BEIJING CENTERGATE TECHNOLOGIES (HOLDING) CO., LTD — Capital/Financing Update 2015

May 7, 2015

北京中关村科技发展（控股）股份有限公司

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本次非公开发行股票募集资金投资项目

可行性分析报告

一、本次募集资金使用计划

本次发行募集资金总额（含发行费用）不超过 120,000.00 万元人 民币，将用于偿还控股股东国美控股借款本金、偿还中关村建设非经 营性占款、偿还北京市自来水集团欠款、偿还子公司四环医药私募债、 与军科院毒物药物研究所共建药物代谢平台、盐酸苯环壬酯片和盐酸 纳曲酮片增加新适应症项目、收购山东华素少数股东权益、山东华素 原料药及固体口服制剂生产线建设、华素制药品牌建设及补充流动资 金等。具体如下：

单位：万元

		单位：万元
序号	用途	金额
1	偿还控股股东国美控股借款本金	35,600.00
2	偿还中关村建设非经营性占款（专项用于其偿还银行 贷款并解除担保）	14,000.00
3	偿还北京市自来水集团欠款	8,000.00
4	偿还子公司四环医药私募债	5,670.00
5	与军科院毒物药物研究所共建药物代谢平台	2,100.89
6	盐酸苯环壬酯片和盐酸纳曲酮片增加新适应症项目	4,950.00
7	收购子公司山东华素少数股东权益	1,500.00
8	山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设	9,422.04
9	华素制药品牌建设	18,000.00

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	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司
	10	补充流动资金	20,757.07
	合计		120,000.00

募集资金到位后，如扣除发行费用后的实际募集资金净额低于募 集资金拟投入金额，不足部分公司将通过自筹资金解决。在本次非公 开发行募集资金到位之前，公司可以根据项目需要以自筹资金先行投 入，在募集资金到位之后予以臵换。

二、本次募集资金使用的必要性及可行性分析

（一）偿还公司借款

1 、募集资金偿还公司借款的基本情况

本次拟以扣除发行费用后募集资金净额中的 63,270.00 万元用于 偿还控股股东国美控股借款本金、中关村建设非经营性占款、北京市 自来水集团的借款及子公司四环医药私募债。

2 、项目必要性分析

（ 1 ）优化资本结构、提高抗风险能力

近年来，公司运营资金来源主要依靠金融机构借款、控股股东国 美控股借款以及外部借款，流动资金紧张，在一定程度上制约了公司 的发展。同时，融资渠道的单一性使公司的资产负债率持续处于相对 较高水平。截止 2014 年 12 月 31 日，公司合并口径的资产负债率达 72.47%，公司资产负债率相对较高，资产负债结构不合理，在一定程 度上削弱了公司的抗风险能力。

本次募集资金偿还公司借款后，以 2014 年 12 月 31 日公司合并

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口径计算的资产负债率将从 72.47%降至 49.06%。公司的偿债能力将 得到大幅提高，有利于减轻公司债务负担，缓解流动资金压力，改善 公司财务状况，提高公司的抗风险能力，为公司未来的持续发展提供 保障。

（ 2 ）降低借款规模，减少财务费用，提升公司盈利水平

本次非公开发行股票募集资金到位后，公司借款可减少 63,270.00 万元，每年可节省约 4,300.00 万元的利息支出，大幅降低了公司的财 务费用，减轻了公司财务负担，提升了公司的盈利水平。 （ 3 ）减少关联交易

本次非公开发行股票募集资金到位后，公司将偿还控股股东的借 款本金 35,600.00 万元，从而减少了关联交易。

（二）与军科院毒物药物研究所合作共建药物代谢平台

1 、项目基本情况

（ 1 ）非临床药物代谢动力学介绍

非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示 药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明 药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称 ADME）的过程和特征。

非临床药代动力学研究在新药研发的评价过程中起着重要作用。 在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特 性和质量的重要依据；在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可

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北京中关村科技发展（控股）股份有限公司 进一步深入阐明药物作用机制，也是药效和毒理研究动物选择的依据 之一。同时，药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数 是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效 应（药效或毒性）的依据；在临床试验中，非临床药代动力学研究结 果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。

（ 2 ）军事医学科学院毒物药物研究所简介

军科院毒物药物研究所是 1958 年 5 月由军科院药物、化学、药 理三系合并而成，是国内三大药物研究所中最早且唯一按全学科完整 配臵的研究所，是国家新药研发的主要机构和骨干力量，隶属于军科 院。建所以来，共获得国家和军队新药证书 73 个，其中国家一类新 药证书 7 个。目前，毒物药物研究形成了以抗毒、抗神经精神疾病、 抗病毒及超级菌研究为优势特色的创新药物研发体系，以 7 个博士学 位授权点、8 个硕士学位授权点、3 个博士后流动站为依托的人才培 养体系。拥有国家重点实验室、国家工程技术研究中心、国家战略药 品研发基地、国家药品安全评价和食品安全风险评估等五个国家级创 新药物研发平台，是我国创新药物研究的一支重要力量。

（ 3 ）合作框架介绍

截至目前，华素制药和军科院毒物药物研究所（以下简称“毒物 药物研究所”）已签署《关于共建药物平台合作意向书》，该意向书的 主要内容如下：

① 合作方式

由华素制药现金出资 1,000 万元成立全资子公司（以下简称“新

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公司），具体名称以工商注册登记为准。毒物药物研究所为新公司提 供药物代谢学的技术支持，但不以任何形式在新公司持股、参股，不 参与新公司的市场运作。

新公司运行初期，毒物药物研究所派研究人员参与、指导新公 司药代相关项目工作，给予技术上的具体支持，协助新公司技术团队 的建设以及全套药代动力学评价体系 SOP 的建立。新公司成立后， 将作为毒物药物研究所国家级新药研发平台的一个分平台，毒物药物 研究所为新公司主体实验室申请国家认证实验室提供技术支持。 ② 新公司的经营范围及运营方式

新公司拟定的经营范围为：非临床药代动力学研究、毒代动力学 研究和临床生物样品检测，以及承担委托或合作性质的药物类药性或 成药性化合物 ADME 评价筛选。

华素制药为新公司提供管理团队支持，包括承揽项目、人力、财 务、实验室质量管理及日常管理等工作。毒物药物研究所主要负责对 项目或课题进行评估，从技术层面提出建议及定价方案，以评估报告 形式提交华素制药，华素制药拥有定价决策权，但最终定价不低于毒 物药物研究所建议价格的 90%。毒物药物研究所为新公司提供技术支 持，从知识及技术层面提供指导，包括人员培训、方案设计、方法开 发、对质量控制提出合理化建议、协助解决项目中出现的技术问题和 报告审核等。

华素制药及毒物药物研究所约定，在新公司成立后的前五年，双 方按照服务项目的具体情况及贡献程度分配收益；五年后，双方根据

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新公司的运营情况另行协商分配收益。

• ③ 核心技术人员配臵

新公司成立后，毒物药物研究所将指派高级技术专家作为新公司 首席科学家负责技术管理。同时，毒物药物研究所还将指派具有国家 重点实验室资质的药物代谢研究室技术团队为新公司提供知识技术 层面的支持，培养技术人员并参与指导项目工作。

（ 4 ）新公司的主要技术特点

• ①具有系统配套能力及广泛的适应性

新公司可全面开展药物发现阶段的待合成、筛选化合物、先导化合 物、候选化合物药物代谢（ADME）的快速预测与评选，三大类药物 （合成药物、生物技术药物、天然药物）的临床前药代动力学系统研 究、药物的毒代动力学研究，以及临床新药评价的生物样品检测服务。 ②具有多层次特性

新公司拥有分子、细胞、组织器官和整体等多层次的药代研究模 型和技术组合，适应新药研发的多种要求，有利于提高发现新药的命 中率和研发的成功率。

• ③具有多学科的技术组合优势

在药代学和毒理学学科基础上，新公司充分整合军科院药理学、 生物化学、分子与细胞生物学、生物信息学、植物化学、药物设计与 合成及分析化学等学科的相关技术，并通过与 Merck 与 PharmaLytics 公司药代实验室合作，吸收国外的先进技术，使新公司的多学科组合 优势得以充分发挥。

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④ 应用放射性同位素标记技术进行非临床药代动力学研究

毒物药物所与核工业部共建的同位素实验室是国内唯一用于药 物代谢研究的实验室。新公司成立后，可以利用此实验室应用放射性 同位素标记技术进行非临床药代动力学研究，公司在此方面将处于领 域内前列。

2 、项目建设的必要性分析

（ 1 ）可以提高我国药物代谢研究水平

新药研发是一项周期长、投资大和风险高的研究项目，如何提高 化合物合成筛选的命中率与新药研发的成功率已成为新药研发最为 关注的课题。据统计，近 50%的新药研发失败是由于口服生物利用度 低、代谢稳定性差造成的；另外超过 40%的失败原因是药物的安全性 问题。因此，在药物设计及新药开发早期进行药物代谢研究将有助于 获得安全、有效的治疗药物，降低候选药物的淘汰率；开展待选化合 物代谢性质的预测，并指导合成代谢性质更好的有效药物。

近十多年来，国外药代预测研究发展十分迅速，新模型、新技术 不断涌现，而国内除少数实验室建立一些体外模型之外，药代预测几 乎还没有开展。为了紧跟国际前沿和加快我国创新药研制的步伐，有 必要建立相应的药代预测专业实验室，并通过此实验室的示范、技术 服务和推广，带动全国药物代谢预测的开展。

（ 2 ）通过药物代谢研究，更容易发现创新药，有利于新药研发

外源性物质进入人体后，通常在体内酶的作用下通过氧化、还原、 水解和结合等反应将外源性物质转化成易排泄的形式，即生物转化

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(biotransformation)。一般情况下，生物转化过程就是药理学活性化合 物的失活过程，许多药物的代谢物具有较原型药更高的药理活性或者 更理想的药代动力学性质，进而被开发成高效、低副作用的药物。下

表为部分代谢药物与原型药的对比情况。

原型药	代谢药物或参考 代谢物合成的新 药	代谢药物较原型药的比较优势
氯雷他定	地洛他定	H1 受体活性更强
非那西丁	扑热息痛（非那西 丁的O-脱乙基代 谢物）	扑热息痛较非那西丁作用更强，且不导致高 铁血红蛋白血症及溶血性贫血
非镇静类抗 组胺药特非 那定	非索非那定	非镇静类抗组胺药特非那定阻碍心脏钾离子 通道有时可导致严重的心律不齐，而其活性 代谢产物非索非那定无此缺点
焦磷酸盐	双膦酸盐	焦磷酸在体内到达病变位臵前已被水解，因 此体内无抑制骨吸收作用。对焦磷酸进行结 构改造时发现当以P-C-P 键代替焦磷酸的 P-O-P键时可得到双膦酸盐，它与焦磷酸有相 似的活性，但在动物或人体内都不经代谢， 可以起到很好的抑制骨吸收的作用
6-巯基嘌呤	巯唑嘌呤	巯唑嘌呤较6-巯基嘌呤能更好的在体内保持 药效

（ 3 ）药物代谢研究的适用性广泛，涉及新药研究的多个研究阶段

新药的临床前研究，包括动物药代动力学研究和毒代动力学研究 两大种类。新药的临床研究，主要包括Ⅰ期临床试验的人体药代动力 学研究、目标适应症人群的药代动力学研究、特殊人群的药代动力学 研究以及不同种族间的药代动力学研究；此外，还包括仿制药的健康 人体的生物等效性研究等。由于药物代谢涉及到新药研究的多个阶段， 导致了其在新药研发过程中越来越受到重视。

（ 4 ）能有效的提高华素制药及公司医药板块的药物代谢研究水

平，并对其新药研制起到推进作用

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通过与军科院毒物药物研究所共建的药物代谢平台，华素制药的 新药药代研究可以由新公司检测，节省筛选药代合作单位的时间成本， 直接缩短研发周期；同时，华素制药还可以深度参与新公司承接的其 他新药的药代动力学研究，提高现有人员的研究水平，开拓研发思路， 对发现新药或者改造现有药物的结构起到明显的推动作用，从而提高 华素制药的研发效率。

3 、项目建设的可行性分析

（ 1 ）毒物药物研究所拥有完善的基础知识储备及丰富的研究经验

毒物药物研究所是我国较早开展药代研究的科研机构，在药代研 究方面拥有完整的配套技术及人才，可针对不同药物选择最适合的检 测技术。毒物药物研究所现有的药代平台在早期化合物预测模型建立 方面已经成熟，临床前药代研究也具有很好的规范性，可独立完成新 药研发全过程涉及的药物代谢研究及测试，是目前完成 1 类新药研究 最多的药代平台。此外，在药物代谢转化研究方面，毒物药物研究所 已开展多年研究，并在三个 1 类新药报批中率先提供部分代谢转化资 料。毒物药物研究所的生物技术药物代谢研究在国内率先解决方法学 和特点等关键问题，并处于行业领先地位；在中药复方的药代研究方 面，毒物药物研究所已掌握的毛细管液相色谱－纳升电喷雾－串联质 谱等精确质量分析与智能结构分析技术，并配合一般 LC-MS 定量检 测，有可能较深入开展部分中药复方的药代动力学研究。

（ 2 ）本项目拥有充足的人员储备

本项目建成后，毒物药物研究所将指派在药代研究方面丰富经验

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的专家及科研技术团队为新公司提供技术及人力支持，保障了新公司 初期的平稳运营。

（ 3 ）华素制药与军科院有着深厚的历史渊源

华素制药与军科院有着较深的历史渊源，其前身为军科院毒物药 物研究所附属实验药厂，1989 年注册为北京四环制药厂；1999 年， 移交给北京市政府，归属于北京市国有资产经营公司；1999 年底， 中关村收购北京四环制药厂；2001 年，北京四环制药厂变更为北京 四环医药科技股份有限公司；2007 年，北京四环医药科技股份有限 公司更名为北京华素制药股份有限公司。

上述历史渊源对华素制药和军科院毒物药物研究所双方的此次 合作有着积极的推动作用

4 、项目的投资概算

本项目的投资主要包括实验室的装修改造及相关仪器设备的购 买两部分，其中仪器设备购买预算 1,543.85 万元，实验室装修预算 227.04 万元，流动资金 330.00 万，共计 2,100.89 万元，具体明细如 下表所示。

（ 1 ）仪器设备采购情况

	（1） 仪器设备	采购情况
序 号	名称	型号规格	数量 （台）	单价 (万元/ 台)	总价(万元)
1	液质联用仪	AB 公司 Qtrap 5500™ LC/MS/MS系统	2	350	700.00
2	液质联用仪	Waters TQS LC/MS/MS	1	330	330.00
3	离心机	Thermo R21	2	3.2	6.40
4	离心机	湖南湘仪L550	2	0.8	1.60
5	大鼠代谢笼	意大利米兰LITA-54	12	0.8	9.60

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6	离心浓缩仪	Labconco离心浓缩仪	2	15	30.00
7	漩涡混合器	德国IKA	6	1.5	9.00
8	低温冰箱-80	Thermo公司705	4	8	32.00
9	低温冰箱-40	海尔公司DW-40L262	4	2	8.00
10	医用冷藏箱	海尔公司HXC-608	4	1.5	6.00
11	天平	梅特勒-托利多-超越系列 XP 分析天平	3	8	24.00
12	开口式低温恒温 液浴槽	美国爱科斯坦	2	0.8	1.60
13	组织匀浆仪	德国IKA 电动组织匀浆器 套装T10	2	2.4	4.80
14	加样枪	吉尔森1ｕl-5ml	35	0.4	14.00
15	固相萃取仪	AutoTrace280 全自动大体 积液体固相萃取仪	1	45	45.00
16	酶标仪	美国Bio-Tek宝特多功能酶 标仪ELX800	1	40	40.00
17	超纯水系统	Milli-Q Integral 纯水/超纯 水一体化系统	1	22	22.00
18	UPS电源	美国艾默生GXE 1-3KVA	3	21	63.00
19	超声波S300H	德国Elma超声波S300H	1	5	5.00
20	液质用35L 氮气 纯化装臵	氮气发生器MAESTRO-35 LCMS	3	25	75.00
21	CO2培养箱	Thermo Fisher Labserv CO2 培养箱	1	4	4.00
22	倒臵显微镜	OLYMPUS奥林巴斯显微镜 CX41	1	5	5.00
23	氮吹仪	美国Orgnomation氮吹仪	1	2.6	2.60
24	超净工作台	超净台	1	1.6	1.60
25	PH计（酸度计）	赛多利斯PB-10标准型电 化学分析仪/PH 计（酸度计）	1	1.8	1.80
26	超高效液相色谱	Waters ACQUITY UPLC H-CLASS超高效液相色谱	1	75	75.00
27	Phoenix WinNonl in	美国Pharsight公司6.2 版 本	1	15	15.00
28	办公桌椅、文具 等	-	-	-	11.85
合计			-	-	1,543.85

（ 2 ）实验室装修情况

序 号	名称	型号规格或者设计要求	数量	单价	总价(万元)

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		北京中关村科技发展（控股）股份有限公司	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司
1	边台	1000750800mm；台面板 为12.7mm厚富美家实芯理 化板；台面板下设倒流槽， 防止液体流入柜体中；全钢 结构；柜体采用优质冷轧钢 板；优质三节承重滑轨；优 质定位铰链。	90米	0.285万 元/米	25.65
2	中央台	1000750800mm；台面板 为12.7mm厚富美家实芯理 化板；台面板下设倒流槽， 防止液体流入柜体中；全钢 结构；柜体采用优质冷轧钢 板；优质三节承重滑轨；优 质定位铰链。	65米	0.57万 元/米	37.05
3	钢制试剂架	1000300750mm；钢制试 剂 架、12 mm厚玻璃单面 磨纱隔板，高度可调。	60米	0.045万 元/米	2.70
4	水盆	三口水龙头，PP水盆	20套	0.12万 元/套	2.40
5	大平台	1200750750mm；大理石 台面	5米	0.25万 元/套	1.25
6	药品柜	9004501800；钢制试剂 架、12 mm厚玻璃单面磨纱 隔板，高度可调。	26个	0.25万 元/个	6.50
7	通风柜（含风机 出窗外）	15008502350mm；台面板 为12.7mm实芯理化板，加 厚外沿；内衬板为6mm 厚 抗倍特，防酸碱耐腐蚀；柜 体全钢制，以1.2mm厚优质 冷轧钢板为基材，表面经过 磷化酸洗、环氧树脂喷涂处 理，耐酸碱。	10台	2.00万 元/台	20.00
8	原子吸收罩	400*400；不锈钢原子吸收 罩	4个	0.20万 元/个	0.80
	细胞净化工程	-	1套	30.00万 元/套	30.00
	气体管路	-	1套	20.00万 元/套	20.00
9	管道、通风、办 公位装修等	-	-	-	5.98
10	地砖、踢脚线、 墙面清理及粉 刷、吊顶、灯具	-	-	-	72.21

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	及开关插座等
11	其他小件	-	-	-	2.50
合计			-	-	227.04

5 、项目的建设周期

本项目的建设时间为 9 个月，主要包括与毒物药物研究所进行技 术服务谈判并签订合作协议、注册新公司、新公司人员招聘、实验室 改造及装修、仪器设备采购等，具体进度如下表所示。

阶段	1	2	3	4	5	6	7	8	9
商业谈判、签订合作协议及新公司 注册
实验室改造及装修
人员招聘
仪器设备采购及安装
新公司开始运营

6 、项目的效益分析

（ 1 ）非经济效益分析

①提升华素制药的品牌影响力

本项目建成后，新公司将作为军科院药物代谢国家级大平台的分 平台，按照药代标准实验室进行设计、建设和管理，建成后即申请国 家认证实验室，保证新公司的良好形象和研究工作的规范性。新公司 成立国家认证的实验室，在一定程度上提高了华素制药的品牌影响力。

②提高华素制药的新药研发能力

由于药物代谢研究对新药开发具有较为明显的促进作用（详见本 节“二、本次募集资金使用的必要性及可行性分析”之“（二）与军科 院毒物药物研究所合作共建药物代谢平台”之“2、项目建设的必要性 分析”之“（2）通过药物代谢研究，更容易发现创新药，有利于新药

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研发”），通过本项目的建设，华素制药能够通过药物代谢研究来提高 其新药研发的水平、效率和成功率。

③可以利用更先进的同位素标记技术对华素制药的新药进行药 代测试

同位素标记是未来新药研究中评价药物体内物质平衡的主要方 法。美国 FDA 审评的新药中，有 85%以上在药物代谢和安全性评价 中使用了放射性标记物，这其中包括临床药代研究。国内近年来也有 数十种放射性标记化合物用于创新药物的动物药代研究。

目前，毒物药物研究所与核工业部共建的同位素实验室是国内唯 一用于药物代谢研究的实验室。本项目建成后，新公司可以利用此同 位素实验室进行药物代谢研究。

（ 2 ）经济效益分析

本项目建设完成后，前五年达到设计产能后的年度销售收入为 1,415.09 万元，年度利润总额为 319.26 万元，内部收益率为 16.88% （所得税后）。在毒物药物研究所的技术支持下，新公司通过五年的 技术、行业经验积累及人员培养，预计五年后新公司的运营状况将呈 现良好的发展趋势，并在该领域占有一定的市场份额。具体情况如下 表所示：

序号	项 目	指标	备注
1	营业收入	1,415.09万元	达产后正常年度数值
2	利润总额	319.26万元	达产后正常年度数值
3	税后利润	239.45万元	达产后正常年度数值
4	内部收益率	16.88%	所得税后
5	投资回收期	6.21年	所得税后

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（三）盐酸苯环壬酯片和盐酸纳曲酮片增加新适应症项目

1 、盐酸苯环壬酯片增加适应症项目

（ 1 ）项目提出的背景

盐酸苯环壬酯片最早于 1993 年 9 月 25 日获得试生产批件《93 卫药试字 X-47 号》，1997 年 3 月获得正式生产批件《97 卫药准字 X-87》， 2002 年国家食品药品监督管理局统一换发批准文号《国药准字 10970083》。公司现有盐酸苯环壬酯片的生产批文号《国药准字 10970083》，批准日期 2010 年 9 月 25 日，批准的适应症为晕动病。

盐酸苯环壬酯片用于晕动病，预防晕车、晕船和晕机已上市多年。 2012 年、2013 年及 2014 年，盐酸苯环壬酯片(商品名“飞赛乐”)的销 售收入分别为 1,517.97 万元、3,529.35 万元及 4,237.37 万元，增长迅 速。由于眩晕症与晕动病的发病情况类似，均与前庭神经器官的病变 有关，且已经有抗胆碱能作用机制的药物（东莨菪碱）用于抗眩晕， 因此华素制药拟进行盐酸苯环壬酯片增加眩晕适应症项目（注册分类 1.6），研发风险相对较小。

（ 2 ）我国眩晕症的发病情况

眩晕是机体对空间关系的定向感觉障碍，是一种运动幻觉，患者 感觉外界物体或自身在旋转、移动或摇晃。武警总医院中美眩晕研究 所单希征教授在 2014 年眩晕医学专业委员会成立大会上，关于眩晕 的诊治战略思考中指出，眩晕作为临床症状占据门诊患者主诉中的第 2-3 位，眩晕的发病率约为 5%，一生中有过眩晕的人占 28%。据

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－ Anderson 统计，生活在家中的老人，约有 50% 60%患有眩晕症，占 － 老年门诊的 81% 91%。国家统计局的统计数据显示，截至 2014 年 底，我国 60 周岁及以上老年人口 21,242 万人，占总人口的 15.5%， 65 周岁及以上人口 13,755 万人，占总人口的 10.1%。假如按照 65 岁 以上的老人中有 50%患有眩晕症进行简单测算，截至 2014 年底，我 国患有眩晕症的老人约有 6,877.5 万人，防治形势非常严峻。

（ 3 ）常见眩晕症介绍

眩晕为临床常见症状，常伴有平衡失调、站立不稳、眼球震颤、 指物偏向、倾倒、恶心、呕吐、面色苍白、出汗及脉搏和血压的改变， 严重影响了人们的日常生活。常见的眩晕症主要有以下几种：

①耳石症（良性阵发性位臵性眩晕）

耳石症在临床上最为常见，多就诊于耳鼻咽喉科，临床表现眩晕 与头部位臵有关，起病突然，开始为持续性眩晕，数天后缓解，转为 发作性眩晕。但当头部处于某一位臵时即出现眩晕，可持续数十秒， 转向或反向头部位臵时眩晕可减轻或消失。该症可见显著眼震，其眩 晕持续时间差别很大，发病后多数在几小时或数日内自行缓解或消失。 ②梅尼埃病

梅尼埃病的临床表现是眩晕呈间歇性反复发作，间歇数天、数月 和数年不等，常突然发生，开始时眩晕即达到最严重程度，头部活动 及睁眼时加剧，多伴有倾倒，因剧烈旋转感、运动感而呈惊恐状态， 伴有耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、面色苍白、脉搏缓慢、血压下降和眼 球震颤。该病症每次持续时间数分钟至几小时不等，个别病人呈持续

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状态，连续数日；每次发作过后疲乏、思睡，间歇期平衡与听力恢复 正常；多次发作后眩晕随患侧耳聋的加重反而减轻，发展到完全耳聋 时眩晕也消失。

③后循环系统缺血性病变

按病症的临床表现分为以下几种： A、短暂缺血发作型

发作无定时，可一日内数次或数日 1 次，一般数分钟至半小时缓 解或消失，轻者仅有眩晕、不稳，重者频繁发作，之后进展为完全性 迷路卒中。

B、进展性卒中型

发病后眩晕、耳鸣、耳聋持续进展加重，数日后达高峰。 C、完全性卒中型

发病后数小时眩晕、不稳、耳鸣、耳聋达高峰，明显眼震，数周 后症状可逐渐减轻，常遗有听力障碍头晕。

（ 4 ）我国眩晕症的治疗现状

我国内科治疗眩晕主要是卧床休息、心理疏导、缓解患者的紧张 及恐惧情绪，同时控制水盐的摄入，减轻内耳水肿、低流量吸氧加药 物对症治疗。治疗眩晕的常用西药有：①前庭抑制剂，主要通过抑制 神经递质而发挥作用。目前临床上常用的前庭抑制剂主要分为抗组胺 剂（倍他司汀、苯海拉明等）、抗胆碱能剂（东莨菪碱等）；②选择性 的钙离子拮抗剂，主要通过降低血管阻力、血管通透性，减轻迷路水 肿，增加耳蜗内小动脉血流量，改善内耳微循环，如（尼莫地平、氟

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桂利嗪）；③碳酸氢钠，中和病变区酸性代谢产物，释放 CO2，提高 局部 CO2 局分压，扩张毛细血管，改善微循环，解除中、小动脉痉挛， 提高机体碱储备，促进营养过程正常化；④利尿剂，通过改变内淋巴 的渗透压，以减轻内耳和迷路神经的水肿，如（乙酰唑胺、氢氯噻嗪）； ⑤止吐剂，胃复安和氯丙嗪等；⑥心理治疗，可消除眩晕造成的恐惧 心理和焦虑、抑郁症状（抗抑郁药）。

从抗眩晕的治疗现状来看，选择性的钙离子拮抗剂、利尿剂和碳 酸氢钠类药物临床主要是用于治疗高血压和胃酸过多，而止吐剂仅用 于眩晕伴有呕吐症状的患者。前庭抑制剂虽然可以通过抑制神经递质 发挥作用，但其缺点明显：不宜应用时间过长，否则会抑制中枢代偿 机制的建立。

（ 5 ）盐酸苯环壬酯抗眩晕的作用机制及优势

盐酸苯环壬酯是 1980 年由军科院毒物药物研究所首次合成， 1993 年获得试生产批件，至今全球只有华素制药拥有生产批文。目 前临床用于抗眩晕的药物种类较多，其中钙离子拮抗剂、利尿剂主要 是用于治疗高血压，而碳酸氢钠主要是中和胃酸，用于抗眩晕属于临 床医生的经验用药，无大规模的临床试验研究证实。前庭抑制剂中抗 组胺剂（苯海拉明等）、抗胆碱能剂（东莨菪碱等）虽有临床研究证 实可用于抗眩晕，但副作用较大。苯环壬酯是中枢抗胆碱药，它能通 过血脑屏障，从而阻断乙酰胆碱对脑内毒覃碱受体（M 受体）和烟碱 受体（N 受体）的激动作用。苯环壬酯通过拮抗胆碱酯酶抑制剂而抑 制内源性乙酰胆碱引起的惊厥，能直接拮抗 M 受体激动剂引起的震

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北京中关村科技发展（控股）股份有限公司 颤和 N 受体激动剂引起的惊厥，还能加强戊巴比妥钠的催眠作用； 在外周能阻断乙酰胆碱对 M 受体的激动作用，如抑制回肠收缩，扩 大瞳孔，抑制唾液腺分泌；大剂量还能增快心率及呼吸率；对呼吸浓 度和血压无明显影响，对外周 N 受体无明显拮抗作用。

军科院郑建全教授曾做过苯环壬酯与眩晕停治疗梅尼埃病急性 发作的临床观察，研究结果表明，盐酸苯环壬酯治疗梅尼埃病急性发 作所产生的急性眩晕和位臵性眩晕的总有效率高达 90%以上，而眩晕 停的总有效率只有 67.9%。

（ 6 ）项目投资前景

盐酸苯环壬酯片抗眩晕的目标市场定位于治疗由各种原因引起 的眩晕，包括后循环缺血、梅尼埃病及良性阵发性位臵性引起的眩晕。 由于后循环缺血多由血栓引起，抗血栓药物药物的市场规模从侧面反 应了眩晕市场的规模。中康医药资讯数据显示，2013 年全球抗血栓 药物市场销售额达 235 亿美元，占血液系统疾病药物销售额的 53.1%， 占全球药物销售额的 2.7%。目前，全球抗血栓药物市场依然具有较 好的市场发展前景，预计 2018 年市场销售额将达到 259 亿美元[1] 。此 外，根据相关的抗眩晕行业研究报告显示[2] ：2013 年，我国眩晕用药 行业销售收入为 10.90 亿元，同比增长率为 32.3%、增长迅速。

（ 7 ）投资概算

本项目计划投入 1,500.00 万元，具体研究内容及投资预算如下表 所示：

1 数据来源：Nature Review Drug Discovery,2014,13(8):571-572。

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2 数据来源：北京市尚正明远信息技术研究中心出具的《抗眩晕行业报告》 19/60

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单位：万元

研究阶段	研究内容	金额
临床前研究	盐酸苯环壬酯片治疗眩晕的动物药效学研究	100
药学研究	产品工艺优化及质量标准提升研究	100
临床批件申请	注册审批（临床批件）	-
Ⅰ期临床	健康人体多次给药的耐受性及药代动力学研究， 约30例	100
Ⅱ期临床	盐酸苯环壬酯片用于眩晕患者安全性和有效性 的探索研究，约240例	400
Ⅲ期临床	盐酸苯环壬酯片用于眩晕患者的安全性和有效 性的确证研究，约480例	800
生产批件申请	注册审批（生产批件）	-
合计		1,500

（ 8 ）项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目申报临床、进入临床 I 期、 临床Ⅱ期、临床Ⅲ期及生产批件的申请进度如下表所示。

研 究 阶 段	临床前 研究	药学研 究	临床批 件申请	Ⅰ期临 床	Ⅱ期临 床	Ⅲ期临 床	生产批 件申请
进 度	2014.12- 2016.06	2015.06- 2016.06	2016.07- 2017.12	2017.12- 2018.06	2018.06- 2019.12	2019.12- 2021.12	2022.01- 2023.12

2 、盐酸纳曲酮片增加适应症项目

（ 1 ）项目提出的背景

盐酸纳曲酮片（5mg）最早于 1997 年 4 月 26 日获得新药证书和 生产批件（批准文号：（97）卫药试字 X-19 号），2000 年 4 月 24 日 转正式生产，正式生产批准文号：国药准字 X20000296；2002 年 7 月 10 日由国家药品监督管理局统一换发批准文号为国药准字

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H20000296；2002 年 11 月 29 日获得 50mg 盐酸纳曲酮片的批准文号： 国药准字 H20020666。5mg 规格盐酸纳曲酮片的再注册日期为 2010 年 9 月 25 日；50mg 规格盐酸纳曲酮片再注册日期为 2011 年 1 月 8 日。盐酸纳曲酮可阻断外源性阿片类物质的药理作用，作为阿片类依 赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。

盐酸纳曲酮片作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物已 上市多年，疗效也得到了市场的认可。本项目此次新增新型毒品依赖、 酒精依赖、克隆病三种新适应症的研发风险相对较小。

（ 2 ）新型毒品依赖适应症项目

① 新型毒品依赖发病情况

根据国家禁毒委 2014 年发布的《中国禁毒报告》，2009 年至 2013

年，全国登记的吸毒人员数量如下图所示。

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2009 年至 2013 年我国吸毒人员数量变化图 （单位：万人）
247.5
250
209.8
179.4
200
154.5
133.5
150
100
50
0
2009 2010 2011 2012 2013
----- End of picture text -----

由上图可知，2009 年至 2013 年，我国登记在册的吸毒人数呈现

快速增长的态势，年均复合增长率达到 16.69%。2014 年 4 月，国家 禁毒委发布的最新数据显示，我国登记吸毒人数为 258 万人。按照世

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界公认的一个显性吸毒者背后有 4-7 个隐性吸毒人员的规律计算，目 前我国吸毒总人口在 1,000 万以上，防治形势非常严峻。

此外，我国滥用新型毒品（主要指冰毒及 K 粉）的人数也在快 速增长，2009 年至 2013 年，我国滥用新型毒品的人数变化情况如下 图所示。

2012 年及 2013 年我国滥用冰毒及 K 粉的人数变化图 （单位：万人）

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----- Start of picture text -----

100 84.7
80
59.6
滥用冰毒（甲基苯丙
60
胺）的人员数量
40 滥用 K 粉（氯胺酮）的人
19.3
16 员数量
20
0
2012 2013
----- End of picture text -----

我国吸毒人数增长的同时，吸毒人群结构也在发生变化，新增人 员多是冰毒、K 粉、摇头丸等。由上图可知，2013 年我国滥用冰毒 及 K 粉的人数较 2012 年的增长率分别为 42.11%及 20.63%，均高于 同期登记的吸毒人数增长率。

②新型毒品的作用机制及其依赖症的症状表现

我国常见的新型毒品有冰毒（甲基苯丙胺）、k 粉（氯胺酮）、摇 头丸、安纳咖（苯甲酸钠咖啡因）、三唑仑、丁丙诺啡、止咳水等。 冰毒、摇头丸、麻古均为苯丙胺类中枢兴奋剂，直接作用于大脑中枢 神经系统，其机制为作用于单胺类神经细胞突触前膜，促进去甲肾上 腺素(NE)、多巴胺(DA)、5 羟色胺(5-HT)的释放，阻止单胺类神经递

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质的再吸收，抑制单胺氧化酶(MA0)的活性，从而使突触间隙 DA、 NE、5-HT 水平升高，导致奖赏作用和欣快效应。

服用新型病毒后，人体会出现心率加快、血压升高、肌肉紧张、 精神亢奋、兴奋冲动、情绪激惹、嗜舞、性欲亢进、偏执、幻觉、自 我约束下降、甚至暴力倾向等。同时，由于新型毒品和传统毒品对人 体的影响不同，停止使用后，躯体戒断症状不明显，因此很多人认为 不会成瘾。但事实上，其具有很强的精神依赖性，长期、大量使用时 会出现幻听及幻视等明显的精神症状，进而出现过激行为。

③新型毒品依赖症的治疗方法

目前，新型毒品的药物治疗研究进展缓慢，传统戒毒治疗药物仍 是新型毒品依赖症的常用治疗方法，如美沙酮、丁丙诺啡以及阿片类 拮抗剂等。全球临床试验登记网站 Clinicaltrial.gov 检索新型毒品依赖 的临床研究发现，美国宾夕法尼亚大学 2010 年 4 月开展用 VIVITROL(长效纳曲酮注射液)治疗苯丙胺依赖的临床研究，研究计 划包括：苯丙胺依赖者组 100 例，安慰剂组和 VIVITROL 组各 50 例； 美国 Alkermes, Inc（VIVITROL 原研公司）在组织 VIVITROL(长效 纳曲酮注射液)治疗甲基苯丙胺依赖的临床研究；美国三藩市公共卫 生部也在开展纳曲酮用于甲基苯丙胺依赖的临床研究。

此外，目前，广东省珠海瑞桦戒毒所使用纳曲酮结合配套疗法解 决新型毒品成瘾后的脱毒、戒毒收获了不错的效果。但是，由于没有 临床试验的开展，无大量的临床数据支持，未能获得 CFDA 的认可， 导致相应的药品不能得到广泛应用。

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④盐酸纳曲酮治疗新型毒品依赖的作用机制及优势

毒品成瘾是一种慢性复发性脑病，与脑内多巴胺、阿片肽、γ-氨 基丁酸能系统有关的奖赏系统是其神经生物学基础。纳曲酮是阿片受 体的拮抗剂，其作用机制是纳曲酮与阿片受体结合，并不刺激脑内啡 肽而产生欣快感，从而阻断毒品带来的欣快感，最终使吸毒者放弃吸 食。盐酸纳曲酮口服后主要消除途径是被肝脏大量代谢，约占吸收量 的 95%变为几种代谢产物，其药理作用是阻断阿片受体。从药物代谢 动力学来看，盐酸纳曲酮及其代谢产物能发生肝肠循环，即使再多吸 几次毒品，只要体内有足量的盐酸纳曲酮维持，也不致产生身体依赖。 ⑤ 项目投资前景

国家禁毒委发布的《2013 年中国禁毒报告》显示，2013 年我国 滥用冰毒（含片剂）人员 84.7 万名，氯胺酮人员 19.3 万人。根据世 界公认的一个显性吸毒者背后有 4-7 个隐性吸毒人员的规律计算，目 前我国冰毒及氯胺酮的吸毒人口在 400 万以上，该数字还在逐年增长， 吸食人群的年龄也趋于年轻化。因此研究和开发戒除新型毒品依赖的 药物是很迫切的社会问题，其在给企业带来经济效益同时，将具有更 加明显的社会效益。

⑥投资概算

本项目计划投入 1,400 万，具体研究内容及投资预算如下表所示：

单位：万元

研究阶段	研究内容	金额
临床前研究	盐酸纳曲酮片治疗新型毒品依赖的动物药效学 研究	100

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药学研究	产品工艺优化及治疗标准提升	100
临床批件申请	注册报批（临床）	-
Ⅱ期临床	盐酸纳曲酮片治疗新型毒品依赖患者安全性和 有效性的探索研究，约240 例	400
Ⅲ期临床	盐酸纳曲酮片治疗新型毒品依赖患者的安全性 和有效性的确证研究，约480 例	800
生产批件申请	注册报批（生产）	-
合计		1,400

⑦项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目申报临床、临床Ⅱ期、临 床Ⅲ期及生产批件的申请进度如下表所示。

研究阶 段	临床前研 究	药学研 究	临床批件 申请	Ⅱ期临床	Ⅲ期临床	生产批 件申请
进度	2015.07- 2016.12	2015.07- 2016.12	2016.12- 2017.12	2017.12- 2019.06	2019.06- 2021.06	2021.06- 2022.12

（ 3 ）克隆病适应症项目

① 低剂量纳曲酮的相关研究状况

近年来，经国外经研究证实，低剂量纳曲酮维持（1.5mg~4.5mg） 可以推进自身免疫系统，帮助治疗克隆病、艾滋病、癌症和自身免疫 缺陷疾病等病症。目前，国外已开展的低剂量纳曲酮应用临床研究的 病症有克隆（crohn's）病、多发性硬化症、癌症、及纤维肌瘤，具体 情况如下表所示。

病症名称	研究 国家	剂量	病例数	研究开始及计 划完成时间	研究 所处 阶段	完成情 况
小儿克隆病	美国	0.1 mg/kg，不 超过4.5mg/每 日，口服	预计30例， 实际完成14 例	2008.7-2013.5	2期	进行中3

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3 “进行中”是一种目前能在美国临床试验登记网站中查询到的状态，通过没有登记临床研究结果的状态就 是进行中，下同。

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成人克隆病 研究	美国	4.5mg/每日， 口服	40例	2008.3-2013.5	2期	完成
成人克隆病 研究	美国	4.5mg/每日， 口服	36例	2013.3-2014.11	4期	进行中
恶性胶质瘤	美国	4.5mg/每日，1 次，睡前口服	预计130例	2011.2-2015.3	2期	进行中
纤维肌痛	美国	3-4.5mg/每日， 1 次，睡前口服	53例	2014.3-2015.6	未标 注	完成
癌症	美国	5mg/每日，1 次	预计13例	2012.7-2014.3	2期	进行中
多发性硬化 症	美国	4.5mg/每日，1 次	80例	2007.7-2008.5	3期	完成
艾滋病	美国	3mg/每日，1 次 ，睡前口服	171例	2008.3-2010.3	3期	完成

由上表可知，在低剂量纳曲酮的应用领域，用于治疗克隆（crohn's） 病的临床研究相对较多，已在 FDA 临床试验注册登记的研究有 3 个， 部分研究内容已经发表。鉴于其研究相对成熟，故华素制药选择克隆 病作为低剂量纳曲酮应用项目的适应症。

②克隆病发病情况

克隆病是一种病因不明的慢性非特异性胃肠道肉芽肿性疾病，其 病变部位可累及胃肠道的任何部位，但以末端回肠和右半结肠多见。 克隆病在西方国家相当常见，国内发病率亦呈增加趋势。中华医学会 消化病分会炎症性肠病学组组长胡品津在 2014 年 5 月 19 日世界炎症 性肠病日来临之际指出，虽然大众对克隆病的名字还比较陌生，但在 对过去 20 年中我国炎症性肠病患病情况调查发现，后十年的总病例 数比前十年增长了 248.1%，其中克隆病增长高达 1,574.7%，已成为 不罕见的罕见病。

③克隆病的临床表现

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克隆病的临床表现取决于病变部位、范围及程度，以腹痛、腹泻、 腹部包块为主要症状，且常伴有发热、营养障碍、贫血、关节炎、虹 膜炎等肠外表现。

④克隆病的治疗方法及纳曲酮的治疗优势

克隆病治疗的目的是控制病情活动，维持缓解及防治并发症。药 物治疗方案应根据其活动性、发病部位、病程及有无并发症而定，并 根据过去药物治疗反应、不良反应情况及有无肠外表现等制定个体化 治疗方案。现有常用于治疗克隆病的药物有类固醇激素、生物合成药 物和抗 tnfα-单克隆抗体 infliximab 等。

2008 年美国宾州州立大学医学院 Hershey 医学中心公布的研究 结果显示，用于治疗药物和酒精依赖的纳曲酮可能成为安全而有效的 治疗克隆病的药物。研究发现，在接受治疗的 17 名患者中，有 89% 的中、重度患者的症状得到明显缓解，67%的病人在为期 16 周的治 疗中某一阶段症状得以缓解。该项研究的负责人 Jill smith 博士说， 与目前的克隆病治疗药物相比，低剂量的纳曲酮有明显优势，原因在 于传统治疗药物如类固醇激素、生物合成药物和抗 tnfα-单克隆抗体 infliximab 会抑制免疫系统，而且常引起其他严重的副作用。

⑤盐酸纳曲酮治疗克隆病的作用机制及优势

克隆病本身病因不明，可能与感染、遗传、体液免疫和细胞免疫 有一定关系。克隆病表现为贯穿肠壁各层的增殖性病变，病理变化主 要以炎症性、溃疡性病变为主。低剂量纳曲酮的药理作用主要有两个， 一是通过引起免疫系统的 NK 细胞数量激增，包括 T4 和自然杀伤细

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胞，能提高免疫；二是刺激体内的脑啡肽和 β-内啡肽系统。而盐酸纳 曲酮片治疗克隆病的机制强调的是，内源性阿片肽和阿片拮抗剂刺激 产生的组织的愈合和修复作用。

⑥项目投资前景

克隆（crohn's）病虽然属于罕见病，但在 2014 年 5 月 19 日世界 炎症性肠病日，有专家指出，过去 10 年中我国克隆（crohn's）病增 长高达 1,574.7%，增长速度惊人。根据世界领先的制药、医疗行业研 究咨询公司 Decision Resources 公司报道，克隆氏病治疗药市场从 2005 年到 2013 年动态增长率约为 73%。

⑦投资概算

本项目计划投入 1,650.00 万，具体研究内容及投资预算如下表所

示： 单位：万元

研究阶段	费用内容	金额
临床前研究	克隆病的动物药效学研究	200
药学研究	新规格的药学研究	100
临床批件申请	注册报批（临床）	-
Ⅰ期临床	健康人体多次给药的耐受性及药代动力学研究，约 60例	150
Ⅱ期临床	盐酸纳曲酮片用于克隆病患者安全性和有效性的 探索研究，约240例	400
Ⅲ期临床	盐酸纳曲酮片用于克隆病患者的安全性和有效性 的确证研究，约480例	800
生产批件申请	注册报批（生产）	-
合计		1,650

⑧项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目申报临床、进入临床Ⅰ期、 临床Ⅱ期、临床Ⅲ期及生产批件的申请进度如下表所示。

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研究 阶段	临床前研 究	药学研究	临床批件 申请	Ⅰ期临床	Ⅱ期临床	Ⅲ期临床	生产批件 申请
进度	2015.10- 2017.06	2015.10- 2017.06	2017.07-2 018.07	2018.07-2 019.01	2019.01- 2021.01	2021.01- 2023.12	2023.12- 2024.12

（ 4 ）酒精依赖适应症项目

① 酒精依赖病症的发病情况

酒精消费不仅能够导致人们患上慢性连续性的酒精依赖症，还可 增加人们罹患 200 多种疾病的危险，这包括肝硬化和某些癌症。此外， 有害饮酒可导致暴力和损伤，具有潜在的致死危险。2014 年 5 月 12 日世界卫生组织在日内瓦发布了 2014 年酒精与健康全球状况报告， 报告显示：2012 年全世界因有害使用酒精造成了 330 万例死亡。2011 年 2 月 11 日，世界卫生组织提出，全球男性死亡总数的 6.2%与酒精 相关，而女性死亡的相应百分比为 1.1%，其中全球每年有 32 万 15-29 岁的年轻人死于与酒精相关的原因，占该年龄组所有死亡总数的 9%。

四川大学华西公共卫生学院袁萍教授等人于 2011 年 7 月采用 多阶段随机抽样方法抽取四川省成都市 2,151 名 18-34 岁男性青年为 研究对象，采用基本情况调查表、酒精使用障碍筛查量表( AUDIT) 和 焦虑抑郁量表( HAD) 进行入户自填式问卷调查，结果显示成都市男 性青年酒精滥用检出率为 28.7%，18-20、21-25、26-30、31-34 岁酒 精滥用检出率分别为 24. 7%、26. 2%、30. 2%、33. 0%[4] ，酒精滥用比 率较高，且随着年龄的增加有不断提高的趋势。

②酒精依赖症的作用机制及临床表现

酒精依赖间接或直接涉及大脑多个神经递质系统，如内源性阿片

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4 《中国公共卫生杂志》2014 年5 月第30 卷第5 期。 29/60

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受体、γ－氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和 5-羟色胺等系统以及其他一 些神经肽等。目前，虽然酒精依赖的具体机制仍未完全明了，但中脑 腹侧背盖区(VTA)-伏隔核(Nac)-前额皮层(PFC)是成瘾性物质引起奖 赏效应的最后通路，同时也是研究酒精依赖的重要脑区。

酒精依赖是长期过量饮酒引起的中枢神经系统严重中毒，临床表 现为对酒的渴求和经常需要饮酒的强迫性体验，停止饮酒后常感心中 难受、坐立不安，或出现肢体震颤、恶心、呕吐、出汗等戒断症状， 恢复饮酒则这类症状迅速消失。

③酒精依赖的药物治疗方法

在酒精依赖临床治疗上，目前主要的指导原则是减轻急性戒断症 状以及降低复发率。现在临床上对酒瘾复发干预药物中，美国 FDA 批准用于酒精依赖辅助治疗的药物有三种：戒酒硫、阿坎酸和纳曲酮。

戒酒硫可显著提高那些主动寻求治疗的酒精依赖患者操守率，但 该药物的顺从性影响其临床效果，因为它可产生较危险的戒酒硫－酒 精反应并具有肝脏损害和中枢神经毒性危害，而导致实际上能付诸实 施的病人较少并且可能有更多患者中断治疗。阿坎酸（acamprosate） 为一合成化合物，是神经递质 GABA 的一种结构类似物，在欧洲已 作为治疗酒精依赖与复发的临床用药（美国 FDA 于 2004 年已批准其 为酒精依赖辅助治疗药物），其主要作用于中枢，然而阿坎酸治疗酒 精依赖及复发的确切作用机制尚待充分阐明。

由于内源性阿片受体系统在酒精奖赏特性中发挥了关键性作用， 因此阿片受体拮抗剂在酒精依赖治疗上机理明确，Ellen 等人的研究

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显示：在临床总体评价中，纳曲酮要优于戒酒硫和阿坎酸[5] 。

④盐酸纳曲酮治疗酒精依赖的作用机制及优势

纳曲酮是阿片受体拮抗剂，能明显减弱或完全阻断阿片受体，对 mu、delta、kappa 三种阿片受体均有阻断作用，对已戒断阿片瘾者能 解除对阿片的身体依赖性，使其保持正常生活。纳曲酮作为阿片受体 拮抗剂直接通过内源性阿片受体系统在酒精奖赏特性中发挥了关键 性作用，治疗机理明确。2014 年 5 月 14 日《美国医学会杂志》的一 项 Meta 分析研究显示，治疗酒精使用障碍（AUD）的药物疗效并不 一致，在已被 FDA 批准治疗 AUD 的药物中，口服纳曲酮（50mg/d） 在减少酒精使用方面的证据最为充分。

⑤项目投资前景

根据国家卫生和计划生育委员会 2010-2013 年中国居民营养与健 康监测数据显示，我国成年居民的饮酒率达 35.1%，饮酒者平均酒精 消耗量 22.4g/日，成年居民中过量饮酒率为 10.3%。根据国家统计局 人数据显示，截至 2014 年末，我国 15-59 岁人口数量为 91,583 万人， 按照过量饮酒率为 10.3%测算，则过量饮酒的人约为 9,158.3 万，保 守估计过量饮酒人群中有 30%的人参与酒精依赖治疗，推算我国酒精 依赖治疗人口在 2,740 万以上。

⑥投资概算

本项目计划投入 400 万，具体研究内容及投资预算如下表所示：

单位：万元

5 《Alcohol》杂志2010 年第1 期

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研究阶段	费用内容	费用
验证性临床研究	盐酸纳曲酮片治疗酒精依赖患者的疗效观察，约 240 例	400
生产批件申请	注册报批（生产）	-
合计		400

⑦项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目的申请进度如下表所示。

研究阶段	验证性临床研究	生产批件申请
进度	2015.10-2017.10	2017.10-2018.12

（四）收购山东华素少数股东权益

1 、山东华素基本情况

（ 1 ）山东华素概况

（1）山东	华素概况
公司名称	山东华素医药科技有限公司
公司类型	其他有限责任公司
住所	威海市羊亭镇个体私营经济工业园
法定代表人	侯占军
注册资本	10,000.00万元
成立日期	2013年04月15日
营业期限	2013年04月15日至2063年04月15日
营业执照注册号	371000000001153
经营范围	医药技术研发。(依法禁止的项目除外，依法须经批准的项目， 经相关部门批准后方可开展经营活动)。

（ 2 ）股权结构情况

截止 2014 年 12 月 31 日，山东华素的股权结构情况如下表所示：

股东名称	出资情况	出资情况	股权占比
	认缴出资额（万元）	实缴出资额（万元）
北京华素制药股份有限 公司	8,000.00	6,000.00	80%
华夏药业集团有限公司	2,000.00	1,500.00	20%

• 2 、主要资产权属状况、主要负债情况及对外担保情况

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（ 1 ）主要资产权属状况及主要负债情况

根据致同会计师事务所（特殊普通合伙）出具的“致同审字(2015) 第 110ZC2444 号”审计报告， 截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素的 主要资产及负债状况如下所示。

单位：元

项目	2014-12-31	项目	2014-12-31
流动资产：		流动负债：
货币资金	430,439.33	应付账款：	106,570.00
预付账款	-	应付职工薪酬：	23,098.34
其他应收款	47,176,429.84	应交税费：	6,170.47
存货	-	其他应付款	849,468.05
流动资产合计：	47,606,869.17	流动负债合计：	985,306.86
非流动资产：		非流动负债：
固定资产	1,427,201.52	非流动负债合计：	-
在建工程	-	负债合计：	985,306.86
其他非流动资产	25,149,200.00	所有者权益：
非流动资产合 计：	26,576,401.52	股本	75,000,000.00
		资本公积
		盈余公积
		未分配利润	-1,802,036.17
		股东权益合计：	73,197,963.83
资产总计：	74,183,270.69	负债和股东权益合计：	74,183,270.69

由上表可知，截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素的主要资产为

其他应收款、固定资产和其他非流动资产。其他应收款主要为应收中 关村 4,000.00 万元的往来款；固定资产主要为运输工具和部分机器设 备；其他非流动资产主要为按照协议约定支付给华夏药业的首期药品

生产技术转让款 2,500.00 万元。山东华素的主要负债为其他应付款

84.95 万元，其他应付款主要是施工单位缴纳的保证金 55.50 万元和

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与华素制药的往来款 29.46 万元。

（ 2 ）对外担保情况

截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素不存在对外担保情况。

3 、与华夏药业的合作情况

根据华素制药和华夏药业于 2012 年 12 月 31 日签署的《项目合 作协议》（详见 2013 年 1 月 4 日，2012-081 号公告），双方拟共同成 立山东华素，山东华素拟以 10,000.00 万元的价格购买华夏药业所属 的盐酸贝尼地平、盐酸贝尼地平片（商品名“元治”）、格列吡嗪分散 片（商品名“元坦”）及包装涉及的相关药品的生产技术、专利和注册 商标；此外，华夏药业所属的盐酸舍曲林片（商品名“津得斯”）药品 生产技术若具备赠与所需全部条件，则华夏药业应无条件赠与山东华 素。山东华素注册资本拟为 15,000.00 万，其中华素制药出资 12,000.00 万元，占注册资本的 80%；华夏药业出资 3,000.00 万元，占注册资本 的 20%。

2013 年 4 月 15 日，山东华素成立,截至 2014 年 12 月 31 日，山 东华素的注册资本为 10,000.00 万元，华素制药认缴 8,000.00 万元， 实缴 6,000.00 万；华夏药业认缴 2,000.00 万，实缴 1,500.00 万。

4 、主要业务情况

截至本预案公告日，山东华素的生产线尚未投入建设，且尚未开 始正常运营，只有部分费用支出和固定资产投入。

5 、财务会计信息摘要

根据致同会计师事务所（特殊普通合伙）出具的“致同审字(2015) 第 110ZC2444 号”审计报告， 截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素的

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资产负债表及利润表情况如下所示。

（ 1 ）资产负债表

单位：元

项目	2014-12-31	项目	2014-12-31
流动资产：		流动负债：
货币资金	430,439.33	应付账款：	106,570.00
预付账款	-	应付职工薪酬：	23,098.34
其他应收款	47,176,429.84	应交税费：	6,170.47
存货	-	其他应付款	849,468.05
流动资产合计：	47,606,869.17	流动负债合计：	985,306.86
非流动资产：		非流动负债：
固定资产	1,427,201.52	非流动负债合计：	-
在建工程	-	负债合计：	985,306.86
其他非流动资产	25,149,200.00	所有者权益：
非流动资产合 计：	26,576,401.52	股本	75,000,000.00
		资本公积
		盈余公积
		未分配利润	-1,802,036.17
		股东权益合计：	73,197,963.83
资产总计：	74,183,270.69	负债和股东权益合计：	74,183,270.69

（ 2 ）利润表

单位：元

	单位：元
项目	2014 年度
一、营业收入	-
减：营业成本	-
营业税金及附加	-
销售费用	-
管理费用	1,154,370.30
财务费用	-445.63
资产减值损失	-193,499.28
加：公允价值变动收益	-

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投资收益	-
二、营业利润	-960,425.39
加：营业外收入	-
减：营业外支出	-
三、利润总额	-960,425.39
减：所得税费用	-
四、净利润	-960,425.39

6 、本次收购的必要性分析

山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设是本次募投项目之 一，该生产线建成后主要用于盐酸贝尼地平片的生产。盐酸贝尼地平 片的适应症为原发性高血压，和华素制药现有的主要产品富马酸比索 洛尔片具有相似的目标市场，均属于抗高血压类药物。近年来，我国 抗高血压类药物市场需求增长迅速，且随着我国人口结构老龄化趋势 不断加剧，未来的市场空间巨大。鉴于此，公司管理层对山东华素未 来的发展前景看好，因此决定收购山东华素剩余的 20%股权。

7 、交易价格及定价依据

鉴于山东华素尚未开始运营，账面上只有部分费用支出和固定资 产投入。华素制药与华夏药业协商后，同意按照华夏药业实际出资额 1,500.00 万元作为本次交易价格。

2015 年 4 月 27 日，华素制药与华夏药业签署《股权转让协议》， 约定华夏药业将其合法持有的山东华素 20%股权转让给华素制药。华 素制药在协议生效后 7 日内付清转让款 1,500 万元，华夏药业在收到 1,500 万元股权转让款后 15 日内配合华素制药办理目标股权的工商转 让手续。

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（五）山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设

1 、项目基本情况

山东华素医药科技有限公司原料药及固体口服制剂生产线建设 项目是山东中关村医药科技产业园的一期项目，其坐落于山东省威海 市环翠区羊亭镇，占地约 42,068.08 ㎡（约 63 亩），总建筑面积为 21,450.93 ㎡。本项目主要建设内容包括固体制剂车间、原料药车间、 仓库、综合楼及纯化水系统的装修净化工程，生产设备及检验仪器的 采购。本项目建成后，将增加元治（盐酸贝尼地平片）的产量：10,911.36 万片，（其中 2mg 规格的 3,968.64 万片、4mg 规格的 3,744.00 万片及 8mg 规格的 3,198.72 万片），元坦（格列吡嗪分散片）的产量 4,262.40 万片，津得斯（盐酸舍曲林片）的产量 386.40 万片。

2 、项目建设的必要性

（ 1 ）本项目建设是完善华素制药治疗高血压类药物的产品种类 的需要

目前，华素制药生产的治疗高血压药物主要为富马酸比索洛尔片 （商品名“博苏”），该产品上市多年，且为华素制药取得了较好的经 济效益。为进一步提高华素制药在治疗高血压领域的市场地位，公司 引进了盐酸贝尼地平片（商品名“元治”）这一治疗原发性高血压的药 物。该项目投产后，华素制药在治疗高血压领域的产品种类更加丰富， 为其下一步的发展打下了坚实的基础。

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（ 2 ）为满足我国日益增长的心脑血管疾病用药需求

据《2012 世界卫生统计》显示，全球约三分之一成年人患有高 血压，死亡人数达中风和心脏病致死人数的一半。心血管疾病是导致 全球死亡和致残的首位原因，而约 60%以上的脑卒中和 50%的心脏病 与高血压有关。

据中国疾控中心数据显示，我国 15 岁及以上人群高血压患病率 24％，全国高血压患者人数 2.66 亿，每 5 个成人中至少有 1 人患高 血压病。同时，随着我国老龄人口的增加和心脑血管发病率的不断提 高，导致对心脑血管用药的需求量也不断增加。《中国人口老龄化发 展趋势预测研究报告》（由全国老龄工作委员会办公室出具）指出， 2001~2020 年是我国快速老龄化阶段，到 2020 年，老年人口将达到 2.48 亿，在全国人口中比重不断扩大。随着我国老年人口数量的快 速增长，相应对心脑血管疾病用药的需求不断增加，为了满足不断增 加的市场需求，华素制药有必要增加新的生产线，扩大现有产能。

（ 3 ）进一步提高现有销售渠道的利用率

华素制药现有的主要产品富马酸比索洛尔片（商品名“博苏”）即 为治疗高血压类药物，其已上市多年，拥有较为稳定的销售渠道及目 标客户群体。本项目拟生产的盐酸贝尼地平片（商品名“元治”）的适 应症为原发性高血压，能够与“博苏”形成协同效应，丰富了华素制药 在心血管领域的产品种类。本项目投产后，可以充分利用华素制药现 有的销售渠道，提高销售渠道的利用率。

3 、项目建设的可行性

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（ 1 ）我国抗高血压药物市场规模增长迅速

高发病率导致抗高血压药物成为心血管类药物的第一大品种。 2002 年，全球抗高血压药品市场规模约为 191 亿美元，到 2010 年规 模达到 300 亿美元左右，年复合增速为 5.8%，随着 2010 年以后主要 产品相继专利到期，预计行业增速将进入一个平坦期，到 2017 年市 场规模将达到 326 亿美元，年复合增速为 1.2%。

我国抗高血压药物在医院的销售规模自 2003 年以来一直稳步增 长，2006 年受到治理商业贿赂的环境影响增速放缓，2007 年以来有 所复苏，2011 年销售规模达超过了 151 亿元[6] ，具体变化情况如下表 所示。

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我国抗高血压药物市场规模变化情况图 （单位：亿元）
151.6
160
135.8
140
113.6
120
96.4
100 84.5
76.3
80
60
40
20
0
2006 年 2007 年 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年
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（ 2 ）华素制药具有丰富的行业经验

“博苏”作为华素制药的主要产品已上市多年，其运营模式较为成 熟，华素制药也积累了丰富的行业经验。由于“元治”能够与“博苏”形

6 数据来源：米内网。

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成较为明显的协同效应，进一步丰富华素制药心血管领域的产品类型。 华素制药原有的采购、生产、销售、管理等一系列运营经验可以用到 “元治”这一新产品上，这就为本项目的实施提供了基本保障。

4 、本项目产品的药理机制及优势

本项目建成投产后，主要生产盐酸贝尼地平片和格列吡嗪分散片 两种药品。

（ 1 ）盐酸贝尼地平片的药理机制及优势

贝尼地平的钙离子通道阻滞类型最多，实现了 L、T、N 三通道 的均匀阻滞，平稳降压的同时，更能实现更多的心血管功能保护。针 对亚洲人群的试验显示，贝尼地平可以有效治疗使用硝苯地平、氨氯 地平、西尼地平治疗效果欠佳的高血压。贝尼地平的膜渗透机制能实 现安全持续的降压作用，不同于传统药物延长药物浓度时间的方法， 第一次实现“7 小时药物分子清零，降压长达 24 小时，最少药物间相 互作用机会”的新一代钙离子拮抗剂。此外，贝尼地平还可以更有效 的降低外周血管阻力，实现强效降压。有临床实验数据指出，贝尼地 平的血管选择性是氨氯地平的 19 倍，是非洛地平的 14.4 倍。贝尼地 平通过三通道阻滞的独家药理机制，从动物离体血管实验开始到长达 15 年的临床研究，均证实了贝尼地平可有效的保护心脑肾功能，较 传统药物更好的降低远期心脑血管风险，延缓甚至逆转肾功能的损害。 截止目前，贝尼地平具有最低的踝部水肿发生率，据上万名东亚人群 的临床研究证实，贝尼地平的踝部水肿发生率仅为 0.3%。同时，进 一步临床实验亦证实，该产品的心悸、潮红、水肿发生率亦明显低于

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同类产品的水平，充分地体现了其优良的安全性与临床应用前景。 （ 2 ）格列吡嗪分散片的作用机制及优势

格列吡嗪分散片为第二代磺脲类口服降血糖药，主要是促进胰 岛 β 细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素 β 细胞分泌。 格列吡嗪分散片还有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖 基化血红蛋白，并可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提 高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率。同时，格列吡嗪分散片还 可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变还可能有一 定的防治作用。此外，格列吡嗪分散片服用方便，吸收迅速。

（ 3 ）盐酸舍曲林片的作用机制及优势

盐酸舍曲林片主要用于治疗抑郁症相关症状，包括伴随焦虑、 有或无躁狂史的抑郁症。舍曲林在体外是神经元强效和特异的 5-羟色 胺再摄取抑制剂，能导致动物体内 5-羟色胺效应的增强。舍曲林对神 经元中去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取仅有极轻微的作用。在临床剂 量下，舍曲林阻断人类血小板对 5-羟色胺的摄取。由于它选择性地抑 制 5-羟色胺的再摄取，因此其并不增强儿茶酚类神经介质的活性。

4 、项目的投资规模

本项目预计投入 9,422.04 万元，其中：建设投资（包括各车间及 办公楼的装修费及设备购臵、安装费）8,686.66 万元，铺底流动资金 735.38 万元，具体构成如下表所示。

序号	投资项目	金额(万元)	所占比例(%)
1	工程费用	7,889.30	83.73
1.1	装修及净化费	2,599.46	27.59

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1.2	设备购臵费	4,898.00	51.98
1.3	安装工程费	391.84	4.16
2	其它工程费	383.71	4.07
3	预备费	413.65	4.39
4	铺底流动资金	735.38	7.80
	合计	9,422.04	100.00

5 、项目建设的具体内容

本项目建设主要包括厂房、仓库及办公楼的装修、净化，生产设 备的采购、安装，具体明细如下表所示。

（ 1 ）厂房、仓库和办公楼的净化装修情况

序 号	项目名称	金额（万元）
1	仓库净化装修工程	50.51
2	固体制剂车间净化装修工程	1,535.25
3	原料药车间净化装修工程	740.39
4	综合楼净化装修工程	258.91
5	纯化水系净化装修工程统	14.41
	合计	2,599.46

（ 2 ）设备采购情况

①固体制剂车间设备购臵明细表

序号	设备名称	设备规格	数 量	单价 （万元）	总价 （万元）
1	称量罩系统	—	1	20.0	20
2	层流罩系统	—	2	10.0	20
3	湿法混合制粒机	LSH-250	1	22.0	22
4	湿法混合制粒机	LSH-250	1	32.0	32
5	热风烘箱	CT-C-Ⅱ	1	7.0	7
6	摇摆制粒机	YK-160	1	1.3	1.3
7	热风烘箱	CT-C-O	1	4.0	4
8	流化床干燥机	GL-120	1	35.0	35
	空气过滤加热器	加热温度：80℃	1

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	排风机	排风量: 4500m3/h	1
9	高效粉碎机组	WF-30C	2	5.1	10.2
10	振荡筛	ZS-350	1	10.0	10
11	提升整粒机	NLT450	1	8.0	8
12	自动提升料斗混合机	HZD400A	1	27.0	27
13	自动提升料斗混合机	HZD1000A	1	36.0	36
14	固定提升转料整粒机	NTFZ300	1	10.0	10
15	固定提升加料机	NTG150	1	4.5	4.5
16	移动伸缩提升加料机	NTS150	1	5.4	5.4
17	固定提升加料机	NTG150	1	4.5	4.5
18	移动伸缩提升加料机	NTS150	1	4.5	4.5
19	移动伸缩提升加料机	NTS150	3	4.5	13.5
20	提升式混合料桶	—	60	1.2	72
21	高速压片机	PG61，GZPL-680	1	77.0	77
22	药用金属检测机	PH05CI	2	12.0	24
23	带除尘机	MCX700	1	2.5	2.5
24	上旋式筛片机	SZS-230	2	2.7	5.4
25	模具柜	PM400	1	4.1	4.1
26	高速模具	—	3	1.0	3
27	高速压片机	Fette-P3030	2	370.0	740
28	高效包衣机	BG150F	1	31.0	31
	包衣配浆罐	BJ-80	1
29	包装线	CP600+P3200	2	870.0	1,740
30	铝塑泡罩包装机	GDPH200	1	115.5	115.5
31	铝铝泡罩包装机	DPH-260	1	78.0	78
32	动态称重仪	XS2	1	22.0	22
33	六面折叠裹包机	BZ25	1	22.0	22
34	二级码赋码机	自动赋码	1	20.0	20
35	胶带机	—	1	6.0	6
36	三级码赋码机	—	1	10.0	10
37	打包机	—	1	2.0	2
38	料斗清洗机	QD1000	1	59.0	59

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39	移动清洗机	QXJ-2	1	9.0	9
40	洗衣干衣机组	—	2	0.32	0.64
41	不锈钢制品	—	1	100.00	100
42	地秤	精度: 0.05-0.1Kg	1	0.15	0.15
43	台秤	精度: 0.01Kg	1	0.14	0.14
44	磅秤	精度50g	1	0.08	0.08
45	电子天平	精度0.1g	3	0.2	0.6
46	电子秤	精度0.02kg	2	0.15	0.3
47	电子秤	精度0.1g	1	0.15	0.15
48	落地平板电子秤	0.1kg	1	15	15
49	空压机	LB45-10A 7.25m3/min	1	9.6	9.6
50	吸附式微热干燥机	SLAD-8MXF 8.5m3/min	1	1.80	1.8
51	三级过滤器	HC/HT/HA-8 8.5m3/min	3	0.2	0.6
52	储气罐	1m3/10kg	1	1.1	1.1
53	纯化水机组	W1000//HSRO+EDI	1	89.0	89
54	冷水机组	30HXC165B	2	40.0	80
55	冷却塔	CDW-125ASY-X	2	20.0	40
56	泵	—	8	1.0	8
合计			143		3,664.56

②原料药车间设备购臵明细表

序号	设备名称	主要规格型号	数 量	单价 （万元）	总价 （万元）
一、缩合/酯化
1	反应罐	立式盆盖底 夹套	1	2.40	2.40
2	立式列管回流冷凝器	DN150.140.08.1000-3.5	1	0.86	0.86
3	计量罐	立式盆盖底	1	0.15	0.15
4	计量罐	立式盆盖底（丙酮）	1	1.7	1.70
5	压滤罐	压滤罐	1	2	2.00
6	盐水配制罐	立式盆盖底，夹套	1	1.6	1.60
7	乙醇计量罐	立式盆盖底	1	1.9	1.90
8	计量罐	立式盆盖底（丙酮）	1	1.7	1.70
9	反应罐	立式盆盖底 夹套	1	2.40	2.40

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10	立式列管回流冷凝器	DN200.200.08.1000-5	1	1.09	1.09
11	立式列管回流冷凝器	DN200.200.08.1000-5	1	1.09	1.09
12	计量罐	立式盆盖底（二氯甲烷）	1	2.3	2.30
13	全翻盖上卸料密闭离心 机	PQFB800N	1	9.45	9.45
14	接收地槽	方形	1	0.8	0.80
15	母液储罐	立式盆盖底	1	5.1	5.10
16	母液储罐	立式盆盖底	2	2.4	4.80
17	二氯甲烷储罐	立式盆盖底	1	2.4	2.40
18	烘箱	CT-C-I防爆型 双门双 车	1	5	5.00
19	稀乙醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
20	稀丙酮输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
21	稀二氯甲烷输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
二、水解
22	反应罐	立式盆盖底 夹套	1	8.3	8.30
23	配碱罐	立式盆盖底，夹套	1	5.9	5.90
24	立式列管回流冷凝器	DN200.200.08.1000-5	1	10.9	10.90
25	水洗罐	立式盆盖底 夹套	1	11.7	11.70
26	全翻盖上卸料密闭离心 机	PQFB800H	1	13.09	13.09
27	接收地槽	方形	1	0.8	0.80
28	母液储罐	立式盆盖底	1	3.6	3.60
29	稀甲醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
30	酸化罐	立式盆盖底，夹套	1	3.30	3.30
31	立式螺旋缠绕式回流冷 凝器	QL6.55.08.750-3.5	1	1.32	1.32
32	配酸罐	立式盆盖底 夹套	1	2.70	2.70
33	盐酸计量罐	立式盆盖底	2	0.15	0.30
34	计量罐	立式盆盖底	1	1.6	1.60
三、水解物精制
35	溶解罐	立式盆盖底 夹套	1	11.7	11.70
36	立式列管回流冷凝器	DN100.76.08.1000-2	1	0.61	0.61
37	压滤罐	压滤罐	1	2	2.00

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38	计量罐	计量罐	立式盆盖底（甲醇）	1	1.5	1.50
39	浓缩罐		立式盆盖底 夹套	2	11.7	23.40
40	立式螺旋缠绕式冷凝器		QL9.99.08.1000-8	2	2.11	4.22
41	周转罐		立式盆盖底 夹套	2	11.7	23.40
42	全翻盖上卸料密闭离心 机		PQFB1000N	1	11.73	11.73
43	接收地槽		方形	1	0.8	0.80
44	母液储罐		立式盆盖底	2	3.6	7.20
45	稀甲醇输送泵		磁力泵	1	0.8	0.80
四、精制
46	溶解罐		立式盆盖底 夹套	1	5.9	5.90
47	立式螺旋缠绕式回流冷 凝器		QL5.36.08.1000-2.8	1	1.11	1.11
48	过滤器		1u	1	1	1.00
49	结晶罐		立式盆盖底 夹套	1	6	6.00
50	立式螺旋缠绕式回流冷 凝器		QL5.36.08.1000-2.8	1	1.11	1.11
51	全翻盖上卸料密闭离心 机		PQFB1000N	1	11.73	11.73
52	接收地槽		方形	1	0.8	0.80
53	母液储罐		立式盆盖底	1	2.4	2.40
54	稀乙醇输送泵		磁力泵	1	0.8	0.80
55	双锥真空干燥器		SZG-300	1	6.5	6.50
56	烘箱		CT-C-O防爆型 单门单 车	1	4.00	4.00
五、溶媒回收
57	醇类回收装臵	生产能力1700kg/h 包括：蒸馏塔、蒸馏釜、 冷凝器、冷却器、接收罐 等		1	72	72.00
58	回收醇类输送泵	磁力泵		1	0.8	0.80
59	回收丙酮输送泵	磁力泵		1	0.8	0.80
60	回收二氯甲烷输送泵	磁力泵		1	0.8	0.80
61	回收乙醇储罐	立式盆盖底		1	6.7	5.50
62	回收乙醇输送泵	磁力泵		1	0.9	0.90
63	回收甲醇储罐	立式盆盖底		1	6.7	5.50

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64	回收甲醇输送泵	磁力泵	1	0.9	0.90
65	回收丙酮储罐	立式盆盖底	1	5.1	2.70
66	回收丙酮输送泵	磁力泵	1	0.9	0.90
67	回收二氯甲烷储罐	立式盆盖底	1	5.1	5.50
68	回收二氯甲烷输送泵	磁力泵	1	0.9	0.90
69	二氯甲烷储罐	立式盆盖底	1	6.5	5.50
70	稀二氯甲烷储罐	立式盆盖底	2	6.7	13.40
71	稀二氯甲烷输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
72	稀甲醇储罐	立式盆盖底	1	3.3	3.30
73	稀甲醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
74	稀乙醇储罐	立式盆盖底	1	3.3	3.30
75	稀乙醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
76	不锈钢清洗罐	立式盆盖底	2	1.7	3.40
六、辅助设备
77	真空缓冲罐	立式盆盖底	2	0.6	1.20
78	真空泵	往复式真空泵，耐腐蚀	3	5.6	16.80
79	纯化水系统	W500//HSRO	1	76	76.00
80	空压机	L18-8A 3.23m3/min	1	6	6.00
81	吸附式微热干燥机	SLAD-3MXF 3.8m3/min	1	1.2	1.20
82	三级过滤器	HC/HT/HA-3 3.6m3/min	3	0.15	0.45
83	储气罐	0.6m3/8kg	1	0.7	0.70
84	不锈钢制品	—	1	50	50.00
85	冷水机组	TWS90MCC2	1	40	40.00
86	冷却塔	CDW-75ASY-X	1	20	20.00
87	冷却水泵	—	8	1	8.00
88	制氮机	PSA-3.0	1	15	15.00
89	低温冷水机组	DLW-BS2-340Y	1	60	60.00
合计			109		666.01

③质量管理部设备购臵明细表

序号	设备名称	生产厂家/ 型号	数量	单价（万元 /个、台）	总价（万元）
1	高效液相色谱仪	安捷伦	1	51	51

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2	气相色谱仪	安捷伦	1	52	52
3	总有机碳分析仪	GE	1	35	35
4	红外分光光度计	PE公司	1	23	23
5	紫外分光光度计	PE公司	1	8	8
6	智能药物溶出仪	天津天发	1	6	6
7	生物安全柜	47000	1	1.7	1.7
8	生物安全柜	苏净	1	4.7	4.7
9	电子调温电炉	龙口	1	0.012	0.012
10	电子调温电炉	龙口	5	0.012	0.06
11	高速离心机	上海卢湘	1	0.75	0.75
12	溶剂过滤器	天津奥特 赛恩斯	1	0.25	0.25
13	三用紫外分析仪	上海康华	1	0.2	0.2
14	熔点仪	天大天发	1	6	6
15	调速多用振荡器	常州国华	1	0.2	0.2
16	自动旋光仪	上海物理 光学仪器	1	3	3
17	电热恒温干燥箱	上海新苗	1	0.7	0.7
18	电热鼓风干燥箱	上海新苗	2	0.55	1.1
19	真空干燥箱	上海新苗	1	1.65	1.65
20	压力灭菌器	致微	1	3.5	3.5
21	压力灭菌器	致微	1	2	2
22	高温炉	龙口源邦	1	0.45	0.45
23	自动电位滴定仪	瑞士万通	1	11	11
24	酸度计	奥豪斯	1	0.5	0.5
25	偏光显微镜	南京永新	1	3	3
26	电子天平	奥豪斯	1	5	5
27	电子天平	奥豪斯	1	1.3	1.3
28	电子天平	奥豪斯	1	1.3	1.3
29	电子天平	奥豪斯	2	0.52	1.04
30	硬度测定仪	天大天发	1	2.6	2.6
31	保险箱	苏州安固	1	0.2	0.2
32	旋转仪粘度计	上海方瑞	1	0.6	0.6
33	脆碎度检查仪	天大天发	1	0.5	0.5
34	脆碎度检查仪	天大天发	1	0.5	0.5
35	药品冷藏箱	青岛海尔	1	0.9	0.9

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36	冰箱	青岛海尔	1	0.32	0.32
37	铂金坩锅及铂金包头 钳	天津	1	1.5	1.5
38	霉菌培养箱	上海	1	1.6	1.6
39	生化培养箱	上海新苗	2	1.6	3.2
40	恒温恒湿箱	施都凯	1	8.9	8.9
41	恒温恒湿箱	施都凯	2	8.9	17.8
42	卤素水分快速测定仪	奥豪斯	2	2	4
43	浮游菌采样器	苏州宏瑞	1	1.2	1.2
44	尘埃粒子计数器	苏州宏瑞	1	2.6	2.6
45	电导率仪	奥豪斯	1	0.4	0.4
46	超声波清洗机	昆山舒美	1	0.85	0.85
47	恒温水浴锅	上海新苗	2	0.15	0.3
48	恒温水浴锅	上海新苗	1	0.2	0.2
49	洗衣机	青岛海尔	1	0.33	0.33
50	韦氏比重秤	上海方瑞	1	0.45	0.45
51	电子温湿度记录仪	深圳华图	4	0.18	0.72
52	匀浆仪	金坛国旺	1	0.17	0.17
53	微生物检测薄膜过滤 装臵	杭州泰林	1	0.6	0.6
54	菌落计数器	杭州迅数	1	0.5	0.5
55	纯化水机	上海阳沦	2	3.5	7
56	试验台、试剂柜	—	1	40	40
57	不锈钢制品	—	1	5	5
合计			71		327.35

④工程部设备购臵明细表

序 号	设备名称	厂家、型号/配臵	数量	单价（万元）	总价（万元)
1	电导率仪	DDS-308F	2	0.5	1
2	电子温度记录仪	ELR9018S	1	2	2
3	臭氧浓度检测仪	AP-S-03	1	0.6	0.6
4	数字风速仪	ST-733	1	0.6	0.6
5	转速表	DY2235A	1	0.4	0.4
6	噪声仪	TES-1352	1	0.2	0.2

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7	照度仪	TES-1336	1	0.2	0.2
8	风量仪	FL-A1	1	0.5	0.5
9	滤芯完整性测试装臵	Integtest V6.0	1	1.5	1.5
合计			10		7.00

⑤储运部设备明细表

序号	设备名称	规格型号	数量（台/个）	单价 （万元）	总价 （万元）
1	窄通道货位	—	1,880	0.016	30.08
2	托盘	—	2,500	0.026	65
3	三向堆垛拣选叉 车	K15	1	120	120
4	配重式叉车	E20P	1	18	18
合计			4,382		233.08

6 、项目的组织实施及计划进度

本项目的建设期为 32 个月，项目的主要内容包括厂房的净化及 装修、设备采购及安装、药品生产许可证申请及药品生产技术转让，

具体情况如下表所示。

阶段	1-4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14-20	21	22-32
厂房净化、装修
设备采购
设备调试安装
申请、核发药品生产许可 证
产品工艺优化研究
全面质量研究与提升
工厂软硬件准备与GMP认 证
元治等药品工艺验证
元治等药品稳定性考察及 质量对比、检验方法验证
元治等药品生产技术转让

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7 、项目的经济效益

本项目建设完成后，达到设计产能后的销售收入为 21,500.00 万 元，年度利润总额为 4,807.34 万元，内部收益率为 25.69%（所得税

后），具体情况如下表所示。

序号	项 目	指标	备注
1	营业收入	21,500.00万元	达产后正常年度数值
2	利润总额	4,807.34万元	达产后正常年度数值
3	税后利润	3,605.51万元	达产后正常年度数值
4	内部收益率	25.69%	所得税后
5	投资回收期	5.68年	所得税后、含建设期

（六）华素制药品牌建设

1 、项目基本情况

本项目由华素制药实施，主要针对华素制药两个主力 OTC 产品 — “ ” 华素片、飞赛乐及华素 愈创 牙膏的目标市场，通过广告、公关传 播、娱乐营销和社会化营销等方式来进行品牌系统建设与提升，进而 提高华素制药的品牌影响力。本项目总投资额 18,000.00 万元，其中 广告费用 13,724.00 万元，公关传播费用 2,054.00 万元，娱乐营销 1,100.00 万元，跨品牌合作费用 250.00 万元，制作费用 872.00 万元， 资金来源全部为本次非公开发行股票募集资金，具体投入情况如下表 所示：

所示：
序号	媒体类型	金额（万元）
1	一、广告	13,724.00
1.1	1、电视	7,200.00
1.1.1	（1）省级卫视	2,900.00
1.1.2	（2）都市频道	4,300.00

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1.2	2、网络	1,500.00
1.3	3、户外广告	3,824.00
1.3.1	（1）公交视频	1,147.20
1.3.2	（2）公交车身	1,338.40
1.3.3	（3）交通枢纽	764.80
1.3.4	（4）户外大牌和LED	573.60
1.4	4、广播广告	1,200.00
2	二、公关传播	2,054.00
2.1	1、百度	780.00
2.2	2、社会化营销	470.00
2.3	3、品牌活动	780.00
2.4	4、媒体维护费	24.00
3	三、娱乐营销	1,100.00
4	四、跨品牌合作	250.00
5	五、制作费	872.00
5.1	1、广告创意与拍摄	320.00
5.2	2、设计费	317.00
5.3	3、制作费	100.00
5.4	4、礼品费	90.00
5.5	5、网站、微网站建设	15.00
5.6	6、企业宣传册	30.00
	合计	18,000.00

2 、项目建设的必要性分析

（ 1 ）品牌建设是实施公司产品创新战略的需要

首先，品牌具有识别商品的功能，为广告宣传等促销活动提供了 基础，对消费者购买商品起着导向作用；其次，有法律保护的商标专 用权，将有力遏制不法竞争者对华素制药相关产品市场的侵蚀；第三， 商誉好的商标，有利于新产品成功的进入市场。例如，正是基于华素 制药的“华素片”在口、喉健康领域取得的良好业绩及“华素”的品牌优 势，华素制药推出的“华素愈创牙膏”才能在上市的第一时间得到市场

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的广泛认可。

（ 2 ）品牌建设是提高公司产品质量和企业形象的需要

品牌是药品质量内涵和市场价值的评估系数和识别徽记，是公司 参与市场竞争的重要资本。公司为了在竞争中取胜，必然要精心维护 品牌商誉，对产品质量愈加重视，时刻都以公司品牌声誉为重。创立 名牌的过程必然是产品质量不断提高和树立良好企业形象的过程。华 素制药通过二十多年的努力，在产品研发及质量管理上已经形成了一 套现代化、科学化、规范化的管理体系。未来，在大健康领域，华素 制药将在延续原有管理经验的基础上，不断提升和改进产品质量，以 不断提升其品牌形象，实现公司的可持续发展。

（ 3 ）品牌建设是保护消费者利益的需要

品牌在产品的销售过程中，是产品品质的基本保证。良好的品牌 声誉给消费者提供了无形的产品质量保证，即使产品质量出现问题， 消费者的损失也能得到及时的偿付。正是基于这样的认识，在华素制 药的发展过程中，公司重视产品质量及售后服务，努力提升“华素”品 牌的声誉，在消费者心中形成了良好的口碑和知名度，也有效的维护 了消费者的核心利益。公司的知名产品“华素片”及预防、治疗晕车的 药品“飞赛乐”正是公司长期坚持不懈的塑造公司品牌的产物。

（ 4 ）品牌建设是提高公司凝聚力的需要

品牌建设是企业文化的重要组成部分，也是增强企业凝聚力和员 工向心力的重要载体。具有知名品牌的公司在其运营管理中更容易统 一员工的思想意志，员工的对公司的认同感和归属感更强，易于形成

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强大的凝聚力。同时，强烈的认同感，能调动职工的积极性及主动性， 也更能有效的提高生产率及产品质量。

3 、项目建设的可行性分析

（ 1 ）强大品牌影响力

药品品牌的形成主要源于长期以来消费者对药品疗效的认可及 良好的消费体验。华素制药通过二十多年的行业积累和过硬的产品质 量及疗效，“华素片”已成为国内口、喉健康行业知名的品牌之一。此 外，晕车药品牌“飞赛乐”更是成为了预防、治疗晕动症的领导品牌。 强大的牌影响力为本项目的顺利实施提供了基本保障。

（ 2 ）丰富的品牌建设经验

在二十多年的发展历程中，华素制药以过硬的产品品质和消费者 的良好体验为基础，在规模不断扩大的同时，逐渐形成了良好的口碑 和知名度，创立了“华素”这一医药行业的知名品牌。为稳固及提升公 司的品牌影响力，公司每年投入约 5,000.00 万元-6,000.00 万元进行品 牌宣传及推广，在塑造制药行业品牌方面有着丰富的经验，这些经验 为本项目的实施提供了有力保障。

（ 3 ）优秀的品牌管理团队

公司现有的品牌管理团队在具有丰富的医药行业品牌管理经验， 在品牌定位、品牌设计、品牌推广等方面均积累了丰富的经验。此外， 公司还先后聘请多名整合营销传播、品牌策划、公关关系管理等高级 专业人才，充实品牌管理队伍。

除了加强内部品牌管理团队的建设外，公司近几年不断加强和外

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部优秀的品牌管理专业公司、公共关系管理专业公司、平面设计专业 公司合作，弥补了自身品牌管理的不足，提升了品牌管理水平。优秀 的品牌管理团队为本项目的顺利实施提供了强有力的人力资源保障。

4 、项目建设具体内容与产品方案

（ 1 ）广告传播

①投放策略

序号	策略	具体内容
1	品牌空中化、产品地 面化传播	选择中央电视台作为品牌传播阵地，地面媒体作 为产品传播阵地，既能广泛覆盖，又能渗入目标 人群，深度传播产品理念，迅速提升知名度
2	互动化	深入分析用户购买动机，结合产品及用户喜好， 策划互动活动，增强用户粘性
3	重点化	针对公司主要产品和主要市场，继续重点投入
4	促销化	配合终端药店促销活动，利用广告形式进行促销 内容的广泛传播

②地区选择策略

公司会为不同产品圈定不同的重点传播地区，选择当地受众最熟

悉的媒介形式传递品牌及产品信息，具体投放地区如下表所示。

产品	重点城市	辅要城市
飞赛乐	北京、上海、广东、四川、浙 江、江苏、山东、陕西、湖北	天津
华素愈创牙膏	北京、上海、 广东、天津	四川、浙江、江苏 山东、 陕西、湖北
华素片	四川、浙江、江苏	—

③ 投放媒体策略

序号	投放媒体	具体内容
1	中央电视台	以中央电视台作为品牌空中传播阵地，延续品牌 传播习惯，采取“防守型”策略，保持知名度
2	省级卫视	做为品牌传播进攻阵地，传播品牌美誉度，提升 消费者偏好度。以卫视的自制综艺节目和影视剧 套播广告为主
3	都市频道	作为产品及品牌深度渗透的阵地。在产品的重点

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		市场选择当地准强势频道，做医药健康类栏目冠 名或强势栏目的中插广告
4	户外广告	拟在全国重点市场的市内公交视频、公交车身、 公交站牌、户外大牌及LED、著名的旅游景点、 高速公路沿线、长途大巴站、高铁枢纽站点、列 车车厢等投放户外广告。计划在节假日出行高峰 投放飞赛乐品牌广告；在一线城市口腔医院附近 的公交站牌及户外投放愈创牙膏广告
5	互联网广告	结合产品销售季节，选择产品的销售旺季或牙膏 重点推广周期，在大型门户网站投放品牌及产品 广告
6	精准广告	结合公关活动和事件营销需求，投放DSP精准广 告
7	视频电视广告	网台联动，内容为王；打造品牌传播生态闭环系 统；媒体选择拟考虑优酷土豆、爱奇艺和腾讯视 频，形式拟选择影视剧或综艺节目的贴片广告
8	广播广告	分析飞赛乐的消费者体验环节，在重点城市选择 当地准强势广播平台投放广播广告；目前已经合 作的广播媒体有中央人民广播电台文艺之声 FM106.6，计划投放的媒体包括中央人民广播电台 音乐之声、羊城交通台等。

（ 2 ）公关传播

①搜索引擎

公司拟加强搜索引擎营销（SEM）、搜索引擎优化（SEO）力度， 利用口碑营销和社会化营销，传播华素制药品牌。初步拟合作的平台 有：百度、新浪、搜狐、网易、凤凰网、天涯论坛和西祠胡同等。 ②自营媒体

公司拟充分利用微博、微信，打造自媒体阵地，实现管理工具、 舆情分析、SCRM 系统和大数据挖掘等社交媒体营销；同时，公司还 计划通过自营媒体平台来对用户互动管理，实现对目标受众的广泛传 播和持续教育（医生、店员、消费者）；开通微店，实现 OTC 全线产 品的在线展示和销售；建设微网站，以官方微信作为入口，让网友了

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解华素品牌的基本信息以及大事件信息，并深入了解华素品牌及热点 新闻和活动。

（ 3 ）娱乐营销

公司将延续 2014 年华素愈创牙膏上市时关于“治愈”方面的定位， “ ” — 强化自身的 治愈 功能，对品牌进行人格化定位 洋溢着暖男气质的 治愈系华叔。通过治愈系内容推送强化治愈属性，结合张信哲“情歌 ” · 王子 的形象，继续赞助其【还爱 光年】世界巡回演唱会，使牙膏的 治愈功能和张信哲情歌的心理治愈功能紧密结合，打造通过“张信哲 — — ” 治愈粉丝情伤 粉丝治愈张信哲 华素治愈大家 ，强化多方参与者 的“共情点”，并围绕“治愈张信哲”展开一系列营销，使牙膏的“治愈” 功能定位深入人心。

（ 4 ）跨品牌合作

公司将和银行、电信、航空公司、餐饮、滴滴打车和宝驾租车等 公司开展跨品牌合作，提高华素系列产品的影响力并向销售转化。与 这些品牌的合作形式分为几种：第一、在银行、电信行业的客户端上， 将华素愈创牙膏作为积分兑换礼品，供广大客户选择，提高产品曝光 率并引导消费者试用；第二、在银行、电信行业的电子商城页面，将 华素愈创牙膏作为优质产品推荐，并在电子商城售卖，提高华素产品 的销售转化；第三、在航空公司（如海航）的商城上，销售华素愈创 牙膏、飞赛乐，让用户在长途旅行中有更多的时间了解产品，同时产 生购买意向；第四、与餐饮业合作。将牙膏试用装作为礼品赠送给高 端餐饮行业消费的客户，尤其是以麻烫风味为主的川菜、湘菜、烧烤、

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火锅等餐厅，在消费者心目中树立吃完麻辣食品一定要用华素愈创牙 膏保护口腔的观念；第五、与滴滴打车、宝驾租车等公司合作，将飞 赛乐作为标准配套产品放在车内，免费提供给广大打车的客人或租车 出行人员，提高产品的知名度和美誉度。

（ 5 ）媒体制作

在华素制药的品牌建设及传播过程中，需要制作相应的物料配合， 包括产品广告片、企业专题片、主题、促销海报、DM 单页、产品说 明书、促销礼品、现场搭建等。目前，公司已经有华素片和飞赛乐的 电视广告版本，在持续的品牌建设过程中，还需要制作华素愈创牙膏 的电视广告片、病毒视频、广播广告、平面主题海报等。电视广告和 病毒视频将以比稿的形式确定最后的供应商，平面设计公司已经签约 国内知名的品牌顾问公司。其他的物料制作公司将根据实际需求和公 司规定选择合适的供应商。

6 、项目的组织方式、项目周期及实施进展情况

本项目计划投放周期为 36 个月，具体进度如下表所示。

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6 、经济效益分析

本项目为非生产项目，虽然不直接产生经济效益，但通过本项目 的实施，可以明显提高公司的品牌影响力，同时提升公司的销售业绩， 为公司营业收入的稳步增长提供了基本保障。

（七）补充流动资金

1 、项目基本情况

本次拟使用募集资金金额中的 20,757.07 万元（含发行费用）补 充流动资金，增强公司的资金实力。

2 、项目必要性分析

（ 1 ）降低资产负债率，提高投融资能力，拓展公司发展空间

公司目前的资产负债率较高，短期偿债压力较大。通过本次非公 开发行募集资金补充营运资金，将会降低公司的资产负债率，使公司 的财务状况得到一定程度的改善，提高公司的资本实力，并使公司未 来债务融资能力有所提高，有机会获得融资成本更低的资金，从而有 助于支持公司经营业务发展。

（ 2 ）增强资本实力，保障公司快速发展的资金需求

医药业务作为公司的主要业务板块，受到了公司管理层的高度重 视，公司在未来的发展中将不断加大对医药板块的投入，对流动资金 的需求也会大大增加。

三、本次募集资金运用对公司经营管理和财务状况的影响

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本次非公开发行完成后，公司的资本实力和抗风险能力将得到进 一步增强，有利于公司未来各项业务的发展和公司发展战略的实施， 有利于提高公司的持续经营能力和盈利能力。本次募集资金运用后， 公司净资产最多将增加 12 亿元，公司各项偿债指标如资产负债率将 大幅下降、流动比率将大幅度提高，公司财务状况将大为改善，盈利 能力和现金流水平也将得到提高。

四、本次募集资金投资项目涉及的报批事项

本次募集资金投资项目“山东华素原料药及固体口服制剂生产线 建设”已取得威海市环翠区发改局的登记备案证明（登记备案证号： 1510010010）及威海市环保局环翠分局环评批复（威环环[2015]5 号）。 本次募集资金投资项目“盐酸苯环壬酯片和盐酸纳曲酮增加新适应症 项目”新药的上市尚需药监部门的审批。

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