP 513).

vii Trenkwalder C., Benes H., Poewe W., et al for the SP790 Study Group. Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7(7):595-604.

viii U.S. PI

ix U.S. PI

x LeWitt P., Lyons, K., Pahwa, R., Boroojerdi, B., et. al for the SP650 Study Group. Advanced Parkinson's disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER study. Neurology. 2007; 68(16):1262-1267.

xi Trenkwalder C., Benes H., Poewe W., et al for the SP790 Study Group. Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7(7):595-604.

xii Parkinson's Disease Foundation. Statistics on Parkinson's disease. http://www.pdf.org/en/parkinson\_statistics

xiii Parkinson's Disease Foundation. Primary Motor Symptoms. http://www.pdf.org/symptoms\_primary

xiv Phillips, et al., 2006, p. 78, Col 1, ¶3; Stat Abstract, 2012, p. 11, Table 7—calculation: 9.7% with RLS (Phillips) X 234,564,000 adults in US (Stat Abstract) = 22,752,708

xv National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Restless Legs Syndrome Fact Sheet. http://www.ninds.nih.gov/disorders/restless\_legs/detail\_restless\_legs.htm

xvi U.S. PI

xvii Activities of Daily Living defined by Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS).

xviii U.S. PI

xix Watts RL., Jankovic J., Waters C., Rajput A., Boroojerdi B. and Rao J. Randomized, blind, controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson disease. Neurology. 2007;68:272-276.

xx Trenkwalder Cet al. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson's disease: A double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER). Mov. Disord. 2011; 26 (1):90-99

xxi U.S. PI

xxii LeWitt P., Lyons, K., Pahwa, R., Boroojerdi, B., et. al for the SP650 Study Group. Advanced Parkinson's disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER study. Neurology. 2007; 68(16):1262-1267.

xxiii Poewe W., Giladi N., Maguire D., et al for the SP515 Study Group. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a double-blind, double-dummy, randomized controlled trial. Lancet Neurol. 2007; 6(6):513-520.

xxiv U.S. PI

xxv Trenkwalder C., Benes H., Poewe W., et al for the SP790 Study Group. Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7(7):595-604.

xxvi Oertel W et al. Lancet Neurol. 2011; 10(8); 710-721

xxvii Data on file (SP 710).

xxviii Restless Legs Syndrome Rating Scale. http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/RLS/RLSratingscale.pdf.

xxix .Clinical Global Impression. http://miksa.ils.unc.edu/unc-hit/media/CGI.pdf.

xxx Lewitt PA et al. Poster presented at 62nd AAN Annual Meeting; April 10-17, 2010; Toronto, Canada

xxxi Oertel W et al. Lancet Neurol. 2011; 10(8); 710-721

xxxii U.S. PI

xxxiii Mayo Clinic. Parkinson's Disease. http://www.mayoclinic.com/health/parkinsonsdisease/DS00295/DSECTION=causes

xxxiv National Parkinson Foundation. How do you know if you have PD? http://www.parkinson.org/Parkinsons-Disease/PD-101/How-do-you-know-if-you-have-PD-

xxxv Chaudhuri KR, Prieto-Jurcynska C, Naidu Y et al. The nondeclaration of nonmotor symptoms of Parkinson's disease to healthcare professionals; an international study using the nonmotor symptom questionnaire. Mov. Disord. 2010; 25 (6): 704-9

xxxvi Restless Legs Syndrome. National Institute on Neurological Disease and Stroke (NINDS). National Institutes of Health. Accessed at: http://www.ninds.nih.gov/disorders/restless\_legs/detail\_restless\_legs.htm

xxxvii Sethi KD. Restless Legs Syndrome sees the light of day. Lancet Neurology 2008; 7(7): 564-565

xxxviii Restless Legs Syndrome. National Institute on Neurological Disease and Stroke (NINDS). National Institutes of Health. Accessed at: http://www.ninds.nih.gov/disorders/restless\_legs/detail\_restless\_legs.htm

xxxix Trenkwalder C, Paulus W, Walters AS. The restless legs syndrome. Lancet Neurol 2005; 4: 465

xl National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Restless Legs Syndrome Fact Sheet. http://www.ninds.nih.gov/disorders/restless\_legs/detail\_restless\_legs.htm