Poxel

iso4217:EUR iso4217:EUR xbrli:shares xbrli:shares 9695003OIX0T7NX72N26 2022-12-31 9695003OIX0T7NX72N26 2023-12-31 9695003OIX0T7NX72N26 2023-01-01 2023-12-31 9695003OIX0T7NX72N26 2024-12-31 9695003OIX0T7NX72N26 2024-01-01 2024-12-31 9695003OIX0T7NX72N26 2022-12-31 ifrs-full:SharePremiumMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-01-01 2023-12-31 ifrs-full:SharePremiumMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-12-31 ifrs-full:SharePremiumMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-01-01 2024-12-31 ifrs-full:SharePremiumMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-12-31 ifrs-full:SharePremiumMember 9695003OIX0T7NX72N26 2022-12-31 ifrs-full:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-01-01 2023-12-31 ifrs-full:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-12-31 ifrs-full:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-01-01 2024-12-31 ifrs-full:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-12-31 ifrs-full:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember 9695003OIX0T7NX72N26 2022-12-31 ifrs-full:IssuedCapitalMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-01-01 2023-12-31 ifrs-full:IssuedCapitalMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-12-31 ifrs-full:IssuedCapitalMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-01-01 2024-12-31 ifrs-full:IssuedCapitalMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-12-31 ifrs-full:IssuedCapitalMember 9695003OIX0T7NX72N26 2022-12-31 ifrs-full:RetainedEarningsMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-01-01 2023-12-31 ifrs-full:RetainedEarningsMember 9695003OIX0T7NX72N26 2023-12-31 ifrs-full:RetainedEarningsMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-01-01 2024-12-31 ifrs-full:RetainedEarningsMember 9695003OIX0T7NX72N26 2024-12-31 ifrs-full:RetainedEarningsMember Document d'Enregistrement Universel 2024 POXEL SA Société anonyme au capital de 1.075.163,34 euros Siège social : 259/261 Avenue Jean Jaurès – Immeuble le Sunway – 69007 Lyon 510 970 817 RCS LYON DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL Ce Document d'Enregistrement Universel a été déposé le 23 octobre 2025 auprès de l'Autorité des marchés financiers (« AMF »), en sa qualité d'autorité compétente au titre du Règlement UE N° 2017/1129, sans approbation préalable conformément à l'article 9 du Règlement UE N° 2017/1129. Ce Document d'Enregistrement Universel peut être utilisé aux fins d'une offre publique de titres financiers ou de l'admission des titres financiers de la Société à la négociation sur un marché réglementé, s'il est complété par une note spécifique portant sur les titres et, le cas échéant, un résumé et tout amendement apporté au Document d'Enregistrement Universel. Le document qui en résulte doit être soumis à l'approbation de l'AMF conformément Règlement UE N° 2017/1129. En application de l'article 19 du Règlement UE N° 2017/1129 du 14 juin 2017 et du Règlement délégué de la Commission UE N° 2019/980, les comptes sociaux et consolidés, ainsi que les rapports des contrôleurs légaux relatifs à l'exercice clos le 31 décembre 2023, et les comptes sociaux et consolidés, ainsi que les rapports des contrôleurs légaux relatifs à l'exercice clos le 31 décembre 2022 inclus dans les Documents d'Enregistrement Universels déposés auprès de l'AMF respectivement le 10 octobre 2024 sous le numéro D.24-0750 et le 28 avril 2023 sous le numéro D.23-0393 sont inclus par référence dans le présent Document d'Enregistrement Universel. Ce document est disponible sans frais au siège social de la Société, ainsi qu'en version électronique sur le site Internet de l'Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org) et sur celui de la Société (www.poxel.com). 2 Table des matières 1 Presentation De Poxel....................................................................................................................... 5 1.1 Message du Directeur general ................................................................................................................ 5 1.2 Principales informations de la Société et réalisations sur la période...................................................... 7 1.3 Informations financières sélectionnées ................................................................................................ 20 2 Activités de la société...................................................................................................................... 22 2.1 Aperçu des activités .............................................................................................................................. 22 2.2 Facteurs de risque ................................................................................................................................. 91 2.3 Contrats importants ............................................................................................................................ 132 2.4 Organigramme et Salariés................................................................................................................... 147 2.5 Rapport concernant la responsabilité sociale d'entreprise................................................................. 153 3 Informations financières ............................................................................................................... 157 3.1 Rapport de gestion.............................................................................................................................. 157 3.2 Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 ................................................... 190 3.3 Etats financiers statutaires de l'exercice clos le 31 décembre 2024................................................... 281 3.4 Rapports des commissaires aux comptes ........................................................................................... 343 3.5 Autres informations financières.......................................................................................................... 355 4 Gouvernance et informations légales............................................................................................ 359 4.1 Gouvernance ....................................................................................................................................... 359 4.2 Rémunération...................................................................................................................................... 378 4.3 Participation et performance boursière.............................................................................................. 403 4.4 Opérations avec des apparentés......................................................................................................... 406 4.5 Informations légales............................................................................................................................ 421 5 Annexes ........................................................................................................................................ 449 5.1 Personnes responsables, informations externes, rapports d'experts et visa de l'autorité compétente ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..449 5.2 Tables de concordance........................................................................................................................ 450 3 REMARQUES GÉNÉRALES Définitions Dans le Prospectus, sauf mention contraire, les termes « Société » ou « Poxel » font référence à Poxel, société anonyme au capital social de 1.075.163,34 euros, dont le siège social est sis 259/261 avenue Jean Jaurès – immeuble Le Sunway, 69007 Lyon, France, et immatriculée au Registre du commerce et des sociétés de Lyon sous le numéro 510 970 817. Le terme « Groupe » désigne la Société et ses filiales et participations et fiducies. Informations prospectives Le présent Document d'Enregistrement Universel contient des déclarations prospectives sur les perspectives et les secteurs de croissance de la Société. Ces déclarations sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel et de termes à caractère prospectif tels que « estime », « considère », « a pour objectif », « s'attend à », « entend », « devrait », « souhaite » et « pourrait » ou toute autre variante ou terminologie similaire. Il est rappelé aux lecteurs que ces perspectives et ces secteurs de croissance ne doivent pas être interprétés comme une garantie que les déclarations et les prévisions mentionnées se produiront, ni que les hypothèses seront vérifiées ou que les objectifs seront atteints. Ces informations sont fondées sur des données, hypothèses et estimations jugées raisonnables par la Société. Ces données, hypothèses et estimations sont susceptibles d'évoluer ou de changer en raison d'incertitudes liées à des facteurs économiques, financiers, concurrentiels ou réglementaires. Par conséquent, les perspectives peuvent ne pas être réalisées et les informations produites dans le Prospectus peuvent se révéler erronées. Toutefois, sous réserve de la réglementation applicable, notamment du Règlement général de l'AMF et du Règlement européen (UE) no596/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 sur les abus de marché (règlement relatif aux abus de marché), la Société n'est aucunement tenue de mettre à jour le Prospectus. Facteurs de risque Les investisseurs sont également priés d'examiner attentivement les facteurs de risques décrits à la Section 2.2 « Facteurs de risques » du présent Document d'Enregistrement Universel avant de prendre toute décision d'investissement et notamment les risques associés à la situation financière de la Société et à la nécessité de fonds additionnels. La survenance de l'un de ces risques pourrait avoir des conséquences négatives importantes sur la Société, son activité, ses perspectives et sa capacité à atteindre ses objectifs, sa situation financière et/ou son développement. D'autres risques et incertitudes non identifiés par la Société à la date du Document d'Enregistrement Universel ou des risques qu'elle considère, à la même date, comme non significatifs peuvent néanmoins exister et se concrétiser, et peuvent également perturber ou avoir des conséquences négatives sur l'activité, la situation financière, les bénéfices et les perspectives de la Société et/ou sur les actions de la Société. 4 1 PRESENTATION DE POXEL 1.1 Message du Directeur general Madame, Monsieur, chère et cher Actionnaire, Suite aux résultats de l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025 confirmant la non-adoption des principales délégations financières, et constituant un cas de défaut au titre des accords de financement obligataires contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners et permettant ainsi à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs, le Conseil d'administration et la Direction de Poxel ont mené activement des négociations avec les créanciers de la Société dans le but de convenir d'une solution de restructuration permettant d'assurer la continuité d'exploitation de la Société. En parallèle, la Société a poursuivi ses activités et j'ai ainsi le plaisir de vous faire part de cette nouvelle édition de notre Document d'Enregistrement Universel, qui est l'opportunité de revenir sur nos discussions avec les créanciers de la Société, mais également de détailler ainsi la feuille de route stratégique de la Société pour cette nouvelle année. L'année 2024 a été marquée par la très forte progression des ventes de TWYMEEG au Japon, de + de 35% par rapport à 2023. Cette accélération des ventes de TWYMEEG, liée au profil unique du produit, a permis l'atteinte d'un pallier de ventes nettes au Japon de 5 milliards de yens (30,6 millions d'euros) au cours de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma, rendant le Groupe éligible à des redevances nettes positives sur les ventes nettes du produit et à un paiement basé sur les ventes de 500 millions de yens. Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed en 2024, l'ensemble de ces revenus pour l'exercice 2024, après déduction de l'obligation du Groupe envers Merck Serono, a été affecté au remboursement de l'emprunt obligataire contracté. De plus, un montant résiduel de 5,0 millions de dollars (4,8 millions d'euros) lié à l'accord avec OrbiMed a été affecté au remboursement de la dette contractée auprès d'IPF Partners, réduisant d'autant notre dette restante. L'année 2025 devrait confirmer cette forte croissance des ventes, avec de surcroit, l'approbation en avril 2025, de la notice de prescription révisée de TWYMEEG par les autorités réglementaires japonaises permettant de cibler une population de patients clé, les diabétiques et personnes âgées souffrant d'insuffisance rénale. Cette extension d'indication permet à notre partenaire stratégique, Sumitomo Pharma de renforcer la stratégie de prescription de TWYMEEG à une population de patients plus large et présentant des besoins médicaux importants et non satisfaits. Les difficultés financières rencontrées ont entraîné le placement de POXEL SA en redressement judiciaire, sous la protection du Tribunal des Affaires Economiques de Lyon, ainsi qu'un changement de gouvernance pour aborder cette phase critique de la Société. C'est l'opportunité d'un recentrage sur les potentiels les plus prometteurs, et d'une restructuration opérationnelle et financière complète de la Société qui sera présentée dans le dernier trimestre 2025. 5 Notre objectif stratégique demeure inchangé : faire progresser et étendre notre portefeuille d'actifs cliniques pour le traitement des maladies métaboliques rares, en particulier les produits PXL770 et le PXL065, d'établir des partenariats pour ces produits et pour compléter la diffusion de l'imeglimine au- delà du Japon. Je tiens à remercier nos différents partenaires, collaborateurs, patients et médecins avec qui nous avons échangé tout au long de cette période, ainsi que nos créanciers actionnaires, pour leur soutien continu. Enfin, je m'associe aux équipes de POXEL pour saluer les compétences professionnelles et l'énergie de Thomas Kuhn qui a mené l'entreprise dans ses différentes évolutions depuis 2009. Très Cordialement, Nicolas Trouche Directeur général 6 1.2 Principales informations de la Société et réalisations sur la période 1.2.1 Informations, réalisations et résultats sur la période Poxel est une société biopharmaceutique internationale au stade clinique, spécialisée dans le développement de traitements innovants contre les maladies chroniques graves avec physiopathologie métabolique, incluant les maladies métaboliques rares et la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Grâce à son expertise et à sa compréhension des voies de régulation de l'énergie cellulaire en lien avec les maladies métaboliques, ainsi qu'à son savoir-faire dans le développement de candidats-médicaments, la Société développe un portefeuille de candidats-médicaments, qui comprend : le PXL770, centré sur les maladies rares, en commençant par la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) et l'adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X, pour lesquelles deux études de preuve de concept clinique représentent la prochaine étape , et le PXL065, qui a terminé avec succès l'essai de Phase II pour le traitement de la MASH et qui présente également un potentiel dans différentes maladies rares, à commencer par le traitement de l'ALD liée au chromosome X et la cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Fort de son héritage en matière de diabète, le premier produit de Poxel, l'Imeglimine, a été approuvé en juin 2021 pour le traitement du diabète de type 2 au Japon et lancé en septembre 2021 sous le nom de TWYMEEG® par le partenaire de la Société, Sumitomo Pharma. Le Groupe reçoit de Sumitomo Pharma des redevances sur les ventes nettes de TWYMEEG et prévoit de recevoir cette année des paiements basés sur les ventes lors de l'atteinte de certains seuils de ventes. Grâce à la forte progression des ventes de TWYMEEG, la Société a conclu le 27 Septembre 2024 un accord avec Orbimed pour monétiser une partie des redevances issues des ventes de TWYMEEG® à hauteur de 50 millions de dollars (voir note 4.1 « Exercice clos le 31 décembre 2024 » de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 »). Le montant versé par OrbiMed a été utilisé pour réduire significativement l'endettement de la Société vis-à-vis d'IPF Partners et des banques auprès desquelles Poxel a contracté un Prêt Garanti par l'État (Prêts PGE) et pour soutenir son plan stratégique dans les maladies rares, en parallèle de la poursuite des discussions partenariales pour ses produits. Fondée en 2009 à partir d'un essaimage des activités de Merck Serono dans le domaine des maladies métaboliques, Poxel est le fruit d'un réalignement stratégique à la suite de l'acquisition de Serono par Merck. Dans le cadre de cette scission, la Société s'est vu transférer le personnel clé ainsi que les actifs de Merck Serono, notamment l'Imeglimine et le programme d'activateurs de l'AMPK qui a conduit à la découverte du PXL770 par la Société. Elle s'appuie sur une équipe d'experts dotés d'une solide expérience dans les maladies métaboliques et les maladies rares. 7 Stades de développement des principaux candidats-médicaments Le tableau ci-dessous détaille les stades actuels de développement des candidats-médicaments cliniques et précliniques de la Société dans les maladies rares, la MASH et le diabète de type 2 : 8 a) Maladies métaboliques rares Maladie métabolique rare – la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) La polykystose rénale autosomique dominante, ou ADPKD, est une forme de maladie rénale chronique causée par des mutations dans les gènes PKD1 ou PKD2. Elle entraîne la formation de kystes, ou poches remplies de liquide, dans les reins. La transmission autosomique dominante (AD) se rapporte à la façon dont la maladie est transmise du parent à l'enfant. Chez les personnes atteintes d'ADPKD, des kystes se forment et se développent dans les reins au fil du temps. Ces kystes se développent en continu dans les reins, ce qui entraîne une augmentation de la taille et du volume des reins. Avec le temps, la croissance des kystes altère le fonctionnement des reins et finit par entraîner une insuffisance rénale. La plupart des personnes atteintes d'ADPKD ressentent des douleurs, et présentent une tension artérielle élevée et une insuffisance rénale à un moment de leur vie. L'ADPKD est la quatrième cause principale de maladie rénale chronique (IRC), affectant 1 personne sur 400 à 1 000 (environ 140 000 patients aux États-Unis), et il s'agit de la maladie rénale la plus fréquente transmise par les membres de la famille. Plus de 50 % des patients atteints d'ADPKD développent une insuffisance rénale avant l'âge de 50 ans, suivie d'une dialyse et/ou d'une transplantation rénale. Un seul médicament, le tolvaptan (Jynarque®), est approuvé pour atténuer la progression de la maladie, et il s'accompagne d'effets secondaires graves pour le foie et présente une mauvaise tolérance (polyurie). Le PXL770 dans le traitement de l'ADPKD Plusieurs éléments justifient l'activation de l'AMPK et la cible du PXL770 pour traiter l'ADPKD1. Tout d'abord, la croissance des kystes est en partie due à l'accumulation de liquide produite par l'activation du canal chlorure du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) et des niveaux élevés de cAMP. L'AMPK est connue pour phosphoryler et inhiber l'activité du CFTR et peut également réduire les taux de cAMP. Ensuite, l'activation du complexe (TORC1) cible mécanistique de la rapamycine (mTOR) a été mise en évidence comme un facteur majeur de la physiopathologie de l'ADPKD. L'AMPK inhibe l'activité du TORC1 par des mécanismes bien connus. Troisièmement, une reprogrammation métabolique se produit dans les reins des patients atteints d'ADPKD et pourrait être inversée par l'activation de l'AMPK2. En effet, la suralimentation et le diabète (associés à un affaiblissement du ton de l'AMPK) sont connus pour favoriser la progression de l'ADPKD, tandis qu'on observe une réduction significative de la croissance des kystes chez les modèles animaux d'ADPKD par la restriction calorique ou le jeûne intermittent (connus pour activer l'AMPK). En outre, une biogenèse mitochondriale déficiente favorise la maladie et l'activation de l'AMPK s'avère augmenter la biogenèse mitochondriale. Enfin, l'augmentation de la taille des kystes s'accompagne également d'une inflammation et d'une fibrose, et l'activation de l'AMPK a montré qu'elle réduisait l'inflammation et la fibrose dans plusieurs tissus. Les preuves pharmacologiques indiquent également que l'activation de l'AMPK avec la metformine ou le salsalate3 (à la fois faible et non sélective) aurait 1 Caplan, MJ. Front Med (Lausanne), 2022. 9: 753418. 2 Nowak KL et K Hopp, Clin J Am Soc Nephrol 2020. 15: 577-584. 3 Leonard WN et coll. EBioMedicine 2019. 47: 436-445. 9 été associée à des effets bénéfiques pour réduire la gravité de la maladie kystique dans les modèles précliniques. Le PXL770 est une molécule prête à entrer en développement de preuve de concept clinique (POC) pour le traitement de l'ADPKD. Au quatrième trimestre 2022, la désignation de médicament orphelin a été accordée par la FDA pour cette indication. Le PXL770 a en outre démontré une efficacité robuste dans les systèmes de modèle ADPKD précliniques suivants : il a été démontré que le PXL770 inhibait la croissance des kystes dans un modèle canin où les kystes se forment dans une matrice 3D. Dans les cellules rénales post-néphrectomie d'un patient atteint d'ADPKD et formant des kystes in vitro, la dose de PXL770 a inhibé de façon dépendante la croissance des kystes humains. Aucune preuve de cytotoxicité non spécifique n'a été observée dans ces expériences et l'activation de la cible a également été confirmée. Dans les kystes humains, les effets du PXL770 étaient également semblables à ceux observés avec le contrôle positif par tolvaptan. Le potentiel du PXL770 dans l'ADPKD a été évalué in vivo dans un modèle animal établi et pertinent, la souris avec suppression du Pkd1 spécifique de l'épithélium rénal inductible par le tamoxifène. Ce modèle présente de nombreux phénotypes biochimiques, histopathologiques et cliniques qui ont été caractérisés dans la maladie humaine. Le traitement chronique au PXL770 a normalisé la fonction rénale et a également permis d'éviter de manière significative l'augmentation de la masse rénale. La coloration à l'hématoxyline- éosine des coupes rénales a révélé que le traitement par PXL770 a également produit un effet bénéfique dans la mesure où il a permis de réduire l'apparition ou d'atténuer la croissance et la taille des kystes rénaux en soi. Les évaluations en aveugle de coloration spéciale avec des anticorps spécifiques ont également révélé des améliorations dans la prolifération cellulaire, l'inflammation et la fibrose après le traitement par PXL770. Des signes d'activation de la cible AMPK dans le rein de souris malades ont également été mis en évidence après le traitement par PXL770. Par ailleurs, d'autres résultats précliniques ont montré un effet bénéfique du traitement chronique par PXL770 dans un autre modèle de maladie rénale chronique : le rat ZSF-1, qui développe une maladie rénale diabétique semblable à la pathologie humaine. Maladie métabolique rare – l'adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X L'adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X est une maladie métabolique rare, héréditaire et mortelle caractérisée par une neurodégénérescence. L'ALD est une erreur monogénique innée du métabolisme due à des mutations dans le gène ABCD1 qui code pour un transporteur clé d'acides gras cellulaires. Ce défaut entraîne l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC), ce qui endommage plusieurs tissus, en particulier les neurones. L'ALD est de plus en plus diagnostiquée en raison de l'adoption récente et généralisée du dépistage des nouveau-nés. Ainsi, la prévalence de l'ALD est similaire à celle de l'hémophilie ou de l'amyotrophie spinale, soit environ 20 000 cas rien qu'aux États-Unis4. À l'échelle mondiale, elle pourrait toucher plus de 400 000 personnes. Les formes de cette maladie comprennent l'ALD cérébrale (C-ALD) et l'adrénomyéloneuropathie (AMN) qui est la forme la plus courante, survenant généralement de l'adolescence à l'âge adulte. L'AMN est caractérisée par une axonopathie distale, chronique et progressive, impliquant les longs faisceaux de la moelle épinière et, dans une moindre mesure, les nerfs périphériques, entraînant une 4 Bezman L. Am J Med Genet. 1998; 76:415-19.; Matteson J. Int J Neonatal Screen. 2021, 7:22. 10 raideur et une faiblesse progressives des jambes, une altération de la marche et de l'équilibre, une incontinence et une perte de la sensibilité. Dans la mesure où il s'agit d'une maladie liée au chromosome X, la quasi-totalité des hommes à qui une ALD est diagnostiquée développent une AMN et sont plus gravement touchés, mais de nombreuses femmes auxquelles une ALD est diagnostiquée présentent également des caractéristiques de l'AMN avec une apparition plus tardive. La C-ALD est caractérisée par une démyélinisation inflammatoire des cellules du cerveau et affecte généralement les enfants, mais de nombreux hommes atteints d'AMN peuvent développer une maladie cérébrale. Ces lésions cérébrales de la substance blanche entraînent de graves déficits neurologiques et la mort. Il n'y a actuellement pas de médicaments approuvés pour l'ALD (autres qu'un traitement substitutif par les glucocorticoïdes pour l'insuffisance surrénale associée). Lorsqu'elle est détectée pour la première fois dans la petite enfance, l'ALD cérébrale (C-ALD) peut être traitée par greffe de cellules souches hématopoïétiques, mais celle-ci est actuellement limitée au stade précoce de la C-ALD et cette procédure présente un risque d'effets indésirables graves. Le PXL770 et le PXL065 dans l'ALD Poxel étudie également le potentiel du PXL770 et de la plateforme de molécules de thiazolidinédione modifiées par substitution au deutérium (TZD) (utilisant le PXL065) dans le traitement de l'ALD. La Société a développé le design de deux études cliniques identiques de Phase IIa de preuve de concept (POC) par biomarqueurs, pour le PXL770 et le PXL065, dans l'adrénomyéloneuropathie (AMN), la forme la plus courante de la maladie. L'AMN affecte les adultes atteints d'ALD, entraînant une dégénérescence axonale progressive de la moelle épinière qui entraîne une spasticité, une altération de l'équilibre et de la marche, une dysfonction vésicale et intestinale, une impuissance. Ces déficits finissent par provoquer de graves handicaps. Plus de 90 % des patients de sexe masculin atteints d'ALD développent une AMN avant l'âge de 60 ans5. En février et en avril 2022, la FDA a accordé le statut « Fast Track » (FTD) au PXL065 et au PXL770 respectivement pour le traitement de l'ALD. Le statut FTD est conçu pour accélérer le développement de produits pharmaceutiques ayant démontré une capacité à répondre à des besoins médicaux non satisfaits liés à des pathologies graves ou mortelles. Le statut « Fast Track » renforcera l'accès de Poxel à la FDA, y compris au travers de réunions et d'échanges écrits tout au long du développement du PXL065. Les médicaments bénéficiant du statut « Fast Track » sont éligibles à une procédure d'autorisation accélérée et à un examen prioritaire lors de la soumission d'une demande d'enregistrement d'un nouveau médicament (New Drug Application, NDA), ce qui peut permettre une autorisation de mise sur le marché plus rapide du produit. Dans la physiopathologie de l'ALD, les niveaux élevés d'AGTLC, en particulier de l'acide gras C26 saturé, sont le principal facteur de la maladie, avec des mécanismes pathologiques en aval conduisant à une dégénérescence axonale dans les maladies cérébrales et de la moelle épinière. Le PXL065 et le PXL770 ont tous deux le potentiel d'agir de manière ciblée sur la physiopathologie de l'ALD. Cela peut inclure la suppression d'un niveau élevé d'AGTLC, notamment de l'acide gras C26:0 saturé, le principal facteur de la maladie. En outre, des pathologies en aval telles que l'inflammation et le 5 Huffnagel IC. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104:118-26. 11 dysfonctionnement mitochondrial pourraient être améliorées. Les effets nets peuvent inclure une réduction de la dégénérescence axonale dans les maladies cérébrales et de la moelle épinière. Au quatrième trimestre 2022, la Commission européenne a accordé la désignation de médicament orphelin (ODD) aux PXL770 et PXL065 pour le traitement de l'adrénoleucodystrophie (ALD). Cette décision fait suite à un avis favorable du comité des médicaments orphelins (Committee for Orphan Medicinal Products - COMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA). La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait déjà précédemment accordé l'ODD au PXL770 et au PXL065 pour le traitement de l'ALD. Il est important de noter que plusieurs publications récentes soutiennent l'utilité des voies liées à l'activation de l'AMPK et aux thiazolinidiones deutérées (D-TZD) pour le traitement de l'ALD6. La Société a développé des preuves montrant que l'activation de l'AMPK et les D-TZD peuvent être utilisées pour répondre à ces mécanismes physiopathologiques et corriger le principal défaut, en supprimant les niveaux élevés d'AGTLC, et en atténuant potentiellement les conséquences en aval qui incluent le dysfonctionnement mitochondrial, l'inflammation et la mort cellulaire. Le PXL065 et le PXL770 exercent tous deux un rôle bénéfique sur le plan neurologique. La Société a étudié ses deux molécules phares dans des modèles précliniques classiques de l'ALD, des cellules dérivées de patient et de souris knock-out ABCD1. Dans ces données, il a été observé que les deux composés ont produit des réductions substantielles d'AGTLC in vitro et in vivo, y compris dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'expériences plus récentes, également menées sur des souris ABCD1, des éléments d'amélioration histologique neuronale et neuro-comportementale ont été observés avec le PXL065 et le PXL770. Les résultats précliniques relatifs à l'utilité du PXL770 et du PXL065 dans le traitement de l'ALD ont été publiés en 2022 : Monternier P-A et coll., J Pharmacol Exp Ther 382:208-222 et Monternier P-A et coll., J Inherited Met Dis 45:832-847. Outre l'expérience clinique susmentionnée concernant le PXL065 dans le traitement de la MASH, l'activation de la cible et la sécurité clinique ont également été démontrées pour le PXL770 : dans un essai de Phase IIa de 12 semaines réalisé en 2020 sur 120 patients susceptibles d'être atteints de MASH, avec ou sans diabète de type 2, les effets attendus de l'activation de l'AMPK, y compris la diminution de la glycémie et la réduction du taux de masse grasse dans le foie, ont été observés. De plus, le PXL770 a également été observé comme étant sûr et bien toléré. Le nombre de patients présentant au moins un effet indésirable lors de la prise du traitement dans chacun des groupes a été similaire à celui du groupe ayant reçu le placebo. Ces effets secondaires étaient majoritairement d'intensité faible à modérée. Les résultats de sécurité de l'étude de Phase IIa corroborent ceux de l'étude PK/PD et du programme de Phase I sur le PXL770. Maladie métabolique rare – Les Cardiomyopathies hypertrophiques La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie myocardique primitive ou idiopathique liée à une désorganisation des fibres musculaires pouvant revêtir plusieurs aspects cliniques et anatomiques. Elle est caractérisée par un épaississement anormal des parois du cœur, 6 Morato L. Brain. 2013; 136:2432-43; Weidling I. J Neurochem 2016:138:10-13. 12 essentiellement le ventricule gauche, sans cause clinique décelable (pas d'HTA sévère, de sténose aortique, de maladie de surcharge…). La prévalence estimée de la CMH est de 0,2 % (1/500 adultes) et son incidence est de l'ordre de 5 pour 100 000 personnes-années. La CMH est observable dans toutes les classes d'âge ; la prévalence et l'incidence sont plus grandes chez les hommes que chez les femmes7. Les principales étiologies de la CMH sont de causes génétiques, non génétiques regroupant des maladies métaboliques ou mitochondriales, ou de cause inconnue. La CMH s'accompagne inconstamment d'une obstruction à l'éjection du ventricule gauche. La plupart des patients n'ont pas d'obstruction dans les conditions basales, mais peuvent la développer par exemple au décours d'une épreuve d'effort. 25 % à 30 % des patients présente une obstruction spontanée. Cela constitue un facteur prédictif indépendant et puissant de progression des symptômes, de survenue d'insuffisance cardiaque et de mort subite8. Le traitement médical en cas de symptômes repose en 1ère intention sur l'utilisation des bêta- bloquants. Ces médicaments sont non spécifiques et le niveau de preuve de leur efficacité dans cette pathologie est faible. CAMZYOS® (mavacamten) est un traitement de seconde intention uniquement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive, plus efficace mais présentant un profil de sécurité d'emploi difficile. En effet, un effet délétère sur la fonction cardiaque ne peut être exclu chez les sujets à risque. Lorsque le traitement médicamenteux est insuffisant, la chirurgie cardiaque est proposée mais sa morbi-mortalité n'est pas négligeable. Il persiste donc un besoin médical à disposer de traitements efficaces, bien tolérés et qui permettraient de limiter le recours à des procédures invasives dans les formes sévères de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) non contrôlées par un traitement de fond optimisé. Le PXL065 dans le traitement de la CMH Le PXL065 est le stéréoisomère R (isomère R unique stabilisé par substitution au deutérium) de la pioglitazone, sa molécule mère commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2. En lien avec les bénéfices cardiovasculaires de la pioglitazone démontrée chez les patients diabétiques, et le mécanisme d'action du PXL065 : basé sur l'inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (« MPC ») jouant ainsi sur le stress oxydant et l'inflammation ainsi que l'inhibition de l'enzyme Acyl CoA Synthétase à longue chaine 4 (ACSL4) jouant sur la fibrose, le PXL065 a été testé dans un modèle établi de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique. Après 6 semaines de traitement, une réduction de l'hypertrophie du myocarde associé à une réduction de la fibrose au niveau cardiaque a été observée, démontrant le potentiel du PXL065 dans cette pathologie. 7 Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS). Cardiomyopathie Hypertrophique. Septembre 2021 8 Veselka J, et coll. ; Lancet. 2017 13 Une nouvelle étude préclinique conduite dans un autre modèle établi de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique après 10 semaines de traitement avec le PXL065, a confirmé une réduction significative de l'hypertrophie du myocarde associée à une réduction significative de la fibrose cardiaque de ces souris, soulignant ainsi le potentiel du PXL065 dans cette pathologie. b) Stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) La MASH est une forme grave de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (NAFLD), qui entraîne une accumulation de graisses dans le foie et qui est l'une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. Elle touche environ 20 % de la population mondiale et jusqu'à 70 % des patients diabétiques de type 2. Selon les estimations publiées, environ 10 % à 30 % des personnes souffrant de NAFLD souffrent également de MASH. Une publication scientifique de 2018 estimait qu'il y avait environ 16,5 millions de cas de MASH aux États-Unis en 2015, que les projections portaient à 27,0 millions (+ 63 %) d'ici 2030. En l'absence de médicament approuvé pour la traiter, la MASH peut entraîner des maladies potentiellement mortelles (comme la cirrhose, l'insuffisante hépatique, et le cancer du foie) et, in fine, le décès du patient. Elle est considérée comme l'une des principales causes de cirrhose chez l'adulte. La MASH est également une maladie sous-diagnostiquée et silencieuse ; les malades ne présentent aucun symptôme avant la première insuffisance hépatique. De nombreux patients atteints de MASH souffrent de diabète de type 2 (47 %, d'après les estimations)9, et de nombreux patients atteints de diabète de type 2 souffrent aussi de MASH (26 %, d'après les estimations)10. En outre, les patients atteints simultanément de MASH et de diabète de type 2 sont plus susceptibles de présenter une fibrose progressive. Les cas de cirrhose hépatique liés à la MASH figurent en seconde position des causes de greffe du foie aux États-Unis, et devraient dans les prochaines années devenir la principale cause des cas de transplantation, devant l'hépatite C et la cirrhose alcoolique. PXL065 - MASH Le PXL065 pourrait constituer une nouvelle approche pour le traitement de la MASH. En août 2018, la Société a acquis auprès de DeuteRx la propriété exclusive, dans le monde entier, du PXL065 (pioglitazone R stabilisée par substitution au deutérium), un programme au stade clinique mené dans le traitement de la MASH. Avec le PXL065, elle a également acquis d'autres programmes, dont d'autres candidats médicaments deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité. La Société détient l'intégralité des droits de développement et de commercialisation du PXL065 et prévoit de faire progresser le PXL065 dans des études pivots sur la MASH, sous réserve d'un accord de partenariat. La pioglitazone est un mélange, en proportions égales, de deux molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s'interconvertissent in vivo. Comme tous les autres produits de sa classe, la pioglitazone agit à la fois sur l'activation des récepteurs gamma activés par les proliférateurs des peroxysomes (« PPARy ») et sur la modulation de cibles non génomiques, y compris sur l'inhibition du transporteur 9 Younossi ZM et coll.; Hepatology 2016. 10 Cusi et coll., Diabetes Obes Metab. 2017; Portillo/Cusi et coll., J Clin Endocrinol Metab 2015. 14 mitochondrial du pyruvate (« MPC ») et de l'acyl-coenzyme A synthétase 4 à longue chaîne (« ACSL4 »). Outre son rôle établi dans le traitement du diabète de type 2, la pioglitazone a fait l'objet d'un grand nombre d'essais cliniques dans le traitement de la MASH, qui ont démontré sa capacité à favoriser la résolution de la maladie et à améliorer la fibrose11. La pioglitazone est le seul médicament recommandé par les directives de l'American Association for the Study of Liver Diseases (« AASLD », l'Association américaine d'étude des maladies hépatiques) et le seul identifié comme traitement potentiel par l'European Association for the Study of the Liver (« EASL », l'Association européenne d'étude du foie) dans les protocoles de traitement des cas de MASH confirmés par biopsie. Toutefois, la pioglitazone n'est pas autorisée pour le traitement de la MASH et son emploi est restreint en raison des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention hydrique. Le PXL065, stéréoisomère R, a peu ou pas d'activité PPARγ ni d'effets indésirables associés qui sont liés au stéréoisomère S de la pioglitazone. Des modèles précliniques ont montré que le PXL065 conserve une efficacité similaire à la pioglitazone dans le traitement de la MASH avec peu ou pas de prise de poids ou de rétention hydrique12. Au troisième trimestre 2022, Poxel a annoncé des premiers résultats positifs concernant l'essai de Phase II pour le PXL065 (DESTINY 1) chez des patients atteints de MASH confirmée par biopsie. Le recrutement pour cet essai a débuté en septembre 2020 et s'est achevé en septembre 2021. DESTINY 1 (Deuterium-stabilized R-pioglitazone [PXL065] Efficacy and Safety Trial in MASH) était une étude de phase II de détermination de la dose, randomisée, en double aveugle versus placebo et en groupes parallèles, d'une durée de 36 semaines, qui évaluait, sur plusieurs sites cliniques aux États- Unis, l'efficacité et l'innocuité de trois doses de PXL065 chez des patients MASH non cirrhotiques confirmés par biopsie. L'étude comprenait 117 patients chacun randomisés dans l'un des 4 groupes de traitement quotidien [QD] (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo). L'évaluation des modifications histologiques était basée sur des biopsies hépatiques appariées obtenues chez des patients atteints de MASH avant et après une période de traitement de 36 semaines par le PXL065 ou par un placebo. Les résultats serviront à identifier la dose ou les doses optimales à évaluer dans le cadre d'un essai d'enregistrement de Phase III. L'essai de phase II pour le traitement de la MASH a atteint son critère principal d'évaluation en termes d'efficacité : les patients ayant reçu le PXL065 ont présenté des améliorations statistiquement significatives (p = 0,024 à p = 0,008) de la réduction relative (21 % à 25 %) à 36 semaines du taux de masse grasse dans le foie mesurée par résonance magnétique permettant d'évaluer la fraction de graisse en densité de proton (FGDP-IRM), et ce pour toutes les doses. Par ailleurs, 40 % des patients ayant reçu le PXL065 à la dose de 22,5 mg ont obtenu une réduction relative supérieure à 30 % du pourcentage de masse grasse dans le foie. Les résultats histologiques, issus de biopsies hépatiques appariées, montrent une amélioration importante de la fibrose, sans aggravation de la MASH, cohérente avec une diminution dose-dépendante des biomarqueurs de fibrogènes et des scores de risques de fibrose. Une amélioration de la fibrose d'au moins 1 stade sans aggravation de la MASH, un des critères d'approbation de la FDA, a été observée chez 31 à 50 % des patients ayant reçu le 11 Musso G. Hepatology 2017; 65:1058-61. 12 Jacques V et coll. Hepatol Comm 2021; 5:1412-25. 15 PXL065 contre 17 % des patients ayant reçu le placebo. Sur l'ensemble des traitements effectués avec le PXL065 (données cumulées), 39 % des patients ont obtenu une amélioration de la fibrose ≥ 1 stade sans aggravation de la MASH contre 17 % avec le placebo. Des améliorations ont été observées sur les autres critères histologiques associés à la MASH. Dans cet essai de Phase II, le PXL065 a démontré un bon profil de tolérance et de sécurité d'emploi, sans augmentation du poids ou d'œdèmes locaux des membres inférieurs, liés à la dose de PXL065 par rapport au placebo, validant ainsi un profil d'innocuité cohérent, comparé aux résultats publiés sur la pioglitazone, avec une réduction des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs PPARy (prise de poids et œdème). Comme prévu, les mesures pharmacocinétiques ont montré des concentrations de médicament proportionnelles à la dose avec une exposition plus élevée du stéréoisomère R de la pioglitazone et plus réduite du stéréoisomère S (responsable de l'activation des récepteurs PPARγ). Les autres mesures liées à l'innocuité ont démontré que le PXL065 était globalement sûr et bien toléré. Le nombre de patients présentant des événements indésirables graves apparus sous traitement (EIGT) était similaire dans tous les groupes, y compris le groupe placebo, sans effet de dose. Aucun n'était lié au traitement. D'après les commentaires de la FDA reçus lors de la réunion préalable à la demande d'autorisation de nouveau médicament expérimental qui s'est tenue aux États-Unis au quatrième trimestre 2019, la Société prévoit d'utiliser la voie réglementaire 505(b)(2), qui permet un développement accéléré, pour le PXL065. La section 505(b)(2) de la loi fédérale américaine sur les aliments, médicaments et produits cosmétiques (« FDCA ») permet de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché si au moins une partie des informations nécessaires à l'autorisation provient d'essais cliniques conduits par des tiers pour d'autres médicaments autorisés. Ainsi, la Société prévoit d'utiliser la voie réglementaire de la section 505(b)(2) pour le PXL065 et s'appuiera sur des données issues de la molécule mère, la pioglitazone, approuvée et prescrite depuis 1999. c) Diabète La Fédération internationale du diabète estimait à 537 millions le nombre de personnes âgées de 20 à 79 ans touchées par le diabète dans le monde en 2021 (1 personne sur 10), dont plus de 90 % sont atteintes de diabète de type 2. Cette estimation devrait atteindre 643 millions d'ici 2030 et 783 millions d'ici 2045. Le diabète a entraîné au moins 966 milliards de dollars de dépenses de santé totales en 2021, soit une augmentation de 316 % au cours des 15 dernières années. Dans le monde, 541 millions d'adultes ont un trouble de la tolérance au glucose, ce qui les expose à un risque élevé de diabète de type 2. Decision Resources, un cabinet d'analyse de marché indépendant, estime qu'en 2017, les traitements du diabète ont généré un chiffre d'affaires de plus de 61,3 milliards de dollars aux États-Unis, au Japon, en Allemagne, en Italie, au Royaume-Uni, en France et en Espagne, ce que la Société appelle le G7, et que le chiffre d'affaires sur ces marchés devrait s'élever à 75,5 milliards de dollars d'ici 2027. Selon le cabinet Decision Resources, le marché des traitements du diabète en monothérapie dans les pays du G7 équivalait en 2017 approximativement à 1,7 milliard de dollars (le traitement de référence actuel, la metformine, étant administré pour le traitement d'à peu près 60 % des patients atteints de diabète de type 2 dans les pays du G7), tandis que le marché des nouveaux traitements oraux 16 combinés équivalait approximativement à 21,5 milliards de dollars (dont 46 % de parts de marché au sein de sa classe thérapeutique pour la sitagliptine). Le diabète au Japon Selon Grant View Research, le marché japonais a généré un chiffre d'affaires de 3,38 milliards de dollars en 2024. Il est prévu que ce chiffre atteigne 5,88 milliards de dollars d'ici 2030, enregistrant un taux de croissance annuel moyen de 9,6 % entre 2025 et 2030. Cette croissance est principalement stimulée par le vieillissement de la population, l'augmentation de la prévalence du diabète, les investissements technologiques dans les traitements, ainsi que les initiatives gouvernementales visant à améliorer la prise en charge de cette maladie. De plus en plus de patients recherchent un traitement contre le diabète au Japon, à la fois de type 1 et de type 2. Le Japon fait partie des cinq premiers pays d'Asie en matière de prévalence du diabète ; la dernière estimation s'élève à 11 millions de patients13. La Société pense que cette tendance du marché est appelée à se poursuivre ; en particulier depuis que le gouvernement japonais a identifié le diabète comme une priorité dans son plan décennal de promotion de la santé publique. L'Imeglimine pour le diabète de type 2 Le premier produit de Poxel, l'Imeglimine, a été approuvé en juin 2021 pour le traitement du diabète de type 2 au Japon et sa commercialisation, par le partenaire de la Société, Sumitomo Pharma a débuté en septembre 2021, sous le nom de TWYMEEG®. L'Imeglimine est un traitement innovant du diabète, premier de sa classe, car il a la capacité de cibler les mitochondries et le métabolisme de l'énergie cellulaire, conduisant à un double mode d'action ; à la connaissance de la Société, il n'existe pas de produits approuvés ou de candidats-produits au stade de développement avancé élaboré par de tierces parties qui modulent la bioénergie cellulaire en ciblant directement la mitochondrie pour le traitement du diabète. La Société estime également que l'Imeglimine est le seul composé administré par voie orale doté d'un mode d'action double pouvant augmenter l'insulino-sécrétion en réponse au glucose et réduire l'insulino-résistance. En conséquence, la Société pense que l'Imeglimine peut retarder la progression de la maladie et offrir de nouvelles options thérapeutiques aux patients qui ne répondent plus aux traitements présents sur le marché. L'Imeglimine peut également être administrée en complément de traitements existants et diminuer le risque de complications cardio-rénales. À ce jour, l'Imeglimine a été évaluée dans le cadre de 28 essais cliniques et administrée chez un total de 400 sujets non diabétiques et plus de 1 800 patients atteints du diabète de type 2. Lors de ces essais, l'Imeglimine a démontré une bonne tolérance et la Société a observé des réductions statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c ou HbA1c et d'autres paramètres glycémiques versus placebo. Partenaire commercial – Sumitomo Pharma En 2017, la Société a conclu un accord de partenariat pour l'Imeglimine avec Sumitomo Pharma, pour les droits de commercialisation et de développement au Japon, et dans douze autres pays d'Asie de l'Est et du Sud-Est, qui a récemment été revu par les deux partenaires, pour se focaliser maintenant sur le Japon (voir les Sections 2.3.2 « Contrat de licence SUMITOMO PHARMA» pour plus 13 International Diabetes Federation 2021 Atlas ; https://diabetesatlas.org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_Atlas_10th_Edition_2021.pdf 17 d'informations sur cet accord). Conformément à cet accord, la Société a reçu des paiements initiaux et des paiements liés à la réalisation d'étapes de développement clinique et réglementaires pour un montant total de 7,0 milliards de yens (environ 53 millions d'euros) entre 2017 et 2021. Le Groupe est en droit de recevoir des paiements basés sur des ventes allant jusqu'à 26,5 milliards de yens (environ 166 millions d'euros, 184 millions de dollars) et des redevances croissantes sur les ventes nettes comprises entre 8 et 18 % en vertu du Contrat de licence Sumitomo Pharma. Dans le cadre du contrat de licence Merck Serono (voir les sections 2.3.1 « Contrat Merck Serono » pour plus de détails sur ce contrat), le Groupe versera à Merck Serono les premiers 8 % de redevances sur la base des ventes nettes de l'Imeglimine, quel que soit le niveau des ventes. Le Groupe conserve les redevances nettes au-delà des 8 %. Les ventes brutes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 1,9 milliard de yens (10,9 millions d'euros14) pour le trimestre clos en mars 2025. Pour le trimestre clos en juin 2025, les ventes brutes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 2,4 milliards de yens (23 millions d'euros14), comme communiqué par Sumitomo Pharma. Au cours de son exercice fiscal 202515, Sumitomo Pharma prévoit des ventes brutes de TWYMEEG® de 11,2 milliards de yens16 (64,4 millions d'euros14), ce qui représenterait une croissance de 47% comparé aux ventes brutes de TWYMEEG® au cours de l'exercice fiscal 2024. Cette prévision tient compte de l'augmentation progressive chez les patients diabétiques de type 2 souffrant d'insuffisance rénale, suite à la récente approbation par l'Agence des produits Pharmaceutiques et des Dispositifs médicaux (PMDA) au Japon pour la révision de la notice de prescription de TWYMEEG® pour les patients souffrant d'insuffisance rénale avec un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) inférieur à 45 ml/min/1,73 m2. Sur la base des prévisions pour l'exercice fiscal 2025, TWYMEEG® pourrait atteindre des ventes nettes de 10 milliards de yens (57,5 millions d'euros14), donnant droit à la fiducie du Groupe de percevoir des redevances de 12% sur l'ensemble des ventes nettes de TWYMEEG® et un second paiement de 1 milliard de yens (5,8 millions d'euros14). Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, les revenus seront exclusivement affectés au remboursement de l'emprunt obligataire. Conformément à l'accord de monétisation des redevances avec OrbiMed (voir note 4.1 « Exercice clos le 31 décembre 2024 » de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 »), l'ensemble de ces revenus pour l'exercice fiscal 2025 sera affecté au remboursement de l'emprunt obligataire. Au-delà de 2025, la fiducie du Groupe s'attend à recevoir des redevances croissantes à deux chiffres ainsi que des paiements supplémentaires basés sur l'atteinte de seuils de vente contractuels. 14 Converti au taux de change au 30 septembre 2025 15 L'exercice fiscal 2025 de Sumitomo Pharma se termine le 31 mars 2026 16 Selon les prévisions de Sumitomo Pharma publiées le 13 mai 2025 18 1.2.2 Autres informations relatives à la Société 1.2.2.1 Nom de la Société Le nom de la Société est : Poxel. 1.2.2.2 Lieu et numéro d'enregistrement de la Société La Société est immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés de Lyon sous le numéro 510 970 817. Le code NAF de la Société est le 7219Z. L'identifiant LEI (legal entity identifier) de la Société est le 9695003OIX0T7NX72N26. 1.2.2.3 Date de constitution et durée La Société a été constituée le 11 mars 2009 pour une durée de 99 ans arrivant à expiration le 11 mars 2108, sauf dissolution anticipée ou prorogation. 1.2.2.4 Siège social de la Société, forme juridique et législation applicable La Société est une société anonyme à Conseil d'administration. La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement à l'article L. 225-1 et suivants du Code de commerce. Le siège social de la Société est sis : 259/261 Avenue Jean Jaurès – Immeuble le Sunway – 69007 Lyon Téléphone : 0033 4 37 37 20 10 Fax : 04 37 70 88 15 Adresse électronique : [email protected] Site Internet : www.poxel.com Des informations relatives à la Société sont disponibles sur son site Internet : www.poxel.com Les informations publiées sur le site Internet de la Société ne font pas partie du Document d'Enregistrement Universel. 19 1.3 Informations financières sélectionnées Les informations financières sont présentées en milliers d'euros. Les montants sont arrondis au millier le plus proche et incluent des données arrondies individuellement. Les calculs arithmétiques basés sur des éléments arrondis peuvent différer des totaux ou des sous-totaux affichés. 1.3.1 Informations financières sélectionnées Les données consolidées sélectionnées du résultat global ainsi que de la situation financière pour les deux exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024, présentées dans les deux tableaux suivants, sont extraites des états financiers consolidés audités du Groupe, inclus ci-après dans le présent Document d'Enregistrement Universel. Il est précisé que le rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 reflète une impossibilité de certifier que les comptes consolidés sont, au regard du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice clos le 31 décembre 2024. Cette impossibilité est liée à la procédure de redressement judiciaire en cours, qui génère une incertitude significative susceptible de remettre en cause la continuité d'exploitation. État simplifié du résultat global (en Variation milliers d'euros, sauf actions et montants 31 décembre 2024 31 décembre 2023 Variation en % par action) Chiffre d'affaires 6 636 1 981 4 655 235 % Coût des marchandises vendues -2 943 -1 980 -963 49 % Marge brute 3 693 1 3 692 369 200 % Frais de recherche et développement -1 001 -20 953 19 952 -95 % Subventions 161 558 -397 -71 % Frais généraux et administratifs -6 354 -8 370 2 016 -24 % Résultat d'exploitation (perte) -3 501 -28 764 25 263 -88 % Charges financières -14 016 -6 148 -7 868 128 % Produits financiers 1 893 248 1 645 663 % Gains (pertes) de change -2 679 -425 -2 254 530 % Résultat financier -14 802 -6 325 -8 477 134 % Résultat net avant impôts -18 303 -35 088 16 785 -48 % Impôts sur les bénéfices -2 -2 - - Résultat net -18 305 -35 090 16 785 -48 % Résultat par action de base et dilué -0,38 -1,05 Nombre d'actions utilisé pour calculer le 47 726 412 33 533 817 résultat par action de base et dilué 20 État simplifié de la situation financière Variation 31 décembre 2024 31 décembre 2023 Variation en % (en milliers d'euros) Trésorerie et équivalents de trésorerie 3 656 2 341 1 315 56 % Total Actifs 14 935 4 823 10 112 210 % Total capitaux propres -58 931 -49 078 -9 853 20 % Total passifs non courants 54 901 40 614 14 287 35 % Total passifs courants 18 965 13 287 5 678 43 % Total passifs 73 866 53 901 19 965 37 % Total passifs et capitaux propres 14 935 4 823 10 112 210 % 1.3.2 Investissements 1.3.2.1 Principaux investissements réalisés au cours des deux derniers exercices Le Groupe n'a réalisé aucun investissement sur les exercices 2023 et 2024. 1.3.2.2 Principaux investissements en cours de réalisation Aucun investissement significatif n'a été réalisé depuis le 1er janvier 2024. 1.3.2.3 Principaux investissements envisagés La Société ne prévoit pas, pour le moment, de réaliser d'investissements significatifs pour les années à venir et pour lesquels les organes de direction de la Société auraient pris des engagements fermes. 21 2 ACTIVITÉS DE LA SOCIÉTÉ 2.1 Aperçu des activités 2.1.1 Présentation générale Poxel est une société biopharmaceutique internationale au stade clinique, spécialisée dans le développement de traitements innovants contre les maladies chroniques graves avec physiopathologie métabolique, incluant les maladies métaboliques rares et la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH, anciennement appelé NASH). Grâce à son expertise et à sa compréhension des voies de régulation de l'énergie cellulaire en lien avec les maladies métaboliques, ainsi qu'à son savoir-faire dans le développement de candidats-médicaments, la Société développe un portefeuille de candidats-médicaments, qui comprend : le PXL770, prêt à entrer en développement de Phase II et centré sur les maladies rares, en commençant par l'adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X et la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), et le PXL065, qui a terminé avec succès l'essai de Phase II pour le traitement de la MASH et qui présente également un potentiel dans le traitement de l'ALD liée au chromosome X et la cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Fort de son héritage en matière de diabète, le premier produit de Poxel, l'Imeglimine, a été approuvé en juin 2021 pour le traitement du diabète de type 2 au Japon et lancé en septembre 2021 sous le nom de TWYMEEG® par le partenaire de la Société, Sumitomo Pharma. Le Groupe reçoit de Sumitomo Pharma des redevances sur les ventes nettes de TWYMEEG et prévoit de recevoir des paiements basés sur les ventes en fonction de l'atteinte de certains seuils de ventes. Avec sa réorientation stratégique vers le domaine des maladies métaboliques rares, Poxel poursuit son plan stratégique pour faire progresser son portefeuille d'actifs cliniques pour les maladies métaboliques rares. Cette stratégie exploite les atouts scientifiques de la Société et s'appuie sur de nouvelles données précliniques et cliniques prometteuses dans des indications métaboliques rares qui se situent au croisement de besoins médicaux non satisfaits importants, de l'enthousiasme des leaders d'opinion, d'opportunités commerciales importantes et d'horizons de temps attractifs. Fondée en 2009 à partir d'un essaimage des activités de Merck Serono dans le domaine des maladies métaboliques, Poxel est le fruit d'un réalignement stratégique à la suite de l'acquisition de Serono par Merck. Dans le cadre de cette scission, la Société s'est vu transférer le personnel clé ainsi que les actifs de Merck Serono, notamment l'Imeglimine et le programme d'activateurs de l'AMPK qui a conduit à la découverte du PXL770 par la Société. 22 Stades de développement des principaux candidats-médicaments Le tableau ci-dessous détaille les stades actuels de développement des candidats-médicaments cliniques et précliniques de la Société dans les maladies rares, la MASH et le diabète de type 2 : 23 a) Maladies métaboliques rares Maladie métabolique rare – la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) La polykystose rénale autosomique dominante, ou ADPKD, est une forme de maladie rénale chronique causée par des mutations dans les gènes PKD1 ou PKD2. Elle entraîne la formation de kystes, ou poches remplies de liquide, dans les reins. La transmission autosomique dominante (AD) se rapporte à la façon dont la maladie est transmise du parent à l'enfant. Chez les personnes atteintes d'ADPKD, des kystes se forment et se développent dans les reins au fil du temps. Ces kystes se développent en continu dans les reins, ce qui entraîne une augmentation de la taille et du volume des reins. Avec le temps, la croissance des kystes altère le fonctionnement des reins et finit par entraîner une insuffisance rénale. La plupart des personnes atteintes d'ADPKD ressentent des douleurs, et présentent une tension artérielle élevée et une insuffisance rénale à un moment de leur vie. L'ADPKD est la quatrième cause principale de maladie rénale chronique (IRC), affectant 1 personne sur 400 à 1 000 (environ 140 000 patients aux États-Unis), et il s'agit de la maladie rénale la plus fréquente transmise par les membres de la famille. Plus de 50 % des patients atteints d'ADPKD développent une insuffisance rénale avant l'âge de 50 ans, suivie d'une dialyse et/ou d'une transplantation rénale. L'utilisation d'un seul médicament, le tolvaptan, est approuvée pour l'atténuation de la progression de la maladie. Toutefois, il est associé à des événements indésirables hépatiques graves et à une mauvaise tolérance (polyurie). Le PXL770 dans le traitement de l'ADPKD Plusieurs éléments justifient l'activation de l'AMPK et de la cible du PXL770 pour l'ADPKD17. D'abord, la croissance des kystes est, en partie, due à l'accumulation de liquide par l'activation du canal de chlorure du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) et à des niveaux élevés de cAMP. L'AMPK est connue pour phosphoryler et inhiber l'activité du CFTR et peut également réduire les taux de cAMP. Ensuite, l'activation du complexe (TORC1) cible mécanistique de la rapamycine (mTOR) a été mise en évidence comme un facteur majeur de la physiopathologie de l'ADPKD. L'AMPK inhibe l'activité du TORC1 par le biais de mécanismes bien connus. Par ailleurs, une reprogrammation métabolique se produit dans les reins ADPKD et pourrait être potentiellement inversée par l'activation18 de l'AMPK. En effet, la surnutrition et le diabète (associés à une réduction du « ton » de l'AMPK) sont connus pour potentialiser la progression de l'ADPKD19 alors que la restriction calorique ou le jeûne intermittent chez les modèles animaux de l'ADPKD (connus pour activer l'AMPK) semblent atténuer nettement la croissance des kystes. En outre, une biogenèse mitochondriale déficiente favorise la maladie et l'activation de l'AMPK s'avère augmenter la biogenèse mitochondriale. Enfin, l'augmentation de la taille des kystes s'accompagne également d'une inflammation et d'une fibrose, et l'activation de l'AMPK a montré qu'elle réduisait l'inflammation et la fibrose dans plusieurs tissus. Les preuves pharmacologiques indiquent également que l'activation de l'AMPK avec la metformine ou le salsalate20 (à la fois faible et non sélective) aurait été associée à des effets bénéfiques pour réduire la gravité de la maladie kystique dans les modèles précliniques. Le PXL770 est une molécule prête à entrer en développement de phase II pour le traitement de l'ADPKD. Au quatrième trimestre 2022, la désignation de médicament orphelin a été accordée par la FDA pour cette indication. Le PXL770 a en outre démontré une efficacité robuste dans les systèmes de modèle ADPKD précliniques suivants : il a été démontré que le PXL770 inhibait la croissance des kystes dans un modèle canin où les kystes se forment dans une matrice 3D. Dans les cellules rénales post- 17 Caplan, MJ. Front Med (Lausanne), 2022. 9: 753418. 18 Nowak KL et K Hopp, Clin J Am Soc Nephrol 2020. 15: 577-584. 19 Nowak KL et K Hopp, Clin J Am Soc Nephrol 2020. 15: 577-584. 20 Leonard WN et coll. EBioMedicine 2019. 47: 436-445. 24 néphrectomie d'un patient atteint d'ADPKD et formant des kystes in vitro, la dose de PXL770 a inhibé de façon dépendante la croissance des kystes humains. Aucune preuve de cytotoxicité non spécifique n'a été observée dans ces expériences et l'activation de la cible a également été confirmée. Dans les kystes humains, les effets du PXL770 étaient également semblables à ceux observés avec le contrôle positif par tolvaptan. Le potentiel du PXL770 dans l'ADPKD a été évalué in vivo dans un modèle animal établi et pertinent, la souris avec suppression du Pkd1 spécifique de l'épithélium rénal inductible par le tamoxifène. Ce modèle présente de nombreux phénotypes biochimiques, histopathologiques et cliniques qui ont été caractérisés dans la maladie humaine. Le traitement chronique au PXL770 a normalisé la fonction rénale et a également permis d'éviter de manière significative l'augmentation de la masse rénale. La coloration à l'hématoxyline-éosine des coupes rénales a révélé que le traitement par PXL770 a également produit un effet bénéfique dans la mesure où il a permis de réduire l'apparition ou d'atténuer la croissance et la taille des kystes rénaux en soi. Les évaluations en aveugle de coloration spéciale avec des anticorps spécifiques ont également révélé des améliorations dans la prolifération cellulaire, l'inflammation et la fibrose après le traitement par PXL770. Des signes d'activation de la cible AMPK dans le rein de souris malades ont également été mis en évidence après le traitement par PXL770. Par ailleurs, d'autres résultats précliniques ont montré un effet bénéfique du traitement chronique par PXL770 dans un autre modèle de maladie rénale chronique : le rat ZSF-1, qui développe une maladie rénale diabétique semblable à la pathologie humaine. Les résultats de l'évaluation du PXL770 sur les modèles précliniques d'ADPKD ont été publiés dans le journal Kidney International en février 2023 : doi.org/10.1016/j.kint.2023.01.026. Maladie métabolique rare – l'adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X Aperçu du marché de l'ALD L'adrénoleucodystrophie (ALD) liée au chromosome X est une maladie métabolique rare, héréditaire et mortelle caractérisée par une neurodégénérescence. L'ALD est une erreur monogénique innée du métabolisme due à des mutations dans le gène ABCD1 qui code pour un transporteur clé d'acides gras cellulaires. Ce défaut entraîne l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC), ce qui endommage plusieurs tissus, en particulier les neurones. L'ALD est de plus en plus diagnostiquée en raison de l'adoption récente et généralisée du dépistage des nouveau-nés. Ainsi, la prévalence de l'ALD est similaire à celle de l'hémophilie ou de l'amyotrophie spinale, soit environ 20 000 cas rien qu'aux États-Unis21. À l'échelle mondiale, elle pourrait toucher plus de 400 000 personnes. Les formes de cette maladie comprennent l'ALD cérébrale (C-ALD) et l'adrénomyéloneuropathie (AMN) qui est la forme la plus courante, survenant généralement de l'adolescence à l'âge adulte. L'AMN est caractérisée par une axonopathie distale, chronique et progressive, impliquant les longs faisceaux de la moelle épinière et, dans une moindre mesure, les nerfs périphériques, entraînant une raideur et une faiblesse progressives des jambes, une altération de la marche et de l'équilibre, une incontinence et une perte de la sensibilité. Dans la mesure où il s'agit d'une maladie liée au chromosome X, la quasi-totalité des hommes à qui une ALD est diagnostiquée développent une AMN et sont plus gravement touchés, mais de nombreuses femmes auxquelles une ALD est diagnostiquée présentent également des caractéristiques de l'AMN avec une apparition plus tardive. La C-ALD est caractérisée par une démyélinisation inflammatoire des cellules du cerveau et affecte généralement les enfants, mais de nombreux hommes atteints d'AMN peuvent développer une maladie cérébrale. Ces lésions cérébrales de la substance blanche entraînent de graves déficits neurologiques et la mort. Il n'y a actuellement pas de médicaments approuvés pour l'ALD touchant l'adulte (autres qu'un traitement substitutif par les glucocorticoïdes pour l'insuffisance surrénale associée). Lorsqu'elle est 21 Bezman L. Am J Med Genet. 1998; 76:415-19.; Matteson J. Int J Neonatal Screen. 2021, 7:22 25 détectée pour la première fois dans la petite enfance, l'ALD cérébrale (C-ALD) peut être traitée par greffe de cellules souches hématopoïétiques, mais celle-ci est actuellement limitée au stade précoce de la C-ALD et cette procédure présente un risque d'effets indésirables graves. Une nouvelle thérapie génique, Skysona® a récemment été approuvée aux Etats-Unis (Septembre 2022) afin de ralentir la progression du dysfonctionnement neurologique chez les jeunes garçons atteints d'adrénoleucodystrophie cérébrale précoce et active (C-ALD). Ce traitement cible le gène ABCD1 du patient pour aider à produire une protéine nécessaire à la décomposition des AGTLC. Dans le cadre de sa nouvelle orientation stratégique, Poxel étudie le potentiel du PXL770 dans le traitement de l'ALD. La Société a préparé une étude clinique de phase IIa de preuve de concept (POC) par biomarqueurs, dans le traitement de l'adrénomyéloneuropathie (AMN), la forme la plus courante de la maladie. L'AMN affecte les adultes atteints d'ALD, entraînant une dégénérescence axonale progressive de la moelle épinière qui entraîne une spasticité, une altération de l'équilibre et de la marche, une dysfonction vésicale et intestinale, une impuissance. Ces déficits finissent par provoquer de graves handicaps. Plus de 90 % des patients de sexe masculin atteints d'ALD développent une AMN à l'âge de 60 ans22. Cette étude inclura des patients adultes, de sexe masculin et atteints d'AMN, et évaluera la pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité du PXL770 après 12 semaines de traitement sur la base de biomarqueurs pertinents de la maladie tels que l'effet potentiel sur les niveaux élevés d'AGTLC, le marqueur plasmatique caractéristique de la maladie. Dans la physiopathologie de l'ALD, les niveaux élevés d'AGTLC, en particulier de l'acide gras C26 saturé, sont le principal facteur de la maladie, avec des mécanismes pathologiques en aval conduisant à une dégénérescence axonale dans les maladies cérébrales et de la moelle épinière. Plusieurs publications récentes témoignent de l'utilité des voies liées à l'activation de l'AMPK dans le traitement de l'ALD23. La Société a produit des données probantes montrant que l'activation de l'AMPK peuvent être utilisées dans ce cadre physiopathologique pour à la fois corriger le principal défaut, en supprimant les niveaux élevés d'AGTLC, et atténuer potentiellement les conséquences en aval qui incluent le dysfonctionnement mitochondrial, l'inflammation et la mort cellulaire. En 2022 et en 2023, la Société a présenté de nouveaux résultats dans des modèles précliniques cellulaire et in vivo de l'ALD lors de plusieurs conférences clés, notamment le 12th International AMPK Meeting (12e réunion internationale consacrée à l'AMPK), l'Alex Leukodystrophy Charity, le Scientific Symposium and Family Conference organisée par la United Leukodystrophy Foundation, le World Congress of Neurology (Congrès mondial de neurologie), le NORD Rare Disease Summit (NORD – National Organisation for Rare Disorders - Sommet de l'Organisation nationale pour les maladies rares) et l'ALD Connect. Les données ont montré que le PXL770 conduisent à des améliorations significatives de la physiopathologie de la maladie, ce qui a justifié de poursuivre les développements de l'une de ces deux molécules ou des molécules de nouvelle génération dérivées des deux plateformes dans cette indication. PXL770 – ALD Le PXL770 est un activateur direct de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK). Poxel détient l'intégralité des droits de développement et de commercialisation du PXL770. L'AMPK a un rôle de régulateur métabolique ayant une fonction clé sur le métabolisme des lipides, l'homéostasie du glucose et l'inflammation. Grâce à ce rôle clé, la Société considère que cibler l'AMPK permet d'explorer une large gamme d'indications dans des maladies métaboliques chroniques, dont l'ALD et les maladies hépatiques. Le PXL770 a également été évalué chez le rongeur dans des modèles 22 Huffnagel IC. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104:118-26. 23 Morato L. Brain. 2013; 136:2432-43; Weidling I. J Neurochem 2016:138:10-13. 26 de maladie rénale diabétique permettant aussi d'étudier les troubles cardiaques. Les résultats de ces études ont montré l'intérêt de l'activation de l'AMPK pour le traitement d'un large panel de maladies qui se caractérisent par un dysfonctionnement métabolique. Le capteur d'énergie cellulaire, la protéine kinase activée par l'adénosine 5'-monophosphate (AMPK), joue un rôle important dans la régulation du métabolisme et du fonctionnement des cellules en fonction du niveau d'énergie disponible. L'activation de l'AMPK avec de petites molécules est à l'origine de plusieurs effets qui pourraient être considérés comme bénéfiques pour l'ALD, notamment l'inhibition de l'apoptose des cellules neurales, l'amélioration de la fonction mitochondriale et de la biogenèse mitochondriale, la suppression de l'inflammation et l'amélioration de l'oxydation (mitochondriale) des acides gras. Des publications récentes suggèrent également que l'activation de l'AMPK serait une stratégie thérapeutique spécifique dans l'ALD24 : l'activité de l'AMPK serait réduite dans la substance blanche du cerveau post-mortem de patients atteints d'ALD et la protéine AMPK serait également réduite dans les fibroblastes et les lymphocytes dérivés des patients atteints d'ALD. En avril 2022, la FDA a accordé le statut « Fast Track » (FTD) au PXL770 pour le traitement de l'ALD. Le statut FTD est conçu pour accélérer le développement de produits pharmaceutiques ayant démontré une capacité à répondre à des besoins médicaux non satisfaits liés à des pathologies graves ou mortelles. Le statut « Fast Track » renforcera l'accès de Poxel, y compris au travers de réunions et d'échanges écrits tout au long du développement du PXL770. Les médicaments bénéficiant du statut « Fast Track » sont éligibles à une procédure d'autorisation accélérée et à un examen prioritaire lors de la soumission d'une demande d'enregistrement d'un nouveau médicament (New Drug Application, NDA), ce qui peut permettre une autorisation de mise sur le marché plus rapide du produit. Le potentiel du PXL770 dans l'ALD a été évalué dans des modèles de C-ALD et d'AMN in vitro et in vivo, utilisant des souris knock-out ABCD1. Les études in vitro ont exposé le PXL770 aux fibroblastes et aux lymphocytes de patients. Dans les cellules dérivées de patient, le PXL770 a significativement réduit la teneur en AGTLC. En parallèle, une augmentation compensatoire de l'acide ribonucléique messager (ARNm) codant pour l'ABCD2 était évidente. Dans les fibroblastes dérivés de patients atteints de C- ALD, la fonction mitochondriale déficiente a été améliorée par l'exposition au PXL770. L'incubation de lymphocytes dérivés de patient avec le PXL770 a également réduit significativement l'encodage d'ARNm codant pour des protéines proinflammatoires. Des expériences supplémentaires dans des cellules gliales dérivées de souris knock-out ABCD1 ont également montré des effets similaires du PXL770 sur l'AGTLC, la fonction mitochondriale et les ARNm codant pour l'ABCD2 et plusieurs gènes pro-inflammatoires. Le potentiel du PXL770 dans l'ALD a été évalué in vivo chez la souris knock-out ABCD1. Après une administration chronique, le PXL770 a significativement diminué les taux élevés d'AGTLC dans le plasma, la moelle épinière et le cerveau. La morphologie du nerf sciatique a également été améliorée, comme le montrent les améliorations du changement de forme cellulaire. Les effets du PXL770 sur les phénotypes locomoteurs ont également été évalués. Dans ce contexte, le PXL770 a produit des améliorations apparentes de certains paramètres mesurés lors de tests neurologiques en champ ouvert. Lors du test d'équilibre de la poutre, des améliorations de la performance altérée étaient également perceptibles après l'administration chronique de PXL770. Au quatrième trimestre 2022, la Commission européenne a accordé la désignation de médicament orphelin (ODD) au PXL770 pour le traitement de l'adrénoleucodystrophie (ALD). Cette décision fait 24 Weidling I. J Neurochem 2016:138:10-13. 27 suite à un avis favorable du comité des médicaments orphelins (Committee for Orphan Medicinal Products - COMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Les résultats précliniques relatifs à l'utilité du PXL770 dans le traitement de l'ALD ont été publiés en 2022 : Monternier P-A et coll., J Pharmacol Exp Ther 382:208-222 et Monternier P-A et coll., J Inherited Met Dis 45:832-847. L'activation de la cible et la sécurité clinique du PXL770 ont également été démontrées comme suit : dans un essai de phase IIa de 12 semaines terminé en 2020 et portant sur 120 patients susceptibles d'être atteints de MASH avec ou sans diabète de type 2, les effets attendus d'activation de l'AMPK ont été observés, notamment la diminution du glucose et la réduction du taux de masse grasse dans le foie. De plus, le PXL770 a également été observé comme étant sûr et bien toléré. Le nombre de patients présentant au moins un effet indésirable lors de la prise du traitement dans chacun des groupes a été similaire à celui du groupe ayant reçu le placebo. Ces effets secondaires étaient majoritairement d'intensité faible à modérée. Les résultats de sécurité de l'étude de Phase IIa corroborent ceux de l'étude PK/PD et du programme de Phase I sur le PXL770. Maladie métabolique rare – Les Cardiomyopathies hypertrophiques La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie myocardique primitive ou idiopathique liée à une désorganisation des fibres musculaires pouvant revêtir plusieurs aspects cliniques et anatomiques. Elle est caractérisée par un épaississement anormal des parois du cœur, essentiellement le ventricule gauche, sans cause clinique décelable (pas d'HTA sévère, de sténose aortique, de maladie de surcharge…). La prévalence estimée de la CMH est de 0,2 % (1/500 adultes) et son incidence est de l'ordre de 5 pour 100 000 personnes-années. La CMH est observable dans toutes les classes d'âge ; la prévalence et l'incidence sont plus grandes chez les hommes que chez les femmes25. Les principales étiologies de la CMH sont de causes génétiques, non génétiques regroupant des maladies métaboliques ou mitochondriales, ou de cause inconnue. La CMH s'accompagne inconstamment d'une obstruction à l'éjection du ventricule gauche. La plupart des patients n'ont pas d'obstruction dans les conditions basales, mais peuvent la développer par exemple au décours d'une épreuve d'effort. 25 % à 30 % des patients présente une obstruction spontanée. Cela constitue un facteur prédictif indépendant et puissant de progression des symptômes, de survenue d'insuffisance cardiaque et de mort subite26. Le traitement médical en cas de symptômes repose en 1ère intention sur l'utilisation des bêta- bloquants. Ces médicaments sont non spécifiques et le niveau de preuve de leur efficacité dans cette pathologie est faible. CAMZYOS® (mavacamten) est un traitement de seconde intention uniquement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive, plus efficace mais présentant un profil de sécurité d'emploi difficile. En effet, un effet délétère sur la fonction cardiaque ne peut être exclu chez les sujets à risque. Lorsque le traitement médicamenteux est insuffisant, la chirurgie cardiaque est proposée mais sa morbi-mortalité n'est pas négligeable. Il persiste donc un besoin médical à disposer de traitements efficaces, bien tolérés et qui permettraient de limiter le recours à des procédures invasives dans les formes sévères de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) non contrôlées par un traitement de fond optimisé. 25 Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS). Cardiomyopathie Hypertrophique. Septembre 2021 26 Veselka J, et coll. ; Lancet. 2017 28 Le PXL065 dans le traitement de la CMH Le PXL065 est le stéréoisomère R (isomère R unique stabilisé par substitution au deutérium) de la pioglitazone, sa molécule mère commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2. En lien avec les bénéfices cardiovasculaires de la pioglitazone démontrée chez les patients diabétiques, et le mécanisme d'action du PXL065 : basé sur l'inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (« MPC ») jouant ainsi sur le stress oxydant et l'inflammation ainsi que l'inhibition de l'enzyme Acyl CoA Synthétase à longue chaine 4 (ACSL4) jouant sur la fibrose, le PXL065 a été testé dans un modèle établi de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique. Après 6 semaines de traitement, une réduction de l'hypertrophie du myocarde associé à une réduction de la fibrose au niveau cardiaque a été observée, démontrant le potentiel du PXL065 dans cette pathologie. Une nouvelle étude préclinique conduite dans un autre modèle établi de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique après 10 semaines de traitement avec le PXL065, a confirmé une réduction significative de l'hypertrophie du myocarde associée à une réduction significative de la fibrose cardiaque de ces souris, soulignant ainsi le potentiel du PXL065 dans cette pathologie. b) Stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH, anciennement appelé NASH) Aperçu du marché de la MASH Selon le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (l'Institut américain du diabète et des maladies rénales et digestives), la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), qui entraîne une accumulation de graisses dans le foie, est l'une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. Elle touche environ 20 % de la population mondiale et jusqu'à 70 % des patients diabétiques de type 2. La MASH est une forme sévère de la NAFLD. Ces maladies hépatiques entraînent des cas de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Selon les estimations publiées, environ 10 % à 30 % des personnes souffrant de NAFLD souffrent également de MASH. Une publication scientifique de 2018 estimait qu'il y avait environ 16,5 millions de cas de MASH aux États-Unis en 2015, que les projections portaient à 27,0 millions (+ 63 %) d'ici 2030. La MASH est également une maladie sous-diagnostiquée et silencieuse ; les malades ne présentent aucun symptôme avant la première insuffisance hépatique. De nombreux patients atteints de MASH souffrent de diabète de type 2 (47 %, d'après les estimations)27, et de nombreux patients atteints de diabète de type 2 souffrent aussi de MASH (26 %, d'après les estimations)28. En outre, les patients atteints simultanément de MASH et de diabète de type 2 sont plus susceptibles de présenter une fibrose progressive. La MASH peut entraîner des maladies potentiellement mortelles (comme la cirrhose, l'insuffisante hépatique, et le cancer du foie), et, in fine, le décès du patient. Les cas de cirrhose hépatique liés à la MASH figurent en seconde position des causes de greffe du foie aux États-Unis, et devraient dans les prochaines années devenir la principale cause des cas de transplantation, devant l'hépatite C et la cirrhose alcoolique. PXL065 - MASH Le PXL065 pourrait constituer une nouvelle approche pour le traitement de la MASH. En août 2018, la Société a acquis auprès de DeuteRx la propriété exclusive, dans le monde entier, du PXL065 (pioglitazone R stabilisée par substitution au deutérium), un programme au stade clinique mené dans le traitement de la MASH. Avec le PXL065, elle a également acquis d'autres programmes, dont d'autres 27 Younossi ZM et coll.; Hepatology 2016. 28 Cusi et coll., Diabetes Obes Metab. 2017; Portillo/Cusi et coll., J Clin Endocrinol Metab 2015. 29 candidats médicaments deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité. Le Groupe détient l'intégralité des droits de développement et de commercialisation du PXL065 et prévoit de faire progresser le PXL065 dans des études pivots sur la MASH, sous réserve d'un accord de partenariat. Le PXL065 est le stéréoisomère R (isomère R unique stabilisé par substitution au deutérium) de la pioglitazone, sa molécule mère commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2. La pioglitazone est un mélange, en proportions égales, de deux molécules miroirs (stéréoisomères R et S) qui s'interconvertissent in vivo. Comme tous les autres produits de sa classe, la pioglitazone agit à la fois sur l'activation des récepteurs gamma activés par les proliférateurs des peroxysomes (« PPARy ») et sur la modulation de cibles non génomiques, y compris sur l'inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (« MPC ») et de l'acyl-coenzyme A synthétase 4 à longue chaîne (« ACSL4 »). Outre son rôle établi dans le traitement du diabète de type 2, la pioglitazone a fait l'objet d'un grand nombre d'essais cliniques dans le traitement de la MASH, qui ont démontré sa capacité à favoriser la résolution de la maladie et à améliorer la fibrose29. La pioglitazone était recommandée par les directives de l'American Association for the Study of Liver Diseases (« AASLD », l'Association américaine d'étude des maladies hépatiques) et par l'European Association for the Study of the Liver (« EASL », l'Association européenne d'étude du foie) jusqu'en 2024 et l'approbation de Rezdiffra®. Toutefois, la pioglitazone n'est pas autorisée pour le traitement de la MASH et son emploi est restreint en raison des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention hydrique. Le PXL065, stéréoisomère R, a peu ou pas d'activité PPARγ ni d'effets indésirables associés liés au stéréoisomère S de la pioglitazone. Des modèles précliniques ont montré que le PXL065 conserve une efficacité semblable à celle de la pioglitazone dans le traitement de la MASH avec peu ou pas de prise de poids ou de rétention hydrique30. Essai de phase II sur le PXL065 pour le traitement de la MASH (DESTINY 1) Au troisième trimestre 2022, Poxel a annoncé des premiers résultats positifs concernant l'essai de Phase II pour le PXL065 (DESTINY 1) chez des patients atteints de MASH confirmée par biopsie. Le recrutement pour cet essai a débuté en septembre 2020 et s'est achevé en septembre 2021. DESTINY 1 (Deuterium-stabilized R-pioglitazone [PXL065] Efficacy and Safety Trial in MASH) était une étude de phase II de détermination de la dose, randomisée, en double aveugle versus placebo et en groupes parallèles, d'une durée de 36 semaines, qui évaluait, sur plusieurs sites cliniques aux États- Unis, l'efficacité et l'innocuité de trois doses de PXL065 chez des patients MASH non cirrhotiques confirmés par biopsie. L'étude comprenait 117 patients chacun randomisés dans l'un des 4 groupes de traitement quotidien [QD] (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo). L'évaluation des modifications histologiques était basée sur des biopsies hépatiques appariées obtenues chez des patients atteints de MASH avant et après une période de traitement de 36 semaines par le PXL065 ou par un placebo. Les résultats serviront à identifier la dose ou les doses optimales à évaluer dans le cadre d'un essai d'enregistrement de Phase III. L'essai de phase II pour le traitement de la MASH a atteint son critère principal d'évaluation en termes d'efficacité : les patients ayant reçu le PXL065 ont présenté des améliorations statistiquement significatives (p = 0,024 à p = 0,008) de la réduction relative (21 % à 25 %) à 36 semaines du taux de masse grasse dans le foie mesurée par résonance magnétique permettant d'évaluer la fraction de 29 Musso G. Hepatology 2017; 65:1058-61. 30 Jacques V et coll. Hepatol Comm 2021; 5:1412-25. 30 graisse en densité de proton (FGDP-IRM), et ce pour toutes les doses. Par ailleurs, 40 % des patients ayant reçu le PXL065 à la dose de 22,5 mg ont obtenu une réduction relative supérieure à 30 % du pourcentage de masse grasse dans le foie. Les résultats histologiques, issus de biopsies hépatiques appariées, montrent une amélioration importante de la fibrose, sans aggravation de la MASH, cohérente avec une diminution dose-dépendante des biomarqueurs de fibrogènes et des scores de risques de fibrose. Une amélioration de la fibrose d'au moins 1 stade sans aggravation de la MASH, un des critères d'approbation de la FDA, a été observée chez 31 à 50 % des patients ayant reçu le PXL065 contre 17 % des patients ayant reçu le placebo. Sur l'ensemble des traitements effectués avec le PXL065 (données cumulées), 39 % des patients ont obtenu une amélioration de la fibrose ≥ 1 stade sans aggravation de la MASH contre 17 % avec le placebo. Des améliorations ont été observées sur les autres critères histologiques associés à la MASH. Dans cet essai de Phase II, le PXL065 a démontré un bon profil de tolérance et de sécurité d'emploi, sans augmentation du poids ou d'œdèmes locaux des membres inférieurs, liés à la dose de PXL065 par rapport au placebo, validant ainsi un profil d'innocuité cohérent, comparé aux résultats publiés sur la pioglitazone, avec une réduction des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs PPARy (prise de poids et œdème). Comme prévu, les mesures pharmacocinétiques ont montré des concentrations de médicament proportionnelles à la dose avec une exposition plus élevée du stéréoisomère R de la pioglitazone et plus réduite du stéréoisomère S (responsable de l'activation des récepteurs PPARγ). Les autres mesures liées à l'innocuité ont démontré que le PXL065 était globalement sûr et bien toléré. Le nombre de patients présentant des événements indésirables graves apparus sous traitement (EIGT) était similaire dans tous les groupes, y compris le groupe placebo, sans effet de dose. Aucun n'était lié au traitement. Les résultats de l'essai DESTINY de phase II ont été présentés lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Association for the Study of Liver Disease (AASLD, Association américaine d'étude des maladies hépatiques) et publiés en février 2023 dans The Journal of Hepatology. D'après les commentaires de la FDA reçus lors de la réunion préalable à la demande d'autorisation de nouveau médicament expérimental qui s'est tenue aux États-Unis au quatrième trimestre 2019, la Société prévoit d'utiliser la voie réglementaire 505(b)(2), qui permet un développement accéléré, pour le PXL065. La section 505(b)(2) de la loi fédérale américaine sur les aliments, médicaments et produits cosmétiques (« FDCA ») permet de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché si au moins une partie des informations nécessaires à l'autorisation provient d'essais cliniques conduits par des tiers pour d'autres médicaments autorisés. Ainsi, la Société prévoit d'utiliser la voie réglementaire de la section 505(b)(2) pour le PXL065 et s'appuiera sur des données issues de la molécule mère, la pioglitazone, approuvée et prescrite depuis 1999. c) Diabète de type 2 Aperçu du marché du diabète La Fédération internationale du diabète estimait à 537 millions le nombre de personnes âgées de 20 à 79 ans touchées par le diabète dans le monde en 2021 (1 personne sur 10), dont plus de 90 % sont atteintes de diabète de type 2. Cette estimation devrait atteindre 643 millions d'ici 2030 et 783 millions d'ici 2045. Le diabète a entraîné au moins 966 milliards de dollars de dépenses de santé totales en 2021, soit une augmentation de 316 % au cours des 15 dernières années. Dans le monde, 541 millions d'adultes ont un trouble de la tolérance au glucose, ce qui les expose à un risque élevé de diabète de type 2. Decision Resources, un cabinet d'analyse de marché indépendant, estime qu'en 2017, les traitements du diabète ont généré un chiffre d'affaires de plus de 61,3 milliards de dollars aux États-Unis, au Japon, en Allemagne, en Italie, au Royaume-Uni, en France et en Espagne, ce que la Société appelle le G7, et que le chiffre d'affaires sur ces marchés devrait s'élever à 75,5 milliards de dollars d'ici 2027. Selon le 31 cabinet Decision Resources, le marché des traitements du diabète en monothérapie dans les pays du G7 équivalait en 2017 approximativement à 1,7 milliard de dollars (le traitement de référence actuel, la metformine, étant administré pour le traitement d'à peu près 60 % des patients atteints de diabète de type 2 dans les pays du G7), tandis que le marché des nouveaux traitements oraux combinés équivalait approximativement à 21,5 milliards de dollars (dont 46 % de parts de marché au sein de sa classe thérapeutique pour la sitagliptine). Le diabète au Japon Selon Grant View Research, le marché japonais a généré un chiffre d'affaires de 3,38 milliards de dollars en 2024. Il est prévu que ce chiffre atteigne 5,88 milliards de dollars d'ici 2030, enregistrant un taux de croissance annuel moyen de 9,6 % entre 2025 et 2030. Cette croissance est principalement stimulée par le vieillissement de la population, l'augmentation de la prévalence du diabète, les investissements technologiques dans les traitements, ainsi que les initiatives gouvernementales visant à améliorer la prise en charge de cette maladie. De plus en plus de patients recherchent un traitement contre le diabète au Japon, à la fois de type 1 et de type 2. Le Japon fait partie des cinq premiers pays d'Asie en matière de prévalence du diabète ; la dernière estimation s'élève à 11 millions de patients31. La Société pense que cette tendance du marché est appelée à se poursuivre ; en particulier depuis que le gouvernement japonais a identifié le diabète comme une priorité dans son plan décennal de promotion de la santé publique. L'Imeglimine pour le diabète de type 2 Le premier produit de Poxel, l'Imeglimine, a été approuvé en juin 2021 pour le traitement du diabète de type 2 au Japon et sa commercialisation, par le partenaire de la Société, Sumitomo Pharma a débuté en septembre 2021, sous le nom de TWYMEEG®. L'Imeglimine est un traitement innovant du diabète, premier de sa classe, car il a la capacité de cibler les mitochondries et le métabolisme de l'énergie cellulaire, conduisant à un double mode d'action ; à la connaissance de la Société, il n'existe pas de produits approuvés ou de candidats-produits au stade de développement avancé élaboré par de tierces parties qui modulent la bioénergie cellulaire en ciblant directement la mitochondrie pour le traitement du diabète. La Société estime également que l'Imeglimine est le seul composé administré par voie orale doté d'un mode d'action double pouvant augmenter l'insulino-sécrétion en réponse au glucose et réduire l'insulino-résistance. En conséquence, la Société pense que l'Imeglimine peut retarder la progression de la maladie et offrir de nouvelles options thérapeutiques aux patients qui ne répondent plus aux traitements présents sur le marché. L'Imeglimine peut également être administrée en complément de traitements existants et diminuer le risque de complications cardio-rénales. À ce jour, l'Imeglimine a été évaluée dans le cadre de 28 essais cliniques et administrée chez un total de 400 sujets non diabétiques et plus de 1 800 patients atteints du diabète de type 2. Lors de ces essais, l'Imeglimine a démontré une bonne tolérance et la Société a observé des réductions statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c ou HbA1c et d'autres paramètres glycémiques versus placebo. Japon Au Japon, Sumitomo Pharma, le partenaire de la Société, avait déposé en juillet 2020 une demande d'enregistrement d'un nouveau médicament au Japon (J-NDA) auprès de l'Agence japonaise des Produits pharmaceutiques et Dispositifs médicaux (PMDA) pour le chlorhydrate d'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2, qui a été approuvée en juin 2021, suivie de la commercialisation du 31 International Diabetes Federation 2021 Atlas; https://diabetesatlas.org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_Atlas_10th_Edition_2021.pdf 32 produit en septembre 2021 sous le nom commercial TWYMEEG Le Japon est le premier pays au monde à approuver l'Imeglimine. En aout 2024, Sumitomo Pharma et Poxel ont annoncé les résultats préliminaires obtenus dans le cadre d'une étude clinique post-marketing, TWINKLE (TWYMEEG® in diabetic patients with renal impairment: A post-marketing long-term study), chez des patients japonais souffrant de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale. L'Étude a été menée en ouvert, sans groupe contrôle, à long terme, auprès de 60 patients japonais souffrant de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale, et qui n'avaient aucun traitement du diabète de type 2 autre que le régime et l'exercice physique ou une gestion insuffisante de la glycémie en monothérapie avec un agent hypoglycémiant, à l'exception d'un traitement par insuline. L'imeglimine a été administré à raison de 500 mg deux fois par jour à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère, caractérisée par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) compris entre 15 ml/min/1,73m2 ou supérieur mais inférieur à 45 ml/min/1,73m2, ou à raison de 500 mg une fois par jour à des patients atteints d'insuffisance rénale en phase terminale, caractérisée par un DFGe inférieur à 15 ml/min/1,73 m2, en monothérapie ou en association avec un agent hypoglycémiant à l'exception d'un traitement par insuline, afin d'évaluer la sécurité et la tolérance lorsque l'imeglimine est administrée pendant 52 semaines. L'imeglimine s'est avéré sûr et bien toléré chez des patients japonais souffrant de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale et aucune différence significative n'a été constatée entre cette étude et les études cliniques antérieures en ce qui concerne l'incidence des effets indésirables, leur type et leur gravité. Plus précisément, la plupart des événements indésirables se sont avérés de gravité légère ou modérée. L'incidence des événements indésirables graves s'est élevée à 16,7% (soit 10 patients sur 60) et le lien de causalité avec l'imeglimine a pu être exclu dans tous les cas. L'incidence des événements indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement dans le cadre de l'étude s'est avérée également limitée (soit 4 patients sur 60). Partenaire commercial – Sumitomo Pharma En 2017, la Société a conclu un accord de partenariat pour l'Imeglimine avec Sumitomo Pharma, pour les droits de commercialisation et de développement au Japon, en Chine et dans onze autres pays d'Asie de l'Est et du Sud-Est (voir les Sections 2.3.2 « Contrat de licence Sumitomo Pharma » pour plus d'informations sur cet accord). Conformément à cet accord, la Société a reçu des paiements initiaux et des paiements liés à la réalisation d'étapes de développement clinique et réglementaires pour un montant total de 7 milliards de yens (environ 53 millions d'euros) entre 2017 et 2021. Le Groupe est éligible à des paiements basés sur des ventes allant jusqu'à 26,5 milliards de yens (environ 200 millions d'euros, 227 millions de dollars) et des redevances croissantes sur les ventes nettes comprises entre 8 et 18 % en vertu du Contrat de licence Sumitomo Pharma. Dans le cadre du contrat de licence Merck Serono (voir les sections 2.3.1 « Contrat Merck Serono » pour plus de détails sur ce contrat), le Groupe versera à Merck Serono les premiers 8% de redevances sur la base des ventes nettes d'Imeglimine, quel que soit le niveau des ventes. Le Groupe conserve les redevances nettes au-delà des 8%. Les ventes brutes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 1,9 milliard de yens (10,9 millions d'euros14) pour le trimestre clos en mars 2025. Par conséquent, pour l'exercice 202432 de Sumitomo Pharma, les ventes brutes de TWYMEEG® ont atteint 7,6 milliards de yens (47,1 millions d'euros33), en ligne avec 32 L'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma se termine le 31 mars 2025 33 Converti au taux de change du 31 mars 2025 33 les dernières prévisions de Sumitomo Pharma pour l'exercice 2024 (7,9 milliards de yens) et représentant une croissance de 65% par rapport à l'exercice 2023. Pour le trimestre clos en juin 2025, les ventes brutes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 2,4 milliards de yens (23 millions d'euros14), comme communiqué par Sumitomo Pharma. Au cours de son exercice fiscal 202515, Sumitomo Pharma prévoit des ventes brutes de TWYMEEG® de 11,2 milliards de yens16 (64,4 millions d'euros14), ce qui représenterait une croissance de 47% comparé aux ventes brutes de TWYMEEG® au cours de l'exercice fiscal 2024. Cette prévision tient compte de l'augmentation progressive chez les patients diabétiques de type 2 souffrant d'insuffisance rénale, suite à la récente approbation par l'Agence des produits Pharmaceutiques et des Dispositifs médicaux (PMDA) au Japon pour la révision de la notice de prescription de TWYMEEG® pour les patients souffrant d'insuffisance rénale avec un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) inférieur à 45 ml/min/1,73 m2. Sur la base des prévisions pour l'exercice fiscal 2025, TWYMEEG® pourrait atteindre des ventes nettes de 10 milliards de yens (57,5 millions d'euros14), donnant droit à la fiducie du Groupe de percevoir des redevances de 12% sur l'ensemble des ventes nettes de TWYMEEG® et un second paiement de 1 milliard de yens (5,8 millions d'euros14). Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, les revenus seront exclusivement affectés au remboursement de l'emprunt obligataire. Conformément à l'accord de monétisation des redevances avec OrbiMed (voir note 4.1 « Exercice clos le 31 décembre 2024 » de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 »), l'ensemble de ces revenus pour l'exercice fiscal 2025 sera affecté au remboursement de l'emprunt obligataire. Au-delà de 2025, la fiducie du Groupe s'attend à recevoir des redevances croissantes à deux chiffres ainsi que des paiements supplémentaires basés sur l'atteinte de seuils de vente contractuels. En septembre 2024, en parallèle de l'accord de monétisation des royalties de l'Imeglimine au Japon, Poxel et Sumitomo se sont mis d'accord afin que Sumitomo restitue les droits de l'Imeglimine pour les pays autres que le Japon (voir section 2.3.2 Contrat de licence SUMITOMO PHARMA). États-Unis, Europe et autres pays non couverts par l'accord Sumitomo Pharma Aux États-Unis et en Europe, un programme clinique de phase II sur l'Imeglimine a également été réalisé et un plan de phase III a été discuté avec la FDA. Après la restitution en 2021 des droits de l'Imeglimine pour les États-Unis et l'Europe à la suite de la décision de l'ancien partenaire, Roivant, d'arrêter les activités relatives aux maladies métaboliques, la Société a effectué une évaluation poussée des opportunités de partenariat pour un programme potentiel de phase III aux États-Unis et en Europe et ne prévoit pas de conclure de partenariat stratégique global. Comme elle n'a pas l'intention de faire progresser seule l'Imeglimine dans un programme de phase III pour le diabète de type 2 aux États-Unis, en Europe et dans les autres pays non couverts par l'accord avec Sumitomo Pharma, la Société évalue les possibilités d'exploiter les données cliniques de l'Imeglimine dans des territoires spécifiques, y compris celles résultant de sollicitations directes. À ce titre, Poxel est en discussion avec plusieurs partenaires potentiels pour l'Imeglimine, notamment au Moyen- Orient, Afrique du Nord et en Inde, ce dernier pays dans lequel des sociétés locales ont reçu une approbation pour l'Imeglimine en 2022 en monothérapie (traitement seul). Poxel s'engage à faire valoir ses droits sur ses actifs. Programme clinique Au Japon, avec son partenaire Sumitomo Pharma, la Société a achevé le programme clinique de Phase III, dénommé TIMES, qui était principalement financé par Sumitomo Pharma. Ce programme incluait trois études pivots visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité l'Imeglimine chez environ 1 100 patients, pour appuyer la demande J-NDA. Résultats de toutes les études de Phase III : les résultats des études TIMES 1, TIMES 2 et TIMES 3 à 16 semaines ont été communiqués lors de congrès scientifiques et dans des publications : 34 (i) En avril 2019, la Société annonçait les premiers résultats de l'étude TIMES 1, une étude de monothérapie randomisée, en double aveugle versus placebo, évaluant l'administration de 1 000 mg d'Imeglimine par voie orale, deux fois par jour pendant 24 semaines, chez 213 patients japonais. L'étude TIMES 1 a atteint son critère d'évaluation principal - une modification de l'HbA1c glyquée versus placebo à la semaine 24 - avec une baisse moyenne de l'HbA1c corrigée par placebo statistiquement significative (p < 0,0001) de 0,87 % par rapport à la valeur au début de l'étude avant randomisation, comparée au placebo, ainsi que son principal critère d'évaluation secondaire - une baisse de la glycémie plasmatique à jeun (FPG) par rapport à la valeur au début de l'étude, comparée au placebo. La Société estime qu'une baisse de 0,87 % de l'HbA1C versus placebo dans TIMES 1 est un résultat cliniquement pertinent, car un nombre significatif de patients dans TIMES 1 traités par l'Imeglimine sont parvenus à un taux d'HbA1c inférieur à 7 %, qui constitue l'objectif à atteindre pour le traitement du diabète de type 2. En février 2021, l'article concernant les résultats de TIMES 1 et intitulé « Efficacy and Safety of Imeglimimin Monotherapy Versus Placebo in Japanese Patients With Type 2 Diabetes (TIMES 1): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter Phase 3 Trial » a été publié dans la revue médicale Diabetes Care. (ii) En juin 2019, la Société révélait ses premiers résultats pour l'étude TIMES 3, pour la partie randomisée, en double aveugle versus placebo de 16 semaines, ayant évalué l'efficacité et la sécurité de l'Imeglimine en association avec l'insuline chez 215 patients dont 108 étaient traités par l'Imeglimine. Ces 16 premières semaines de l'étude TIMES 3 ont produit une différence statistiquement significative (p < 0,0001) pour son critère d'évaluation principal, défini comme une variation du taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) à 16 semaines par rapport à la valeur au début de l'étude, comparée au placebo, avec une réduction moyenne de l'HbA1c corrigée par placebo de 0,60 %. La Société estime que la réduction observée de -0,60 % dans le cadre de l'étude TIMES 3 en association avec l'insuline est également cliniquement pertinente, en particulier avec l'absence d'augmentation d'hypoglycémie par rapport au groupe placebo. (iii) En novembre 2019, la Société annonçait ses premiers résultats de la période d'extension de 36 semaines en ouvert de l'essai TIMES 3 - une étude ayant évalué l'efficacité et la sécurité de l'Imeglimine en association avec l'insuline. Dans cette partie de l'essai, 208 patients japonais sous insulinothérapie ayant terminé les 16 premières semaines de l'essai ont reçu 1 000 mg d'Imeglimine deux fois par jour par voie orale. À la fin de cette période, la réduction moyenne de l'HbA1c a atteint 0,64 % par rapport à la valeur au début de l'étude chez les patients sous Imeglimine pendant 52 semaines (Imeglimine et insuline pendant 16 semaines, puis à nouveau Imeglimine et insuline pendant 36 semaines) et 0,54 % chez les patients ayant reçu l'Imeglimine et l'insuline uniquement pendant les 36 dernières semaines (placebo et insuline pendant 16 semaines, puis 36 semaines de traitement combinant l'Imeglimine et l'insuline). En janvier 2022, l'article concernant les résultats de TIMES 3 et intitulé « Efficacy and safety of Imeglimin add-on to insulin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 3): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial with a 36-week open-label extension periods » a été publié dans la revue médicale Diabetes Obesity and Metabolism. (iv) En décembre 2019, la Société dévoilait les premiers résultats de l'essai TIMES 2 - une étude en ouvert, à groupes parallèles, de 52 semaines ayant évalué la sécurité et l'efficacité à long terme de l'Imeglimine chez 714 japonais atteints de diabète de type 2. Dans cet essai, 1 000 mg d'Imeglimine étaient administrés deux fois par jour par voie orale, en association avec des agents hypoglycémiants existants et en monothérapie. L'étude TIMES 2, en ouvert non contrôlé versus placebo, a mis en évidence une baisse de l'HbA1c par rapport à la valeur au début de l'étude allant de 0,57 % à 0,92 % en complément de chacune des sept classes d'hypoglycémiques oraux disponibles (une diminution 35 moyenne de 0,12 % était observée lorsque l'Imeglimine était ajoutée aux agonistes du récepteur GLP1 injectables). En particulier, l'Imeglimine a montré une baisse de l'HbA1c de 0,92 % par rapport à la valeur au début de l'étude lorsqu'elle était administrée en complément d'un inhibiteur de la DPP4, le leader du marché au Japon, prescrit à environ 80 % des diabétiques de type 2 traités en 2016 - selon IQVIA. En décembre 2021, l'article concernant les résultats de TIMES 2 et intitulé « Long-term safety and efficacy of Imeglimin as monotherapy or in combination with existing antidiabetic agents in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 2): A 52-week, open-label, multicentre phase 3 trial » a été publié dans la revue médicale Diabetes Obesity and Metabolism. Sur l'ensemble des trois études pivots TIMES, l'Imeglimine a démontré une réduction de l'HbA1c lorsqu'elle était administrée en monothérapie, en association avec l'insuline et en association avec des thérapies existantes. Brevets PXL065 Le portefeuille de propriété intellectuelle pour le PXL065 et d'autres TZD deutérées renferme 6 familles de brevets détenus et de demandes de brevet, dont le brevet sur sa composition, qui expirent entre 2028 et 2041. Toutefois, des ajustements ou extensions de durée de brevet pourraient repousser ces dates d'expiration. En 2022, le Bureau américain des Brevets et des Marques (U.S. Patent and Trademark Office - PTO) a délivré à Poxel le brevet américain n°11319313 qui représente un nouveau brevet pour le PXL065 et décrit une forme spécifique de PXL065 avec des propriétés uniques. Il est important de noter que ce brevet confère une protection additionnelle au PXL065 jusqu'en 2041, avec une couverture internationale et une extension potentielle de la durée du brevet de 5 ans supplémentaires. Ce brevet a également été délivré en Europe et est en attente de délivrance dans d'autres régions du monde. PXL770 Le portefeuille de propriété intellectuelle pour le PXL770 et d'autres activateurs de l'AMPK renferme 5 familles de brevets détenus et de demandes de brevet, dont le brevet sur sa composition, qui expirent entre 2033 et 2041. En mai 2025, l'Office américain des brevets (USPTO) a accordé un nouveau brevet pour le PXL770 qui décrit l'utilisation du PXL770 dans le traitement de l'ADPKD. La délivrance de ce brevet offre une protection additionnelle au PXL770, jusqu'en 2041, avec la possibilité d'une extension supplémentaire de la durée du brevet de 5 ans. En 2024, Poxel a obtenu le même brevet auprès de l'Office européen des brevets. Imeglimine Le portefeuille de propriété intellectuelle pour l'Imeglimine renferme 14 familles de brevets et demandes de brevet qui expirent entre 2024 et 2039 (extension potentielle de la durée du brevet de 5 ans non comprise). Toutefois, des ajustements ou extensions de durée de brevet pourraient repousser ces dates d'expiration. Une demande d'extension de durée de brevet a été approuvée pour 5 familles de brevets au Japon en 2021 dans le cadre de l'approbation de l'Imeglimine sur ce territoire conférant au produit une protection jusqu'en 2036 au minimum. Suite à l'accord avec OrbiMed et le nouvel accord avec IPF en date du 27 septembre 2024, les brevets liés à l'Imeglimine, les activateurs AMPK et TZD deutérés ont été transférés dans des fiducies en garantie des dettes avec ces créanciers (voir la section 2.3.4 « Contrat IPF » et la section 2.3.6 « Contrat OrbiMed » pour plus d'informations sur ces accords). Recherche et développement Depuis sa création en 2009, la Société a alloué la majeure partie de ses ressources à la recherche et développement. En effet, la Société travaille au développement de ses candidats-médicaments : le 36 PXL770, PXL065 et l'Imeglimine. Au cours des années civiles 2024 et 2023, elle a investi respectivement 0,8 million d'euros et 3,8 millions d'euros, nets de subventions, dans la recherche et le développement. En raison des difficultés financières rencontrées et de l'arrêt progressif de ses programmes de recherche, la Société a dû réduire de manière significative ses dépenses en recherche et développement. Cette diminution reflète une réorientation stratégique, visant à préserver la trésorerie disponible et à explorer des alternatives pour valoriser les actifs existants. 2.1.2 Les atouts de la Société La Société estime avoir le potentiel pour devenir un leader du développement de nouveaux traitements contre les maladies métaboliques, y compris la MASH et des maladies métaboliques rares. Afin d'accomplir sa vision et atteindre ses objectifs, la Société pourra s'appuyer sur ses atouts, identifiés ci-dessous : • TWYMEEG®, le premier médicament approuvé de la Société pour le traitement du diabète de type 2, devrait générer des revenus croissants liés aux redevances pour le Groupe et des paiements basés sur les ventes, qui seront partiellement utilisés pour rembourser les obligations de dette de la Société. • Grâce à son expertise dans les maladies métaboliques, la Société est convaincue qu'elle possède les atouts nécessaires pour faire avancer ses programmes dans le domaine des maladies rares, en commençant par ses programmes cliniques dans l'ADPKD, l'ALD et la CMH. • La Société développe un candidat-médicament pour le traitement de la MASH, le PXL065, propriété exclusive de la Société, qui présente le potentiel d'être administré en association avec d'autres médicaments en cours de développement, car la Société estime que l'hétérogénéité de la physiopathologie de la MASH offre la possibilité de combiner plusieurs approches. • L'entreprise dispose d'une expérience solide en matière de partenariat et de financement afin de faire avancer ses travaux de recherche et développement et de mener à bien le développement de ses candidats médicaments. − • TWYMEEG®, le premier médicament approuvé de la Société pour le traitement du diabète de type 2, devrait générer des revenus croissants liés aux redevances pour le Groupe et des paiements basés sur les ventes, qui seront partiellement utilisés pour rembourser les obligations de dette de la Société.  Conformément au Contrat de licence Sumitomo Pharma, Sumitomo Pharma pourrait verser au Groupe des paiements sur les ventes jusqu'à un montant total de 26,5 milliards de yens (environ 200 millions d'euros, 227 millions de dollars), ainsi que des redevances croissantes comprises entre 8 et 18% sur les ventes nettes de TWYMEEG en fonction des seuils de ventes nets. Dans le cadre du contrat de licence Merck Serono (voir les sections 2.3.1 « Contrat Merck Serono » pour plus de détails sur ce contrat), le Groupe versera à Merck Serono les premiers 8% de redevances sur la base des ventes nettes d'Imeglimine, quel que soit le niveau des ventes. Conformément à l'accord de monétisation des redevances sur les ventes nettes de TWYMEEG au Japon, le Groupe reversera à OrbiMed les redevances nettes au-delà des 8% à hauteur de 100 millions de dollars (voir la section 2.3.6 « Contrat OrbiMed »). Par la suite, les 37 redevances nettes au-delà des 8% serviront partiellement au remboursement de la dette avec IPF (voir la section 2.3.4 « Contrat IPF»), le reste revenant à la Société. Avec l'atteinte du palier de 5 milliards de yens (30,6 millions d'euros)34 de ventes nettes en 2024 le Groupe a perçu 10% de redevances sur la totalité des ventes nettes de TWYMEEG® en 2024 et un paiement sur les ventes de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros)33 ce qui a servi au remboursement de la dette obligataire d'Orbimed. Au-delà de l'année fiscale 2024 de Sumitomo (se terminant le 31 mars 2025), le Groupe s'attend à recevoir des redevances croissantes à deux chiffres pour le reste de la vie commerciale de TWYMEEG®, ainsi que des paiements supplémentaires basés sur les ventes lors de l'atteinte de certains seuils de ventes contractuels. • Grâce à son expertise dans les maladies métaboliques, la Société est convaincue qu'elle possède les atouts nécessaires pour faire avancer ses programmes dans le domaine des maladies rares, en commençant par ses programmes cliniques dans l'ADPKD, l'ALD et la CMH.  La Société est composée d'experts dotés d'une expérience solide dans le diabète de type 2, les maladies métaboliques associées et les maladies rares. La Société tire parti de son expertise et de sa compréhension des voies de régularisation de l'énergie cellulaire pour développer et faire progresser son portefeuille de projets dans les maladies métaboliques rares.  Dans les maladies rares, la Société bénéficie de différentes opportunités, au stade clinique, que ce soit dans l'ADPKD, l'ALD et plus récemment démontré la CMH. Pour ces indications, les besoins médicaux non comblés sont très élevés en raison de l'absence de traitements actuels. Cela offre également une opportunité commerciale importante, compte tenu des prix attractifs des médicaments orphelins ayant une prévalence similaire et de la possibilité d'accélérer le développement clinique. La Société a établi des relations avec des leaders d'opinion clés et des collaborations avec d'importantes associations de patients pour ces différentes pathologies. • La Société développe un candidat-médicament pour le traitement de la MASH, le PXL065, propriété exclusive du Groupe, qui présente le potentiel d'être administré en association avec d'autres médicaments en cours de développement, car la Société estime que l'hétérogénéité de la physiopathologie de la MASH offre la possibilité de combiner plusieurs approches.  Selon Decision Resources, le marché de la MASH devrait croître de 135 millions de dollars de dépenses de santé en 2015 à plus de 9 milliards de dollars d'ici 2025. Selon le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (NAFLD) est l'une des maladies hépatiques les plus courantes aux États-Unis. La MASH est une forme sévère de la NAFLD. Selon Decision Resources, environ 4 à 5 % de la population des pays du G7 souffraient de MASH en 2018, soit près de 40 millions de personnes. Une publication scientifique de 2018 estimait qu'il y avait environ 16,5 millions de cas de MASH aux États-Unis en 2015, que les projections portent à 27,0 millions (+ 63 %) d'ici 2030. L'étude estimait aussi qu'environ 20 % des cas de NAFLD étaient classés comme MASH – une proportion qui, d'après la progression de la maladie et le vieillissement de la population, devrait s'élever à 27 % d'ici 2030. Étant donné le chevauchement de la prévalence du diabète de type 2 et de la MASH, la Société estime également que de nouveaux agents susceptibles d'améliorer les deux maladies ou d'avoir une efficacité préférentielle pour la MASH chez les patients atteints de diabète de type 2 seraient des atouts précieux pour le futur marché de la MASH. 38  Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium, molécule innovante brevetée, a rapporté des résultats positifs au 3e trimestre 2022 pour le traitement de la MASH dans un essai de phase II simplifié, DESTINY-1, en exploitant l'importante littérature publiée de la molécule mère, la pioglitazone, pour bénéficier de la procédure de développement clinique et d'autorisation accélérée 505(b)(2) pour l'indication de la MASH. Cette approche a déjà été utilisée avec succès pour l'autorisation de stéréoisomères uniques, ainsi que pour des médicaments deutérés, ayant des propriétés thérapeutiques supérieures à la molécule mère.  Dans cette étude de 36 semaines, de détermination de la dose, randomisée, en double aveugle versus placebo et en groupes parallèles, 117 patients MASH non cirrhotiques confirmés par biopsie ont été évalués pour trois doses de PXL065 par rapport à un placebo. Les résultats serviront à identifier la dose ou les doses optimales à évaluer dans le cadre d'un essai d'enregistrement de phase III. L'essai de phase II pour le traitement de la MASH a atteint son critère principal d'évaluation en termes d'efficacité : les patients ayant reçu le PXL065 ont présenté des améliorations statistiquement significatives (p = 0,024 à p = 0,008) de la réduction relative (21 % à 25 %) à 36 semaines du taux de masse grasse dans le foie mesurée par résonance magnétique permettant d'évaluer la fraction de graisse en densité de proton (FGDP-IRM), et ce pour toutes les doses. Les résultats histologiques, issus de biopsies hépatiques appariées, montrent une amélioration importante de la fibrose, sans aggravation de la MASH, cohérente avec une diminution dose-dépendante des biomarqueurs de fibrogènes et des scores de risques de fibrose. Une amélioration de la fibrose d'au moins 1 stade sans aggravation de la MASH, un des critères d'approbation de la FDA, a été observée chez 31 à 50 % des patients ayant reçu le PXL065 contre 17 % des patients ayant reçu le placebo. Des améliorations ont été observées sur les autres critères histologiques associés à la MASH. Cette étude n'a pas été dimensionnée pour permettre de détecter des changements statistiquement significatifs des critères d'évaluation histologiques. Le PXL065 a démontré un bon profil de tolérance et de sécurité d'emploi, sans augmentation du poids ou d'œdèmes locaux des membres inférieurs liés à la dose de PXL065 par rapport au placebo. Ces résultats valident un profil d'innocuité cohérent, comparé aux résultats publiés sur la pioglitazone, avec une réduction des effets secondaires (prise de poids et œdèmes) liés à l'activation des récepteurs PPARγ. Les résultats de l'essai de phase II DESTINY-1 ont été publiés dans le Journal of Hepatology34.  La Société estime que le profil différencié du PXL065, qui cible les voies non génomiques, dont l'inhibition du MPC et de l'ACSL4, pour prévenir l'inflammation et la fibrose hépatiques, est bien adapté à une administration en traitement combiné. Ainsi, la Société estime que d'autres agents thérapeutiques représentant des mécanismes d'action distincts pourraient avoir des avantages additifs ou synergiques lorsqu'ils sont utilisés en association avec le PXL065 pour le traitement de la MASH. 34 https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00091-0/fulltext. 39 • L'entreprise dispose d'une expérience solide en matière de partenariat et de financement afin de faire avancer ses travaux de recherche et développement et de mener à bien le développement de ses candidats médicaments.  La Société a noué de nombreux partenariats depuis sa création, que ce soit dans le diabète de type 2 avec le partenariat en cours avec Sumitomo Pharma pour le développement et la commercialisation de TWYMEEG au Japon, mais également avec Roivant pour le développement de l'Imeglimin aux Etats-Unis et en Europe avant que Roivant décide pour des raisons stratégique de retourner les droits du produit, mais également dans la MASH et les maladies rares avec le partenariat avec la Société Enyo Pharma, pour le PXL007, un agoniste du récepteur FxR, actuellement en développement de Phase 2 dans ces indications.  La Société a également conclu de nombreux financements pour assurer le développement de ses produits, dilutifs (par émission d'action), et non dilutifs (monétisation des redevances, dette, subvention…). 2.1.3 La stratégie de la Société L'objectif de la Société est de développer et de commercialiser des thérapies innovantes pour le traitement des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2, la MASH et les maladies métaboliques rares. Pour ce faire, elle applique les stratégies suivantes : • Faire progresser l'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2 jusqu'à sa commercialisation (en dehors du Japon) avec des partenaires stratégiques. • Développer les candidats cliniques de la Société pour le traitement de la MASH et de la CMH (PXL065) et de l'ALD et l'ADPKD pour le PXL770. • Exploiter le potentiel commercial des actifs détenus en propriété exclusive par la Société et conclure des partenariats stratégiques opportuns. − • Faire progresser l'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2 avec des partenaires stratégiques.  En octobre 2017, la Société a signé un accord stratégique avec Sumitomo Pharma pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine au Japon, et en Asie du Sud-Est. Le 23 juin 2021, la Société et Sumitomo Pharma ont annoncé l'approbation de TWYMEEG, le nom du chlorhydrate d'Imeglimine, pour le traitement du diabète de type 2 au Japon. Le Japon est le premier pays au monde à approuver l'Imeglimine. Le lancement du produit TWYMEEG, comprimés de 500 mg pour le traitement du diabète de type 2 au Japon, a débuté le 16 septembre 2021. La Société et Sumitomo Pharma ont travaillé conjointement à élargir les populations cibles du produit, en particulier chez le patient diabétique souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère, pour lequel peu d'options thérapeutiques efficaces et bénéficiant d'une bonne sécurité d'emploi sont disponibles. En Aout 2024, les premiers résultats d'une étude de Phase 4 chez les patients diabétiques de type 2 souffrant également d'insuffisance rénale modérée (CKD3b) et sévère (CKD4), mais également au stade d'insuffisance rénale terminale (CKD5) ont confirmé le bon profil de sécurité d'emploi et de tolérance de l'Imeglimine, les résultats étant identiques que dans la population générale. Sur la base de ces résultats et des premiers résultats d'efficacité, Sumitomo Pharma a obtenu des autorités 40 réglementaires au Japon la révision de la notice de TWYMEEG au Japon permettant ainsi de lever les restrictions d'utilisation du produit et d'étendre la prescription du produit à cette sous population importante au Japon.  Ayant récemment récupéré les droits de l'Imeglimine pour les pays autres que le Japon, pour lequel Sumitomo souhaite concentrer ses efforts, Poxel a initié des discussions avec des partenaires locaux potentiels, afin d'enregistrer et commercialiser le produit sur la base du JP- CPP (certificat de produit pharmaceutique japonais). À Singapour, en Malaisie, en Thaïlande et aux Philippines, la Société sera en mesure d'exploiter les données générées au Japon. Pour Taïwan, la Corée du Sud, l'Indonésie, le Vietnam, Myanmar, le Cambodge, le Laos, des études rapides permettant l'utilisation du dossier d'enregistrement au Japon, seront requises pour l'approbation réglementaire. En Chine, où le potentiel commercial se situe juste après celui du Japon, un programme de phase II/III plus important pourrait être requis.  Concernant les zones géographiques en dehors du Japon, Poxel est en discussion avec plusieurs partenaires potentiels pour l'Imeglimine, notamment en Inde, où des sociétés locales ont reçu une approbation pour l'Imeglimine. Poxel s'engage à faire valoir ses droits sur ses actifs. • Développer les candidats cliniques de la Société pour le traitement de la MASH et de la CMH (PXL065) et de l'ALD et l'ADPKD pour le PXL770.  Concernant la MASH, la Société a réalisé des progrès significatifs dans le développement du PXL065 grâce à une étude de phase II (DESTINY-1). Au 3e trimestre 2022, Poxel a annoncé de premiers résultats positifs pour l'essai de phase II sur le traitement par le PXL065 de la MASH. Cet essai de phase II a atteint son critère principal d'évaluation en termes d'efficacité, une réduction du taux de masse grasse dans le foie à 36 semaines à toutes les doses. Le PXL065 a montré une forte amélioration de la fibrose sans aggravation de la MASH. Le PXL065 a démontré un bon profil de tolérance et de sécurité d'emploi, sans augmentation du poids ou d'œdèmes locaux des membres inférieurs liés à la dose de PXL065 par rapport au placebo. Ces résultats valident un profil d'innocuité cohérent, comparé aux résultats publiés sur la pioglitazone, avec une réduction des effets secondaires (prise de poids et œdèmes) liés à l'activation des récepteurs PPARγ. D'après les commentaires de la FDA reçus lors de la réunion préalable à la demande d'autorisation de nouveau médicament expérimental qui s'est tenue au quatrième trimestre 2019, il est possible de développer le PXL065 en utilisant la voie réglementaire 505(b)(2) (une procédure réglementaire accessible aux candidats-médicaments modifiant un produit pharmaceutique déjà autorisé par la FDA), qui permet un développement accéléré.  Dans le domaine des maladies métaboliques rares, la Société étudie le potentiel du PXL770 dans le traitement de l'ALD et de l'ADPKD. Des études précliniques réalisées avec le PXL770 ont démontré le potentiel du produit dans ces 2 indications. Des résultats cliniques obtenus chez des volontaires sains et des patients souffrant de NAFLD ont également montré la bonne sécurité d'emploi et tolérance du PXL770 chez l'homme. La Société étudie actuellement la meilleure stratégie de développement clinique du PXL770 dans ces 2 indications. Deux études précliniques ont également démontré le potentiel du PXL065 dans le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique, avec en particulier une réduction de l'hypertrophie du myocarde associé à une réduction de la fibrose au niveau cardiaque. En parallèle du PXL770, La Société étudie également la meilleure stratégie de développement clinique du PXL065 dans l'ALD. 41 • Exploiter le potentiel commercial des actifs détenus en propriété exclusive par la Société et conclure des partenariats stratégiques opportuns.  La Société continuera à évaluer les possibilités de collaboration avec des entreprises biopharmaceutiques majeures susceptibles d'accélérer le développement et la commercialisation de ses candidats-médicaments. En outre, elle pourra conclure des accords de licence ou de commercialisation conjointe avec un ou plusieurs partenaires afin de développer et commercialiser ses candidats-médicaments. 2.1.4 PXL770 – un candidat-médicament innovant pouvant potentiellement traiter les patients souffrant d'ADPKD Présentation de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) L'ADPKD est une cause monogénique grave rare de maladie rénale chronique présentant un important besoin médical non satisfait. L'ADPKD est généralement diagnostiquée cliniquement par l'évaluation du nombre de kystes rénaux par imagerie avec un ajustement selon l'âge en présence d'antécédents familiaux. Une hypertrophie rénale bilatérale avec >10 kystes par rein observée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) établit un diagnostic probable et, en l'absence d'antécédents familiaux, un génotypage de confirmation est recommandé35,36. En moyenne, les patients atteints d'ADPKD développent une insuffisance rénale terminale (IRT) avant l'âge de 60 ans. On estime que 70 % des patients ont besoin thérapie de substitution rénale avant l'âge de 70 ans37. L'ADPKD se caractérise par une augmentation progressive du nombre et de la taille des kystes, principalement dans le rein. La charge des kystes rénaux est directement corrélée au volume total des reins38. En plus de la dysfonction rénale et de l'IRT en soi, les kystes rénaux provoquent une hypertrophie rénale progressive associée à une hypertension et à des douleurs abdominales. Ils peuvent provoquer une hémorragie avec hématurie, ainsi que des néphrolithiases et des infections kystiques35,36. Il est important de noter que l'ADPKD est également une maladie systémique susceptible de toucher le foie et d'autres organes avec des complications telles que l'hépatomégalie et la rupture d'anévrisme intracrânien35,36 . Opportunités de marché pour la Société : ADPKD La Société estime que l'opportunité de marché dans le cadre de l'ADPKD est attractive compte tenu des caractéristiques suivantes : • Aux États-Unis, on compte environ 140 000 patients atteints d'ADPKD39. 35 Grantham JJ. Autosomal dominant polycystic kidney disease. NEJM 2008; 359:1477-85 36 Hatfield PM, Pfister RC: Adult polycystic disease of the kidneys. JAMA 1972; 222:1527-1531 37 Chebib FT et coll. A practical guide for treatment of rapidly progressive ADPKD with tolvaptan. J Am Soc Neph 2018; 29:2458-2470 38 Chapman AB et coll. Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): executive summary from a kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) controversies conference. Kidney Internat 2015; 88:17-27 39 Willey C, et coll. Analysis of nationwide data to determine the incidence and diagnosed prevalence of autosomal dominant polycystic kidney disease in the USA: 2013–2015. Kid Dis 2019; 5:107-117 42 • Malgré une amélioration de la prise en charge médicale des patients atteints d'une maladie rénale, l'âge moyen lors de l'apparition d'une IRT chez les patients atteints d'ADPKD n'a pas significativement augmenté ces dernières années. L'apparition de l'IRT entraîne le recours à la transplantation rénale et à la dialyse, avec les complications et la morbidité-mortalité associées3. • Le tolvaptan (Jynarque®), approuvé en 2018, est le seul médicament actuellement approuvé dans le traitement de l'ADPKD. Le tolvaptan offre une efficacité modérée en ce qui concerne le volume rénal et le ralentissement du taux de diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe). Cependant, le tolvaptan présente des problèmes de tolérance et d'innocuité importants et peut notamment provoquer une polyurie et un risque de toxicité hépatique sévère40. • Dans l'ensemble, les médicaments expérimentaux en développement clinique actif pour les patients atteints d'ADPKD sont relativement rares41. • Le développement clinique peut être accéléré en raison du profil de sécurité établi du PXL770. • Les données des modèles précliniques d'ADPKD pour le PXL770 suggèrent un impact significatif sur les principaux composants de la maladie. • Le statut de médicament orphelin (« Orphan Drug ») qui confère 7 ans d'exclusivité sur le marché. Candidat-médicament de Poxel contre l'ADPKD — PXL770 Le PXL770 peut cibler la physiopathologie de l'ADPKD ; cela peut inclure une réduction de la progression de la croissance des kystes, une amélioration du volume total des reins, des degrés plus faibles de fibrose et d'inflammation et une amélioration de la fonction rénale. De tels effets devraient entraîner un retard ou une prévention considérable de l'apparition d'une IRT. Les principaux résultats précliniques pour le PXL770 dans le traitement de l'ADPKD ont été publiés dans Kidney International42. Compte tenu de toutes les données précliniques et cliniques dont elle dispose pour le PXL770, la Société a obtenu la désignation américaine de médicament orphelin pour le PXL770 dans le traitement 40 Blair HA. Tolvaptan: a review in autosomal dominant polycystic kidney disease. Drugs 2019; 79:303-313 41 Lanktree MB, Chapman AB. New treatment paradigms for ADPKD: moving towards precision medicine. Nat Rev Nephrol 2017; 13: 750-768 42 https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538%2823%2900122-9/pdf#articleInformation 43 de l'ADPKD. En parallèle de discussions partenariales pour ce produit, différents scenarios de développement clinique ont été élaborés par la Société, afin de confirmer le potentiel clinique du PXL770 dans cette indication. Fabrication et approvisionnement PXL770 Le principe actif PXL770 est fabriqué selon une voie de synthèse en plusieurs étapes. Ce procédé a été optimisé pour diminuer le nombre d'étapes de synthèse et permettre une taille de lot suffisante pour l'approvisionnement clinique, conformément aux bonnes pratiques de fabrication. Le PXL770 avait initialement été formulé sous forme d'une gélule à libération immédiate en trois dosages différents : 30 mg, 125 mg et 250 mg. Un comprimé à libération immédiate a ensuite été développé, en trois dosages différents : 125 mg, 250 mg et 375 mg. Le PXL770 est un principe actif stable et le produit fini a une durée de conservation pouvant aller jusqu'à 36 mois (selon la formulation et le conditionnement utilisé). Cette longue durée de conservation du PXL770 a été observée lors des études de stabilité à long terme conformément aux recommandations de l'ICH. Un groupe de sous- traitants spécialisés gère la synthèse de cette molécule, la fabrication et le contrôle du produit fini, ainsi que la certification des lots pour usage clinique. La Société estime que le procédé de fabrication des gélules et comprimés à libération immédiate permet la production de lots de taille suffisante pour réaliser les essais cliniques jusqu'à la Phase IIb ou Phase III dans les maladies rares. 2.1.5 PXL770 – un candidat-médicament novateur pour les patients souffrant d'ALD Présentation de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) est une maladie métabolique rare, héréditaire et mortelle caractérisée par une neurodégénérescence. L'ALD est une erreur monogénique innée du métabolisme due à des mutations du gène ABCD1 qui code pour un transporteur clé d'acides gras cellulaires. Ce défaut entraîne l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC), ce qui endommage plusieurs tissus, en particulier les neurones. L'ALD est de plus en plus diagnostiquée en raison de l'adoption récente et généralisée du dépistage des nouveau-nés. Ainsi, la prévalence de l'ALD est similaire à celle de l'hémophilie ou de l'amyotrophie spinale, soit environ 20 000 cas rien qu'aux États-Unis43. À l'échelle mondiale, elle pourrait toucher plus de 400 000 personnes. Les formes de cette maladie comprennent l'ALD cérébrale (C-ALD) et l'adrénomyéloneuropathie (AMN) qui est la forme la plus courante, survenant généralement de l'adolescence à l'âge adulte. L'AMN est caractérisée par une axonopathie distale, chronique et progressive, impliquant les longs faisceaux de la moelle épinière et, dans une moindre mesure, les nerfs périphériques, entraînant une raideur et une faiblesse progressives des jambes, une altération de la marche et de l'équilibre, une incontinence et une perte de la sensibilité. Dans la mesure où il s'agit d'une maladie liée au chromosome X, la quasi-totalité des hommes à qui une ALD est diagnostiquée développent une AMN et sont plus gravement touchés, mais de nombreuses femmes auxquelles une ALD est diagnostiquée présentent également des caractéristiques de l'AMN avec une apparition plus tardive. La C-ALD est caractérisée par une démyélinisation inflammatoire des cellules du cerveau et affecte généralement les enfants, mais une maladie cérébrale peut également survenir à tout moment chez des hommes atteints d'AMN. Ces lésions cérébrales de la substance blanche entraînent de graves déficits neurologiques et conduisent à la mort. 43 Bezman L. Am J Med Genet. 1998; 76:415-19.; Matteson J. Int J Neonatal Screen. 2021, 7:22 44 Le seul médicament actuellement approuvé pour le traitement de l'ALD (autre qu'un traitement substitutif par les glucocorticoïdes pour l'insuffisance surrénale associée) est la thérapie génique (elivaldogène autotemcel) pour l'ALD cérébrale (C-ALD) active précoce. Lorsqu'elle est détectée pour la première fois dans la petite enfance, la C-ALD peut être traitée par greffe de cellules souches hématopoïétiques, mais cette procédure se limite actuellement au stade précoce de la C-ALD et présente un risque d'effets indésirables graves. Opportunités de marché pour la Société : l'ALD La Société estime que l'opportunité de marché dans le cadre de l'ALD est très attractive compte tenu des caractéristiques suivantes : • L'ADL représente un domaine dont les besoins médicaux non satisfaits sont très élevés en raison de l'absence de traitements actuels. La FDA définit la réponse à un besoin médical non satisfait comme la délivrance d'un traitement lorsqu'il n'en existe aucun ou la proposition d'un traitement potentiellement meilleur que le traitement disponible. • Aux États-Unis, l'ALD touche environ 20 000 à 29 000 personnes. À l'échelle mondiale, la prévalence de l'ALD est de 444 000 à 644 000. • Il existe des antécédents de traitements approuvés pour les maladies orphelines de prévalence similaire qui ont été commercialement fructueuses. • L'ALD est de plus en plus diagnostiquée en raison de l'adoption récente et généralisée du dépistage des nouveau-nés. • Le développement clinique peut être accéléré en raison des profils de sécurité établis du PXL065 (avec la voie règlementaire 505b2) et du PXL770 qui peuvent atténuer les risques et réduire les délais de développement clinique. • Les données issues des modèles précliniques d'ALD pour le PXL770 suggèrent un impact significatif sur les biomarqueurs clés (tels que les AGTLC). De plus, d'autres mesures sont disponibles pour évaluer la progression de la maladie et l'effet du PXL770 sur cette progression. Le plan clinique a le potentiel de demander une approbation accélérée sur la base des biomarqueurs et/ou des mesures cliniques intermédiaires. • La Société a établi des relations avec des leaders d'opinion clés et des collaborations avec d'importantes associations de patients qui représentent la communauté de patients atteints d'ALD et qui sont très impliqués dans des essais cliniques. • L'ALD peut bénéficier de l'usage d'un certain nombre de voies règlementaires qui peuvent permettre d'accélérer le développement clinique. En Europe, le statut de médicament orphelin offre 10 ans d'exclusivité sur le marché et le statut de médicament prioritaire (PRIME) soutient le développement de médicaments qui ciblent un besoin médical non satisfait et permet une interaction améliorée et un dialogue précoce pour optimiser les plans de développement et accélérer l'évaluation afin que le médicament puisse atteindre les patients plus tôt. Aux États-Unis, les désignations réglementaires potentielles incluent : - Le statut de médicament orphelin (« Orphan Drug ») qui confère 7 ans d'exclusivité sur le marché. - Le statut « Fast Track » avec pour objectif d'accélérer le développement de produits pharmaceutiques qui démontrent la possibilité de répondre à des besoins médicaux non satisfaits dans des maladies graves ou potentiellement mortelles, qui renforcera l'accès à la FDA, y compris au travers de réunions et d'échanges écrits tout au long du développement du produit. - Le statut « Breakthrough Therapy », qui est accordé pour accélérer le développement et l'examen des médicaments pour une pathologie grave, où des preuves cliniques préliminaires indiquent une amélioration substantielle par rapport au traitement disponible sur un ou plusieurs critères d'évaluation cliniquement significatifs. - L'examen prioritaire (« Priority Review ») dans lequel le processus d'examen standard sur 10 mois est réduit à six mois. 45 Candidat-médicament de Poxel contre l'ALD : le PXL770 Le PXL770 a le potentiel d'agir de manière ciblée sur la physiopathologie de l'ALD. Cela peut inclure la suppression d'un niveau élevé d'AGTLC, notamment de l'acide gras C26:0 saturé, le principal facteur de la maladie. En outre, des pathologies en aval telles que l'inflammation et le dysfonctionnement mitochondrial pourraient être améliorées. Les effets nets pourraient inclure une réduction de la dégénérescence axonale dans les maladies cérébrales et de la moelle épinière. Il est important de noter que plusieurs publications récentes soutiennent l'utilité des voies liées à l'activation de l'AMPK pour le traitement de l'ALD. La Société a développé des preuves montrant que l'activation de l'AMPK peuvent être utilisées pour traiter cette physiopathologie et corriger le principal défaut, en supprimant les niveaux élevés d'AGTLC, et en atténuant potentiellement les conséquences en aval qui incluent le dysfonctionnement mitochondrial, l'inflammation et la mort cellulaire. Le PXL770 exerce un rôle bénéfique sur le plan neurologique. La Société a étudié sa molécule phare dans des modèles précliniques classiques de l'ALD, des cellules dérivées de patient et de souris knock- out ABCD1. Dans ces données, il a été observé que les deux composés ont produit des réductions substantielles d'AGTLC in vitro et in vivo, y compris dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'expériences plus récentes, également menées sur des souris ABCD1, des éléments d'amélioration histologique neuronale et neuro-comportementale ont été observés avec le PXL770. Sur la base de toutes les données précliniques et cliniques dont dispose la Société, elle prévoit de lancer une étude de preuve de concept de phase IIa pour confirmer le potentiel clinique du PXL770. Le plan de l'étude a été développé avec l'aide de plusieurs experts de la maladie aux États-Unis et en Europe. L'essai inclura des patients adultes de sexe masculin présentant le sous-type le plus courant de l'ALD, l'AMN. Après une période de pré inclusion, les patients seront traités pendant 12 semaines avec une dose quotidienne orale unique de l'une ou l'autre des molécules. Les résultats incluront la PK et l'évaluation à plusieurs moments de l'innocuité et de biomarqueurs clés de la maladie, les AGTLC et la chaîne légère de neurofilament, tous deux validés comme étant associés à la maladie. Des biomarqueurs exploratoires supplémentaires seront également évalués. 46 Planned Phase 2 Study in AMN Objective: Confirm preclinical results in patient in a short clinical trial before moving to a pivotal study Key inclusion criteria Screening Follow PXL770 – 2 doses Period up Males with adrenomyeloneuropathy (AMN) • No active cerebral disease • Treatment period 24 patients 12 weeks • stable baseline multiple testing post treatment during treatment profile Endpoints • VLCFA1 – biomarker and hallmark of disease – drives pathology • Neurofilament light chain (NfL) – validated biomarker of neuronal damage • Other exploratory biomarkers • Safety • PK Subject to financing, Phase 2a planned to initiate as soon as possible 15 1. VLCFA: very long chain fatty acids. En février et en avril 2022, la FDA a accordé le statut « Fast Track » (FTD) au PXL770 pour le traitement de l'ALD. Le statut FTD est conçu pour accélérer le développement de produits pharmaceutiques ayant démontré une capacité à répondre à des besoins médicaux non satisfaits liés à des pathologies graves ou mortelles. Pour Poxel, le statut « Fast Track » renforcera son accès à la FDA, y compris au travers de réunions et d'échanges écrits tout au long du développement du PXL770. Les médicaments bénéficiant du statut « Fast Track » sont éligibles à une procédure d'autorisation accélérée et à un examen prioritaire lors de la soumission d'une demande d'enregistrement d'un nouveau médicament (New Drug Application, NDA), ce qui peut permettre une autorisation de mise sur le marché plus rapide du produit. Le statut FTD permet également une « revue continue », par laquelle Poxel peut soumettre les sections complétées de la demande d'enregistrement d'un nouveau médicament dès qu'elles sont disponibles, plutôt qu'à la fin du développement. 47 Le potentiel du PXL770 dans l'ALD a été évalué dans des modèles cellulaires et in vivo à l'aide de souris knock-out ABCD1, le modèle animal le plus pertinent qui imite la maladie humaine. Dans les cellules dérivées des patients atteints de C-ALD et d'AMN, les deux molécules ont significativement réduit la teneur en C26:0 (à la fois dans les fibroblastes et les lymphocytes). En parallèle, une augmentation compensatoire de l'expression de l'ABCD2 était évidente avec les deux molécules. Des rapports de la littérature montrent que la surexpression d'ABCD2 corrige la maladie médiée par le déficit en ABCD1 chez la souris. En outre, dans les cellules dérivées du patient, des améliorations de la fonction mitochondriale ont été notées. Le PXL770 a également réduit l'expression des gènes pro inflammatoires dans les lymphocytes dérivés des patients et les cellules gliales dérivées des souris knock-out ABCD1. Les effets sur les AGTLC in vitro se sont également traduits in vivo où des réductions significatives ont été observées dans le plasma, le cerveau et la moelle épinière avec les deux molécules. La figure ci-dessous illustre des exemples d'effets sur les AGTLC dans les cellules humaines de fibroblastes avec le PXL770. Source : Poxel. Des paramètres supplémentaires qui sont potentiellement prédictifs de l'efficacité chez les patients atteints d'ALD (y compris l'AMN) ont été examinés chez les souris knock-out ABCD1. Cela comprenait des effets positifs sur l'histologie neuronale du nerf sciatique et une amélioration des résultats des tests neurologiques fonctionnels qui ont été observés dans des cohortes distinctes de souris avec chacune des deux molécules. Les figures ci-dessous montrent des exemples de ces résultats, notamment : amélioration des performances d'équilibre lors du test de la poutre avec le PXL770. Source : Poxel. 48 Il est potentiellement pertinent de comparer les résultats précliniques de la Société dans les modèles d'ALD avec ceux communiqués par trois autres sociétés qui développent des médicaments à petite molécule pris par voie orale pour le traitement des patients atteints d'ALD qui ont le phénotype d'AMN. Bien qu'aucune donnée directe ne soit présentée, la comparaison suggère que le PXL770 se différencie en ce qui concerne le mécanisme et ont le potentiel d'améliorer l'efficacité et/ou de réduire le fardeau des effets secondaires. Poxel Lead Molecules vs. Other ALD Pipeline Advanced Drug Candidates with Potential for Superior Clinical Results ) PXL7701 Leriglitazone2,3 VK02144 Mechanism AMPK activator PPAR γ Thyroid receptor β Stage Ph 2a – Ready Ph 2b/3 Ph 1b Human ALD  VLCFA No VLCFA or ABCD2 effects VLCFA not reported Cells  ABCD2 reported  ABCD2  mitochondrial respiration Biomarker  VLCFA - plasma, brain,  VLCFA spinal cord  VLCFA plasma, spinal Signal spinal cord (plasma not reported ) cord Neuro Improved Improved Not reported Histology Neuro- Improved Improved Not reported Behavior Missed primary endpoint in Other Clinical safety: (>200 Ph 2b/3 Phase 1 completed Comments exposures) weight gain, edema 1. J Pharmacol Exp Ther 2022 doi.org/10.1124/jpet.122.001208 . 2. Rodriquez -Pascau Science Trans Med 2021; Am Acad Neuro (AAN) oral presentation 2021. 14 3. Minoryx 2021 press release. 4. Viking corporate presentation 2021. Dans l'ensemble, il existe une nette pénurie de candidats au développement ciblant l'ALD, ce qui indique qu'il existe une faible probabilité d'utiliser d'autres traitements pour traiter efficacement cette maladie dans les années à venir. Par conséquent, il existe un besoin impérieux de nouvelles approches thérapeutiques, en particulier pour celles présentant un potentiel de modification de la maladie, comme le PXL770. 2.1.6 PXL065 – un candidat-médicament innovant pour traiter les patients souffrant de MASH Présentation de la MASH La MASH est une maladie hépatique chronique grave causée par une accumulation excessive de graisse dans le foie, la stéatose, qui induit une inflammation pouvant mener progressivement à une fibrose et une cirrhose hépatique. Cet état, lorsqu'il se dégrade, peut entraîner l'arrêt des fonctions hépatiques et provoquer le décès des patients les plus lourdement atteints. D'autres pathologies telles que l'obésité et le diabète de type 2, présents chez la majorité des patients souffrant de MASH, sont autant de facteurs de risques importants. Il est reconnu par la communauté scientifique que la MASH est liée, aussi bien dans les pays développés que dans ceux en voie de développement, au régime alimentaire occidental et à une consommation accrue de produits raffinés contenant des acides gras polyinsaturés et du fructose. Les principaux symptômes de la MASH comprennent la stéatose hépatique, l'inflammation et la ballonisation des cellules hépatiques, la fibrose ainsi que des désordres métaboliques. La MASH est une forme sévère de la NAFLD. Le schéma ci-dessous présente l'évolution de la NAFLD et de la MASH, avec leurs principaux symptômes. 49 Etat des traitements développés pour la MASH et leurs limites Le diagnostic de la MASH est complexe et souvent retenu par défaut. La plupart des patients sont diagnostiqués à la suite de tests sanguins révélant des paramètres anormaux de la fonction hépatique, ou une stéatose hépatique lors d'examens médicaux par imagerie. Un nouveau médicament vient d'être récemment approuvé (Avril 2024) aux Etats-Unis pour le traitement de la MASH, Resmetirom (Rezdiffra®) par la Société Madrigal, et est en cours d'enregistrement dans les autres pays du monde (dont l'Europe). Ce produit sera principalement utilisé pour les patients souffrant de fibrose avancée, à un stade F2 et F3, ce qui représente 315 000 patients aux Etats-Unis. En attendant le développement commercial de ce nouveau médicament, le traitement de référence consiste à changer de mode de vie en faisant plus d'exercice physique et à modifier son alimentation pour réduire la charge pondérale. Les solutions thérapeutiques les plus communément prescrites - telles que l'administration d'antioxydants, d'antidiabétiques pour réduire l'insulino-résistance de l'organisme et la néoglucogenèse hépatique, ou d'agents hypolipémiants - visent l'amélioration des comorbidités les plus courantes - telles que l'obésité et le diabète de type 2 - ainsi que la réduction des risques de complications - telles que les maladies cardiovasculaires ou certaines formes de cancer - comme le carcinome hépatocellulaire. Si les causes précises de la maladie sont encore peu connues, les différentes composantes de la pathogenèse de la MASH sont autant de voies de recherche et de processus qui peuvent être exploités pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques. L'efficacité thérapeutique de la pioglitazone, un médicament autorisé pour le traitement du diabète de type 2, a été démontrée dans le traitement de la MASH, même chez des patients avec une fibrose à un stade avancé. Cependant, ses effets secondaires liés à l'activation des récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention hydrique, limitent son utilisation thérapeutique chez certains patients. Les données précliniques concernant le PXL065, un modulateur de cibles non génomiques, y compris de l'inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et de l'acyl-CoA synthétase à longue chaîne de type 4 (ACSL4), montrent qu'ils sont corrélés à des effets bénéfiques dans le traitement de la MASH. En effet, ils diminuent certains paramètres hépatiques clés liés à cette maladie, comme la stéatose, la ballonisation, l'inflammation et la fibrose dans des modèles animaux. Ces résultats précliniques indiquent que le PXL065 pourrait apporter d'importants bénéfices thérapeutiques tout en présentant un profil de tolérance potentiellement acceptable par rapport à la pioglitazone ou à d'autres agents avec différents mécanismes d'action. La Société estime que le PXL065 se distingue des autres composés en cours de développement pour les maladies hépatiques par son mécanisme d'action unique. 50 Il est à noter que l'activateur de l'AMPK de la Société, le PXL770, a également montré une utilité potentielle dans le traitement de la MASH d'après les résultats précliniques publiés. Cette indication potentielle du PXL770 a fait l'objet d'un examen plus poussé dans les études de phase Ib et de phase IIa, où il a également été observé que le PXL770 produisait des effets pharmacodynamiques potentiellement prédictifs de bénéfices à plus long terme sur la MASH. Les résultats de ces études comprenaient des signes d'activation et d'efficacité de la cible concernant la réduction du taux de masse grasse dans le foie et la sensibilisation à l'insuline, ainsi qu'une amélioration du glucose chez les patients diabétiques. Compte tenu de l'ensemble de données plus solide et de la justification du PXL065 pour la MASH, le PXL065 a été privilégié pour la MASH (et l'ALD) et le PXL770 pour les indications de maladies rares, l'ALD et l'ADPKD. Opportunités de marché pour la Société dans la MASH La MASH peut entraîner des maladies potentiellement mortelles (comme la cirrhose, l'insuffisante hépatique, et le cancer du foie) et, in fine, le décès du patient. Elle est considérée comme l'une des principales causes de cirrhose chez l'adulte. Les cas de cirrhose hépatique liés à la MASH figurent en seconde position des causes de greffe du foie aux États-Unis, et devraient dans les prochaines années devenir la principale cause des cas de transplantation, devant l'hépatite C et la cirrhose alcoolique. Une étude publiée en 2018 estimait qu'il existait environ 16,5 millions de cas de MASH aux États-Unis en 2015 - un nombre qui devrait augmenter de 63 % pour atteindre 27,0 millions d'ici 2030. L'étude estimait aussi qu'environ 20 % des cas de NAFLD étaient classés comme MASH – une proportion qui, d'après la progression de la maladie et le vieillissement de la population, devrait s'élever à 27 % d'ici 2030. Sur cette année 2015, la mortalité parmi les malades atteints de MASH est estimée à 370 000 décès, soit 29 % du total des décès pour cause de NAFLD. Cette proportion devrait croître jusqu'à près de 40 % - c'est-à-dire 716 800 décès annuels d'ici 2030. De plus, environ 40 à 50 % des patients atteints de MASH ont un diabète de type 2 coexistant44 et les patients atteints de diabète de type 2 sont souvent atteints de MASH (estimation à 26 %)45. Selon Decision Resources, jusqu'à 6 % de la population totale des pays du G7 ont souffert de MASH en 2018, soit quelque 40 millions de personnes. Dans les pays en voie de développement, comme la Chine et l'Inde, la MASH est devenue une maladie du foie à forte prévalence. Il est reconnu que chez environ 20 % des patients souffrant de la MASH, la maladie s'aggrave et évolue en cirrhose hépatique dans les dix années qui suivent le diagnostic de la maladie. Le graphique ci-dessous montre la projection de la répartition géographique (en millions de patients) de la population des malades atteints de MASH aux États-Unis, dans l'UE5 (Allemagne, Italie, Royaume- Uni, France et Espagne), en Chine et au Japon. 44 Younossi ZM et coll.; Hepatology 2016. 45 Cusi et coll., Diabetes Obes Metab. 2017; Portillo/Cusi et coll., J Clin Endocrinol Metab 2015. 51 Source : Basé sur une analyse de LEK pour Poxel, 2019. Suite à l'approbation du produit Resmetirom (Rezdiffra®) aux Etats-Unis, et qui est en cours de revue réglementaire en Europe, les recommandations des associations de patients pour le traitement de la MASH ont évolué, recommandant la prescription de ce produit chez les patients souffrant de fibrose avancée, à un stade F2 et F3. Les autres solutions thérapeutiques les plus communément prescrites - telles que l'administration d'antioxydants, d'antidiabétiques pour réduire l'insulino-résistance de l'organisme et la néoglucogenèse hépatique, ou d'agents hypolipémiants - visent l'amélioration des comorbidités les plus courantes - telles que l'obésité et le diabète de type 2 - ainsi que la réduction des risques de complications - telles que les maladies cardiovasculaires ou certaines formes de cancer - comme le carcinome hépatocellulaire. Source : EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines, June 2024. 52 Candidat-médicament de Poxel contre la MASH — PXL065 Le PXL065, acquis par la Société dans le cadre d'un accord stratégique avec DeuteRx, propose une nouvelle approche pour le traitement de la MASH. En effet, le PXL065 est le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé au deutérium (isomère R unique), sa molécule mère qui est commercialisée depuis 1999 pour le traitement du diabète de type 2. La pioglitazone est un mélange à parts égales, de deux molécules miroirs (stéréoisomères R et S) se convertissant l'une en l'autre in vivo. Comme tous les autres produits de sa classe, la pioglitazone cible à la fois l'inhibition du MPC et l'activation des PPARγ. Elle a fait l'objet d'un grand nombre d'essais cliniques pour le traitement de la MASH, lesquels ont démontré la capacité de la pioglitazone à favoriser la résolution de la maladie (mesurée par le score NAS) et également à améliorer la fibrose. La pioglitazone est le seul médicament recommandé par les directives de l'AASLD et le seul produit pharmaceutique identifié comme traitement potentiel par l'EASL pour la MASH confirmée par biopsie. Toutefois, son emploi est restreint en raison des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention hydrique. Le PXL065, stéréoisomère R, a peu ou pas d'activité sur les récepteurs PPARγ et reproduit ses effets de manière sélective via des voies non génomiques, y compris l'inhibition du MPC et de l'ACSL4. En revanche, le stéréoisomère S de la pioglitazone est un puissant agoniste des PPARγ qui est responsable d'une prise de poids et de rétention hydrique chez les animaux. Des modèles précliniques ont mis en ́ évidence l'efficacité du PXL065 contre la MASH, similaire à celle de la pioglitazone, avec peu ou pas de prise de poids ou de rétention hydrique. Développement clinique - Essai de phase II sur le PXL065 pour le traitement de la MASH (DESTINY 1) Au troisième trimestre 2022, Poxel a annoncé des premiers résultats positifs concernant l'essai de Phase II pour le PXL065 (DESTINY 1) chez des patients atteints de MASH confirmée par biopsie. Le recrutement pour cet essai a débuté en septembre 2020 et s'est achevé en septembre 2021. DESTINY 1 (Deuterium-stabilized R-pioglitazone [PXL065] Efficacy and Safety Trial in MASH) est une étude de phase II de détermination de la dose, randomisée, en double aveugle versus placebo et en groupes parallèles, d'une durée de 36 semaines, qui évalue, sur plusieurs sites cliniques aux États-Unis, l'efficacité et l'innocuité de trois doses de PXL065 chez des patients atteints de MASH non cirrhotique confirmée par biopsie. L'étude comprenait 117 patients randomisés dans l'un des 4 groupes de traitement quotidien [QD] (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo). L'évaluation des modifications histologiques était basée sur des biopsies hépatiques appariées obtenues chez des patients atteints de MASH avant et après une période de traitement de 36 semaines par le PXL065 ou par un placebo. Cette étude n'a pas été dimensionnée pour permettre de détecter des changements statistiquement significatifs des critères d'évaluation histologiques. Les résultats serviront à identifier la dose ou les doses optimales à évaluer dans le cadre d'un essai d'enregistrement de phase III. L'essai de phase II pour le traitement de la MASH a atteint son critère principal d'évaluation en termes d'efficacité : Les patients ayant reçu le PXL065 ont présenté des améliorations statistiquement significatives (p = 0,024 à p = 0,008) de la réduction relative (21 % à 25 %) à 36 semaines du taux de masse grasse dans le foie mesurée par résonance magnétique permettant d'évaluer la fraction de graisse en densité de proton (FGDP-IRM), et ce pour toutes les doses. Par ailleurs, 40 % des patients ayant reçu le PXL065 à la dose de 22,5 mg ont obtenu une réduction relative supérieure à 30 % du pourcentage de masse grasse dans le foie. 53 Les résultats histologiques, issus de biopsies hépatiques appariées, montrent une amélioration importante de la fibrose, sans aggravation de la MASH, cohérente avec une diminution dose- dépendante des biomarqueurs de fibrogènes et des scores de risques de fibrose. Une amélioration de la fibrose d'au moins 1 stade sans aggravation de la MASH, un des critères d'approbation de la FDA, a été observée chez 31 à 50 % des patients ayant reçu le PXL065 contre 17 % des patients ayant reçu le placebo. Sur l'ensemble des traitements effectués avec le PXL065 (données cumulées), 39 % des patients ont obtenu une amélioration de la fibrose ≥ 1 stade sans aggravation de la MASH contre 17 % avec le placebo. Des améliorations ont été observées sur les autres critères histologiques associés à la MASH. Dans cet essai de Phase II, le PXL065 a démontré un bon profil de tolérance et de sécurité d'emploi, sans augmentation du poids ou d'œdèmes locaux des membres inférieurs, liés à la dose de PXL065 par rapport au placebo, validant ainsi un profil d'innocuité cohérent, comparé aux résultats publiés sur la pioglitazone, avec une réduction des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs PPARy (prise de poids et œdème). Comme prévu, les mesures pharmacocinétiques ont montré des concentrations de médicament proportionnelles à la dose avec une exposition plus élevée du stéréoisomère R de la pioglitazone et plus réduite du stéréoisomère S (responsable de l'activation des récepteurs PPARγ). Les autres mesures liées à l'innocuité ont démontré que le PXL065 était globalement sûr et bien toléré. 54 Le nombre de patients présentant des événements indésirables graves apparus sous traitement (EIGT) était similaire dans tous les groupes, y compris le groupe placebo, sans effet de dose. Aucun n'était lié au traitement. D'après les commentaires de la FDA suite à la réunion qui s'est tenue au quatrième trimestre 2019, la Société prévoit d'utiliser la voie réglementaire 505(b)(2) pour le PXL065 qui pourrait accélérer son développement. - Essais de phase I sur le PXL065 Un essai de Phase Ib, randomisé, en double aveugle avec contrôle placebo, évaluant la sécurité et le profil PK du PXL065 après administrations répétées a été initié en septembre 2019. En décembre 2019, la Société communiquait les résultats de cet essai à doses multiples croissantes, randomisé, en double aveugle avec contrôle placebo, mené chez 30 volontaires sains afin d'évaluer la sécurité, la tolérance et le profil PK du PXL065, administré sous forme de comprimés. Cet essai a démontré une proportionnalité à la dose pour toutes les doses testées et un profil de sécurité également acceptable. Les graphiques ci-dessous montrent les expositions différentes à la R-pioglitazone (graphique de gauche) et à la S-pioglitazone (graphique de droite) chez les sujets ayant reçu une administration répétée de pioglitazone par rapport à plusieurs doses de PXL065. Une dose de 15 mg de PXL065 génère une exposition similaire à la R-pioglitazone, mais l'exposition à la S-pioglitazone était diminuée de 5 fois environ comparativement à la dose de 45 mg d'Actos®. Source : Poxel. En avril 2019, la Société a également annoncé la fin des essais de phase la. Les résultats ont montré un profil pharmacocinétique similaire à celui observé ultérieurement dans l'étude à doses multiples décrite ci-dessus. Dans cette étude, le PXL065 a également été bien toléré, sans événement indésirable grave. La modélisation PK-PD prédit qu'une dose de 15 mg de PXL065 devrait fournir la même exposition à la R-pioglitazone qu'une dose de 45 mg de pioglitazone. Les résultats de PK et les simulations chez l'homme, associés aux études animales précliniques, suggèrent également que le PXL065 pourrait avoir la même efficacité sur la MASH que la pioglitazone, mais avec moins d'effets secondaires indésirables liés aux récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids et la rétention hydrique. Développement préclinique Les données précliniques ont mis en évidence des aspects clés liés aux rôles PK et PD des stéréoisomères appartenant à la classe des thiazolidinediones (TZD), ainsi que leur pertinence potentielle pour le traitement de la MASH. La rosiglitazone, la pioglitazone et la lobéglitazone sont des TZD. Toutes sont des mélanges de stéréoisomères R et S présentant une interconversion entre stéréo- isomères. 55 Les principales observations tirées des données précliniques ont été : (i) toutes les TZD sont des mélanges racémiques présentant une interconversion entre stéréo-isomères ; (ii) il existe des différences inattendues d'activité PPARγ entre les stéréoisomères S (actifs sur les PPARγ) et R (peu ou pas actifs sur les PPARγ) ; et (iii) la stabilisation des stéréoisomères de la pioglitazone par substitution au deutérium a permis de caractériser et d'identifier la R-pioglitazone comme étant le stéréoisomère de choix pour le traitement de la MASH ou de l'ALD. Les données précliniques ont démontré que chaque stéréoisomère de la pioglitazone et ses métabolites actifs possèdent une activité différente sur les récepteurs PPARγ. D'autres données ont montré que le PXL065, comme d'autres thiazolidinediones (TZD), est un inhibiteur du MPC et de l'ACSL4, mais qu'il présente peu ou pas d'activité sur les récepteurs PPARγ observée dans un test de recrutement de cofacteurs (figure ci-dessous). Dans les modèles murins de MASH, des études sur le PXL065 ont montré des bénéfices hépatiques similaires à ceux de la pioglitazone. Dans les modèles précliniques, le PXL065 était associé à une prise de poids et une rétention hydrique réduites ou nulles, ces effets secondaires étant principalement associés au stéréoisomère S de la pioglitazone qui agit sur les récepteurs PPARγ46. PXL065 : La modification par le deutérium entraîne des actions sélectives par le biais de voies non génomiques, ce qui permet de conserver une efficacité avec des effets secondaires réduits liés aux récepteurs PPARγ Source : Poxel. Le schéma ci-dessous montre l'effet du PXL065 sur l'inhibition du MPC et l'agonisme des récepteurs PPARγ. Le PXL065, le PXL064 (d-S-pio) et la pioglitazone ont réduit la respiration mitochondriale médiée par le pyruvate maximale, mesurée via la consommation d'oxygène dans les cellules HepG2, dans la même mesure. La pioglitazone et le PXL064 se sont fixés aux récepteurs PPARγ et se sont comportés comme des agonistes des récepteurs PPARγ, tandis que le PXL065 n'a présenté que peu de fixation et d'activité agoniste avec les récepteurs PPARγ, et ce jusqu'à des concentrations 46 Jacques V. Hepatol Comm. 2021; 5:1412-25. 56 de 100 µM. Dans des expériences distinctes sur l'ACSL4, l'activité de la pioglitazone en tant qu'inhibiteur a également été préservée avec le PXL065 (et le PXL064). Source : Poxel ; Jacques V. Hepatol Comm. 2021; 5:1412-25. En outre, le PXL065 a montré une activité similaire à celle de la pioglitazone dans des modèles murins de MASH. En particulier, le PXL065 a été aussi efficace que la pioglitazone sur le score NAS et sur la fibrose. Ces résultats confirment que la modulation de la voie non génomique contribue fortement à l'efficacité de la pioglitazone contre la MASH, comme le montre le graphique ci-dessous. Source : Poxel ; Jacques V. Hepatol Comm. 2021; 5:1412-25. Fabrication et approvisionnement PXL065 Le principe actif PXL065 est fabriqué à partir de pioglitazone. Initialement formulé sous forme d'une gélule à libération immédiate, le PXL065 existait en trois dosages : 7,5 mg, 22,5 mg et 30 mg. Un comprimé à libération immédiate a ensuite été développé, en deux dosages différents : 7,5 mg et 15 mg. Un groupe de sous-traitants spécialisés gère la synthèse de cette molécule, la fabrication et le contrôle du produit fini, ainsi que la certification des lots pour usage clinique. La Société estime que le procédé de fabrication des gélules et comprimés à libération immédiate permet la production de lots de taille suffisante pour réaliser les essais cliniques de Phase II ou Phase III dans les maladies rares. Le changement d'échelle pour permettre l'approvisionnement nécessaire aux essais cliniques de Phase III dans la MASH est en cours. 57 2.1.7 PXL065 – une opportunité pour traiter les patients souffrant de CMH Présentation de la CMH La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie myocardique primitive ou idiopathique liée à une désorganisation des fibres musculaires pouvant revêtir plusieurs aspects cliniques et anatomiques. Elle est caractérisée par un épaississement anormal des parois du cœur, essentiellement le ventricule gauche, sans cause clinique décelable (pas d'HTA sévère, de sténose aortique, de maladie de surcharge…). La prévalence estimée de la CMH est de 0,2 % (1/500 adultes) et son incidence est de l'ordre de 5 pour 100 000 personnes-années. La CMH est observable dans toutes les classes d'âge ; la prévalence et l'incidence sont plus grandes chez les hommes que chez les femmes47. Les principales étiologies de la CMH sont de causes génétiques, non génétiques regroupant des maladies métaboliques ou mitochondriales, ou de cause inconnue. La CMH s'accompagne inconstamment d'une obstruction à l'éjection du ventricule gauche. La plupart des patients n'ont pas d'obstruction dans les conditions basales, mais peuvent la développer par exemple au décours d'une épreuve d'effort. 25 % à 30 % des patients présente une obstruction spontanée. Cela constitue un facteur prédictif indépendant et puissant de progression des symptômes, de survenue d'insuffisance cardiaque et de mort subite48. Le traitement médical en cas de symptômes repose en 1ère intention sur l'utilisation des bêta- bloquants. Ces médicaments sont non spécifiques et le niveau de preuve de leur efficacité dans cette pathologie est faible. CAMZYOS (mavacamten) est un traitement de seconde intention uniquement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive, plus efficace mais présentant un profil de sécurité d'emploi difficile. En effet, un effet délétère sur la fonction cardiaque ne peut être exclu chez les sujets à risque. Lorsque le traitement médicamenteux est insuffisant, la chirurgie cardiaque est proposée mais sa morbi-mortalité n'est pas négligeable. Il persiste donc un besoin médical à disposer de traitements efficaces, bien tolérés et qui permettraient de limiter le recours à des procédures invasives dans les formes sévères de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) non contrôlées par un traitement de fond optimisé. Le PXL065 dans le traitement de la CMH En lien avec les bénéfices cardiovasculaires de la pioglitazone démontrée chez les patients diabétiques, et le mécanisme d'action du PXL065 : basé sur l'inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (« MPC ») jouant sur le stress oxydant et l'inflammation ainsi que l'inhibition de l'enzyme Acyl CoA Synthétase à longue chaine 4 (ACSL4) jouant sur la fibrose, le PXL065 a été testé dans un modèle établi de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique. Après 6 semaines de traitement, une réduction de l'hypertrophie du myocarde associé à une réduction de la fibrose au niveau cardiaque a été observée, démontrant le potentiel du PXL065 dans cette pathologie. Une nouvelle étude préclinique, conduite dans un autre modèle établi de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique après 10 semaines de traitement avec le PXL065, a confirmé une 47 Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS). Cardiomyopathie Hypertrophique. Septembre 2021 48 Veselka J, et coll. ; Lancet. 2017 58 réduction significative de l'hypertrophie du myocarde associée à une réduction significative de la fibrose cardiaque de ces souris, soulignant ainsi le potentiel du PXL065 dans cette pathologie. 2.1.8 Imeglimine : le premier traitement du diabète de type 2 ciblant les deux anomalies majeures à l'origine de la maladie Présentation du diabète de type 2 Le diabète est une maladie caractérisée par des taux anormalement élevés de glucose dans le sang et des taux inadéquats d'insuline. Il existe deux grands types de diabète : le type 1 et le type 2. Dans le cas du diabète de type 1, cette maladie auto-immune a pour conséquence la destruction des cellules bêta du pancréas qui produisent l'insuline, ce qui crée une déficience totale ou quasi-totale en insuline. Dans le diabète de type 2, même si le pancréas continue de produire de l'insuline, il ne le fait pas en quantité suffisante et, par ailleurs, l'organisme ne répond pas de manière normale à l'insuline produite, une situation connue sous le nom de résistance à l'insuline. Selon l'IDF, le diabète de type 2 est la forme la plus courante de diabète, touchant environ 90 % des diabétiques. Chez les personnes en bonne santé, le pancréas produit naturellement un pic d'insuline au début du repas, qui sert à la fois à transformer le glucose produit par la digestion et à stopper la production de glucose endogène par le foie. Chez les patients souffrant de diabète de type 2 en revanche, la quantité d'insuline produite est généralement faible et la réponse à l'insuline aussi bien du foie (pour signaler l'arrêt de la production de glucose) que des autres tissus (pour favoriser l'absorption et l'élimination du glucose) est déficiente. Ces déficiences, en termes de sécrétion d'insuline et d'action de l'insuline (appelée résistance à l'insuline), lorsqu'elles sont combinées, provoquent une hyperglycémie. La quantité d'hémoglobine affectée par le glucose, l'hémoglobine A1c ou HbA1c, est directement proportionnelle à la concentration élevée du glucose. Et des taux élevés de glycémie entraînent, à leur tour, d'autres déficiences au niveau de la structure et de la fonction de certains types de cellules, dont le maintien de l'intégrité des petits vaisseaux sanguins. Avec le temps, ces conséquences de l'hyperglycémie aboutissent à des événements indésirables parfois mortels : une rétinopathie pouvant déboucher sur une cécité, une perte de fonction rénale, des lésions nerveuses et une perte de sensation, une mauvaise circulation périphérique susceptible d'imposer l'amputation des membres, ainsi que des complications macro vasculaires au cœur et au cerveau. Selon l'American Diabetes Association (Association américaine du diabète), 66 % des décès chez les diabétiques sont dus à des événements cardiovasculaires. Le schéma ci-dessous montre le développement et la progression du diabète de type 2 : 59 NGT : tolérance au glucose normale ; IGT : intolérance au glucose ; T2DM : diabète de type 2. Source : Saisho Y. European Med J 2018; 6:46-52. Poxel. (A) Résistance à l'insuline : la résistance à l'insuline est développée couramment par certains sujets si une surnutrition chronique et/ou une réduction de l'activité physique mènent progressivement à l'obésité avec une accumulation de graisses dans l'abdomen et dans certains organes. La charge d'excès de lipides est à l'origine d'une déficience de l'activation des signaux cellulaires en réponse à l'insuline. Si l'action de l'insuline est réduite, l'hormone ne peut plus exercer entièrement son effet de réduction de la production de glucose par le foie ou de favoriser l'absorption et le métabolisme du glucose dans d'autres tissus. (B) Hyperinsulinisme : aux premiers stades de l'évolution du diabète de type 2, typiquement en cas de prédiabète (avec trouble de la tolérance au glucose), la quantité absolue d'insuline produite par le pancréas peut être supérieure à la normale, dans une tentative de surmonter la résistance à l'insuline. Toutefois, même avec des taux d'insuline supérieurs, situation dite d'hyperinsulinisme, l'homéostasie du glucose est typiquement anormale : ainsi, la quantité d'insuline produite est insuffisante par rapport aux besoins de l'organisme. (C) Insulinopénie relative (ou insuffisance de sécrétion d'insuline) : le prédiabète évolue fréquemment en diabète avec une hyperglycémie réelle. Il s'agit d'une conséquence d'un dysfonctionnement plus profond des cellules bêta du pancréas et d'un déclin de la sécrétion d'insuline à des niveaux nettement trop faibles. Lorsque le pancréas n'est plus en mesure de sécréter les quantités d'insuline requises afin de réguler la glycémie, une intervention pharmacologique est généralement mise en place. Traitements actuels contre le diabète de type 2 et leurs limites Les traitements du diabète de type 2 sont destinés à restaurer l'homéostasie du glucose. Initialement, les patients peuvent être placés sous un programme d'exercice physique et un régime alimentaire spécial pour diabétique qui limite la consommation de sucres simples et d'aliments riches en graisses, qui sont associés à une augmentation des taux sanguins de glucose et de lipides. Les modifications hygiéno-diététiques utilisées seules sont toutefois généralement insuffisantes pour contrôler la 60 glycémie des patients, et les patients diabétiques de type 2 se voient souvent prescrire des agents oraux. Il s'agit notamment (i) de la metformine qui limite la production de glucose dans le foie, (ii) des inhibiteurs de l'alphaglucosidase par voie orale qui réduisent l'absorption des glucides gastro- intestinaux, (iii) des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), (iv) des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Les analogues du GLP1, généralement des formes injectables de l'hormone GLP1, peuvent également être utilisés ultérieurement dans la poursuite de traitement. Les patients qui ne parviennent pas à maintenir l'homéostasie du glucose avec ces traitements peuvent se voir prescrire de l'insuline injectable. Si les traitements actuels sont souvent efficaces dans un premier temps pour aider les patients à maintenir l'homéostasie du glucose, ils s'accompagnent de divers problèmes de sécurité. Par exemple, la metformine peut provoquer une acidose lactique, une accumulation dangereuse d'acide dans le sang, chez les patients avec des affections hépatiques ou rénales et n'est donc pas une option viable pour ces patients. En revanche, les sulfonylurées par voie orale augmentent le risque d'hypoglycémie et de prise de poids. Les thiazolidinediones par voie orale (« TZD ») ont été associées à une prise de poids et à une rétention hydrique, qui peuvent aggraver une insuffisance cardiaque congestive. Par ailleurs, de nombreux traitements fréquemment prescrits, dont la metformine, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la DPP4 par voie orale, les agonistes du récepteur du GLP1 et les inhibiteurs de SGLT2, sont également associés à des nausées, des vomissements, des flatulences, des diarrhées, des troubles de l'appareil urinaire, des étourdissements et une faiblesse. En outre, de nombreux traitements actuels présentent des limites quant à leur capacité à retarder suffisamment la progression de la maladie ou à prévenir les complications du diabète de type 2. Par exemple, selon Decision Resources, environ 56 % des patients deviennent réfractaires à la metformine dans un délai de trois ans, soit quelque 20 millions de patients dans les pays du G7. Et enfin, certains nouveaux traitements du diabète de type 2 sont délivrés sous forme injectable, ce qui est associé à une moins bonne observance des patients et à un coût accru. Par ailleurs, le diabète de type 2 est aussi une des principales causes d'insuffisance rénale chronique (IRC). Or, le traitement du diabète de type 2 chez les personnes souffrant d'IRC est plus complexe et les options sont limitées. Selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies américains (CDC), quelque 2,4 millions d'adultes aux États-Unis souffrent de diabète de type 2 et d'IRC de stade 3b/4. Ils présentent des risques cardiovasculaires accrus et ont des besoins particuliers pour réguler leur glycémie. Pour les stades 3 b et 4, les médicaments actuels sont soit déconseillés, soit réclament un ajustement de dose pour les insuffisances rénales plus sévères. Les limites sont les suivantes : 1) le risque lié à la sécurité augmente en même temps que la sévérité de l'atteinte rénale ; 2) la perte d'efficacité (contrôle glycémique) avec l'aggravation de l'IRC ; et 3) le besoin d'une adaptation de la dose quand l'atteinte rénale empire. L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline sont les thérapies les plus couramment utilisées, mais souvent à des doses sous-optimales afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Le mécanisme d'action de l'Imeglimine, étayé par des données non cliniques et cliniques, permet aux patients atteints d'IRC de stade 3b/4 de maîtriser leur glycémie. Il permet aussi d'utiliser l'Imeglimine comme complément de nombreux antidiabétiques pour en améliorer l'efficacité sur la glycémie. Outre les données d'efficacité, l'Imeglimine a présenté un profil de tolérance similaire à celui du placebo dans le sous-groupe d'insuffisants rénaux. Le schéma ci-dessous présente certaines limites des thérapies existantes pour le diabète de type 2 et l'IRC. 61 Informations extraites des notices et de la littérature publiée. Par conséquent, la Société pense qu'il existe un besoin médical avéré d'un traitement différencié proposant un bon profil d'efficacité et de sécurité en même temps qu'un risque d'hypoglycémie minime. L'opportunité commerciale de Poxel : Diabète de type 2 La Fédération internationale du diabète estimait à 537 millions le nombre de personnes âgées de 20 à 79 ans touchées par le diabète dans le monde en 2021 (1 personne sur 10), dont plus de 90 % sont atteintes de diabète de type 2. Cette estimation devrait atteindre 643 millions d'ici 2030 et 783 millions d'ici 2045. Le diabète a entraîné au moins 966 milliards de dollars de dépenses de santé totales en 2021, soit une augmentation de 316 % au cours des 15 dernières années. Dans le monde, 541 millions d'adultes ont un trouble de la tolérance au glucose, ce qui les expose à un risque élevé de diabète de type 2. Decision Resources, un cabinet d'analyse de marché indépendant, estime qu'en 2017, les traitements du diabète ont généré un chiffre d'affaires de plus de 61,3 milliards de dollars aux États-Unis, au Japon, en Allemagne, en Italie, au Royaume-Uni, en France et en Espagne, ce que la Société appelle le G7, et que le chiffre d'affaires sur ces marchés devrait s'élever à 75,5 milliards de dollars d'ici 2027. Selon le cabinet Decision Resources, le marché des traitements du diabète en monothérapie dans les pays du G7 équivalait en 2017 approximativement à 1,7 milliard de dollars (le traitement de référence actuel, la metformine, étant administré pour le traitement d'à peu près 60 % des patients atteints de diabète de type 2 dans les pays du G7), tandis que le marché des nouveaux traitements oraux combinés équivalait approximativement à 21,5 milliards de dollars (dont 46 % de parts de marché au sein de sa classe thérapeutique pour la sitagliptine). La Société estime qu'il existe un potentiel de marché important pour les thérapies sans insuline qui préservent la fonction pancréatique, réduisent la résistance à l'insuline et diminuent les facteurs de risque CV et de maladie métabolique. Japon Selon Decision Resources, le marché japonais du diabète - le second marché mondial en taille après les États-Unis - a connu une croissance annuelle cumulée de plus de 18 % entre 2008 et 2012 et pourrait augmenter de plus de 20 % d'ici 2023. 62 De plus en plus de patients recherchent un traitement contre le diabète au Japon, à la fois de type 1 et de type 2. Le Japon fait partie des cinq premiers pays d'Asie en matière de prévalence du diabète ; la dernière estimation s'élève à 11 millions de patients49. La Société pense que cette tendance du marché est appelée à se poursuivre ; en particulier depuis que le gouvernement japonais a identifié le diabète comme une priorité dans son plan décennal de promotion de la santé publique. Chine La Société est aussi d'avis que la Chine représenterait une opportunité commerciale croissante pour l'Imeglimine, si son autorisation était obtenue. Elle a d'ailleurs mandaté IQVIA pour analyser la population chinoise des diabétiques de type 2 ; une analyse qui a produit les données suivantes. En 2017, quelque 112 millions d'adultes en Chine ont été diagnostiqués diabétiques de type 2, un chiffre qui devrait croître d'environ 1,7 % chaque année. Cette année-là, le chiffre d'affaires des thérapies contre le diabète de type 2 s'élevait à environ 3 milliards d'USD, dont à peu près la moitié provient de la vente de médicaments oraux. Le marché potentiel est donc important. La Société pense que l'Imeglimine peut répondre aux besoins des 29 millions de Chinois qui se soigneraient avec des médicaments occidentaux, ainsi qu'à ceux de l'importante population d'insuffisants rénaux chroniques. Le plan chinois de prévention et traitement des maladies non contagieuses devrait faire accéder davantage de diabétiques de type 2 aux médicaments antidiabétiques. La Société est convaincue que l'Imeglimine est bien placée pour réussir sur le marché chinois, si elle y est autorisée, grâce à sa double action et son profil de tolérance qui lui permettent de combler un manque dans l'arsenal thérapeutique du diabète. Son partenaire, Sumitomo Pharma, a engagé des discussions avec certaines autorités de réglementation en Chine et dans d'autres pays d'Asie de l'Est et du Sud-Est pour lesquels elle détient des droits, afin d'envisager la suite du développement de l'Imeglimine dans ces pays et la possibilité de s'appuyer sur les données issues du Japon et d'autres pays. L'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2 La Société considère que l'Imeglimine peut être premier candidat médicament d'une nouvelle classe qui cible deux défauts métaboliques majeurs à l'origine du diabète de type 2 — l'insuffisance de sécrétion d'insuline et l'augmentation de la résistance à l'insuline — en corrigeant le dysfonctionnement mitochondrial. Initialement développée par Merck Serono, l'Imeglimine est développée par la Société depuis qu'elle l'a acquise en 2009. Merck Serono a déposé une demande d'autorisation de nouveau médicament expérimental (IND) pour l'Imeglimine en 2006 ; la demande a été transférée à la Société en 2009. La Société pense que l'Imeglimine est le candidat-médicament pour le diabète de type 2 le plus avancé de sa classe. Résumé du mécanisme d'action de l'Imeglimine La Société pense que l'Imeglimine est capable de réguler le métabolisme énergétique cellulaire en contrebalançant le dysfonctionnement mitochondrial associé au diabète et ses complications microvasculaires et macrovasculaires. La mitochondrie est la « centrale énergétique » de la cellule, générant de l'énergie par la production d'adénosine triphosphate (« ATP »). Dans la physiopathologie du diabète, une consommation alimentaire excessive et un mode de vie sédentaire conduisent à un déséquilibre entre le stockage de l'énergie et sa consommation. Ce déséquilibre entraîne également une augmentation de la production de dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) par la chaîne respiratoire 49 International Diabetes Federation 2021 Atlas; https://diabetesatlas.org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_Atlas_10th_Edition_2021.pdf 63 mitochondriale, ce qui altère le fonctionnement de la chaîne, conduisant à un déficit d'insulino- sécrétion en réponse au glucose et à une altération de la sensibilité à l'insuline. La Société pense que l'Imeglimine améliore la fonction mitochondriale en modulant les activités de la chaîne respiratoire mitochondriale, en diminuant la surproduction de dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) et en agissant sur d'autres aspects du métabolisme énergétique cellulaire. Plusieurs effets observés corroborent cette supposition : • L'Imeglimine inhibe partiellement et de manière réversible le complexe I mitochondrial de manière compétitive. En revanche, la metformine inhibe de manière plus efficace le complexe I par un mécanisme incompétitif qui pourrait mener à des taux d'acide lactique excessifs, un effet qui n'a pas été observé sous Imeglimine. • L'Imeglimine augmente l'activité du complexe III mitochondrial et module l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP). Ces effets sont supposés contribuer à diminuer la production de ROS. • Par ailleurs, il a été observé que l'Imeglimine augmentait le taux cellulaire de NAD+, un cofacteur clé nécessaire aux mitochondries pour produire de l'énergie. Grâce aux effets mentionnés ci-dessus sur le métabolisme énergétique cellulaire et la fonction mitochondriale, il a été constaté que l'Imeglimine favorisait un double mécanisme supposé permettre de corriger l'hyperglycémie : A. Amélioration de l'insulino-sécrétion en réponse au glucose • augmentation de l'insulino-sécrétion stimulée par le glucose dans des îlots pancréatiques isolés et in vivo • préservation des cellules bêta fonctionnelles chez l'animal atteint de diabète B. Réduction de la résistance à l'insuline • augmentation de la consommation du glucose en réponse à la perfusion d'insuline • augmentation des processus physiologiques qui sont des effets connus de l'insuline, soit l'inhibition de la production de glucose par le foie et l'absorption du glucose par les muscles La Société pense que l'effet bénéfique de l'Imeglimine favorisant la préservation de la masse des cellules bêta du pancréas pourrait retarder la progression de la maladie. Il a également été observé que l'Imeglimine améliorait le dysfonctionnement endothélial et vasculaire, ce qui conduit la Société à penser que l'Imeglimine pourrait avoir un effet de protection vasculaire pouvant potentiellement retarder la survenue ou ralentir la progression des complications vasculaires dans la population diabétique de type 2. Le diagramme ci-dessous montre une représentation du mécanisme d'action de l'Imeglimine sur la fonction mitochondriale et d'autres aspects du métabolisme cellulaire qui conduisent à des avantages doubles en ce qui concerne la sécrétion et l'action de l'insuline : 64 Source : dérivés réactifs de l'oxygène ; #pore de transition de perméabilité mitochondriale ; Adapté de : Hallakou-Bozec et coll., Mechanism of action of imeglimin – a novel therapeutic agent for type 2 diabetes ; Diabetes Obes Metab 2021, doi.org/10.1111/dom.14277 Synthèse des essais cliniques Jusqu'ici, l'Imeglimine a été évaluée dans 28 essais cliniques, et les trois essais de phase III ont été terminés avec succès au Japon. Au total, ce candidat-médicament a été administré à 400 patients non diabétiques et plus de 1 800 patients diabétiques de type 2, à des doses allant de 100 mg à 8 000 mg par jour. La Société a terminé avec succès le programme de Phase II sur l'Imeglimine aux États-Unis, en Europe et au Japon. Avec son partenaire Sumitomo Pharma, elle a finalisé en 2019 le programme clinique de Phase III, TIMES, dans le traitement du diabète de type 2 au Japon. Les tableaux ci-dessous présentent des informations récapitulatives sur les 28 essais cliniques portant sur l'Imeglimine. 65 Essais cliniques de Phase I NOMBRE DE NOMBRE PATIENTS AYANT TOTAL DE REÇU DURÉE DU CRITÈRE D'ÉVALUATION N° D'ETUDE PATIENTS L'IMEGLIMINE TRAITEMENT PRINCIPAL DOSE VALEUR P (1) REGION Sécurité / Jusqu'à 4 00 EML017008-001 73 73 Jusqu'à 9 jours — Europe pharmacocinétique 0 mg EML017008- Sécurité / 6 6 Dose unique 1 000 mg — Europe 002 pharmacocinétique EML017008- Sécurité / 1 000 mg 1x/ 51 51 8 jours — Europe 005 pharmacocinétique j / 500 mg Sécurité / PXL008-001 15 15 6 jours 1 500 mg — Europe pharmacocinétique Sécurité / PXL008-003 16 16 6 jours 1 500 mg — Europe pharmacocinétique Sécurité / 750 mg/1 50 PXL008-007 14 12 Dose unique — Europe pharmacocinétique 0 mg Sécurité / 750 mg/1 50 PXL008-010 14 14 Dose unique — Europe pharmacocinétique 0 mg 500 mg / 1 000 mg / 1 500 mg / 2 000 mg Dose Sécurité / (dose PXL008-011 64 48 unique ou — Europe pharmacocinétique répétée) 10 jours 4 000 mg / 6 000 mg / 8 000 mg (d ose unique) Sécurité / Jusqu'à 8 00 PXL008-012 9 9 Jusqu'à 7 jours — Europe pharmacocinétique 0 mg 55 2 250 mg/6 PXL008-016 54 Dose unique Sécurité cardiovasculaire — Europe 000 mg Sécurité / PXL008-022 16 16 Dose unique 1 000 mg — Europe pharmacocinétique Sécurité / PXL008-023 16 16 Dose unique 1 500 mg — Europe pharmacocinétique Sécurité / PXL008-024 14 14 Dose unique 1 000 mg — Europe pharmacocinétique Sécurité / DD401101 12 12 Dose unique 1 000 mg — Japon pharmacocinétique Sécurité / 500 mg ou DD401102 24 24 Dose unique — Japon pharmacocinétique 1 000 mg 66 Essais cliniques de Phase II NOMBRE DE NOMBRE PATIENTS AYANT CRITÈRE TOTAL DE REÇU DURÉE DU D'ÉVALUATION N° D'ETUDE PATIENTS L'IMEGLIMINE TRAITEMENT PRINCIPAL DOSE VALEUR P (1) REGION Modification de l'aire EML017008- sous la courbe du 500 mg/1 50 p = 0,086 / 128 62 8 semaines Europe 004 glucose, versus 0 mg p = 0,003 placebo Modification de l'A1c, PXL008-002 156 78 12 semaines 1 500 mg p < 0,001 Europe versus placebo Modification de l'A1c, PXL008-004 170 82 12 semaines 1 500 mg p < 0,001 Europe versus placebo Modification de l'aire sous la courbe de PXL008-006 33 18 7 jours 1 500 mg p = 0,035 Europe l'insuline, versus Placebo 500 mg / n.s. / n.s. / Modification de l'A1c, 1 000 mg / États-Unis PXL008-008 382 301 24 semaines p < 0,001 / versus placebo 1 500 mg / & Europe p = 0,006 2 000 mg Modification de l'aire sous la courbe du PXL008-009 59 30 18 semaines 1 500 mg p = 0,001 Europe glucose, versus placebo 500 mg / p < 0,0001 / Modification de l'A1c, PXL008-014 299 224 24 semaines 1 000 mg / p < 0,0001 / Japon versus placebo 1 500 mg p < 0,0001 500 mg (2x/j) / 1 000 mg RVT-1501-1002 49 34 4 semaines PK/PD (2x/j) / — États-Unis (3) 1 500 mg (1x /j) 67 Essais cliniques de Phase III NOMBRE DE NOMBRE PATIENTS AYANT CRITÈRE TOTAL DE REÇU DURÉE DU D'ÉVALUATION N° D'ETUDE PATIENTS L'IMEGLIMINE TRAITEMENT PRINCIPAL DOSE VALEUR P (2) REGION Modification de TIMES 1 213 106 24 semaines 1 000 mg p < 0,0001 Japon l'HbA1c et sécurité Modification de TIMES 2 (2) 714 714 52 semaines l'HbA1c et sécurité à 1 000 mg — Japon long terme 16 semaines Modification de (1re partie) + < 0,0001 TIMES 3 (2) 215 108 l'HbA1c et sécurité à 1 000 mg Japon 36 semaines (2d (1re partie) long terme e partie) (1) Il n'y a pas de valeurs p pour les essais de phase I, car ils n'avaient pas de critères d'évaluation d'efficacité. (2) Il n'y a pas de valeurs p pour les essais TIMES 2 et TIMES 3 (seconde partie), car l'objectif principal de ces essais était la sécurité à long terme. (3) Essai réalisé par Roivant. Plan de développement clinique au Japon Avec son partenaire Sumitomo Pharma, la Société a réalisé le programme de phase III, TIMES, sur le traitement du diabète de type 2 au Japon et a soumis une JNDA à l'agence japonaise des dispositifs pharmaceutiques et médicaux (« PMDA ») en juillet 2020. L'autorisation a été reçue en juin 2021 et la commercialisation de TWYMEEG® (chlorhydrate d'Imeglimine) pour le traitement du diabète de type 2 au Japon a commencé en septembre 2021. Programme TIMES Le programme TIMES est composé des trois essais suivants conduits au Japon, chacun mené avec la dose de 1 000 mg administrée par voie orale deux fois par jour (2x/j) : • TIMES 1 est une étude de phase III, de 24 semaines, randomisée, en double aveugle versus placebo, évaluant l'efficacité, la sécurité et la tolérance de l'Imeglimine en monothérapie. Les premiers résultats de l'essai TIMES 1 ont été annoncés en avril 2019 et les résultats ont été publiés en 202050. • TIMES 2 est une étude de Phase III, de 52 semaines, en ouvert et en groupes parallèles évaluant l'efficacité, la sécurité et la tolérance à long terme de l'Imeglimine chez des patients japonais diabétiques de type 2. Dans cette étude, l'Imeglimine est administrée en monothérapie ou en association avec des médicaments existants contre le diabète. Les premiers résultats de l'essai TIMES 2 ont été annoncés en décembre 2019 et les résultats ont été publiés en 202151. • TIMES 3 est une étude de phase III randomisée, en double aveugle versus placebo, de 16 semaines avec une période d'extension de 36 semaines en ouvert, évaluant l'efficacité et la sécurité de 50 Dubourg J. Diabetes Care. 2021 44:952-959. 51 Dubourg J. Diabetes Obes Metab. 2021. doi: 10.1111/dom.14613 68 l'Imeglimine en association avec l'insuline. Les premiers résultats ont été annoncés en décembre 2019 et les résultats ont été publiés en 202152. TIMES 1 Cette étude de monothérapie randomisée, en double aveugle versus placebo, a comparé l'Imeglimine à la dose de 1 000 mg deux fois par jour à un placebo pendant 24 semaines chez 213 patients japonais, parmi lesquels 106 ont reçu l'Imeglimine. Le plan de TIMES 1 est schématisé ci-dessous. TIMES 1 a atteint son critère d'évaluation principal - une variation de l'HbA1c glyquée versus placebo à la semaine 24 - avec une variation moyenne de l'HbA1c corrigée par le placebo statistiquement significative (-0,87 % ; p < 0,0001) par rapport à la valeur au début de l'étude - comme le montre le graphique ci-dessous. Dans cet essai, la tolérance globale de l'Imeglimine a été similaire à celle du placebo. TIMES 2 TIMES 2 a évalué la sécurité et l'efficacité à long terme de l'Imeglimine chez 714 patients japonais atteints de diabète de type 2. Dans cet essai, 1 000 mg l'Imeglimine était administré oralement deux fois par jour, en association avec des agents hypoglycémiants existants et en monothérapie. Le plan de TIMES 2 est schématisé ci-dessous. 52 Reilhac C. Diabetes Obes Metab 2022. doi.org/10.1111/dom.14642 69 L'étude TIMES 2, une étude en ouvert sans contrôle placebo, a mis en évidence une baisse de l'HbA1c par rapport à la valeur au début de l'étude allant de 0,92 % à 0,57 % avec l'Imeglimine en association avec six classes d'hypoglycémiques oraux existants (les agonistes du récepteur GLP1 étudiés sont injectables). Un profil favorable de sécurité et de tolérance a également été mis en évidence dans cette étude. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le graphique ci-dessous. En particulier, l'Imeglimine a montré une baisse de l'HbA1c de 0,92 % par rapport à la valeur au début de l'étude lorsqu'elle était utilisée en complément d'un inhibiteur de la DPP4, le leader du marché au Japon, prescrit à environ 80 % des diabétiques de type 2 traités en 2016, selon IQVIA. TIMES 3 Cette partie de l'étude (partie randomisée, en double aveugle avec contrôle placebo) a évalué l'efficacité et la sécurité de l'Imeglimine par rapport à un placebo chez 215 patients dont 108 ont reçu l'Imeglimine. Dans cet essai, 1 000 mg d'Imeglimine était administrée oralement deux fois par jour en association avec de l'insuline chez des Japonais diabétiques de type 2 présentant un contrôle insuffisant de leur glycémie malgré un traitement à l'insuline ; ce traitement a été comparé à l'administration de placebo et d'insuline. La première partie de 16 premières semaines de l'essai TIMES 3 a atteint son critère d'évaluation principal - une variation de l'HbA1c glyquée par rapport à la valeur au début de l'étude comparée au placebo à la semaine 16 - avec une variation moyenne statistiquement significative (p < 0,0001) de -0,60 % de l'HbA1c corrigée du placebo par rapport à la valeur au début de l'étude, comme le montre le graphique ci-dessous. 70 Dans la partie d'extension en ouvert de 36 semaines de l'essai TIMES 3, 208 patients ayant terminé les 16 premières semaines de l'essai ont reçu de l'Imeglimine en même temps qu'un traitement à l'insuline. À la fin de cette période, la réduction moyenne de l'HbA1c a atteint 0,64 % par rapport à la valeur au début de l'étude chez les patients sous Imeglimine pendant 52 semaines (Imeglimine et insuline pendant 16 semaines, puis à nouveau Imeglimine et insuline pendant 36 semaines) et 0,54 % chez les patients ayant reçu l'Imeglimine et l'insuline uniquement pendant les 36 dernières semaines (placebo et insuline pendant 16 semaines, puis 36 semaines de traitement combinant l'Imeglimine et l'insuline). Développement clinique chez les patients diabétiques de type 2 atteints de maladies rénales En 2018, la Société a signé un accord stratégique de développement et de licence avec Roivant pour l'Imeglimine, aux États-Unis, en Europe et dans d'autres pays non couverts par le partenariat existant avec Sumitomo Pharma en Asie du Sud-Est. En 2019, avec son partenaire, Roivant, la Société a annoncé les premiers résultats d'un essai clinique de 28 jours qui a évalué la sécurité, la tolérance et la PK/PD de l'Imeglimine chez des individus atteints de diabète de type 2 et d'IRC de stade 3 b/4. L'Imeglimine a atteint le critère d'évaluation principal de l'étude (bonne tolérance dans cette population spécifique) confirmant ainsi le profil de sécurité observé précédemment et démontrant son potentiel dans cette population de patients. En outre, les effets sur la glycémie et les résultats de PK ont défini une plage de doses appropriée qui pourrait être poursuivie dans cette population. La réalisation de cette étude était essentielle pour envisager un éventuel programme de phase III aux États-Unis et en Europe. Au 31 janvier 2021, à la suite de la décision de son ancien partenaire, Roivant, pour des raisons liées à sa stratégie, de ne pas faire progresser l'Imeglimine dans un programme de phaseꢀIII, la Société a récupéré tous les droits de l'Imeglimine dans les territoires non couverts par l'accord de partenariat avec Sumitomo Pharma. Dans le cadre de la résiliation de l'accord, Roivant a également retourné à la Société l'ensemble des données, matériels et informations liés au programme, y compris les échanges réglementaires avec la FDA. La Société ne prévoit pas, seule, de faire progresser l'Imeglimine dans un programme de phaseꢀIII pour le diabète de typeꢀ2 aux États-Unis, en Europe et dans les autres pays non couverts par l'accord avec Sumitomo Pharma. La Société a conduit en 2021 une évaluation poussée de potentielles opportunités de partenariat aux États-Unis et en Europe et ne prévoit pas de conclure un partenariat stratégique global dans ces territoires dans un avenir proche. La Société évalue désormais les possibilités d'exploiter les données cliniques de l'Imeglimine dans des territoires spécifiques, y compris celles résultant de sollicitations directes. 71 Essais de Phase II terminés PXL008-014 (Japon) En juin 2017, la Société a terminé un essai randomisé de phase IIb de 24 semaines, en double aveugle versus placebo, pour le traitement du diabète de type 2 chez des patients japonais. Les résultats de cet essai sont résumés dans la figure ci-dessous et ont été publiés en 202153. 7.94 % 7.85 % 7.91 % N =75 N =73 N =73 ** ** ** ** p < 0.0001 En particulier, dans cet essai, l'Imeglimine a été aussi bien tolérée chez les patients présentant une IRC légère ou modérée que chez ceux présentant une fonction rénale normale. Études de phase II menées aux États-Unis et en Europe La Société a également précédemment réalisé un essai de phase IIb (PXL008-008) de 24 semaines contrôlé par placebo évaluant différentes doses, qui a été mené sur plusieurs sites aux États-Unis et en Europe. Une étude de phase II de recherche de dose distincte (PXL008-009) a été réalisée pour évaluer les caractéristiques de l'Imeglimine au regard de divers paramètres d'efficacité, dont la glycémie à jeun et postprandiale (le taux de glucose sanguin après un repas) et la contribution de ces deux effets à la diminution des taux d'A1c. La modélisation mathématique des courbes de glucose, d'insuline ou de peptide C obtenues dans l'étude PXL008-009 a montré que l'Imeglimine améliorait de manière significative plusieurs marqueurs de substitution de la sensibilité à l'insuline, y compris l'indice de Matsuda ou l'indice de Stumvoll, qui ont été corrélés avec le résultat obtenu à l'aide de la méthode de référence du clamp hyperinsulinémique ; en outre, la modélisation mathématique de la sécrétion du peptide C augmentée en réponse au glucose a révélé des résultats cohérents avec une amélioration de la sécrétion d'insuline. Les résultats de cette étude confirment donc le double mécanisme d'action de l'Imeglimine chez les patients diabétiques de type 2, avec une amélioration à la fois de la sécrétion d'insuline gluco-dépendante (par l'amélioration de la sensibilité au glucose des cellules bêta) et de la sensibilité à l'insuline. Ces deux essais ont montré un profil d'efficacité et de sécurité similaire (dans une population principalement caucasienne) à celui observé par la suite au Japon. La Société a également terminé des études de phase II évaluant l'efficacité et la sécurité de l'Imeglimine en association avec la metformine et à un inhibiteur de DPP-4, la sitagliptine (PXL008-002 et PXL008-004).54 L'essai PXL008-002 a évalué le bénéfice de l'association de la metformine et de l'Imeglimine par rapport à l'association de la metformine et du placebo après 12 semaines de traitement. L'essai PXL008-004 a évalué le bénéfice de l'association de la sitagliptine et de l'Imeglimine par rapport à l'association de la sitagliptine et du placebo après 12 semaines de traitement. Dans ces deux essais, une efficacité supplémentaire, ainsi qu'un profil de sécurité et de tolérance acceptable ont été observés lors de l'association de l'Imeglimine avec ces agents. 53 Dubourg J. Diabetes Obes Metab 2021; 23:800-810. 54 Fouqueray P Diabetes Care 2014;37:1924-30. Fouqueray P. Diabetes Care 2013;36:565 72 Un autre essai d'efficacité de phase II (PXL008-006) a spécifiquement examiné l'effet de l'Imeglimine sur la fonction des cellules bêta du pancréas des patients diabétiques55. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la sécrétion d'insuline, définie par la réponse insulinique totale et par le taux de sécrétion d'insuline dans le contexte d'un clamp hyperglycémique. La Société a observé que l'Imeglimine a augmenté l'insulino-sécrétion en réponse au glucose, y compris la sécrétion d'insuline de première et de deuxième phase. Essais de Phase I terminés La Société a conduit 15 études de phase I sur l'Imeglimine ayant inclus un total de 330 patients. Ces études de phase I ont évalué la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'Imeglimine à des doses comprises entre 100 mg et 8 000 mg par jour. Dans ces essais, Poxel a observé que l'Imeglimine avait un faible risque d'interactions médicamenteuses, que ce soit en monothérapie ou en association à la metformine, la cimétidine ou la sitagliptine. En outre, il y avait désormais un risque important d'allongement de l'intervalle QT. Fabrication et approvisionnement L'Imeglimine est fabriquée selon un procédé en trois étapes. Merck Serono a initialement développé et optimisé le processus de synthèse pour la fabrication de l'Imeglimine, lequel processus a ensuite été à nouveau optimisé à l'échelle industrielle. La synthèse de la molécule, la fabrication et le contrôle des comprimés conformément aux bonnes pratiques de fabrication (« BPF ») sont actuellement réalisés par un groupe de sous-traitants spécialisés et Sumitomo Pharma. La Société estime que le procédé de fabrication des comprimés à libération immédiate est d'une taille et d'une robustesse suffisantes pour la commercialisation. L'Imeglimine est formulée sous forme de comprimés enrobés de forme ovale, à libération immédiate. La Société a développé trois dosages différents : 250 mg, 500 mg et 750 mg. L'Imeglimine est un principe actif stable et, si elle est conservée à une température ne dépassant pas 25 °C, sa durée de conservation peut atteindre 60 mois (selon le conditionnement utilisé). La longue durée de conservation de l'Imeglimine a été observée lors des études de stabilité à long terme conformément aux recommandations de l'ICH. 2.1.9 Propriété intellectuelle À la date de rédaction du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société est propriétaire ou copropriétaire de 35 familles de brevets et demandes de brevet sur les activateurs de l'AMPK, les TZD deutérées, ainsi que d'autres programmes sur le diabète. L'entreprise détient aussi une licence mondiale exclusive sur cinq familles de brevets et demandes de brevet détenus par Merck Serono couvrant ses principaux programmes sur les activateurs de l'AMPK, ainsi qu'une licence mondiale exclusive sur 16 familles de brevets et demandes de brevet de Merck Serono couvrant ses autres programmes de traitement du diabète. La licence mondiale exclusive sur les brevets et demandes de brevet de Merck Serono est accordée à la Société pour toute la durée des brevets - sous condition que la Société remplisse ses obligations au titre de l'accord avec Merck Serono. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le portefeuille de brevets de la Société peut être résumé et réparti en quatre groupes : • Imeglimine ; • Activateurs de l'AMPK ; • TZD deutérées ; 55 Pacini G. Diabetes Obes Metab 2015;17:541-545. 73 • Autres programmes sur le diabète, dont les agonistes de la GLP-1, les agonistes du FxR, les activateurs de glucokinase et les inhibiteurs de la 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase, qui sont encore au stade de recherche. Suite à l'accord avec OrbiMed et le nouvel accord avec IPF en date du 27 Septembre 2024, les brevets liés à l'Imeglimine, les activateurs AMPK et TZD deutérés ont été transférés dans des fiducies en garantie des dettes avec ces créanciers (voir la section 2.3.4 « Contrat IPF » et la section 2.3.6 «Contrat OrbiMed» pour plus d'informations sur ces accords). Les brevets et demandes de brevet de ces quatre groupes couvrent les molécules, les procédures de fabrication, les thérapies d'association et les nouvelles applications thérapeutiques. Imeglimine Le portefeuille de propriété intellectuelle pour l'Imeglimine contient 14 familles de brevets et demandes de brevet couvrant divers aspects du composé, des procédés de fabrication, des thérapies d'association et des méthodes d'utilisation pour traiter le diabète et d'autres indications. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, les 14 familles de brevets et demandes de brevet concernant ce programme, détenus ou codétenus par la Société sont soit en vigueur, soit en instance dans plusieurs juridictions stratégiques, comme le Japon, la Chine, l'Inde, la Corée du Sud et les États- Unis. Les dates d'expiration des brevets et demandes de brevets s'étalent entre 2024 et 2039 (sans compter l'extension potentielle de la durée du brevet de 5 ans sur certains territoires une fois le médicament approuvé). Les dates d'expiration des brevets attribués à la Société par Merck Serono s'étalent jusqu'en 2029. Toutefois, des ajustements ou extensions de durée de brevet pourraient repousser ces dates d'expiration. La propriété de brevet de l'Imeglimine au Japon s'étend à ce jour à 2036, incluant une extension de la durée de brevets de 5 ans, d'autres demandes de brevet étant en cours. Une extension de durée de brevet a en effet été récemment accordé pour 5 familles de brevets au Japon en 2023 et 2024 suite à l'approbation de l'Imeglimine sur ce territoire en juin 2021. Activateurs de l'AMPK Le portefeuille de propriété intellectuelle de la Société concernant le programme des activateurs de l'AMPK contient 5 familles de brevets et demandes de brevet couvrant la composition du PXL770 et de ses analogues, la composition des activateurs de l'AMPK ayant une structure différente (c'est-à-dire des classes de composés différentes), ainsi que les thérapies d'association et les méthodes d'utilisation de ces composés. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société possède 5 familles de brevets et demandes de brevet pour ce programme. Ces 5 familles couvrent le PXL770 dans plusieurs juridictions, comme l'Afrique du Sud, l'Australie, le Brésil, le Canada, la Chine, la Corée du Sud, les États-Unis, l'Europe, Israël, l'Inde, le Japon, le Mexique, et la Russie. Les familles couvrant le PXL770 ou des analogues, y compris le brevet sur sa composition, ont des dates d'expiration allant de 2033 à 2041. Toutefois, des ajustements ou extensions de durée de brevet pourraient repousser ces dates d'expiration. Ainsi, en mai 2025, l'Office américain des brevets (USPTO) a accordé un nouveau brevet pour le PXL770 qui décrit l'utilisation du PXL770 dans le traitement de l'ADPKD. La délivrance de ce brevet offre une protection additionnelle au PXL770, jusqu'en 2041, avec la possibilité d'une extension supplémentaire de la durée du brevet de 5 ans. Fin 2023 et début 2024, Poxel a obtenu le même brevet auprès de l'Office japonais et européen des brevets. Thiazolidinediones deutérées Le portefeuille de propriété intellectuelle de la Société concernant le programme des thiazolidinediones deutérées contient 6 familles de brevets couvrant la composition du PXL065 et des TZD deutérées ayant une structure différente (c'est-à-dire des classes de composés différentes), ainsi que les méthodes d'utilisation de ces composés. Les 6 familles de brevets sont la propriété de la Société à la date du présent Document d'Enregistrement Universel. Cinq des familles de brevets concernent le PXL065. La plus ancienne des familles inclut un brevet sur la composition du PXL065, lequel expire en 2031. Ce brevet et demandes de brevet dans cette famille n'est valable qu'aux États- 74 Unis. Les autres familles de brevet couvrent l'utilisation du PXL065 dans différentes indications, les processus de synthèse liés au PXL065 et également la forme crystalline spécifique du PXL065, cette dernière expirant en 2041. Enfin, une famille de brevets et les demandes de brevet couvrant des TZD deutérées autres que le PXL065 expirent en 2034 et sont valables aux États-Unis, au Canada, au Japon et en Europe. Toutefois, des ajustements ou extensions de durée de brevet pourraient repousser ces dates d'expiration. Autres programmes Le portefeuille de propriété intellectuelle de la Société pour les autres programmes contient des brevets et demandes de brevet couvrant la composition des agonistes de la GLP-1, des agonistes du FxR, des activateurs de la glucokinase et des inhibiteurs de la 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase, les procédés de fabrication et les méthodes d'utilisation en traitement de diverses maladies, dont le diabète. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société est copropriétaire (avec l'INSERM, l'université Claude-Bernard, l'École normale supérieure de Lyon, le Centre national de la recherche scientifique et Edelris) d'une famille couvrant le programme des agonistes du FxR qui expire en 2034. L'entreprise détient également une licence exclusive sur quatre familles de brevets et demandes de brevet couvrant le programme des agonistes du GLP1, six familles couvrant le programme des activateurs de la glucokinase, ainsi que cinq familles couvrant le programme des inhibiteurs de la 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase. Les dates d'expiration de ces brevets et demandes de brevets sous licence s'étalent entre 2026 et 2029. Toutefois, des ajustements ou extensions de durée de brevet pourraient repousser ces dates d'expiration. Les conditions de chaque brevet dépendent des dispositions législatives relatives aux brevets dans le pays où il a été demandé. Dans de nombreux pays, dont les États-Unis, un brevet n'est valable que 20 ans à compter de la première date de soumission d'une demande de brevet non provisoire. Aux États-Unis, la validité d'un brevet peut être rallongée pour compenser les retards administratifs induits par l'examen et la procédure d'octroi du brevet, ou raccourcie si le brevet est annulé par un second brevet avec une date d'expiration plus proche. La durée de validité d'un brevet sur un médicament ou produit biologique peut également être éligible à une prolongation lorsque l'approbation de la FDA est accordée, si les exigences statutaires et réglementaires sont satisfaites (voir la Section 2.1.11 « Environnement réglementaire » pour en savoir plus sur cette exclusivité). La Société prévoit, à l'avenir, lorsque des candidats-médicaments seront approuvés par la FDA ou des autorités de réglementation étrangères, de demander une prolongation de validité des brevets couvrant ces médicaments, en fonction de la durée des essais cliniques pour chaque médicament et d'autres facteurs. Néanmoins, il n'existe aucune garantie que les demandes de brevet en instance déboucheront sur un brevet, ni que les brevets pourront bénéficier d'une prolongation de validité. Comme pour toute autre entreprise pharmaceutique et biotechnologique, la capacité de la Société à conserver et renforcer son exclusivité via sa propriété intellectuelle sur ses candidats-médicaments et ses technologies dépendra de sa capacité à obtenir des brevets efficaces et à les faire respecter si elle les obtient. Cependant, ses demandes de brevet actuelles et à venir ainsi que celles pour lesquelles elle peut obtenir une licence d'un tiers peuvent ne jamais se traduire en un véritable brevet. Par exemple les publications de découvertes dans la littérature scientifique ont souvent du retard par rapport aux découvertes en elles-mêmes. Aux États-Unis et dans d'autres juridictions, les demandes de brevet ne sont généralement publiées que 18 mois après leur soumission, voire jamais. Par conséquent, la Société ne peut savoir avec certitude si elle est la première à déposer une demande de brevet pour les inventions revendiquées dans ses brevets et demandes de brevet en son nom propre ou sous licence. Elle ne peut pas non plus prédire l'étendue des revendications qui pourraient être autorisées ou mises en application dans ses brevets. Tout futur brevet de la Société pourrait être contesté, invalidé ou contourné. En outre, le temps nécessaire au développement clinique et à l'évaluation réglementaire d'un candidat-médicament est tel qu'il est possible que la Société voie ses brevets expirer avant que le médicament ne puisse être commercialisé ou ne rester valides que peu 75 de temps après la commercialisation, restreignant ainsi la protection potentielle du brevet et l'avantage concurrentiel qu'il apporterait. Outre les brevets, la Société s'appuie sur des secrets de fabrication, du savoir-faire et une innovation technologique permanente non brevetés pour maintenir et développer sa position concurrentielle. La Société protège ses informations exclusives en partie au moyen d'accords de confidentialité avec ses partenaires et conseillers scientifiques, et au moyen d'accords de non-concurrence, de non- sollicitation, de confidentialité et de cession d'invention avec ses salariés et consultants. La Société a également signé des accords avec certains conseillers et partenaires scientifiques prévoyant la cession de leurs inventions. Les accords de confidentialité de la Société sont conçus pour protéger ses informations exclusives, et les accords et dispositions prévoyant la cession d'invention à la Société sont conçus pour lui conférer la propriété des technologies développées dans le cadre de ses relations avec l'entité concernée. Cependant, la Société ne peut garantir que ces accords lui conféreront une protection adéquate de sa propriété intellectuelle et de ses droits sur ses informations exclusives. Marques déposées et noms de domaine La Société possède plusieurs marques déposées et noms de domaine, dont son logo et l'URL de son site Internet, ainsi que plusieurs noms de site comportant « Imeglimin » ou « Imeglimine ». Poxel® est une marque déposée de la Société en France, dans l'UE et aux États-Unis. Poxel® avec son logo semi- figuratif en couleurs est une marque déposée de la Société en France et dans l'UE. 2.1.10 Concurrence La Société est exposée à une concurrence potentielle de diverses sources, dont des entreprises pharmaceutiques ou biotechnologiques, des institutions académiques, des agences gouvernementales et des instituts de recherche publics ou privés, ayant déjà un médicament sur le marché ou développant des candidats-médicaments pour le diabète de type 2. Les industries biotechnologique et pharmaceutique sont extrêmement compétitives et soumises à des changements technologiques rapides et importants, à mesure que les chercheurs développent leur compréhension des maladies et mettent au point de nouvelles technologies et traitements. Dans ce secteur, l'efficacité et la sécurité des produits, la qualité et l'envergure de la technologie employée dans une entreprise, les compétences de ses collaborateurs, sa capacité à recruter et à retenir des talents, la coordination et la portée des autorisations réglementaires, les taux de remboursement des organismes de santé publique et le prix de vente moyen des produits, la disponibilité des matières premières et la capacité de fabrication qualifiée, les coûts de fabrication, les droits de propriété intellectuelle, les brevets et leur protection, ainsi que les compétences commerciales et de marketing, sont des facteurs de compétitivité importants. Le secteur se caractérise par une concurrence intense et la Société ne peut garantir que les produits qu'elle développera avec succès seront cliniquement supérieurs ou scientifiquement préférables à ceux de ses concurrents. Sur le marché de la MASH, ses concurrents comprennent de grandes entreprises pharmaceutiques, des entreprises de biotechnologie établies et de spécialité comme, entre autres, Novo Nordisk A/S, Boehringer Ingelheim, Madrigal Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Roche, Inventiva et Akero Therapeutics. Les concurrents de la Société dans le domaine de l'ALD sont principalement de petites entreprises de biotechnologie, notamment Minoryx, Bluebird, et Viking Therapeutics. Les concurrents de la Société sur le marché du diabète de type 2 sont principalement de grandes entreprises pharmaceutiques comme, entre autres, AstraZeneca PLC, GlaxoSmithKline PLC, Eli Lilly & Co., Novo Nordisk A/S, Johnson & Johnson, Boehringer et Merck Sharp & Dohme Corp. Ces concurrents peuvent eux aussi parvenir à obtenir des approbations de la part de l'EMA, de la FDA, de la PMDA ou d'autres autorités réglementaires pour leurs candidats-médicaments plus rapidement que la Société, ce qui pourrait la désavantager significativement au niveau concurrentiel ou la priver 76 de droits de commercialisation exclusifs. L'acceptation par le marché des candidats-médicaments de la Société dépendra de plusieurs facteurs, dont : • les avantages potentiels par rapport aux autres traitements ou tests existants ou alternatifs ; • la sécurité réelle ou perçue des classes de produits similaires ; • l'efficacité de la vente, du marketing et des capacités de distribution ; • la portée des autorisations accordées par la FDA et les autres autorités de réglementation étrangères. Bien que ses concurrents commercialisent déjà des traitements du diabète de type 2 et/ou en développent de nouveau, la Société estime que le mécanisme d'action unique de l'Imeglimine (un promoteur de la bioénergétique mitochondriale) fait de ce candidat médicament un traitement potentiel en monothérapie ou en association. La Société pense également que le PXL770 est le candidat-médicament le plus avancé pour le traitement de toute maladie humaine grâce à son mécanisme d'action, l'activation allostérique directe de l'AMPK - un régulateur du métabolisme énergétique. Actuellement développé sous forme de monothérapie, le PXL770 pourrait constituer un traitement d'association avec le PXL065 et d'autres agents. De plus, la Société considère que le PXL065 (pioglitazone R stabilisée par substitution au deutérium), qui fonctionne par des voies non génomiques incluant l'inhibition du MPC et de l'ACSL4, offre une approche différenciée du traitement de la MASH avec potentiellement une efficacité robuste et une réduction des effets secondaires liés à la molécule mère, la pioglitazone. Actuellement développé sous forme de monothérapie, le PXL065 pourrait constituer un traitement d'association d'autres agents. Dans la physiopathologie de l'ALD, les niveaux élevés d'AGTLC, en particulier l'acide gras C26:0 saturé, sont le principal facteur de la maladie, avec des pathologies en aval entraînant une dégénérescence axonale pour les maladies cérébrales et de la moelle épinière. Plusieurs publications récentes soutiennent l'utilité des voies liées à l'activation de l'AMPK pour le traitement de l'ALD et la Société a développé des preuves montrant que l'activation de l'AMPK peut être utilisée pour traiter cette physiopathologie et pour corriger le principal défaut, en supprimant les niveaux élevés d'AGTLC, et en atténuant potentiellement les conséquences en aval qui incluent le dysfonctionnement mitochondrial, l'inflammation et la mort cellulaire. Bien qu'elle estime que ses candidats-médicaments possèdent des caractéristiques intéressantes, la Société ne peut assurer qu'ils seront autorisés ou acceptés par le marché ou compétitifs sur celui-ci. S'ils ne sont pas approuvés par les autorités réglementaires ou acceptés sur les marchés qu'ils ciblent, ils pourraient ne pas générer de revenus significatifs ni même être rentables. Par ailleurs, nombre des concurrents de la Société ont des ressources financières et une expertise en recherche et développement, fabrication, études précliniques, études cliniques, obtention d'autorisations et commercialisation de médicament nettement supérieures. Dans les industries pharmaceutique et biotechnologique, les fusions et acquisitions peuvent concentrer encore davantage les ressources autour d'un nombre restreint de ses concurrents. Les sociétés plus petites ou plus récentes peuvent aussi s'avérer être des concurrentes sérieuses, surtout lorsqu'elles passent des accords de partenariat avec d'importantes sociétés bien établies. Ces sociétés sont également en concurrence avec la Société dans le recrutement et la rétention de personnel scientifique et d'encadrement qualifié, dans la création de centres d'études cliniques et dans le recrutement de patients pour des essais cliniques, ainsi que dans l'acquisition de technologies complémentaires ou nécessaires pour les programmes de la Société. Un nouveau médicament vient d'être récemment approuvé (Avril 2024) aux Etats-Unis pour le traitement de la MASH, Resmetirom (Rezdiffra®) par la Société Madrigal, et est en cours d'enregistrement dans les autres pays du monde (dont l'Europe). Ce produit sera principalement utilisé pour les patients souffrant de fibrose avancée, à un stade F2 et F3, ce qui représente 315 000 patients aux Etats-Unis. En attendant le développement commercial de ce nouveau médicament, le traitement 77 de référence consiste à changer de mode de vie en faisant plus d'exercice physique et à modifier son alimentation pour réduire la charge pondérale. Le seul médicament actuellement approuvé pour le traitement de l'ALD (autre qu'un traitement substitutif par les glucocorticoïdes pour l'insuffisance surrénale associée) est la thérapie génique (elivaldogène autotemcel) pour l'ALD cérébrale (C-ALD) active précoce. Lorsqu'elle est détectée pour la première fois dans la petite enfance, la C-ALD peut être traitée par greffe de cellules souches hématopoïétiques, mais cette procédure se limite actuellement au stade précoce de la C-ALD et présente un risque d'effets indésirables graves. Minoryx Therapeutics développe un agent oral dérivé de la pioglitazone, le leriglitazone, pour le traitement potentiel de la C-ALD.56 2.1.11 Environnement réglementaire Autorisation pharmaceutique dans l'Union européenne La capacité de la Société à commercialiser un produit dans l'Espace économique européen (EEE - les États membres de l'Union européenne, plus la Norvège, l'Islande et le Liechtenstein) dépend de l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par les autorités réglementaires adéquates. Bien qu'il y ait un ensemble de règles communes gouvernant l'octroi d'AMM, les règles en matière de prix et de remboursement varient fortement d'un pays à l'autre. Études précliniques Les études précliniques sont les analyses en laboratoire de la chimie, de la toxicité et de la formulation du produit, ainsi que les études animales évaluant sa sécurité et son efficacité. Ces études animales sont soumises à un ensemble de règles harmonisées visant à réduire le nombre d'études et d'animaux utilisés à des fins scientifiques et à encourager le développement d'autres méthodes d'analyse. Ainsi, les modèles animaux ne doivent être utilisés que si aucune autre méthode n'est adaptée à l'étude, et une proportionnalité stricte en termes de remplacement, réduction et raffinement de l'emploi des animaux (principe des « 3 R ») doit être démontrée. Essais cliniques Généralement, les essais cliniques se déroulent en trois Phases successives qui peuvent se chevaucher ou se combiner : • Phase I : Le médicament est administré à des sujets humains sains ou atteints de la maladie ciblée et testé pour évaluer sa sécurité, sa tolérance, son dosage, son absorption, son métabolisme, la distribution, son excrétion et, si possible, pour obtenir les premiers indices sur son efficacité. • Phase II : (initiée si les données de la Phase I ne révèlent pas de toxicité inacceptable) Le médicament est administré à une population limitée de patients afin d'identifier d'éventuels effets indésirables et risques pour la sécurité, afin de commencer à évaluer l'efficacité du produit contre certaines maladies ciblées, et afin de déterminer la tolérance de différentes doses ainsi que la dose optimale. • Phase III : (initiée si une efficacité est observée dans la Phase II) Le médicament est administré à une population élargie de patients, généralement dans des centres investigateurs géographiquement dispersés, dans des essais cliniques bien contrôlés, pour générer assez de données afin de statistiquement évaluer l'efficacité et la sécurité du candidat-médicament, 56 https://www.minoryx.com/news 78 établir son profil bénéfice-risque global, et fournir suffisamment de données afin d'établir les informations réglementaires du produit. - Dispositions en vigueur Dans l'Union européenne (UE), c'est actuellement la directive 2001/20/CE du 4 avril 2001 relative à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain qui régit les essais cliniques. Chaque État membre a dû transposer cette directive dans son droit national et l'adapter à son propre cadre législatif. Une demande d'essai clinique, ou AEC, doit être présentée à l'autorité de santé nationale de chaque pays et à un comité d'éthique indépendant. Une fois l'AEC approuvée conformément aux exigences d'un pays, le développement à travers un essai clinique peut se poursuivre dans ce pays. En France, la directive 2001/20/CE a été initialement transposée dans la loi 2004-806 du 9 août 2004 sur la politique de santé publique et le décret 2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du code de la santé publique (« CSP ») relatif aux recherches biomédicales. Le nouveau règlement européen 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicament à usage humain, abrogeant la directive 2001/20/CE, vise à améliorer la sécurité des patients, à augmenter l'accessibilité aux essais cliniques, à accroître l'attractivité de l'Union européenne et à assurer la transparence. Bien que le règlement 536/2014 soit entré en vigueur le 16 juin 2014, le début de son application dépendait du développement d'un portail et d'une banque de données européens entièrement fonctionnels à confirmer par un audit indépendant (c'est-à-dire six mois après que la Commission européenne a publié la notification de cette confirmation), et ce règlement est implémenté depuis le 31 janvier 2022. En France, l'ordonnance 2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine a modifié les dispositions légales en vigueur, en particulier en adaptant le droit français au règlement européen 536/2014. L'ordonnance 2018-1125 du 12 décembre 2018 a actualisé les règles concernant la protection des données individuelles. Jusqu'au 31 janvier 2023, la directive 2001/20/CE et le règlement 536/2014 restent applicables, mais après le 31 janvier 2025 toute nouvelle demande d'AEC se fera sous le règlement 536/2014. - Avis du comité de protection des personnes L'article L1121-4 du CSP établit un système d'autorisation préalable pour tout essai clinique interventionnel (c'est-à-dire prévoyant toute intervention sur une personne non justifiée par son traitement habituel) sur un médicament. L'Agence nationale de sécurité des médicaments et produits de santé (« ANSM »), l'autorité française responsable d'autoriser et de contrôler l'usage sur le marché des médicaments, et un comité de protection des personnes (CPP) local doivent accorder une autorisation et un avis favorable, respectivement, pour l'essai en question. Selon l'article L1123-7 du CSP, le Comité de protection des personnes (CPP) doit donner son avis sur les conditions de validité de la recherche, en particulier concernant la protection des participants, les informations qui leur sont fournies et la procédure suivie pour obtenir leur consentement éclairé, ainsi que concernant la pertinence de la recherche, l'adéquation de l'évaluation des bénéfices et risques attendus et l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre, les qualifications des investigateurs, les montants et conditions d'indemnisation des participants et la méthode de leur recrutement. 79 - Autorisation de l'ANSM Après soumission de l'intégralité du dossier de demande d'essai clinique, composé d'un dossier administratif, d'un dossier de recherche contenant le protocole et la brochure investigateur et, le cas échéant, d'un dossier technique relatif au produit, aux actes réalisés et aux méthodes employées, ainsi que de l'avis du CPP (le cas échéant), l'ANSM peut informer le promoteur de l'étude qu'elle s'oppose à la réalisation de l'étude ou lui demander un complément d'information avant de se prononcer sur la demande. Le promoteur peut alors modifier ou compléter le contenu de son projet de recherche puis soumettre cette demande amendée à l'ANSM. Il est à noter que cette procédure de modification ne peut être adoptée plus d'une fois par projet afin d'obtenir l'autorisation initiale. Si le promoteur ne modifie pas le contenu de sa demande ou ne produit pas le complément d'information sollicité dans le délai imparti, la demande est considérée comme abandonnée. Conformément à l'article R1123-38 du CSP, la durée d'examen d'une demande d'autorisation d'essai clinique ne doit pas excéder 60 jours à compter de la date de réception du dossier complet, hormis pour certains produits répertoriés à l'article R1123-7 du CSP. Enfin, selon l'article L1123-11 du CSP, en cas de risque pour la santé publique ou en cas d'absence de réponse du promoteur ou si l'ANSM considère que les conditions de réalisation de l'étude ne correspondent plus à celles indiquées dans la demande d'autorisation ou aux conditions du titre 2 du livre 1 de la partie 1 du CSP, elle peut, à tout moment, exiger des modifications aux procédures de réalisation de l'étude et à n'importe quel document relatif à celle-ci, ou suspendre ou interdire l'étude. La décision du 24 novembre 2006 énonce les règles des bonnes pratiques cliniques (BPC) dans la réalisation d'essais cliniques interventionnels sur des médicaments à usage humain prévues à l'article L1121-3 du CSP. Les BPC ont pour objet d'assurer la fiabilité des données d'essai clinique et la protection des participants à ces essais. Elles sont applicables à tous les essais cliniques, y compris les études pharmacocinétiques, de biodisponibilité et de bioéquivalence (études de phase I) sur des volontaires sains. - Autorisation en vertu du règlement 536/2014 Le règlement européen 536/2014, entré en vigueur le 23 janvier 2022, harmonise les processus d'évaluation et de supervision des essais cliniques dans l'EEE via un système d'information sur les essais cliniques (CTIS). Cela inclut un dossier unique de demande d'essai clinique, couvrant les demandes d'AEC soumises à tous les États membres, pour les demandes aux autorités nationales compétentes et aux comités d'éthique. Afin d'obtenir une autorisation, le promoteur doit soumettre un dossier de demande unique aux États membres concernés par l'intermédiaire du CTIS et obtenir des autorisations distinctes : une évaluation coordonnée par les autorités nationales compétentes (appelée partie 1) et une évaluation nationale par les comités d'éthique nationaux pour chaque État membre concerné (appelée partie 2). Au cours de l'évaluation des demandes d'AEC, les États membres concernés ont la possibilité d'exiger des clarifications auprès des promoteurs en soumettant des demandes d'informations qui doivent être traitées dans les délais définis. En l'absence de réponse dans les délais, la demande sera caduque. Pour la partie 1, une décision finale unique, valable pour tous les États membres participants, sera notifiée au promoteur. Pour la partie 2, chaque comité d'éthique national informera le promoteur de la décision finale. Dans tous les États membres, les deux autorisations sont nécessaires pour réaliser des études cliniques. 80 - Protection des participants aux essais cliniques Selon le droit français et l'article L1121-2 du CSP, la recherche impliquant la personne humaine ne peut être effectuée que si : (i) elle se fonde sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une connaissance préclinique suffisante ; (ii) le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est proportionnel au bénéfice escompté pour ces personnes ou l'intérêt de cette recherche ; (iii) elle vise à étendre la connaissance scientifique de l'être humain et les moyens susceptibles d'améliorer sa condition ; (iv) la recherche impliquant la personne humaine a été conçue de telle façon que soient réduits au minimum la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche, en tenant compte particulièrement du degré de maturité pour les mineurs et de la capacité de compréhension pour les majeurs hors d'état d'exprimer leur consentement. Une recherche ne peut être initiée que si toutes ces conditions sont réunies. Selon l'article L1121-3 du CSP, les recherches impliquant la personne humaine ne peuvent être effectuées que si elles sont réalisées dans les conditions suivantes : (a) sous la direction et sous la surveillance d'un médecin justifiant d'une expérience appropriée et (b) dans des conditions matérielles et techniques adaptées à la recherche et compatibles avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité des personnes qui se prêtent à ces recherches. Deux documents doivent être remis aux participants qui participent à une recherche avant que celle- ci ne commence. Premièrement, selon l'article L1122-1 du CSP, le participant à une recherche doit, avant le début de la recherche, recevoir de l'investigateur ou du médecin le représentant, des informations sur cette étude clinique et notamment : l'objectif, la méthodologie et la durée de la recherche, les bénéfices attendus ; dans le cas d'une recherche interventionnelle, les contraintes et les risques prévisibles issus de l'administration du produit utilisé dans le cadre de la recherche, y compris en cas d'arrêt de la recherche avant son terme, les éventuelles alternatives médicales, les modalités de prise en charge médicale prévues en fin de recherche, le cas échéant ; l'avis favorable du CPP et l'autorisation de l'ANSM ; le traitement des données à caractère personnel. Les informations fournies sont résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est souhaité. Cette personne (ou, le cas échéant, les personnes, organismes ou autorités responsables d'aider, de représenter la personne ou d'autoriser la recherche pour elle) doit être informée de son droit de refuser la participation, de retirer son consentement ou, le cas échéant, son autorisation, à tout moment, sans encourir une responsabilité ou un préjudice. Ensuite, selon l'article L1122-1-1 du CSP, une recherche interventionnelle ne peut être menée sans le consentement libre et éclairé de cette personne, recueilli par écrit, après que lui a été délivrée l'information prévue à l'article L1122-1. Aucune recherche interventionnelle impliquant des risques et contraintes même minimes ne peut être réalisée sur une personne sans son consentement éclairé, exprimé expressément et librement. Aucune recherche non interventionnelle ne peut être réalisée sur une personne si elle s'y est opposée. Une recherche ne peut être entreprise sur un mineur qu'une fois le consentement éclairé des parents ou tuteurs légaux recueilli. Toute recherche sur des adultes sous tutelle réclame le consentement éclairé du tuteur légal. 81 - Responsabilités du promoteur Au titre de l'article L1121-10 du CSP, le promoteur assume l'indemnisation des conséquences dommageables de la recherche biomédicale pour la personne qui s'y prête et celle de ses ayants droit, sauf preuve à sa charge que le dommage n'est pas imputable à sa faute ou à celle de tout intervenant sans que puisse être opposé le fait d'un tiers ou le retrait volontaire de la personne qui avait initialement consenti à se prêter à la recherche. Toujours selon ce même article, toute recherche interventionnelle (tel que mentionné aux alinéas 1 ou 2 de l'article L1121-1) exige la souscription préalable, par son promoteur, d'une assurance garantissant sa responsabilité civile telle qu'elle résulte du présent article et celle de tout intervenant, indépendamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur. Les dispositions du présent article sont d'ordre public. - Déclaration d'intérêts financiers (« Sunshine Act » français et loi « anti-cadeaux ») La loi 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé, modifiée et complétée par le décret 2012-745 du 9 mai 2012 relatif à la déclaration publique d'intérêts et à la transparence en matière de santé publique et de sécurité sanitaire, a introduit des règles sur la transparence de la rémunération de certains professionnels de santé par des entreprises produisant ou commercialisant des produits de santé remboursés par la Sécurité sociale (article L1453-1 du CSP). Ces dispositions ont ensuite été redéfinies et élargies par le décret 2016-1939 du 28 décembre 2016 et le décret 2018-1126 du 11 décembre 2018, puis renforcées plus récemment par la loi 2019-774 du 24 juillet 2019. Elles exigent des entreprises produisant ou commercialisant en France des produits de santé - remboursés ou non - ou des services liés à ces produits, de publier sur un site Internet public unique (https://transparence.sante.gouv.fr) les avantages et rémunérations accordés aux professionnels de santé d'une certaine valeur (supérieure à 10 € actuellement, en attendant une modification de ce chiffre dans les mois à venir), ainsi que les conventions conclues avec eux, accompagnées d'informations précises sur chaque accord (son objet précis, sa date de signature, sa durée, son bénéficiaire direct et son bénéficiaire final et le montant versé). La loi française « anti-cadeaux », étendue par la loi 2011-2012 modifiée par l'ordonnance 2017-49 et la loi 2016-41 du 26 janvier 2016 de modernisation du système de santé français modifiée par l'ordonnance 2017-49 du 19 janvier 2017 qui en a étendu la portée, renforçait aussi les règles sur les avantages offerts aux professionnels de santé par des personnes fabriquant ou commercialisant des produits de santé ou des services liés (tel que décrit dans la Section 2.2.7.2 « La Société est soumise à la législation et à la réglementation en vigueur dans le domaine de la santé, ce qui peut nécessiter des mesures importantes en matière de conformité et l'exposer, entre autres, à des sanctions pénales, des pénalités civiles, des dommages-intérêts de nature contractuelle, une atteinte à la réputation et une baisse du bénéfice »). Autorisation de mise sur le marché Dans l'EEE un médicament ne peut être commercialisé qu'après l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM). Ces AMM sont de trois types : • L'autorisation de mise sur le marché communautaire, émise par la Commission européenne via la procédure centralisée instaurée par le règlement (CE) 726/2004 du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne des médicaments, selon l'avis du Comité des médicaments à usage humain (« CHMP ») de l'EMA, et valable dans tout l'EEE. La 82 procédure centralisée est obligatoire pour certains types de produits comme les médicaments biotechnologiques, les médicaments orphelins et les médicaments contenant un principe actif entièrement nouveau indiqué dans le traitement du sida, du cancer, des troubles neurodégénératifs, du diabète, des maladies auto-immunes et des maladies virales. La procédure centralisée est optionnelle pour les produits contenant un principe actif nouveau pas encore autorisé dans l'EEE, et pour les produits représentant une innovation thérapeutique, scientifique ou technique significative ou étant dans l'intérêt de la santé publique dans l'UE. • Sous la procédure décentralisée (« PDC ») instituée par la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, modifiée par la directive 2004/27/CE, des AMM sont accordées dans chaque État membre aux produits hors du domaine d'application obligatoire de la procédure centralisée. Un même dossier est soumis aux autorités compétentes de chacun des États membres où la commercialisation est souhaitée, et dont l'un est choisi par le demandeur comme « État membre de référence » (« EMR »). L'autorité compétente de cet EMR établit un projet de rapport d'évaluation, un projet de résumé des caractéristiques du produit (« RCP ») et un projet d'étiquetage et de notice, qui sont adressés aux autres États membres (appelés « États membres concernés ») pour obtenir leur approbation. Si les États membres concernés ne soulèvent aucune objection à cette évaluation, ce RCP, cette étiquette et/ou cette notice, sur la base d'un potentiel risque grave pour la santé publique, le produit reçoit une AMM nationale dans tous les États membres sélectionnés (EMR et États membres concernés sélectionnés). Lorsqu'une AMM a déjà été accordée dans un État membre de l'EEE, cette AMM issue d'une procédure décentralisée peut être reconnue dans les autres États membres via la procédure de reconnaissance mutuelle (« PRM »). • Les AMM issues de procédures nationales, accordées par une seule autorité compétente d'un État membre de l'EEE et ne couvrant que son territoire, peuvent aussi s'appliquer aux produits non soumis obligatoirement à la procédure centralisée. Une fois qu'un produit a reçu une AMM dans un État membre de l'EEE via la procédure nationale, cette AMM peut aussi être reconnue dans les autres États membres via la procédure de reconnaissance mutuelle. Selon les procédures ci-dessus, avant d'accorder l'AMM, l'EMA ou la ou les autorités compétentes du ou des États membres de l'EEE évaluent le rapport bénéfice-risque du produit à partir de critères scientifiques relatifs à la qualité, la sécurité et l'efficacité de ce produit. Exigences post-AMM Les règlements de l'EEE appliquent différentes contraintes au titulaire d'une AMM communautaire ou nationale, comme des obligations de pharmacovigilance qui lui imposent, entre autres, de signaler les effets indésirables et d'en tenir des registres détaillés, ainsi que de remettre périodiquement aux autorités compétentes des rapports de sécurité. Le titulaire de l'AMM doit aussi veiller que la fabrication et la libération des lots de son produit soient conformes aux exigences en vigueur. Il doit encore s'assurer que la promotion et la publicité de ses produits respectent les lois en vigueur, lesquelles peuvent varier d'un État membre de l'EEE à l'autre. 83 - Pharmacovigilance Selon la directive 2010/84/UE du 15 décembre 2010 modifiant, en matière de pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE et le règlement (UE) 1235/2010 du 15 décembre 2010, le titulaire d'une AMM communautaire ou nationale doit établir et maintenir un système de pharmacovigilance. Une personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance doit être désignée. Ses principales obligations sont : l'enregistrement de toute suspicion d'effet indésirable, le signalement rapide de toute suspicion d'événement indésirable grave et la soumission de rapports de pharmacovigilance périodiques (« PSUR »). Toute nouvelle demande d'AMM doit comporter un plan de gestion des risques (« PGR ») prévoyant les mesures qui annulent ou atténuent les risques associés au médicament. Les autorités peuvent conditionner l'AMM à l'exécution d'obligations particulières. Ces mesures de réduction du risque, ou obligations post-AMM, peuvent être, entre autres : un suivi de sécurité plus approfondi, la soumission plus fréquente de PSUR, ou la réalisation d'essais cliniques supplémentaires ou d'études de sécurité post-AMM. Les plans de gestion des risques et les rapports de pharmacovigilance périodiques sont régulièrement mis à disposition à des tiers, sur demande d, sous réserve d'une protection adéquate des informations commerciales (c'est-à-dire l'élimination d'informations confidentielles avant la publication). - Promotion Toute publicité ou promotion d'un médicament doit correspondre à son résumé des caractéristiques du produit autorisé. Par conséquent, toute promotion de caractéristiques non autorisées est interdite. La publicité directement auprès du consommateur pour des médicaments sous ordonnance est également interdite dans l'UE. Bien que les principes généraux régissant la promotion et la publicité des médicaments soient énoncés par les directives européennes, les détails sont soumis aux législations des États membres et peuvent donc varier de l'un à l'autre. En France, suite à l'adoption de la loi 2011-2012 du 29 décembre 2011, toute forme de promotion et publicité autorisée pour un médicament et certains dispositifs médicaux nécessite une autorisation préalable de l'ANSM. Les matériels promotionnels et publicitaires pour les médicaments doivent être soumis à l'ANSM suivant un calendrier précis. Ils doivent (i) se conformer aux dispositions de l'AMM et à la stratégie de traitement recommandée par la Haute Autorité de santé, (ii) présenter le médicament de façon objective et encourager son bon usage et (iii) ne pas tromper ni nuire à la protection de la santé publique. - Prix et remboursement Une fois l'AMM accordée, le prix et le remboursement doivent être décidés dans chaque État membre, en fonction du rôle et de l'usage potentiels du médicament dans le système de santé national. En France, le prix et le remboursement sont régis par des accords-cadres conclus entre le Comité économique des produits de santé (« CEPS ») et chaque entreprise autorisée à commercialiser des produits pharmaceutiques (« exploitant »), sur la base d'un cadre conclu avec l'organisation professionnelle représentant le secteur. Tous les médicaments sont soumis à une évaluation sanitaire de technologie réalisée par la Haute Autorité de santé (« HAS ») avant de pouvoir figurer sur la liste des produits remboursés. Cette évaluation se fonde sur des preuves médicales. 84 Autorisation pharmaceutique hors de l'Union européenne La FDA et les autorités de réglementation comparables nationales et locales dans d'autres pays imposent des exigences importantes et coûteuses aux entreprises impliquées dans le développement clinique, la fabrication, la commercialisation et la distribution de médicaments comme ceux que la Société développe. Ces agences et autres entités fédérales, régionales et locales, réglementent, entre autres, la recherche et développement, les essais, la fabrication, le contrôle qualité, la sécurité, l'efficacité, l'étiquetage, le stockage, l'archivage, l'autorisation, la publicité et la promotion, la distribution, le suivi et l'établissement de rapports post-autorisation, l'échantillonnage et l'importation et l'exportation des candidats-médicaments de l'entreprise. Si elle ne se soumet pas aux exigences en vigueur en matière d'autorisation, de promotion, de pharmacovigilance ou de prix, la Société s'expose à des amendes, suspensions ou retraits d'autorisation, rappels de produit, saisies de produit, restrictions d'activité et poursuites pénales, entre autres. Réglementation du gouvernement américain Aux États-Unis, la FDA réglemente les médicaments via la FDCA et ses règlements d'application. Le processus d'obtention des autorisations réglementaires nécessaires et la conformité qui en découle avec les lois et réglementations fédérales, nationales, locales et étrangères réclament un investissement substantiel en temps et ressources financières. Toute infraction aux exigences américaines en vigueur au cours du développement du produit, du processus d'autorisation ou après l'autorisation soumet le demandeur à une diversité de sanctions administratives ou judiciaires - comme le refus de la FDA d'approuver des demandes d'autorisation de nouveaux médicaments (« NDA »), le retrait d'une autorisation, l'imposition d'une suspension clinique, l'émission de lettres d'avertissement, les rappels de produit, les saisies de produit, la suspension partielle ou totale de la production ou de la distribution, les injonctions, les amendes, l'interdiction de contrats gouvernementaux, la restitution, le redressement et des sanctions civiles ou pénales. Le processus d'obtention d'AMM par la FDA comprend généralement les obligations suivantes : • réalisation d'études précliniques en laboratoire, d'études animales et d'études de formulation conformément aux bonnes pratiques de laboratoire de la FDA ; • soumission à la FDA d'une demande d'autorisation de nouveau médicament expérimental (IND) qui doit entrer en vigueur avant que les essais cliniques impliquant la personne humaine ne puissent commencer aux États-Unis ; • approbation par le comité d'évaluation institutionnel (IRB) de chaque centre investigateur avant que l'essai clinique ne puisse commencer ; • réalisation d'essais cliniques impliquant la personne humaine adaptés et bien contrôlés, conformes aux bonnes pratiques cliniques, afin d'établir la sécurité et l'efficacité du candidat-médicament pour chacune de ses indications ; • examen et approbation par la FDA de la demande d'autorisation de nouveau médicament ou de licence de produit biologique, soumis à (i) un avis favorable d'un comité consultatif de la FDA, le cas échéant, et (ii) une inspection satisfaisante par la FDA des sites cliniques où les études ont été effectuées pour évaluer la conformité aux bonnes pratiques cliniques et des installations de fabrication, du promoteur évaluant la conformité aux bonnes pratiques de fabrication en vigueur et confirmant que les installations, méthodes et contrôles sont adaptés pour préserver l'identité, le dosage, la qualité et la pureté du médicament, et iii) les évaluateurs assignés par la FDA, y compris des experts en biopharmaceutique, chimie, microbiologie clinique, pharmacologie/toxicologie, et des experts en contenu statistique fournissent des recommandations et sont utilisés par le personnel senior de la FDA dans son évaluation finale de la demande d'autorisation de nouveau médicament ou de licence de produit biologique. Sur la base de cette évaluation finale, la FDA 85 fournit ensuite au promoteur de la demande d'autorisation de nouveau médicament ou de licence de produit biologique une approbation ou une lettre de « réponse complète » si la demande d'autorisation de nouveau médicament ou de licence de produit biologique n'est pas approuvée. Études précliniques Le promoteur d'un nouveau médicament expérimental (IND) doit soumettre à la FDA les résultats de ses études précliniques, avec les informations de fabrication, les données analytiques et toute donnée clinique ou littérature disponible, entre autres, pour obtenir l'autorisation de procéder à une recherche clinique aux États-Unis. La FDA dispose de 30 jours pour autoriser l'ouverture de l'IND ou faire part de ses inquiétudes ou questions concernant le ou les essais cliniques proposés ; auquel cas l'essai concerné est suspendu. Le promoteur et la FDA doivent alors traiter toute inquiétude soulevée avant que l'essai ne puisse commencer. Par conséquent, la soumission d'une demande d'IND peut ne pas entraîner l'autorisation par la FDA de commencer les essais cliniques. Essais cliniques Les essais cliniques impliquent l'administration du médicament expérimental à des sujets humains sous la supervision d'investigateurs qualifiés, conformément aux bonnes pratiques cliniques, lesquelles exigent que tous les participants aux essais fournissent préalablement leur consentement éclairé par écrit. Les essais cliniques sont menés suivant des protocoles détaillant, entre autres, les objectifs de l'essai et les paramètres de suivi des critères de sécurité et d'efficacité à évaluer. Un protocole par essai clinique mené aux États-Unis sur un médicament expérimental, ainsi que toute modification ultérieure du protocole, doivent être soumis à la FDA dans le cadre de l'IND. En outre, un IRB doit, dans chaque établissement participant à l'essai, examiner et approuver le plan de l'essai avant qu'il ne puisse commencer dans cet établissement. Certaines informations relatives aux essais cliniques doivent être remises, selon un calendrier précis, aux instituts nationaux de santé (National Institutes of Health) pour publication sur leur site Internet www.cliniclatrials.gov. Des rapports d'avancement détaillant les résultats des essais cliniques doivent être remis à la FDA chaque année, au moins, ou plus fréquemment en cas d'effets indésirables graves. Les essais cliniques de Phase I, II ou III peuvent ne pas être achevés de façon satisfaisante dans un temps donné, voire jamais. En outre, la FDA peut imposer une suspension clinique à tout moment, y compris pendant un essai clinique en cours si, par exemple, des problèmes de sécurité se posent, auquel cas l'essai ne peut pas reprendre sans l'autorisation de la FDA. Une suspension clinique peut entraîner des retards et des dépenses considérables. Le promoteur peut suspendre ou annuler un essai clinique à tout moment, et ce pour diverses raisons, dont le fait de considérer que les participants sont exposés à un risque sanitaire inacceptable. De même, un IRB peut suspendre ou annuler l'essai dans son établissement s'il n'est pas mené conformément aux exigences de l'IRB ou si le médicament est associé à des effets indésirables graves inattendus. Autorisation de mise sur le marché Lorsqu'un laboratoire pharmaceutique a recueilli des données qui, selon lui, démontrent suffisamment la sécurité, l'efficacité et la qualité d'un médicament, il peut déposer une demande d'autorisation d'un nouveau médicament (NDA) ou une demande de licence de produit biologique (BLA), le cas échéant, pour le médicament. La NDA ou la BLA doit contenir, entre autres, toutes les informations scientifiques qui ont été recueillies sur le médicament et l'étiquetage proposé. Par ailleurs, d'après la loi de 2003 sur l'équité en recherche pédiatrique (Pediatric Research Equity Act), certaines NDA ou compléments de NDA, doivent comporter des données adéquates pour évaluer la sécurité et l'efficacité du candidat- médicament pour les indications revendiquées dans toutes les sous-populations pédiatriques pertinentes, et pour justifier la posologie et l'administration dans toute sous-population pédiatrique où le produit est sûr et efficace. La FDA peut, de son propre chef ou sur demande du promoteur, accorder des ajournements de soumission de tout ou partie des données pédiatriques à après 86 l'autorisation du produit chez l'adulte, ou bien des dispenses partielles ou totales de fourniture de données pédiatriques. Elle peut aussi exiger la soumission d'un programme d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS) pour s'assurer que les bénéfices du produit dépassent ses risques. Ce REMS peut comporter des instructions de médication, des plans de communication avec les médecins, des plans d'évaluation, ou bien des éléments assurant un bon usage - comme des méthodes de restriction de la distribution, des registres de patients ou d'autres outils de réduction des risques. Après avoir évalué la NDA et toutes les informations liées - y compris la possibilité d'un avis du conseil consultatif, le cas échéant - et les rapports d'inspection sur les installations de production, le promoteur et les centres investigateurs, la FDA peut émettre une lettre d'autorisation ou, parfois, une lettre de réponse complète. Une lettre de réponse complète énonce généralement des conditions précises à respecter pour obtenir l'approbation finale de la NDA et peut exiger des essais cliniques ou précliniques supplémentaires pour que la FDA reconsidère la demande. Même si toutes ces informations complémentaires sont remises, la FDA peut toujours décider que la demande ne satisfait pas aux critères réglementaires d'approbation. Si elle estime que ces critères sont satisfaits, la FDA émet généralement une lettre d'autorisation. Cette lettre autorise la mise sur le marché du médicament, avec des informations de prescription précises et spécifiques aux indications. Même lorsqu'elle autorise un produit, la FDA peut limiter les indications autorisées du produit, exiger que des contre-indications, avertissements et précautions figurent dans les informations réglementaires du produit, exiger que des études de suivi post-commercialisation - dont des essais cliniques de Phase IV - soient menées pour mieux déterminer la sécurité du médicament après son autorisation, exiger des programmes d'analyses et de surveillance pour suivre le produit après sa commercialisation, ou imposer d'autres conditions encore, comme des restrictions de distribution ou d'usage ou d'autres mécanismes de gestion des risques dans un REMS - exigences qui peuvent avoir des répercussions importantes sur le marché potentiel et la rentabilité du produit. La FDA peut aussi limiter ou interdire la poursuite de la commercialisation d'un médicament en fonction des résultats des études post-commercialisation ou des programmes de surveillance. Demandes de NDA 505(b)(2) Pour les modifications de formulation ou d'usage de produits précédemment approuvés par la FDA, il existe la possibilité de soumettre une demande de NDA au titre de la disposition 505(b)(2) de la FDCA. Cette disposition intégrée avec les amendements Hatch-Waxman permet de déposer une NDA lorsqu'au moins une partie des informations requises proviennent d'études non réalisées par ou pour le demandeur. En effet, si le demandeur 505(b)(2) peut établir que des conclusions antérieures de la FDA en matière de sécurité et d'efficacité sont scientifiquement appropriées, il peut être dispensé de réaliser certaines études précliniques ou cliniques sur son candidat-médicament. Mais la FDA peut aussi réclamer des études ou mesures, y compris des essais cliniques, supplémentaires pour tenir compte de la modification par rapport au médicament de référence approuvé. La FDA peut alors approuver le nouveau candidat-médicament pour toutes ou certaines des indications approuvées pour le médicament de référence, ainsi que pour toute nouvelle indication souhaitée par le demandeur 505(b)(2). Exigences post-AMM Les médicaments fabriqués ou distribués conformément à une AMM de la FDA sont soumis à des réglementations permanentes et omniprésentes de la FDA, dont, entre autres, des exigences de tenue de registres, de rapports périodiques, d'échantillonnage et de distribution du produit, de publicité et de promotion et de signalement des événements indésirables. Après l'AMM, la plupart des modifications apportées au produit, comme l'ajout de nouvelles indications ou d'autres revendications dans les informations réglementaires, sont soumises à un examen et une approbation préalable de la FDA. En outre, les fabricants de médicaments et autres entités impliquées dans la production et la 87 distribution de médicaments autorisés doivent enregistrer leur établissement auprès de la FDA et des agences d'État, et sont l'objet d'inspections périodiques inopinées par la FDA et ces agences afin de vérifier la conformité aux bonnes pratiques de fabrication en vigueur. Les modifications du procédé de fabrication sont strictement réglementées et réclament souvent l'approbation préalable de la FDA pour être mises en œuvre. Par ailleurs, une fois une AMM accordée, la FDA peut toujours la retirer si les exigences réglementaires et les normes ne sont plus respectées ou si des problèmes apparaissent une fois le produit commercialisé. La découverte tardive d'un problème alors inconnu avec le médicament - comme un effet indésirable d'une sévérité ou fréquence imprévue - ou les procédés de fabrication, ou d'un manquement à une exigence réglementaire, peut entraîner une révision obligatoire des informations réglementaires approuvées afin d'y ajouter de nouvelles informations de sécurité, d'imposer des études post-commercialisation ou des essais cliniques visant à évaluer les nouveaux risques pour la sécurité, ou d'imposer des restrictions à la distribution ou autres dans le cadre d'un REMS. Parmi les autres conséquences potentielles, on compte, entre autres : • des restrictions sur la commercialisation ou la fabrication du produit, son retrait complet du marché et des rappels de produits ; • des amendes, avertissements et suspensions des essais cliniques post-AMM ; • le refus de la FDA d'autoriser les NDA en instance ou des compléments de NDA, et la suspension ou la révocation d'AMM ; • des saisies ou détentions de produits, et des refus d'importation ou d'exportation de produits ; • des sanctions civiles ou pénales. La FDA réglemente strictement la commercialisation, l'étiquetage, la publicité et la promotion des médicaments qui sont mis sur le marché. Ainsi, il n'est permis de promouvoir un médicament que pour les indications ayant été approuvées et conformément aux dispositions des informations réglementaires approuvées. La FDA et d'autres agences appliquent activement les lois et règlements interdisant la promotion d'usages non approuvés ; et une entreprise coupable de cette infraction s'expose à des amendes et sanctions élevées. Prise en charge et remboursement Les ventes des candidats-médicaments de la Société, s'ils sont autorisés, dépendront en partie de leur degré de prise en charge par les tiers payeurs, comme les systèmes de sécurité sociale, les assurances commerciales et les organisations de gestion des soins. Ces tiers payeurs déterminent quels médicaments ils vont prendre en charge et à quel niveau de remboursement. Toutefois, ils réduisent de plus en plus leur couverture ou leur remboursement pour les produits et services médicaux. Aux États-Unis, il n'existe pas de politique uniforme de prise en charge et de remboursement des produits entre les tiers payeurs. Par conséquent, ceux-ci peuvent varier fortement d'un tiers payeur à l'autre. En outre, le gouvernement fédéral américain, les législations des États et les gouvernements étrangers ont continué à mettre en œuvre des programmes de maîtrise des coûts comprenant des contrôles des prix, des restrictions de remboursement et des exigences de substitution par des médicaments génériques. Les patients et les médecins prescripteurs comptent généralement sur des tiers payeurs pour rembourser tout ou partie des traitements. Il est donc improbable que les patients recourent aux candidats-médicaments de la Société s'ils ne sont ni pris en charge ni remboursés en totalité ou pour une portion significative. En conséquence, l'adoption de mesures de contrôle des prix et de maîtrise des coûts ainsi que de politiques plus restrictives risque de limiter le chiffre d'affaires et le résultat net de la Société. Ainsi, la décision d'un tiers payeur de diminuer son remboursement pour les candidats- médicaments de la Société ou de ne pas les prendre en charge pourrait réduire le recours des médecins à ces médicaments et nuire fortement aux ventes, résultats d'exploitation et finances de l'entreprise. 88 Autres lois relatives à la santé La Société sera aussi soumise à des réglementations imposées par le gouvernement fédéral américain, les États et les gouvernements des pays où elle sera active une fois les candidats-médicaments autorisés. Une infraction à ces réglementations peut entraîner des sanctions administratives, civiles et pénales substantielles. Les lois susceptibles d'affecter les activités de la Société aux États-Unis sont : • la loi fédérale sur la lutte contre les paiements illicites (Anti-Kickback Statute) qui interdit, entre autres, aux personnes de solliciter, recevoir, offrir ou payer, sciemment et délibérément, directement ou indirectement, une rémunération pour obtenir ou induire la recommandation d'un individu, l'achat, la commande ou la recommandation d'un bien ou service susceptible d'être couvert par des programmes de santé fédéraux - comme Medicare et Medicaid ; • les lois fédérales sur les allégations mensongères et les pénalités pécuniaires civiles, dont la False Claims Act qui interdit, entre autres, aux individus et entités de sciemment soumettre ou faire soumettre des demandes de paiement fausses ou frauduleuses à Medicare, Medicaid ou quelque autre tiers payeur ; • la loi fédérale américaine de 1996 relative à la transférabilité et à la responsabilité en matière d'assurance maladie (Health Insurance Portability and Accountability – HIPAA), qui a donné naissance à d'autres lois pénales fédérales imposant une responsabilité civile et pénale pour, entre autres, avoir exécuté ou tenté d'exécuter un plan visant à frauder un régime d'assurance maladie ou avoir, en toute connaissance de cause, falsifié, omis ou dissimulé un élément important ou fait de fausses déclarations en matière de santé ; • le Physician Payments Sunshine Act, qui impose aux fabricants de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques et fournitures médicales de rapporter chaque année aux Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) des informations relatives aux paiements et autres transferts de valeur aux médecins (c.-à-d. médecins, dentistes, optométristes, podologues et chiropraticiens) et centres hospitaliers universitaires, et les propriétés et intérêts d'investissement détenus par des médecins et les membres de leur famille proche ; • les lois de certains États sur la confidentialité et la sécurité des données médicales dans certaines circonstances, dont certaines sont plus exigeantes que l'HIPAA et dont beaucoup diffèrent fortement entre elles et peuvent ne pas avoir les mêmes effets et compliquent de ce fait les efforts de conformité. En outre, de nombreux États ont des lois et réglementations similaires - par exemple contre les paiements illicites et les fausses déclarations - au périmètre éventuellement plus large et susceptibles de s'appliquer quels que soient le payeur, les produits et les services remboursés par Medicaid et d'autres programmes d'État. Par ailleurs, certains États ont instauré des lois exigeant : que les entreprises pharmaceutiques respectent les directives de conformité volontaire du secteur pharmaceutique et aux directives de conformité promulguées par le gouvernement fédéral ; que les fabricants de médicaments communiquent des informations relatives aux paiements et autres transferts de valeur aux médecins et autres professionnels de santé ou aux dépenses de marketing ; la communication d'informations relatives à l'établissement du prix des médicaments ; l'enregistrement des représentants commerciaux des entreprises pharmaceutiques. De plus, certains États ont des lois régissant la confidentialité et la sécurité des données médicales, souvent significativement différentes entre elles et rarement supplantées par l'HIPAA, compliquant encore un peu plus la mise en conformité. Et si son produit est vendu dans d'autres pays, la Société pourrait être soumise également aux lois étrangères équivalentes. Réforme du système de santé Les propositions de loi actuelles et à venir pour réformer le système de santé ou réduire le coût de la santé pourraient provoquer une baisse du remboursement des médicaments de la Société, s'ils étaient 89 approuvés. Les mesures de maîtrise des coûts instaurées par les tiers payeurs et les fournisseurs et les effets d'une future réforme du système de santé pourraient significativement réduire le chiffre d'affaires de la Société issu de la vente de ses candidats-médicaments, s'ils étaient approuvés. Récemment, la fixation des prix des médicaments par les fabricants a fait l'objet d'une attention renforcée du gouvernement. Au niveau fédéral, les budgets prévisionnels de l'administration en place pour les exercices 2019 et 2020 contiennent de nouvelles mesures de maîtrise du coût des médicaments qui pourraient entrer en vigueur lors du vote du budget ou ultérieurement. Au niveau des États, les législateurs instituent de plus en plus de lois et réglementations conçues pour contrôler la fixation des prix des produits pharmaceutiques et biologiques - par exemple par des contraintes sur le prix ou le remboursement des patients, des réductions, des restrictions d'accès à certains produits, des mesures de transparence et de divulgation des dépenses de marketing - et, dans certains cas, conçues pour encourager l'importation depuis d'autres pays et les achats en gros. La Société s'attend à ce que davantage de mesures soient adoptées à l'avenir par le gouvernement fédéral des États-Unis, par les États, ainsi que par les États étrangers, qui réduiront la demande pour ses candidats-médicaments, s'ils étaient approuvés, et augmenteront la pression à la baisse de leurs prix. Autorisation pharmaceutique au Japon Au Japon, les nouvelles demandes de médicaments sont déposées auprès de l'Agence japonaise des médicaments et des dispositifs médicaux (la « PMDA », Pharmaceuticals and Medical Devices Agency), l'une des agences administratives indépendantes du Ministère de la Santé, du Travail et des Affaires sociales (le « MHLW », Ministry of Health, Labour and Welfare). Au cours du processus d'examen, la qualité, l'efficacité et la sécurité de ces nouveaux médicaments sont évaluées par une équipe de la division d'évaluation de la PMDA à la lumière des normes scientifiques et technologiques actuelles. En outre, des inspections de conformité aux BPL, aux BPC et aux documents, destinées à vérifier les données soumises, sont effectuées par une équipe d'inspection de la division non clinique et clinique de la PMDA, conformément aux normes éthiques et scientifiques. En parallèle, des inspections des BPF, destinées à vérifier la gestion de la qualité du site de fabrication de ces nouveaux médicaments, sont effectuées par une équipe d'inspection de la division de la qualité de la fabrication de la PMDA. Par la suite, les résultats de l'examen et de l'inspection, créés par la PMDA, sont transmis au MHLW pour un examen plus approfondi par « le Comité des médicaments » et « le Comité des affaires pharmaceutiques et de l'hygiène alimentaire ». Sur la base des résultats de l'examen des deux comités, le MHLW prend la décision finale sur le sort du médicament. Une fois que le MHLW a approuvé la nouvelle demande de médicament, le prix de l'assurance santé nationale (NHIP) du nouveau médicament est officiellement répertorié par le MHLW dans les 60 jours (90 jours au plus tard). Le demandeur peut alors commercialiser et vendre ce nouveau médicament. 2.1.12 Installations La Société loue 450 m² de bureaux à Lyon, en France, dans le cadre d'un bail reconductible mensuellement. 2.1.13 Procédures De temps à autre, la Société peut être partie dans des procédures judiciaires, administratives ou d'arbitrage, dans le cadre de ses activités. Sans préjudice de leurs résultats, ces procédures peuvent avoir un impact négatif sur la Société compte tenu de leurs potentiels frais de défense ou de règlement, le temps passé par le management de la Société et d'autres facteurs. Le 29 juillet 2025, POXEL a annoncé par voie de communiqué de presse procéder à une déclaration de cessation des paiements auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon, et solliciter l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. 90 Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, le Tribunal a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. L'exploitation de la société se poursuit pendant la période d'observation de six mois, conformément aux dispositions légales. POXEL examinera durant cette période toutes les options lui permettant la poursuite de ses activités, notamment un plan de continuation qui sera soumis à l'approbation (i) de l'ensemble des créanciers financiers et commerciaux, (ii) du Tribunal des activités économiques de Lyon et (iii) de l'Assemblée Générale des actionnaires. En l'absence d'approbation de ce plan la Société pourrait être placée en liquidation judiciaire. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société n'est impliquée dans aucune autre procédure judiciaire, administrative ou d'arbitrage susceptible d'avoir un impact négatif sur ses activités, ses finances, ses résultats d'exploitation ou sa trésorerie. 2.2 Facteurs de risque Tout investissement dans une société implique un certain degré de risque. Les investisseurs potentiels sont invités à prendre connaissance avec attention de l'ensemble des informations figurant dans le présent Document d'Enregistrement Universel et en particulier à prendre en considération tous les risques inhérents à un tel investissement, y compris les facteurs de risque décrits dans la présente section, avant de décider de souscrire ou d'acquérir des actions de la Société. La Société a procédé à une revue des risques qui pourraient avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d'exploitation. Conformément à l'article 16 du Règlement Prospectus, la section relative aux facteurs de risque du présent Document d'Enregistrement Universel a été préparée dans le but d'en améliorer la clarté. L'attention des investisseurs potentiels est attirée sur le fait que la liste des risques présentée ci-dessous n'est pas exhaustive conformément à l'article 16 du Règlement Prospectus, en vertu duquel seuls les risques significatifs doivent être mentionnés dans le présent Document d'Enregistrement Universel. D'autres risques ou incertitudes inconnus ou dont la survenance n'est pas considérée, à la date du présent Document d'Enregistrement Universel, comme susceptible d'avoir un effet défavorable significatif, peuvent exister et la survenance d'un ou plusieurs de ces risques est susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d'exploitation. La Société procède à une analyse régulière des risques au titre de ses procédures de contrôle interne, notamment par le biais de leur cartographie par la direction de la Société qui est ensuite contrôlée par le comité d'audit. Sept catégories de risques différentes ont été identifiées par la Société, tel qu'indiqué ci-dessous. Seuls les risques les plus significatifs sont présentés ci-dessous, après la mise en œuvre de la politique de gestion des risques de la Société. Le tableau ci-dessous indique leur probabilité de survenance et l'ampleur de l'impact négatif potentiel des principaux risques identifiés par la Société. La probabilité de survenance a été évaluée selon trois niveaux différents (« Élevée », « Modérée » et « Faible ») et l'impact négatif potentiel a été évalué sur quatre niveaux différents (« Critique », « Élevé », « Modéré » et « Faible »). Dans chaque catégorie, les risques présentant la plus forte probabilité de survenance et l'impact négatif potentiel le plus grave sont mentionnés en premier. 91 IMPACT NEGATIF PROBABILITE DE NATURE DU RISQUE EN CAS DE TENDANCE SURVENANCE SURVENANCE RISQUES ASSOCIES AU DEVELOPPEMENT DE PRODUITS ET LEUR APPROBATION REGLEMENTAIRE LES CANDIDATS-MEDICAMENTS EN COURS DE ÉLEVEE CRITIQUE DEVELOPPEMENT DOIVENT FAIRE L'OBJET D'ETUDES PRECLINIQUES ET D'ESSAIS CLINIQUES COUTEUX, RIGOUREUX ET HAUTEMENT REGLEMENTES, DONT LA DUREE DE REALISATION, LE NOMBRE ET LES RESULTATS SONT INCERTAINS. LA SOCIETE NE PEUT AVOIR LA CERTITUDE QUE LE ÉLEVEE CRITIQUE PXL770,LE PXL065 OU TOUT AUTRE CANDIDATS- MEDICAMENTS RECEVRONT UNE APPROBATION REGLEMENTAIRE OU QUE L'IMEGLIMINE RECEVRA UNE APPROBATION DANS D'AUTRES TERRITOIRES QUE LE JAPON ET, SANS CETTE APPROBATION REGLEMENTAIRE, LA SOCIETE NE SERA PAS EN MESURE DE COMMERCIALISER SES CANDIDATS- MEDICAMENTS. LES CANDIDATS-MEDICAMENTS DE LA SOCIETE ÉLEVEE CRITIQUE L'ORIGINE D'EFFETS POURRAIENT ETRE A SECONDAIRES INDESIRABLES OU AVOIR D'AUTRES PROPRIETES QUI POURRAIENT RETARDER OU EMPECHER LEUR APPROBATION REGLEMENTAIRE, OU, S'ILS ONT DEJA ETE APPROUVES, QUI POURRAIENT NECESSITER LEUR RETRAIT DU D'INCLURE MARCHE OU IMPOSER DES AVERTISSEMENTS CONCERNANT LEUR SECURITE OU LIMITER LEUR VENTE DE QUELCONQUE MANIERE. L'ECHEC CLINIQUE PEUT SE PRODUIRE A TOUTE ÉLEVEE CRITIQUE ETAPE DU DEVELOPPEMENT CLINIQUE. LES RESULTATS D'ESSAIS CLINIQUES ANTERIEURS NE SONT PAS NECESSAIREMENT PREDICTIFS DES FUTURS, CANDIDAT- RESULTATS ET UN MEDICAMENT QUE LA SOCIETE SOUMET A DES ESSAIS CLINIQUES PEUT NE PAS DONNER DE BONS RESULTATS LORS D'ESSAIS CLINIQUES ULTERIEURS. LA SOCIETE DEVELOPPE LE PXL065 POUR LE ÉLEVEE CRITIQUE TRAITEMENT DE LA MASH, LE PXL770 POUR LE TRAITEMENT DE LA POLYKYSTOSE RENALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (ADPKD) ET LE TRAITEMENT DE L'ADRENOLEUCODYSTROPHIE LIEE AU CHROMOSOME X (ALD), MALADIES POUR N'EST LESQUELLES AUCUN MEDICAMENT DISPONIBLES ET COMMERCIALISES ET POUR LESQUELLES IL N'EXISTE QUE PEU D'EXPERIENCE CLINIQUE. EN CONSEQUENCE, LA DEMARCHE DE DEVELOPPEMENT DE LA SOCIETE IMPLIQUE DE NOUVEAUX CRITERES D'EVALUATION ET DE NOUVELLES METHODOLOGIES. IL EXISTE UN RISQUE QUE LE RESULTAT DES ESSAIS CLINIQUES DE LA SOCIETE NE SOIT PAS FAVORABLE OU QUE, 92 S'IL L'EST, MEME LES AUTORITES DE REGLEMENTATION CONSIDERENT QUE LES RESULTATS DE CES ESSAIS CLINIQUES SOIENT INSUFFISANTS POUR ACCORDER L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. L'EVOLUTION DES EXIGENCES REGLEMENTAIRES ÉLEVEE ÉLEVE ET DES DIRECTIVES EMISES PAR LES AUTORITES DE REGLEMENTATION, OU DES EVENEMENTS IMPREVUS SURVENANT PENDANT LES ESSAIS CLINIQUES DES CANDIDATS-MEDICAMENTS DE LA SOCIETE POURRAIENT IMPLIQUER DE MODIFIER LES PROTOCOLES DES ESSAIS CLINIQUES OU DE RESPECTER DES EXIGENCES SUPPLEMENTAIRES DANS LE CADRE DES ESSAIS CLINIQUES, CE QUI SOCIETE ENTRAINERAIT POUR LA UNE AUGMENTATION DES COUTS ET POURRAIT RETARDER SON PROGRAMME DE DEVELOPPEMENT. LE NOMBRE DE PATIENTS SOUFFRANT DE ÉLEVEE ÉLEVE L'ADRENOLEUCODYSTROPHIE LIEE AU CHROMOSOME X (ALD) CIBLES PAR LA SOCIETE EST FAIBLE ET N'A PAS ETE ETABLI AVEC PRECISION. SI LE NOMBRE REEL DE PATIENTS EST INFERIEUR AUX ESTIMATIONS DE LA SOCIETE, CELA POURRAIT AVOIR UN EFFET NEGATIF IMPORTANT SUR SES REVENUS ET SA CAPACITE A ETRE RENTABLE. LA SOCIETE POURRAIT NE PAS ETRE EN MESURE MODEREE CRITIQUE D'OBTENIR CERTAINES DESIGNATIONS DE MALADIE SPECIFIQUE POUR LE PXL065 OU LE PXL770 POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES RARES OU DE LA MASH. EN OUTRE, LA DESIGNATION DE MALADIE SPECIFIQUE PAR LA FDA ET L'EMA PEUT NE PAS CONDUIRE A UN PROCESSUS DE DEVELOPPEMENT, D'EXAMEN REGLEMENTAIRE OU D'APPROBATION PLUS RAPIDE, ET N'AUGMENTE PAS LA PROBABILITE QUE LE PXL065 OU LE PXL770 REÇOIVE DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHE SUPPLEMENTAIRES AUX ÉTATS- UNIS OU UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (AMM) DANS L'UE. L'EPIDEMIE DE COVID-19 POURRAIT AVOIR UN TRES FAIBLE FAIBLE IMPACT SUR LES ACTIVITES DE LA SOCIETE. LA SOCIETE POURRAIT DEVELOPPER SES ÉLEVEE MODERE CANDIDATS-MEDICAMENTS D'UNE EN VUE UTILISATION EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES TRAITEMENTS, LESQUELS POURRAIENT RETARDER OU EMPECHER LEUR MISE SUR LE MARCHE OU SOCIETE EXPOSER LA A DES RISQUES SUPPLEMENTAIRES. RISQUES ASSOCIES A LA SITUATION FINANCIERE DE LA SOCIETE ET A LA NECESSITE DE FONDS ADDITIONNELS LA SOCIETE A BESOIN DE RECOURIR A DES ÉLEVEE CRITIQUE FINANCEMENTS COMPLEMENTAIRES, LESQUELS POURRAIENT NE PAS ETRE DISPONIBLES A DES 93 CONDITIONS ACCEPTABLES VOIRE PAS DISPONIBLES DU TOUT, ET L'IMPOSSIBILITE D'OBTENIR CES CAPITAUX NECESSAIRES AU MOMENT OPPORTUN POURRAIT OBLIGER LA SOCIETE A RETARDER, LIMITER OU METTRE FIN A SES EFFORTS DE DEVELOPPEMENT OU A D'AUTRES OPERATIONS. EN OUTRE, L'ACCES AUX DIFFERENTS TYPES DE FINANCEMENT EN CAPITAL EST CONDITIONNE A L'APPROBATION DES RESOLUTIONS FINANCIERES PAR L'ASSEMBLEE GENERALE DES ACTIONNAIRES LA SOCIETE, DANS LE CADRE DE LA PROCEDURE DE ÉLEVEE CRITIQUE JUDICIAIRE, REDRESSEMENT TRAVAILLE A L'ELABORATION D'UN PLAN DE CONTINUATION, NECESSITANT L'ACCORD DE L'ENSEMBLE DES PARTIES CONCERNEES, DU TRIBUNAL DES ACTIVITES ECONOMIQUES DE LYON ET DE L'ASSEMBLEE GENERALE DES ACTIONNAIRES. SI CE PLAN DE CONTINUATION N'ETAIT PAS APPROUVE PAR L'UNE DE CES PARTIES, LA SOCIETE POURRAIT ENTRER EN PROCEDURE DE LIQUIDATION JUDICIAIRE LA SOCIETE A GENERE DES REVENUS LIMITES ISSUS ÉLEVEE CRITIQUE DE VENTES DE PRODUITS A CE JOUR ET A EGALEMENT ACCUMULE DES PERTES DEPUIS SA CREATION A HAUTEUR DE 262 MILLIONS D'EUROS AU 31 DECEMBRE 2024. ACTUELLEMENT, LA SOCIETE DISPOSE D'UN PRODUIT DONT LA MISE SUR LE MARCHE A ETE AUTORISEE, TWYMEEG®, AU JAPON ET DONT LES REVENUS, BIEN QUE CROISSANTS, SONT AFFECTES AU REMBOURSEMENT DES DIFFERENTES DETTES OBLIGATAIRES CONTRACTEES. EN CONSEQUENCE, SA CAPACITE A REDUIRE LES PERTES ET A PARVENIR UNE A RENTABILITE CONSTANTE SUR LA BASE DES VENTES DE SES PRODUITS N'EST PAS DEMONTREE ET IL N'EST PAS EXCLU QUE LA SOCIETE N'ATTEIGNE JAMAIS LA RENTABILITE. LA SOCIETE ÉLEVEE CRITIQUE A UNE DETTE IMPORTANTE QUI POURRAIT AVOIR DES REPERCUSSIONS NEGATIVES SUR SA SITUATION FINANCIERE ET SA CAPACITE A EXERCER SES ACTIVITES. SI LA SOCIETE, SON PARTENAIRE SUMITOMO ÉLEVEE ÉLEVEE PHARMA OU SES FUTURS PARTENAIRES POTENTIELS N'ATTEIGNAIENT PAS LEURS OBJECTIFS DE DEVELOPPEMENT DE PRODUITS OU DE COMMERCIALISATION DANS LES DELAIS QU'ELLE ATTEND, LA SOCIETE POURRAIT NE PAS PERCEVOIR DE RECETTES ISSUES DE SES PRODUITS, DE PAIEMENTS D'ETAPES OU DE REDEVANCES, ET LA SOCIETE POURRAIT NE PAS ETRE EN MESURE DE REALISER SES ACTIVITES CONFORMEMENT A SES PROJETS. 94 LA SOCIETE ENVISAGE DE REALISER DE NOUVEAUX MODERE ÉLEVEE PARTENARIATS AFIN DE RENFORCER SA TRESORERIE COURT ET MOYEN TERME, ET A CONTRIBUER AINSI AU FINANCEMENT GLOBAL DE LA SOCIETE. CES PARTENARIATS PERMETTRAIENT EGALEMENT D'AVANCER SON PORTEFEUILLE DE PRODUITS. SI CES PARTENARIATS NE SE MATERIALISAIENT PAS, ALORS LA SOCIETE DEVRA TROUVER D'AUTRES SOURCES DE FINANCEMENT POUR ASSURER SON HORIZON DE TRESORERIE ET AVANCER LE DEVELOPPEMENT DE SON PORTEFEUILLE DE PRODUITS. RISQUES LIES A LA DEPENDANCE VIS-A-VIS DES TIERS LA SOCIETE A CONCLU UN ACCORD DE ÉLEVEE ÉLEVE PARTENARIAT AVEC SUMITOMO PHARMA DANS L'OBJECTIF DE DEVELOPPER ET COMMERCIALISER L'IMEGLIMINE, AINSI LA SOCIETE EST DEPENDANTE DE CE PARTENAIRE POUR LA REALISATION DE SES PROGRAMMES DE DEVELOPPEMENT ET DE COMMERCIALISATION. LA PHASE AVANCEE DE DEVELOPPEMENT ET LA ÉLEVEE CRITIQUE CANDIDATS- COMMERCIALISATION DES MEDICAMENTS DE LA SOCIETE POUR LE TRAITEMENT DE LA MASH ET DU DIABETE EN DEHORS DU JAPON POURRAIENT EN PARTIE DEPENDRE DE SA CAPACITE A ETABLIR DES LIENS DE COLLABORATION AVEC DE GRANDES SOCIETES BIOPHARMACEUTIQUES. LA SOCIETE DEPEND D'UN PETIT NOMBRE DE MODEREE ÉLEVE FOURNISSEURS TIERS. RISQUES LIES A LA COMMERCIALISATION DES CANDIDATS-MEDICAMENTS DE LA SOCIETE QUAND BIEN MEME LA SOCIETE PARVIENDRAIT A ÉLEVEE CRITIQUE FINALISER LES ESSAIS CLINIQUES DE SES CANDIDATS-MEDICAMENTS, CES DERNIERS POURRAIENT NE PAS ETRE COMMERCIALISES AVEC SUCCES POUR D'AUTRES RAISONS. LES RESTRICTIONS GOUVERNEMENTALES EN ÉLEVEE CRITIQUE MATIERE DE PRIX ET DE REMBOURSEMENT, AINSI QUE D'AUTRES INITIATIVES DE MAITRISE DES COUTS DES PAYEURS DE SOINS DE SANTE, POURRAIENT AVOIR UN IMPACT NEGATIF SUR LA CAPACITE DE LA SOCIETE A GENERER DES RECETTES SI LA SOCIETE OBTIENT L'APPROBATION DES AUTORITES REGLEMENTAIRES POUR COMMERCIALISER UN PRODUIT. IL EXISTE DE NOMBREUX CONCURRENTS SUR LE MODEREE ÉLEVE MARCHE POUR LES TRAITEMENTS DES PATHOLOGIES DU METABOLISME. LES CANDIDATS-MEDICAMENTS DE LA SOCIETE MODEREE CRITIQUE POURRAIENT NE PAS ATTEINDRE LE NIVEAU D'ACCEPTATION SUR LE MARCHE PAR LES 95 MEDECINS, LES PATIENTS, LES PRESCRIPTEURS DE SOINS DE SANTE, LES TIERS PAYEURS OU LA GENERAL, COMMUNAUTE MEDICALE EN NECESSAIRE A UN SUCCES COMMERCIAL. TOUS LES CANDIDATS-MEDICAMENTS POUR MODEREE ÉLEVE LESQUELS LA SOCIETE OBTIENT UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE POURRAIENT ETRE SOUMIS, APRES LEUR COMMERCIALISATION, A DES RESTRICTIONS OU A LEUR RETRAIT DU MARCHE, ET LA SOCIETE POURRAIT ETRE SOUMISE A DES PENALITES IMPORTANTES SI ELLE NE RESPECTAIT PAS LES EXIGENCES REGLEMENTAIRES OU SI ELLE RENCONTRAIT DES PROBLEMES INATTENDUS AVEC SES MEDICAMENTS APRES LA DELIVRANCE DE L'AUTORISATION. RISQUES LIES A L'ACTIVITE DE LA SOCIETE LA SOCIETE POURRAIT MODIFIER SON ÉLEVEE CRITIQUE ORGANISATION ET, DE CE FAIT, RENCONTRER DES DIFFICULTES POUR GERER SES EFFECTIFS, ENTRAINANT AINSI UNE PERTURBATION DE SES ACTIVITES. LES SYSTEMES INFORMATIQUES INTERNES A LA ÉLEVEE CRITIQUE SOCIETE OU CEUX DE SES PARTENAIRES OU AUTRES FOURNISSEURS OU CONSULTANTS POURRAIENT RENCONTRER DES DEFAILLANCES OU SUBIR DES FAILLES DE SECURITE, CE QUI POURRAIT ENTRAINER UNE PERTURBATION IMPORTANTE DES PROGRAMMES DE DEVELOPPEMENT DE SES PRODUITS ET DES ACTIVITES. LA SOCIETE POURRAIT ETRE EXPOSEE A UN RISQUE ÉLEVEE CRITIQUE DE CHANGE SIGNIFICATIF. LES FLUCTUATIONS DES TAUX DE CHANGE PEUVENT AVOIR UN IMPACT IMPORTANT SUR LA VALEUR EN DEVISES DES ACTIONS ORDINAIRES DE LA SOCIETE. RISQUES LIES A LA PROPRIETE INTELLECTUELLE DE LA SOCIETE LA CAPACITE CONCURRENTIELLE DE LA SOCIETE MODEREE CRITIQUE POURRAIT ETRE AFFECTEE SI LA SOCIETE NE PEUT PROTEGER OU NE PROTEGE PAS DE MANIERE APPROPRIEE SES DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE, OU SI SES DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE NE SONT PAS ADAPTES A SA TECHNOLOGIE ET SES CANDIDATS-MEDICAMENTS. LA DUREE DES BREVETS POURRAIT NE PAS ÉLEVEE MODERE PROTEGER LA POSITION CONCURRENTIELLE DE LA SOCIETE SUR SES MEDICAMENTS PENDANT UNE DUREE SUFFISANTE, ET LA SOCIETE POURRAIT CHERCHER, ET EVENTUELLEMENT ECHOUER, A OBTENIR DES GARANTIES PAR D'AUTRES FORMES DE 96 PROTECTION, TELLES QUE LA SPECIFICITE REGLEMENTAIRE. LA SOCIETE N'ENVISAGE PAS DE PROTEGER SES ÉLEVEE ÉLEVEE DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE DANS TOUTES LES JURIDICTIONS DU MONDE, ET POURRAIT NE PAS PARVENIR A FAIRE RESPECTER CORRECTEMENT SES DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE, MEME DANS LES JURIDICTIONS OU ELLE VISE A LES PROTEGER. RISQUES LIES AUX QUESTIONS JURIDIQUES ET DE CONFORMITE LA NON-CONFORMITE MODEREE ÉLEVE A LA LEGISLATION EUROPEENNE CONTRAIGNANTE RELATIVE A LA COLLECTE, A L'UTILISATION, AU TRAITEMENT ET AU TRANSFERT TRANSFRONTALIER DES DONNEES PERSONNELLES POURRAIT ENTRAINER DES PENALITES IMPORTANTES. LA SOCIETE EST SOUMISE A LA LEGISLATION ET A LA MODEREE ÉLEVE REGLEMENTATION EN VIGUEUR DANS LE DOMAINE DE LA SANTE, CE QUI PEUT NECESSITER DES MESURES IMPORTANTES EN MATIERE DE CONFORMITE ET EXPOSER LA SOCIETE, ENTRE AUTRES, A DES SANCTIONS PENALES OU CIVILES, DES DOMMAGES-INTERETS DE NATURE CONTRACTUELLE, UNE ATTEINTE A LA REPUTATION ET UNE BAISSE DU BENEFICE. 2.2.1 Risques associés au développement de produits et leur approbation réglementaire 2.2.1.1 Les candidats-médicaments en cours de développement doivent faire l'objet d'études précliniques et d'essais cliniques coûteux, rigoureux et hautement réglementés, dont la durée de réalisation, le nombre et les résultats sont incertains. Afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché des autorités de réglementation pour la vente de ses candidats-médicaments, la Société doit mener des essais cliniques approfondis afin de démontrer la sécurité et l'utilité de ces candidats-médicaments. Les études précliniques et les essais cliniques sont généralement coûteux, sont difficiles à concevoir et à mettre en œuvre, peuvent durer plusieurs années et donnent des résultats incertains. La Société ne peut pas garantir que des essais cliniques seront conduits comme prévu ou achevés dans les délais, ni même qu'ils seront complètement menés à bien. La Société pourrait subir des retards dans le développement de ses médicaments, cela a par exemple été occasionnellement le cas au cours du développement du PXL770 et du PXL065. Ces retards impliquent pour la Société des coûts de développement supplémentaires qui n'avaient pas été prévus à l'origine. Achever les études précliniques et le développement clinique nécessaires à la commercialisation d'un candidat-médicament peut prendre plusieurs années, et des retards ou des échecs peuvent se produire à n'importe quel stade. La conception d'un essai clinique peut déterminer le fait que les résultats de cet essai soutiendront ou non l'approbation d'un produit, et les défauts de conception d'un essai clinique peuvent ne pas apparaître avant que cet essai soit bien avancé. Un résultat défavorable dans un ou plusieurs essais constituerait un inconvénient majeur pour le candidat- médicament et pour la Société. Les ressources financières de la Société étant limitées, un résultat défavorable sur un ou plusieurs essais pourrait obliger la Société à retarder un ou plusieurs programmes de développement de produit, à en réduire la portée ou à le ou les abandonner, ce qui 97 pourrait avoir des conséquences négatives importantes sur ses activités, sur sa situation financière et sur la valeur de ses titres. La Société est confrontée un certain nombre de risques liés aux essais cliniques de ses candidats- médicaments, notamment : • des retards dans l'établissement d'un consensus concernant la conception des essais avec l'EMA, la FDA, la PMDA (selon ce qui est envisagé pour les actuels candidats-médicaments développés par la Société) ou d'autres autorités de réglementation ; • des retards dans l'établissement d'un accord selon des conditions acceptables avec des CRO (organisations de recherche sous contrat) potentielles et les centres investigateurs ; • en raison du développement des candidats-médicaments en tant que traitements potentiels de maladies graves potentiellement mortelles (voir la section 2.2.1.3 « Les candidats- médicaments de la Société pourraient être à l'origine d'effets secondaires indésirables ou avoir d'autres propriétés qui pourraient retarder ou empêcher leur approbation réglementaire, ou, s'ils ont déjà été approuvés, qui pourraient nécessiter leur retrait du marché ou imposer d'inclure des avertissements concernant leur sécurité ou limiter leur vente de quelconque manière »), des retards dans (a) le recrutement de patients au profil adapté pour participer à ses futurs essais cliniques ou (b) l'achèvement de la participation des patients à un essai clinique ou (c) le retour des patients pour leur suivi post-traitement ; • l'imposition d'une suspension clinique par les autorités de réglementation en conséquence d'un événement indésirable grave ou après une inspection des activités d'essais cliniques de la Société ou des centres investigateurs ; • l'incapacité à réaliser ses activités conformément aux BPC ou aux directives réglementaires au Japon et d'autres marchés-clés ; • des retards dans les essais, la validation, la production et la livraison de ses candidats- médicaments aux centres investigateurs, incluant des retards de tiers avec lesquels la Société a convenu contractuellement de réaliser certaines de ces fonctions ; • l'abandon d'un essai clinique certains centres investigateurs ; • la sélection de critères d'évaluation clinique nécessitant des périodes d'observation cliniques ou d'analyse des données plus longues ; • les patients pourraient décéder ou présenter d'autres effets indésirables pour des raisons liées ou non au candidat-médicament en cours d'essai ; • des études d'extension sur la tolérance à long terme pourraient invalider l'utilisation de ses candidats-médicaments ; et • les résultats pourraient ne pas atteindre le niveau permettant d'établir la sécurité et l'efficacité de ses candidats-médicaments, ou ces autorités de réglementation pourraient interpréter ces résultats d'une manière différente de celle de la Société. La Société surveille régulièrement la situation par elle-même et avec ses partenaires et CRO afin de préparer des plans d'atténuation si l'un de ces risques devait se concrétiser. 98 Des études précliniques et des essais cliniques précoces qui ont donné de bons résultats pour les candidats-médicaments ne garantissent pas que les futurs essais cliniques donneront les mêmes résultats. Toute incapacité à achever avec succès le développement aux stades préclinique et clinique pourrait engendrer des coûts supplémentaires pour la Société ou affecter sa capacité à générer des recettes issues des ventes de ses produits, des étapes réglementaires et commerciales, et de redevances. De plus, si la Société apporte des modifications au niveau de la production ou de la formulation de ses candidats-médicaments, la Société pourrait devoir mener des études supplémentaires afin d'établir le lien entre ses candidats-médicaments modifiés et leurs versions antérieures. 2.2.1.2 La Société ne peut avoir la certitude que le PXL770, le PXL065, ou tout autre de ses futurs candidats-médicaments recevra une approbation réglementaire, ou que l'Imeglimine recevra une approbation dans d'autres territoires que le Japon, sans cette approbation réglementaire, la Société ne sera pas en mesure de commercialiser ses candidats-médicaments. La Société ne dispose actuellement que d'un seul produit pharmaceutique ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché au Japon (l'Imeglimine) et ne peut pas garantir qu'elle aura d'autres produits pharmaceutiques qui recevront une autorisation de mise sur le marché à l'avenir ou que l'Imeglimine recevra une autorisation de mise sur le marché dans d'autres territoires. Ses activités et son succès futur dépendent de sa capacité à achever le développement clinique de ses trois candidats- médicaments les plus avancés, soit l'Imeglimine, le PXL770 et le PXL065 (dont les stades de développement sont décrits en détail à la section 1.2.1 « Informations, réalisations et résultats sur la période »), à obtenir une approbation réglementaire pour leur commercialisation et à assurer leur succès commercial. Si le développement ou la commercialisation de l'Imeglimine, du PXL770 ou du PXL065 échouait ou prenait un retard significatif, l'activité, les perspectives, la situation financière, la trésorerie ou le résultat d'exploitation de la Société pourraient en être significativement affectés. Le développement d'un candidat-médicament ainsi que son approbation et sa mise sur le marché sont encadrés par des réglementations strictes de la FDA aux États-Unis, de l'EMA en Europe, de la PMDA au Japon (selon ce qui est envisagé pour les candidats-médicaments actuellement développés par la Société) et par les autorités de réglementation d'autres pays dont la réglementation diffère d'un pays à l'autre. La Société n'est pas autorisée à commercialiser ses candidats-médicaments aux États-Unis, en Europe ou au Japon avant d'avoir reçu l'approbation d'une demande d'autorisation de nouveau médicament (NDA) de la part de la FDA ou de la PMDA, ou d'une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) de la part de l'EMA. La Société a déposé une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM), approuvée par la PMDA en juin 2021, pour la commercialisation de l'Imeglimine au Japon. La Société n'a déposé aucune autre demande d'autorisation de mise sur le marché. Obtenir l'approbation d'une NDA ou d'une demande d'AMM est une procédure longue, coûteuse et à l'issue incertaine, et la Société pourrait ne pas recevoir d'approbation. Les procédures d'examen de la FDA, de l'EMA et de la PMDA peuvent prendre plusieurs années sans aucune garantie d'obtenir l'approbation. C'est ce qui s'est produit lorsque Sumitomo Pharma a soumis un dossier d'enregistrement (une NDA japonaise, ou JNDA) pour l'Imeglimine en juillet 2020, avec un premier lancement du médicament au Japon effectué en septembre 2021. Le Japon a mis environ un an à examiner la JNDA relative à l'Imeglimine. Si la Société soumet une NDA à la FDA, la FDA doit accepter ou refuser le dépôt de la demande. La Société ne peut avoir aucune certitude quant à l'acceptation de l'une de ses demandes de dépôt et d'examen par la FDA. Les autorités de réglementation dans les autres juridictions, telles que l'EMA et la PMDA, ont leurs propres procédures d'approbation de candidats-médicaments. Les autorités de réglementation des pays en dehors des États-Unis, de l'Europe et du Japon ont également leurs propres exigences relatives à l'approbation de candidats- médicaments auxquelles la Société devra se soumettre avant de pouvoir commercialiser ses produits dans ces pays. L'obtention d'une approbation réglementaire pour la mise sur le marché d'un candidat- médicament dans un pays ne garantit en aucun cas que la Société pourra obtenir une approbation 99 réglementaire dans un autre pays. De plus, de nombreux facteurs peuvent être à l'origine d'un retard de l'approbation ou d'un rejet des demandes d'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, en Europe, au Japon ou dans d'autres pays, notamment des demandes par les autorités de réglementation d'analyses complémentaires, de rapports, de données, d'études précliniques et d'essais cliniques, des questions réglementaires relatives à des interprétations différentes des données et des résultats, des modifications de la politique réglementaire pendant la période de développement du médicament et l'émergence de nouvelles informations concernant les candidats-médicaments de la Société ou d'autres candidats-médicaments. En outre, l'approbation réglementaire obtenue pour l'un de ses candidats-médicaments, y compris l'Imeglimine au Japon, pourrait être retirée. La Société ne peut prévoir si ses futurs essais seront un succès, ni si les autorités réglementaires valideront ses conclusions concernant les études précliniques et essais cliniques que la Société a menés jusqu'à ce jour et mènera par la suite. 2.2.1.3 Les candidats-médicaments de la Société pourraient être à l'origine d'effets secondaires indésirables ou avoir d'autres propriétés qui pourraient retarder ou empêcher leur approbation réglementaire, ou, s'ils ont déjà été approuvés, qui pourraient nécessiter leur retrait du marché ou imposer d'inclure des avertissements concernant leur sécurité ou limiter leur vente de quelconque manière. Des effets secondaires indésirables causés par les candidats-médicaments de la Société pourraient obliger la Société ou les autorités de réglementation à interrompre définitivement, à retarder ou à suspendre les essais cliniques de la Société et pourraient la contraindre à indiquer davantage de restrictions dans les informations réglementaires du produit, ou encore entraîner le retard ou le refus de l'autorisation réglementaire délivrée par l'EMA, la FDA, la PMDA ou d'autres autorités de réglementation équivalentes dans d'autres juridictions. Si des effets indésirables graves devaient être observés ou si l'un des candidats-médicaments de la Société s'avérait avoir des propriétés inattendues, la Société pourrait devoir soit restreindre son utilisation à une population moindre, soit abandonner le développement des candidats-médicaments concernés. De plus, les candidats-médicaments de la Société sont développés en tant que traitements potentiels de maladies graves voire mortelles, y compris les maladies métaboliques rares, ce qui implique nécessairement que ses essais seront menés sur une population de patients qui sera plus susceptible que la population générale de présenter certaines maladies ou certains événements indésirables. Par exemple, les patients souffrant de la MASH et de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) peuvent également présenter d'autres comorbidités, telles que maladies cardiovasculaires et obésité, qui augmentent la probabilité de survenance de certains événements indésirables. Ainsi, il peut être difficile de distinguer si certains événements ou symptômes observés au cours de ces essais sont dus aux candidats-médicaments ou à d'autres facteurs, ce qui pourrait avoir des conséquences négatives pour la Société et ses programmes de développement même s'il s'avère finalement que le lien avec ses candidats-médicaments est peu probable. Si un ou plusieurs de ses candidats-médicaments obtenaient une autorisation de mise sur le marché (comme l'Imeglimine au Japon) et que, par la suite, la Société ou d'autres personnes identifiaient des effets secondaires indésirables causés par ces médicaments ou des interactions négatives avec d'autres produits ou traitements (y compris, par exemple, à la suite d'interactions avec d'autres produits une fois mis sur le marché : voir la section 2.2.1.10 « La Société pourrait développer ses candidats-médicaments en association avec d'autres traitements, ce qui pourrait retarder ou empêcher leur mise sur le marché et exposer la Société à des risques supplémentaires »), un certain nombre de conséquences négatives potentiellement importantes pourraient en résulter : • les autorités de réglementation pourraient retirer leur approbation du produit ; • les autorités de réglementation pourraient exiger que des avertissements supplémentaires soient indiqués dans les informations réglementaires du produit ; 100 • la Société pourrait se voir imposer de créer un document informant les patients des risques d'effets secondaires avec le produit ; • la Société pourrait être poursuivie et tenue pour responsable du préjudice causé aux patients ; • les ventes du produit pourraient diminuer de manière significative ; et • sa réputation pourrait en être affectée. L'un quelconque de ces événements pourrait empêcher la Société d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché du candidat-médicament concerné ou, si cette autorisation a déjà été obtenue, de la conserver, et pourrait avoir des conséquences négatives importantes sur ses activités, ses perspectives, sa situation financière, sa trésorerie ou ses résultats d'exploitation. 2.2.1.4 L'échec clinique peut se produire à toute étape du développement clinique. Les résultats d'essais cliniques antérieurs ne sont pas nécessairement prédictifs des résultats futurs, et un candidat-médicament que la Société soumet à des essais cliniques peut ne pas donner de bons résultats lors d'essais cliniques ultérieurs. L'échec clinique peut se produire à toute étape du développement clinique par la Société. Des études précliniques et des essais cliniques précoces qui ont donné de bons résultats ne garantissent pas que les futurs essais cliniques donneront les mêmes résultats. Dans l'industrie pharmaceutique, un certain nombre de sociétés, y compris celles qui ont plus de moyens et d'expérience que la Société, ont subi d'importants revers lors d'essais cliniques de Phase II et de Phase III, même après avoir enregistré des résultats prometteurs au cours des premiers essais cliniques, et la Société pourrait être confrontée aux mêmes types de problèmes avec l'Imeglimine en dehors du Japon, le PXL770 et/ou le PXL065. Dans certains cas, il peut il y avoir des écarts importants entre les résultats de différents essais cliniques relatifs à la sécurité ou à l'efficacité d'un même candidat-médicament en raison de nombreux facteurs, notamment des changements apportés aux procédures exposées dans les protocoles, des différences de type et de taille de population de patients, des changements de posologie ou du respect de la posologie et d'autres protocoles d'essais cliniques, ainsi que le taux d'abandon parmi les participants à l'essai clinique. En particulier, les candidats-médicaments PXL065 et PXL770 de la Société pour le traitement des maladies rares métaboliques telles que l'ALD, l'ADPKD ou la CMH se trouvent encore dans les premières phases de développement clinique et n'ont pas encore achevé les essais cliniques de phase II visant à évaluer leur efficacité. De plus, les données obtenues grâce aux activités précliniques et cliniques peuvent faire l'objet d'interprétations variables, pouvant retarder, limiter ou empêcher l'approbation réglementaire. Ces retards ou échecs pourraient avoir un impact négatif sur les activités, la situation financière, les résultats d'exploitation et les perspectives de la Société. 101 2.2.1.5 La Société développe le PXL065 pour le traitement de la MASH et le PXL770 pour le traitement de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) et la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), maladies pour lesquelles aucun médicament n'a encore été commercialisé et pour lesquelles il n'existe que peu d'expérience clinique. En conséquence, la démarche de développement de la Société implique de nouveaux critères d'évaluation et de nouvelles méthodologies. Il existe un risque que le résultat des essais cliniques de la Société ne soit pas favorable ou que, même s'il l'est, les autorités de réglementation considèrent que les résultats de ces essais cliniques soient insuffisants pour accorder l'autorisation de mise sur le marché. La Société développe son candidat-médicament, le PXL065, pour le traitement de la MASH, et le PXL770, pour le traitement de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) et de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), maladies pour lesquelles il existe peu de traitements en cours de développement et / ou approuvé (voir la section 2.1.10 « Concurrence »). En conséquence, la conception et la réalisation d'essais cliniques pour ces maladies, ainsi que pour d'autres indications que la Société pourrait viser, feront l'objet de risques accrus. La FDA et l'EMA requièrent généralement deux essais cliniques pivots afin d'approuver une NDA ou une demande d'AMM. En outre, pour une approbation complète d'une NDA ou d'une demande d'AMM, la FDA ou l'EMA, respectivement, requièrent une démonstration de l'efficacité sur la base d'un critère d'évaluation du bénéfice clinique. La FDA peut accorder une approbation de manière accélérée pour un nouveau médicament s'il satisfait aux critères suivants : (i) il traite une maladie grave ; (ii) il fournit un avantage significatif par rapport aux traitements actuellement disponibles et (iii) il fait la preuve d'un effet sur un critère d'évaluation permettant de prédire avec une probabilité raisonnable un bénéfice clinique. En février et avril 2022, la FDA a accordé le statut « Fast Track » (FTD) au PXL065, PXL770 respectivement pour le traitement des patients atteints de l'adrénomyéloneuropathie (AMN), la forme la plus courante de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD). Étant donné qu'il n'existe qu'un seul traitement approuvé de la MASH, de l'ADPKD et de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD), il est difficile de garantir que les critères d'évaluation et les méthodologies mis en œuvre dans le cadre du développement du PXL770 et du PXL065 seront satisfaisants, ni par ailleurs que les résultats des essais cliniques de la Société seront favorables ou, même s'ils le sont, que la FDA, l'EMA, la PMDA ou d'autres autorités de réglementation compétentes considéreront que les résultats de ses essais cliniques seront suffisants pour autoriser leur mise sur le marché. 2.2.1.6 L'évolution des exigences réglementaires et des directives émises par les autorités de réglementation, ou des événements imprévus survenant pendant les essais cliniques des candidats- médicaments de la Société pourraient impliquer de modifier les protocoles des essais cliniques ou de respecter des exigences supplémentaires dans le cadre des essais cliniques, ce qui entraînerait pour la Société une augmentation des coûts et pourrait retarder son programme de développement. Des changements apportés aux exigences réglementaires, aux directives de la FDA, de l'EMA, de la PMDA ou d'autres autorités de réglementation, ou des événements imprévus survenant pendant ses essais cliniques, pourraient contraindre la Société à modifier les protocoles des essais cliniques. Les autorités de réglementation pourraient par ailleurs imposer des exigences supplémentaires en matière d'essais cliniques. La modification des protocoles d'essais cliniques de la Société impliquerait de les soumettre à nouveau à l'EMA, à la FDA, à la PMDA, aux organismes de réglementation nationaux des essais cliniques et aux comités d'éthique (« IRB »), pour revue et approbation, ce qui pourrait avoir un impact négatif sur le coût, les délais ou la réussite d'un essai clinique. La Société a l'intention de soumettre une NDA en vertu de la section 505(b)(2) pour le PXL065, une procédure réglementaire s'adressant aux nouveaux candidats-médicaments modifiant un produit pharmaceutique déjà approuvé par la FDA. Cela permettrait donc à la Société de mener de moins nombreuses études précliniques ou cliniques et de réduire les coûts de développement, toutefois la FDA pourrait rejeter 102 la demande et la Société devrait alors se plier aux exigences normales en matière de développement de médicaments. Cela pourrait avoir un impact significatif sur le programme de développement de son candidat-médicament et sur ses projets. Si la Société rencontre des retards pour achever ses essais cliniques, si elle en annule ou si elle doit en mener de supplémentaires, les perspectives commerciales de ses candidats-médicaments pourraient être compromises, et sa capacité à générer des recettes à partir de ses produits serait retardée. 2.2.1.7 Le nombre de patients souffrant de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) ciblés par la Société est faible et n'a pas été établi avec précision. Si le nombre réel de patients est inférieur aux estimations de la Société, cela pourrait avoir un effet négatif important sur ses revenus et sa capacité à être rentable. En raison de la rareté de certaines indications cibles de la Société, il n'existe pas de registre de patients détaillé ou d'autres méthodes permettant d'établir avec précision le nombre réel de patients souffrant de déficiences pathogènes découlant de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD). Par conséquent, la Société a dû s'appuyer sur d'autres sources disponibles pour obtenir des estimations de fréquence clinique pour ses indications cibles. La Société estime que les populations de malades de l'UE sont au moins aussi importantes que celles des États-Unis. Toutefois, elle ne dispose pas de données épidémiologiques comparables pour l'UE et ces estimations sont donc basées uniquement sur l'application de pourcentages relatifs de population aux estimations de la Société décrites ci-dessus. La définition exacte du traitement des maladies liées à l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) est complexe. Par conséquent, si une approbation obtenue par la Société est basée sur une définition plus restreinte de ces populations de patients que celle que la Société avait anticipée, le marché potentiel du PXL770 pour ces indications sera alors plus limité que ce que la Société estimait initialement. Dans les deux cas, une population de patients plus restreinte pour les indications cibles de la Société aurait un impact négatif important sur la capacité de la Société à obtenir la mise sur le marché et à générer des revenus. 2.2.1.8 La Société pourrait ne pas être en mesure d'obtenir certaines désignations de maladie spécifique pour le PXL065 ou le PXL770 pour le traitement de maladies rares ou de la MASH. En outre, la désignation de maladie spécifique par la FDA et l'EMA peut ne pas conduire à un processus de développement, d'examen réglementaire ou d'approbation plus rapide, et n'augmente pas la probabilité que le PXL065 ou le PXL770 reçoive des autorisations de mise sur le marché supplémentaires aux États-Unis ou une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l'UE. La FDA et l'EMA sont habilitées à accorder à certains produits une désignation de maladie spécifique, comme les statuts « Fast Track », « Orphan Drug » ou « Breakthrough Therapy ». Le statut « Fast Track » (FTD) peut être accordé par la FDA à des médicaments expérimentaux qui visent à traiter des pathologies graves ou mortelles et répondre à des besoins médicaux non satisfaits. Répondre à un besoin médical non satisfait se définit comme le fait de fournir un traitement dans une indication où il n'y en existe pas ou de fournir un traitement potentiellement meilleur que ceux existants. La FDA note que « l'objectif du programme "Fast Track" est de mettre plus rapidement à la disposition des patients de nouveaux médicaments importants ». La demande de statut « Fast Track » doit être soumise par la Société qui développe le médicament et être accompagnée d'une analyse détaillée des données précliniques ou cliniques. En conséquence, même si la Société estime que le PXL065 ou le PXL770 répondent aux critères du statut « Fast Track », la FDA peut opposer son refus. Les principaux avantages du statut « Fast Track » incluent un accès simplifié à la FDA, avec des opportunités régulières et plus fréquentes de rendez-vous et de discussions. De plus, les médicaments en développement bénéficiant du statut « Fast Track » peuvent être éligibles à une procédure d'autorisation accélérée, grâce à laquelle ils peuvent être autorisés avant que les données définitives ne soient disponibles. Ils sont également éligibles à une procédure d'examen prioritaire, qui réduit de 10 à 6 mois la durée standard du processus de revue par la FDA d'une demande d'enregistrement. Le 103 statut « Fast Track » permet également une revue continue, qui permet la soumission des sections de la demande d'enregistrement d'un nouveau médicament à mesure de leur disponibilité, ce qui peut accélérer considérablement le processus d'approbation. Le statut de médicament orphelin (ODD) est accordé par la FDA à des traitements innovants de maladies ou d'affections qui touchent moins de 200 000 personnes aux États-Unis. L'ODD peut faire bénéficier une société d'une exclusivité commerciale potentielle de sept ans après l'approbation de la FDA, ainsi que de réductions sur certaines redevances relatives à la soumission de dossier, et de crédits d'impôt pour les dépenses liées aux essais cliniques qualifiés menés après l'obtention de la désignation orpheline. L'ODD dans l'Union européenne est accordée par la Commission européenne sur la base d'un avis positif émis par le comité des médicaments orphelins (Committee for Orphan Medicinal Products - COMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Afin d'être éligible à l'ODD de la Commission européenne, un produit candidat doit être destiné à traiter, prévenir ou diagnostiquer une maladie potentiellement mortelle, ou débilitante chronique, qui n'affecte pas plus de 5 personnes sur 10 000 dans l'Union européenne. En outre, il doit disposer de suffisamment de données cliniques ou non cliniques pour suggérer qu'il puisse produire des résultats cliniquement significatifs, et des motifs indiquant qu'il peut fournir un avantage significatif par rapport à tout traitement déjà autorisé. L'obtention de la désignation de médicament orphelin par la Commission européenne permet aux entreprises de bénéficier de certains avantages et incitations, notamment une assistance à l'élaboration des protocoles cliniques, l'accès à une procédure centralisée d'autorisation de mise sur le marché valable dans tous les États membres de l'Union européenne, des frais réglementaires réduits et dix ans d'exclusivité commerciale à la réception de l'autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne. La possibilité d'une exclusivité commerciale vise à encourager le développement de médicaments pour les maladies rares en les protégeant de la concurrence de médicaments similaires dans des indications similaires, qui ne pourront pas être commercialisés pendant la période d'exclusivité. Un candidat-médicament ayant obtenu le statut de « Breakthrough Therapy » est défini comme un candidat-médicament destiné, seul ou en association avec un ou plusieurs autres médicaments, à traiter une maladie grave ou potentiellement mortelle et pour lequel les données cliniques préliminaires indiquent que ce candidat-médicament peut faire la preuve d'une amélioration substantielle d'un ou plusieurs critères d'évaluation cliniquement significatifs par rapport aux traitements existants. La FDA s'efforcera de s'assurer que le promoteur du candidat-médicament ayant obtenu le statut de « Breakthrough Therapy » bénéficie d'un accompagnement intensif sur un programme de développement de médicament efficace, d'une forte implication des cadres supérieurs, et d'un personnel expérimenté pour la réalisation un examen proactif, collaboratif et pluridisciplinaire. En outre, la FDA peut envisager d'examiner certaines parties de la demande d'enregistrement d'un nouveau médicament avant que le promoteur ne soumette l'intégralité du dossier ou de procéder à un examen continu. Les candidats-médicaments auxquels la FDA a accordé le statut de « Breakthrough Therapy » peuvent être éligibles à d'autres programmes accélérés, tels que l'examen prioritaire, s'ils sont étayés par des données cliniques. Le statut de « Breakthrough Therapy » relève de la discrétion de la FDA. En conséquence, même si la Société estime que le PXL065 ou le PXL770 répondent aux critères du statut « Breakthrough Therapy », la FDA peut opposer son refus. Dans tous les cas, l'obtention du statut « Breakthrough Therapy » pour un candidat-médicament, ou l'acceptation dans un ou plusieurs autres programmes accélérés de la FDA, pourrait ne pas se traduire par un processus de développement, d'examen ou d'approbation plus rapides que pour les produits considérés pour approbation dans le cadre des procédures conventionnelles de la FDA et ne garantit pas l'approbation finale par la FDA. Les normes réglementaires visant à démontrer l'innocuité et l'efficacité doivent toujours être respectées. En outre, la FDA pourrait décider par la suite que le candidat-médicament ne remplit plus les critères du statut et le révoquer à tout moment ou décider que la période d'examen ou le délai d'approbation de la FDA ne sera pas raccourci. 104 Le programme PRIME a été lancé par l'EMA en mars 2016. Il vise à améliorer le soutien au développement de médicaments ciblant un besoin médical non satisfait. Ce programme volontaire est fondé sur une interaction renforcée et un dialogue précoce avec l'EMA, afin d'optimiser les plans de développement et d'accélérer l'évaluation pour que ces médicaments puissent atteindre les patients plus tôt. Toutefois, le statut PRIME ne garantit pas que le processus d'examen réglementaire au sein de l'UE sera moins long ou moins exigeant. Le statut PRIME ne garantit pas non plus que la Commission européenne accordera une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le PXL065 ou le PXL770 dans le traitement de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD). En février et en avril 2022, la FDA a accordé le statut « Fast Track » au PXL065 et au PXL770 respectivement pour le traitement de l'ALD. Au quatrième trimestre 2022, la Commission européenne a accordé la désignation de médicament orphelin (ODD) aux PXL770 et PXL065 pour le traitement de l'adrénoleucodystrophie (ALD). Cette décision fait suite à un avis favorable du comité des médicaments orphelins (Committee for Orphan Medicinal Products - COMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA). La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait déjà précédemment accordé l'ODD au PXL770 et au PXL065 pour le traitement de l'ALD. La FDA américaine a également accordé la désignation de médicament orphelin au PXL770 pour le traitement de l'ADPKD au 4e trimestre 2022. Toutefois, la Société pourrait ne pas être en mesure de conserver ou d'obtenir une désignation de maladie spécifique supplémentaire pour le PXL065 ou le PXL770. En outre, la désignation de maladie spécifique par la FDA et l'EMA peut ne pas conduire à un processus de développement, d'examen réglementaire ou d'approbation plus rapide, et n'augmente pas la probabilité que le PXL065 ou le PXL770 reçoive des autorisations de mise sur le marché supplémentaires aux États-Unis ou une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l'UE. 2.2.1.9 L'épidémie de COVID-19 pourrait avoir un impact sur les activités de la Société. Bien que la pandémie de COVID-19 puisse être considérée comme maitrisée à l'échelle mondiale l'apparition d'une nouvelle souche de COVID-19 pourrait avoir un impact négatif sur les activités de la Société, y compris les études pré-cliniques et les essais cliniques ainsi que la commercialisation de tout produit approuvé. L'épidémie de COVID-19 ayant été déclarée pandémie par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) le 12 mars 2020, la Société examine régulièrement son impact sur ses activités. À ce stade, la Société estime que les principaux facteurs de risque auxquels le Groupe pourrait être exposé dans ce contexte sont les suivants : - des perturbations ou interruptions des essais précliniques et/ou cliniques de la Société, qu'ils soient menés par la Société ou en collaboration avec ses partenaires ; - des réductions des ressources dans les secteurs de la santé des pays dans lesquels la Société conduira ses essais cliniques, car certaines ressources pourraient être réaffectées pour lutter contre la pandémie ; ce qui pourrait également se traduire par des retards dans l'obtention des autorisations des autorités réglementaires nécessaires au lancement des essais cliniques envisagés par la Société, ainsi que des retards dans les interactions nécessaires avec les autorités locales ou d'autres organisations importantes et des partenaires tiers ; - un impact sur la commercialisation de Twymeeg® au Japon par le partenaire de la Société, Sumitomo Pharma, car les conditions liées au COVID-19 pourraient réduire la fréquence des visites chez les médecins, compliquer les visites des patients chez les praticiens hospitaliers pour initier de nouveaux traitements tels que Twymeeg® et limiter les importants efforts d'éducation du marché qui sont nécessaires pour un nouveau produit innovant ayant un nouveau mode d'action ; 105 - des changements de la réglementation locale en raison des mesures prises en réponse à la pandémie de COVID-19, qui pourraient obliger la Société à modifier les conditions de ses essais cliniques, ce qui pourrait entraîner des coûts imprévus ou même l'interruption de ces essais, et également entraîner le rejet des données des essais cliniques menés dans ces territoires ; - une efficacité opérationnelle réduite, y compris des interruptions des activités de R&D, du fait des difficultés liées aux dispositifs de télétravail et des ressources limitées disponibles pour les salariés en télétravail, ainsi qu'une diminution potentielle de l'engagement des salariés du Groupe après les mesures de chômage partiel ou les longues périodes de télétravail pendant les confinements ; ou - des difficultés à accéder, en temps utile ou à des conditions acceptables, à des opportunités de financement en raison des perturbations sur les marchés de capitaux, des problèmes de liquidité des partenaires commerciaux potentiels et des perturbations générales au niveau des économies mondiales et régionales. La Société continuera de surveiller de près l'impact potentiel d'une nouvelle pandémie sur ses activités, ses perspectives, sa situation financière, ses flux de trésorerie ou son résultat opérationnel. 2.2.1.10 La Société pourrait développer ses candidats-médicaments en vue d'une utilisation en association avec d'autres traitements, ce qui pourrait retarder ou empêcher leur mise sur le marché et exposer la Société à des risques supplémentaires. Certains des candidats-médicaments de la Société sont destinés à être utilisés en association avec d'autres produits, notamment dans le traitement de la MASH et du diabète. La Société entreprend des études pour définir les éventuels risques qui pourraient émaner de l'interaction de ses candidats- médicaments avec d'autres produits et traitements pris en même temps. À titre d'exemple, l'utilisation combinée de l'Imeglimine et de la metformine pourrait révéler à l'avenir des toxicités supplémentaires quand bien même la Société estime qu'il existe des différences mécanistiques suffisantes entre ces deux médicaments. Le même principe pourrait s'appliquer à l'utilisation combinée de l'Imeglimine et de la sitagliptine (voir la section 2.1.8 « Imeglimine : le premier traitement du diabète de type 2 avec pour ambition de ralentir la progression de la maladie et ses complications » pour plus d'informations sur cette association) ou du PXL065 et du PXL770 avec d'autres agents dans le traitement de la MASH. Ces études, par nature, ne peuvent couvrir toutes les associations de médicaments possibles. De plus, les candidats-médicaments de la Société pourraient interagir négativement avec d'autres produits et traitements chez certaines populations non prises en compte dans les études de la Société. Du reste, ces interactions négatives ne pourraient apparaître qu'après la mise sur le marché de ses candidats- médicaments, s'ils sont autorisés. Ces interactions pourraient avoir des effets secondaires intolérables ou non détectés, ou encore réduire ou anéantir l'efficacité de ses candidats-médicaments, ce qui pourrait limiter leurs possibilités de commercialisation, retarder leurs programmes de développement et par voie de conséquence, avoir un impact négatif important sur les activités de la Société, ses perspectives, sa situation financière, sa trésorerie ou ses résultats d'exploitation. 2.2.2 Risques associés à la situation financière de la Société et à la nécessité de fonds additionnels 2.2.2.1 La Société a besoin de recourir à des financements complémentaires, lesquels pourraient ne pas être disponibles à des conditions acceptables voire pas disponibles du tout, et l'impossibilité d'obtenir ces capitaux nécessaires au moment opportun pourrait obliger la Société à retarder, limiter ou mettre fin à ses efforts de développement ou à d'autres opérations. En outre, l'accès aux différents types de financement en capital est conditionné à l'approbation des résolutions financières par l'Assemblée Générale des actionnaires. La Société est actuellement au stade du développement clinique pour ses candidats-médicaments, et mène des études précliniques pour d'autres programmes. Développer des candidats-médicaments est 106 un processus onéreux, long et qui présente des risques. La Société prévoit le maintien à un niveau élevé de ses dépenses de recherche et de développement en lien avec ses activités en cours, et ce d'autant plus qu'elle avance vers la commercialisation de ses candidats-médicaments. Si ses essais cliniques sont achevés avec succès et si la Société obtient une approbation réglementaire pour les candidats-médicaments qu'elle développe, de telle manière que la Société cherchera à commercialiser ses propres produits au lieu de s'appuyer sur des tiers pour leur commercialisation, la Société supportera très probablement des dépenses de commercialisation avant que ces candidats- médicaments soient mis sur le marché et vendus. Le Conseil d'administration a établi les comptes consolidés de la Société selon le principe de la continuité d'exploitation. Le cadre de cette décision est exposé ci-après. La non-adoption des délégations financières par l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025, et notamment celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement des ORANE détenues, ou à émettre et détenues par IRIS, a constitué un cas de défaut au titre des accords de financement obligataire contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners permettant à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 15,5 millions d'euros à la date d'arrêté des comptes suite au remboursement partiel de 5 millions de dollars issu du compte de dépôt avec OrbiMed). Par ailleurs, le 9 mai 2025, le Groupe a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris a également entraîné la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. Dans ce contexte, et en parallèle des discussions avec les créanciers, le Plan proposé par la Société, incluant un partenariat et la cession de l'un de ses produits en cours de développement, ainsi qu'une option de financement complémentaire, n'a pu se concrétiser dans un délai prévisible, impactant fortement ses perspectives financières. En conséquence, la direction et le Conseil d'administration de Poxel ont procédé au dépôt d'une déclaration de cessation des paiements et d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Économiques de Lyon. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, ce dernier a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Dans ce cadre, l'exploitation de la Société continue pendant la période d'observation de six mois (à partir du 5 août 2025) dont le financement est assuré par IPF Partners dans les conditions suivantes : - Levée temporaire, pour la période d'observation, des cas de défauts en cours au titre de l'accord IPF et empêchant la mise à disposition de la tranche D ; - Mise à disposition d'une portion de la tranche D (voir section 2.1.13 « Procédures ») par tranche de 500 milliers d'euros et jusqu'à un montant maximum de 2,5 millions d'euros avec pour objectif d'assurer la couverture des besoins de trésorerie pour la période d'observation se terminant le 4 février 2026. Ces tirages seront conditionnés à la présentation de besoins de financement justifiés. A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, deux tranches de 500 milliers d'euros ont été débloquées, respectivement les 26 septembre 2025 et 21 octobre 2025. 107 Cette situation engendre une incertitude significative sur la capacité de la Société à poursuivre son exploitation au-delà de cet horizon, dans la mesure où elle ne dispose pas à ce jour des ressources financières suffisantes pour couvrir une période de douze mois. L'établissement des comptes selon le principe de la continuité d'exploitation repose sur l'hypothèse que, durant la période d'observation, la Société, en concertation avec l'ensemble des parties prenantes, élaborera un plan de continuation permettant d'assurer la pérennité de l'activité, en incluant notamment la poursuite des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour son portefeuille de produits, ainsi qu'avec des investisseurs afin de renforcer sa trésorerie. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En cas d'impact sur le capital de la Société, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera approuvé par l'ensemble des parties concernées. Néanmoins, dans l'hypothèse où aucun plan de continuation ne pourrait finalement recueillir l'aval des parties concernées à l'issue de la période d'observation, cette dernière pourrait être prolongée pour finaliser le plan de continuation. La société pourrait alors ne pas être en mesure de réaliser ses actifs et de régler ses dettes dans le cadre normal de son activité et l'application des règles et principes comptables du référentiel IFRS dans un contexte normal de poursuite des activités concernant notamment l'évaluation des actifs et des passifs, pourrait s'avérer inappropriée. En conséquence, cette situation génère une incertitude significative sur la continuité d'exploitation. Il est précisé que le rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 reflète une impossibilité de certifier que les comptes consolidés sont, au regard du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice clos le 31 décembre 2024. Cette impossibilité est liée à la procédure de redressement judiciaire en cours, qui génère une incertitude significative susceptible de remettre en cause la continuité d'exploitation. Dans le cadre de son plan de continuation, le Groupe étudie activement diverses options de financement ainsi que des partenariats afin d'assurer sa continuité d'exploitation. A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Groupe n'a pas d'études cliniques en cours et poursuit des activités de développement et réglementaires ainsi que des études pré-cliniques. Ces options de financement comprennent des sources dilutives et non dilutives. Jusqu'à ce que la Société soit en mesure de générer des recettes liées à ses produits ou des redevances suffisantes pour financer son activité, ce qui pourrait ne jamais être le cas, la Société pourra chercher à obtenir des financements additionnels en levant des capitaux sur le marché ou auprès d'investisseurs privés, en émettant de la dette, en recherchant des financements d'État ou d'autres tiers, en concluant des contrats de commercialisation, de distribution, de collaboration, d'alliances stratégiques, de licences ou encore en combinant ces différentes sources de financement. Tous les efforts supplémentaires déployés pour lever des fonds sont susceptibles de détourner les dirigeants de la Société de leurs tâches quotidiennes, ce qui peut affecter négativement sa capacité à développer et à commercialiser ses candidats-médicaments. De plus, la Société ne peut garantir que de futurs 108 financements seront disponibles en quantités suffisantes ou à des conditions qu'elle pourra accepter. Dans le contexte spécifique de la guerre en Ukraine, la Société prévoit que l'obtention de tels financements supplémentaires pourrait être difficile dans un futur proche. Par ailleurs, les conditions d'un éventuel financement peuvent avoir des effets négatifs sur la participation ou les droits de ses actionnaires et l'émission, ou la possibilité d'une émission, par la Société de titres supplémentaires, qu'il s'agisse d'actions ou d'obligations, pourrait entraîner une baisse du cours des actions de la Société. La vente d'actions ou de valeurs mobilières supplémentaires donnant accès au capital serait dilutive pour les actionnaires de la Société. Par exemple, le financement en fonds propres conclu avec IRIS (voir la section 2.3.5 « Accords IRIS ») et sa mise en œuvre ont entraîné et pourrait continuer d'entrainer la dilution des actionnaires de la Société lorsque de nouvelles actions seront émises au profit d'IRIS lors de la conversion des obligations remboursables. La Société pourrait également devoir rechercher des fonds par le biais de contrats ou autres accords avec des partenaires à un stade plus précoce que ce qui serait souhaitable autrement, et la Société pourrait devoir renoncer à des droits sur certains de ses candidats-médicaments ou technologies, ou encore accepter des conditions défavorables. Si la Société n'est pas en mesure d'obtenir des fonds en temps utile, elle pourrait devoir réduire ou retarder significativement, voire interrompre, l'un ou plusieurs de ses programmes de recherche ou de développement, ou la commercialisation de l'un ou plusieurs de ses candidats-médicaments, ou être incapable d'étendre ses opérations ou sinon de profiter de ses opportunités commerciales selon ses souhaits, ce qui pourrait nuire à ses perspectives. 2.2.2.2 La Société, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire, travaille à l'élaboration d'un plan de continuation, nécessitant l'accord de l'ensemble des parties concernées, du tribunal des activités économiques de Lyon et de l'assemblée générale des actionnaires. Si ce plan de continuation n'était pas approuvé par l'une de ces parties, la société pourrait entrer en procédure de liquidation judiciaire. La Société, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire, travaille à l'élaboration d'un plan de continuation, incluant notamment la poursuite des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour son portefeuille de produits, ainsi qu'avec des investisseurs afin de renforcer sa trésorerie. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En cas d'impact sur le capital de la Société, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera approuvé par l'ensemble des parties concernées. Néanmoins, dans l'hypothèse où aucun plan de continuation ne pourrait finalement recueillir l'aval des parties concernées à l'issue de la période d'observation, cette dernière pourrait être prolongée pour finaliser le plan de continuation. Si à l'issue de la période d'observation autorisée ce plan n'était pas approuvé par l'ensemble des parties concernées, la Société pourrait alors entrer en procédure de liquidation judiciaire. 2.2.2.3 La Société a généré des revenus limités issus de ventes de produits à ce jour et a également accumulé des pertes depuis sa création à hauteur de 262 millions d'euros au 31 décembre 2024. Actuellement, la Société dispose d'un produit dont la mise sur le marché a été autorisée, Twymeeg®, 109 au Japon et dont les revenus, bien que croissants, sont affectés au remboursement des différentes dettes obligataires contractées. En conséquence, sa capacité à réduire les pertes et à parvenir à une rentabilité constante sur la base des ventes de ses produits n'est pas démontrée et il n'est pas exclu que la Société n'atteigne jamais la rentabilité. La Société est une société biopharmaceutique internationale de stade clinique. Tout investissement dans le développement de produits dans le secteur pharmaceutique, y compris de produits biopharmaceutiques, est hautement spéculatif compte tenu des importants investissements initiaux nécessaires ainsi que des risques significatifs qu'aucun candidat-médicament potentiel ne parvienne à démontrer un jour un effet approprié ou un profil de sécurité acceptable, lui permettant d'obtenir une approbation réglementaire et/ou à devenir commercialement viable. La Société a un produit, le Twymeeg®, dont la mise sur le marché a été autorisée au Japon en juin 2021 et dont les ventes n'ont généré qu'un chiffre d'affaires très limité à ce jour. Au 31 décembre 2024, la Société affichait une perte cumulée de 262 millions d'euros. La Société a consacré la majorité de ses ressources financières à la recherche et au développement, y compris ses activités de développement clinique et préclinique. Même si la Société a obtenu une approbation réglementaire pour la commercialisation du Twymeeg® au Japon, ses recettes futures dépendront du succès de la commercialisation du Twymeeg® au Japon et de la taille des marchés pour lesquels ses candidats-médicaments ont reçu une approbation, ainsi que de sa capacité à rencontrer une acceptation suffisante de ses produits par le marché, à obtenir le remboursement des tiers payeurs et à récupérer des parts de marché correctes pour ses candidats-médicaments sur ces marchés. Il est impossible de garantir que la Société enregistrera des recettes suffisantes pour compenser les pertes passées, actuelles et futures, ou qu'elle deviendra rentable, ce qui, dans le cas défavorable, l'empêcherait de poursuivre ses opérations. Si la Société ne parvenait pas à générer des profits durables, cela pourrait avoir des conséquences négatives importantes sur ses activités, ses perspectives, sa situation financière, sa trésorerie ou ses résultats d'exploitation. La Société doit également faire face à certaines obligations et engagements contractuels (voir la section 3.1.8 – « Obligations et engagements contractuels »). La Société prévoit de continuer à supporter des charges significatives et des pertes d'exploitation à l'avenir. La Société a présenté des pertes nettes au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2024. La Société ne prévoit pas de devenir rentable tant qu'elle n'obtiendra pas d'approbation réglementaire pour l'un ou plusieurs de ses candidats-médicaments et qu'elle n'enregistrera pas de ventes de ces produits ou tant que les revenus liés à la commercialisation du Twymeeg® au Japon seront affectés au remboursement des dettes obligataires. La Société prévoit que ses dépenses resteront significatives tant que la Société : • poursuit le développement préclinique et clinique de ses candidats-médicaments ; • étend la portée de ses essais cliniques actuels pour ses candidats-médicaments, comme elle l'a annoncé en juillet 2021 dans sa nouvelle orientation stratégique, qui met l'accent sur les maladies métaboliques rares dans son portefeuille de produits en développement, en plus de la MASH ; • entame de nouveaux essais cliniques pour ses candidats-médicaments ; • dépose d'autres demandes d'approbation réglementaire et d'autorisation de mise sur le marché pour d'autres candidats-médicaments ayant achevé les essais cliniques avec succès ; • met en place une infrastructure de ventes, de commercialisation et de distribution en vue de commercialiser tous les médicaments pour lesquels la Société pourrait obtenir une 110 autorisation de mise sur le marché dès lors que la Société ne travaille pas en collaboration avec un tiers ; • tente de découvrir, identifier et valider de nouveaux candidats-médicaments ; • acquiert ou obtient des licences pour d'autres candidats-médicaments et technologies ; • effectue des paiements d'étape, de redevances ou autres paiements dans le cadre d'accords de licence ou de collaboration ; • maintient, protège et étend son portefeuille de propriété intellectuelle ; • embauche de nouveaux membres du personnel et conserve le personnel compétent existant ; et • crée une infrastructure supplémentaire pour assurer ses opérations en tant que société ouverte. Les pertes nettes que subit la Société peuvent fluctuer de manière significative d'une année à l'autre, raison pour laquelle une comparaison entre différentes périodes n'est pas nécessairement un indicateur fiable de ses performances futures. Pour une ou plusieurs périodes particulières, ses résultats d'exploitation pourraient être inférieurs aux attentes des analystes ou des investisseurs, ce qui pourrait faire baisser le prix de ses actions. 2.2.2.4 La Société a une dette importante qui pourrait avoir des répercussions négatives sur sa situation financière et sa capacité à exercer ses activités. La Société a une dette importante qui s'élevait à 70,7 millions d'euros au 31 décembre 2024. La maturité des dettes financières du Groupe au 31 décembre 2024 est décrite ci-après : PASSIFS COURANTS ET NON COURANTS 31 déc. 2024 (montants en K€) Montant Moins de De 6 à 12 De 1 à 3 De 3 à 5 Plus de 5 brut 6 mois mois ans ans ans Dette financière IPF 17 148 4 188 - - - 12 960 Frais de mise à disposition Tranche D – Dette IPF 99 99 - - - - Dette PGE 2 903 773 768 1 362 - - Dette OrbiMed 44 925 3 798 564 11 449 24 613 4 501 Passif dérivé 1 016 1 016 - - - - Dette IRIS 4 638 4 638 - - - - Agios 9 9 - - - - Total passifs financiers 70 738 14 521 1 332 12 811 24 613 17 483 Le 27 septembre 2024, la société a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») pour un montant de 50 millions de dollars afin de monétiser une partie des futures redevances et des paiements basés sur les ventes de TWYMEEG réalisées par Sumitomo Pharma au Japon. Concomitamment, un dépôt sur un compte séquestre de 7,5 millions de dollars a été réalisé par la Société, chaque trimestre, est prélevé de ce compte 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY, date à laquelle OrbiMed commencera à recevoir des paiements et des redevances basés sur les ventes. Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société et seules les redevances issues des ventes de TWYMEEG® viendront en remboursement d'OrbiMed sans recours possible envers le Groupe. 111 Ce pallier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros), a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. Parallèlement à cet accord, le Groupe a modifié ses accords avec IPF Partners et les banques lui ayant accordé un Prêt PGE pour le remboursement du capital restant dû de chacune des dettes. La dette auprès d'IPF ainsi qu'auprès des autres créanciers a été remboursée à hauteur de 26,5 millions d'euros. Selon l'accord conclu avec IPF Partners, le remboursement du solde de la dette et des intérêts et commissions liés, sera basé sur les flux de trésorerie futurs, selon les modalités suivantes : - 100% du montant résiduel provenant du compte séquestre dans le cadre de la transaction avec OrbiMed ; - 75% des flux liés à la commercialisation de TWYMEEG® au Japon après le désintéressement d'OrbiMed ; - 75% des éventuels flux futurs liés aux droits de l'Imeglimine dans le reste du monde ; - 50% des flux liés au financement structuré avec IRIS. Par ailleurs, les conditions de cet accord prévoient certains covenants que la Société doit respecter et qui limitent sa capacité à mener ses activités, ainsi que certains cas de défaut. La survenance de ces cas de défaut ou la non-conformité de la Société avec ces covenants pourrait constituer un événement de défaut qui conduirait à l'exigibilité anticipée et immédiate de l'intégralité des montants encourus au titre de la dette ou qui obligerait la Société à refinancer sa dette dans des conditions défavorables. En cas de remboursement accéléré, les actifs de la Société pourraient ne pas être suffisants pour rembourser intégralement sa dette et IPF Partners pourrait alors activer les différentes sûretés octroyées en garantie de la dette (voir la section 2.3.4 « Contrat IPF »). Selon l'accord conclu avec les prêteurs PGE pour le remboursement du solde de la dette, la Société utilisera une partie de la trésorerie issue du financement par monétisation des redevances conclu avec OrbiMed. Sans financement additionnel, la Société pourrait ne pas être en mesure de générer des flux de trésorerie suffisants pour honorer l'intégralité du service de la dette. En outre, l'accord avec IRIS comporte certains cas de défaut, la survenance de ces cas de défaut pourrait constituer un événement de défaut qui conduirait à l'exigibilité anticipée et immédiate de l'intégralité des montants encourus au titre de la dette ou qui obligerait la Société à refinancer sa dette dans des conditions défavorables. En cas de remboursement accéléré, les actifs de la Société pourraient ne pas être suffisants pour rembourser intégralement sa dette en numéraire (voir la section 2.3.5 « Accord IRIS »). Par ailleurs, l'endettement de la Société pourrait avoir des conséquences importantes, notamment : − la capacité de la Société à obtenir un financement supplémentaire pour assurer son fonds de roulement, ses dépenses d'investissement, les exigences de service de la dette ou d'autres dépenses générales pourrait être altérée ; − Dans le cadre de l'accord conclu avec OrbiMed, IPF Partners et ses autres créanciers (voir la section 2.3.4 « Contrat IPF »), la Société pourrait utiliser une part importante de ses flux de trésorerie futurs, relatifs à la commercialisation de TWYMEEG® au Japon, pour rembourser sa dette, ce qui réduirait les fonds disponibles pour la Société à d'autres fins ; − la Société pourrait être plus vulnérable aux ralentissements économiques et aux conditions défavorables du secteur et sa flexibilité pour planifier ou réagir aux changements de son activité ou de son secteur pourrait être plus limitée ; − la capacité de la Société à profiter des opportunités commerciales et à réagir aux pressions concurrentielles, pourrait être compromise en raison de son niveau élevé de dette par rapport à ses concurrents ; et 112 − la capacité de la Société à emprunter des fonds supplémentaires ou à refinancer sa dette pourrait être limitée. Si la Société n'est pas en mesure de générer un flux de trésorerie suffisant pour rembourser sa dette et honorer ses autres engagements, elle pourrait avoir besoin de refinancer tout ou partie de sa dette, de vendre des actifs matériels ou des opérations ou de lever une dette ou des fonds propres supplémentaires. La Société ne peut garantir qu'elle pourra agir en temps opportun, selon des conditions commercialement raisonnables ou du tout, ou que ces actions seront suffisantes pour répondre à ses exigences en matière d'investissement. En outre, les conditions des accords de dette existants ou futurs de la Société pourraient empêcher cette dernière de procéder de l'une de ces manières. Si la Société n'est pas en mesure d'honorer sa dette et ses autres engagements, elle pourrait demander une mise en faillite ou y être contrainte, ou devoir réduire ses opérations voire interrompre l'intégralité de ses activités. Par ailleurs, ce risque est accru par la procédure de redressement judiciaire en cours depuis le 5 août 2025 (voir section 2.1.13 « Procédures »). 2.2.2.5 Si la Société, son partenaire Sumitomo Pharma, ou ses futurs partenaires potentiels n'atteignaient pas leurs objectifs de développement de produits ou de commercialisation dans les délais qu'elle attend, la Société pourrait ne pas percevoir de recettes issues de ses produits, de paiements d'étapes ou de redevances, et la Société pourrait ne pas être en mesure de réaliser ses activités conformément à ses projets. La Société a reçu et s'attend à pouvoir continuer à recevoir des versements de son partenaire Sumitomo Pharma aux termes du Contrat de licence de Sumitomo Pharma. Par exemple, la Société est en droit de recevoir des redevances croissantes de 8 % à 18 % sur les ventes nettes du Twymeeg® et des paiements liés à l'atteinte d'objectifs de vente d'environ 200 millions d'euros dans le cadre du Contrat de licence de Sumitomo Pharma. La Société dépend actuellement dans une large mesure des paiements de son partenaire existant pour le financement de ses obligations de dette. La Société ne peut pas garantir qu'elle sera en mesure de conclure des accords de collaboration supplémentaires prévoyant également des paiements d'étape à l'avenir. En outre, les paiements d'étape dans le cadre de ces contrats de collaboration dépendent généralement de la réalisation de différents objectifs scientifiques, cliniques, réglementaires, de vente et d'autres objectifs liés au développement de produits. L'atteinte avec succès ou en temps opportun de plusieurs de ces objectifs d'étape est hors du contrôle de la Société, en partie parce que ces activités sont ou seront menées par ses partenaires. Si la Société ou ses partenaires ne parvenaient pas à atteindre les objectifs applicables, la Société ne recevrait pas les paiements liés à ces étapes. Si la Société ne pouvait pas recevoir ces paiements d'étape elle pourrait en conséquence devoir : • retarder, réduire ou arrêter certains programmes de recherche et développement ou, sinon, trouver des moyens de réduire des dépenses à court terme, ce qui pourrait ne pas être dans son plus grand intérêt à long terme ; • lever des fonds par des financements additionnels par des actions ou obligations convertibles pouvant avoir un effet dilutif pour ses actionnaires et détenteurs de ses actions ordinaires ; • obtenir des fonds par le biais de contrats de collaboration pouvant exiger que la Société attribue des droits sur des technologies ou des produits que la Société aurait autrement conservés ; • signer de nouveaux contrats de collaboration ou accords de licence pouvant être moins favorables que ceux que la Société aurait obtenus dans des circonstances différentes ; et • envisager des transactions stratégiques ou s'engager dans une joint-venture avec des tiers. 113 Tout paiement potentiel de redevances dépend également du succès du développement de produits et de la commercialisation des candidats-médicaments de la Société, ce qui pourrait ne jamais se produire. Si la Société ne se trouvait pas en mesure de recevoir des paiements d'étape ou des redevances ou si l'un des événements mentionnés ci-dessus devait se réaliser, ses activités, ses perspectives, sa situation financière et ses résultats d'exploitation pourraient s'en trouver fortement affectés. 2.2.2.6 La Société envisage de réaliser de nouveaux partenariats afin de renforcer sa trésorerie à court et moyen terme, et contribuer ainsi au financement global de la Société. Ces partenariats permettraient également d'avancer son portefeuille de produits. Si ces partenariats ne se matérialisaient pas, alors la Société devra trouver d'autres sources de financement pour assurer son horizon de trésorerie et avancer le développement de son portefeuille de produits. La Société a conclu avec Sumitomo Pharma un contrat de partenariat et de licence pour l'Imeglimine au Japon (le « Contrat de licence Sumitomo Pharma »). Les recettes comptabilisées au titre du Contrat de licence Sumitomo Pharma s'élevaient à 2 millions d'euros et 6,7 millions d'euros pour les exercices respectivement clos au 31 décembre 2023 et 2024 (voir la section 2.3.2 « Contrat de licence Sumitomo Pharma » pour plus d'informations sur cet accord). Depuis le 27 septembre 2024, dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances, les redevances au-delà de 8% ainsi que les paiements d'étape basés sur les ventes, sont dus à OrbiMed en remboursement de leur emprunt obligataire pour un montant plafonné à 100 millions de dollars. La Société intensifie ses efforts de recherche en établissant des collaborations avec des institutions de recherche universitaires ou à but non lucratif, ainsi que d'autres sociétés biopharmaceutiques. La participation à ces collaborations pourrait générer des recettes et fonds sous la forme de paiements à la signature, de paiements basés sur l'avancement des produits, de paiements liés à la commercialisation de ces produits, subventions de fonctionnement et/ou de remboursement de dépenses de recherche et développement. Les produits de la Société (Imeglimine, PXL770 et PXL065), étant détenus en fiducie sureté, la Société devra obtenir l'accord des bénéficiaires des fiducies pour conclure ces collaborations. Les partenaires existants ou futurs de la Société pourraient ne pas se conformer aux obligations prévues ou refuser d'honorer leurs engagements dans le cadre des accords de collaboration et de licence. La Société pourrait ne pas être en mesure de reconduire ou conserver ses accords de licence ou ses contrats de recherche en collaboration, ou pourrait être dans l'incapacité de signer de nouveaux accords avec de nouveaux partenaires selon des conditions raisonnables, voire quelles que soient les conditions. La non-conformité des partenaires à leurs obligations, la résiliation prématurée d'un contrat, comme la résiliation par l'ancien partenaire de la Société, Roivant, de son contrat de licence en janvier 2021, la non-reconduction d'un contrat ou l'incapacité de la Société à trouver de nouveaux partenaires ou des partenaires de substitution pourrait affecter négativement ses recettes ainsi que ses activités de recherche et de développement et leur financement. Si l'un de ces risques se réalisait, les activités, les perspectives, la situation financière et les résultats d'exploitation de la Société pourraient s'en trouver affectés. 2.2.3 Risques liés à la dépendance vis-à-vis des tiers 2.2.3.1 La Société a conclu un accord de partenariat avec Sumitomo Pharma dans l'objectif de développer et commercialiser l'Imeglimine, ainsi la Société est dépendante de ce partenaire pour la réalisation de ses programmes de développement et de commercialisation. La commercialisation par la Société de l'Imeglimine au Japon, dépendent du Contrat de licence Sumitomo Pharma. En dehors du Japon couvert par le Contrat de licence Sumitomo Pharma, le développement de l'Imeglimine dépend entièrement de la capacité de la Société à progresser seule ou 114 à conclure un accord de collaboration général avec un tiers. Grace au succès de l'Imeglimine au Japon, la Société travaille activement sur des partenariats pour des territoires spécifiques, tel que le Moyen Orient, les pays d'Afrique du Nord, les pays d'Asie du Sud Est ou l'Inde, pour lesquels les partenaires potentiels auront peu d'effort de développement à réaliser pour enregistrer et commercialiser l'Imeglimine en utilisant les données obtenues au Japon. A l'inverse, pour d'autres territoires, tel que les Etas Unis ou l'Europe, pour lesquels un développement conséquent est encore nécessaire et présentant une forte pression sur les prix pour tout nouvel antidiabétique, la Société ne prévoit pas de partenariat à court terme. Pour le Japon, la Société dispose d'un contrôle limité sur les ressources que Sumitomo Pharma allouera à la commercialisation de l'Imeglimine. La capacité de la Société à générer des recettes à partir du Contrat de licence Sumitomo Pharma dépendra de la capacité de son partenaire à exécuter les plans prévus. Les recettes issues de la commercialisation de Twymeeg® au Japon seront, dans une certaine mesure, utilisées pour rembourser la dette existante de la Société auprès d'OrbiMed et de IPF Partners (voir la section 2.3.6 « Contrat OrbiMed » et 2.3.4 « Contrat IPF »). Si la commercialisation de Twymeeg® au Japon échoue, la Société pourrait rencontrer des difficultés pour honorer ses obligations financières envers OrbiMed et IPF Partners. Par ailleurs, comme cela s'est produit pour le Contrat de licence Roivant en janvier 2021, Sumitomo Pharma pourrait avoir le droit de résilier les accords de collaboration avant ou à leur échéance. En ce qui concerne le PXL065 plus spécifiquement, la Société a acquis ce programme auprès de la société DeuteRX en août 2018. Les activités de développement ou les essais cliniques en cours de réalisation par la Société sur le PXL065 pourraient être retardés, suspendus ou interrompus si la qualité ou l'exactitude des données obtenues par DeuteRx dans le passé est compromise ou remise en cause pour une quelconque raison et notamment du fait du non-respect par DeuteRx de protocoles cliniques ou de toutes obligations réglementaires, ou si DeuteRx n'exécutait pas certaines de ses obligations en vertu de l'accord signé avec la Société, ce qui générerait des dépenses et des retards qui compromettraient le succès de la commercialisation du PXL065 selon le calendrier prévu. Suite aux résultats positifs de l'essai clinique de phase II sur l'utilisation du PXL065 dans le traitement de la MASH, la Société cherche à conclure un accord de partenariat avec un tiers pour faire progresser son développement. La collaboration actuelle de la Société portant sur le développement et la commercialisation de l'Imeglimine présente plusieurs risques, et tout autre accord de partenariat avec des tiers pour le développement et la commercialisation d'autres candidats-médicaments peut être soumis aux mêmes risques ou à des risques similaires, notamment : - les partenaires disposent d'une grande latitude pour décider des moyens et des ressources qu'ils affectent à ces partenariats et pourraient ne pas réaliser leurs obligations comme prévu ; - les partenaires pourraient cesser le développement et la commercialisation des candidats- médicaments de la Société ou décider de ne pas poursuivre ou reconduire des programmes de développement ou de commercialisation, en raison des résultats des essais cliniques, d'un changement de stratégie, des fonds disponibles ou de facteurs externes qui donnent lieu à une réaffectation des ressources ou à la création de priorités concurrentes ; - les partenaires pourraient reporter des essais cliniques, ne pas apporter suffisamment de fonds pour un programme clinique, cesser un essai clinique ou renoncer aux candidats- médicaments de la Société, reproduire les essais cliniques passés ou en réaliser de nouveaux, ou encore exiger une nouvelle formulation des candidats-médicaments de la Société à des fins d'essai clinique ; 115 - les partenaires pourraient développer seuls ou avec des tiers des produits faisant directement ou indirectement concurrence aux candidats-médicaments de la Société ; - des différends avec des partenaires, notamment sur : des droits de propriété, l'interprétation du contrat, ou la préférence en matière de stratégie de développement, qui pourraient entraîner : des retards ou l'interruption des recherches sur les candidats-médicaments de la Société, de leur développement ou commercialisation, de nouvelles obligations concernant les candidats-médicaments de la Société ou donner lieu à une procédure judiciaire ou arbitrale, ce qui pourrait être chronophage et onéreux ; - les partenaires pourraient ne pas préserver ou défendre comme il se doit les droits de propriété intellectuelle de la Société ou faire usage des informations exclusives de la Société de façon litigieuse, ce qui pourrait porter atteinte à sa propriété intellectuelle ou à ses informations exclusives, entraîner leur annulation ou exposer la Société à une éventuelle procédure ; - il pourrait être mis fin aux collaborations et des capitaux supplémentaires pourraient alors être nécessaires pour poursuivre le développement ou la commercialisation des candidats- médicaments de la Société ; et - si l'un de ses partenaires fait l'objet d'un regroupement d'entreprises, il pourrait décider de retarder, de diminuer ou de cesser le développement ou la commercialisation des candidats- médicaments de la Société pour lequel la Société lui aurait concédé une licence. Il se pourrait que les accords de collaboration ne donnent pas lieu au développement ou à la commercialisation des candidats-médicaments de la Société de manière performante, ou n'y aboutissent tout simplement pas. 2.2.3.2 La Phase avancée de développement et la commercialisation des candidats-produits de la Société pour le traitement de la MASH et du diabète en dehors du Japon pourraient en partie dépendre de sa capacité à établir des liens de collaboration avec de grandes sociétés biopharmaceutiques. Afin de développer et de commercialiser certains de ses candidats-médicaments pour le traitement de la MASH ou du diabète, la Société pourrait compter sur des accords de collaboration, de recherche et de licence avec des sociétés pharmaceutiques pour l'aider dans le développement de candidats- médicaments et le financement de leur développement. Pour l'Imeglimine, son produit le plus avancé, commercialisé au Japon depuis septembre 2021, la Société a conclu un accord avec Sumitomo Pharma, en partie en raison de ses capacités de développement avancé et de marketing. Pour le développement du PXL770 dans les maladies rares (ADPKD et ALD), et du PXL065 dans d'autres maladies rares (CMH) en plus de la MASH, la Société déterminera la stratégie de développement et de commercialisation appropriée, ce qui pourrait impliquer la nécessité d'établir des liens de collaboration avec des sociétés biopharmaceutiques majeures pour ces candidats-médicaments. La Société pourrait également conclure des accords avec des institutions et des universités afin qu'elles participent à ses autres programmes de recherche et pour octroyer des licences sur des droits de propriété intellectuelle. La Société pourrait ne pas trouver de partenaires de collaboration et ne pas pouvoir signer de nouveaux accords pour ses autres candidats-médicaments et programmes. La concurrence pour trouver des partenaires est intense et la procédure de négociation à la fois chronophage et complexe. 116 Une nouvelle collaboration qui serait conclue pourrait ne pas être optimale sur le plan des conditions pour la Société et elle pourrait de ce fait ne pas pouvoir la maintenir si, par exemple, le développement ou l'approbation d'un candidat-médicament était retardé(e), si les ventes d'un candidat-médicament ne correspondaient pas aux attentes ou si le partenaire mettait fin à la collaboration. Une telle collaboration, ou toute autre transaction stratégique, pourrait imposer à la Société des charges ponctuelles ou d'autres types, augmenter ses dépenses à court et long termes et poser des difficultés importantes quant à l'intégration ou la mise en place, ou perturber sa gestion ou ses activités. Ces transactions entraîneraient de nombreux risques opérationnels et financiers, y compris l'exposition à des responsabilités inconnues, la perturbation des activités de la Société et détourner le temps et l'attention des dirigeants de la Société afin de gérer une collaboration ou développer des produits, des candidats-médicaments ou des technologies acquis. En conséquence, bien qu'il ne puisse y avoir aucune garantie que la Société entreprenne ou achève avec succès une ou plusieurs transactions en ce sens, toute transaction que la Société accomplirait pourrait être soumise aux risques mentionnés précédemment ou à d'autres risques, et ainsi avoir des conséquences négatives importantes sur ses activités, sa situation financière, ses résultats d'exploitation et ses perspectives. Inversement, si la Société ne parvenait pas à conclure de nouveaux accords de collaboration ou d'autres transactions stratégiques bénéfiques, cela pourrait retarder le développement et la commercialisation éventuelle de ses candidats-médicaments et avoir un impact négatif sur la compétitivité de tous ses candidats-médicaments qui seraient mis sur le marché. Il est cependant à noter que cela ne remettrait pas en cause les partenariats déjà établit au vu des accords de partenariats et des efforts réalisés par la Société concernant le développement de ses produits, en particulier Imeglimine et PXL065. 2.2.3.3 La Société dépend d'un petit nombre de fournisseurs tiers. La Société dépend actuellement, et s'attend à continuer de déprendre, d'un petit nombre de fournisseurs tiers pour la fourniture des matières premières, produits chimiques et lots cliniques dont elle a besoin pour ses études précliniques et essais cliniques, la réalisation de ses études précliniques et essais cliniques et, à l'avenir, la production de ses candidats-médicaments pour lesquels la Société obtiendrait une autorisation de mise sur le marché. Quand bien même la Société serait susceptible d'établir des accords avec des fournisseurs tiers, le recours à des fournisseurs tiers comporte des risques supplémentaires, tels que : • la dépendance à l'égard du tiers pour le respect de la réglementation, l'assurance qualité et la sécurité ; • l'éventuel non-respect du contrat de fourniture par le tiers ; • l'éventuelle résiliation ou non-reconduction de l'accord par le tiers à un moment défavorable ou inopportun pour la Société ; et • des risques que ces tiers soient la cible d'attaques informatiques ou d'événements similaires. Par exemple, entre 2020 et 2023, plusieurs des fournisseurs tiers sur lesquels la Société comptait, notamment pour la réalisation de ses études précliniques et essais cliniques, ont été la cible de cyber-attaques. En raison de leur organisation interne et de leur niveau de préparation, les conséquences de ces cyber-attaques n'ont pas eu d'incidence importante pour la Société. Toutefois, la Société ne peut pas exclure que de futures cyber-attaques puissent avoir un impact négatif notable sur ses activités. Les fabricants tiers pourraient ne pas pouvoir se conformer aux bonnes pratiques de fabrication (BPF), réglementations ou autres exigences réglementaires similaires actuellement en vigueur en dehors des 117 États-Unis. La non-conformité de la Société ou de ses fournisseurs tiers aux réglementations en vigueur pourrait entraîner des sanctions pour la Société, notamment des amendes, injonctions, sanctions civiles, retards, suspension ou retrait d'approbations, révocation de licences, saisies ou rappels de candidats-médicaments, restrictions d'exploitation et poursuites pénales, lesquelles sanctions pourraient affecter significativement la durée, les coûts ou la poursuite de ses essais cliniques, conséquences qui pourraient, à leur tour, compromettre l'éventuelle production et commercialisation de ses candidats-médicaments, s'ils sont autorisés, et porter atteinte à ses activités et ses résultats d'exploitation. La Société a l'intention de sélectionner avec la plus grande prudence ses fournisseurs afin de s'assurer la fourniture des matières premières, produits chimiques et lots cliniques dont elle a besoin. Bien que la Société choisisse généralement plusieurs fournisseurs pour ses matières premières, elle dépend souvent d'un seul pour le développement du procédé de production et son extension à plus grande échelle ensuite, en raison de contraintes financières et de temps. Le risque associé à un retard ou la non-conformité concernant la production des lots cliniques est intégré dans le calendrier de développement de chaque candidat-médicament de la Société. Tout manquement des fournisseurs actuels ou futurs à leurs obligations pourrait retarder le développement clinique ou l'autorisation de mise sur le marché. Si l'un de ses fournisseurs actuels ne pouvait pas respecter ses obligations contractuelles, la Société pourrait être tenue de le remplacer. Quand bien même la Société pense qu'il existe plusieurs autres fournisseurs susceptibles de fournir les matières premières, les produits chimiques et les lots cliniques nécessaires à ses études précliniques et essais cliniques, l'identification et la sélection d'un nouveau fournisseur pourraient exposer la Société à des retards et à des frais supplémentaires. La dépendance actuelle et future de la Société à l'égard de tiers pour la fourniture et la fabrication de ses candidats-médicaments pourrait avoir des effets négatifs importants sur sa future marge bénéficiaire et sa capacité à commercialiser des candidats-médicaments bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché en temps voulu et de manière concurrentielle. 2.2.4 Risques liés à la commercialisation des candidats-médicaments de la Société 2.2.4.1 Quand bien même la Société parvenait à terminer les essais cliniques de ses candidats- médicaments, ces derniers pourraient ne pas être commercialisés avec succès pour d'autres raisons. Quand bien même la Société parvenait à compléter les essais cliniques d'un ou plusieurs de ses candidats-médicaments et obtenait les approbations ou autorisations réglementaires correspondantes, comme l'Imeglimine au Japon en juin 2021, ces candidats-médicaments pourraient ne pas être commercialisés pour d'autres raisons, notamment : • la non-obtention des autorisations réglementaires requises pour les commercialiser en tant que médicaments ; • le fait d'être soumis à des droits de propriété détenus par des tiers ; • la non-obtention de l'autorisation des autorités de réglementation pour la fabrication des candidats-médicaments de la Société ; • le fait qu'il soit difficile ou onéreux de les fabriquer à l'échelle industrielle ; • des effets secondaires indésirables de ces candidats-médicaments qui rendraient leur utilisation moins intéressante ; • l'existence d'interactions négatives avec d'autres produits ou traitements ; 118 • le fait de ne pas parvenir à concurrencer efficacement les produits ou les traitements commercialisés par les concurrents ; ou • le fait de ne pas parvenir à démontrer que les bénéfices à long terme des candidats- médicaments de la Société l'emportent sur les risques qu'ils peuvent présenter. 2.2.4.2 Les restrictions gouvernementales en matière de prix et de remboursement, ainsi que d'autres initiatives de maîtrise des coûts des payeurs de soins de santé, pourraient avoir un impact négatif sur la capacité de la Société à générer des recettes si elle obtient l'approbation des autorités réglementaires pour commercialiser un produit. La réussite du lancement commercial du Twymeeg® ou de l'un des autres candidats-médicaments de la Société, dans le cas de son approbation, dépendra en partie de la manière dont la prise en charge et le remboursement de ces produits seront réalisés auprès de tiers payeurs, y compris les autorités publiques, telles que Medicare et Medicaid aux États-Unis, les assureurs privés et les organismes de protection de la santé. Ces tiers payeurs déterminent quels médicaments ils vont prendre en charge et à quel niveau de remboursement. La Société ne peut pas être sûre que la prise en charge et le remboursement seront disponibles pour tout candidat-médicament potentiel qu'elle pourrait commercialiser et, si le remboursement est disponible, quel en sera le niveau. En supposant que la Société obtienne la prise en charge d'un produit donné par un organisme tiers payeur, les taux de remboursement pourraient ne pas être adéquats ou nécessiter des paiements complémentaires que les patients trouvent trop élevés. Les patients et les médecins prescripteurs comptent généralement sur des tiers payeurs pour rembourser tout ou partie des traitements. Il est donc peu probable que les patients recourent aux candidats-médicaments de la Société s'ils ne sont ni pris en charge ni remboursés en totalité ou pour une portion significative. Une prise en charge et un remboursement adéquat sont essentiels à l'acceptation des nouveaux médicaments. Les organismes payeurs tiers mettent au point des méthodes de plus en plus sophistiquées pour maîtriser les dépenses de santé, par exemple en limitant la prise en charge et le taux de remboursement de certains médicaments. De plus en plus, les organismes tiers payeurs soumettent la prise en charge à l'obligation pour les sociétés pharmaceutiques de leur accorder des réductions prédéterminées par rapport aux prix de vente, appliquent des formules restrictives et des listes de médicaments approuvées pour obtenir des remises plus importantes dans les classes où la concurrence est forte et remettent en question les prix pratiqués pour les produits médicaux. Par conséquent, le processus de détermination de la prise en charge est souvent long et coûteux, et oblige la Société à fournir à chaque payeur séparément des éléments scientifiques et cliniques pour appuyer l'utilisation de ses médicaments, sans garantie que la prise en charge et un remboursement adéquat seront appliqués de manière cohérente, voire obtenus. Dans certains pays, le prix proposé pour un médicament doit être approuvé avant qu'il puisse être légalement commercialisé. Par ailleurs, sur certains marchés, le prix des médicaments sous ordonnance est soumis au contrôle des autorités publiques et le remboursement peut être indisponible dans certains cas. Les règles en matière de prix des médicaments varient fortement d'un pays à l'autre. Par exemple, au Japon, la quasi-totalité des soins médicaux est couverte par une assurance santé publique. Les prix des médicaments sont déterminés par l'application de règles publiques, inscrits sur une liste de prix des médicaments, puis diminués d'année en année. Les sociétés pharmaceutiques ne peuvent pas demander un ajustement de prix spécifique. Par ailleurs, les règles en matière de prix des médicaments au Japon deviennent de plus en plus restrictives pour les sociétés pharmaceutiques en raison de la charge financière accrue que fait peser le vieillissement rapide de la population sur le pays. Les gouvernements nationaux et les prestataires de services de santé ont des priorités et des approches divergentes en ce qui concerne la prestation des soins de santé, ainsi que les prix et le 119 remboursement des produits dans ce contexte. Ces priorités et approches peuvent également varier significativement avec le temps, tel que cela est actuellement le cas aux Etats-Unis, où Medicare, un système d'assurance-santé géré par le gouvernement fédéral des États-Unis au bénéfice des personnes de plus de 65 ans et répondant à certains critères, a établi une liste de produits pour lesquels elle applique des restrictions de remboursement, cette liste pouvant évoluer chaque année. Rien ne garantit qu'un pays qui applique des mesures de contrôle des prix ou de plafonnement des remboursements pour les produits biopharmaceutiques autorisera un remboursement et des conditions tarifaires favorables pour les candidats-médicaments de la Société. 2.2.4.3 Il existe de nombreux concurrents sur le marché pour les traitements des pathologies du métabolisme. Les industries biotechnologique et pharmaceutique sont extrêmement compétitives et soumises à des changements technologiques rapides et importants, à mesure que les chercheurs développent leur compréhension des maladies et mettent au point de nouvelles technologies et traitements. De nombreux laboratoires biopharmaceutiques, sociétés de biotechnologie, institutions, universités et autres entités de recherche sont activement engagés dans la découverte, la recherche, le développement et la commercialisation d'options thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2, de la MASH et des maladies métaboliques rares, ce qui en fait des domaines soumis à une forte concurrence. Sur le marché de la MASH, ses concurrents comprennent de grandes entreprises pharmaceutiques, des entreprises de biotechnologie établies et de spécialité comme, entre autres, Novo Nordisk A/S, Madrigal Pharmaceuticals, Inc., Viking Therapeutics, Inc., Inventiva et Akero Therapeutics. Les concurrents de la Société dans le domaine de l'ALD sont principalement de petites entreprises de biotechnologie, notamment Minoryx, Bluebird, Viking Therapeutics, Autobahn Therapeutics et SwanBio. Il en est de même pour l'ADPKD ou les principaux concurrents sont des biotechs tel que Regulus, même si le seul produit commercialisé à ce jour l'est par une big pharma, Otsuka. Les concurrents de la Société sur le marché du diabète de type 2 sont principalement de grandes entreprises pharmaceutiques comme, entre autres, AstraZeneca PLC, GlaxoSmithKline PLC, Eli Lilly & Co., Novo Nordisk A/S, Johnson & Johnson, Boehringer et Merck Sharp & Dohme Corp. Dans ce secteur, l'efficacité et la sécurité des produits, la qualité et l'envergure de la technologie employée dans une entreprise, les compétences de ses collaborateurs, sa capacité à recruter et à retenir des talents, la coordination et la portée des autorisations réglementaires, les taux de remboursement de l'assurance maladie et le prix de vente moyen des produits, la disponibilité des matières premières et la capacité de fabrication qualifiée, les coûts de fabrication, les droits de propriété intellectuelle, les brevets et leur protection, ainsi que les compétences commerciales et de marketing sont des facteurs de compétitivité importants. Étant donné l'intense concurrence dans son secteur d'activité, la Société ne peut pas garantir que les produits qu'elle parviendra à développer seront cliniquement supérieurs ou scientifiquement préférables aux produits développés ou présentés par ses concurrents. De plus, des retards importants dans le développement des candidats-médicaments de la Société pourraient permettre à ses concurrents de parvenir à obtenir des approbations de la part de l'EMA, de la FDA, de la PMDA ou d'autres autorisations réglementaires plus rapidement que la Société, ce qui la désavantagerait fortement sur le plan concurrentiel et l'empêcherait d'obtenir des droits de commercialisation exclusifs. Par ailleurs, de nombreuses organisations concurrentes de la Société disposent de ressources financières bien plus importantes et d'une expertise en matière de recherche et de développement, de fabrication, d'études précliniques, de réalisation d'essais cliniques, d'obtention d'autorisations réglementaires et de commercialisation, et particulièrement en ce qui concerne le traitement de la MASH et de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD). Dans les industries pharmaceutique et biotechnologique, les fusions et acquisitions peuvent concentrer encore davantage les ressources 120 autour d'un nombre restreint de ses concurrents. Les sociétés plus petites ou plus récentes peuvent aussi s'avérer être des concurrentes sérieuses, surtout lorsqu'elles passent des accords de partenariat avec d'importantes sociétés bien établies. Ces sociétés sont également en concurrence avec la Société dans le recrutement et la rétention de personnel scientifique et d'encadrement qualifié, dans la création de centres investigateurs et dans l'inclusion de patients pour des essais cliniques, ainsi que dans l'acquisition de technologies complémentaires ou nécessaires pour les programmes de la Société. En outre, de nombreux traitements chirurgicaux et autres traitements alternatifs pour lutter contre le diabète de type 2 font l'objet de recherches et se trouvent à des stades divers de développement ; il s'agit essentiellement de chirurgie métabolique et de traitements des néphropathies diabétiques. Si ces thérapies s'avéraient efficaces, elles pourraient réduire la part de marché potentielle des candidats-médicaments de la Société. Si l'une des situations précédemment évoquées se présentait, elle pourrait avoir un impact significatif sur la capacité de la Société à générer des bénéfices à partir de ses candidats-médicaments et, par voie de conséquence, cela pourrait avoir des effets négatifs importants sur ses activités, ses perspectives, sa situation financière, sa trésorerie ou ses résultats d'exploitation. 2.2.4.4 Les candidats-médicaments de la Société pourraient ne pas atteindre le niveau d'acceptation sur le marché par les médecins, les patients, les prescripteurs de soins de santé, les tiers payeurs ou la communauté médicale en général, nécessaire à un succès commercial. À ce jour, la Société commercialise le Twymeeg® au Japon par le biais de son partenaire Sumitomo Pharma pour le traitement du diabète de type 2, après son approbation par les autorités réglementaires japonaises pour la mise sur le marché et la vente en juin 2021. Twymeeg® ou tout autre candidat-médicament de la Société pourrait ne pas être suffisamment accepté par le marché, à savoir les médecins, patients, prescripteurs de soins de santé, tiers payeurs et autres membres de la communauté médicale. Par exemple, l'adoption commerciale initiale du Twymeeg® a été pénalisée par les restrictions à la prescription de nouveaux produits au cours de la première année de vente et par la situation liée au COVID-19. Cela a réduit la fréquence des visites chez les médecins, compliqué les visites des patients chez les praticiens hospitaliers pour initier de nouveaux traitements tels que le Twymeeg® et limité les importants efforts d'éducation du marché qui sont nécessaires pour un nouveau produit innovant ayant un nouveau mode d'action. Quand bien même la communauté médicale estimerait qu'un produit est sûr et efficace dans les utilisations indiquées, les médecins pourraient choisir de limiter l'utilisation de ce produit si la Société ne parvenait pas à démontrer, sur la base de l'expérience, des données cliniques, du profil des effets secondaires et d'autres facteurs, que son produit est meilleur que tout autre produit ou traitement existant. Étant donné qu'un seul produit est à ce jour autorisé pour le traitement de l'ADPKD, de la MASH ou l'CMH, un manque de recul ajoute de l'incertitude sur les prérequis d'enregistrement du PXL770 et PXL065 pour ces indications. Par ailleurs, comme aucun produit n'est actuellement autorisé pour le traitement de de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD), la Société ne connaît pas le niveau d'acceptation possible du PXL770 en tant que traitement, s'il était autorisé. En conséquence, la Société ne peut prévoir le degré d'acceptation sur le marché d'un candidat- médicament ayant reçu une autorisation de mise sur le marché, en particulier pour le PXL770 et le PXL065, ce qui dépendra de plusieurs facteurs, notamment (sans s'y limiter) : • la démonstration de l'efficacité clinique et de la sécurité du produit, et la perception de ses bienfaits thérapeutiques par les prescripteurs et par les patients ; • les informations réglementaires approuvées du produit et les éventuels avertissements qui devront y figurer ; • la possibilité de l'apparition d'effets secondaires et d'interactions défavorables ; 121 • la facilité d'utilisation du produit, en particulier en ce qui concerne son mode d'administration ; • les avantages et les inconvénients du produit comparé aux autres traitements ; • la capacité de la Société à convaincre la communauté médicale de la sécurité et de l'efficacité du produit ; • le prix de vente du produit sur le marché par rapport aux traitements concurrents ; • l'existence pour le produit d'une couverture sociale et de remboursements adéquats de la part d'instances gouvernementales et autres tiers payeurs, et la disposition des patients à financer une partie des coûts ou le produit lui-même si le remboursement par les tiers payeurs est restreint ou inexistant ; • la mise en œuvre efficace d'une stratégie de publication scientifique ; • le soutien des leaders d'opinion dans le domaine du diabète de type 2, de la MASH et de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) ; et • le développement d'un ou de plusieurs produits concurrents pour la même indication. Si l'un ou plusieurs des candidats-médicaments de la Société, s'ils étaient autorisés, n'étaient pas acceptés par le marché pour l'une des raisons précédemment évoquées, ou pour une autre raison, dans une ou plusieurs juridictions, cela pourrait nuire à la rentabilité et à la commercialisation de ce ou de ces médicaments, ce qui, par voie de conséquence, aurait des effets négatifs importants sur les activités de la Société, ses perspectives, sa situation financière, sa trésorerie ou ses résultats d'exploitation. De plus, la commercialisation des candidats-médicaments de la Société, s'ils sont autorisés, pourrait nécessiter que la Société conclue de nouvelles collaborations ou de nouveaux accords de partenariat. 122 2.2.4.5 Tous les candidats-médicaments pour lesquels la Société obtient une autorisation de mise sur le marché pourraient être soumis, après leur commercialisation, à des restrictions ou à leur retrait du marché, et la Société pourrait être soumise à des pénalités importantes si elle ne respectait pas les exigences réglementaires ou si elle rencontrait des problèmes inattendus avec ses médicaments après la délivrance de l'autorisation. Tous les candidats-médicaments pour lesquels la Société obtiendrait une autorisation de mise sur le marché, dont le Twymeeg®, de même que les procédés de fabrication, les études et mesures postérieures à cette autorisation, les informations réglementaires, la publicité et les actions promotionnelles, entre autres, pour ces médicaments, seront continuellement soumis aux exigences et aux contrôles de l'EMA, de la FDA, de la PMDA et d'autres autorités de réglementation. Ces instances exigent notamment la soumission d'informations et de rapports concernant la sécurité et le suivi post- commercialisation, l'établissement de registres et de référencements, le respect de certaines règles concernant la fabrication, le contrôle qualité, l'assurance qualité, la tenue des dossiers et des documents correspondants, la distribution d'échantillons aux médecins et la tenue des comptes. Même si l'autorisation de commercialiser un candidat-médicament est accordée, cette autorisation pourrait être soumise à des limitations sur les indications d'utilisation ou à certaines conditions de délivrance, notamment si la FDA oblige à mettre en place une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (Risk Evaluation and Mitigation Strategy ou « REMS ») pour garantir que les bénéfices d'un médicament ou d'un produit biologique sont plus importants que les risques qu'il peut présenter, ou si un candidat-médicament devait porter un avertissement sur son étiquetage et son emballage. Les médicaments porteurs d'avertissements indiqués dans des encadrés bien visibles sont soumis à une réglementation plus restrictive en matière de publicité que les médicaments sans avertissement. L'EMA, la FDA et la PMDA peuvent également exiger la réalisation d'études ou d'essais cliniques coûteux après la mise sur le marché et obliger à surveiller la sécurité et l'efficacité d'un produit en effectuant des études observationnelles à long terme sur l'exposition naturelle. La FDA et d'autres agences, notamment le ministère de la Justice américain, réglementent et surveillent étroitement la commercialisation et la promotion des produits après la délivrance d'une autorisation pour garantir qu'ils sont uniquement fabriqués, commercialisés et distribués pour les indications approuvées et conformément aux dispositions des informations réglementaires validées. Toute violation de la loi fédérale américaine sur l'alimentation, les médicaments et les cosmétiques (FDCA) et d'autres lois, comme la loi sur les réclamations non fondées (False Claims Act), relatives à la promotion et à la publicité des médicaments délivrés sur ordonnance, peut entraîner des enquêtes ou des allégations de violations des lois fédérales et étatiques sur la fraude et les abus en matière de soins de santé et des lois étatiques sur la protection des consommateurs. 2.2.5 Risques liés à l'activité de la Société 2.2.5.1 La Société pourrait modifier son organisation et, de ce fait, rencontrer des difficultés pour gérer ses effectifs, entraînant ainsi une perturbation de ses activités. En 2024, la Société comptait en moyenne 5 salariés à temps plein, comparé à 22 salariés en 2023. En 2022 et à nouveau en 2023, la Société a mis en place un plan de réduction du personnel et a significativement réduit son nombre d'employés. Ce plan a impacté la quasi-totalité des départements de la Société (voir la section 2.4.2 « Salariés »). Afin de gérer le développement de ses candidats-médicaments, notamment en Europe et aux États- Unis, la Société doit continuer à mettre en place et à améliorer ses systèmes opérationnels, financiers et de gestion, maintenir sa structure et continuer à recruter et à former du personnel qualifié supplémentaire. Compte tenu de la limitation de ses moyens financiers et de l'expérience limitée de son équipe dirigeante dans la gestion d'une société prévoyant de telles variations, la Société pourrait ne pas être en mesure de gérer efficacement ses activités ou de recruter et de former du personnel 123 qualifié. La variation de ses activités pourrait entraîner des coûts importants et détourner l'attention de ses dirigeants et de son personnel de développement commercial de leurs tâches quotidiennes, et nécessiter de consacrer un temps important à la gestion des variations internes et externes. L'incapacité à gérer le changement pourrait retarder l'exécution des plans de la Société ou perturber ses activités. Si l'équipe dirigeante de la Société ne parvient pas à gérer efficacement les changements attendus, les dépenses pourraient être plus élevées que celles anticipées, sa capacité à générer ou à augmenter ses recettes pourrait être diminuée et la Société pourrait ne pas être en mesure d'appliquer sa stratégie commerciale. Ses futurs résultats financiers et sa capacité à commercialiser ses candidats- médicaments, si ceux-ci sont autorisés, et à affronter efficacement la concurrence dépendront en partie de sa capacité à gérer efficacement les évolutions futures de la Société. 2.2.5.2 Les systèmes informatiques internes à la société ou ceux de ses partenaires ou autres fournisseurs ou consultants, pourraient rencontrer des défaillances ou subir des failles de sécurité, ce qui pourrait entraîner une perturbation importante des programmes de développement de ses produits et activités. Les systèmes informatiques internes de la Société et ceux de ses partenaires et autres fournisseurs ou consultants actuels et futurs sont vulnérables à des cyber-attaques, des dommages dus à des virus informatiques, des accès non autorisés, des catastrophes naturelles, des actes de terrorisme ou de guerre, ainsi qu'à des défaillances des systèmes de télécommunication et électriques. Si un tel événement venait à se produire et à provoquer une interruption des activités de la Société, il pourrait donner lieu à une perturbation importante de ses programmes de développement et de ses activités commerciales causée par la perte de secrets industriels ou d'autres informations sensibles, ou encore d'autres perturbations similaires. Dans le cadre de ses activités normales, la Société collecte et stocke des données sensibles, notamment des données médicales de patients protégées par la loi, des informations personnelles identifiables concernant ses salariés, des informations de propriété intellectuelle et des informations commerciales exclusives. La Société gère et assure la maintenance de ses applications et données à l'aide de systèmes sur site et de fournisseurs externes. Ces applications et données comprennent des informations commerciales sensibles de types très variés, dont des informations de recherche et développement, des informations commerciales et exclusives, et des informations financières. Étant donné que les systèmes d'information, réseaux et autres technologies sont essentiels à nombre de ses activités d'exploitation, des arrêts ou interruptions de service pour la Société ou ses prestataires lui fournissant des systèmes d'information, réseaux ou d'autres services représentent des risques accrus. De telles perturbations pourraient être dues à des événements tels que piratage informatique, attaques d'hameçonnage (phishing), ransomware, dissémination de virus informatiques, vers et autres logiciels destructeurs ou perturbateurs, attaques par déni de services et autres activités malveillantes, ainsi que pannes d'électricité, catastrophes naturelles (y compris des conditions météorologiques extrêmes), attaques terroristes ou autres événements similaires. De tels événements pourraient avoir un impact indésirable sur la Société et ses activités, notamment la perte de données et l'endommagement d'équipements et de données. De plus, une redondance système pourrait être inefficace ou inappropriée et son plan de reprise après sinistre pourrait être insuffisant pour parer à toutes les éventualités. Des événements significatifs pourraient entraîner une perturbation des activités de la Société, une atteinte à sa réputation ou une perte de recettes. De plus, la couverture d'assurance de la Société pourrait se révéler insuffisante pour compenser toutes les pertes associées à de tels événements. La Société pourrait être sujette à des risques dus à un détournement, une utilisation abusive, une fuite, une falsification ou une divulgation ou perte intentionnelle ou accidentelle d'informations stockées dans les systèmes et réseaux informatiques de la Société et de ses fournisseurs, y compris des données personnelles de ses salariés et patients, ainsi que des données confidentielles concernant la Société et ses fournisseurs. De plus, des entités externes pourraient tenter de pénétrer ses systèmes ou ceux de 124 ses fournisseurs ou inciter frauduleusement son personnel ou celui de ses fournisseurs à divulguer des informations sensibles afin d'obtenir un accès à ses données et/ou systèmes. La Société pourrait subir des menaces concernant ses données et systèmes, y compris des virus et codes malveillants, des tentatives de phishing et autres attaques informatiques. Le nombre et la complexité de ces menaces ne cessent de grandir avec le temps. Si une faille importante de ses systèmes informatiques or de ceux de ses fournisseurs survenait, la perception par le marché de l'efficacité de ses mesures de sécurité pourrait en souffrir et porter atteinte à sa réputation et sa crédibilité. La Société pourrait être obligée de dépenser beaucoup d'argent et d'autres ressources pour réparer et remplacer ces systèmes ou réseaux informatiques. La Société a mis en place des mesures de gestion des risques courants afin de minimiser toute possibilité de survenance des risques liés aux données et aux systèmes. La Société a également mis en œuvre de nouvelles solutions d'infrastructures et de nouvelles applications informatiques en 2022 et prévoit de continuer à contrôler son infrastructure informatique à l'avenir. De plus, la Société pourrait être l'objet de mesures réglementaires et/ou réclamations adressées par des individus et des groupes dans le cadre de litiges privés impliquant des problèmes de confidentialité en rapport avec les pratiques de collecte et d'utilisation des données ainsi que d'autres législations et réglementations relatives à la confidentialité des données, y compris des réclamations pour une utilisation abusive ou une divulgation inappropriée de données, ainsi que des pratiques déloyales ou trompeuses. Bien que la Société développe et assure la maintenance des systèmes et des contrôles conçus pour empêcher la survenance de ces événements et qu'elle dispose également d'un processus d'identification et d'atténuation des menaces, le développement et la maintenance de ces systèmes, contrôles et processus sont coûteux et requièrent une surveillance et une mise à jour permanentes, étant donné que les technologies évoluent et les efforts pour contourner les dispositifs de sécurité sont de plus en plus sophistiqués. De plus, malgré les efforts, la possibilité de survenance de ces événements ne peut être entièrement éliminée. Étant donné que la Société externalise une plus grande partie de ses systèmes informatiques à des fournisseurs, qu'elle effectue de plus nombreuses transactions par voie électronique avec des payeurs et des patients, et s'appuie davantage sur des systèmes informatiques basés sur le cloud, les risques de sécurité qui y sont associés augmenteront en conséquence et la Société devra consacrer des ressources supplémentaires afin de protéger sa technologie et ses systèmes informatiques. De plus, il est impossible de garantir que ses systèmes informatiques internes ou ceux de ses sous-traitants externes, ou que les efforts de ses consultants pour mettre en place des mesures de sécurité et de contrôle adaptées seront suffisants pour protéger la Société contre des défaillances, des perturbations de service, ou des détériorations ou pertes de données en cas de dysfonctionnement du système, ou protéger les données contre le vol ou la corruption en cas d'attaque informatique, de faille de sécurité, d'espionnage industriel ou de menace interne qui auraient pour conséquence des préjudices financiers, juridiques, commerciaux ou réputationnels. En 2020, plusieurs des fournisseurs sur lesquels la Société s'appuie, notamment pour la réalisation de ses études précliniques et essais cliniques, ont été la cible de cyber-attaques. En raison de leur organisation interne et de leur niveau de préparation, les conséquences de ces cyber-attaques n'ont pas eu d'incidence importante pour la Société. Toutefois, la Société ne peut pas exclure que de futures cyber-attaques puissent avoir un impact négatif notable sur ses activités. 2.2.5.3 La Société pourrait être exposée à un risque de change significatif. Les fluctuations des taux de change peuvent avoir un impact important sur la valeur en devises de ses actions ordinaires. Certaines des dépenses de la Société et certaines recettes qu'elle s'attend à recevoir, sont libellées dans d'autres monnaies que l'euro. La Société a également reçu, et s'attend à continuer à recevoir, des paiements de son partenaire Sumitomo Pharma dans d'autres devises que l'euro, dans le cadre de son accord de partenariat, en particulier dans le contexte de la commercialisation de Twymeeg® au Japon. L'implantation de la Société sur de nouveaux marchés et le stade de développement avancé 125 des essais de ses candidats-médicaments en vue de leur mise sur le marché devraient s'accompagner d'une hausse du nombre et de la valeur des instruments libellés dans d'autres monnaies que l'euro. En particulier, étant donné que la Société développe ses activités et mène des essais cliniques aux États-Unis, elle devra s'acquitter de dépenses en dollars américains. En conséquence, la Société est exposée au risque de change car son résultat d'exploitation et sa trésorerie sont sujets aux fluctuations des taux de change. La Société reçoit et envoie d'importants flux financiers en yens japonais et en dollars américains. Au 31 décembre 2024, la Société a des dettes fournisseurs en dollars américains de 29 milliers de dollars. Dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed et de la restructuration concomitante de la dette avec IPF Partners, les redevances en Yen japonais issues de la commercialisation de Twymeeg® au Japon serviront en outre au remboursement de sommes perçues en dollar américain et en Euro. Les fluctuations des taux de change pourraient donc avoir un impact sur l'horizon de remboursement des sommes dues. En conséquence, la Société est particulièrement exposée au risque de change du yen japonais et du dollar américain et pourra mettre en œuvre des accords d'achats ou de ventes à terme afin de limiter ce risque. Une augmentation de 1 % du taux de change EUR/JPY entraînera une diminution des recettes de 20 000 euros (sur 1 981 280 euros). Une augmentation de 1 % du taux de change EUR/USD n'aurait aucun impact sur les recettes. Nonobstant les accords de vente ou d'achat à terme que la Société peut mettre en place, une augmentation de la valeur de l'euro vis-à-vis du yen japonais pourrait avoir un impact négatif sur la croissance de ses recettes et revenus, puisque ses recettes et revenus en yens japonais seraient le cas échéant convertis en euros à une valeur réduite. De même, une diminution de la valeur de l'euro vis- à-vis du dollar américain pourrait avoir un impact négatif sur ses charges d'exploitation engagées en dollars américains. Enfin, une augmentation de la valeur de l'euro ou du dollar américain vis-à-vis du yen japonais pourrait avoir un impact négatif sur l'horizon de remboursement des sommes dues au titre du contrat de monétisation des redevances et du contrat de dette auprès d'OrbiMed et d'IPF Partners. La Société n'est pas en mesure de prévoir l'impact des fluctuations des taux de change, lesquelles pourraient avoir un impact négatif sur sa situation financière, son résultat d'exploitation et sa trésorerie à l'avenir. 2.2.6 Risques liés à la propriété intellectuelle de la Société 2.2.6.1 La capacité concurrentielle de la Société pourrait être affectée si la Société ne peut protéger ou ne protège pas de manière appropriée ses droits de propriété intellectuelle, ou si ses droits de propriété intellectuelle ne sont pas adaptés à sa technologie et ses candidats-médicaments. Le succès commercial de la Société et sa viabilité dépendent de sa capacité à obtenir et à conserver une protection de ses brevets aux États-Unis, en Europe, au Japon et dans d'autres pays relatifs aux candidats-médicaments que possède la Société ou pour lesquels elle a obtenu une licence, ainsi que de sa capacité à défendre ces droits contre des contestations de tiers. La stratégie de la Société et ses perspectives futures sont basées, en particulier, sur son portefeuille de brevets, y compris ceux portant sur l'Imeglimine, le PXL770 et le PXL065. La Société a acquis tous les brevets se rapportant au développement de l'Imeglimine (voir la section 2.3.1 « Contrat Merck Serono ») et possède tous les brevets associés au développement du PXL065 et du PXL770. La Société ne pourra protéger ses candidats-médicaments et leurs utilisations contre une utilisation non autorisée par des tiers que dans la mesure où des brevets valides et ayant force exécutoire, ou des secrets industriels protégés efficacement, les couvrent. En outre, les droits de propriété 126 intellectuelle ont des limites et ne garantissent pas forcément contre toutes les menaces potentielles envers l'avantage concurrentiel de la Société. Sa capacité à obtenir une protection par brevet pour ses candidats-médicaments est incertaine, et le degré de la future protection apportée par les droits de propriété intellectuelle est également incertain en raison d'un certain nombre de facteurs, notamment (sans s'y limiter) : • la Société ou son concédant de licence pourraient ne pas avoir été les premiers à avoir protégé les inventions par des demandes de brevet en cours d'examen ou par des brevets déjà délivrés ; • la Société ou son concédant de licence pourraient ne pas avoir été les premiers à avoir déposé des demandes de brevet pour les candidats-médicaments de la Société ou pour les compositions que la Société a développées ou pour leurs utilisations ; • des tierces parties pourraient développer de manière indépendante des produits identiques, semblables ou alternatifs, ou des compositions ou des utilisations pour ces produits ; • les informations que la Société ou son concédant de licence aura fournies dans les demandes de brevet pourraient être insuffisantes et ne pas répondre aux exigences légales de brevetabilité ; • une demande de brevet ou toutes les demandes de brevet en cours d'examen que la Société ou son concédant de licence a déposées pourraient ne pas donner lieu à la publication et à l'obtention d'un brevet ; • la Société ou son concédant de licence pourraient ne pas chercher ou obtenir de protection par brevet dans des pays qui pourraient apporter d'importants débouchés commerciaux à la Société ; • les brevets qui sont accordés à la Société ou à son concédant de licence pourraient ne pas constituer une base solide pour des produits commercialement viables, pourraient ne pas procurer d'avantage concurrentiel particulier, ou pourraient être remis en cause par des tierces parties ; • les compositions et les méthodes de la Société ou de son concédant de licence pourraient ne pas être brevetables ; • des tierces parties pourraient concevoir des produits concurrents de telle façon qu'ils contournent les revendications du brevet et n'entrent pas dans le champ d'application des brevets de la Société ; • des tierces parties pourraient identifier des antériorités ou d'autres éléments de base qui pourraient invalider les brevets de la Société ou ceux de son concédant de licence ; • ses concurrents pourraient mener des activités de recherche et de développement aux États- Unis et dans d'autres pays qui constituent des zones de sécurité par rapport aux plaintes pour violation de brevet dans certaines activités de recherche et de développement, ainsi que dans des pays dans lesquels la Société ne détient pas de droits de brevet, et utiliser ensuite les informations qu'ils auraient pu recueillir dans le cadre de ces activités pour développer des produits concurrents et les vendre sur les principaux marchés commerciaux de la Société ; ou • la Société pourrait ne pas développer d'autres technologies propriétaires brevetables. 127 Même si la Société obtenait des brevets qui couvrent ses candidats-médicaments ou ses compositions, elle pourrait encore être empêchée de fabriquer, d'utiliser et de vendre ses candidats-médicaments ou ses technologies à cause des droits de brevet de tierces parties. Des tierces parties pourraient avoir déposé, ou pourront déposer dans le futur, des demandes de brevet concernant des compositions ou des produits semblables ou identiques à ceux de la Société. De nombreux brevets ont été publiés concernant des médicaments, et certains se rapportent à des compositions que la Société a l'intention de commercialiser. Il existe de nombreux brevets publiés et demandes de brevet en cours d'examen détenus par des tierces parties dans le domaine du diabète de type 2, de la MASH, de l'ADPKD et de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD), domaines dans lesquels la Société développe actuellement des candidats-médicaments. Cet état de fait pourrait avoir des conséquences importantes sur la capacité de la Société à développer ses candidats-médicaments ou à les vendre s'ils sont autorisés. Comme les demandes de brevet peuvent mettre plusieurs années à être publiées, il peut y avoir actuellement des demandes en cours d'examen dont la Société n'a pas connaissance et qui pourraient ensuite donner lieu à la publication de brevets que ses candidats-médicaments ou ses compositions pourraient violer. Ces demandes de brevet pourraient être prioritaires par rapport aux demandes de brevet déposées par la Société. Obtenir et conserver un portefeuille de brevets implique d'y consacrer des dépenses et des ressources importantes. Une partie de ces dépenses comprend des frais de maintenance périodique, des frais de reconduction, des annuités, divers autres frais gouvernementaux sur des brevets ou demandes de brevets dus à plusieurs étapes sur la durée de validité des brevets ou demandes de brevets, ainsi que le coût associé à la conformité à de nombreuses dispositions de procédure au cours de la procédure de dépôt de brevet. La Société a ainsi fait une revue de son portefeuille de brevet en 2023, afin de réduire les frais liés aux brevets accordés dans certains pays et demandes de brevets en cours de revue, ce qui pourrait affecter la protection de ses produits dans certains pays, en dehors des pays principaux tels que les États-Unis, l'Europe, Le Japon en la Chine, pour lesquels, la Société a maintenu la quasi- intégralité de ses brevets accordés ou demande de brevet. La Société pourrait continuer à ne pas choisir de protéger ou de conserver une protection pour certaines inventions. En outre, l'absence de paiements ou la non-conformité avec certaines exigences de la procédure des brevets pourrait entraîner dans certaines situations l'abandon ou la caducité d'un brevet ou d'une demande de brevet, et occasionner la perte totale ou partielle des droits de brevet dans la juridiction concernée. Si la Société choisissait de renoncer à la protection par brevet ou si elle laissait expirer une demande de brevet ou un brevet intentionnellement ou par inadvertance, sa situation par rapport à la concurrence pourrait en pâtir. En janvier 2021, un brevet sur la composition de l'Imeglimine utile pour le traitement du diabète a expiré. En 2021 en 2022, à la suite d'un examen stratégique de son portefeuille de propriété intellectuelle, la Société a également pris la décision stratégique d'abandonner certains de ses brevets existants (voir la section 2.1.9 « Propriété intellectuelle »). À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société ne dispose dans son portefeuille d'aucun brevet dont l'expiration affecterait significativement les activités de la Société à court terme. Les actions en justice pour défendre ou faire valoir les droits de brevet de la Société peuvent être onéreuses et la Société pourrait être obligée d'y consacrer un temps important. De plus, ces actions en justice n'auraient pas nécessairement une issue positive et pourraient aussi conduire à l'invalidation desdits brevets ou arriver à la conclusion qu'ils sont inopposables. La Société pourrait choisir ou non d'intenter une poursuite ou d'autres actions à l'encontre de ceux qui auraient violé ses brevets ou les auraient utilisés sans autorisation, en raison de la dépense associée et du temps que cela implique pour la surveillance de ces activités. Si la Société ne parvenait pas à protéger ou à faire respecter ses droits de propriété intellectuelle avec succès, sa position vis-à-vis de la concurrence pourrait en pâtir, ce qui pourrait être préjudiciable à ses résultats d'exploitation. 128 2.2.6.2 La durée des brevets pourrait ne pas protéger la position concurrentielle de la Société sur ses médicaments pendant une durée suffisante, et la Société pourrait chercher, et éventuellement échouer, à obtenir des garanties par d'autres formes de protection, telles que la spécificité réglementaire. Au vu du temps nécessaire au développement, à l'évaluation et à l'analyse réglementaire des nouveaux candidats-médicaments, les brevets protégeant ces candidats-médicaments pourraient expirer avant ou peu après leur commercialisation. La Société assure une surveillance en interne ainsi qu'en externe (par le biais de conseillers externes) (i) de ses brevets et (ii) des brevets potentiellement concurrents qui pourraient être déposés. La stratégie de la Société concernant sa propriété intellectuelle est également évaluée afin de se protéger contre toute contrefaçon potentielle. La Société prévoit de chercher à allonger la durée des brevets aux États-Unis et, si possible, dans d'autres pays où elle dépose des brevets, y compris au Japon. Aux États-Unis, la loi Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act de 1984 autorise un allongement de la durée des brevets pouvant aller jusqu'à cinq ans après l'expiration normale du brevet, qui se limite à l'indication approuvée (ou aux éventuelles indications supplémentaires approuvées pendant la période d'extension). L'article 67, alinéa 2, de la loi japonaise sur les brevets comporte des dispositions similaires, à l'exception du fait que la durée de plusieurs brevets peut être étendue sur le fondement de la même autorisation de mise sur le marché et qu'un même brevet peut voir sa durée étendue plusieurs fois sur le fondement d'autorisations de mise sur le marché successives pour différentes indications. Toutefois, les autorités compétentes, y compris la FDA et l'USPTO (le Bureau américain des brevets et des marques de commerce) aux États-Unis, et toute autre autorité de réglementation équivalente dans d'autres pays, dont le Japon, pourraient ne pas confirmer son évaluation concernant la disponibilité de telles extensions, et pourraient refuser d'accorder ces extensions aux brevets de la Société, ou pourraient accorder des extensions plus limitées que ce que demande la Société. La Société pourrait également chercher à obtenir des garanties par d'autres formes de protection, telles que la spécificité réglementaire. Cette spécificité, au-delà de la protection par brevet, permet également à la Société de s'appuyer sur l'exclusivité des données réglementaires et la protection du marché correspondant qui permet aux titulaires d'autorisations de mise sur le marché obtenues dans l'UE, aux États-Unis ou au Japon de bénéficier d'une période d'exclusivité sur le marché à compter de la date de la première autorisation de mise sur le marché. Toutefois, il est impossible de garantir que ces autres formes de protection seront disponibles ou suffisantes. 2.2.6.3 La Société n'envisage pas de protéger ses droits de propriété intellectuelle dans toutes les juridictions du monde, et pourrait ne pas parvenir à faire respecter correctement ses droits de propriété intellectuelle, même dans les juridictions où elle vise à les protéger. Déposer de nouvelles demandes de brevets, maintenir les brevets en vigueur et faire respecter ces brevets pour les candidats-médicaments de la Société dans tous les pays et dans toutes les juridictions du monde a un coût prohibitif. Dans des juridictions où la Société n'envisage pas d'obtenir de protection par brevet, des concurrents pourraient se servir de ses technologies pour développer leurs propres produits et ensuite exporter ces produits, qui seraient des contrefaçons dans d'autres circonstances, vers des territoires dans lesquels la Société a une protection par brevet. Ces produits pourraient concurrencer les candidats-médicaments de la Société, et ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle pourraient ne pas être efficaces ou suffisants pour les empêcher de lui faire concurrence. Quand bien même la Société pourrait déposer des demandes de brevets et obtiendrait des brevets dans certaines juridictions, ses revendications de brevet ou d'autres droits de propriété intellectuelle pourraient ne pas être efficaces ou suffisantes pour empêcher des tierces parties de concurrencer la Société. 129 De nombreuses sociétés ont été confrontées à d'importants problèmes en souhaitant protéger et défendre leurs droits de propriété intellectuelle dans certaines juridictions étrangères. Les systèmes juridiques de certains pays, surtout ceux des pays en développement, ne favorisent pas le respect des brevets ni la protection d'autres droits de propriété intellectuelle, en particulier ceux des domaines biopharmaceutique et biotechnologique. Il pourrait alors être difficile pour la Société de parvenir à faire cesser la violation de ses brevets, si elle les obtient, ou le détournement de ses droits de propriété intellectuelle. À titre d'exemple, de nombreux pays ont des lois concernant l'octroi de licences obligatoires, selon lesquelles le propriétaire d'un brevet doit accorder des licences à des tierces parties. Par ailleurs, de nombreux pays limitent le caractère opposable ou exécutoire des brevets vis-à-vis des tiers, notamment des instances gouvernementales ou des entreprises travaillant pour le gouvernement. Dans ces pays, les brevets peuvent n'apporter que des bénéfices réduits, voire aucun bénéfice. La protection par brevet doit finalement être recherchée pays par pays, ce qui se révèle onéreux, chronophage et n'offre pas de garantie de résultat. En conséquence, la Société pourrait choisir de ne pas chercher à obtenir une protection par brevet dans certains pays et ne bénéficiera pas de ladite protection dans ces pays. Les procédures visant à faire respecter les droits de brevet de la Société dans des juridictions étrangères pourraient engendrer des coûts importants et détourner les efforts et l'attention de la Société vers d'autres aspects de ses activités, exposer à un risque que ses brevets soient invalidés ou interprétés au sens étroit, ou que ses demandes de brevet ne débouchent pas sur la délivrance d'un brevet et encourager des tiers à formuler des revendications à l'encontre de la Société. La Société pourrait ne pas gagner les procès qu'elle aura engagés, et les dommages-intérêts ou les autres dédommagements accordés à son profit, le cas échéant, pourraient ne pas être très conséquents sur le plan commercial. De plus, des modifications de la législation et les décisions juridiques de tribunaux dans les pays où la Société développe ses candidats-médicaments pourraient affecter la capacité de la Société à obtenir une protection adéquate de sa technologie et l'application de ses droits de propriété intellectuelle. En conséquence, ses efforts pour faire respecter ses droits de propriété intellectuelle dans le monde pourraient être inadéquats pour obtenir un avantage commercial important à partir de la propriété intellectuelle qu'elle développe ou cède sous licence. 2.2.7 Risques liés aux questions juridiques et de conformité 2.2.7.1 La non-conformité à la législation européenne contraignante relative à la collecte, à l'utilisation, au traitement et au transfert transfrontalier des données personnelles pourrait entraîner des pénalités importantes. La Société peut collecter, traiter, utiliser et transmettre des informations personnelles de personnes situées dans l'Union européenne en lien avec ses activités, y compris en lien avec la réalisation des essais cliniques dans l'Union européenne. Les dispositions du règlement (UE) 2016/679, dit Règlement général sur la protection des données (RGPD), impose des exigences strictes aux responsables du traitement des données à caractère personnel et aux sous-traitants, y compris des protections spéciales pour les « informations sensibles » qui comprennent les informations médicales et génétiques des personnes concernées résidant dans l'UE. Plus spécifiquement, cette législation impose des exigences (i) concernant la possession de bases juridiques pour traiter des informations personnelles concernant des individus identifiables et (ii) pour assurer la transmission de ces informations en dehors de l'Espace économique européen (EEE), y compris vers les États-Unis ou d'autres régions qui n'ont pas été considérées comme offrant des protections de la vie privée « adéquates », pour fournir des informations détaillées à ces individus concernant le traitement de leurs données personnelles, pour assurer la confidentialité des informations personnelles, pour obtenir des accords de traitement des données avec des tiers qui traitent des informations personnelles, pour répondre aux demandes des individus d'exercer leurs 130 droits concernant leurs informations personnelles, pour signaler des failles de sécurité impliquant des données personnelles aux autorités nationales compétentes en matière de protection des données et aux personnes concernées, pour désigner des délégués à la protection des données, pour effectuer des évaluations de l'impact de la protection des données et pour tenir des comptes. Le RGPD impose des obligations et des responsabilités supplémentaires en rapport avec les données personnelles que la Société traite et il pourrait être demandé à la Société de mettre en place des mécanismes supplémentaires afin d'assurer la conformité aux nouvelles règles de protection des données. La non-conformité aux exigences du RGPD et à la législation nationale correspondante relative à la protection des données des États membres de l'Union européenne peut avoir pour conséquence des amendes substantielles, sachant que d'autres sanctions administratives, des sanctions pénales et des poursuites civiles pourraient être intentées à l'encontre de la Société, ce qui pourrait avoir des effets négatifs importants sur ses activités, ses perspectives, sa situation financière et ses résultats d'exploitation. 2.2.7.2 La Société est soumise à la législation et à la réglementation en vigueur dans le domaine de la santé, ce qui peut nécessiter des mesures importantes en matière de conformité et exposer la Société, entre autres, à des sanctions pénales ou civiles, des dommages-intérêts de nature contractuelle, une atteinte à la réputation et une baisse du bénéfice. Les professionnels de santé, par exemple les médecins, joueront un rôle essentiel dans la recommandation et la prescription des candidats-médicaments de la Société, s'ils sont autorisés. Ses arrangements avec ces personnes et les tiers payeurs ainsi que ses activités exposeront la Société aux législations et réglementations, au large spectre d'application, relatives à la lutte contre la corruption, la fraude et les abus, ainsi que d'autres lois et réglementations qui s'appliquent dans le domaine de la santé, lesquelles peuvent restreindre les arrangements commerciaux ou financiers ainsi que les relations par lesquelles la Société effectue des recherches, commercialise, vend et distribue ses produits, si elle obtient une autorisation de mise sur le marché. Plus spécifiquement, le développement de produits thérapeutiques à usage humain est très réglementé et implique donc une interaction importante avec les agents de la fonction publique, aspect susceptible d'augmenter les risques de corruption. Pour exemple, dans de nombreux pays, les hôpitaux sont administrés par le gouvernement ; les médecins et les autres employés des hôpitaux sont donc considérés comme des fonctionnaires étrangers. Certains paiements versés aux hôpitaux dans le cadre d'essais cliniques et d'autres travaux ont pu être considérés comme des paiements indus à des fonctionnaires du gouvernement et ont conduit à des mesures répressives. C'est la raison pour laquelle les activités pourraient être soumises à des législations, réglementations et règles de lutte contre la corruption d'autres pays dans lesquels la Société a une activité, y compris, et sans s'y limiter, la loi américaine Foreign Corrupt Practices Act (FCPA), la loi britannique UK Bribery Act (UKBA) et la loi française n°2016-1691 dite « Sapin 2 ». La mise en œuvre de ces législations pourrait imposer également de développer des programmes de conformité interne, des procédures et des lignes directrices visant à détecter et signaler toute activité suspecte et à atténuer tout risque de non- conformité pouvant survenir. De plus, la Société pourrait être soumise à des législations et réglementations françaises et étrangères spécifiques qui s'appliquent dans le domaine de la santé. Par exemple, la législation sur le versement de pots-de-vin (Anti-Kickback Statute) et celle sur les fausses déclarations, comme la Loi Bertrand en France (ordonnance n°2017-49 du 19 janvier 2017 ou le « Sunshine Act français ») et d'autres législations et réglementations nationales ou étrangères analogues, comme les exigences de transparence du Physician Payment Sunshine Act aux États-Unis, qui exigent des fabricants concernés de médicaments couverts d'assurer un suivi et de rendre des comptes concernant les accords, les paiements et autres transferts de valeurs au bénéfice des médecins, et certains intérêts de propriété et en matière d'investissement détenus par des médecins ou les membres de leur famille immédiate. 131 Il sera probablement coûteux de veiller au respect de la législation et de la réglementation en vigueur dans le domaine de la santé pour l'ensemble des accords commerciaux conclus par la Société avec des tiers. Si ses activités se révélaient enfreindre l'une de ces lois ou toute autre réglementation gouvernementale, la Société pourrait subir des sanctions pénales, civiles et administratives importantes, des dommages-intérêts, des amendes, un reversement des sommes, une peine d'emprisonnement, une exclusion possible des programmes de santé financés par le gouvernement, des exigences supplémentaires de rendre des comptes et de surveillance si elle était sujette à un « corporate integrity agreement » (accord d'intégrité) ou autre accord de même type au titre du règlement d'allégations de non-conformité à ces lois, des dommages-intérêts contractuels, une atteinte à la réputation, une baisse du bénéfice et une limitation de ses activités, chacune de ces sanctions pouvant perturber grandement ses activités. 2.3 Contrats importants À l'exception des contrats décrits ci-dessous, la Société n'a conclu que des contrats dans le cours normal de ses affaires. 2.3.1 Contrat Merck Serono Le 19 mars 2009, la Société a conclu avec Merck Serono un contrat de cession et de licence tel qu'amendé (le « Contrat MS »), qui s'inscrit dans le cadre du « spin-off » des activités de recherche et développement de Merck Serono dans le domaine cardio-métabolique. En vertu du Contrat MS, Merck Serono a versé à la Société un montant initial total non remboursable de 7,2 millions d'euros afin de l'accompagner dans ses activités de recherche et développement et compte tenu de l'intérêt économique de Merck Serono dans son développement. Conformément aux conditions du Contrat MS, la Société a acquis certains brevets auprès de Merck Serono (les « Brevets Cédés »). La Société s'est également vu octroyer une licence avec droits mondiaux non exclusifs relative à certains brevets spécifiques (les « Brevets concédés en Licence ») et certains savoir-faire pour la recherche, le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques utilisant les Brevets Cédés ou les Brevets concédés en Licence à la Société par Merck Serono. En vertu du Contrat MS, la Société avait l'option de convertir la licence octroyée en une licence et des droits exclusifs mondiaux relatifs à 25 candidats-médicaments, par programme de recherche, que la Société pouvait sélectionner à sa discrétion. La Société a partiellement exercé cette option le 23 juillet 2009. Le 13 février 2018, la Société a exercé son droit lui permettant de demander à Merck Serono de lui céder la propriété pleine et entière des principaux brevets relatifs à l'Imeglimine sur lesquels elle détenait une licence mondiale exclusive. La Société a conclu un contrat de cession de brevet avec Merck Serono le 25 avril 2018 matérialisant cette cession. À ce jour, les dernières dates d'expiration des brevets couvrant son programme pour l'Imeglimine et certains composés de l'activateur AMPK, autres que le PXL770 en vertu du Contrat MS sont prévues en 2029. Pour de plus amples informations concernant le portefeuille de brevets de la Société, voir la Section 2.1.9 « Propriété intellectuelle ». La Société a bénéficié d'une licence sur les droits de Merck Serono sur cinq familles de brevets de structures innovantes activatrices d'AMPK ainsi que de quatre autres programmes concernant le traitement du diabète : les agonistes GLP-1, les agonistes FxR, les inhibiteurs de 11 -β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 - Page 120 (11βHSD1) et les activateurs de Glucokinase. Ces brevets sont à des stades de délivrance plus ou moins avancés en fonction des pays. Aucun de ces brevets n'a trait aux candidats-médicaments principaux développés par la Société (Imeglimine, PXL770 et PXL065). La Société détient la propriété intégrale des brevets afférents à ces candidats-médicaments. Merck Serono bénéficie de la rémunération suivante : 132 • des redevances sur les ventes nettes de produits couverts par les brevets attribués ou sous licence à un taux fixe de 8 % pour l'Imeglimine et à un taux à un chiffre dans le bas de la fourchette (« low single digit ») pour les autres produits couverts par les brevets attribués ou sous licence ; et • un pourcentage supplémentaire des revenus issus de tout contrat de partenariat relatif aux candidats-médicaments couverts par les brevets attribués ou sous licence, à un taux à deux chiffres dans le bas de la fourchette (« low double digit ») pour l'Imeglimine. Pour d'autres composés (qui n'ont pas trait aux candidats-médicaments principaux développés par la Société (Imeglimine, PXL770 et PXL065)), si la Société concluait un contrat de partenariat, elle serait redevable d'un pourcentage des revenus de partenariat compris dans une fourchette entre un « low double digit » et un « high double digit » pour les produits couverts par les brevets attribués ou sous licence, dont le taux est fonction du produit et de son stade de développement au moment de la conclusion du partenariat. 1 088 531 actions ordinaires ont été émises en faveur de Merck Serono le 23 mai 2014, au titre de sa renonciation à certains droits en vertu du Contrat MS qui s'est matérialisée lors de l'introduction en bourse de la Société sur Euronext Paris. Merck Serono a vendu la totalité de ses parts dans le cadre de transactions sur le marché et, à la connaissance de la Société à la date du présent Document d'Enregistrement Universel, ne détient aucune action ordinaire. Le Contrat MS continuera à s'appliquer sur une base pays par pays et produit par produit jusqu'à la date la plus lointaine entre : (i) la date d'expiration finale de tout droit de brevet relatif aux produits pharmaceutiques de la Société qui contiennent des substances couvertes par les Brevets concédés en Licence dans les pays concernés ; ou (ii) l'échéance de 10 ans à compter de la première vente rémunérée du produit pharmaceutique considéré en vue de son usage ou de sa consommation pour le grand public dans le pays concerné après réception de l'approbation réglementaire correspondante. Après cette date, la Société sera en possession d'une licence entièrement payée, irrévocable et exclusive eu égard à ces produits. Chaque partie peut résilier le contrat MS en cas de violation d'une disposition importante par l'autre partie (et si cette dernière n'y a pas remédié) ou au cas où l'autre partie ou ses sociétés affiliées deviendraient insolvables ou feraient faillite. Une telle résiliation n'aurait pas de conséquence sur la propriété des brevets cédés (y compris tous les brevets relatifs à l'Imeglimine effectivement cédés depuis le 25 avril 2018). Néanmoins, cela impliquerait la résiliation des licences et aurait ainsi un impact sur les Brevets concédés en licence concernant les produits autres que les principaux candidats-médicaments développés par la Société. En septembre 2024, dans le cadre de l'opération de monétisation de royalties de l'Imeglimine au Japon, Merck Serono et la Société ont transféré la propriété intellectuelle et les droits d'enregistrement de l'Imeglimine au Japon, tout le savoir-faire contrôlé ou détenu par Poxel relatif à l'Imeglimine et les droits et obligations de Poxel au titre du Contrat de Licence Merck pour le Japon dans une fiducie (voir le Contrat de Fiducie 1 en section 2.3.7 Fiducies), ainsi que la propriété intellectuelle et les droits d'enregistrement de l'Imeglimine dans le reste du monde (hors Japon), et les droits et obligations de Poxel au titre du Contrat de Licence Merck dans le reste du monde (hors Japon dans une seconde fiducie (voir le Contrat de Fiducie 2 en section 2.3.7 Fiducies), en garantie des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette OrbiMed et IPF (voir la section 2.3.6 « Contrat OrbiMed » et 2.3.4 « Contrat IPF »). 133 2.3.2 Contrat de licence SUMITOMO PHARMA Le 30 octobre 2017, la Société a conclu le Contrat de licence Sumitomo Pharma pour le co- développement et la commercialisation de l'Imeglimine. En vertu de ce contrat, Sumitomo Pharma détient une licence exclusive porteuse de redevances, lui octroyant le droit de développer, fabriquer, utiliser, importer et enregistrer tout produit médical contenant de l'Imeglimine et son sel ainsi que de concéder des sous-licences y afférentes (les « Produits concédés en licence »), uniquement à des fins de commercialisation au Japon, en Chine et dans onze autres pays de l'Asie du Sud-Est, dans toutes les indications humaines ou vétérinaires, incluant notamment le diabète de type 2. Ce contrat octroie également à Sumitomo Pharma une licence exclusive libre de redevances (avec le droit de concéder des sous-licences) lui permettant de développer, fabriquer et commercialiser les Produits concédés en licence sous les noms de marque déposés par la Société dans les territoires désignés en Asie de l'Est et du Sud-Est. À ce jour les dernières dates d'expiration des brevets en vertu du Contrat de licence Sumitomo Pharma sont prévues pour 2036. Pour de plus amples informations concernant le portefeuille de brevets de la Société, voir la Section 2.1.9 « Propriété intellectuelle ». En vertu du Contrat de licence Sumitomo Pharma, Sumitomo Pharma a l'autorisation de développer les Produits concédés en licence en vue de leur commercialisation dans les territoires désignés57. Les deux parties ont développé conjointement le produit sous licence en réalisant des essais cliniques de Phase III et ont obtenu l'autorisation de commercialiser le produit sous licence au Japon le 23 juin 2021. En vertu du Contrat de licence Sumitomo Pharma, Sumitomo Pharma est chargée des affaires réglementaires concernant le développement, la fabrication et la commercialisation des Produits concédés en licence dans les territoires désignés et sera la titulaire de toutes les approbations délivrées par les autorités de réglementation compétentes. À la signature de ce contrat, Sumitomo Pharma a effectué un paiement initial non remboursable de 4 750 millions de yens (environ 36 millions d'euros) à la Société. À la suite du dépôt du dossier d'enregistrement (J-NDA) en juillet 2020, la Société a reçu un paiement d'étape de 500 millions de yens (4,1 millions d'euros) de Sumitomo Pharma. Le 23 juin 2021, la Société a reçu l'approbation du TWYMEEG au Japon, ce qui a déclenché un paiement de 1,75 milliard de yens (13,2 millions d'euros) à Poxel de la part de Sumitomo Pharma. Sumitomo Pharma versera également à la Société des paiements en fonction de l'atteinte de seuils de ventes nettes jusqu'à un montant total de 26,5 milliards de yens (environ 200 millions d'euros) ainsi que des redevances croissantes de 8 à 18 % sur les ventes nettes de TWYMEEG basés sur les ventes. Le premier seuil de ventes nettes fixé à 5 milliards de yens a été atteint sur l'année 2024, donnant au Groupe le droit de recevoir 10 % de redevances sur toutes les ventes nettes de TWYMEEG et un paiement basé sur les ventes de 500 millions de yens. Conformément à l'accord de licence Sumitomo Pharma, la fourchette des taux de redevance a été réduite entre 8 et 18 % par rapport au pourcentage initialement attendu situé entre un taux à deux chiffres dans le bas de la fourchette (« low double digit ») et un taux dans le bas de la vingtaine de pourcent, en raison du prix final de TWYMEEG fixé par la sécurité sociale au Japon. Le taux de redevance pourrait être réduit davantage dans certaines circonstances liées à l'expiration de certains brevets sous licence, à la concurrence des génériques et aux paiements de licence à des tiers. Les redevances dues au titre du Contrat de licence Sumitomo Pharma ne pourront toutefois pas être 57 : Le territoire désigné comprend 13 pays : Japon, Chine, Corée du Sud, Taïwan, Indonésie, Vietnam, Thaïlande, Malaisie, Philippines, Singapour, Myanmar, Cambodge, Laos. 134 rabaissées en dessous du taux de redevance que la Société aura l'obligation de payer à Merck Serono en vertu du Contrat MS. Le Contrat de licence Sumitomo Pharma continuera à s'appliquer sur une base pays par pays et produit par produit jusqu'à la date la plus lointaine entre : (i) la date d'expiration de la période d'exclusivité dans le pays concerné (à savoir la période commençant à la date de la première vente au public du Produit concédé en licence dans le pays concerné et terminant à la date la plus lointaine entre (x) la date d'expiration d'une réclamation valide couvrant le Produit concédé en licence dans le pays concerné, et (y) la fin de toute période d'exclusivité pour le Produit concédé en licence accordée par une autorité de réglementation dans le pays concerné) ; ou (ii) 10 ans à compter de la première vente au public du Produit concédé en licence dans le pays concerné. Le Contrat de licence Sumitomo Pharma pris dans son ensemble expirera à la date d'expiration prévue au contrat pour le dernier pays parmi les territoires désignés. Après cette date, Sumitomo Pharma sera en possession d'une licence entièrement payée, perpétuelle et exclusive eu égard aux Produits concédés en licence dans les territoires désignés. Chaque partie peut résilier le Contrat de licence Sumitomo Pharma en cas de violation importante par l'autre partie de ses termes (et si cette dernière n'y a pas remédié) ou au cas où l'autre partie deviendrait insolvable, déclarerait faillite, cesserait son activité ou serait soumise à toute procédure similaire en vertu des lois applicables. Sumitomo Pharma peut également résilier le Contrat de licence Sumitomo Pharma respectivement à dans son intégralité, sous réserve de remettre une notification écrite de 180 jours minimum à la Société. En septembre 2024, en parallèle de l'accord de monétisation des royalties de l'Imeglimine au Japon, Poxel et Sumitomo se sont mis d'accord afin que Sumitomo restitue les droits de l'Imeglimine pour les pays autres que le Japon, à savoir pour la Chine, Corée du Sud, Taïwan, Indonésie, Vietnam, Thaïlande, Malaisie, Philippines, Singapour, Myanmar, Cambodge. Sumitomo Pharma souhaite en effet concentrer ses efforts sur la commercialisation de TWYMEEG® sur son marché domestique, au Japon, tandis que Poxel souhaite accélérer l'accès au marché de l'Imeglimine dans des territoires du Sud est Asiatique où l'autorisation de mise sur le marché au Japon pourrait être exploitée via des partenariats. Cette restitution des droits a également permis à la Société de récupérer tout le savoir-faire, à titre gracieux que Sumitomo Pharma avait développé dans les pays concernés. 2.3.3 Contrat DeuteRx Le 29 août 2018, la Société a conclu un contrat avec DeuteRx (le « Contrat DeuteRx »), ayant pour objet une collaboration stratégique ainsi que l'acquisition du DRX-065 (renommé PXL065) et d'un portefeuille de plusieurs autres candidats-médicaments deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité (bien que la Société détienne les brevets et les droits sur toutes les indications concernant le PXL065 et ce portefeuille), appelés par la Société les « Produits PXL065 ». En vertu de ce contrat, DeuteRx a vendu, transféré et cédé à la Société tous ses droits de propriété industrielle et intellectuelle relatifs à son savoir-faire et ses brevets utiles pour le développement, la fabrication ou la commercialisation des Produits PXL065. En vertu du Contrat DeuteRx, la Société est responsable du développement et de la commercialisation des Produits PXL065. En contrepartie, elle a versé à DeuteRx un montant initial non remboursable de 6,8 millions d'euros et émis 1 290 000 nouvelles actions ordinaires en sa faveur (valorisées à 8,9 millions d'euros). Depuis l'acquisition des Produits PXL065 en 2018, le Groupe estime avoir investi environ 33 millions d'euros dans leur développement. En vertu du Contrat DeuteRx, la Société est également tenue de payer à DeuteRx, en numéraire ou en actions (valorisées sur la base de la moyenne pondérée du volume journalier des cours de négociation 135 réels pendant une période donnée), selon le cas, des montants liés à l'atteinte de certains objectifs de développement et réglementaires pour les produits dans le cadre des programmes acquis, tels que l'achèvement de certaines Phases d'études cliniques et la réception des autorisations de mise sur le marché dans divers pays. La Société est par ailleurs tenue de verser des paiements en numéraire à DeuteRx liés à des objectifs de ventes et des redevances sur la base des ventes nettes (sous réserve de réduction dans certaines circonstances). Le Contrat DeuteRx n'expirera qu'après que la Société aura accompli ses objectifs en matière d'essais cliniques et de ventes et rempli ses obligations en termes de versements de redevances. Les versements de redevances se poursuivront jusqu'à ce que des produits équivalents au produit vendu soient mis sur le marché dans le pays concerné auprès de tierces parties. La Société peut résilier le contrat à tout moment sous réserve d'un préavis remis à DeuteRx. En cas de violation importante d'une disposition du contrat par DeuteRx et s'il ne remédie pas à un tel manquement, la Société aura le droit de réduire les paiements dus à DeuteRx en vertu dudit contrat. 2.3.4 Contrat IPF En novembre 2019, le Groupe a conclu un Contrat de souscription avec IPF Partners (le « Contrat IPF ») qui lui garantissait l'obtention d'un financement complémentaire décomposé en trois tranches d'obligations distinctes pour un montant total de 30 millions d'euros, chacune accompagnée de bons de souscription d'actions portant sur l'achat d'actions ordinaires du Groupe pour un montant allant jusqu'à 4,5 millions d'euros dans les sept années suivant la signature du financement obligataire. Le Groupe a souscrit 6,5 millions d'euros au titre de la première tranche et a émis des bons de souscription d'actions en faveur d'IPF qui permettent d'acquérir 264 587 actions ordinaires à un prix d'exercice de 7,37 euros en novembre 2019. En mars 2020, le Groupe a emprunté 10 millions d'euros au titre de la deuxième tranche et a émis des bons de souscription en faveur d'IPF qui permettent d'acquérir 209 967 actions ordinaires au prix d'exercice de 7,14 euros. En juin 2021, suite à l'autorisation de mise sur le marché de l'Imeglimine au Japon, la Société a emprunté 13,5 millions d'euros au titre de la troisième et dernière tranche du contrat avec IPF et émis des bons de souscription qui permettent d'acquérir 156 250 actions ordinaires au prix d'exercice de 6,72 €. La valeur nominale des obligations est de 1 euro par obligation et les obligations avaient une échéance initiale de 5 ans à compter de la date d'émission pour la première et la deuxième tranche de 4 ans à compter de la date d'émission pour la troisième tranche. Le calendrier d'amortissement était initialement prévu avec des remboursements trimestriels et un versement différé pendant une période de 18 mois pour la première et la deuxième tranche et une période de 12 mois pour la troisième tranche. Le Groupe a le droit de rembourser les obligations à tout moment, sous réserve de frais de remboursement anticipé. IPF Partners a le droit d'exiger le remboursement anticipé dans certains cas de défaut standard, dont le non-respect de l'une des clauses restrictives d'endettement (debt covenants) mentionnées ci-dessous. Dans une telle situation, la dette deviendrait immédiatement exigible. Les obligations portaient initialement des intérêts au taux EURIBOR 3M + 6,5 % de marge de trésorerie pour la première et la deuxième tranche, + 6 % de marge de trésorerie pour la troisième tranche, et + 2 % de marge PIK pour toutes les tranches. 136 Le tableau suivant décrit les conditions financières initiales des obligations : Tranche Montant BSA Prix Échéance Amortissement Marge de Marge initial d'exercice à différé initial trésorerie PIK compter En de millions l'émission d'euros 1er nov. 2019 6,5 264 587 7,37 € 5 ans 18 mois E3M + +2 % 6,5 % 2 mars 2020 10,0 209 967 7,14 € 5 ans 18 mois E3M + +2 % 6,5 % 3 juin 2021 13,5 156 250 6,72 € 4 ans 12 mois E3M + +2 % 6,0 % Total 30,0 Premier accord de restructuration Le 5 août 2022, le Groupe a annoncé un accord avec IPF Partners portant sur la restructuration de sa dette existante, qui consiste à reporter le remboursement de 3,2 millions d'euros, correspondant aux amortissements des troisième et quatrième trimestres 2022, jusqu'en février 2023. Le premier amendement de la dette existante comprend également une augmentation de 3 % des intérêts capitalisés (PIK Margin, qui viennent s'ajouter aux 2 % existants). IPF Partners percevra également une commission de sortie, payable avec le dernier remboursement de chaque tranche, fixée à un montant total d'environ 4 millions d'euros. Dans le cadre du premier accord de restructuration, IPF a été nommé censeur au Conseil d'administration de la Société. IPF Partners a le même droit d'information que les administrateurs et participe aux réunions du Conseil d'administration sans droit de vote. IPF Partners participe également aux travaux des comités du Conseil d'administration. Deuxième accord de restructuration Le 22 mars 2023, le Groupe a annoncé un deuxième avenant avec IPF Partners visant à restructurer sa facilité de dette existante. Dans le cadre de ce deuxième avenant, IPF Partners a accepté de reporter tous les amortissements au moment où le taux de redevance sur les ventes nettes de TWYMEEG® (Imeglimine) passe à 10 %, entraînant des redevances nettes positives pour Poxel (après paiement des premiers 8 % des redevances sur les ventes nettes à Merck Serono), que le Groupe attend avant la fin de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo (qui se termine le 31 mars 2025). Les redevances nettes positives et les paiements basés sur les ventes seront affectés à l'amortissement de la dette jusqu'au remboursement intégral du prêt. Selon ce nouveau calendrier de remboursement, l'échéance de la dette interviendra au plus tard au deuxième trimestre 2029. Le Groupe a mis en place un compte bloqué « lockbox » dédié pour recevoir tous les revenus liés à l'Imeglimine jusqu'au remboursement intégral de la facilité de dette. Tous les produits liés à l'Imeglimine reçus seront appliqués dans l'ordre de priorité suivant (i) au paiement des montants dus à Merck Serono en vertu du Contrat MS, (ii) au remboursement de la dette envers IPF Partners et de 137 la dette détenue par les banques qui ont fourni le prêt garanti par l'État français (Prêt PGE), obtenu en 2020 dans le contexte de la pandémie de COVID-19, proportionnellement, (iii) au remboursement anticipé du solde de la dette envers IPF Partners et des Prêts PGE et (iv) au paiement des frais de sortie éventuels. Après le remboursement intégral de la dette envers IPF Partners et des Prêts PGE, le compte lockbox sera clôturé et les produits liés à l'Imeglimine reviendront au Groupe. Le deuxième avenant de la facilité de dette comprend également une augmentation de la marge de trésorerie pour la troisième tranche (EURIBOR 3M + 6,5 %) et une augmentation de 6 % de la marge PIK (en plus du PIK de 5 % existant). En cas de défaut ou de violation du convenant de trésorerie minimale, la marge de trésorerie et la marge PIK pourraient encore augmentées. Si le Groupe conclut une opération de monétisation des redevances sur l'un de ses produits, il devra rembourser intégralement la dette envers IPF Partners. En outre, en cas de remboursement volontaire des obligations avant le troisième anniversaire du deuxième avenant, une prime de remboursement anticipé d'un montant de 7 millions d'euros, qui diminue de manière linéaire sur une base journalière jusqu'à 0 euro à la date du troisième anniversaire du deuxième amendement, sera due à IPF Partners. Dans le cadre du deuxième avenant, le Groupe a également accepté de contrôler son budget de charges d'exploitation dans le cadre d'un plan qui garantit l'absence de violation du convenant de trésorerie minimale sur la période de 2023-2024. Le deuxième avenant prévoit également des cas de défaut supplémentaires, notamment en ce qui concerne l'exécution continue du Contrat MS et du Contrat de licence Sumitomo, ainsi que des droits d'information supplémentaires pour IPF Partners portant notamment sur les ventes et le portefeuille de propriété intellectuelle d'Imeglimine ainsi que les charges d'exploitation. Troisième accord de restructuration Parallèlement, à l'accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») (voir note 2.3.6 « Contrat OrbiMed »), le Groupe a annoncé le 30 septembre 2024, un troisième avenant avec IPF Partners visant à restructurer sa facilité de dette existante. Dans le cadre de ce troisième avenant, le Groupe prévoit le remboursement de 23,7 millions d'euros à IPF Partners se décomposant en un remboursement total des obligations de la Tranche A pour un montant de 6,4 millions d'euros, un remboursement total des obligations de la Tranche B pour un montant de 10,4 millions d'euros, un remboursement partiel des obligations de la Tranche C pour un montant de 4,7 millions d'euros ainsi que des frais de remboursement anticipé de 2,2 millions d'euros. A l'issue de ce remboursement, le capital restant dû au titre de la Tranche C s'élève à 12,3 millions d'euros. En outre, le Groupe et IPF Partners ont convenu d'un réaménagement des modalités d'amortissement du solde de l'emprunt tel que, le taux d'intérêt en numéraire porté à 0% (contre 6,5% précédemment), le taux d'intérêt capitalisé (intérêts PIK) porté à 27% (contre 11% précédemment) pouvant être réduit à 25% en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde. L'accord prévoit le maintien des commissions de sortie d'ores et déjà agréées pour un montant de 4,1 millions d'euros. Le remboursement de la dette restante, des intérêts capitalisés et des commissions de sortie, sera principalement basé sur (i) l'intégralité du montant résiduel provenant du compte séquestre dans le cadre de la transaction avec OrbiMed (voir note 2.3.6 « Contrat OrbiMed »), (ii) les redevances de TWYMEEG® au Japon à partir de la date de désintéressement total d'OrbiMed. A cette date, 75% des redevances de TWYMEEG® au Japon seront affectés au remboursement de la dette IPF et 25% au bénéfice du Groupe. L'accord de restructuration prévoit, en complément, l'affectation d'autres flux financiers au remboursement de la dette IPF tels que l'affectation de 75% des flux financiers perçus par la Société, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du 138 monde, au prorata des créances détenues par IPF Partners et par les prêteurs du PGE ainsi que l'affectation de 50% des tirages effectués au titre du financement structuré avec IRIS. Outre le report des remboursements de la dette mentionnés ci-dessus, le Groupe et IPF sont convenus de covenants financiers moins restrictifs selon lesquels la Société doit maintenir, à tout moment, une trésorerie minimale supérieure à 500 000 euros. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers le Groupe. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué, au premier trimestre 2025, avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du pallier de ventes nettes de 5 milliards de yen), IPF renonce à tout recours dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. Une fois qu'IPF Partners aura reçu le remboursement de la dette restante et des commissions de sortie associées, Poxel retrouvera l'intégralité des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon, sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et sur les flux financiers en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde. Les conditions et modalités des bons de souscription d'actions (BSA) existants détenus par IPF Partners, qui étaient attachés aux obligations des Tranches A, B et C donnant droit à la souscription de 630 804 actions à respectivement 7,37 euros, 7,14 euros, 6,72 euros par BSA pour chaque tranche, restent inchangées et donc n'entraînent aucune dilution supplémentaire potentielle. L'accord conclu avec IPF Partners introduit également une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, disponible seulement dans l'hypothèse où le niveau de trésorerie de la Société deviendrait inférieur à 1 million d'euros, de manière à garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners. Ce tirage s'accompagnerait d'un nouveau plan d'économies visant à réduire le tirage de cette tranche D. Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En contrepartie d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial, l'accord prévoit qu'IPF soit bénéficiaire de premier ou second rang de 3 fiducies gestion et sûretés (voir note 2.3.7 Fiducies) : Fiducie 1 incluant les actifs de l'Imeglimine au Japon, Fiducie 2 incluant les actifs de l'Imeglimine dans le reste du monde (hors Japon) et Fiducie 3 incluant les autres actifs du Groupe (lié au PXL770 et PXL065). En outre, l'accord maintien les cas de défaut et déclarations usuels liés à ce type de financement dont le non-respect pourrait entraîner l'accélération du remboursement de la dette. Au 31 décembre 2024, le niveau de trésorerie minimale attendu était de 500 000 euros. Avec une position de trésorerie du Groupe de 3,7 millions d'euros au 31 décembre 2024 et après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois, le Groupe respecte, à cette date, les covenants susceptibles d'entraîner le remboursement anticipé de la dette IPF. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de 139 leurs emprunts obligataires respectifs. À la date du Document d'Enregistrement Universel, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir la section 2.1.13 « Procédures »), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. Le 31 mars 2025, la société a signifié à IPF Partners avoir une position de trésorerie inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois, entrainant l'obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif restant et l'arrêt de la protection intellectuelle couvrant les actifs de la Société, hors Imeglimine. Par ailleurs, le 9 mai 2025, la société a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris entraîne la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. A la date d'arrêté des comptes, ces défauts ont été signifiés par IPF Partners sans toutefois avoir activé le droit au remboursement anticipé. L'existence de ces cas de défaut empêchait jusqu'à présent tout tirage au titre de la Tranche D. Le 26 septembre 2025, POXEL a obtenu un « waiver » de la part d'IPF Partners dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire (voir note 2.1.13) afin de financer la période d'observation. Le financement de la période d'observation, d'un montant maximal de 2,5 millions d'euros, sera mis à disposition en plusieurs fois, sur présentation de besoins de financement justifiés, afin de permettre à la Société de couvrir l'ensemble des besoins de trésorerie identifiés sur cette période. Il prendra la forme de plusieurs tirages sur la Tranche D, dans le cadre du contrat conclu précédemment avec IPF Partners, sans modification des conditions en vigueur à l'exception du montant disponible qui était initialement de 6,25 millions d'euros. A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, deux tranches de 500 milliers d'euros ont été débloquées, respectivement les 26 septembre 2025 et 21 octobre 2025. 2.3.5 Accord IRIS Le 8 août 2022, le Groupe a annoncé la mise en œuvre d'un financement en actions avec IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées. Le 22 mars 2023, le Groupe a annoncé un financement similaire (collectivement, les « Accords IRIS »). Ce financement vise à étendre l'horizon de financement du Groupe dans le cadre de la poursuite de ses opérations. Les fonds seront principalement utilisés pour soutenir les activités réglementaires et de développement en cours ainsi que pour les besoins généraux de l'entreprise. Conformément aux termes du premier accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans intention de conserver une participation dans le capital social de la Société, s'est engagée à souscrire des obligations convertibles en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros. Deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune ont été tirées au quatrième trimestre 2022, portant le total à 6 millions d'euros. Dans le deuxième accord, une tranche initiale de 3,5 millions d'euros a été tirée en mars 2023. À la seule discrétion du Groupe, des tranches supplémentaires pouvant atteindre 11,5 millions d'euros au total peuvent être prélevées jusqu'en mars 2025, portant le total à 15 millions d'euros pour la deuxième facilité en fonds propres. Au 31 décembre 2023, cinq tranches supplémentaires (trois tranches de 600 milliers d'euros et deux 140 tranches de 500 milliers d'euros) ont été tirées pour un total de 2,8 millions d'euros. Le tirage de tranches supplémentaires sera sous réserve que le montant cumulé maximal des obligations remboursables en circulation détenues par IRIS à tout moment ne dépasse pas 7,0 millions d'euros. À la date du Document d'Enregistrement Universel, le montant d'obligations remboursables détenues par IRIS s'élève à 4,3 millions d'euros. L'accord avec IRIS inclut également les cas de défaut habituels pour ce type de financement, y compris l'absence de livraison des actions en temps voulu pour la conversion des obligations remboursables (par exemple, en cas d'insuffisance des autorisations délivrées par l'assemblée générale des actionnaires ou de non-publication d'un prospectus, selon les cas), le retrait des actions du Groupe de la cote, tout défaut de paiement d'un emprunt existant ou l'introduction d'une procédure de faillite ou procédure similaire. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans l'accord, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. IRIS a le droit de demander à tout moment la conversion de ses obligations en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société, en une ou plusieurs fois, jusqu'au remboursement intégral des obligations. L'émission ou la livraison d'actions suite au remboursement des obligations sera effectuée à chaque date de remboursement ; sur la base de 80 % du cours moyen journalier le plus bas pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations remboursables, étant précisé que le prix de conversion des obligations remboursables est soumis à un plancher, qui correspond au montant le plus élevé entre (i) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations remboursables, minoré d'une décote de 20 % (tel que décidé par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), (ii) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur un (1) jour de négociation précédant immédiatement la date de conversion des obligations remboursables, minoré d'une décote de 8 % (tel que décidé par le Conseil d'administration agissant au titre de la délégation accordée par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), et (iii) la valeur nominale des Actions. Pendant la durée du financement, IRIS devrait vendre les actions nouvellement émises ou les actions existantes sur le marché ou dans le cadre d'opérations de blocs. Les actions nouvelles émises dans le cadre de cet accord seront admises aux négociations sur Euronext Paris. Aucune demande d'admission aux négociations sur quelque marché que ce soit ne sera faite pour les obligations. Dans le cadre du financement par actions avec IRIS, M. Thomas Kuhn, ancien Directeur général, s'est engagé à prêter à IRIS une partie de ses actions. Au 31 décembre 2024, ce prêt se compose de 700 000 actions. Ce prêt vise à faciliter la mise en place de ce financement et éviter tout retard potentiel du règlement-livraison des actions émises lors de la conversion des obligations. Ce contrat de prêt prendra fin au plus tard à la date de conversion intégrale des obligations. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs. À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir la section 2.1.13 « Procédures »), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. 141 2.3.6 Contrat OrbiMed Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») permettant à la Société d'obtenir un paiement initial en espèces de 50 millions de dollars en échange de l'émission de 50 millions de dollars d'obligations de la Société. En vertu du Contrat Ordinaire d'Émission et de Souscription d'Obligations (ou « BIA ») entre Poxel, en tant qu'émetteur, et OrbiMed Royalty & Credit Opportunities IV, LP et OrbiMed Royalty & Credit Opportunities IV Offshore, LP (collectivement « OrbiMed "), chacune en tant que souscripteur initial, Poxel a émis cinquante millions (50 000 000) d'obligations au total, dont chacune aura une valeur nominale d'un dollar américain (1,00 USD), pour un prix global de souscription et une valeur d'émission de cinquante millions de dollars (50 000 000 USD). Les Obligations portent intérêts, étant entendu que le rendement de la dette OrbiMed, en ce compris les intérêts, est plafonné à 100 millions de dollars (« Montant Fixe »). Dès ce montant atteint, les contrats au titre de la transaction prendront fin et les Obligations seront réputées remboursées. Initialement, les Obligations, en ce compris les intérêts, seront remboursables à partir d'un dépôt de 7,5 millions USD provenant du produit de la transaction. Chaque trimestre, sera prélevé de ce compte dépôt, 1,25 million de dollars puis reversé au bénéfice d'OrbiMed, jusqu'à ce que les ventes nettes de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY, date à laquelle la société commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes (attendus au cours de l'exercice 2024 selon les prévisions de ventes de Sumitomo). Ce pallier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars, a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. Dès lors, l'intégralité des produits issus des ventes nettes de TWYMEEG® (redevances nettes et paiements basés sur les ventes) serviront au remboursement des obligations, en ce compris les intérêts, jusqu'à ce qu'OrbiMed reçoive un rendement plafonné équivalent à deux fois son investissement soit 100 millions de dollars (« Montant Fixe »). Dès le versement des premières redevances à OrbiMed, aucun recours ne pourra être engagé contre la Société par OrbiMed dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. En cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans les pays de l'Asie autres que le Japon, une partie des flux financiers, contribuera, le cas échéant, au remboursement de la dette OrbiMed. En garantie de cette dette, la Société a constitué deux fiducies de droit français en vertu des Accords de fiducie (voir note 2.3.7 Fiducies), dans lesquels tous les actifs liés à l'Imeglimine au Japon (Fiducie 1) et dans le reste du monde, hors Japon (Fiducie 2), en ce compris la propriété intellectuelle de l'Imeglimine sur ces territoires, ainsi que les droits et obligations de Poxel en vertu de l'Accord Sumitomo et de l'Accord Merck, ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le remboursement des Obligations pourra être effectué à partir de la collecte des actifs de ces deux fiducies. En outre, les Actifs fiduciaires comprennent le compte de dépôt, dans lequel 7,5 millions de dollars du prix de souscription ont été placés à la Date de Clôture et qui seront utilisés (avec un maximum de 5 millions de dollars additionnels devant être apportés par Poxel dans la mesure où ce dépôt est épuisé) pour effectuer des remboursements trimestriels de 1,25 million de dollars entre la date de clôture et la date à laquelle le premier paiement basé sur les ventes est reçu en vertu de l'accord Sumitomo. En cas de remboursement anticipé, de remboursement ou de rachat des Obligations avant la date d'échéance, l'accord de monétisation des redevances prévoit une indemnité de compensation, en faveur d'OrbiMed, à hauteur du Montant Fixe restant impayé à cette date. Hormis cette indemnité, 142 l'apport de l'émetteur (à hauteur de 5 millions de dollars maximum dans le cas où le compte de dépôt serait épuisé et le premier pallier de ventes de 5 milliards de JPY non atteint), certains frais spécifiés (tels que les frais de fonctionnement des fiducies) et les obligations d'indemnisation habituelles au titre des violations des déclarations, garanties et engagements pris au titre des accords de monétisation, les Obligations sont sans recours contre Poxel. L'accord de monétisation prévoit les cas de défaut habituels qui peuvent entraîner l'accélération des Obligations, y compris le non-paiement du Montant Fixe, ou les frais et honoraires du Fiduciaire et l'illégalité, l'invalidité, la répudiation ou la résiliation de certains accords. En cas de non-paiement, à l'échéance, des sommes dues au titre de l'accord de monétisation, des intérêts moratoires courront au taux de 12,5 % par an et ces intérêts moratoires seront payables par la Société sur demande. En outre, l'accord de monétisation prévoit les déclarations et garanties habituelles ainsi que les covenants habituels dans le cadre de l'émission, y compris, entre autres, les déclarations standard d'entreprise et de conformité ainsi que les déclarations liées à l'accord Sumitomo, à l'accord Merck, aux actifs fiduciaires et à la propriété intellectuelle. La société s'engage par ailleurs à remplir ses obligations au titre du Contrat Sumitomo, du Contrat Merck et des Contrats de Fiducie ; à remettre à la Fiducie tous les paiements qu'elle a reçus concernant les actifs de la Fiducie ; à fournir à OrbiMed les rapports de redevances reçus et les avis d'événements spécifiés et maintenir, défendre et faire respecter les brevets. La Société et OrbiMed s'engagent chacune à indemniser l'autre pour toute violation de ses déclarations, garanties et engagements pris dans les accords de monétisation. Les obligations d'indemnisation de Poxel et d'OrbiMed sont plafonnées à 50 millions de dollars, diminués des montants versés à OrbiMed jusqu'à la date de la réclamation applicable, pour ce qui concerne toute violation des déclarations et garanties et à 100 millions de dollars, diminués des montants versés à OrbiMed jusqu'à la date de la réclamation applicable, pour ce qui concerne toute violation des covenants. 2.3.7 Fiducies En garantie des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette OrbiMed et IPF (voir note 2.3.4 Contrat IPF et 2.3.6 Contrat OrbiMed) et d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Contrat de Fiducie 1 (Imeglimine Japon) Le 27 septembre 2024, un accord de fiducie sûreté et gestion a été conclu entre Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, Pristine en tant que fiduciaire, OrbiMed (et ses sociétés affiliées) et Merck en tant que bénéficiaires de premier rang et IPF en tant que bénéficiaire de second rang. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les redevances perçues par Poxel dans le cadre du partenariat avec Sumitomo Pharma. Les actifs transférés en fiducie comprennent notamment : (i) la propriété intellectuelle et les droits d'enregistrement de l'Imeglimine au Japon, (ii) tout le savoir-faire contrôlé ou détenu par Poxel relatif à l'Imeglimine, (iii) les sommes du compte de dépôt en fiducie (7 500 000 USD), 143 (iv) les droits et obligations de Poxel au titre du Contrat de Licence Merck (voir note 2.3.1 Contrat Merck Serono) et du contrat Sumitomo (voir note 2.3.2 Contrat de licence SUMITOMO PHARMA), (v) tous les intérêts, revenus et produits générés au titre des actifs détenus par la Fiducie. Aux termes du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie seront récupérés par le Constituant. De ce fait, la Société conserve durant toute la durée du Contrat le « contrôle » du Patrimoine Fiduciaire au sens de l'article 623-7 du règlement n° 2014-03 relatif au plan comptable général qui renvoie au critère de contrôle défini à l'article 211-1 du même règlement. Dès lors, la valeur de l'Actif Fiduciaire transféré par le Constituant au Fiduciaire, devra être retranscrite dans la comptabilité autonome de la fiducie en fonction de leur valeur comptable dans les livres respectifs du Constituant. Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. L'objectif de la Fiducie est de détenir les actifs fiduciaires en garantie pour les bénéficiaires. Le Fiduciaire recevra et gérera ou fera gérer de temps à autre, y compris conformément au Contrat de Licence Sumitomo et au Contrat de Gestion Sumitomo et au Contrat de Licence Merck, le recouvrement des créances de Sumitomo et remettra (i) à Merck, un produit égal au montant des paiements de redevances Merck, correspondant à 8% des ventes nettes de TWYMEEG au Japon, (ii) à OrbiMed, le produit de ces créances (après déduction des paiements de redevances Merck), jusqu'à ce que le rendement de la dette ait atteint 100 millions de dollars, et (iii) par la suite, à IPF le produit de ces créances et autres paiements et contributions (notamment le montant résiduel du compte de dépôt en fiducie, le cas échéant), jusqu'à ce qu'IPF soit désintéressé au titre du quatrième amendement de la dette Obligataire IPF (voir note 2.3.4 Contrat IPF). Sauf disposition contraire du Contrat de Fiducie ou du Contrat de Gestion Sumitomo, Poxel continuera à exercer certaines de ses responsabilités au titre du Contrat de Licence Sumitomo. Le Contrat de Fiducie 1 comprend des dispositions relatives aux obligations du Fiduciaire en ce qui concerne l'application des sûretés, en cas de défaut du constituant, y compris le processus de réalisation de la valeur de la garantie des Actifs de la Fiducie. Par ailleurs, le Contrat de Fiducie 1 contient des engagements généraux pris par Poxel pour la durée du contrat, qui incluent une obligation de fournir au Fiduciaire des informations et une assistance si nécessaire, des documents complémentaires ou des informations sur les améliorations ou modifications des actifs fiduciaires. Contrat de Fiducie 2 (Imeglimine Reste du monde) Le 27 septembre 2024, un accord de fiducie sûreté et gestion a été conclu entre Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, Pristine en tant que fiduciaire, IPF et Merck en tant que bénéficiaires de premier rang et OrbiMed (et ses sociétés affiliées) en tant que bénéficiaire de second rang. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les éventuelles redevances perçues dans le cadre d'un futur contrat de partenariat portant sur l'Imeglimine dans le reste du monde (hors Japon). 144 Les actifs transférés en fiducie comprennent notamment : (i) la propriété intellectuelle et les droits d'enregistrement de l'Imeglimine dans le reste du monde (hors Japon), (ii) les droits et obligations de Poxel au titre du Contrat de Licence Merck pour ce qui concerne l'Imeglimine dans le reste du monde (voir note 2.3.1 Contrat Merck Serono), (iii) Droits et obligations au titre de contrats de partenariats futurs ainsi que tous les intérêts, revenus et produits futurs générés au titre des actifs détenus par la fiducie. Aux termes du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie seront récupérés par le Constituant. De ce fait, la Société conserve durant toute la durée du Contrat le « contrôle » du Patrimoine Fiduciaire au sens de l'article 623-7 du règlement n° 2014-03 relatif au plan comptable général qui renvoie au critère de contrôle défini à l'article 211-1 du même règlement. Dès lors, la valeur de l'Actif Fiduciaire transféré par le Constituant au Fiduciaire, devra être retranscrite dans la comptabilité autonome de la fiducie en fonction de leur valeur comptable dans les livres respectifs du Constituant. Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation d'un éventuel futur chiffre d'affaires et d'un éventuel futur coût des ventes dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. L'objectif de la Fiducie est de détenir les actifs fiduciaires en garantie pour les bénéficiaires. Dans l'hypothèse d'un contrat de partenariat futur pour l'Imeglimine dans le reste du monde, le Fiduciaire recevra et gérera ou fera gérer de temps à autre, conformément aux termes contractuels et au Contrat de Licence Merck, le recouvrement des créances liées à ces nouveaux partenariats et remettra (i) à Merck, un produit égal au montant des paiements de redevances Merck, correspondant à 8% des ventes nettes de l'Imeglimine dans le reste du monde, étant précisé que seuls seront concernés les pays dans lesquels un brevet protégeant l'Imeglimine, cédé ou licencié par Merck au Groupe, est toujours en vigueur, (ii) à IPF, un maximum de 75% du produit de ces créances (après déduction des paiements de redevances à Merck), jusqu'à ce qu'IPF soit désintéressé au titre du quatrième amendement de la dette Obligataire IPF (voir note 2.3.4 Contrat IPF), (iii) à OrbiMed, 12,5% du produit de ces créances (après déduction des paiements de redevances à Merck), jusqu'à ce que le rendement de la dette ait atteint 100 millions de dollars, et (iv) à Poxel les 12,5% résiduels du produit de ces créances (après déduction des paiements de redevances à Merck). Le Contrat de Fiducie 2 comprend des dispositions relatives aux obligations du Fiduciaire en ce qui concerne l'application des sûretés, en cas de défaut du constituant, y compris le processus de réalisation de la valeur de la garantie des Actifs de la Fiducie. Par ailleurs, le Contrat de Fiducie 2 conꢀent des engagements généraux pris par Poxel pour la durée du contrat, qui incluent une obligaꢀon de fournir au Fiduciaire des informaꢀons et une assistance si nécessaire, des documents complémentaires ou des informaꢀons sur les amélioraꢀons ou modificaꢀons des acꢀfs fiduciaires. Contrat de Fiducie 3 (PXL065 et PXL770) Le 27 septembre 2024, un accord de fiducie sûreté et gestion a été conclu entre Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, Pristine en tant que fiduciaire et IPF en tant que bénéficiaire de premier rang. 145 Le contrat de fiducie vise à encadrer le transfert des actifs comprenant notamment la propriété intellectuelle et les droits d'enregistrement du PXL065 et du PXL770. En cas de partenariat futur portant sur l'un de ces actifs détenus en fiducie, le Groupe conservera l'ensemble des bénéfices économiques liés (revenus, intérêts, produits). Aux termes du désintéressement d'IPF, l'ensemble des actifs mis en fiducie seront récupérés par le Constituant. De ce fait, la Société conserve durant toute la durée du Contrat le « contrôle » du Patrimoine Fiduciaire au sens de l'article 623-7 du règlement n° 2014-03 relatif au plan comptable général qui renvoie au critère de contrôle défini à l'article 211-1 du même règlement. Dès lors, la valeur de l'Actif Fiduciaire transféré par le Constituant au Fiduciaire, devra être retranscrite dans la comptabilité autonome de la fiducie en fonction de leur valeur comptable dans les livres respectifs du Constituant. Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation d'un éventuel futur chiffre d'affaires et d'un éventuel futur coût des ventes dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. L'objectif de la Fiducie est de détenir les actifs fiduciaires en garantie pour les bénéficiaires. Le Contrat de Fiducie 3 comprend des dispositions relatives aux obligations du Fiduciaire en ce qui concerne l'application des sûretés, en cas de défaut du constituant, y compris le processus de réalisation de la valeur de la garantie des Actifs de la Fiducie. Par ailleurs, le Contrat de Fiducie 3 conꢀent des engagements généraux pris par Poxel pour la durée du contrat, qui incluent une obligaꢀon de fournir au Fiduciaire des informaꢀons et une assistance si nécessaire, des documents complémentaires ou des informaꢀons sur les amélioraꢀons ou modificaꢀons des acꢀfs fiduciaires. 146 2.4 Organigramme et Salariés 2.4.1 Organigramme 2.4.1.1 Organigramme juridique À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société détient 100 % de ses deux filiales : Poxel Japan et Poxel Inc. Sur l'exercice 2023 et conformément au second accord de restructuration de la dette avec IPF et les banques du PGE, le Groupe a mis en place un compte dédié (fiducie-gestion) avec Equitis-Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine jusqu'au remboursement complet de la facilité de crédit. Ces filiales et cette fiducie gestion sont intégrées dans le périmètre de consolidation du Groupe pour l'exercice 2023. Dans le cadre de la transaction de monétisation des Royalties avec OrbiMed (décrite à la note 4.1 de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 ».) la fiducie gestion créée en 2023 a été clôturée en date du 27 septembre 2024. Parallèlement, et en garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. Ces fiducies sont présentées à la Section 2.3.7 « Fiducies » et sont intégrées dans le périmètre de consolidation du Groupe pour l'exercice 2024. 2.4.1.2 Sociétés du Groupe POXEL S.A. : Société mère du Groupe, basée à Lyon, France (département du Rhône (69)). POXEL JAPAN KK : immatriculée en mars 2018 et domiciliée à Tokyo, Japon, filiale à 100 % de POXEL S.A., avec une activité de recherche et développement. POXEL INC. : immatriculée en janvier 2019 et domiciliée à Burlington (Massachusetts), États-Unis, filiale à 100 % de POXEL S.A., avec une activité de recherche et développement. 2.4.1.3 Flux financiers du Groupe Le Groupe a mis en place des conventions relatives à l'organisation des flux financiers et des produits au sein du Groupe selon la structure suivante : • Refacturations de services : une convention intragroupe a été signée entre la Société, Poxel Japan KK et Poxel Inc. portant sur la fourniture réciproque de services entre la Société (prestations de recherche, services d'entreprise et de management), Poxel Japan KK et Poxel Inc. (prestations de recherche et prestations administratives). • Flux financiers : une convention de trésorerie a été signée entre la Société, Poxel Japan KK et Poxel Inc. afin de déterminer les conditions de rémunérations des avances en trésoreries effectuées par la Société à sa filiale. Au 31 décembre 2024, la Société a facturé 27 450 € à Poxel Japan KK au titre de la refacturation de services ou d'intérêts sur avances sur comptes courants en 2024. Au 31 décembre 2024, Poxel Japan KK a facturé 1 590 794 yens à la Société au titre de services de recherche et management en 2024. Au 31 décembre 2024, la Société a facturé 199 652 € à Poxel Inc. au titre de la refacturation de services ou d'intérêts sur avances sur comptes courants en 2024. 147 Au 31 décembre 2024, Poxel Inc. a facturé 592 977 dollars US à la Société au titre de services d'entreprise en 2024. 2.4.2 Salariés 2.4.2.1 Structure organisationnelle Structure organisationnelle au 31 décembre 2023 et 2024 France ÉTATS-UNIS L'effectif moyen s'élevait à 5 salariés et 1 Mandataire Social en tant que Directeur Général en 2024, contre 22 salariés et 1 Mandataire Social en tant que Directeur Général en 2023. Sur l'exercice 2022 et 2023, le Groupe a mené un plan d'économies prévoyant une réduction significative de ses effectifs. Ce plan d'économies vise à adapter les ressources du Groupe à la situation actuelle tout en préservant ses ressources et compétences essentielles à une reprise d'activité. Pour assurer le développement de ses produits, la Société s'appuie sur une équipe dynamique, hautement qualifiée, avec une expérience significative dans de grands groupes pharmaceutiques. Au cours de l'année 2024, la Société a employé en moyenne 5 personnes en CDI et CDD. 25% de cet effectif (hors mandataire social) étaient affectés aux activités de R&D, les 75% restants (hors mandataire social) étant affectés aux opérations de business development et à la direction administrative et financière. L'équipe était composée de 35% d'hommes et de 65% de femmes, tandis que l'équipe de direction était composée de 63 % de femmes et de 37% d'hommes (hors mandataire social). À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, les membres de la Société ont collectivement une expertise qui couvre la chaîne de valeur nécessaire au développement d'un nouveau médicament. Au cours de l'année 2024, La Direction de l'entreprise s'est appuyée sur les personnes suivantes : 148 Thomas Kuhn, Directeur général et co-fondateur Docteur en Pharmacie (Lyon – France) & MBA (Ashridge – Royaume-Uni) 15 ans d'expérience dans l'industrie pharmaceutique (Generics UK et Merck Serono). M. Kuhn est Directeur général de la Société depuis mars 2009 et membre du Conseil d'administration depuis 2010. M. Kuhn a démarré sa carrière chez Merck KGaA en 2000, où il a occupé plusieurs postes dans le développement clinique, principalement dans le domaine thérapeutique du diabète de type 2. Il a notamment eu la responsabilité de nouer des partenariats avec des laboratoires pharmaceutiques japonais. Entre 2004 et 2007, M. Kuhn a dirigé la R&D globale de Merck, avec deux produits en Phase II d'essais cliniques, ainsi que des projets de Life Cycle Management, y compris pour la metformine, qui est le traitement de référence actuel du diabète. Après l'acquisition de Serono en 2007, M. Kuhn a fait partie de l'équipe qui a reconsidéré la stratégie de Merck Serono de désinvestissement de l'aire thérapeutique du Diabète. M. Kuhn a initié et concrétisé le projet de transfert des actifs de Merck Serono en développement dans le Diabète dans la Société en mars 2009. M. Thomas Kuhn est pharmacien (université Lyon 1) et est titulaire d'un MBA de l'Ashridge Business School (UK). Fanny Bosa, Vice-Président Finance et Administration Titulaire d'une maîtrise en audit et contrôle de l'IAE de Grenoble, d'une licence en management et gestion des entreprises ainsi que d'un bachelor en administration des affaires de l'Université de Bristol et d'un DUT en gestion des entreprises et des administrations, elle a rejoint l'équipe financière de Poxel en octobre 2016 après avoir débuté sa carrière dans l'audit au sein de Mazars puis chez Owens Corningoù elle a successivement été en charge du contrôle de gestion du centre de Recherche & Développement puis de l'analyse financière des activités de productions et commerciales européennes du groupe. Tejdeep BAWA, Vice-Président en charge du Business Development M. Bawa occupe la fonction de Vice-Président chargé du Business Development depuis mai 2023. Depuis plus de 12 ans, M. Bawa a occupé divers postes de développement commercial dans l'industrie biopharmaceutique. Il a débuté sa carrière chez Black Bay Life Science en conseil et consultance. En 2018, il a rejoint Poxel, dans l'équipe de Business Développement et occupé successivement les fonctions de Directeur et de Directeur Senior du Business Development. M. Bawa est en cours de finalisation d'un MBA de l'université Wharton Business School et d'une licence en sciences informatiques et en biologie numérique de la COLUMBIA UNIVERSITY de New York. Sylvie Bertrand, Senior Vice-président, Ressources humaines Mme Bertrand occupe la fonction en Ressources humaines, depuis juillet 2021, et travaille à temps partiel pour la Société depuis janvier 2025. Mme Bertrand possède 20 ans d'expérience en ressources humaines dans divers secteurs et services. Après quelques années à enseigner les mathématiques, elle s'est rapidement tournée vers les RH en rejoignant USG People, où elle a été responsable d'agence de recrutement pendant 9 ans. Mme Bertrand a ensuite travaillé comme directrice des ressources humaines chez Sabert Corporation Europe pendant 7 ans, où elle a défini et mis en œuvre la stratégie RH européenne dans un contexte de croissance rapide. Avant de rejoindre la Société, elle a été directrice des ressources humaines chez Thermo Fisher (anciennement Novadeep) et a passé près de 4 ans à diriger la fonction Ressources humaines pour les activités biopharmaceutiques européennes du Groupe. 149 Mme Bertrand justifie d'une expertise solide en matière de soutien aux entreprises en pleine croissance, de mise en œuvre de stratégies et processus RH et de gestion tournée vers l'avenir pour soutenir leur développement. Mme Bertrand est titulaire d'une maîtrise en mathématiques. Comme indiqué dans la section 4.2.1.1 « Principes généraux et structure de la rémunération totale des dirigeants mandataires sociaux », M. Thomas Kuhn a remis sa démission avec effet immédiat au 31 juillet 2025. Cette équipe est toujours entourée actuellement de conseils scientifiques composés d'experts de renom, en développement clinique et nouvelles formulations, afin de recueillir leur avis sur les résultats obtenus lors du développement des candidats-médicaments de la Société, ainsi que sur les prochaines étapes de R&D. Pour les programmes de la Société, quatre comités d'experts ont été créés : i. Un Comité scientifique MASH composé de six membres, hépatologues et leaders d'opinion reconnus, aux États-Unis et en Europe, qui participent à l'analyse des résultats obtenus pour le PXL065, et qui émettent des recommandations sur les prochaines études à réaliser. À ce jour, les membres suivants collaborent avec la Société sur son programme MASH : - Professeur Kenneth Cusi : Ken est directeur du service Endocrinologie, diabète et métabolisme de la faculté de médecine de l'université de Floride (États-Unis). - Professeur Vlad Raziu : Vlad est professeur de médecine à l'université Pierre-et-Marie- Curie à Paris, et exerce son activité hospitalière à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (France). - Professeur Arun Sanyal : Arun est professeur de médecine à la division Gastroentérologie de la Virginia Commonwealth School of Medicine (États-Unis). - Professeur Quentin Anstee : Quentin est professeur d'Hépatologie expérimentale à l'université de Newcastle (Royaume-Uni). - Professeur Philip Newsome : Philip est Directeur du Centre for Liver and Gastrointestinal Research à l'Université de Birmingham au Royaume-Uni. - Professeur Gregory Steinberg : Gregory travaille au sein du service Endocrinologie de la faculté de médecine de l'Université McMaster de l'Ontario, au Canada. ii. Un Conseil Scientifique dédié aux maladies métaboliques rares, composé de sept membres qui sont des scientifiques réputés et leaders d'opinion aux États-Unis et en Europe, qui façonnera les programmes de recherche et de développement précliniques et cliniques de Poxel et fera progresser sa mission de développement de traitements pour les maladies métaboliques rares, conseillera sur l'expansion de ses programmes cliniques et lancera des études de Phase IIa pour l'ALD avec le PXL065 et le PXL770. À ce jour, sept membres composent ce comité : - Professeur Stephan Kemp : Stephan est professeur à l'Université d'Amsterdam, aux Pays-Bas. - Professeur S. Ali Fatemi : Ali est professeur et Directeur médical au Kennedy Krieger Institute à Baltimore, aux États-Unis. - Professeur Fanny Mochel : Fanny travaille à l'Université Pierre et Marie Curie à Paris, en France. - Professeur Florian Eichler : Florian est Directeur du Centre pour les Maladies Neurologiques Rares et Directeur du Service de Leukodystrophie à l'Hôpital Général du Massachusetts, à la faculté de médecine de Harvard (États-Unis). - Professeur Marc Engelen : Marc est professeur aux pôles Médecine de l'Université d'Amsterdam, aux Pays-Bas. 150 - Docteur Jaspreet Singh : Jaspreet travaille au sein du département de neurologie du Henry Ford Health System à Détroit, aux États-Unis. - Professeur Keith Van Haren : Keith est professeur en neurologie et en sciences neurologiques à l'Université de Stanford, aux États-Unis. iii. Un comité scientifique Diabète composé de trois membres, diabétologues et leaders d'opinion reconnus, aux États-Unis et en Europe, qui participent à l'analyse des résultats cliniques obtenus sur l'Imeglimine depuis l'origine de la Société et qui émettent des recommandations sur les prochaines études à réaliser. Ces membres sont : - Professeur Harold Lebovitz : Harold est actuellement professeur de médecine à la SUNY Health Science Center à Brooklyn (États-Unis), où il a également servi auparavant comme chef de la division Endocrinologie et Directeur du Centre de Recherche Clinique. - Professeur John M. Amatruda : John est professeur associé du Département de Médecine, section Endocrinologie, de l'université de Yale (États-Unis) - Professeur Ralph DeFronzo : Ralph est professeur de médecine et d'endocrinologie à l'université du Texas de San Antonio (États-Unis). iv. Un second comité scientifique Diabète composé de cinq membres, diabétologues et leaders d'opinion reconnus, au Japon, qui émettent des recommandations sur la stratégie de développement du produit au Japon et qui participent à l'analyse des résultats cliniques des études menées au Japon. À ce jour, cinq membres composent ce comité : - Professeur Masato Kasuga : Masato est actuellement président du National Center for Global Health and Medicine, basé à Tokyo, Japon. - Professeur Kohjiro Ueki : Kohjiro est actuellement professeur à l'université de Tokyo, Japon, dans le Département de Diabétologie. - Professeur Wataru Ogawa : Wataru est professeur de médecine, chef du département Clinique, diabète et maladies métaboliques de l'université de Kobe (Japon). - Professeur Hirotaka Watada : Hirotaka est professeur de médecine au département de Médecine, métabolisme et endocrinologie à la faculté de médecine de l'université Juntendo, Tokyo (Japon). - Professeur Kohei Kaku : Kaku enseigne au sein du département de médecine interne de la Kawasaki Medical School basée à Okayama, au Japon. Enfin, des experts ad hoc sont fréquemment mobilisés dans le cadre du développement des candidats- médicaments de la Société. 2.4.2.1.1Organisation des opérations Au 31 décembre 2024, quatre directions gèrent les opérations de la Société : • Direction Développement clinique et Affaires réglementaires : Elle établit le design des études cliniques à réaliser en tenant compte des objectifs et des contraintes, tout en s'assurant de la faisabilité. Elle sélectionne les sous-traitants et contrôle toutes leurs activités lors de la réalisation des études cliniques, en s'assurant qu'elles sont menées dans le respect des bonnes pratiques cliniques. Elle analyse également en détail les résultats, qui seront ensuite soumis à un comité d'experts internationaux choisi par la Société pour discussion et validation avant toute exploitation extérieure. Enfin, la Direction Développement clinique et Affaires réglementaires s'occupe des démarches d'enregistrement auprès des agences de réglementation à travers le monde, en particulier aux États-Unis, dans l'Union européenne et au Japon et élabore des stratégies réglementaires compétitives pour chaque programme de la Société. 151 • Direction Business Development : elle s'assure de la valorisation des actifs de la Société auprès de partenaires stratégiques. Elle établit la stratégie de partenariat avec des industriels, sociétés de biotechnologies, équipes académiques et hospitalo-universitaires. Elle s'assure de la bonne marche de ces partenariats en lien avec la stratégie de l'entreprise, que ce soit pour les programmes internes de la Société, et également les opportunités externes visant à renforcer le portefeuille de produits de la Société. • Direction administrative et financière : elle gère les opérations comptables et financières courantes et anticipe les besoins de trésorerie en recherchant les ressources adéquates pour la réalisation des projets engagés par la Société, maîtrise les coûts et structure les procédures administratives à mettre en place pour limiter au maximum les facteurs de risques financiers détaillés à la Section 2.2.2 du présent Document d'Enregistrement Universel. • Direction des ressources humaines : elle est chargée d'orienter et de piloter les processus RH dans leur globalité (recrutement, formation, relations sociales, installations, rémunération et avantages et développement de l'organisation). 2.4.2.2 Participations et stock-options des membres de la direction Voir la Section 4.2 « Rémunération » du présent Document d'Enregistrement Universel 2.4.2.3 Participation des salariés dans le capital de la Société Conformément à l'article L. 225-197-1 du Code de commerce, au 31 décembre 2024, les actions de performance en cours d'acquisition ou de détention par les salariés de la Société représentent 0,73 % du capital social sur une base non diluée. À la connaissance de la Société, au 31 décembre 2024, la participation totale des salariés (à l'exclusion des fondateurs) représentait 0,10 % du capital social sur une base non diluée. 2.4.2.4 Contrats d'intéressement et de participation Néant. 152 2.5 Rapport concernant la responsabilité sociale d'entreprise 2.5.1 Message du Directeur Général Bonjour à tous, Vous trouverez ci-après l'édition 2024 du Rapport sur la responsabilité sociale d'entreprise de Poxel qui vous permettra de prendre connaissance des actions RSE et les résultats obtenus au cours de cette année. Il y a quatre ans, nous nous sommes lancés dans l'aventure ambitieuse de mieux mesurer notre incidence sur les critères sociaux, environnementaux et de gouvernance, avec l'objectif de nous améliorer en permanence. Cette tâche ardue s'est avérée plus complexe en 2024 avec la contrainte de réduction de nos activités et de nos effectifs. Néanmoins, toute l'équipe Poxel est restée impliquée pour la mener à bien. Dans le cadre des principales mesures appliquées dans notre gouvernance en 2024, les objectifs du Groupe maintiennent un critère lié à la responsabilité sociale de l'entreprise. Nous avons tenu à maintenir nos engagements. Un plan d'action RSE a été défini puis validé par le Conseil d'administration pour 2024. Vous trouverez de plus amples informations dans le rapport suivant. Merci, Nicolas Trouche, Directeur général de Poxel. 153 2.5.2 Vision de Poxel 2.5.2.1 Modèle économique Poxel est une société biopharmaceutique internationale au stade clinique, spécialisée dans le développement de traitements innovants contre les maladies chroniques graves avec physiopathologie métabolique, incluant les maladies métaboliques rares et la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Grâce à son expertise et à sa compréhension des voies de régulation de l'énergie cellulaire en lien avec les maladies métaboliques, ainsi qu'à son savoir-faire dans le développement de candidats-médicaments, le Groupe développe un portefeuille de candidats- médicaments, qui comprend : le PXL770 et le PXL065, pour le traitement de la MASH et de l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD), une maladie rare. Poxel a été fondée en 2009 dans le cadre d'une scission de l'activité de Merck Serono axée sur le métabolisme. Dans le cadre de cette scission, la Société s'est vu transférer le personnel clé du groupe ainsi que les actifs de Merck Serono, dont l'Imeglimine et le programme d'activateur AMPK ayant conduit le Groupe à découvrir le PXL770. Grâce à l'héritage de Poxel dans le domaine du diabète, l'Imeglimine, son premier produit, a été approuvé en juin 2021 pour le traitement du diabète de type 2 au Japon et lancé en septembre 2021 sous le nom de Twymeeg® par Sumitomo Pharma, le partenaire du Groupe. Avec pour objectif prioritaire de relancer ses activités de R&D et d'exécuter son plan stratégique dans les maladies rares, la Société s'est concentrée au cours de ces derniers mois sur la recherche de financements additionnels, en privilégiant les solutions non-dilutives. Poxel souhaite mettre en œuvre son plan stratégique visant à faire progresser et étendre son portefeuille d'actifs cliniques. Pour atteindre son objectif, sous réserve de financements additionnels, le Groupe a identifié la mise en œuvre les stratégies suivantes : • Faire progresser l'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2 jusqu'à sa commercialisation (en dehors du Japon) avec des partenaires stratégiques. • Faire avancer le développement des candidats cliniques de la Société pour le traitement des maladies rares, à commencer par l'ADPKD pour le PXL770 et la CMH pour le PXL065. • Exploiter le potentiel commercial des actifs détenus en propriété exclusive par la Société et conclure des partenariats stratégiques opportuns. 2.5.2.2 Stratégie RSE Depuis 2020, Poxel a décidé de mettre en œuvre un processus visant à améliorer son approche globale en matière de RSE (voir la Section 2.4 « Organigramme »). Dans ce contexte, Poxel a élaboré et officialisé sa stratégie RSE et décidé de s'engager à atteindre des objectifs spécifiques. Etant donné le contexte et les priorités stratégiques de la Société, Poxel n'a pas mis en place de nouvelles actions spécifiques en 2024 en lien avec sa stratégie RSE. Les activités menées continuent d'être réalisées conformément à la stratégie définie en 2023 et selon les engagements pris en matière de gouvernance, sociale et environnementale. 154 Axes clés de la stratégie RSE Poxel a pour mission d'améliorer la santé et le bien-être des patients en développant des traitements innovants contre les maladies chroniques graves avec physiopathologies métaboliques. Pour atteindre cet objectif, Poxel mène des activités de recherche et de développement et cible les maladies métaboliques liées à des besoins médicaux non satisfaits dans le but d'améliorer la vie des patients avec lesquels elle entend établir des relations solides. La stratégie RSE de Poxel repose sur trois axes, tous orientés vers la réalisation de la mission du Groupe : • Poxel s'appuie sur une équipe expérimentée et qualifiée, en promouvant l'égalité des chances sans aucune forme de discrimination. Poxel cultive l'intégration des talents et la gestion des carrières, investit de manière significative dans le maintien et le développement de l'expertise de ses salariés et s'efforce de garantir les meilleures conditions de travail possibles. • Poxel s'appuie également sur une direction hautement expérimentée. Poxel s'efforce d'agir de manière éthique dans toutes ses activités et de nouer des relations durables avec ses fournisseurs. Le Groupe s'engage également à appliquer les normes les plus strictes en matière de protection des données et de sécurité informatique. • Tout en se concentrant sur sa mission, Poxel se donne pour objectif de limiter autant que possible son impact sur l'environnement. Poxel s'efforce de minimiser ses émissions de gaz à effet de serre et de limiter ses activités polluantes, en particulier dans le cadre de la fabrication et du transport de produits, de la pollution numérique et de bureau et des voyages d'affaires. 2.5.2.3 Engagements de Poxel Objectifs de développement durable (ODD) L'Agenda 2030 des Nations Unies pour le développement durable, adopté par 193 pays dans le but de garantir une transition équitable et inclusive vers le développement durable à l'échelle mondiale, a défini 17 objectifs de développement durable (ODD). Poxel s'engage à contribuer aux ODD suivants : 155 OBJECTIF 3 : BONNE SANTÉ ET BIEN-ÊTRE Poxel a pour principale mission de proposer des traitements innovants pour améliorer la santé et le bien-être des patients souffrant de maladies chroniques graves avec physiopathologie métabolique. OBJECTIF 4 : ÉDUCATION DE QUALITÉ Poxel maintient un niveau de performance élevé grâce au processus de formation continue qu'elle met à la disposition de tous ses collaborateurs (basé sur un portefeuille de formations externes et internes). En outre, Poxel publie régulièrement des articles dans des revues scientifiques afin de contribuer aux débats scientifiques. OBJECTIF 5 : ÉGALITÉ ENTRE LES SEXES Poxel met en œuvre différentes actions visant à promouvoir l'égalité entre les sexes et à sensibiliser ses collaborateurs à toute forme de discrimination. Le pourcentage de femmes dans l'effectif et à chaque niveau de direction est élevé et Poxel a l'intention de maintenir cette position à l'avenir. OBJECTIF 9 : INDUSTRIE, INNOVATION ET INFRASTRUCTURE Poxel mène des activités de recherche et au développement et a l'intention de continuer à contribuer à l'innovation. OBJECTIF 10 : RÉDUCTION DES INÉGALITÉS Poxel soutient les femmes dans leur carrière professionnelle et accorde une attention particulière aux inégalités salariales. OBJECTIF 12 : PRODUCTION ET CONSOMMATION RESPONSABLES Poxel applique un processus rigoureux pour sélectionner et auditer ses fabricants et autres prestataires de services. Poxel se concentre sur la production responsable de ses candidats-médicaments. OBJECTIF 13 : ACTION CLIMATIQUE Le changement climatique est un défi mondial qui affecte tout le monde, dans tous les pays. Bien que l'impact de Poxel sur le changement climatique soit relativement limité, Poxel s'engage à mieux évaluer et limiter son empreinte carbone. OBJECTIF 17 : PARTENARIATS Poxel cherche à coopérer et à participer à des initiatives mondiales et à l'écosystème local de RSE. 156 3 INFORMATIONS FINANCIÈRES 3.1 Rapport de gestion Le lecteur est invité à lire les informations qui suivent relatives à la situation financière et aux résultats du Groupe avec l'ensemble du présent Document d'Enregistrement Universel, notamment les états financiers consolidés du Groupe établis conformément aux normes IFRS. Les états financiers consolidés couvrent les périodes de douze mois closes aux 31 décembre 2023 et 2024. Les commentaires sur les comptes présentés à la Section 3.1 « Rapport de gestion » du Document d'Enregistrement Universel sont établis sur la seule base des comptes consolidés IFRS insérés à la Section 3.2 « États financiers consolidés des exercices clos le 31 décembre 2024 » du présent Document d'Enregistrement Universel. Il est précisé que le rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 reflète une impossibilité de certifier que les comptes consolidés sont, au regard du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice clos le 31 décembre 2024. Cette impossibilité est liée à la procédure de redressement judiciaire en cours, qui génère une incertitude significative susceptible de remettre en cause la continuité d'exploitation. 3.1.1 Présentation générale Poxel est une société biopharmaceutique dynamique au stade clinique qui s'appuie sur son expertise afin de développer des traitements innovants pour les maladies chroniques graves à physiopathologie métabolique, dont la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et les maladies métaboliques rares. Poxel est cotée sur Euronext Paris, son siège social est situé à Lyon, en France, et la Société dispose de filiales à Boston aux États-Unis, et Tokyo au Japon. Depuis sa constitution le 11 mars 2009, le Groupe a consacré la quasi-totalité de ses ressources financières à la recherche et au développement. Le 23 juin 2021, le Groupe et Sumitomo Pharma ont annoncé que la demande d'autorisation du TWYMEEG sous forme de comprimés de 500 mg (Dénomination commune internationale (DCI) : chlorhydrate d'Imeglimine), pour le traitement du diabète de type 2, avait été approuvée au Japon. Le Japon est le premier pays au monde à approuver l'Imeglimine. À ce jour, le Groupe a financé ses opérations principalement en ayant recours à des augmentations de capital (introduction en bourse, placements privés), à des accords de financement par emprunt, à des paiements initiaux et d'étape, à des crédits d'impôt recherche et d'autres subventions publiques. Depuis sa création, le Groupe enregistre d'importantes pertes opérationnelles. Sa capacité à générer des revenus suffisants pour atteindre la rentabilité dépendra en grande partie du développement réussi de ses candidats-médicaments, de l'obtention d'une approbation réglementaire et de l'éventuelle mise sur le marché de ces produits. Le Groupe a enregistré une perte nette consolidée de 18,3 millions d'euros et de 35,1 millions d'euros au titre des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 respectivement. Les sources de Financement du Groupe : - Financement OrbiMed Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). Selon les termes de l'accord, Poxel a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars (44,7 millions d'euros) de la part d'OrbiMed le 27 septembre 2024, en l'échange de l'émission de 50 millions de dollars d'obligations. Concomitamment, une partie du produit de la transaction, pour un montant de 7,5 millions de dollars a été déposée par le Groupe sur un compte séquestre. Chaque trimestre, est prélevé de ce 157 compte un montant de 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY, date à laquelle le Groupe commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes. Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société, en plus des 42,5 millions de dollars, nets du dépôt, perçus à la signature de l'accord. Comme décrit en note 4.2 des « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 » présenté en section 3.2, ce pallier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars, a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. Dès lors, les flux financiers suivants, uniquement, sont dédiés au remboursement des obligations : (i) les redevances payables par Sumitomo Pharma sur les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon, diminuée des redevances à reverser à Merck Serono, (ii) les paiements commerciaux basés sur les ventes dus par Sumitomo Pharma en lien avec la commercialisation de TWYMEEG® au Japon ainsi que, (iii) une partie des flux financiers perçus par le Groupe, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans les pays de l'Asie autres que le Japon, et pour lesquels Poxel à récupérer les droits auprès de Sumitomo Pharma. Le Groupe a entamé des discussions afin de développer et de commercialiser l'Imeglimine en Chine, deuxième marché du diabète de type 2 dans le monde. L'accord expirera une fois qu'OrbiMed aura reçu un rendement plafonné équivalent à 200% de son paiement initial, soit 100 millions de dollars. Aux termes de cet accord, Poxel retrouvera l'ensemble des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon et sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et utilisera la majorité de ces produits pour rembourser le capital restant dû à IPF Partners. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette OrbiMed et IPF, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial, le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion (voir la Section 3.1.8.5 « Accords de Fiducie-Gestion») dans lesquelles plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. - Financement IPF En 2019, le Groupe a obtenu un financement complémentaire sous la forme d'un emprunt obligataire souscrit auprès d'IPF Partners. Le financement se compose de trois tranches d'obligations distinctes : 6,5 millions d'euros, 10 millions d'euros et 13,5 millions d'euros, pour un montant total allant jusqu'à 30 millions d'euros, sous réserve de la survenance d'événements déclencheurs définis contractuellement. Les trois tranches ont été tirées successivement en novembre 2019, mars 2020 et juin 2021. Une clause restrictive d'endettement (debt covenant) est prévue au contrat. En août 2022, le Groupe a annoncé avoir conclu un accord de restructuration de sa dette existante avec IPF Partners afin d'étendre son horizon de financement. Cette restructuration consiste à reporter les remboursements des 3ème et 4ème trimestres 2022, d'un montant de 3,2 millions d'euros jusqu'en février 2023. Par ailleurs, IPF Partners et la Société ont convenu de réaménager temporairement les covenants financiers de l'emprunt jusqu'au 31 janvier 2023 afin de permettre 158 leur respect jusqu'en février 2023, indépendamment de tout autre financement complémentaire de la Société. Le 22 mars 2023, le Groupe a conclu un accord avec IPF, conduisant à reporter tous les remboursements de dette qui reprendront lorsque le taux de redevance sur les ventes nettes de TWYMEEG atteindra 10 %, ce qui entrainera des redevances nettes positives pour Poxel. Ce franchissement de seuil, qui interviendra lorsque les ventes nettes de TWYMEEG au Japon atteindront 5 milliards de yens. En plus des 10 % de redevances sur la totalité des ventes nettes de TWYMEEG, Poxel sera éligible à la réception de son premier paiement basé sur les ventes, soit un montant de de 500 millions de yens. Les redevances nettes positives et les paiements basés sur les ventes seront affectés au remboursement de la dette jusqu'au remboursement total du prêt. En plus du report des remboursements de la dette mentionné ci-dessus, le Groupe et IPF ont convenu de définir un certain nombre de covenants financiers. Ces covenants ont de nouveau été revus lors de l'accord de restructuration de septembre 2024. Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). De ce fait, le Groupe a conclu un troisième accord de restructuration avec IPF Partners pour le remboursement du capital restant dû. Cet accord prévoit le remboursement partiel de la dette IPF pour un montant de 23,7 millions d'euros, ce qui conduit à éteindre la Tranche A et B de l'emprunt avec IPF Partners ainsi qu'a un remboursement partiel de la Tranche C. Il prévoit également de porter le taux d'intérêt en numéraire à 0% (contre 6,5% auparavant), de porter le taux d'intérêt capitalisé (intérêts PIK) à 27% (contre 11% précédemment). Le remboursement de la dette restante, des intérêts capitalisés et des commissions de sortie sera principalement basé sur le montant résiduel provenant du compte de dépôt dans le cadre de la transaction avec OrbiMed (voir ci-dessus) ainsi que les redevances de TWYMEEG® au Japon à partir de la date de désintéressement total d'OrbiMed. A cette date, 75% des redevances au Japon, seront affectés au remboursement de la dette IPF et 25% au bénéfice du Groupe. L'accord prévoit également la suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Comme décrit en note 4.2 de la Section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 », le pallier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars, a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. L'accord conclu avec IPF Partners introduit également une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, disponible seulement dans l'hypothèse où le niveau de trésorerie de la Société deviendrait inférieur à 1 million d'euros, de manière à garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners. Ce tirage s'accompagnerait d'un nouveau plan d'économies visant à réduire le tirage de cette tranche D. Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion (voir la Section 3.1.8.5 « Accords de Fiducie-Gestion») dans lesquelles plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de 159 la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs. À la date du Document d'Enregistrement Universel, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir la section 2.1.13 « Procédures »), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. Le 31 mars 2025, la société a signifié à IPF Partners avoir une position de trésorerie inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois, entrainant l'obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif restant et l'arrêt de la protection intellectuelle couvrant les actifs de la Société, hors Imeglimine. Les conditions de mise en place de ce plan font également partie des négociations en cours avec les différents créanciers, dont IPF Partners. La société cherche des solutions alternatives permettant la continuité des opérations de la société. Par ailleurs, le 9 mai 2025, la société a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris entraîne la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. A la date d'arrêté des comptes, ces défauts ont été signifiés par IPF Partners sans toutefois avoir activé le droit au remboursement anticipé. L'existence de ces cas de défaut empêchait jusqu'à présent tout tirage au titre de la Tranche D. Le 26 septembre 2025, POXEL a obtenu un « waiver » de la part d'IPF Partners dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire (voir section 2.1.13 « Procédures ») afin de financer la période d'observation. Le financement de la période d'observation, d'un montant maximal de 2,5 millions d'euros, sera mis à disposition en plusieurs fois, sur présentation de besoins de financement justifiés, afin de permettre à la Société de couvrir l'ensemble des besoins de trésorerie identifiés sur cette période. Il prendra la forme de plusieurs tirages sur la Tranche D, dans le cadre du contrat conclu précédemment avec IPF Partners, sans modification des conditions en vigueur (à l'exception du montant disponible qui était initialement de 6,25 millions d'euros). A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, deux tranches de 500 milliers d'euros ont été débloquées, respectivement les 26 septembre 2025 et 21 octobre 2025. - Financement PGE En octobre 2020, la Société a reçu l'accord de BNP Paribas, Bpifrance et CIC Lyonnaise de Banque pour un financement non dilutif de 6 millions d'euros sous la forme d'un prêt garanti par l'État français (PGE). Chaque prêt avait une durée initiale d'un an, avec une option d'extension de cinq ans. En juillet 2021, des avenants aux contrats d'origine ont été signés afin d'exercer l'option d'extension et formaliser une période de différé d'amortissement de 2 ans suivie d'une période de remboursement de 4 ans. 160 Le 22 mars 2023, le Groupe a également conclu un accord de restructuration de dette (similaire à celui conclu avec IPF) avec les banques auprès desquelles elle avait souscrit en 2020 un Prêt Garanti par l'État (Prêt PGE) pour un montant de 6 millions d'euros, dans le contexte de la pandémie de COVID-19. La société prévoit que les PGE soit entièrement remboursés au 2ème trimestre 2028. En septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») ainsi que des accords visant à restructurer sa dette existante avec les banques PGE. Ainsi, ces accords prévoient, le remboursement partiel initial de 2,6 millions d'euros correspondant à l'ensemble des échéances dues là la date de conclusion de l'accord avec OrbiMed, au titre du calendrier initial du PGE conclu avant la restructuration de mars 2023, le réaménagement des modalités d'amortissement du solde restant dû selon des échéances linéaires, dont 0,3 million d'euros sur le dernier trimestre 2024, ne dépendant plus de royalties et n'incluant pas de période de différé, le maintien du taux d'intérêt fixé lors de l'accord de mars 2023. - Financement IRIS En août 2022, le Groupe a mis en place une ligne de financement en fonds propres avec IRIS. IRIS s'est engagée à souscrire des obligations remboursables en nouvelles actions ordinaires de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros, tiré par la Société le 5 août 2022. La Société a décidé de tirer deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune le 16 décembre 2022, portant le total à 6 millions d'euros. Le 22 mars 2023, le Groupe a décidé de mettre en place un nouveau financement similaire auprès d'IRIS. Conformément aux termes de l'accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans stratégie de conservation des actions du Groupe, s'est engagé à souscrire des obligations remboursables en actions ordinaires nouvelles ou existantes du Groupe pour un montant initial de 3,5 millions d'euros. À la seule discrétion du Groupe, des tranches supplémentaires, jusqu'à 11,5 millions d'euros au total, peuvent être tirées sur deux ans, soit un montant total maximum de 15 millions d'euros. Le tirage de tranches supplémentaires est uniquement soumis au respect d'un encours cumulé maximum d'obligations remboursables en actions détenues par IRIS ne dépassant pas 7,0 millions d'euros. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans l'accord, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. Prenant acte, de la non-adoption de certaines délégations en matière financière lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 par les actionnaires de la Société, le Conseil d'Administration a décidé de suspendre jusqu'à nouvel ordre ses tirages au titre de la ligne de financement en fonds propres conclue avec IRIS. A la date de ce rapport, les tirages sont toujours suspendus. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs. À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir la section 2.1.13 « Procédures »), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. 161 Dans l'attente de la finalisation d'un ou plusieurs financements additionnels, et dans une approche prudente compte tenu de sa visibilité financière limitée, Le Groupe a initié, au quatrième trimestre 2022 un plan d'économies qui comprend une réduction significative de ses effectifs. Ce plan s'est poursuivi sur les années 2023 et 2024 avec pour objectif d'adapter la structure de coûts du Groupe à ses besoins opérationnels actuels. Le Groupe a conservé les fonctions clés lui permettant de finaliser les opportunités de transactions en cours et de poursuivre ses activités quotidiennes, notamment la gestion des activités cliniques, financières et de business development. Au 31 décembre 2024, le montant net de la trésorerie et des équivalents de trésorerie du Groupe s'élevait à 3,7 millions d'euros. Au 31 décembre 2024, la dette financière nette s'élevait à 68,8 millions d'euros. Les dettes financières du Groupe (hors dettes de location et instruments dérivés) s'élèvent à 72,5 millions d'euros au 31 décembre 2024, ce qui reflète son engagement au titre du prêt garanti par l'État français (PGE), la dette en fonds propres avec IRIS et son emprunt auprès d'IPF. 3.1.2 Présentation des informations financières Les états financiers consolidés du groupe inclus dans le présent Document d'Enregistrement Universel ont été préparés conformément aux normes IFRS, telles qu'elles ont été publiées par l'International Accounting Standards Board et approuvées par l'UE. Il est précisé que le rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 reflète une impossibilité de certifier que les comptes consolidés sont, au regard du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice clos le 31 décembre 2024. Cette impossibilité est liée à la procédure de redressement judiciaire en cours, qui génère une incertitude significative susceptible de remettre en cause la continuité d'exploitation. 3.1.3 Principaux facteurs affectant les résultats des opérations du Groupe Les résultats des opérations du Groupe ont été affectés et continueront d'être affectés par les facteurs suivants : 3.1.3.1 Contrats de licence et de partenariat Le Groupe a conclu des accords stratégiques de co-développement et de cession de licence avec plusieurs sociétés pharmaceutiques, en vertu desquels elle a reçu des paiements initiaux et est en droit de percevoir des paiements liés à l'atteinte d'étapes de développement et réglementaires ainsi que des redevances et des paiements d'étape basés sur les ventes dans le cadre de la commercialisation des candidats-médicaments. Ses principaux contrats de partenariat et de collaboration sont résumés ci-dessous. Tous les montants reçus en dollars américains ont été convertis en euros au taux de change en vigueur (par ex. le taux de change à la date de transaction). 3.1.3.1.1Contrat de cession de brevets et de licence avec Merck Serono Le Groupe a conclu le Contrat MS, dans le cadre d'un « spin-off » des activités de recherche et développement de Merck Serono dans le domaine cardio-métabolique. Le 30 juillet 2009, le Contrat MS a été modifié pour inclure un brevet additionnel à la liste des brevets que Merck Serono a concédés sous licence à la Société (voir la Section 2.3.1 « Contrat Merck Serono »). Merck Serono bénéficie de la rémunération suivante : • Le Groupe versera à Merck Serono une redevance fixe de 8 % basée sur les ventes nettes d'Imeglimine, indépendamment du niveau de ventes nettes des produits couverts par les brevets cédés, et à un taux à un chiffre dans le bas de la fourchette (« low single digit ») pour les autres projets ; et 162 • un pourcentage des revenus issus de tout accord de partenariat relatif aux candidats- médicaments couverts par les brevets cédés ou concédés en licence, à un taux à deux chiffres dans le bas de la fourchette (« low double digit »). Pour d'autres produits, si le Groupe conclut un accord de partenariat, elle serait redevable d'un pourcentage des revenus de partenariat pour les produits couverts par les brevets cédés ou concédés de Merck Serono, dont le taux est fonction du produit et de son stade de développement au moment du partenariat. 3.1.3.1.2Contrat de collaboration avec Sumitomo Pharma relatif à l'Imeglimine dans le traitement du diabète de type 2 Le 30 octobre 2017, la Société a conclu un contrat de licence avec Sumitomo Pharma pour le co- développement et la commercialisation de l'Imeglimine. En vertu de ce contrat, Sumitomo Pharma détient une licence exclusive porteuse de redevances, lui octroyant le droit de développer, fabriquer, utiliser, importer et enregistrer l'Imeglimine ainsi que de concéder des sous-licences y afférentes, uniquement à des fins de commercialisation au Japon, en Chine et dans onze autres pays de l'Asie du Sud-Est, dans toutes les indications humaines ou vétérinaires, incluant notamment le diabète de type 2. À la signature de ce contrat, Sumitomo Pharma a effectué un paiement initial non remboursable de 4 750 millions de yens (environ 42 millions de dollars) au Groupe. Le Groupe a perçu un paiement d'étape de 500 millions de yens (4,1 millions d'euros) de Sumitomo Pharma à la suite du dépôt de la J- NDA pour l'Imeglimine en juillet 2020. Le 23 juin 2021, le Groupe et Sumitomo Pharma ont annoncé que la demande d'autorisation du TWYMEEG® sous forme de comprimés de 500 mg (Dénomination commune internationale (DCI) : chlorhydrate d'Imeglimine), pour le traitement du diabète de type 2, avait été approuvée au Japon. L'autorisation au Japon a déclenché un paiement d'étape de 1,75 milliard de yens (environ 13,2 millions d'euros) à Poxel de la part de Sumitomo Pharma. Conformément au contrat de licence Sumitomo Pharma, le Groupe est en droit de recevoir des redevances croissantes de 8 à 18 % sur les ventes nettes de TWYMEEG et des paiements basés sur les ventes allant jusqu'à 26,5 milliards de yens (environ 200 millions d'euros). Veuillez consulter la section 2.3.2 « Contrat de licence Sumitomo Pharma ». Conformément à l'accord de restructuration de la dette du 22 mars 2023, le Groupe a mis en place un compte dédié (fiducie-gestion) avec Equitis-Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine jusqu'au remboursement complet de la facilité de crédit. Veuillez consulter la section 3.1.8.5 « Accords de Fiducie-Gestion ». Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed ainsi que la récupération des droits de l'Imeglimine auprès de Sumitomo Pharma dans les pays de l'Asie autres que le Japon. Le Groupe a entamé des discussions afin de développer et de commercialiser l'Imeglimine en Chine, deuxième marché du diabète de type 2 dans le monde. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place une fiducies sûreté pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine au Japon jusqu'au remboursement complet de la facilité de crédit. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. 3.1.3.1.3Contrat de partenariat DeuteRx Le 29 août 2018, le Groupe a conclu un contrat avec DeuteRx pour l'acquisition du DRX-065 (renommé PXL065) et d'un portefeuille de plusieurs autres candidats-médicaments deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité (même si le Groupe détient les brevets et possède les droits pour toutes les indications pour le PXL065 et pour ce portefeuille). 163 En contrepartie, il a versé à DeuteRx un montant initial non remboursable de 6,8 millions d'euros et émis 1 290 000 nouvelles actions ordinaires en sa faveur. En vertu de ce contrat, le Groupe a également l'obligation de verser à DeuteRx, en numéraire ou sous forme d'actions (évaluées sur la base des prix de négociation réels d'un volume quotidien moyen pondéré pour une période spécifiée), les montants déterminés pour l'atteinte de certains objectifs de développement et réglementaires pour les produits des programmes acquis, tels que la finalisation de certaines Phases d'essais cliniques et l'obtention des approbations pour la commercialisation dans les différents pays. Le Groupe est par ailleurs tenu de verser des paiements en numéraire à DeuteRx liés à des objectifs de ventes et des redevances à un chiffre dans le bas de la fourchette sur la base des ventes nettes (sous réserve de réduction dans certaines circonstances) (voir Section 2.3.3 « Contrat DeuteRx »). 3.1.3.1.4Contrat de licence Enyo Pharma En mai 2015, le Groupe a conclu un contrat de licence avec Enyo Pharma S.A.S. (« Enyo »), pour un agoniste du récepteur farnesoide X ou FXR. Enyo a initié le programme de développement de Phase II pour l'hépatite B et étudie son potentiel de développement pour la MASH. En juillet, Enyo a annoncé des résultats positifs pour Vonafexor dans une étude de Phase IIa sur la MASH et les premiers résultats intermédiaires de deux études de Phase IIa en cours chez des patients atteints d'hépatite B chronique. Le Contrat de licence Enyo n'a pas eu d'impact significatif sur les résultats des opérations du Groupe en 2023 ou 2024. Le Groupe est potentiellement en droit de percevoir des redevances au titre de ce contrat. 3.1.3.2 Activités de recherche et développement Le Groupe consacre ses efforts à la recherche et au développement de traitements innovants contre des maladies chroniques avec physiopathologie métabolique, comme la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et les maladies métaboliques rares. Il concentre ses travaux sur ses candidats-médicaments existants, le PXL770 et le PXL065. Les activités de recherche et développement constituent le cœur d'activité du Groupe. Les coûts des candidats-médicaments se trouvant à un stade avancé de développement clinique sont généralement plus élevés que ceux des produits se trouvant à un stade précoce en raison de l'ampleur et de la durée croissantes des dernières phases des essais cliniques. Pour l'exercice clos au 31 décembre 2024, les coûts de recherche et développement ont représenté 14% des charges d'exploitation (hors dépréciation du PXL065) contre 36% pour l'exercice clos au 31 décembre 2023. Cette baisse s'explique par le fait qu'au regard de sa situation financière, le Groupe n'a pas lancé de nouvelles études et a consacré ses efforts à la recherche de financement. Sous réserve d'un financement supplémentaire, le Groupe prévoit de continuer à supporter des charges significatives et des pertes d'exploitation à l'avenir pour : • faire avancer le développement des candidats cliniques de la Société pour le traitement des maladies rares, à commencer par l'ADPKD pour le PXL770 et la CMH pour le PXL065 ; • faire progresser l'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2 jusqu'à sa commercialisation avec des partenaires stratégiques ; • exploiter le potentiel commercial des actifs détenus en propriété exclusive par la Société et conclure des partenariats stratégiques opportuns ; • respecter ses obligations au titre de ses contrats de partenariat et de licence, notamment les paiements d'étape ou de redevances y afférents ; • maintenir, développer et protéger ses actifs de propriété intellectuelle. Le Groupe ne peut pas savoir avec certitude la durée et le coût des essais cliniques actuels ou futurs des candidats-médicaments et dans quelle mesure il sera à même de tirer des revenus de la commercialisation et de la vente des produits ayant obtenu une approbation réglementaire. Il est possible que le Groupe ne parvienne pas à obtenir l'approbation réglementaire de ses candidats- 164 médicaments qui sont encore en développement. La durée, les coûts et la séquence des essais cliniques et du développement des candidats-médicaments dépendent de plusieurs facteurs variables, dont : • le périmètre, les progrès, les résultats et les coûts des essais cliniques et autres activités de recherche et développement, notamment pour établir un profil d'innocuité satisfaisant dans le cadre du dépôt de ses dossiers réglementaires ; • le lancement et la finalisation des essais cliniques ainsi qu'un recrutement patients réussi ; • la date, l'obtention et les conditions d'approbation de mise sur le marché de la part des autorités réglementaires compétentes ; • la sécurisation de capacités de fabrication ou les accords passés avec des sous-traitants ; • les frais de dépôt, procédure, maintien, défense et réclamations relatives aux brevets et autres droits de propriété intellectuelle ; • l'importance et l'évolution des réglementations gouvernementales ; • le mode de lancement commercial des candidats-médicaments, de manière indépendante ou avec un partenaire ; • le maintien d'un profil d'innocuité acceptable continu des candidats-médicaments après l'obtention de l'approbation ; • la capacité à commercialiser et faire accepter par les marchés l'Imeglimine dans les territoires ne relevant pas du contrat de licence Sumitomo Pharma, ainsi que le PXL770, le PXL065 ou tout autre candidat-médicament que le Groupe est susceptible de développer à l'avenir ; et • la concurrence significative et les nouvelles technologies développées par l'industrie biopharmaceutique. Il est possible que le Groupe ne parvienne pas à obtenir l'approbation réglementaire de ses candidats- médicaments qui sont encore en développement. Les essais cliniques menés par le Groupe pourraient donner des résultats négatifs. Le Groupe pourrait choisir d'interrompre, de reporter ou de modifier les essais cliniques de certains candidats-médicaments ou se focaliser sur d'autres. De tels changements dans le développement des candidats-médicaments développés par le Groupe ou en collaboration avec des partenaires pourraient entraîner une variation significative des coûts et des calendriers. Par exemple, dans le cas où l'EMA, la FDA ou d'autres autorités de réglementation exigeraient du Groupe qu'il conduise des études non cliniques et cliniques plus poussées que celles actuellement prévues pour finaliser le développement d'un candidat-médicament ou si le Groupe devait faire face à des retards significatifs dans le cadre de l'enrôlement des patients lors des essais cliniques, les budgets et délais initialement établis pourraient considérablement augmenter. Le Groupe a généré, suite au lancement commercial de TWYMEEG au Japon le 16 septembre 2021, des redevances de 1,5 millions de yens (58 milliers d'euros) sur l'exercice 2021, des redevances de 94,99 millions de yens (672 milliers d'euros) sur l'exercice 2022, des redevances de 313 millions de yens (2 millions d'euros) sur l'exercice 2023, ce qui correspond à 8 % des ventes nettes d'Imeglimine au Japon. Sur l'exercice 2024, les redevances sont de 580 millions de yens (3,6 millions d'euros) cela représente 8% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour le 1er trimestre 2024 et 10% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour les 2e, 3e et 4e trimestre 2024. Dans le cadre de l'accord de licence conclu avec Merck Serono, le Groupe versera à Merck Serono une redevance fixe de 8 % basée sur les ventes nettes de TWYMEEG, indépendamment du niveau des ventes. Le chiffre d'affaires consolidé du 4ème trimestre 2024 comprend également le paiement d'étape de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros) basé sur les ventes suite à l'atteinte du palier de ventes nettes de TWYMEEG® de 5 milliards de yens au 31 décembre 2024. Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, l'ensemble de ces revenus pour l'exercice 2024, après déduction de l'obligation du Groupe envers Merck Serono, sera affecté au remboursement de l'emprunt obligataire contracté. Par conséquent, le Groupe estime qu'il faudra lever plus de capitaux pour pouvoir finaliser le développement clinique de ses candidats-médicaments. En attendant de pouvoir générer des revenus substantiels à partir de la vente de ses produits, le Groupe prévoit de financer ses activités 165 d'exploitation par différents moyens tels que des fonds propres, emprunts, aides du gouvernement ou de tiers, contrats de licence et de partenariats. Le Groupe pourrait néanmoins être dans l'impossibilité de lever des financements supplémentaires ou de conclure de tels accords au moment où il en aura besoin et à des conditions favorables, voire de ne pas du tout pouvoir réaliser de tels financements ou conclure de tels accords, ce qui aurait un impact négatif sur sa situation financière et pourrait le contraindre à reporter, restreindre, réduire ou mettre un terme à ses programmes de développement ou à ses plans de commercialisation ou encore à octroyer à d'autres des droits pour développer ou mettre sur le marché les candidats-médicaments que le Groupe aurait, en d'autres circonstances, préféré développer et commercialiser lui-même. Faute de recevoir des financements supplémentaires, le Groupe pourrait cesser ses opérations, en tout ou en partie. 3.1.4 Éléments du résultat d'exploitation 3.1.4.1 Sources de chiffre d'affaires Jusqu'à ce jour, le chiffre d'affaires du Groupe résultant de la poursuite de ses opérations découle des paiements initiaux liés aux services de recherche et de développement fournis, des redevances de licences et des paiements d'étape et de redevances relatifs aux contrats de partenariat et de collaboration. Les contrats conclus avec les partenaires commerciaux pour des activités de recherche et développement incluent généralement des paiements initiaux non remboursables, des paiements d'étape, dépendant de l'atteinte de certaines étapes cliniques, réglementaires ou commerciales, des droits de licence et des redevances sur les ventes. En 2021, le Groupe a généré pour la première fois un chiffre d'affaires à partir de la vente de produits. Le Groupe a déclaré des redevances suite au lancement commercial de l'Imeglimine au Japon le 16 septembre 2021, ce qui correspond à 8 % des ventes nettes d'Imeglimine au Japon. Conformément au contrat de licence Sumitomo Pharma, le Groupe est en droit de recevoir des redevances croissantes de 8 à 18 % sur les ventes nettes de TWYMEEG et des paiements basés sur les ventes allant jusqu'à 26,5 milliards de yens (environ 200 millions d'euros). Au cours de l'exercice 2024 de Sumitomo Pharma (d'avril 2024 à mars 2025) le Groupe a perçu 10 % sur les ventes nettes de TWYMEEG au Japon. La capacité du Groupe à générer d'autres revenus de ses produits dépendra de sa capacité à se développer, obtenir les approbations réglementaires nécessaires et commercialiser l'Imeglimine dans des territoires non couverts par le contrat de licence Sumitomo Pharma (hors Japon), ainsi que le PXL770, le PXL065 et ses autres candidats-médicaments. Compte tenu des nombreux risques et incertitudes associés au développement des produits et à l'obtention des approbations réglementaires, le Groupe n'est pas en mesure d'affirmer qu'il pourra tirer des revenus de ses candidats-médicaments en cours de développement, ou d'en prédire le montant ou le temps nécessaire pour les réaliser. 3.1.4.2 Éléments des charges d'exploitation Depuis son lancement, les charges d'exploitation incluent principalement les coûts des ventes et des activités de recherche et développement ainsi que les frais généraux et administratifs. Sous réserve d'un financement additionnel, le Groupe prévoit que ses charges d'exploitation resteront importantes compte-tenu de ses objectifs de développement, des éventuelles opportunités de développement de son portefeuille actuel et des investissements dans sa plateforme interne de produits en développement. Ces charges d'exploitation peuvent varier d'une période à l'autre en fonction principalement du niveau de financement, du démarrage de nouveaux essais cliniques, de la planification du recrutement des patients dans les essais cliniques et d'autres activités de recherche et développement. 166 Pour l'exercice 2024, le plan d'économie mené par la société a conduit à une baisse globale de ses charges d'exploitation. 3.1.4.2.1 Frais de recherche et développement Les frais de recherche et développement comprennent principalement : • les charges associées à l'emploi des sous-traitants et institutions académiques externes impliqués dans les études précliniques ou les essais cliniques pour le PXL770 et le PXL065 ; • les charges de personnel, incluant les salaires, avantages et rémunérations sous forme d'actions dont bénéficient les collaborateurs occupant des fonctions de recherche et développement sur l'exercice 2024, ainsi que les frais de conférence et de déplacement ; • les honoraires professionnels, notamment les commissions liées aux droits de propriété intellectuelle ; • les charges liées aux laboratoires et installations mises à disposition. Les frais de recherche et de développement sont comptabilisés en charges lorsqu'ils sont engagés. Les charges liées à certaines activités, comme la fabrication, les études précliniques et les essais cliniques, sont généralement comptabilisées en fonction du degré d'avancement de tâches spécifiques évalué à partir des informations et données que le Groupe reçoit de ses fournisseurs et prestataires. Le Groupe a normalement recours à ses salariés, consultants et infrastructures propres dans le cadre de ses programmes de développement et ne cherche pas à retracer ou affecter ces charges internes à un candidat-médicament ou programme particulier. En revanche, il retrace les coûts de sous-traitance par candidat-médicament ou programme préclinique. Le tableau suivant présente les charges liées aux activités de recherche et développement externalisées par candidat-médicament ou programme préclinique pour les périodes considérées : (en K€) 31 décembre 2024 31 décembre 2023 Imeglimine 93 218 PXL770 226 186 PXL065 386 123 Les frais de recherche et développement engagés en 2023, reflètent principalement les frais de fin d'étude pour l'essai de Phase II (DESTINY) dans la MASH pour le PXL065, les frais liés aux droits de propriété intellectuelle pour chacun des produits ainsi que les frais règlementaires et de pharmacovigilance pour l'Imeglimine. Les frais de recherche et développement engagés en 2024, reflètent principalement les études de stabilité et des frais stockage. Aucune nouvelle étude n'a été lancée par le Groupe en 2023 et 2024. 3.1.4.2.2 Subventions Puisqu'il exerce des activités de recherche et de développement importantes, le Groupe a bénéficié, lors d'exercices antérieurs, de subventions et d'aides à la recherche et au développement de la part de certains organismes gouvernementaux. Ces subventions et aides à la recherche et au développement visent à rembourser en partie les dépenses approuvées et engagées dans le cadre de ses initiatives de recherche et développement. Elles sont de ce fait comptabilisées en réduction des charges correspondantes dans le compte de résultat conformément à la norme IAS 20 « Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l'aide publique ». Pour les exercices clos au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024, le Groupe n'a perçu aucune subvention autre que le crédit impôt recherche. 167 3.1.4.2.3 Crédit d'impôt recherche Le CIR est octroyé aux entreprises par les autorités fiscales françaises afin de les encourager à mener des recherches techniques et scientifiques. Les entreprises qui justifient de dépenses répondant aux critères requis, notamment des dépenses de recherche engagées en France ou, depuis le 1er janvier 2005, au sein de l'Union européenne ou dans un autre État partie à l'accord sur l'Espace économique européen (« EEE ») et ayant conclu une convention fiscale avec la France contenant une clause d'assistance administrative, bénéficient d'un crédit d'impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l'impôt sur les sociétés dû au titre de l'exercice de réalisation des dépenses et des trois exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire. Les dépenses prises en compte pour le calcul du CIR ne concernent que des frais de recherche. Les principales caractéristiques du CIR sont les suivantes : • Le CIR est un flux de trésorerie que les autorités fiscales versent à la Société, sous forme, par exemple, de compensation de l'impôt sur les sociétés ou directement pour le montant correspondant à la part non utilisée au cours de l'exercice suivant la date de la comptabilisation du CIR en compte de résultat ; • le montant du passif d'impôt sur les sociétés d'une entreprise ne constitue pas une limite du montant du CIR - une société non redevable de l'impôt sur les sociétés peut demander le versement direct en numéraire du CIR pour l'exercice suivant la date de sa comptabilisation dans le compte de résultat ; et • le CIR n'est pas pris en compte dans la détermination de l'impôt sur les sociétés. Par conséquent, la Société a conclu que le CIR satisfaisait à la définition de « Subvention publique » établie par la norme IAS 20 « Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l'aide publique ». Étant donné qu'aucune dépense de recherche et développement n'est capitalisée avant l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), le CIR associé aux programmes de recherche de la Société a été classé à la rubrique autres produits opérationnels dans le compte de résultat consolidé. La Société bénéficie du CIR depuis sa création et reçoit des remboursements en numéraire l'année qui suit la date de sa comptabilisation en tant que crédit d'impôt dans ses états financiers, en application des règles fiscales communautaires applicables aux petites et moyennes entreprises et conformément aux réglementations en vigueur. En 2024, la Société a reçu un remboursement de 558 milliers d'euros au titre du CIR 2023. Depuis sa date de création jusqu'au 31 décembre 2024, la Société a reçu 38,6 millions d'euros de subventions non remboursables, notamment sous forme de CIR (38,1 millions d'euros). Pour l'exercice clos au 31 décembre 2024, le Groupe a comptabilisé un CIR de 161 milliers d'euros, pour des frais de recherche et développement supportés au cours de la période, contre 558 milliers d'euros pour l'exercice clos au 31 décembre 2023. 3.1.4.2.4Frais généraux et administratifs Les frais généraux et administratifs regroupent principalement les dépenses de personnel, incluant les salaires, avantages et rémunérations sous forme d'actions dont bénéficient les collaborateurs du Groupe occupant d'autres fonctions que celles de recherche et développement, ainsi que les frais de déplacement. Les frais généraux et administratifs incluent également les coûts des services professionnels, notamment d'audit, d'informatique, de conseils, de comptabilité, de recrutement et juridiques, ainsi que les dépenses liées au développement de l'activité, aux relations publiques, aux installations et aux assurances. 168 3.1.4.2.5 Résultat financier net Le résultat financier inclut toutes les variations de juste valeur des dettes comptabilisées en juste valeur par le compte de résultat, les charges liées au financement, les charges d'intérêts liées aux dettes, les produits d'intérêts et les pertes et gains de change. 3.1.5 Résultat opérationnel 3.1.5.1 Comparaisons pour les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 Le tableau ci-dessous présente les résultats financiers du Groupe pour les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 : En milliers d'euros 31 décembre 2024 31 décembre 2023 Variation Variation en % Chiffre d'affaires 6 636 1 981 4 655 235 % Coût des marchandises vendues -2 943 -1 980 - 963 49 % Marge brute 3 693 1 3 692 369 200 % Frais de recherche et développement -1 001 -20 953 19 952 -95 % Subventions 161 558 -397 -71 % Frais généraux et administratifs -6 354 -8 370 2 016 -24 % Résultat d'exploitation (perte) -3 501 -28 764 25 263 -88 % Charges financières -14 016 -6 148 -7 868 128 % Produits financiers 1 893 248 1 645 663 % Gains (pertes) de change -2 679 -425 -2 254 530 % Résultat financier -14 802 -6 325 -8 477 134 % Résultat net avant impôts -18 303 -35 088 16 785 -48 % Impôts sur les bénéfices -2 -2 - - Résultat net -18 305 -35 090 16 785 -48 % 3.1.5.1.1 Chiffre d'affaires Le chiffre d'affaires total de l'exercice clos le 31 décembre 2024 s'élève à 6,6 millions d'euros, contre 2 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023, ce qui représente une hausse de 4,7 millions d'euros, soit 235 %. Le chiffre d'affaires total reflète le chiffre d'affaires des contrats de licence et de partenariat de la Société. Le chiffre d'affaires consolidé de l'exercice 2024 reflète principalement les 580 millions de yens (3,6 millions d'euros) de redevances de Sumitomo Pharma, qui représentent : - 8% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour le 1er trimestre 2024, - 10% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour les 2e, 3e et 4e trimestre 2024. Le chiffre d'affaires consolidé du 4ème trimestre 2024 comprend également le paiement d'étape de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros) basé sur les ventes. Le chiffre d'affaires de l'exercice 2023 reflète principalement les 313 millions de yens (2 millions d'euros) de redevances de Sumitomo Pharma, qui représentent 8% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon. 169 Le tableau ci-après présente le chiffre d'affaires avec les tiers, par contrat, pour les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 : (en K€) Variation 31 décembre 2024 31 décembre 2023 Variation en % Contrat Sumitomo Pharma 6 636 1 981 4 655 235 % Autre contrat - - - - Chiffre d'affaires 6 636 1 981 4 655 235 % Tous les contrats du Groupe sont comptabilisés conformément à la norme IFRS 15 « Produits des activités ordinaires issus des contrats conclus avec des clients ». Le traitement comptable du contrat de licence Sumitomo Pharma est décrit à la note 18 aux états financiers consolidés audités du Groupe présentée à la Section 3.2.6 « Notes aux états financiers consolidés ». Poxel a réalisé un chiffre d'affaires de 2 090 milliers d'euros pour le semestre clos le 30 juin 2025, contre 1 162 milliers d'euros au cours de la période correspondante en 2024, soit une croissance de 80%58. Le chiffre d'affaires du premier semestre 2025 reflète les 345 millions de yens (2 090 milliers d'euros) de chiffre d'affaires issus des redevances de la part de Sumitomo Pharma, qui représente 10% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour le 1er trimestre et 8% pour le second trimestre. Sur la base de ses prévisions actuelles, Poxel s'attend à recevoir des redevances d'au moins 12% sur les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon au cours de l'exercice 2025 de Sumitomo Pharma6. Dans le cadre de l'accord de licence conclu avec Merck Serono, Poxel versera à Merck Serono une redevance fixe de 8% basée sur les ventes nettes d'Imeglimine, quel que soit le niveau des ventes. Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, les redevances nettes positives seront entièrement affectées au remboursement des obligations. 3.1.5.1.2 Charges d'exploitation Les charges d'exploitation du Groupe se décomposent en frais de recherche et développement, crédit d'impôt recherche et frais généraux et administratifs. Le tableau ci-après présente les charges d'exploitation du Groupe pour les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024. (en K€) 31 décembre 2024 31 décembre 2023 Variation Variation en % Frais de recherche et développement -1 001 -20 953 19 952 -95 % Subventions 161 558 -397 -71 % Frais généraux et administratifs -6 354 -8 370 2 016 -24 % Total charges d'exploitation -7 194 -28 764 -21 570 -75 % Les charges d'exploitation du Groupe pour l'exercice clos le 31 décembre 2024 s'élèvent à 7,2 millions d'euros, contre 28,8 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023, soit une baisse de 21,6 millions d'euros ou de 75%. Il est à noter que sur l'exercice 2023, les charges d'exploitation 58 Converti au taux de change au 30 septembre 2025 170 intègrent une dépréciation pour le PXL065 à hauteur de 16,6 millions d'euros. Cette dépréciation mise à part, les charges d'exploitation du Groupe s'élèvent à 12,2 millions d'euros pour l'exercice 2023 soit une baisse de 5 millions d'euros ou de 41% entre les exercices 2023 et 2024. Frais de recherche et développement Les frais de recherche et développement ont diminué de 20 millions d'euros, soit une baisse de 95 %, pour s'établir à 1 million d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2024, contre 21 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023. Sur l'exercice 2023, les frais de recherche et développement concernent principalement la dépréciation du PXL065 d'un montant de 16,6 millions d'euros justifiée par le fait que le Groupe ne dispose pas des fonds suffisants pour lancer le plan de développement du PXL065 dans la MASH ou l'ALD, le niveau de capitalisation boursière du Groupe, le contexte macroéconomique difficile (voir note 6 des états financiers consolidés du Groupe). Ainsi que la préparation de l'essai clinique de phase Ia pour le PXL065 et le PXL770 en AMM/ALD. Sur l'exercice 2024, les frais de recherche et développement se limitent aux frais de sous-traitance des études de stabilité et des frais de stockage. Aucune nouvelle étude n'a été lancée sur les exercices 2023 et 2024, dans l'attente d'un financement additionnel, le Groupe n'a pas lancé de nouvelles études. Le Groupe a mené ses études par le biais de son réseau de prestataires de services. La rémunération de ces contrats constitue la majorité de ses charges de recherche opérationnelles. Les frais de recherche et développement ont représenté 14% et 73 % (36% hors dépréciation du PXL065) du total des charges opérationnelles en 2024 et 2023, respectivement. Crédit d'impôt recherche Le Crédit d'impôt recherche s'élève à 161 milliers d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2024 et à 558 milliers d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023. Frais généraux et administratifs Le total des frais généraux et administratifs a diminué de 2 millions d'euros, soit une baisse de 24 %, et s'établit à 6,3 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2024, contre 8,4 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023. Cette diminution est principalement due à une baisse des charges de personnel du fait du plan d'économies engagé sur l'exercice 2022 et poursuivi sur 2023, incluant une réduction significative des effectifs afin d'adapter les ressources aux besoins actuels du Groupe. 3.1.5.1.3 Résultat financier Au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2024, le Groupe comptabilise une perte financière de 14,8 millions d'euros, contre une perte financière de 6,3 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023. En 2024, cette perte financière s'explique principalement par les éléments suivants : - des charges financières dont les principaux éléments sont les suivants : aux intérêts sur la dette IPF (6 019 milliers d'euros en 2024 contre 5 711 milliers o d'euros en 2023) ; o aux intérêts de la dette OrbiMed de 2 413 milliers d'euros en 2024, payés via les reversements trimestriels issus du compte de dépôt ; o 2 168 milliers d'euros correspondant aux commissions de remboursement anticipé de l'emprunt IPF ; o à 2 798 milliers d'euros concernant l'extinction de la tranche C de l'emprunt IPF en date du 27 septembre 2024. 171 - de la variation de juste valeur du passif dérivé IRIS, représentant un produit de 270 milliers d'euros en 2024 et un produit de 246 milliers d'euros en 2023. - des produits financiers qui correspondent principalement à 1 579 milliers d'euros concernant l'extinction des tranches A et B de l'emprunt IPF en date du 27 septembre 2024 à la suite de leur remboursement intégral. - des gains et pertes de change représentant une charge de 2 679 milliers d'euros en 2024 contre une charge 425 milliers d'euros en 2023. 3.1.5.1.4 Impôts sur les bénéfices Le Groupe n'a pas comptabilisé d'impôts différés actifs dans son état de la situation financière. Au 31 décembre 2024, le montant cumulé des pertes fiscales reportables depuis la création de la Société s'est élevé à 262 millions d'euros. Le Groupe estime qu'à ce jour, la probabilité de réaliser des bénéfices imposables ne permet pas de comptabiliser tout ou partie de son solde de pertes fiscales reportables. Le taux d'impôt applicable au Groupe pour son bénéfice hors plus-value long terme est le taux en vigueur en France, soit 25 %. Le taux d'imposition applicable au Groupe pour les plus-values long terme et les produits liés à la propriété intellectuelle est le taux en vigueur en France en 2021 et 2022, soit 10 %. 3.1.5.1.5 Résultat net Compte tenu de ce qui précède, la perte nette enregistrée par le Groupe au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2024 s'élève à 18,3 millions d'euros, contre une perte nette de 35,1 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023. 3.1.6 Trésorerie et capitaux Depuis sa création, le Groupe a encouru d'importantes pertes opérationnelles et prévoit de continuer à engager des dépenses et enregistrer des pertes opérationnelles significatives à l'avenir. Au 31 décembre 2024, le montant net de la trésorerie et des équivalents de trésorerie du Groupe s'élevait à 3,7 millions d'euros. Au 31 décembre 2024, la dette financière nette s'élevait à 68,8 millions d'euros. Les dettes financières du Groupe (hors dettes de location et instruments dérivés) s'élèvent à 72,5 millions d'euros au 31 décembre 2024, ce qui reflète son engagement au titre de l'emprunt obligataire avec OrbiMed, son emprunt auprès d'IPF, la ligne de financement en fonds propres conclue avec IRIS et les prêts garanti par l'État français (PGE). Au 30 septembre 2025, la trésorerie et les équivalents de trésorerie s'élevaient à 1,2 million d'euros. Ce montant inclut le tirage d'une première tranche de 500 milliers d'euros effectué sur le financement obligataire d'un montant maximal de 2,5 millions d'euros mis à disposition par IPF Partners. 3.1.6.1 Sources de financement À ce jour, le Groupe a financé ses opérations principalement en ayant recours à des appels à l'épargne publique et privée pour ses titres de capital, à des contrats de collaboration, à des accords de financement par l'emprunt, à des crédits d'impôt recherche et autres subventions publiques et emprunts. En 2021, le Groupe a généré pour la première fois un chiffre d'affaires à partir de la vente de produits. Le Groupe a déclaré des redevances suite au lancement commercial de l'Imeglimine au Japon le 16 septembre 2021. Depuis sa création jusqu'à la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Groupe a reçu un montant cumulé de 376,9 millions d'euros provenant des sources suivantes : - des accords de financement par voie d'augmentation de capital à hauteur de 142,7 millions d'euros, notamment 64,2 millions d'euros de produit brut issu de placements privés réalisés 172 auprès d'investisseurs aux États-Unis et en Europe suite à l'introduction en bourse de la Société et sa cotation sur Euronext Paris en février 2015 et dont le produit brut s'est élevé à 26,8 millions d'euros. Par ailleurs, le Groupe a obtenu 12 millions d'euros de produit brut issu d'un placement privé réalisé auprès de Roivant et 34,1 millions d'euros de produit brut issu de placements privés réalisés avant février 2015, ainsi que le produit de l'exercice d'options et d'instruments ; - 83,9 millions d'euros de paiements initiaux et d'étape versés par ses partenaires, dont 55,9 millions d'euros de son partenariat avec Sumitomo Pharma et 28 millions d'euros (35 millions de dollars US) provenant de son contrat de développement et de licence avec Roivant ; - d'autres sources de capital pour un total de 46,5 millions d'euros, composés pour l'essentiel de 38,1 millions d'euros de crédit d'impôt recherche et de 7,2 millions d'euros de financement initial de recherche et de développement de Merck Serono en 2009. - d'un emprunt obligataire souscrit auprès d'IPF Partners pour 30 millions d'euros. - de prêts garantis par l'État français (PGE) pour 6,0 millions d'euros en octobre 2020. - De lignes de financement en fonds propres de 6 millions d'euros pour l'exercice 2022 de 6,3 millions d'euros pour l'exercice 2023 et 5,5 millions d'euros en 2024 avec IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans le financement de sociétés cotées. - D'un emprunt obligataire auprès d'OrbiMed pour un montant de 50 millions de dollars. Cet emprunt se décompose en un montant initial de 42,5 millions de dollars (38,1 millions d'euros) ainsi qu'un montant de 7,5 millions de dollars (6,7 millions d'euros) déposé par le Groupe sur un compte séquestre et dont 5 millions de dollars (4,6 millions d'euros) ont finalement été reversés au Groupe et affectés au remboursement partiel de la dette avec IPF Partners. En novembre 2019, le Groupe a conclu un Contrat de souscription avec IPF Partners qui lui garantissait l'obtention d'un financement complémentaire décomposé en trois tranches d'obligations distinctes pour un montant total de 30 millions d'euros, chacune accompagnée de bons de souscription d'actions portant sur l'achat d'actions ordinaires du Groupe pour un montant allant jusqu'à 4,5 millions d'euros. Le Groupe a souscrit 6,5 millions d'euros au titre de la première tranche et a émis des bons de souscription d'actions en faveur d'IPF en vue de l'achat de 264 587 actions ordinaires à un prix d'exercice de 7,37 euros en novembre 2019. En mars 2020, le Groupe a emprunté 10 millions d'euros au titre de la deuxième tranche et a émis des bons de souscription en faveur d'IPF en vue de l'achat de 209 967 actions ordinaires au prix d'exercice de 7,14 euros. En juin 2021, suite à l'autorisation de mise sur le marché de l'Imeglimine au Japon, la Société a emprunté 13,5 millions d'euros au titre de la troisième et dernière tranche du Venture Loan d'IPF et émis des bons de souscription qui permettent d'acquérir 156 250 actions ordinaires au prix d'exercice de 6,72 euros. Le prix d'exercice des bons de souscription attachés aux trois tranches peut être modifié si certaines conditions sont remplies. Pour les deux premières tranches, la durée du remboursement est fixée à cinq ans après leur tirage et pour la troisième tranche à quatre ans à compter du tirage avec remboursement trimestriel à compter du 18ème mois suivant le tirage pour les tranches A et B et du 12e mois pour la tranche C. Initialement, la rémunération de ces obligations était fixée au taux EURIBOR 3 mois + 6,5 % pour les deux premières tranches et EURIBOR 3 mois + 6,0 % pour la troisième tranche, ainsi que +2 % d'intérêts capitalisés (PIK margin) pour toutes les tranches. Ces conditions de rémunération ont été revues lors de la première et de la deuxième restructuration de l'emprunt dont les conditions sont présentées plus bas. Les obligations contiennent des covenants financiers et des sûretés usuelles. 173 Des sûretés usuelles sont octroyées aux porteurs d'obligations, y compris un nantissement sur certains droits de propriété intellectuelle en cas de position de trésorerie inférieure à la somme du service de la dette consolidée du Groupe ainsi que le montant de trésorerie nécessaire aux opérations, pour les 9 prochains mois. Par ailleurs, le Groupe est soumis à des covenants de trésorerie (veuillez-vous reporter à la Section 3.1.8.4 ci-dessous). Le non-respect de l'un de ces covenants constituerait un cas de défaut. Dans une telle situation, la dette deviendrait immédiatement exigible. En octobre 2020, le Groupe a reçu l'approbation par BNP Paribas, BPI France et CIC Lyonnaise de Banque d'un financement d'un montant total de 6 millions d'euros, sous la forme d'un Prêt Garanti par l'État (PGE) dans le contexte de la pandémie de COVID-19. Chaque prêteur individuel a accordé un prêt de 2 millions d'euros. L'État français garantira 90 % du montant dû en cas de défaillance. Chaque prêt est conclu pour une durée initiale d'un an, avec une option d'amortissement sur 5 ans. En juillet 2021, des avenants aux contrats d'origine ont été signés afin d'exercer l'option d'extension et formaliser une période de différé d'amortissement de 2 ans suivie d'une période de remboursement de 4 ans. En août 2022 : - le Groupe a annoncé avoir conclu un accord de restructuration de sa dette existante avec IPF Partners afin d'étendre son horizon de financement. Cette restructuration consiste à reporter les remboursements des 3ème et 4ème trimestres 2022, d'un montant de 3,2 millions d'euros jusqu'en février 2023. Par ailleurs, IPF Partners et la Société ont convenu de réaménager temporairement les covenants financiers de l'emprunt jusqu'au 31 janvier 2023 afin de permettre leur respect jusqu'en février 2023, indépendamment de tout autre financement complémentaire de la Société. En vertu des covenants financiers revus, la Société doit maintenir une position de trésorerie minimale comprise entre 15 millions d'euros et 10 millions d'euros jusqu'en janvier 2023. Après cette date, les covenants financiers en vigueur jusqu'ici seront rétablis. L'amendement de la ligne de crédit comprend également une augmentation de 3 % des intérêts capitalisés (PIK Margin, qui viennent s'ajouter aux 2 % existants). IPF percevra également une commission de sortie, payable avec le dernier remboursement de chaque tranche, fixée à un montant total d'environ 4 millions d'euros. - le Groupe a mis en place une ligne de financement en fonds propres avec IRIS. IRIS s'est engagée à souscrire des obligations remboursables en nouvelles actions ordinaires de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros, tiré par la Société le 5 août 2022. La Société a décidé de tirer deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune le 16 décembre 2022. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans l'accord, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. IRIS a le droit de demander à tout moment la conversion de ses obligations en actions ordinaires nouvelles de la Société, en une ou plusieurs fois, jusqu'au remboursement intégral des obligations. En mars 2023 : - le Groupe a conclu un nouvel accord avec IPF, conduisant à reporter tous les remboursements de dette qui reprendront lorsque le taux de redevance sur les ventes nettes de TWYMEEG atteindra 10 %, ce qui entrainera des redevances nettes positives pour Poxel. En plus des 10 % de redevances sur la totalité des ventes nettes de TWYMEEG, Poxel sera éligible à la réception de son premier paiement basé sur les ventes, soit un montant de de 500 millions de yens (3,6 millions d'euros). Les redevances nettes positives et les paiements basés sur les ventes seront affectés au remboursement de la dette jusqu'au remboursement total du prêt. Au-delà, les redevances nettes et les paiements basés sur les ventes reviendront au Groupe. En plus du report des remboursements de la dette mentionné ci-dessus, le Groupe et IPF ont convenu de définir de nouveaux covenants financiers. L'accord de restructuration de la dette comprend 174 également une augmentation du taux d'intérêts en numéraire (Cash Margin) pour la 3e tranche pour s'établir à EURIBOR 3M + 6,5%, ainsi qu'une augmentation de 6% des intérêts capitalisés (PIK Margin) pour toutes les tranches, en plus des 5% d'intérêts capitalisés existants. En cas de défaut ou de non-respect de certains covenants, la Cash Margin et la PIK Margin pourraient être encore augmentées. - le Groupe a également conclu un accord de restructuration de dette similaire avec les banques auprès desquelles elle avait souscrit en 2020 un Prêt Garanti par l'État (Prêt PGE) pour un montant de 6 millions d'euros, dans le contexte de la pandémie de COVID-19. - le Groupe a décidé de mettre en place un nouveau financement en fonds propres, réalisé auprès d'IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées, qui avait déjà accordé un financement en fonds propres au Groupe en août 2022. Conformément aux termes de l'accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans stratégie de conservation des actions du Groupe s'est engagé à souscrire des obligations remboursables en actions ordinaires nouvelles ou existantes du Groupe pour un montant initial de 3,5 millions d'euros. À la seule discrétion du Groupe, des tranches supplémentaires, jusqu'à 11,5 millions d'euros au total, peuvent être tirées sur deux ans, soit un montant total maximum de 15 millions d'euros. Le tirage de tranches supplémentaires sera uniquement soumis au respect d'un encours cumulé maximum d'obligations remboursables en actions détenues par IRIS ne dépassant pas 7,0 millions d'euros. Le 27 septembre 2024 : - le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). Selon les termes de l'accord, Poxel a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars (44,7 millions d'euros) de la part d'OrbiMed le 27 septembre 2024, en l'échange de l'émission de 50 millions de dollars d'obligations. Concomitamment, une partie du produit de la transaction, pour un montant de 7,5 millions de dollars a été déposée par le Groupe sur un compte séquestre. Chaque trimestre, est prélevé de ce compte un montant de 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY, date à laquelle le Groupe commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes. Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société, en plus des 42,5 millions de dollars, nets du dépôt, perçus à la signature de l'accord. Comme décrit en note 4.2 des « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 » présenté en section 3.2, ce pallier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars, a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. - dans le cadre de l'accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») le Groupe a conclu un troisième accord de restructuration avec IPF Partners pour le remboursement du capital restant dû. Cet accord prévoit le remboursement partiel de la dette IPF pour un montant de 23,7 millions d'euros, ce qui conduit à éteindre la Tranche A et B de l'emprunt avec IPF Partners ainsi qu'a un remboursement partiel de la Tranche C. Il prévoit également de porter le taux d'intérêt en numéraire à 0% (contre 6,5% auparavant), de porter le taux d'intérêt capitalisé (intérêts PIK) à 27% (contre 11% précédemment). L'accord prévoit également la suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. L'accord conclu avec IPF Partners introduit également une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6.250 175 milliers d'euros, disponible seulement dans l'hypothèse où le niveau de trésorerie de la Société deviendrait inférieur à 1 million d'euros, de manière à garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners. Ce tirage s'accompagnerait d'un nouveau plan d'économies visant à réduire le tirage de cette tranche D. Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. - dans le cadre de l'accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») le Groupe a conclu des accords visant à restructurer sa dette existante avec les banques PGE. Ainsi, ces accords prévoient, le remboursement partiel initial de 2,6 millions d'euros correspondant à l'ensemble des échéances dues là la date de conclusion de l'accord avec OrbiMed, au titre du calendrier initial du PGE conclu avant la restructuration de mars 2023, le réaménagement des modalités d'amortissement du solde restant dû selon des échéances linéaires, dont 0,3 million d'euro sur le dernier trimestre 2024, ne dépendant plus de royalties et n'incluant pas de période de différé, le maintien du taux d'intérêt fixé lors de l'accord de mars 2023. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners. L'existence de ces cas de défaut empêchait jusqu'à présent tout tirage au titre de la Tranche D. Le 26 septembre 2025, POXEL a obtenu un « waiver » de la part d'IPF Partners dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire (voir note 2.1.13) afin de financer la période d'observation (voir note 4.2 « Evènement postérieurs à la clôture » de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 »). Le financement de la période d'observation, d'un montant maximal de 2,5 millions d'euros, sera mis à disposition en plusieurs fois, sur présentation de besoins de financement justifiés, afin de permettre à la Société de couvrir l'ensemble des besoins de trésorerie identifiés sur cette période. Il prendra la forme de plusieurs tirages sur la Tranche D, dans le cadre du contrat conclu précédemment avec IPF Partners, sans modification des conditions en vigueur (à l'exception du montant disponible qui était initialement de 6,25 millions d'euros). A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, deux tranches de 500 milliers d'euros ont été débloquées, respectivement les 26 septembre 2025 et 21 octobre 2025. Le Groupe estime qu'il faudra lever plus de capitaux pour pouvoir finaliser le développement clinique de ses candidats-médicaments. Jusqu'à ce qu'il puisse dégager des revenus substantiels de la vente de ses produits, le Groupe prévoit de continuer à financer ses activités d'exploitation par différents moyens (fonds propres, emprunts, aides du gouvernement ou de tiers, contrats de licence et de partenariats). Le Groupe pourrait néanmoins être dans l'impossibilité de lever des financements supplémentaires ou de conclure de tels accords au moment où il en aura besoin et à des conditions favorables, voire de ne pas du tout pouvoir réaliser de tels financements ou conclure de tels accords, ce qui aurait un impact négatif sur sa situation financière et pourrait le contraindre à reporter, restreindre, réduire ou mettre un terme à ses programmes de développement ou à ses plans de commercialisation ou encore à octroyer à d'autres des droits pour développer ou mettre sur le marché les candidats-médicaments que le Groupe aurait, en d'autres circonstances, préféré développer et commercialiser lui-même. Faute de recevoir des financements supplémentaires, le Groupe pourrait cesser ses opérations, en tout ou en partie. Ses besoins de financement, actuels et futurs, dépendront de nombreux facteurs, entre autres : 176 - La taille, l'avancement, le calendrier et l'achèvement de ses essais cliniques pour tout candidat-médicament actuel ou futur, notamment l'Imeglimine aux États-Unis, dans l'Union européenne et dans les territoires non couverts par les contrats de licence Sumitomo Pharma (hors Japon), le PXL770 et le PXL065 ; - le nombre de nouveaux candidats-médicaments potentiels qu'elle identifie et développe ; - les coûts qu'impliquent les demandes de dépôts de brevets et le maintien en vigueur de ces brevets ou les frais pour assurer sa défense en cas de réclamations de violation de droits de tiers ; - le temps et les coûts nécessaires pour obtenir les autorisations réglementaires pour ses candidats-médicaments et les retards auxquels elle pourrait être confrontée du fait d'évolutions réglementaires ou de résultats en sa défaveur à cet égard concernant l'un de ses candidats-médicaments ; et - le montant des revenus, le cas échéant, qu'elle pourrait percevoir soit directement, soit sous la forme de redevances de ses accords de partenariat relatifs à l'Imeglimine ainsi que de tout accord de partenariat éventuel futur concernant l'Imeglimine, le PXL770 et le PXL065, ou encore se rapportant à l'un de ses autres candidats-médicaments. 3.1.6.2 Comparaison des flux de trésorerie pour les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 Le tableau suivant présente une synthèse des flux de trésorerie du Groupe pour les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 : 31 décembre 31 décembre Variation (en K€) Variation 2024 2023 en % Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles -9 513 -13 978 4 465 -32 % Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement 92 41 51 124 % Flux de trésorerie liés aux activités de financement 10 733 3 230 7 503 232 % Variation nette de la trésorerie et équivalents de trésorerie 1 315 -10 717 12 032 -112 % 3.1.6.2.1Flux de trésorerie liés aux (utilisés par les) activités opérationnelles Les flux de trésorerie du Groupe liés aux activités opérationnelles pour l'exercice clos le 31 décembre 2024 s'élèvent à -9,5 millions d'euros, soit une baisse de 4,5 millions d'euros par rapport à l'exercice précédent. En 2023 et en 2024, ces flux reflètent principalement les frais administratifs en lien avec les recherches de financement ainsi que la poursuite du plan de restructuration débuté sur le quatrième trimestre 2022. 3.1.6.2.2Flux de trésorerie liés aux (utilisés par les) activités d'investissement Le Groupe a recours à des sous-traitants pour la réalisation de nombreuses opérations liées à la recherche et n'internalise que les fonctions de pilotage et de gestion de projets. Par conséquent, ses activités ne nécessitent généralement pas d'investissements importants. Ses flux de trésorerie utilisés par les activités d'investissement pour l'exercice clos le 31 décembre 2024 étaient de 0,92 million d'euros et ses flux de trésorerie dégagés par les activités d'investissement pour l'exercice clos le 31 décembre 2023 étaient de 0,41 million d'euros. 3.1.6.2.3 Flux de trésorerie liés aux (utilisés par les) activités de financement Les flux de trésorerie liés aux activités de financement du Groupe pour l'exercice clos le 31 décembre 2024 représentent un montant de 10,7 millions d'euros et ses flux de trésorerie liés aux activités de financement pour l'exercice clos le 31 décembre 2023 représentaient 3,2 millions d'euros. 177 Pour l'exercice clos le 31 décembre 2024, les flux de trésorerie liés aux activités de financement proviennent principalement : - de l'encaissement lié à l'emprunt obligataire avec OrbiMed pour un montant net du compte de dépôt et des frais de restructuration de 41,5 millions d'euros ; - du solde du compte de dépôt avec OrbiMed de -4,8 millions d'euros ; - du remboursement de l'emprunt auprès d'IPF Partners pour un montant de -21,5 millions d'euros compensé par l'extinction des Tranches A et B d'IPF Partners de 1,6 million d'euros ; - du remboursement des prêts PGE pour un montant de -2,8 millions d'euros - d'intérêts payés dans le cadre de l'emprunt auprès d'IPF et les banques PGE pour un montant de -8 millions d'euros ; - de la ligne de financement en fonds propres avec IRIS pour un montant de +5,5 millions d'euros. Pour l'exercice clos le 31 décembre 2023, les flux de trésorerie liés aux activités de financement provenaient principalement : - d'intérêts payés dans le cadre de l'emprunt auprès d'IPF pour un montant de -3 millions d'euros ; - de la ligne de financement en fonds propres avec IRIS pour un montant de +6,3 millions d'euros. 3.1.6.3 Dépenses d'investissement Les opérations du Groupe nécessitent en général peu d'investissements en immobilisations corporelles car la plupart des activités liées à la fabrication et la recherche sont externalisées auprès de tiers. Ses bureaux en France (Lyon), ainsi que certains équipements informatiques sont loués dans le cadre de contrats de location simple. Voir la Section 3.1.8.6 « Contrats de location immobilière ». Jusqu'en Aout 2024, le Groupe a comptabilisé ses paiements au titre de ces éléments en charges opérationnelles et charges financières dans le compte de résultat. A partir de septembre 2024, aucun contrat ne donne lieu au retraitement des contrats de location immobilière ainsi le Groupe comptabilise ces éléments en charges opérationnelles. 3.1.7 Engagements hors bilan Le Groupe n'entretient pas de relation avec des entités ou des partenariats financiers ne faisant pas partie de son périmètre de consolidation, notamment des entités parfois désignées comme des entités financières structurées ou des entités ad hoc qui auraient été constituées aux fins de faciliter des engagements hors bilan ou à d'autres fins contractuellement restreintes ou limitées. Le Groupe n'a pas d'autre engagement financier hors bilan. Par ailleurs, il n'entreprend pas d'activités de négociation de titres dans le cadre de contrats non négociés en bourse. Il considère donc qu'il n'est pas exposé de façon significative à un risque de financement, de liquidité, de marché ou de crédit qui pourrait survenir s'il s'engageait dans ce type de relations. 3.1.8 Obligations et engagements contractuels Le tableau suivant récapitule les obligations contractuelles en numéraire et les autres engagements commerciaux au 31 décembre 2024 : En K€ Moins d'un an 1 à 5 ans Total Contrats de location simple (1) 52 - 52 Total des engagements financiers 52 - 52 178 (1) Contrats de location immobilière concernant les bureaux du Groupe en France La société a dénoncé sur l'exercice 2024 le bail de ses locaux situés à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. 3.1.8.1 Engagement au titre du Contrat avec Merck Serono Conformément au Contrat MS, Merck Serono a cédé certains brevets et concédé en licence d'autres brevets et du savoir-faire au Groupe pour la recherche, le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques. Cette licence est exclusive pour une liste de 25 molécules, par programme, chacune sélectionnée par la Société. Merck Serono bénéficie de la rémunération suivante : - une redevance fixe de 8 % basée sur les ventes nettes d'Imeglimine, quel que soit le niveau de ventes nettes des produits couverts par les brevets attribués, et un taux à un chiffre dans le bas de la fourchette (« low single digit ») pour les autres projets ; et - un pourcentage des revenus issus de tout accord de partenariat relatif aux candidats- médicaments couverts par les brevets cédés ou concédés en licence, à un taux à deux chiffres dans le bas de la fourchette (« low double digit »). Pour d'autres produits, si le Groupe conclut un accord de partenariat, elle serait redevable d'un pourcentage des revenus de partenariat pour les produits couverts par les brevets cédés ou concédés de Merck Serono, dont le taux est fonction du produit et de son stade de développement au moment du partenariat. 3.1.8.2 Obligation au titre du Contrat DeuteRx Le 29 août 2018, le Groupe a conclu le Contrat DeuteRx portant sur le DRX-065 (désormais dénommé PXL065) et sur un portefeuille d'autres candidats-médicaments deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité (même si le Groupe détient les brevets et possède les droits pour toutes les indications pour le PXL065 et pour ce portefeuille), (les Produits PXL065). En vertu du Contrat DeuteRx, DeuteRx a vendu, cédé et attribué au Groupe l'ensemble de ses droits et intérêts industriels et de propriété intellectuelle sur le savoir-faire et les droits de brevets de DeuteRx utiles au développement, à la fabrication ou à la commercialisation des Produits PXL065. En vertu du Contrat DeuteRx, le Groupe est également tenu de payer à DeuteRx, en numéraire ou en actions (valorisées sur la base de la moyenne pondérée du volume journalier des cours de négociation réels pendant une période donnée), selon le cas, des montants liés à l'atteinte de certains objectifs de développement et réglementaires pour les produits dans le cadre des programmes acquis, tels que l'achèvement de certaines Phases d'études cliniques et la réception des autorisations de mise sur le marché dans divers pays. Le Groupe est par ailleurs tenu de verser des paiements en numéraire à DeuteRx liés à des objectifs de ventes et des redevances sur la base des ventes nettes (sous réserve de réduction dans certaines circonstances). 3.1.8.3 Obligation au titre de l'emprunt auprès d'OrbiMed Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») pour un montant pouvant aller jusqu'à 50 millions de dollars afin de monétiser une partie des futures redevances et des paiements commerciaux basés sur les ventes de TWYMEEG®. L'accord expirera une fois qu'OrbiMed aura reçu un rendement plafonné équivalent à 200% de son paiement initial, soit 100 millions de dollars. Aux termes de cet accord, Poxel retrouvera l'ensemble des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon et sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et utilisera la majorité de ces produits pour rembourser le capital restant dû à IPF Partners. 179 L'accord de monétisation prévoit les cas de défauts, engagements, déclarations et garanties usuels tels que le non-paiement ou l'invalidité des contrats sous-jacents aux redevances TWYMEEG®. Dès le versement des premières redevances à OrbiMed (à savoir, dès l'atteinte du pallier de 5 milliards de yen de ventes nettes pour TWYMEEG® au Japon, voir note la note 4.2 – atteinte du pallier de 5 milliards de yen de vente nettes pour TWYMEEG® au Japon de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 »), aucun recours ne pourra être engagé contre le Groupe dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. 3.1.8.4 Obligation au titre de l'emprunt auprès d'IPF En novembre 2019, le Groupe a conclu un Contrat de souscription avec IPF Partners qui lui garantissait l'obtention d'un financement complémentaire décomposé en trois tranches d'obligations distinctes pour un montant total de 30 millions d'euros, chacune accompagnée de bons de souscription d'actions portant sur l'achat d'actions ordinaires du Groupe pour un montant allant jusqu'à 4,5 millions d'euros. Les obligations contiennent des covenants financiers et des sûretés usuelles. Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). De ce fait, le Groupe a conclu un troisième accord de restructuration avec IPF Partners pour le remboursement du capital restant dû. Cet accord prévoit la suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Par ailleurs, dans l'hypothèse où la position de trésorerie serait inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois : o Obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif et l'arrêt de la protection intellectuelle de l'ensemble des brevets liés aux actifs de la Société, hors Imeglimine, limitant ainsi fortement toute opportunité de développement et de partenariat du PXL065 et du PXL770. o Introduction d'une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, sous réserve de la mise en place de ce plan d'économies et en l'absence de tout autre cas de défaut (incluant notamment le rejet de la résolution financière permettant de procéder à une augmentation de capital au profit de personnes nommément désignées, IRIS). Cette tranche additionnelle pourrait permettre le respect du covenant financier et ainsi garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En l'absence de tirage, le groupe est redevable de frais de mise à disposition à hauteur de 6% annuel sur les sommes non encore tirées. Ces frais sont payables trimestriellement, ou, à défaut, capitalisés et ajoutés au nominal de la dette annuellement. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers le Groupe. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué au 180 premier trimestre 2025 avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du pallier de ventes nettes de 5 milliards de yen), IPF renonce à toute accélération dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. Au 31 décembre 2024, le niveau de trésorerie minimale attendu était de 500 000 euros. Avec une position de trésorerie du Groupe de 3,7 millions d'euros au 31 décembre 2024 et après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois, le Groupe respecte, à cette date, les covenants susceptibles d'entraîner le remboursement anticipé de la dette IPF. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs. Le 31 mars 2025, la société a signifié à IPF Partners avoir une position de trésorerie inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois, entrainant l'obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif restant et l'arrêt de la protection intellectuelle couvrant les actifs de la Société, hors Imeglimine. Les conditions de mise en place de ce plan font également partie des négociations en cours avec les différents créanciers, dont IPF Partners. La société cherche des solutions alternatives permettant la continuité des opérations de la société. Par ailleurs, le 9 mai 2025, la société a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris entraîne la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, IPF Partners n'a pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir la section 2.1.13 « Procédures »), ce remboursement anticipé ne peut être demandés. 3.1.8.5 Accords de Fiducie-Gestion Fiducie Gestion 2023 Le 12 mai 2023 et conformément à l'accord de restructuration de la dette avec IPF, le Groupe a mis en place un compte dédié (fiducie-gestion) avec Equitis-Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine jusqu'au remboursement complet de la facilité de crédit. Les bénéficiaires de la fiducie-gestion sont Poxel SA, IPF Partners et les trois banques qui ont accordé le prêt garanti par l'État français (prêt PGE), obtenu en 2020 dans le contexte de la pandémie COVID-19. Tout produit lié à l'Imeglimine (espèces et créances) est transféré à cette Fiducie et affecté dans l'ordre de priorité suivant à : (i) Poxel SA pour le paiement des montants dus à Merck Serono en vertu du MS Agreement, (ii) le paiement de la dette IPF Partners et des prêts PGE, en proportion, 181 (iii) le remboursement anticipé de la dette IPF Partners et des prêts PGE restants, en proportion, (iv) le paiement de tous les frais de sortie. Dans le cadre de la transaction de monétisation des Royalties avec OrbiMed (voir Note 4.1 de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 ») la fiducie gestion créée en 2023 a été clôturée en date du 27 septembre 2024. Parallèlement, et en garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial, le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion. Fiducie Gestion 2024 En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Fiducie 1 : Cet accord a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) Merck et OrbiMed, en tant que bénéficiaires de premier rang, (iii) IPF Partners en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les redevances de TWYMEEG® au Japon et les paiements basés sur les ventes versés par Sumitomo Pharma dans le cadre du contrat de Licence. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine au Japon transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la Société, • Savoir-faire contrôlé ou détenu par la Société relatif à l'Imeglimine, • Droits et obligations au titre des Contrats avec Merck et Sumitomo, • Intérêts, revenus et produits générés au titre des actifs détenus par la Fiducie, • Sommes du compte de dépôt en fiducie (7 500 000 USD). Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 2 : Un deuxième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaire de premier rang et OrbiMed en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés à l'Imeglimine dans le reste du monde et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les éventuelles redevances futures au titre d'un futur contrat de partenariat. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : 182 • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine dans le reste du monde transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Droits et obligations au titre du Contrat avec Merck, • Droits et obligations au titre de contrats de partenariats futurs ainsi que tous les intérêts, revenus et produits futurs générés au titre de ces contrats. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 3 : Un troisième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaires de premier rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés au PXL770 et PXL065. Les potentiels flux futurs issus d'un partenariat avec l'un ou l'autre de ces produits seront entièrement affectés au bénéfice de la Société. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL770 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL065 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, dont 16 572 milliers d'euros de valeur brute et 16 572 milliers d'euros de dépréciation. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. 3.1.8.6 Locations immobilières Sur l'exercice 2023, dans le cadre de son plan d'économie, le Groupe a dénoncé le bail commercial d'une partie de ses bureaux à Lyon (bail du 1er juillet 2015). Ce bail a pris fin le 30 avril 2024. Par ailleurs, le Groupe a dénoncé sur l'exercice 2024 le bail de ses locaux situés à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement (et donc exclu du retraitement IFRS 16) a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. Le Groupe a également loué des bureaux à Paris, dont le bail a expiré en janvier 2024. Conformément à la norme IFRS 16, le Groupe a comptabilisé une dette locative de 132 milliers d'euros au 31 décembre 2023. La dette locative est nulle au 31 décembre 2024 puisque le bail de ses locaux est reconductible mensuellement et donc exclu du retraitement IFRS 16. 3.1.8.7 Obligation au titre de l'accord Iris Le 8 août 2022, le Groupe a également annoncé la mise en place d'une ligne de financement en fonds propres avec IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans le financement de sociétés cotées. Ce financement vise à étendre l'horizon de financement du Groupe dans le cadre de la poursuite de ses opérations. Les fonds seront principalement utilisés pour soutenir les activités réglementaires et de développement en cours ainsi que pour les besoins généraux de l'entreprise. Conformément aux termes de l'accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans intention de conserver une participation dans le capital social de la Société, s'est engagée à souscrire des obligations remboursables en actions ordinaires de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros. Deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune ont été tirées au quatrième trimestre 2022, pour un total de 6 millions d'euros. Dans le cadre du second accord, une tranche 183 initiale de 3,5 millions d'euros a été tirée en mars 2023. À la seule discrétion de la Société, des tranches supplémentaires pouvant atteindre 11,5 millions d'euros au total peuvent être tirées jusqu'en mars 2025, soit un montant maximum total de 15 millions d'euros. Le tirage de tranches supplémentaires sera uniquement soumis au respect d'un encours cumulé maximum d'obligations remboursables en actions détenues par IRIS ne dépassant pas 7,0 millions d'euros. L'accord avec IRIS comprend également les cas de défaut habituels pour ce type de transaction, notamment, la non-livraison dans les temps impartis des titres émis dans le cadre de la conversion des obligations remboursables (i.e. dans le cas de délégations insuffisantes de l'Assemblée générale ou du défaut de publication d'une note d'opération le cas échéant), le retrait des actions de la cote du marché, tout défaut de paiement dans le cadre d'un contrat de dette ou l'ouverture d'une procédure de faillite ou procédure similaire. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans le contrat, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. IRIS aura le droit de demander le remboursement de ses obligations en actions ordinaires nouvelles ou existantes du Groupe à tout moment en une ou plusieurs fois jusqu'au remboursement intégral des obligations. L'émission ou la livraison d'actions lors du remboursement des obligations sera réalisée à chaque date de conversion sur la base de 80 % du cours le plus bas, pondéré par les volumes des vingt (20) séances de bourse précédant la date de conversion des obligations remboursables, étant précisé que le prix de conversion des obligations remboursables est assujetti à un plancher défini comme, le montant le plus élevé entre (i) le cours moyen pondéré par les volumes des vingt séances de bourse précédant la date de conversion des obligations remboursables en actions, moins une décote de 20% (conformément aux décisions de l'Assemblée Générale des actionnaires du 21 juin 2022), (ii) le cours moyen pondéré par les volumes du dernier jour de bourse précédant chaque émission, moins une décote de 8% (tel que décidé par le Conseil d'administration agissant dans le cadre de la délégation votée lors de l'Assemblée Générale des actionnaires du 21 juin 2022), et (iii) la valeur nominale des Actions. Pendant la durée du financement, IRIS devrait vendre les actions nouvellement émises sur le marché ou dans le cadre d'opérations de blocs. Les actions nouvelles émises dans le cadre de cet accord seront admises aux négociations sur Euronext Paris. Aucune demande d'admission aux négociations sur quelque marché que ce soit ne sera faite pour les obligations remboursables. Dans le cadre des financements en fonds propres conclus avec IRIS, M. Thomas Kuhn, Directeur Général du Groupe, s'est engagé à prêter un total de 700 000 actions à IRIS. Ce prêt vise uniquement à faciliter la mise en place de ce financement et éviter tout retard potentiel du règlement-livraison des actions émises lors de la conversion des obligations. Ce contrat de prêt prendra fin au plus tard à la date de conversion intégrale des obligations remboursables. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, IRIS n'a pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir la section 2.1.13 « Procédures »), ce remboursement anticipé ne peut être demandés. 3.1.8.8 Engagements relatifs aux avantages postérieurs à l'emploi Aucun avantage postérieur à l'emploi n'est octroyé aux membres du Conseil d'administration. 184 Au titre de son contrat de management conclu avec la Société, M. Thomas Kuhn (DG) bénéficie d'une indemnité liée à un départ contraint sans motif sérieux et d'une clause de non-concurrence, comme énoncé ci-dessous : (i) une indemnité équivalente à un an de rémunération fixe à la date de la résiliation. (ii) si elle n'a pas encore été versée, la rémunération variable acquise pour l'année civile précédant celle au cours de laquelle la résiliation a lieu. (iii) la rémunération variable acquise pour l'année civile au cours de laquelle la résiliation a lieu, proportionnellement à sa présence effective. (iv) un montant égal à 100 % de la rémunération variable pour l'année au cours de laquelle la résiliation a lieu, sur la base de sa rémunération fixe à la date de résiliation. (v) une clause de non-concurrence assortie d'une indemnité mensuelle, pendant 18 mois, correspondant à 50 % de la rémunération brute moyenne qu'il a reçue au cours des 12 mois précédant la résiliation. Monsieur Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Dans le cadre de sa démission les avantages postérieurs à l'emploi listés ci-dessus ne s'appliquent pas. 3.1.9 Principales conventions et estimations comptables Les états financiers du Groupe sont préparés conformément aux normes IFRS telles que publiées par l'IASB et approuvées par l'Union européenne. Pour préparer ses états financiers consolidés, le Groupe formule des estimations, des hypothèses et des jugements qui affectent les montants présentés au titre des éléments d'actif et de passif, de frais et de dépenses. Le Groupe fonde ses estimations et ses hypothèses sur son expérience historique et sur d'autres facteurs qu'il juge raisonnables compte tenu des circonstances. Le Groupe évalue ses estimations et hypothèses sur le principe de la continuité d'exploitation. Ses résultats réels peuvent différer sensiblement de ces estimations en fonction d'hypothèses ou de conditions différentes. Les principales estimations ou jugements significatifs faits par la direction du Groupe portent notamment sur les éléments suivants : - Comptabilisation des revenus, notamment pour l'estimation du prix de transaction et du choix de la méthode d'allocation du prix de transaction aux obligations de performance ; - Attribution de bons de souscription d'actions, de stock-options, d'actions de performance ou de bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises aux salariés, dirigeants et prestataires extérieurs, notamment sur les techniques d'évaluation des instruments ; - Emprunt auprès d'IPF et passif dérivé, notamment sur l'évaluation du passif dérivé ; - Évaluation du risque de dépréciation de l'immobilisation incorporelle de DeuteRx ; et Les contrats sont analysés selon la norme IFRS 15. Le Groupe applique la démarche en cinq étapes prescrites par cette norme : (1) identifier le contrat client ; (2) identifier l'obligation de performance au sein du contrat ; (3) déterminer le prix de la transaction ; (4) allouer le prix de la transaction à l'obligation de performance et (5) comptabiliser le chiffre d'affaires une fois que ou à mesure que l'obligation de performance est satisfaite. Selon la norme IFRS 15, le chiffre d'affaires est comptabilisé lorsque le Groupe satisfait une obligation de performance par le transfert du bien ou du service promis à un client. Un service est considéré comme étant un actif pour la norme IFRS 15 même s'il n'est pas comptabilisé comme un actif par le client, car il est simultanément reçu et consommé et donc imputé en charge dès son transfert. Un actif est transféré lorsque le client obtient le contrôle du bien ou du service. 185 En application de la norme IFRS 15, le Groupe a porté des jugements significatifs dans les domaines suivants : Évaluation afin de savoir si l'estimation des contreparties variables doit être limitée Selon la norme IFRS 15, le montant estimé des contreparties variables ne doit être inclus dans le prix de transaction que s'il est hautement probable que la réalisation de la condition ne se traduise pas par une annulation significative du chiffre d'affaires. Le Groupe peut prétendre à de futurs paiements d'étape de développement et réglementaires, qui sont conditionnés aux résultats favorables des essais cliniques et à l'obtention d'autorisations de mise sur le marché de la part des autorités réglementaires. Le Groupe a considéré que ces paiements n'atteignent pas le seuil de haute probabilité exigé par la norme IFRS 15 et doivent donc être exclus du prix de transaction. En effet, la probabilité d'atteindre ces conditions repose sur des facteurs qui échappent au contrôle du Groupe, l'expérience du Groupe en la matière n'ayant aucune valeur prédictive. En conséquence, aucun produit n'a été constaté d'avance au titre de ces paiements éventuels. Évaluation pour savoir si les contreparties variables doivent être allouées à une seule obligation de performance spécifique Une contrepartie variable doit être allouée directement à une obligation de performance spécifique si la variabilité se rapporte aux efforts de l'entité pour satisfaire l'obligation de performance spécifique, ou à un résultat spécifique découlant de la satisfaction de cette obligation de performance, et uniquement si cette allocation est cohérente avec l'objectif général d'allocation édicté par la norme. Le Groupe bénéficie du remboursement des coûts de sous-traitance externe encourus pour la prestation du service de la R&D à Sumitomo Pharma. Elle a alloué le remboursement de ces coûts entièrement au service de la R&D. Le Groupe estime que c'est cohérent avec l'objectif général d'allocation de la norme, après prise en compte de toutes les contreparties fixes et variables et de toutes les obligations de prestation du contrat. Estimation du prix de vente individuel de chaque obligation de performance Lorsqu'un contrat englobe plusieurs obligations de performance, le prix de la transaction doit être alloué à la performance proportionnellement aux prix de vente individuels respectifs (sauf dans les circonstances particulières susvisées). Le prix de vente individuel est le prix auquel le Groupe aurait vendu l'actif ou le service dans le cadre d'une transaction séparée. Par exemple, le Groupe a alloué la part fixe du prix de la transaction avec Sumitomo Pharma (qui inclut le paiement initial) à la licence et au service en proportion de leurs prix de vente individuels. Ces prix de vente séparés ne sont pas directement observables et ont été estimés de la manière suivante : - Pour la composante service, le prix de vente séparé est déterminé comme le coût attendu (y compris les coûts internes et de sous-traitance) majoré d'une marge conforme à celle qu'aurait attendu un CRO indépendant pour des services similaires (essais cliniques). - Pour la composante licence, le prix du service individuel est estimé à l'aide d'une approche par les flux de trésorerie actualisés. Les éléments qui entrent dans l'estimation par les flux de trésorerie actualisés incluent : la probabilité de réussite des essais cliniques de Phase III et d'obtention des autorisations réglementaires, les volumes et prix de ventes des médicaments, les taux de redevances, les paiements initiaux et paiements d'étape, ainsi que le taux d'actualisation. Ces éléments entrants sont corroborés par des données observables, notamment : les rapports d'analystes de marché qui ont divulgué les hypothèses qu'ils ont employées dans la réalisation d'une évaluation par les flux de trésorerie actualisés de sa franchise en Asie, une étude indépendante sur les taux de réussite des développements cliniques historiques, une étude de marché indépendante portant sur l'Imeglimine, les termes du contrat conclu entre Poxel et Roivant (qui, en comparaison avec l'accord conclu avec Sumitomo Pharma, est une vente de licence distincte pour le même médicament, la même indication et un territoire différent) et des informations publiées par d'autres sociétés de biotechnologie concernant les termes de leurs propres contrats de licence. 186 Les états financiers consolidés de Poxel au 31 décembre 2024 ont été établis conformément aux normes IFRS telles qu'adoptées par l'Union européenne au 31 décembre 2024. Il est précisé que le rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 reflète une impossibilité de certifier que les comptes consolidés sont, au regard du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice clos le 31 décembre 2024. Cette impossibilité est liée à la procédure de redressement judiciaire en cours, qui génère une incertitude significative susceptible de remettre en cause la continuité d'exploitation. Le Groupe a adopté les normes, amendements et interprétations suivants : - Amendements à IAS 1 - Présentation des états financiers : Classement des actifs en courant ou non courant et Classement des passifs en courant ou non courant – Report de la date d'entrée en vigueur, et Passifs non courant assortis de clauses restrictives publiés par l'IASB le 23 janvier 2020, le 15 juillet 2020 et 31 octobre 2022 respectivement ; - Amendements à IFRS 16 - Contrats de location : Passif de location dans le cadre d'une cession- bail « leaseback », publié par l'IASB le 22 septembre 2022 ; - Amendements à IAS 7 - Tableau des flux de trésorerie et IFRS 7 - Instruments financiers : Informations à fournir : accords de financement avec les fournisseurs, publié par l'IASB le 25 mai 2023 ; L'adoption de ces normes n'a pas eu d'impact significatif sur les résultats ou la situation financière du Groupe. Les normes et interprétations applicables de manière facultative au Groupe au 31 décembre 2024 n'ont pas été appliquées par anticipation. Les normes comptables récemment adoptées sont les suivantes : - Amendements à IAS 21 - Effets des variations des cours des monnaies étrangères : absence de convertibilité publiés par l'IASB le 15 août 2023 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2025 ; - Amendements sur la classification et l'évaluation des instruments financiers : amendements à IFRS 9 - Financial instruments et IFRS 7 - Instruments financiers : Informations à fournir, publié par l'IASB le 30 mai 2024 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2026 ; et - IFRS 18 - Présentation et informations à fournir dans les états financiers, publié par l'IASB le 9 avril 2024 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2027. Le Groupe a évalué les impacts consécutifs à la première application de ces nouveaux textes et n'anticipe pas d'impact significatif sur ses états financiers. 3.1.10 Rémunération basée sur des actions Le Groupe a accordé des instruments de capitaux aux membres de son Conseil d'administration, ainsi qu'à certains salariés et dirigeants, sous la forme de : (i) bons de souscription d'actions (BSA) ; (ii) bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises (BSPCE) ; (iii) options de souscription d'actions (Stock-options ou SO) et (iv) Actions de Performance. Le tableau suivant récapitule les données relatives à ces instruments au 31 décembre 2024 : 187 Juste Nombre RÉMUNÉRATION Nombre Nombre valeur de Juste valeur total Prix FONDÉE SUR DES d'instruments d'instruments l'action des Durée Volatilité d'actions à d'exercice ACTIONS émis en circulation sous- instruments émettre jacente BSA - Diverses 0,41 € à 0,41 € à 40 % à attributions entre 1 144 448 656 196 678 826 0 € à 6,77 € 10 ans 13,57 € 10,77 € 57 % 2015 et 2024 BSPCE - Diverses 5,76 € à 2,63 € à 5,91 € à 292 500 55 000 55 000 10 ans 53 % attributions 2017 6,76 € 3,04 € 7,26 € Stock-options - Diverses 0,41 € à 0,18 € à 0,41 € à 40 % à 2 482 000 220 000 220 000 10 ans attributions entre 12,55 € 5,88 € 12,55 € 57 % 2016 et 2024 Actions de performance - Diverses 2 688 175 269 194 269 194 - - - - - attributions entre 2021 et 2024 3.1.10.1 Modalités d'évaluation des BSA, des Stock-Options et des BSPCE La juste valeur de ces instruments a été déterminée à l'aide du modèle d'évaluation Black & Scholes. Les modalités d'évaluation retenues pour estimer la juste valeur des options sont précisées ci-après : - Pour les attributions intervenues avant l'introduction en bourse sur Euronext Paris, le prix de l'action utilisé est égal au prix de souscription des investisseurs ou par référence à des valorisations internes ; pour les attributions intervenues après l'introduction en bourse sur Euronext Paris, le prix de l'action utilisé est égal au cours de l'action à la date d'attribution ; - Le taux sans risque est déterminé à partir de la durée de vie moyenne des instruments ; et - La volatilité est évaluée sur la base des fluctuations du cours de l'action de la Société sur une période donnée. La volatilité de sociétés comparables du secteur est également analysée afin d'examiner si celle-ci est cohérente avec celle de la Société. 3.1.10.2 Modalités d'évaluation des actions de performance La juste valeur des options soumises à la condition liée au marché a été déterminée à l'aide du modèle Monte Carlo. Les modalités d'évaluation retenues pour estimer la juste valeur des actions de performance sont précisées ci-après : - Le prix de l'action utilisé est égal au cours de l'action à la date d'attribution ; - Le taux sans risque est déterminé à partir de la durée de vie moyenne des instruments ; et - La volatilité est déterminée sur la base d'un échantillon de sociétés cotées du secteur des biotechnologies, à la date de souscription des instruments et sur une période équivalente à la durée de vie de l'option. Au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2024, le Groupe a enregistré une charge d'un montant total de 79 milliers d'euros (20 milliers d'euros de frais de recherche et développement et 59 milliers d'euros de frais généraux et administratifs), contre une charge de 449 milliers d'euros (332 milliers d'euros de frais de recherche et développement et 117 milliers d'euros de frais généraux et administratifs) pour l'exercice clos le 31 décembre 2023. 188 (En K€, sauf nombre d'actions) Nombre Coût du Cumul des Cumul des Cumul des Dépenses Dépenses d'instruments plan dépenses au dépenses au dépenses au 2023 2024 en circulation IFRS 2 31 déc. 2022 31 déc. 2023 31 déc. 2024 Total - BSA 1 034 448 3 009 3 009 5 3 013 - 3 013 Total - BSPCE 55 000 835 835 - 835 - 835 Total - Stock-options 572 500 6 665 5 126 -326 4 799 -19 4 780 Total - Actions de Performance 269 194 5 202 2 888 -128 2 760 98 2 859 Total attributions 1 931 142 15 711 11 858 -449 11 409 79 11 488 3.1.11 Informations qualitatives et quantitatives sur le risque de marché La principale exposition au risque de marché du Groupe est sa sensibilité aux taux d'intérêt, qui est affectée par les variations générales des taux d'intérêt, en particulier parce que ses placements, y compris ses équivalents de trésorerie, se présentent sous la forme de placements monétaires et de valeurs mobilières négociables. Dans le cadre de la dette IPF et jusqu'à la date de restructuration de la dette IPF le 27 septembre 2024 le taux d'intérêts en numéraire (Cash Margin) était majoré du taux EURIBOR 3M, exposant ainsi le Groupe au risque de taux. Sur la période du 1er janvier 2024 au 27 septembre 2024 la hausse du taux Euribor a donné lieu à une majoration comprise entre 3,7% et 3,9% selon les trimestres entraînant près de 1 million d'euros d'intérêts supplémentaires. A compter du 27 septembre 2024 la dette IPF ne comporte plus d'intérêts en numéraire (Cash Margin). Le Groupe est exposé au risque de change compte tenu du fait qu'il perçoit les revenus de la part de Sumitomo en yen. Pour autant, l'exposition à ce risque est mitigée pour les premiers 8% reçus étant donné que la conversion des redevances est effectuée au comptant et refacturée pour ce même montant converti à Merck Serono. Depuis le 27 septembre 2024, les redevances au-delà de 8% ainsi que les paiements d'étape basés sur les ventes, sont dus à OrbiMed en remboursement de leur emprunt obligataire. Le Groupe est donc également exposé au risque de change compte tenu du fait que ces remboursements doivent être effectués en dollars américains après conversion au comptant. Une variation du taux de change entraîne donc une variabilité du montant en USD impactant ainsi la durée de remboursement pour l'atteinte du rendement d'OrbiMed (100 millions de dollars). En outre, le Groupe est exposé au risque de change compte tenu du fait qu'elle réalise certaines de ces transactions en dollars, notamment dans le cadre d'essais cliniques. Le Groupe n'a pas adopté, à ce stade, de mécanismes récurrents de couverture visant à protéger son activité contre les fluctuations du cours des devises. Ponctuellement, le Groupe peut néanmoins souscrire à des comptes à terme et à des ventes à terme de devises afin de couvrir tout engagement ou revenu futur en devises comme évoqué ci-dessus. À l'avenir, le Groupe pourra envisager d'appliquer une politique adaptée afin de couvrir les risques de change de manière plus significative si nécessaire. 3.1.12 Prévisions ou estimations de bénéfice Le Groupe ne communique pas de prévisions ou estimations de bénéfice. 189 3.2 Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 3.2.1 État de la situation financière POXEL Notes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 États de la situation financière (en K€) ACTIF Immobilisations incorporelles 6 2 10 Immobilisations corporelles 7 1 121 Autres actifs financiers non courants 8 80 172 Impôts différés actifs 22 - - Total actifs non courants 83 303 Créances clients 9 4 616 385 Autres créances 9 6 580 1 794 Actif d'impôt exigible 22 - - Trésorerie et équivalents de trésorerie 10 3 656 2 341 Total actif courants 14 852 4 520 Total actif 14 935 4 823 190 POXEL Notes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 États de la situation financière (en K€) PASSIF ET CAPITAUX PROPRES Capital social 12 1 074 773 Primes liées au capital social 12 39 174 31 068 Réserves -81 533 -46 500 Résultat net (perte) -18 305 -35 090 Autres éléments cumulés du résultat global 659 671 Total capitaux propres -58 931 -49 078 Passifs non courants Avantages envers le personnel 15 15 9 Passifs financiers non courants 14 54 885 40 588 Provisions 16 2 17 Total passifs non courants 54 901 40 614 Passifs courants Passifs financiers courants 14 14 837 6 889 Passif dérivé 14 1 016 1 287 Provision 16 38 83 Dettes fournisseurs 17.1 2 053 3 304 Dettes fiscales et sociales 17.2 1 020 1 641 Passifs sur contrats 17.3 1 84 Total passifs courants 18 965 13 287 Total Passif et Capitaux propres 14 935 4 823 Les Notes annexes font partie intégrante des états financiers consolidés. 191 3.2.2 Compte de résultat global POXEL Notes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 État du résultat global (en K€) Chiffre d'affaires 18 6 636 1 981 Coût des ventes -2 943 -1 980 Marge brute 3 693 1 Frais de recherche et développement 19.1 - 1 001 -20 953 Subventions 19.1 161 558 Frais généraux et administratifs 19.2 -6 354 -8 370 Résultat opérationnel (perte) -3 501 -28 764 Charges financières 21 -14 016 -6 148 Produits financiers 21 1 893 248 Gains (pertes) de change 21 -2 679 -425 Résultat financier (perte) 21 -14 802 -6 325 Résultat net (perte) avant impôts -18 303 -35 088 Impôts sur les bénéfices 22 -2 -2 Résultat net (perte) -18 305 -35 090 Résultat par action (€/action) 31 déc. 2024 31 déc. 2023 47 726 412 33 533 817 Nombre moyen pondéré d'actions en circulation 23 -0,38 -1,05 Résultat de base (perte) par action (€/action) -0,38 -1,05 Résultat dilué (perte) par action (€/action) Les Notes annexes font partie intégrante des états financiers consolidés. 192 3.2.3 Autres éléments du résultat global (perte) POXEL – IFRS Notes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 État du résultat global (perte) (en K€) Résultat net (perte) de l'exercice -18 305 -35 090 Écarts actuariels (non recyclables) des régimes à prestations définies 15 -1 7 Écart de conversion de consolidation (recyclable) -11 108 Effet d'impôts rattachables à ces éléments - - Autres éléments du résultat global (net d'impôt) -12 115 Total résultat global -18 317 -34 976 Les Notes annexes font partie intégrante des états financiers consolidés. 193 3.2.4 État consolidé de la variation des capitaux propres Report à Autres Capital Primes liées Capital nouveau éléments Total des Nombre au capital social et du résultat capitaux d'actions social résultat global propres Variation des capitaux propres K€ K€ K€ K€ K€ Au 31 décembre 2022 30 171 757 603 26 668 -46 069 556 -18 241 Résultat net au 31 décembre 2022 - - -35 090 - -35 090 Autres éléments du résultat global - - - 115 115 Total résultat global - - -35 090 115 -34 976 Émission d'actions 250 675 5 -5 - - - Conversion IRIS 8 231 279 165 4 405 - - 4 570 Souscription de bons de souscription d'actions - - - - - Paiements en actions - - -449 - -449 Actions propres - - 18 - 18 Au 31 décembre 2023 38 653 711 773 31 068 -81 590 671 -49 078 Résultat net au 31 décembre 2024 - - -18 305 - -18 305 Autres éléments du résultat global - - - -12 -12 Total résultat global - - -18 305 -12 -18 317 Émission d'actions 114 950 2 -2 - - - Conversion IRIS 14 912 312 298 8 108 - - 8 406 Souscription de bons de souscription d'actions - - - - - Paiements en actions - - 79 - 79 Actions propres - - -22 - -22 Au 31 décembre 2024 53 680 973 1 074 39 174 -99 838 659 -58 931 Les Notes annexes font partie intégrante des états financiers consolidés. 194 3.2.5 Tableau des flux de trésorerie POXEL Notes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Tableau des flux de trésorerie K€ K€ Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles Résultat net (perte) de la période -18 305 -35 090 Élimination des amortissements des immobilisations incorporelles 6 8 16 596 Élimination des amortissements des immobilisations corporelles 7 117 608 Dotations aux provisions 15-16 143 103 Reprise de provisions 16 -168 -303 Charges liées aux paiements fondés sur des actions 13 79 -448 Charges d'intérêts 21 14 466 6 475 Produits d'intérêts 21 -1 623 -2 Variation de la juste valeur du passif dérivé 14.5 -270 -247 Effet de la désactualisation liée à la dette IPF 14.2 -359 -359 Effet de la désactualisation liée à la dette PGE 14.4 -91 32 Orbimed – écart de conversion 14.1 2 679 - Autres 7- 14.3 - -58 Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles avant la variation du -3 324 -12 692 besoin en fonds de roulement Créances clients (nettes des dépréciations) 9 -4 231 9 Autres créances 9 -2 443 Dettes fournisseurs 17.1 -1 251 -1 101 Dettes fiscales et sociales 17.2 -627 -798 Passifs sur contrats 17.3 - - Autres dettes et autres passifs -78 161 Variation du besoin en fonds de roulement -6 189 -1 286 Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles -9 513 -13 978 Flux de trésorerie générés par l'investissement Intérêts reçus - 2 Autres flux d'investissement 8 92 39 Flux de trésorerie générés par l'investissement 92 41 Flux de trésorerie liés aux activités de financement Intérêts payés -8 092 -3 049 Remboursement IPF 14.2 -21 532 - Extinction TA et TB IPF 14.2 1 580 - Encaissement Orbimed 14.1 41 500 - Orbimed – compte de dépôt 14.1 -4 813 - Dette PGE 14.4 -2 846 -83 Dette IRIS 14.5 5 500 6 300 Remboursement de la dette locative 14.3 -132 -383 Autres 14.6 -432 445 Flux de trésorerie liés aux activités de financement 10 733 3 230 Impact des fluctuations des taux de change 3 -10 Variation de la trésorerie et équivalents de trésorerie 1 315 -10 717 Trésorerie et équivalents de trésorerie à la date d'ouverture (y compris 2 341 13 058 concours bancaires courants) Trésorerie et équivalents de trésorerie à la date de clôture (y compris 10 3 656 2 341 concours bancaires courants) Variation de la trésorerie et équivalents de trésorerie 1 315 -10 717 Les Notes annexes font partie intégrante des états financiers consolidés. 195 3.2.6 Notes aux états financiers consolidés Note 1 : Informations générales concernant le Groupe Les états financiers consolidés établis aux 31 décembre 2023 et 2024 ainsi que les Notes annexes, les « États financiers Consolidés », présentent les activités du Groupe. Chacun de ces exercices a une durée de douze mois couvrant la période du 1er janvier au 31 décembre. 1.1 Informations relatives au Groupe et à son activité Créée en mars 2009 à la suite d'une scission (« spin off ») du portefeuille de candidats-médicaments antidiabétiques de Merck Serono, Poxel (ci-après dénommée « Poxel », et avec ses filiales et ses fiducies, le « Groupe ») est une société anonyme de droit français dont le siège social est situé 259/261 avenue Jean Jaurès, Immeuble le Sunway, 69007 Lyon, France (enregistré au Registre du commerce et des sociétés sous le numéro : 510 970 817 RCS de LYON). Le Groupe développe des traitements innovants pour les maladies chroniques graves à physiopathologie métabolique, dont la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et les maladies métaboliques rares. Hormis l'année de sa création et en 2018, le Groupe a enregistré des pertes opérationnelles chaque année. Ces pertes résultent des frais de recherche et développement internes et externes, notamment liés à la réalisation de nombreux essais précliniques et cliniques principalement dans le cadre du développement de l'Imeglimine, du PXL770 et du PXL065. Depuis 2023, les frais généraux et administratifs, dans le cadre des différentes restructurations mises en place par le Groupe, ont représenté une part croissante des pertes de chacun des exercices. En octobre 2017, le Groupe a signé un premier accord de partenariat stratégique avec Sumitomo pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine, un candidat- médicament pour le traitement du diabète de type 2, au Japon, en Chine et dans onze autres pays d'Asie. Le Groupe a obtenu des financements supplémentaires sous la forme : - d'un emprunt obligataire souscrit auprès d'IPF Partners. Le financement se compose de trois tranches d'obligations distinctes : 6,5 millions d'euros, 10 millions d'euros et 13,5 millions d'euros, pour un montant total de 30 millions d'euros, sous réserve de l'atteinte d'objectifs définis contractuellement. Les trois tranches ont été tirées successivement en novembre 2019, mars 2020 et juin 2021. Des covenants financiers sont attachés au contrat. En 2022 et en 2023 le Groupe a signé deux accords avec IPF visant à restructurer sa dette existante (voir Note 14.2). En septembre 2024, une nouvelle restructuration est intervenue, conduisant au remboursement intégral des tranches A et B ainsi qu'au remboursement partiel de la Tranche C et la création d'une Tranche D, assorties d'une évolution des conditions du contrat (voir Note 4.1). - d'une ligne de financement en fonds propres, apporté par IRIS, société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées. Le financement se compose de trois tranches distinctes d'obligations remboursables en actions : 4 millions d'euros (tranche A), 1 million d'euros et 1 million d'euros (tranches B et C), pour un montant total de 6 millions d'euros. La tranche A a été tirée en août 2022 et les tranches B et C ont été tirées en décembre 2022. Au cours de l'année 2023, 6 nouvelles tranches ont été tirées, pour un montant total de 6,3 millions d'euros. En 2024, 11 nouvelles tranches ont été tirées, pour un montant total de 5,5 millions d'euros (voir Note 14.5). En septembre 2024 (voir Note 4.1), le Groupe a conclu un accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») ainsi que des accords visant à restructurer sa dette existante avec IPF et les banques PGE. 196 Tel qu'indiqué dans la note relative à la continuité d'exploitation, au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, le Tribunal a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. L'exploitation de la Société se poursuit pendant la période d'observation de six mois, conformément aux dispositions légales. POXEL examinera durant cette période toutes les options lui permettant la poursuite de ses activités, notamment un plan de continuation. La continuité d'exploitation est fortement dépendante d'un plan de continuation permettant d'assurer la pérennité de l'activité. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En fonction de ses caractéristiques, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera jugé suffisant et approuvé par l'ensemble des parties concernées ainsi que par le Tribunal. Dans l'hypothèse de l'obtention de ces accords, l'exécution du plan de développement stratégique du Groupe est conditionnée par l'obtention, dans des délais opportuns, de financements supplémentaires de source dilutive ou non dilutive. Par ailleurs, la réussite de ces développements futurs dépend fortement d'une combinaison de plusieurs facteurs et notamment :(i) l'obtention des approbations réglementaires et de l'accès au marché des candidats médicaments du Groupe ; et (ii) le développement de traitements compétitifs par d'autres sociétés de biotechnologie et pharmaceutiques. 1.2 Date d'arrêté Les états financiers consolidés ont été préparés sous la responsabilité de la direction du Groupe et ont été arrêtés et autorisés à être publiés par le Conseil d'administration le 16 octobre 2025. 197 Note 2 : Principes de préparation des comptes Hormis les nombres d'actions présentés par action, les états financiers consolidés sont présentés en milliers d'euros. Les montants sont arrondis au nombre entier supérieur ou inférieur le plus proche pour le calcul de certaines données financières et autres informations contenues dans ces comptes. En conséquence, les montants totaux présentés dans certains tableaux peuvent ne pas être la somme exacte des chiffres qui les précèdent. Déclarations de conformité Les états financiers consolidés couvrent les périodes de douze mois closes aux 31 décembre 2023 et 2024. Conformément au Règlement n° 1606/2002 du Parlement européen et du Conseil du 19 juillet 2002 sur l'application des normes comptables internationales, Poxel a présenté ses états financiers consolidés conformément aux normes IFRS depuis le 1er janvier 2015. Le terme « IFRS » désigne collectivement les normes internationales d'information comptable et financière (IAS et IFRS) ainsi que les interprétations des comités d'interprétation (SIC et IFRIC) d'application obligatoire au 31 décembre 2024. Les états financiers consolidés de Poxel au 31 décembre 2024 ont été établis conformément aux normes IFRS validées par l'Union européenne au 31 décembre 2024. Le Groupe a adopté les normes, amendements et interprétations suivants : • Amendements à IAS 1 - Présentation des états financiers : Classement des actifs en courant ou non courant et Classement des passifs en courant ou non courant – Report de la date d'entrée en vigueur, et Passifs non courant assortis de clauses restrictives publiés par l'IASB le 23 janvier 2020, le 15 juillet 2020 et 31 octobre 2022 respectivement ; • Amendements à IFRS 16 - Contrats de location : Passif de location dans le cadre d'une cession-bail « leaseback », publié par l'IASB le 22 septembre 2022 ; • Amendements à IAS 7 - Tableau des flux de trésorerie et IFRS 7 - Instruments financiers : Informations à fournir : accords de financement avec les fournisseurs, publié par l'IASB le 25 mai 2023. L'adoption de ces normes n'a pas eu d'impact significatif sur les résultats ou la situation financière du Groupe. Les normes et interprétations applicables de manière facultative au Groupe au 31 décembre 2024 n'ont pas été appliquées par anticipation. Les normes comptables récemment adoptées sont les suivantes : • Amendements à IAS 21 - Effets des variations des cours des monnaies étrangères : absence de convertibilité publiés par l'IASB le 15 août 2023 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2025 ; • Amendements sur la classification et l'évaluation des instruments financiers : amendements à IFRS 9 - Financial instruments et IFRS 7 - Instruments financiers : Informations à fournir, publié par l'IASB le 30 mai 2024 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2026 ; et • IFRS 18 - Présentation et informations à fournir dans les états financiers, publié par l'IASB le 9 avril 2024 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2027. 198 Le Groupe a évalué les impacts consécutifs à la première application de ces nouveaux textes et n'anticipe pas d'impact significatif sur ses états financiers. Changements de méthodes comptables L'application des nouveaux textes identifiés ci-dessus n'a pas engendré de changement de méthodes comptables au 31 décembre 2024. Convention du coût historique Les états financiers ont été préparés sur la base du coût historique, à l'exception des éléments suivants : - certains actifs et passifs financiers (y compris les instruments dérivés, le cas échéant) évalués à la juste valeur ; - les régimes de retraite à prestations définies évalués à la juste valeur. Continuité d'exploitation Le Conseil d'administration a établi les comptes consolidés de la Société selon le principe de la continuité d'exploitation. Le cadre de cette décision est exposé ci-après. La non-adoption des délégations financières par l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025, et notamment celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement des ORANE détenues, ou à émettre et détenues par IRIS, a constitué un cas de défaut au titre des accords de financement obligataire contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners permettant à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 15,5 millions d'euros à la date d'arrêté des comptes suite au remboursement partiel de 5 millions de dollars issu du compte de dépôt avec OrbiMed). Par ailleurs, le 9 mai 2025, le Groupe a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris a également entraîné la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. Dans ce contexte, et en parallèle des discussions avec les créanciers, le Plan proposé par la Société, incluant un partenariat et la cession de l'un de ses produits en cours de développement, ainsi qu'une option de financement complémentaire, n'a pu se concrétiser dans un délai prévisible, impactant fortement ses perspectives financières. En conséquence, la direction et le Conseil d'administration de Poxel ont procédé au dépôt d'une déclaration de cessation des paiements et d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Économiques de Lyon. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, ce dernier a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Dans ce cadre, l'exploitation de la Société continue pendant la période d'observation de six mois (à partir du 5 août 2025) dont le financement est assuré par IPF Partners dans les conditions suivantes : - Levée temporaire, pour la période d'observation, des cas de défauts en cours au titre de l'accord IPF et empêchant la mise à disposition de la tranche D ; - Mise à disposition d'une portion de la tranche D (voir Note 4.2) par tranche de 500 milliers d'euros et jusqu'à un montant maximum de 2,5 millions d'euros avec pour objectif d'assurer la couverture 199 des besoins de trésorerie pour la période d'observation se terminant le 4 février 2026. Ces tirages seront conditionnés à la présentation de besoins de financement justifiés. Cette situation engendre une incertitude significative sur la capacité de la Société à poursuivre son exploitation au-delà de cet horizon, dans la mesure où elle ne dispose pas à ce jour des ressources financières suffisantes pour couvrir une période de douze mois. L'établissement des comptes selon le principe de la continuité d'exploitation repose sur l'hypothèse que, durant la période d'observation, la Société, en concertation avec l'ensemble des parties prenantes, élaborera un plan de continuation permettant d'assurer la pérennité de l'activité, en incluant notamment la poursuite des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour son portefeuille de produits, ainsi qu'avec des investisseurs afin de renforcer sa trésorerie. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En fonction de ses caractéristiques, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera jugé suffisant et approuvé par l'ensemble des parties concernées. Néanmoins, dans l'hypothèse où aucun plan de continuation ne pourrait finalement recueillir l'aval des parties concernées à l'issue de la période d'observation, cette dernière pourrait être prolongée pour finaliser le plan de continuation. La société pourrait alors ne pas être en mesure de réaliser ses actifs et de régler ses dettes dans le cadre normal de son activité et l'application des règles et principes comptables du référentiel IFRS, tel qu'adopté dans l'Union européenne, dans un contexte normal de poursuite des activités concernant notamment l'évaluation des actifs et des passifs, pourrait s'avérer inappropriée. En conséquence, cette situation génère une incertitude significative sur la continuité d'exploitation. Utilisation de jugements et d'estimations Afin d'établir les états financiers conformément aux normes IFRS, des estimations, des jugements et des hypothèses ont été faits par la Direction du Groupe, qui ont pu affecter les montants présentés au titre des éléments de l'actif, du passif, des passifs éventuels, des produits et des charges. Ces estimations reposent sur l'hypothèse de la continuité d'exploitation et sont déterminées conformément aux informations disponibles à la date d'établissement des états financiers. Elles sont évaluées de façon continue sur la base des expériences passées ainsi que de divers autres facteurs jugés raisonnables comme fondement de l'appréciation de la valeur comptable des éléments d'actif et de passif. Les estimations peuvent être révisées si les circonstances sur lesquelles elles étaient fondées évoluent ou suite à de nouvelles informations. Les résultats réels peuvent différer sensiblement de ces estimations en cas d'hypothèses ou de conditions différentes. 200 Les principales estimations ou jugements significatifs faits par la direction du Groupe portent notamment sur les éléments suivants : - reconnaissance des revenus (Note 18.1) notamment pour l'estimation du prix de transaction et du choix de la méthode d'allocation du prix de transaction aux obligations de performance ; - attribution de bons de souscription d'actions, stock-options, actions de performance ou de bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises aux salariés, dirigeants et aux prestataires extérieurs (Note 13) notamment sur les techniques d'évaluation des instruments ; - dette IPF et passif dérivé (Note 14.2), notamment sur l'évaluation du passif dérivé ; - évaluation de la dette IRIS (Note 14.5) ; - évaluation de la dette OrbiMed (Note 14.1) ; - évaluation du risque de dépréciation de l'immobilisation incorporelle DeuteRx (Note 6). Effets du changement climatique sur les états financiers consolidés Lors de la préparation des états financiers consolidés, la direction a examiné l'impact du changement climatique. Ces considérations n'ont pas eu d'impact significatif sur les jugements et estimations de l'information financière au cours des exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024. Note 3 : Résumé des principales méthodes comptables 3.1 Périmètre et méthodes de consolidation Le Groupe applique la norme IFRS 10 - États financiers consolidés, la norme IFRS 11 - Partenariats, la norme IFRS 12 - Informations à fournir sur les intérêts détenus dans d'autres entités. La norme IFRS 10 présente un modèle de consolidation unique identifiant le contrôle comme critère de consolidation d'une entité. Un investisseur contrôle une entité émettrice s'il a le pouvoir sur l'entité, est exposé ou a droit à des rendements variables en raison de son implication dans l'entité et a la possibilité d'utiliser son pouvoir sur l'entité pour influer sur le montant du rendement de l'investisseur. Les filiales sont des entités sur lesquelles le Groupe exerce un contrôle. Elles sont consolidées par intégration globale à compter de la date à laquelle le Groupe obtient le contrôle et sont déconsolidées à compter de la date à laquelle le Groupe cesse d'exercer le contrôle. Les soldes et transactions intragroupes sont éliminés. Les entités suivantes sont intégrées dans le périmètre de consolidation du Groupe : 201 METHODE DE CONSOLIDATION % DE CONTROLE NOM DE LA SOCIETE PAYS AU 31 DÉCEMBRE AU 31 DÉCEMBRE 2023 2024 2023 2024 POXEL S.A. FRANCE POXEL JAPAN KK JAPON IG IG 100 % 100 % ÉTATS- POXEL INC IG IG 100 % 100 % UNIS FIDUCIE-GESTION FRANCE IG IG 100% 100% (1) (2) FIDUCIE-1(1) FRANCE - IG - 100 % FIDUCIE-2(1) FRANCE - IG - 100 % FIDUCIE-3(1) FRANCE - IG - 100 % IG : intégration globale. (1) Voir Note 4.1 sur les faits marquants de l'exercice. (2) Dans le cadre de la transaction de monétisation des Royalties avec OrbiMed (Voir Note 4.1) la fiducie gestion créée en 2023 a été clôturée en date du 27 septembre 2024. Les opérations de change sont converties dans la devise de présentation en utilisant les taux de change suivants : 31 décembre 2023 31 décembre 2024 1 € ÉQUIVAUT À TAUX TAUX DE TAUX TAUX DE MOYEN CLÔTURE MOYEN CLÔTURE USD 1,081 1,105 1,082 1,041 JPY 151,99 156,33 163,85 163,34 3.2 Monnaie fonctionnelle de présentation Conformément à la norme IAS 21 - Effets des variations des taux de change, les éléments inclus dans les états financiers consolidés de chacune des entités du groupe sont évalués dans la devise de l'environnement économique principal dans lequel l'entité exerce ses activités (la « monnaie fonctionnelle »). Les États financiers consolidés sont établis en euros qui est la monnaie de présentation et fonctionnelle du Groupe. 202 Les états financiers des entités étrangères dont la monnaie fonctionnelle n'est pas l'euro sont convertis en euros comme suit : - les actifs et les passifs sont convertis au taux de change de clôture à la date de clôture ; et - les produits et les charges sont convertis au taux de change à la date de la transaction ou au taux de change moyen de la période si ce taux se rapproche du taux de change à la date de la transaction. Les différences de change résultant de l'application de cette méthode sont comptabilisées dans les capitaux propres consolidés dans la rubrique « Autres éléments du résultat global ». 3.3 Monnaies étrangères Les transactions en monnaie étrangère sont converties dans la monnaie fonctionnelle du Groupe en appliquant le cours de change en vigueur à la date des transactions. Les actifs et passifs monétaires libellés en monnaie étrangère sont converties dans la monnaie fonctionnelle de la Société au taux de change en vigueur à la clôture de l'exercice. Les gains et pertes de change résultant de la conversion d'éléments monétaires correspondent à la différence entre le coût amorti libellé dans la monnaie fonctionnelle à l'ouverture de la période, ajusté de l'impact du taux d'intérêt effectif et des paiements sur la période, et le coût amorti libellé dans la monnaie étrangère converti au taux de change à la date de clôture. Les actifs et passifs non monétaires libellés en monnaie étrangère qui sont évalués à la juste valeur sont convertis dans la monnaie fonctionnelle en utilisant le taux de change de la date à laquelle la juste valeur a été déterminée. Les écarts de conversion qui en résultent sont comptabilisés en résultat. Les créances et les dettes libellées en monnaie étrangère sont comptabilisées au taux de change en vigueur lors de la transaction initiale. À la clôture de l'exercice, les comptes correspondants aux éléments d'actif et de passif sont évalués au taux de change à la clôture. 3.4 Immobilisations incorporelles Recherche et développement acquise séparément La recherche et développement acquise séparément est capitalisée dans les « Autres immobilisations incorporelles » dès lors qu'elle répond à la définition d'une immobilisation incorporelle : une ressource (i) contrôlée par le Groupe, (ii) dont le Groupe attend des avantages économiques futurs, et (iii) identifiable (c'est-à-dire séparable ou résultant de droits contractuels ou légaux). En application du paragraphe 25 de la norme IAS 38 - Immobilisations incorporelles, le premier critère de comptabilisation, relatif à la probabilité des avantages économiques futurs générés par l'immobilisation incorporelle, est présumé atteint pour les activités de recherche et développement lorsqu'elles sont acquises séparément. Dans ce cadre, les montants versés à des tiers sous forme de paiement initial ou de paiements d'étapes relatifs à des spécialités pharmaceutiques ne générant pas encore d'avantage économique sont comptabilisés dans les immobilisations incorporelles. Ces droits sont amortis selon la méthode linéaire, après obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), sur leur durée d'utilité. Les droits non amortis avant l'AMM font l'objet de tests de dépréciation selon la méthode définie à la Note 3.6. 203 Recherche et développement générée en interne Conformément à la norme IAS 38 - Immobilisations incorporelles, les frais de recherche sont comptabilisés dans les états financiers consolidés en charges pour la période au cours de laquelle ils sont engagés. Les frais de développement ne sont comptabilisés en immobilisations incorporelles que si l'ensemble des critères suivants sont satisfaits : - faisabilité technique nécessaire à l'achèvement du projet de développement ; - intention du Groupe d'achever le projet et de l'utiliser ; - capacité de celui-ci à utiliser cet actif incorporel ; - démonstration de la probabilité d'avantages économiques futurs attachés à l'actif ; - disponibilité de ressources techniques, financières et autres ressources nécessaires pour achever le projet ; - évaluation fiable des frais de développement. L'évaluation initiale de l'actif est la somme des frais encourus à compter de la date à laquelle le projet de développement satisfait les critères qui précèdent. Les frais cessent d'être capitalisés lorsque l'immobilisation incorporelle est prête à être utilisée. Les coûts de développement capitalisés sont amortis sur leur durée d'utilité. En raison des risques et incertitudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de recherche et développement, le Groupe estime que les six critères énoncés par la norme IAS 38 n'ont pas été remplis à ce jour et que l'application de ce principe a entraîné la comptabilisation en charges de tous les coûts de développement engagés sur toutes les périodes présentées. Autres immobilisations incorporelles Les autres immobilisations incorporelles sont principalement composées de logiciels acquis. Les coûts liés à l'acquisition de licences logicielles sont comptabilisés à l'actif en fonction des coûts engagés pour acquérir et installer le logiciel correspondant. Les logiciels sont amortis selon la méthode linéaire sur une période d'un à trois ans en fonction de leur durée d'utilité prévue. 3.5 Immobilisations corporelles En application de la norme IAS 16 – Immobilisations corporelles, les immobilisations corporelles sont comptabilisées à leur coût d'acquisition (prix d'achat et coûts directement attribuables) ou à leur coût de production par le Groupe, le cas échéant. Les immobilisations corporelles sont amorties selon la méthode linéaire sur la durée d'utilité estimée de l'actif concerné. 204 Les durées et modes d'amortissement retenus sont principalement les suivants : Articles Durée d'amortissement Installations et agencements 5 à 10 ans (L) Matériel informatique 1 à 3 ans (L) Mobilier 5 ans (L) L : linéaire La durée de vie utile des immobilisations corporelles ainsi que les éventuelles valeurs résiduelles sont réexaminées à la fin de chaque exercice et, en cas de changement important, donnent lieu à une révision prospective du tableau d'amortissement. La charge d'amortissement des immobilisations corporelles est comptabilisée en résultat dans la catégorie des coûts administratifs compte tenu de la nature des immobilisations détenues. Locations et droits d'utilisation de l'actif À compter du 1er janvier 2019, avec l'adoption de la norme IFRS 16 - Contrats de location, le Groupe a adopté les méthodes comptables suivantes pour les locations et droits d'utilisation de l'actif : En qualité de preneur, le Groupe apprécie si un contrat contient une location à sa date de prise d'effet et à sa modification. Le Groupe a opté pour la répartition du prix prévu au contrat entre les composantes locatives et non-locatives en fonction du prix individuel relatif. Le Groupe comptabilise un droit d'utilisation à l'actif et un passif de location correspondant au titre de tous les accords dans lesquels il a la qualité de preneur, à l'exception des contrats de location dont la durée est inférieure ou égale à 12 mois (locations de courte durée) et des locations de faible valeur. Pour ces locations de courte durée et de faible valeur, le Groupe comptabilise les paiements locatifs dans les charges d'exploitation selon la méthode linéaire pendant la durée de la location. Le passif de location est évalué initialement à la valeur actualisée des paiements locatifs futurs de la date d'effet de la location à la fin de la durée de la location. La durée de la location inclut la durée d'une éventuelle prolongation de la location dont l'exercice par le Groupe est, selon l'évaluation de la direction, raisonnablement certaine. Les paiements locatifs sont actualisés par l'application du taux d'intérêt implicite dans le contrat de location ou, s'il ne peut pas être déterminé facilement, le taux d'emprunt marginal du Groupe applicable à l'actif objet du contrat de location dans les marchés concernés. Le Groupe réévalue le passif de location (et procède à l'ajustement correspondant du droit d'utilisation de l'actif associé) chaque fois qu'intervient un changement des dispositions du contrat de location ou des paiements prévus conformément au contrat de location, ou une modification qui n'est pas comptabilisée en tant que location distincte. La part des paiements locatifs attribuable au remboursement des passifs de location est comptabilisée dans les flux de trésorerie utilisés dans le financement des activités, et la part attribuable au paiement des intérêts est incluse dans les flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles. Les droits d'utilisation de l'actif sont initialement comptabilisés au bilan à leur coût, qui comprend le montant de l'évaluation initiale du passif de location correspondant, ajusté des paiements de location effectués au plus tard à la date d'effet de la location, les mesures incitatives locatives reçues et les coûts directs initiaux éventuellement encourus par le Groupe, et les coûts prévus des obligations de démontage 205 et d'enlèvement des droits d'utilisation de l'actif lorsqu'ils ne sont plus utilisés, lorsque ces derniers sont connus et estimables de manière fiable. Les droits d'utilisation de l'actif sont amortis selon la méthode linéaire à compter de la date d'effet de la location sur la période la plus courte entre la durée de vie utile du droit d'utilisation de l'actif ou la fin de la durée de la location. Le droit d'utilisation de l'actif est évalué aux fins de dépréciation chaque fois qu'il y a un indice montrant que la valeur comptable figurant au bilan peut ne pas être recouvrable sur la base des projections de flux de trésorerie pour la durée de vie utile. 3.6 Dépréciation des actifs Conformément à la norme IAS 36 - Dépréciation d'actifs, les actifs ayant une durée d'utilité indéterminée ne sont pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation. Les actifs amortis sont soumis à un test de dépréciation chaque fois qu'il existe un indice interne ou externe montrant que l'actif a pu perdre de sa valeur. Le test de dépréciation consiste à comparer la valeur nette comptable de l'actif testé à sa valeur recouvrable. Le test est réalisé au niveau de l'Unité Génératrice de Trésorerie (« UGT ») qui est le plus petit groupe d'actifs qui inclut l'actif et dont l'utilisation continue génère des entrées de trésorerie largement indépendantes de celles générées par l'unité génératrice de trésorerie d'autres actifs ou groupes d'actifs. Une perte de valeur est comptabilisée à concurrence du montant de l'excédent de la valeur comptable sur la valeur recouvrable de l'actif. La valeur recouvrable d'un actif correspond à sa juste valeur diminuée des coûts de cession ou sa valeur d'utilité, si celle-ci est supérieure. Les tests de dépréciation sont réalisés à la clôture de l'exercice pour les actifs non amortis (qu'il existe un indice de perte de valeur ou non), sur la base des flux de trésorerie prévisionnels déterminés par la direction. Les estimations utilisées pour calculer la valeur recouvrable sont très sensibles et dépendantes d'hypothèses spécifiques relatives à la nature des activités du Groupe en ce qui concerne : - les prévisions de coûts de développement, de production, et de commercialisation ; - les prévisions de ventes à long terme ; - l'exclusivité de marché (y compris la durée de la protection réglementaire des brevets) ; - taux d'actualisation : les taux d'actualisation sont déterminés en partant d'un taux de base calculé pour la Société, ajusté si nécessaire, par une prime de risque spécifique ; - le paysage concurrentiel ; - les résultats des activités de recherche et développement (rapport bénéfice/risque basé sur les résultats des essais cliniques) ; - la probabilité de succès (développement et autorisation réglementaire) ; - le montant et le calendrier des coûts prévus pour développer les candidat-médicaments en produits commercialement viables. La valeur recouvrable d'un actif dans l'environnement biotechnologique est calculée en retenant l'hypothèse de financements suffisants du Groupe pour poursuivre le développement de cet actif. La juste 206 valeur diminuée des coûts de cession est le montant qui peut être obtenu de la vente d'un actif lors d'une transaction dans des conditions de concurrence normale entre des parties bien informées et consentantes, diminué des coûts de sortie. La valeur d'utilité est la valeur actualisée des flux de trésorerie futurs estimés attendus de l'utilisation continue d'un actif et de sa sortie à la fin de sa durée d'utilité. La valeur d'utilité est déterminée à partir des flux de trésorerie estimés des plans ou des budgets établis sur la base du plan de développement des actifs et des ventes qui en sont attendus, et actualisés en retenant des taux du marché à long terme après impôt qui reflètent les estimations par le marché de la valeur temps de l'argent et les risques spécifiques des actifs. L'amortissement des actifs incorporels liés aux licences commence dès que des avantages économiques sont générés. En raison des risques et des incertitudes liés aux activités de recherche et de développement, les six critères relatifs à la capitalisation des couts ne sont considérés comme remplis pour aucun des projets de développement actuels. Par conséquent, tous les coûts de R&D générés en interne et encourus par le Groupe sont comptabilisés en charges. Au 31 décembre 2024 : - Le Groupe ne possède aucun actif incorporel à durée de vie indéterminée ; - Le Groupe détient un actif incorporel amortissable en relation avec la R&D acquise, mais dont l'amortissement ne débutera qu'à l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché. Cet actif a fait l'objet d'une dépréciation à 100 % au cours de l'exercice 2023 (voir Note 6) ; - Aucun actif non courant ne présente d'indication de perte de valeur. 3.7 Immobilisations financières Depuis le 1er janvier 2018 et en application de la norme IFRS 9 - Instruments financiers, les actifs financiers du Groupe sont classés en deux catégories selon leur nature et l'intention de la direction : - Actifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat ; - Actifs financiers au coût amorti. Tous les achats et ventes d'actifs financiers sont comptabilisés à la date de règlement. Actifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat Cette catégorie comprend les valeurs mobilières de placement, la trésorerie et les équivalents de trésorerie. Ils représentent les actifs financiers détenus à des fins de transaction, c'est-à-dire les actifs acquis par le Groupe dans l'objectif de les céder à court terme. Ils sont évalués à la juste valeur et les variations de juste valeur sont comptabilisées dans l'état du résultat consolidé en charges ou produits financiers, selon le cas. Actifs financiers au coût amorti Cette catégorie comprend les autres actifs financiers (non courants), les créances clients (courants) et les autres créances et comptes associés (courants). Les autres actifs financiers (non courants) comprennent les avances et dépôts consentis à des tiers ainsi que les dépôts à terme, qui ne sont pas considérés comme des équivalents de trésorerie. Les actifs financiers au coût amorti se composent principalement les dépôts et cautionnements, les liquidités soumises à restrictions, les créances clients, les autres créances, les avances conditionnées et les 207 prêts. Ce sont des actifs financiers non dérivés à paiements déterminés ou déterminables qui ne sont pas cotés sur un marché actif. Ils sont initialement comptabilisés à la juste valeur majorée des coûts de transaction directement imputables à l'acquisition ou à l'émission de l'actif financier, à l'exception des créances clients qui sont initialement comptabilisées au prix de transaction tel que défini dans la norme IFRS 15. Après la comptabilisation initiale, ces actifs financiers sont évalués au coût amorti selon la méthode du taux d'intérêt effectif lorsque les deux conditions suivantes sont remplies : (a) L'actif financier est détenu dans un modèle d'entreprise dont l'objectif est de détenir des actifs financiers afin de collecter des flux de trésorerie contractuels ; et (b) Les conditions contractuelles de l'actif financier donnent lieu, à des dates spécifiées, à des flux de trésorerie qui sont uniquement des paiements de principal et d'intérêts sur le principal restant dû. Les gains et les pertes sont comptabilisés dans l'état du résultat consolidé lorsqu'ils sont décomptabilisés, sous réserve d'une modification des flux de trésorerie contractuels et/ou d'une perte de valeur. La norme IFRS 9 - Instruments financiers impose à une entité de comptabiliser une provision pour pertes sur créances attendues sur un actif financier au coût amorti à chaque date de clôture. Le montant de la provision pour pertes sur créances attendues est égal à : (i) les pertes de créances attendues sur 12 mois ou (ii) les pertes de créances attendues sur l'ensemble de la durée de vie. Ce dernier s'applique si le risque de crédit a augmenté de manière significative depuis la comptabilisation initiale de l'instrument financier. Une dépréciation est comptabilisée, le cas échéant, au cas par cas afin de prendre en compte les difficultés de recouvrement susceptibles de se produire selon les informations disponibles au moment de l'établissement des états financiers consolidés. Les créances litigieuses sont décomptabilisées lorsque l'entité ne s'attend pas à recouvrer l'actif financier en totalité ou en partie. La provision pour perte sur créances existante est alors reprise. Trésorerie et équivalents de trésorerie La trésorerie et les dépôts à court terme comptabilisés au bilan comprennent les disponibilités bancaires et les dépôts à court terme très liquides ayant des échéances initiales inférieures ou égales à trois mois et qui ne sont pas soumis à un risque de variation de valeur significatif. Les équivalents de trésorerie sont constitués des valeurs mobilières de placement. Les équivalents de trésorerie sont détenus à des fins de transaction, facilement convertibles en un montant de trésorerie connu et sont soumis à un risque négligeable de changement de valeur. Ils sont évalués à la juste valeur et les variations de valeur sont enregistrées en résultat financier. Pour les besoins de l'état des flux de trésorerie, conformément à la norme IAS 7, la trésorerie nette comprend la trésorerie et les équivalents de trésorerie, nets des découverts bancaires. 208 Juste valeur des instruments financiers Les titres classés comme équivalents de trésorerie à la clôture de l'exercice sont comptabilisés au résultat, la juste valeur correspondant à la valeur de marché. Les emprunts et dettes financières sont comptabilisés au coût amorti, calculé à l'aide du taux d'intérêt effectif (TIE) ou sur option à la juste valeur par le compte de résultat. La juste valeur des créances clients et des dettes fournisseurs est équivalente à leur valeur comptable, compte tenu des échéances très courtes de paiement de ces créances. Cette disposition s'applique également aux autres créances et dettes courantes. Le Groupe distingue trois catégories d'instruments financiers en fonction des conséquences qu'ont leurs caractéristiques sur leur mode de valorisation et s'appuie sur cette classification pour présenter certaines informations demandées par la norme IFRS 7 - Instruments financiers : Informations à fournir : - Niveau 1 : instruments financiers faisant l'objet de cotations sur un marché actif ; - Niveau 2 : instruments financiers dont l'évaluation fait appel à l'utilisation de techniques de valorisation reposant sur des paramètres observables ; - Niveau 3 : instruments financiers dont l'évaluation fait appel à l'utilisation de techniques de valorisation reposant sur des paramètres inobservables ; un paramètre inobservable étant défini comme un paramètre dont la valeur résulte d'hypothèses ou de corrélations qui ne reposent ni sur des prix de transaction observables sur les marchés, sur le même instrument à la date de valorisation, ni sur les données de marché observables disponibles à la même date. Les instruments comptabilisés à la juste valeur par le résultat détenus par le Groupe comprennent : - La trésorerie et les équivalents de trésorerie, relevant de la catégorie de niveau 1 et les dépôts à terme, relevant de la catégorie de niveau 2 ; - La juste valeur du passif dérivé IPF, qui relève du niveau 3. 3.8 Capital Le classement en capitaux propres dépend de l'analyse spécifique des caractéristiques de chaque instrument émis. Sur la base de cette analyse, lorsque l'entité qui a émis l'instrument financier n'a pas d'obligation contractuelle de remettre de la trésorerie ou un autre actif financier au porteur, l'instrument financier est un instrument de capitaux propres. Ainsi, si le détenteur d'un instrument de capitaux propres a droit à une part proportionnelle des dividendes, l'émetteur n'a aucune obligation contractuelle de procéder à cette distribution, car cela est du ressort de la seule décision des actionnaires à l'assemblée générale annuelle. Les actions propres de la Société sont déduites des capitaux propres. Les coûts accessoires directement attribuables à l'émission d'actions ou de bons de souscription d'actions sont comptabilisés en déduction des capitaux propres lorsque la réalisation de l'augmentation de capital est considérée comme raisonnablement probable. Jusqu'à cette date, les coûts de transaction sont comptabilisés en charges. Dans le cas où la transaction n'a finalement pas lieu, ces coûts seraient alors entièrement comptabilisés en charges sur l'exercice suivant. 209 3.9 Paiements en actions Depuis sa création, le Groupe a mis en place plusieurs plans de rémunération susceptibles de donner lieu à un paiement en instruments de capitaux propres sous la forme d'Attributions gratuites d'actions de Performance (« AGAP »), de stock-options (« SO »), de bons de souscription d'actions (« BSA ») ou de bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (« BSPCE ») attribués à ses salariés, dirigeants, membres du Conseil d'administration et autres personnes, dont les consultants scientifiques. En application de la norme IFRS 2 - Paiements fondés sur des actions, ces attributions sont évaluées à leur juste valeur à la date d'attribution et le coût des transactions réglées en instruments de capitaux propres (« equity-settled ») est comptabilisé en charge sur la période au cours de laquelle les droits à bénéficier des instruments de capitaux propres sont acquis, en contrepartie d'une augmentation des capitaux propres. Le Groupe a appliqué la norme IFRS 2 à l'ensemble des instruments de capitaux propres octroyés, depuis la création du Groupe, à des salariés, membres du Conseil d'administration ou à des personnes physiques lui fournissant des services tels que des consultants. La juste valeur est calculée à l'aide de la formule la plus pertinente en ce qui concerne les conditions et le règlement de chaque plan (voir Note 13). 3.10 Dettes financières En application de la norme IFRS 9 - Instruments financiers, les passifs financiers sont évalués au coût amorti ou à la juste valeur par le biais du résultat net. Les passifs financiers à moins d'un an sont présentés en « Passifs financiers courants » dans l'état de la situation financière consolidé. Les passifs financiers sont classés en passifs financiers comptabilisés au coût amorti ou en passifs financiers comptabilisés à la juste valeur par le compte de résultat. Passifs financiers comptabilisés au coût amorti Les emprunts et autres passifs financiers, tels que les avances conditionnées, sont comptabilisés au coût amorti calculé à l'aide du taux d'intérêt effectif. Les passifs financiers à moins d'un an sont présentés en « Passifs financiers courants » dans l'état de la situation financière. Passifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat Le cas échéant, un passif financier peut être comptabilisé à la juste valeur par le compte de résultat. Cette catégorie comprend les instruments financiers dérivés. Avances conditionnées et subventions Avances conditionnées Les fonds reçus de Bpifrance Financement, la banque publique d'investissement française (anciennement Oséo) sous forme d'avances conditionnées, sont comptabilisés en tant que passifs financiers, le Groupe ayant l'obligation contractuelle de rembourser à Bpifrance Financement ces avances conditionnées sur la base d'un échéancier de remboursement. Chaque attribution d'une avance est faite pour aider à financer une étape de développement spécifique. Les encaissements ou remboursements d'avances conditionnées sont présentés comme des opérations de financement dans l'état des flux de trésorerie. Le Groupe reçoit des avances conditionnées sans intérêt pour financer des projets de recherche et développement. La différence entre la valeur actuelle de l'avance au taux du marché (c'est-à-dire le capital 210 remboursé à l'échéance sans intérêt et actualisé au taux du marché) et le montant reçu en trésorerie de Bpifrance Financement constitue une subvention au sens de la norme IAS 20 - Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l'aide publique. Cet avantage est déterminé en appliquant un taux d'actualisation égal au taux d'intérêt du marché. Le taux d'intérêt implicite résultant de la prise en compte de la totalité des remboursements majorés des paiements complémentaires à verser en cas de succès commercial est utilisé pour déterminer le montant comptabilisé annuellement à titre de charge financière, sur la base de taux observables de sociétés comparables. En cas de changement dans l'échéancier des remboursements stipulés des avances conditionnées, le Groupe recalcule la valeur comptable nette de la dette résultant de l'actualisation des nouveaux flux de trésorerie futurs prévus au taux d'intérêt effectif initial. L'ajustement qui en résulte est comptabilisé en compte de résultat pour la période au titre de laquelle la modification est comptabilisée. Les subventions sont présentées séparément dans le compte de résultat consolidé et le Groupe a opté pour une classification en déduction des « Frais de recherche et développement », car elles correspondent à l'aide à l'innovation et au financement d'activités de recherche et développement conformément à la norme IAS 20. Dans l'état de la situation financière consolidée, ces avances sont comptabilisées dans les « Passifs financiers » en tant que portion courante ou non courante en fonction de leur échéance. Si le Groupe n'atteint pas un jalon particulier susceptible de déclencher le remboursement de l'avance conditionnée, le passif restant est reconnu en tant que subvention en compte de résultat consolidé. Subventions Les subventions reçues sont des encaissements non remboursables par le Groupe et comptabilisés dans les États financiers Consolidés lorsqu'il existe une assurance raisonnable que le Groupe se conformera aux conditions qui leur sont attachées et qu'elles seront reçues. Les subventions qui correspondent à des acomptes sont présentées en tant que produits différés et enregistrées en produits à concurrence des dépenses engagées dans le cadre du programme de recherche et développement auquel la subvention se rapporte. Crédit d'impôt recherche Le Groupe bénéficie des dispositions des articles 244c et 49f du Code général des impôts relatives au crédit d'impôt recherche français (« Crédit d'Impôt Recherche » ou « CIR »). Le CIR est octroyé aux entreprises par les autorités fiscales françaises afin de les encourager à mener des recherches techniques et scientifiques. Les entreprises qui justifient de dépenses remplissant les critères requis (dépenses de recherche en France ou, depuis le 1er janvier 2005, au sein de l'Union européenne ou dans un autre État partie à l'accord sur l'Espace économique européen et ayant conclu avec la France une convention fiscale contenant une clause d'assistance administrative) bénéficient d'un crédit d'impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l'impôt sur les sociétés dû au titre de l'exercice de réalisation des dépenses et des trois exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire en numéraire. Les dépenses prises en compte pour le calcul du CIR ne concernent que des dépenses de recherche et développement. Le Groupe bénéficie du CIR depuis sa création et reçoit des remboursements en numéraires l'année qui suit la date de sa comptabilisation en tant que crédit d'impôt dans les états financiers du Groupe, en 211 application des règles fiscales communautaires applicables aux petites et moyennes entreprises conformément aux textes réglementaires. Le CIR est présenté en « autres produits opérationnels » dans l'état consolidé du résultat (perte), car il correspond à la définition d'une subvention publique définie dans la norme IAS 20 - Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l'aide publique. 3.11 Engagements sociaux Les salariés du Groupe en France bénéficient d'indemnités de départ à la retraite prévues par le droit français, qui se composent ainsi : - indemnité versée par le Groupe lors de leur départ à la retraite (régime à prestations définies) ; - versement de pensions de retraite par les organismes de Sécurité sociale, lesquels sont financés par les cotisations des entreprises et des salariés (régime à cotisations définies). Conformément à la norme IAS 19 - Avantages du personnel, le passif relatif aux régimes à prestations définies est estimé selon la méthode des unités de crédit projetées. Selon cette méthode, le coût de la prestation de retraite est comptabilisé dans l'état consolidé du résultat afin qu'il soit réparti uniformément sur la durée des services des employés. Les engagements au titre des indemnités de départ à la retraite sont évalués à la valeur actuelle des versements futurs estimés, actualisée au taux du marché pour les obligations de sociétés de haute qualité, dont la durée correspond à celle estimée pour le versement des indemnités. La différence entre le montant de la provision au début d'une période et à la clôture de celle- ci est comptabilisée en résultat pour la tranche représentant le coût des services rendus et le coût net des intérêts, et par le biais des autres éléments du résultat global pour la partie représentant les gains et pertes actuariels. Les paiements du Groupe au titre du régime à cotisations définies sont comptabilisés en charges dans l'état consolidé du résultat de la période au cours de laquelle ils deviennent exigibles. 3.12 Provisions Les provisions correspondent aux engagements résultant de litiges et risques divers auxquels le Groupe peut être confronté dans le cadre de ses activités. Conformément à la norme IAS 37 - Provisions, passifs éventuels et actifs éventuels, une provision est comptabilisée lorsque le Groupe a une obligation envers un tiers résultant d'un événement passé dont il est probable qu'elle provoquera une sortie de ressources au bénéfice de ce tiers, sans contrepartie équivalente attendue, et pour lequel les sorties futures de liquidités peuvent être estimées de manière fiable. Le montant comptabilisé en provision est l'estimation de la dépense nécessaire à l'extinction de l'obligation, actualisée si nécessaire à la date de clôture. 3.13 Impôts sur les bénéfices Les actifs et les passifs d'impôts à payer pour l'exercice et les exercices précédents sont comptabilisés pour le montant qui devrait être recouvré auprès des autorités fiscales ou leur être versé conformément à la norme IAS 12 - Impôt sur le résultat. Les taux d'impôt et les réglementations fiscales utilisés pour déterminer ces montants sont ceux qui ont été adoptés ou quasi adoptés à la date de clôture. Les impôts différés sont comptabilisés, en utilisant la méthode bilancielle, pour les différences temporelles existant à la date de clôture entre la valeur comptable des actifs et passifs et leur base fiscale, ainsi que pour les déficits reportables. Les principales différences temporaires principales sont liées aux pertes fiscales reportables. 212 Un actif d'impôt différé est comptabilisé pour les différences temporelles déductibles, les pertes fiscales inutilisées et les crédits d'impôt inutilisés, dans la mesure où il est probable que des bénéfices imposables seront disponibles sur lesquels les différences temporelles déductibles pourront être utilisées au-delà du montant du passif d'impôt différé existant au sein de la même juridiction fiscale et même entité imposable. L'évaluation du montant des actifs d'impôts différés peut obliger la direction à effectuer des estimations concernant la période au cours de laquelle les reports de pertes fiscales doivent être utilisés et le niveau de revenu imposable futur. 3.14 Chiffre d'affaires Le chiffre d'affaires du Groupe provient de licences sur la propriété intellectuelle et de services de développement. Le chiffre d'affaires est présenté net de TVA et de remises. - Vente de licences Les licences accordées par le Groupe correspondent à des droits d'utilisation. Par conséquent, le revenu au titre de ces licences est reconnu immédiatement à compter de la date à partir de laquelle le client peut commencer à utiliser la licence. La contrepartie reçue peut être fixe ou variable. Une contrepartie variable n'est comptabilisée que s'il est hautement probable qu'une annulation significative ne se produira pas. Lorsque la rémunération d'une licence se fait sous la forme de royalties, fondées sur les ventes futures réalisées par le client, le Groupe applique l'exception prévue par la norme IFRS 15 à la règle générale d'évaluation des paiements variables. Les royalties sont ainsi constatées en chiffre d'affaires lorsque les ventes du client ont lieu. - Prestations de service Le Groupe fournit des prestations de service de recherche et développement à des clients. Ces services sont réalisés dans le cadre de l'obtention d'une future AMM. Le chiffre d'affaires au titre de ces services est reconnu à l'avancement, le client bénéficiant du service à mesure que le Groupe exécute le travail. L'avancement est évalué par les coûts. - Accords de collaboration Le Groupe peut conclure des accords de collaboration qui prévoient à la fois la vente d'une licence et des services de recherche et développement. Pour ces contrats, le Groupe estime le montant auquel il a droit en échange des éléments promis aux clients. Le montant qui est hautement probable (avances non remboursables, paiements garantis et frais de recherche et développement encourus estimés) est alloué aux différents éléments du contrat au prorata de leurs prix de ventes spécifiques. Les contrats peuvent prévoir des paiements d'étape, dont la perception dépend de la réalisation de certains objectifs de développement, réglementaires ou commerciaux. Le chiffre d'affaires au titre des paiements d'étape est comptabilisé au moment où il est hautement probable que les critères d'atteinte sont remplis et le risque d'annulation des revenus comptabilisés est faible. 3.15 Coût des ventes Le coût des ventes comprend le coût des redevances payées à des tiers sur les ventes nettes. 3.16 Résultat financier (perte) Le résultat financier net/(perte) comprend : - les variations de juste valeur des dettes comptabilisées en juste valeur par le résultat ; 213 - les charges liées aux intérêts courus sur les dettes financières ; - les produits liés aux intérêts reçus ; - les gains ou pertes de change sur la monnaie étrangère détenue à la clôture. 3.17 Résultat par action Conformément à la norme IAS 33 – Résultat par action, le résultat de base par action est calculé en divisant le résultat attribuable aux porteurs d'actions de la Société par le nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation au cours de la période. Le résultat (perte) dilué par action est déterminé en divisant le résultat (perte) attribuable aux porteurs de titres de capital et d'instruments dilutifs par le nombre moyen pondéré d'actions en circulation et d'instruments dilutifs au cours de la période. Dans le calcul du résultat dilué par action, des instruments donnant droit au capital de façon différée, tels que les BSA, peuvent ne pas générer d'effet dilutif en cas de perte. Dans ce cas, ces instruments ne sont pas pris en compte. Note 4 : Événements marquants 4.1 Exercice clos le 31 décembre 2024 Augmentation de capital Actions de performance Le 12 mars 2024, la Société a constaté l'attribution définitive de 114 950 actions de performance, représentant une augmentation de capital de 2 milliers d'euros prélevée sur les réserves. Accord Iris Entre janvier et décembre 2024, dans le cadre de l'accord IRIS, IRIS a converti 3 052 obligations remboursables, ce qui représente une augmentation de capital de 298 milliers d'euros avec une prime d'émission de 8 108 milliers d'euros. Par conséquent, le capital social s'élève à 1 074 milliers d'euros au 31 décembre 2024, divisé en 53 680 973 actions d'une valeur nominale de 0,02 euro. A la suite de la non-adoption de certaines délégations financières lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024, le Groupe a annoncé le 9 décembre 2024, la suspension jusqu'à nouvel ordre par la Société du tirage de nouvelles tranches d'ORANE dans le cadre de la ligne de financement mise en place avec IRIS (Voir Note 4.2). Accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») pour un montant pouvant aller jusqu'à 50 millions de dollars afin de monétiser une partie des futures redevances et des paiements commerciaux basés sur les ventes de TWYMEEG®. Poxel a l'intention d'utiliser la majeure partie du produit de la transaction pour désendetter partiellement le Groupe vis-à-vis d'IPF et des banques du PGE et financer ses besoins généraux. 214 Selon les termes de l'accord, Poxel a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars (44,7 millions d'euros)59 de la part d'OrbiMed le 27 septembre 2024, en l'échange de l'émission de 50 millions de dollars d'obligations. Concomitamment, une partie du produit de la transaction, pour un montant de 7,5 millions de dollars (6,7 millions d'euros)59 a été déposée par le Groupe sur un compte séquestre. Chaque trimestre, est prélevé de ce compte un montant de 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes60 de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY (30,6 millions d'euros)61, date à laquelle le Groupe commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes. Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société, en plus des 42,5 millions de dollars (38,1 millions d'euros) 59, nets du dépôt, perçus à la signature de l'accord. Comme décrit en Note 4.2, ce palier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros62), a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéfice d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. Dès lors, les flux financiers suivants, uniquement, sont dédiés au remboursement des obligations : (i) les redevances payables par Sumitomo Pharma sur les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon, diminuée des redevances à reverser à Merck Serono, (ii) les paiements commerciaux basés sur les ventes dus par Sumitomo Pharma en lien avec la commercialisation de TWYMEEG® au Japon ainsi que, (iii) une partie des flux financiers perçus par le Groupe, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans les pays de l'Asie autres que le Japon, et pour lesquels Poxel a récupéré les droits auprès de Sumitomo Pharma. Le Groupe a entamé des discussions afin de développer et de commercialiser l'Imeglimine en Chine, deuxième marché du diabète de type 2 dans le monde. L'accord expirera une fois qu'OrbiMed aura reçu un rendement plafonné équivalent à 200% de son paiement initial, soit 100 millions de dollars. Au 31 décembre 2024, et sur la base des informations dont elle dispose à cette date, la Société estime que ce palier ne devrait pas être atteint avant 5 ans. Cette hypothèse sera réévaluée au fur et à mesure de la commercialisation de TWYMEEG® au Japon et des discussions avec Sumitomo. Aux termes de cet accord, Poxel retrouvera l'ensemble des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon et sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et utilisera la majorité de ces produits pour rembourser le capital restant dû à IPF Partners. Outre les cas de défauts, engagements, déclarations et garanties usuels tels que le non-paiement ou l'invalidité des contrats sous-jacents aux redevances TWYMEEG®, les modalités du contrat de monétisation des redevances de TWYMEEG® prévoient un recours, au bénéfice d'OrbiMed, sous forme d'apport additionnel trimestriel de 1,25 million de dollars, et plafonné, au total, à 5 millions de dollars (soit 4 trimestres maximum) dans le cas où le compte de dépôt serait épuisé et le premier palier de ventes de 5 milliards de JPY non atteint. 59 Convertis au taux du jour de clôture de la transaction soit le 27 septembre 2024, 60 Ventes brutes diminuées du montant des rabais accordés aux grossistes et autres frais liés à l'expédition du produit, 61 Convertis au taux de change du 31 décembre 2024, 62 Convertis au taux de change du jour du remboursement le 20 mars 2025. 215 Etant donné l'atteinte, au 31 décembre 2024, du palier de 5 milliards de yen de ventes nettes pour TWYMEEG® au Japon (voir Note 4.2), aucun recours ne peut désormais être engagé contre le Groupe dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. Une partie du produit de cette transaction a été utilisée pour le désendettement du Groupe : • 23,7 millions d'euros destinés au remboursement partiel de la dette IPF, ramenant celle-ci à un montant de 12,3 millions d'euros, • 2,8 millions d'euros destinés au remboursement partiel de la dette auprès des banques ayant accordé le Prêt PGE, ramenant celle-ci à un montant de 3 millions d'euros. De ce fait, le Groupe a modifié ses accords avec IPF Partners et les banques lui ayant accordé un Prêt PGE pour le remboursement du capital restant dû de chacune des dettes. Le traitement comptable du contrat est présenté en Note 14.1. Modification de l'accord au titre de l'emprunt obligataire contracté auprès d'IPF Partners • Remboursement de 23,7 millions d'euros par Poxel à IPF Partners se décomposant comme suit : o Remboursement total de la Tranche A pour un montant de 6,4 millions d'euros, o Remboursement total de la Tranche B pour un montant de 10,4 millions d'euros, o Remboursement partiel de la Tranche C pour un montant de 4,7 millions d'euros, Frais de remboursement anticipé de 2,2 millions d'euros. o • Au 31 décembre 2024, le capital restant dû au titre de la tranche C s'élève à 13,1 millions d'euros, dont 0,8 million d'euros d'intérêts capitalisés dus au titre du 4e trimestre 2024. • La Société et IPF Partners ont convenu d'un réaménagement des modalités d'amortissement du solde de l'emprunt dont les principales évolutions sont les suivantes : o Taux d'intérêt en numéraire porté à 0% (contre 6,5% précédemment), Taux d'intérêt capitalisé (intérêts PIK) porté à 27% (contre 11% précédemment) pouvant o être réduit à 25% en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, Maintien des commissions de sortie d'ores et déjà agréées pour un montant de o 4,1 millions d'euros. • Le remboursement de la dette restante, des intérêts capitalisés et des commissions de sortie, sera principalement basé sur : o 100% du montant résiduel provenant du compte séquestre dans le cadre de la transaction avec OrbiMed, attendu sur le premier trimestre 2025 pour un montant de 5 millions de dollars suite à l'atteinte, par Sumitomo Pharma, du palier de vente de 5 milliards de Yen au 31 décembre 2024 (voir Note 4.2), les redevances de TWYMEEG® au Japon à partir de la date de désintéressement total o d'OrbiMed. A cette date, 75% des redevances de TWYMEEG® au Japon seront affectés au remboursement de la dette IPF et 25% au bénéfice du Groupe. • L'accord de restructuration prévoit, en complément, l'affectation d'autres flux financiers au remboursement de la dette IPF : 216 o 75% des flux financiers perçus par la Société, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, au prorata des créances détenues par IPF Partners et par les prêteurs du PGE, o 50% des tirages effectués au titre du financement structuré avec IRIS. • Suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. • Dans l'hypothèse où la position de trésorerie serait inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois : o Obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif et l'arrêt de la protection intellectuelle de l'ensemble des brevets liés aux actifs de la Société, hors Imeglimine, limitant ainsi fortement toute opportunité de développement et de partenariat du PXL065 et du PXL770 ; o Introduction d'une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, sous réserve de la mise en place de ce plan d'économies et en l'absence de tout autre cas de défaut (incluant notamment le rejet de la résolution financière permettant de procéder à une augmentation de capital au profit de personnes nommément désignées, IRIS). Cette tranche additionnelle pourrait permettre le respect du covenant financier et ainsi garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners. Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En l'absence de tirage, le groupe est redevable de frais de mise à disposition à hauteur de 6% annuel sur les sommes non encore tirées. Ces frais sont payables trimestriellement, ou, à défaut, capitalisés et ajoutés au nominal de la dette annuellement. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants, qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers le Groupe. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué, au premier trimestre 2025, avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du palier de ventes nettes de 5 milliards de yen), IPF renonce à toute accélération dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. Une fois qu'IPF Partners aura reçu le remboursement de la dette restante et des commissions de sortie associées, Poxel retrouvera l'intégralité des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon, sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et sur les flux financiers en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde. Les conditions et modalités des bons de souscription d'actions (BSA) existants détenus par IPF Partners, qui étaient attachés aux obligations des Tranches A, B et C donnant droit à la souscription de 630 804 actions à respectivement 7,37 euros, 7,14 euros, 6,72 euros par BSA pour chaque tranche, restent inchangées et donc n'entraînent aucune dilution supplémentaire potentielle. 217 En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Le traitement comptable du contrat est présenté en Note 14.2. Fiducie 1 Cet accord a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) Merck et OrbiMed, en tant que bénéficiaires de premier rang, (iii) IPF Partners en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les redevances de TWYMEEG® au Japon et les paiements basés sur les ventes versés par Sumitomo Pharma dans le cadre du contrat de Licence. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine au Japon transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la Société, • Savoir-faire contrôlé ou détenu par la Société relatif à l'Imeglimine, • Droits et obligations au titre des Contrats avec Merck et Sumitomo, • Intérêts, revenus et produits générés au titre des actifs détenus par la Fiducie, • Sommes du compte de dépôt en fiducie (7 500 000 USD). Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 2 Un deuxième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaire de premier rang et OrbiMed en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés à l'Imeglimine dans le reste du monde et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les éventuelles redevances futures au titre d'un futur contrat de partenariat. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine dans le reste du monde transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Droits et obligations au titre du Contrat avec Merck, • Droits et obligations au titre de contrats de partenariats futurs ainsi que tous les intérêts, revenus et produits futurs générés au titre de ces contrats. 218 Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 3 Un troisième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaires de premier rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés au PXL770 et PXL065. Les potentiels flux futurs issus d'un partenariat avec l'un ou l'autre de ces produits seront entièrement affectés au bénéfice de la Société. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL770 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL065 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, dont 16,572 millions d'euros de valeur brute et 16,572 millions d'euros de dépréciation. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Modification de l'accord au titre du Prêt PGE • Remboursement partiel initial de 2,6 millions d'euros correspondant à l'ensemble des échéances dues là la date de conclusion de l'accord avec OrbiMed, au titre du calendrier initial du PGE conclu avant la restructuration de mars 2023, • Réaménagement des modalités d'amortissement du solde restant sur la base d'échéances linéaires, dont 0,3 millions sur le dernier trimestre 2024, • Maintien du taux d'intérêt fixé lors de l'accord de mars 2023, • Capital restant dû d'un montant de 2,9 millions d'euros au 31 décembre 2024. Clôture de la Fiducie Gestion créée en 2023 Sur l'exercice 2023 et conformément au deuxième accord de restructuration de la dette avec IPF et les banques du PGE (voir Note 14), le Groupe a mis en place un compte dédié (fiducie-gestion) avec Equitis- Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine jusqu'au remboursement complet de la dette financière. Dans le cadre de la transaction de monétisation des Royalties avec OrbiMed (voir ci-dessus) la fiducie gestion créée en 2023 a été clôturée en date du 27 septembre 2024. Parallèlement, et en garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial, le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion (voir ci-dessus). Fin de bail Sur l'exercice 2023, dans le cadre de son plan d'économie, le Groupe a dénoncé le bail commercial d'une partie de ses bureaux à Lyon (bail du 1er juillet 2015). Ce bail a pris fin le 30 avril 2024. 219 Par ailleurs, la société a dénoncé sur l'exercice 2024 le bail de ses locaux situés à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. Assemblée Générale Mixte du 28 novembre 2024 Réduction significative de l'horizon de financement en l'absence du tirage résiduel intégral de la ligne de financement Comme annoncé le 30 septembre 2024, à la suite de l'accord de financement non-dilutif avec OrbiMed, la Société avait étendu son horizon de financement jusqu'à fin 2025 en prenant pour hypothèse l'inclusion du tirage résiduel intégral de la ligne de financement en fonds propres via des ORANE mise en place avec IRIS63, cette dernière supposant que la Société dispose au moment du tirage et de la conversion des ORANE des délégations financières le permettant. La non-adoption de la plupart des délégations financières lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 et, en particulier, celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement d'ORANE qui devait remplacer une délégation de même nature venant à échéance le 20 décembre 2024, entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, l'exigibilité du remboursement des ORANE détenues par IRIS, cette dernière entrainant l'exigibilité de l'emprunt obligataire d'IPF Partners. Sauf si une nouvelle Assemblée Générale Extraordinaire convoquée au plus tard 63 jours à compter de la notification de la défaillance de la Société à remettre des actions nouvelles, adopte une résolution renouvelant la délégation nécessaire à la poursuite du remboursement des ORANE en actions. Malgré la restructuration récente de la dette de la Société que l'opération de monétisation auprès d'OrbiMed a rendu possible et qui a permis d'étendre l'horizon de trésorerie de Poxel à fin 2025, la non- adoption de la plupart des délégations financières, et en particulier celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement d'ORANE, mais aussi des délégations plus usuelles pour les sociétés de biotechnologie cherchant à lever des capitaux, place la Société, ainsi que ses actionnaires, dans une situation inédite, incertaine et potentiellement très négative pour la poursuite de ses activités. En particulier, la non-adoption de la délégation permettant l'émission d'actions en remboursement d'ORANE détenues par IRIS pour un montant total, à date, de 4,3 millions d'euros ou pouvant encore être émises en cas de tirage de tranches d'ORANE supplémentaires auprès d'IRIS (soit 3,2 millions d'euros) au titre du programme de financement en fonds propres signé par Poxel avec IRIS en août 2022 et renouvelé en mars 2023, affecte significativement la prévision de trésorerie de la Société. Risque financier additionnel significatif En cas d'inexécution par la Société de son obligation de délivrer des actions suite à une demande de conversion d'ORANE par IRIS résultant d'une absence d'autorisation financière, IRIS peut demander, conformément aux termes du contrat d'émission, le remboursement anticipé de la totalité des ORANE en circulation, soit à ce jour 4,3 millions d'euros, sauf si la Société tient dans les 63 jours suivant la notification par IRIS du défaut de délivrance des actions une Assemblée Générale Extraordinaire et y obtient 63dDepuis le 31 mars 2023, 16 tranches supplémentaires ont été tirées pour un montant total de 8,3 millions d'euros. Un montant additionnel de 3,2 millions d'euros pourrait être tiré par la Société selon les conditions de liquidité et d'exposition en vertu du contrat IRIS et sous réserve de l'adoption des délégations financières idoines de la Société. 220 l'approbation de la résolution permettant d'y remédier. La non-adoption par une telle Assemblée Générale Extraordinaire d'une nouvelle autorisation permettant d'honorer le remboursement d'ORANE en actions entraînerait donc une exigibilité immédiate du remboursement. Dans le cas où la non-adoption de cette autorisation viendrait à se produire et en l'absence d'accord respectivement avec IRIS et IPF Partners, ce dernier disposerait également au titre des accords sur son emprunt obligataire d'imposer son remboursement immédiat pour un montant s'élevant à date à 17,1 millions d'euros64 au 31 décembre 2024 (dont 13 millions d'euros de principal et 4,1 millions d'euros de commissions de sortie). Dans cette hypothèse, la Société ne disposerait pas de la trésorerie lui permettant de faire face à ses obligations de remboursement anticipé. Convocation d'une nouvelle Assemblée Générale visant l'adoption de nouvelles délégations financières et résolutions relatives à la politique de rémunération des mandataires sociaux Comme précisé dans le communiqué de presse du 29 novembre 2024 annonçant les résultats de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024, le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption de certaines délégations en matière financière ainsi que sur la politique de rémunération des mandataires sociaux. Prenant acte, d'une part, des questions posées préalablement et pendant l'Assemblée Générale par les actionnaires de la Société, en particulier sur la poursuite du programme de financement en cours avec IRIS et sur la politique de rémunération des mandataires sociaux, et, d'autre part, de la non-adoption des résolutions précitées (en ce compris des délégations très usuelles pour toute société de biotechnologie ayant recours pour son financement à des opérations d'émissions de titres de capital ou donnant accès au capital), le Conseil d'Administration a décidé de suspendre jusqu'à nouvel ordre ses tirages au titre de la ligne de financement en fonds propres conclue avec IRIS. Le Conseil d'Administration a également décidé de revoir à la baisse la politique de rémunération des mandataires sociaux de la Société. Une nouvelle politique de rémunération sera ainsi soumise à la prochaine Assemblée Générale des actionnaires. La capacité de la Société à respecter le principe de continuité d'exploitation étant notamment dépendante de sa capacité à lever des capitaux pour financer ses activités et à honorer ses engagements auprès de ses créanciers financiers actuels, le Conseil d'administration a ainsi décidé de soumettre à nouveau à l'approbation de ses actionnaires des nouvelles résolutions, d'une part, en matière financière et, d'autre part, sur la politique de rémunération de ses mandataires sociaux lors d'une Assemblée Générale Mixte devant se tenir le 11 février 2025 (Voir Note 4.2). 64 N'incluant pas le montant résiduel du compte dépôt mis en place dans le cadre de la monétisation de royalties avec OrbiMed qui sera intégralement dédié au remboursement de cette dette. 221 Développement commercial TWYMEEG® (Imeglimine) Comme annoncé le 20 janvier 2025 (voir Note 4.2), les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 5 milliards de yens au cours de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma, rendant Poxel éligible à des redevances nettes positives sur les ventes nettes du produit et à un paiement unique basé sur les ventes de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros61). Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, l'ensemble de ces revenus pour l'exercice 2024, après déduction de l'obligation de Poxel envers Merck Serono, sera affecté au remboursement de l'emprunt obligataire contracté. A partir de 2025, Poxel s'attend à recevoir des redevances croissantes à deux chiffres ainsi que des paiements supplémentaires basés sur l'atteinte de seuils de ventes contractuels. Poxel a réalisé un chiffre d'affaires consolidé de 6,6 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2024, contre 2 millions d'euros au cours de la période correspondante en 2023. Le chiffre d'affaires consolidé de l'exercice 2024 reflète principalement les 580 millions de yens (30,6 millions d'euros61) de redevances de Sumitomo Pharma, qui représentent : - 8% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon du 1er au 3ème trimestre 2024, - 10% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour le 4ème trimestre 2024 et un rattrapage de 2% des ventes nettes liées aux 2ème et 3ème trimestres 2024 suite à l'atteinte du seuil de 5 milliards de yens des ventes nettes pour l'exercice 2024 de Sumitomo Pharma ayant débuté le 1er avril 2024 (voir Note 4.2). Pour le trimestre clos en décembre 2024, les ventes brutes de TWYMEEG® au Japon ont augmenté de 17% pour atteindre 2,1 milliards de yens (13 millions d'euros61) par rapport aux ventes du trimestre précédent de 1,8 milliard de yens (11,2 millions d'euros61), comme communiqué par Sumitomo Pharma. Développement clinique, production et propriété intellectuelle TWYMEEG® (Imeglimine) Comme annoncé le 7 août 2024, les résultats préliminaires obtenus dans le cadre de l'étude clinique post- marketing TWINKLE (TWYMEEG® in diabetic patients with renal impairment: A post-marketing long-term study) menée par Sumitomo Pharma chez des patients japonais souffrant de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale, ont confirmé le profil de sécurité et de tolérance de TWYMEEG®, celui-ci s'avérant conforme aux études cliniques antérieures dans la population globale atteinte de diabète de type 2. Sur la base de ces résultats, Sumitomo Pharma mène actuellement des discussions avec les autorités réglementaires au Japon, en vue de réviser la notice de prescription de TWYMEEG® pour les patients souffrant d'insuffisance rénale avec un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) inférieur à 45 mL/min/1,73 m2 et dont les résultats ont été obtenus au cours du 1er semestre 2025 (Voir Note 4.2). Maladies métaboliques rares En février 2024, l'Office européen des brevets (OEB) a accordé à Poxel un nouveau brevet pour le PXL770, un nouvel activateur propriétaire direct de la protéine kinase par l'adénosine monophosphate qui décrit l'utilisation du PXL770 dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD). La délivrance de ce brevet offre une protection additionnelle au PXL770, jusqu'en 2041, avec la possibilité d'une extension supplémentaire de la durée du brevet de 5 ans. Fin 2023, Poxel a obtenu le même brevet pour le PXL770 auprès de l'Office japonais des brevets, et son obtention est en cours d'examen dans d'autres territoires, y compris aux États-Unis. 222 4.2 Événements postérieurs à la clôture Atteinte des 5 milliards de yens de ventes nettes de TWYMEEG® au Japon, entraînant le versement par Sumitomo Pharma au cours du 1er trimestre 2025 d'un paiement basé sur les ventes et de redevances plus élevées. Le 20 janvier 2025, le Groupe a annoncé que les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 5 milliards de yens (30,6 millions d'euros61) au cours de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma, rendant Poxel éligible à des redevances nettes positives sur les ventes nettes du produit et à un paiement basé sur les ventes de 500 millions de yens. TWYMEEG® est le premier produit d'une nouvelle classe chimique de Poxel, commercialisé pour le traitement du diabète de type 2 au Japon. Poxel a été informé par son partenaire Sumitomo Pharma que les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont dépassé le seuil contractuel des 5 milliards de yens (30,6 millions d'euros61) au 31 décembre 2024, rendant Poxel éligible à des redevances égales à 10% de la totalité des ventes nettes de TWYMEEG® réalisée au Japon au cours de l'exercice 2024 de Sumitomo Pharma et à un paiement basé sur les ventes de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros61). Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed en septembre 2024, l'ensemble de ces revenus pour l'exercice 2024, après déduction de l'obligation de Poxel envers Merck Serono, à savoir le versement d'une redevance fixe de 8% basée sur les ventes nettes, a été affecté au remboursement de l'emprunt obligataire contracté. De plus, le montant résiduel de 5,0 millions de dollars (4,6 millions d'euros62) issu du compte de dépôt ouvert à l'occasion de l'accord avec OrbiMed et duquel était prélevé 1,25 million de dollars chaque trimestre en remboursement des obligations émises jusqu'à réception par OrbiMed des paiements et des redevances basés sur les ventes de TWYMEEG® au Japon, a été affecté au remboursement de la dette contractée auprès d'IPF Partners. Au-delà de 2024, Poxel s'attend à recevoir des redevances croissantes à deux chiffres ainsi que des paiements supplémentaires basés sur l'atteinte de seuils de ventes contractuels. Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025 Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière. Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, un évènement de défaut leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 17,1 millions d'euros au 31 décembre 2024). À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir ci-dessous), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. Résultats positifs d'une étude préclinique pour le PXL065 dans la CMH Le 20 mars 2025, le Groupe a annoncé les premiers résultats positifs d'une étude préclinique issus d'un modèle murin pour le PXL065 dans le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique. Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium, molécule innovante brevetée, qui présente un effet anti-inflammatoire et anti-fibrotique, améliore la fonction mitochondriale et rétablit l'équilibre métabolique. Le PXL065 a démontré des avantages significatifs dans un modèle de souris atteint de CMH, en prévenant le remodelage pathologique du myocarde, et en réduisant l'hypertrophie et la fibrose cardiaque. Les 223 premiers résultats issus de ce modèle murin soutiennent le développement clinique du PXL065 en tant que traitement potentiel de la CMH symptomatique et asymptomatique. Obtention d'un nouveau brevet au Japon protégeant l'utilisation de l'Imeglimine chez les patients diabétiques de type 2 atteints d'insuffisance rénale Poxel a annoncé le 31 mars 2025, que l'Office des brevets du Japon a accordé à Poxel un nouveau brevet (n°7635474) couvrant l'utilisation de l'Imeglimine chez les patients diabétiques de type 2 atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère jusqu'en 2039. Approbation réglementaire de l'extension de prescription de TWYMEEG® aux patients diabétiques de type 2 souffrant d'insuffisance rénale par les autorités japonaises Poxel a annoncé le 8 avril 2025, que l'Agence des produits Pharmaceutiques et des Dispositifs Médicaux (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA) au Japon a approuvé la révision de la notice de prescription de TWYMEEG® afin d'y inclure les patients atteints d'insuffisance rénale avec un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) inférieur à 45 mL/min/1,73m². Report de l'Assemblée Générale annuelle 2025 Par ordonnance en date du 24 juin 2025, le Président du Tribunal des Activités Economiques de Lyon a fait droit à la demande de report de la Société en prorogeant le délai de tenue de l'Assemblée Générale annuelle 2025 de Poxel jusqu'au 31 décembre 2025, au plus tard. Déclaration de cessation des paiements et dépôt d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire Le rejet lors de l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025 de l'approbation de certaines délégations financières, en particulier celles relatives à l'émission d'actions nouvelles en remboursement des ORANE détenues, ou à émettre et détenues par IRIS, a constitué un cas de défaut au titre des accords de financement obligataires contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners, permettant à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat des emprunts obligataires qu'ils détiennent (soit respectivement 4,3 millions d'euros et 14,2 millions d'euros au 30 juin 2025). Depuis lors, le Conseil d'administration et la Direction de Poxel ont mené de manière active des négociations avec les créanciers de la Société dans le but de trouver une solution de restructuration permettant à la Société d'assurer sa continuité d'exploitation. En parallèle, la Société a mené des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour le développement de son portefeuille de produits. Poxel est notamment entrée en négociations avancées avec un partenaire potentiel pour PXL065. Toutefois, compte tenu de l'horizon de financement limité de la Société (dont la Société a annoncé le 30 juin 2025, qu'il s'étendait au courant du mois de juillet 2025) et des délais nécessaires à la finalisation de ce partenariat et de la cession envisagée, le projet n'a pu aboutir. En conséquence, la Direction et le Conseil d'administration de Poxel ont convenu de mettre en œuvre les changements structurels majeurs suivants au sein de Poxel, dans le prolongement du dépôt, le 29 juillet 2025, d'une déclaration de cessation des paiements et d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Économiques de Lyon. Compte tenu de l'impossibilité d'obtenir le soutien des créanciers sur son plan de développement 224 stratégique, une convention règlementée a été conclue entre le Conseil d'administration de Poxel et son créancier principal, IPF Partners, prévoyant la mise en œuvre des mesures suivantes : i. Le remplacement de l'ensemble des membres du Conseil d'administration, à la suite de leur démission individuelle, par de nouveaux administrateurs cooptés par le Conseil d'administration dans un délai rapproché suivant le dépôt de la demande en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire devant le Tribunal des Activités Economiques de Lyon. ii. La nomination d'un Directeur Général de transition par le nouveau Conseil d'administration, dans un délai rapproché suivant le dépôt d'une demande en ouverture de la procédure de redressement judiciaire devant le Tribunal des Activités Économiques de Lyon. iii. La mise en place d'un plan de transition financier et opérationnel à court terme visant à assurer la continuité des opérations de Poxel. Thomas Kuhn, accompagnera la Société durant cette période de transition. Le Conseil d'administration de la Société a approuvé les termes de l'accord avec IPF Partners, qui sont résumés ci-dessus et disponibles sur le site Internet de la Société dans la section relative aux conventions réglementées. Changement de gouvernance Comme évoqué dans le communiqué en date du 29 juillet 2025 suite à l'accord signé par Poxel et ses administrateurs avec le principal créancier de la Société, et dans le contexte du dépôt de la déclaration de cessation de paiement et de la requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon, l'ensemble des administrateurs à cette date de la Société, Madame Pascale Boissel, Monsieur Richard Kender, Monsieur Thomas Kuhn et Monsieur Khoso Baluch, ont chacun remis leur démission avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Lors de sa séance du 31 juillet 2025, le Conseil d'administration de la Société a décidé leur remplacement individuel par cooptation, avec effet immédiat, par les nouveaux administrateurs suivants : - Madame Sophie Jacq Lapointe ; - Monsieur Nicolas Trouche ; - Monsieur Amit Kohli ; - Monsieur Alexandre Bragadir. Ces cooptations seront soumises à ratification lors de la prochaine Assemblée Générale des actionnaires de la Société. Au regard des critères d'indépendance retenus par le Conseil d'administration et issus du Code MiddleNext, le Conseil d'administration nouvellement élu a considéré que Madame Sophie Jacq Lapointe et Monsieur Amit Kohli sont considérés comme administrateurs indépendants. Monsieur Alexandre Bragadir étant un salarié d'IPF Partners, lequel est l'un des partenaires et créanciers (non- actionnaire) de la Société, il ne peut pas être considéré indépendant. En raison de sa nomination en qualité de Directeur Général, Monsieur Nicolas Trouche ne peut pas être considéré comme indépendant. Madame Sophie Jacq Lapointe a été nommée par le Conseil d'administration en qualité de Président du 225 Conseil d'administration et succède à Monsieur Khoso Baluch. Monsieur Thomas Kuhn a également informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Le Conseil d'administration de la Société a ensuite désigné à l'unanimité Monsieur Nicolas Trouche en qualité de Directeur Général de la Société. À cet effet, un contrat de prestation de services a été conclu entre la société Poxel et la société Dirigeant & Investisseurs dans laquelle Monsieur Trouche est Associé. Selon les conditions de départ de Monsieur Thomas Kuhn, les bonus provisionnés dans les comptes au 31 décembre 2024 au titre des exercices 2023 et 2024 pour un montant total de 156 milliers d'euros ne seront pas versés. Par ailleurs, le départ du Directeur Général donnera également lieu à un produit lié à la reprise du plan d'actions gratuites de l'exercice 2024 pour un montant de 20 milliers d'euros. Ouverture d'une procédure de redressement judiciaire Le 29 juillet 2025, POXEL a annoncé par voie de communiqué de presse procéder à une déclaration de cessation des paiements auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon (le « Tribunal »), et solliciter l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, le Tribunal a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. L'exploitation de la Société se poursuit pendant la période d'observation de six mois, conformément aux dispositions légales. POXEL examinera durant cette période toutes les options lui permettant la poursuite de ses activités, notamment un plan de continuation. Financement de la période d'observation dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire, avec l'obtention d'un waiver de la part d'IPF Partners permettant la mise à disposition de 2,5 millions d'euros au titre de la Tranche D, en vue de financer cette période. Le 26 septembre 2025, POXEL a obtenu un waiver de la part d'IPF Partners dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire afin de financer la période d'observation. L'existence de cas de défaut (décrit plus haut) au titre de l'Emprunt Obligataire IPF empêchait jusqu'à présent tout tirage au titre de la Tranche D. Le financement de la période d'observation, d'un montant maximal de 2,5 millions d'euros, sera mis à disposition en plusieurs fois, sur présentation de besoins de financement justifiés, afin de permettre à la Société de couvrir l'ensemble des besoins de trésorerie identifiés sur cette période. Il prendra la forme de plusieurs tirages sur la Tranche D, dans le cadre du contrat conclu précédemment avec IPF Partners, sans modification des conditions en vigueur (à l'exception du montant disponible qui était initialement de 6,25 millions d'euros, voir Note 4.1). Le 26 septembre 2025, une première tranche de 500 milliers d'euros a été débloquée. 226 Note 5 : Informations sectorielles Le Groupe opère sur un segment : le développement de traitements innovants pour les maladies métaboliques, notamment la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et certaines maladies rares. Poxel SA dispose d'une filiale au Japon depuis 2018, et d'une filiale aux États-Unis depuis 2019 qui n'ont, à l'exception des charges de personnel concernant la filiale aux États-Unis, pas d'activité significative à la clôture. Ainsi, l'essentiel des actifs et du résultat opérationnel présentés sont localisés en France. La performance du Groupe est appréciée actuellement au niveau consolidé. Au 31 décembre 2024, le Groupe intègre trois Fiducie, avec Pristine en tant que fiduciaire décrites à la Note 4.1. Dans le cadre de l'opération de monétisation des redevances avec OrbiMed la fiducie gestion créée en 2023 avec Equitis-Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine a été clôturée en date du 27 septembre 2024 (voir Note 4.1). En 2023 et 2024, 100% des revenus du Groupe proviennent de Sumitomo Pharma. Note 6 : Immobilisations incorporelles VALEUR BRUTE Autres Recherche et (montants en K€) immobilisations développement Total Logiciels incorporelles en en cours cours Au 31 décembre 2022 122 16 572 - 16 694 Capitalisation de coûts de développement - - - - Acquisition - - - - Mise au rebut - - - - Transfert - - - - Au 31 décembre 2023 122 16 572 - 16 694 Capitalisation de coûts de développement - - - - Acquisition - - - - Mise au rebut -43 - - -43 Transfert - - - - Au 31 décembre 2024 79 16 572 - 16 651 AMORTISSEMENTS (montants en K€) - - Au 31 décembre 2022 87 87 25 - - 25 Augmentation Diminution - - - - - 16 572 - 16 572 Dépréciation 16 572 - Au 31 décembre 2023 112 16 684 8 - - 8 Augmentation Diminution -43 - - -43 - - - - Dépréciation 16 572 - Au 31 décembre 2024 77 16 649 227 VALEURS COMPTABLES NETTES (montants en K€) Au 31 décembre 2023 10 - - 10 Au 31 décembre 2024 2 - - 2 Acquisition des produits du PXL065 Le 29 août 2018, le Groupe a conclu un accord stratégique de collaboration et d'acquisition avec DeuteRx (l'« Accord DeuteRx »), concernant le DRX-065 (désormais PXL065) et un portefeuille d'autres candidats- médicaments deutérés pour le traitement des maladies métaboliques rares et spécialisées (bien que le Groupe détienne les brevets et ait les droits relatifs à toutes les indications du PXL065 et de ce portefeuille), que le Groupe désigne comme les « Produits PXL065 ». Conformément à l'accord DeuteRx, DeuteRx a vendu, transféré et cédé au Groupe tous les droits et intérêts de propriété industrielle et intellectuelle sur le savoir-faire et les droits de brevet de DeuteRx utiles au développement, à la fabrication ou à la commercialisation des Produits PXL065. En vertu de l'accord DeuteRx, le Groupe est responsable et contrôle le développement ainsi que la commercialisation des Produits PXL065. En contrepartie de l'accord DeuteRx, le Groupe a versé à DeuteRx un paiement initial non remboursable de 6,8 millions d'euros et a émis 1 290 000 actions ordinaires nouvelles au bénéfice de DeuteRx. En vertu de l'accord DeuteRx, le Groupe est également tenu de payer à DeuteRx, en numéraire ou en actions (évaluées sur la base d'une moyenne quotidienne pondérée en fonction du volume des cours réels de négociation pour une période déterminée), selon le cas, des montants liés à la réalisation de certains objectifs de développement et réglementaires pour les produits dans le cadre des programmes acquis, tels que l'achèvement de certaines phases d'études cliniques et l'obtention d'autorisations de mise sur le marché dans divers pays. Le Groupe est en outre tenu d'effectuer des paiements en numéraire à DeuteRx liés à des objectifs de vente et à des paiements basés sur un faible pourcentage des ventes nettes (sous réserve de réduction dans certaines circonstances). Depuis l'acquisition, le Groupe a comptabilisé les produits PXL065 comme actifs incorporels pour un montant de 16 572 milliers d'euros, ce qui comprend le paiement initial de 8 millions de dollars (6 866 milliers d'euros), 791 milliers d'euros de coûts d'acquisition et 8 914 milliers d'euros payés en actions. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le PXL065 a été transféré en Fiducie 3 (voir Note 4.1). En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit du bénéficiaire de la fiducie, IPF. Stratégie de développement pour PXL065 La stratégie du Groupe est de poursuivre le développement du PXL065 pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) mais également d'explorer son 228 potentiel dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD) ainsi que la cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Dans la MASH, compte tenu du coût de l'essai clinique de Phase 3 nécessaire pour obtenir une éventuelle autorisation de mise sur le marché, le Groupe compte se financer par le biais d'un accord de partenariat, que le Groupe poursuit activement. Dans l'ALD, le Groupe a l'intention de lancer dès que possible un essai clinique de Phase 2 de POC chez des patients masculins atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN), le sous-type d'ALD le plus courant, sous réserve de l'obtention d'un financement suffisant pour cet essai, que le Groupe évalue à 6 millions d'euros (y compris environ 3 millions d'euros de coûts directs pour l'essai et les autres besoins de financement généraux du Groupe jusqu'à la fin de l'essai). En fonction des résultats de la Phase 2, de l'état du financement et de l'intérêt des partenaires potentiels en particulier dans la MASH, le Groupe décidera de développer seul le PXL065 pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché ou de trouver un partenaire auquel s'associer pour la phase 3 et la commercialisation. Sur le premier trimestre 2025, le Groupe a obtenu les résultats positifs d'une étude préclinique issus d'un modèle murin pour le PXL065, dans la cardiomyopathie hypertrophique. Cette étude a confirmé le potentiel du produit dans le traitement de la CMH symptomatique et asymptomatique (voir Note 4.2). Parallèlement à la finalisation de l'analyse de cette étude et dans l'attente d'un financement supplémentaire, Poxel prévoit, sur la base des données disponibles et du mécanisme d'action du PXL065, de définir la population de patients atteints de CMH la plus à même de bénéficier du PXL065, mais également d'élaborer le plan de développement clinique et réglementaire associé en intégrant les conseils d'experts de la CMH de premier plan dont le Prof. Dr. Cordula Wolf. Cependant, à la date de l'approbation des comptes par le Conseil d'administration, le Groupe ne peut être certain qu'il sera en mesure de trouver des partenaires dans la MASH pour le PXL065 ou de lever des fonds supplémentaires pour le développement du PXL065 dans l'ALD ou la CMH, ces fonds pourraient ne pas être disponibles à des conditions acceptables, voire ne pas être disponibles du tout. En particulier, dans la MASH, indication dans laquelle il n'y a actuellement aucun produit thérapeutique approuvé, un certain nombre de sociétés de l'industrie pharmaceutique ont subi des revers importants dans les essais cliniques de Phase 2 et 3, même après avoir obtenu des résultats prometteurs dans des essais cliniques antérieurs. Cela pourrait avoir un impact sur l'intérêt de partenaires potentiels pour le domaine de la MASH en général et sur la capacité du groupe à trouver un partenaire pour poursuivre le développement du PXL065. En outre, le Groupe est exposé à certains risques qui pourraient réduire de manière significative son horizon de financement et entraîner une incertitude significative sur la capacité du Groupe à poursuivre ses activités (voir Note 2 et Note 26). Test de dépréciation En 2018, dans le cadre de l'accord signé avec DeuteRx, le Groupe a acquis les droits exclusifs d'un candidat médicament innovant en phase de développement clinique pour le traitement de la MASH (PXL065). Cette acquisition a été comptabilisée en tant qu'immobilisation incorporelle pour un montant de 16 572 milliers d'euros, qui inclut 791 milliers d'euros de frais d'acquisition. En 2023, le Groupe ne disposant pas des fonds suffisants pour lancer le plan de développement du PXL065 dans la MASH ou l'ALD et compte tenu du niveau de capitalisation boursière du Groupe et du contexte macroéconomique difficile, a comptabilisé une perte de valeur pour la totalité de la valeur du PXL065, soit 16 572 milliers d'euros. 229 Au 31 décembre 2024, le Groupe considérant que les éléments précités demeurent, a maintenu la perte de valeur pour un montant de 16 572 milliers d'euros. Le Groupe travaille activement sur un partenariat pour poursuivre le développement du PXL065 dans la MASH, et potentiellement dans des maladies métaboliques rares. En fonction de l'avancée de ces discussions, la valeur de cet actif, le PXL065, pourra être réévaluée. Note 7 : Immobilisations corporelles VALEUR BRUTE Matériel de Mobilier (montants en K€) Biens Installations - bureau et Dont droit et Total immo. agencements matériel d'utilisation véhicules informatique Au 31 décembre 2022 2 627 416 126 231 3 400 2 664 Acquisition - - - - - - Écart de conversion -28 - - - -28 -28 Mise au rebut - - -39 -43 -82 -32 Autres -586(1) - - - -586 -586 Au 31 décembre 2023 2 013 416 87 188 2 704 2 019 Acquisition - - - - - - Écart de conversion - - - - - - Mise au rebut - -253 -39 -113 -405 - Autres -2 013(1) -11 -9 -22 -2 055 -2 019 Au 31 décembre 2024 - 152 39 53 244 - DÉPRÉCIATION & AMORTISSEMENTS (montants en K€) Au 31 décembre 2022 1 580 206 105 187 2 078 1 602 Augmentation 343 172(2) 2 30 547 343 Écart de conversion -23 - - - -23 -23 Diminution - - -39 -40 -79 - Dépréciation 61(3) - - - 61 61 Au 31 décembre 2023 1 961 378 68 177 2 583 1 983 Augmentation 126 31 5 16 177 126 Écart de conversion - - - - - - Diminution -2 013 -253 -39 -113 -2 418 -2 035 Reprise -60 - - - -60 -60 Autres -14 -4 4 -27 -41 -14 Au 31 décembre 2024 - 152 38 53 243 - VALEURS COMPTABLES NETTES (montants en K€) Au 31 décembre 2023 52 38 19 11 121 36 Au 31 décembre 2024 - - 1 - 1 - Au 31 décembre 2023, dans le cadre du plan d'économie menant à la non-utilisation de contrats de location comptabilisés selon IFRS 16, nous avons déprécié la valeur des actifs locatifs concernés (notamment les agencements) afin de refléter l'absence d'avantages futurs liés à ces derniers. 230 (1) Dans le cadre du plan d'économies, des négociations portant sur les durées de location des baux retraités dans le cadre d'IFRS 16 ont eu lieu. Les variations de périmètres locatifs issues de ces négociations constituent les montants présentés sur cette ligne. (2) Dont 127 milliers d'euros, liés à l'amortissement accéléré relatifs à la dénonciation des baux concernant ses locaux de Lyon. Sur l'exercice 2023, dans le cadre de son plan d'économie, le Groupe a dénoncé le bail commercial d'une partie de ses bureaux à Lyon (bail du 1er juillet 2015). Ce bail a pris fin le 30 avril 2024. Au 31 décembre 2023, le Groupe a comptabilisé un amortissement accéléré de l'agencement de ces locaux ainsi qu'une charge à payer pour remise en état des locaux (voir Note 17.3). (3) Le Groupe a dénoncé sur l'exercice 2024 le bail d'une partie de ses locaux non occupés (bail de l'exercice 2019). Ce bail a pris fin en août 2024. La société a constaté une dépréciation concernant le droit d'utilisation et l'agencements de ses locaux non occupés. Note 8 : Autres actifs financiers non courants AUTRES ACTIFS FINANCIERS NON COURANTS 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) 27 Part trésorerie du contrat de liquidité 6 113 Dépôts relatifs aux locations simples 42 32 Dépôt lié au préfinancement du crédit d'impôt recherche 32 80 172 Total autres actifs financiers non courants Des actifs financiers non courants sont comptabilisés au titre des dépôts versés dans le cadre : - de la part de trésorerie du contrat de liquidité de marché (6 milliers d'euros en 2024 contre 27 milliers d'euros en 2023) signé avec Oddo Corporate Finance ; - des contrats de location simple de locaux pour les exercices clos le 31 décembre 2024 et 2023, principalement pour les locaux du siège du Groupe à Lyon, France ; - Du contrat de préfinancement du crédit d'impôt recherche de l'exercice 2022, dans le cadre du contrat avec SIENNA. Note 9 : Créances clients et autres créances Les créances clients (4 616 milliers d'euros en 2024 contre 385 milliers d'euros en 2023) correspondent principalement aux sommes dues par Sumitomo Pharma pour le 4ème trimestre 2024. Cela représente principalement le paiement d'étape basé sur les ventes, pour un montant de 3,1 millions d'euros, suite à l'atteinte du seuil de 5 milliards de yens des ventes nettes pour l'exercice 2024 de Sumitomo Pharma ayant débuté le 1er avril 2024 ainsi que 10% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour le 4ème trimestre 2024 et un rattrapage de 2% des ventes nettes liées aux 2ème et 3ème trimestres 2024 (voir Note 4.2). Ces montants ont été perçus par la fiducie en février 2025 puis reversés aux bénéficiaires (Merck et OrbiMed) conformément aux contrats de licence et d'emprunt obligataire. 231 Autres créances AUTRES CRÉANCES 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) 161 558 Crédit d'impôt recherche 896 594 Taxe sur la valeur ajoutée ou TVA 70 97 Fournisseurs débiteurs 623 518 Charges constatées d'avance 4 813 - Compte de dépôt OrbiMed 16 27 Autres 6 580 1 794 Total autres créances Crédit d'Impôt Recherche (« CIR ») Le Groupe bénéficie des dispositions des articles 244 quater B et 49 septies F du Code général des impôts français relatives au Crédit d'Impôt Recherche. Conformément aux principes décrits en Note 3.10, le Crédit d'impôt recherche est déduit des charges de recherche au cours de l'exercice auquel se rattachent les charges de recherche éligibles. Le Crédit d'Impôt Recherche est présenté comme une subvention dans la rubrique « Frais de recherche et développement ». En l'absence de résultat imposable au moins égal au montant de la créance sur l'État relative au Crédit d'impôt recherche, son solde est remboursable au cours de l'exercice suivant celui de sa comptabilisation, lorsque le Groupe a la qualité de PME au sens européen, ce qui est le cas de Poxel. TVA Les créances de TVA concernent principalement : - la TVA déductible pour un montant de 615 milliers d'euros ainsi que - les demandes de remboursement de TVA pour un montant de 201 milliers d'euros. La société a entamé des démarches dont une requête auprès du tribunal afin d'obtenir le remboursement des sommes concernées. Ces remboursements ont été effectués au cours du mois de juillet 2025. Fournisseurs débiteurs Les fournisseurs débiteurs correspondent en 2024 à une avance versée à un sous-traitants dans le cadre de l'étude DESTINY-1 (pour le traitement de la MASH) pour un montant de 70 milliers d'euros. Charges constatées d'avance Les charges constatées d'avance correspondent principalement aux coûts administratifs (loyers, assurance) couvrant la période annuelle suivante. Compte de dépôt OrbiMed Selon les termes de l'accord du 27 septembre 2024 avec OrbiMed (voir Note 14.1), une partie du produit de la transaction, pour un montant de 7,5 millions de dollars (6,7 millions d'euros)59 a été déposée par le Groupe sur un compte séquestre. Chaque trimestre, est prélevé de ce compte un montant de 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY (30,6 millions d'euros), date à laquelle 232 le Groupe commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes. Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société. Le solde du compte de dépôt est de 4,8 millions d'euros (soit 5 millions de dollars) au 31 décembre 2024. Comme décrit en Note 4.2, le palier de ventes nettes de 5 milliards de JPY ayant été atteint au 31 décembre 2024, le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros62), a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéfice d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. Note 10 : Trésorerie et équivalents de trésorerie La trésorerie et les équivalents de trésorerie sont présentés ci-dessous : TRÉSORERIE ET ÉQUIVALENTS DE TRÉSORERIE 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) 2 341 Comptes bancaires (liquidités) 3 656 3 656 2 341 Total trésorerie et équivalents de trésorerie Le montant de trésorerie au 31 décembre 2024 est de 3 656 milliers d'euros. Ce montant ne comprend pas le solde du compte de dépôt en Fiducie 1, présenté en Note 4.1, d'un montant de 4,8 millions d'euros (5 millions de dollars) qui sera affecté au remboursement de la dette IPF au cours du premier trimestre 2025 à la suite de l'atteinte du palier de vente nette de 5 milliards de yen (voir Note 4.2). Au 31 décembre 2024, la dette financière nette s'élève à 68,8 millions d'euros, contre 45,1 millions d'euros au 31 décembre 2023. Note 11 : Actifs et passifs financiers et effets sur le résultat Les actifs et passifs du Groupe sont évalués de la manière suivante pour chaque exercice : (montants en K€) 31 déc. 2023 Valeur de Juste valeur Actifs au Dettes au l'état de Juste valeur par le coût amorti coût amorti situation (3) compte de (1) (2) financière résultat 172 172 - 172 - Actifs financiers non courants 385 385 - 385 - Clients et comptes rattachés 1 794 1 794 - 1 794 - Autres créances 2 341 2 341 2 341 - - Trésorerie et équivalents de trésorerie 4 692 4 692 2 341 2 351 - Total actifs financiers 6 889 6 889 - - 6 889 Passifs financiers courants 1 287 1 287 1 287 - - Passif dérivé 40 588 40 588 - - 40 588 Passifs financiers non courants 3 304 3 304 - - 3 304 Dettes fournisseurs et comptes rattachés 52 068 52 068 1 287 - 50 781 Total passifs financiers 233 (montants en K€) 31 déc. 2024 Valeur de Juste valeur Actifs au Dettes au l'état de Juste par le compte coût amorti coût amorti situation valeur (3) de résultat (1) (2) financière 80 80 - 80 - Actifs financiers non courants 4 616 4 616 - 4 616 - Clients et comptes rattachés 6 580 6 580 - 6 580 - Autres créances 3 656 3 656 3 656 - - Trésorerie et équivalents de trésorerie 14 932 14 932 3 656 11 276 - Total actifs financiers 14 837 14 837 - - 14 837 Passifs financiers courants 1 016 1 016 1 016 - - Passif dérivé 54 885 54 885 - - 54 885 Passifs financiers non courants 2 053 2 053 - - 2 053 Dettes fournisseurs et comptes rattachés 72 791 72 791 1 016 - 71 775 Total passifs financiers La juste valeur des « prêts et créances » correspond à la valeur présentée dans l'état de situation financière (valeur à la date (1) de transaction, faisant l'objet d'un test d'impairment à chaque date de clôture). La valeur comptable des passifs financiers évalués au coût amorti a été considérée comme une estimation raisonnable de la (2) juste valeur. La juste valeur des actifs financiers détenus pour négociation (comme la trésorerie disponible et les fonds monétaires en (3) trésorerie et équivalents de trésorerie) est déterminée à partir des évaluations de juste valeur de Niveau 1 et correspond à la valeur de marché des actifs. La juste valeur des passifs dérivés est déterminée sur la base des évaluations de la juste valeur de Niveau 2, selon le modèle mathématique et les hypothèses de marché (taux sans risque, cours de l'action, volatilité, etc.). Note 12 : Capital 12.1 Capital social émis Le capital social est fixé à 1 073 619,46 euros. Au 31 décembre 2024, il est divisé en 53 680 973 actions ordinaires entièrement souscrites et libérées, d'une valeur nominale de 0,02 euro. Les 53 680 973 actions n'incluent pas les Bons de souscription d'actions (BSA), Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) et stock-options (SO) en circulation, qui n'ont pas été exercés. L'Attribution gratuite d'Actions de Performance (AGAP) n'est pas incluse avant son acquisition définitive. COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Capital (en euros) 1 073 619,46 773 074,22 Nombre d'actions 53 680 973 38 653 711 53 680 973 38 653 711 dont actions ordinaires 0 0 dont actions de préférence Valeur nominale (en euros) 0.02€ 0.02€ 234 12.2 Évolution du capital social En 2023 et 2024, diverses augmentations de capital ont modifié le capital social de la Société. Ces transactions sont décrites plus en détail à la Note 4.1. Gestion du capital Le Groupe gère son capital de manière à assurer la continuité de l'activité. Parallèlement, le Groupe souhaite assurer un rendement pour ses actionnaires grâce aux résultats de ses activités de recherche et développement. Le capital de Poxel se compose d'avoirs bancaires, de trésorerie disponible et d'équivalents de trésorerie, de dette financière et de capitaux propres attribués aux porteurs d'instruments de capitaux propres, comme le capital, les réserves et les reports à nouveau, comme indiqué dans l'état consolidé des variations des capitaux propres. Le groupe gère la structure de son capital et procède aux ajustements nécessaires en fonction des fluctuations de la situation économique, des caractéristiques des actifs sous-jacents en termes de risque et des besoins de trésorerie projetés des activités de recherche et développement. Le caractère approprié de la structure du capital dépendra de nombreux facteurs, dont le progrès scientifique des programmes de recherche et développement, l'ampleur de ces programmes, les engagements envers les CRO (Organisations de Recherche sous Contrat) cliniques existants et nouveaux, la capacité à établir de nouveaux accords d'alliance ou de collaboration, les dépenses d'investissement, les évolutions du marché et les acquisitions futures éventuelles. Ni Poxel ni aucune de ses filiales ne sont soumises à des exigences de fonds propres imposées par un tiers en dehors du covenant de trésorerie relatif à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois avec IPF Partners (décrit en Note 14.2) et de ceux qui sont imposés par les exigences du droit des sociétés généralement applicable. 235 Évolution du capital social Montants en K€ (sauf le nombre d'actions) Nombre d'actions Capital social Prime d'émission 30 171 757 603 26 668 Total au 31 décembre 2022 250 675 5 -5 Actions de performance - - - Exercice de BSA 8 231 279 165 4 405 Conversion de la dette IRIS - - - Souscription de bons de souscription d'actions 38 653 711 773 31 068 Total au 31 décembre 2023 38 653 711 773 31 068 Total au 31 décembre 2023 114 950 2 -2 Actions de performance - - - Exercice de BSA 14 912 312 298 8 108 Conversion de la dette IRIS - - Souscription de bons de souscription d'actions - 53 680 973 1 074 39 174 Total au 31 décembre 2024 Distribution de dividendes Le Groupe n'a procédé à aucune distribution de dividendes pour les périodes présentées. Le résultat des exercices antérieurs a été affecté en totalité en report à nouveau. Note 13 : Paiements fondés sur des actions Le Groupe a émis des bons de souscription, ou BSA ainsi que des bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises, ou BSPCE, des stock-options, ou SO, ainsi que des actions de performance. Bons de souscription d'actions (BSA) Le tableau suivant résume les données relatives aux bons de souscription ainsi que les hypothèses retenues pour leur évaluation conformément à la norme IFRS 2 : 236 Nombre Nombre Nombre de Nombre de Nombre de maximum Date d'attribution Type de bons bons en bons émis bons caducs d'actions à exercés circulation émettre 8 janvier 2015 BSA 25/07/2014 42 500 42 500 - - - 29 avril 2015 BSA 16/06/2015 42 500 - - 42 500 42 500 7 mai 2015 BSA 16/06/2015 240 000 - - 240 000 240 000 29 janvier 2016 BSA 29/01/2016 42 500 42 500 - - - 29 janvier 2016 BSA 29/01/2016 42 500 42 500 - - - 31 mars 2016 BSA 29/01/2016 42 500 42 500 - - - 27 janvier 2017 BSA 27/01/2017 62 500 25 000 - 37 500 37 500 30 juin 2017 BSA 30/06/2017 25 000 25 000 - - - 25 janvier 2018 BSA 2018 90 000 45 000 - 45 000 45 000 24 janvier 2019 BSA 2019 120 000 60 000 - 60 000 60 000 14 févr. 2020 BSA 2020 120 000 60 000 - 60 000 60 000 27 janv. 2021 BSA 2021 100 282 57 304 - 42 978 42 978 27 janv. 2022 BSA 2022 91 896 45 948 - 45 948 45 948 7 avril 2023 BSA 2023-1 - - 29 474 29 474 40 000 7 avril 2023 BSA 2023-2 - - 10 000 10 000 10 000 7 avril 2023 BSA 2023-3 - - 15 000 15 000 15 000 1er octobre 2024 BSA 2024 27 796 - - 27 796 40 000 Au 31 décembre 2024 1 144 448 488 252 - 656 196 678 826 Hypothèses sous-jacentes utilisées pour le calcul de la charge de rémunération Juste Valorisation valeur de Juste Durée Prix Taux sans IFRS 2 lors de Type l'action valeur des Durée Volatilité prévue d'exercice risque l'attribution sous- bons (en K€) jacente BSA 25/07/2014 8,20 € 5,16 € 6 ans 4,00 € 10 ans 57 % 0,0 % 219 BSA 16/06/2015 13,57 € 6,77 € 6 ans 9,37 € 10 ans 57 % 0,0 % 288 BSA 16/06/2015 13,57 € 6,46 € 6 ans 9,62 € 10 ans 57 % 0,1 % 1 551 BSA 29/01/2016 9,07 € 2,84 € 6 ans 9,05 € 10 ans 53 % 0,2 % 121 BSA 29/01/2016 9,07 € 2,84 € 6 ans 9,05 € 10 ans 53 % 0,2 % 121 BSA 29/01/2016 12,23 € 5,19 € 6 ans 9,26 € 10 ans 53 % 0,0 % 220 BSA 27/01/2017 6,76 € 2,66 € 5,5 ans 7,17 € 10 ans 53 % 0,0 % 166 BSA 30/06/2017 6,61 € 2,64 € 5,5 ans 6,90 € 10 ans 53 % 0,0 % 66 BSA 2018 6,74 € 2,84 € 5,5 ans 6,60 € 10 ans 53 % 0,1 % 256 BSA 2019 5,16 € 0,00 € 5,5 ans 5,20 € 10 ans 53 % 0,0 % - BSA 2020 10,38 € 0,00 € 4 ans 10,77 € 10 ans 44 % 0,0 % - BSA 2021 7,06 € 0,00 € 4 ans 7,06 € 10 ans 43 % 0,0 % - BSA 2022 4,12 € 0,00 € 4 ans 4,12 € 10 ans 40 % 0,0 % - BSA 2023-1 0,70 € 10 ans 45% 2,25% - 0,70 € 0,00 € 3,6 ans BSA 2023-2 0,60 € 0,19 € 3,6 ans 0,60 € 10 ans 45% 2,25% 2 BSA 2023-3 0,60 € 0,19 € 3,6 ans 0,60 € 10 ans 45% 2,25% 3 BSA 2024 0,41€ 0,18 € 3,6 ans 0,41 € 10 ans 57% 3% - 237 Les bons émis avant la division du nominal par 20, effective en mars 2014, sont convertibles en 20 actions ordinaires. Par conséquent, la juste valeur du sous-jacent, la juste valeur du bon et le prix d'exercice ont été ajustés en conséquence. Le prix d'exercice pour les attributions intervenues après l'introduction en Bourse est basé sur le cours moyen de l'action au cours des 20 jours précédant l'attribution. L'exercice des bons émis n'est pas soumis à une condition de performance. Il est soumis à une condition de présence. Le nombre d'actions auquel les bons donnent droit est soumis à une condition de performance pour les BSA 2021, 2022, 2023 et 2024. Tous les bons ont été intégralement souscrits, à l'exception des BSA en circulation indiqués dans le tableau BSA ci-dessus qui ont une période de souscription de 10 ans à compter de la date d'attribution. Ces plans sont qualifiés « d'equity settled ». Le Groupe n'a pas d'engagement de rachat de ces instruments auprès des bénéficiaires en cas de départ ou en cas de non-survenance d'un événement particulier. 238 Stock-options Le tableau suivant récapitule les données relatives aux plans d'options émis ainsi que les hypothèses utilisées pour leur valorisation conformément à la norme IFRS 2 : Nombre de Nombre Nombre Nombre de Nombre Stock- de Stock- de Stock- Stock- maximum Date d'attribution Type Options Options Options Options en d'actions émises caduques exercées circulation à émettre 23 novembre 2016 Stock-Options 150 000 150 000 - - - 27 janvier 2017 Stock-Options 12 500 12 500 - - - 30 juin 2017 Stock-Options 97 500 97 500 - - - 25 janvier 2018 Stock-Options 215 000 198 335 16 665 - - 27 septembre 2018 Stock-Options 130 000 100 000 - 30 000 30 000 24 janv. 2019 Stock-Options 40 000 40 000 - - - 18 nov. 2019 Stock-Options 257 500 257 500 - - - 14 févr. 2020 Stock-Options 2020-1 40 000 40 000 - - - 14 févr. 2020 Stock-Options 2020-2 230 000 215 000 - 15 000 15 000 14 févr. 2020 Stock-Options 2020-3 150 000 150 000 - - - 27 janv. 2021 Stock-Options 2021-1 40 000 40 000 - - - 27 janv. 2021 Stock-Options 2021-2 274 500 259 500 - 15 000 15 000 27 janv. 2021 Stock-Options 2021-3 70 000 70 000 - - - 19 nov. 2021 Stock-Options 2021-4 80 000 80 000 - - - 27 janv. 2022 Stock-Options 2022-1 40 000 40 000 - - - 27 janv. 2022 Stock-Options 2022-2 390 000 375 000 - 15 000 15 000 7 avril 2023 Stock-Options 2023-1 40 000 - - 40 000 40 000 7 avril 2023 Stock-Options 2023-2 135 000 120 000 - 15 000 15 000 30 sept 2024 Stock-Options 2024-1 40 000 - - 40 000 40 000 30 sept 2024 Stock-Options 2024-2 50 000 - - 50 000 50 000 Au 31 décembre 2024 2 482 000 2 245 335 16 665 220 000 220 000 239 Hypothèses sous-jacentes utilisées pour le calcul de la charge de rémunération Juste valeur Valorisation Juste valeur Taux de Durée Prix IFRS 2 lors de Type des Stock- Durée Volatilité sans l'action prévue d'exercice l'attribution Options risque sous- (en K€) jacente Stock-Options 12,55 € 5,88 € 5,5 ans 12,55 € 10 ans 53 % 0,0 % 471 Stock-Options 6,47 € 3,15 € 6 ans 6,47 € 10 ans 53 % 0,0 % 472 Stock-Options 6,61 € 3,20 € 6 ans 6,61 € 10 ans 53 % 0,0 % 312 Stock-Options 6,74 € 3,27 € 6 ans 6,79 € 10 ans 53 % 0,2 % 679 Stock-Options 6,82 € 3,31 € 6 ans 6,82 € 10 ans 53 % 0,1 % 430 Stock-Options 5,16 € 2,40 € 5,5 ans 5,16 € 10 ans 53 % 0,0 % 96 Stock-Options 7,55 € 3,60 € 6 ans 7,76 € 10 ans 53 % 0,0 % 252 Stock-Options 2020-1 10,38 € 4,25 € 6 ans 10,26 € 10 ans 44 % 0,0 % 170 Stock-Options 2020-2 10,38 € 4,25 € 6 ans 10,26 € 10 ans 44 % 0,0 % 977 Stock-Options 2020-3 10,38 € 4,25 € 6 ans 10,26 € 10 ans 44 % 0,0 % 637 Stock-Options 2021-1 6,70 € 2,51 € 5,5 ans 6,64 € 10 ans 43 % (0,70 %) 101 Stock-Options 2021-2 6,70 € 2,61 € 5,5 à 6,5 ans 6,64 € 10 ans 43 % (0,70 %) 717 Stock-Options 2021-3 6,70 € 2,61 € 5,5 à 6,5 ans 6,64 € 10 ans 43 % (0,70 %) 183 Stock-Options 2021-4 5,63 € 2,25 € 5,5 à 6,5 ans 5,63 € 10 ans 44 % (0,56 %) 180 Stock-Options 2022-1 4,12 € 1,74 € 5,5 ans 4,12 € 10 ans 40 % (0,45 %) 70 Stock-Options 2022-2 4,12 € 1,74 € 5,5 à 6,5 ans 4,12 € 10 ans 40 % (0,45 %) 762 5,5 ans 10 ans Stock-Options 2023-1 0,70 € 0,30 € 0,70 € 43 % 2,2% 12 5,5 ans 10 ans Stock-Options 2023-2 0,70 € 0,31 € 0,70 € 43 % 2,2% 42 Stock-Options 2024-1 0,41 € 0,18 € 3,4 ans 0,41 € 10 ans 57 % 3% 7 Stock-Options 2024-2 0,41 € 0,18 € 3,4 ans 0,41 € 10 ans 57 % 3% 9 Les Stock-Options émises jusqu'en 2021 sont entièrement acquises au 31 décembre 2024. Les droits à exercice des Stock-Options émises en janvier 2019, 2020,2021, 2022, 2023 et 2024 sont acquis : - annuellement par tiers pour les Stock-Options attribuées en 2019 ; - à la première date d'anniversaire de l'attribution pour les Stock-Options attribuées par le Conseil d'administration en janvier 2019 ; - immédiatement pour les Stock-Options 2020-1 ; - annuellement par tiers pour les Stock-Options 2020-2 et 2020-3 ; - annuellement par tiers pour les Stock-Options attribuées en 2021 ; - à la première date d'anniversaire de l'attribution pour les Stock-Options attribuées par le Conseil d'administration en janvier 2022 ; - annuellement par tiers pour les autres Stock-Options attribuées en 2022 ; - à la première date d'anniversaire de l'attribution pour les Stock-Options 2023-1 attribuées par le Conseil d'administration en avril 2023 ; - annuellement par tiers pour les autres Stock-Options attribuées en 2023 et les 2024-2 ; - Au 30 janvier 2024 pour les Stock-Options 2024-1. L'exercice des Stock-Options émises est soumis à une condition de présence. Les Stock-Options 2024-1 émises en 2024 sont soumises également à des conditions de performance. 240 Ces plans sont qualifiés « d'equity settled ». Le Groupe n'a pas d'engagement de rachat de ces instruments auprès des bénéficiaires en cas de départ ou en cas de non-survenance d'un événement particulier. Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) Le tableau suivant récapitule les données relatives aux bons de souscription de parts de créateur d'entreprise ainsi que les hypothèses retenues pour leur évaluation conformément à la norme IFRS 2 : Nombre Nombre Nombre Nombre de Nombre de maximum Date d'attribution Type de bons de bons bons en bons émis d'actions à caducs exercés circulation émettre 31 mars 2017 BSPCE 31-03-2017 100 000 100 000 - - - 30 juin 2017 BSPCE 2017-2 177 500 120 834 1 666 55 000 55 000 21 sept. 2017 BSPCE 2017-3 15 000 15 000 - - - Au 31 décembre 2024 292 500 235 834 1 166 55 000 55 000 Hypothèses sous-jacentes utilisées pour le calcul de la charge de rémunération Juste valeur de Juste Durée Prix Taux sans Valorisation Type l'action valeur Durée Volatilité prévue d'exercice risque IFRS 2 sous- des bons (en K€) jacente BSPCE 31-03-2017 6,76 € 2,63 € 6 ans 5,91 € 10 ans 53 % 0,00 % 263 BSPCE 2017-2 6,61 € 3,04 € 6 ans 7,26 € 10 ans 53 % 0,00 % 532 BSPCE 2017-3 5,76 € 2,72 € 6 ans 6,01 € 10 ans 53 % 0,00 % 41 Les bons émis avant la division du nominal par 20, effective en mars 2014, sont convertibles en 20 actions ordinaires. Par conséquent, la juste valeur sous-jacente, la juste valeur du bon et le prix d'exercice ont été ajustés afin d'en tenir compte. Le prix d'exercice pour les attributions intervenues après l'introduction en Bourse est basé sur le cours moyen de l'action au cours des 20 jours précédant l'attribution. Les droits à exercice pour l'ensemble des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise sont acquis annuellement à la date d'attribution par tranche d'un tiers. L'exercice des BSPCE n'est pas soumis à des conditions de performance. Toutefois, il existe une condition de présence au titre de laquelle le bénéficiaire doit toujours être un salarié ou un administrateur du Groupe. Ces plans sont qualifiés « d'equity settled » selon la norme IFRS 2. Le Groupe n'a pas d'obligation d'achat de ces instruments auprès des salariés en cas de départ ou en cas de non-survenance d'un événement particulier. Modalités d'évaluation des BSA, des Stock-Options et des BSPCE La juste valeur des bons a été déterminée à l'aide du modèle Black & Scholes. Les méthodes d'évaluation utilisées pour estimer la juste valeur des bons sont présentées ci-dessous : - pour les attributions intervenues avant l'introduction en bourse à Euronext Paris, le cours de l'action utilisé est égal au prix de souscription des investisseurs ou par application de valorisations 241 internes ; pour les attributions intervenues après la cotation à Euronext Paris, le cours de l'action est basé sur le cours de clôture publié des actions ordinaires ; - le taux sans risque est déterminé sur la base du rendement des obligations d'État françaises sur une durée égale à l'échéance des bons ; - la volatilité est déterminée sur la base d'un échantillon de sociétés cotées du secteur des biotechnologies, à la date de souscription des instruments et sur une période équivalente à la durée de vie de l'option. Actions de performance Nombre Nombre Nombre Nombre Nombre d'actions de maximu Date d'actions d'actions d'actions Valorisation Type perf. m d'attribution de perf. de perf. de perf. en du plan définitivement d'actions attribuées caduques circulation acquises à émettre 27 janv. 2021 Actions de perf. 603 250 352 575 250 675 - - 4,28 - 6,7 € 27 janv. 2022 Actions de perf. 669 050 554 100 114 950 - - 4,12 € 20 janv. 2023 Actions de perf. 935 875 858 681 - 77 194 77 194 0,98 € 30 janv. 2024 Actions de perf. 480 000 288 000 - 192 000 192 000 0,46 € Au 31 décembre 2024 2 688 175 2 053 356 365 625 269 194 269 194 Le 27 janvier 2021, le Conseil d'administration a attribué 603 250 actions de performance aux salariés. Le 27 janvier 2022, le Conseil d'administration a attribué 669 050 actions de performance aux salariés. Le 20 janvier 2023, le Conseil d'administration a attribué 935 875 actions de performance aux salariés. Le 30 janvier 2024, le Conseil d'administration a attribué 480 000 actions de performance aux salariés. Pour le plan de janvier 2021, l'attribution définitive d'actions de performance est définie par le biais de trois tranches : - deux tranches avec des conditions de performance non liées aux conditions de marché, de sorte que le nombre total d'actions livrées dépendra du niveau d'atteinte de ces conditions. Pour chacune de ces conditions, la probabilité d'atteindre l'objectif a fait l'objet d'une estimation par la direction. La charge comptabilisée à ce titre en 2021 et 2022 est basée sur le nombre d'actions de performance qui devraient être définitivement attribuées par le Groupe. Ce chiffre a été défini sur la base de l'estimation de la direction. - une tranche avec une condition de performance annuelle liée à des conditions de marché et reflétée dans l'évaluation de la juste valeur. Le Conseil d'administration du 27 janvier 2021 a modifié les conditions de performance attachées au plan de janvier 2019, en les alignant sur celles du plan 2021. Conformément à la norme IFRS 2.27 B43, cette modification augmente la juste valeur des instruments de capitaux propres attribués, ses effets se traduisent par la comptabilisation de la juste valeur marginale, égale à la différence entre la juste valeur de l'instrument de capitaux propres modifié et la juste valeur de l'instrument de capitaux propres original, toutes deux évaluées à la date de modification de la transaction. 242 Pour ces plans, la juste valeur des options soumises aux conditions de marché a été déterminée à l'aide du modèle Monte Carlo. Les méthodes d'évaluation retenues pour estimer la juste valeur des actions de performance sont précisées ci-après : - le prix de l'action utilisé est égal au cours de l'action à la date d'attribution (à l'exception de l'estimation de la juste valeur marginale du plan 2019 décrit ci-dessus) ; - le taux sans risque est déterminé à partir de la durée de vie moyenne des instruments ; - la volatilité a été déterminée sur la base d'un échantillon de sociétés cotées du secteur des biotechnologies, à la date de souscription des instruments et sur une période équivalente à la durée de vie de l'option. Pour le plan de janvier 2022, l'attribution définitive d'actions de performance est définie en trois tranches avec des conditions de performance non liées aux conditions de marché, de sorte que le nombre total d'actions livrées dépendra du niveau d'atteinte de ces conditions. Pour chacune de ces conditions, la probabilité d'atteindre l'objectif a fait l'objet d'une estimation par la direction. La charge comptabilisée en tant que telle en 2022 est basée sur le nombre d'actions de performance qui devraient être définitivement attribuées par le Groupe. Ce chiffre a été défini sur la base de l'estimation de la direction. Pour le plan de janvier 2023, l'attribution définitive d'actions de performance est définie par le biais de quatre tranches avec des conditions de performance annuelles non liées aux conditions de marché, de sorte que le nombre total d'actions livrées dépendra du niveau d'atteinte de ces conditions. Pour chacune de ces conditions, la probabilité d'atteindre l'objectif a fait l'objet d'une estimation par la direction. La charge comptabilisée en tant que telle en 2023 est basée sur le nombre d'actions de performance qui devraient être définitivement attribuées par le Groupe. Ce chiffre a été défini sur la base de l'estimation de la direction. Pour la tranche du plan de janvier 2023 conditionnée à la condition de marché, la juste valeur des actions a été déterminée à l'aide du modèle Monte Carlo. Les méthodes d'évaluation retenues pour estimer la juste valeur des actions de performance sont précisées ci-après : - le prix de l'action utilisé est égal au cours de l'action à la date d'attribution ; - le taux sans risque est déterminé à partir de la durée de vie moyenne des instruments ; - la volatilité a été déterminée sur la base de la volatilité de la société. Pour le plan de janvier 2024, l'attribution définitive d'actions de performance est définie par le biais de deux tranches avec des conditions de performance annuelles non liées aux conditions de marché, de sorte que le nombre total d'actions livrées dépendra du niveau d'atteinte de ces conditions. Pour chacune de ces conditions, la probabilité d'atteindre l'objectif a fait l'objet d'une estimation par la direction. La charge comptabilisée en tant que telle en 2024 est basée sur le nombre d'actions de performance qui devraient être définitivement attribuées par le Groupe. Ce chiffre a été défini sur la base de l'estimation de la direction. Pour la tranche du plan de janvier 2024 conditionnée à la condition de marché, la juste valeur des actions a été déterminée à l'aide du modèle Monte Carlo. Les méthodes d'évaluation retenues pour estimer la juste valeur des actions de performance sont précisées ci-après : - le prix de l'action utilisé est égal au cours de l'action à la date d'attribution ; - le taux sans risque est déterminé à partir de la durée de vie moyenne des instruments ; - la volatilité a été déterminée sur la base de la volatilité de la société. 243 Ces plans sont qualifiés « d'equity settled ». Le Groupe n'a pas d'engagement de rachat de ces instruments auprès des salariés en cas de départ ou en cas de non-survenance d'un événement particulier. Ventilation des charges de rémunération comptabilisées selon la norme IFRS 2 pour les exercices clos en décembre 2023 et 2024 Charge Charge Charge cumulée à Charge liée cumulée à Charge liée cumulée à la Bons de Nombre de la fin de la à la période la fin de la à la période fin de la Coût IFRS 2 du souscription bons en période close le période close le période close plan en K€ d'actions ou BSA circulation close le 31 déc. 2023 close le 31 déc. 2024 le 31 déc. 2022 en K€ 31 déc. 2023 en K€ 31 déc. 2024 en K€ en K€ en K€ BSA 25/07/2014 - 219 219 - 219 - 219 - - BSA 16/06/2015 42 500 288 288 288 288 - - BSA 16/06/2015 240 000 1 551 1 551 1 551 1 551 - - BSA 29/01/2016 - 121 121 121 121 BSA 29/01/2016 - 121 121 - 121 - 121 - - BSA 29/01/2016 - 220 220 220 220 - - BSA 27/01/2017 37 500 166 166 166 166 - - BSA 30/06/2017 - 66 66 66 66 - - BSA 2018 45 000 256 256 256 256 BSA 2019 60 000 - - - - - - - - - - - - BSA 2020 60 000 - - - - - - BSA 2021 42 878 - - - - - - BSA 2022 45 948 - - - - - - BSA 2023-1 29 474 - - BSA 2023-2 10 000 2 2 - 2 - - BSA 2023-3 15 000 3 3 - 3 BSA 2024 27 796 - - - - - - Total - BSA 656 196 3 009 3 009 5 3 013 - 3 013 Charge Charge Charge Bons de cumulée à Charge liée cumulée à Charge liée cumulée à la souscription de Nombre de la fin de la à la période la fin de la à la période fin de la Coût IFRS 2 du Parts de Créateurs BSPCE en période close le période close le période close plan en K€ d'Entreprise ou circulation close le 31 déc. 2023 close le 31 déc. 2024 le BSPCE 31 déc. 2022 en K€ 31 déc. 2023 en K€ 31 déc. 2024 en K€ en K€ en K€ - - BSPCE 31-03-2017 - 263 263 263 263 BSPCE 2017-2 55 000 532 532 - 532 - 532 - 41 41 - 41 - 41 BSPCE 2017-3 Total - BSPCE 55 000 835 835 - 835 - 835 244 Charge Charge Charge cumulée à la Charge liée à Charge liée à Nombre de Coût cumulée à la fin cumulée à la fin fin de la la période la période Stock- IFRS 2 du de la période de la période Stock-options période close close le close le Options en plan en close le close le le 31 déc. 2023 31 déc. 2024 circulation K€ 31 déc. 2023 en 31 déc. 2024 en 31 déc. 2022 en K€ en K€ K€ K€ en K€ Stock-Options - - - 472 472 472 472 Stock-Options - - - 605 403 403 403 Stock-Options - - - 679 496 496 496 - - 30 000 430 430 430 430 Stock-Options 2018-2 - - - 96 96 96 96 Stock-Options 2019 - - - 558 432 432 432 Stock-Options 2019 - - - 170 170 170 170 Stock-Options 2020-1 15 000 977 623 5 628 - 628 Stock-Options 2020-2 - 637 632 5 637 - 637 Stock-Options 2020-3 - 101 101 - 101 - 101 Stock-Options 2021-1 15 000 717 569 -104 464 -39 425 Stock-Options 2021-2 - Stock-Options 2021-3 183 158 -38 120 - 120 - Stock-Options 2021-4 180 123 -65 58 - 58 - 70 65 5 70 - 70 Stock-Options 2022-1 15 000 762 356 -145 211 4 215 Stock-Options 2022-2 12 - 40 000 9 9 3 12 Stock-Options 2023-1 42 - 15 000 2 2 2 4 Stock-Options 2023-2 7 - 40 000 - - 6 6 Stock-Options 2024-1 9 - 50 000 - - 5 5 Stock-Options 2024-2 220 000 6 665 5 126 -326 4 799 -19 4 780 Total - Stock-Options Charge Charge Charge cumulée à la Charge liée à cumulée à la Charge liée à cumulée à la Nombre fin de la la période fin de la la période fin de la d'actions de Coût IFRS 2 Actions de performance période close le période close le période performance du plan en K€ close le 31 déc. 2023 close le 31 déc. 2024 close le en circulation 31 déc. 2022 en K€ 31 déc. 2023 en K€ 31 déc. 2024 en K€ en K€ en K€ - Actions de perf. 2021 2 666 2 144 72 2 216 - 2 216 Actions de perf. 2022 - 1 838 744 -288 456 18 474 Actions de perf. 2023 77 194 566 - 88 88 20 108 Actions de perf. 2024 192 000 132 - - - 61 61 Total - Actions de perf. 269 194 5 202 2 888 -128 2 760 98 2 859 245 Total IFRS 2 : Charge cumulée Charge cumulée Charge cumulée Charge liée à la Charge liée à la à la fin de la Nombre de à la fin de la à la fin de la Coût IFRS 2 du période close le période close le période close le bons en période close le période close le plan en K€ 31 déc. 2023 en 31 déc. 2024 en 31 déc. 2024 en circulation 31 déc. 2022 en 31 déc. 2023 en K€ K€ K€ K€ K€ Total IFRS 2 1 200 390 15 711 11 858 (449) 11 409 79 11 488 Le produit totale liée aux éléments de rémunération basée sur les actions s'élève à 79 milliers d'euros (20 milliers d'euros en « Recherche et développement » et 59 milliers d'euros en « Frais généraux et administratifs », respectivement) pour l'exercice clos le 31 décembre 2024, contre une charge de 449 milliers d'euros (332 milliers d'euros en « Recherche et développement » et 117 milliers d'euros en « Frais généraux et administratifs », respectivement) pour l'exercice clos le 31 décembre 2023. Note 14 : Emprunts et dettes financières EMPRUNTS ET PASSIFS FINANCIERS (montants en K€) 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Dette IPF 12 960 34 342 Dette PGE 1 362 5 801 Dette OrbiMed 40 563 - - 445 Dette fournisseurs 54 885 40 588 Passifs financiers non courants - Dette IPF 4 188 Frais de mise à disposition Tranche D – Dette IPF 99 - - Dette PGE 1 541 Dette locative (voir Note 14.3) - 132 - Dette OrbiMed 4 362 Passif dérivé 1 016 1 287 6 757 Dettes IRIS 4 638 Autres dettes financières 9 - Passifs financiers courants 15 853 8 176 Total passifs financiers 70 738 48 764 246 Ventilation des dettes financières par échéance Les échéances des dettes financières sont présentées ci-dessous pour 2023 et 2024 : PASSIFS COURANTS ET NON 31 déc. 2023 COURANTS Moins de 6 De 6 à 12 Montant brut De 1 à 3 ans De 3 à 5 ans Plus de 5 ans (montants en K€) mois mois Dette financière IPF 34 342 - - 7 022 24 552 2 768 Dette PGE 5 801 - - 2 383 3 418 - Dette locative 132 132 - - - - Passif dérivé 1 287 1 287 - - - - Dette IRIS 6 757 - 6 757 - - - Dette Fournisseurs 445 - - 445 - - Total passifs financiers 48 764 1 419 6 757 9 850 27 970 2 768 PASSIFS COURANTS ET NON COURANTS 31 déc. 2024 (montants en K€) Montant Moins de De 6 à 12 De 1 à 3 De 3 à 5 Plus de 5 brut 6 mois mois ans ans ans Dette financière IPF 17 148 4 188 - - - 12 960 Frais de mise à disposition Tranche D – Dette IPF 99 99 - - - - Dette PGE 2 903 773 768 1 362 - - Dette OrbiMed 44 925 3 798 564 11 449 24 613 4 501 Passif dérivé 1 016 1016 - - - - Dette IRIS 4 638 4 638 - - - - Agios 9 9 - - - - Total passifs financiers 70 738 14 521 1 332 12 811 24 613 17 483 14.1 Dette OrbiMed Dette OrbiMed (montants en K€) Au 31 décembre 2023 - Encaissement 44 687 Revalorisation à la clôture 3 330 Frais -3 187 Remboursement en capital - Intérêts de la période 2 413 Intérêt payés -2 318 Au 31 décembre 2024 44 925 Selon les termes de l'accord conclu en septembre 2024, Poxel a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars (44,7 millions d'euros)59 en l'échange de l'émission de 50 millions de dollars d'obligations. Concomitamment, une partie du produit de la transaction, pour un montant de 7,5 millions de dollars (6,7 millions d'euros)59 a été déposée par le Groupe sur un compte séquestre. Chaque trimestre, sera prélevé 247 de ce compte un montant de 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY (30,6 millions d'euros), date à laquelle le Groupe commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes (prévus début 2025 sur la base des ventes 2024 selon le prévisionnel de Sumitomo Pharma). Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société, en plus des 42,5 millions de dollars (38,1 millions d'euros)59, nets du dépôt, perçus à la signature de l'accord. Comme décrit en Note 4.2, ce palier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros62), a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéfice d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. L'atteinte de ce premier palier a également permis le versement des premières redevances au titre du remboursement de l'emprunt obligataire contracté avec OrbiMed. Conformément au contrat, cet évènement permet de lever tout recours contre le Groupe dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. Les flux financiers suivants, uniquement, sont dédiés au remboursement des obligations : - les redevances payables par Sumitomo Pharma sur les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon, diminuée des redevances à reverser à Merck Serono, - les paiements commerciaux basés sur les ventes dus par Sumitomo Pharma en lien avec la commercialisation de TWYMEEG® au Japon ainsi que, - une partie des flux financiers perçus par le Groupe, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans les pays de l'Asie autres que le Japon, et pour lesquels Poxel vient de récupérer les droits auprès de Sumitomo Pharma. L'accord expirera une fois qu'OrbiMed aura reçu un rendement plafonné équivalent à 200% de son paiement initial, soit 100 millions de dollars. La société estime à ce jour, et sur la base des informations dont elle dispose à date, que ce palier ne sera pas atteint avant 5 ans à la date de clôture. Cette hypothèse sera réévaluée au fur et à mesure de la commercialisation de TWYMEEG® au Japon et des discussions avec Sumitomo. Aux termes de cet accord, Poxel retrouvera l'ensemble des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon et sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et utilisera la majorité de ces produits pour rembourser le capital restant dû à IPF Partners. Outre les cas de défauts, engagements, déclarations et garanties usuels tels que le non-paiement ou l'invalidité des contrats sous-jacents aux redevances TWYMEEG®, les modalités du contrat de monétisation des redevances de TWYMEEG® prévoient un recours, au bénéfice d'OrbiMed, sous forme d'apport additionnel trimestriel de 1,25 million de dollars, et plafonné, au total, à 5 millions de dollars (soit 4 trimestres maximum) dans le cas où le compte de dépôt serait épuisé et le premier palier de ventes de 5 milliards de JPY non atteint. Dès le versement des premières redevances à OrbiMed (à savoir, dès l'atteinte du palier de 5 milliards de yen de ventes nettes pour TWYMEEG® au Japon, aucun recours ne pourra être engagé contre le Groupe dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. En garantie des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette OrbiMed, le Groupe a mis en place deux fiducies sûreté et gestion (voir Note 25.4) dans lesquelles plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses 248 obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Traitement comptable retenu au titre de l'accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Le contrat de monétisation de redevances répond à la définition des passifs financiers. Le Groupe a conclu qu'ils n'incluaient pas de dérivés incorporés liés à la variabilité des redevances calculées sur la base des futures ventes nettes de TWYMEEG. En outre, il a conclu que l'option de remboursement anticipé constituaient des instruments dérivés distincts mais compte tenu de la situation financière du Groupe et du fait que l'option de remboursement anticipé est entièrement à la main de la Société, la valeur à l'origine et aux dates ultérieures est nulle et n'a pas d'impact sur les états financiers. La dette liée à la monétisation des redevances est reconnue au coût amorti, selon la méthode du TIE. Le TIE est calculé sur la base des flux de trésorerie futurs, lesquels sont estimés à partir des plans et des budgets de développement et de commercialisation approuvés par le Conseil d'administration du Groupe. Le TIE s'élève à 22%. En cas de modification du calendrier ou du montant des flux de trésorerie estimés, la valeur comptable brute du coût amorti du passif financier est ajustée au cours de la période de modification afin de refléter les flux de trésorerie réels et estimés révisés, un produit ou une charge correspondant(e) étant porté(e) au compte de résultat. 14.2 Dette IPF (montants en K€) Tranche A Tranche B Tranche C Total dette IPF 15 943 Au 31 décembre 2022 6 066 9 829 31 837 165 Intérêts capitalisés 73 118 382 198 Effet de la désactualisation 78 124 383 16 316 Au 23 mars 2023, dette éteinte 6 217 10 070 32 603 Extinction de la dette -6 236 -10 107 -16 423 -32 765 Accélération de l'amortissement des coûts 19 36 107 162 Nouvelle dette financière 6 236 10 107 16 423 32 765 Au 23 mars 2023, nouvelle dette 6 236 10 107 16 423 32 765 Intérêts capitalisés 468 766 1 247 2 481 Intérêts payés 542 882 1 422 2 846 Effet de la désactualisation -131 -241 -533 -905 Intérêts payés -542 -882 -1 422 -2 846 Au 31 décembre 2023 6 574 10 632 17 136 34 342 Au 31 décembre 2023 6 574 10 632 17 136 34 342 1 259 Intérêts capitalisés 491 789 2 539 -234 Effet de la désactualisation -34 -40 -308 Remboursement -6 434 - 10 430 -4 667 -21 531 Accélération de l'amortissement des coûts -609 -971 2 798 1 218 Autres intérêts 13 20 33 66 Au 27 septembre 2024 - - 16 326 16 326 249 Intérêts capitalisés - - 875 875 Effet de la désactualisation - - -53 -53 Intérêts payés - - - - Au 31 décembre 2024 - - 17 148 17 148 Le Groupe a emprunté un total de 30 millions d'euros à IPF Partners. Le financement se compose de trois tranches d'obligations distinctes : 6,5 millions d'euros, 10 millions d'euros et 13,5 millions d'euros. Les trois tranches ont été tirées successivement en novembre 2019, mars 2020 et juin 2021. S'agissant de chaque tranche, le Groupe a émis des bons de souscription d'actions permettant respectivement l'achat de 264 587 actions ordinaires au prix d'exercice de 7,37 € (tranche A), 209 967 actions ordinaires au prix d'exercice de 7,14 € (tranche B) et 156 250 actions ordinaires au prix d'exercice de 6,72 € (tranche C). Le Groupe a encouru respectivement 296, 150 et 203 milliers d'euros de frais de transaction. Ces frais ont été inclus dans la détermination de l'amortissement de l'emprunt selon la méthode du coût amorti. Pour toutes les tranches et après analyse des bons selon les dispositions de la norme IAS 32, aucune composante « fonds propres » n'a été identifiée, puisque la formule de conversion dépend d'un mécanisme d'ajustement basé sur la valeur de l'action. En conséquence, les bons sont qualifiés de passif dérivé comptabilisé à leur juste valeur à la date d'émission. Par la suite, à chaque clôture, la variation de juste valeur est comptabilisée en résultat financier/(perte). La juste valeur des bons a été déterminée à l'aide du modèle Black & Scholes. Aux 31 décembre 2024 et 2023, pour les Tranche A, B et C la valeur du passif dérivé est nulle. Par ailleurs, le Groupe est soumis à des covenants dont le non-respect constituerait un cas de défaut, rendant la dette immédiatement exigible. Ces covenants sont décrits à la Note 25.3. Premier accord de restructuration En août 2022, le Groupe a annoncé avoir conclu un accord de restructuration de sa dette existante avec IPF Partners afin d'étendre son horizon de financement. Cette restructuration consiste à reporter les remboursements des 3ème et 4ème trimestres 2022, d'un montant de 3,2 millions d'euros jusqu'en février 2023. Par ailleurs, IPF Partners et le Groupe ont convenu de réaménager temporairement les covenants financiers de l'emprunt jusqu'au 31 janvier 2023 afin de permettre leur respect jusqu'en février 2023, indépendamment de tout autre financement complémentaire du Groupe. L'amendement de la ligne de crédit comprend également une augmentation de 3 % des intérêts capitalisés (PIK Margin, qui viennent s'ajouter aux 2 % existants). IPF percevra également une commission de sortie, payable avec le dernier remboursement, fixée à un montant total d'environ 4,1 millions d'euros. Dans le cadre de l'accord de restructuration, IPF a été nommé censeur au Conseil d'administration de la Société. IPF aura le même droit d'information que les administrateurs et pourra participer aux réunions du Conseil d'administration sans droit de vote. Cette opération a été analysée comme une extinction du passif financier d'origine et la comptabilisation d'un nouveau passif financier. L'écart entre la valeur comptable du passif financier éteint et la valeur comptable du nouveau passif financier a été comptabilisée en tant que charge financière et s'élève à 4 753 milliers d'euros. 250 Deuxième accord de restructuration Le 22 mars 2023, le Groupe a conclu un accord avec IPF, conduisant à reporter tous les remboursements de dette qui reprendront lorsque le taux de redevance sur les ventes nettes de TWYMEEG atteindra 10 %, ce qui entrainera des redevances nettes positives pour Poxel. Ce franchissement de seuil, qui interviendra lorsque les ventes nettes de TWYMEEG au Japon atteindront 5 milliards de yens. En plus des 10 % de redevances sur la totalité des ventes nettes de TWYMEEG, Poxel sera éligible à la réception de son premier paiement basé sur les ventes, soit un montant de 500 millions de yens. Les redevances nettes positives et les paiements basés sur les ventes seront affectés au remboursement de la dette jusqu'au remboursement total du prêt. En plus du report des remboursements de la dette mentionné ci-dessus, le Groupe et IPF ont convenu de définir un certain nombre de covenants financiers. Ces covenants ont de nouveau été revus lors de l'accord de restructuration de septembre 2024. L'accord de restructuration de la dette comprend également une augmentation du taux d'intérêts en numéraire (Cash Margin) pour la 3e tranche pour s'établir à EURIBOR 3M + 6,5%, ainsi qu'une augmentation de 6% des intérêts capitalisés (PIK Margin) pour toutes les tranches, en plus des 5% d'intérêts capitalisés existants. Par ailleurs, en cas de remboursement anticipé volontaire de la part du Groupe et dans un délai de 3 ans à compter de la restructuration de la dette, l'accord de restructuration prévoit le paiement d'une prime d'un montant de 7 millions d'euros diminuant de manière linéaire et jusqu'à 0 euro entre la date de restructuration et celle de son troisième anniversaire. Le Groupe s'est également engagé à contrôler ses dépenses opérationnelles dans le cadre d'un budget garantissant le respect du covenant lié à la position minimum de trésorerie. L'accord prévoit également des cas de défaut supplémentaires, en particulier liés à la poursuite de l'exécution de l'Accord avec Merck Serono et de l'Accord de Licence avec Sumitomo ainsi que des droits d'information additionnels envers IPF en particulier relatifs aux ventes de l'Imeglimine, à la propriété intellectuelle et au niveau de dépenses opérationnelles. IPF conserve sa fonction de Censeur au sein du Conseil d'Administration et des comités du Conseil d'Administration du Groupe jusqu'à ce que le prêt soit remboursé en intégralité. Cette opération a été analysée comme une extinction du passif financier initial et une comptabilisation d'un nouveau passif financier. La différence entre la valeur comptable du passif financier éteint et la valeur comptable du nouveau passif financier a été comptabilisée en charge financière. Troisième accord de restructuration Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). De ce fait, le Groupe a conclu un troisième accord de restructuration avec IPF Partners pour le remboursement du capital restant dû. Cet accord prévoit les modifications suivantes : • Remboursement de 23,7 millions d'euros par Poxel à IPF Partners se décomposant comme suit : o Remboursement total de la Tranche A pour un montant de 6,4 millions d'euros, o Remboursement total de la Tranche B pour un montant de 10,4 millions d'euros, o Remboursement partiel de la Tranche C pour un montant de 4,7 millions d'euros, o Frais de remboursement anticipé de 2,2 millions d'euros. 251 • La Société et IPF Partners ont convenu d'un réaménagement des modalités d'amortissement du solde de l'emprunt dont les principales évolutions sont les suivantes : Taux d'intérêt en numéraire porté à 0% (contre 6,5% précédemment), o o Taux d'intérêt capitalisé (intérêts PIK) porté à 27% (contre 11% précédemment) pouvant être réduit à 25% en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, o Maintien des commissions de sortie d'ores et déjà agréées pour un montant de 4,1 millions d'euros. • Le remboursement de la dette restante, des intérêts capitalisés et des commissions de sortie, sera principalement basé sur : 100% du montant résiduel provenant du compte séquestre dans le cadre de la o transaction avec OrbiMed, sur le premier trimestre 2025 pour un montant de 5 millions de dollars suite à l'atteinte, par Sumitomo Pharma, du palier de vente de 5 milliards de Yen au 31 décembre 2024 (voir Note 4.2), o les redevances de TWYMEEG® au Japon à partir de la date de désintéressement total d'OrbiMed. A cette date, 75% des redevances de TWYMEEG® au Japon seront affectés au remboursement de la dette IPF et 25% au bénéfice du Groupe. • L'accord de restructuration prévoit, en complément, l'affectation d'autres flux financiers au remboursement de la dette IPF : o 75% des flux financiers perçus par la Société, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, au prorata des créances détenues par IPF Partners et par les prêteurs du PGE, o 50% des tirages effectués au titre du financement structuré avec IRIS. • Suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. • Dans l'hypothèse où la position de trésorerie serait inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois : Obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des o dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif et l'arrêt de la protection intellectuelle de l'ensemble des brevets liés aux actifs de la Société, hors Imeglimine, limitant ainsi fortement toute opportunité de développement et de partenariat du PXL065 et du PXL770 ; o Introduction d'une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, sous réserve de la mise en place de ce plan d'économies et en l'absence de tout autre cas de défaut (incluant notamment le rejet de la résolution financière permettant de procéder à une augmentation de capital au profit de personnes nommément désignées, IRIS). Cette tranche additionnelle pourrait permettre le respect du covenant financier et ainsi garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En l'absence de tirage, le groupe est redevable de frais de mise à 252 disposition à hauteur de 6% annuel sur les sommes non encore tirées. Ces frais sont payables trimestriellement, ou, à défaut, capitalisés et ajoutés au nominal de la dette annuellement. Les frais de mise à disposition de la Tranche D s'élèvent à 99 milliers d'euros au 31 décembre 2024. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers le Groupe. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué au premier trimestre 2025 avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du palier de ventes nettes de 5 milliards de yen, voir Note 4.2), IPF renonce à toute accélération dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. Une fois qu'IPF Partners aura reçu le remboursement de la dette restante et des commissions de sortie associées, Poxel retrouvera l'intégralité des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon, sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et sur les flux financiers en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde. Les conditions et modalités des bons de souscription d'actions (BSA) existants détenus par IPF Partners, qui étaient attachés aux obligations des Tranches A, B et C donnant droit à la souscription de 630 804 actions à respectivement 7,37 euros, 7,14 euros, 6,72 euros par BSA pour chaque tranche, restent inchangées et donc n'entraînent aucune dilution supplémentaire potentielle. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion (voir Note 25.4) dans lesquelles plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025 (voir Note 4.2). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, un évènement de défaut leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 17,1 millions d'euros au 31 décembre 2024). À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 4.2), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. Traitement comptable retenu au titre de la modification de l'accord intervenue en 2024 au titre de l'emprunt obligataire contracté auprès d'IPF Partners Les Tranches A et B ont été éteintes suite à leur remboursement. A la date d'extinction, la différence entre la valeur comptable du passif financier (respectivement de 7 043 milliers d'euros et 11 401 milliers d'euros) éteint et la valeur de remboursement, intégrant les frais de remboursement anticipé, représente un produit s'élevant à 1,6 million d'euros. 253 La Tranche C fait l'objet d'un remboursement partiel, ainsi que d'un aménagement de ses modalités de remboursement, de sa maturité et de son taux d'intérêt. Cette opération a été analysée comme une extinction du passif financier initial et une comptabilisation d'un nouveau passif financier. La différence entre la valeur comptable du passif financier éteint et la valeur comptable du nouveau passif financier a été comptabilisée en charge financière. Cette différence s'élève à une charge de 2,8 millions d'euros, la juste de valeur de la nouvelle dette s'élevant à 16,3 millions d'euros. L'impact net global au titre des tranches A, B et C s'élève donc à un produit de 1,2 million d'euros. Les termes des bons de souscription d'actions (BSA) existants détenus par IPF, qui étaient attachés aux Tranches A, B et C restent inchangés et ne déclenchent donc aucune dilution supplémentaire. En l'absence de tirage, la Tranche D ne donne pas lieu à écriture comptable. En revanche, au titre de cette tranche, le groupe est redevable de 6% de frais de mise à disposition. En l'absence de financement supplémentaire, le Groupe prévoit que cette tranche pourrait être tirée dans le futur. Par conséquent, les frais de mise à disposition ont vocation à être inclus dans le TIE de l'emprunt ultérieurement mis en place. 14.3 Dette locative Dette locative (montants en K€) Au 31 décembre 2022 1 163 Augmentation - Réduction -383 Ecart de conversion -7 Autres (1) -641 Au 31 décembre 2023 132 Au 31 décembre 2023 132 Augmentation - Réduction -132 Ecart de conversion - Autres (1) - Au 31 décembre 2024 - (1) Dans le cadre du plan d'économies, des négociations portant sur les durées de location des baux retraités dans le cadre d'IFRS 16 ont eu lieu. Les variations de périmètres locatifs issues de ces négociations constituent les montants présentés sur cette ligne. En 2019, le groupe a signé un bail pour ses locaux de Lyon. La fin de ce bail était prévue pour 2027. En octobre 2023, dans le cadre du plan d'économie, le groupe a dénoncé ce bail, il a pris fin le 30 avril 2024. Cela a été traité dans les comptes consolidés comme une réduction du périmètre locatif. La dette correspondante (postérieure au 30 avril 2024) a été annulée. La société a dénoncé, sur l'exercice 2024, le bail d'une partie de ses locaux situé à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement (et donc exclu du retraitement IFRS 16) a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. 254 14.4 Dette PGE Prêt PGE (montants en K€) Au 31 décembre 2022 5 872 Remboursement -83 20 Intérêts capitalisés Effet de la désactualisation 2 Dette éteinte au 22 mars 2023 5 812 Extinction de la dette -5 812 Remboursement anticipé de l'amortissement des 1 coûts Nouvelle dette financière 5 813 Nouvelle dette au 22 mars 2023 5 813 Intérêts capitalisés -18 Effet de la désactualisation 6 Au 31 décembre 2023 5 801 Au 31 décembre 2023 5 801 Intérêts capitalisés -45 Remboursements -2 846 Extinction de la dette 5 Autre -13 Au 31 décembre 2024 2 903 En octobre 2020, le Groupe a reçu l'accord de BNP Paribas, Bpifrance et CIC Lyonnaise de Banque pour un financement non dilutif de 6 millions d'euros sous la forme d'un prêt garanti par l'État français. Chaque prêt est conclu pour une durée initiale d'un an, avec une option d'amortissement sur 5 ans. En juillet 2021, des avenants aux contrats d'origine ont été signés afin d'exercer l'option d'extension et de formaliser une période de paiement des intérêts seuls de 2 ans suivie d'une période de remboursement de 4 ans. Premier accord de restructuration Le 22 mars 2023, le Groupe a conclu, avec les banques auprès desquelles elle avait souscrit en 2020 un Prêt Garanti par l'État (Prêt PGE) pour un montant de 6 millions d'euros, dans le contexte de la pandémie de COVID-19, un accord de restructuration de dette similaire à celui conclu avec IPF. Cet accord conduit à reporter tous les remboursements des dettes avec IPF et les banques du PGE qui reprendront lorsque le taux de redevance sur les ventes nettes de TWYMEEG atteindra 10 %, ce qui entrainera des redevances nettes positives pour Poxel. L'accord prévoit l'affectation des redevances nettes positives et des paiements basés sur les ventes au remboursement de la dette jusqu'au remboursement total du prêt. Au-delà, les redevances nettes et les paiements basés sur les ventes reviendront au Groupe. Cette opération a été analysée comme l'extinction du passif financier initial et la comptabilisation d'un nouveau passif financier. La différence entre la valeur comptable du passif financier éteint et la valeur 255 comptable du nouveau passif financier a été comptabilisée en charge financière pour un montant de 1 milliers d'euros. Deuxième accord de restructuration En septembre 2024 (voir Note 4.1), le Groupe a conclu un accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») ainsi que des accords visant à restructurer sa dette existante avec les banques PGE. Ainsi, ces accords prévoient : • Le remboursement partiel initial de 2,6 millions d'euros correspondant à l'ensemble des échéances dues à la date de conclusion de l'accord avec OrbiMed, au titre du calendrier initial du PGE conclu avant la restructuration de mars 2023, • Le réaménagement des modalités d'amortissement du solde restant dû selon des échéances linéaires, dont 0,3 million d'euros sur le dernier trimestre 2024, ne dépendant plus de royalties et n'incluant pas de période de différé, • Le maintien du taux d'intérêt fixé lors de l'accord de mars 2023. Cette opération a été analysée comme l'extinction du passif financier initial et la comptabilisation d'un nouveau passif financier. L'impact comptabilisé en produit financière s'élève à 5 milliers d'euros. 14.5 Dette IRIS Accord Iris 1 TOTAL Tranche A Tranche B Tranche C (montants en K€) Dette IRIS 1 - - 106 106 Au 31 décembre 2023 - - - - Augmentation - - -21 Charges d'intérêts -21 - - -85 -85 Conversion en actions - - - - Au 31 décembre 2024 En août 2022, le Groupe a mis en place une ligne de financement en fonds propres avec IRIS. IRIS s'est engagée à souscrire des obligations remboursables en nouvelles actions ordinaires de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros, tiré par le Groupe le 5 août 2022. Le Groupe a décidé de tirer deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune le 16 décembre 2022. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans l'accord, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. Accord Iris 2 Tranche A Tranche B Tranche C Tranche D Tranche E Tranche F Tranche G (montants en K€) Au 31 décembre 2023 3 695 633 633 633 528 528 - Augmentation 500 Charges d'intérêts 150 19 21 16 30 52 85 Conversion en actions -3 845 -653 -655 -650 -558 -580 -585 Au 31 décembre 2024 - - - - - - - 256 Tranche H Tranche I Tranche J Tranche K Tranche L Tranche M (montants en K€) Au 31 décembre 2023 - - - - - - Augmentation 500 500 500 500 500 500 Charges d'intérêts 43 45 43 43 43 43 Conversion en actions -543 -252 - - - - Au 31 décembre 2024 - 293 543 543 543 543 TOTAL Tranche N Tranche O Tranche P Tranche Q (montants en K€) Dette IRIS 2 Au 31 décembre 2023 - - - - 6 651 Augmentation 500 500 500 500 5 500 Charges d'intérêts 43 43 43 43 808 Conversion en actions - - - - -8 321 Au 31 décembre 2024 543 543 543 543 4 638 En mars 2023, le Groupe a décidé de mettre en place un nouveau financement en fonds propres, réalisé auprès d'IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées, qui avait déjà accordé un financement en fonds propres au Groupe en août 2022. Conformément aux termes de l'accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans stratégie de conservation des actions du Groupe s'est engagé à souscrire des obligations remboursables en actions ordinaires nouvelles ou existantes du Groupe pour un montant initial de 3,5 millions d'euros. À la seule discrétion du Groupe, des tranches supplémentaires, jusqu'à 11,5 millions d'euros au total, peuvent être tirées sur deux ans, soit un montant total maximum de 15 millions d'euros. Le tirage de tranches supplémentaires sera uniquement soumis au respect d'un encours cumulé maximum d'obligations remboursables en actions détenues par IRIS ne dépassant pas 7,0 millions d'euros. IRIS aura le droit de demander le remboursement de ses obligations en actions ordinaires nouvelles ou existantes du Groupe à tout moment en une ou plusieurs fois jusqu'au remboursement intégral des obligations. Au 31 décembre 2024, le Groupe a tiré 11,8 millions d'euros dans le cadre de l'accord IRIS 2. Prenant acte, de la non-adoption de certaines délégations en matière financière lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 par les actionnaires de la Société, le Conseil d'Administration a décidé de suspendre jusqu'à nouvel ordre ses tirages au titre de la ligne de financement en fonds propres conclue avec IRIS (Voit Note 4.1). A la date de ce rapport, les tirages sont toujours suspendus. Par ailleurs, le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée Générale du 11 février 2025 (voir Note 4.2). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés avec IRIS un évènement de défaut lui permettant d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire, d'un montant de 4,3 millions d'euros au 31 décembre 2024. À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS n'a pas demandé le remboursement anticipé de sa créance. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 4.2), ce remboursement anticipé ne peut être demandé. 257 Description des accords IRIS 1 et 2 IRIS a le droit de demander à tout moment la conversion de ses obligations en actions ordinaires nouvelles de la Société, en une ou plusieurs fois, jusqu'au remboursement intégral des obligations. Il n'y a pas de taux d'intérêt. L'émission d'actions lors de la conversion des obligations s'effectuera à chaque date de conversion sur la base du montant le plus élevé entre : - Le cours moyen pondéré en fonction du volume de l'action au cours du dernier jour de négociation précédant chaque émission, moins une décote de 8 %, - Le cours moyen pondéré en fonction du volume de l'action sur les vingt jours de négociation précédant chaque émission, moins une décote de 20 %, - La valeur nominale de l'action. Pour toutes les tranches et après analyse des obligations selon les dispositions de la norme IAS 32, aucune composante « fonds propres » n'a été identifiée, puisque la formule de conversion dépend d'un mécanisme d'ajustement basé sur la valeur de l'action. Par conséquent, les obligations sont considérées comme des passifs financiers. Bien qu'il n'existe pas de taux d'intérêt apparent, la rémunération de la dette est assurée par la décote dont bénéficie le détenteur, qui est variable. Par conséquent : - Compte tenu de la possibilité de conversion à tout moment et des directives de la norme IFRS 13 relatives à la dette « à la demande », la dette minimum ne peut être inférieure à la valeur remboursable le jour suivant la date de comptabilisation initiale et pendant sa durée de vie, - La comptabilisation d'un instrument dérivé doit refléter le fait que, sur toute la période d'échéance de la dette, la valeur de remboursement varie en fonction de la valeur de l'action. Cet instrument dérivé sera réévalué à chaque date de bilan et ses variations seront comptabilisées dans le résultat financier, - À chaque date de conversion, l'instrument dérivé et la dette sont réévalués afin d'assurer la convergence avec la valeur de rachat. Tout écart par rapport à la valeur précédente est comptabilisé dans le résultat financier. La dette et le produit dérivé sont alors décomptabilisés en échange de la livraison des actions, qui sont comptabilisées en capitaux propres, - Comme la dette peut être remboursable à tout moment, elle est considérée comme un passif financier courant dans le bilan. Évaluation à l'origine A l'origine, la dette financière s'établissait comme suit : IRIS 1 - Tranche A IRIS 1 - Tranches B et C 1 600 800 Nombre d'ORA émises 4 000 2 000 Valeur nominale des ORA émises (K€) VWAP de la date VWAP de la date Benchmark retenu précédente x 92 % précédente x 92 % 1,91 0,955 Valeur du benchmark (€) 2,1 1,01 Valeur de l'action à la date d'origine (ouverture) 4 397 2 114 Valeur de la dette à la date d'origine (K€) 258 IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - Tranche A Tranche B Tranche C Tranche D Tranche E Tranche F 1 400 240 240 240 200 200 Nombre d'ORA émises Valeur nominale des ORA 3 500 600 600 600 500 500 émises (K€) VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la date date date date date date Benchmark retenu précédente précédente précédente précédente précédente précédente x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % Valeur du benchmark (€) 0,72 0,5587 0,5870 0,4110 0,3291 0,5685 Valeur de l'action à la date 0,81 0,6110 0,6720 0,4075 0,3585 0,6410 d'origine (ouverture) Valeur de la dette à la date 3 804 652 652 749 543 543 d'origine (K€) IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - Tranche G Tranche H Tranche I Tranche J Tranche K Tranche L 200 200 200 200 200 200 Nombre d'ORA émises Valeur nominale des ORA 500 500 500 500 500 500 émises (K€) VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la date date date date date date Benchmark retenu précédente précédente précédente précédente précédente précédente x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % Valeur du benchmark (€) 0,4210 0,4103 0,4584 0,6742 0,5621 0,4983 Valeur de l'action à la date 0,4594 0,4236 0,5007 0,8181 0,6018 0,5306 d'origine (ouverture) Valeur de la dette à la date 668 664 663 663 661 663 d'origine (K€) IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - Tranche M Tranche N Tranche O Tranche P Tranche Q Nombre d'ORA émises 200 200 200 200 200 Valeur nominale des ORA 500 500 500 500 500 émises (K€) VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la VWAP de la date date date date date Benchmark retenu précédente précédente précédente précédente précédente x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % x 92 % Valeur du benchmark (€) 0,5251 0,5477 0,5018 0,2961 0,2013 Valeur de l'action à la date 0,6576 0,5745 0,5357 0,313 0,1855 d'origine (ouverture) Valeur de la dette à la date 658 658 665 665 669 d'origine (K€) 259 Valorisation au 31 décembre 2024 - Accord IRIS 2 IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 - Tranche I Tranche J Tranche K Tranche L Tranche M Tranche N Valeur des actions à la clôture en 0,1373 0,1373 0,1373 0,1373 0,1373 0,1373 € Échéance (années) 3,23 3,31 3,4 3,48 3,57 3,65 Taux sans risque 2,06% 2,06% 2,06% 2,06% 2,06% 2,06% 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % Dividendes 64,63% 64,63% 64,63% 64,63% 64,63% 64,63% Volatilité Valorisation de la dette à la juste 355 660 658 664 662 661 valeur (K€) IRIS 2 - IRIS 2 - IRIS 2 – Tranche O Tranche P Tranche Q Valeur des actions à la clôture en 0,1373 0,1373 0,1373 € Échéance (années) 3,73 3,82 3,91 Taux sans risque 2,06% 2,06% 2,06% 0 % 0 % 0 % Dividendes Volatilité 64,63% 64,63% 64,63% Valorisation de la dette à la juste 666 665 666 valeur (K€) 14.6 Dette fournisseurs non courantes Au 31 décembre 2023, la société était redevable de 445 milliers d'euros de dettes fournisseurs échues, qui ont été reclassées en dettes financières non courantes. Au 31 décembre 2024, aucune dette fournisseurs n'a été reclassée en dettes financières non courantes. 260 14.7 Variation des passifs découlant des activités de financement Variation Convers Variati Retraite Effect de la Intérêts de la Dette financière Augment Rembourse ion en on de 31/12/2023 ment de désactualis capitalisé juste 31/12/2024 (montants en K€) ation (+) ment (-) capitaux la datte la dette ation s valeur de Autres propres IFRS 16 la dette IPF 34 342 -21 531 1 218 -361 3 414 66 17 148 Frais de mise à disposition Tranche D – - 99 99 Dette IPF Dette IRIS 6 757 5 500 -8 406 787 4 638 PGE 5 801 - 2 846 5 -45 -13 2 903 Dette de location 132 -132 - Dette ORBIMED - 44 687 95 143 44 925 Passifs dérivés 1 287 -270 1 016 Dettes fournisseurs 445 -445 - Autres dettes - 9 9 Total de la dette 48 764 50 196 -24 822 1 218 -8 321 -261 3 369 -132 538 295 70 738 financière Note 15 : Avantages du personnel 15.1 Régime à prestations définies Les obligations au titre des avantages au personnel comprennent la provision pour régime à prestations définies, évaluée à partir des dispositions stipulées dans les conventions collectives applicables, à savoir la convention collective de l'industrie pharmaceutique française. Cet engagement ne s'applique qu'aux salariés assujettis au droit français. Les principales hypothèses actuarielles utilisées pour l'évaluation des prestations de retraite sont les suivantes : Hypothèses actuarielles 31 déc. 2024 31 déc.2023 Âge de départ à la retraite Départ volontaire à 65/67 ans Convention collective Industrie pharmaceutique Taux d'actualisation (IBoxx Corporates AA) 3,35 % 3,20 % Table de mortalité INSEE 2017 INSEE 2017 Taux de revalorisation des salaires 2 % 2 % Taux de rotation du personnel Faible Faible Taux de charges sociales 45 % 45 % Les variations de l'obligation au titre des prestations projetées pour les périodes présentées sont les suivantes : 261 ENGAGEMENT ENVERS LE PERSONNEL Avantages du (montants en K€) personnel Au 31 décembre 2022 252 Coût des services passés -245 Coût financiers 9 Écarts actuariels -7 Au 31 décembre 2023 9 Coût des services passés 5 Coût financiers - Écarts actuariels 1 Au 31 décembre 2024 15 Ces engagements ne sont pas couverts par des actifs de régime. 15.2 Régime à cotisations définies Les paiements du Groupe se rapportant au régime à cotisations définies sont comptabilisés en charges dans l'état du résultat au cours de la période à laquelle ils se rapportent, et s'élèvent à 484 milliers d'euros et 96 milliers d'euros respectivement en 2023 et 2024. Note 16 : Provisions Non courantes Au 31 décembre 2024, le Groupe a constitué des provisions au titre des cotisations sociales pour un montant de 2 milliers d'euros (contre 17 milliers d'euros au 31 décembre 2023). Ces cotisations se rapportent aux actions de performance attribuées en 2023 et 2024 et uniquement pour les parts non encore acquises. Elles seront exigibles dès le mois qui suivra l'acquisition définitive des actions de performance. Courantes Le Groupe peut être impliqué dans des procédures judiciaires, administratives ou réglementaires dans le cours normal de son activité. Une provision est comptabilisée par le Groupe dès lors qu'il est probable que l'issue du litige entraîne une charge pour le Groupe. Le 31 décembre 2024, le Groupe a constitué une provision au titre des travaux de remise en état primitif de ces locaux, dont le bail est reconductible mensuellement, pour un montant de 38 milliers d'euros. 262 Note 17 : Fournisseurs et autres passifs courants 17.1. Dettes fournisseurs courantes DETTES FOURNISSEURS ET AUTRES COMPTES RATTACHÉS 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Dettes fournisseurs 441 1 212 2 092 Factures non parvenues 1 611 Total dettes fournisseurs et comptes 2 053 3 304 rattachés Au 31 décembre 2024 et 2023, les factures non parvenues correspondent principalement aux redevances de 8 % sur les ventes nettes d'Imeglimine au Japon dues à Merck Serono au titre du dernier trimestre 2024 ainsi qu'à des frais juridiques, d'audit et de tenue de la comptabilité. 17.2 Dettes fiscales et sociales Les dettes fiscales et sociales sont présentées ci-dessous : DETTES FISCALES ET SOCIALES 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) 223 Personnel et comptes rattachés 331 Sécurité sociale et autres organismes sociaux 664 1 323 Autres impôts, taxes et versements assimilés 25 94 Total dettes fiscales et sociales et autres 1 020 1 641 dettes courantes Aux 31 décembre 2024 : - les dettes envers le personnel correspondent principalement aux provisions pour congés payés ainsi qu'aux provisions des rémunérations variables au titre des exercices clos ; - les dettes sociales sont principalement liées aux sommes dues aux organismes sociaux dans le cadre des plans de restructuration du Groupe ; - les autres impôts et taxes sont principalement liés aux crédits de TVA en attente de remboursement. 17.3 Autres dettes Les autres dettes s'élèvent respectivement à 1 millier d'euros et 84 milliers d'euros aux 31 décembre 2024 et 2023. Au 31 décembre 2023, les autres dettes correspondent principalement à une charge à payer de 77 milliers d'euros concernant les travaux de remise en état primitif d'une partie de ses bureaux à Lyon (bail du 1er juillet 2015). Ce bail a pris fin le 30 avril 2024 (voir Note 4.1). 263 Note 18 : Marge brute 18.1. Chiffre d'affaires CHIFFRE D'AFFAIRES 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Contrat Sumitomo Pharma 6 636 1 981 - Autres - 6 636 1 981 Chiffre d'affaires total Poxel a réalisé un chiffre d'affaires consolidé de 6,6 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2024, contre 2 millions d'euros au cours de la période correspondante en 2023. Comme annoncé le 20 janvier 2025 (voir Note 4.2), les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 5 milliards de yens au cours de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma, rendant Poxel éligible à des redevances nettes positives sur les ventes nettes du produit et à un paiement unique basé sur les ventes de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros61). Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, l'ensemble de ces revenus pour l'exercice 2024, après déduction de l'obligation de Poxel envers Merck Serono (une redevance fixe de 8% basée sur les ventes nettes de l'Imeglimine, quel que soit le niveau des ventes), sera affecté au remboursement de l'emprunt obligataire contracté. Le chiffre d'affaires consolidé de l'exercice 2024 reflète principalement les 580 millions de yens (3,6 millions d'euros61) de redevances de Sumitomo Pharma, qui représentent : - 8% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour le 1er trimestre 2024, - 10% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour les 2e, 3e et 4e trimestre 2024. Le chiffre d'affaires consolidé du 4ème trimestre 2024 comprend également le paiement d'étape de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros61) basé sur les ventes. Le chiffre d'affaires de l'exercice 2023 reflète principalement les 313 millions de yens (2 millions d'euros) de redevances de Sumitomo Pharma, qui représentent 8% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon. En application de la norme IFRS 15, le Groupe a porté des jugements significatifs dans les domaines suivants : Apprécier si l'estimation des contreparties variables doit être contrainte Selon la norme IFRS 15, le montant estimé des contreparties variables ne doit être inclus dans le prix de transaction que s'il est hautement probable que la réalisation de la condition ne se traduise pas par une annulation significative du chiffre d'affaires. Le groupe peut prétendre à de futurs paiements d'étape et réglementaires, qui sont conditionnés aux résultats favorables des essais cliniques et à l'obtention d'autorisations de mise sur le marché de la part des autorités réglementaires. Le Groupe a considéré que ces paiements futurs n'atteignaient pas le seuil de haute probabilité exigé par la norme IFRS 15 et devaient donc être exclus du prix de transaction. En effet, la probabilité d'atteindre ces conditions se rapporte à des facteurs qui échappent à l'influence du Groupe et que son expérience historique n'a pas de valeur prédictive. En conséquence, aucun produit n'a été constaté au titre de ces paiements éventuels. 264 Apprécier si les contreparties variables doivent être affectées à une obligation de performance spécifique Une contrepartie variable doit être affectée directement à une obligation de performance spécifique si la variabilité est directement liée aux efforts de l'entité pour satisfaire l'obligation de performance spécifique, ou à un résultat spécifique produit par la satisfaction de cette obligation de performance, et uniquement si une telle allocation est conforme à l'objectif de répartition globale prévue par la norme. Le Groupe peut prétendre au remboursement des coûts de sous-traitance externe engagés pour la prestation de service R&D rendue à Sumitomo Pharma. Le remboursement des frais a été entièrement affecté au service R&D. Le Groupe considère que cette répartition est conforme à l'objectif général d'allocation de la norme, après prise en compte de toutes les contreparties fixes et variables et de toutes les obligations de performance prévues au contrat. Estimer le prix de vente individuel de chaque obligation de performance Lorsqu'un contrat englobe plusieurs obligations de performance, le prix de la transaction doit être alloué à la performance proportionnellement aux prix de vente individuels respectifs (sauf dans les circonstances particulières susvisées). Le prix de vente individuel est le prix auquel le Groupe aurait vendu l'actif ou le service dans le cadre d'une transaction séparée. Par exemple, le Groupe a réparti la part fixe du prix de la transaction avec Sumitomo Pharma (qui inclut le paiement initial) entre la licence et le service, proportionnellement à leurs prix de vente séparés. Ces prix de vente individuels ne sont pas directement observables et ont été estimés comme suit : - pour la composante service, le prix de vente individuel est déterminé comme le coût attendu (y compris les coûts internes et de sous-traitance) majoré d'une marge conforme à celle qu'aurait attendu un CRO indépendant pour des services similaires (essais cliniques) ; - Pour la composante licence, le prix de vente individuel est estimé à l'aide d'une approche par les flux de trésorerie actualisés. Les éléments qui entrent dans l'estimation par les flux de trésorerie actualisés incluent : la probabilité de réussite des essais cliniques de Phase III et d'obtention des autorisations réglementaires, les volumes et prix de ventes des médicaments, les taux de redevances, les paiements initiaux et paiements d'étape, ainsi que le taux d'actualisation. Ces éléments entrants sont corroborés par des données observables, notamment : les rapports d'analystes de marché qui ont divulgué les hypothèses qu'ils ont employées dans la réalisation d'une évaluation par les flux de trésorerie actualisés de la franchise du Groupe en Asie, une étude indépendante sur les taux de réussite historiques des développements cliniques, une étude de marché indépendante portant sur l'Imeglimine, les dispositions du contrat conclu entre Poxel et Roivant (qui, en comparaison avec l'accord conclu avec Sumitomo Pharma, est une vente de licence distincte pour le même médicament, la même indication et un territoire différent) et des informations publiées par d'autres sociétés de biotechnologie concernant les dispositions de leurs contrats de licence. Traitement comptable du contrat Sumitomo Pharma : En octobre 2017, le Groupe a signé un contrat de partenariat avec la Sumitomo Pharma, au terme duquel les deux sociétés co-développeront l'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2 au Japon. Sumitomo Pharma financera les coûts de développement de Phase III et les coûts de commercialisation. Ce contrat prévoit les paiements suivants : - un paiement initial de 36 031 milliers d'euros, perçu en décembre 2017 et non remboursable ; 265 - le remboursement des coûts de développement externes engagés dans le cadre des essais cliniques de Phase III, selon les conditions fixées dans le contrat ; - les paiements d'étapes réglementaires et basés sur les ventes ; et - les redevances assises sur les ventes. Le Groupe a déterminé que le contrat comprend deux obligations de performance distinctes : - concession de licence : l'obligation de performance est satisfaite immédiatement pour la licence, car il s'agit d'une licence statique ; - co-développement : l'obligation de performance est satisfaite au fil du temps. La nature de l'obligation de performance consiste à fournir des services de développement, principalement composés d'essais cliniques de Phase III. L'avancement est mesuré par le ratio des coûts encourus sur le total des coûts à l'achèvement estimés, qui inclut les coûts directs internes et externes nécessaires pour exécuter l'obligation de développement. Le prix de transaction se compose du paiement initial et du remboursement des coûts externes spécifiés. Les futurs paiements d'étapes réglementaires seront inclus dans le prix de transaction à mesure qu'ils deviennent hautement probables (sous réserve qu'ils le deviennent). Les paiements d'étape et redevances basés sur les ventes seront comptabilisés si et à mesure que les ventes d'Imeglimine ont lieu. Le Groupe a réparti le prix de transaction entre les deux obligations de performance de la manière suivante : - le remboursement des coûts de R&D externes a été affecté à l'obligation de performance au titre du co-développement, car elle est soumise à la condition du coût réellement encouru par le Groupe dans l'exécution de cette obligation de performance, conformément à la norme IFRS 15.85 ; - le paiement initial a été alloué en fonction des prix de vente individuels de chaque obligation de performance. Les prix de vente individuels ont été estimés par recours aux éléments observables. Le contrat de licence prévoit également le versement par Sumitomo Pharma de paiements d'étape soumis à des conditions de développement, réglementaires et commerciales, ainsi que des redevances basées sur les ventes d'Imeglimine dans les territoires concédés. Ces paiements entrent dans la catégorie des contreparties variables rémunérant le transfert de licence du Groupe à Sumitomo Pharma. - Aucun paiement d'étape basé sur des étapes de développement et réglementaires futures n'est considéré comme hautement probable au 31 décembre 2024. Ces paiements seront considérés comme hautement probables lorsque le développement de l'Imeglimine sera suffisamment avancé pour atteindre les étapes techniques et réglementaires définies. - Les paiements d'étape basés sur un niveau de ventes ainsi que les redevances assises sur les ventes de l'Imeglimine bénéficient de l'exception prévue par la norme IFRS 15 relative aux redevances tirées des licences de propriété intellectuelle. Les paiements et redevances sont comptabilisés en produits au fur et à mesure qu'ils sont exigibles, en fonction des ventes réalisées par Sumitomo Pharma. Le chiffre d'affaires consolidé du 4ème trimestre 2024 comprend le paiement d'étape de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros61) basé sur les ventes. Les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 5 milliards de yens (30,6 millions d'euros61) au cours de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma (voir Note 4.2), rendant Poxel éligible à des redevances nettes positives sur les ventes nettes du produit et à un paiement basé sur les ventes de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros61). 266 - Au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024, le Groupe a déclaré des redevances de 313 millions de yens (2 millions d'euros) et 580 millions de yens (3,6 millions d'euros) ce qui correspond à 8 % des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon pour l'exercice 2023 et le premier trimestre 2024 et 10% des ventes nettes de TWYMEEG® au japon pour le deuxième, troisième et quatrième trimestre de l'exercice 2024. 18.2. Coût des ventes Au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024, le coût des ventes s'élevait à 1 980 et à 2 943 milliers d'euros, et correspondait aux redevances de 8 % sur les ventes nettes d'Imeglimine au Japon dues à Merck Serono, dans le cadre du contrat de licence Merck Serono appliqué au contrat de partenariat Sumitomo Pharma indépendamment du niveau des ventes. Note 19 : Charges d'exploitation 19.1 Frais de recherche et développement FRAIS DE RECHERCHE ET DÉVELOPPEMENT 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Sous-traitance, études et recherches (1) 98 320 Charges de personnel (2) 380 3 596 Paiements fondés sur des actions (3) 20 -332 Déplacements et évènements 2 24 Honoraires propriété intellectuelle (4) 379 428 Honoraires professionnels (4) 87 364 Amortissement et dépréciation des incorporels (5) 35 16 572 Autres - -20 Frais de recherche et développement (hors subventions reçues) 1 001 20 953 Crédit d'impôt recherche -161 -558 Subventions - - Subventions classées en réduction des dépenses de recherche et développement -161 -558 (1) Aucune nouvelle étude n'a été lancée par le Groupe en 2023 et 2024, limitant les frais de sous-traitance à des études de stabilité et des frais de stockage. (2) La baisse des charges de personnel s'explique principalement par le plan d'économies engagé sur l'exercice 2022 et poursuivi sur 2023, incluant une réduction significative des effectifs afin d'adapter les ressources aux besoins actuelles du Groupe. (3) Renvoi à la Note 13. (4) Baisse liée à la baisse des activités règlementaires. (5) Renvoi à la Note 6. 267 19.2 Frais généraux et administratifs FRAIS GÉNÉRAUX ET ADMINISTRATIFS 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Honoraires professionnels (1) 3 694 2 808 Charges de personnel 1 262 3 459 Paiements fondés sur des actions (2) 59 -117 Assurances 518 666 Déplacements et évènements 38 58 Locations immobilières (3) 250 - Autres (2) 533 1 495 Frais généraux et administratifs (hors subventions reçues) 6 354 8 370 Subventions - - Subventions classées en réduction des frais généraux et administratifs - - (1) La hausse des honoraires professionnels est liée aux frais juridiques et financiers encourus dans le cadre de l'opération de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed et de la restructuration des dettes avec IPF Partners et les banques PGE (2) Renvoi à la Note 13. (3) Sur l'exercice 2024, dans le cadre de son plan d'économie, le groupe a dénoncé le bail de ses locaux situé à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement (et donc exclu du retraitement IFRS 16) a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. Note 20 : Salariés L'effectif moyen du Groupe au cours des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 était le suivant : 31 déc. 2024 31 déc. 2023 EFFECTIFS MOYENS Cadres 6 22 Non-cadres - - Total effectifs moyens 6 22 Le Groupe a réalisé, sur 2023, un plan d'économies, incluant une réduction significative de ses effectifs afin d'adapter la structure de coûts du Groupe à ses besoins opérationnels actuels. Le Groupe a conservé les fonctions clés lui permettant de finaliser les opportunités de transactions en cours et de poursuivre ses activités quotidiennes, notamment la gestion des activités cliniques, financières et de business development. 268 Note 21 : Résultat financier (perte) RÉSULTAT FINANCIER (PERTE) 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Charges financières -14 016 -6 148 Frais de sortie, renégociation IPF - - Variation de la juste valeur du passif dérivé IRIS 270 246 Variation de la juste valeur du passif dérivé IPF - - Produits financiers 1 623 2 Gain / Perte de change -2 679 -425 Résultat financier (perte) -14 802 -6 325 Le résultat financier aux 31 décembre 2023 et 2024 est principalement composé : - des charges financières dont les principaux éléments sont les suivants : o aux intérêts sur la dette IPF (6 019 milliers d'euros en 2024 contre 5 711 milliers d'euros en 2023), o aux intérêts de la dette OrbiMed de 2 413 milliers d'euros en 2024, payés via les reversements trimestriels issu du compte de dépôt (voir la Note 14.1), 2 168 milliers d'euros correspondant aux commissions de remboursement anticipé de o l'emprunt IPF (voir la Note 14.2), à 2 798 milliers d'euros concernant l'extinction de la tranche C de l'emprunt IPF en date o du 27 septembre 2024 (voir la Note 14.2) ; - de la variation de juste valeur du passif dérivé IRIS, représentant un produit de 270 milliers d'euros en 2024 et un produit de 246 milliers d'euros en 2023 (voir la Note 14.5) ; - des produits financiers qui correspondent principalement à 1 579 milliers d'euros concernant l'extinction des tranches A et B de l'emprunt IPF en date du 27 septembre 2024 à la suite de leur remboursement intégral (voir la Note 14.2) ; - des gains et pertes de change représentant une charge de 2 679 milliers d'euros en 2024 contre une charge 425 milliers d'euros en 2023. Note 22 : Impôts sur les bénéfices Le Groupe n'a pas comptabilisé d'impôts différés actifs dans l'état de la situation financière. Au 31 décembre 2024, le montant cumulé des déficits indéfiniment reportables depuis la création du Groupe s'établit à 262 millions d'euros contre 242 millions d'euros en 2023. En France, l'imputation de ces déficits est plafonnée à 1 million d'euros au maximum, majoré de 50 % de la fraction des bénéfices nets excédant ce plafond. Le solde non utilisé du déficit d'impôt reste reportable sur les exercices suivants et peut être différé dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps. Le taux d'impôt applicable au Groupe pour son bénéfice hors plus-value à long terme est le taux en vigueur en France, soit 25 %. Le taux d'imposition applicable au Groupe pour les plus-values long terme et les produits liés à la Propriété intellectuelle est le taux en vigueur en France en 2023 et 2024, soit 10 %. Le Groupe estime qu'à ce jour, la probabilité de réaliser des bénéfices imposables ne permet pas de reconnaître à l'actif tout ou partie du solde de ses déficits reportables. 269 Conformément aux principes visés en Note 3.13, aucun impôt différé actif n'est comptabilisé dans les états financiers consolidés du Groupe au-delà des impôts différés passif. Rapprochement entre les taux d'imposition théorique et effectif Rapprochement entre le taux d'imposition théorique et effectif 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Résultat net (perte) -18,305 -35 090 Impôts sur les bénéfices -2 -2 Résultat avant impôts -35 088 -18,303 Taux d'imposition légal en France 25% 25 % Impôt théorique au taux courant en France -4 576 -8 772 Différences permanentes 331 -37 Impact de la différence de taux d'imposition - - Déficit fiscal non activé et fiscalité différée non comptabilisée 4 245 8 809 Autres -2 - Charge/produit d'impôt du groupe -2 1 Taux effectif d'impôt 0.0% 0 0 % Les différences permanentes comprennent principalement l'impact du Crédit d'impôt recherche (produit opérationnel non imposable fiscalement). Soldes d'impôts différés par nature NATURE DES IMPÔTS DIFFÉRÉS 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Autres différences temporaires 927 21 Déficits reportables 65 558 60 747 Total des éléments ayant une nature d'impôts différés actif 66 286 60 788 Autres différences temporaires 38 229 Total des éléments ayant une nature d'impôts différés passif 38 229 Total impôts différés, avant abattement 64 448 60 539 Impôts différés non reconnus - abattement -64 448 -60 539 Total impôts différés net comptabilisé dans l'état de situation financière - - Les impôts différés en 2023 et en 2024 sont basés sur un taux d'imposition de 25 %. 270 Note 23 : Résultat par action RÉSULTAT PAR ACTION 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Nombre moyen pondéré d'actions en circulation 47 726 412 33 533 817 Résultat net (perte) de l'exercice -18 305 -35 090 Résultat de base par action (€/action) -0,38 -1,05 Résultat dilué par action (€/action) -0,38 -1,05 Résultat de base par action Le résultat par action est calculé en divisant le résultat attribuable aux porteurs d'actions du Groupe par le nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation au cours de l'exercice. Résultat dilué par action Le résultat dilué par action est calculé sur la même base de résultat net en prenant en compte dans le nombre moyen d'actions en circulation la conversion de tous les instruments potentiellement dilutifs, à savoir les bons de souscriptions, les BSPCE, les stock-options et les actions de performance. Ces instruments sont considérés comme ayant un effet anti-dilutif car ils réduisent la perte par action. Par conséquent, la perte diluée par action est identique à la perte de base par action. Note 24 : Parties liées Les rémunérations versées aux dirigeants (Directeur général et membres du conseil) s'analysent de la façon suivante : RÉMUNÉRATION DES MANDATAIRES SOCIAUX 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Rémunération fixe due 390 414 Rémunération variable due 94 70 Avantages en nature 13 13 Rémunération de l'activité des administrateurs 117 191 Paiements fondés sur des actions 73 109 TOTAL 687 797 Les modalités d'attribution de la part variable de la rémunération sont établies en fonction d'objectifs qualitatifs et quantitatifs assis à 100 % sur le respect d'objectifs au niveau de la Société. Les méthodes employées pour évaluer les avantages relatifs aux paiements fondés sur des actions sont présentées à la Note 13. Aucun avantage postérieur à l'emploi n'est octroyé aux membres du Conseil d'administration. Au titre de son contrat de management conclu avec la Société, M. Thomas Kuhn (Directeur Général) bénéficie d'une indemnité liée à un départ contraint sans motif sérieux et d'une clause de non- concurrence, comme énoncé ci-dessous : (i) une indemnité correspondant à un an de rémunération fixe à la date de la résiliation ; 271 (ii) si celle-ci n'a pas encore été versée, la rémunération variable acquise de l'année civile précédant celle au cours de laquelle la résiliation a lieu ; (iii) la rémunération variable acquise de l'année civile au cours de laquelle la résiliation a lieu, en proportion de sa présence effective ; (iv) un montant égal à 100 % de la rémunération variable pour l'année au cours de laquelle la résiliation a lieu, sur la base de sa rémunération fixe à la date de résiliation ; (v) une clause de non-concurrence assortie d'une indemnité mensuelle, pendant 18 mois, correspondant à 50 % de la rémunération brute moyenne qu'il a reçue au cours des 12 mois précédant la résiliation. Monsieur Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025 (Voir Note 4.2). Dans le cadre de sa démission les avantages postérieurs à l'emploi listés ci-dessus ne s'appliquent pas. Note 25 : Engagements 25.1 Obligation au titre du contrat avec Merck Serono à la création du Groupe Le Groupe a conclu avec Merck Serono un contrat de cession et de licence en date du 19 mars 2009 amendé en date du 30 juillet 2009, du 22 juin 2010, du 23 mai 2014 puis du 28 novembre 2014 (le « Contrat MS »), qui s'inscrit dans le cadre du « spin-off » des activités de recherche et développement de Merck Serono dans le domaine cardio-métabolique. Aux termes du Contrat MS, Merck Serono a cédé certains brevets et concédé en licence d'autres brevets au Groupe et du savoir-faire à la Société pour la recherche et développement, ainsi que la commercialisation de produits pharmaceutiques. Cette licence est exclusive pour une liste de 25 molécules, par programme, sélectionnées par le Groupe. En contrepartie des droits qui lui ont été concédés dans le cadre du Contrat MS, le Groupe doit verser à Merck Serono : - des redevances sur les ventes nettes de produits couverts par les brevets cédés ou concédés en licence par Merck Serono à un taux à un chiffre dans le haut de la fourchette (« high single digit ») pour l'Imeglimine, et à un taux à un chiffre dans le bas de la fourchette (« low single digit ») pour les autres projets ; - un pourcentage des revenus issus de tout accord de partenariat relatif aux candidats- médicaments couverts par les brevets cédés ou concédés en licence, à un taux à deux chiffres dans le bas de la fourchette (« low double digit »). Pour d'autres produits, si le Groupe conclut un accord de partenariat, elle serait redevable d'un pourcentage des revenus de partenariat pour les produits couverts par les brevets cédés ou concédés de Merck Serono, dont le taux est fonction du produit et de son stade de développement au moment du partenariat. 25.2 Obligation au titre du contrat DeuteRx Le Groupe a conclu avec DeuteRx un contrat d'acquisition en date du 29 août 2018 portant sur le DRX-065, un candidat-médicament en développement clinique pour le traitement de la stéato-hépatite non alcoolique (MASH), un portefeuille d'autres candidats-médicaments deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité, et l'ensemble des droits de propriété industrielle et intellectuelle de DeuteRx y afférents. 272 Ce contrat prévoit, pour la totalité du portefeuille de produits, l'émission maximale de 4 millions d'actions du Groupe au bénéfice de DeuteRx, et des paiements liés à l'atteinte d'objectifs de développement, réglementaires et de ventes pour un montant maximal de 545 millions de dollars dont une partie pourra être réalisée par l'émission de titres du Groupe. Il prévoit également le versement de redevances à un chiffre bas de la fourchette sur les ventes. Le premier paiement d'étape correspond à la décision du Groupe d'initier le programme de développement clinique de Phase III des candidats-médicaments sur lesquels porte cet accord, et sera réalisé exclusivement par émission d'actions du Groupe. 25.3 Obligation au titre de l'emprunt auprès d'OrbiMed Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») pour un montant pouvant aller jusqu'à 50 millions de dollars afin de monétiser une partie des futures redevances et des paiements commerciaux basés sur les ventes de TWYMEEG®. Selon les termes de l'accord, outre les cas de défauts, engagements, déclarations et garanties usuels tels que le non-paiement ou l'invalidité des contrats sous-jacents aux redevances TWYMEEG®, les modalités du contrat de monétisation des redevances de TWYMEEG® prévoient un recours, au bénéfice d'OrbiMed, sous forme d'apport additionnel trimestriel de 1,25 million de dollars, et plafonné, au total, à 5 millions de dollars (soit 4 trimestres maximum) dans le cas où le compte de dépôt serait épuisé et le premier palier de ventes de 5 milliards de JPY non atteint. Dès le versement des premières redevances à OrbiMed (à savoir, dès l'atteinte du palier de 5 milliards de yen de ventes nettes pour TWYMEEG® au Japon, voir Note 4.2 – atteinte du palier de 5 milliards de yen de vente nettes pour TWYMEEG® au Japon), aucun recours ne pourra être engagé contre le Groupe dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. 25.4 Obligation au titre de l'emprunt auprès d'IPF En novembre 2019, le Groupe a conclu un emprunt obligataire avec IPF Partners qui lui garantit l'obtention d'un financement complémentaire composé de trois tranches d'obligations distinctes pour un montant maximal de 30 millions d'euros et les bons de souscription d'actions associés portant sur l'achat d'actions ordinaires de la Société pour un montant allant jusqu'à 4,5 millions d'euros (voir Note 14.2). Les obligations contiennent des covenants financiers et des sûretés usuelles. Le 27 septembre 2024, le Groupe a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). De ce fait, le Groupe a conclu un troisième accord de restructuration avec IPF Partners pour le remboursement du capital restant dû. Cet accord prévoit la suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Par ailleurs, dans l'hypothèse où la position de trésorerie serait inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois : Obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses o opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif et l'arrêt de la protection intellectuelle de l'ensemble des brevets 273 liés aux actifs de la Société, hors Imeglimine, limitant ainsi fortement toute opportunité de développement et de partenariat du PXL065 et du PXL770. o Introduction d'une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, sous réserve de la mise en place de ce plan d'économies et en l'absence de tout autre cas de défaut (incluant notamment le rejet de la résolution financière permettant de procéder à une augmentation de capital au profit de personnes nommément désignées, IRIS). Cette tranche additionnelle pourrait permettre le respect du covenant financier et ainsi garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En l'absence de tirage, le groupe est redevable de frais de mise à disposition à hauteur de 6% annuel sur les sommes non encore tirées. Ces frais sont payables trimestriellement, ou, à défaut, capitalisés et ajoutés au nominal de la dette annuellement. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers le Groupe. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué au premier trimestre 2025 avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du palier de ventes nettes de 5 milliards de yen), IPF renonce à toute accélération dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. Au 31 décembre 2024, le niveau de trésorerie minimale attendu était de 500 000 euros. Avec une position de trésorerie du Groupe de 3,7 millions d'euros au 31 décembre 2024 et après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois, le Groupe respecte, à cette date, les covenants susceptibles d'entraîner le remboursement anticipé de la dette IPF et aucune majoration du taux d'intérêt PIK n'a été appliquée. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025 (voir Note 4.2). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, cela constitue un évènement de défaut un évènement de défaut leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 17,1 millions d'euros au 31 décembre 2024). À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 4.2), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. 25.5 Accords de fiducie-gestion Fiducie Gestion 2023 Le 12 mai 2023 et conformément à l'accord de restructuration de la dette avec IPF, le Groupe a mis en place un compte dédié (fiducie-gestion) avec Equitis-Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine jusqu'au remboursement complet de la facilité de crédit. Les bénéficiaires de la fiducie- gestion sont Poxel SA, IPF Partners et les trois banques qui ont accordé le prêt garanti par l'État français (prêt PGE), obtenu en 2020 dans le contexte de la pandémie COVID-19. Tout produit lié à l'Imeglimine (espèces et créances) est transféré à cette Fiducie et affecté dans l'ordre de priorité suivant à : (i) Poxel SA pour le paiement des montants dus à Merck Serono en vertu du MS Agreement, 274 (ii) le paiement de la dette IPF Partners et des prêts PGE, en proportion, (iii) le remboursement anticipé de la dette IPF Partners et des prêts PGE restants, en proportion, (iv) le paiement de tous les frais de sortie. Dans le cadre de la transaction de monétisation des Royalties avec OrbiMed (voir Note 4.1) la fiducie gestion créée en 2023 a été clôturée en date du 27 septembre 2024. Parallèlement, et en garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial, le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion. Fiducie Gestion 2024 En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial le Groupe a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie Fiducie 1 : Cet accord a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) Merck et OrbiMed, en tant que bénéficiaires de premier rang, (iii) IPF Partners en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les redevances de TWYMEEG® au Japon et les paiements basés sur les ventes versés par Sumitomo Pharma dans le cadre du contrat de Licence. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine au Japon transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la Société, • Savoir-faire contrôlé ou détenu par la Société relatif à l'Imeglimine, • Droits et obligations au titre des Contrats avec Merck et Sumitomo, • Intérêts, revenus et produits générés au titre des actifs détenus par la Fiducie, • Sommes du compte de dépôt en fiducie (7 500 000 USD). Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 2 : Un deuxième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaire de premier rang et OrbiMed en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés à l'Imeglimine dans le reste du monde et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les éventuelles redevances futures au titre d'un futur contrat de partenariat. 275 Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine dans le reste du monde transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Droits et obligations au titre du Contrat avec Merck, • Droits et obligations au titre de contrats de partenariats futurs ainsi que tous les intérêts, revenus et produits futurs générés au titre de ces contrats. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 3 : Un troisième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaires de premier rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés au PXL770 et PXL065. Les potentiels flux futurs issus d'un partenariat avec l'un ou l'autre de ces produits seront entièrement affectés au bénéfice de la Société. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL770 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL065 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, dont 16,572 millions d'euros de valeur brute et 16,572 millions d'euros de dépréciation. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. 25.6 Obligation au titre de l'accord Iris Le 8 août 2022, le Groupe a annoncé la mise en œuvre d'un financement en actions avec IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées. Le 22 mars 2023, le Groupe a annoncé un financement similaire (collectivement, les « Accords IRIS »). Ce financement vise à étendre l'horizon de financement du Groupe dans le cadre de la poursuite de ses opérations. Les fonds seront principalement utilisés pour soutenir les activités réglementaires et de développement en cours ainsi que pour les besoins généraux de l'entreprise. Conformément aux termes du premier accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans intention de conserver une participation dans le capital social de la Société, s'est engagée à souscrire des obligations convertibles en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros. Deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune ont été tirées au quatrième trimestre 2022, portant le total à 6 millions d'euros. Dans le deuxième accord, une tranche initiale de 3,5 millions d'euros a été tirée en mars 2023. À la seule discrétion du Groupe, des tranches supplémentaires pouvant atteindre 11,5 millions d'euros au total peuvent être prélevées jusqu'en mars 2025, portant le total à 15 millions d'euros pour la deuxième facilité en fonds propres. Au 31 décembre 2023, cinq tranches supplémentaires (trois tranches de 600 milliers d'euros et deux tranches de 500 milliers d'euros) ont été tirées pour un total de 2,8 millions d'euros. Le tirage de tranches supplémentaires sera sous réserve que le montant cumulé maximal des obligations remboursables en circulation détenues 276 par IRIS à tout moment ne dépasse pas 7,0 millions d'euros. À la date du présent rapport, le montant des obligations remboursables détenues par IRIS est de 3,4 millions d'euros et le Groupe a la possibilité de tirer 3 millions d'euros dans le cadre des tranches supplémentaires. L'accord avec IRIS inclut également les cas de défaut habituels pour ce type de financement, y compris l'absence de livraison des actions en temps voulu pour la conversion des obligations remboursables (par exemple, en cas d'insuffisance des autorisations délivrées par l'assemblée générale des actionnaires ou de non-publication d'un prospectus, selon les cas), le retrait des actions du Groupe de la cote, tout défaut de paiement d'un emprunt existant ou l'introduction d'une procédure de faillite ou procédure similaire. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans l'accord, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. IRIS a le droit de demander à tout moment la conversion de ses obligations en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société, en une ou plusieurs fois, jusqu'au remboursement intégral des obligations. L'émission ou la livraison d'actions suite au remboursement des obligations sera effectuée à chaque date de remboursement ; sur la base de 80 % du cours moyen journalier le plus bas pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations remboursables, étant précisé que le prix de conversion des obligations remboursables est soumis à un plancher, qui correspond au montant le plus élevé entre (i) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations remboursables, minoré d'une décote de 20 % (tel que décidé par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), (ii) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur un (1) jour de négociation précédant immédiatement la date de conversion des obligations remboursables, minoré d'une décote de 8 % (tel que décidé par le Conseil d'administration agissant au titre de la délégation accordée par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), et (iii) la valeur nominale des Actions. Pendant la durée du financement, IRIS devrait vendre les actions nouvellement émises ou les actions existantes sur le marché ou dans le cadre d'opérations de blocs. Les actions nouvelles émises dans le cadre de cet accord seront admises aux négociations sur Euronext Paris. Aucune demande d'admission aux négociations sur quelque marché que ce soit ne sera faite pour les obligations. Dans le cadre du financement par actions avec IRIS, M. Thomas Kuhn, Directeur général, s'est engagé à prêter à IRIS une partie de ses actions. Au 31 décembre 2024, ce prêt se compose de 700 000 actions. Ce prêt vise à faciliter la mise en place de ce financement et éviter tout retard potentiel du règlement-livraison des actions émises lors de la conversion des obligations. Ce contrat de prêt prendra fin au plus tard à la date de conversion intégrale des obligations. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025 (voir Note 4.2). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés avec IRIS, cela constitue un évènement de défaut lui permettant d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire d'un montant de 4,3 millions d'euros au 31 décembre 2024. À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS n'a pas demandé le remboursement anticipé de sa créance. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 4.2), ce remboursement anticipé ne peut être demandé. 25.7 Autres engagements liés aux accords de recherche et de partenariat Dans le cadre de ses activités, le Groupe fait régulièrement appel aux services de sous-traitants et conclut des accords de recherche et de partenariat avec diverses organisations de recherche sous contrat (CRO), 277 qui effectuent des essais et études cliniques en relation avec les candidats-médicaments PXL770 et PXL065. Le coût des services rendus par les CROs est comptabilisé comme une charge d'exploitation lorsqu'ils sont engagés. Note 26 : Gestion et évaluation des risques financiers Les principaux instruments financiers détenus par le Groupe sont la trésorerie et équivalents de trésorerie, et les créances clients. Ces instruments sont détenus dans l'objectif de financer l'activité et le développement du Groupe. La politique du Groupe est de ne pas souscrire d'instruments financiers à des fins de spéculation. Les principaux risques auxquels le Groupe est exposé sont le risque de taux d'intérêt, le risque de crédit, le risque de change et le risque de liquidité. Risque de taux d'intérêt Dans le cadre de la dette IPF et jusqu'à la date de restructuration de la dette IPF le 27 septembre 2024 (voir Note 4.1) le taux d'intérêts en numéraire (Cash Margin) était majoré du taux EURIBOR 3M, exposant ainsi le Groupe au risque de taux. Sur la période du 1er janvier 2024 au 27 septembre 2024 la hausse du taux Euribor a donné lieu à une majoration comprise entre 3,7% et 3,9% selon les trimestres entraînant près de 1 million d'euros d'intérêts supplémentaires. A compter du 27 septembre 2024 la dette IPF ne comporte plus d'intérêts en numéraire (Cash Margin). Le Groupe n'a pas d'autre exposition significative au risque de taux d'intérêt, dans la mesure où : - les disponibilités incluent des comptes à terme à rémunération fixe ; - les avances remboursables ne sont pas sujettes au risque de taux ; Risque de crédit Le risque de crédit lié à la trésorerie et équivalents de trésorerie du Groupe n'est pas significatif compte tenu de la qualité des institutions financières cocontractantes. Risque de change Le Groupe est exposé au risque de change compte tenu du fait qu'il perçoit les revenus de la part de Sumitomo en yen. Pour autant, l'exposition à ce risque est mitigée pour les premiers 8% reçus étant donné que la conversion des redevances est effectuée au comptant et refacturée pour ce même montant converti à Merck Serono. Depuis le 27 septembre 2024, les redevances au-delà de 8% ainsi que les paiements d'étape basés sur les ventes, sont dus à OrbiMed en remboursement de leur emprunt obligataire. Le Groupe est donc également exposé au risque de change compte tenu du fait que ces remboursements doivent être effectués en dollars américains après conversion au comptant. Une variation du taux de change entraîne donc une variabilité du montant en USD impactant ainsi la durée de remboursement pour l'atteinte du rendement d'OrbiMed (100 millions de dollars). En outre, le Groupe est exposé au risque de change compte tenu du fait qu'elle réalise certaines de ces transactions en dollars, notamment dans le cadre d'essais cliniques. Le Groupe n'a pas adopté, à ce stade, de mécanismes récurrents de couverture visant à protéger son activité contre les fluctuations du cours des devises. Ponctuellement, le Groupe peut néanmoins souscrire 278 à des comptes à terme et à des ventes à terme de devises afin de couvrir tout engagement ou revenu futur en devises comme évoqué ci-dessus. À l'avenir, le Groupe pourra envisager d'appliquer une politique adaptée afin de couvrir les risques de change de manière plus significative si nécessaire. Risque sur actions Le Groupe ne détient pas de participations ou de titres de placement négociables sur un marché réglementé. Risque de liquidité Le Conseil d'administration a établi les comptes consolidés de la Société selon le principe de la continuité d'exploitation. Le cadre de cette décision est exposé ci-après. La non-adoption des délégations financières par l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025, et notamment celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement des ORANE détenues, ou à émettre et détenues par IRIS, a constitué un cas de défaut au titre des accords de financement obligataire contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners permettant à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 15,5 millions d'euros à la date d'arrêté des comptes suite au remboursement partiel de 5 millions de dollars issu du compte de dépôt avec OrbiMed). Par ailleurs, le 9 mai 2025, le Groupe a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris a également entraîné la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. Dans ce contexte, et en parallèle des discussions avec les créanciers, le Plan proposé par la Société, incluant un partenariat et la cession de l'un de ses produits en cours de développement, ainsi qu'une option de financement complémentaire, n'a pu se concrétiser dans un délai prévisible, impactant fortement ses perspectives financières. En conséquence, la direction et le Conseil d'administration de Poxel ont procédé au dépôt d'une déclaration de cessation des paiements et d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Économiques de Lyon. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, ce dernier a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Dans ce cadre, l'exploitation de la Société continue pendant la période d'observation de six mois (à partir du 5 août 2025) dont le financement est assuré par IPF Partners dans les conditions suivantes : - Levée temporaire, pour la période d'observation, des cas de défauts en cours au titre de l'accord IPF et empêchant la mise à disposition de la tranche D ; - Mise à disposition d'une portion de la tranche D (voir Note 4.2) par tranche de 500 milliers d'euros et jusqu'à un montant maximum de 2,5 millions d'euros avec pour objectif d'assurer la couverture des besoins de trésorerie pour la période d'observation se terminant le 4 février 2026. Ces tirages seront conditionnés à la présentation de besoins de financement justifiés. 279 Cette situation engendre une incertitude significative sur la capacité de la Société à poursuivre son exploitation au-delà de cet horizon, dans la mesure où elle ne dispose pas à ce jour des ressources financières suffisantes pour couvrir une période de douze mois. L'établissement des comptes selon le principe de la continuité d'exploitation repose sur l'hypothèse que, durant la période d'observation, la Société, en concertation avec l'ensemble des parties prenantes, élaborera un plan de continuation permettant d'assurer la pérennité de l'activité, en incluant notamment la poursuite des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour son portefeuille de produits, ainsi qu'avec des investisseurs afin de renforcer sa trésorerie. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En fonction de ses caractéristiques, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera jugé suffisant et approuvé par l'ensemble des parties concernées. Néanmoins, dans l'hypothèse où aucun plan de continuation ne pourrait finalement recueillir l'aval des parties concernées à l'issue de la période d'observation, cette dernière pourrait être prolongée pour finaliser le plan de continuation. La société pourrait alors ne pas être en mesure de réaliser ses actifs et de régler ses dettes dans le cadre normal de son activité et l'application des règles et principes comptables du référentiel IFRS dans un contexte normal de poursuite des activités concernant notamment l'évaluation des actifs et des passifs, pourrait s'avérer inappropriée. En conséquence, cette situation génère une incertitude significative sur la continuité d'exploitation. 280 3.3 Etats financiers statutaires de l'exercice clos le 31 décembre 2024 3.3.1 États financiers statutaires POXEL 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Valeurs Bilan - Actif en K€ Notes Montant Amort. Prov. nettes comptables IMMOBILISATIONS INCORPORELLES 3 79 -77 2 10 IMMOBILISATIONS CORPORELLES 3 242 -242 - 51 IMMOBILISATIONS FINANCIÈRES 3 9 446 -160 9 286 200 TOTAL ACTIF IMMOBILISÉ 9 767 -479 9 288 260 Avances, acomptes versés/commandes 4 70 - 70 79 CRÉANCES Créances clients et comptes rattachés 4 228 - 228 672 Autres créances 4 2 368 -1 331 1 038 2 722 TRÉSORERIE ET ÉQUIVALENTS DE TRÉSORERIE Valeurs mobilières de placement 5 - Disponibilités 5 3 001 - 3 001 2 141 Charges constatées d'avance 7 408 - 408 516 Frais d'émission d'emprunt 13 - 13 - TOTAL ACTIF CIRCULANT 6 089 -1 331 4 758 6 130 Écarts de conversion actif 3 363 - 3 363 4 TOTAL ACTIF 19 219 -1 810 17 410 6 394 281 POXEL Notes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Bilan - Passif en K€ CAPITAUX PROPRES Capital social 8 1 074 773 Primes d'émission, de fusion ou d'apport 8 23 482 16 153 Réserves 8 16 643 16 643 Report à nouveau 8 -82 080 -46 213 Résultat de l'exercice (bénéfice ou perte) 8 -20 360 -35 867 TOTAL CAPITAUX PROPRES -61 241 -48 511 AUTRES FONDS PROPRES Avances remboursables - - TOTAL AUTRES FONDS PROPRES - - PROVISIONS 10 3 403 168 DETTES Obligations remboursables 6 4 270 6 400 Emprunts obligataires 6 65 317 35 252 Emprunts et dettes financières 6 2 924 5 809 Dettes fournisseurs et comptes rattachés 11 1 350 5 592 Dettes fiscales et sociales 11 917 1 507 Autres dettes 11 1 84 TOTAL DETTES 74 779 54 644 Écart de conversion passif 468 93 TOTAL PASSIF 17 410 6 394 282 POXEL Notes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Compte de résultat en K€ PRODUITS D'EXPLOITATION Chiffre d'affaires 13.1 1 374 2 192 Subventions d'exploitation - - Reprises sur amortissements et provisions, transferts de charges 13.2 188 83 Autres produits 159 144 TOTAL PRODUITS D'EXPLOITATION 1 721 2 420 CHARGES D'EXPLOITATION Autres achats et charges externes 13.3 8 788 7 033 Impôts, taxes et versements assimilés 13.3 40 81 Salaires et traitements 13.3 800 3 803 Charges sociales 13.3 428 1 915 DOTATIONS D'EXPLOITATION Dotations aux amortissements sur immobilisations 3 58 228 Dotations aux provisions pour risques et charges 10 73 168 Dotations aux dépréciations des immobilisations 13.3 - 16 572 Autres charges 13.3 1 663 2 565 TOTAL CHARGES D'EXPLOITATION 11 851 32 365 RÉSULTAT D'EXPLOITATION/(PERTE) -10 130 -29 946 Produits financiers 14 5 241 1 129 Charges financières 14 15 592 7 553 RÉSULTAT FINANCIER/(PERTE) -10 351 -6 424 RÉSULTAT COURANT/(PERTE) AVANT IMPÔTS -20 481 -36 370 Produits exceptionnels 15 33 54 74 109 Charges exceptionnelles 15 RÉSULTAT EXCEPTIONNEL/(PERTE) -40 -55 -161 -558 Impôts sur les bénéfices 16 RÉSULTAT NET/(PERTE) -20 360 -35 867 283 3.3.2 Notes aux états financiers statutaires Note 1 : Présentation de l'activité et des événements majeurs Les informations ci-après constituent les Notes des comptes annuels faisant partie intégrante des états financiers statutaires des exercices clos le 31 décembre 2023 et le 31 décembre 2024. Chacun de ces exercices à une durée de douze mois couvrant la période du 1er janvier au 31 décembre. 1.1 Présentation de la Société Créée en mars 2009 à la suite d'une scission (« spin off ») du portefeuille de candidats-médicaments antidiabétiques de Merck Serono, Poxel (ci-après dénommée « la Société », et avec ses filiales et ses fiducies, le « Groupe ») est une société anonyme de droit français dont le siège social est situé 259/261 avenue Jean Jaurès, Immeuble le Sunway, 69007 Lyon, France (enregistré au Registre du commerce et des sociétés sous le numéro : 510 970 817 RCS de LYON). La Société développe des traitements innovants pour les maladies chroniques graves à physiopathologie métabolique, dont la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et les maladies métaboliques rares. Hormis l'année de sa création et en 2018, la Société a enregistré des pertes opérationnelles chaque année. Ces pertes résultent des frais de recherche et développement internes et externes, notamment liés à la réalisation de nombreux essais précliniques et cliniques principalement dans le cadre du développement de l'Imeglimine, du PXL770 et du PXL065. Depuis 2023, les frais généraux et administratifs, dans le cadre des différentes restructurations mises en place par la Société, ont représenté une part croissante des pertes de chacun des exercices. En octobre 2017, la Société a signé un premier accord de partenariat stratégique avec Sumitomo Pharma pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine, un candidat-médicament pour le traitement du diabète de type 2, au Japon, en Chine et dans onze autres pays d'Asie. La Société a obtenu un financement supplémentaire sous la forme : - d'un emprunt obligataire souscrit auprès d'IPF Partners. Le financement se compose de trois tranches d'obligations distinctes : 6,5 millions d'euros, 10 millions d'euros et 13,5 millions d'euros, pour un montant total de 30 millions d'euros, sous réserve de l'atteinte d'objectifs définis contractuellement. Les trois tranches ont été tirées successivement en novembre 2019, mars 2020 et juin 2021. Des covenants financiers sont attachés au contrat. En 2022 et 2023, la société a signé deux accords avec IPF visant à restructurer sa dette existante (voir Note 6). En septembre 2024, une nouvelle restructuration est intervenue, conduisant au remboursement intégral des tranches A et B ainsi qu'au remboursement partiel de la Tranche C et la création d'une Tranche D, assorties d'une évolution des conditions du contrat (voir Note 1.2). - d'une ligne de financement en fonds propres, apporté par IRIS, société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées. Le financement se compose de trois tranches distinctes d'obligations remboursables en actions : 4 millions d'euros (tranche A), 1 million d'euros et 1 million d'euros (tranches B et C), pour un montant total de 6 millions d'euros. La tranche A a été tirée en août 2022 et les tranches B et C ont été tirées en décembre 2022. Au cours de l'année 2023, 6 nouvelles tranches ont été tirées, pour un montant total de 6,3 millions d'euros. En 2024, 11 nouvelles tranches ont été tirées, pour un montant total de 5,5 millions d'euros (voir Note 6). 284 En septembre 2024 (voir Note 1.2), la société a conclu un accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») ainsi que des accords visant à restructurer sa dette existante avec IPF et les banques PGE. Tel qu'indiqué dans la note relative à la continuité d'exploitation (Voir Note 2.1), au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, le Tribunal a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. L'exploitation de la Société se poursuit pendant la période d'observation de six mois, conformément aux dispositions légales. POXEL examinera durant cette période toutes les options lui permettant la poursuite de ses activités, notamment un plan de continuation. La continuité d'exploitation est fortement dépendante d'un plan de continuation permettant d'assurer la pérennité de l'activité. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En fonction de ses caractéristiques, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera jugé suffisant et approuvé par l'ensemble des parties concernées ainsi que par le Tribunal. Dans l'hypothèse de l'obtention de ces accords, l'exécution du plan de développement stratégique de la Société est conditionnée par l'obtention, dans des délais opportuns, de financements supplémentaires de source dilutive ou non dilutive. Par ailleurs, la réussite de ces développements futurs dépend fortement d'une combinaison de plusieurs facteurs et notamment :(i) l'obtention des approbations réglementaires et de l'accès au marché des candidats médicaments de la Société ; et (ii) le développement de traitements compétitifs par d'autres sociétés de biotechnologie et pharmaceutiques. 1.2 Événements marquants Augmentation de capital Actions de performance Le 12 mars 2024, la Société a constaté l'attribution définitive de 114 950 actions de performance, représentant une augmentation de capital de 2 milliers d'euros prélevée sur les réserves. Accord Iris Entre janvier et décembre 2024, dans le cadre de l'accord IRIS, IRIS a converti 3 052 obligations remboursables, ce qui représente une augmentation de capital de 298 milliers d'euros avec une prime d'émission de 8 108 milliers d'euros. Par conséquent, le capital social s'élève à 1 074 milliers d'euros au 31 décembre 2024, divisés en 53 680 973 actions d'une valeur nominale de 0,02 euro. 285 A la suite de la non-adoption de certaines délégations financières lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024, la société a annoncé le 9 décembre 2024, la suspension jusqu'à nouvel ordre par la Société du tirage de nouvelles tranches d'ORANE dans le cadre de la ligne de financement mise en place avec IRIS (Voir ci-dessous). Accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Le 27 septembre 2024, la société a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») pour un montant pouvant aller jusqu'à 50 millions de dollars afin de monétiser une partie des futures redevances et des paiements commerciaux basés sur les ventes de TWYMEEG®. Poxel a l'intention d'utiliser la majeure partie du produit de la transaction pour désendetter partiellement la société vis-à-vis d'IPF et des banques du PGE et financer ses besoins généraux. Selon les termes de l'accord, Poxel a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars (44,7 millions d'euros)65 de la part d'OrbiMed le 27 septembre 2024, en l'échange de l'émission de 50 millions de dollars d'obligations. Concomitamment, une partie du produit de la transaction, pour un montant de 7,5 millions de dollars (6,7 millions d'euros)65 a été déposée par la société sur un compte séquestre en fiducie. Chaque trimestre, est prélevé de ce compte un montant de 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes66 de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY (30,6 millions d'euros)67, date à laquelle la fiducie du Groupe commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes. Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société, en plus des 42,5 millions de dollars (38,1 millions d'euros)65, nets du dépôt, perçus à la signature de l'accord. Comme décrit en Note 23, ce palier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros68), a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. Dès lors, les flux financiers suivants, uniquement, sont dédiés au remboursement des obligations : (i) les redevances payables par Sumitomo Pharma sur les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon, diminuée des redevances à reverser à Merck Serono, (ii) les paiements commerciaux basés sur les ventes dus par Sumitomo Pharma en lien avec la commercialisation de TWYMEEG® au Japon ainsi que, (iii) une partie des flux financiers perçus par la société, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans les pays de l'Asie autres que le Japon, et pour lesquels Poxel a récupéré les droits auprès de Sumitomo Pharma. La société a entamé des discussions afin de développer et de commercialiser l'Imeglimine en Chine, deuxième marché du diabète de type 2 dans le monde. L'accord expirera une fois qu'OrbiMed aura reçu un rendement plafonné équivalent à 200% de son paiement initial, soit 100 millions de dollars. Au 31 décembre 2024, et sur la base des informations dont elle dispose à cette date, la Société estime que ce palier ne devrait pas être atteint avant 5 ans. Cette 65 Convertis au taux du jour de clôture de la transaction soit le 27 septembre 2024 66 Ventes brutes diminuées du montant des rabais accordés aux grossistes et autres frais liés à l'expédition du produit 67 Convertis au taux de change du 31 décembre 2024 68 Convertis au taux de change du jour du remboursement le 20 mars 2025 286 hypothèse sera réévaluée au fur et à mesure de la commercialisation de TWYMEEG® au Japon et des discussions avec Sumitomo. Aux termes de cet accord, Poxel retrouvera l'ensemble des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon et sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et utilisera la majorité de ces produits pour rembourser le capital restant dû à IPF Partners. Les modalités du contrat de monétisation des redevances de TWYMEEG® prévoit les cas de défauts, engagements, déclarations et garanties usuels tels que le non-paiement ou l'invalidité des contrats sous- jacents aux redevances TWYMEEG®. Etant donné l'atteinte, au 31 décembre 2024, du palier de 5 milliards de yen de ventes nettes pour TWYMEEG® au Japon (voir Note 23), aucun recours ne peut désormais être engagé contre la société dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. Une partie du produit de cette transaction a été utilisée pour le désendettement de la société : • 23,7 millions d'euros destinés au remboursement partiel de la dette IPF, ramenant celle-ci à un montant de 12,3 millions d'euros, • 2,8 millions d'euros destinés au remboursement partiel de la dette auprès des banques ayant accordé le Prêt PGE, ramenant celle-ci à un montant de 3 millions d'euros. De ce fait, la société a modifié ses accords avec IPF Partners et les banques lui ayant accordé un Prêt PGE pour le remboursement du capital restant dû de chacune des dettes. Modification de l'accord au titre de l'emprunt obligataire contracté auprès d'IPF Partners • Remboursement de 23,7 millions d'euros par Poxel à IPF Partners se décomposant comme suit°: o Remboursement total de la Tranche A pour un montant de 6,4 millions d'euros, Remboursement total de la Tranche B pour un montant de 10,4 millions d'euros, o o Remboursement partiel de la Tranche C pour un montant de 4,7 millions d'euros, o Frais de remboursement anticipé de 2,2 millions d'euros. • Au 31 décembre 2024, le capital restant dû au titre de la Tranche C à hauteur de 12,3 millions d'euros au jour de la restructuration. Le capital restant dû au titre de la tranche C s'élève à 13,1 millions d'euros, dont 0,8 million d'euros d'intérêts capitalisés dus au titre du 4e trimestre 2024. • La Société et IPF Partners ont convenu d'un réaménagement des modalités d'amortissement du solde de l'emprunt dont les principales évolutions sont les suivantes : o Taux d'intérêt en numéraire porté à 0% (contre 6,5% précédemment), o Taux d'intérêt capitalisé (intérêts PIK) porté à 27% (contre 11% précédemment) pouvant être réduit à 25% en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, Maintien des commissions de sortie d'ores et déjà agréées pour un montant de 4,1 o millions d'euros. • Le remboursement de la dette restante, des intérêts capitalisés et des commissions de sortie, sera principalement basé sur : o 100% du montant résiduel provenant du compte séquestre dans le cadre de la transaction avec OrbiMed, réalisé sur le premier trimestre 2025 pour un montant de 5 287 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros)68 suite à l'atteinte, par Sumitomo Pharma, du pallier de vente de 5 milliards de Yen au 31 décembre 2024 (voir Note 23), o les redevances de TWYMEEG® au Japon à partir de la date de désintéressement total d'OrbiMed. A cette date, 75% des redevances de TWYMEEG® au Japon seront affectés au remboursement de la dette IPF et 25% au bénéfice de la société. • L'accord de restructuration prévoit, en complément, l'affectation d'autres flux financiers au remboursement de la dette IPF : 75% des flux financiers perçus par la Société, en cas de partenariat pour le o développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, au prorata des créances détenues par IPF Partners et par les prêteurs du PGE, o 50% des tirages effectués au titre du financement structuré avec IRIS. • Suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. • Dans l'hypothèse où la position de trésorerie serait inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois : Obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des o dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif et l'arrêt de la protection intellectuelle de l'ensemble des brevets liés aux actifs de la Société, hors Imeglimin, limitant ainsi fortement toute opportunité de développement et de partenariat du PXL065 et du PXL770 ; o Introduction d'une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, sous réserve de la mise en place de ce plan d'économies et en l'absence de tout autre cas de défaut (incluant notamment le rejet de la résolution financière permettant de procéder à une augmentation de capital au profit de personnes nommément désignées, IRIS). Cette tranche additionnelle pourrait permettre le respect du covenant financier et ainsi garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners. Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En l'absence de tirage, la société est redevable de frais de mise à disposition à hauteur de 6% annuel sur les sommes non encore tirées. Ces frais sont payables trimestriellement, ou, à défaut, capitalisés et ajoutés au nominal de la dette annuellement. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants, qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers la société. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué, au premier trimestre 2025, avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du pallier de ventes nettes de 5 milliards de yen), IPF renonce à toute accélération dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. 288 Une fois qu'IPF Partners aura reçu le remboursement de la dette restante et des commissions de sortie associées, Poxel retrouvera l'intégralité des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon, sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et sur les flux financiers en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde. Les conditions et modalités des bons de souscription d'actions (BSA) existants détenus par IPF Partners, qui étaient attachés aux obligations des Tranches A, B et C donnant droit à la souscription de 630 804 actions à respectivement 7,37 euros, 7,14 euros, 6,72 euros par BSA pour chaque tranche, restent inchangées et donc n'entraînent aucune dilution supplémentaire potentielle. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Fiducie 1 Cet accord a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) Merck et OrbiMed, en tant que bénéficiaires de premier rang, (iii) IPF Partners en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les redevances de TWYMEEG® au Japon et les paiements basés sur les ventes versés par Sumitomo Pharma dans le cadre du contrat de Licence. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine au Japon transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la Société, • Savoir-faire contrôlé ou détenu par la Société relatif à l'Imeglimine, • Droits et obligations au titre des Contrats avec Merck et Sumitomo, • Intérêts, revenus et produits générés au titre des actifs détenus par la fiducie, • Sommes du compte de dépôt en fiducie (7 500 000 USD). Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 2 Un deuxième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaire de premier rang et OrbiMed en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés à l'Imeglimine dans le reste du monde et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les éventuelles redevances futures au titre d'un futur contrat de partenariat. 289 Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine dans le reste du monde transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Droits et obligations au titre du Contrat avec Merck, • Droits et obligations au titre de contrats de partenariats futurs ainsi que tous les intérêts, revenus et produits futurs générés au titre de ces contrats. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 3 Un troisième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaires de premier rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés au PXL770 et PXL065. Les potentiels flux futurs issus d'un partenariat avec l'un ou l'autre de ces produits seront entièrement affectés au bénéfice de la Société. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL770 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL065 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, dont 16,572 millions d'euros de valeur brute et 16,572 millions d'euros de dépréciation. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Modification de l'accord au titre du Prêt PGE • Remboursement partiel initial de 2,6 millions d'euros correspondant à l'ensemble des échéances dues là la date de conclusion de l'accord avec OrbiMed, au titre du calendrier initial du PGE conclu avant la restructuration de mars 2023, • Réaménagement des modalités d'amortissement du solde restant sur la base d'échéances linéaires, dont 0,3 millions sur le dernier trimestre 2024, • Maintien du taux d'intérêt fixé lors de l'accord de mars 2023, • Capital restant dû d'un montant de 2,9 millions d'euros au 31 décembre 2024. Clôture de la Fiducie Gestion créée en 2023 Sur l'exercice 2023 et conformément au deuxième accord de restructuration de la dette avec IPF et les banques du PGE (voir Note 6), la société a mis en place un compte dédié (fiducie-gestion) avec Equitis- Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimine jusqu'au remboursement complet de la dette financière. 290 Dans le cadre de la transaction de monétisation des Royalties avec OrbiMed (voir ci-dessus) la fiducie gestion créée en 2023 a été clôturée en date du 27 septembre 2024. Parallèlement, et en garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial, la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion (voir ci-dessus). Fin de bail Sur l'exercice 2023, dans le cadre de son plan d'économie, la société a dénoncé le bail commercial d'une partie de ses bureaux à Lyon (bail du 1er juillet 2015). Ce bail a pris fin le 30 avril 2024. Par ailleurs, la société a dénoncé sur l'exercice 2024 le bail de ses locaux situés à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. Assemblée Générale Mixte du 28 novembre 2024 Réduction significative de l'horizon de financement en l'absence du tirage résiduel intégral de la ligne de financement Comme annoncé le 30 septembre 2024, à la suite de l'accord de financement non-dilutif avec OrbiMed, la Société avait étendu son horizon de financement jusqu'à fin 2025 en prenant pour hypothèse l'inclusion du tirage résiduel intégral de la ligne de financement en fonds propres via des ORANE mise en place avec IRIS69, cette dernière supposant que la Société dispose au moment du tirage et de la conversion des ORANE des délégations financières le permettant. La non-adoption de la plupart des délégations financières lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 et, en particulier, celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement d'ORANE qui devait remplacer une délégation de même nature venant à échéance le 20 décembre 2024, entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, l'exigibilité du remboursement des ORANE détenues par IRIS, cette dernière entrainant l'exigibilité de l'emprunt obligataire d'IPF Partners. Sauf si une nouvelle Assemblée Générale Extraordinaire convoquée au plus tard 63 jours à compter de la notification de la défaillance de la Société à remettre des actions nouvelles, adopte une résolution renouvelant la délégation nécessaire à la poursuite du remboursement des ORANE en actions. Malgré la restructuration récente de la dette de la Société que l'opération de monétisation auprès d'OrbiMed a rendu possible et qui a permis d'étendre l'horizon de trésorerie de Poxel à fin 2025, la non- adoption de la plupart des délégations financières, et en particulier celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement d'ORANE, mais aussi des délégations plus usuelles pour les sociétés de biotechnologie cherchant à lever des capitaux, place la Société, ainsi que ses actionnaires, dans une situation inédite, incertaine et potentiellement très négative pour la poursuite de ses activités. En particulier, la non-adoption de la délégation permettant l'émission d'actions en remboursement d'ORANE détenues par IRIS pour un montant total, à date, de 4,3 millions d'euros ou pouvant encore être 69eDepuis le 31 mars 2023, 16 tranches supplémentaires ont été tirées pour un montant total de 8,3 millions d'euros. Un montant additionnel de 3,2 millions d'euros pourrait être tiré par la Société selon les conditions de liquidité et d'exposition en vertu du contrat IRIS et sous réserve de l'adoption des délégations financières idoines de la Société. 291 émises en cas de tirage de tranches d'ORANE supplémentaires auprès d'IRIS (soit 3,2 millions d'euros) au titre du programme de financement en fonds propres signé par Poxel avec IRIS en août 2022 et renouvelé en mars 2023, affecte significativement la prévision de trésorerie de la Société. Risque financier additionnel significatif En cas d'inexécution par la Société de son obligation de délivrer des actions suite à une demande de conversion d'ORANE par IRIS résultant d'une absence d'autorisation financière, IRIS peut demander, conformément aux termes du contrat d'émission, le remboursement anticipé de la totalité des ORANE en circulation, soit à ce jour 4,3 millions d'euros, sauf si la Société tient dans les 63 jours suivant la notification par IRIS du défaut de délivrance des actions une Assemblée Générale Extraordinaire et y obtient l'approbation de la résolution permettant d'y remédier. La non-adoption par une telle Assemblée Générale Extraordinaire d'une nouvelle autorisation permettant d'honorer le remboursement d'ORANE en actions entraînerait donc une exigibilité immédiate du remboursement. Dans le cas où la non-adoption de cette autorisation viendrait à se produire et en l'absence d'accord respectivement avec IRIS et IPF Partners, ce dernier disposerait également au titre des accords sur son emprunt obligataire d'imposer son remboursement immédiat pour un montant s'élevant à date à 17,1 millions d'euros70 (dont 13 millions d'euros de principal et 4,1 millions d'euros de commissions de sortie). Dans cette hypothèse, la Société ne disposerait pas de la trésorerie lui permettant de faire face à ses obligations de remboursement anticipé. Convocation d'une nouvelle Assemblée Générale visant l'adoption de nouvelles délégations financières et résolutions relatives à la politique de rémunération des mandataires sociaux Comme précisé dans le communiqué de presse du 29 novembre 2024 annonçant les résultats de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024, le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption de certaines délégations en matière financière ainsi que sur la politique de rémunération des mandataires sociaux. Prenant acte, d'une part, des questions posées préalablement et pendant l'Assemblée Générale par les actionnaires de la Société, en particulier sur la poursuite du programme de financement en cours avec IRIS et sur la politique de rémunération des mandataires sociaux, et, d'autre part, de la non-adoption des résolutions précitées (en ce compris des délégations très usuelles pour toute société de biotechnologie ayant recours pour son financement à des opérations d'émissions de titres de capital ou donnant accès au capital), le Conseil d'Administration a décidé de suspendre jusqu'à nouvel ordre ses tirages au titre de la ligne de financement en fonds propres conclue avec IRIS. Le Conseil d'Administration a également décidé de revoir à la baisse la politique de rémunération des mandataires sociaux de la Société. Une nouvelle politique de rémunération sera ainsi soumise à la prochaine Assemblée Générale des actionnaires. 70 N'incluant pas le montant résiduel du compte dépôt mis en place dans le cadre de la monétisation de royalties avec OrbiMed qui sera intégralement dédié au remboursement de cette dette 292 La capacité de la Société à respecter le principe de continuité d'exploitation étant notamment dépendante de sa capacité à lever des capitaux pour financer ses activités et à honorer ses engagements auprès de ses créanciers financiers actuels, le Conseil d'administration a ainsi décidé de soumettre à nouveau à l'approbation de ses actionnaires des nouvelles résolutions, d'une part, en matière financière et, d'autre part, sur la politique de rémunération de ses mandataires sociaux lors d'une Assemblée Générale Mixte devant se tenir le 11 février 2025 (Voir Note 23). Développement commercial TWYMEEG® (Imeglimine) Comme annoncé le 20 janvier 2025 (voir Note 23), les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 5 milliards de yens au cours de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma, rendant la fiducie du Groupe éligible à des redevances nettes positives sur les ventes nettes du produit et à un paiement unique basé sur les ventes de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros67). Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, l'ensemble de ces revenus pour l'exercice 2024, après déduction de l'obligation du Groupe envers Merck Serono, sera affecté au remboursement de l'emprunt obligataire contracté. A partir de 2025, la fiducie du Groupe s'attend à recevoir des redevances croissantes à deux chiffres ainsi que des paiements supplémentaires basés sur l'atteinte de seuils de ventes contractuels. Dans le cadre de l'accord conclu avec OrbiMed, en date du 27 septembre 2024, la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés (voir ci-dessus). Le transfert de ces actifs a donné lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie 1 et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Ainsi le Chiffre d'affaires de Poxel SA pour l'exercice 2024 reflète uniquement le chiffre d'affaires du premier semestre de l'exercice 2024, le chiffre d'affaires du second semestre ayant été comptabilisé dans les comptes sociaux de la fiducie 1 pour un montant de 5 429 milliers d'euros. Le résultat de la fiducie 1 est reporté dans les comptes sociaux de POXEL SA à travers les immobilisations financières (voir Note 3). Développement clinique, production et propriété intellectuelle TWYMEEG® (Imeglimine) Comme annoncé le 7 août 2024, les résultats préliminaires obtenus dans le cadre de l'étude clinique post- marketing TWINKLE (TWYMEEG® in diabetic patients with renal impairment: A post-marketing long-term study) menée par Sumitomo Pharma chez des patients japonais souffrant de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale, ont confirmé le profil de sécurité et de tolérance de TWYMEEG®, celui-ci s'avérant conforme aux études cliniques antérieures dans la population globale atteinte de diabète de type 2. Sur la base de ces résultats, Sumitomo Pharma mène actuellement des discussions avec les autorités réglementaires au Japon, en vue de réviser la notice de prescription de TWYMEEG® pour les patients souffrant d'insuffisance rénale avec un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) inférieur à 45 mL/min/1,73 m2 et dont les résultats ont été obtenus au cours du 1er semestre 2025 (Voir Note 23). Maladies métaboliques rares En février 2024, l'Office européen des brevets (OEB) a accordé à Poxel un nouveau brevet pour le PXL770, un nouvel activateur propriétaire direct de la protéine kinase par l'adénosine monophosphate qui décrit 293 l'utilisation du PXL770 dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD). La délivrance de ce brevet offre une protection additionnelle au PXL770, jusqu'en 2041, avec la possibilité d'une extension supplémentaire de la durée du brevet de 5 ans. Fin 2023, Poxel a obtenu le même brevet pour le PXL770 auprès de l'Office japonais des brevets, et son obtention est en cours d'examen dans d'autres territoires, y compris aux États-Unis. Note 2 : Principes, règles et méthodes comptables 2.1 Principes, règles et méthodes comptables Les comptes de l'exercice clos ont été élaborés et présentés conformément aux règles comptables dans le respect des principes prévus par les articles 121-1 et 121-5 et suivants du Plan Comptable Général 2014. Les conventions comptables ont été appliquées en conformité avec les dispositions du Code de Commerce, le décret comptable du 29 novembre 1983 et le règlement ANC 2018-07 qui amende le règlement ANC 2014-03 relatif à la réécriture du plan comptable général applicable à la clôture de l'exercice. La méthode de base retenue pour l'évaluation des éléments inscrits en comptabilité est la méthode des coûts historiques. Les conventions générales comptables ont été appliquées, dans le respect du principe de prudence, conformément aux hypothèses suivantes : • Continuité d'exploitation Le Conseil d'administration a établi les comptes consolidés de la Société selon le principe de la continuité d'exploitation. Le cadre de cette décision est exposé ci-après. La non-adoption des délégations financières par l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025, et notamment celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement des ORANE détenues, ou à émettre et détenues par IRIS, a constitué un cas de défaut au titre des accords de financement obligataire contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners permettant à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 15,5 millions d'euros à la date d'arrêté des comptes suite au remboursement partiel de 5 millions de dollars issu du compte de dépôt avec OrbiMed). Par ailleurs, le 9 mai 2025, la Société a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris a également entraîné la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. Dans ce contexte, et en parallèle des discussions avec les créanciers, le Plan proposé par la Société, incluant un partenariat et la cession de l'un de ses produits en cours de développement, ainsi qu'une option de financement complémentaire, n'a pu se concrétiser dans un délai prévisible, impactant fortement ses perspectives financières. En conséquence, la direction et le Conseil d'administration de Poxel ont procédé au dépôt d'une déclaration de cessation des paiements et d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Économiques de Lyon. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, ce dernier a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. 294 Dans ce cadre, l'exploitation de la Société continue pendant la période d'observation de six mois (à partir du 5 août 2025) dont le financement est assuré par IPF Partners dans les conditions suivantes : - Levée temporaire, pour la période d'observation, des cas de défauts en cours au titre de l'accord IPF et empêchant la mise à disposition de la tranche D ; - Mise à disposition d'une portion de la tranche D (voir Note 4.2) par tranche de 500 milliers d'euros et jusqu'à un montant maximum de 2,5 millions d'euros avec pour objectif d'assurer la couverture des besoins de trésorerie pour la période d'observation se terminant le 4 février 2026. Ces tirages seront conditionnés à la présentation de besoins de financement justifiés. Cette situation engendre une incertitude significative sur la capacité de la Société à poursuivre son exploitation au-delà de cet horizon, dans la mesure où elle ne dispose pas à ce jour des ressources financières suffisantes pour couvrir une période de douze mois. L'établissement des comptes selon le principe de la continuité d'exploitation repose sur l'hypothèse que, durant la période d'observation, la Société, en concertation avec l'ensemble des parties prenantes, élaborera un plan de continuation permettant d'assurer la pérennité de l'activité, en incluant notamment la poursuite des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour son portefeuille de produits, ainsi qu'avec des investisseurs afin de renforcer sa trésorerie. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En fonction de ses caractéristiques, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera jugé suffisant et approuvé par l'ensemble des parties concernées. Néanmoins, dans l'hypothèse où aucun plan de continuation ne pourrait finalement recueillir l'aval des parties concernées à l'issue de la période d'observation, cette dernière pourrait être prolongée pour finaliser le plan de continuation. La société pourrait alors ne pas être en mesure de réaliser ses actifs et de régler ses dettes dans le cadre normal de son activité et l'application des règles et principes comptables français dans un contexte normal de poursuite des activités concernant notamment l'évaluation des actifs et des passifs, pourrait s'avérer inappropriée. En conséquence, cette situation génère une incertitude significative sur la continuité d'exploitation. • permanence des méthodes comptables d'un exercice à l'autre ; étant précisé que depuis le 31 décembre 2015, la Société a opté pour la méthode préférentielle consistant à imputer sur la prime d'émission les frais liés aux augmentations de capital intervenues au cours de l'exercice ; • indépendance des exercices. 295 Pour une meilleure compréhension des comptes présentés, les principaux modes et méthodes d'évaluation retenus sont précisés ci-après, notamment lorsque : - un choix est offert par la législation ; - une exception prévue par les textes est utilisée ; - l'application d'une prescription comptable ne suffit pas pour donner une image fidèle ; - il est dérogé aux prescriptions comptables. 2.2 Immobilisations incorporelles Les activités de recherche et développement acquises séparément sont comptabilisées en immobilisations en tant qu'« autres actifs incorporels » dès lors qu'elles répondent à la définition d'une immobilisation incorporelle, à savoir qu'il s'agit d'une ressource qui est (i) contrôlée par la Société, (ii) dont la Société attend des avantages économiques futurs, et (iii) identifiable (c'est-à-dire séparable ou résultant de droits contractuels ou légaux). Le premier critère de comptabilisation, relatif à la probabilité des avantages économiques futurs générés par l'immobilisation incorporelle, est présumé atteint pour les activités de recherche et développement lorsqu'elles sont acquises séparément. Dans ce cadre, les montants versés à des tiers sous forme de paiement initial ou de paiements d'étapes relatifs à des spécialités pharmaceutiques n'ayant pas encore obtenu d'autorisation de mise sur le marché (AMM) sont comptabilisés en tant qu'immobilisations incorporelles. Ces droits sont amortis selon la méthode linéaire, après obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), sur leur durée d'utilité. Les droits non amortis (avant AMM) font l'objet de tests de dépréciation selon les modalités définies à la Note 2.5. Les autres immobilisations incorporelles sont principalement composées de logiciels acquis. Les coûts liés à l'acquisition de licences logicielles sont comptabilisés à l'actif en fonction des coûts engagés pour acquérir et installer le logiciel correspondant. Les logiciels sont amortis selon la méthode linéaire sur une période d'un à trois ans en fonction de leur durée d'utilité prévue. Les immobilisations incorporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition ou à leur coût de production. Elles sont amorties linéairement sur la durée de leur utilisation par la Société, soit : Éléments Durées d'amortissement Licences et développement de logiciels 1 à 3 ans Les dépenses liées à l'enregistrement des brevets sont enregistrées en charges. 2.3 Immobilisations corporelles Les immobilisations corporelles sont comptabilisées à leur coût d'acquisition (prix d'achat et coûts directement attribuables) ou à leur coût de production par la Société, le cas échéant. 296 Les immobilisations corporelles sont amorties selon la méthode linéaire sur la durée d'utilité estimée de l'actif concerné. Éléments Durées d'amortissement Installations et agencements 5 à 10 ans – Méthode linéaire Matériel informatique 1 à 3 ans – Méthode linéaire Mobilier 5 ans – Méthode linéaire 2.4 Immobilisations financières Les immobilisations financières sont constituées essentiellement : - des titres de participation des filiales japonaise et américaine respectivement constituées en 2018 et 2019 ; - de la partie trésorerie du contrat de liquidité de marché ; - des dépôts de garantie versés dans le cadre de contrats de location simple se rapportant à des locaux ; - Des actifs transférés en fiducies (Voir Note 20.8) ainsi que les résultats annuels de chacune d'entre elles. 2.5 Valeur recouvrable des actifs immobilisés Les actifs ayant une durée d'utilité indéterminée ne sont pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation. Les actifs amortis sont soumis à un test de dépréciation chaque fois qu'il existe un indice interne ou externe montrant que l'actif a pu perdre de sa valeur. Le test de dépréciation consiste à comparer la valeur nette comptable de l'actif testé à sa valeur recouvrable. Une perte de valeur est comptabilisée à concurrence du montant de l'excédent de la valeur comptable sur la valeur recouvrable de l'actif. La valeur recouvrable d'un actif correspond à sa juste valeur diminuée des coûts de cession ou sa valeur d'utilité, si celle-ci est supérieure. Les tests de dépréciation sont réalisés à la clôture de l'exercice pour les actifs non amortis (qu'il existe un indice de perte de valeur ou non), sur la base des flux de trésorerie prévisionnels déterminés par la direction. Les estimations utilisées pour calculer la valeur recouvrable sont très sensibles et dépendantes d'hypothèses spécifiques relatives à la nature des activités de la Société en ce qui concerne : - les prévisions de coûts de développement, de production, et de commercialisation ; - les prévisions de ventes à long terme ; - l'exclusivité de marché (y compris la durée de la protection réglementaire des brevets) ; - taux d'actualisation : les taux d'actualisation sont déterminés en partant d'un taux de base calculé pour la Société, ajusté si nécessaire, par une prime de risque spécifique ; - le paysage concurrentiel ; - le résultat des activités de recherche et développement (rapport bénéfice/risque basé sur les résultats des essais cliniques) ; - les probabilités de succès (développement et autorisation réglementaire) ; 297 - le montant et le calendrier des coûts prévus pour développer les candidat-médicaments en produits commercialement viables. La valeur recouvrable d'un actif dans l'environnement biotechnologique est calculée en retenant l'hypothèse de financements suffisants de la société pour poursuivre le développement de cet actif. La juste valeur diminuée des coûts de cession est le montant qui peut être obtenu de la vente d'un actif lors d'une transaction dans des conditions de concurrence normale entre des parties bien informées et consentantes, diminué des coûts de sortie. La valeur d'utilité est la valeur actualisée des flux de trésorerie futurs estimés attendus de l'utilisation continue d'un actif et de sa sortie à la fin de sa durée d'utilité. La valeur d'utilité est déterminée à partir des flux de trésorerie estimés des plans ou des budgets établis sur la base du plan de développement des actifs et des ventes qui en sont attendus, et actualisés en retenant des taux du marché à long terme après impôt qui reflètent les estimations par le marché de la valeur temps de l'argent et les risques spécifiques des actifs. L'amortissement des actifs incorporels liés aux licences commence dès que des avantages économiques sont générés. En raison des risques et des incertitudes liés aux activités de recherche et de développement, les six critères relatifs à la capitalisation des coûts ne sont considérés comme remplis pour aucun des projets de développement actuels. Par conséquent, tous les coûts de R&D générés en interne et encourus par la Société sont comptabilisés en charges. Au 31 décembre 2024 : - La Société ne possède aucun actif incorporel à durée de vie indéterminée. - Aucun actif non courant ne présente d'indication de perte de valeur. Au 31 décembre 2023, la Société possédait un actif incorporel amortissable en relation avec la R&D acquise, mais dont l'amortissement ne débutera qu'à l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM). Cet actif a été transféré en fiducie dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed le 27 septembre 2024 (voir Note 3). 2.6 Autres créances Les créances sont évaluées à leur valeur nominale. Elles sont, le cas échéant, dépréciées au cas par cas par voie de provision pour tenir compte des difficultés de recouvrement auxquelles elles sont susceptibles de donner lieu. Les autres créances comprennent la valeur nominale du Crédit d'Impôt Recherche qui est enregistré comme une créance au cours de la période correspondant à l'exercice au cours duquel les dépenses éligibles donnant naissance au crédit d'impôt ont été engagées. 2.7 Valeurs mobilières de placement Les valeurs mobilières de placement figurent à l'actif pour leur valeur d'acquisition. Les provisions pour dépréciation éventuelles sont déterminées par comparaison entre la valeur d'acquisition et la valeur probable de réalisation. 298 2.8 Opérations en devises étrangères Les charges et produits en devises sont enregistrés pour leur contre-valeur à la date de l'opération. Les transactions en devises sont converties dans la monnaie fonctionnelle de la Société par application du taux de change en vigueur à la date de la transaction. Les actifs et passifs monétaires libellés en monnaie étrangère sont converties dans la monnaie fonctionnelle de la Société au taux de change en vigueur à la clôture de l'exercice. La différence résultant de la conversion des dettes et créances en devises à ce dernier cours est inscrite au bilan dans les postes « écarts de conversion » actifs et passifs. Les écarts de conversion font l'objet le cas échéant d'une provision pour risques et charges d'un montant équivalent. 2.9 Provisions Ces provisions, enregistrées en conformité avec le Règlement CRC n 2000-06, sont comptabilisées lorsque la Société détient une obligation vis-à-vis d'un tiers résultant d'un événement passé qui entraînera probablement une sortie de ressources en faveur du tiers, sans contrepartie équivalente attendue, et au regard de laquelle de futures sorties de trésorerie peuvent être estimées de manière fiable. 2.10 Indemnités de départs à la retraite Les montants des paiements futurs correspondant aux avantages accordés aux salariés sont évalués selon une méthode actuarielle, en prenant des hypothèses concernant l'évolution des salaires, l'âge de départ à la retraite et la mortalité. Ces évaluations sont ensuite comptabilisées à leur valeur actuelle. Ces engagements ne font pas l'objet de provision mais figurent dans les engagements hors bilan. 2.11 Emprunts Les emprunts sont valorisés à leur valeur nominale. Les frais d'émission des emprunts sont immédiatement comptabilisés en charge. Les intérêts courus sont comptabilisés au passif, au taux d'intérêt prévu dans le contrat. Le 27 septembre 2024, Poxel a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars de la part d'OrbiMed, en contrepartie de l'émission d'obligations d'un montant équivalent. Ce montant a été comptabilisé en emprunt obligataire. Conformément aux termes de l'accord, celui-ci prendra fin une fois qu'OrbiMed aura perçu un rendement total plafonné à 200 % de son investissement initial, soit 100 millions de dollars. Le mécanisme de remboursement prévoit que : - les 50 premiers millions de dollars seront alloués au paiement des intérêts dus à OrbiMed et donc comptabilisés en charge financière, - les 50 millions suivants serviront au remboursement du capital de la dette. 299 2.12 Avances conditionnées et subventions Avances conditionnées Les avances reçues d'organismes publics pour le financement des activités de recherche de la Société ou pour la prospection commerciale territoriale, dont les remboursements sont conditionnels, sont présentées au passif sous la rubrique « Avances conditionnées ». Les fonds reçus de Bpifrance Financement, la banque publique d'investissement française (anciennement Oséo) sous forme d'avances conditionnées, sont comptabilisés en tant que passifs financiers sous la rubrique « Avances conditionnées », la Société ayant l'obligation contractuelle de rembourser ces avances conditionnées en trésorerie sur la base d'un échéancier de remboursement. Subventions Les subventions reçues correspondent à des aides non remboursables comptabilisées au compte de résultat lorsqu'il existe une assurance raisonnable que la Société respectera les conditions inhérentes à l'octroi de ces subventions et que les subventions auront été reçues. Les subventions qui correspondent à des acomptes sont présentées en tant que produits différés et enregistrées en produits à concurrence des dépenses engagées dans le cadre du programme de recherche et développement auquel la subvention se rapporte. Crédit d'impôt recherche Des crédits d'impôt recherche (CIR) sont octroyés aux entreprises par les autorités fiscales françaises afin de les inciter à réaliser des recherches techniques et scientifiques. Les entreprises qui justifient de dépenses remplissant les critères requis (dépenses de recherche en France ou, depuis le 1er janvier 2005, au sein de l'Union européenne ou dans un autre État partie à l'accord sur l'Espace économique européen et ayant conclu avec la France une convention fiscale contenant une clause d'assistance administrative) bénéficient d'un crédit d'impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l'impôt sur les sociétés dû au titre de l'exercice de réalisation des dépenses et des trois exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire en numéraire. Les dépenses prises en compte pour le calcul du CIR ne concernent que des dépenses de recherche et développement. La Société bénéficie du CIR depuis sa création et reçoit des remboursements en numéraire l'année qui suit la date de sa comptabilisation en tant que crédit d'impôt dans les états financiers de la Société, en vertu de l'application des règles fiscales de l'Union européenne pour les petites et moyennes entreprises en conformité avec les textes réglementaires. Le crédit d'impôt recherche est présenté dans le compte de résultat au crédit de la ligne « Impôts sur les bénéfices ». 2.13 Chiffres d'affaires Le chiffre d'affaires correspond le cas échéant à la juste valeur de la contrepartie reçue ou à recevoir au titre des biens et des services vendus dans le cadre habituel des activités de la Société. Il est présenté net de la taxe sur la valeur ajoutée, des retours de marchandises, des rabais et des remises. Dans le cadre de ses activités ordinaires, la Société peut conclure des accords de partenariat avec des groupes pharmaceutiques. La rémunération de ces contrats est en général basée sur : 300 - le paiement d'une prime à la signature (c'est-à-dire un paiement initial) ; - des paiements pour des développements spécifiques basés sur l'atteinte d'étapes réglementaires ; - la rémunération des efforts de recherche et développement ; - le produit des ventes de produits (redevances et paiements basés sur les ventes). Lorsque le contrat prévoit que la Société a encore des obligations à rendre dans le cadre du partenariat, les avances non remboursables sont différées et comptabilisées en chiffre d'affaires de façon étalée sur la période de l'accord de collaboration. Les paiements d'étape représentent des montants reçus de partenaires au titre de ces accords de collaboration. Leur perception dépend de la réalisation de certains objectifs de développement. Les paiements d'étape sont comptabilisés comme profit lorsque le fait générateur est avéré et qu'il n'existe plus de conditions suspensives à leur règlement. Les faits générateurs peuvent être des étapes de développement, ou encore des étapes réglementaires ou la commercialisation de produits issus des travaux de développement réalisés dans le cadre de l'accord. Les paiements basés sur un niveau de ventes ainsi que les redevances assises sur les ventes sont comptabilisés en produits lorsqu'ils deviennent exigibles, en fonction des ventes réalisées par le partenaire de la Société. 2.14 Informations sectorielles La Société opère sur un segment : le développement de traitements innovants pour les maladies métaboliques chroniques graves, notamment la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et les maladies métaboliques rares. 2.15 Frais de recherche et développement Les frais de recherche et développement sont enregistrés en charges. 2.16 Résultat financier/(perte) Le résultat financier net/(perte) comprend : les charges liées aux intérêts courus sur les dettes financières ; - les produits liés aux intérêts reçus ; - les gains ou pertes de change sur les devises. - 2.17 Résultat exceptionnel/(perte) Les charges et produits hors activités ordinaires de la Société constituent le résultat exceptionnel. 2.18 Résultat par action Le résultat de base par action est calculé en divisant le résultat (perte) attribuable aux porteurs d'actions de la Société par le nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation au cours de la période. Le résultat (perte) dilué par action est déterminé en divisant le résultat (perte) attribuable aux porteurs de titres de capital et d'instruments dilutifs par le nombre moyen pondéré d'actions en circulation et d'instruments dilutifs au cours de la période. 301 Dans le calcul du résultat dilué par action, des instruments donnant droit au capital de façon différée, tels que les BSA, peuvent ne pas générer d'effet dilutif en cas de perte. Dans ce cas, ces instruments ne sont pas pris en compte. Note 3 : Immobilisations incorporelles, corporelles et financières VALEURS BRUTES DES IMMOBILISATIONS 31 déc. 2023 Acquisitions Sorties Reclassements 31 déc. 2024 (montants en K€) Licences (1) 16 572 - 16 572 - - Logiciels 122 - 43 - 79 Total immobilisations incorporelles 16 694 - 16 615 - 79 Installations générales, agencements et 405 - 253 - 152 aménagements Matériel de bureau, informatique et mobilier 242 - 152 - 90 Total immobilisations corporelles 647 - 405 - 242 Titres de participation (2) 155 - - - 155 Fiducies (3) - 9 185 - - 9 185 Actions propres 27 - 21 - 6 Dépôt contrat de liquidité 27 - 1 - 26 Autres immobilisations financières 146 4 75 - 75 Total immobilisations financières 356 9 189 97 - 9 447 TOTAL 17 697 9 189 17 117 - 9 767 Valeur AMORTISSEMENT ET DÉPRÉCIATION DES comptable IMMOBILISATIONS 31 déc. 2023 Dotations Reprises Reclassements 31 déc. 2024 nette (montants en K€) 31 déc. 2024 Licences (1) 16 572 - 16 572 - - - Logiciels 112 8 43 - 77 2 Total immobilisations incorporelles 16 684 8 16 615 - 77 2 Installations générales, agencements et 374 31 253 - 151 1 aménagements Matériel de bureau, informatique et mobilier 222 20 152 - 90 - Total immobilisations corporelles 596 51 405 - 242 1 Titres de participation (2) 155 - - - 155 - Fiducies (3) - - - - - 9 185 Actions propres - 5 - - 5 1 Dépôt contrat de liquidité - - - - - 26 Autres immobilisations financières - - 75 - - 75 Total immobilisations financières 155 5 75 - 160 9 286 TOTAL 17 435 64 17 095 - 479 9 288 (1) Le 27 septembre 2024, dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed. La Société a modifié son accord avec IPF Partners. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial la Société a mis en place une fiducie sûreté et gestion (la fiducie 3) dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés, dont le PXL065 (Voir Note 1.2) ; (2) Titres de participation des filiales japonaise et américaine dépréciées à 100% ; (3) Le 27 septembre 2024, dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed. La Société a modifié son accord avec IPF Partners. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial la Société a mis 302 en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés (Voir Note 1.2). Au 31 décembre 2024, le solde se compose du compte de dépôt de 4,8 millions d'euros (5 millions de dollars) issu de l'accord de monétisation avec OrbiMed, de l'affectation du résultat 2024 des 3 fiducies de 3,7 millions d'euros ainsi que du montant des avances de trésorerie aux fiducies pour un montant de 746 milliers d'euros ; Acquisition des produits du PXL065 Le 29 août 2018, la Société a conclu un accord stratégique de collaboration et d'acquisition avec DeuteRx (l'« Accord DeuteRx »), concernant le DRX-065 (désormais PXL065) et un portefeuille d'autres candidats- médicaments deutérés pour le traitement des maladies métaboliques rares et spécialisées (bien que la Société détienne les brevets et ait les droits relatifs à toutes les indications du PXL065 et de ce portefeuille), que la Société désigne comme les « Produits PXL065 ». Conformément à l'accord DeuteRx, DeuteRx a vendu, transféré et cédé à la Société tous les droits et intérêts de propriété industrielle et intellectuelle sur le savoir-faire et les droits de brevet de DeuteRx utiles au développement, à la fabrication ou à la commercialisation des produits PXL065. En vertu de l'accord DeuteRx, la Société est responsable et contrôle le développement ainsi que la commercialisation des Produits PXL065. En contrepartie de l'accord DeuteRx, la Société a versé à DeuteRx un paiement initial non remboursable de 6,8 millions d'euros et a émis 1 290 000 actions ordinaires nouvelles au bénéfice de DeuteRx. En vertu de l'accord DeuteRx, la Société est également tenu de payer à DeuteRx, en numéraire ou en actions (évaluées sur la base d'une moyenne quotidienne pondérée en fonction du volume des cours réels de négociation pour une période déterminée), selon le cas, des montants liés à la réalisation de certains objectifs de développement et réglementaires pour les produits dans le cadre des programmes acquis, tels que l'achèvement de certaines phases d'études cliniques et l'obtention d'autorisations de mise sur le marché dans divers pays. La Société est en outre tenu d'effectuer des paiements en numéraire à DeuteRx liés à des objectifs de vente et à des paiements basés sur un faible pourcentage des ventes nettes (sous réserve de réduction dans certaines circonstances). Depuis l'acquisition, la Société a comptabilisé les Produits PXL065 comme actifs incorporels pour un montant de 16 572 milliers d'euros, ce qui comprend le paiement initial de 8 millions de dollars (6 866 milliers d'euros), 791 milliers d'euros de coûts d'acquisition et 8 914 milliers d'euros payés en actions. Transfert du PXL065 en Fiducie 3 Le 27 septembre 2024, un accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaires de premier rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés au PXL770 et PXL065. Les potentiels flux futurs issus d'un partenariat avec l'un ou l'autre de ces produits seront entièrement affectés au bénéfice de la Société. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL770 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, 303 • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL065 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, dont 16 572 milliers d'euros de valeur brute et 16 572 milliers d'euros de dépréciation. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Stratégie de développement pour PXL065 Malgré le transfert du PXL065 en fiducie, son contrôle est conservé par le constituant (la société Poxel) qui continue à en assumer les risques et avantages. Le constituant conserve la possibilité de poursuivre le développement de cet actif, dans le respect des termes de l'acte de fiducie. La stratégie de la Société est de poursuivre le développement du PXL065 pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) mais également d'explorer son potentiel dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD) et dans la cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Dans la MASH, compte tenu du coût de développement nécessaire pour obtenir une éventuelle autorisation de mise sur le marché, la Société compte s'associer à un partenaire pour le développement de la phase 3 et la commercialisation. La Société recherche activement le partenaire le plus adapté. Dans ALD, la Société étudie la meilleure stratégie de développement clinique. Dans la CMH, deux études précliniques dans des modèles établis de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique ont confirmé une réduction significative de l'hypertrophie du myocarde associée à une réduction significative de la fibrose cardiaque de ces souris, soulignant ainsi le potentiel du PXL065 dans cette pathologie. En fonction de l'état du financement et de l'intérêt des partenaires, la Société décidera de poursuivre le développement du PXL065 dans cette pathologie seule ou de trouver un partenaire auquel s'associer. Cependant, à la date de l'approbation des comptes par le Conseil d'administration, la Société ne peut être certaine qu'elle sera en mesure de trouver des partenaires dans la MASH pour le PXL065 ou de lever des fonds supplémentaires pour le développement du PXL065 dans l'ALD et dans la CMH, ces fonds pourraient ne pas être disponibles à des conditions acceptables, voire ne pas être disponibles du tout. En particulier, dans la MASH, indication dans laquelle il n'y a actuellement aucun produit thérapeutique approuvé, un certain nombre de sociétés de l'industrie pharmaceutique ont subi des revers importants dans les essais cliniques de Phase 2 et 3, même après avoir obtenu des résultats prometteurs dans des essais cliniques antérieurs. Cela pourrait avoir un impact sur l'intérêt de partenaires potentiels pour le domaine de la MASH en général et sur la capacité de la Société à trouver un partenaire pour poursuivre le développement du PXL065. En outre, la Société est exposée à certains risques qui pourraient réduire de manière significative son horizon de financement et entraîner une incertitude significative sur la capacité de la Société à poursuivre ses activités (voir Note 2.1 - Continuité de l'exploitation et Note 24 - Risque de liquidité). Test de dépréciation En 2018, dans le cadre de l'accord signé avec DeuteRx, la société a acquis les droits exclusifs d'un candidat médicament innovant en phase de développement clinique pour le traitement de la MASH (PXL065). Cette acquisition a été comptabilisée en tant qu'immobilisation incorporelle pour un montant de 16 572 milliers d'euros, qui inclut 791 milliers d'euros de frais d'acquisition. 304 Au cours de l'exercice 2023, la Société a comptabilisé une perte de valeur pour la totalité de la valeur du PXL065, soit 16 572 milliers d'euros, justifiée par le fait que : - la société ne disposait pas des fonds suffisants pour lancer le plan de développement du PXL065 dans la MASH ou l'ALD, - le niveau de capitalisation boursière de la société - le contexte macroéconomique difficile Dans le cadre de la restructuration de la dette avec IPF Partners (voir Note 6 – Emprunts et dettes financières) le PXL065 a été transféré dans une fiducie sûreté pour sa valeur nette comptable, soit une valeur nulle. En effet, à la date du transfert, tout comme au 31 décembre 2024, la Société considère que les éléments précités demeurent et que la perte de valeur doit être maintenue. La société estime cependant que le potentiel de cette molécule dans la MASH, et éventuellement dans d'autres indications, telles que l'ALD, reste très prometteur, et que les hypothèses retenues pour le test de dépréciation établi pour les besoins des états financiers annuels 2022 restent inchangées. La société travaille activement sur un partenariat pour poursuivre le développement du PXL065 dans la MASH, et potentiellement dans des maladies métaboliques rares. En fonction de l'avancée de ces discussions, la valeur de cet actif, le PXL065, pourra être réévalué. Note 4 : Créances et autres créances Ventilation des créances de la Société au 31 décembre 2024 : 31 déc. 2024 ÉTATS DES CRÉANCES, AUTRES CRÉANCES Montant brut À 1 an au plus À plus d'un an (montants en K€) Actif immobilisé Autres immobilisations financières 106 74 32 Total actif immobilisé 106 74 32 Actif circulant Avances et acomptes 70 70 - Créances clients 228 228 - Crédit d'impôt recherche 161 161 - Créances inter-entreprises 1 676 1 676 - Taxe sur la valeur ajoutée ou TVA 515 515 - Autres créances – fiducie gestion - - - Autres créances diverses 16 16 - Total actif circulant 2 666 2 666 - Charges constatées d'avance 408 408 - Frais d'émission d'emprunt 13 13 - Total 3 193 3 161 32 En l'absence de résultat imposable au moins égal au montant de la créance sur l'État relative au Crédit d'Impôt Recherche (« CIR »), le solde de ce montant est remboursable l'année suivant celle de sa constatation, lorsque la Société a le statut de PME au sens européen du terme, ce qui est le cas de Poxel. 305 Les créances de TVA concernent principalement la TVA déductible ainsi que les demandes de remboursement de TVA pour un montant de 201 milliers d'euros. La société a entamé des démarches dont une requête auprès du tribunal afin d'obtenir le remboursement des sommes concernées. Ces remboursements ont été effectués au cours du mois de juillet 2025. Note 5 : Trésorerie et équivalents de trésorerie La trésorerie et les équivalents de trésorerie sont présentés ci-dessous : 31 déc. 2024 31 déc. 2023 TRÉSORERIE ET ÉQUIVALENTS DE TRÉSORERIE (montants en K€) Valeur comptable Valeur comptable Dépôts à terme - - Comptes bancaires 3 001 2 141 Total trésorerie et équivalents de trésorerie 3 001 2 141 Note 6 : Emprunts et dettes financières EMPRUNTS ET DETTES FINANCIÈRES 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Prêt remboursable IRIS 4 270 6 400 Dette IPF 17 300 35 252 Dette Orbimed 48 017 - Prêts Garantis par l'État (PGE) 2 905 5 751 Autres dettes financières 19 58 Total emprunts et dettes financières 72 511 47 461 Dette financière IPF La Société a emprunté un total de 30 millions d'euros à IPF Partners. Le financement se compose de trois tranches d'obligations distinctes : 6,5 millions d'euros, 10 millions d'euros et 13,5 millions d'euros. Les trois tranches ont été tirées successivement en novembre 2019, mars 2020 et juin 2021. Pour chaque tranche, la Société a émis des bons de souscription d'actions permettant respectivement l'achat de 264 587 actions ordinaires au prix d'exercice de 7,37 € (tranche A), 209 967 actions ordinaires au prix d'exercice de 7,14 € (tranche B) et 156 250 actions ordinaires au prix d'exercice de 6,72 € (tranche C). La Société a encouru respectivement 296, 150 et 203 milliers d'euros de frais de transaction. Les bons de souscription d'actions attachés à chaque obligation présentent les caractéristiques suivantes : Les bons de souscription d'actions peuvent être exercés dans les 7 ans qui suivent leur - émission après la date de signature (à savoir novembre 2026, mars 2027, juin 2028) ; Un bon de souscription d'actions est attaché à chaque obligation (6,5 millions de bons de - souscription d'actions ont été émis pour la tranche A, 10 millions pour la tranche B et 13,5 millions pour la tranche C) ; Les bons de souscription d'actions permettent l'achat de 264 587 actions ordinaires au prix - d'exercice de 7,37 € (tranche A), 209 967 actions ordinaires au prix d'exercice de 7,14 € (tranche B) et 156 250 actions ordinaires au prix d'exercice de 6,72 € (tranche C). Le prix d'exercice peut toutefois être modifié en cas d'augmentation de capital au-dessus de 306 10 millions d'euros (en une fois ou de façon cumulée) entre le tirage et le 31 décembre 2022 avec un cours de l'action inférieur à 7,37 € (tranche A) ou à 7,14 € (tranche B) ou à 6,72 € (tranche C). Premier accord de restructuration En août 2022, afin d'étendre son horizon de financement la Société a conclu un accord de restructuration de sa dette existante avec IPF Partners. Cette restructuration consiste à reporter les remboursements des 3ème et 4ème trimestres 2022, d'un montant de 3,2 millions d'euros jusqu'en février 2023. Par ailleurs, IPF Partners et la Société ont convenu de réaménager temporairement les covenants financiers de l'emprunt jusqu'au 31 janvier 2023 afin de permettre leur respect jusqu'en février 2023, indépendamment de tout autre financement complémentaire de la Société. L'amendement de la ligne de crédit comprend également une augmentation de 3 % des intérêts capitalisés (PIK Margin, qui viennent s'ajouter aux 2 % existants). IPF percevra également une commission de sortie, payable avec le dernier remboursement de chaque tranche, fixée à un montant total d'environ 4,1 millions d'euros. Dans le cadre de l'accord de restructuration, IPF a été nommé censeur au Conseil d'administration de la Société. IPF aura le même droit d'information que les administrateurs et pourra participer aux réunions du Conseil d'administration sans droit de vote. Deuxième accord de restructuration Le 22 mars 2023, la société a conclu un accord avec IPF, conduisant à reporter tous les remboursements de dette qui reprendront lorsque le taux de redevance sur les ventes nettes de TWYMEEG atteindra 10 %, ce qui entrainera des redevances nettes positives pour Poxel. Ce franchissement de seuil, qui interviendra lorsque les ventes nettes de TWYMEEG au Japon atteindront 5 milliards de yens. Les redevances nettes positives et les paiements basés sur les ventes seront affectés au remboursement de la dette jusqu'au remboursement total du prêt. En plus du report des remboursements de la dette mentionné ci-dessus, la société et IPF ont convenu de définir de nouveaux covenants financiers. Ces covenants ont de nouveau été revus lors de l'accord de restructuration de septembre 2024. L'accord de restructuration de la dette comprend également une augmentation du taux d'intérêts en numéraire (Cash Margin) pour la 3e tranche pour s'établir à EURIBOR 3M + 6,5%, ainsi qu'une augmentation de 6% des intérêts capitalisés (PIK Margin) pour toutes les tranches, en plus des 5% d'intérêts capitalisés existants. Par ailleurs, en cas de remboursement anticipé volontaire de la part de la société et dans un délai de 3 ans à compter de la restructuration de la dette, l'accord de restructuration prévoit le paiement d'une prime d'un montant de 7 millions d'euros diminuant de manière linéaire et jusqu'à 0 euros entre la date de restructuration et celle de son troisième anniversaire. La société s'est également engagée à contrôler ses dépenses opérationnelles dans le cadre d'un budget garantissant le respect du covenant lié à la position minimum de trésorerie. L'accord prévoit également des cas de défaut supplémentaires, en particulier liés à la poursuite de l'exécution de l'Accord avec Merck Serono et de l'Accord de Licence avec Sumitomo ainsi que des droits d'information additionnels envers IPF en particulier relatifs aux ventes de l'Imeglimine, à la propriété intellectuelle et au niveau de dépenses opérationnelles. IPF conserve sa fonction de Censeur au sein du Conseil d'Administration et des comités du Conseil d'Administration de la société jusqu'à ce que le prêt soit remboursé en intégralité. 307 Troisième accord de restructuration Le 27 septembre 2024, la Société a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). De ce fait, la Société a conclu un troisième accord de restructuration avec IPF Partners pour le remboursement du capital restant dû. Cet accord prévoit les modifications suivantes : • Remboursement de 23,7 millions d'euros par Poxel à IPF Partners se décomposant comme suit: o Remboursement total de la Tranche A pour un montant de 6,4 millions d'euros, Remboursement total de la Tranche B pour un montant de 10,4 millions d'euros, o o Remboursement partiel de la Tranche C pour un montant de 4,7 millions d'euros, o Frais de remboursement anticipé de 2,2 millions d'euros. • Capital restant dû au titre de la Tranche C à hauteur de 12,3 millions d'euros au jour de la restructuration. Le capital restant dû est de 13,1 millions d'euros au 31 décembre 2024, l'augmentation étant due aux intérêts capitalisés du 4e trimestre 2024. • La Société et IPF Partners ont convenu d'un réaménagement des modalités d'amortissement du solde de l'emprunt dont les principales évolutions sont les suivantes : o Taux d'intérêt en numéraire porté à 0% (contre 6,5% précédemment), o Taux d'intérêt capitalisé (intérêts PIK) porté à 27% (contre 11% précédemment) pouvant être réduit à 25% en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, Maintien des commissions de sortie d'ores et déjà agréées pour un montant de 4,1 o millions d'euros. • Le remboursement de la dette restante, des intérêts capitalisés et des commissions de sortie, sera principalement basé sur : o 100% du montant résiduel provenant du compte séquestre dans le cadre de la transaction avec OrbiMed, attendu sur le premier trimestre 2025 pour un montant de 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros) suite à l'atteinte, par Sumitomo Pharma, du pallier de vente de 5 milliards de Yen au 31 décembre 2024 (voir Note 23), les redevances de TWYMEEG® au Japon à partir de la date de désintéressement total o d'OrbiMed. A cette date, 75% des redevances de TWYMEEG® au Japon seront affectés au remboursement de la dette IPF et 25% au bénéfice de la société. • L'accord de restructuration prévoit, en complément, l'affectation d'autres flux financiers au remboursement de la dette IPF : 75% des flux financiers perçus par la Société, en cas de partenariat pour le o développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde, au prorata des créances détenues par IPF Partners et par les prêteurs du PGE, 50% des tirages effectués au titre du financement structuré avec IRIS. o • Suppression des covenants financiers (Voir Note 20.7) à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. 308 • Dans l'hypothèse où la position de trésorerie serait inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois : o Obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif et l'arrêt de la protection intellectuelle de l'ensemble des brevets liés aux actifs de la Société, hors Imeglimine, limitant ainsi fortement toute opportunité de développement et de partenariat du PXL065 et du PXL770 ; o Introduction d'une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, sous réserve de la mise en place de ce plan d'économies et en l'absence de tout autre cas de défaut (incluant notamment le rejet de la résolution financière permettant de procéder à une augmentation de capital au profit de personnes nommément désignées, IRIS). Cette tranche additionnelle pourrait permettre le respect du covenant financier (Voir Note 20.7) et ainsi garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En l'absence de tirage, la société est redevable de frais de mise à disposition à hauteur de 6% annuel sur les sommes non encore tirées. Ces frais sont payables trimestriellement, ou, à défaut, capitalisés et ajoutés au nominal de la dette annuellement. Les frais de mise à disposition de la Tranche D s'élèvent à 99 milliers d'euros au 31 décembre 2024. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers la société. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué au premier trimestre 2025 avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du pallier de ventes nettes de 5 milliards de yen, voir Note 23), IPF renonce à toute accélération dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. Une fois qu'IPF Partners aura reçu le remboursement de la dette restante et des commissions de sortie associées, Poxel retrouvera l'intégralité des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon, sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et sur les flux financiers en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans le reste du monde. Les conditions et modalités des bons de souscription d'actions (BSA) existants détenus par IPF Partners, qui étaient attachés aux obligations des Tranches A, B et C donnant droit à la souscription de 630 804 actions à respectivement 7,37 euros, 7,14 euros, 6,72 euros par BSA pour chaque tranche, restent inchangées et donc n'entraînent aucune dilution supplémentaire potentielle. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion (voir Note 1.2) dans lesquelles plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. 309 Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025 (voir Note 23). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, un évènement de défaut leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 17,1 millions d'euros au 31 décembre 2024). À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 23), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. Dette en fonds propres IRIS Le 8 août 2022, la société a annoncé la mise en œuvre d'un financement en actions avec IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées. Le 22 mars 2023, la société a annoncé un financement similaire (collectivement, les « Accords IRIS »). Ce financement vise à étendre l'horizon de financement de la société dans le cadre de la poursuite de ses opérations. Les fonds seront principalement utilisés pour soutenir les activités réglementaires et de développement en cours ainsi que pour les besoins généraux de l'entreprise. Conformément aux termes du premier accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans intention de conserver une participation dans le capital social de la Société, s'est engagée à souscrire des obligations convertibles en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros. Deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune ont été tirées au quatrième trimestre 2022, portant le total à 6 millions d'euros. Dans le deuxième accord, une tranche initiale de 3,5 millions d'euros a été tirée en mars 2023. À la seule discrétion de la Société, des tranches supplémentaires pouvant atteindre 11,5 millions d'euros au total peuvent être prélevées jusqu'en mars 2025, portant le total à 15 millions d'euros pour la deuxième facilité en fonds propres. Le tirage de tranches supplémentaires est sous réserve que le montant cumulé maximal des obligations remboursables en circulation détenues par IRIS à tout moment ne dépasse pas 7,0 millions d'euros. À la date du présent rapport, le montant des obligations remboursables détenues par IRIS est de 4,3 millions d'euros. L'accord avec IRIS inclut également les cas de défaut habituels pour ce type de financement, y compris l'absence de livraison des actions en temps voulu pour la conversion des obligations remboursables (par exemple, en cas d'insuffisance des autorisations délivrées par l'assemblée générale des actionnaires ou de non-publication d'un prospectus, selon les cas), le retrait des actions de la société de la cote, tout défaut de paiement d'un emprunt existant ou l'introduction d'une procédure de faillite ou procédure similaire. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans l'accord, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. IRIS a le droit de demander à tout moment la conversion de ses obligations en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société, en une ou plusieurs fois, jusqu'au remboursement intégral des obligations. L'émission ou la livraison d'actions suite au remboursement des obligations sera effectuée à chaque date de remboursement sur la base de 80 % du cours moyen journalier le plus bas pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations remboursables, étant précisé que le prix de conversion des obligations remboursables est soumis à un plancher, qui correspond au montant le plus élevé entre (i) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations 310 remboursables, minoré d'une décote de 20 % (tel que décidé par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), (ii) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur un (1) jour de négociation précédant immédiatement la date de conversion des obligations remboursables, minoré d'une décote de 8 % (tel que décidé par le Conseil d'administration agissant au titre de la délégation accordée par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), et (iii) la valeur nominale des Actions. Pendant la durée du financement, IRIS devrait vendre les actions nouvellement émises ou les actions existantes sur le marché ou dans le cadre d'opérations de blocs. Les actions nouvelles émises dans le cadre de cet accord seront admises aux négociations sur Euronext Paris. Aucune demande d'admission aux négociations sur quelque marché que ce soit ne sera faite pour les obligations. Dans le cadre du financement par actions avec IRIS, M. Thomas Kuhn, Directeur général, s'est engagé à prêter à IRIS une partie de ses actions. Au 31 décembre 2024, ce prêt se compose de 700 000 actions. Ce prêt vise à faciliter la mise en place de ce financement et éviter tout retard potentiel du règlement-livraison des actions émises lors de la conversion des obligations. Ce contrat de prêt prendra fin au plus tard à la date de conversion intégrale des obligations. Au 31 décembre 2024, la société a tiré 11,8 millions d'euros dans le cadre du second accord avec IRIS. Prenant acte, de la non-adoption de certaines délégations en matière financière lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 par les actionnaires de la Société, le Conseil d'Administration a décidé de suspendre jusqu'à nouvel ordre ses tirages au titre de la ligne de financement en fonds propres conclue avec IRIS (Voit Note 1.2). A la date de ce rapport, les tirages et conversions sont toujours suspendus. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025 (voir Note 23). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés avec IRIS un évènement de défaut lui permettant d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire, d'un montant de 4,3 millions d'euros au 31 décembre 2024. À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS n'a pas demandé le remboursement anticipé de sa créance. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 23), ce remboursement anticipé ne peut être demandé. Dette PGE En octobre 2020, la Société a reçu l'accord de BNP Paribas, Bpifrance et CIC Lyonnaise de Banque pour un financement non dilutif de 6 millions d'euros sous la forme d'un prêt garanti par l'État français. Chaque prêt est conclu pour une durée initiale d'un an, avec une option d'amortissement sur 5 ans. En juillet 2021, des avenants aux contrats d'origine ont été signés afin d'exercer l'option d'extension et de formaliser une période de paiement des intérêts seuls de 2 ans suivie d'une période de remboursement de 4 ans. Premier accord de restructuration Le 22 mars 2023, la société a conclu un accord de restructuration de dette (similaire à celui conclu avec IPF) avec les banques auprès desquelles elle avait souscrit en 2020 un Prêt Garanti par l'État (Prêt PGE) pour un montant de 6 millions d'euros, dans le contexte de la pandémie de COVID-19. 311 Cet accord conduit à reporter tous les remboursements des dettes avec les banques du PGE qui reprendront lorsque le taux de redevance sur les ventes nettes de TWYMEEG atteindra 10 %, ce qui entrainera des redevances nettes positives pour Poxel. L'accord prévoit l'affectation des redevances nettes positives et des paiements basés sur les ventes au remboursement de la dette jusqu'au remboursement total du prêt. Au-delà, les redevances nettes et les paiements basés sur les ventes reviendront à la société. Deuxième accord de restructuration En septembre 2024 (voir Note 1.2), la société a conclu un accord de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») ainsi que des accords visant à restructurer sa dette existante avec les banques PGE. Ainsi, ces accords prévoient : - Le remboursement partiel initial de 2,6 millions d'euros correspondant à l'ensemble des échéances dues à la date de conclusion de l'accord avec OrbiMed, au titre du calendrier initial du PGE conclu avant la restructuration de mars 2023, - Le réaménagement des modalités d'amortissement du solde restant dû selon des échéances linéaires, dont 0,3 million d'euros sur le dernier trimestre 2024, ne dépendant plus de royalties et n'incluant pas de période de différé, - Le maintien du taux d'intérêt fixé lors de l'accord de mars 2023. Dette OrbiMed Selon les termes de l'accord conclu en septembre 2024, Poxel a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars (44,7 millions d'euros)65 en l'échange de l'émission de 50 millions de dollars d'obligations. Concomitamment, une partie du produit de la transaction, pour un montant de 7,5 millions de dollars (6,7 millions d'euros)65 a été déposée par la société sur un compte séquestre en fiducie. Chaque trimestre, sera prélevé de ce compte un montant de 1,25 million de dollars afin d'être versés au bénéfice d'OrbiMed, en remboursement des obligations émises, jusqu'à ce que les ventes nettes de TWYMEEG® atteignent 5 milliards de JPY (30,6 millions d'euros), date à laquelle la fiducie du Groupe commencera à percevoir les premières redevances (nettes des redevances dues à Merck) et paiements basés sur les ventes (prévus début 2025 sur la base des ventes 2024 selon le prévisionnel de Sumitomo Pharma). Le montant résiduel du dépôt sera alors restitué à la Société, en plus des 42,5 millions de dollars (38,1 millions d'euros)65, nets du dépôt, perçus à la signature de l'accord. Comme décrit en Note 23, ce pallier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros), a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. L'atteinte de ce premier pallier a également permis le versement des premières redevances au titre du remboursement de l'emprunt obligataire contracté avec OrbiMed. Conformément au contrat, cet évènement permet de lever tout recours contre la société dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. Les flux financiers suivants, uniquement, sont dédiés au remboursement des obligations : - les redevances payables par Sumitomo Pharma sur les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon, diminuée des redevances à reverser à Merck Serono, - les paiements commerciaux basés sur les ventes dus par Sumitomo Pharma en lien avec la commercialisation de TWYMEEG® au Japon ainsi que, 312 - une partie des flux financiers perçus par la société, en cas de partenariat pour le développement et la commercialisation de l'Imeglimine dans les pays de l'Asie autres que le Japon, et pour lesquels Poxel vient de récupérer les droits auprès de Sumitomo Pharma. L'accord expirera une fois qu'OrbiMed aura reçu un rendement plafonné équivalent à 200% de son paiement initial, soit 100 millions de dollars. Aux termes de cet accord, Poxel retrouvera l'ensemble des droits sur les redevances issues des ventes de TWYMEEG® au Japon et sur les éventuels paiements commerciaux basés sur les ventes et utilisera la majorité de ces produits pour rembourser le capital restant dû à IPF Partners. Outre les cas de défauts, engagements, déclarations et garanties usuels tels que le non-paiement ou l'invalidité des contrats sous-jacents aux redevances TWYMEEG®, les modalités du contrat de monétisation des redevances de TWYMEEG® prévoient un recours, au bénéfice d'OrbiMed, sous forme d'apport additionnel trimestriel de 1,25 million de dollars, et plafonné, au total, à 5 millions de dollars (soit 4 trimestres maximum) dans le cas où le compte de dépôt serait épuisé et le premier pallier de ventes de 5 milliards de JPY non atteint. Dès le versement des premières redevances à OrbiMed (à savoir, dès l'atteinte du pallier de 5 milliards de yen de ventes nettes pour TWYMEEG® au Japon, aucun recours ne pourra être engagé contre la société dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. En garantie des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette OrbiMed, la société a mis en place deux fiducies sûreté et gestion (voir Note 1.2) dans lesquelles plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie. Conformément à l'accord conclu avec OrbiMed, les 50 premiers millions de dollars seront comptabilisés en charges d'intérêts. Puis, lorsque les reversements cumulés auront atteint 50 millions de dollars, les redevances seront affectées au remboursement du capital de la dette obligataire avec OrbiMed jusqu'à atteindre 50 millions de dollars, soit un rendement total de 100 millions de dollars tel que prévu par l'accord (voir Note 2.11). Note 7 : Charges constatées d'avance Les charges constatées d'avance par nature se décomposent comme suit : CHARGES CONSTATÉES D'AVANCE 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Locations immobilières 37 111 Assurances 330 369 Redevances, abonnements 29 28 Autres 12 8 Total charges constatées d'avance 408 516 313 Note 8 : Capitaux propres 8.1 Variations des capitaux propres La variation des capitaux propres s'analyse comme suit : Capital Primes Report à Capital Capitaux Nombre Réserves Résultat d'émission nouveau propres d'actions POXEL Variation des capitaux propres (montants en K€) Au 31 décembre 2022 30 171 757 603 12 155 16 643 -19 545 -26 668 -16 812 Affectation du déficit 2022 - - - -26 668 26 668 - Résultat net 2023 (perte) - - - - -35 867 -35 867 Émission d'actions : 8 231 279 165 4 003 - - - 4 167 Conversion IRIS Frais sur émission d'actions 250 675 5 -5 - - - - Émission de BSA - - - - - - Au 31 décembre 2023 38 653 711 773 16 152 16 643 -46 213 -35 867 -48 511 Affectation du déficit 2023 - - - -35 867 35 867 - Résultat net 2024 (perte) - - - - -20 360 -20 360 Émission d'actions : 14 912 312 298 7 332 - - - 7 630 Conversion IRIS Frais sur émission d'actions 114 950 2 -2 - - - - Émission de BSA - - - - - - Au 31 décembre 2024 53 680 973 1 074 23 482 16 643 -82 080 -20 360 -61 241 8.2 Composition du capital social et détail par catégories d'actions Le capital social est fixé à 1 073 619,46 euros. Au 31 décembre 2024, il est divisé en 53 680 973 actions ordinaires entièrement souscrites et libérées, d'une valeur nominale de 0,02 euro. En 2023 et 2024, diverses augmentations de capital ont modifié le capital social de la Société. Ces transactions sont décrites plus en détail à la Note 1.2 Événements marquants. COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Capital (en €) 1 073 619 773 074 Nombre d'actions 53 680 973 38 653 711 Valeur nominale (en €) 0,02 0,02 314 8.3 Évolution du capital social Nombre Augmentation Nombre Valeur d'actions Capital Date Nature des opérations de capital d'actions nominale composant social en € en € créées en € le capital Au 31 décembre 2022 603 435 7 044 329 30 171 757 0,02 603 435 Actions de performance (actions ordinaires) 5 014 250 675 30 422 432 - 608 448 Conversion IRIS 164 625 8 231 279 38 653 711 - 773 074 Au 31 décembre 2023 773 074 8 481 954 38 653 711 0,02 773 074 Actions de performance (actions ordinaires) 2 299 114 950 38 768 661 - 775 373 Conversion IRIS 298 246 14 912 312 53 680 973 - 1 073 619 Au 31 décembre 2024 1 073 619 15 027 262 53 680 973 0,02 1 073 619 8.4 Distribution de dividendes La Société n'a procédé à aucune distribution de dividendes au cours des exercices clos aux 31 décembre 2022, 2023 et 2024. Note 9 : Paiements fondés sur des actions 9.1 Bons de souscription d'actions (BSA) Nombre Nombre de Nombre de Nombre de Prix Nombre de maximum Durée Date d'attribution Type bons bons bons en d'exercic bons émis d'actions à d'exercice exercés caducs circulation e émettre 8 janvier 2015 BSA 25/07/2014 4,00 € 10 ans 42 500 - 42 500 - - 29 avril 2015 BSA 16/06/2015 9,37 € 10 ans 42 500 - - 42 500 42 500 7 mai 2015 BSA 16/06/2015 9,62 € 10 ans 240 000 - - 240 000 240 000 29 janvier 2016 BSA 29/01/2016 9,05 € 10 ans 42 500 - 42 500 - - 29 janvier 2016 BSA 29/01/2016 9,05 € 10 ans 42 500 - 42 500 - - 31 mars 2016 BSA 29/01/2016 9,26 € 10 ans 42 500 - 42 500 - - 27 janvier 2017 BSA 27/01/2017 7,17 € 10 ans 62 500 - 25 000 37 500 37 500 30 juin 2017 BSA 30/06/2017 6,90 € 10 ans 25 000 - 25 000 - - 25 janvier 2018 BSA 2018 6,60 € 10 ans 90 000 - 45 000 45 000 45 000 24 janvier 2019 BSA 2019 5,20 € 10 ans 120 000 - 60 000 60 000 60 000 14 févr. 2020 BSA 2020 10,77 € 10 ans 120 000 - 60 000 60 000 60 000 27 janv. 2021 BSA 2021 7,06 € 10 ans 100 282 - 57 304 42 978 42 978 27 janv. 2022 BSA 2022 4,12 € 10 ans 91 896 - 45 948 45 948 45 948 - - 7 avril 2023 BSA 2023-1 0,70 € 10 ans 29 474 29 474 40 000 - - 7 avril 2023 BSA 2023-2 0,60 € 10 ans 10 000 10 000 10 000 7 avril 2023 BSA 2023-3 15 000 - - 15 000 0,60 € 10 ans 15 000 1er octobre 2024 BSA 2024 27 796 - - 27 796 0,41 € 10 ans 40 000 Au 31 décembre 2024 1 144 448 - 488 252 656 196 678 826 315 9.2 Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) Nombre Nombre de Nombre de Nombre de Durée Nombre de maximum Prix Date d'attribution Type BSPCE BSPCE BSPCE en d'exercic BSPCE émis d'actions à d'exercice exercés caducs circulation e émettre 31 mars 2017 BSPCE 31-03-2017 100 000 - 100 000 - - 5,91 € 10 ans 30 juin 2017 BSPCE 2017-2 177 500 1 666 120 834 55 000 55 000 7,26 € 10 ans 21 septembre 2017 BSPCE 2017-3 15 000 - 15 000 - - 6,01 € 10 ans Au 31 décembre 2024 292 500 1 166 235 834 55 000 55 000 9.3 Stock-options Nombre de Nombre Nombre de Nombre de Nombre Stock- de stock- stock- stock- maximum Prix Durée Date d'attribution Type Options options options options en d'actions à d'exercice d'exercice émises exercées caduques circulation émettre 23 novembre 2016 Stock-options 150 000 - 150 000 - - 12,55 € 10 ans 27 janvier 2017 Stock-options 12 500 - 12 500 - - 6,47 € 10 ans 30 juin 2017 Stock-options 97 500 - 97 500 - - 6,61 € 10 ans 25 janvier 2018 Stock-options 215 000 16 665 198 335 - - 6,79 € 10 ans 27 septembre 2018 Stock-options 130 000 - 100 000 30 000 30 000 6,82 € 10 ans 24 janv. 2019 Stock-options 40 000 - 40 000 - - 5,16 € 10 ans 18 novembre 2019 Stock-options 257 500 - 257 500 - - 7,04 € 10 ans 14 févr. 2020 Stock-options 2020-1 40 000 - 40 000 - - 10,26 € 10 ans 14 févr. 2020 Stock-options 2020-2 230 000 - 215 000 15 000 15 000 10,26 € 10 ans 14 févr. 2020 Stock-options 2020-3 150 000 - 150 000 - - 10,26 € 10 ans 27 janv. 2021 Stock-option 2021-1 40 000 - 40 000 - - 6,64 € 10 ans 27 janv. 2021 Stock-option 2021-2 274 500 - 259 500 15 000 15 000 6,64 € 10 ans 27 janv. 2021 Stock-option 2021-3 70 000 - 70 000 - - 6,64 € 10 ans 19 nov. 2021 Stock-option 2021-4 80 000 - 80 000 - - 5,63 € 10 ans 27 janv. 2022 Stock-option 2022-1 40 000 - 40 000 - - 4,12 € 10 ans 27 janv. 2022 Stock-option 2022-2 390 000 - 375 000 15 000 15 000 4,12 € 10 ans 7 avril 2023 Stock-option 2023-1 40 000 - - 40 000 40 000 0,70 € 10 ans 7 avril 2023 Stock-option 2023-2 135 000 - 120 000 15 000 15 000 0,70 € 10 ans 30 septembre 2024 Stock-option 2024-1 40 000 - - 40 000 40 000 0,41 € 10 ans 30 septembre 2024 Stock-option 2024-2 50 000 - - 50 000 50 000 0,41 € 10 ans Au 31 décembre 2024 2 482 000 16 665 2 245 335 220 000 220 000 316 9.4 Actions de performance Nombre Nombre Nombre Nombre Nombre d'actions de d'actions de d'actions de d'actions de maximum Date d'attribution Type performance performance performance performance d'actions à définitivement attribuées caduques en circulation émettre acquises 27 janvier 2021 Actions de performance 603 250 353 575 250 675 - - 27 janvier 2022 Actions de performance 669 050 554 100 114 950 - - 20 janvier 2023 Actions de performance 935 875 858 681 - 77 194 77 194 30 janvier 2024 Actions de performance 480 000 288 000 - 192 000 192 000 Au 31 décembre 2024 2 688 175 2 053 356 365 625 269 194 269 194 9.5 Instruments de capitaux propres attribués à des dirigeants BSA, BSPCE, Stock-options (SO) et actions de performance au 31 décembre 2024 Actions de Actions de Actions de Actions de performance, Actions de performance, Décision performance, performance, BSA, SO performance, BSA, SO d'émettre les Nom du BSA, SO BSA, SO Type attribuées et bons de exerçables à la BS, actions de bénéficiaire émises, exerçables à la susceptibles souscription, clôture performance attribuées et clôture sous d'être SO expirés (écoulement du et SO souscrites conditions souscrites temps) Actions de Thomas Kuhn 160 000 160 000 - - - 30/01/2024 performance Khoso Baluch Stock-options 40 000 40 000 - - - 01/10/2024 Actions de Thomas Kuhn 160 000 40 000 120 000 - - 20/01/2023 performance Khoso Baluch Stock-options 40 000 40 000 - - - 07/04/2023 Actions de Thomas Kuhn 160 000 - 80 000 80 000 - 27/01/2022 performance Pierre Legault Stock-options 40 000 - 40 000 - - 27/01/2022 Actions de Thomas Kuhn 160 000 - 80 000 80 000 - 27/01/2021 performance Pierre Legault Stock-options 40 000 - 40 000 - - 27/01/2021 Actions de Thomas Kuhn 100 000 - 33 000 67 000 - 29/01/2020 performance Pierre Legault Stock-options 40 000 - 40 000 - - 14/02/2020 Actions de Thomas Kuhn 40 000 - 15 507 24 493 - 24/01/2019 performance Pierre Legault Stock-options 40 000 - 40 000 - - 24/01/2019 Actions de Thomas Kuhn 33 300 - 11 800 21 500 - 25/01/2018 performance Pierre Legault Stock-options 30 000 - 30 000 - - 25/01/2018 Pierre Legault Stock-options 12 500 - 12 500 - - 27/01/2017 Thomas Kuhn BSPCE 50 000 - - 50 000 - 30/06/2017 Pierre Legault BSA 42 500 - 42 500 - - 29/01/2016 Pierre Legault BSA 42 500 - 42 500 - - 31/03/2016 Pierre Legault Stock-options 150 000 - 150 000 - - 23/11/2016 Dans le cadre du recentrage de ses activités, la Société a revu l'organisation de son Conseil d'Administration. Depuis le 31 mars 2023, le Conseil d'Administration de Poxel est désormais composé de 317 4 membres : Khoso Baluch, en tant que nouveau Président du Conseil d'Administration, Thomas Kuhn, en tant que Directeur Général de Poxel, ainsi que Pascale Boissel et Richard Kender en tant que membres indépendants. Pierre Legault, Janice Bourque et Kumi Sato ont démissionné de leur fonction d'Administrateurs et rejoignent l'ancien administrateur John Kozarich au sein d'un comité consultatif nouvellement créé, pouvant se réunir, au besoin, de manière ad-hoc. Comme évoqué dans le communiqué en date du 29 juillet 2025 suite à l'accord signé par Poxel et ses administrateurs avec le principal créancier de la Société, IPF Partners, et dans le contexte du dépôt de la déclaration de cessation de paiement et de la requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon, l'ensemble des administrateurs à cette date de la Société, Madame Pascale Boissel, Monsieur Richard Kender, Monsieur Thomas Kuhn et Monsieur Khoso Baluch, ont chacun remis leur démission avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Lors de sa séance du 31 juillet 2025, le Conseil d'administration de la Société a décidé leur remplacement individuel par cooptation, avec effet immédiat, par les nouveaux administrateurs suivants : - Madame Sophie Jacq Lapointe ; - Monsieur Nicolas Trouche ; - Monsieur Amit Kohli ; - Monsieur Alexandre Bragadir. Ces cooptations seront soumises à ratification lors de la prochaine Assemblée Générale des actionnaires de la Société (voir Note 23). Note 10 : Provisions Litiges et passifs Le 31 décembre 2024, la Société a constitué des provisions au titre : - des cotisations sociales pour un montant de 2 milliers d'euros (contre 17 milliers d'euros au 31 décembre 2023). Ces cotisations se rapportent aux actions de performance attribuées en 2023 et 2024 et uniquement pour les parts non encore acquises. Elles seront exigibles dans le mois qui suit l'acquisition définitive des actions de performance. - des travaux de remise en état primitif de ses locaux situé à Lyon pour un montant de 38 milliers d'euros (voir Note 20.3). - Des pertes de change pour 3,4 millions d'euros relatif à la réévaluation de la dette obligataire avec OrbiMed au 31 décembre 2024. 318 Note 11 : Ventilation des dettes financières et des créances par échéance PASSIFS FINANCIERS 31 déc. 2024 (montants en K€) Montant Moins de De 6 à 12 De 1 à 3 De 3 à 5 Plus de 5 brut 6 mois mois ans ans ans Dette financière Dette financière IPF 17 300 - - - - 17 300 Dette Orbimed (1) 48 017 - - - 28 998 19 019 Prêt remboursable IRIS 4 270 4 270 - - - - Prêts Garantis par l'État (PGE) 2 905 762 768 1 374 - - Intérêts et agios courus 19 19 - - - - Total passifs financiers 72 511 5 062 768 1 364 28 998 36 319 Dettes d'exploitation Dettes fournisseurs et comptes rattachés 1 350 1 350 - - - - Personnel et comptes rattachés 244 88 156 - - - Sécurité sociale et autres organismes sociaux 649 527 123 - - - Autres impôts, taxes et versements assimilés 23 23 - - - - Autres dettes (1) 1 1 - - - - Total dettes d'exploitation 2 268 1 989 278 - - - Total dettes financières et dettes d'exploitation 74 779 7 052 1 046 1 364 28 998 36 319 (1) Voir Note 6 – Dette OrbiMed La Société n'a pas recours aux effets de commerce pour le règlement de ses fournisseurs. Note 12 : Charges à payer VENTILATION DES CHARGES À PAYER 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Dettes financières Intérêts courus 11 56 Dettes fournisseurs et comptes rattachés Fournisseurs - Factures non parvenue 1 075 3 935 Autres charges à payer - 79 Total dettes fournisseurs et comptes rattachés 1 075 4 014 Dettes fiscales et sociales Personnel - provision congés payés 27 35 Personnel - charges à payer 217 70 Charges sociales à payer 584 862 État - charges à payer 11 11 Total dettes fiscales et sociales 839 978 Total charges à payer 1 925 5 048 319 Note 13 : Résultat d'exploitation/(perte) 13.1 Chiffre d'affaires RECETTES ET PRODUITS OPÉRATIONNELS 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Chiffre d'affaires 1 374 2 192 Contrat Sumitomo Pharma 1 207 1 981 Management fees 167 211 Inserm - - En 2024 et 2023, le chiffre d'affaires est principalement lié aux redevances assises sur les ventes de TWYMEEG au Japon. Dans le cadre de l'accord conclu avec OrbiMed, en date du 27 septembre 2024, la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés (voir Note 1.2). Le transfert de ces actifs a donné lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie 1 et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Ainsi le Chiffre d'affaires de Poxel SA pour l'exercice 2024 reflète uniquement le chiffre d'affaires du premier semestre de l'exercice 2024, le chiffre d'affaires du second semestre ayant été comptabilisé dans les comptes sociaux de la fiducie 1 pour un montant de 5 429 milliers d'euros. Le résultat de la fiducie 1 est reporté dans les comptes sociaux de POXEL SA à travers les immobilisations financières (voir Note 3). Le chiffre d'affaires de l'exercice 2023 reflète principalement les 313 millions de yens (2 millions d'euros) de redevances de Sumitomo Pharma, qui représentent 8% des ventes nettes de TWYMEEG® au Japon. Traitement comptable du contrat Sumitomo Pharma : En octobre 2017, la Société a signé un accord de partenariat avec Sumitomo Pharma, aux termes duquel les deux sociétés co-développeront l'Imeglimine pour le traitement du diabète de type 2 au Japon. Sumitomo Pharma financera les coûts de développement de Phase III et les coûts de commercialisation. Ce contrat prévoit les paiements suivants : - un paiement initial de 36 031 milliers d'euros, perçu en décembre 2017 et non remboursable ; - le remboursement des coûts de développement externes engagés dans le cadre des essais cliniques de Phase III, selon les conditions fixées dans le contrat ; - les paiements d'étapes réglementaires et basés sur les ventes ; et - les redevances assises sur les ventes. Comme il s'agit d'un contrat de co-développement, le paiement initial et les refacturations ont été comptabilisés en chiffre d'affaires sur la base du taux d'avancement du programme TIMES de Phase III au Japon. L'avancement a été mesuré par le ratio des coûts engagés sur le total des coûts estimés à l'achèvement, y compris les coûts internes et externes nécessaires à la réalisation de ce développement. 320 La Société s'attend à réaliser une marge positive sur ce contrat. Dans le cas contraire, une perte à terminaison aurait été constatée. L'accord de licence prévoit également le versement par Sumitomo Pharma de paiements d'étape conditionnels, ainsi que des redevances basées sur les ventes d'Imeglimine au Japon. 13.2 Reprises de dépréciations et provisions, et transferts de charges Les transferts de charges sont constitués des avantages en nature. REPRISES DE DÉPRÉCIATIONS ET PROVISIONS, ET TRANSFERTS DE CHARGES 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Avantages en nature 14 16 Autres transferts de charges 6 - Reprise de provisions 168 67 Total reprises de dépréciations et provisions, et transferts de charges 188 83 En 2024, la reprise de provision se rapporte principalement à la reprise de provision concernant ses locaux non occupés au 31 décembre 2023 d'un montant de 98 milliers d'euros ainsi que les travaux de remise en état de ces locaux non occupés au 31 décembre 2023 pour un montant de 38 milliers d'euros. Seule la provision de remise en état des locaux a été reconduite sur l'exercice 2024 (Voir Note 10). 13.3 Charges d'exploitation Le coût des ventes s'élève à 1,2 million d'euros en 2024 et correspond aux redevances de 8 % sur les ventes nettes d'Imeglimine au Japon dues à Merck Serono, dans le cadre du contrat de licence Merck Serono appliqué au contrat de partenariat Sumitomo Pharma concernant le premier semestre de l'exercice 2024. Charges externes Les charges externes se décomposent de la manière suivante : Charges externes 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Sous-traitance, études et recherches (1) 103 330 Honoraires professionnels (2) 7 250 4 691 Déplacements, missions et réceptions 8 43 Honoraires propriété intellectuelle 388 431 Assurances 517 666 Frais de bail et de location (3) 254 476 Autres charges 269 397 Total 8 788 7 034 (1) Aucune nouvelle étude n'a été lancée par la société en 2023 et 2024, limitant les frais de sous-traitance à des études de stabilité et des frais de stockage. 321 (2) La hausse des honoraires professionnels est liée aux frais juridiques et financiers encourus dans le cadre de l'opération de monétisation des redevances issues des ventes de TWYMEEG® avec OrbiMed et de la restructuration des dettes avec IPF Partners et les banques PGE. (3) Sur l'exercice 2023, dans le cadre de son plan d'économie, la Société a dénoncé le bail commercial d'une partie de ses bureaux à Lyon (bail du 1er juillet 2015). Ce bail a pris fin le 30 avril 2024. Par ailleurs, sur l'exercice 2024, la Société a dénoncé le bail de ses locaux encore occupés, situés à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. Impôts, taxes et versements assimilés Les impôts, taxes et versements assimilés correspondent principalement à la contribution à la formation professionnelle. Charges de personnel Ventilation des frais de personnel : Frais de personnel 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Salaires 800 3 803 Charges sociales 428 1 915 Total frais de personnel 1 228 5 719 La baisse des frais de personnel s'explique principalement par le plan d'économies engagé sur l'exercice 2022 et poursuivi sur l'exercice 2023, incluant une réduction significative des effectifs afin d'adapter les ressources aux besoins actuels de la Société. Autres charges Autres charges 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Licence 1 197 1 980 Redevance de licence 235 325 Rémunération de l'activité des administrateurs 195 249 Autres 36 11 Total 1 663 2 565 En 2023 et 2024, les coûts de licence (1 980 et 1 197 milliers d'euros) reflètent le remboursement des redevances que Merck Serono a reçues dans le cadre de l'application du contrat avec Merck Serono au contrat de partenariat de Sumitomo Pharma. Dans le cadre de l'accord conclu avec OrbiMed, en date du 27 septembre 2024, la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés (voir Note 1.2). Le transfert de ces actifs a donné lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie 1 et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Ainsi le Chiffre d'affaires de Poxel SA pour l'exercice 2024 reflète uniquement le 322 chiffre d'affaires du premier semestre de l'exercice 2024, le chiffre d'affaires du second semestre ayant été comptabilisé dans les comptes sociaux de la fiducie 1 pour un montant de 5 429 milliers d'euros. Le résultat de la fiducie 1 est reporté dans les comptes sociaux de POXEL SA à travers les immobilisations financières (voir Note 3). Le coût des ventes consolidé du Groupe est de 2,9 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2024, contre 2 millions d'euros au cours de la période correspondante en 2023. Dans le cadre du recentrage de ses activités, la société a revu l'organisation de son Conseil d'Administration. La rémunération et la structure du conseil d'administration de la société a été revue à la baisse à compter du 2ème trimestre de l'exercice 2023. Dépréciations des immobilisations Au 31 décembre 2023, la Société a comptabilisé une perte de valeur pour la totalité de la valeur du PXL065, soit 16 572 milliers d'euros (Voir Note 3). Le 27 septembre 2024, dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, La Société a modifié son accord avec IPF Partners. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial la Société a mis en place une fiducie sûreté et gestion (la fiducie 3) dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés, dont le PXL065 (Voir Note 3). Note 14 : Résultat financier (perte) PRODUITS FINANCIERS 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Résultat des fiducies - Produits (1) 3 659 2 Produits financiers de participations 60 77 Reprise de provisions financières 1 234 1 048 Gains de change 288 2 Total des produits financiers 5 241 1 129 (1) Le 27 septembre 2024, dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed. La Société a modifié son accord avec IPF Partners. En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial la Société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés (Voir Note 1.2). Au 31 décembre 2024, le produit se compose principalement du résultat des concessions des ventes de TWYMEEG au Japon après déduction de l'obligation envers Merck Serono concernant le second semestre de l'exercice 2024. 323 CHARGES FINANCIÈRES 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Dotation aux provisions pour risques (1) 4 661 1 234 Pertes de change 70 384 Charges d'intérêts (2) 8 547 5 935 Résultat des fiducies - Charges 18 - Frais de remboursements anticipés – Tranche A et B IPF Partners (3) 2 168 - Frais de mise à disposition Tranche D – IPF Partners (3) 99 - Autres 29 1 Total charges financières 15 592 7 553 (1) dont 3,3 millions d'euros de perte de change latente relative à la réévaluation, au 31 décembre 2024, de l'emprunt obligataire de 50 millions de dollars avec OrbiMed. (2) dont 6 millions d'euros d'intérêts relatifs à la dette avec IPF Partners et 2,3 millions d'euros d'intérêts relatif à la dette avec OrbiMed. Conformément à l'accord conclu avec OrbiMed, les 50 premiers millions de dollars seront comptabilisés en charges d'intérêts. Puis, lorsque les reversements cumulés auront atteint 50 millions de dollars, les redevances seront affectées au remboursement du capital de la dette obligataire avec OrbiMed jusqu'à atteindre 50 millions de dollars, soit un rendement total de 100 millions de dollars tel que prévu par l'accord. (3) Voir Note 6. Le résultat financier aux 31 décembre 2023 et 2024 est principalement composé : - des intérêts sur la dette IPF, OrbiMed et sur la dette PGE ; - des frais de remboursements anticipés des Tranche A et B de la dette avec IPF Partners ; - des frais de mise à disposition de la Tranche D d'IPF ; - des gains et pertes de change ; - des intérêts sur les placements financiers ; - d'une provision pour dépréciation des comptes courants des filiales ; - Des produits et charges financier(e)s issus des fiducies. Note 15 : Résultat exceptionnel (perte) PRODUITS EXCEPTIONNELS 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Boni sur cession d'actions propres 30 8 Produits sur exercice antérieur - - Reprises d'amortissements/dépréciation exceptionnels des immobilisations 3 46 Total produits exceptionnels 33 54 CHARGES EXCEPTIONNELLES 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Mali sur cession d'actions propres 54 86 Amortissement exceptionnel des immobilisations - - Autres charges exceptionnelles 20 23 Total charges exceptionnelles 74 109 324 Note 16 : Impôts sur les bénéfices Les montants comptabilisés en compte de résultat au titre de l'impôt sur les sociétés correspondent essentiellement au Crédit Impôt Recherche (CIR) et se sont élevés à : - 558 milliers d'euros en 2023 ; - 161 milliers d'euros en 2024. Au 31 décembre 2024, le montant cumulé des déficits d'import indéfiniment reportables depuis la création de la Société s'établit à 262 millions d'euros. Ils représentent un allégement de la dette future d'impôt s'élevant à 65,5 millions d'euros (sur la base d'un taux à 25 %). Aucun autre retraitement n'est de nature à accroître ou alléger la dette future d'impôt. En France, pour les exercices clos à partir du 31 décembre 2012, l'imputation de ces déficits est plafonnée à 1 million d'euros au maximum, majoré de 50 % de la fraction des bénéfices nets excédant ce plafond. Le solde non utilisé du déficit d'impôt reste reportable sur les exercices suivants et peut être différé dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps. Le taux d'impôt applicable à la Société pour son bénéfice hors plus-value long terme est le taux en vigueur en France, soit 25 %. Le taux d'imposition applicable à la Société pour les plus-values long terme et les produits liés à la propriété intellectuelle est le taux en vigueur en France en 2022 et 2023, soit 10 %. Note 17 : Résultat par action Résultat de base Le résultat par action est calculé en divisant le résultat attribuable aux porteurs d'actions de la Société par le nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation au cours de l'exercice. L'ensemble des instruments donnant droit au capital de façon différée (BSA, BSPCE et stock-options) sont considérés comme non dilutifs lorsqu'ils induisent une réduction de la perte par action. Par conséquent, la perte diluée par action est identique à la Perte de Base par action. Résultat dilué Le résultat (perte) dilué par action est déterminé en divisant le résultat (perte) attribuable aux porteurs de titres de capital et d'instruments dilutifs par le nombre moyen pondéré d'actions en circulation et d'instruments dilutifs au cours de la période. En 2023 et en 2024, l'ensemble des instruments donnant droit au capital (BSA, BSPCE et stock-options) est considéré comme non dilutif car il induit une réduction de la perte par action. Par conséquent, la perte diluée par action en 2023 et en 2024 est identique à la Perte de Base par action. RÉSULTAT DE BASE PAR ACTION 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Nombre moyen pondéré d'actions en circulation 47 726 412 33 533 817 Résultat net de la période (€) -20 360 336 -35 866 756 Résultat de base par action (€/action) -0,43 -1,07 Résultat dilué par action (€/action) -0,43 -1,07 325 Note 18 : Parties liées La Société n'a pas conclu de transaction significative à des conditions de marché inhabituelles avec des parties liées. Rémunérations des dirigeants (hors attribution d'instruments de capital) En application de l'article 531-3 du Plan Comptable Général, sont à considérer comme des dirigeants sociaux d'une Société Anonyme à Conseil d'administration le Président du Conseil d'administration, le Directeur général ainsi que les administrateurs personnes physiques ou morales (et leurs représentants permanents). Ventilation de la rémunération versée aux dirigeants (en K€) : Rémunération des mandataires sociaux 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (Montants en K€) Rémunération fixe due 390 414 Rémunération variable due 94 70 Avantages en nature 13 13 Rémunération de l'activité des administrateurs 117 191 TOTAL 614 688 Aucun avantage postérieur à l'emploi n'est octroyé aux membres du Conseil d'administration. Les modalités d'attribution de la part variable de la rémunération sont établies en fonction d'objectifs qualitatifs et quantitatifs assis à 100 % sur le respect d'objectifs au niveau de la Société. Les méthodes employées pour évaluer les avantages relatifs aux paiements fondés sur des actions sont présentées à la Note 9. En vertu de son contrat de management conclu avec la Société, M. Thomas Kuhn bénéficie d'une indemnité liée à son départ contraint sans motif grave et à une clause de non-concurrence comme indiqué ci-dessous : (i) une indemnité équivalente à un an de rémunération fixe à la date de la résiliation. (ii) si celle-ci n'a pas encore été versée, la rémunération variable acquise de l'année civile précédant celle au cours de laquelle la résiliation a lieu. (iii) la rémunération variable acquise de l'année civile au cours de laquelle la résiliation a lieu, en proportion de sa présence effective. (iv) un montant égal à 100 % de la rémunération variable pour l'année au cours de laquelle la résiliation a lieu, sur la base de sa rémunération fixe à la date de la résiliation. (v) une clause de non-concurrence assortie d'une indemnité mensuelle, pendant 18 mois, correspondant à 50 % de la rémunération brute moyenne qu'il a reçue au cours des 12 mois précédant la résiliation. Monsieur Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions 326 de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025 (Voir Note 23). Dans le cadre de sa démission les avantages postérieurs à l'emploi listés ci-dessus ne s'appliquent pas. Note 20 : Engagements 20.1 Avantages sociaux des salariés Méthodologie de calcul Le but de l'évaluation actuarielle est de produire une estimation de la valeur actualisée des engagements de la Société en matière d'indemnités de départ à la retraite prévues par les conventions collectives. Ces obligations liées aux indemnités de départ à la retraite légales ou conventionnelles ont été évaluées au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024. Ces indemnités ne font pas l'objet d'une comptabilisation sous forme de provisions dans les comptes de la Société, mais constituent un engagement hors bilan. Ce montant est déterminé sur la base d'une évaluation actuarielle qui repose sur l'utilisation de la méthode des unités de crédit projetées, prenant en compte la rotation du personnel et les tables de mortalité applicables. Hypothèses actuarielles Les principales hypothèses actuarielles utilisées pour l'évaluation des indemnités de départ à la retraite sont les suivantes : Hypothèses actuarielles 31 déc. 2024 31 déc. 2023 Âge de départ à la retraite Départ volontaire à 65/67 ans Conventions collectives Industrie pharmaceutique Taux d'actualisation 3,35 % 3,20 % (IBOXX Corporates AA) Table de mortalité INSEE 2017 INSEE 2017 Table de hausses salariales 2 % 2 % Taux de rotation du personnel Faible Faible Taux de charges sociales 45 % 45 % AVANTAGES SALARIAUX 31 déc. 2024 31 déc. 2023 (montants en K€) Engagements 15 9 Depuis 2021, la Société a appliqué le changement d'évaluation du passif au titre des pensions en application de la décision de l'IFRIC. Ces engagements ne sont pas couverts par des actifs de régime. 327 20.2 Location financement La Société ne détient pas de contrat de location financement. 20.3 Baux commerciaux Locations immobilières Sur l'exercice 2023, dans le cadre de son plan d'économie, la société a dénoncé le bail commercial d'une partie de ses bureaux à Lyon (bail du 1er juillet 2015). Ce bail a pris fin le 30 avril 2024. Par ailleurs, la société a dénoncé sur l'exercice 2024 le bail de ses locaux situés à Lyon. Ce bail a pris fin en août 2024. Un nouveau bail reconductible mensuellement a été conclu à compter du 1er septembre 2024 dans ces mêmes locaux. Charges et engagements Le tableau ci-dessous présente les engagements de la Société au 31 décembre 2024 : Engagements À 1 an au plus 1 à 3 ans 3 à 5 ans Plus de 5 ans Total (montants en K€) Locations immobilières 52 - - - 52 À compter du 1er septembre 2024, la société a conclu un bail reconductible mensuellement pour ses locaux. La société à constater une provision concernant les travaux de remise en état primitif de ces locaux pour un montant de 38 milliers d'euros (voir Note 10). 20.4 Obligation au titre du contrat signé avec Merck Serono lors de la création de la Société La Société a conclu avec Merck Serono un contrat de cession et de licence en date du 19 mars 2009 amendé en date du 30 juillet 2009, du 22 juin 2010, du 23 mai 2014 puis du 28 novembre 2014 (le « Contrat MS »), qui s'inscrit dans le cadre du « spin-off » des activités de recherche et développement de Merck Serono dans le domaine cardio-métabolique. Aux termes du Contrat MS, Merck Serono a cédé certains brevets et concédé en licence d'autres brevets et du savoir-faire à la Société pour la recherche et développement, ainsi que la commercialisation de produits pharmaceutiques. Cette licence est exclusive pour une liste de 25 molécules, par programme, sélectionnées par la Société. En contrepartie des droits qui lui ont été concédés dans le cadre du Contrat MS, la Société doit verser à Merck Serono : - des redevances sur les ventes nettes de produits couverts par les brevets cédés ou concédés en licence par Merck Serono à un taux à un chiffre dans le haut de la fourchette (« high single digit ») pour l'Imeglimine, et à un taux à un chiffre dans le bas de la fourchette (« low single digit ») pour les autres projets ; 328 - un pourcentage des revenus issus de tout accord de partenariat relatif aux candidats-médicaments couverts par les brevets cédés ou concédés en licence, à un taux à deux chiffres dans le bas de la fourchette (« low double digit »). Pour d'autres produits, si la Société conclut un accord de partenariat, elle sera redevable d'un pourcentage des revenus de partenariat pour les produits couverts par les brevets cédés ou concédés de Merck Serono, dont le taux est fonction du produit et de son stade de développement au moment du partenariat. 20.5 Obligation au titre du contrat DeuteRx La Société a conclu avec DeuteRx un contrat d'acquisition en date du 29 août 2018 portant sur le DRX-065, un candidat-médicament en développement clinique pour le traitement de la stéato-hépatite non- alcoolique (MASH), un portefeuille d'autres candidats-médicaments deutérés pour le traitement de maladies métaboliques rares et de spécialité, et l'ensemble des droits de propriété industrielle et intellectuelle de DeuteRx y afférents. Ce contrat prévoit, pour l'ensemble du portefeuille de produits, l'émission maximale de 4 millions de titres de la Société au bénéfice de DeuteRx, et des paiements liés à l'atteinte d'objectifs de développement, réglementaires et de ventes d'un montant maximum de 545 millions de dollars US, dont une partie pourra être réalisée par émission de titres de la Société. Il prévoit également le versement de redevances à un chiffre bas de la fourchette sur les ventes. Le premier paiement d'étape correspond à la décision de la Société d'initier le programme de développement clinique de Phase III des candidats-médicaments sur lesquels porte cet accord. Il sera réalisé exclusivement par émission de titres de la Société. 20.6 Obligation au titre de l'emprunt obligataire auprès d'OrbiMed Le 27 septembre 2024, la société a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed ») pour un montant pouvant aller jusqu'à 50 millions de dollars afin de monétiser une partie des futures redevances et des paiements commerciaux basés sur les ventes de TWYMEEG®. Selon les termes de l'accord, outre les cas de défauts, engagements, déclarations et garanties usuels tels que le non-paiement ou l'invalidité des contrats sous-jacents aux redevances TWYMEEG®, les modalités du contrat de monétisation des redevances de TWYMEEG® prévoient un recours, au bénéfice d'OrbiMed, sous forme d'apport additionnel trimestriel de 1,25 million de dollars, et plafonné, au total, à 5 millions de dollars (soit 4 trimestres maximum) dans le cas où le compte de dépôt serait épuisé et le premier pallier de ventes de 5 milliards de JPY non atteint. Dès le versement des premières redevances à OrbiMed (à savoir, dès l'atteinte du pallier de 5 milliards de yen de ventes nettes pour TWYMEEG® au Japon, voir Note 23 – atteinte du pallier de 5 milliards de yen de vente nettes pour TWYMEEG® au Japon), aucun recours ne pourra être engagé contre la société dans l'hypothèse où les produits issus des ventes nettes de TWYMEEG ne seraient pas suffisants pour rembourser intégralement le rendement attendu par OrbiMed. Comme décrit en Note 23, ce pallier de vente a été atteint au 31 décembre 2024 et le montant résiduel du compte de dépôt, pour 5 millions de dollars (soit 4,6 millions d'euros)68, a été restitué à la Société sur le premier trimestre 2025. Cette somme a été intégralement reversée au bénéficie d'IPF Partners, au titre du remboursement partiel de la Tranche C. 329 20.7 Obligation au titre de la dette IPF En novembre 2019, la société a conclu un emprunt obligataire avec IPF Partners qui lui garantit l'obtention d'un financement complémentaire composé de trois tranches d'obligations distinctes pour un montant maximal de 30 millions d'euros et les bons de souscription d'actions associés portant sur l'achat d'actions ordinaires de la Société pour un montant allant jusqu'à 4,5 millions d'euros (voir Note 6). Les obligations contiennent des covenants financiers et des sûretés usuelles. Le 27 septembre 2024, la société a conclu un accord de financement non dilutif avec OrbiMed Royalty & Credit Opportunities (« OrbiMed »). De ce fait, la société a conclu un troisième accord de restructuration avec IPF Partners pour le remboursement du capital restant dû. Cet accord prévoit la suppression des covenants financiers à l'exception de l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 000 euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Par ailleurs, dans l'hypothèse où la position de trésorerie serait inférieure à 1 million d'euros après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois : o Obligation de mise en place d'un plan d'économie conduisant à un plafonnement des dépenses opérationnelles à un niveau maximum de 500 000 euros par an et impliquant notamment la réduction drastique de l'effectif et l'arrêt de la protection intellectuelle de l'ensemble des brevets liés aux actifs de la Société, hors Imeglimine, limitant ainsi fortement toute opportunité de développement et de partenariat du PXL065 et du PXL770. o Introduction d'une capacité de tirage d'une tranche additionnelle D au titre de l'emprunt obligataire IPF d'un montant maximal de 6 250 milliers d'euros, sous réserve de la mise en place de ce plan d'économies et en l'absence de tout autre cas de défaut (incluant notamment le rejet de la résolution financière permettant de procéder à une augmentation de capital au profit de personnes nommément désignées, IRIS). Cette tranche additionnelle pourrait permettre le respect du covenant financier et ainsi garantir la pérennité de la Société jusqu'au remboursement intégral de la dette restante à IPF Partners. Le remboursement des sommes potentiellement dues au titre de cette tranche additionnelle suit les mêmes conditions que les sommes restantes dues au titre de la tranche C. En l'absence de tirage, la société est redevable de frais de mise à disposition à hauteur de 6% annuel sur les sommes non encore tirées. Ces frais sont payables trimestriellement, ou, à défaut, capitalisés et ajoutés au nominal de la dette annuellement. Outre les cas de défauts usuels tels que le non-paiement ou le non-respect des covenants qui pourraient entraîner l'accélération de la dette, les termes et conditions de l'amendement au contrat de dette prévoient un remboursement minimum de 2,7 millions d'euros avant renonciation, par IPF, à tout recours envers la société. Une fois ce montant minimum remboursé (que la Société a effectué au premier trimestre 2025 avec le reversement du montant résiduel du compte de dépôt suite à l'atteinte du pallier de ventes nettes de 5 milliards de yen), IPF renonce à toute accélération dans l'hypothèse où les produits issus des ventes de l'Imeglimine ne seraient pas suffisants pour rembourser la dette dans son intégralité. Au 31 décembre 2024, le niveau de trésorerie minimale attendu était de 500 000 euros. Avec une position de trésorerie du Groupe de 3,7 millions d'euros au 31 décembre 2024 et après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues 330 dans les trois mois, le Groupe respecte, à cette date, les covenants susceptibles d'entraîner le remboursement anticipé de la dette IPF et aucune majoration du taux d'intérêt PIK n'a été appliquée. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025 (voir Note 23). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, cela constitue un évènement de défaut un évènement de défaut leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 17,1 millions d'euros au 31 décembre 2024). À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 23), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. 20.8 Accords de fiducie gestion et sûreté Fiducie Gestion 2023 Le 12 mai 2023 et conformément à l'accord de restructuration de la dette, la société a mis en place un compte dédié (fiducie-gestion) avec Equitis-Gestion pour recevoir tous les flux de trésorerie liés à l'Imeglimin jusqu'au remboursement complet de la facilité de crédit. Les bénéficiaires de la fiducie-gestion sont Poxel SA, IPF Partners et les trois banques qui ont accordé le prêt garanti par l'État français (prêt PGE), obtenu en 2020 dans le contexte de la pandémie COVID-19. Tout produit lié à l'Imeglimin (espèces et créances) est transféré à cette fiducie et affecté dans l'ordre de priorité suivant à : (i) Poxel SA pour le paiement des montants dus à Merck Serono en vertu du MS Agreement, (ii) le paiement de la dette IPF Partners et des prêts PGE, en proportion, (iii) le remboursement anticipé de la dette IPF Partners et des prêts PGE restants, en proportion, (iv) le paiement de tous les frais de sortie. Dans le cadre de la transaction de monétisation des Royalties avec OrbiMed (voir Note 1.2) la fiducie gestion créée en 2023 a été clôturée en date du 27 septembre 2024. Parallèlement, et en garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial, la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion. Fiducies Sûretés et Gestion 2024 En garantie (i) des obligations financières liées au reversement des flux de redevances affectées au service de la dette IPF et OrbiMed, (ii) d'une mainlevée sur l'ensemble des sûretés dont IPF Partners bénéficiait au titre de l'emprunt obligataire initial la société a mis en place trois fiducies sûreté et gestion dans laquelle plusieurs actifs (y compris brevets, contrats, espèces, créances) ont été transférés. En cas de défaillance de la Société vis-à-vis de ses obligations, le fiduciaire a le pouvoir de réaliser les actifs placés en fiducie au profit des bénéficiaires de la fiducie Fiducie 1 : Cet accord a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) Merck et OrbiMed, en tant que bénéficiaires de premier rang, (iii) IPF Partners en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs et 331 à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les redevances de TWYMEEG® au Japon et les paiements basés sur les ventes versés par Sumitomo Pharma dans le cadre du contrat de Licence. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine au Japon transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la Société, • Savoir-faire contrôlé ou détenu par la Société relatif à l'Imeglimine, • Droits et obligations au titre des Contrats avec Merck et Sumitomo, • Intérêts, revenus et produits générés au titre des actifs détenus par la Fiducie, • Sommes du compte de dépôt en fiducie (7 500 000 USD). Le transfert de ces actifs donnera lieu à une comptabilisation du chiffre d'affaires et du coût des ventes liés à l'Imeglimine au Japon dans la comptabilité propre de la fiducie et non plus au niveau des comptes statutaires de Poxel SA. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 2 : Un deuxième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaire de premier rang et OrbiMed en tant que bénéficiaire de second rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés à l'Imeglimine dans le reste du monde et à répartir entre les différents bénéficiaires de la fiducie les éventuelles redevances futures au titre d'un futur contrat de partenariat. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés à l'Imeglimine dans le reste du monde transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, • Droits et obligations au titre du Contrat avec Merck, • Droits et obligations au titre de contrats de partenariats futurs ainsi que tous les intérêts, revenus et produits futurs générés au titre de ces contrats. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. Fiducie 3 : Un troisième accord de fiducie a été signé entre (i) Poxel, en tant que constituant et bénéficiaire, (ii) IPF, en tant que bénéficiaires de premier rang, et (iv) Pristine, en tant que fiduciaire. Le contrat de fiducie vise notamment à encadrer le transfert des actifs liés au PXL770 et PXL065. Les potentiels flux futurs issus d'un partenariat avec l'un ou l'autre de ces produits seront entièrement affectés au bénéfice de la Société. Les principaux actifs transférés en fiducie sont les suivants : • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL770 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, ces brevets n'étant pas valorisés dans les comptes de la société, 332 • Brevets (propriété intellectuelle et droits d'enregistrement) liés au PXL065 transférés à leur valeur nette comptable soit 0, dont 16 572 milliers d'euros de valeur brute et 16 572 milliers d'euros de dépréciation. Au terme du désintéressement de l'ensemble des bénéficiaires, l'ensemble des actifs mis en fiducie sera restitué à la Société. 20.9 Obligation au titre de l'accord IRIS Le 8 août 2022, la société a annoncé la mise en œuvre d'un financement en actions avec IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans l'apport de solutions de financement adaptées aux sociétés cotées. Le 22 mars 2023, la société a annoncé un financement similaire (collectivement, les « Accords IRIS »). Ce financement vise à étendre l'horizon de financement de la société dans le cadre de la poursuite de ses opérations. Les fonds seront principalement utilisés pour soutenir les activités réglementaires et de développement en cours ainsi que pour les besoins généraux de l'entreprise. Conformément aux termes du premier accord, IRIS, agissant en tant qu'investisseur spécialisé sans intention de conserver une participation dans le capital social de la Société, s'est engagée à souscrire des obligations convertibles en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société pour un montant initial de 4 millions d'euros. Deux tranches supplémentaires d'1 million d'euros chacune ont été tirées au quatrième trimestre 2022, portant le total à 6 millions d'euros. Dans le deuxième accord, une tranche initiale de 3,5 millions d'euros a été tirée en mars 2023. À la seule discrétion de la Société, des tranches supplémentaires pouvant atteindre 11,5 millions d'euros au total peuvent être prélevées jusqu'en mars 2025, portant le total à 15 millions d'euros pour la deuxième facilité en fonds propres. Au 31 décembre 2023, cinq tranches supplémentaires (trois tranches de 600 milliers d'euros et deux tranches de 500 milliers d'euros) ont été tirées pour un total de 2,8 millions d'euros. Le tirage de tranches supplémentaires sera sous réserve que le montant cumulé maximal des obligations remboursables en circulation détenues par IRIS à tout moment ne dépasse pas 7,0 millions d'euros. À la date du présent rapport, le montant des obligations remboursables détenues par IRIS est de 3,4 millions d'euros et la société a la possibilité de tirer 3 millions d'euros dans le cadre des tranches supplémentaires. L'accord avec IRIS inclut également les cas de défaut habituels pour ce type de financement, y compris l'absence de livraison des actions en temps voulu pour la conversion des obligations remboursables (par exemple, en cas d'insuffisance des autorisations délivrées par l'assemblée générale des actionnaires ou de non-publication d'un prospectus, selon les cas), le retrait des actions de la société de la cote, tout défaut de paiement d'un emprunt existant ou l'introduction d'une procédure de faillite ou procédure similaire. Aucune clause de pénalité n'est incluse dans l'accord, y compris dans le cas où le prix de conversion tomberait en dessous de la valeur nominale des actions. IRIS a le droit de demander à tout moment la conversion de ses obligations en actions ordinaires nouvelles ou existantes de la Société, en une ou plusieurs fois, jusqu'au remboursement intégral des obligations. L'émission ou la livraison d'actions suite au remboursement des obligations sera effectuée à chaque date de remboursement sur la base de 80 % du cours moyen journalier le plus bas pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations remboursables, étant précisé que le prix de conversion des obligations remboursables est soumis à un plancher, qui correspond au montant le plus élevé entre (i) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur une période de vingt (20) jours de négociation précédant la date de conversion des obligations remboursables, minoré d'une décote de 20 % (tel que décidé par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), (ii) le cours moyen journalier pondéré par le volume sur un (1) jour de négociation précédant immédiatement la date de conversion des obligations remboursables, minoré d'une décote de 333 8 % (tel que décidé par le Conseil d'administration agissant au titre de la délégation accordée par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2022), et (iii) la valeur nominale des Actions. Pendant la durée du financement, IRIS devrait vendre les actions nouvellement émises ou les actions existantes sur le marché ou dans le cadre d'opérations de blocs. Les actions nouvelles émises dans le cadre de cet accord seront admises aux négociations sur Euronext Paris. Aucune demande d'admission aux négociations sur quelque marché que ce soit ne sera faite pour les obligations. Dans le cadre du financement par actions avec IRIS, M. Thomas Kuhn, Directeur général, s'est engagé à prêter à IRIS une partie de ses actions. À la date d'arrêté des comptes, ce prêt se compose de 700 000 actions. Ce prêt vise à faciliter la mise en place de ce financement et éviter tout retard potentiel du règlement-livraison des actions émises lors de la conversion des obligations. Ce contrat de prêt prendra fin au plus tard à la date de conversion intégrale des obligations. Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025 (voir Note 23). Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés avec IRIS, cela constitue un évènement de défaut lui permettant d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire d'un montant de 4,3 millions d'euros au 31 décembre 2024. À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS n'a pas demandé le remboursement anticipé de sa créance. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir Note 23), ce remboursement anticipé ne peut être demandé. 20.10 Autres engagements liés aux accords de recherche et de partenariat Dans le cadre de ses activités, la Société fait régulièrement appel à des sous-traitants et conclut des accords de recherche et de partenariat avec diverses organisations de recherche sous contrat (CRO), qui effectuent des essais et études cliniques en relation avec les candidats-médicaments, le PXL 770 et le PXL065. Le coût des services rendus par les CROs est comptabilisé comme une charge d'exploitation lorsqu'ils sont engagés. Note 21 : Salariés Les effectifs moyens de la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 se présentent comme suit : 31 déc. 2024 31 déc. 2023 EFFECTIFS MOYENS Cadres 5 20 Non-cadres - - Total effectifs moyens 5 20 Dans l'attente de la finalisation d'un ou plusieurs de ces accords, et dans une approche prudente compte tenu de sa visibilité financière limitée, la Société a réalisé, sur 2023, un plan d'économies, incluant une réduction significative de ses effectifs afin d'adapter la structure de coûts de la Société à ses besoins opérationnels actuels. La Société a conservé les fonctions clés lui permettant de finaliser les opportunités de transactions en cours et de poursuivre ses activités quotidiennes, notamment la gestion des activités cliniques, financières et de business development. 334 Note 22 : Tableau des filiales et participations Prêts et Tableau des Bénéfice Valeur Quote- avances filiales et ou perte comptable des Réserves et report part du consentis par participations Capital du dernier Dividendes Observations titres détenus à nouveau avant capital la Société (montants en exercice affectation du détenu (montant K€) clos Brut Net résultat (perte) brut) Dépréciation sur titres de participation 154 K€ Dépréciation sur créances POXEL JAPAN rattachées 649 K€ 154 -621 100 % 154 - 673 -28 - KK Garanties et cautions : aucune Taux de clôture : 163,34 Taux moyen : 163,85 Dépréciation sur titres de participation 1 K€ Dépréciations sur créances POXEL INC rattachées : 682 K€ 1 -514 100 % 1 - 1 003 -167 - (États-Unis) Garanties et cautions : aucune Taux de clôture : 1,04 Taux moyen : 1,08 La société Poxel détient également trois fiducies sûreté et gestion, mises en place dans le cadre des accords de financement : Coût des Tableau des Bénéfice ou perte du Chiffres d'affaires ventes Observations fiducies dernier exercice clos Fiducie 1 5 429 1 746 3 656 Voir Note 20.8 - Fiducie 2 - -9 Voir Note 20.8 - Fiducie 3 - -9 Voir Note 20.8 La Société Poxel SA est la société tête de groupe et consolidante. POXEL JAPAN KK et POXEL INC ainsi que les fiducies sont consolidées en intégration globale. Note 23 : Événements postérieurs à la clôture Atteinte des 5 milliards de yens de ventes nettes de TWYMEEG® au Japon, entraînant le versement par Sumitomo Pharma au cours du 1er trimestre 2025 d'un paiement basé sur les ventes et de redevances plus élevées. Le 20 janvier 2025, la société a annoncé que les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont atteint 5 milliards de yens (30,6 millions d'euros67) au cours de l'exercice fiscal 2024 de Sumitomo Pharma, rendant la fiducie du Groupe éligible à des redevances nettes positives sur les ventes nettes du produit et à un paiement basé sur les ventes de 500 millions de yens. TWYMEEG® est le premier produit d'une nouvelle classe chimique de Poxel, commercialisé pour le traitement du diabète de type 2 au Japon. Poxel a été informé par son partenaire Sumitomo Pharma que les ventes nettes de TWYMEEG® au Japon ont dépassé le seuil contractuel des 5 milliards de yens (30,6 millions d'euros67) au 31 décembre 2024, 335 rendant la fiducie du Groupe éligible à des redevances égales à 10% de la totalité des ventes nettes de TWYMEEG® réalisée au Japon au cours de l'exercice 2024 de Sumitomo Pharma et à un paiement basé sur les ventes de 500 millions de yens (3,1 millions d'euros67). Conformément à l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed en septembre 2024, l'ensemble de ces revenus pour l'exercice 2024, après déduction de l'obligation de Poxel envers Merck Serono, à savoir le versement d'une redevance fixe de 8% basée sur les ventes nettes, sera affecté au remboursement de l'emprunt obligataire contracté. De plus, le montant résiduel de 5,0 millions de dollars (4,6 millions d'euros68) issu du compte de dépôt ouvert à l'occasion de l'accord avec OrbiMed et duquel était prélevé 1,25 million de dollars chaque trimestre en remboursement des obligations émises jusqu'à réception par OrbiMed des paiements et des redevances basés sur les ventes de TWYMEEG® au Japon, sera affecté au remboursement de la dette contractée auprès d'IPF Partners. Au-delà de 2024, la fiducie du Groupe s'attend à recevoir des redevances croissantes à deux chiffres ainsi que des paiements supplémentaires basés sur l'atteinte de seuils de ventes contractuels. Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025 Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière. Celle relative au programme IRIS entraine, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, un évènement de défaut leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires. (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 17,1 millions d'euros au 31 décembre 2024). À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir ci-dessous), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. Résultats positifs d'une étude préclinique pour le PXL065 dans la CMH Le 20 mars 2025, la société a annoncé les premiers résultats positifs d'une étude préclinique issus d'un modèle murin pour le PXL065 dans le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique. Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium, molécule innovante brevetée, qui présente un effet anti-inflammatoire et anti-fibrotique, améliore la fonction mitochondriale et rétablit l'équilibre métabolique. Le PXL065 a démontré des avantages significatifs dans un modèle de souris atteint de CMH, en prévenant le remodelage pathologique du myocarde, et en réduisant l'hypertrophie et la fibrose cardiaque. Les premiers résultats issus de ce modèle murin soutiennent le développement clinique du PXL065 en tant que traitement potentiel de la CMH symptomatique et asymptomatique. Obtention d'un nouveau brevet au Japon protégeant l'utilisation de l'Imeglimine chez les patients diabétiques de type 2 atteints d'insuffisance rénale Poxel a annoncé le 31 mars 2025, que l'Office des brevets du Japon a accordé à Poxel un nouveau brevet (n°7635474) couvrant l'utilisation de l'Imeglimine chez les patients diabétiques de type 2 atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère jusqu'en 2039. Approbation réglementaire de l'extension de prescription de TWYMEEG® aux patients diabétiques de type 2 souffrant d'insuffisance rénale par les autorités japonaises Poxel a annoncé le 8 avril 2025, que l'Agence des produits Pharmaceutiques et des Dispositifs Médicaux (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA) au Japon a approuvé la révision de la notice de 336 prescription de TWYMEEG® afin d'y inclure les patients atteints d'insuffisance rénale avec un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) inférieur à 45 mL/min/1,73m². Report de l'Assemblée Générale annuelle 2025 Par ordonnance en date du 24 juin 2025, le Président du Tribunal des Activités Economiques de Lyon a fait droit à la demande de report de la Société en prorogeant le délai de tenue de l'Assemblée Générale annuelle 2025 de Poxel jusqu'au 31 décembre 2025, au plus tard. Déclaration de cessation des paiements et dépôt d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire Le rejet lors de l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025 de l'approbation de certaines délégations financières, en particulier celles relatives à l'émission d'actions nouvelles en remboursement des ORANE détenues, ou à émettre et détenues par IRIS, a constitué un cas de défaut au titre des accords de financement obligataires contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners, permettant à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat des emprunts obligataires qu'ils détiennent (soit respectivement 4,3 millions d'euros et 14,2 millions d'euros au 30 juin 2025). Depuis lors, le Conseil d'administration et la Direction de Poxel ont mené de manière active des négociations avec les créanciers de la Société dans le but de trouver une solution de restructuration permettant à la Société d'assurer sa continuité d'exploitation. En parallèle, la Société a mené des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour le développement de son portefeuille de produits. Poxel est notamment entrée en négociations avancées avec un partenaire potentiel pour PXL065. Toutefois, compte tenu de l'horizon de financement limité de la Société (dont la Société a annoncé le 30 juin 2025, qu'il s'étendait au courant du mois de juillet 2025) et des délais nécessaires à la finalisation de ce partenariat et de la cession envisagée, le projet n'a pu aboutir. En conséquence, la Direction et le Conseil d'administration de Poxel ont convenu de mettre en œuvre les changements structurels majeurs suivants au sein de Poxel, dans le prolongement du dépôt, le 29 juillet 2025, d'une déclaration de cessation des paiements et d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Économiques de Lyon. Compte tenu de l'impossibilité d'obtenir le soutien des créanciers sur son plan de développement stratégique, une convention règlementée a été conclue entre le Conseil d'administration de Poxel et son créancier principal, IPF Partners, prévoyant la mise en œuvre des mesures suivantes : i. Le remplacement de l'ensemble des membres du Conseil d'administration, à la suite de leur démission individuelle, par de nouveaux administrateurs cooptés par le Conseil d'administration dans un délai rapproché suivant le dépôt de la demande en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire devant le Tribunal des Activités Economiques de Lyon. ii. La nomination d'un Directeur Général de transition par le nouveau Conseil d'administration, dans un délai rapproché suivant le dépôt d'une demande en ouverture de la procédure de redressement judiciaire devant le Tribunal des Activités Économiques de Lyon. iii. La mise en place d'un plan de transition financier et opérationnel à court terme visant à assurer 337 la continuité des opérations de Poxel. Thomas Kuhn, accompagnera la Société durant cette période de transition. Le Conseil d'administration de la Société a approuvé les termes de l'accord avec IPF Partners, qui sont résumés ci-dessus et disponibles sur le site Internet de la Société dans la section relative aux conventions réglementées. Changement de gouvernance Comme évoqué dans le communiqué en date du 29 juillet 2025 suite à l'accord signé par Poxel et ses administrateurs avec le principal créancier de la Société, et dans le contexte du dépôt de la déclaration de cessation de paiement et de la requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon, l'ensemble des administrateurs à cette date de la Société, Madame Pascale Boissel, Monsieur Richard Kender, Monsieur Thomas Kuhn et Monsieur Khoso Baluch, ont chacun remis leur démission avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Lors de sa séance du 31 juillet 2025, le Conseil d'administration de la Société a décidé leur remplacement individuel par cooptation, avec effet immédiat, par les nouveaux administrateurs suivants : - Madame Sophie Jacq Lapointe ; - Monsieur Nicolas Trouche ; - Monsieur Amit Kohli ; - Monsieur Alexandre Bragadir. Ces cooptations seront soumises à ratification lors de la prochaine Assemblée Générale des actionnaires de la Société. Au regard des critères d'indépendance retenus par le Conseil d'administration et issus du Code MiddleNext, le Conseil d'administration nouvellement élu a considéré que Madame Sophie Jacq Lapointe et Monsieur Amit Kohli sont considérés comme administrateurs indépendants. Monsieur Alexandre Bragadir étant un salarié d'IPF Partners, lequel est l'un des partenaires et créanciers (non- actionnaire) de la Société, il ne peut pas être considéré indépendant. En raison de sa nomination en qualité de Directeur Général, Monsieur Nicolas Trouche ne peut pas être considéré comme indépendant. Madame Sophie Jacq Lapointe a été nommée par le Conseil d'administration en qualité de Président du Conseil d'administration et succède à Monsieur Khoso Baluch. Monsieur Thomas Kuhn a également informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Le Conseil d'administration de la Société a ensuite désigné à l'unanimité Monsieur Nicolas Trouche en qualité de Directeur Général de la Société. À cet effet, un contrat de prestation de services a été conclu entre la société Poxel et la société Dirigeant & Investisseurs dans laquelle Monsieur Trouche est Associé. Selon les conditions de départ de Monsieur Thomas Kuhn les bonus provisionnés dans les comptes au titre des exercices 2023 et 2024 pour un montant total de 156 milliers d'euros ne seront pas versés. Ouverture d'une procédure de redressement judiciaire Le 29 juillet 2025, POXEL a annoncé par voie de communiqué de presse procéder à une déclaration de 338 cessation des paiements auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon (le « Tribunal »), et solliciter l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, le Tribunal a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. L'exploitation de la Société se poursuit pendant la période d'observation de six mois, conformément aux dispositions légales. POXEL examinera durant cette période toutes les options lui permettant la poursuite de ses activités, notamment un plan de continuation. Financement de la période d'observation dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire, avec l'obtention d'un waiver de la part d'IPF Partners permettant la mise à disposition de 2,5 millions d'euros au titre de la Tranche D, en vue de financer cette période. Le 26 septembre 2025, POXEL a obtenu un waiver de la part d'IPF Partners dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire afin de financer la période d'observation. L'existence de cas de défaut (décrit plus haut) au titre de l'Emprunt Obligataire IPF empêchait jusqu'à présent tout tirage au titre de la Tranche D. Le financement de la période d'observation, d'un montant maximal de 2,5 millions d'euros, sera mis à disposition en plusieurs fois, sur présentation de besoins de financement justifiés, afin de permettre à la Société de couvrir l'ensemble des besoins de trésorerie identifiés sur cette période. Il prendra la forme de plusieurs tirages sur la Tranche D, dans le cadre du contrat conclu précédemment avec IPF Partners, sans modification des conditions en vigueur (à l'exception du montant disponible qui était initialement de 6,25 millions d'euros, voir Note 1.2). Le 26 septembre 2025, une première tranche de 500 milliers d'euros a été débloquée. Note 24 : Gestion et évaluation des risques financiers Les principaux instruments financiers détenus par la Société sont la trésorerie et les équivalents de trésorerie, ainsi que les créances clients en fiducie. La détention de tels instruments répond à l'objectif de financer les activités courantes de la Société. La politique de la Société est de ne pas souscrire d'instruments financiers à des fins de spéculation. La Société n'utilise pas d'instruments financiers dérivés à des fins de couverture. Les principaux risques auxquels la Société est exposée sont le risque de liquidité, le risque de change, le risque de taux d'intérêt et le risque de crédit. Risque de taux d'intérêt Dans le cadre de la dette IPF le taux d'intérêts en numéraire (Cash Margin) est majoré du taux EURIBOR 3M , exposant ainsi la société au risque de taux. Sur la période du 1er janvier 2024 au 27 septembre 2024 la hausse du taux Euribor a donné lieu à une majoration comprise entre 3,7% et 3,9% selon les trimestres entraînant près de 1 million d'euros d'intérêts supplémentaires. A compter du 27 septembre 2024 la dette IPF ne comporte plus d'intérêts en numéraire (Cash Margin). La Société n'a pas d'autre exposition significative au risque de taux d'intérêt, dans la mesure où : - les disponibilités incluent des comptes à terme à rémunération fixe ; 339 - les avances remboursables ne sont pas sujettes au risque de taux. Risque de crédit Le risque de crédit est associé aux dépôts auprès des banques et des institutions financières. La Société fait appel pour ses placements de trésorerie à des institutions financières de premier plan et ne supporte donc pas de risque de crédit significatif sur sa trésorerie. Risque de change La fiducie du Groupe est exposée au risque de change compte tenu du fait qu'elle perçoit les revenus de la part de Sumitomo en yen. Pour autant, l'exposition à ce risque est mitigée pour les premiers 8% reçus étant donné que la conversion des redevances est effectuée au comptant et refacturée pour ce même montant converti à Merck Serono. Depuis le 27 septembre 2024, dans le cadre de l'accord de monétisation des redevances conclu avec OrbiMed, les redevances ainsi que le coût des ventes sont désormais comptabilisées dans les comptes sociaux de la fiducie 1. Cependant, à la date de clôture, le résultat de la fiducie est intégré dans les comptes sociaux de la société Poxel via le poste d'immobilisation financière ainsi que de produits ou charges financiers. En conséquence, la société continue de supporter le risque de change lié à ces opérations. Depuis le 27 septembre 2024, les redevances au-delà de 8% ainsi que les paiements d'étape basés sur les ventes, sont dus à OrbiMed en remboursement de leur emprunt obligataire. La société est donc également exposée au risque de change compte tenu du fait que ces remboursements doivent être effectués en dollars américains après conversion au comptant. Une variation du taux de change entraîne donc une variabilité du montant en USD impactant ainsi la durée de remboursement pour l'atteinte du rendement d'OrbiMed (100 millions de dollars). En outre, la société est exposée au risque de change compte tenu du fait qu'elle réalise certaines de ces transactions en dollars, notamment dans le cadre d'essais cliniques. La Société n'a pas adopté, à ce stade, de mécanismes récurrents de couverture visant à protéger son activité contre les fluctuations du cours des devises. Ponctuellement, la Société peut néanmoins souscrire à des comptes à terme et à des ventes à terme de devises afin de couvrir tout engagement ou revenu futur en devises comme évoqué ci-dessus. À l'avenir, la Société pourra envisager d'appliquer une politique adaptée afin de couvrir les risques de change de manière plus significative si nécessaire. Risque sur actions La Société ne détient pas de participations ou de titres de placement négociables sur un marché réglementé. Risque de liquidité Le Conseil d'administration a établi les comptes consolidés de la Société selon le principe de la continuité d'exploitation. Le cadre de cette décision est exposé ci-après. La non-adoption des délégations financières par l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025, et notamment celle relative à l'émission d'actions nouvelles en remboursement des ORANE détenues, ou à émettre et détenues par IRIS, a constitué un cas de défaut au titre des accords de financement obligataire 340 contractés auprès d'IRIS et d'IPF Partners permettant à chacun d'entre eux d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs (respectivement d'un montant de 4,3 millions d'euros et de 15,5 millions d'euros à la date d'arrêté des comptes suite au remboursement partiel de 5 millions de dollars issu du compte de dépôt avec OrbiMed). Par ailleurs, le 9 mai 2025, la Société a signifié à IPF Partners être en défaut du covenant financier lié à l'obligation de maintenir, à tout moment, une position de trésorerie supérieure à 500 milliers d'euros, après déduction du montant de trésorerie disponible dans chacune des fiducies et des filiales, et du montant des dettes fournisseurs dues dans les trois mois. Ce bris a également entraîné la possibilité, pour IPF Partners, d'exiger le remboursement immédiat de son emprunt obligataire. Dans ce contexte, et en parallèle des discussions avec les créanciers, le Plan proposé par la Société, incluant un partenariat et la cession de l'un de ses produits en cours de développement, ainsi qu'une option de financement complémentaire, n'a pu se concrétiser dans un délai prévisible, impactant fortement ses perspectives financières. En conséquence, la direction et le Conseil d'administration de Poxel ont procédé au dépôt d'une déclaration de cessation des paiements et d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Économiques de Lyon. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, ce dernier a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Dans ce cadre, l'exploitation de la Société continue pendant la période d'observation de six mois (à partir du 5 août 2025) dont le financement est assuré par IPF Partners dans les conditions suivantes : - Levée temporaire, pour la période d'observation, des cas de défauts en cours au titre de l'accord IPF et empêchant la mise à disposition de la tranche D ; - Mise à disposition d'une portion de la tranche D (voir Note 4.2) par tranche de 500 milliers d'euros et jusqu'à un montant maximum de 2,5 millions d'euros avec pour objectif d'assurer la couverture des besoins de trésorerie pour la période d'observation se terminant le 4 février 2026. Ces tirages seront conditionnés à la présentation de besoins de financement justifiés. Cette situation engendre une incertitude significative sur la capacité de la Société à poursuivre son exploitation au-delà de cet horizon, dans la mesure où elle ne dispose pas à ce jour des ressources financières suffisantes pour couvrir une période de douze mois. L'établissement des comptes selon le principe de la continuité d'exploitation repose sur l'hypothèse que, durant la période d'observation, la Société, en concertation avec l'ensemble des parties prenantes, élaborera un plan de continuation permettant d'assurer la pérennité de l'activité, en incluant notamment la poursuite des discussions avec plusieurs partenaires potentiels pour son portefeuille de produits, ainsi qu'avec des investisseurs afin de renforcer sa trésorerie. Conformément à la procédure de redressement judiciaire : • Les créanciers financiers et commerciaux, devront se prononcer sur le plan proposé ; • En fonction de ses caractéristiques, le plan proposé sera soumis aux actionnaires afin d'obtenir leur approbation ; • Enfin, le Tribunal des activités économiques de Lyon devra statuer sur l'homologation du plan, après avoir vérifié que les conditions de redressement sont réunies et que le plan recueille l'adhésion des parties concernées. 341 La continuité d'exploitation repose donc sur l'hypothèse que ce plan de continuation sera jugé suffisant et approuvé par l'ensemble des parties concernées. Néanmoins, dans l'hypothèse où aucun plan de continuation ne pourrait finalement recueillir l'aval des parties concernées à l'issue de la période d'observation, cette dernière pourrait être prolongée pour finaliser le plan de continuation. La société pourrait alors ne pas être en mesure de réaliser ses actifs et de régler ses dettes dans le cadre normal de son activité et l'application des règles et principes comptables du référentiel français dans un contexte normal de poursuite des activités concernant notamment l'évaluation des actifs et des passifs, pourrait s'avérer inappropriée. En conséquence, cette situation génère une incertitude significative sur la continuité d'exploitation. Note 25 : Honoraires des commissaires aux comptes 2024 2023 (montants en K€) Deloitte Becouze Total Deloitte Becouze Total Certification des comptes 177 112 289 150 76 226 Autres services 6 6 12 - - - Requis par les textes 6 6 12 - - - Autres services 0 0 0 - - - Total des honoraires 183 118 301 150 76 226 Autres services : ces honoraires sont relatifs à des services rendus par les commissaires aux comptes dans le cadre d'opérations spécifiques de la Société. 342 3.4 Rapports des commissaires aux comptes 3.4.1 Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés au 31 décembre 2024 POXEL Société anonyme Immeuble le Sunway 259, avenue Jean Jaurès 69007 LYON _____ Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés Exercice clos le 31 décembre 2024 343 Becouze Deloitte & Associés 34, rue de Liège 6, place de la Pyramide 75008 Paris 92908 Paris-La Défense Cedex S.A.S. au capital de 309 700€ S.A.S. au capital de 2 201 424 € 323 470 427 RCS Angers 572 028 041 RCS Nanterre Société de Commissariat aux Comptes inscrite à la Société de Commissariat aux Comptes inscrite à la Compagnie Régionale Ouest Atlantique Compagnie Régionale de Versailles et du Centre POXEL Société anonyme Immeuble le Sunway 259, avenue Jean Jaurès 69007 LYON ____ Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés Exercice clos le 31 décembre 2024 ____ A l'assemblée générale de la société POXEL Impossibilité de certifier En exécution de la mission qui nous a été confiée par l'assemblée générale, il nous appartient d'effectuer l'audit des comptes consolidés de la société POXEL relatifs à l'exercice clos le 31 décembre 2024, tels qu'ils sont joints au présent rapport. 344 Nous sommes dans l'impossibilité de certifier que les comptes consolidés sont, au regard du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice, de l'ensemble constitué par les personnes et entités comprises dans la consolidation. En effet, en raison de l'importance des points décrits dans la partie « Fondement de l'impossibilité de certifier », nous n'avons pas été en mesure de collecter les éléments suffisants et appropriés pour fonder une opinion d'audit sur ces comptes. L'opinion formulée ci-dessus est cohérente avec le contenu de notre rapport au comité d'audit. Fondement de l'impossibilité de certifier Comme indiqué au paragraphe « continuité d'exploitation » de l'annexe aux comptes consolidés, le Tribunal des Activités Economiques de Lyon a rendu, le 5 août 2025, un jugement prononçant l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire à l'égard de la société Poxel, assortie d'une période d'observation de six mois. Le Tribunal doit ainsi statuer d'ici le 5 février 2026 sur la suite de la procédure. Le management de la société Poxel prépare actuellement un plan de redressement qui sera soumis au Tribunal des Activités Economiques. Toutefois, aucun élément définitif ne permet, à ce jour, de prévoir l'issue de la procédure de redressement judiciaire en cours. Il résulte de cette situation une incertitude significative susceptible de remettre en cause la continuité d'exploitation. Au cas où la procédure en cours ne se conclurait pas par un plan de continuation, l'application des règles et principes comptables du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne dans un contexte normal de poursuite des activités concernant notamment l'évaluation des actifs et des passifs pourrait s'avérer inappropriée. Justification des appréciations – Points clés de l'audit En application des dispositions des articles L.821-53 et R.821-180 du code de commerce relatives à la justification de nos appréciations, nous vous informons que nous ne formulons pas d'appréciation complémentaire aux points décrits dans la partie « Fondement de l'impossibilité de certifier ». Vérifications spécifiques Nous avons également procédé, conformément aux normes d'exercice professionnel applicables en France, aux vérifications spécifiques prévues par les textes légaux et réglementaires des informations relatives au groupe, données dans le rapport de gestion du conseil d'administration. Leur sincérité et leur concordance avec les comptes consolidés appellent, de notre part, les mêmes constations que celles formulées dans la partie « Fondement de l'impossibilité de certifier ». 345 Autres vérifications ou informations prévues par les textes légaux et réglementaires Format de présentation des comptes consolidés destinés à être inclus dans le rapport financier annuel Nous avons également procédé, conformément à la norme d'exercice professionnel sur les diligences du commissaire aux comptes relatives aux comptes annuels et consolidés présentés selon le format d'information électronique unique européen, à la vérification du respect de ce format défini par le règlement européen délégué n° 2019/815 du 17 décembre 2018 dans la présentation des comptes consolidés destinés à être inclus dans le rapport financier annuel mentionné au I de l'article L.451-1-2 du code monétaire et financier, établis sous la responsabilité du directeur général. S'agissant de comptes consolidés, nos diligences comprennent la vérification de la conformité du balisage de ces comptes au format défini par le règlement précité. Sur la base de nos travaux, nous concluons que la présentation des comptes consolidés destinés à être inclus dans le rapport financier annuel respecte, dans tous ses aspects significatifs, le format d'information électronique unique européen, étant rappelé que nous avons exprimé notre impossibilité de certifier que les comptes consolidés sont, au regard du référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice, de l'ensemble constitué par les personnes et entités comprises dans la consolidation. Il ne nous appartient pas de vérifier que les comptes consolidés qui seront effectivement inclus par votre société dans le rapport financier annuel déposé auprès de l'AMF correspond à ceux sur lesquels nous avons réalisés nos travaux. Désignation des commissaires aux comptes Nous avons été nommés commissaires aux comptes de la société POXEL par l'assemblée générale du 24 juin 2020 pour le cabinet Deloitte & Associés et par celle du 23 juin 2021 pour le cabinet Becouze. Au 31 décembre 2024, le cabinet Deloitte & Associés était dans la cinquième année de sa mission sans interruption et le cabinet Becouze dans la quatrième année. Responsabilités de la direction et des personnes constituant le gouvernement d'entreprise relatives aux comptes consolidés Il appartient à la direction d'établir des comptes consolidés présentant une image fidèle conformément au référentiel IFRS tel qu'adopté dans l'Union européenne ainsi que de mettre en place le contrôle interne qu'elle estime nécessaire à l'établissement de comptes consolidés ne comportant pas d'anomalies significatives, que celles-ci proviennent de fraudes ou résultent d'erreurs. 346 Lors de l'établissement des comptes consolidés, il incombe à la direction d'évaluer la capacité de la société à poursuivre son exploitation, de présenter dans ces comptes, le cas échéant, les informations nécessaires relatives à la continuité d'exploitation et d'appliquer la convention comptable de continuité d'exploitation, sauf s'il est prévu de liquider la société ou de cesser son activité. Il incombe au comité d'audit de suivre le processus d'élaboration de l'information financière et de suivre l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques, ainsi que le cas échéant de l'audit interne, en ce qui concerne les procédures relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière. Les comptes consolidés ont été arrêtés par le Conseil d'Administration. Responsabilités des commissaires aux comptes relatives à l'audit des comptes consolidés Objectif et démarche d'audit Il nous appartient d'effectuer un audit selon les normes d'exercice professionnel applicables en France et d'établir un rapport sur les comptes consolidés. Nous avons réalisé notre mission dans le respect des règles d'indépendance prévues par le code de commerce et par le code de déontologie de la profession de commissaire aux comptes, sur la période du 1er janvier 2024 à la date d'émission de notre rapport, et notamment nous n'avons pas fourni de services interdits par l'article 5, paragraphe 1, du règlement (UE) n°537/2014. Rapport au comité d'audit Nous remettons au comité d'audit un rapport qui présente notamment l'étendue des travaux d'audit et le programme de travail mis en œuvre, ainsi que les conclusions découlant de nos travaux. Nous portons également à sa connaissance, le cas échéant, les faiblesses significatives du contrôle interne que nous avons identifiées pour ce qui concerne les procédures relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière. Parmi les éléments communiqués dans le rapport au comité d'audit, figurent les risques d'anomalies significatives que nous jugeons avoir été les plus importants pour l'audit des comptes consolidés de l'exercice et qui constituent de ce fait les points clés de l'audit, qu'il nous appartient de décrire dans le présent rapport. 347 Nous fournissons également au comité d'audit la déclaration prévue par l'article 6 du règlement (UE) n°537-2014 confirmant notre indépendance, au sens des règles applicables en France telles qu'elles sont fixées notamment par les articles L.821-27 à L.821-34 du code de commerce et dans le code de déontologie de la profession de commissaire aux comptes. Le cas échéant, nous nous entretenons avec le comité d'audit des risques pesant sur notre indépendance et des mesures de sauvegarde appliquées. Paris et Paris-La-Défense, le 23 octobre 2025 Les commissaires aux comptes Becouze Deloitte & Associés Fabien BROVEDANI Julien RAZUNGLES 348 3.4.2 Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels au 31 décembre 2024 POXEL Société anonyme Immeuble le Sunway 259, avenue Jean Jaurès 69007 LYON _____ Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels Exercice clos le 31 décembre 2024 349 Becouze Deloitte & Associés 34, rue de Liège 6, place de la Pyramide 75008 Paris 92908 Paris-La Défense Cedex S.A.S. au capital de 309 700€ S.A.S. au capital de 2 201 424 € 323 470 427 RCS Angers 572 028 041 RCS Nanterre Société de Commissariat aux Comptes inscrite à la Société de Commissariat aux Comptes inscrite à la Compagnie Régionale Ouest Atlantique Compagnie Régionale de Versailles et du Centre POXEL Société anonyme Immeuble le Sunway 259, avenue Jean Jaurès 69007 LYON ____ Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels Exercice clos le 31 décembre 2024 ____ A l'assemblée générale de la société POXEL Impossibilité de certifier En exécution de la mission qui nous a été confiée par l'assemblée générale, il nous appartient d'effectuer l'audit des comptes annuels de la société POXEL relatifs à l'exercice clos le 31 décembre 2024, tels qu'ils sont joints au présent rapport. Nous sommes dans l'impossibilité de certifier que les comptes annuels sont, au regard des règles et principes comptables français, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine de la société, à la fin de cet exercice. En effet, en 350 raison de l'importance des points décrits dans la partie "Fondement de l'impossibilité de certifier", nous n'avons pas été en mesure de collecter les éléments suffisants et appropriés pour fonder une opinion d'audit sur ces comptes. L'opinion formulée ci-dessus est cohérente avec le contenu de notre rapport au comité d'audit. Fondement de l'impossibilité de certifier Comme indiqué au paragraphe "Note 2 - Principes, règles et méthodes comptables, continuité d'exploitation" de l'annexe aux comptes annuels, le Tribunal des Activités Economiques de Lyon a rendu, le 5 août 2025, un jugement prononçant l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire à l'égard de la société Poxel, assortie d'une période d'observation de six mois. Le Tribunal doit ainsi statuer d'ici le 5 février 2026 sur la suite de la procédure. Le management de la société Poxel prépare actuellement un plan de redressement qui sera soumis au Tribunal des Activités Economiques. Toutefois, aucun élément définitif ne permet, à ce jour, de prévoir l'issue de la procédure de redressement judiciaire en cours. Il résulte de cette situation une incertitude significative susceptible de remettre en cause la continuité d'exploitation. Au cas où la procédure en cours ne se conclurait pas par un plan de continuation, l'application des règles et principes comptables français dans un contexte normal de poursuite des activités concernant notamment l'évaluation des actifs et des passifs pourrait s'avérer inappropriée. Justification des appréciations – Points clés de l'audit En application des dispositions des articles L.821-53 et R.821-180 du code de commerce relatives à la justification de nos appréciations, nous vous informons que nous ne formulons pas d'appréciation complémentaire aux points décrits dans la partie "Fondement de l'impossibilité de certifier". Vérifications spécifiques Nous avons également procédé, conformément aux normes d'exercice professionnel applicables en France, aux vérifications spécifiques prévues par les textes légaux et réglementaires. Informations données dans le rapport de gestion et dans les autres documents sur la situation financière et les comptes annuels adressés aux actionnaires La sincérité et la concordance avec les comptes annuels des informations données dans le rapport de gestion du conseil d'administration et dans les autres documents sur la situation financière et les comptes annuels adressés aux actionnaires appellent de notre part les mêmes constatations que celles formulées dans la partie "Fondement de l'impossibilité de certifier". 351 Nous attestons de la sincérité et de la concordance avec les comptes annuels des informations relatives aux délais de paiement mentionnées à l'article D. 441-6 du Code de commerce. Informations relatives au gouvernement d'entreprise Nous attestons de l'existence, dans la section du rapport de gestion du conseil d'administration consacrée au gouvernement d'entreprise, des informations requises par les articles L.225-37-4, L.22-10-10 et L.22-10-9 du code de commerce. Concernant les informations fournies en application des dispositions de l'article L.22-10-9 du code de commerce sur les rémunérations et avantages versés ou attribués aux mandataires sociaux ainsi que sur les engagements consentis en leur faveur, nous avons vérifié leur concordance avec les comptes ou avec les données ayant servi à l'établissement de ces comptes et, le cas échéant, avec les éléments recueillis par votre société auprès des entreprises contrôlées par elle qui sont comprises dans le périmètre de consolidation. Sur la base de ces travaux, nous attestons l'exactitude et la sincérité de ces informations. Autres informations En application de la loi, nous nous sommes assurés que les diverses informations relatives à l'identité des détenteurs du capital ou des droits de vote vous ont été communiquées dans le rapport de gestion. Autres vérifications ou informations prévues par les textes légaux et réglementaires Format de présentation des comptes annuels destinés à être inclus dans le rapport financier annuel Nous avons également procédé, conformément à la norme d'exercice professionnel sur les diligences du commissaire aux comptes relatives aux comptes annuels et consolidés présentés selon le format d'information électronique unique européen, à la vérification du respect de ce format défini par le règlement européen délégué n° 2019/815 du 17 décembre 2018 dans la présentation des comptes annuels destinés à être inclus dans le rapport financier annuel mentionné au I de l'article L.451-1-2 du code monétaire et financier, établis sous la responsabilité du directeur général. S'agissant de comptes annuels, nos diligences comprennent la vérification de la conformité du balisage de ces comptes au format défini par le règlement précité. Sur la base de nos travaux, nous concluons que la présentation des comptes annuels destinés à être inclus dans le rapport financier annuel respecte, dans tous ses aspects significatifs, le format d'information électronique unique européen, étant rappelé que nous avons exprimé notre impossibilité de certifier que les comptes annuels sont, au regard des règles et principes comptables français, réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi que de la situation financière et du patrimoine, à la fin de l'exercice. 352 Il ne nous appartient pas de vérifier que les comptes annuels qui seront effectivement inclus par votre société dans le rapport financier annuel déposé auprès de l'AMF correspond à ceux sur lesquels nous avons réalisés nos travaux. Désignation des commissaires aux comptes Nous avons été nommés commissaires aux comptes de la société POXEL par l'assemblée générale du 24 juin 2020 pour le cabinet Deloitte & Associés et par celle du 23 juin 2021 pour le cabinet Becouze. Au 31 décembre 2024, le cabinet Deloitte & Associés était dans la cinquième année de sa mission sans interruption et le cabinet Becouze dans la quatrième année. Responsabilités de la direction et des personnes constituant le gouvernement d'entreprise relatives aux comptes annuels Il appartient à la direction d'établir des comptes annuels présentant une image fidèle conformément aux règles et principes comptables français ainsi que de mettre en place le contrôle interne qu'elle estime nécessaire à l'établissement de comptes annuels ne comportant pas d'anomalies significatives, que celles-ci proviennent de fraudes ou résultent d'erreurs. Lors de l'établissement des comptes annuels, il incombe à la direction d'évaluer la capacité de la société à poursuivre son exploitation, de présenter dans ces comptes, le cas échéant, les informations nécessaires relatives à la continuité d'exploitation et d'appliquer la convention comptable de continuité d'exploitation, sauf s'il est prévu de liquider la société ou de cesser son activité. Il incombe au comité d'audit de suivre le processus d'élaboration de l'information financière et de suivre l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques, ainsi que le cas échéant de l'audit interne, en ce qui concerne les procédures relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière. Les comptes annuels ont été arrêtés par le conseil d'administration. Responsabilités des commissaires aux comptes relatives à l'audit des comptes annuels Objectif et démarche d'audit Il nous appartient d'effectuer un audit selon les normes d'exercice professionnel applicables en France et d'établir un rapport sur les comptes annuels. Nous avons réalisé notre mission dans le respect des règles d'indépendance prévues par le code de commerce et par le code de déontologie de la profession de commissaire aux comptes, sur la période du 1er janvier 2024 à 353 la date d'émission de notre rapport, et notamment nous n'avons pas fourni de services interdits par l'article 5, paragraphe 1, du règlement (UE) n°537/2014. Rapport au comité d'audit Nous remettons au comité d'audit un rapport qui présente notamment l'étendue des travaux d'audit et le programme de travail mis en œuvre, ainsi que les conclusions découlant de nos travaux. Nous portons également à sa connaissance, le cas échéant, les faiblesses significatives du contrôle interne que nous avons identifiées pour ce qui concerne les procédures relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière. Parmi les éléments communiqués dans le rapport au comité d'audit, figurent les risques d'anomalies significatives que nous jugeons avoir été les plus importants pour l'audit des comptes annuels de l'exercice et qui constituent de ce fait les points clés de l'audit, qu'il nous appartient de décrire dans le présent rapport. Nous fournissons également au comité d'audit la déclaration prévue par l'article 6 du règlement (UE) n° 537- 2014 confirmant notre indépendance, au sens des règles applicables en France telles qu'elles sont fixées notamment par les articles L.821-27 à L.821-34 du code de commerce et dans le code de déontologie de la profession de commissaire aux comptes. Le cas échéant, nous nous entretenons avec le comité d'audit des risques pesant sur notre indépendance et des mesures de sauvegarde appliquées. Paris et Paris-La-Défense, le 23 octobre 2025 Les commissaires aux comptes Becouze Deloitte & Associés Fabien BROVEDANI Julien RAZUNGLES 354 3.5 Autres informations financières 3.5.1 Tableau des résultats des 5 derniers exercices de Poxel SA (Montants en K€, sauf nombre d'actions et résultat par action) 31 déc. 2020 31 déc. 2021 31 déc. 2022 31 déc. 2023 31 déc. 2024 CAPITAL EN FIN D'EXERCICE Capital social 570 574 603 773 1 074 Nombre d'actions ordinaires existantes 28 495 523 28 703 692 30 171 757 38 653 711 53 680 973 OPÉRATIONS ET RÉSULTAT Chiffre d'affaires hors taxes 7 032 13 756 674 1 981 1 207 Résultat avant impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et (30 175) (23 834) (27 820) (19 384) (17 097) provisions Impôts sur les bénéfices (2 411) (2 270) (1 491) (558) (161) Résultat après impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et (29 804) (19 545) (26 668) (35 867) (20 360) provisions RÉSULTAT PAR ACTION Résultat avant impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et (1,06) (0,83) (0,92) (0,50) (0,32) provisions Résultat après impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et 1,08 (0,68) (0,88) (0,93) (0,38) provisions Effectif moyen des salariés employés 42 45 43 20 5 pendant l'exercice Montant de la masse salariale de l'exercice 4 208 4 425 4 337 3 803 800 Montant des sommes versées au titre des 1 772 1 992 2 142 1 915 428 avantages sociaux de l'exercice 355 3.5.2 Date des dernières informations financières La date des dernières informations financières est le 31 décembre 2024. 3.5.3 Politique de distribution de dividende 3.5.3.1 Dividendes et réserves distribués par le Groupe au cours des deux derniers exercices Néant. 3.5.3.2 Politique de distribution Il n'est pas prévu d'initier une politique de versement de dividendes à court terme eu égard au stade de développement du Groupe. 3.5.4 Proposition d'affectation du résultat de l'exercice 2024 Il est proposé d'affecter la perte de la Société pour l'exercice clos le 31 décembre 2024 en totalité au compte de report à nouveau. 3.5.5 Dépenses non déductibles fiscalement Conformément aux dispositions de l'article 223 quater du Code général des Impôts, nous vous signalons que les comptes de l'exercice écoulé n'affichent aucune dépense non déductible fiscalement visées à l'article 39-4 du Code général des Impôts. 3.5.6 Procédures judiciaires et d'arbitrage Le 29 juillet 2025, POXEL a annoncé par voie de communiqué de presse procéder à une déclaration de cessation des paiements auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon, et solliciter l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, le Tribunal a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. L'exploitation de la société se poursuit pendant la période d'observation de six mois, conformément aux dispositions légales. POXEL examinera durant cette période toutes les options lui permettant la poursuite de ses activités, notamment un plan de continuation. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, pour une période couvrant les douze derniers mois, il n'existe aucune autre procédure gouvernementale, judiciaire ou d'arbitrage qui pourrait avoir ou a eu récemment un impact significatif sur la situation financière ou la rentabilité de la Société. 356 3.5.7 Information sur les délais de paiement des fournisseurs Conformément à l'article D.441-4 I du Code de commerce, le tableau suivant présente les factures reçues et émises non réglées au 31 décembre 2024 dont le terme est échu : Article D. 441-4 I.-2 : Factures émises non Article D. 441-4 I.-1° : Factures reçues non réglées à la réglées à la date de clôture de l'exercice, date de clôture de l'exercice, dont le terme est échu dont le terme est échu Total 91 61 à 91 Total 0 jour 1 à 31 à 61 à (1 0 jour 1 à 30 31 à jours 90 jours et (1 jour (indicat 30 60 90 jour (indicatif) jours 60 jours et jours plus et plus) if) jours jours jours et plus plus) (A) Tranches de retard de paiement Nombre de factures 51 35 0 0 concernées Montant total des factures 57 349 67 056 39 275 0 89 138 194 469 0 0 0 0 0 0 concernées H.T. Pourcentag e du montant total des 0,65 % 0,76 % 0,45 % 0 % 1 % 2,21 % achats H.T. de l'exercice Pourcentag e du chiffre d'affaires 0,00 % 0,00 % 0,00 % 0,00 % 0,00 % 0,00 % H.T. de l'exercice (B) Factures exclues de (A) relatives à des dettes et créances litigieuses ou non comptabilisées Nombre de factures exclues Montant total des factures exclues (C) Délais de paiement de référence utilisés (contractuel ou légal - article L. 441-6 ou article L. 443,1 du Code de commerce) Délais de paiement utilisés pour le Délais contractuels : 45 jours Délais contractuels : 30 jours calcul des retards de paiement 3.5.8 Changement significatif de la situation financière ou commerciale Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil 357 d'Administration en matière financière lors de l'Assemblée générale du 11 février 2025. Celle relative au programme IRIS constitue un événement de défaut, conformément aux accords passés respectivement avec IRIS et IPF Partners, leur permettant d'exiger le remboursement immédiat de leurs emprunts obligataires respectifs. Le 29 juillet la Société a annoncé procéder à une déclaration de cessation des paiements auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon (le « Tribunal »), et solliciter l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. Au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025, le Tribunal a décidé l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire. L'exploitation de la Société se poursuit pendant la période d'observation de six mois, conformément aux dispositions légales. POXEL examinera durant cette période toutes les options lui permettant la poursuite de ses activités, notamment un plan de continuation. À la date d'arrêté des comptes par le Conseil d'administration, IRIS et IPF Partners n'ont pas demandé le remboursement anticipé de leurs créances. Par ailleurs, dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire prononcée en date du 5 août 2025 (voir la section 2.1.13 « Procédures »), ces remboursements anticipés ne peuvent être demandés. Le 26 septembre 2025, POXEL a obtenu un « waiver » de la part d'IPF Partners dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire (voir note 2.1.13) afin de financer la période d'observation. Le financement de la période d'observation, d'un montant maximal de 2,5 millions d'euros, sera mis à disposition en plusieurs fois, sur présentation de besoins de financement justifiés, afin de permettre à la Société de couvrir l'ensemble des besoins de trésorerie identifiés sur cette période. Il prendra la forme de plusieurs tirages sur la Tranche D, dans le cadre du contrat conclu précédemment avec IPF Partners, sans modification des conditions en vigueur à l'exception du montant disponible qui était initialement de 6,25 millions d'euros. Ces changements significatifs de la situation financière sont présentés à la note 4.2 « Evènement postérieurs à la clôture » de la section 3.2 « Etats financiers consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2024 ». 3.5.9 Honoraires des commissaires aux comptes 2024 2023 (montants en K€) Deloitte Becouze Total Deloitte Becouze Total Certification des comptes 177 112 289 150 76 226 Autres services 6 6 12 - - - Requis par les textes 6 6 12 - - - Autres services - - - - - - Total des honoraires 183 118 301 150 76 226 Autres services : ces honoraires sont relatifs à des services rendus par les commissaires aux comptes dans le cadre d'opérations spécifiques du Groupe. 358 4 GOUVERNANCE ET INFORMATIONS LÉGALES 4.1 Gouvernance 4.1.1 Organes d'administration, de direction, de surveillance et direction générale 4.1.1.1 Informations générales relatives aux fondateurs, dirigeants et administrateurs La Société est une société anonyme à Conseil d'administration dans laquelle les fonctions de Président et de Directeur général sont dissociées. Un descriptif résumé du règlement intérieur du Conseil d'administration et de ses comités spécialisés (les « Comités ») se trouve à la Section 4.1.2.3 « Comités spécialisés » du présent Document d'Enregistrement Universel. Le règlement intérieur du Conseil d'administration est disponible sur le site Internet de la Société. 4.1.1.1.1Composition du Conseil d'administration et des Comités Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 À la date de clôture de l'exercice fiscal, le 31 décembre 2024, le Conseil d'administration de la Société était composé comme indiqué dans le tableau ci-après. Prénom, nom, fonction Administrateu Date de nomination, de (nommé(e) pour Echéance du mandat r indépendant renouvellement trois années) Nomination : AG 31/10/2012 AGO statuant sur les Khoso Baluch Renouvellements : AG comptes de l'exercice Président du Conseil 15/04/2014, AG 30/06/2017, clos le 31/12/2025 Non d'administration et AG 24/06/2020, AG Administrateur 21/06/2023 Nomination : AG 23/06/2010 AGO statuant sur les Renouvellements : AG comptes de l'exercice Thomas Kuhn 15/04/2014, AG 30/06/2017, clos le 31/12/2025 Administrateur et Non AG 24/06/2020, AG Directeur général 21/06/2023 Nomination : AG 08/01/2015 AGO statuant sur les Renouvellements : AG comptes de l'exercice Richard Kender Oui 21/06/2018, AG 23/06/2021, clos le 31/12/2026 Administrateur AG 28/11/2024 Nomination : CA 05/03/2015 AGO statuant sur les (par cooptation) ratifiée par comptes de l'exercice AG 16/06/2015 clos le 31/12/2025 Pascale Boissel Oui Renouvellements : AG Administratrice 30/06/2017, AG 24/06/2020, AG 21/06/2023 359 IPF Partners Nomination : CA 29/07/2023 Échéance : Représentant permanent : Non remboursement Edouard Guillet applicable intégral de la dette IPF Censeur Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Conseil d'administration de la Société est composé comme indiqué dans le tableau ci-après. Prénom, nom, titre ou fonction Administrateur Date de nomination / de Echéance du mandat (nommé(e) pour indépendant renouvellement trois années) Sophie Jacq-Lapointe Nomination : CA AGO statuant sur les Présidente du Conseil 31/07/2025 comptes de l'exercice Oui d'administration et (1ère nomination par clos le 31/12/2025 () Administratrice cooptation () ) Nomination : CA AGO statuant sur les Nicolas Trouche 31/07/2025 comptes de l'exercice Administrateur et Non (1ère nomination par clos le 31/12/2025 () Directeur général cooptation()) CA 31/07/2025 AGO statuant sur les Amit Kohli Oui (1ère nomination par comptes de l'exercice Administrateur cooptation()) clos le 31/12/2026 () CA 31/07/2025 AGO statuant sur les Alexandre Bragadir Non (1ère nomination par comptes de l'exercice Administrateur cooptation()) clos le 31/12/2025 () IPF Partners Censeur Remboursement CA 29/07/2023 Représentant Non applicable intégral de la dette IPF (1ère nomination) permanent : Partners Edouard Guillet () Les nominations par cooptation sont effectuées sous réserve de leur ratification lors de la prochaine Assemblée Générale des actionnaires de la Société.(*) En cas de nomination par cooptation, la durée du mandat de l'administrateur remplaçant est celle de la durée restant à courir du mandat du prédécesseur. Au cours de l'année 2023, la taille du Conseil d'administration est passée de 7 à 4 membres dans le cadre du plan d'économies de la Société. Aucune modification dans la composition du Conseil d'administration n'est intervenue au cours de l'exercice 2024. M. Pierre Legault, Mme Janice Bourque et M. John Kozarich ont continué de prêter leur assistance au Conseil d'administration en tant que membres du Comité consultatif du Conseil jusqu'à sa suppression au 31 juillet 2025 (voir la Section 4.1.2.3 « Comités spécialisés »). Comme indiqué dans le communiqué en date du 29 juillet 2025 suite à l'accord signé par Poxel et ses 360 administrateurs avec le principal créancier de la Société, IPF Partners, et dans le contexte du dépôt de la déclaration de cessation de paiement et de la requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des activités économiques de Lyon, un plan de transition a été adopté au terme duquel les administrateurs de la Société à cette date, à savoir Mme Pascale Boissel, M. Richard Kender, M. Thomas Kuhn et M. Khoso Baluch, ont chacun remis leur démission avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Lors de sa séance du 31 juillet 2025, le Conseil d'administration de la Société a décidé de nommer par cooptation, avec effet immédiat, pour la durée restant à courir des mandats de leurs prédécesseurs, les nouveaux administrateurs suivants : - Mme Sophie Jacq-Lapointe ; - M. Nicolas Trouche ; - M. Amit Kohli ; - M. Alexandre Bragadir. Ces cooptations seront soumises à la ratification de la prochaine Assemblée Générale des actionnaires de la Société. Au regard des critères d'indépendance retenus par le Conseil d'administration et issus du Code MiddleNext, le Conseil d'administration, dans sa nouvelle composition, a considéré que Mme Sophie Jacq- Lapointe et M. Amit Kohli pouvaient être qualifiés d'administrateurs indépendants. M. Alexandre Bragadir étant un salarié d'IPF Partners, un des partenaires et créanciers (non-actionnaire) de la Société, il ne peut pas être considéré indépendant. En raison de sa nomination en qualité de Directeur Général, M. Nicolas Trouche ne peut également pas être considéré comme indépendant. Mme Sophie Jacq-Lapointe a été nommée par le Conseil d'administration en qualité de Présidente du Conseil d'administration et succède à M. Khoso Baluch. M. Thomas Kuhn a également informé le Conseil d'administration de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Le Conseil d'administration de la Société a ensuite désigné, à l'unanimité, M. Nicolas Trouche en qualité de Directeur Général de la Société. Monsieur Thomas Kuhn continue d'accompagner la société durant cette période de transition. Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 À la date de cloture, le 31 décembre 2024, le Conseil d'administration de la Société était composé comme indiqué dans le tableau ci-après. Comité des rémunérations et de Nom, prénom, fonction Comité d'audit responsabilité sociale d'entreprise Khoso Baluch Président du Conseil d'administration et Membre Membre Administrateur Thomas Kuhn Censeur Censeur Administrateur et Directeur général Richard Kender Membre Président(e) Administrateur Pascale Boissel Président(e) - Administratrice 361 Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, et conformément à la réunion du Conseil tenue le 5 septembre 2025, les Comités de la Société sont composés comme indiqué dans le tableau ci-dessous : Comité des rémunérations et de Nom, prénom, titre ou fonction Comité d'audit responsabilité sociale d'entreprise Sophie Jacq-Lapointe Présidente du Conseil d'administration et Membre Présidente Administratrice Alexandre Bragadir Membre Membre Administrateur Amit Kohli Président Membre Administrateur Les administrateurs (les « Administrateurs ») sont nommés pour une durée de trois années renouvelables. En cas de nomination par cooptation, la durée du mandat de l'administration nommé en remplacement correspond à la durée restant à courir du mandat de du prédécesseur. Le Président est nommé pour la durée de son mandat d'administrateur. La Société se conforme aux dispositions de l'article L. 22-10, 2° du Code de commerce relatif à la politique de diversité appliquée aux membres du Conseil d'administration au regard de critères tels que l'âge, le sexe ou les qualifications et l'expérience professionnelle. Conformément au règlement intérieur adopté le 12 mars 2014, tel qu'amendé le 30 juin 2017, le 23 septembre 2021 et le 22 mars 2023, le Conseil d'administration garantit la diversité des expertises et des âges parmi ses membres. L'objectif de la Société est de maintenir une politique de diversité en termes d'expérience et de parité des Administrateurs dans le cadre du renouvellement futur des mandats des membres du Conseil d'administration ou de la nomination de nouveaux membres du Conseil d'administration. À cet égard, toute candidature proposée pour un poste de membre au Conseil d'administration fait l'objet d'une note de synthèse décrivant les qualifications, expériences et âge du candidat qui est transmise au Conseil d'administration. Par conséquent, les Administrateurs viennent d'horizons divers, que ce soit en termes de provenance géographique (France, Suisse) ou d'expérience. Ils ont entre 46 et 62 ans, avec une moyenne de 53 ans. Les membres du Conseil d'administration sont des professionnels reconnus de l'industrie dans laquelle la Société exerce son activité et ont des compétences significatives en matière financière, stratégique et scientifique. Le Conseil d'administration a appliqué ces principes à la composition de ses Comités, notamment le Comité d'audit. Le Conseil d'administration de la Société compte quatre membres, dont une femme. Le Président du Conseil d'administration, les Administrateurs et le Directeur général ont pour adresse professionnelle le siège social de la Société. 362 L'expertise et l'expérience de ces personnes en matière de gestion résultent des différentes fonctions salariées et de direction qu'elles exercent et qu'elles ont précédemment exercées (se référer aux Sections 4.1.1.1.2 « Autres mandats sociaux en cours et fonctions » et 4.1.1.1.3 « Biographie des Administrateurs » du présent Document d'Enregistrement Universel). Il n'existe entre les personnes listées ci-dessus aucun lien familial. Aucune de ces personnes, au cours des cinq dernières années : • n'a fait l'objet de condamnation pour fraude ; • n'a été associée en sa qualité de dirigeant ou administrateur à une faillite, mise sous séquestre ou liquidation ; • n'a fait l'objet d'une interdiction de gérer ; • n'a fait l'objet d'incriminations ou de sanctions publiques officielles prononcées par des autorités statutaires ou règlementaires. 4.1.1.1.2Autres mandats sociaux en cours et fonctions À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, les autres mandats sociaux en cours et fonctions exercés par les administrateurs, ainsi que les mandats sociaux ou fonctions exercés par les administrateurs au cours des cinq derniers exercices mais ayant pris fin, sont : Mandats achevés au cours des cinq dernières Mandats en cours années Nom Nature du mandat Nature du mandat ou des Sociétés Sociétés ou des fonctions fonctions Sophie Jacq Lapointe SCI SOBELLE (1) Co-gérante Néant Néant Nicolas Trouche STRAD SAS (1) Président MCR SAS (1) Président MATHIS SAS (1) Président TREFILUNION (1) Président JULIA 22 SAS (1) Président HPI SAS (1) DG META CORP SAS (1) Président SELMO SAS (1) DG META 5 BOETIE (1) Président META 39 FOCH (1) Président META 6 MONTHIERS (1) Président Poxel Japan KK Administrateur unique Poxel Inc. Président Amit Kohli Antev Ltd. DG par intérim et Antev Ltd. DG et Board member membre du Conseil d'administration Gérant KARUNA Immobilier SCI (1) Président KARUNA SAS (1) Alexandre Bragadir SCI Bragadir (1) Gérant Néant Néant (1) : Sociétés françaises 363 (2) : Sociétés cotées en France et/ou à l'étranger 4.1.1.1.3Biographie des Administrateurs Sophie Jacq Lapointe Administratrice Indépendante, Présidente du Conseil d'administration, Présidente du comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise Sophie Jacq Lapointe est administratrice de la Société depuis le 31 juillet 2025. Forte d'une expérience de plus de 20 ans dans l'industrie pharmaceutique, Sophie a tenu de nombreux rôles exécutifs et a été à l'origine de nombreux succès commerciaux en oncologie, immunologie, neurosciences, maladies rares et endocrinologie. Ella a réalisé ou pris part à plus de vingt lancements en France, en Europe et dans les pays émergents chez Roche, Sanofi et Ipsen dont des projets de transformation en recherche et développement majeurs chez Sanofi et Ipsen ainsi que la direction générale de la zone Belgique–Luxembourg pour Ipsen et la biotech Perha Pharmaceuticals. Elle accompagne depuis deux ans directeurs généraux et comités exécutifs de biotech pour le développement clinique et commercial de portefeuille de produits innovants, avec des projets de business development concluants. Sophie est diplômée de l'ESSEC. Nicolas Trouche Directeur général, administrateur Nicolas Trouche est Directeur général de la Société et membre du Conseil d'administration depuis le 31 juillet 2025. Nicolas Trouche a rejoint D&I en 2021, cabinet spécialisé dans l'accompagnement des sociétés en situations spéciales. Après des débuts en recherche appliquée pour le compte de PME de la robotique, il a rejoint le groupe Valeo et développé un parcours complet dans des fonctions techniques, projet puis de direction de division en France, Allemagne et Espagne. Chez Faurecia, il a dirigé un site industriel multi- activités important et des programmes internationaux au sein de la BU Seating. Il a rejoint le groupe KUKA en pleine crise de 2008 pour restructurer la filiale KUKA Systems en France, puis dirigé des participations de fonds d'investissement français et étrangers dans des contextes de restructuring opérationnel, construction de green field en Slovaquie, Mexique et Chine, négociations haut de bilan et build-up. En particulier en tant que CEO d'un groupe équipementier de rang 2 qu'il a mené de 70 M€ à 150 M€ de chiffres d'affaires. Senior advisor pour un fond allemand, il a également acheté, dirigé puis cédé des sociétés dans le service BtoB : équipement industriel et tertiaire, automatisme et robotique. Associé D&I, il est intervenu dans plusieurs start-up technologiques et a développé et restructuré des sociétés industrielles et commerciales et de services B2B. Nicolas est titulaire d'un diplôme d'ingénieur en génie électrique et d'un doctorat en robotique. Amit Kohli Administrateur indépendant, Président du comité d'audit Amit Kohli cumule plus de trente ans d'expérience à des postes de direction alliant science, finance et stratégie commerciale. Amit possède une expertise approfondie dans le domaine des traitements contre le diabète, ayant occupé des postes à responsabilité chez Sanofi (1997–2010) et Becton Dickinson (2011– 2016), où il a lancé des produits liés au diabète sur les marchés développés et émergents, les faisant croître jusqu'à générer plusieurs milliards d'euros de chiffre d'affaires. Plus récemment, en tant que CEO d'Antev, une biotech privée (depuis 2020), il a dirigé la vente de l'entreprise pour 75 millions de dollars au groupe Medicus (NASDAQ : MDCX). M. Kohli a exercé des fonctions de direction, à l'échelle mondiale et régionale, chez Pharnext, Eurofins, Becton Dickinson et Sanofi, couvrant les domaines des ventes, du marketing, de 364 la finance, de la supply chain et de la production. Il est titulaire d'un MBA en finance de la Management Development Institute (MDI) de Gurgaon, en Inde, ainsi que d'un diplôme d'ingénieur en mécanique de l'Université de Pune, également en Inde. Alexandre Bragadir Administrateur, Alexandre Bragadir siège au Conseil d'administration de la Société depuis le 31 juillet 2025. Alexandre Bragadir est depuis 2019 Directeur d'Investissement Senior chez IPF Partners, un fonds spécialisé dans le financement non-dilutif de sociétés innovantes du secteur de la santé en Europe. Il y structure et supervise des investissements en dette, avec une implication dans une douzaine de sociétés (biotech, biopharma, medtech et santé digitale) au cours des six dernières années. Il a débuté sa carrière en 2003 en audit chez Salustro Reydel, avant de rejoindre BNP Paribas, au coverage des clients stratégiques au Portugal, puis en financements structurés à Paris, et à Genève en financement du négoce de matières premières. Alexandre est diplômé de l'ESCP Europe. 4.1.1.2 Conflits d'intérêts au niveau des organes d'administration et de la Direction Générale Conformément au règlement intérieur du Conseil d'administration, chacun des Administrateurs s'est engagé à agir en toutes circonstances avec loyauté et dans l'intérêt de la Société. Avant d'accepter leur mission, les Administrateurs doivent examiner les dispositions législatives ou réglementaires relatives à leurs fonctions, les violations potentielles des règles des marchés boursiers, ainsi que les règlements et statuts de la Société et les autres règles relatives au fonctionnement interne du Conseil d'administration. Chaque Administrateur a signé un exemplaire du règlement intérieur du Conseil d'administration. Chacun des Administrateurs doit informer le Conseil d'administration dès qu'il a connaissance d'une situation de conflit d'intérêts, même si elle n'est que potentielle, et s'abstenir de participer aux débats et au vote sur la délibération correspondante. Les Administrateurs doivent présenter leur démission en cas de conflit d'intérêts permanent. Le Conseil d'administration examine, au moins une fois par an, les conflits d'intérêts identifiés en s'appuyant sur les travaux du Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise. Le Président du Conseil d'administration, le Conseil d'administration et le Directeur général ne sont pas tenus de communiquer aux membres du Conseil d'administration qui sont ou pensent être en situation de conflit d'intérêts, les informations ou documents relatifs au contrat, à la transaction ou à la situation à l'origine du conflit d'intérêts en question. Ils peuvent alors en informer le Conseil d'administration. Le Président, le Directeur général et la totalité des Administrateurs sont actionnaires, directement ou indirectement, de la Société et/ou titulaires de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société (voir la Section 4.2.6 « Bons de souscription d'actions, Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, Stock-Options et Actions de performance accordés aux mandataires sociaux » et la Section 4.3 « Participation et performance boursière » du présent Document d'Enregistrement Universel). Il existe des conventions entre apparentés décrites aux Sections 4.4.2 « Conventions significatives conclues avec des apparentés » et 4.4.4 « Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées » du présent Document d'Enregistrement Universel. A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, et sous réserve des intérêts personnels liés aux conventions présentées à la Section 4.1.2.2 « Contrats de service entre les Administrateurs et la Société » du présent Document d'Enregistrement Universel, le Conseil n'a été saisi d'aucune situation de conflit d'intérêts réel ou potentiel entre les obligations à l'égard de la Société et les intérêts privés et/ou autres obligations des personnes composant les organes d'administration et de direction et de la direction 365 générale, telles que visées à la Section 4.1.1.1 « Informations générales relatives aux fondateurs, dirigeants et administrateurs » du présent Document d'Enregistrement Universel. Il n'existe pas, à la connaissance de la Société, de pacte ni d'accord conclu avec des actionnaires, clients, fournisseurs ou autres aux termes duquel l'un des Administrateurs ou dirigeants de la Société ait été nommé, ou prévoyant une restriction applicable aux personnes visées à la Section 4.1.1.1 « Informations générales relatives aux fondateurs, dirigeants et administrateurs » du présent Document d'Enregistrement Universel concernant la cession éventuelle de leur participation dans le capital social de la Société. 4.1.2 Fonctionnement des organes d'administration et de direction 4.1.2.1 La Société est une société anonyme à Conseil d'administration Par décision en date du 23 juin 2010, le Conseil d'administration a décidé de dissocier les fonctions de Président et de Directeur général. Pierre Legault a été Président du Conseil d'administration du 31 mars 2016 jusqu'à sa démission le 22 mars 2023. M. Khoso Baluch a été Président du Conseil d'administration du 22 mars 2023 jusqu'à sa démission le 31 juillet 2025. Mme Sophie Jacq-Lapointe a depuis été nommée Présidente du Conseil d'administration le même jour. M. Thomas Kuhn a été Directeur général, entre mars 2009 et le 31 juillet 2025, date de prise d'effet de sa démission. M. Nicolas Trouche a été nommé en qualité de Directeur général le 31 juillet 2025, dans le cadre du plan de transition annoncé par la Société le 29 juillet 2025. La composition détaillée du Conseil d'administration ainsi que les dates d'échéance du mandat de ses différents membres figurent à la Section 4.1.1.1.1 « Composition du Conseil d'administration et des Comités » du présent Document d'Enregistrement Universel. Au cours de l'exercice 2024, le Conseil d'administration de la Société a tenu six réunions du Conseil et a fait le point très régulièrement en dehors des réunions du Conseil avec le management de la Société en particulier sur l'avancement des discussions liées au financement de la Société. Le taux de présence moyen des Administrateurs est de 100 %. 4.1.2.2 Contrats de service entre les Administrateurs et la Société La Société est liée à certains de ses Administrateurs et dirigeants par les contrats décrits à la Section 4.4.2 « Conventions significatives conclues avec des apparentés ». 4.1.2.3 Comités spécialisés En 2023, plusieurs comités spécialisés ont été supprimés dans le cadre de la réduction de la taille du Conseil d'administration. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Conseil d'administration a mis en place deux comités spécialisés permanents (Comité d'audit et Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise) pour aider le Conseil d'administration dans son travail. Le rôle et les modalités de fonctionnement de ces Comités figurent dans le règlement intérieur adopté le 12 mars 2014, tel que modifié le 30 juin 2017, le 23 septembre 2021 et le 22 mars 2023 et complété, pour ce qui concerne le Comité d'audit, par la charte du comité d'audit adoptée le 30 juin 2017, telle que modifiée le 26 mars 2020. En outre, le Conseil d'administration avait mis en place un Comité consultatif ad hoc aux fins d'assister le Conseil dans ses discussions stratégiques, qui, comme indiqué à la Section 4.1.1.1.1 « Composition du Conseil d'administration et des Comités » du présent Document d'Enregistrement Universel a été supprimé par le Conseil d'administration lors de sa réunion du 31 juillet 2025. 366 4.1.2.3.1 Comité d'audit Missions – Attributions Le Comité d'audit assure le suivi des questions relatives à l'élaboration et au contrôle des informations comptables et financières et a pour mission de formuler des recommandations au Conseil d'administration dans sa mission de contrôle permanent de la gestion de la Société comme prévu par la loi et les statuts de la Société. Sans préjudice des compétences du Conseil d'administration, le Comité d'audit est notamment chargé d'assurer le suivi : - du processus d'élaboration de l'information financière et de formuler, le cas échéant, des recommandations pour en garantir l'intégrité ; - de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ; - de la conformité de la Société aux exigences légales et réglementaires ; - du contrôle légal des comptes annuels et des comptes consolidés par les Commissaires aux comptes ; - des qualifications et de l'indépendance des Commissaires aux comptes, et de tous les moyens d'assurer l'indépendance des Commissaires aux comptes ; - du processus de sélection des Commissaires aux comptes. Le Comité d'audit est également chargé d'approuver : - les missions de services autres que d'audit fournis par les Commissaires aux comptes et le niveau des honoraires admis pour les services non liés à l'audit fournis par les Commissaires aux comptes ; - tous les budgets d'audits légaux et autres missions qui sont fournis par les Commissaires aux comptes., Le Comité d'audit contrôle les services fournis par les Commissaires aux comptes par rapport à ce qui est autorisé par la loi ou les règlements. Le Comité d'audit est également chargé de formuler des recommandations sur les commissaires aux comptes proposés à la désignation par l'Assemblée générale et/ou lors du renouvellement de leur mandat et d'approuver la fourniture des services mentionnés à l'article L. 821-30, I du Code de commerce. Le Président du Comité d'audit fait en sorte que les comptes rendus d'activités du Comité d'audit au Conseil d'administration permettent à celui-ci d'être pleinement informé, facilitant ainsi ses délibérations. Si au cours de ses travaux, le Comité d'audit détecte un risque significatif qui ne lui paraît pas être traité de façon adéquate, le Président du Comité d'audit en alerte sans délai le Président du Conseil d'administration. La mission du Comité d'audit est moins d'entrer dans le détail des comptes que d'assurer le suivi des processus qui concourent à leur établissement et d'apprécier la validité des méthodes choisies pour traiter les opérations significatives. Dans ce cadre, le Comité d'audit pourra examiner les états financiers annuels de la Société tels qu'ils seront présentés au Conseil d'administration, entendre les Commissaires aux comptes, le Directeur financier, et recevoir communication de ses travaux d'analyses et de ses conclusions. Dans le cadre de leur mission, les membres du Comité disposent des mêmes droits d'information que ceux des Administrateurs. 367 Le Comité d'audit peut recourir à des experts extérieurs, aux frais de la Société, après information du Président du Conseil d'administration ou du Comité, et à charge d'en rendre compte au Conseil d'administration. Composition – Rémunération Le Comité d'audit est composé d'au moins trois administrateurs du Conseil d'administration. Les membres du Comité sont nommés par le Conseil d'administration parmi ses membres, hors dirigeant mandataire social exécutif. Ils sont nommés pour une durée déterminée, qui ne peut excéder la durée de leur mandat d'administrateur, et peuvent être révoqués, à tout moment et sans motif, par le Conseil d'administration. Leur mandat est renouvelable sans limitation. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Comité d'audit est composé de trois membres dont deux sont des Administrateurs indépendants, en ce compris le Président du Comité. Le Comité peut inviter toute personne, interne ou externe à la Société, à participer à ses réunions et ses travaux. Les membres du Comité doivent être compétents dans les domaines de la finance et de la comptabilité et le président, à tout le moins, doit être indépendant conformément aux dispositions du Code Middlenext. Le Président du Comité est nommé par le Conseil d'administration. Les fonctions des membres du Comité au sein dudit Comité peuvent être prises en compte afin de déterminer la répartition de leur rémunération. Modalités de fonctionnement Le Comité se réunit quand le Président du Comité ou du Conseil d'administration le juge utile et au moins deux fois par an, en particulier avant les publications des comptes. Le Comité est convoqué par tout moyen au moins 24 heures avant la réunion, par le Président du Comité ou du Conseil d'administration, le Directeur général ou toute personne à laquelle l'un d'entre eux aura délégué les pouvoirs nécessaires à la convocation. Le Comité se réunit au siège social ou dans tout autre lieu indiqué dans la convocation. Il peut également se réunir par visioconférence ou par tous moyens de télécommunications tels que précisés dans le règlement intérieur du Conseil d'administration. Les réunions sont présidées par le Président du Comité et, s'il/elle est absente, par un autre membre désigné par le Comité pour présider la séance. La présence d'au moins deux tiers des membres du Comité est nécessaire pour la validité des délibérations. Un membre du Comité peut se faire représenter par un autre membre du Comité. Les recommandations du Comité sont adoptées à la majorité simple ; en cas de partage de voix, celle du Président du Comité est prépondérante. À l'issue de chaque réunion, lorsque les membres l'estiment nécessaire, il peut être établi un procès-verbal de la réunion. Celui-ci est signé par le Président de séance et au moins un membre du Comité. Le Président du Comité rend compte régulièrement au Conseil d'administration des travaux du Comité et l'informe sans délai de toute difficulté rencontrée. Le Comité d'audit s'est réuni quatre fois au cours de l'exercice 2024 et a rendu compte régulièrement au Conseil d'administration, en formulant au besoin des recommandations. Le Comité d'audit a notamment : 368 - passé en revue les missions de services autres que d'audit fournis par les Commissaires aux comptes ainsi que le montant des honoraires autorisés pour ces services ; rencontré les Commissaires aux comptes (y compris pour l'examen des comptes annuels et semestriels) et discuté de leur plan d'audit, de leurs honoraires, ainsi que des seuils de matérialité utilisés dans le cadre de l'audit des comptes annuels statutaires et consolidés de la Société ; - examiné avec la direction générale les programmes et contrôles antifraude de la Société ; - procédé à une auto-évaluation de son efficacité et discuté avec les Commissaires aux comptes de leurs observations concernant son fonctionnement ; - examiné les rapports des Commissaires aux comptes et discuté des principales conclusions de l'audit avec les Commissaires aux comptes et constaté que les états financiers pour l'année 2024 ont fait l'objet d'une impossibilité de conclure pour incertitudes multiples liée à la continuité de l'exploitation ; - examiné la procédure de contrôle interne de la Société et veillé à l'intégrité de l'information financière communiquée ; - examiné la communication financière proposée par la direction. 4.1.2.3.2Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise Missions – Attributions Le Comité a pour mission de formuler des recommandations au Conseil d'administration en matière de nomination et de rémunération des administrateurs, des mandataires sociaux et des directeurs opérationnels et fonctionnels, ainsi qu'en matière de nominations et de politique de rémunération et d'intéressement interne. Il assiste également le Conseil d'administration sur toutes les questions de responsabilité sociale d'entreprise. En particulier, le Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise : - formule, auprès du Conseil d'administration, des recommandations et propositions concernant la nomination, la rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les régimes de retraite complémentaires, les avantages en nature, les droits pécuniaires divers des dirigeants et des mandataires sociaux de la Société, les attributions d'Actions de Performance, de Bons de Souscription d'Actions, d'options de souscription d'actions ou d'achat d'actions, au profit des salariés, dirigeants, consultants ou autres collaborateurs de la Société et, le cas échéant, de ses filiales, conformément aux dispositions légales ; - procède à la définition des modalités de fixation de la part variable de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux et en contrôler l'application ; - propose une politique générale d'attribution d'Actions Gratuites ou de performance, de Stock- Options et d'en fixer la périodicité selon les catégories de bénéficiaires ; - examine le système de répartition de la rémunération entre les membres du Conseil d'administration, notamment en fonction de leur participation au sein des Comités ; - donne son avis à la Direction générale sur la rémunération des principaux cadres dirigeants ; - examine périodiquement les questions relatives à la composition, notamment dans la recherche d'une diversité au sein du Conseil d'administration, à l'organisation et au fonctionnement du Conseil d'administration et de ses Comités, en vue de formuler des recommandations et propositions ; 369 - identifie et examine les candidatures à un mandat d'administrateur ou aux fonctions de mandataire social ou à celles de membres d'un Comité du Conseil ; - formule des recommandations en vue d'assurer la succession des dirigeants et personnes clés de la Société ; - formule des recommandations sur toutes questions relatives aux droits et obligations des administrateurs et notamment passe en revue les conflits d'intérêts ; - assure la formation des administrateurs et l'intégration des nouveaux administrateurs ; - débat de la qualification d'administrateur indépendant de chaque administrateur lors de sa nomination puis de l'exercice de son mandat, le cas échéant ; - examine les facteurs de risques de la Société, autres que financiers ; - examine et formule des recommandations sur les performances du Conseil (évaluation annuelle, auto-évaluation) ; - examine périodiquement les statuts de la Société, le règlement intérieur du Conseil d'administration, ainsi que les autres règles de fonctionnement interne au Conseil d'administration ou de la Société (code de conduite, règlement intérieur de la Société…) ; - examine la stratégie RSE de la Société, assure un suivi annuel de ses résultats et présente des recommandations au Conseil d'administration ; - identifie les principaux risques et opportunités pour le Groupe et pour toutes les parties prenantes en ce qui concerne les questions spécifiques à sa mission et à ses activités ; - s'informe sur la politique générale de RSE de la Société et, le cas échéant, participe à son élaboration et approuve son périmètre d'action ; - supervise la mise en œuvre et le déploiement progressif de cette politique et de ces actions ; - informe le Conseil d'administration du développement de la Société à long terme, y compris de son développement économique, par le biais de ses actions RSE ; - évalue les risques et identifie de nouvelles opportunités en tenant compte de l'impact de la politique RSE de la Société sur la performance économique et en évaluant les répercussions pour la société civile. Dans le cadre de leur mission, les membres du Comité disposent des mêmes droits d'information que ceux des Administrateurs. Composition – Rémunération Le Comité est composé d'au moins deux membres. Les membres du Comité sont nommés par le Conseil d'administration parmi les membres du Conseil d'administration ou des tiers. Ils sont nommés pour une durée déterminée, qui ne peut excéder, le cas échéant, la durée de leur mandat d'administrateur, et peuvent être révoqués, à tout moment et sans motif, par le Conseil d'administration. Leur mandat est renouvelable sans limitation. Les dirigeants mandataires sociaux peuvent également être désignés mais chaque dirigeant mandataire social ne pourra pas prendre part aux délibérations le concernant. À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le Comité des rémunérations est composé de deux membres dont un, le Président du Comité, est un Administrateur indépendant. Le Comité peut inviter toute personne, interne ou externe à la Société, à participer à ses réunions et ses travaux. Le Président du Comité est nommé par le Conseil d'administration. Les fonctions des membres du Comité au sein dudit Comité peuvent être prises en compte afin de déterminer la répartition de leur rémunération. 370 Modalités de fonctionnement Le Comité se réunit quand le Président du Comité ou du Conseil d'administration le juge utile et au moins deux fois par an, en particulier avant les publications des comptes. Le Comité est convoqué par tout moyen au moins 24 heures avant la réunion, par le Président du Comité ou du Conseil d'administration, ou toute personne à laquelle l'un d'entre eux aura délégué les pouvoirs nécessaires à la convocation. Le Comité se réunit au siège social ou dans tout autre lieu indiqué dans la convocation. Il peut également se réunir par visioconférence ou par tous moyens de télécommunications tels que précisés dans le Règlement intérieur du Conseil d'administration. Les réunions sont présidées par le Président du Comité et, s'il/elle est absent(e), par un autre membre désigné par le Comité pour présider la séance. Un membre du Comité peut se faire représenter par un autre membre du Comité. Les recommandations du Comité sont adoptées à la majorité simple ; en cas de partage de voix, celle du Président du Comité est prépondérante. À l'issue de chaque réunion, lorsque les membres l'estiment nécessaire, il peut être établi un procès-verbal de la réunion. Celui-ci est signé par le Président de séance et au moins un membre du Comité. Le Président du Comité rend compte régulièrement au Conseil d'administration des travaux du Comité et l'informe sans délai de toute difficulté rencontrée. En 2022, la Société disposait de deux comités distincts qui ont fusionné au sein du Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise (le Comité des rémunérations et le Comité des nominations et de responsabilité sociale d'entreprise). Le Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise s'est réuni trois fois au cours de l'exercice 2024 et a rendu compte régulièrement au Conseil d'administration, en formulant au besoin des recommandations. Le Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise a notamment, s'agissant de ses prérogatives en matière de rémunération : - examiné la taille de l'entreprise et le plan de réduction des effectifs au cours de l'exercice 2024 ; - examiné la réalisation des objectifs 2024 et a formulé des recommandations concernant l'attribution de la rémunération variable aux dirigeants et mandataires sociaux de la Société ; - formulé une recommandation sur les objectifs de la Société pour 2024, ainsi que sur les objectifs applicables à la rémunération variable des dirigeants et mandataires sociaux de la Société ; - examiné et formulé des recommandations concernant la réalisation des conditions de performance qui seront évaluées par le Conseil d'administration pour l'acquisition de certaines actions de performance au cours de l'exercice 2024 ; - formulé une recommandation sur le nombre d'actions de performance à accorder au cours de l'exercice 2024, ainsi que sur les conditions de performance auxquelles elles sont soumises, le cas échéant ; - examiné et formulé des recommandations sur la rémunération des membres du Conseil d'administration et des nouveaux candidats à un mandat d'administrateur, notamment en fonction de leur participation au sein des Comités de la Société. 371 Le Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise a notamment, s'agissant de ses prérogatives en matière de nominations et de responsabilité sociale d'entreprise : - examiné la composition du Conseil d'administration et de ses comités et a débattu du renouvellement du mandat de certains administrateurs ; - mis en œuvre et assuré le suivi d'une auto-évaluation du Conseil d'administration, puis formulé des recommandations pour améliorer l'organisation et le fonctionnement du Conseil d'administration et de ses comités ; - examiné les recommandations et les points de vigilance du Code Middlenext ; - examiné les statuts de la Société, le règlement Intérieur ainsi que les autres règles de fonctionnement interne au Conseil d'administration ou de la Société ; - travaillé sur le plan de succession des mandataires sociaux de la Société ; - analysé régulièrement les conflits d'intérêts potentiels des administrateurs ; - examiné la stratégie RSE de la Société ; - approuvé le plan d'action de la Société en lien avec la RSE ; - suivi la mise en œuvre du plan d'action RSE. 4.1.2.3.3 Comité consultatif Le Comité consultatif, créé sur décision du Conseil d'administration du 22 mars 2023, a été supprimé par le Conseil lors de sa réunion en date du 31 juillet 2025. Ce Comité s'est réuni de manière ad hoc, selon les cas, aux fins d'assister le Conseil d'administration dans ses discussions stratégiques. Le Comité consultatif était composé d'anciens administrateurs, à savoir M. Pierre Legault, Mme Janice Bourque, Mme Kumi Sato et M. John Kozarich. 4.1.2.4 Censeurs Conformément à ses statuts, la Société peut se doter d'un groupe de censeurs composé au maximum de cinq (5) personnes, dont la nomination peut intervenir sur décision d'une Assemblée générale ordinaire ou du Conseil d'administration, pour une durée de trois (3) ans. Leur mandat prend fin à l'issue de l'assemblée générale ordinaire appelée à statuer sur les comptes de l'exercice écoulé et qui s'est tenue durant l'exercice au cours duquel leur mandat expire. Ils sont révoqués sur décision de l'Assemblée générale ordinaire ou du Conseil d'administration. Les censeurs sont convoqués à toutes les séances du Conseil d'administration de la Société selon les mêmes modalités de convocation que les Administrateurs. Ils disposent du même droit d'information que les Administrateurs et sont soumis aux mêmes obligations de confidentialité ainsi qu'à la charte relative aux informations privilégiées (voir Section 4.5.3.2.5 « Autres Politiques »). Les censeurs doivent informer le Conseil d'administration dès qu'ils en ont connaissance, de toute situation de conflit d'intérêts, même potentiel, et doivent s'abstenir de participer aux débats et au vote de la délibération correspondante. Ils participent aux séances du Conseil d'administration de la Société avec une voix consultative, non délibérative. 372 À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société possède un censeur : IPF Partners, représenté par M. Edouard Guillet. IPF Partners ne reçoit aucune rémunération pour ses fonctions de censeur. 4.1.2.5 Déclaration relative au gouvernement d'entreprise La Société se réfère au Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext tel qu'il a été mis à jour en septembre 2016 et en septembre 2021 et validé en tant que code de référence par l'AMF, dans la mesure où les principes qu'il contient sont compatibles avec l'organisation, la taille, les moyens et la structure actionnariale de la Société, en particulier dans le cadre de l'élaboration du rapport sur le gouvernement d'entreprise prévu par les dispositions de l'article L. 225-37 du Code de commerce. Le Conseil d'administration est composé de quatre membres, dont le Directeur général. La composition du Conseil d'administration figure à la Section 4.1.1.1.1 « Composition du Conseil d'administration et des Comités » du présent Document d'Enregistrement Universel. La Société compte actuellement deux Administrateurs indépendants, tels que définis par le Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext, à savoir Sophie Jacq Lapointe et Amit Kohli. Ces Administrateurs sont considérés comme indépendants dans la mesure où ils : • ne sont pas salariés ni mandataires sociaux dirigeants de la Société et ne l'ont pas été au cours des cinq dernières années ; • ne sont pas et n'ont pas été, au cours des deux dernières années, en relation d'affaires significative avec la Société (clients, fournisseurs, concurrents, prestataires, créanciers, banquiers, etc.) ; • ne sont pas actionnaires de référence de la Société ou ne détiennent pas un pourcentage de droit de vote significatif ; • n'ont pas de lien de proximité ou de lien familial proche avec un mandataire social ou un actionnaire de référence ; • n'ont pas été auditeur de la Société au cours des six dernières années. Le tableau ci-après présente la situation des Administrateurs indépendants au regard des critères d'indépendance retenus par la Société, conformément au Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext : Explications fournies en cas Critères d'indépendance S. Jacq Lapointe A. Kohli de non- conformité Ne pas être, ou ne pas avoir été au cours des cinq dernières Conforme Conforme années, salarié ou dirigeant de la Société Ne pas avoir été au cours des deux dernières années, en relation d'affaires significative avec la Société (clients, Conforme Conforme fournisseurs, concurrents, prestataires, créanciers, banquiers, etc.) ; Ne pas être actionnaire de référence de la Société ou ne pas Conforme Conforme détenir un pourcentage de droits de vote significatif Ne pas avoir de membre de sa famille proche ni entretenir de liens étroits avec un mandataire social ou un actionnaire de Conforme Conforme référence Ne pas avoir été auditeur de la Société au cours des Conforme Conforme six dernières années Le règlement intérieur du Conseil d'administration, ainsi que les Comités spécialisés qu'il décrit complètent les dispositions législatives et règlementaires, dans le respect du Code de commerce et du Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext. 373 La Société dispose de deux Comités spécialisés mis en place par le Conseil d'administration : le Comité d'audit et le Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise, présentés à la Section 4.1.2.3 « Comités spécialisés » du présent Document d'Enregistrement Universel. Le tableau suivant résume la position de la Société au sujet de chacune des recommandations prévues par le Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext : Sera adoptée Non Recommandation du code MiddleNext Adoptée le cas adoptée échéant Pouvoir de surveillance R1 - Déontologie des membres du Conseil X R2 - Conflits d'intérêts X R3 - Composition du Conseil - Présence de membres X indépendants R4 - Information des membres du Conseil X R5 - Formation des membres du Conseil X R6 - Organisation des réunions du Conseil et des comités X R7 - Mise en place de comités X R8 - Mise en place d'un comité spécialisé sur la responsabilité sociale d'entreprise X et la responsabilité environnementale (RSE) R9 - Mise en place d'un règlement intérieur du Conseil X R10 - Choix de chaque membre du conseil X R11 - Durée des mandats des membres du Conseil X R12 - Rémunération des membres du Conseil X R13 - Mise en place d'une évaluation des travaux du Conseil X (Note 1) R14 - Relation avec les actionnaires X Pouvoir exécutif R15 - Politique de diversité et d'équité X R16 - Définition et transparence de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux X X R17 - Préparation de la succession des dirigeants R18 - Cumul contrat de travail et mandat social (Note 2) X R19 - Indemnités de départ (Note 3) X R20 - Régimes de retraite supplémentaires (Note 4) X R21 – Options de souscription d'actions et attribution X d'actions de performance R22 - Revue des points de vigilance (Note 5) X Note 1 : Le Conseil d'administration procède annuellement à une auto-évaluation de ses méthodes de travail et de son fonctionnement conformément à son règlement intérieur. Note 2 : Aucun mandataire social de la Société ne bénéficie actuellement d'un contrat de travail. Si une telle situation venait à être mise en place, la recommandation 18 serait suivie. 374 Note 3 : M. Nicolas Trouche ne bénéficie pas, au titre de son mandat, d'une indemnité liée à un départ contraint sans juste motif. (voir la Section 4.2.1.1 « Principes généraux et structure de la rémunération totale des dirigeants »). Note 4 : Bien qu'actuellement aucun régime de retraite supplémentaire ne soit mis en place, la recommandation 20 visant à assurer la transparence à l'égard des actionnaires serait suivie le cas échéant, si la Société venait à adopter de tels régimes. Note 5 : Le Conseil d'administration de la Société revoit chaque année les points de vigilance du Code MiddleNext. 4.1.2.6 Déclaration relative à la diversité et à l'équité Le Groupe s'appuie sur une équipe expérimentée et qualifiée, et promeut l'égalité des chances sans aucune forme de discrimination. Que ce soit au moment du recrutement ou pendant le service du collaborateur au sein du Groupe, Poxel s'engage à favoriser la diversité et l'égalité des chances. Mesures visant à lutter contre les discriminations Le Groupe s'appuie sur un solide processus de recrutement interne/externe basé sur des besoins factuels et des compétences ciblées. Les descriptions de poste décrivent la mission, les responsabilités, les interactions et les compétences ou l'expérience requises pour assumer la fonction. L'adéquation entre les qualifications du candidat et les besoins du Groupe est le seul critère retenu par le Groupe, indépendamment de toute autre considération. Le Groupe garantit une rémunération égale à travail égal. Politique visant à l'équilibre femmes hommes et à l'équité Poxel s'engage à respecter l'égalité entre les sexes au travers, notamment, de la mise en œuvre d'une politique visant à l'équilibre femmes hommes et à l'équité, à chaque niveau hiérarchique de l'entreprise. La politique de rémunération et d'avantages sociaux repose sur un référentiel interne tenant compte de la fonction, des responsabilités et de l'ancienneté, sans aucune autre considération. Adopter une politique à long terme relative au « handicap » Depuis 2019, le Groupe met en œuvre une politique visant à favoriser l'insertion des personnes en situation de handicap. Il s'agit de mettre en place toutes les conditions nécessaires pour permettre aux personnes handicapées de candidater plus facilement. Poxel s'engage à fournir à ses collaborateurs handicapés le soin nécessaire et, le cas échéant, à adapter les postes en fonction de leurs besoins. 4.1.2.7 Déclarations relatives à l'Assemblée générale des actionnaires La Société a tenu son Assemblée générale annuelle des actionnaires le 28 novembre 2024. 37,86 % des droits de vote de la Société étaient présents ou représentés. Plusieurs résolutions soumises à l'Assemblée générale des actionnaires et recommandées pour approbation par le Conseil d'administration de la Société ont été rejetées et notamment les résolutions liées à la politique de rémunération des mandataires sociaux mais également un certain nombre de délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière. De ce fait, la Société a convoqué une nouvelle Assemblée générale en date du 11 février 2025 afin de remettre au vote certaines résolutions. 34,26 % des droits de vote de la Société étaient présents ou représentés. Les résolutions relatives à la politique révisée de rémunération des mandataires sociaux pour l'exercice 2025 ont été approuvées. Cependant les délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière ont de nouveau été rejetées. 375 À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, aucun actionnaire ne détient individuellement le contrôle de la Société, ni un pourcentage susceptible de faire présumer le contrôle de la Société au sens des dispositions de l'article L. 233-3 du Code de commerce. La Section 4.3.1 « Répartition du capital et des droits de vote » décrit la structure de l'actionnariat et l'identité des actionnaires détenant directement ou indirectement plus de 5 % du capital social ou des droits de vote aux assemblées générales à la date du présent Document d'Enregistrement Universel. Le Conseil d'administration de la Société a examiné de manière spécifique les votes des actionnaires qualifiés de « publics » à la Section 4.3.1 « Répartition du capital et des droits de vote », tels qu'ils se sont exprimés lors de ses Assemblées générales du 28 novembre 2024 et 11 février 2025. Ces actionnaires présents ou représentés à l'Assemblée générale des actionnaires du 28 novembre 2024 représentaient 24 % du total des droits de vote de la Société (et 64 % des droits de vote de la Société qui étaient présents ou représentés à l'Assemblée générale). Les actionnaires présents ou représentés à l'Assemblée générale des actionnaires du 11 février 2025 représentaient 29 % du total des droits de vote de la Société (et 83 % des droits de vote de la Société qui étaient présents ou représentés à l'Assemblée générale). Le Conseil d'administration de la Société a relevé qu'une majorité d'actionnaires qualifiés de « publics » à la Section 4.3.1 « Répartition du capital et des droits de vote » avait rejeté l'ensemble des résolutions soumises à l'Assemblée générale qui avaient été recommandées par le Conseil d'administration. Le Conseil d'administration s'engage à mener un dialogue continu avec ces actionnaires. 4.1.2.8 Contrôle interne La Société a adopté la définition du contrôle interne proposée par l'AMF, selon laquelle le contrôle interne est un dispositif défini et mis en œuvre par la Société sous sa responsabilité propre. Ce système vise à assurer : • la conformité aux lois et règlements ; • l'application des instructions et orientations fixées par la Direction Générale ; • le bon fonctionnement des processus internes de la Société ; • la fiabilité des informations financières ; et, • d'une façon générale, ce système contribue à la gestion de ses activités par la Société, à l'efficacité de ses opérations et à l'utilisation efficiente de ses ressources. La Société applique un processus de contrôle interne destiné à « garantir en interne la pertinence et la fiabilité des informations utilisées et diffusées dans les activités de la Société ». Les principaux processus financiers sont gérés sous Netsuite, un système comptable certifié SOC 1. La mise en œuvre de ce système renforce la volonté de la Société d'améliorer son contrôle interne par l'automatisation, l'utilisation des contrôles généraux des technologies de l'information (ITGC) et la séparation des tâches. Toutefois, le contrôle interne ne peut fournir une assurance absolue que les objectifs de la Société seront atteints, ni que les risques d'erreur ou de fraude seront totalement maîtrisés ou éliminés. Par ailleurs, les différents plans de licenciement mis en œuvre dans le cadre du plan d'économies ont conduit à une réduction des effectifs, susceptible de limiter l'application rigoureuse des procédures de contrôle interne et d'en affecter la fiabilité. Les composantes du contrôle interne Le dispositif de contrôle interne repose sur une organisation claire des responsabilités, des référentiels, des ressources et des procédures mises en place. Depuis l'origine, la Société est en cours de formalisation d'un système d'assurance qualité afin de rassembler les documents et contrôles déjà existants, d'en assurer la mise à jour, la cohérence et le renforcement quand cela s'avère nécessaire. Les processus de l'ensemble des domaines d'activité sont décrits par des procédures, des modes opératoires, des notices 376 et des formulaires. Ces documents écrits retracent le déroulement des activités, définissent les moyens et les responsabilités des intervenants, précisent le savoir-faire de la Société et donnent des instructions précises pour effectuer une opération donnée. L'ensemble des acteurs de la Société est impliqué dans le dispositif de contrôle interne. Procédures relatives aux processus opérationnels Toute la documentation relative au système de management de la qualité est enregistrée sur un intranet dédié qui permet d'optimiser l'accès aux documents et leur adaptation permanente aux évolutions de l'activité (gestion du cycle de vie des documents). L'objectif poursuivi est une amélioration continue de la qualité des processus de fonctionnement, de gestion et de support de la Société et du Groupe. Le système d'assurance de qualité couvre les domaines suivants : • l'assurance qualité, la santé et la sécurité, la gestion des risques ; • le domaine administratif, juridique, social et financier, y compris le contrôle interne ; • la recherche et le développement pharmaceutique, préclinique et clinique. Organisation du département comptable et financier La fonction financière est gérée en interne par la Direction financière. La fonction comptable est assurée avec l'assistance d'un expert-comptable. La Société est soucieuse de préserver une séparation entre ses activités de production et de supervision des états financiers et a recours à des experts indépendants pour l'évaluation de postes comptables complexes (engagements de retraites, évaluation des BSA/BSPCE) et/ou faisant appel à des hypothèses subjectives. La réalisation de la paie et la conformité fiscale sont confiées à un expert-comptable. Les comptes établis en normes françaises et IFRS, produits avec l'assistance de cabinet d'expertise comptable indépendant. La Direction financière reporte directement au Directeur général. Processus budgétaire et « reporting semestriel » Le système comptable mis en place par la Société repose sur les normes comptables IFRS. La Société établit un budget annuel. La Société établit un « reporting semestriel », incluant un compte d'exploitation, un bilan ainsi que des prévisions de trésorerie. Ces éléments sont présentés au Comité de direction et au Conseil d'administration selon les besoins. La Société assure un suivi rigoureux et diligent du budget. Délégation de pouvoirs Chaque cadre responsable d'une activité dispose d'une délégation pour élaborer et négocier des achats ou des prestations de services. Néanmoins, la Direction générale se charge de la signature effective. Les demandes d'achats/prestations ou contrats d'études précliniques ou cliniques (qui sont assimilés à des demandes d'achats car spécifiques à chaque étude) font l'objet de demandes d'engagements de dépenses validées par le Contrôle de Gestion et la Direction Générale. Les factures sont ensuite rapprochées de ces demandes d'engagement de dépenses et des bons de livraison pour les services, avant comptabilisation, approbation et mise en paiement, ces trois opérations étant réalisées par des personnes distinctes conformément aux principes de séparation des tâches. L'essentiel des règlements sont des virements validés par signature électronique. Ce système assure un archivage systématique des opérations et permet une traçabilité des signataires, des coordonnées bancaires des fournisseurs et un audit a posteriori exhaustif si nécessaire. 377 4.2 Rémunération La présente section comporte une description détaillée des éléments de la rémunération des mandataires sociaux de la Société. L'Assemblée générale de la Société du 28 novembre 2024 a été invitée à statuer sur les éléments suivants dits « ex-post » pour le Président du Conseil d'administration, le Directeur général et les Administrateurs de la Société (en fonction jusqu'au 31 juillet 2025) : les éléments qui composent la rémunération totale et les avantages de toute nature versés en 2023 - ou attribués au titre de l'exercice 2023 en application de la politique de rémunération applicable, conformément à l'article L. 22-10-9 du Code de commerce. Ces éléments sont décrits dans les Sections 4.2.2 à 4.2.8 du présent Document d'Enregistrement Universel et sont l'objet des résolutions proposées à l'Assemblée générale, en application de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce ; la politique de rémunération 2024 des mandataires sociaux, présentée conformément à l'article L. 22- - 10-8 du Code de commerce et décrite dans la Section 4.2.10 du présent Document d'Enregistrement Universel. Le Conseil d'administration a pris acte de la non-approbation lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024, des résolutions correspondantes. En conséquence les rémunérations des Administrateurs concernant le dernier trimestre 2024 ainsi que la rémunération variable du Directeur général au titre de l'exercice 2023 n'ont pas été versées. Suite à cette non-adoption, le Conseil d'administration a également décidé, conformément à l'article L. 22-10-8 du Code de commerce, de revoir à la baisse la politique de rémunération des mandataires sociaux de la Société pour l'exercice 2025, et de soumettre à l'approbation de ses actionnaires de nouvelles résolutions, sur la politique de rémunération dite « ex-ante 2025 » applicable au Président du Conseil d'administration, au Directeur général et aux Administrateurs (résolutions 6 à 8) lors de l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025. Ces résolutions mises aux votes ont été adoptées lors de l'Assemblée Générale du 11 février 2025. L'information est établie en se référant au Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext. Les tableaux relevant de la « Position - recommandation AMF DOC 2021-02 » du 28 juillet 2023 sont présentés ci-après. 4.2.1 Politique de rémunération applicable aux dirigeants mandataires sociaux pour l'exercice 2025 Cette section présente la politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux de la Société qui a été approuvée lors de l'Assemblée Générale des actionnaires du 11 février 2025, en vertu de l'article L. 22-10-8 du Code de commerce (ex ante). En vertu de la proposition du Comité des rémunérations et conformément aux règles établies dans le code MiddleNext, le Conseil d'administration a déterminé une politique de rémunération qui contribue à sa durabilité et s'inscrit dans sa stratégie. Les politiques de rémunération proposées pour les mandataires sociaux de la Société au titre de l'exercice 2025 ont été rejetées par les actionnaires lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024. En conséquence, le Conseil d'administration a, conformément aux dispositions de l'article L. 22-10-8 du Code de commerce, décidé de tenir compte des votes négatifs, proposé une politique de rémunération révisée à la baisse pour 2025 et qui a été adoptée lors de l'Assemblée Générale du 11 février 2025. Lors de l'élaboration de la politique de rémunération, il est tenu compte des principes suivants, conformément aux règles élaborées au sein du Code MiddleNext auquel la Société a adhéré : 378 • L'exhaustivité de la rémunération présentée : l'ensemble des éléments de la rémunération est retenu dans l'appréciation globale de la rémunération ; ceux-ci sont clairement motivés, • Le principe d'équilibre et de cohérence : le Comité des rémunérations veille à l'équilibre et à la cohérence des rémunérations afin que celles-ci correspondent à l'intérêt général de l'entreprise, • Lisibilité des règles : les règles doivent être simples et transparentes ; les critères de performance utilisés pour établir la partie variable de la rémunération, ou le cas échéant, pour l'attribution de Stock-Options ou d'actions de performance doivent être en lien avec la performance de l'entreprise, correspondre à ses objectifs, être exigeants, explicables et, autant que possible, pérennes, • La mesure : la détermination de la rémunération doit réaliser un juste équilibre et tenir compte à la fois de l'intérêt général de l'entreprise, des pratiques du marché et des performances des dirigeants, • Transparence : l'information annuelle des actionnaires sur l'intégralité des rémunérations et des avantages perçus par les dirigeants est effectuée de façon transparente conformément à réglementation applicable. • Le Conseil d'administration et le Comité des rémunérations respectent le principe de comparabilité (benchmark). Les rémunérations sont appréciées dans le contexte du marché de référence dans la limite des particularités des missions, de la responsabilité assumée, des résultats obtenus et du travail effectué par les dirigeants mandataires sociaux exécutifs. 4.2.1.1 Principes généraux et structure de la rémunération totale des dirigeants mandataires sociaux Les principes généraux de la politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux sont décidés par le Conseil d'administration sur proposition du Comité des rémunérations et de responsabilité sociale d'entreprise. Entre le 1er janvier 2025 et le 31 juillet 2025, les dirigeants mandataires sociaux étaient : - M. Khoso Baluch, Président du Conseil d'administration ; et - M. Thomas Kuhn, Directeur général. Conformément à l'accord signé par Poxel et ses Administrateurs avec IPF Partners, et dans le contexte du dépôt de la déclaration de cessation de paiement et de la requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des activités économiques de Lyon, l'ensemble des mandataires sociaux de la Société, en ce compris : M. Khoso Baluch et M. Thomas Kuhn, ont informé le Conseil de leur démission avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025 (voir Section 4.1.1.1.1 « Composition du Conseil d'administration et des Comités » du présent Document d'Enregistrement Universel). Lors de sa séance du 31 juillet 2025, le Conseil d'administration de la Société a décidé leur remplacement individuel en nommant par cooptation, avec effet immédiat : Mme Sophie Jacq-Lapointe, en qualité d'administratrice et de Présidente du Conseil, qui succède à M. Khoso Baluch et M. Nicolas Trouche, nommé, à l'unanimité, en qualité d'administrateur et de Directeur général de la Société, qui succède à M. Thomas Kuhn. Ces cooptations seront soumises à ratification lors de la prochaine Assemblée Générale des actionnaires de la Société. 379 M. Thomas Kuhn continue d'accompagner la Société durant cette période de transition. La structure de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux est revue chaque année par le Conseil d'administration qui en fixe les différents éléments, sur la base des recommandations du Comité des rémunérations, dans le respect de l'intérêt social en contribuant à la mise en œuvre de sa stratégie et à son développement à long terme et en tenant compte des enjeux sociaux et environnementaux de son activité, assurant ainsi sa pérennité. Les mesures permettant d'éviter ou de gérer les conflits d'intérêts, y compris dans la détermination de la rémunération, sont précisées à la section 4.1.1.2– « Conflits d'intérêts au niveau des organes d'administration et de la Direction Générale». Rémunération fixe Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Le Président du Conseil d'administration et le Directeur général perçoivent une rémunération fixe conforme à la politique de rémunération qui leur est applicable, telle qu'approuvée par l'Assemblée Générale. Conformément aux principes généraux énoncés, la rémunération fixe annuelle des dirigeants mandataires sociaux (Président du Conseil d'administration et Directeur général) est déterminée par le Conseil d'administration en se fondant sur les recommandations du Comité des rémunérations. Dans l'hypothèse de la nomination d'un ou plusieurs nouveau Président, Directeur général ou Directeur général délégué, les principes exposés ci-dessus seraient applicables pour la détermination de leur politique de rémunération, étant précisé que le montant pourrait être adapté en fonction du profil, de l'expérience ou encore du niveau de responsabilité du nouveau dirigeant. Lors de sa réunion du 6 décembre 2024, le Conseil d'administration a décidé de réviser à la baisse de 20 % par rapport à 2024 la rémunération fixe annuelle pour 2025 (i) du Président du Conseil d'administration, soit 62 400 € (contre 78 000 € en 2024) incluant une rémunération fixe au titre du mandat de président du Conseil d'administration de 48 000 € ainsi qu'une rémunération fixe en tant que membre du Conseil d'administration et des Comités de 14 400 € et (ii) du Directeur général, soit 249 600 € (contre 312 000 € en 2024). La politique de rémunération révisée pour 2025 a été approuvée tant pour le Président du Conseil d'administration (6e résolution) que pour le Directeur général (7e résolution) lors de l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Dans le cadre du plan de transition annoncé le 29 juillet 2025 et du changement de gouvernance intervenu le 31 juillet 2025, le Conseil d'administration, lors de sa réunion du 16 octobre 2025, a décidé, de déroger à titre exceptionnel à la politique de rémunération applicable au Président du Conseil d'administration pour l'exercice 2025. Conformément aux dispositions du III de l'article L.22-10-8 du Code de commerce, cette dérogation vise en particulier la rémunération fixe annuelle, dont le montant annuel a été révisé avec une baisse significative (divisé par 10 par rapport à la rémunération fixe applicable au titre de l'exercice 2025). La rémunération annuelle fixe de la Présidente du Conseil d'administration a ainsi été ramenée à 5 000 € bruts par an, (contre 48 000 € annuel voté par l'Assemblée le 11 février 2025), mesure estimée conforme à l'intérêt social et nécessaire pour garantir la pérennité et la viabilité de la Société durant la période de transition. S'agissant du Directeur général, aucune rémunération fixe n'est due en application des termes et conditions du mandat de Directeur général convenues entre la Société et M. Nicolas Trouche. Il est précisé 380 que ses fonctions exécutives étant assurées, à titre transitoire, via une convention de prestation de services conclue avec Dirigeants & Investisseurs et dont les conditions financières incorporent, entre autres services, la contrepartie des prestations effectuées par M. Nicolas Trouche (voir la Section 4.2.4 – « Rémunération des mandataires sociaux (y compris les informations stipulées au paragraphe I de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce) pour 2023 et 2024 », tableau n° 11, note (4) du présent Document d'Enregistrement Universel). Rémunération variable annuelle Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 La rémunération variable annuelle vise à associer les dirigeants à la performance court terme de la Société. Seul le Directeur général peut se voir attribuer une rémunération variable annuelle. Aucune rémunération variable annuelle n'est attribuée au Président du Conseil d'administration. Les règles de fixation de cette rémunération sont par ailleurs cohérentes avec la stratégie de la Société. Les modalités de la rémunération variable annuelle sont intelligibles pour l'actionnaire et donnent lieu chaque année à une information claire et exhaustive dans le rapport annuel. Les indicateurs pris en compte pour la détermination de la rémunération variable et le niveau des objectifs à atteindre sont définis chaque année par le Conseil d'administration en se fondant sur les recommandations du Comité des rémunérations au début de la période de référence à laquelle ils s'appliquent. Dans le cadre de la détermination de la part variable de la rémunération du Directeur général, le Conseil d'administration, sur les recommandations du Comité des rémunérations, a arrêté des indicateurs de performance financière, dans leurs objectifs et leur pondération pour 2025. Il est précisé que le versement de toute rémunération variable des dirigeants ne peut être réalisé que sous réserve de l'approbation des actionnaires en application de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce. Les critères de performance retenus pour la détermination de la rémunération variable sont élaborés sur un plan d'objectifs précis basés sur des critères quantitatifs et qualitatifs, qui correspondent à des objectifs communs à la Société. Aucun objectif individuel n'a été défini pour le Directeur général car ses objectifs sont pleinement alignés sur les objectifs de la Société. Les objectifs sont assis sur différents critères, notamment le financement de la Société et l'accomplissement de diverses étapes clés en matière de recherche et de développement, de business développement et de responsabilité sociale d'entreprise. Dans l'hypothèse de la nomination d'un nouveau dirigeant, ces mêmes principes auront vocation à s'appliquer, étant précisé qu'en cas de nomination intervenant au cours du second semestre d'un exercice, l'appréciation de la performance s'effectuera de manière discrétionnaire par le Conseil d'administration. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Dans le cadre du plan de transition annoncé le 29 juillet 2025 et du changement de gouvernance intervenu le 31 juillet 2025, la politique applicable au Président du Conseil d'administration n'est plus applicable. La Présidente du Conseil d'administration ne bénéficie d'aucune rémunération variable annuelle au titre de ses fonctions. S'agissant du Directeur général, aucune rémunération variable annuelle n'est due en application des termes et conditions du mandat de Directeur général convenues entre la Société et M. Nicolas Trouche. Il est précisé que ses fonctions exécutives étant assurées, à titre transitoire, via une convention de prestation de services conclue avec Dirigeants & Investisseurs et dont les conditions financières incorporent, entre autres services, la contrepartie des prestations effectuées par M. Nicolas Trouche (voir la Section 4.2.4 – 381 « Rémunération des mandataires sociaux (y compris les informations stipulées au paragraphe I de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce) pour 2023 et 2024 », tableau n° 11, note (4) du présent Document d'Enregistrement Universel). Rémunération à long terme et exceptionnelle Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Rémunération long terme Le Président du Conseil d'administration et le Directeur général peuvent recevoir une rémunération attribuée sous forme de stock-options et/ou d'actions de performance, conformément aux recommandations du Code MiddleNext. Les actions de performance qui peuvent être attribuées au Directeur général sont soumises à une période d'acquisition de deux ans et à une période de conservation supplémentaire d'un an. Les conditions de performance prévues pour l'acquisition de ces actions de performance par le Conseil d'administration sont basées sur des objectifs précis (critères quantitatifs et qualitatifs), afin que les conditions d'acquisition des actions de performance soient alignées sur les intérêts des actionnaires de la Société. Les stock-options qui peuvent être attribuées au Président du Conseil d'administration sont également soumises à des conditions de performance. Il est précisé que le versement de toute rémunération à long terme des dirigeants ne peut être réalisé que sous réserve de l'approbation des actionnaires en application de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce. Rémunération exceptionnelle Le Conseil d'administration peut discrétionnairement accorder aux dirigeants mandataires sociaux en fonction ou nommés en cours d'exercice, une rémunération exceptionnelle dans certaines circonstances particulières et dans le respect des principes exposés par le Code MiddleNext, étant précisé que son versement ne pourra être réalisé que sous réserve de l'approbation des actionnaires en application de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Dans le cadre du plan de transition annoncé le 29 juillet 2025 et du changement de gouvernance intervenu le 31 juillet 2025, le Conseil d'administration, lors de sa réunion du 16 octobre 2025, a décidé de déroger à titre exceptionnel à la politique de rémunération applicable au Président du Conseil d'administration pour l'exercice 2025. Conformément aux dispositions du III de l'article L.22-10-8 du Code de commerce, cette dérogation vise en particulier la rémunération long terme, qui prévoyait l'attribution de 40 000 stock- options annuelle. Cet élément de la politique de rémunération de la Présidente du Conseil d'administration n'est pas appliqué, mesure estimée conforme à l'intérêt social et nécessaire pour garantir la pérennité et la viabilité de la Société durant la période de transition. La Présidente du Conseil d'administration ne bénéficie donc d'aucune rémunération long terme. S'agissant du Directeur général, aucune rémunération long terme, ni de rémunération exceptionnelle ne peut être attribuée ou due en application des termes et conditions du mandat de Directeur général convenues entre la Société et M. Nicolas Trouche. Il est précisé que ses fonctions exécutives étant assurées, à titre transitoire, via une convention de prestation de services conclue avec Dirigeants & Investisseurs et dont les conditions financières incorporent, entre autres services, la contrepartie des prestations effectuées par M. Nicolas Trouche (voir la Section 4.2.4 – « Rémunération des mandataires 382 sociaux (y compris les informations stipulées au paragraphe I de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce) pour 2023 et 2024 », tableau n° 11, note (4) du présent Document d'Enregistrement Universel). Indemnités ou avantages dus à raison de la rupture des fonctions des dirigeants mandataires sociaux exécutifs Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Le Président du Conseil d'administration, M. Khoso Baluch, ne bénéficie d'aucune indemnité liée à un départ contraint et/ou à une clause de non-concurrence. Le Directeur général, M. Thomas Kuhn bénéficie d'une indemnité liée à un départ contraint et à une clause de non-concurrence (voir la Section 4.2.7 « Éléments de rémunérations et avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison ou postérieurement à la cessation des fonctions de dirigeants de la Société »). M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Dans le cadre de sa démission les indemnités liées à un départ contraint ne s'appliquent pas. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) La Présidente du Conseil d'administration, Mme Sophie Jacq-Lapointe, ne bénéficie d'aucune indemnité liée à un départ contraint et/ou à une clause de non-concurrence. Le Directeur général, M. Nicolas Trouche, ne bénéficie d'aucune indemnité liée à un départ contraint et/ou à une clause de non-concurrence (voir la Section 4.2.7« Éléments de rémunérations et avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison ou postérieurement à la cessation des fonctions de dirigeants de la Société »). Contrat de travail Aucun des dirigeants mandataires sociaux ne dispose d'un contrat de travail. Avantages en nature Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Le Président du Conseil d'administration, M. Khoso Baluch, ne bénéficie pas d'une assurance mandataire social GSC. Le Directeur général, M. Thomas Kuhn, bénéficie d'une assurance mandataire social GSC. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) La Présidente du Conseil d'administration, Mme Sophie Jacq-Lapointe, et le Directeur général, M. Nicolas Trouche, ne bénéficient d'aucune assurance mandataire social. Régime de retraite supplémentaire Aucun dirigeant mandataire social ne bénéficie au titre de son mandat d'un régime de retraite supplémentaire. Assurance responsabilité civile des dirigeants Le Président du Conseil d'administration ainsi que le Directeur général bénéficient d'une assurance responsabilité civile des dirigeants mandataires sociaux prises en charge par la Société. 383 4.2.1.2 Application de la politique de rémunération aux dirigeants mandataires sociaux pour 2025 Le Conseil d'administration, lors de sa réunion du 6 décembre 2024, a décidé que les éléments de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux seraient déterminés en fonction d'un mécanisme assurant un lien avec la performance de la Société et le maintien de l'équilibre entre la performance à court terme et à moyen terme. Rémunération fixe Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Le Conseil d'administration a décidé, lors de sa réunion du 6 décembre 2024 de réduire la rémunération fixe annuelle 2025 du Président du Conseil d'administration de 20% par rapport à celle de 2024, soit une rémunération fixe totale de 62 400 euros incluant une rémunération fixe au titre du mandat de président du Conseil d'administration de 48 000 € ainsi qu'une rémunération fixe en tant que membre du Conseil d'administration et des Comités de 14 400 €. Le Conseil d'administration a décidé de réduire la rémunération du Directeur général de 20% par rapport à 2024 soit 249 600 euros pour l'exercice 2025. La politique de rémunération révisée pour 2025 a été approuvée tant pour le Président du Conseil d'administration (6e résolution) que pour le Directeur général (7e résolution) lors de l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Le Conseil d'administration, réuni le 16 octobre 2025, a décidé, de déroger à titre exceptionnel à la politique de rémunération applicable au Président du Conseil d'administration pour l'exercice 2025. Conformément aux dispositions du III de l'article L.22-10-8 du Code de commerce, cette dérogation vise en particulier la rémunération fixe annuelle, dont le montant annuel a été révisé avec une baisse significative (divisé par 10 par rapport à la rémunération fixe applicable au titre de l'exercice 2025). La rémunération annuelle fixe de la Présidente du Conseil d'administration a ainsi été ramenée à 5 000 € bruts par an, (contre 48 000 € annuel voté par l'Assemblée le 11 février 2025), mesure estimée conforme à l'intérêt social et nécessaire pour garantir la pérennité et la viabilité de la Société durant la période de transition. S'agissant du Directeur général, aucune rémunération ne sera versée en application des termes et conditions du mandat de Directeur général convenues entre la Société et M. Nicolas Trouche. Il est précisé que les fonctions de ce dernier font l'objet d'un contrat d'assistance conclu entre la Société et la société Dirigeants & Investisseurs, dont M. Nicolas Trouche est l'un des associés. Ce contrat prévoit un accompagnement de la Société dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire, pour une durée initiale de six mois, expirant le 31 janvier 2026. Cette période sera automatiquement reconduite, sauf notification contraire du Président du Conseil d'administration dans un délai préalablement défini. En contrepartie des prestations réalisées, la Société versera à Dirigeants & Investisseurs des honoraires forfaitaires d'un montant de 2 600 euros hors taxes par journée de prestation. Rémunération variable annuelle Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Aucune rémunération variable annuelle n'est attribuée au Président du Conseil d'administration. Lors de sa réunion du 6 décembre 2024, le Conseil d'administration a décidé de modifier les principes de la rémunération variable du Directeur général, avec un maximum fixé à 65 % de sa rémunération fixe pour 2025 contre 50% pour l'exercice 2024. La rémunération variable repose sur un plan d'objectifs précis 384 (critères quantitatifs et qualitatifs) correspondant à des objectifs communs à l'ensemble des salariés. Pour 2025, ces objectifs sont basés sur (i) le refinancement de la Société et la gestion de sa trésorerie à concurrence d'un niveau cible de 55 %, (ii) les activités de business développement et partenariales pour les produits de la Société à concurrence d'un niveau cible de 40%, (iii) la mise en œuvre du plan stratégique relatif à la responsabilité sociale d'entreprise pour un niveau cible de 5 %. Si les objectifs sont atteints, la rémunération sera versée au cours de l'année N+1, sous réserve de l'approbation de l'Assemblée Générale des actionnaires, conformément à l'article L. 22-10-34 du Code de commerce. Dans le cadre de la démission de M. Thomas Kuhn de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025, ce dernier ne percevra pas les bonus relatifs aux exercices 2023, 2024 et 2025. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Aucune rémunération variable annuelle n'est attribuée à la Présidente du Conseil d'administration. À compter du 31 juillet 2025, aucune rémunération variable annuelle n'est due au titre du mandat de Directeur général. Rémunération à long terme et exceptionnelle Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Rémunération à long terme Le Conseil d'administration a décidé de ne pas attribuer de stock-options au Président du Conseil au titre de l'exercice 2025. Le Conseil d'administration, après avoir noté que les critères de performance associés aux actions de performance pour 2023 et 2024 avaient été atteints à 25 % et 40%, a décidé d'allouer au Directeur général 80 000 actions de performance qui sont soumises à une période d'acquisition de deux ans et à une période de conservation supplémentaire d'un an. Conformément à l'article L. 225-197-1 II du Code de commerce et aux décisions du Conseil d'administration, le Directeur général est soumis à une obligation supplémentaire de conserver au moins 10 % des actions de performance acquises sous forme nominative jusqu'à la fin de son mandat. Les actions de performance qui sont soumises à des conditions de performance se basent sur des objectifs précis (critères quantitatifs et qualitatifs) qui incluent, pour une pondération égale (i) le refinancement, dans des conditions adéquates, de la société , (ii) la conclusion d'un ou plusieurs partenariats pour au moins un des produits de la Société et (iii) la performance des actions de la Société sur le marché Euronext afin d'aligner les conditions d'acquisition des actions de performance sur l'intérêt des actionnaires de la Société. L'attribution est également soumise à l'approbation des actionnaires lors de l'Assemblée générale 2025 conformément à l'article L. 22-10-34 du Code de commerce. Rémunération exceptionnelle Aucune rémunération exceptionnelle n'est due pour le Président du Conseil d'administration ou le Directeur général. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Aucune attribution de rémunération long terme ni aucune rémunération exceptionnelle n'est due pour la Présidente du Conseil d'administration ou le Directeur général. 385 4.2.2 Politique de rémunération des administrateurs pour l'exercice 2025 4.2.2.1 Principes généraux et structure de la rémunération totale des Administrateurs Au 31 décembre 2024, les Administrateurs étaient Mme Pascale Boissel, M. Richard Kender, M. Thomas Kuhn et M. Khoso Baluch. Conformément à l'accord signé par Poxel et ses Administrateurs avec IPF Partners, dans le cadre du plan de transition, chacun a remis sa démission au Conseil avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Lors de sa séance du 31 juillet 2025, le Conseil d'administration de la Société a décidé de nommer par cooptation, avec effet immédiat, pour la durée restant à courir des mandats de leurs prédécesseurs, les nouveaux administrateurs suivants : - Mme Sophie Jacq-Lapointe ; - M. Nicolas Trouche ; - M. Amit Kohli ; - M. Alexandre Bragadir. Ces cooptations seront soumises à ratification lors de la prochaine Assemblée Générale des actionnaires de la Société. Au regard des critères d'indépendance retenus par le Conseil d'administration et issus du Code MiddleNext, le Conseil d'administration nouvellement élu a considéré que Mme Sophie Jacq-Lapointe et M. Amit Kohli sont considérés comme administrateurs indépendants. M. Alexandre Bragadir étant un salarié d'IPF Partners, lequel est l'un des partenaires et créanciers (non-actionnaire) de la Société, il ne peut pas être considéré indépendant. A raison de sa nomination en qualité de Directeur Général, M. Nicolas Trouche ne peut pas être considéré comme indépendant. Mme Sophie Jacq-Lapointe a été nommée par le Conseil d'administration en qualité de Président du Conseil d'administration et succède à M. Khoso Baluch. La structure de la rémunération des Administrateurs et directeurs généraux est revue chaque année par le Conseil d'administration qui en fixe les différents éléments, sur la base des recommandations du Comité des rémunérations. Rémunération fixe Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Les administrateurs indépendants peuvent prétendre à une rémunération fixe. Le montant maximal est approuvé par l'Assemblée Générale des actionnaires et réparti ensuite entre les membres du Conseil d'administration conformément à la politique de rémunération et sur la base (i) d'une rémunération de base annuelle et (ii) d'une rémunération supplémentaire en cas de participation aux travaux de certains comités du Conseil d'administration. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Les administrateurs indépendants (Mme Sophie Jacq-Lapointe et M. Amit Kohli) sont éligibles à la rémunération fixe dans la limite de l'enveloppe approuvée par l'Assemblée Générale. À compter du 31 juillet 2025, et conformément aux termes et conditions de son mandat social, M. Nicolas Trouche, administrateur et Directeur général, ne percevra aucune rémunération, honoraire ou jeton de présence au titre de son mandat d'administrateur. Il ne percevra, en outre, aucune rémunération, 386 honoraire ou jeton de présence au titre des éventuelles autres fonctions exercées au profit d'autres sociétés du Groupe. M. Alexandre Bragadir, administrateur non indépendant, ne bénéficie pas non plus de rémunération au titre de son mandat. Rémunération à long terme et exceptionnelle Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Les Administrateurs indépendants ne sont pas éligibles à percevoir une rémunération à long terme sous la forme de stock-options ou d'actions de performance. Les Administrateurs indépendants peuvent recevoir des BSA. Dans ce cas, le prix de souscription et le prix d'exercice des BSA résultent de travaux de valorisation d'un expert indépendant et reflètent la juste valeur de ces instruments selon cet expert indépendant. Par ailleurs, les membres du Conseil d'administration peuvent également recevoir une rémunération exceptionnelle pour des tâches spécifiques, et selon des conditions de performance déterminées par le Conseil d'administration. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Dans le cadre du plan de transition annoncé le 29 juillet 2025, les principes demeurent inchangés : les administrateurs indépendants peuvent se voir attribuer des BSA dans les conditions décrites ci-dessus. Aucune attribution de stock-options, d'actions de performance ou de rémunération exceptionnelle n'est prévue pour les administrateurs, qu'ils soient indépendants ou non. Conformément à son mandat social, M. Nicolas Trouche ne perçoit aucune rémunération, honoraire ou jeton de présence, et n'est pas éligible à un dispositif de long terme ou exceptionnel. 4.2.2.2 Application de la politique de rémunération aux mandataires sociaux pour l'exercice 2025 Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Lors de sa réunion du 6 décembre 2024, le Conseil d'administration a décidé de réduire la rémunération fixe proposée des Administrateurs indépendants de 20% par rapport à celle de 2024 soit une rémunération annuelle totale autorisée de 93 600 €. Cette enveloppe globale a été adoptée par l'Assemblée générale du 11 février 2025. Avant le changement de gouvernance et sous réserve d'ajustements au cours de l'exercice respectant cette limite, le Conseil d'administration avait prévu d'attribuer cette enveloppe comme suit : − une rémunération de base annuelle de 32 000 € pour ses Administrateurs indépendants ; − une rémunération additionnelle de 8 000 € pour les membres du Comité d'audit et de 12 000 euros pour son Président ; − une rémunération additionnelle de 6 400 € pour les membres du Comité des rémunérations et de la responsabilité sociale d'entreprise et de 9 600 € pour son Président. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 (période transitoire) Lors de sa réunion du 16 octobre 2025, sur recommandation du Comité des rémunérations et RSE, le Conseil d'administration a décidé de réduire de plus de moitié la rémunération fixe proposée des Administrateurs par rapport à celle de 2025 (qui avait déjà été diminuée de 20 % par rapport à 2024), soit 387 une rémunération annuelle totale autorisée de 34 000 €. Sous réserve d'ajustements, le Conseil d'administration prévoit d'attribuer la rémunération fixe annuelle totale comme suit : − une rémunération de base annuelle de 17 000 € par Administrateur indépendant. Il est également prévu une attribution de 20 000 BSA par Administrateur indépendant. 4.2.3 Récapitulatif de la rémunération des mandataires sociaux pour 2024 et 2023 Tableau n° 1 : Tableaux de synthèse des rémunérations, options (bons de souscription d'actions et/ou SO) et Actions de performance attribuées à chaque dirigeant mandataire social Tableau récapitulatif des rémunérations, options et Actions de performance attribuées à chaque dirigeant mandataire social Exercice 2023 Exercice 2024 M. Pierre Legault, Président du Conseil d'administration jusqu'au 22 mars 2023 (1) Montants dus au titre de l'exercice (1) 43 700 € Rémunération des administrateurs Valorisation de la rémunération variable annuelle attribuée au cours de l'exercice Valorisation des Stock-Options attribuées au cours de l'exercice (détaillées au Tableau n° 4) Valorisation des Actions de performance attribuées (détaillées au Tableau n° 6) Total 43 700 € M. Khoso Baluch, Président du Conseil d'administration à partir du 22 mars 2023 (1) Montants dus au titre de l'exercice en tant que membre du Conseil 21 500 € d'administration Montants dus au titre de l'exercice en tant que président du Conseil 58 500 € 78 000 € d'administration (1) Rémunération des administrateurs Valorisation de la rémunération variable annuelle attribuée au cours de l'exercice Valorisation des Stock-Options attribuées au cours de l'exercice 11 880 € 7 026 € (détaillées au Tableau n° 4) Valorisation des Actions de performance attribuées (détaillées au Tableau n° 6) Total 91 880 € 85 026 € M. Thomas Kuhn, Directeur général 388 Tableau récapitulatif des rémunérations, options et Actions de performance attribuées à chaque dirigeant mandataire social Exercice 2023 Exercice 2024 Rémunération due au titre de l'exercice (détaillées au Tableau n° 2) 395 158 € 411 320 € Valorisation de la rémunération variable annuelle attribuée au cours de l'exercice Valorisation des Stock-Options attribuées au cours de l'exercice (détaillées au Tableau n° 4) Valorisation des Actions de performance attribuées (détaillées au 96 800 € (2) 43 936 € (2) Tableau n° 6) Total 491 958 € 455 256 € (1) M. Pierre Legault a démissionné de son poste de Président du Conseil d'Administration le 22 mars 2023 (remplacé par M. Khoso Baluch à partir de cette date). Il a continué de prêter assistance au Conseil d'administration en tant que membre du Comité consultatif du Conseil jusqu'à la suppression dudit Comité le 31 juillet 2025 (voir la Section 4.1.2.3 « Comités spécialisés »). Pour l'exercice 2023, M. Pierre Legault a également reçu une rémunération de 5 470 USD et une rémunération de 5 500 USD en vertu d'un contrat de conseil avec la Société. (2) Valeur des Actions de performance au moment de leur attribution telle que résultant de l'application de la norme IFRS 2, sur la base du dernier cours de clôture de la Société sur le marché Euronext avant leur attribution, soit 0,39 € par action pour l'exercice 2024 et 0,81 € par action pour l'exercice 2023. Les Actions de performance sont soumises à une période d'acquisition de deux ans et à une période de conservation supplémentaire d'un an. Les conditions de performance fixées pour l'acquisition définitive de ces actions de performance reposent sur des objectifs précis (critères quantitatifs et qualitatifs) afin que les conditions d'acquisition des Actions de performance soient alignées sur l'intérêt des actionnaires de la Société. M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. En raison du départ de M. Thomas Kuhn, son plan d'actions gratuites pour l'exercice 2024 devient caduc. 389 4.2.4 Rémunération des mandataires sociaux (y compris les informations stipulées au paragraphe I de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce) pour 2023 et 2024 Tableau n° 2 : Tableau récapitulatif des rémunérations de chaque dirigeant mandataire social Les tableaux suivants présentent les rémunérations dues aux dirigeants mandataires sociaux au titre des exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 et les rémunérations perçues par ces mêmes personnes au cours de ces mêmes exercices. Exercice 2023 Exercice 2024 montants montants montants montants montants payés en payés en dus (2) dus (2) payés (3) 2023 2024 M. Pierre Legault, Président du Conseil d'administration jusqu'au 22 mars 2023 43 700 € 43 700 € Rémunération fixe (1) Rémunération variable annuelle Rémunération exceptionnelle Rémunération des administrateurs Avantages en nature TOTAL 43 700 € 43 700 € M. Khoso Baluch, Président du Conseil d'administration à partir du 22 mars 2023 58 500 € 39 000 € 19 500 € 78 000 € 58 500 € (9) Rémunération fixe (1) Rémunération variable annuelle Rémunération exceptionnelle Rémunération des administrateurs Avantages en nature 58 500 € 39 000 € 19 500 € 78 000 € 58 500 € TOTAL M. Thomas Kuhn, Directeur général 312 000 € 312 000 € 312 000 € 312 000 € Rémunération fixe (1)(4) 70 200 € (7)(9) 97 500 € 85 800 € (8) 0 € Rémunération variable annuelle (5) Rémunération exceptionnelle Rémunération des administrateurs Avantages en nature (6) 12 958 € 12 958 € 13 520 € 13 520 € 395 158 € 422 458 € 411 320 € 325 520 € TOTAL (1) Montant fourni sur une base brute avant impôt. (2) Au titre de l'exercice. (3) Au cours de l'exercice. (4) La rémunération du Directeur général est prévue au titre de son contrat de management (se référer à la Section 4.4.2 « Conventions significatives conclues avec des apparentés » du présent Document d'Enregistrement Universel). 390 (5) La rémunération variable du Directeur général (d'un montant maximum de sa rémunération fixe – 50 % au titre des exercices 2023 et 2024) repose sur un plan d'objectifs précis (critères quantitatifs et critères qualitatifs) correspondant à des objectifs communs à l'ensemble des salariés. Pour 2024, ces objectifs se basaient sur (i) le refinancement de la Société, dans des conditions adéquates, et la gestion de sa trésorerie à concurrence d'un niveau cible de 55 %, (ii) les activités de business développement et partenariales pour les produits de la Société à un niveau cible de 40 % et (iii) la mise en œuvre du plan stratégique relatif à la responsabilité sociale de la Société pour un niveau cible de 5 %. Les rémunérations variables sont versées au cours de l'exercice N+1. La rémunération variable du Directeur général au titre de l'exercice 2023 n'a pas été versée suite au rejet de la résolution correspondante lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024. La rémunération variable du Directeur général au titre des exercices 2023 et 2024 sera versée en une fois, sous réserve de l'approbation de l'Assemblée Générale 2025. (6) Les avantages en nature correspondent à une assurance GSC. (7) Rémunération variable 2023 du Directeur général correspondant à une réalisation à 45 % des objectifs tels qu'évalués par le Conseil d'administration le 30 janvier 2024. M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025 ayant pour effet le non-versement des bonus des exercices 2023 et 2024. (8) Rémunération variable 2024 correspondant à une réalisation à 55% des objectifs tels qu'évalués par le Conseil d'administration le 6 mars 2025. M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025 ayant pour effet le non-versement des bonus des exercices 2023 et 2024. (9) Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption, des résolutions sur (i) les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre de la politique de rémunération 2023 et (ii) la politique de rémunération 2024 des mandataires sociaux, par les actionnaires lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024. En conséquence les rémunérations des administrateurs concernant le dernier trimestre 2024 ainsi que la rémunération variable du Directeur général au titre de l'exercice 2023 n'ont pas été versées. Tableau n° 3 : Tableau sur les rémunérations perçues par les administrateurs non-dirigeants Montants payés au Montants payés Administrateurs non Rémunération cours de au cours de dirigeants l'exercice 2023 (1) l'exercice 2024 (2) Rémunération des 65 094 € 78 000 € (6) M. Khoso Baluch administrateurs (fixe, variable) Autre rémunération (3) - - Rémunération des 46 000 € 55 000 € (6) Mme Pascale Boissel administrateurs (fixe, variable) Autre rémunération (3) - - Rémunération des 57 844 € 62 000 € (6) M. Rich Kender administrateurs (fixe, variable) Autre rémunération (3) - - Rémunération des 18 000 € Mme Janice Bourque (4) administrateurs (fixe, variable) Autre rémunération (3) - - Rémunération des 13 500 € Mme Kumi Sato (5) administrateurs (fixe, variable) Autre rémunération (3) - - 200 438 € 195 000 € TOTAL 391 (1) Le Conseil d'administration qui s'est tenu le 20 janvier 2023 a approuvé l'attribution au profit des Administrateurs indépendants, d'une somme allouée à hauteur de 40 000 € pour les membres et 60 000€ pour le Président au titre de l'exercice 2023, en rémunération de leur activité au sein du Conseil. En sus de cette rémunération, une rémunération est attribuée aux Administrateurs en fonction de leur participation aux Comités du Conseil comme suit : Comité d'audit : Président(e) 15 000 €, membre 10 000 € ; Comité des rémunérations et RSE : Président(e) 12 000 €, membre 8 000 €. (2) Le Conseil d'administration qui s'est tenu le 30 janvier 2024 a approuvé l'attribution au profit des Administrateurs indépendants, d'une somme allouée à hauteur de 40 000 € pour les membres et 60 000€ pour le Président au titre de l'exercice 2024, en rémunération de leur activité au sein du Conseil. En sus de cette rémunération, une rémunération est attribuée aux Administrateurs en fonction de leur participation aux Comités du Conseil comme suit : Comité d'audit : Président(e) 15 000 €, membre 10 000 € ; Comité des rémunérations et RSE : Président(e) 12 000 €, membre 8 000 €. (3) Les Administrateurs ont reçu des BSA au cours des exercices 2023 et 2024 (voir également la Section 4.5.2.4.1 « Plan de Bons de Souscription d'Actions »). Le prix de souscription et le prix d'exercice des BSA résultent de travaux de valorisation d'un expert indépendant et reflètent la juste valeur de ces instruments selon cet expert indépendant. Ces BSA ne sont donc pas considérés comme une rémunération au titre du Code de commerce. (4) Mme Janice Bourque a démissionné de son poste de membre du Conseil le 22 mars 2023. Elle a continué de prêter assistance au Conseil d'administration en tant que membre du Comité consultatif du Conseil jusqu'à la suppression dudit Comité le 31 juillet 2025 (voir la Section 4.1.2.3 « Comités spécialisés »). Pour l'exercice 2023, Mme Janice Bourque n'a reçu aucune rémunération en vertu de son contrat de conseil avec la Société. (5) Mme Kumi Sato a démissionné de son poste de membre du Conseil le 22 mars 2023. (6) Le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des résolutions, sur (i) les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre de la politiques de rémunération 2023 et (ii) la politique de rémunération 2024 des mandataires sociaux, par les actionnaires lors de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024. En conséquence les rémunérations des Administrateurs concernant le dernier trimestre 2024 ainsi que la rémunération variable du Directeur général au titre de l'exercice 2023 n'ont pas été versées. Ainsi les montants payés au cours de l'exercice 2024 représentent : a. Pour M. Khoso Baluch : 19 500 € au titre du 4e trimestre de l'exercice 2023 et 58 500 € au titre des 1er, 2e et 3e trimestre l'exercice 2024, b. Pour Mme Pascale Boissel : 13 750 € au titre du 4e trimestre de l'exercice 2023 et 41 250 € au titre des 1er, 2e et 3e trimestre l'exercice 2024,, c. Pour M. Rich Kender : 4e trimestre au titre de l'exercice 2023 et 46 500 € au titre des 1er, 2e et 3e trimestre l'exercice 2024 et 15 500 €. 392 Tableau n° 4 : Bons de souscription d'actions ou Stock-Options attribués à chaque dirigeant mandataire social par la Société ou toute société de son Groupe durant les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024. Valeur des bons Prix de Dirigeants Nature des selon la Total des Date souscript mandataires bons (BSA méthode de options Date d'échéance d'attribution ion par sociaux ou SO) Black & Scholes attribuées action (en euros) Stock- Khoso Baluch 07 avr. 2023 11 880 € 40 000 0,70 € 7 avr. 2033 (1) Options Stock- Khoso Baluch 01 oct. 2024 7 026 € 40 000 0,41 € 30 sept. 2034 (1) Options TOTAL 80 000 (1) Comme évoqué dans le communiqué en date du 29 juillet 2025 suite à l'accord signé par Poxel et ses administrateurs avec le principal créancier de la Société, et dans le contexte du dépôt de la déclaration de cessation de paiement et de la requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire auprès du Tribunal des Activités Economiques de Lyon, l'ensemble des administrateurs à cette date de la Société, Madame Pascale Boissel, Monsieur Richard Kender, Monsieur Thomas Kuhn et Monsieur Khoso Baluch, ont chacun remis leur démission avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Ainsi les stock-options et BSA attribués aux anciens administrateurs sont caducs à compter du 31 juillet 2025. Tableau n° 5 : BSA ou Stock-Options exercés par chaque dirigeant mandataire social durant les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024. Néant. Tableau n° 6 : Actions de performance attribuées à chaque mandataire social durant les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 Valorisation des actions Nombre selon la Date de d'actions de Date Nom du méthode mise à Numéro et date du performanc d'acquisiti Conditions de mandataire employée dispositio plan (1) e attribuées on des performance social pour les n au cours de actions comptes (3) l'exercice consolidés (2) Plan 2023, réunion du Conseil 20 janvier 20 janvier Thomas Kuhn 160 000 96 800 € OUI (4) d'administration du 2025 2026 20 janvier 2023 Plan 2024, réunion du Conseil 30 janvier 30 janvier Thomas Kuhn 160 000 43 936 € OUI (4) d'administration du 2026 2027 30 janvier 2024 (5) TOTAL - 320 000 140 736 € - - - 393 (1) Date d'attribution des actions de performance (date de la réunion du Conseil d'administration). (2) Valeur des Actions de performance lors de leur attribution telle que résultant de l'application de la norme IFRS 2, sur la base du dernier cours de clôture de la Société sur le marché Euronext avant leur attribution, soit à 0,39 € par action au titre de l'exercice 2024 et 0,81 € par action au titre de l'exercice 2023, après prise en compte notamment d'une éventuelle décote liée à des critères de performance et à la probabilité de présence dans la Société à l'issue de la période d'acquisition, mais avant étalement au titre de la norme IFRS 2 de la charge sur la période d'acquisition. Les Actions de performance sont soumises à une période d'acquisition de deux ans et à une période de conservation supplémentaire d'un an. (3) Conformément à l'article L. 225-197-1 II du Code de commerce et aux décisions du Conseil d'administration, le Directeur général est tenu de conserver au moins 10 % des actions de performance acquises sous forme nominative jusqu'à la fin de son mandat. (4) Les Actions de performance ont été attribuées à Thomas Kuhn sous réserve de la réalisation de conditions de performance déterminées par le Conseil d'administration selon un plan annuel pour les Actions de performance 2023 et 2024. Les conditions de performance fixées pour l'acquisition définitive de ces actions de performance reposent sur des objectifs précis (critères quantitatifs et qualitatifs) qui alignent les conditions d'acquisition de ces Actions de performance sur l'intérêt des actionnaires de la Société. Le Conseil d'administration a déterminé que les conditions de performance de 2023 liées (i) à la finalisation du recrutement pour l'une des études de preuve de concept dans l'ALD pour 25%, (ii) à la conclusion d'un partenariat avec un tiers pour le développement d'au moins un de ces produits pour 25%, (iii) à l'implémentation d'un plan d'économie pour la sécurisation de la trésorerie de la Société pour 25% et (iv) à la performance boursière pour 25%, avaient été atteintes à 25%. (5) M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. En raison du départ de M. Thomas Kuhn, son plan d'actions gratuites pour l'exercice 2024 devient caduc. Tableau n° 7 : Actions de performance attribuées qui sont devenues disponibles pour chaque dirigeant mandataire social exécutif durant les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024 Nombre d'Actions de performance Nombre théorique Nom du mandataire Numéro et date du attribuées qui sont d'Actions de social plan (1) devenues disponibles performance lors de au cours de l'exercice l'attribution initiale (3) (2) Plan 2020, réunion du Conseil Thomas Kuhn 67 000 (4) 100 000 d'administration du 29 janvier 2020 Plan 2021, réunion du Conseil Thomas Kuhn 80 000 (5) 160 000 d'administration du 27 janvier 2021 Plan 2022, réunion du Conseil Thomas Kuhn 80 000 (6) 160 000 d'administration du 27 janvier 2022 394 TOTAL - 227 000 420 000 (1) Date d'attribution des Actions de performance (date de la réunion du Conseil d'administration). (2) Ces Actions de performance restent soumises à une période de conservation supplémentaire d'un an. (3) Nombre potentiel d'Actions de performance pouvant être acquises, tel que fixé par le Conseil d'administration à la date d'attribution. (4) Sur la base de la réalisation de 67 % des conditions de performance pour les Actions de performance 2020, selon l'évaluation du Conseil d'administration. (5) Sur la base de la réalisation de 50 % des conditions de performance pour les Actions de performance 2021, selon l'évaluation du Conseil d'administration. (6) Sur la base de la réalisation de 50 % des conditions de performance pour les Actions de performance 2022, selon l'évaluation du Conseil d'administration. Tableau n° 8 : Historique des attributions de BSA ou de BSPCE accordés aux mandataires sociaux Se référer aux tableaux des Sections 4.2.6 « Bons de souscription d'actions, Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, Stock-Options et Actions de performance », 4.5.2.4.1 « Plan de Bons de Souscription d'Actions » et 4.5.2.4.2 « Plan de BSPCE » du présent Document d'Enregistrement Universel. Tableau n° 9 : BSA ou Stock-Options attribués aux 10 premiers salariés non mandataires sociaux attributaires du Groupe et bons exercés par ces derniers 2023 2024 BSA Stock-options BSA Stock-options Date de la réunion du Conseil N/A 7 avril 2023 N/A 1er octobre 2024 d'administration Cours moyen pondéré N/A 0,70 € N/A 0,41 € Nombre de droits consentis au cours de chacun de ces exercices aux 10 premiers salariés du Groupe attributaires du plus 0 15 000 0 50 000 grand nombre de droits ainsi consentis au 31 décembre 2024 Nombre de droits exercés au cours de chacun de ces exercices par les 10 premiers salariés du Groupe 0 0 0 0 attributaires du plus grand nombre de droits ainsi exercés au 31 décembre 2024 Tableau n° 10 : Historique des attributions d'Actions de performance. Se référer à la Section 4.5.2.4.4 « Plan d'Actions de Performance » Tableau n° 11 : Tableau récapitulatif des contrats de travail et des engagements donnés aux dirigeants mandataires sociaux 395 Le tableau suivant apporte des précisions quant aux conditions de rémunération et autres avantages consentis aux dirigeants mandataires sociaux : Indemnités ou avantages dus ou Rémunération susceptibles de Régime de liée à une Contrat de l'être par suite Dirigeants mandataires retraite clause de travail d'une résiliation sociaux supplémentaire non- ou d'un concurrence changement de fonction Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 M. Khoso Baluch, Président X X X X du Conseil d'administration Date de début de mandat : Assemblée Générale des Actionnaires du 21 juin 2023 Date de fin de mandat : 31 juillet 2025 M. Thomas Kuhn, Directeur X X X (1) (2) X (1) général Date de début de mandat : Conseil d'administration du 23 juin 2010 Date de fin de mandat : 31 juillet 2025 Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 M. Sophie Jacq-Lapointe, X X X X Présidente du Conseil Date de début de mandat : Conseil d'administration du 31 juillet 2025 d'administration Date de fin de mandat : AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2025 M. Nicolas Trouche, X X X (3)(4) X (3) Directeur général Date de début de mandat : Conseil d'administration du 31 juillet 2025 Date de fin de mandat : 31 janvier 2026 (4) (1) Voir la Section 4.2.7 « Éléments de rémunérations et avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison ou postérieurement à la cessation des fonctions de dirigeants de la Société ». (2) Thomas Kuhn bénéficie d'une assurance mandataire social GSC (voir la Section 4.2.4 – « Rémunération des mandataires sociaux (y compris les informations stipulées au paragraphe I de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce) pour 2023 et 2024 », Tableau n° 2, note (6), et Section 4.2.10 – « Éléments de la rémunération 2024 des mandataires sociaux »). (3) Voir la Section 4.2.7 « Éléments de rémunérations et avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison ou postérieurement à la cessation des fonctions de dirigeants de la Société ». (4) La convention d'assistance conclue entre la Société Poxel et Dirigeants & Investisseurs (dont M. Nicolas Trouche est l'un des associés) prévoit un accompagnement de la Société dans le cadre de la procédure de redressement judiciaire, pour une durée initiale de six mois, expirant le 31 janvier 2026, sur la base de deux journées par semaine. Cette période sera automatiquement reconduite, sauf notification contraire du Président du Conseil d'administration dans un délai préalablement défini. En contrepartie des prestations réalisées, la Société versera des honoraires forfaitaires d'un montant de 2 600 euros hors taxes par journée de prestation. Cette convention a été conclue le 30 juillet 2025, soit antérieurement à la nomination de M. Nicolas Trouche en qualité de Directeur général le 31 juillet 2025. Le mandat de M. Nicolas Trouche peut être révoqué à tout moment par décision du Conseil d'administration de la Société, sans préavis, et pour juste motif, selon les modalités prévues par les statuts de la Société. 396 4.2.5 Sommes provisionnées ou constatées par la Société aux fins de versement de pensions, de retraites ou d'autres avantages au profit des Administrateurs et dirigeants La Société n'a pas provisionné de sommes aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux. La Société n'a pas versé de primes d'arrivée ou de départ aux mandataires sociaux. 4.2.6 Bons de souscription d'actions, Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, Stock-Options et Actions de performance accordés aux mandataires sociaux Stock- Actions de Nombre total d'actions Administrateur/directeur concerné(s) BSPCE BSA options performance potentielles (1) Pierre Legault (Président du Conseil 95 000 352 500 447 500 d'administration) (2) Thomas Kuhn (DG) (3) 50 000 320 000 370 000 Mohammed Khoso Baluch (Président du 107 500 80 000 187 500 Conseil d'administration) (4) Richard Kender 125 777 147 500 Pascale Boissel 168 277 190 000 Kumi Sato 114 642 125 000 Janice Bourque 144 642 155 000 John Kozarich 48 968 65 000 (1) Au 31 décembre 2024 (2) Jusqu'au 22 mars 2023 (3) Jusqu'au 31 juillet 2025 (4) Du 22 mars 2023 jusqu'au 31 juillet 2025 Se référer aux Sections 4.5.2.4.1 « Plan de Bons de Souscription d'Actions », 4.5.2.4.2 « Plan de BSPCE », 4.5.2.4.3 « Plan de Stock-Options » et 4.5.2.4.4 « Plan d'Actions de Performance » du présent Document d'Enregistrement Universel pour obtenir le détail des modalités et conditions d'exercice des différentes catégories de BSA, de BSPCE, de stock-options et d'actions de performance. 4.2.7 Éléments de rémunérations et avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison ou postérieurement à la cessation des fonctions de dirigeants de la Société Avant le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 397 En vertu de son contrat de management conclu avec la Société le 20 juin 2019 (voir Section 4.4.2 « Conventions significatives conclues avec des apparentés »), le Directeur général bénéficie au titre de son mandat d'une indemnité liée à un départ contraint sans juste motif et à une clause de non-concurrence comme indiqué ci-dessous : (i) une indemnité équivalente à un an de rémunération fixe à la date de la résiliation. (ii) si elle n'a pas encore été versée, la rémunération variable acquise pour l'année civile précédant celle au cours de laquelle la résiliation a lieu (iii) la rémunération variable acquise pour l'année civile au cours de laquelle la résiliation a lieu, proportionnellement à sa présence effective (iv) un montant égal à 100 % de la rémunération variable pour l'année au cours de laquelle la résiliation a lieu, sur la base de sa rémunération fixe à la date de la résiliation (iv) une clause de non-concurrence assortie d'une rémunération mensuelle, pendant 18 mois, correspondant à 50 % de la rémunération brute moyenne reçue au cours des 12 mois précédant la résiliation. M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Dans le cadre de sa démission les avantages postérieurs à l'emploi listés ci-dessus ne s'appliquent pas. Après le changement de gouvernance du 31 juillet 2025 Aucun élément de rémunérations et avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison ou postérieurement à la cessation des fonctions de dirigeants de la Société n'est attribuée au nouveau Directeur général (voir Section 4.2.4« Rémunération des mandataires sociaux (y compris les informations stipulées au paragraphe I de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce) pour 2023 et 2024 », tableau 11). 4.2.8 Prêts et garanties accordés aux dirigeants Néant. 4.2.9 Rémunération de la direction et des salariés Les tableaux suivants fournissent une comparaison de la rémunération moyenne et médiane des salariés de la Société avec celle des dirigeants mandataires sociaux exécutifs au cours des cinq derniers exercices, conformément à la loi n° 2019-486 du 22 mai 2019 relative à la croissance et transformation des entreprises (la « loi PACTE ») et aux articles L. 22-10-9, 6° et 7° du Code de commerce. Les ratios suivants ont été calculés sur la base des rémunérations fixes et variables versées au cours des exercices. En 2021, le Groupe a décidé de modifier la méthode de calcul de ces ratios, conformément aux pratiques actuelles du marché. La valeur des BSA, des Stock-Options, des BSPCE et des actions de performance n'est plus incluse dans la rémunération pour les années présentées. 398 4.2.9.1 Données de comparaison entre la rémunération moyenne et médiane des salariés du Groupe et celle des dirigeants mandataires sociaux exécutifs au cours des cinq derniers exercices (1)(2) Le tableau de comparaison ci-dessous s'applique à tous les salariés du Groupe. Exercice clos le Exercice clos le Exercice clos le Exercice clos le Exercice clos le 31 décembre 2020 31 décembre 2021 31 décembre 2022 31 décembre 2023 31 décembre 2024 Rémunération médiane des 74 921 73 095 68 385 85 309 99 603 salariés du Groupe Rémunération moyenne des 113 448 113 392 113 044 146 322 134 874 salariés du Groupe Président du Conseil d'administration Ratio avec la rémunération médiane des 2,39 2,63 2,84 1,20 0,78 salariés du Groupe (1) Ratio avec la rémunération moyenne des 1,58 1,69 1,72 0,70 0,58 salariés du Groupe (2) Directeur général Ratio avec la rémunération médiane des 5,41 5,77 6,03 4 ,63 3,99 salariés du Groupe (1) Ratio avec la rémunération moyenne des 3,57 3,72 3,65 2,70 2,95 salariés du Groupe (2) (1) Le ratio a été calculé en appliquant les formules suivantes : (Rémunération totale du Président du Conseil d'administration/rémunération annuelle médiane des salariés du Groupe) et (rémunération totale du Directeur général/rémunération annuelle médiane des salariés du Groupe). (2) Le ratio a été calculé en appliquant les formules suivantes : (Rémunération totale du Président du Conseil d'administration/rémunération annuelle moyenne des salariés du Groupe) et (rémunération totale du Directeur général/rémunération annuelle moyenne des salariés du Groupe). En 2024, conformément aux recommandations de MiddleNext, le Groupe a calculé des ratios entre les rémunérations des dirigeants mandataires sociaux et le salaire minimum légal en France. Ces ratios s'élèvent à 3,68 pour le Président du Conseil d'administration et à 18,76 pour le Directeur général. 399 4.2.9.2 Évolution de la rémunération des salariés de la Société et celle des dirigeants mandataires sociaux exécutifs au cours des cinq derniers exercices Directeur général Exercice 2020 Exercice 2021 Exercice 2022 Exercice 2023 Exercice 2024 Rémunération 405 445 € 421 707 € 412 645 € 395 158 € 411 320 € Évolution (en valeur absolue) 16 262 € -9 062 € -17 487 € 16 162 € Évolution (%) 4 % -2 % -4% 4% Président du Conseil Exercice 2020 Exercice 2021 Exercice 2022 Exercice 2023 Exercice 2024 d'administration Rémunération 179 000 € 192 006 € 194 107 € 102 200 € 78 000 € Évolution (en valeur absolue) 13 006 € 2 101 € -91 907 € -24 200 € Évolution (%) 7 % 1 % -47 % -24 % Salariés du Groupe Exercice 2020 Exercice 2021 Exercice 2022 Exercice 2023 Exercice 2024 Rémunération moyenne 113 448 € 113 392 € 113 044 € 146 322 € 134 874 € Évolution (en valeur absolue) -56 € -349 € 33 278 € -11 448 € Évolution (%) 0 % 0 % 29 % -8 % Résultat net consolidé (en k€) Exercice 2020 Exercice 2021 Exercice 2022 Exercice 2023 Exercice 2024 Résultat net (en k€) -31 858 -23 762 -31 398 -35 090 -18 305 Évolution (en valeur absolue) 8 096 -7 636 -3 692 16 785 Évolution (%) -25 % 24 % 12 % -48 % 4.2.10 Éléments de la rémunération 2024 des mandataires sociaux Les éléments composant la rémunération totale et les avantages en nature versés ou concédés durant l'exercice précédent font l'objet d'une résolution proposée à l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 en vertu de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce. Les éléments ex post composant la rémunération du Président et du Directeur général pour l'exercice clos le 31 décembre 2024 indiqués ci-dessous ont été rejetés lors de l'Assemblée Générale des actionnaires le 28 novembre 2024. En conséquence les rémunérations des administrateurs concernant le dernier trimestre 2024 ainsi que la rémunération variable du directeur général au titre de l'exercice 2023 n'ont pas été versées. Par ailleurs, le Conseil d'Administration a également décidé de revoir à la baisse la politique de rémunération des mandataires sociaux de la Société pour l'exercice 2025, et de soumettre à l'approbation de ses actionnaires des nouvelles résolutions, sur la politique de rémunération 2025 de ses mandataires sociaux lors de l'Assemblée Générale Mixte du 11 février 2025. Ces résolutions mises aux votes ont été adoptées lors de l'Assemblée Générale du 11 février 2025. Président du Conseil d'administration - M. Khoso Baluch M. Khoso Baluch ne bénéficie au titre de son mandat de Président du Conseil d'administration d'aucune rémunération variable pour l'année 2024. 400 Au titre de son mandat de Président du Conseil d'administration, il est précisé que M. Khoso Baluch a reçu, au titre de l'exercice 2024, une rémunération sous forme de Stock-Options, en conformité aux recommandations du Code MiddleNext. Au titre de l'exercice 2024, M. Khoso Baluch, Président du Conseil d'administration depuis le 22 mars 2023, a bénéficié d'une rémunération pour un montant total de 78 000 €. Le Conseil d'administration en date du 1er octobre 2024 lui a attribué 40 000 Stock-Options donnant droit à la souscription d'actions pour un prix de souscription de 0,41 € par action (correspondant au cours de clôture sur le marché Euronext précédant immédiatement la réunion du Conseil d'administration). Cette attribution a été approuvée par l'Assemblée Générale des actionnaires du 21 juin 2023. Il ne bénéficie pas d'avantages en nature et n'a pas conclu de contrat de travail avec la Société. Directeur général - M. Thomas Kuhn M. Thomas Kuhn, Directeur général, s'est vu attribuer une rémunération fixe d'un montant total de 312 000 €. La rémunération variable annuelle cible de M. Thomas Kuhn est soumise à des critères de performance dont les objectifs sont fixés chaque année. Elle correspond à un pourcentage maximum du montant de sa rémunération fixe déterminé annuellement par le Conseil d'administration sur les recommandations du Comité des rémunérations. Ce pourcentage était de 55 % pour l'exercice 2024. La rémunération variable du Directeur général repose sur un plan d'objectifs précis (critères quantitatifs et qualitatifs) correspondant à des objectifs communs à l'ensemble des salariés. Pour 2024, ces objectifs se basaient sur (i) le refinancement de la Société et la gestion de sa trésorerie à concurrence d'un niveau cible de 55 %, (ii) les activités de business développement et partenariales pour les produits de la Société à concurrence d'un niveau cible de 40 % et (iii) la mise en œuvre du plan stratégique relatif à la responsabilité sociale de la Société à un niveau cible de 5 %. Le Conseil d'administration de la Société a décidé le 20 janvier 2025 d'attribuer au Directeur général une rémunération variable d'un montant total de 85 800 euros correspondant à une réalisation à 55 % des objectifs fixés par le Conseil d'administration le 30 janvier 2024. M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Aucune rémunération variable ne sera versée à M. Thomas Kuhn au titre de l'exercice 2025, en raison de son départ. Le Directeur général a bénéficié au cours de l'exercice 2024 d'avantages en nature pour un montant total de 13 520 euros au titre d'une assurance mandataire social GSC. Le 30 janvier 2024, le Conseil d'administration lui a attribué 160 000 Actions de performance soumises à des conditions de présence et de performance déterminées par le Conseil d'administration dans le cadre d'un plan annuel. Les conditions de performance fixées pour l'acquisition définitive de ces actions de performance reposent sur des objectifs précis (critères quantitatifs et qualitatifs) qui incluent, (i)le refinancement, dans des conditions adéquates, de la Société à un niveau de 40%, (ii) la conclusion d'un ou plusieurs partenariats pour l'un des candidats-médicaments de la Société à un niveau de 30%, et (iii) la performance du cours de l'action selon l'Index des Biotech à un niveau de 30%. Cette attribution a été approuvée par l'Assemblée Générale des actionnaires du 21 juin 2023. M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Le départ de M. Thomas Kuhn n'entraînera l'attribution d'aucune action de performance au titre du plan 2024, la condition de présence n'étant pas remplie. Il n'a pas conclu de contrat de travail avec la Société. 401 En vertu de son contrat de management conclu avec la Société le 20 juin 2019 (voir Section 4.4.2 « Conventions significatives conclues avec des apparentés »), le Directeur général bénéficie au titre de son mandat d'une indemnité liée à un départ contraint sans motif grave et à une clause de non-concurrence comme indiqué ci-dessous : (i) une indemnité équivalente à un an de rémunération fixe à la date de la résiliation ; (ii) si elle n'a pas encore été versée, la rémunération variable acquise pour l'année civile précédant celle au cours de laquelle la résiliation a lieu ; (iii) la rémunération variable acquise pour l'année civile au cours de laquelle la résiliation a lieu, proportionnellement à sa présence effective ; (iv) un montant égal à 100 % de la rémunération variable pour l'année au cours de laquelle la résiliation a lieu, sur la base de sa rémunération fixe à la date de la résiliation ; (v) une clause de non-concurrence assortie d'une rémunération mensuelle, pendant 18 mois, correspondant à 50 % de la rémunération brute moyenne reçue au cours des 12 mois précédant la résiliation. M. Thomas Kuhn a informé le Conseil d'administration de la Société de la démission de ses fonctions de Directeur Général avec effet immédiat à compter du 31 juillet 2025. Dans le cadre de sa démission les avantages postérieurs à l'emploi listés ci-dessus ne s'appliquent pas. Administrateurs L'Assemblée Générale des actionnaires du 28 novembre 2024 a rejeté la politique de rémunération ex ante des mandataires sociaux en application de l'article L. 22-10-8 du Code de commerce. De ce fait, les sommes allouées à leur rémunération au titre de leur mandat d'administrateur pour le dernier trimestre 2024 n'ont pas été versées et les éléments de rémunération seront de nouveau mis au vote des actionnaires. Le Conseil d'administration qui s'est tenu le 30 janvier 2024 a approuvé l'attribution d'une rémunération fixe au profit des Administrateurs indépendants à hauteur de 117 000 euros au titre de l'exercice 2024. En fonction de leur participation aux Comités du Conseil, les Administrateurs les sommes suivantes seront également allouées à leur rémunération : − Comité d'audit : Président(e) 15 000 €, membre 10 000 € ; − Comité des rémunérations : Président(e) 12 000 €, membre 8 000 €. Pour leur mandat d'administrateur, il est précisé que pour les exercices 2023 et 2024, les administrateurs ont reçu des bons de souscription d'actions (voir également la Section 4.5.2.4.1 « Plan de Bons de Souscription d'Actions »). Le prix de souscription et le prix d'exercice des BSA résultent de travaux de valorisation d'un expert indépendant et reflètent la juste valeur de ces instruments selon cet expert indépendant. Le Code de commerce ne considère donc pas ces BSA comme une rémunération. La rémunération détaillée perçue par chaque administrateur de la Société est décrite dans le tableau 3 de la Section 4.2.4« Rémunération des mandataires sociaux (y compris les informations stipulées au paragraphe I de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce) ». 402 4.3 Participation et performance boursière 4.3.1 Répartition du capital et des droits de vote À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, et conformément à l'article L. 233-13 du Code de commerce, à la connaissance de la Société, la structure de l'actionnariat et l'identité des actionnaires détenant directement ou indirectement plus de 5 % du capital social ou des droits de vote aux assemblées générales est la suivante : Nombre % du capital % des droits de Actionnaires Droits de vote d'actions social vote Thomas Kuhn (1) 1 853 072 1 853 072 3,45% 3,45% Autres fondateurs 1 225 875 1 225 875 2,28% 2,28% Sous-total Fondateurs (2) 3 078 947 3 078 947 5,73% 5,73% Sous total des actionnaires détenant plus de 5 % 3 078 947 3 078 947 5,73% 5,73% du capital (2) Public 50 651 013 50 651 013 94,22% 94,27% Auto-détention 28 207 N/A 0,05% N/A Total 53 758 167 53 729 960 100,00% 100,00% (1) Personne physique fondatrice qui est dirigeant mandataire social (2) Il n'existe aucune action de concert entre ces actionnaires qui sont présentés dans des sous-totaux aux fins de lisibilité uniquement À la connaissance de la Société, il n'existe aucun autre actionnaire détenant directement ou indirectement, seul ou de concert, plus de 5 % du capital ou des droits de vote, à la date du présent Document d'Enregistrement Universel. Se référer à la Section 4.5.2.4 « Valeurs mobilières convertibles, échangeables ou assorties de bons de souscription » du présent Document d'Enregistrement Universel pour un détail des conditions de conversion des obligations remboursables, d'exercice des BSA, BSPCE et Stock-Options des actions de performance et à la Section 4.5.2.7.1 « Tableau d'évolution du capital social au cours des trois derniers exercices » pour une présentation détaillée de l'évolution du capital. 4.3.2 Actionnaires significatifs non représentés au Conseil d'administration À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, Bpifrance et ses sociétés affiliées sont des actionnaires significatifs non-membres du Conseil d'administration de la Société. 4.3.3 Opérations sur le capital de la Société au cours de l'exercice 2024 Le 26 janvier 2024, 114 950 actions de performance ont été acquises, ce qui a entraîné une augmentation de capital de 2 299 euros. Entre le 22 janvier 2024 et le 12 novembre 2024, 14 912 312 nouvelles actions ont été émises en plusieurs fois suite à la conversion du programme de financement en fonds propres IRIS qui a entraîné une hausse du capital de 298 246,24 euros. 403 4.3.4 Opérations sur les titres réalisées par les dirigeants et personnes mentionnées à l'article L. 621-18-2 du Code monétaire et financier Au cours de l'exercice 2024, M. Thomas Kuhn, Directeur général de la Société, a acquis 80 000 actions de performance en vertu du plan d'actions de performance 2022 décidé par le Conseil d'administration de la Société sur délégation de l'Assemblée générale des actionnaires du 23 juin 2021. Ce montant correspond aux actions de performance 2022 pour lesquelles 50 % des conditions de performance étaient satisfaites, tel qu'évalué par le Conseil d'administration sur recommandation du Comité des rémunérations du 20 janvier 2023. Au cours de l'exercice 2023, M. Thomas Kuhn, Directeur général de la Société, s'est engagé, dans le cadre du financement par actions avec IRIS, à prêter 700 000 actions de la Société à IRIS afin de faciliter la mise en œuvre du financement et d'éviter les retards potentiels liés à la livraison des actions émises lors de la conversion des obligations. Thomas Kuhn n'a vendu aucune action de Poxel. Aucune autre opération sur les titres n'a été réalisée par les dirigeants et personnes mentionnées à l'article L. 621-18-2 du Code monétaire et financier. 4.3.5 Droits de vote des principaux actionnaires À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, les droits de vote de chaque actionnaire sont égaux au nombre d'actions détenues par chacun d'entre eux. L'assemblée générale réunie le 8 janvier 2015 a décidé de supprimer l'automaticité du droit de vote double telle que prévue par la loi n° 2014-384 du 29 mars 2014 visant à reconquérir l'économie réelle. 4.3.6 Contrôle de la Société À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, aucun actionnaire ne détient individuellement le contrôle de la Société, ni un pourcentage susceptible de faire présumer le contrôle de la Société au sens des dispositions de l'article L. 233-3 du Code de commerce. 4.3.7 Accords pouvant entraîner un changement de contrôle Aucun élément particulier des statuts, d'une charte ou d'un règlement de l'émetteur ne pourrait avoir pour effet de retarder, de différer ou d'empêcher un changement de son contrôle. 4.3.8 Accords entre les actionnaires dont la Société a connaissance et qui peuvent entraîner des restrictions aux transferts d'actions et à l'exercice des droits de vote À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société n'a pas connaissance d'un accord susceptible d'entraîner des restrictions aux transferts d'actions et à l'exercice des droits de vote. 4.3.9 État des nantissements d'actions de la Société À la connaissance de la Société, il n'existe aucun nantissement sur les titres de la Société. 4.3.10 Franchissements de seuils Au cours de l'exercice 2024, la Société a été informée des franchissements de seuils suivants : - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 10 avril 2024, EPIC Bpifrance (regroupant Bpifrance Participations SA et Bpifrance Investissement) a déclaré que le 9 avril 2024, du fait de la hausse du capital social de la Société, elle a franchi à la baisse le seuil de 10 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détient désormais 4 262 445 actions de la Société représentant 9,6 % du capital et des droits de vote de la Société. Le 8 avril 2024, Bpifrance Investissement a franchi passivement à la baisse les seuils statutaires de 4% du capital 404 et des droits de vote de la Société. Le 10 avril, Bpifrance Participations a franchi à la baisse les seuils statutaires de 6% du capital et des droits de vote de la Société ; - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 14 aout 2024, Bpifrance Participations SA a déclaré que le 12 aout 2024, du fait de la hausse du capital social de la Société, elle avait franchi à la baisse le seuil de 5 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détenait désormais 2 588 091 actions de la Société représentant 4,98 % du capital et des droits de vote de la Société ; - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 3 octobre 2024, EPIC Bpifrance (regroupant Bpifrance Participations SA et Bpifrance Investissement) a déclaré que le 2 octobre 2024, du fait de la hausse du capital social de la Société, elle avait franchi à la baisse le seuil de 8 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détenait désormais 4 262 445 actions de la Société représentant 7,98 % du capital et des droits de vote de la Société ; - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 4 décembre 2024, Bpifrance Participations SA a déclaré que le 28 novembre 2024, du fait de la vente d'actions de la Société sur le marché, elle avait franchi à la baisse le seuil de 4 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détenait désormais 1 939 259 actions de la Société représentant 3,61 % du capital et des droits de vote de la Société ; - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 4 décembre 2024, EPIC Bpifrance (regroupant Bpifrance Participations SA et Bpifrance Investissement) a déclaré que le 2 décembre 2024, du fait de la vente d'actions de la Société sur le marché, elle avait franchi indirectement à la baisse le seuil de 6 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détenait désormais 3 185 214 actions de la Société représentant 5,93 % du capital et des droits de vote de la Société ; - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 20 décembre 2024, Bpifrance Investissement a déclaré que le 18 décembre 2024, du fait de la vente d'actions de la Société sur le marché, elle avait franchi à la baisse le seuil de 2 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détenait désormais 1 057 276 actions de la Société représentant 1,97 % du capital et des droits de vote de la Société ; - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 20 décembre 2024, EPIC Bpifrance (regroupant Bpifrance Participations SA et Bpifrance Investissement) a déclaré que le 19 décembre 2024, du fait de la vente d'actions de la Société sur le marché, elle avait franchi à la baisse le seuil de 5 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détenait désormais 2 682 520 actions de la Société représentant 4,99 % du capital et des droits de vote de la Société ; A la date du présent Document d'Enregistrement Universel, la Société a été informée du franchissement de seuil supplémentaire suivant : - à la suite d'une notification légale de franchissement de seuil reçue par la Société le 7 janvier 2025, EPIC Bpifrance (regroupant Bpifrance Participations SA et Bpifrance Investissement) a déclaré que le 6 janvier 2025, du fait de la vente d'actions de la Société sur le marché, elle avait franchi à la baisse le seuil de 2 % du capital et des droits de vote de la Société et qu'elle détenait désormais aucune action de la Société ; 4.3.11 Évolution du titre Les actions de la Société sont cotées sur le marché réglementé Euronext Paris sous le symbole « POXEL.SA » depuis le 6 février 2015. 405 Le tableau suivant décrit les évolutions du cours de clôture de l'action de la Société sur Euronext Paris au cours de l'exercice 2024 : Période HAUT BAS 1er trimestre 2024 0,62 € 0,36 € 2e trimestre 2024 0,90 € 0,45 € 3e trimestre 2024 0,75 € 0,44 € 4e trimestre 2024 0,45 € 0,12 € Dans le cadre de la déclaration de cessation des paiements et du dépôt d'une requête en ouverture d'une procédure de redressement judiciaire, Poxel a annoncé la suspension de la cotation de ses titres à compter du 30 juillet 2025, avant ouverture des marchés. La reprise de cotation est intervenue le 11 août 2025, à l'ouverture des marchés, suite à l'annonce de l'ouverture d'une procédure de redressement judiciaire au terme d'une audience qui s'est tenue le 5 août 2025. 4.4 Opérations avec des apparentés 4.4.1 Opération intra-groupe Au cours de l'exercice 2023, la Société a réalisé avec ses filiales les opérations intra-groupes décrites à la Section 2.4.1.3 « Flux financiers du Groupe » du présent Document d'Enregistrement Universel. Un contrat de partage des coûts intra-groupe a été conclu entre la Société et Poxel Japan KK le 8 mars 2018 pour une durée d'un an à compter du 1er avril 2018, avec reconduction tacite pour des périodes successives d'un an sauf résiliation par l'une des parties respectant un délai de préavis de six mois. Conformément à ce contrat, la Société et Poxel Japan KK sont convenus de partager les coûts encourus dans le cadre du développement de la concession sous licence des candidats-médicaments de la Société. Les services fournis sont notamment les suivants : (i) opérations médicales et cliniques qui sont portées par la Société et gérées au niveau local par Poxel Japan KK au Japon, (ii) affaires réglementaires qui sont portées par la Société et gérées au niveau local par Poxel Japan KK, (iii) autres services relatifs à la gestion en général, l'aide au contrôle de la qualité et au niveau des affaires réglementaires, etc. Un nouveau contrat de partage des coûts amendé et reformulé est entré en vigueur le 31 décembre 2019. Ce contrat englobe les activités de Poxel Inc., créée en 2019. La Société et Poxel Inc. ont convenu de partager les coûts engagés dans le cadre des activités suivantes : (i) développement commercial, (ii) relations avec les investisseurs, (iii) affaires réglementaires et médicales et (iv) autres services se rapportant à la gestion en général, l'assurance qualité, l'assistance et les opérations de nature administrative. En vertu de ce contrat, la Société et Poxel Japan KK/Poxel Inc. sont rémunérées pour les services fournis moyennant un montant égal aux frais réels et aux dépenses engagées à cet effet, plus une marge de 5 %. Le montant des coûts est calculé et actualisé chaque année. Conformément à ce contrat, la Société et Poxel Japan KK/Poxel Inc. ont également convenu de s'accorder mutuellement des avances en compte courant ou des prêts portant intérêts, en fonction de leurs ressources de trésorerie disponibles et de leurs besoins de trésorerie respectifs. Ces avances en compte courant ou prêts porteront intérêts à un taux annuel égal à l'EURIBOR 3 mois (sauf s'il est inférieur à zéro, auquel cas l'EURIBOR égal à zéro) + 0,5 %. 406 4.4.2 Conventions significatives conclues avec des apparentés a) Le 20 juin 2019, tel qu'autorisé par le Conseil d'administration du 20 juin 2019 et ratifié par l'Assemblée générale des actionnaires du 24 juin 2020, une convention de management a été conclue entre la Société et Thomas Kuhn. Elle définit les conditions d'exercice du mandat social de Thomas Kuhn en qualité de Directeur général de la Société et s'éteindra à la date de révocation ou de non-renouvellement de son mandat. Ce contrat est le seul accord portant sur la relation de travail entre M. Kuhn et la Société. La rémunération de M. Kuhn est déterminée annuellement par le Conseil d'administration sur recommandation du Comité des rémunérations. Le contrat est conclu pour la durée du mandat de Directeur général de Thomas Kuhn, nonobstant le droit de révocation du Conseil d'administration. Par conséquent, le Conseil d'administration ne se prononcera pas sur le renouvellement de ce contrat aussi longtemps que le mandat social de Thomas Kuhn perdurera. M. Kuhn peut être révoqué, conformément aux dispositions des statuts de la Société, ou démissionner moyennant préavis de quatre mois. Le Conseil d'administration peut renoncer à ce délai de préavis, sous réserve du versement du montant total de rémunération dû au titre de cette période. Les prestations de Thomas Kuhn au titre de son contrat de management pour l'année 2024 ont été rémunérées à hauteur de 325 520 €. b) La Société a signé le 12 décembre 2014 un contrat avec M. Khoso Baluch pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la Société, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, sauf dans le cas où il serait déterminé au final que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société, (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête ou constitutive d'une faute intentionnelle. Ce contrat restera en vigueur pendant une durée de 10 ans suivant la cessation des fonctions d'administrateur de M. Khoso Baluch et, le cas échéant, pendant une année à compter de la fin de toute procédure qui serait encore en cours à l'issue de cette période de 10 ans. c) La Société a signé le 12 décembre 2014 un contrat avec M. Richard Kender pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la Société, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, sauf dans le cas où il serait déterminé au final que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société, (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête ou constitutive d'une faute intentionnelle. Ce contrat est entré en vigueur lors de la nomination de M. Richard Kender en tant qu'administrateur de la Société le 8 janvier 2015. Ce contrat restera en vigueur pendant une durée de 10 ans suivant la cessation des fonctions d'administrateur de Richard Kender et, le cas échéant, pendant une année à compter de la fin de toute procédure qui serait encore en cours à l'issue de cette période de 10 ans. d) La Société a signé le 31 mars 2016 un contrat avec M. Pierre Legault, Président du Conseil jusqu'au 22 mars 2023, pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la Société, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, sauf dans le cas où il serait déterminé au final que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société, (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse 407 ou délibérément malhonnête ou constitutive d'une faute intentionnelle. Cette convention a été mise en place dans le cadre de la nomination de M. Pierre Legault en qualité d'administrateur le 31 mars 2016. Elle vise à proposer une garantie en contrepartie des fonctions exercées. Ce contrat restera en vigueur pendant une durée de 10 ans suivant la cessation des fonctions d'administrateur de M. Pierre Legault et, le cas échéant, pendant une année à compter de la fin de toute procédure qui serait encore en cours à l'issue de cette période de 10 ans. e) La Société a signé le 31 mars 2016 un contrat avec Mme Janice Bourque, membre du Conseil jusqu'au 22 mars 2023, pour indemniser cette dernière des coûts judiciaires et des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administratrice de la Société, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, sauf dans le cas où il serait déterminé au final que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société, (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête ou constitutive d'une faute intentionnelle. Cette convention a été mise en place dans le cadre de la nomination de Mme Janice Bourque en qualité d'administratrice le 31 mars 2016. Elle vise à proposer une garantie en contrepartie des fonctions exercées. Ce contrat restera en vigueur pendant une durée de 10 ans suivant la cessation des fonctions d'administratrice de Mme Janice Bourque et, le cas échéant, pendant une année à compter de la fin de toute procédure qui serait encore en cours à l'issue de cette période de 10 ans. f) La Société a signé le 16 mars 2016 un contrat avec Mme Pascale Boissel pour indemniser cette dernière des coûts judiciaires et des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administratrice de la Société, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, sauf dans le cas où il serait déterminé au final que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société, (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête ou constitutive d'une faute intentionnelle. Elle vise à proposer une garantie en contrepartie des fonctions exercées. Ce contrat restera en vigueur pendant une durée de 10 ans suivant la cessation des fonctions d'administratrice de Mme Pascale Boissel et, le cas échéant, pendant une année à compter de la fin de toute procédure qui serait encore en cours à l'issue de cette période de 10 ans. g) Le 1er août 2017, la Société a signé un contrat avec Mme Kumi Sato, membre du Conseil jusqu'au 22 mars 2023, pour indemniser cette dernière des coûts judiciaires et des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administratrice de la Société, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, sauf dans le cas où il serait déterminé au final que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société, (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête ou constitutive d'une faute intentionnelle. Elle vise à proposer une garantie en contrepartie des fonctions exercées. Ce contrat restera en vigueur pendant une durée de 10 ans suivant la cessation des fonctions d'administratrice de Mme Kumi Sato et, le cas échéant, pendant une année à compter de la fin de toute procédure qui serait encore en cours à l'issue de cette période de 10 ans. h) Le 1er juin 2018, la Société a signé un contrat de prestations de services avec la société Cosmo Public Relations Corporations, société présidée et dirigée par Kumi Sato, membre du Conseil jusqu'au 22 mars 2023, aux termes duquel Cosmo Public Relations Corporations s'est engagée à fournir des services de communication à la Société. La signature de ce contrat de prestations de services a été ratifiée, conformément aux dispositions applicables du Code de commerce, par l'Assemblée générale des actionnaires du 9 mai 2019. i) Le 25 juin 2021, la Société a conclu un accord avec le Dr John Warren Kozarich, membre du Conseil jusqu'au 1er juillet 2022, pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il 408 pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la Société, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, sauf dans le cas où il est définitivement déterminé que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société, (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête ou constitutive d'une faute intentionnelle. Elle vise à proposer une garantie en contrepartie des fonctions exercées. Ce contrat restera en vigueur pendant une durée de 10 ans suivant la cessation des fonctions d'administrateur du Dr John Warren Kozarich et, le cas échéant, pendant une année à compter de la fin de toute procédure qui serait encore en cours à l'issue de cette période de 10 ans. k) Le 22 décembre 2022, en vertu d'une autorisation du Conseil d'administration en date du 15 novembre 2022, un accord d'indemnisation a été conclu entre la Société et M. Thomas Kuhn, Directeur général, visant à l'indemniser au titre des éventuels passifs fiscaux qu'il pourrait encourir dans le cadre du prêt des actions de sa Société à IRIS afin de permettre le financement par actions conclu entre la Société et IRIS. Cette opération de prêt constituait, pour la Société, une condition de l'obtention du financement par actions auprès d'IRIS. Le prêt a été utilisé pour faciliter la mise en œuvre de ce financement essentiel et éviter les retards potentiels liés à la livraison-règlement des actions émises lors de la conversion des obligations. L'accord restera en vigueur tant que M. Kuhn pourra être assujetti à toute obligation fiscale éventuelle (y compris tout droit d'appel y afférent) et (ii) pendant toute la durée de toute procédure (y compris tout droit d'appel y afférent) intentée par M. Kuhn pour faire appliquer ou interpréter ses droits dans le cadre du présent Accord, même si, dans un cas comme dans l'autre, il a cessé de remplir ces fonctions au moment de l'exécution de telles obligations fiscales ou procédures. Dans le cadre de cet accord, aucun coût n'a été supporté pour l'exercice 2024, aucun coût n'est prévu pour l'exercice 2025 et tout coût potentiel pour les exercices ultérieurs dépendra de la situation fiscale personnelle de M. Thomas Kuhn, étant précisé que l'accord ne prévoit ni montant minimum ni montant maximum. Cet accord, qui sera soumis à la prochaine Assemblée générale des actionnaires, sera présenté dans le rapport spécial des Commissaires aux comptes. l) Le 29 juillet 2025, la Société a conclu un protocole transactionnel avec IPF Invest Co 2 S.à r.l. et IPF Management S.A., d'une part, et M. Thomas Kuhn, M. Khoso Baluch, Mme Pascale Boissel et M. Richard Kender, d'autre part. Cette convention, telle que modifiée par avenant le cas échéant, fixe des engagements réciproques en vue de la mise en œuvre du plan alternatif IPF, faute d'adhésion obtenue à ce stade des créanciers — dont le créancier senior IPF Partners — au plan de développement stratégique de la Société, et prévoit notamment des mesures de gouvernance (démission des mandataires sociaux en place et cooptation de nouveaux), ainsi qu'un plan de transition opérationnelle et financière à court terme destiné à assurer la continuité des opérations. En raison du caractère intéressé des administrateurs concernés, ce protocole n'a pas fait l'objet d'une autorisation préalable du Conseil d'administration et sera soumis à la prochaine Assemblée générale des actionnaires pour approbation, conformément à l'article L.225-40 du Code de commerce, et présenté dans le rapport spécial des Commissaires aux comptes. m) Le 5 septembre 2025, en vertu d'une autorisation du Conseil d'administration du même jour, la Société a conclu un accord d'indemnisation avec M. Nicolas Trouche afin d'indemniser ce dernier, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, des frais et coûts (y compris honoraires et frais de procédure) ainsi que des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité au titre de son mandat d'administrateur de la Société, sauf s'il est définitivement déterminé que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société ; (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête, ou constitutive d'une faute intentionnelle. Cet accord prend effet rétroactivement à la nomination de M. Nicolas Trouche en qualité d'administrateur le 31 juillet 2025 et restera en vigueur pendant dix (10) ans 409 suivant la cessation de ses fonctions et, le cas échéant, pendant une (1) année à compter de la fin de toute procédure encore en cours à l'issue de cette période de dix (10) ans. Cette indemnisation s'articule avec la police D&O de la Société, sans préjudice de son application et des subrogations y afférentes et, le cas échéant, avec les mécanismes d'avances de frais prévus par l'accord. Cet accord, qui sera soumis à la prochaine Assemblée générale des actionnaires, sera présenté dans le rapport spécial des Commissaires aux comptes. n) Le 5 septembre 2025, en vertu d'une autorisation du Conseil d'administration du même jour, la Société a conclu un accord d'indemnisation avec Mme Sophie Jacq Lapointe afin d'indemniser cette dernière, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, des frais et coûts (y compris honoraires et frais de procédure) ainsi que des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité au titre de son mandat d'administratrice de la Société, sauf s'il est définitivement déterminé que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société ; (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête, ou constitutive d'une faute intentionnelle. Cet accord prend effet rétroactivement à la nomination de Mme Sophie Jacq Lapointe en qualité d'administratrice le 31 juillet 2025 et restera en vigueur pendant dix (10) ans suivant la cessation de ses fonctions et, le cas échéant, pendant une (1) année à compter de la fin de toute procédure encore en cours à l'issue de cette période de dix (10) ans. Cette indemnisation s'articule avec la police D&O de la Société, sans préjudice de son application et des subrogations y afférentes, et, le cas échéant, avec les mécanismes d'avances de frais prévus par l'accord. Cet accord, qui sera soumis à la prochaine Assemblée générale des actionnaires, sera présenté dans le rapport spécial des Commissaires aux comptes. o) Le 5 septembre 2025, en vertu d'une autorisation du Conseil d'administration du même jour, la Société a conclu un accord d'indemnisation avec M. Alexandre Bragadir afin d'indemniser ce dernier, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, des frais et coûts (y compris honoraires et frais de procédure) ainsi que des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité au titre de son mandat d'administrateur de la Société, sauf s'il est définitivement déterminé que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société ; (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête, ou constitutive d'une faute intentionnelle. Cet accord prend effet rétroactivement à la nomination de M. Alexandre Bragadir en qualité d'administrateur le 31 juillet 2025 et restera en vigueur pendant dix (10) ans suivant la cessation de ses fonctions et, le cas échéant, pendant une (1) année à compter de la fin de toute procédure encore en cours à l'issue de cette période de dix (10) ans. Cette indemnisation s'articule avec la police D&O de la Société, sans préjudice de son application et des subrogations y afférentes, et, le cas échéant, avec les mécanismes d'avances de frais prévus par l'accord. Cet accord, qui sera soumis à la prochaine Assemblée générale des actionnaires, sera présenté dans le rapport spécial des Commissaires aux comptes. p) Le 5 septembre 2025, en vertu d'une autorisation du Conseil d'administration du même jour, la Société a conclu un accord d'indemnisation avec M. Amit Kohli afin d'indemniser ce dernier, dans la plus large mesure permise par le droit applicable, des frais et coûts (y compris honoraires et frais de procédure) ainsi que des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité au titre de son mandat d'administrateur de la Société, sauf s'il est définitivement déterminé que : (i) la conduite du bénéficiaire formant l'objet de la procédure n'était pas compatible avec l'intérêt social de la Société ; (ii) la conduite du bénéficiaire était de mauvaise foi, sciemment frauduleuse ou délibérément malhonnête, ou constitutive d'une faute intentionnelle. Cet accord prend effet rétroactivement à la nomination de M. Amit Kohli en qualité d'administrateur le 31 juillet 2025 et restera en vigueur pendant dix (10) ans suivant 410 la cessation de ses fonctions et, le cas échéant, pendant une (1) année à compter de la fin de toute procédure encore en cours à l'issue de cette période de dix (10) ans. Cette indemnisation s'articule avec la police D&O de la Société, sans préjudice de son application et des subrogations y afférentes, et, le cas échéant, avec les mécanismes d'avances de frais prévus par l'accord. Cet accord, qui sera soumis à la prochaine Assemblée générale des actionnaires, sera présenté dans le rapport spécial des Commissaires aux comptes. 4.4.3 Procédure d'identification des conventions réglementées Le Conseil d'administration, conformément aux articles L. 22-10-10 et L. 22-10-12 du Code de commerce, a approuvé le 26 mars 2020 une charte interne relative à l'identification des conventions réglementées. Cette charte, examinée annuellement, formalise la procédure mise en œuvre pour identifier les conventions réglementées, ainsi que les conventions dites « courantes », mises en place dans le cadre de l'activité ordinaire et conclues à des conditions normales. La charte décrit (i) les accords prohibés, (ii) les conventions réglementées soumises à une procédure de contrôle spécifique, (iii) les critères pour la définition de « activité ordinaire » et « conditions normales » ainsi que (iv) le standard de revue, approbation et ratification des conventions réglementées. La Société déterminera avant la conclusion de toute convention réglementée si celle-ci entre dans le champ de cette charte et, si tel est le cas, si la convention est mise en place dans le cadre de l'activité ordinaire et conclues à des conditions normales. Le Comité d'audit et le Conseil d'administration seront impliqués dans l'appréciation de ces conventions, le cas échéant. Les personnes directement ou indirectement intéressées à l'une de ces conventions ne participent pas à son évaluation. Cette charte sera revue chaque année par le Conseil d'administration, après recommandation du Comité d'audit. 411 4.4.4 Rapport spécial des Commissaires aux comptes sur les conventions réglementées POXEL Société anonyme Immeuble le Sunway 259, avenue Jean Jaurès 69007 Lyon, France _____ Rapport spécial des Commissaires aux Comptes sur les conventions réglementées Exercice clos le 31 décembre 2024 412 Becouze Deloitte & Associés 34, rue de Liège 6, place de la Pyramide 75008 Paris 92908 Paris-La Défense Cedex S.A.S. au capital de 309 700 € S.A.S. au capital de 2 201 424 € 323 470 427 RCS Angers 572 028 041 RCS Nanterre Société de Commissariat aux Comptes inscrite à la Société de Commissariat aux Comptes inscrite Compagnie Régionale Ouest Atlantique à la Compagnie Régionale de Versailles et du Centre POXEL Société anonyme Immeuble le Sunway 259, avenue Jean Jaurès 69007 Lyon, France _______ Rapport spécial des Commissaires aux Comptes sur les conventions réglementées Exercice clos le 31 décembre 2024 A l'Assemblée Générale de la société POXEL, En notre qualité de Commissaires aux Comptes de votre société, nous vous présentons notre rapport sur les conventions réglementées. Il nous appartient de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont été données, les caractéristiques, les modalités essentielles ainsi que les motifs justifiant de l'intérêt pour la société des conventions dont nous avons été avisés ou que nous aurions découvertes à l'occasion de notre mission, sans avoir à nous prononcer sur leur utilité et leur bien-fondé ni à rechercher l'existence d'autres conventions. Il vous appartient, selon les termes de l'article R. 225-31 du Code de commerce, d'apprécier l'intérêt qui s'attachait à la conclusion de ces conventions en vue de leur approbation. 413 Par ailleurs, il nous appartient, le cas échéant, de vous communiquer les informations prévues à l'article R. 225- 31 du Code de commerce relatives à l'exécution, au cours de l'exercice écoulé, des conventions déjà approuvées par l'Assemblée Générale. Nous avons mis en œuvre les diligences que nous avons estimé nécessaires au regard de la doctrine professionnelle de la Compagnie Nationale des Commissaires aux Comptes relative à cette mission. Ces diligences ont consisté à vérifier la concordance des informations qui nous ont été données avec les documents de base dont elles sont issues. 1 - CONVENTIONS SOUMISES A L'APPROBATION DE L'ASSEMBLEE GENERALE 1-1 Convention autorisée et conclue au cours de l'exercice écoulé Nous vous informons qu'il ne nous a été donné avis d'aucune convention autorisée et conclue au cours de l'exercice écoulé à soumettre à l'approbation de l'Assemblée Générale en application des dispositions de l'article L. 225-38 du Code de commerce. 1-2 Conventions autorisées et conclues depuis la clôture Nous avons été avisés des conventions suivantes, autorisées et conclues depuis la clôture de l'exercice écoulé, qui ont fait l'objet de l'autorisation préalable de votre Conseil d'administration. 414 1-2-1 Indemnification agreement de Monsieur Alexandre BRAGADIR Personne concernée : Monsieur Alexandre BRAGADIR, administrateur de POXEL S.A. depuis le 31 juillet 2025 Modalités : contrat signé le 5 septembre 2025 avec Monsieur Alexandre BRAGADIR pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la société. Le contrat restera en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de la fin de tout contrat. Cette convention a été autorisée par le Conseil d'administration du 5 septembre 2025. 1-2-2 Indemnification agreement de Madame Sophie JACQ LAPOINTE Personne concernée : Madame Sophie JACQ LAPOINTE, Présidente du Conseil d'administration de POXEL S.A. depuis le 31 juillet 2025 Modalités : contrat signé le 5 septembre 2025 avec Madame Sophie JACQ LAPOINTE pour indemniser cette dernière des coûts judiciaires et des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administratrice de la société. Le contrat restera en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de la fin de tout contrat. Cette convention a été autorisée par le Conseil d'administration du 5 septembre 2025. 1-2-3 Indemnification agreement de Monsieur Amit KOHLI Personne concernée : Monsieur Amit KHOLI, administrateur de POXEL S.A. depuis le 31 juillet 2025 Modalités : contrat signé le 5 septembre 2025 avec Monsieur Amit KHOLI pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la société. Le contrat restera en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de la fin de tout contrat. Cette convention a été autorisée par le Conseil d'administration du 5 septembre 2025. 1-2-4 Indemnification agreement de Monsieur Nicolas TROUCHE Personne concernée : Monsieur Nicolas TROUCHE, administrateur et Directeur général de POXEL S.A. depuis le 31 juillet 2025 415 Modalités : contrat signé le 5 septembre 2025 avec Monsieur Nicolas TROUCHE pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la société. Le contrat restera en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de la fin de tout contrat. Cette convention a été autorisée par le Conseil d'administration du 5 septembre 2025. 1-3 Convention non autorisée et conclue depuis la clôture En application des articles L. 225-42 du Code de commerce ; nous vous signalons que la convention suivante n'a pas fait l'objet d'une autorisation préalable par votre Conseil d'administration. Il nous appartient de vous communiquez les circonstances en raison desquelles la procédure d'autorisation n'a pas été suivie. Protocole transactionnel (« settlement agreement ») avec IPF INVEST CO 2 SARL, IPF MANAGEMENT S.A., d'une part, et Monsieur Thomas KUHN, Monsieur Mohammed KHOSO BALUCH, Madame Pascale BOISSEL et Monsieur Richard KENDER d'autre part Personnes concernées : Monsieur Thomas KHUN administrateur et Directeur général de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025, Monsieur Mohammed KHOSO BALUCH Président du Conseil d'administration de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025, Madame Pascale BOISSEL administratrice de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025 et Monsieur Richard KENDER administrateur de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025. Modalités : protocole transactionnel signé le 29 juillet 2025 fixant des engagements réciproques pour mettre en œuvre le plan alternatif IPF faute d'adhésion obtenue à ce stade des créanciers – dont le créancier senior IPF Partners – au plan de développement stratégique de POXEL S.A., et notamment des mesures de gouvernance (démission des mandataires sociaux en place et cooptation de nouveaux), ainsi qu'un plan de transition opérationnelle et financière à court terme destiné à assurer la continuité des opérations. Cette convention n'a fait l'objet d'aucune autorisation préalable du Conseil d'administration, tous les administrateurs en fonction à la date considérée étant parties intéressées à cette dernière. 416 2 - CONVENTIONS DEJA APPROUVEES PAR L'ASSEMBLEE GENERALE 2-1 Convention approuvée au cours d'exercices antérieurs dont l'exécution s'est poursuivie au cours de l'exercice écoulé En application de l'article R. 225-30 du Code de commerce, nous avons été informés que l'exécution de la convention suivante, déjà approuvée par l'Assemblée Générale au cours d'exercices antérieurs, s'est poursuivie au cours de l'exercice écoulé. Contrat de management avec Monsieur Thomas KUHN Personne concernée : Monsieur Thomas KUHN, Directeur Général de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025 Modalités : contrat de management signé le 20 juin 2019 avec Monsieur Thomas Kuhn présentant une mission de direction de l'entreprise avec les limitations de pouvoirs qui lui sont applicables et pour une durée équivalente à celle de son mandat social de Directeur Général. Ce contrat prévoit également les modalités de fixation de sa rémunération annuelle brute ainsi que des indemnités de cessation des fonctions en cas de départ contraint sans juste motif et à une clause de non-concurrence, comme indiqué ci-après : - Une indemnité équivalente à un an de rémunération fixe à la date de la résiliation, - Si elle n'a pas encore été versée, la rémunération variable acquise pour l'année civile précédant celle au cours de laquelle la résiliation a lieu, - La rémunération variable acquise pour l'année civile au cours de laquelle la résiliation a lieu, proportionnellement à sa présence effective, - Un montant égal à 100 % de la rémunération variable pour l'année au cours de laquelle la résiliation a lieu, sur la base de sa rémunération fixe à la date de la résiliation, - Une clause de non-concurrence assortie d'une rémunération mensuelle, pendant 18 mois, correspondant à 50 % de la rémunération brute moyenne reçue au cours des 12 mois précédant la résiliation. Au titre de ce contrat, une somme de 411 300 euros bruts figure dans les charges de l'exercice. 417 2-2 Conventions approuvées au cours d'exercices antérieurs sans exécution au cours de l'exercice écoulé Par ailleurs, nous avons été informés de la poursuite des conventions suivantes, déjà approuvées par l'Assemblée Générale au cours d'exercices antérieurs, qui n'ont pas donné lieu à exécution au cours de l'exercice écoulé. 2-2-1 Indemnification agreement de Madame Kumi SATO Personne concernée : Madame Kumi SATO, ancienne administratrice de POXEL S.A. Modalités : contrat signé le 1er août 2017 avec Madame Kumi SATO pour indemniser cette dernière des coûts judiciaires et des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administratrice de la société. Madame Kumi SATO a démissionné de ses fonctions d'administratrice le 22 mars 2023. Le contrat restera en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de la fin de tout contrat. 2-2-2 Indemnification agreement de Madame Pascale BOISSEL Personne concernée : Madame Pascale BOISSEL, administratrice de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025 Modalités : contrat signé le 16 mai 2016 avec Madame Pascale BOISSEL pour indemniser cette dernière des coûts judiciaires et des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administratrice de la société. Madame Pascale BOISSEL a démissionné de ses fonctions d'administratrice le 31 juillet 2025. 418 2-2-3 Indemnification agreement de Monsieur Pierre LEGAULT Personne concernée : Monsieur Pierre LEGAULT, ancien Président du Conseil d'Administration de POXEL S.A. Modalités : contrat signé le 31 mars 2016 avec Monsieur Pierre LEGAULT pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la société. Monsieur Pierre Legault a démissionné de ses fonctions d'administrateur le 22 mars 2023. Le contrat restera en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de la fin de tout contrat. 2-2-4 Indemnification agreement de Madame Janice BOURQUE Personne concernée : Madame Janice BOURQUE, ancienne administratrice de POXEL S.A. Modalités : contrat signé le 31 mars 2016 avec Madame Janice BOURQUE pour indemniser cette dernière des coûts judiciaires et des condamnations qu'elle pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administratrice de la société. Madame Janice BOURQUE a démissionné de ses fonctions d'administratrice le 22 mars 2023. Le contrat restera en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de la fin de tout contrat. 2-2-5 Indemnification agreement de Monsieur Richard KENDER Personne concernée : Monsieur Richard KENDER, administrateur de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025 Modalités : contrat signé le 12 décembre 2014 avec Monsieur Richard KENDER pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la société. Monsieur Richard KENDER a démissionné de ses fonctions d'administrateur le 31 juillet 2025. 2-2-6 Indemnification agreement de Monsieur Mohammed KHOSO BALUCH Personne concernée : Monsieur Mohammed KHOSO BALUCH, Président du Conseil d'administration de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025 419 Modalités : contrat signé le 12 décembre 2014 avec Monsieur Mohammed KHOSO BALUCH pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de la société. Monsieur Mohammed KHOSO BALUCHL a démissionné de ses fonctions de Président du Conseil d'administration et d'administrateur le 31 juillet 2025. 2-2-7 Indemnification agreement de Monsieur John KOZARICH Personne concernée : Monsieur John KOZARICH, ancien administrateur de POXEL S.A. Modalités : contrat signé le 25 juin 2021 avec Monsieur John KOZARICH pour indemniser ce dernier des coûts judiciaires et des condamnations qu'il pourrait supporter en cas de mise en cause de sa responsabilité dans le cadre de son mandat d'administrateur de POXEL S.A.. Monsieur John KOZARICH a démissionné de ses fonctions d'administrateur le 1er juillet 2022. Le contrat reste en vigueur pour une durée de 10 ans à compter de cette démission. 2-2-8 Contrat d'indemnisation de Monsieur Thomas KUHN Personne concernée : Monsieur Thomas KUHN, Directeur Général de POXEL S.A. jusqu'au 31 juillet 2025 Modalités : contrat signé le 22 décembre 2022 avec Monsieur Thomas KUHN pour indemniser ce dernier sur les conséquences fiscales potentielles associées à un prêt de titres qu'il a consenti à la société IRIS, une société de capital-risque spécialisée dans le financement de sociétés cotées. Monsieur Thomas KUHN a démissionné de ses fonctions de Directeur général le 31 juillet 2025. Paris et Paris-La Défense, le 23 octobre 2025 Les Commissaires aux Comptes Becouze Deloitte & Associés Fabien BROVEDANI Julien RAZUNGLES 420 4.5 Informations légales 4.5.1 Commissaires aux comptes 4.5.1.1 Commissaires aux comptes DELOITTE & ASSOCIES, membre de la Compagnie Régionale des Commissaires aux Comptes de Versailles et du Centre, 6 place de la Pyramide, 92908 Paris la Défense, représenté par Julien Razungles Date de nomination : 24 juin 2020 Durée du mandat : Six ans Date d'expiration du mandat : lors de l'Assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2025 BECOUZE, membre de la Compagnie Régionale des Commissaires aux Comptes Ouest-Atlantique, 34, Rue de Liège, 75008 Paris, représenté par Fabien Brovedani Date de nomination : 23 juin 2021 Durée du mandat : Six ans Date d'expiration du mandat : lors de l'Assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2026 4.5.1.2 Commissaires aux comptes suppléants Conformément aux dispositions de l'article L. 821-40 du Code de commerce, aucun commissaire aux comptes suppléant n'a été désigné pour DELOITTE & ASSOCIES et BECOUZE. 4.5.1.3 Informations sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n'ayant pas été renouvelés Néant. 4.5.2 Capital social 4.5.2.1 Montant du capital social À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, le capital social s'élève à 1.075.163,34 euros, divisés en 53 758 167 actions de 0,02 euro de valeur nominale chacune, entièrement libérées. 4.5.2.2 Titres non représentatifs du capital Néant 4.5.2.3 Nombre, valeur comptable et valeur nominale des actions détenues par la Société ou pour son compte L'Assemblée générale de la Société réunie le 28 novembre 2024 a autorisé dans sa 12e résolution, pour une durée de dix-huit mois à compter de l'Assemblée, le Conseil d'administration à mettre en œuvre un programme de rachat des actions de la Société dans le cadre des dispositions de l'article L. 22-10- 62 du Code de commerce et conformément au Règlement général de l'AMF dans les conditions décrites ci-dessous : Nombre maximum d'actions pouvant être achetées : 10 % du nombre total d'actions composant le capital social à la date de rachat par la Société, étant précisé que lorsque les actions sont achetées dans le cadre d'un contrat de liquidité, le nombre d'actions pris en compte pour le calcul de ladite limite de 10 % correspond au nombre d'actions achetées, après déduction du nombre d'actions revendues pendant la durée de la délégation. Objectifs des rachats d'actions : 421 • l'animation et la liquidité des titres de la Société par l'intermédiaire d'un prestataire de services d'investissement intervenant en toute indépendance dans le cadre d'un contrat de liquidité conforme à une charte de déontologie reconnue par l'AMF ; et/ou • d'honorer des obligations liées à des programmes de stock-options, d'attributions gratuites d'actions, d'épargne salariale ou autres allocations d'actions aux salariés et dirigeants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ; et/ou • la remise des actions à l'occasion de l'exercice de droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ; et/ou • l'annulation de tout ou partie des titres ainsi rachetés ; et/ou • la réalisation de toute opération conforme à la réglementation en vigueur ; et/ou • plus généralement, d'opérer tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de communiqué. Prix d'achat maximum : 5 euros (hors frais d'acquisition), sous réserve d'ajustements destinés à prendre en compte l'incidence de nouvelles opérations sur le capital de la Société, notamment de modification du nominal de l'action, d'augmentation de capital par incorporation de réserves, d'attribution gratuite d'actions, de division ou de regroupement de titres, de distribution de réserves ou de tous autres actifs, d'amortissement du capital, ou de toute autre opération portant sur les capitaux propres. Montant maximum des fonds pouvant être affectés au rachat : 2 000 000 € Il est précisé que le nombre d'actions acquises par la Société en vue de leur conservation et de leur remise ultérieure en paiement ou en échange dans le cadre d'une opération de fusion, de scission ou d'apport ne peut excéder 5 % de son capital. Les actions ainsi rachetées pourront être annulées. Il est précisé que la mise en place du programme de rachat d'actions et sa mise en œuvre feront l'objet de communications conformément aux dispositions légales et réglementaires. Par ailleurs, sur le fondement de la résolution de l'Assemblée générale du 15 avril 2014, la Société a conclu un contrat de liquidité le 16 mars 2015 avec Oddo BHF SCA. Un montant de 250 000 euros a été initialement alloué à ce contrat de liquidité. Au 31 décembre 2024, 151 126 actions figuraient au compte de liquidité pour un solde en espèce restant de 20 946,06 €. 4.5.2.4 Valeurs mobilières convertibles, échangeables ou assorties de bons de souscription À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, les titres donnant accès au capital sont les suivants : 422 4.5.2.4.1Plan de Bons de Souscription d'Actions BSA BSA BSA BSA BSA BSA BSA BSA BSA BSA BSA 16/06/2015 BSA 29/01/2016 BSA 30/06/2017 07/04/2023 01/10/2024 21/06/2018 06/11/2019 14/02/2020 20/03/2020 22/05/2020 27/01/2021 30/06/2021 27/01/2022 Date de 16/06/2015 29/01/2016 29/01/2016 29/01/2016 30/06/2017 21/06/2018 20/06/2019 24/06/2020 23/06/2021 23/06/2021 23/06/2022 21/06/2023 l'Assemblée Date d'attribution par 29/04/2015 07/05/2015 29/01/2016 31/03/2016 27/01/2017 30/06/2017 25/01/2018 24/01/2019 11/06/2019 14/02/2020 20/03/2020 22/05/2020 27/01/2021 30/06/2021 27/01/2022 07/04/2023 01/10/2024 le Conseil d'administration Nombre total de 42 500 240 000 85 000 42 500 62 500 25 000 90 000 120 000 6 500 000 120 000 10 000 000 1 768 861 100 282 13 500 000 91 896 29 474 100 000 27 796 BSA attribués (1) Point de départ de l'exercice des 16/06/2016 16/06/2015 29/01/2017 31/03/2017 27/01/2018 30/06/2018 25/01/2019 24/01/2020 06/11/2019 14/02/2020 20/03/2020 22/05/2020 27/01/2022 30/06/2021 27/01/2023 20/01/2024 30/01/2025 BSA Date d'expiration des 16/06/2025 29/01/2026 31/03/2026 27/01/2027 30/06/2027 25/01/2028 24/01/2029 04/11/2026 14/02/2030 04/11/2026 22/05/2025 27/01/2031 04/11/2026 27/01/2032 07/04/2033 30/09/2034 BSA Prix de souscription des 1,41 € 1,45 € 1,60 € 1,63 € 0,38 € 0,36 € 0,35 € 2,40 € (2) (3) 3,54 (2) (3) (4) 2,21 (2) (3) 1,26 (2) 0,25 (2) 0,10 0,18 BSA Prix d'exercice 9,37 € 9,62 € 9,05 € 9,26 € 7,17 € 6,90 € 6,60 € 5,20 € (2) 7,37 10,77 (2) 7,14 10,03 7,06 (2) 6,72 4,12 (2) 0,70 (2) 0,60 0,41 des BSA Nombre d'actions 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 souscrites 423 Nombre total de BSA annulés ou 42 500 240 000 85 000 42 500 62 500 25 000 90 000 120 000 0 120 000 0 0 100 282 0 91 896 29 474 25 000 27 796 caducs Nombre total de 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 BSA exercés Nombre total de 0 0 0 0 0 0 0 0 6 500 000 0 10 000 000 1 768 861 0 13 500 000 0 0 0 0 BSA restants (5) Nombre total d'actions 0 0 0 0 0 0 0 0 264 587 0 209 967 1 768 861 0 156 250 0 0 0 0 pouvant être souscrites (6) (1) L'attribution des BSA au Président et aux Administrateurs est décrite à la Section 4.2.6 « Bons de souscription d'actions, Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, Stock-Options et Actions de performance accordés aux mandataires sociaux » du présent Document d'Enregistrement Universel. L'attribution des BSA aux administrateurs indépendants ne remet pas en cause leur caractère d'indépendance. (2) Le prix de souscription et le prix d'exercice des BSA résultent de travaux de valorisation d'un expert indépendant et reflètent la juste valeur de ces instruments selon cet expert indépendant. (3) Les BSA 06/11/2019, 20/03/2020 et 30/06/2021 ont été souscrits lors de la souscription des obligations auxquelles ils étaient attachés (OBSA) (au prix de souscription de 1 euro). (4) Les BSA 22/05/2020 ont été souscrits lors de la souscription des actions auxquelles ils étaient attachés (au prix de souscription de 7,50 €). (5) En vertu de la délégation votée par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2023 dans ses 28e et 30e résolutions, le montant nominal maximum des augmentations de capital susceptibles d'être réalisées immédiatement ou à terme en vertu de la délégation relative aux Bons de Souscription d'Actions ne pourra excéder (i) 6 % du capital sur une base pleinement diluée constaté à la date de la décision d'attribution des bons et (ii) avec les titres susceptibles d'être émis sur exercice des Stock-Options et des Actions de Performance pouvant être attribuées, 7,5 % du capital social sur une base pleinement diluée constaté à la date de la décision d'attribution des bons ; étant précisé que les montants maximums visés ci-dessus seront augmentés des titres émis afin de préserver les droits de porteurs de valeurs mobilières donnant accès à terme au capital conformément aux dispositions du Code de commerce. (6) Tous les Bons de Souscription d'Actions ont été intégralement souscrits, à l'exception des BSA 24/01/2019, 14/02/2020, 27/01/2021, 27/01/2022, 07/04/2023 et 01/10/2024 dont la période de souscription est de 10 ans à compter de la date d'attribution. 424 4.5.2.4.2Plan de BSPCE BSPCE 2017 2017-02 2017-03 30/06/2017 Date d'attribution par le Conseil 30/06/2017 21/09/2017 d'administration Nombre total de BSPCE attribués (1) 177 500 15 000 Point de départ de l'exercice des BSPCE 30/06/2018 21/09/2018 Date d'expiration des BSPCE 30/06/2027 21/09/2027 Prix d'exercice des BSPCE 7,26 € 6,01 € Nombre d'actions souscrites 1 666 0 Nombre total de BSPCE annulés ou caducs 170 834 15 000 Nombre total de BSPCE exercés 1 666 0 Nombre total de BSPCE restants 5 000 0 Nombre maximum d'actions pouvant être 5 000 0 souscrites (1) L'attribution des BSPCE au Directeur général est décrite à la Section 4.2.6 « Bons de souscription d'actions, Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, Stock-Options et Actions de performance accordés aux mandataires sociaux » du présent Document d'Enregistrement Universel. 425 4.5.2.4.3 Plan de Stock-Options SO SO SO 29/01/2016 SO 30/06/2017 SO 21/06/2018 09/05/20 SO 14/02/2020 SO 27/01/2021 SO 27/01/2022 SO 07/04/2023 SO 01/10/2024 SO 06/03/2025 19/11/2021 19 09/05/20 23/06/20 23/06/ 21/06/20 21/06/20 Date de l'Assemblée 29/01/2016 30/06/2017 21/06/2018 09/05/2019 24/06/2020 23/06/2021 21/06/2022 21/06/2023 21/06/2023 19 21 2021 22 23 14/ Date d'attribution par 23/11/ 27/01/20 30/06/ 25/01/ 27/09/ 24/01/ 20/06/20 14/02/ 14/02/ 02/ 27/01/ 27/01/20 27/01/ 27/01/20 27/01/ 07/04/20 01/10/20 le Conseil 19/11/2021 07/04/2023 01/10/2024 06/03/2025 2016 17 2017 2018 2018 2019 19 2020 2020 202 2021 21 2021 22 2022 23 24 d'administration 0 150 Nombre total de SO 150 00 215 00 130 00 230 00 40 000 390 00 197 500 97 500 40 000 257 500 40 000 00 274 500 70 000 80 000 40 000 (2) 40 000 (2) 135 000 40 000 (2) 50 000 50 000 attribués (1) 0 0 0 0 (2) 0 0 Date d'entrée en 29/ vigueur de l'exercice 23/11/ 27/01/20 30/06/ 25/01/ 27/09/ 24/01/ 20/06/20 14/02/ 29/01/ 01/ 27/01/ 27/01/20 27/01/ 27/01/20 27/01/ 20/01/20 30/01/20 01/08/2022 20/01/2024 30/01/2025 06/03/2026 progressif des stock- 2017 18 2018 2019 2019 2020 20 2020 2021 202 2022 22 2022 23 2023 24 25 options 1 14/ Date d'expiration des 23/11/ 27/01/20 30/06/ 25/01/ 27/09/ 24/01/ 20/06/20 14/02/ 14/02/ 02/ 27/01/ 27/01/20 27/01/ 27/01/20 27/01/ 07/04/20 30/09/20 19/11/2031 07/04/2033 30/09/2034 06/03/2035 SO 2026 27 2027 2027 2028 2029 29 2030 2030 203 2031 31 2031 32 2032 33 34 0 10, Prix d'exercice des SO 6,47 € 6,76 € 6,61 € 6,79 € 6,82 € 5,16 € 7,04 € 10,26 10,26 6,64 6,64 6,64 5 625 4,12 4,12 0,698 0,698 0,41 0,41 0,196 26 Nombre d'actions 0 123 321 0 16 665 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 souscrites Nombre total de SO 150 198 100 215 150 375 74 179 97 500 40 000 257 500 40 000 40 000 259 500 70 000 80 000 40 000 40 000 120 000 40 000 0 0 annulés ou caducs 000 335 000 000 000 000 Nombre total de SO 0 0 0 0 30 000 0 0 0 15 000 0 0 15 000 0 0 0 15 000 0 15 000 0 50 000 50 000 restants Nombre total d'actions pouvant 0 0 0 0 30 000 0 0 0 15 000 0 0 15 000 0 0 0 15 000 0 15 000 0 50 000 50 000 être souscrites (3) (1) L'attribution des stock-options au Président du Conseil est décrite à la Section 4.2.6 « Bons de souscription d'actions, Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, Stock-Options et Actions de performance accordés aux mandataires sociaux » du présent Document d'Enregistrement Universel. 426 (2) Les stock-options accordées au Président du Conseil étaient soumises à des conditions de performance appréciées par le Conseil d'administration selon un plan annuel. Ces conditions de performance ont été satisfaites à 100 %. (3) En vertu de la délégation votée par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2023 dans ses 27e et 30e résolutions, le montant nominal maximum des augmentations de capital susceptibles d'être réalisées immédiatement ou à terme en vertu de la délégation relative aux Stock-Options ne pourra excéder (i) 6 % du capital sur une base pleinement diluée constaté à la date de la décision d'attribution des Stock-Options et (ii) avec les titres susceptibles d'être émis sur exercice des Bons de Souscription d'Actions et des Actions de Performance pouvant être attribués, 7,5 % du capital social sur une base pleinement diluée constaté à la date de la décision d'attribution des Stock-Options ; étant précisé que les montants maximums visés ci-dessus seront augmentés des titres émis afin de préserver les droits de porteurs de valeurs mobilières donnant accès à terme au capital conformément aux dispositions du Code de commerce. 427 4.5.2.4.4Plan d'Actions de Performance Attribution d'Actions Attribution d'Actions Attribution d'Actions de Performance de Performance de Performance AGA 2024 AGA 2025 AGA 2023 Date de l'Assemblée 21/06/2022 21/06/2023 21/06/2023 Date d'attribution par le Conseil 20/01/2023 (1) 30/01/2024 (1) 6/03/2025 (1) d'administration 935 875 480 000 264 000 Nombre total d'Actions de Performance attribuées (2) Nombre d'actions acquises 0 0 0 858 681 352 000 80 000 Nombre total d'actions annulées ou caduques Nombre d'actions dont la période d'acquisition et de conservation 77 194 0 0 est terminée 0 128 000 184 000 Actions potentielles à la date de rédaction du présent rapport (3) . 1. Les Actions de Performance attribuées le 30 janvier 2024 et le 6 mars 2025 sont soumises à une condition de présence du bénéficiaire à la date d'acquisition, fixée au deuxième anniversaire de la date d'attribution, et à des conditions de performance appréciées par le Conseil d'administration selon un plan annuel. Ces actions de performance sont soumises à une période de conservation additionnelle d'un an après leur acquisition. 2. L'attribution des actions de performance au Directeur général est décrite à la Section 4.2.6 « Bons de souscription d'actions, de BSPCE, de Stock-Options et d'Actions de performance » du présent Document d'Enregistrement Universel et est soumise à l'approbation des actionnaires lors de l'Assemblée générale 2023 conformément à l'article L. 22-10-34 du Code de commerce. 3. En vertu de la délégation votée par l'Assemblée générale des actionnaires du 21 juin 2023 dans ses 29e et 30e résolutions, le montant nominal maximum des augmentations de capital susceptibles d'être réalisées immédiatement ou à terme en vertu de la délégation relative aux Actions de Performance ne pourra excéder (i) 4,5 % du capital sur une base pleinement diluée constaté à la date de la décision d'attribution des Actions de Performance et (ii) avec les titres susceptibles d'être émis sur exercice des Bons de Souscription d'Actions et des Stock-Options pouvant être attribués, 7,5 % du capital social sur une base pleinement diluée constaté à la date de la décision d'attribution des Actions de Performance. 428 4.5.2.4.5 Synthèse des instruments dilutifs Le tableau ci-dessous présente la synthèse des instruments dilutifs à la date du présent Document d'Enregistrement Universel : BSA BSPCE SO AP Obligations remboursables Nombre total de 31 768 861 5 000 190 000 312 000 1 708 (1) BSA/BSPCE/SO/AP/obligation s remboursables en circulation Nombre total d'actions 2 399 665 5 000 190 000 312 000 13 809 831 (2) pouvant être souscrites ou rachetées sur la base des BSA/BSPCE/SO/AP/obligation s remboursables restants 1. nombre d'obligations remboursables en circulation en vertu du financement par actions IRIS. 2. en supposant la conversion de toutes les obligations remboursables et un prix moyen pondéré par les volumes d'actions de la Société au cours du dernier jour de négociation précédant la date du présent Document d'enregistrement Universel, c'est-à-dire 0,336 euro. La dilution totale susceptible de résulter de l'exercice de l'intégralité des instruments financiers donnant accès au capital soit de l'exercice de la totalité des BSA, BSPCE, SO et AP donnant droit à 2 906 665 actions de la Société correspond à une dilution potentielle de 5,13% sur une base pleinement diluée, soit 56 664 832 actions au total. En outre, sur la base du nombre d'obligations remboursables en vertu du financement par actions IRIS et d'un prix moyen pondéré par les volumes d'actions de la Société au cours du dernier jour de négociation précédant la date du présent Document d'Enregistrement Universel de 0,336 euro, le nombre de nouvelles actions de la Société émises lors du rachat des obligations remboursables serait de 13 809 831 actions, ce qui correspond à une dilution potentielle de 19,6% sur une base entièrement diluée ou à un total de 70 474 663 actions. Le 11 février 2025, le Conseil d'Administration a pris acte de la non-adoption des délégations accordées au Conseil d'Administration en matière financière entrainant l'arrêt des conversions liées au programme de financement en obligations convertibles conclu avec IRIS. 429 4.5.2.5 Droits d'acquisition et/ou obligations attachés au capital émis mais non libéré et engagement d'augmentation du capital Sont synthétisées dans le tableau ci-après les délégations en cours de validité à la date du présent Document d'enregistrement universel, accordées par l'Assemblée générale des actionnaires dans le domaine des augmentations de capital et l'utilisation faite de ces délégations au cours de l'exercice écoulé. DATE ET MODALITES DATE DE L'ASSEMBLEE PLAFOND (EN VALEUR DUREE DE D'UTILISATION PAR LE GENERALE DES OBJET DE LA DELEGATION NOMINALE LORSQU'IL EST VALIDITE CONSEIL EXPRIME EN EUROS) ACTIONNAIRES D'ADMINISTRATION 28 NOVEMBRE 2024 AUTORISATION A DONNER AU 18 MOIS 10 % DU NOMBRE TOTAL N/A CONSEIL EN VUE DE L'ACHAT PAR LA D'ACTIONS COMPOSANT LE SOCIETE DE SES PROPRES ACTIONS CAPITAL SOCIAL A LA DATE DE RACHAT PAR LA SOCIETE (12 RESOLUTION) E 28 NOVEMBRE 2024 AUTORISATION A DONNER AU 18 MOIS 10 % DU NOMBRE TOTAL N/A CONSEIL A L'EFFET DE PROCEDER A D'ACTIONS COMPOSANT LE UNE REDUCTIONDE CAPITALSOCIAL CAPITAL SOCIAL PAR PERIODE DE PAR ANNULATION DES ACTIONS 24 MOIS. PROPRES (13 RESOLUTION) E 28 NOVEMBRE 2024 DELEGATION DE COMPETENCE AU 26 MOIS JUSQU'A 15% DE N/A CONSEIL D'ADMINISTRATION A L'EMISSION INITIALE ET AU L'EFFET D'AUGMENTER LE NOMBRE MEME PRIX QUE CELUI DE TITRES A EMETTRE EN CAS RETENU POUR L'EMISSION D'AUGMENTATION DE CAPITAL INITIALE AVEC OU SANS DROIT PREFERENTIEL DE SOUSCRIPTION (20 RESOLUTION) E 28 NOVEMBRE 2024 DELEGATION DE COMPETENCE AU 26 MOIS AUGMENTATION DE CAPITAL : N/A CONSEIL D'ADMINISTRATION A L'EFFET D'AUGMENTER LE CAPITAL 190 000 € PAR INCORPORATION DE PRIMES, RESERVES, BENEFICES OU AUTRES (21 RESOLUTION) E 28 NOVEMBRE 2024 DELEGATION CONSENTIE AU 26 MOIS AUGMENTATION DE CAPITAL : N/A CONSEIL D'ADMINISTRATION EN VUE D'EMETTRE DES ACTIONS ET JUSQU'A 20% DU CAPITAL DES VALEURS MOBILIERES SOCIAL TEL QU'EXISTANT A EMPORTANT AUGMENTATION DE LA DATE DE L'OPERATION CAPITAL EN REMUNERATION (1) D'APPORTS EN NATURE (22 RESOLUTION) E 28 NOVEMBRE 2024 DELEGATION DE COMPETENCE 26 MOIS AUGMENTATION DE CAPITAL : N/A CONSENTIE AU CONSEIL D'ADMINISTRATION EN VUE 640 000 € (1) D'EMETTRE DES ACTIONS ET DES VALEURS MOBILIERES EMPORTANT AUGMENTATION DE CAPITAL EN CAS D'OFFRE PUBLIQUE D'ECHANGE INITIEE PAR LA SOCIETE (23 RESOLUTION) E 430 28 NOVEMBRE 2024 FIXATION DES LIMITATIONS - AUGMENTATION DE CAPITAL : N/A GLOBALES DU MONTANT DES EMISSIONS EFFECTUEES EN VERTU 1 275 000 € (1) DES DELEGATIONS CONFEREES ET (24 RESOLUTION) (1) (2) E TITRES DE CREANCE DONNANT ACCES A DES TITRES DE CAPITAL : 50 000 000 € (2) 21 JUIN 2023 AUTORISATION AU CONSEIL 38 MOIS JUSQU'A 6,0 % DU CAPITAL N/A D'ADMINISTRATION A L'EFFET DE SUR UNE BASE PLEINEMENT CONSENTIR DES OPTIONS DE DILUEE, CONSTATE A LA DATE DE SOUSCRIPTION ET/OU D'ACHAT LA DECISION D'ATTRIBUTION (4) D'ACTIONS (LES « OPTIONS ») AVEC SUPPRESSION DU DROIT PREFERENTIEL DE SOUSCRIPTION DES ACTIONNAIRES AU PROFIT D'UNE CATEGORIE DE PERSONNES (27 RESOLUTION) (3) E 21 JUIN 2023 AUTORISATION AU CONSEIL 38 MOIS JUSQU'A 4,5 % DU CAPITAL N/A D'ADMINISTRATION A L'EFFET DE SOCIAL SUR UNE BASE PROCEDER L'ATTRIBUTION A PLEINEMENT DILUEE CONSTATE GRATUITE D'ACTIONS (LES « AGA »), A LA DATE DE LA DECISION EXISTANTES OU A EMETTRE AVEC D'ATTRIBUTION (5) SUPPRESSION DU DROIT PREFERENTIEL DE SOUSCRIPTION DES ACTIONNAIRES AU PROFIT D'UNE CATEGORIE DE PERSONNES (29 RESOLUTION) E 21 JUIN 2023 FIXATION DES LIMITATIONS - JUSQU'A 7,5 % DU CAPITAL N/A GLOBALES DU MONTANT DES SOCIAL SUR UNE BASE EMISSIONS EFFECTUEES EN VERTU PLEINEMENT DILUEE CONSTATE DES AUTORISATIONS DE CONSENTIR A LA DATE DE LA DECISION DES OPTIONS ET DES ACTIONS D'ATTRIBUTION (5) GRATUITES ET DES DELEGATIONS A L'EFFET D'EMETTRE DES BONS (30 RESOLUTION) E (1) Plafond nominal global de 1 275 000 euros pour les augmentations de capital susceptibles d'être réalisées en application des 16e, 17e et 20e résolutions de l'Assemblée Générale du 21 juin 2023 (cf. 26e résolution), résolutions désormais caduques, et des 22e et 23e résolutions de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 (cf. 24e résolution). (2) Plafond nominal global de 50 000 000 euros pour les titres de créances susceptibles d'être émis en application des 16e, 17e et 20e, résolutions de l'Assemblée Générale du 21 juin 2023 (cf. 26e résolution), résolutions désormais caduques, et des 22e et 23e résolutions de l'Assemblée Générale du 28 novembre 2024 (cf. 24e résolution). (3) Le prix de souscription ou d'achat des actions issues des Options sera déterminé par le Conseil d'administration au jour où les Options seront consenties ainsi qu'il suit : s'agissant d'options de souscription d'actions nouvelles, le prix ne pourra être inférieur au cours de l'action de la dernière séance de bourse précédant le jour où l'Option est consentie ; s'agissant d'options de souscription d'actions existantes, le prix ne pourra être inférieur à 95 % de la moyenne des cours des vingt (20) dernières séances de bourse précédant le jour où l'Option est consentie, ni au cours moyen d'achat des actions détenues par la Société au titre de l'article L. 22-10-62 du Code de commerce. 431 (4) Le pourcentage maximal du capital social existant pouvant être émis dans le cadre des augmentations de capital qui peuvent être réalisées en application des 27e à 29e résolutions s'élève à 7,5 % du capital sur une base pleinement diluée constaté à la date de la décision d'attribution (cf. 30e résolution). 4.5.2.6 Informations relatives au capital des sociétés du Groupe faisant l'objet d'un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option À la connaissance de la Société, il n'existe pas d'option d'achat ou de vente ou d'autres engagements au profit des actionnaires de la Société ou consentis par ces derniers portant sur des actions de la Société. 432 4.5.2.7 Évolution du capital social 4.5.2.7.1Tableau d'évolution du capital social au cours des trois derniers exercices Nombre Mouvement Nombre Valeur Date de d'actions Capital social Nature des opérations sur le capital d'actions nominale en transaction composant le en € en € créées € capital Au 31 décembre 2021 574 073 208 169 28 703 692 0,02 574 073 Acquisition de 30 307 Actions de Janvier 2022 Performance 606,14 30 307 28 733 999 574 679 Acquisition de 218 051 Actions de Janvier 2022 Performance 4 361,02 218 051 28 952 050 579 041 Acquisition de 600 Actions de Juin 2022 Performance 12 600 28 952 650 579 053 Conversion d'obligations Août 2022 remboursables 1 047,86 52 393 29 005 043 580 100 Conversion d'obligations Août 2022 remboursables 1 160,90 58 045 29 063 088 581 261 Conversion d'obligations Septembre 2022 remboursables 2 842 66 142 133 29 205 221 584 104 Acquisition de 6 666 Actions de Septembre 2022 Performance 133,32 6 666 29 211 887 584 237 Conversion d'obligations Octobre 2022 remboursables 2 304,74 115 237 29 327 124 586 542 Conversion d'obligations Octobre 2022 remboursables 4 358,54 217 927 29 545 051 590 901 Conversion d'obligations Novembre 2022 remboursables 3 877,52 193 876 29 738 927 594 778 Conversion d'obligations Décembre 2022 remboursables 4 053,86 202 693 29 941 620 598 832 Conversion d'obligations Décembre 2022 remboursables 4 602,74 230 137 30 171 757 603 435 433 Au 31 décembre 2022 603 435 1 468 065 30 171 757 0,02 603 435 Acquisition de 250 675 Actions de Janvier 2023 Performance 5 013,50 250 675 30 422 432 608 449 Conversion d'obligations Janvier 2023 remboursables 6 259,96 312 998 30 735 430 614 709 Conversion d'obligations Janvier 2023 remboursables 3 501,08 175 054 30 910 484 618 210 Conversion d'obligations Mars 2023 remboursables 11 802,88 590 144 31 500 628 630 013 Conversion d'obligations Mars 2023 remboursables 3 257,32 162 866 31 663 494 633 270 Conversion d'obligations Avril 2023 remboursables 5 609,34 280 467 31 943 961 638 879 Conversion d'obligations Mai 2023 remboursables 6 822,44 341 122 32 285 083 645 702 Conversion d'obligations Mai 2023 remboursables 13 261,02 663 051 32 948 134 658 963 Conversion d'obligations Juin 2023 remboursables 5 452,78 272 639 33 220 773 664 415 Conversion d'obligations Juin 2023 remboursables 4 588,7 229 435 33 450 208 669 004 Conversion d'obligations Juin 2023 remboursables 16 048,76 802 438 34 252 646 685 053 Conversion d'obligations Aout 2023 remboursables 5 706,54 285 327 34 537 973 690 759 Conversion d'obligations Aout 2023 remboursables 8 292,8 414 640 34 952 613 699 052 Conversion d'obligations Aout 2023 remboursables 3 686,62 184 331 35 136 944 702 739 Conversion d'obligations Septembre 2023 remboursables 4 841,18 242 059 35 379 003 707 580 Conversion d'obligations Octobre 2023 remboursables 6 393,96 319 698 35 698 701 713 974 Conversion d'obligations Novembre 2023 remboursables 7 252,62 362 631 36 061 332 721 227 434 Conversion d'obligations Décembre 2023 remboursables 3 919,22 195 961 36 257 293 725 146 Conversion d'obligations Décembre 2023 remboursables 6 687,98 334 399 36 591 692 731 834 Conversion d'obligations Décembre 2023 remboursables 11 189,24 559 462 37 151 154 743 023 Conversion d'obligations Décembre 2023 remboursables 30 051,14 1 502 557 38 653 711 773 074 Au 31 décembre 2023 169 639 8 481 954 38 653 711 0,02 773 074 Acquisition de 114 950 Actions de Janvier 2024 Performance 2 299 114 950 38 768 661 775 373 Conversion d'obligations Janvier 2024 remboursables 3 719 185 932 38 954 593 779 092 Conversion d'obligations Février 2024 remboursables 8 714 435 678 39 390 271 787 805 Conversion d'obligations Février 2024 remboursables 9 562 478 082 39 868 353 797 367 Conversion d'obligations Février 2024 remboursables 3 602 180 102 40 048,455 800 969 Conversion d'obligations Mars 2024 remboursables 7 381 369 065 40 417 520 808 350 Conversion d'obligations Mars 2024 remboursables 3 607 180 371 40 597 891 811 958 Conversion d'obligations Mars 2024 remboursables 3 828 191 398 40 789 289 815 786 Conversion d'obligations Mars 2024 remboursables 5 998 299 898 41 089 187 821 784 Conversion d'obligations Mars 2024 remboursables 2 810 140 478 41 229 665 824 593 Conversion d'obligations Mars 2024 remboursables 3 759 187 943 41 417 608 828 352 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 7 192 359 596 41 777 204 835 544 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 6 802 340 102 42 117 306 842 346 435 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 9 443 472 143 42 589 449 851 789 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 7 554 377 714 42 967 163 859 343 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 28 329 1 416 430 44 383 593 887 672 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 4 394 219 683 44 603 276 892 065 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 6 856 342 788 44 946 064 898 921 Conversion d'obligations Avril 2024 remboursables 32 814 1 640 689 46 586 753 931 735 Conversion d'obligations Mai 2024 remboursables 7 858 392 891 46 979 644 939 593 Conversion d'obligations Mai 2024 remboursables 4 393 219 643 47 199 287 943 986 Conversion d'obligations Mai 2024 remboursables 4 533 226 629 47 425 916 948 518 Conversion d'obligations Juin 2024 remboursables 4 032 201 612 47 627 528 952 550 Conversion d'obligations Juin 2024 remboursables 5 402 270 108 47 897 636 957 953 Conversion d'obligations Juin 2024 remboursables 4 910 245 519 48 143 155 962 863 Conversion d'obligations Juin 2024 remboursables 5 144 257 201 48 400 356 968 007 Conversion d'obligations Juin 2024 remboursables 4 128 206 416 48 606 772 972 135 Conversion d'obligations Juin 2024 remboursables 1 331 66 571 48 673 343 973 467 Conversion d'obligations Juillet 2024 remboursables 4 367 218 359 48 891 702 977 834 Conversion d'obligations Juillet 2024 remboursables 4 038 201 903 49 093 605 981 872 436 Conversion d'obligations Juillet 2024 remboursables 4 551 227 531 49 321 136 986 423 Conversion d'obligations Juillet 2024 remboursables 4 402 220 099 49 541 235 990 824 Conversion d'obligations Juillet 2024 remboursables 14 628 731 402 50 272 637 1 005 453 Conversion d'obligations Juillet 2024 remboursables 5 504 275 209 50 547 846 1 010 957 Conversion d'obligations Août 2024 remboursables 6 277 313 861 50 861 707 1 017 234 Conversion d'obligations Août 2024 remboursables 9 486 474 293 51 336 000 1 026 720 Conversion d'obligations Août 2024 remboursables 12 332 616 581 51 952 581 1 039 051 Conversion d'obligations Août 2024 remboursables 3 544 177 179 52 129 760 1 042 595 Conversion d'obligations Août 2024 remboursables 9 089 454 467 52 584 227 1 051 684 Conversion d'obligations Août 2024 remboursables 4 047 202 333 52 786 560 1 055 731 Conversion d'obligations Septembre 2024 remboursables 4 513 225 657 53 012 217 1 060 244 Conversion d'obligations Septembre 2024 remboursables 4 094 204 719 53 216 936 1 064 339 Conversion d'obligations Septembre 2024 remboursables 3 123 156 152 53 373 088 1 067 462 Conversion d'obligations Novembre 2024 remboursables 6 158 307 885 53 680 973 1 073 619 Au 31 décembre 2024 300 545 15 027 262 53 680 973 0,02 1 073 619 437 4.5.2.7.2Répartition du capital au cours des trois derniers exercices ACTIONNAIRES 31/12/2022 31/12/2023 31/12/2024 THOMAS KUHN 5,35 % 4,38 % 3,30 % AUTRES MANAGERS ET SALARIES 3,86 % 3,17 % 2,28 % TOTAL BPIFRANCE 15,78 % 11,12 % 5,00 % ANDERA PARTNERS (ANCIENNEMENT EDMOND DE ROTHSCHILD INVESTMENT (1) (1) (1) PARTNERS) ROIVANT SCIENCES LTD (1) (1) (1) PUBLIC 74,73 % 81,19 % 89,13 % ACTIONS PROPRES 0,28 % 0,13 % 0,28 % TOTAL 100 % 100 % 100 % (1) Les informations relatives à la détention exacte de capital et de droits de vote par Andera Partners et Roivant Sciences Ltd ne sont pas connues de la Société à la date du présent Document d'Enregistrement Universel dans la mesure où ils détiennent moins de 5 % du capital social ou des droits de vote sur la base des déclarations de l'actionnaire reçu par la Société et l'AMF. 4.5.2.8 Éléments susceptibles d'avoir une incidence en cas d'offre publique Les éléments susceptibles d'avoir une incidence en cas d'offre publique sont exposés et expliqués conformément aux dispositions de l'article L. 22-10-11 du Code de commerce. 4.5.2.8.1Structure du capital de la Société La structure du capital de la Société est décrite à la Section 4.5.2 « Capital social » du présent Document d'Enregistrement Universel. À la connaissance de la Société, il n'existe aucun autre actionnaire détenant directement ou indirectement, seul ou de concert plus de 5 % du capital ou des droits de vote, à la date du présent rapport. 4.5.2.8.2Restrictions statutaires à l'exercice des droits de vote et aux transferts d'actions ou clauses portées à la connaissance de la Société en application de l'article L. 233-11 du Code de commerce. Sans objet. 4.5.2.8.3Participations directes ou indirectes dans le capital de la Société dont elle a connaissance en vertu des articles L. 233-7 et L. 233-12 du Code de commerce À la date du présent Document d'Enregistrement Universel, aucun actionnaire ne détient individuellement le contrôle de la Société, ni un pourcentage susceptible de faire présumer le contrôle de la Société au sens des dispositions de l'article L. 233-3 du Code de commerce. 4.5.2.8.4Liste des détenteurs de tous titres comportant des droits de contrôle spéciaux et description de ceux-ci La Société n'a pas connaissance de l'existence de droits de contrôle spéciaux. 438 4.5.2.8.5Mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel système d'actionnariat du personnel, quand les droits de contrôle ne sont pas exercés par ce dernier La Société n'a pas mis en place de système d'actionnariat du personnel susceptible de contenir des mécanismes de contrôle lorsque les droits de contrôle ne sont pas exercés par le personnel. 4.5.2.8.6Accords entre les actionnaires dont la Société a connaissance qui peuvent entraîner des restrictions au transfert d'actions et à l'exercice des droits de vote Sans objet. 4.5.2.8.7Règles applicables à la nomination et au remplacement des membres du Conseil d'administration ainsi qu'à la modification des statuts Les règles applicables en cette matière sont statutaires et sont conformes à la loi et à la réglementation en vigueur. 4.5.2.8.8Pouvoirs du Conseil d'administration, en particulier en ce qui concerne l'émission ou le rachat d'actions 4.5.2.8.9Les renseignements sur les délégations de compétence figurent en Section 4.5.2.5 « Droits d'acquisition et/ou obligations attachés au capital émis mais non libéré et engagement d'augmentation du capital » du présent Document d'Enregistrement Universel.Accords conclus par la Société qui sont modifiés ou prennent fin en cas de changement de contrôle de la Société La Société a conclu certains accords qui comportent des stipulations relatives au changement de contrôle de la Société. Certains termes et conditions des valeurs mobilières donnant accès au capital comportent également des stipulations tenant à une accélération de la période d'indisponibilité en cas de changement de contrôle de la Société (se référer à la Section 4.5.2.4 « Valeurs mobilières convertibles, échangeables ou assorties de bons de souscription » du présent Document d'Enregistrement Universel). 4.5.2.8.10 Accords prévoyant des indemnités pour les membres du Conseil d'administration ou les salariés, s'ils démissionnent ou sont licenciés sans cause réelle et sérieuse ou si leur emploi prend fin en raison d'une offre publique d'achat ou d'échange Les renseignements sur les indemnités ou avantages dus à raison de la rupture des fonctions des dirigeants mandataires sociaux exécutifs figurent à la Section 4.2.1 – « Politique de rémunération applicable aux dirigeants mandataires sociaux (ex ante) pour l'exercice 2025 » du présent Document d'Enregistrement Universel. » 4.5.3 Acte constitutif et statuts de la Société 4.5.3.1 Objet social (article 2 des statuts de la Société) La Société a pour objet, tant en France qu'à l'étranger : • La recherche et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour l'homme, la fabrication par sous-traitance et la commercialisation sous toutes ses formes de spécialités pharmaceutiques préalablement testées dans le cadre d'études précliniques et cliniques, ainsi que toutes activités en matière de recherche appliquée et de développement médical, de dépôt et d'acquisition de tous brevets, marques et droits relevant de la propriété industrielle ; 439 • Le conseil et la réalisation d'études de marchés et d'études relatives à la réglementation pharmaceutique et au développement pharmaceutique et clinique ; • La participation de la Société, par tous moyens, directement ou indirectement, dans toutes opérations pouvant se rattacher à son objet par voie de création de sociétés nouvelles, d'apports, de souscriptions ou d'achats de titres ou droits sociaux, de fusion ou autrement, de création, d'acquisition, de location, de prise en location-gérance de tous fonds de commerce ou établissements ; la prise, l'acquisition, l'exploitation ou la cession de tous procédés et brevets concernant ces activités. • Et généralement, toutes opérations industrielles, commerciales, financières, civiles, mobilières ou immobilières, pouvant se rattacher directement ou indirectement à l'objet social ou à tout objet similaire ou connexe. 4.5.3.2 Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes d'administration et de direction 4.5.3.2.1 Conseil d'administration (articles 12 à 14 des statuts de la Société) Composition du Conseil d'administration Les administrateurs La Société est administrée par un Conseil d'administration composé de 3 à 18 membres, personnes physiques ou morales, sous réserve de la dérogation prévue par la loi en cas de fusion. Toute personne morale doit, lors de sa nomination, désigner une personne physique en qualité de représentant permanent au Conseil d'administration. La durée du mandat du représentant permanent est la même que celle de l'administrateur personne morale qu'il représente. Lorsque la personne morale révoque son représentant permanent, elle doit aussitôt pourvoir à son remplacement. Les mêmes dispositions s'appliquent en cas de décès ou démission du représentant permanent. Les personnes âgées de plus de 70 ans ne peuvent être administrateurs. Lorsqu'elles dépassent cet âge en cours de mandat portant ainsi à plus du tiers des administrateurs le nombre d'administrateurs âgés de plus de 70 ans, alors l'administrateur le plus âgé est réputé démissionnaire d'office. Les administrateurs peuvent être actionnaires ou non de la Société. En cours de vie sociale, les administrateurs sont nommés sur décision de l'Assemblée générale ordinaire. La durée des fonctions des administrateurs est de trois (3) années ; elles prennent fin à l'issue de la réunion de l'Assemblée générale ordinaire appelée à statuer sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire leur mandat. En cas de vacance par décès ou démission d'un ou plusieurs sièges d'administrateurs, le Conseil d'administration pourra, entre deux décisions collectives d'associés, procéder à des nominations à titre provisoire par cooptation. Ces nominations sont alors soumises à la ratification de la plus prochaine Assemblée générale ordinaire. L'administrateur nommé en remplacement exerce ses fonctions pour le temps restant à courir du mandat de son prédécesseur. Les administrateurs sont rééligibles. Ils peuvent être révoqués à tout moment par décision de l'Assemblée générale ordinaire. Le Président du Conseil d'administration Le Conseil d'administration élit parmi ses membres un Président qui est, à peine de nullité de sa nomination, une personne physique. Le Président est nommé pour une durée qui ne peut excéder celle de son mandat d'administrateur. Il est rééligible. Le Conseil d'administration peut le révoquer à tout moment. Le Président ne peut être âgé de plus de 70 ans. S'il atteint cet âge pendant son mandat, il est réputé démissionnaire d'office. 440 Le Président organise et dirige les travaux du Conseil d'administration, dont il rend compte à l'assemblée générale. Il veille au bon fonctionnement des organes de la Société et s'assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure de remplir leurs missions. Les Censeurs La Société est dotée d'un collège de censeurs composé d'un maximum de cinq (5) censeurs pouvant être nommés sur décision de l'assemblée générale ordinaire ou du Conseil d'administration et ce, pour une durée de trois (3) années qui prend fin à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire appelée à statuer sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire leur mandat. Ils sont révoqués sur décision de l'assemblée générale ordinaire ou du Conseil d'administration. Les censeurs sont convoqués à toutes les séances du Conseil d'administration de la Société selon les mêmes modalités de convocation que les administrateurs. Ils disposent du même droit d'information que les administrateurs. Ils participent aux séances du Conseil d'administration de la Société avec une voix consultative, non délibérative. Comités ad hoc Le Conseil d'administration peut décider la création de comités chargés d'étudier et de formuler des avis sur des questions spécifiques comme des comités d'audit ou des rémunérations. La composition, les pouvoirs et les modalités de fonctionnement sont déterminés par le Conseil d'administration, le cas échéant au sein de son règlement intérieur. Délibérations du Conseil d'administration Le Conseil d'administration se réunit aussi souvent que l'intérêt de la Société l'exige et au minimum quatre fois par an, sur la convocation de son Président. Le Directeur général à tout moment, ou le tiers des administrateurs si le conseil ne s'est pas réuni depuis plus de deux mois, peuvent demander au Président de convoquer le Conseil d'administration sur un ordre du jour déterminé. Les convocations sont faites par écrit (télécopie, lettre simple, e-mail) au moins cinq jours ouvrés avant la réunion du Conseil d'administration sur première convocation ou deux jours ouvrés avant la réunion du Conseil d'administration sur seconde convocation. En cas d'urgence ou si l'ensemble des administrateurs l'acceptent, les délais de convocation ci-dessus peuvent être raccourcis. La réunion a lieu au siège social, ou dans tout autre lieu indiqué dans la convocation. Dans les limites prévues par la loi, le Conseil d'administration peut se réunir et délibérer par tous moyens dont notamment vidéo, télécopie, téléconférence, visioconférence, courrier électronique et autres. Sont réputés présents pour le calcul du quorum et de la majorité les administrateurs qui participent à la réunion du conseil par des moyens de visioconférence ou de télécommunication permettant leur identification et garantissant leur participation effective selon les conditions définies par le règlement intérieur du Conseil d'administration. Le Conseil d'administration peut également prendre par consultation écrite des administrateurs certaines décisions relevant de ses attributions propres, conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. En cas de consultation écrite, le Président du Conseil devra adresser, par tous moyens en ce compris par transmission électronique, à chacun des administrateurs ainsi que, le cas échéant, aux commissaires aux comptes et aux éventuels représentants du Comité Social et Économique, tous les documents nécessaires à la prise des décisions figurant à l'ordre du jour de la consultation. 441 Les administrateurs disposent d'un délai précisé dans les documents, pour émettre leur vote et communiquer leurs observations au Président, par tous moyens écrits, en ce compris par transmission électronique. Tout administrateur n'ayant pas répondu dans le délai accordé pour répondre (s'il n'est pas précisé dans les documents, ce délai sera de cinq (5) jours à compter de la date d'envoi des documents) est considéré comme s'étant abstenu. La consultation écrite fera l'objet d'un procès-verbal établi et signé par le Président auquel est annexée chaque réponse des administrateurs et qui est communiqué à la Société pour être conservé dans les mêmes conditions que les procès-verbaux des délibérations du Conseil. La présence de la moitié au moins des membres en fonctions est nécessaire pour la validité des délibérations. Il est tenu un registre de présence signé par les administrateurs assistant à la séance. Les décisions sont prises à la majorité des voix des membres présents ou représentés. La voix du Président du Conseil d'administration est prépondérante. Les délibérations du Conseil sont constatées par des procès-verbaux inscrits sur un registre spécial et signées par le Président de séance et au moins par un administrateur ou, en cas d'empêchement du Président, par deux administrateurs au moins. Les copies ou extraits des procès-verbaux des délibérations sont valablement certifiés par le Président du Conseil d'administration, le Directeur général, ou un fondé de pouvoir habilité à cet effet. Pouvoirs du Conseil d'administration Le Conseil d'administration détermine les orientations de l'activité de la Société et veille à leur mise en œuvre conformément à son intérêt social, en prenant en considération les enjeux sociaux et environnementaux de son activité. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux Assemblées d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle, par ses délibérations, les affaires qui la concernent. Le Conseil d'administration procède aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns. Chaque administrateur doit recevoir les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et peut obtenir, auprès de la direction générale, tous les documents qu'il estime utiles. Dans les rapports avec les tiers, la Société est engagée même par les actes du Conseil d'administration qui ne relèvent pas de l'objet social ou excèdent les limitations de pouvoirs statutaires qui lui sont applicables, si elle n'est pas en mesure de prouver que le tiers savait que l'acte dépassait cet objet ou ces limitations, ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances. Le Président organise et dirige les travaux du Conseil d'administration dont il rend compte à l'Assemblée générale. Il veille au bon fonctionnement du Conseil d'administration et s'assure que les administrateurs sont en mesure de remplir leur mission. Les cautions, avals et garanties, donnés par la Société, font obligatoirement l'objet d'une autorisation du Conseil d'administration. Le Conseil d'administration a la qualité pour décider l'émission d'obligations. Les dispositions des articles L. 225-38 du Code de commerce sont applicables aux conventions conclues, directement ou par personnes interposées, entre la Société et l'un de ses Administrateurs ou Directeurs généraux. Sur décisions de l'Assemblée Générale du 24 juin 2020, le Conseil peut apporter les modifications nécessaires aux statuts pour les mettre en conformité avec les dispositions législatives et 442 règlementaires en vigueur, sous réserve de ratification de cette décision par la prochaine assemblée générale extraordinaire. 4.5.3.2.2 Direction générale (article 15 des statuts de la Société) Directeur général Nomination - Révocation En fonction du choix effectué par le Conseil d'administration, la direction générale est assurée soit par le Président, soit par une personne physique, nommée par le Conseil d'administration et portant le titre de Directeur général, qui peut être administrateur ou non. Lorsque le Conseil d'administration choisit la dissociation des fonctions de Président et de Directeur général, il procède à la nomination du Directeur général, fixe la durée de son mandat, détermine sa rémunération et, le cas échéant, les limitations de ses pouvoirs. Pour l'exercice de ses fonctions, le Directeur général doit être âgé de moins de 65 ans. Lorsqu'au cours de ses fonctions cette limite d'âge est atteinte, le Directeur général sera réputé démissionnaire d'office. Le Directeur général est révocable à tout moment par le Conseil d'administration. Lorsque le Directeur général n'assume pas les fonctions de Président du Conseil d'administration, sa révocation peut donner lieu à des dommages et intérêts, si elle est décidée sans juste motif. Pouvoirs Lorsque la Direction générale de la Société est assumée par le Président du Conseil d'administration les présentes dispositions lui sont applicables. Le Directeur général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toute circonstance au nom de la Société. Il exerce ces pouvoirs dans la limite de l'objet social et sous réserve de ceux que la loi et les statuts attribuent expressément aux Assemblées d'actionnaires et au Conseil d'administration, ainsi que des éventuelles limitations de pouvoirs qui lui sont imposées par le Conseil d'administration. Le Directeur général représente la Société dans ses rapports avec les tiers. La Société est engagée même par les actes du Directeur général qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve. Directeurs généraux délégués Sur proposition du Directeur général, que cette fonction soit assumée par le Président du Conseil d'administration ou par une autre personne, le Conseil d'administration peut nommer une ou plusieurs personnes physiques chargées d'assister le Directeur général avec le titre de Directeur général délégué. À l'égard des tiers, le ou les Directeurs généraux délégués disposent des mêmes pouvoirs que le Directeur général sous réserve, le cas échéant, des limitations de pouvoirs spécifiques qui leur seraient imposées par le Conseil d'administration. En cas de cessation des fonctions ou d'empêchement du Directeur général, les Directeurs généraux délégués conservent, sauf décision contraire du Conseil d'administration, leurs fonctions et leurs attributions jusqu'à la nomination d'un nouveau Directeur général. 443 4.5.3.2.3 Règlement intérieur Le règlement intérieur du Conseil d'administration a été adopté par le Conseil d'administration en date du 12 mars 2014 et mis à jour les 30 juin 2017, 23 septembre 2021 et 22 mars 2023. Le règlement intérieur du Conseil d'administration, ainsi que les Comités spécialisés qu'il décrit, complète les dispositions législatives et réglementaires, dans le respect du Code de commerce et du Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext. Il prévoit notamment le rôle, les attributions, la composition et le fonctionnement du Conseil d'administration, les devoirs et les obligations déontologiques des membres du Conseil d'administration, les conditions de leur rémunération et de leur bonne information. 4.5.3.2.4 Charte d'éthique La Société a mis en place une charte d'éthique qui a été adoptée par le Conseil d'administration en date du 16 novembre 2018 et modifiée le 26 mars 2020. La charte d'éthique rappelle notamment aux administrateurs, dirigeants et collaborateurs de la Société les valeurs fondamentales d'éthique et de bonne conduite de la Société. Ce document accompagne les administrateurs, les dirigeants et les collaborateurs de la Société dans leurs prises de décisions respectueuses des obligations légales et valeurs fondamentales d'éthique de la Société. 4.5.3.2.5 Autres politiques La Société a mis en place une charte relative aux informations privilégiées qui a été adoptée par le Conseil d'administration en date du 9 mai 2019 et modifiée le 26 mars 2020. Cette charte rappelle aux Administrateurs, dirigeants et salariés de la Société les règles applicables en matière d'opérations boursières et explique les obligations relatives aux informations qu'ils détiennent ou pourraient être amenés à détenir, ainsi que les mesures à prendre lorsqu'eux-mêmes ou des membres de leur famille souhaitent acquérir ou céder des instruments financiers de la Société. La Société a également mis en place une charte de communication financière qui a été adoptée par le Conseil d'administration en date du 26 mars 2020. Cette charte a pour objectif d'assurer la présentation cohérente, complète et fidèle des informations importantes relatives à l'activité de la Société et communiquées au public, quelle que soit la nature de ces informations, conformément au droit applicable. 4.5.3.3 Droits, privilèges et restrictions attachés aux actions de la Société (articles 10 et 11 des statuts de la Société) 4.5.3.3.1 Formes des titres Les actions sont nominatives ou au porteur, au choix de l'actionnaire, sous réserve des dispositions légales et réglementaires en vigueur. Les actions non entièrement libérées revêtent obligatoirement la forme nominative. Elles donnent lieu à une inscription au compte de leur propriétaire dans les conditions et selon les modalités prévues par les textes en vigueur, et se transmettent par virement de compte en compte. La propriété des actions délivrées sous la forme nominative résulte de leur inscription en compte nominatif. Toutefois, il pourra être créé des certificats ou tout autre document représentatif d'actions dans les cas et selon des modalités prévues par la loi et les règlements en vigueur. 4.5.3.3.2 Droits de vote Le droit de vote attaché aux actions est proportionnel à la quotité du capital qu'elles représentent et chaque action donne droit à une voix au moins. L'Assemblée générale réunie le 8 janvier 2015 a décidé 444 de supprimer l'automaticité du droit de vote double telle que prévue par la loi n° 2014-384 du 29 mars 2014 visant à reconquérir l'économie réelle (dite loi « Florange »). 4.5.3.3.3 Droits aux dividendes et profits Chaque action donne droit, dans la propriété de l'actif social, dans le partage des bénéfices et dans le boni de liquidation, à une part proportionnelle à la quotité du capital social qu'elle représente. 4.5.3.3.4 Droits préférentiels de souscription Les actions de la Société comportent toutes un droit préférentiel de souscription aux augmentations de capital. 4.5.3.3.5 Limitation des droits de vote Néant. 4.5.3.3.6 Titres au porteur identifiables La Société est en droit, dans les conditions légales et réglementaires en vigueur, de demander à tout moment, contre rémunération à sa charge, au dépositaire central qui assure la tenue du compte émission de ses titres, le nom ou la dénomination sociale, la nationalité, l'année de naissance ou l'année de constitution, et l'adresse des détenteurs de titres conférant immédiatement ou à terme le droit de vote dans ses propres Assemblées d'actionnaires, ainsi que la quantité de titres détenus par chacun d'eux, et le cas échéant, les restrictions dont les titres peuvent être frappés et plus généralement à faire usage des dispositions de l'article L. 228-2 du Code de commerce prévues en matière d'identification des détenteurs de titres conférant immédiatement ou à terme le droit de vote dans ses propres Assemblées d'actionnaires. 4.5.3.3.7 Rachat par la Société de ses propres actions Se référer à la Section 4.5.2.3 « Nombre, valeur comptable et valeur nominale des actions détenues par la Société ou pour son compte » du présent Document d'Enregistrement Universel. 4.5.3.4 Modalités de modification des droits des actionnaires Les droits des actionnaires tels que figurant dans les statuts de la Société ne peuvent être modifiés que par l'Assemblée générale extraordinaire des actionnaires de la Société. 4.5.3.5 Assemblées générales d'actionnaires 4.5.3.5.1 Règles communes à toutes les Assemblées générales (article 20 des statuts de la Société) Les Assemblées d'actionnaires sont convoquées dans les conditions fixées par la loi. Les Assemblées générales sont réunies au siège social ou en tout autre lieu suivant les indications figurant dans les avis et les lettres de convocation, en France ou à l'étranger. L'ordre du jour est arrêté conformément aux dispositions légales et réglementaires en vigueur. La participation aux Assemblées générales, sous quelque forme que ce soit, est subordonnée à un enregistrement ou à une inscription des actions dans les conditions et délais prévus par la réglementation en vigueur. Un actionnaire peut donner procuration à l'effet de se faire représenter lors de toute Assemblée générale conformément aux dispositions légales en vigueur. La procuration spécifique pour chaque Assemblée est signée par le mandant qui indique ses noms, prénoms et domicile. Pour toute procuration d'un actionnaire sans indication de mandataire, le Président de l'Assemblée générale émet un vote favorable à l'adoption des projets de résolutions présentés ou agréés par le Conseil d'administration et un vote défavorable à l'adoption de tous les autres projets de résolutions. 445 Le vote par correspondance s'exerce selon les conditions et modalités fixées par les dispositions législatives et réglementaires. Les personnes morales participent aux Assemblées par leurs représentants légaux ou par toute autre personne dûment et régulièrement habilitée par ces derniers. Les Assemblées sont présidées par le Président du Conseil d'administration. En son absence, l'Assemblée élit elle-même son président. Les fonctions de scrutateurs sont remplies par les deux membres présents et acceptants de l'Assemblée qui disposent du plus grand nombre de voix tant en leur nom que comme mandataires. À défaut d'acceptation, l'Assemblée élit elle-même ses scrutateurs. Le bureau désigne le secrétaire, qui peut être choisi en dehors des actionnaires. Il est tenu une feuille de présence dans les conditions prévues par la loi. Les délibérations de l'Assemblée générale sont constatées par des procès-verbaux signés par les membres du bureau ; ces procès-verbaux doivent être inscrits sur un registre tenu conformément aux dispositions réglementaires. 4.5.3.5.2 Dispositions particulières aux Assemblées générales ordinaires (article 21 des statuts de la Société) L'Assemblée générale ordinaire peut prendre toutes les décisions autres que celles ayant pour effet de modifier directement ou indirectement les statuts. L'Assemblée générale ordinaire se compose de tous les actionnaires, quel que soit le nombre de leurs actions, pourvu qu'elles aient été libérées des versements exigibles. Pour délibérer valablement, l'Assemblée doit être composée d'un nombre d'actionnaires représentant le cinquième au moins des actions ayant le droit de vote. Si cette condition n'est pas remplie, l'Assemblée générale est convoquée de nouveau selon les formes exposées ci-dessus. Dans cette seconde réunion, les délibérations, prises sur le même ordre du jour que la précédente réunion, sont valables quel que soit le nombre d'actions représentées. Les délibérations de l'Assemblée générale ordinaire sont prises à la majorité des voix exprimées conformément aux dispositions légales applicables. L'Assemblée générale ordinaire peut prendre toutes les décisions autres que celles ayant pour effet de modifier directement ou indirectement les statuts. Elle est réunie au moins une fois par an, dans les six mois de la clôture de l'exercice social, pour statuer sur les comptes annuels, sauf prolongation de ce délai par ordonnance du Président du Tribunal de commerce statuant sur requête du Conseil d'administration. 4.5.3.5.3 Dispositions particulières aux Assemblées générales extraordinaires (article 22 des statuts de la Société) L'Assemblée générale extraordinaire est seule habilitée à prendre des décisions ayant pour effet de modifier directement ou indirectement les statuts. Sur décisions de l'Assemblée Générale du 24 juin 2020, le Conseil peut apporter les modifications nécessaires aux présents statuts pour les mettre en conformité avec les dispositions législatives et règlementaires en vigueur, sous réserve de ratification de cette décision par la prochaine assemblée générale extraordinaire. L'Assemblée générale extraordinaire se compose de tous les actionnaires, quel que soit le nombre de leurs actions, pourvu qu'elles aient été libérées des versements exigibles. Pour délibérer valablement sur première convocation, l'Assemblée doit être composée d'un nombre d'actionnaires représentant le quart au moins des actions ayant le droit de vote. Si cette condition n'est pas remplie, l'Assemblée générale est ajournée et convoquée de nouveau selon les formes exposées ci-dessus. Dans cette seconde réunion et le cas échéant les réunions suivantes, 446 les délibérations, prises sur le même ordre du jour que la précédente réunion, sont valables si l'Assemblée est composée d'un nombre d'actionnaires représentant le cinquième au moins des actions ayant le droit de vote. À défaut de quorum, la deuxième Assemblée peut être prorogée à une date postérieure de deux mois au plus à celle à laquelle elle avait été convoquée. Les délibérations de l'Assemblée générale extraordinaire sont prises à la majorité des deux tiers des voix exprimées conformément aux dispositions légales applicables. Par exception, l'Assemblée générale extraordinaire peut statuer aux conditions de quorum et de majorité prévues pour les Assemblées générales ordinaires lorsque l'augmentation de capital a lieu par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d'émission. 4.5.3.6 Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle Les statuts de la Société ne contiennent pas de dispositif permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle. 4.5.3.7 Franchissements de seuils statutaires (article 10 des statuts de la Société) Outre les obligations légales de déclaration de franchissement de seuils, toute personne physique ou morale, agissant seule ou de concert, qui vient à détenir, de quelque manière que ce soit au sens des articles L. 233-7 et suivants du Code de commerce, une fraction égale à 2 % du capital social ou des droits de vote, ou tout multiple de ce pourcentage, doit informer la Société du nombre total d'actions et de droits de vote de celle-ci qu'elle possède (ou qu'elle pourrait être amenée à posséder conformément au sens de l'article L. 233-7 du Code de commerce), avant et après l'opération ayant entraîné le franchissement dudit seuil, ainsi que la nature de cette opération. Cette déclaration sera réalisée au moyen d'une lettre recommandée avec demande d'avis de réception (ou par tout moyen équivalent pour les personnes résidant hors de France) adressée au siège social au plus tard avant la clôture des négociations du quatrième jour de bourse suivant le jour du franchissement du seuil de participation. Cette obligation s'applique dans les mêmes conditions que celles prévues aux articles L. 233-7 et suivants du Code de commerce, chaque fois que la fraction du capital ou des droits de vote détenue devient inférieure à l'un des seuils prévus auxdits articles. En cas de non-respect des dispositions ci-dessus, l'actionnaire qui n'aurait pas procédé régulièrement à la déclaration est privé des droits de vote attachés aux actions excédant la fraction qui n'a pas été régulièrement déclarée pour toute Assemblée générale des actionnaires qui se tiendrait, jusqu'à l'expiration du délai prévu par la loi et la réglementation en vigueur suivant la date de régularisation de la notification. Cette sanction ne sera appliquée que sur demande, consignée dans le procès-verbal de l'Assemblée générale, d'un ou plusieurs actionnaires détenant trois pour cent (3 %) au moins du capital de la Société. 4.5.3.8 Conditions particulières régissant les modifications du capital Il n'existe aucune stipulation particulière dans les statuts de la Société régissant la modification de son capital et qui seraient plus strictes que les dispositions prévues par la loi. 4.5.4 Documents accessibles au public Des exemplaires du présent Document d'Enregistrement Universel sont disponibles sans frais au siège social de la Société, 259/261 avenue Jean Jaurès – Immeuble le Sunway – 69007 Lyon. Le présent Document d'Enregistrement Universel peut également être consulté sur le site Internet de la Société (www.poxel.com) et sur le site Internet de l'AMF (www.amf-france.org). Les statuts, procès-verbaux des Assemblées générales et autres documents sociaux de la Société, ainsi que les informations financières historiques et toute évaluation ou déclaration établie par un expert à 447 la demande de la Société devant être mis à la disposition des actionnaires, conformément à la législation applicable, peuvent être consultés, sans frais, au siège social de la Société. L'information réglementée au sens des dispositions du Règlement général de l'AMF est également disponible sur le site Internet de la Société (www.poxel.com). 448 5 ANNEXES 5.1 Personnes responsables, informations externes, rapports d'experts et visa de l'autorité compétente 5.1.1 Personne responsable du Document d'Enregistrement Universel M. Nicolas Trouche, Directeur général. 5.1.2 Attestation de la personne responsable J'atteste, à ma connaissance, que les comptes annuels et, le cas échéant, les comptes consolidés, sont établis conformément au corps de normes comptables applicable et donnent une image fidèle et honnête des éléments d'actif et de passif, de la situation financière et des profits ou pertes de l'émetteur et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport sur la gestion du groupe, dont la table de concordance figure aux pages 450 et suivantes, présente un tableau fidèle de l'évolution et des résultats de l'entreprise et de la situation financière de l'émetteur et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, ainsi qu'une description des principaux risques et incertitudes auxquels ils sont confrontés. À Lyon, le 23 octobre 2025 M. Nicolas Trouche, Directeur général. 5.1.3 Responsable de l'information financière M. Nicolas Trouche, Directeur général Adresse : 259/261 avenue Jean Jaurès – Immeuble le Sunway – 69007 Lyon Téléphone : 04 37 37 20 10 Adresse électronique : [email protected] 5.1.4 Rapports d'experts ou déclaration Sans objet. 5.1.5 Attestation relative aux informations externes Sans objet. 5.1.6 Contrôle de ce Document d'Enregistrement Universel Le présent Document d'Enregistrement Universel a été déposé auprès de l'AMF le 23 octobre 2025, en sa qualité d'autorité compétente en vertu du Règlement Prospectus, sans approbation préalable conformément à l'article 9 du Règlement Prospectus. Le Document d'Enregistrement Universel peut être utilisé à des fins d'offre publique ou d'admission à la négociation de titres de la Société sur un marché réglementé, s'il est complété par une note spécifique portant sur les titres en question ainsi que d'un résumé et de tout amendement éventuel apporté au Document d'Enregistrement Universel. L'ensemble de ces documents doivent être approuvés par l'AMF conformément au Règlement Prospectus. 449 5.2 Tables de concordance 5.2.1 Table de concordance du Document d'Enregistrement Universel avec les Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) n° 2019/980 La table de concordance ci-dessous permet d'identifier dans le présent Document d'Enregistrement Universel les Informations présentées aux Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) n° 2019/980 complétant les dispositions du Règlement (UE) n° 2017/1129 du 14 juin 2017 [dit « Règlement Prospectus »]. Référence dans ce Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) Document Référence n° 2019/980 d'Enregistrement Universel Personnes responsables, informations Section 1 provenant de tiers, rapports d'experts et Section 5.1 approbation de l'autorité compétente Point 1.1 Personnes responsables (noms et fonctions) Sections 5.1.1 et 5.1.3 Point 1.2 Déclaration des personnes responsables Section 5.1.2 Point 1.3 Déclaration ou rapport d'expert Section 5.1.4 Point 1.4 Déclarations provenant de tiers Section 5.1.5 Déclaration sans approbation préalable de Point 1.5 l'autorité compétente Section 5.1.6 Section 2 Contrôleurs légaux des comptes Section 4.5 Point 2.1 Détails pour l'identification Sections 4.5.1 Point 2.2 Changements éventuels N/A Section 3 Facteurs de risque Section 2.2 Risques associés au développement de produits et Section 2.2.1 leur approbation réglementaire Risques associés à la situation financière de la Section 2.2.2 Société et à la nécessité de fonds additionnels Risques liés à la dépendance vis-à-vis des tiers Section 2.2.3 Risques liés à la commercialisation des candidats- Point 3.1 Section 2.2.4 médicaments de la Société Risques liés à l'activité de la Société Section 2.2.5 Risques liés à la propriété intellectuelle de la Section 2.2.6 Société Risques liés aux questions juridiques et de Section 2.2.7 conformité 450 Référence dans ce Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) Document Référence n° 2019/980 d'Enregistrement Universel Section 4 Informations concernant l'émetteur Section 1.2 Point 4.1 Raison sociale et nom commercial Section 1.2.2.1 Lieu, numéro d'enregistrement et identifiant Sections 1.2.2.2 et Point 4.2 d'entité juridique (LEI) 1.2.2.4 Point 4.3 Date de constitution et durée de vie Section 1.2.2.3 Siège social, forme juridique, législation Sections 1.2.2.2 et Point 4.4 applicable, pays d'origine, adresse et numéro de 1.2.2.4 téléphone du siège social, et site web Section 5 Aperçu des activités Section 2.1 Point 5.1 Principales activités Section 2.1.1 Point 5.1.1 Nature des opérations et principales activités Section 2.1.1 Point 5.1.2 Nouveaux produits et/ou services Sections 2.1.4 à 2.1.8 Point 5.2 Principaux marchés Sections 2.1.4 à 2.1.9 Événements importants dans le développement des Sections 2.1.1, 2.1.4 à Point 5.3 activités 2.1.9 Point 5.4 Stratégie et objectifs (financiers et non-financiers) Section 2.1.3 Étendue de la dépendance (brevets, licences, Point 5.5 contrats industriels, commerciaux ou financiers ou Section 2.2.3 de nouveaux procédés de fabrication) Point 5.6 Position concurrentielle Section 2.1.10 Point 5.7 Investissements Section 1.3.2 Point 5.7.1 Investissements importants réalisés Section 1.3.2.1 Investissements importants en cours ou pour Sections 1.3.2.2 et Point 5.7.2 lesquels des engagements fermes ont déjà été pris 1.3.2.3 Point 5.7.3 Coentreprises et participations significatives Section 2.4.1.2 Questions environnementales pouvant influencer Point 5.7.4 N/A sur l'utilisation des immobilisations corporelles Section 6 Structure organisationnelle Section 2.4 Section Point 6.1 Description sommaire du Groupe 2.4.1 451 Référence dans ce Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) Document Référence n° 2019/980 d'Enregistrement Universel Point 6.2 Liste des filiales importantes Section 2.4.1.2 Section 7 Examen de la situation financière et du résultat Section 3.1 Point 7.1 Situation financière Section 3.1.1 Point 7.1.1 Évolution et résultat des activités de l'émetteur Section 3 Futurs développement et activités en matière de Point 7.1.2 Sections 2.1.4 à 2.1.8 recherche et de développement Point 7.2 Résultat d'exploitation Sections 3.1.4 et 3.1.5 Facteurs importants influant sensiblement sur le Point 7.2.1 Section 3.1.3 revenu d'exploitation Raisons des changements importants du chiffre Point 7.2.2 Section 3.1.5 d'affaires net ou des produits nets Section 8 Trésorerie et capitaux Section 3.1.6 Point 8.1 Informations sur les capitaux (court et long termes) Section 3.1.6.1 Point 8.2 Flux de trésorerie Section 3.1.6.2 Point 8.3 Besoins d'emprunt et structure de financement Section 3.1.6.1 Point 8.4 Restrictions à l'utilisation des capitaux Section 3.1.6.1 Sources de financement attendues nécessaires pour Point 8.5 Section 3.1.6.1 honorer les engagements visés au point 5.7.2 Section 9 Environnement réglementaire Section 2.1.11 Description de l'environnement réglementaire Point 9.1 pouvant influer de manière significative sur les Sections 2.1.11 et 3.1.3 activités Section 10 Informations sur les tendances Section 2.1.13 et 3.5.8 Descriptifs sur : Section 2.1.13 et 3.5.8 A) les principales tendances récentes les plus significatives Point 10.1 Section 2.1.13 et 3.5.8 B) l'évolution significative de la performance financière du Groupe depuis la clôture de la dernière période financière 452 Référence dans ce Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) Document Référence n° 2019/980 d'Enregistrement Universel Éléments raisonnablement susceptibles d'avoir un Sections 2.2, 3.1.3, Point 10.2 effet significatif sur les perspectives 3.2.6 et 3.3.2 Section 11 Prévisions ou estimations de bénéfice Section 3.1.12 Point 11.1 Prévisions ou estimation du bénéfice Section 3.1.12 Déclaration sur les principales hypothèses fondant Point 11.2 Section 3.1.12 l'estimation ou la prévision Déclaration concernant les prévisions ou Point 11.3 Section 3.1.12 estimations de bénéfice Organes d'administration, de direction, de Section 12 Section 4.1.1 surveillance et direction générale Détails concernant les membres des organes Point 12.1 Section 4.1.1.1 d'administration et de direction Point 12.2 Conflits d'intérêts Section 4.1.1.2 Section 13 Rémunération et avantages Section 4.2 Rémunération versée et avantages en nature Sections 4.2.1, 4.2.2 et Point 13.1 attribués 4.2.3 Provisions au titre des pensions, retraites ou autres Point 13.2 Section 4.2.5 avantages similaires Fonctionnement des organes d'administration Section 14 Section 4.1.2 et de direction Point 14.1 Durée et date d'échéance des mandats Section 4.1.2.1 Point 14.2 Contrats de prestation de services Section 4.1.2.2 Point 14.3 Comités Section 4.1.2.3 Déclaration relative à la conformité aux règles de Point 14.4 Section 4.1.2.5 gouvernance Incidences significatives potentielles et Point 14.5 N/A changements futurs de la gouvernance d'entreprise Section 15 Salariés Section 2.4.2 Point 15.1 Ventilation des effectifs salariés 2.4.2.1 Sections 4.3, Point 15.2 Actionnariat et options de souscription d'actions 4.5.2.4.1, 4.5.2.4.2, 4.5.2.4.3 et 4.5.2.4.4 Accords de participation des salariés au capital Sections 2.4.2.3 et Point 15.3 social 2.4.2.4 453 Référence dans ce Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) Document Référence n° 2019/980 d'Enregistrement Universel Section 16 Principaux actionnaires Section 4.3 Ventilation de l'actionnariat détenant plus de 5 % Point 16.1 Section 4.3.1 du capital social ou des droits de vote Point 16.2 Existence de droits de vote différents Section 4.3.5 Point 16.3 Contrôle de l'émetteur Section 4.3.6 Accord dont la mise en œuvre pourrait entraîner un Point 16.4 Section 4.3.8 changement de contrôle Section 17 Opérations avec des apparentés Section 4.4 Point 17.1 Détails des opérations avec des apparentés Section 4.4 Informations financières concernant l'actif et le Section 18 passif, la situation financière et les résultats de Section 3.1 l'émetteur Point 18.1 Informations financières historiques Section 3.2, 3.3 et 3.5.1 Informations financières historiques auditées pour Point 18.1.1 Section 3.2, 3.3 et 3.5.1 les trois derniers exercices Point 18.1.2 Changement de date de clôture N/A Point 18.1.3 Normes comptables Section 3.1.2 Point 18.1.4 Changement de référentiel comptable Section 3.1.2 Contenu minimum des informations financières Point 18.1.5 Section 1.3 et 3.2 historiques auditées Point 18.1.6 États financiers consolidés Section 3.2 Point 18.1.7 Date des dernières informations financières Section 3.5.2 Point 18.2 Informations financières intermédiaires et autres N/A Informations financières trimestrielles ou Point 18.2.1 N/A semestrielles Audit des informations financières annuelles Point 18.3 Section 3.4 historiques Point 18.3.1 Rapport des commissaires aux comptes Section 3.4 Point Réserves, modifications, limitations ou Section 3.4 18.3.1.a observations des commissaires aux comptes 454 Référence dans ce Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) Document Référence n° 2019/980 d'Enregistrement Universel Point 18.3.2 Autres informations auditées Section 3.5 Point 18.3.3 Informations financières non auditées N/A Point 18.4 Informations financières pro forma N/A Variation brute significative de l'actif, du passif et Point 18.4.1 N/A du résultat Point 18.5 Politique en matière de dividendes Section 3.5.3 Point 18.5.1 Description Section 3.5.3 Point 18.5.2 Montant du dividende par action N/A Point 18.6 Procédures judiciaires et d'arbitrage Section 2.1.13 Point 18.6.1 Procédures significatives Section 2.1.13 Variation significative de la situation financière de Point 18.7 N/A l'émetteur Variation significative depuis la fin de la dernière Point 18.7.1 N/A période financière Section 19 Informations supplémentaires Section 4.5.2 Point 19.1 Capital social Section 4.5.2 Montant du capital émis et informations relatives Point 19.1.1 Section 4.5.2.1 aux actions Point 19.1.2 Titres non représentatifs du capital Section 4.5.2.2 Point 19.1.3 Actions propres Section 4.5.2.3 Valeurs mobilières convertibles, échangeables ou Point 19.1.4 Section 4.5.2.4 assorties de bons de souscription Point 19.1.5 Termes des droits d'acquisition et/ou obligations Section 4.5.2.5 Point 19.1.6 Option ou accord Section 4.5.2.6 Point 19.1.7 Historique du capital social Section 4.5.2.7 Point 19.2 Acte constitutif et statuts Section 4.5.3 Point 19.2.1 Registre et objet social Section 4.5.3.1 455 Référence dans ce Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) Document Référence n° 2019/980 d'Enregistrement Universel Droits, privilèges et restrictions attachés à chaque Point 19.2.2 Section 4.5.3.3 catégories d'actions existantes Description sommaire de toutes dispositions Point 19.2.3 Section 4.5.3.6 impactant un changement de contrôle Section 20 Contrats importants Section 2.3 Présentation synthétique de chaque contrat Point 20.1 Section 2.3 important Section 21 Documents disponibles Section 4.5.4 Point 21.1 Déclaration relative aux documents disponibles Section 4.5.4 456 5.2.2 Table de concordance du Rapport Financier Annuel La table de concordance ci-dessous permet d'identifier dans le présent Document d'Enregistrement Universel les informations présentées dans le Rapport financier annuel conformément à l'article L. 451-1-2 du Code monétaire et financier et 222-3 du Règlement Général de l'AMF. Référence dans ce Document Rapport financier annuel Pages d'Enregistrement Universel 1 Comptes annuels Section 3.3 281 2 Comptes consolidés établis conformément aux Section 3.2 190 normes IFRS 3 Rapport de gestion Voir index ci-dessous 4 Rapport sur le gouvernement d'entreprise Voir index ci-dessous 5 Déclaration des personnes responsables du Section 5.1.1 449 Rapport financier annuel 6 Rapport des commissaires aux comptes sur les Section 3.4.2 349349 comptes annuels 7 Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés établis conformément aux Section 3.4.1 343 normes IFRS 457 5.2.3 Table de concordance du Rapport de gestion La table de concordance ci-dessous permet d'identifier dans le présent Document d'Enregistrement Universel les informations présentées dans le Rapport de gestion conformément aux articles L. 225- 100 et suivants, L. 232-1 II, L. 232-26, L. 22-10-35 et R.225-102 et suivants du Code de commerce. Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport de gestion référence Sections Pages 1 Situation et activité du Groupe Situation de la Société au cours de Arts. L. 232-1 II 1° Section 2.1 et l'exercice écoulé du Code de 22 et 157 3.1 commerce Évolution prévisible de la situation Arts. L. 232-1 II 1° de la Société et du Groupe et et L. 233-26 du Section 2.1 22 perspectives d'avenir Code de commerce Événements importants survenus Arts. L. 232-1 II 1° depuis la clôture de l'exercice et la et L. 233-26 du Section 3.5.8 357 date à laquelle le Rapport de Code de gestion est établi commerce Activités des filiales et des sociétés Arts. L. 232-1 II 1°, contrôlées L. 233-6 et L. 233- Sections 2.4.1 147 et 157 26 du Code de et 3.1 commerce Indicateurs clés de performance Arts. L. 232-1 II 4° de nature financière et, le cas et L. 233-26 du échéant, de nature non financière Code de ayant trait à l'activité spécifique commerce Sections 1.3 et 20 et 355 de la Société et du Groupe, y 3.5 compris les informations relatives aux questions d'environnement et de personnel Analyse objective et exhaustive de Arts. L. 232-1 II 1°, l'évolution des affaires, des L. 233-6 et L. 233- résultats, de la situation financière 26 du Code de de la Société et du Group, commerce Section 3.1 157157 notamment de sa situation d'endettement, au regard du volume et de la complexité des affaires 458 Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport de gestion référence Sections Pages Branches ou succursales Art. L. 232-1 II 3° existantes du Code de N/A commerce Activités en matière de recherche Arts. L. 232-1 II 2° et développement et L. 233-26 du Sections 2.1 et 22 et 167 Code de 3.1.4.2.1 commerce Identité des principaux Art. L. 233-13 du actionnaires et détenteurs des Code de droits de vote aux assemblées commerce Section 4.3 403 générales, et modifications intervenues au cours de l'exercice Prises de participations Art. L. 233-6 du significatives dans des sociétés Code de ayant leur siège sur le territoire de commerce N/A la République française, ou prises de contrôle de telles sociétés ; cessions de telles participations Aliénations de participations Arts L. 233-29, L. croisées 233-30 et R. 233- N/A 19 du Code de commerce Tableau des résultats de la Société Art. R. 225-102 du des cinq derniers exercices Code de Section 3.5.1 355 commerce Informations sur les délais de Art. D. 441-4 du paiement des fournisseurs Code de Section 3.5.7 357 commerce Montants de prêts Arts. L. 511-6 et R. interentreprises consentis et 511-2-1-3 du N/A déclaration du Commissaire aux Code monétaire comptes et financier 2 Principaux risques, anti-corruption et plan de vigilance 459 Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport de gestion référence Sections Pages Principaux risques et incertitudes Art. L. 232-1 II 5° du Section 2.2 91 Code de commerce auxquels la Société est confrontée Le cas échéant, indications sur les Art. L. 232-1 II 6° du objectifs de la Société et sa Code de commerce politique concernant la couverture de chaque catégorie principale de transactions prévues pour lesquelles il est fait usage de Section 3.2.6 la comptabilité de couverture, 196 et 284 et 3.3.2 ainsi que sur son exposition aux risques de prix, de crédit, de liquidité et de trésorerie. Ces indications comprennent l'utilisation éventuelle par la Société d'instruments financiers Dispositif anti-corruption Loi Sapin 2 N/A Incidences des activités de la Arts. L. 22-10-35 1° Société (et, le cas échéant, des et L. 233-26 du Code de commerce entreprises comprises dans la N/A consolidation) quant à la lutte contre l'évasion fiscale Plan de vigilance et compte-rendu Art. L. 225-102-1 du N/A de sa mise en œuvre effective Code de commerce 3 Actionnariat et capital Modifications intervenues au Art. L. 233-13 du cours de l'exercice dans la Code de commerce Section 4.5.2.7 433 composition du capital de la Société Etat de la participation des Art. L. 225-102 du salariés au capital à la clôture de Code de commerce Section 2.4.2.3 152 l'exercice (proportion du capital représentée) Renseignements relatifs à la Arts. L. 225-211 et Sections 4.3 et répartition du capital et à R. 225-160 du Code 403 et 421 4.5.2.3 de commerce 460 Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport de gestion référence Sections Pages l'autocontrôle – programme de rachat d'actions Ajustements éventuels des titres Arts. R. 228-90 et donnant accès au capital en cas de R. 228-91 du Code Section 4.5.2.4 422 de commerce rachats d'actions ou d'opérations financières Évolution de l'action - risque de Section 4.3.11 405 variation du cours Affectation des résultats Section 3.5.4 356 Rappel des dividendes distribués Art. 243 du Code général des impôts au cours des trois derniers Section 3.5.3 356 exercices Résumé des opérations des Art. 621-18-2 du dirigeants et des personnes Code monétaire et financier mentionnées à l'article L. 621-18- Section 4.3.4 404 2 du Code monétaire et financier sur les titres de la Société 4 Autres informations Informations fiscales Arts. 223 quater et complémentaires 223 quinquies du Section 3.5.5 356 Code général des impôts Injonctions ou sanctions Art. L. 464-2 du pécuniaires pour pratiques Code de commerce N/A anticoncurrentielles Actions visant à promouvoir le lien Art. L. 22-10-35 2° du Code de entre la Nation et ses forces commerce armées et à soutenir N/A l'engagement dans les réserves de la garde nationale 461 5.2.4 Table de concordance du Rapport sur le gouvernement d'entreprise La table de concordance ci-dessous permet d'identifier dans le présent Document d'Enregistrement Universel les Informations présentées dans le Rapport sur le gouvernement d'entreprise conformément aux articles L. 225-37 et suivants et L. 22-10-8 et suivants du Code de commerce. Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport sur le gouvernement d'entreprise référence Sections Pages 1 Informations sur la gouvernance Liste des mandats et fonctions Art. L. 225-37-4, exercés dans toute société par 1° du Code de Section 4.1.1.1.2 363 chacun des mandataires sociaux commerce Conventions conclues entre un Art. L. 225-37-4, mandataire social ou un actionnaire 2° du Code de significatif (disposant d'une fraction commerce des droits de vote supérieure à 10%) N/A et une filiale (contrôlée par la Société au sens de l'article L. 233-3 du code de commerce), hors conventions courantes Tableau récapitulatif des délégations Art. L. 225-37-4, en cours de validité accordées par 3° du Code de Section 4.5.2.5 430 l'Assemblée générale en matière commerce d'augmentations de capital Modalités d'exercice de la Direction Art. L. 225-37-4, Sections 4.1.2 et Générale 4° du Code de 366 et 443 4.5.3.2.2 commerce Composition du Conseil Art. L. 22-10-10 1° d'administration et conditions de du Code de Sections 4.1.1.1, préparation (en ce compris la commerce 359, 365, 4.1.1.2, 4.1.2 et procédure applicable en cas de 366 et 440 4.5.3.2.1 conflits d'intérêts) et d'organisation des travaux du Conseil Représentation des femmes et des Art. L. 22-10-10 2° hommes au sein du Conseil du Code de Sections 4.1.1.1.1 359 et 375 d'administration – description de la commerce et 4.1.2.6 politique de diversité Limitations éventuellement Art. L. 22-10-10 3° Sections 4.4.2 et apportées par le Conseil aux pouvoirs du Code de 407 et 443 4.5.3.2.2 du Directeur général commerce 462 Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport sur le gouvernement d'entreprise référence Sections Pages Référence à un code de Art. L. 22-10-10 4° gouvernement d'entreprise et du Code de Section 4.1.2.5 373 application du principe comply or commerce explain Modalités particulières de la Art. L. 22-10-10 5° participation des actionnaires à du Code de Section 4.5.3.5 445 l'Assemblée générale commerce Procédure d'évaluation des Art. L. 22-10-10 6° conventions courantes et sa mise en du Code de Section 4.4.3 411 œuvre commerce Procédure de contrôle interne et Art. L. 22-10-10 7° gestion des risques mises en place, du Code de par la Société et par le Groupe, commerce Section 4.1.2.8 376 relative l'élaboration à et au traitement de l'information comptable et financière 2 Informations sur les rémunérations Politique de rémunération des Arts. L. 22-10-8 et mandataires sociaux R. 22-10-14 du Section 4.2 378 Code de commerce Rémunération individuelle totale et Arts. L. 22-10-9 I avantages de toute nature versés 1° et R. 22-10-15 Sections 4.2.3 à 388 - 397 durant ou attribués au titre de du Code de 4.2.7 l'exercice aux mandataires sociaux commerce Proportion relative de la Art. L. 22-10-9 I 2° Sections 4.2.1.1 rémunération fixe et variable du Code de 379 et 390 et 4.2.4 commerce Utilisation de la possibilité de Art. L. 22-10-9 I 3° demander la restitution d'une du Code de N/A rémunération variable commerce Engagements de toute nature pris Art. L. 22-10-9 I 4° par la Société au bénéfice de ses du Code de mandataires sociaux à raison de la commerce Sections 4.2.1 à 378 - 397 prise/cessation ou du changement de 4.2.7 fonctions ou postérieurement à celles-ci 463 Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport sur le gouvernement d'entreprise référence Sections Pages Rémunération versée ou attribuée Art. L. 22-10-9 I 5° par une entreprise comprise dans le du Code de périmètre de consolidation au sens commerce N/A de l'article L. 233-16 du Code de commerce Ratios entre le niveau de Art. L. 22-10-9 I 6° rémunération de chaque dirigeant du Code de mandataire social et les commerce Section 4.2.9.1 399 rémunérations moyenne et médiane des salariés de la Société Évolution annuelle de la Art. L. 22-10-9 I 7° rémunération, des performances de du Code de la société, de la rémunération commerce Section 4.2.9.1 399 moyenne des salariés de la société et des ratios susvisés au cours des cinq exercices les plus récents Explication des moyens utilisés pour Art. L. 22-10-9 I 8° assurer la conformité de la du Code de rémunération totale à la politique de commerce rémunération adoptée, y compris sa Section 4.2.10 400 contribution aux performances à long terme de la Société et l'application des critères de performance Manière dont a été pris en compte le Art. L. 22-10-9 I 9° vote de la dernière assemblée du Code de générale ordinaire prévu au I de commerce Section 4.2.1 378 l'article L. 22-10- 34 du code de commerce Écart par rapport à la mise en œuvre Art. L. 22-10-9 I de la politique de rémunération et 10° du Code de toute dérogation appliquée commerce conformément au deuxième alinéa du III de l'article L. 22-10-8, y Section 4.2.10 400 compris l'explication de la nature des circonstances exceptionnelles et l'indication des éléments spécifiques auxquels il est dérogé Application des dispositions du Art. L. 22-10-9 I second alinéa de l'article L. 225-45 du 11° du Code de N/A Code de commerce (suspension du commerce versement de la rémunération des 464 Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport sur le gouvernement d'entreprise référence Sections Pages administrateurs en cas de non- respect de la mixité du conseil d'administration) Attribution et conservation des Art. L. 225-185 et options par les mandataires sociaux L. 22-10-57 du Section 4.5.2.4 422 Code de commerce Attribution gratuite d'actions, Art. L. 225-197-1 options et bons de souscription et L. 22-10-5 du Section 4.5.2.4 422 d'actions Code de commerce 3 Éléments susceptibles d'avoir une incidence en cas d'offre publique d'achat ou d'échange Structure du capital de la Société Art. L. 22-10-11 1° du Code de Section 4.5.2.8.1 438 commerce Restrictions statutaires à l'exercice Art. L. 22-10-11 2° des droits de vote et aux transferts du Code de d'actions ou clauses portées à la commerce Section 4.5.2.8.2 438 connaissance de la Société en application de l'article L. 233-11 du Code de commerce Participations directes ou indirectes Art. L. 22-10-11 3° dans le capital de la Société dont elle du Code de a connaissance en vertu des articles L. commerce Section 4.5.2.8.3 438 233-7 et L. 233-12 du Code de commerce Liste des détenteurs de tous titres Art. L. 22-10-11 4° comportant des droits de contrôle du Code de Section 4.5.2.8.4 438 spéciaux et description de ceux-ci commerce Mécanismes de contrôle prévus dans Art. L. 22-10-11 5° un éventuel système d'actionnariat du Code de du personnel, quand les droits de commerce Section 4.5.2.8.5 439 contrôle ne sont pas exercés par ce dernier Accords entre actionnaires dont la Art. L. 22-10-11 6° Société connaissance et qui du Code de Section 4.5.2.8.6 a 439 peuvent entraîner des restrictions commerce 465 Référence dans ce Document Textes de d'Enregistrement Universel Rapport sur le gouvernement d'entreprise référence Sections Pages aux transferts d'actions et à l'exercice des droits de vote Règles applicables à la nomination et Art. L. 22-10-11 7° au remplacement des membres du du Code de Section 4.5.2.8.7 439 Conseil d'administration ainsi qu'à la commerce modification des statuts Pouvoirs du Conseil d'administration, Art. L. 22-10-11 8° en particulier en ce qui concerne du Code de Section 4.5.2.8.8 439 l'émission ou le rachat d'actions commerce Accords conclus par la Société qui Art. L. 22-10-11 9° sont modifiés ou prennent fin en cas du Code de Section 4.5.2.8.9 439 de changement de contrôle de la commerce Société Accords prévoyant des indemnités Art. L. 22-10-11 pour les membres du Conseil 10° du Code de d'administration ou les salariés, s'ils commerce démissionnent ou sont licenciés sans Section 4.5.2.8.10 439 cause réelle ou sérieuse ou si leur emploi prend fin en raison d'une offre publique d'achat ou d'échange 466

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