BEIJING CENTERGATE TECHNOLOGIES (HOLDING) CO., LTD — Capital/Financing Update 2015

Mar 27, 2015

股票简称：中关村 股票代码：000931 上市地点：深圳证券交易所

北京中关村科技发展（控股）股份有限公司

2015 年度非公开发行股票预案

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二O 一五年三月

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公司声明

• 1 、本公司及全体董事、监事、高级管理人员承诺本预案内容不存在虚假记载、 误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律 责任。

• 2 、本次非公开发行 A 股股票完成后，公司经营与收益的变化，由公司自行负责； 因本次非公开发行 A 股股票引致的投资风险，由投资者自行负责。

• 3 、本预案是公司董事会对本次非公开发行股票的说明，任何与之相反的声明均 属不实陈述。

• 4 、投资者如有任何疑问，应咨询自己的股票经纪人、律师、专业会计师或其他 专业顾问。

• 5 、本预案所述事项并不代表审批机关对本次非公开发行股票相关事项的实质性 判断、确认、批准或核准，本预案所述本次非公开发行股票相关事项的生效和完 成尚待取得有关审批机关的批准或核准。

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特别提示

1 、北京中关村科技发展（控股）股份有限公司本次非公开发行股票相关事 项已经公司 2015 年 3 月 27 日第五届董事会 2015 年度第二次临时会议审议通过， 但尚须公司股东大会审议批准及中国证监会核准。

2 、本次非公开发行股票的发行对象为包括控股股东国美控股在内的不超过 十名的特定对象。其中，国美控股承诺以现金方式按照与其他发行对象相同的认 购价格认购，认购金额为 4 亿元。除国美控股外，其他发行对象的范围为：符合 法律法规规定的证券投资基金管理公司、证券公司、信托投资公司、财务公司、 保险机构投资者、合格境外机构投资者及其他符合法律法规规定的法人、自然人 或其他合格投资者等。所有发行对象均以现金方式认购本次非公开发行的股票。 国美控股所认购的本次非公开发行股票的限售期为三十六个月，其他特定投 资者认购的本次非公开发行股票的限售期为十二个月，限售期自本次非公开发行 结束之日起开始计算。

3 、本次非公开发行股票的定价基准日为公司第五届董事会 2015 年度第二次 临时会议决议公告日（ 2015 年 3 月 28 日），发行价格为不低于定价基准日前 20 个交易日公司股票交易均价的 90% （即： 8.57 元 / 股）。最终发行价格将在公司取 得中国证监会发行核准批文后，按照相关规定，根据竞价结果由公司董事会根据 股东大会授权与保荐机构（主承销商）协商确定。若公司股票在本次发行定价基 准日至发行日期间发生派息、送股、资本公积金转增股本、配股等除权、除息事 项，本次发行价格将进行相应调整。

国美控股不参与本次非公开发行定价的市场询价过程，但接受市场询价结果 并与其他投资者以相同价格认购。

4 、本次非公开发行股票数量为不超过 14,002.33 万股，在该上限范围内，董 事会提请股东大会授权董事会根据实际情况与保荐机构（主承销商）协商确定最 终发行数量。若公司股票在本次发行定价基准日至发行日期间发生派息、送股、 资本公积金转增股本、配股等除权、除息事项，本次发行数量将进行相应调整。

5 、本次非公开发行股票的募集资金总额（含发行费用）不超过 120,000.00 万元，扣除发行费用后拟用于以下项目：

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单位：万元

		单位：万元
序号	用途	金额
1	偿还控股股东国美控股借款本金	35,600.00
2	偿还中关村建设非经营性占款（专项用于其偿还银行贷款 并解除担保）	14,000.00
3	偿还北京市自来水集团欠款	8,000.00
4	偿还子公司四环医药私募债	5,670.00
5	与军科院毒物药物研究所共建药物代谢平台	2,100.89
6	盐酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项目	4,950.00
7	收购子公司山东华素少数股东权益	1,500.00
8	山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设	9,422.04
9	华素制药品牌建设	18,000.00
10	补充流动资金	20,757.07
合计		120,000.00

• 6 、根据中国证监会《关于进一步落实上市公司现金分红有关事项的通知》、

• 《中国证监会关于进一步推进新股发行体制改革的意见》、《上市公司监管指引第

• 3 号 — 上市公司现金分红》及《上市公司章程指引》（ 2014 年修订）等有关规定， 公司进一步完善了股利分配政策。关于公司利润分配政策、最近三年现金分红情 况及未来三年分红规划等，请参见本预案 “ 第七节公司利润分配政策和现金分红 情况 ” 的相关披露。

• 7 、本次非公开发行股票不会导致公司股权分布不具备上市条件。

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目录

公司声明 .................................................................... 2 特别提示 .................................................................... 3 释义 ........................................................................ 9 第一节 本次非公开发行股票方案概要 ......................................... 11 一、发行人基本情况 ............................................................................................................. 11 二、本次发行的背景和目的 ................................................................................................. 11 （一）本次非公开发行的背景 ..................................................................................... 11 （二）本次非公开发行的目的 ..................................................................................... 13 三、发行对象及其与公司的关系 ......................................................................................... 13 四、发行股份的价格及定价原则、发行数量、限售期 ..................................................... 13 （一）发行股票的种类和面值 ..................................................................................... 13 （二）发行数量 ............................................................................................................. 14 （三）发行方式 ............................................................................................................. 14 （四）发行价格和定价方式 ......................................................................................... 14 （五）限售期 ................................................................................................................. 14 五、募集资金投向 ................................................................................................................. 15 六、本次发行是否构成关联交易 ......................................................................................... 15 七、本次发行是否导致公司控制权发生变化 ..................................................................... 16 八、本次非公开发行的审批程序 ......................................................................................... 16 第二节 董事会确定的发行对象基本情况 ....................................... 17 一、国美控股概况 ................................................................................................................. 17 二、国美控股的股权控制关系结构图 ................................................................................. 17 三、国美控股最近三年的主营业务及经营情况 ................................................................. 17 四、国美控股最近一年简要合并财务会计报表 ................................................................. 18 五、国美控股及其董事、监事、高级管理人员最近五年受处罚及仲裁情况 ................. 19 六、本次发行完成后，同业竞争和关联交易情况 ............................................................. 19

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七、本次发行预案披露前24 个月内发行对象及其控股股东、实际控制人与上市公司之

间的重大交易情况 ................................................................................................................. 19 第三节 附条件生效的股份认购合同摘要 ....................................... 20 一、合同主体及签订时间 ..................................................................................................... 20 二、认购价格及数量 ............................................................................................................. 20 （一）认购价格 ............................................................................................................. 20 （二）认购数量 ............................................................................................................. 20 三、认购方式、支付方式 ..................................................................................................... 21 （一）认购方式 ............................................................................................................. 21 （二）支付方式 ............................................................................................................. 21 四、限售期 ............................................................................................................................. 21 五、合同生效条件 ................................................................................................................. 21 六、违约责任 ......................................................................................................................... 21 第四节 董事会关于本次募集资金使用的可行性分析 ............................ 22 一、本次募集资金使用计划 ................................................................................................. 22 二、本次募集资金使用的必要性及可行性分析 ................................................................. 23 （一）偿还公司借款 ..................................................................................................... 23 （二）与军科院毒物药物研究所合作共建药物代谢平台 ......................................... 23 （三）盐酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项目 ............................................. 31 （四）收购山东华素少数股东所持 20% 股权 ............................................................. 44 （五）山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设 ................................................. 47 （六）华素制药品牌建设 ............................................................................................. 59 （七）补充流动资金 ..................................................................................................... 65 三、本次募集资金运用对公司经营管理和财务状况的影响 ............................................. 66 四、本次募集资金投资项目涉及的报批事项 ..................................................................... 66 第五节 董事会关于本次发行对公司影响的讨论与分析 ........................... 67 一、本次发行后公司业务及资产整合计划 ......................................................................... 67 二、本次发行后公司章程、股东结构、高管人员结构以及业务收入结构的变动情况 . 67 （一）发行后公司章程变动情况 ................................................................................. 67 （二）发行后上市公司股东结构变动情况 ................................................................. 67 6 / 76

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（三）高管人员结构的变化情况 ................................................................................. 67 （四）发行后公司业务收入结构变动情况 ................................................................. 67 三、本次发行后公司财务状况、盈利能力及现金流量的变动情况 ................................. 67 （一）对公司财务状况的影响 ..................................................................................... 67 （二）对公司盈利能力的影响 ..................................................................................... 68 （三）对公司现金流量的影响 ..................................................................................... 68 四、公司与控股股东及其关联人之间的业务关系、管理关系、关联交易及同业竞争等 变化情况 ................................................................................................................................ 68 五、本次发行完成后，公司的资金占用和担保情况 ......................................................... 68 六、本次发行对公司负债情况的影响 ................................................................................. 69 第六节 本次股票发行相关的风险说明 ......................................... 70 一、经营风险 ......................................................................................................................... 70 （一）药品价格下降风险 ............................................................................................. 70 （二）市场竞争风险 ..................................................................................................... 70 二、管理风险 ......................................................................................................................... 70 三、募集资金投资项目风险 ................................................................................................. 70 （一）募集资金投资项目实施风险 ............................................................................. 70 （二）新药研发风险 ..................................................................................................... 71 四、与本次发行相关的风险 ................................................................................................. 71 （一）审批风险 ............................................................................................................. 71 （二）股市波动风险 ..................................................................................................... 71 （三）净资产收益率下降风险 ..................................................................................... 71 第七节 公司利润分配政策和现金分红情况 ....................................... 72 一、公司的利润分配政策 ..................................................................................................... 72 （一）利润分配的原则 ................................................................................................. 72 （二）利润分配的决策程序和机制 ............................................................................. 72 （三）利润分配的执行程序 ......................................................................................... 72 二、公司最近三年利润分配及未分配利润使用情况 ......................................................... 72 （一）公司最近三年利润分配 ..................................................................................... 73 （二）公司未分配利润使用情况 ................................................................................. 73

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三、公司未来分红规划 ......................................................................................................... 73 （一）本规划的制定原则 ............................................................................................. 73 （二）公司制定本规划考虑的因素 ............................................................................. 73 （三）本规划的制定周期及调整的决策机制 ............................................................. 73 （四）公司未来三年（ 2015 年 -2017 年）股东回报规划的具体内容 ................... 74 （五）差异化的现金分红政策 ..................................................................................... 75 （六）利润分配方案的决策机制 ................................................................................. 75 （七）附则 ..................................................................................................................... 76

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释义

本预案中，除另有说明外，下列词语或简称具有如下特定含义：

中关村、上市公司、本公司	指	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司
中关村建设	指	北京中关村开发建设股份有限公司，公司已于 2014年12月将持有其90%股份出售，目前持有 其4%的股份
四环医药	指	北京中关村四环医药开发有限责任公司，中关村 的控股子公司，持有其99%股权
山东中关村	指	山东中关村医药科技发展有限公司，中关村的子 公司，中关村与四环医药合计持有其100%股权
华素制药	指	北京华素制药股份有限公司，公司的控股孙公 司，通过子公司四环医药持有其94.21%股权
华夏药业	指	华夏药业集团有限公司
山东华素	指	山东华素医药科技有限公司，公司控股孙公司， 通过孙公司华素制药持有其80%股权
四环医药私募债	指	北京中关村四环医药开发有限责任公司2012 年 中小企业私募债（第一期）
军科院、军事医学科学院	指	中国人民解放军军事医学科学院
CFDA	指	国家食品药品监督管理总局
本次发行、本次非公开发行	指	中关村以非公开发行的方式，向特定对象发行不 超过14,002.33万股人民币普通股股票的行为
本预案	指	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司2015 年度非公开发行股票预案
定价基准日	指	中关村第五届董事会2015 年度第二次临时会议 决议公告日（2015年3月28日）
国美控股	指	国美控股集团有限公司，系公司控股股东，现持 有公司23.43%股份

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公司股东大会、股东大会	指	中关村股东大会
公司董事会、董事会	指	中关村董事会
公司章程	指	北京中关村科技发展（控股）股份有限公司章程
募投项目、本次募投项目	指	本次非公开发行股票募集资金投资项目
中国证监会	指	中国证券监督管理委员会
元、万元	指	人民币元、万元

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第一节 本次非公开发行股票方案概要

一、发行人基本情况

公司名称 北京中关村科技发展（控股）股份有限公司 英文名称 BEIJING CENTERGATE TECHNOLOGIES (HOLDING) CO., LTD. 公司住所 北京市海淀区中关村南大街 32 号 公司类型 其他股份有限公司（上市） 股票简称 中关村 股票代码 000931 注册资本 674,846,940 元 上市地点 深圳证券交易所 营业执照注册号 110000000428646 设立日期 1999 年 6 月 8 日 法定代表人 侯占军 董事会秘书 黄志宇 经营范围 高新技术和产品的开发、销售；科技项目、 建设项目投资；各类工业、民用、能源、交 通、市政、地铁、城市铁路、高速公路建设 项目工程总承包；建筑设计；建筑装饰、装 修；设备安装；房地产开发；销售商品房； 物业管理；购销金属材料、木材、建筑材料、 机械电器设备；经济信息咨询；技术服务； 互联网接入服务。

二、本次发行的背景和目的

（一）本次非公开发行的背景

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1 、医药行业发展空间巨大

（1）我国医药行业的需求增长迅速

我国人口基数庞大，还处于老龄化日益明显的人口发展阶段，客观上导致了 我国居民对医药的需求不断增长。同时，随着我国经济的不断增长，居民的人均 可支配收入逐步提高，人们的支付能力也随之增强，健康需求得到进一步释放和 满足，我国已成为全球药品消费增速最快的地区之一。

此外，我国政府对医疗行业的关注和对医疗资源的投入，直接刺激了居民的 医药需求，为医药企业提供了较大的发展空间。《医药工业 “ 十二五 ” 发展规划》 提出的十二五期间主要目标为： “ 医药工业总产值年均增长 20% ，工业增加值年 均增长 16% 。销售收入超 500 亿企业达到 5 个以上，超 100 亿元企业 100 个以上， 前 100 位企业销售收入占全行业 50% 以上。基本药物生产规模不断扩大，集约化 水平明显提高，有效满足临床需求。 ”

（2）我国心脑血管用药市场前景广阔

近年来，我国心脑血管用药总体市场规模保持了快速增长的势头，其销售额 在我国医药市场一直排名第二，仅次于抗感染用药。随着我国老龄化趋势不断增 强，农村医保覆盖率提高以及国家对医药产业的政策扶持，我国心脑血管市场在 今后几年仍将保持较快的速度发展。

2 、公司自身发展的需要

（1）公司业务战略转型的需要

中关村的主营业务主要有医药业务、混凝土业务、地产业务和建安施工业务 共四部分。截至 2014 年末，中关村已出售了建安施工相关业务。未来，公司还 将逐步缩减混凝土及地产业务在收入中的占比，大力发展医药业务。通过本次非 公开发行，公司将提高医药类业务的产能，同时也将进一步提高医药品牌的影响 力。

（2）优化公司财务结构的需要

自 1999 年以来，公司一直未在资本市场进行直接融资。近年来，公司主要 依靠控股股东借款、银行贷款、自身利润积累以及资产处置等方式来获取发展所 需资金，资产负债率一直处于较高水平，截至 2013 年 12 月 31 日，公司合并口 径的资产负债率已达 71.51% （剔除中关村建设的影响），未来发展面临较大的资

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金压力。为改善目前融资结构，公司需要通过股权融资来降低资产负债率、优化 财务结构。

（二）本次非公开发行的目的

1 、抓住我国医药行业快速发展的机遇，提高公司医药板块收入及利润规模 面对我国医药行业，尤其是心脑血管类药物行业的发展机遇，公司需要顺应 行业的发展趋势，改进现有的生产技术、引进新产品、扩大产能、迅速提高公司 医药板块的收入及利润规模，进一步提高市场占有率。

2 、缓解公司发展过程中面临的资金压力

近年来，公司不断调整目前的业务板块，整合、出售非医药类业务，加大医 药板块的投入。为支持医药板块业务的发展，公司目前主要通过向控股股东借款、 银行贷款等方式筹集资金，导致致资产负债率较高、财务风险较大。因此，公司 拟通过本次非公开发行股票募集部分资金用于偿还控股股东借款、银行贷款等有 息债务和补充流动资金来解决公司发展过程中面临的资金压力。

三、发行对象及其与公司的关系

本次非公开发行股票的发行对象为包括控股股东国美控股在内的不超过 10 名特定对象，除国美控股外的其他发行对象为符合中国证监会规定的证券投资基 金管理公司、证券公司、保险机构投资者、财务公司、资产管理公司、信托投资 公司、合格境外机构投资者、其他机构投资者以及自然人等特定投资者。证券投 资基金管理公司以其管理的 2 只以上基金认购的，视为一个发行对象；信托投资 公司作为发行对象的，只能以自有资金认购。具体发行对象将在取得中国证监会 关于本次非公开发行核准批文后，根据发行对象申购报价情况，遵照价格优先原 则确定。

国美控股承诺以现金方式且与其他认购对象相同的价格认购本次非公开发 行的股票，认购金额为 4 亿元。

四、发行股份的价格及定价原则、发行数量、限售期

（一）发行股票的种类和面值

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本次发行的股票为境内上市人民币普通股（ A 股），每股面值人民币 1.00 元。

（二）发行数量

本次非公开发行股票数量不超过 14,002.33 万股。在该上限范围内，董事会 提请股东大会授权董事会根据实际情况与保荐机构（主承销商）协商确定最终发 行数量。若公司股票在本次发行定价基准日至发行日期间发生派息、送股、资本 公积金转增股本、配股等除权、除息事项的，本次发行数量将进行相应调整。

（三）发行方式

本次发行采取向特定对象非公开发行的方式，公司将在中国证监会核准后六 个月内择机发行。

（四）发行价格和定价方式

本次非公开发行的定价基准日为公司第五届董事会 2015 年度第二次临时会 议决议公告日；发行价格为不低于定价基准日前二十个交易日公司股票交易均价 的 90% （即： 8.57 元 / 股）。定价基准日前二十个交易日股票交易均价 = 定价基准 日前二十个交易日股票交易总额 / 定价基准日前二十个交易日股票交易总量。

最终发行价格将在公司取得中国证监会发行核准批文后，按照相关规定，根 据竞价结果由公司董事会根据股东大会授权与保荐机构（主承销商）根据《上市 公司非公开发行股票实施细则》的规定及发行对象的申购报价情况，按照价格优 先原则确定。

公司控股股东国美控股不参与本次非公开发行定价的市场询价过程，但接受 市场询价结果并与其他投资者以相同价格认购。

若公司股票在定价基准日至发行日期间发生派息、送股、资本公积金转增股 本、配股等除权、除息事项的，本次发行价格将进行相应调整。

（五）限售期

国美控股认购的股份自本次发行结束之日起的三十六个月不得转让，其他 特定发行对象认购的股份自本次发行结束之日起的十二个月不得转让，限售期满 后的股票交易按中国证监会及深圳证券交易所的有关规定执行。

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五、募集资金投向

本次发行募集资金总额不超过120,000.00 万元人民币，募集资金在扣除发 行费用后的净额将用于偿还控股股东国美控股借款本金、偿还中关村建设非经营 性占款、偿还北京市自来水集团欠款、偿还子公司四环医药私募债、与军科院毒 物药物研究所共建药物代谢平台、盐酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项 目、收购山东华素少数股东权益、山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设、 华素制药品牌建设及补充流动资金等。具体如下：

单位：万元	单位：万元	单位：万元
序号	用途	金额
1	偿还控股股东国美控股借款本金	35,600.00
2	偿还中关村建设非经营性占款（专项用于其偿还银行贷款 并解除担保）	14,000.00
3	偿还北京市自来水集团欠款	8,000.00
4	偿还子公司四环医药私募债	5,670.00
5	与军科院毒物药物研究所共建药物代谢平台	2,100.89
6	盐酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项目	4,950.00
7	收购子公司山东华素少数股东权益	1,500.00
8	山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设	9,422.04
9	华素制药品牌建设	18,000.00
10	补充流动资金	20,757.07
合计		120,000.00

募集资金到位后，如扣除发行费用后的实际募集资金净额低于募集资金拟投 入金额，不足部分公司将通过自筹资金解决。在本次非公开发行募集资金到位之 前，公司可以根据项目需要以自筹资金先行投入，在募集资金到位之后予以置换。

六、本次发行是否构成关联交易

上述发行对象中，国美控股为公司控股股东，因此国美控股认购本次非公开 发行股票的行为构成关联交易。

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按照相关规定，关联董事在公司董事会以及关联股东在公司股东大会审议本 次发行议案时将回避表决。

七、本次发行是否导致公司控制权发生变化

本次发行前国美控股为公司的控股股东，持股数为 158,114,894 股，占总股 本的 23.43% 。按照本次非公开发行股票的底价 8.57 元 / 股测算，本次发行的总股 份数为 140,023,337 股，其中国美控股认购的股数为 46,674,445 股，其他投资者 者认购的股数为 93,348,892 股，本次非公开发行股票完成后，国美控股持股数为 204,789,339 股，占总股本的 25.13% ，即使本次认购的其他投资者为同一实际控 制人控制，其持股数也将低于国美控股的持股数。因此本次发行不会导致公司控 制权发生变化。

八、本次非公开发行的审批程序

本次非公开发行的方案及相关事项已经 2015 年 3 月 27 日召开的公司第五届 董事会 2015 年度第二次临时会议审议通过。尚需履行如下批准程序：

• 1 、公司股东大会批准本次非公开发行股票方案；

• 2 、中国证监会核准本次非公开发行股票方案。

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第二节 董事会确定的发行对象基本情况

一、国美控股概况

公司名称 : 国美控股集团有限公司

法定代表人：黄秀虹

注册资本： 100,000 万元

注册地址：北京市密云县经济开发区兴盛南路 8 号开发区办公楼 410 室 -111 成立日期： 2001 年 5 月 25 日

企业类型：有限责任公司（法人独资）

经营范围：项目投资管理；投资咨询；企业管理咨询；技术开发、技术转让、 技术咨询、技术服务；房地产信息咨询（中介除外）。

二、国美控股的股权控制关系结构图

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三、国美控股最近三年的主营业务及经营情况

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国美控股是以零售服务业、地产业和投资业为主营业务，多元化发展的大型 集团企业，其未来发展战略是成为综合实力领先、持续创新、多元化发展的大型 投资控股集团。国美控股的经营范围为项目投资管理、投资咨询、企业管理咨询、 技术开发、技术转让、技术咨询、技术服务及房地产信息咨询（中介除外）。

根据大华会计师事务所（特殊普通合伙）出具“大华审字【 2014 】 005971 号”审计报告， 2012 年末国美控股的总资产为 437,105.63 万元，净资产（归属 于母公司）为 32,014.84 万元， 2012 年度营业收入为 72,659.46 万元，净利润（归 属于母公司）为 4,270.46 万元。

据大华会计师事务所（特殊普通合伙）出具“大华审字【 2014 】 005972 号” 审计报告， 2013 年末国美控股的总资产为 760,084.81 万元，净资产（归属于母 公司）为 149,492.07 万元， 2013 年度营业收入为 197,935.17 万元，净利润（归 属于母公司）为 27,473.88 万元。

国美控股未经审计的 2014 年合并报表中，总资产为 1,034,690.94 万元，净 资产（归属于母公司）为 131,769.13 万元，营业收入为 271,756.94 万元，净利润 （归属于母公司）为 -18,610.20 万元。

四、国美控股最近一年简要合并财务会计报表

2014 年 12 月 31 日，国美控股未经审计的简要合并资产负债表及 2014 年度 的简要利润表如下表所示。

（一） 简要资产负债表

单位：万元

	单位：万元
项目	2014 年12 月31 日
流动资产	848,699.09
非流动资产	185,991.85
资产合计	1,034,690.94
流动负债	775,918.84
非流动负债	41,002.97
负债合计	816,921.81
所有者权益合计	217,769.13
其中：归属于母公司所有者权益	131,769.13
负债及所有者权益合计	1,034,690.94

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（二） 简要利润表

单位：万元

	单位：万元
项目	2014 年度
营业收入	271,756.94
营业利润	54,472.74
利润总额	46,994.46
净利润	41,956.55
其中：归属于母公司所有者的净利润	-18,610.20

五、国美控股及其董事、监事、高级管理人员最近五年受处罚及仲裁情况

根据国美控股出具的声明，国美控股及其董事、监事、高级管理人员最近五 年内未受过与证券市场相关的行政处罚、刑事处罚，不存在涉及与经济纠纷有关 的重大民事诉讼或者仲裁的情形。

六、本次发行完成后，同业竞争和关联交易情况

本次发行完成后，上市公司与国美控股不会产生新的关联交易。本次发行前 上市公司与国美控股的关联交易情况请参阅上市公司登载于指定信息披露媒体 的有关年度报告及临时公告等信息披露文件。

本次发行完成后，上市公司与国美控股不会产生新的同业竞争。本次发行前 上市公司与国美控股的同业竞争情况请参阅上市公司登载于指定信息披露媒体 的有关年度报告及临时公告等信息披露文件。

七、本次发行预案披露前24 个月内发行对象及其控股股东、实际控制人与上市 公司之间的重大交易情况

本次发行预案披露前 24 个月内国美控股及实际控制人与本公司之间的重大 关联交易情况已履行相关信息披露。公司的各项关联交易均严格履行了必要的决 策和披露程序，符合有关法律法规以及公司制度的规定。详细情况请参阅登载于 指定信息披露媒体的有关年度报告及临时公告等信息披露文件。

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第三节 附条件生效的股份认购合同摘要

国美控股与本公司于 2015 年 3 月 27 日签订了附条件生效的《股份认购合 同》，主要内容摘要如下：

一、合同主体及签订时间

甲方：国美控股集团有限公司 乙方：北京中关村科技发展 ( 控股 ) 股份有限公司 签订日期： 2015 年 3 月 27 日

二、认购价格及数量

（一）认购价格

甲方认购乙方本次发行股票价格在本次发行申请取得中国证监会核准批文 后，根据发行对象申购报价情况，遵循价格优先的原则确定，具体认购价格将根 据市场询价情况确定，应不低于定价基准日（乙方本次非公开发行股票的董事会 决议公告日）前 20 个交易日公司股票交易的均价的百分之九十（即： 8.57 元 / = 股）。定价基准日前二十个交易日股票交易均价 定价基准日前二十个交易日股票 交易总额 / 定价基准日前二十个交易日股票交易总量。甲方不参与本次发行的询 价，其认购价格与其他投资者认购价格相同。

若乙方股票在定价基准日至发行日期间发生派息、送股、资本公积金转增股 本、配股等除权、除息事项的，本次发行价格将进行相应调整。

（二）认购数量

甲方以 4 亿元的现金参与认购本次发行的股份，实际认购股份数量由乙方与 本次发行的保荐人根据最终认购价格及相关规定确认；

若乙方在本次发行定价基准日至发行期首日之间发生派息、送股、资本公积 金转增股本、配股等除权、除息事项，本次发行数量相应调整，但调整后甲方认 购金额不变。

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三、认购方式、支付方式

（一）认购方式

甲方全部以现金认购公司发行的部分股份。

（二）支付方式

本合同生效后，甲方应按照乙方与保荐人确定的具体缴款日期将本次发行的 认股款足额汇入保荐人为本次发行专门开立的账户，验资完毕后，扣除相关费用 再划入乙方募集资金专项存储账户。

四、限售期

甲方认购的股份自本次发行结束之日起的三十六个月不得转让。

五、合同生效条件

本合同在双方签字、盖章后成立，在满足以下全部条件后生效：

（ 1 ）甲方董事会及股东会均已批准甲方以现金认购乙方本次非公开发行股 票事宜；

（ 2 ）乙方董事会及股东大会均已批准乙方本次非公开发行股票及甲方以现 金认购乙方本次非公开发行股票事宜；

（ 3 ）中国证券监督管理委员会核准乙方本次非公开发行股票。

六、违约责任

除本合同另有约定外，任何一方违反本合同项下的义务，即构成违约。违约 方应向守约方承担违约责任，赔偿因违约行为给对方造成的全部经济损失，但同 时应当继续履行本合同。

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第四节 董事会关于本次募集资金使用的 可行性分析

一、本次募集资金使用计划

本次发行募集资金总额不超过120,000.00 万元人民币，募集资金在扣除发 行费用后的净额将用于偿还控股股东国美控股借款本金、偿还中关村建设非经营 性占款、偿还北京市自来水集团欠款、偿还子公司四环医药私募债、与军科院毒 物药物研究所共建药物代谢平台、盐酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项 目、收购山东华素少数股东权益、山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设、 华素制药品牌建设及补充流动资金等。具体如下：

单位：万元	单位：万元	单位：万元
序号	用途	金额
1	偿还控股股东国美控股借款本金	35,600.00
2	偿还中关村建设非经营性占款（专项用于其偿还银行贷款 并解除担保）	14,000.00
3	偿还北京市自来水集团欠款	8,000.00
4	偿还子公司四环医药私募债	5,670.00
5	与军科院毒物药物研究所共建药物代谢平台	2,100.89
6	盐酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项目	4,950.00
7	收购子公司山东华素少数股东权益	1,500.00
8	山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设	9,422.04
9	华素制药品牌建设	18,000.00
10	补充流动资金	20,757.07
合计		120,000.00

募集资金到位后，如扣除发行费用后的实际募集资金净额低于募集资金拟投 入金额，不足部分公司将通过自筹资金解决。在本次非公开发行募集资金到位之 前，公司可以根据项目需要以自筹资金先行投入，在募集资金到位之后予以置换。

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二、本次募集资金使用的必要性及可行性分析

（一）偿还公司借款

1、募集资金偿还公司借款的基本情况

本次拟以扣除发行费用后募集资金净额中的 63,270.00 万元用于偿还控股股 东国美控股借款本金、中关村建设非经营性占款、北京市自来水集团的借款及子 公司四环医药私募债。

2、项目必要性分析

（1）优化资本结构、提高抗风险能力

近年来，公司运营资金来源主要依靠金融机构借款、控股股东国美控股借款 以及外部借款，流动资金紧张，在一定程度上制约了公司的发展。同时，融资渠 道的单一性使公司的资产负债率持续处于相对较高水平。截止 2013 年 12 月 31 日，公司合并口径的资产负债率达 71.51% （模拟剔除中关村建设的影响后），公 司资产负债率相对较高，资产负债结构不尽合理，在一定程度上削弱了公司的抗 风险能力。

本次募集资金偿还公司借款后，以 2013 年 12 月 31 日公司合并口径计算的 资产负债率将从 71.51% 降至 44.39% （模拟剔除中关村建设的影响后）。公司的偿 债能力将得到大幅提高，有利于减轻公司债务负担，缓解流动资金压力，改善公 司财务状况，提高公司的抗风险能力，为公司未来的持续发展提供保障。

（2）降低借款规模，减少财务费用，提升公司盈利水平

本次非公开发行股票募集资金到位后，公司借款可减少 63,270.00 万元，每 年可节省约 4,300.00 万元的利息支出，大幅降低了公司的财务费用，减轻了公司 财务负担，提升了公司的盈利水平。

（3）减少关联交易

本次非公开发行股票募集资金到位后，公司将偿还控股股东的借款本金 35,600.00 万元，从而减少了关联交易。

（二）与军科院毒物药物研究所合作共建药物代谢平台

1 、项目基本情况

• （ 1 ）非临床药物代谢动力学介绍

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非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内 的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代 谢和排泄（ Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称 ADME ）的过程和 特征。

非临床药代动力学研究在新药研发的评价过程中起着重要作用。在药物制剂 学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据； 在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，也 是药效和毒理研究动物选择的依据之一。同时，药物或活性代谢产物浓度数据及 其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物 对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在临床试验中，非临床药代动力学研究结 果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。

（ 2 ）军事医学科学院毒物药物研究所简介

军科院毒物药物研究所是 1958 年 5 月由军科院药物、化学、药理三系合并 而成，是国内三大药物研究所中最早且唯一按全学科完整配置的研究所，是国家 新药研发的主要机构和骨干力量，隶属于军科院。建所以来，共获得国家和军队 新药证书 73 个，其中国家一类新药证书 7 个。目前，毒物药物研究形成了以抗 毒、抗神经精神疾病、抗病毒及超级菌研究为优势特色的创新药物研发体系，以 7 个博士学位授权点、 8 个硕士学位授权点、 3 个博士后流动站为依托的人才培 养体系。拥有国家重点实验室、国家工程技术研究中心、国家战略药品研发基地、 国家药品安全评价和食品安全风险评估等五个国家级创新药物研发平台，是我国 创新药物研究的一支重要力量。

（3）合作框架介绍

截至目前，华素制药和军科院毒物药物研究所（以下简称“毒物药物研究所”） 已达成初步合作意向，但还有部分技术条款处于谈判中，双方尚未正式签署合作 协议。目前，双方已达成的初步合作意向主要内容如下：

① 合作方式

由华素制药现金出资 1,000 万元成立全资子公司（以下简称“新公司），具 体名称以工商注册登记为准。毒物药物研究所为新公司提供药物代谢学的技术支 持，但不以任何形式在新公司持股、参股，不参与新公司的市场运作。

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新公司运行初期，毒物药物研究所派研究人员参与、指导新公司药代相关 项目工作，给予技术上的具体支持，协助新公司技术团队的建设以及全套药代动 力学评价体系 SOP 的建立。新公司成立后，将作为毒物药物研究所国家级新药 研发平台的一个分平台，毒物药物研究所为新公司主体实验室申请国家认证实验 室提供技术支持。

② 新公司的经营范围及运营方式

新公司拟定的经营范围为：非临床药代动力学研究、毒代动力学研究和临床 生物样品检测，以及承担委托或合作性质的药物类药性或成药性化合物 ADME 评价筛选。

华素制药为新公司提供管理团队支持，包括承揽项目、人力、财务、实验室 质量管理及日常管理等工作。毒物药物研究所主要负责对项目或课题进行评估， 从技术层面提出建议及定价方案，以评估报告形式提交华素制药，华素制药拥有 定价决策权，但最终定价不低于毒物药物研究所建议价格的 90% 。毒物药物研究 所为新公司提供技术支持，从知识及技术层面提供指导，包括人员培训、方案设 计、方法开发、对质量控制提出合理化建议、协助解决项目中出现的技术问题和 报告审核等。

华素制药及毒物药物研究所约定，按照服务项目的具体情况及项目中双方贡 献程度大小分配收益。

③ 核心技术人员配置

新公司成立后，毒物药物研究所将指派高级技术专家作为新公司首席科学家 负责技术管理。同时，毒物药物研究所还将指派具有国家重点实验室资质的药物 代谢研究室技术团队为新公司提供知识技术层面的支持，培养技术人员并参与指 导项目工作。

（4）新公司的主要技术特点

①具有系统配套能力及广泛的适应性

新公司可全面开展药物发现阶段的待合成、筛选化合物、先导化合物、候选 化合物药物代谢（ ADME ）的快速预测与评选，三大类药物（合成药物、生物技 术药物、天然药物）的临床前药代动力学系统研究、药物的毒代动力学研究，以 及临床新药评价的生物样品检测服务。

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②具有多层次特性

新公司拥有分子、细胞、组织器官和整体等多层次的药代研究模型和技术组

合，适应新药研发的多种要求，有利于提高发现新药的命中率和研发的成功率。

③具有多学科的技术组合优势

在药代学和毒理学学科基础上，新公司充分整合军科院药理学、生物化学、 分子与细胞生物学、生物信息学、植物化学、药物设计与合成及分析化学等学科 的相关技术，并通过与 Merck 与 PharmaLytics 公司药代实验室合作，吸收国外的 先进技术，使新公司的多学科组合优势得以充分发挥。

④ 应用放射性同位素标记技术进行非临床药代动力学研究

毒物药物所与核工业部共建的同位素实验室是国内唯一用于药物代谢研究 的实验室。新公司成立后，可以利用此实验室应用放射性同位素标记技术进行非 临床药代动力学研究，公司在此方面将处于领域内前列。

2 、项目建设的必要性分析

（1）可以提高我国药物代谢研究水平

新药研发是一项周期长、投资大和风险高的研究项目，如何提高化合物合成 筛选的命中率与新药研发的成功率已成为新药研发最为关注的课题。据统计，近 50% 的新药研发失败是由于口服生物利用度低、代谢稳定性差造成的；另外超过 40% 的失败原因是药物的安全性问题。因此，在药物设计及新药开发早期进行药 物代谢研究将有助于获得安全、有效的治疗药物，降低候选药物的淘汰率；开展 待选化合物代谢性质的预测，并指导合成代谢性质更好的有效药物。

近十多年来，国外药代预测研究发展十分迅速，新模型、新技术不断涌现， 而国内除少数实验室建立一些体外模型之外，药代预测几乎还没有开展。为了紧 跟国际前沿和加快我国创制新药研制的步伐，有必要建立相应的药代预测专业实 验室，并通过此实验室的示范、技术服务和推广，带动全国药物代谢预测的开展。

（ 2 ）通过药物代谢研究，更容易发现创新药，有利于新药研发

外源性物质进入人体后，通常在体内酶的作用下通过氧化、还原、水解和结 合等反应将外源性物质转化成易排泄的形式，即生物转化 (biotransformation) 。一 般情况下，生物转化过程就是药理学活性化合物的失活过程，许多药物的代谢物 具有较原型药更高的药理活性或者更理想的药代动力学性质，进而被开发成高

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效、低副作用的药物。下表为部分代谢药物与原型药的对比情况。

原型药	代谢药物或参考代谢 物合成的新药	代谢药物较原型药的比较优势
氯雷他定	地洛他定	H1受体活性更强
非那西丁	扑热息痛（非那西丁 的O-脱乙基代谢物）	扑热息痛较非那西丁作用更强，且不导致高铁血红 蛋白血症及溶血性贫血
非镇静类抗组 胺药特非那定	非索非那定	非镇静类抗组胺药特非那定阻碍心脏钾离子通道有 时可导致严重的心律不齐，而其活性代谢产物非索 非那定无此缺点
焦磷酸盐	双膦酸盐	焦磷酸在体内到达病变位置前已被水解，因此体内 无抑制骨吸收作用。对焦磷酸进行结构改造时发现 当以P-C-P键代替焦磷酸的P-O-P键时可得到双膦酸 盐，它与焦磷酸有相似的活性，但在动物或人体内 都不经代谢，可以起到很好的抑制骨吸收的作用
6-巯基嘌呤	巯唑嘌呤	巯唑嘌呤较6-巯基嘌呤能更好的在体内保持药效

（ 3 ）药物代谢研究的适用性广泛，涉及新药研究的多个研究阶段

新药的临床前研究，包括动物药代动力学研究和毒代动力学研究两大种类。 新药的临床研究，主要包括Ⅰ期临床试验的人体药代动力学研究、目标适应症人 群的药代动力学研究、特殊人群的药代动力学研究以及不同种族间的药代动力学 研究；此外，还包括仿制药的健康人体的生物等效性研究等。由于药物代谢涉及 到新药研究的多个阶段，导致了其在新药研发过程中越来越受到重视。

（ 4 ）能有效的提高华素制药及公司医药板块的药物代谢研究水平，并对其 新药研制起到推进作用

通过与军科院毒物药物研究所共建的药物代谢平台，华素制药的新药药代研 究可以由新公司检测，节省筛选药代合作单位的时间成本，直接缩短研发周期； 同时，华素制药还可以深度参与新公司承接的其他新药的药代动力学研究，提高 现有人员的研究水平，开拓研发思路，对发现新药或者改造现有药物的结构起到 明显的推动作用，从而提高华素制药的研发效率。

3 、项目建设的可行性分析

（ 1 ）毒物药物研究所拥有完善的基础知识储备及丰富的研究经验

毒物药物研究所是我国较早开展药代研究的科研机构，在药代研究方面拥有 完整的配套技术及人才，可针对不同药物选择最适合的检测技术。毒物药物研究 所现有的药代平台在早期化合物预测模型建立方面已经成熟，临床前药代研究也 具有很好的规范性，可独立完成新药研发全过程涉及的药物代谢研究及测试，是

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目前完成 1 类新药研究最多的药代平台。此外，在药物代谢转化研究方面，毒物 药物研究所已开展多年研究，并在三个 1 类新药报批中率先提供部分代谢转化资 料。毒物药物研究所的生物技术药物代谢研究在国内率先解决方法学和特点等关 键问题，并处于行业领先地位；在中药复方的药代研究方面，毒物药物研究所已 掌握的毛细管液相色谱－纳升电喷雾－串联质谱等精确质量分析与智能结构分 析技术，并配合一般 LC-MS 定量检测，有可能较深入开展部分中药复方的药代动 力学研究。

（ 2 ）本项目拥有充足的人员储备

本项目建成后，毒物药物研究所将指派在药代研究方面丰富经验的专家及科 研技术团队为新公司提供技术及人力支持，保障了新公司初期的平稳运营。

（ 3 ）华素制药与军科院有着深厚的历史渊源

华素制药与军科院有着较深的历史渊源，其前身为军科院毒物药物研究所附 属实验药厂， 1989 年注册为北京四环制药厂； 1999 年，移交给北京市政府，归 属于北京市国有资产经营公司； 1999 年底，中关村收购北京四环制药厂； 2001 年，北京四环制药厂更名为北京四环医药科技股份有限公司； 2007 年，北京四 环医药科技股份有限公司更名为北京华素制药股份有限公司。

上述历史渊源对华素制药和军科院毒物药物研究所双方的此次合作有着积 极的推动作用

4 、项目的投资概算

本项目的投资主要包括实验室的装修改造及相关仪器设备的购买两部分，其 中仪器设备购买预算 1,543.85 万元，实验室装修预算 227.04 万元，流动资金 330.00 万，共计 2,100.89 万元，具体明细如下表所示。

（ 1 ） 仪器设备采购情况

	（1） 仪器设备采	购情况
序 号	名称	型号规格	数 量 （台）	单价 (万元/台)	总价(万元)
1	液质联用仪	AB 公司 Qtrap 5500 ™ LC/MS/MS系统	2	350	700.00
2	液质联用仪	Waters TQS LC/MS/MS	1	330	330.00
3	离心机	Thermo R21	2	3.2	6.40
4	离心机	湖南湘仪L550	2	0.8	1.60
5	大鼠代谢笼	意大利米兰LITA-54	12	0.8	9.60
6	离心浓缩仪	Labconco离心浓缩仪	2	15	30.00

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7	漩涡混合器	德国IKA	6	1.5	9.00
8	低温冰箱-80	Thermo公司705	4	8	32.00
9	低温冰箱-40	海尔公司DW-40L262	4	2	8.00
10	医用冷藏箱	海尔公司HXC-608	4	1.5	6.00
11	天平	梅特勒-托利多-超越系列XP分 析天平	3	8	24.00
12	开口式低温恒温液 浴槽	美国爱科斯坦	2	0.8	1.60
13	组织匀浆仪	德国IKA 电动组织匀浆器套装 T10	2	2.4	4.80
14	加样枪	吉尔森1ｕl-5ml	35	0.4	14.00
15	固相萃取仪	AutoTrace280 全自动大体积液 体固相萃取仪	1	45	45.00
16	酶标仪	美国Bio-Tek 宝特多功能酶标 仪ELX800	1	40	40.00
17	超纯水系统	Milli-Q Integral 纯水/超纯水一 体化系统	1	22	22.00
18	UPS电源	美国艾默生GXE 1-3KVA	3	21	63.00
19	超声波S300H	德国Elma超声波S300H	1	5	5.00
20	液质用35L氮气纯 化装置	氮气发生器MAESTRO-35 LCMS	3	25	75.00
21	CO2培养箱	Thermo Fisher Labserv CO2培 养箱	1	4	4.00
22	倒置显微镜	OLYMPUS 奥林巴斯显微镜 CX41	1	5	5.00
23	氮吹仪	美国Orgnomation氮吹仪	1	2.6	2.60
24	超净工作台	超净台	1	1.6	1.60
25	PH计（酸度计）	赛多利斯PB-10标准型电化 学分析仪/PH计（酸度计）	1	1.8	1.80
26	超高效液相色谱	Waters ACQUITY UPLC H-CLASS 超高效液相色谱	1	75	75.00
27	Phoenix WinNonlin	美国Pharsight 公司6.2版本	1	15	15.00
28	办公桌椅、文具等	-	-	-	11.85
	合计		-	-	1,543.85
	（2）实验室装修情况
序 号	名称	型号规格或者设计要求	数量	单价 (万元/台)	总价(万元)
1	边台	1000750800mm；台面板为 12.7mm厚富美家实芯理化板； 台面板下设倒流槽，防止液体 流入柜体中；全钢结构；柜体	90米	0.285万 元/米	25.65

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		采用优质冷轧钢板；优质三节 承重滑轨；优质定位铰链。
2	中央台	1000750800mm；台面板为 12.7mm厚富美家实芯理化板； 台面板下设倒流槽，防止液体 流入柜体中；全钢结构；柜体 采用优质冷轧钢板；优质三节 承重滑轨；优质定位铰链。	65米	0.57万元 /米	37.05
3	钢制试剂架	1000300750mm；钢制试剂 架、12 mm 厚玻璃单面磨纱隔 板，高度可调。	60米	0.045万 元/米	2.70
4	水盆	三口水龙头，PP水盆	20套	0.12万元 /套	2.40
5	大平台	1200750750mm；大理石台面	5米	0.25万元 /套	1.25
6	药品柜	9004501800；钢制试剂 架、 12 mm 厚玻璃单面磨纱隔板， 高度可调。	26个	0.25万元 /个	6.50
7	通风柜（含风机出 窗外）	15008502350mm；台面板为 12.7mm实芯理化板，加厚外沿； 内衬板为6mm厚抗倍特，防酸 碱耐腐蚀；柜体全钢制，以 1.2mm厚优质冷轧钢板为基材， 表面经过磷化酸洗、环氧树脂 喷涂处理，耐酸碱。	10台	2.00万元 /台	20.00
8	原子吸收罩	400*400；不锈钢原子吸收罩	4个	0.20万元 /个	0.80
	细胞净化工程	-	1套	30.00万 元/套	30.00
	气体管路	-	1套	20.00万 元/套	20.00
9	管道、通风、办公 位装修等	-	-	-	5.98
10	地砖、踢脚线、墙 面清理及粉刷、吊 顶、灯具及开关插 座等	-	-	-	72.21
11	其他小件	-	-	-	2.50
合计			-	-	227.04

5 、项目的建设周期

本项目的建设时间为 9 个月，主要包括与毒物药物研究所进行技术服务谈判 并签订合作协议、注册新公司、新公司人员招聘、实验室改造及专修、仪器设备

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采购等，具体进度如下表所示。

阶段	1	2	3	4	5	6	7	8	9
商业谈判、签订合作协议及新公司注册
实验室改造及装修
人员招聘
仪器设备采购及安装
新公司开始运营

6 、项目的效益分析

（1）提升华素制药的品牌影响力

本项目建成后，新公司将作为军科院药物代谢国家级大平台的分平台，按照 药代标准实验室进行设计、建设和管理，建成后即申请国家认证实验室，保证新 公司的良好形象和研究工作的规范性。新公司成立国家认证的实验室，在一定程 度上提高了华素制药的品牌影响力。

（2）提高华素制药的新药研发能力

由于药物代谢研究对新药开发具有较为明显的促进作用（祥见本节“二、本 次募集资金使用的必要性及可行性分析”之“（二）与军科院毒物药物研究所合 作共建药物代谢平台”之“ 2 、项目建设的必要性分析”之“（ 2 ）通过药物代谢 研究，更容易发现创新药，有利于新药研发”），通过本项目的建设，华素制药能 够通过药物代谢研究来提高其新药研发的水平、效率和成功率。

（ 3 ）可以利用更先进的同位素标记技术对华素制药的新药进行药代测试

同位素标记是未来新药研究中评价药物体内物质平衡的主要方法。美国 FDA 审评的新药中，有 85% 以上在药物代谢和安全性评价中使用了放射性标记物，这 其中包括临床药代研究。国内近年来也有数十种放射性标记化合物用于创新药物 的动物药代研究。

目前，毒物药物研究所与核工业部共建的同位素实验室是国内唯一用于药物 代谢研究的实验室。本项目建成后，新公司可以利用此同位素实验室进行药物代 谢研究。

（三）盐酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项目

1 、盐酸苯环壬酯增加适应症项目

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（ 1 ）项目提出的背景

盐酸苯环壬酯片最早于1993 年9 月25 日获得试生产批件《93 卫药试字X-47 号》，1997 年3 月获得正式生产批件《97 卫药准字X-87》，2002 年国家食品药品 监督管理局统一换发批准文号《国药准字10970083》。公司现有盐酸苯环壬酯片 的生产批文号《国药准字10970083》，批准日期2010 年9 月25 日，批准的治疗 症状为晕动病。

苯环壬酯用于晕动病，预防晕车、晕船和晕机已上市多年。2012 年、2013 年及2014 年1-9 月，盐酸苯环壬酯片(商品名“飞赛乐”)的销售收入分别为 1,517.97 万元、3,529.35 万元及2,788.40 万元，增长迅速。由于眩晕症与晕动 病的发病情况类似，均与前庭神经器官的病变有关，且已经有抗胆碱能作用机制 的药物（东莨菪碱）用于抗眩晕，因此华素制药增加苯环壬酯抗眩晕项目（注册 分类1.6），研发风险相对较小。

（ 2 ）我国眩晕症的发病情况

眩晕是机体对空间关系的定向感觉障碍，是一种运动幻觉，患者感觉外界物 体或自身在旋转、移动或摇晃。武警总医院中美眩晕研究所单希征教授在2014 年眩晕医学专业委员会成立大会上，关于眩晕的诊治战略思考中指出，眩晕作为 临床症状占据门诊患者主诉中的第2-3 位，眩晕的发病率约为5%，一生中有过 眩晕的人占28%。据Anderson 统计，生活在家中的老人，约有50%－60%患有眩 晕症，占老年门诊的81%－91%。国家统计局的统计数据显示，截至2014 年底， 我国60 周岁及以上老年人口21,242 万人，占总人口的15.5%，65 周岁及以上人 口13,755 万人，占总人口的10.1%。假如按照65 岁以上的老人中有50%患有眩 晕症进行简单测算，截至2014 年底，我国患有眩晕症的老人约有6,877.5 万人， 防治形势非常严峻。

（ 3 ）常见眩晕症介绍

眩晕为临床常见症状，常伴有平衡失调、站立不稳、眼球震颤、指物偏向、 倾倒、恶心、呕吐、面色苍白、出汗及脉搏和血压的改变，严重影响了人们的日 常生活。常见的眩晕症主要有以下几种：

①耳石症（良性阵发性位置性眩晕）

耳石症在临床上最为常见，多就诊于耳鼻咽喉科，临床表现眩晕与头部位置

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有关，起病突然，开始为持续性眩晕，数天后缓解，转为发作性眩晕。但当头部 处于某一位置时即出现眩晕，可持续数十秒，转向或反向头部位置时眩晕可减轻 或消失。该症可见显著眼震，其眩晕持续时间差别很大，发病后多数在几小时或 数日内自行缓解或消失。

②梅尼埃病

梅尼埃病的临床表现是眩晕呈间歇性反复发作，间歇数天、数月和数年不等， 常突然发生，开始时眩晕即达到最严重程度，头部活动及睁眼时加剧，多伴有倾 倒，因剧烈旋转感、运动感而呈惊恐状态，伴有耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、面色 苍白、脉搏缓慢、血压下降和眼球震颤。该病症每次持续时间数分钟至几小时不 等，个别病人呈持续状态，连续数日；每次发作过后疲乏、思睡，间歇期平衡与 听力恢复正常；多次发作后眩晕随患侧耳聋的加重反而减轻，发展到完全耳聋时 眩晕也消失。

③后循环系统缺血性病变

按病症的临床表现分为以下几种：

A、短暂缺血发作型

发作无定时，可一日内数次或数日1 次，一般数分钟至半小时缓解或消失， 轻者仅有眩晕、不稳，重者频繁发作，之后进展为完全性迷路卒中。

B、进展性卒中型

发病后眩晕、耳鸣、耳聋持续进展加重，数日后达高峰。

C、完全性卒中型

发病后数小时眩晕、不稳、耳鸣、耳聋达高峰，明显眼震，数周后症状可逐 渐减轻，常遗有听力障碍头晕。

（ 4 ）我国眩晕症的治疗现状

我国内科治疗眩晕主要是卧床休息、心理疏导、缓解患者的紧张及恐惧情绪， 同时控制水盐的摄入，减轻内耳水肿、低流量吸氧加药物对症治疗。治疗眩晕的 常用西药有：①前庭抑制剂，主要通过抑制神经递质而发挥作用。目前临床上常 用的前庭抑制剂主要分为抗组胺剂（倍他司汀、苯海拉明等）、抗胆碱能剂（东 莨菪碱等）；②选择性的钙离子拮抗剂，主要通过降低血管阻力、血管通透性， 减轻迷路水肿，增加耳蜗内小动脉血流量，改善内耳微循环，如（尼莫地平、氟

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桂利嗪）；③碳酸氢钠，中和病变区酸性代谢产物，释放CO2，提高局部CO2 局 分压，扩张毛细血管，改善微循环，解除中、小动脉痉挛，提高机体碱储备，促 进营养过程正常化；④利尿剂，通过改变内淋巴的渗透压，以减轻内耳和迷路神 经的水肿，如（乙酰唑胺、氢氯噻嗪）；⑤止吐剂，胃复安和氯丙嗪等；⑥心理 治疗，可消除眩晕造成的恐惧心理和焦虑、抑郁症状（抗抑郁药）。

从抗眩晕的治疗现状来看，选择性的钙离子拮抗剂、利尿剂和碳酸氢钠类药 物临床主要是用于治疗高血压和胃酸过多，而止吐剂仅用于眩晕伴有呕吐症状的 患者。前庭抑制剂虽然可以通过抑制神经递质发挥作用，但其缺点明显：不宜应 用时间过长，否则会抑制中枢代偿机制的建立。

（ 5 ）盐酸苯环壬酯抗眩晕的作用机制及优势

盐酸苯环壬酯是1980 年由军科院毒物药物研究所首次合成，1993 年获得试 生产批件，至今全球只有华素制药拥有生产批文。目前临床用于抗眩晕的药物种 类较多，其中钙离子拮抗剂、利尿剂主要是用于治疗高血压，而碳酸氢钠主要是 中和胃酸，用于抗眩晕属于临床医生的经验用药，无大规模的临床试验研究证实。 前庭抑制剂中抗组胺剂（苯海拉明等）、抗胆碱能剂（东莨菪碱等）虽有临床研 究证实可用于抗眩晕，但副作用较大。苯环壬酯是中枢抗胆碱药，它能通过血脑 屏障，从而阻断乙酰胆碱对脑内毒覃碱受体（M 受体）和烟碱受体（N 受体）的 激动作用。苯环壬酯通过拮抗胆碱酯酶抑制剂而抑制内源性乙酰胆碱引起的惊 厥，能直接拮抗M 受体激动剂引起的震颤和N 受体激动剂引起的惊厥，还能加强 戊巴比妥钠的催眠作用；在外周能阻断乙酰胆碱对M 受体的激动作用，如抑制回 肠收缩，扩大瞳孔，抑制唾液腺分泌；大剂量还能增快心率及呼吸率；对呼吸浓 度和血压无明显影响，对外周N 受体无明显拮抗作用。

军科院郑建全教授曾做过苯环壬酯与眩晕停治疗梅尼埃病急性发作的临床 观察，研究结果表明，盐酸苯环壬酯治疗梅尼埃病急性发作所产生的急性眩晕和 位置性眩晕的总有效率高达90%以上，而眩晕停的总有效率只有67.9%。

（ 6 ）项目投资前景

盐酸苯环壬酯抗眩晕的目标市场定位于治疗由各种原因引起的眩晕，包括后 循环缺血、梅尼埃病及良性阵发性位置性引起的眩晕。由于后循环缺血多由血栓 引起，抗血栓药物药物的市场规模从侧面反应了眩晕市场的规模。中康医药资讯

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数据显示，2013 年全球抗血栓药物市场销售额达235 亿美元，占血液系统疾病 药物销售额的53.1%，占全球药物销售额的2.7%。尽管目前全球抗血栓药物市场 已经接近饱和，但是全球抗血栓药物市场依然具有较好的市场发展前景，预计 2018 年市场销售额将达到259 亿美元1。此外，根据相关的抗眩晕行业研究报告 显示2：2013 年，我国眩晕用药行业销售收入分别为10.90 亿元，同比增长率为 32.3%、增长迅速。

（ 7 ）投资概算

本项目计划投入1,500.00 万元，具体研究内容及投资预算如下表所示：

单位：万元

研究阶段	研究内容	金额
临床前研究	盐酸苯环壬酯治疗眩晕的动物药效学研究	100
临床批件申请	注册审批（临床批件）	-
Ⅰ期临床	健康人体多次给药的耐受性及药代动力学研究， 约30 例	100
Ⅱ期临床	盐酸苯环壬酯用于眩晕患者安全性和有效性的 探索研究，约240 例	400
Ⅲ期临床	盐酸苯环壬酯用于眩晕患者的安全性和有效性 的确证研究，约480 例	800
药学研究	产品工艺优化及质量标准提升研究	100
生产批件申请	注册审批（生产批件）	-
合计		1,500

（ 8 ）项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目申报临床、进入临床I 期、临床Ⅱ期、 临床Ⅲ期及生产批件的申请进度如下表所示。

研究 阶段	临床前 研究	临床批件 申请	Ⅰ期临床	Ⅱ期临床	Ⅲ期临 床	药学研 究	生产批 件申请
进度	2014.12- 2016.06	2016.07- 2017.12	2017.12- 2018.06	2018.06- 2019.12	2019.12- 2021.12	2017.01- 2019.06	2022.01- 2023.12

2 、盐酸纳曲酮增加适应症项目

（ 1 ）项目提出的背景

盐酸纳曲酮片最早于 2000 年 4 月 23 日由国家食品药品监督管理局统一换发 批准文号为《国药准字 H20000296 》。华素制药现有盐酸纳曲酮片 5mg 规格生产

1 数据来源：Nature Review Drug Discovery,2014,13(8):571-572。

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2 数据来源：北京市尚正明远信息技术研究中心出具的《抗眩晕行业报告》 35 / 76

批文号国药准字 H20000296 ，批准日期是 2010 年 9 月 25 日； 50mg 规格生产批 文号国药准字 H20000295 ，批准日期 2011 年 1 月 8 日，批准的治疗症状是作为 阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。

盐酸纳曲酮片作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物已上市多年，疗 效也得到了市场的认可。本项目此次新增型毒品依赖适应症、酒精依赖症、克隆 病症三种类似适应症的研发风险相对较小。

（ 2 ）新型毒品依赖适应症项目

① 新型毒品依赖发病情况

根据国家禁毒委2014 年发布的《中国禁毒报告》，2009 年至2013 年，全国 登记的吸毒人员数量如下图所示。

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由上图可知，2009 年至2013 年，我国登记在册的吸毒人数呈现快速增长的 态势，年均复合增长率达到16.69%。2014 年4 月，国家禁毒委发布的最新数据 显示，我国登记吸毒人数为258 万人。按照世界公认的一个显性吸毒者背后有 4-7 个隐性吸毒人员的规律计算，目前我国吸毒总人口在1,000 万以上，防治形 势非常严峻。

此外，我国滥用新型毒品（主要指冰毒及K 粉）的人数也在快速增长，2009 年至2013 年，我国滥用新型毒品的人数变化情况如下图所示。

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我国吸毒人数增长的同时，吸毒人群结构也在发生变化，新增人员多是冰毒、 K 粉、摇头丸等。由上图可知，2013 年我国滥用冰毒及K 粉的人数较2012 年的 增长率分别为42.11%及20.63%，均高于同期登记的吸毒人数增长率。 ②新型毒品的作用机制及其依赖症的症状表现

我国常见的新型毒品有冰毒（甲基苯丙胺）、k 粉（氯胺酮）、摇头丸、安纳 咖（苯甲酸钠咖啡因）、三唑仑、丁丙诺啡、止咳水等。冰毒、摇头丸、麻古均 为苯丙胺类中枢兴奋剂，直接作用于大脑中枢神经系统，其机制为作用于单胺类 神经细胞突触前膜，促进去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5 羟色胺(5-HT)的释 放，阻止单胺类神经递质的再吸收，抑制单胺氧化酶(MA0)的活性，从而使突触 间隙DA、NE、5-HT 水平升高，导致奖赏作用和欣快效应。

服用新型病毒后，人体会出现心率加快、血压升高、肌肉紧张、精神亢奋、 兴奋冲动、情绪激惹、嗜舞、性欲亢进、偏执、幻觉、自我约束下降、甚至暴力 倾向等。同时，由于新型毒品和传统毒品对人体的影响不同，停止使用后，躯体 戒断症状不明显，因此很多人认为不会成瘾。但事实上，其具有很强的精神依赖 性，长期、大量使用时会出现幻听及幻视等明显的精神症状，进而出现过激行为。 ③新型毒品依赖症的治疗方法

目前，新型毒品的药物治疗研究进展缓慢，传统戒毒治疗药物仍是新型毒品 依赖症的常用治疗方法，如美沙酮、丁丙诺啡以及阿片类拮抗剂等。全球临床试 验登记网站Clinicaltrial.gov 检索新型毒品依赖的临床研究发现，美国宾夕法 尼亚大学2010 年4 月开展用VIVITROL(长效纳曲酮注射液)治疗苯丙胺依赖的临 床研究，研究计划包括：苯丙胺依赖者组100 例，安慰剂组和VIVITROL 组各50

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例；美国 Alkermes, Inc（VIVITROL 原研公司）在组织VIVITROL(长效纳曲酮注 射液)治疗甲基苯丙胺依赖的临床研究；美国三藩市公共卫生部也在开展纳曲酮 用于甲基苯丙胺依赖的临床研究。

此外，目前，广东省珠海瑞桦戒毒所使用纳曲酮结合配套疗法解决新型毒品 成瘾后的脱毒、戒毒收获了不错的效果。但是，由于没有临床试验的开展，无大 量的临床数据支持，未能获得CFDA 的认可，导致相应的药品不能得到广泛应用。

④盐酸纳曲酮治疗新型毒品依赖的作用机制及优势

毒品成瘾是一种慢性复发性脑病，与脑内多巴胺、阿片肽、 γ -氨基丁酸能 系统有关的奖赏系统是其神经生物学基础。纳曲酮是阿片受体的拮抗剂，其作用 机制是纳曲酮与阿片受体结合，并不刺激脑内啡肽而产生欣快感，从而阻断毒品 带来的欣快感，最终使吸毒者放弃吸食。盐酸纳曲酮口服后主要消除途径是被肝 脏大量代谢，约占吸收量的95%变为几种代谢产物，其药理作用是阻断阿片受体。 从药物代谢动力学来看，盐酸纳曲酮及其代谢产物能发生肝肠循环，即使再多吸 几次毒品，只要体内有足量的盐酸纳曲酮维持，也不致产生身体依赖。

⑤ 项目投资前景

国家禁毒委发布的《2013 年中国禁毒报告》显示，2013 年我国滥用冰毒（含 片剂）人员84.7 万名，氯胺酮人员19.3 万人。根据世界公认的一个显性吸毒者 背后有4-7 个隐性吸毒人员的规律计算，目前我国冰毒及氯胺酮的吸毒人口在 400 万以上，该数字还在逐年增长，吸食人群的年龄也趋于年轻化。因此研究和 开发戒除新型毒品依赖的药物是很迫切的社会问题，其在给企业带来经济效益同 时，将具有更加明显的社会效益。

⑥投资概算

本项目计划投入1,400 万，具体研究内容及投资预算如下表所示：

单位：万元

研究阶段	研究内容	金额
临床前研究	纳曲酮治疗新型毒品依赖的动物药效学研究	100
临床批件申请	注册报批（临床）	-
Ⅱ期临床试验	纳曲酮治疗新型毒品依赖患者安全性和有效性的探索 研究，约240 例	400
Ⅲ期临床试验	纳曲酮治疗新型毒品依赖患者的安全性和有效性的确 证研究，约480 例	800

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药学研究	产品工艺优化及治疗标准提升	100
生产批件申请	注册报批（生产）	-
合计		1,400

⑦项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目申报临床、临床Ⅱ期、临床Ⅲ期及生 产批件的申请进度如下表所示。

研究阶 段	临床前研 究	临床批件申 请	Ⅱ期临床	Ⅲ期临床	药学研究	生产批件 申请
进度	2015.12- 2016.12	2015.12- 2017.12	2017.12- 2019.06	2019.06- 2021.06	2017.12- 2019.06	2021.06- 2022.12

（ 3 ）克隆病适应症项目

① 低剂量纳曲酮的相关研究状况

近年来，经国外经研究证实，低剂量纳曲酮维持（1.5mg~4.5mg）可以推进 自身免疫系统，帮助治疗克隆病、艾滋病、癌症和自身免疫缺陷疾病等病症。目 前，国外已开展的低剂量纳曲酮应用临床研究的病症有克隆（crohn's）病、多

发性硬化症、癌症、及纤维肌瘤，具体情况如下表所示。

病症名称	研究 国家	剂量	病例数	研究开始及计 划完成时间	研究所 处阶段	完成情 况
小儿克隆病	美国	0.1 mg/kg，不 超过4.5mg/每 日，口服	预计30例，实 际完成14例	2008.7-2013.5	2期	进行中3
成人克隆病研 究	美国	4.5mg/每日，口 服	40例	2008.3-2013.5	2期	完成
成人克隆病研 究	美国	4.5mg/每日，口 服	36例	2013.3-2014.11	4期	进行中
恶性胶质瘤	美国	4.5mg/每日，1 次，睡前口服	预计130例	2011.2-2015.3	2期	进行中
纤维肌痛	美国	3-4.5mg/每日，1 次，睡前口服	53例	2014.3-2015.6	未标注	完成
癌症	美国	5mg/每日，1次	预计13例	2012.7-2014.3	2期	进行中
多发性硬化症	美国	4.5mg/每日，1 次	80例	2007.7-2008.5	3期	完成
艾滋病	美国	3mg/每日，1 次 ，睡前口服	171例	2008.3-2010.3	3期	完成

由上表可知，在低剂量纳曲酮的应用领域，用于治疗克隆（crohn's）病的

• 3 “进行中”是一种目前能在美国临床试验登记网站中查询到的状态，通过没有登记临床研究结果的状态就 是进行中，下同。

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临床研究相对较多，已在FDA 临床试验注册登记的研究有3 个，部分研究内容已 经发表。鉴于其研究相对成熟，故华素制药选择克隆病作为低剂量纳曲酮应用项 目的适应症。

②克隆病发病情况

克隆病是一种病因不明的慢性非特异性胃肠道肉芽肿性疾病，其病变部位可 累及胃肠道的任何部位，但以末端回肠和右半结肠多见。克隆病在西方国家相当 常见，国内发病率亦呈增加趋势。中华医学会消化病分会炎症性肠病学组组长胡 品津在2014 年5 月19 日世界炎症性肠病日来临之际指出，虽然大众对克隆病的 名字还比较陌生，但在对过去20 年中我国炎症性肠病患病情况调查发现，后十 年的总病例数比前十年增长了248.1%，其中克隆病增长高达1,574.7%，已成为 不罕见的罕见病。

③克隆病的临床表现

克隆病的临床表现取决于病变部位、范围及程度，以腹痛、腹泻、腹部包块 为主要症状，且常伴有发热、营养障碍、贫血、关节炎、虹膜炎等肠外表现。

④克隆病的治疗方法及纳曲酮的治疗优势

克隆病治疗的目的是控制病情活动，维持缓解及防治并发症。药物治疗方案 应根据其活动性、发病部位、病程及有无并发症而定，并根据过去药物治疗反应、 不良反应情况及有无肠外表现等制定个体化治疗方案。现有常用于治疗克隆病的 药物有类固醇激素、生物合成药物和抗 tnfα - 单克隆抗体 infliximab 等。

2008 年美国宾州州立大学医学院 Hershey 医学中心公布的研究结果显示，用 于治疗药物和酒精依赖的纳曲酮可能成为安全而有效的治疗克隆病的药物。研究 发现，在接受治疗的 17 名患者中，有 89% 的中、重度患者的症状得到明显缓解， 67% 的病人在为期 16 周的治疗中某一阶段症状得以缓解。该项研究的负责人 Jill smith 博士说，与目前的克隆病治疗药物相比，低剂量的纳曲酮有明显优势，原 因在于传统治疗药物如类固醇激素、生物合成药物和抗 tnfα - 单克隆抗体 infliximab 会抑制免疫系统，而且常引起其他严重的副作用。

⑤盐酸纳曲酮治疗克隆病的作用机制及优势

克隆病本身病因不明，可能与感染、遗传、体液免疫和细胞免疫有一定关系。 克隆病表现为贯穿肠壁各层的增殖性病变，病理变化主要以炎症性、溃疡性病变

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为主。低剂量纳曲酮的药理作用主要有两个，一是通过引起免疫系统的 NK 细胞 数量激增，包括 T4 和自然杀伤细胞，能提高免疫；二是刺激体内的脑啡肽和 β - 内啡肽系统。而盐酸纳曲酮片治疗克隆病的机制强调的是，内源性阿片肽和阿片 拮抗剂刺激产生的组织的愈合和修复作用。

⑥项目投资前景

克隆（ crohn's ）病虽然属于罕见病，但在 2014 年 5 月 19 日世界炎症性肠病 日，有专家指出，过去 10 年中我国克隆（ crohn's ）病增长高达 1,574.7% ，增长 速度惊人。根据世界领先的制药、医疗行业研究咨询公司 Decision Resources 公 司报道，克隆氏病治疗药市场从 2005 年到 2013 年动态增长率约为 73% 。

⑦投资概算

本项目计划投入1,650.00 万，具体研究内容及投资预算如下表所示：

单位：万元

		单位：万元
研究阶段	费用内容	金额
临床前研究	克隆病、多发性硬化症的动物药效学研究	200
临床批件申请	注册报批（临床）	-
Ⅰ期临床试验	健康人体多次给药的耐受性及药代动力学研究，约60 例	150
Ⅱ期临床试验	纳曲酮用于克隆病患者安全性和有效性的探索研究，约 240 例	400
Ⅲ期临床试验	纳曲酮用于克隆病患者的安全性和有效性的确证研究，约 480 例	800
药学研究	新规格的药学研究	100
生产批件申请	注册报批（生产）	-
合计		1,650

⑧项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目申报临床、进入临床Ⅰ期、临床Ⅱ期、

临床Ⅲ期及生产批件的申请进度如下表所示。

研究 阶段	临床前研 究	临床批 件申请	Ⅰ期临 床试验	Ⅱ期临床	Ⅲ期临床	药学研究	生产批件 申请
进度	2016.07- 2017.07	2017.07- 2018.07	2018.07- 2019.01	2019.01- 2021.01	2021.01- 2023.12	2016.07- 2017.07	2023.12- 2024.12

（ 4 ）酒精依赖适应症项目

① 酒精依赖病症的发病情况

酒精消费不仅能够导致人们患上慢性连续性的酒精依赖症，还可增加人们罹

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患200 多种疾病的危险，这包括肝硬化和某些癌症。此外，有害饮酒可导致暴力 和损伤，具有潜在的致死危险。2014 年5 月12 日世界卫生组织在日内瓦发布了 2014 年酒精与健康全球状况报告，报告显示：2012 年全世界因有害使用酒精造 成了330 万例死亡。2011 年2 月11 日，世界卫生组织提出，全球男性死亡总数 的6.2%与酒精相关，而女性死亡的相应百分比为1.1%，其中全球每年有32 万 15-29 岁的年轻人死于与酒精相关的原因，占该年龄组所有死亡总数的9%。

四川大学华西公共卫生学院袁萍教授等人于2011 年7 月采用多阶段随机 抽样方法抽取四川省成都市2,151 名18-34 岁男性青年为研究对象，采用基本 情况调查表、酒精使用障碍筛查量表( AUDIT) 和焦虑抑郁量表( HAD) 进行入户 自填式问卷调查，结果显示成都市男性青年酒精滥用检出率为28.7%，18-20、 4 21-25、26-30、31-34 岁酒精滥用检出率分别为24. 7%、26. 2%、30. 2%、33. 0% ， 酒精滥用比率较高，且随着年龄的增加有不断提高的趋势。

②酒精依赖症的作用机制及临床表现

－ 酒精依赖间接或直接涉及大脑多个神经递质系统，如内源性阿片受体、 γ 氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和5-羟色胺等系统以及其他一些神经肽等。目前， 虽然酒精依赖的具体机制仍未完全明了，但中脑腹侧背盖区(VTA)-伏隔核(Nac)前额皮层(PFC)是成瘾性物质引起奖赏效应的最后通路，同时也是研究酒精依赖 的重要脑区。

酒精依赖是长期过量饮酒引起的中枢神经系统严重中毒，临床表现为对酒的 渴求和经常需要饮酒的强迫性体验，停止饮酒后常感心中难受、坐立不安，或出 现肢体震颤、恶心、呕吐、出汗等戒断症状，恢复饮酒则这类症状迅速消失。 ③酒精依赖的药物治疗方法

在酒精依赖临床治疗上，目前主要的指导原则是减轻急性戒断症状以及降低 复发率。现在临床上对酒瘾复发干预药物中，美国FDA 批准用于酒精依赖辅助治 疗的药物有三种：戒酒硫、阿坎酸和纳曲酮。

戒酒硫可显著提高那些主动寻求治疗的酒精依赖患者操守率，但该药物的顺 从性影响其临床效果，因为它可产生较危险的戒酒硫－酒精反应并具有肝脏损害 和中枢神经毒性危害，而导致实际上能付诸实施的病人较少并且可能有更多患者

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4 《中国公共卫生杂志》2014 年5 月第30 卷第5 期。 42 / 76

中断治疗。阿坎酸（acamprosate）为一合成化合物，是神经递质GABA 的一种结 构类似物，在欧洲已作为治疗酒精依赖与复发的临床用药（美国FDA 于2004 年 已批准其为酒精依赖辅助治疗药物），其主要作用于中枢，然而阿坎酸治疗酒精 依赖及复发的确切作用机制尚待充分阐明。

由于内源性阿片受体系统在酒精奖赏特性中发挥了关键性作用，因此阿片受 体拮抗剂在酒精依赖治疗上机理明确，Ellen 等人的研究显示：在临床总体评价 中，纳曲酮要优于戒酒硫和阿坎酸[5] 。

④盐酸纳曲酮治疗酒精依赖的作用机制及优势

纳曲酮是阿片受体拮抗剂，能明显减弱或完全阻断阿片受体，对mu、delta、 kappa 三种阿片受体均有阻断作用，对已戒断阿片瘾者能解除对阿片的身体依赖 性，使其保持正常生活。纳曲酮作为阿片受体拮抗剂直接通过内源性阿片受体系 统在酒精奖赏特性中发挥了关键性作用，治疗机理明确。2014 年5 月14 日《美 国医学会杂志》的一项Meta 分析研究显示，治疗酒精使用障碍（AUD）的药物疗 效并不一致，在已被FDA 批准治疗AUD 的药物中，口服纳曲酮（50mg/d）在减少 酒精使用方面的证据最为充分。

⑤项目投资前景

根据国家卫生和计划生育委员会2010-2013 年中国居民营养与健康监测数 据显示，我国成年居民的饮酒率达35.1%，饮酒者平均酒精消耗量22.4g/日，成 年居民中过量饮酒率为10.3%。2015 年2 月北京市卫计委的数据显示北京市人群 过量饮酒率达到16%。国家统计局人口统计显示，2013 年我国15-64 岁人口数量 为100,582 万人，则过量饮酒的人为10,058 万，保守估计过量饮酒中只有30% 认识到并参与酒精依赖治疗，推算我国酒精依赖治疗人群有3,000 万以上。

⑥投资概算

本项目计划投入400 万，具体研究内容及投资预算如下表所示：

单位：万元

研究阶段	费用内容	费用
验证性临床研究	盐酸纳曲酮治疗酒精依赖患者的疗效观察，约 240 例	400
生产批件申请	注册报批（生产）	-
合计		400

5 《Alcohol》杂志2010 年第1 期

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⑦项目的进度计划

根据华素制药目前的研究计划，本项目的申请进度如下表所示。

研究阶段	实验性临床前研究	生产批件申请
进度	2015.10-2017.10	2017.10-2018.12

（四）收购山东华素少数股东所持 20% 股权

• 1、山东华素基本情况

（1）山东华素概况

公司名称	山东华素医药科技有限公司
公司类型	其他有限责任公司
住所	威海市羊亭镇个体私营经济工业园
法定代表人	侯占军
注册资本	10,000.00 万元
成立日期	2013 年04 月15 日
营业期限	2013 年04 月15 日至2063 年04 月15 日
营业执照注册号	371000000001153
经营范围	医药技术研发。(依法禁止的项目除外，依法须经批准的项目，经相关 部门批准后方可开展经营活动)。

• （2）股权结构情况

• 截止 2014 年 12 月 31 日，山东华素的股权结构情况如下表所示：

股东名称	出资情况	出资情况	股权占比
	认缴出资额（万元）	实缴出资额（万元）
北京华素制药股份有限公司	8,000.00	6,000.00	80%
华夏药业集团有限公司	2,000.00	1,500.00	20%

• 2 、主要资产权属状况、主要负债情况及对外担保情况

• （1）主要资产权属状况及主要负债情况

根据致同会计师事务所（特殊普通合伙）出具的“致同审字 (2015) 第 110ZC2444 号”审计报告， 截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素的主要资产及负 债状况如下所示。

单位：元

			单位：元
项目	2014-12-31	项目	2014-12-31
流动资产：		流动负债：
货币资金	430,439.33	应付账款：	106,570.00

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44 / 76

预付账款	-	应付职工薪酬：	23,098.34
其他应收款	47,176,429.84	应交税费：	6,170.47
存货	-	其他应付款	849,468.05
流动资产合计：	47,606,869.17	流动负债合计：	985,306.86
非流动资产：		非流动负债：
固定资产	1,427,201.52	非流动负债合计：	-
在建工程	-	负债合计：	985,306.86
其他非流动资产	25,149,200.00	所有者权益：
非流动资产合计：	26,576,401.52	股本	75,000,000.00
		资本公积
		盈余公积
		未分配利润	-1,802,036.17
		股东权益合计：	73,197,963.83
资产总计：	74,183,270.69	负债和股东权益合计：	74,183,270.69

由上表可知，截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素的主要资产为其他应收款、 固定资产和其他非流动资产。其他应收款主要为应收中关村 4,000.00 万元的往来 款；固定资产主要为运输工具和部分机器设备；其他非流动资产主要为按照协议 约定支付给华夏药业的首期药品生产技术转让款 2,500.00 万元。山东华素的主要 负债为其他应付款 84.95 万元，其他应付款主要是施工单位缴纳的保证金 55.50 万元和与北京华素的往来款 29.46 万元。

（ 2 ）对外担保情况

截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素不存在对外担保情况。

3 、与华夏药业的合作情况

根据华素制药和华夏药业于 2012 年 12 月 31 日签署的《项目合作协议》（详 见 2013 年 1 月 4 日， 2012-081 号公告），双方拟共同成立山东华素，山东华素 拟以 10,000.00 万元的价格购买华夏药业所属的盐酸贝尼地平、盐酸贝尼地平片 （商品名“元治”）、格列吡嗪分散片（商品名“元坦”）及包装涉及的相关药品 的生产技术、专利和注册上表；此外，华夏药业所属的盐酸舍曲林片（商品名“津 得斯”）药品生产技术若具备赠与所需全部条件，则华夏药业应无条件赠与山东 华素。山东华素注册资本拟为 15,000.00 万，其中华素制药出资 12,000.00 万元， 占注册资本的 80% ；华夏药业出资 3,000.00 万元，占注册资本的 20% 。

2013 年 4 月 15 日，山东华素成立 , 截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素的注

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册资本为 10,000.00 万元，华素制药认缴 8,000.00 万元，实缴 6,000.00 万；华夏 药业认缴 2,000.00 万，实缴 1,500.00 万。

4 、主要业务情况

截至本预案公告日，山东华素的生产线尚未投入建设，且尚未开始正常运营， 只有部分费用支出和固定资产投入。

5 、财务会计信息摘要

根据致同会计师事务所（特殊普通合伙）出具的“致同审字 (2015) 第 110ZC2444 号”审计报告， 截至 2014 年 12 月 31 日，山东华素的资产负债表及 利润表情况如下所示。

（ 1 ）资产负债表

单位：元

项目	2014-12-31	项目	2014-12-31
流动资产：		流动负债：
货币资金	430,439.33	应付账款：	106,570.00
预付账款	-	应付职工薪酬：	23,098.34
其他应收款	47,176,429.84	应交税费：	6,170.47
存货	-	其他应付款	849,468.05
流动资产合计：	47,606,869.17	流动负债合计：	985,306.86
非流动资产：		非流动负债：
固定资产	1,427,201.52	非流动负债合计：	-
在建工程	-	负债合计：	985,306.86
其他非流动资产	25,149,200.00	所有者权益：
非流动资产合计：	26,576,401.52	股本	75,000,000.00
		资本公积
		盈余公积
		未分配利润	-1,802,036.17
		股东权益合计：	73,197,963.83
资产总计：	74,183,270.69	负债和股东权益合计：	74,183,270.69

（ 2 ）利润表

单位：元

项目	2014 年度
一、营业收入	-
减：营业成本	-

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营业税金及附加	-
销售费用	-
管理费用	1,154,370.30
财务费用	-445.63
资产减值损失	-193,499.28
加：公允价值变动收益	-
投资收益	-
二、营业利润	-960,425.39
加：营业外收入	-
减：营业外支出	-
三、利润总额	-960,425.39
减：所得税费用	-
四、净利润	-960,425.39

6 、本次收购的必要性分析

山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设是本次募投项目之一，该生产线 建成后主要用于盐酸贝尼地平片的生产。盐酸贝尼地平片的适应症为原发性高血 压，和华素制药现有的主要产品富马酸比索洛尔片具有相似的目标市场，均属于 抗高血压类药物。近年来，我国抗高血压类药物市场需求增长迅速，且随着我国 人口结构老龄化趋势不断加剧，未来的市场空间巨大。鉴于此，公司管理层对山 东华素未来的发展前景看好，因此决定收购山东华素剩余的 20% 股权。

7 、交易价格及定价依据

鉴于山东华素尚未开始运营，账面上只有部分费用支出和固定资产投入。北 京华素制药股份有限公司和华夏药业集团有限公司协商后，同意按照华夏药业集 团有限公司实际出资额1,500.00 万元作为本次交易价格，即：北京华素制药股 份有限公司以1,500.00 万元收购华夏药业集团有限公司所持有的山东华素20% 股权。

（五）山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设

1 、项目基本情况

山东华素医药科技有限公司原料药及固体口服制剂生产线建设项目是山东 中关村医药科技产业园的一期项目，其坐落于山东省威海市环翠区羊亭镇，占地 约 42,068.8 ㎡（约 63 亩），总建筑面积为 21,450.93 ㎡。本项目主要建设内容包

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括固体制剂车间、原料药车间、仓库、综合楼及纯化水系统的装修净化工程，生 产设备及检验仪器的采购。本项目建成后，将增加元治（盐酸贝尼地平片）的产 能 8,898.26 万片（其中包括 2mg 规格的 3,968.64 万片， 4mg 规格的 3,744.00 万 片， 8mg 规格的 3,198.72 万片），元坦（格列吡嗪分散片）的产能 4,262.40 万片， 津得斯（盐酸舍曲林片）的产能 386.40 万片。

2 、项目建设的必要性

（ 1 ）本项目建设是完善华素制药治疗高血压类药物的产品种类的需要

目前，华素制药生产的治疗高血压药物主要为富马酸比索洛尔片（商品名 “博苏”），该产品上市多年，且为华素制药取得了较好的经济效益。为进一步提 高华素制药在治疗高血压领域的市场地位，公司引进了盐酸贝尼地平片（商品名 “元治”）这一治疗原发性高血压的药物。该项目投产后，华素制药在治疗高血 压领域的产品种类更加丰富，为其下一步的发展打下了坚实的基础。

（ 2 ）为满足我国日益增长的心脑血管疾病用药需求

据《 2012 世界卫生统计》显示，全球约三分之一成年人患有高血压，死亡 人数达中风和心脏病致死人数的一半。心血管疾病是导致全球死亡和致残的首位 原因，而约 60% 以上的脑卒中和 50% 的心脏病与高血压有关。

据中国疾控中心数据显示，我国 15 岁及以上人群高血压患病率 24 ％，全国 高血压患者人数 2.66 亿，每 5 个成人中至少有 1 人患高血压病。同时，随着我 国老龄人口的增加和心脑血管发病率的不断提高，导致对心脑血管用药的需求量 也不断增加。《中国人口老龄化发展趋势预测研究报告》（由全国老龄工作委员会 办公室出具）指出， 2001~2020 年是我国快速老龄化阶段，到 2020 年，老年人 口将达到 2.48 亿，在全国人口中比重不断扩大。随着我国老年人口数量的快速 增长，相应对心脑血管疾病用药的需求不断增加，为了满足不断增加的市场需求， 华素制药有必要增加新的生产线，扩大现有产能。

（ 3 ）进一步提高现有销售渠道的利用率

华素制药现有的主要产品富马酸比索洛尔片（商品名“博苏”）即为治疗高 血压类药物，其已上市多年，拥有较为稳定的销售渠道及目标客户群体。本项目 拟生产的盐酸贝尼地平片（商品名“元治”）的适应症为原发性高血压，能够与 “博苏”形成协同效应，丰富了华素制药在心血管领域的产品种类。本项目投产

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后，可以充分利用华素制药现有的销售渠道，提高销售渠道的利用率。

3 、项目建设的可行性

（ 1 ）我国抗高血压药物市场规模增长迅速

高发病率导致抗高血压药物成为心血管类药物的第一大品种。 2002 年，全 球抗高血压药品市场规模约为 191 亿美元，到 2010 年规模达到 300 亿美元左右， 年复合增速为 5.8% ，随着 2010 年以后主要产品相继专利到期，预计行业增速将 进入一个平坦期，到 2017 年市场规模将达到 326 亿美元，年复合增速为 1.2% 。

我国抗高血压药物在医院的销售规模自 2003 年以来一直稳步增长， 2006 年 受到治理商业贿赂的环境影响增速放缓， 2007 年以来有所复苏， 2011 年销售规 模达超过了 151 亿元[6] ，具体变化情况如下表所示。

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（ 2 ）华素制药具有丰富的行业经验

“博苏”作为华素制药的主要产品已上市多年，其运营模式较为成熟，华素 制药也积累了丰富的行业经验。由于“元治”能够与“博苏”形成较为明显的协 同效应，进一步丰富华素制药心血管领域的产品类型。华素制药原有的采购、生 产、销售、管理等一系列运营经验可以用到“元治”这一新产品上，这就为本项 目的实施提供了基本保障。

4 、本项目产品的药理机制及优势

本项目建成投产后，主要生产盐酸贝尼地平片和格列吡嗪分散片两种药品。 （ 1 ）盐酸贝尼地平片的药理机制及优势

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6 数据来源：米内网。

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贝尼地平的钙离子通道阻滞类型最多，实现了 L 、 T 、 N 三通道的均匀阻滞， 平稳降压的同时，更能实现更多的心血管功能保护。针对亚洲人群的试验显示， 贝尼地平可以有效治疗使用硝苯地平、氨氯地平、西尼地平治疗效果欠佳的高血 压。贝尼地平的膜渗透机制能实现安全持续的降压作用，不同于传统药物延长药 物浓度时间的方法，第一次实现“ 7 小时药物分子清零，降压长达 24 小时，最 少药物间相互作用机会”的新一代钙离子拮抗剂。此外，贝尼地平还可以更有效 的降低外周血管阻力，实现强效降压。有临床实验数据指出，贝尼地平的血管选 择性是氨氯地平的 19 倍，是非洛地平的 14.4 倍。贝尼地平通过三通道阻滞的独 家药理机制，从动物离体血管实验开始到长达 15 年的临床研究，均证实了贝尼 地平可有效的保护心脑肾功能，较传统药物更好的降低远期心脑血管风险，延缓 甚至逆转肾功能的损害。截止目前，贝尼地平具有最低的踝部水肿发生率，据上 万名东亚人群的临床研究证实，贝尼地平的踝部水肿发生率仅为 0.3% 。同时， 进一步临床实验亦证实，该产品的心悸、潮红、水肿发生率亦明显低于同类产品 的水平，充分地体现了其优良的安全性与临床应用前景。

（2）格列吡嗪分散片的作用机制及优势

格列吡嗪分散片为第二代磺脲类口服降血糖药，主要是促进胰岛 β 细胞分 泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素 β 细胞分泌。格列吡嗪分散片还有增 强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白，并可改善高脂血症， 降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率。同时， 格列吡嗪分散片还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变还可 能有一定的防治作用。此外，格列吡嗪分散片服用方便，吸收迅速。

（3）盐酸舍曲林片的作用机制及优势

盐酸舍曲林片主要用于治疗抑郁症相关症状，包括伴随焦虑、有或无躁狂 史的抑郁症。舍曲林在体外是神经元强效和特异的 5- 羟色胺再摄取抑制剂，能导 致动物体内 5- 羟色胺效应的增强。舍曲林对神经元中去甲肾上腺素和多巴胺的再 摄取仅有极轻微的作用。在临床剂量下，舍曲林阻断人类血小板对 5- 羟色胺的摄 取。由于它选择性地抑制 5- 羟色胺的再摄取，因此其并不增强儿茶酚类神经介质 的活性。

4 、项目的投资规模

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本项目预计投入 9,422.04 万元，其中建设投资（包括各车间及办公楼的装修 费及设备购置、安装费） 8,686.66 万元，铺底流动资金 735.38 万元，具体构成如

下表所示。

序号	投资项目	金额(万元)	所占比例(%)
1	工程费用	7,889.30	83.73
1.1	装修及净化费	2,599.46	27.59
1.2	设备购置费	4,898.00	51.98
1.3	安装工程费	391.84	4.16
2	其它工程费	383.71	4.07
3	预备费	413.65	4.39
4	铺底流动资金	735.38	7.80
	合计	9,422.04	100.00

5 、项目建设的具体内容

本项目建设主要包括厂房、仓库及办公楼的装修、净化，生产设备的采购、 安装，具体明细如下表所示。

（ 1 ）厂房、仓库和办公楼的净化装修情况

序号	项目名称	金额（万元）
1	仓库净化装修工程	50.51
2	固体制剂车间净化装修工程	1,535.25
3	原料药车间净化装修工程	740.39
4	综合楼净化装修工程	258.91
5	纯化水系净化装修工程统	14.41
	合计	2,599.46

（ 2 ）设备采购情况

①固体制剂车间设备购置明细表

序号	设备名称	设备规格	数量	单价 （万元）	总价 （万 元）
1	称量罩系统	—	1	20.0	20
2	层流罩系统	—	2	10.0	20
3	湿法混合制粒机	LSH-250	1	22.0	22
4	湿法混合制粒机	LSH-250	1	32.0	32
5	热风烘箱	CT-C-Ⅱ	1	7.0	7

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6	摇摆制粒机	YK-160	1	1.3	1.3
7	热风烘箱	CT-C-O	1	4.0	4
8	流化床干燥机	GL-120	1	35.0	35
	空气过滤加热器	加热温度：80℃	1
	排风机	排风量: 4500m3/h	1
9	高效粉碎机组	WF-30C	2	5.1	10.2
10	振荡筛	ZS-350	1	10.0	10
11	提升整粒机	NLT450	1	8.0	8
12	自动提升料斗混合机	HZD400A	1	27.0	27
13	自动提升料斗混合机	HZD1000A	1	36.0	36
14	固定提升转料整粒机	NTFZ300	1	10.0	10
15	固定提升加料机	NTG150	1	4.5	4.5
16	移动伸缩提升加料机	NTS150	1	5.4	5.4
17	固定提升加料机	NTG150	1	4.5	4.5
18	移动伸缩提升加料机	NTS150	1	4.5	4.5
19	移动伸缩提升加料机	NTS150	3	4.5	13.5
20	提升式混合料桶	—	60	1.2	72
21	高速压片机	PG61，GZPL-680	1	77.0	77
22	药用金属检测机	PH05CI	2	12.0	24
23	带除尘机	MCX700	1	2.5	2.5
24	上旋式筛片机	SZS-230	2	2.7	5.4
25	模具柜	PM400	1	4.1	4.1
26	高速模具	—	3	1.0	3
27	高速压片机	Fette-P3030	2	370.0	740
28	高效包衣机	BG150F	1	31.0	31
	包衣配浆罐	BJ-80	1
29	包装线	CP600+P3200	2	870.0	1,740
30	铝塑泡罩包装机	GDPH200	1	115.5	115.5
31	铝铝泡罩包装机	DPH-260	1	78.0	78
32	动态称重仪	XS2	1	22.0	22
33	六面折叠裹包机	BZ25	1	22.0	22
34	二级码赋码机	自动赋码	1	20.0	20
35	胶带机	—	1	6.0	6

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36	三级码赋码机	—	1	10.0	10
37	打包机	—	1	2.0	2
38	料斗清洗机	QD1000	1	59.0	59
39	移动清洗机	QXJ-2	1	9.0	9
40	洗衣干衣机组	—	2	0.32	0.64
41	不锈钢制品	—	1	100.00	100
42	地秤	精度: 0.05-0.1Kg	1	0.15	0.15
43	台秤	精度: 0.01Kg	1	0.14	0.14
44	磅秤	精度50g	1	0.08	0.08
45	电子天平	精度0.1g	3	0.2	0.6
46	电子秤	精度0.02kg	2	0.15	0.3
47	电子秤	精度0.1g	1	0.15	0.15
48	落地平板电子秤	0.1kg	1	15	15
49	空压机	LB45-10A 7.25m3/min	1	9.6	9.6
50	吸附式微热干燥机	SLAD-8MXF 8.5m3/min	1	1.80	1.8
51	三级过滤器	HC/HT/HA-8 8.5m3/min	3	0.2	0.6
52	储气罐	1m3/10kg	1	1.1	1.1
53	纯化水机组	W1000//HSRO+EDI	1	89.0	89
54	冷水机组	30HXC165B	2	40.0	80
55	冷却塔	CDW-125ASY-X	2	20.0	40
56	泵	—	8	1.0	8
合计			143		3,664.56

②原料药车间设备购置明细表

序 号	设备名称	主要规格型号	数 量	单价 （万元）	总价 （万元）
一、缩合/酯化
1	反应罐	立式盆盖底 夹套	1	2.40	2.40
2	立式列管回流冷凝器	DN150.140.08.1000-3.5	1	0.86	0.86
3	计量罐	立式盆盖底	1	0.15	0.15
4	计量罐	立式盆盖底（丙酮）	1	1.7	1.70
5	压滤罐	压滤罐	1	2	2.00
6	盐水配制罐	立式盆盖底，夹套	1	1.6	1.60
7	乙醇计量罐	立式盆盖底	1	1.9	1.90

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8	计量罐	立式盆盖底（丙酮）	1	1.7	1.70
9	反应罐	立式盆盖底 夹套	1	2.40	2.40
10	立式列管回流冷凝器	DN200.200.08.1000-5	1	1.09	1.09
11	立式列管回流冷凝器	DN200.200.08.1000-5	1	1.09	1.09
12	计量罐	立式盆盖底（二氯甲烷）	1	2.3	2.30
13	全翻盖上卸料密闭离心机	PQFB800N	1	9.45	9.45
14	接收地槽	方形	1	0.8	0.80
15	母液储罐	立式盆盖底	1	5.1	5.10
16	母液储罐	立式盆盖底	2	2.4	4.80
17	二氯甲烷储罐	立式盆盖底	1	2.4	2.40
18	烘箱	CT-C-I防爆型 双门双 车	1	5	5.00
19	稀乙醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
20	稀丙酮输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
21	稀二氯甲烷输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
二、水解
22	反应罐	立式盆盖底 夹套	1	8.3	8.30
23	配碱罐	立式盆盖底，夹套	1	5.9	5.90
24	立式列管回流冷凝器	DN200.200.08.1000-5	1	10.9	10.90
25	水洗罐	立式盆盖底 夹套	1	11.7	11.70
26	全翻盖上卸料密闭离心机	PQFB800H	1	13.09	13.09
27	接收地槽	方形	1	0.8	0.80
28	母液储罐	立式盆盖底	1	3.6	3.60
29	稀甲醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
30	酸化罐	立式盆盖底，夹套	1	3.30	3.30
31	立式螺旋缠绕式回流冷凝 器	QL6.55.08.750-3.5	1	1.32	1.32
32	配酸罐	立式盆盖底 夹套	1	2.70	2.70
33	盐酸计量罐	立式盆盖底	2	0.15	0.30
34	计量罐	立式盆盖底	1	1.6	1.60
三、水解物精制
35	溶解罐	立式盆盖底 夹套	1	11.7	11.70
36	立式列管回流冷凝器	DN100.76.08.1000-2	1	0.61	0.61
37	压滤罐	压滤罐	1	2	2.00

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38	计量罐	计量罐	立式盆盖底（甲醇）	1	1.5	1.50
39	浓缩罐		立式盆盖底 夹套	2	11.7	23.40
40	立式螺旋缠绕式冷凝器		QL9.99.08.1000-8	2	2.11	4.22
41	周转罐		立式盆盖底 夹套	2	11.7	23.40
42	全翻盖上卸料密闭离心机		PQFB1000N	1	11.73	11.73
43	接收地槽		方形	1	0.8	0.80
44	母液储罐		立式盆盖底	2	3.6	7.20
45	稀甲醇输送泵		磁力泵	1	0.8	0.80
四、精制
46	溶解罐		立式盆盖底 夹套	1	5.9	5.90
47	立式螺旋缠绕式回流冷凝 器		QL5.36.08.1000-2.8	1	1.11	1.11
48	过滤器		1u	1	1	1.00
49	结晶罐		立式盆盖底 夹套	1	6	6.00
50	立式螺旋缠绕式回流冷凝 器		QL5.36.08.1000-2.8	1	1.11	1.11
51	全翻盖上卸料密闭离心机		PQFB1000N	1	11.73	11.73
52	接收地槽		方形	1	0.8	0.80
53	母液储罐		立式盆盖底	1	2.4	2.40
54	稀乙醇输送泵		磁力泵	1	0.8	0.80
55	双锥真空干燥器		SZG-300	1	6.5	6.50
56	烘箱		CT-C-O防爆型 单门单 车	1	4.00	4.00
五、溶媒回收
57	醇类回收装置	生产能力1700kg/h 包括：蒸馏塔、蒸馏釜、冷 凝器、冷却器、接收罐等		1	72	72.00
58	回收醇类输送泵	磁力泵		1	0.8	0.80
59	回收丙酮输送泵	磁力泵		1	0.8	0.80
60	回收二氯甲烷输送泵	磁力泵		1	0.8	0.80
61	回收乙醇储罐	立式盆盖底		1	6.7	5.50
62	回收乙醇输送泵	磁力泵		1	0.9	0.90
63	回收甲醇储罐	立式盆盖底		1	6.7	5.50
64	回收甲醇输送泵	磁力泵		1	0.9	0.90
65	回收丙酮储罐	立式盆盖底		1	5.1	2.70

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66	回收丙酮输送泵	磁力泵	1	0.9	0.90
67	回收二氯甲烷储罐	立式盆盖底	1	5.1	5.50
68	回收二氯甲烷输送泵	磁力泵	1	0.9	0.90
69	二氯甲烷储罐	立式盆盖底	1	6.5	5.50
70	稀二氯甲烷储罐	立式盆盖底	2	6.7	13.40
71	稀二氯甲烷输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
72	稀甲醇储罐	立式盆盖底	1	3.3	3.30
73	稀甲醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
74	稀乙醇储罐	立式盆盖底	1	3.3	3.30
75	稀乙醇输送泵	磁力泵	1	0.8	0.80
76	不锈钢清洗罐	立式盆盖底	2	1.7	3.40
六、辅助设备
77	真空缓冲罐	立式盆盖底	2	0.6	1.20
78	真空泵	往复式真空泵，耐腐蚀	3	5.6	16.80
79	纯化水系统	W500//HSRO	1	76	76.00
80	空压机	L18-8A 3.23m3/min	1	6	6.00
81	吸附式微热干燥机	SLAD-3MXF 3.8m3/min	1	1.2	1.20
82	三级过滤器	HC/HT/HA-3 3.6m3/min	3	0.15	0.45
83	储气罐	0.6m3/8kg	1	0.7	0.70
84	不锈钢制品	—	1	50	50.00
85	冷水机组	TWS90MCC2	1	40	40.00
86	冷却塔	CDW-75ASY-X	1	20	20.00
87	冷却水泵	—	8	1	8.00
88	制氮机	PSA-3.0	1	15	15.00
89	低温冷水机组	DLW-BS2-340Y	1	60	60.00
合计			109		666.01

③质量管理部设备购置明细表

序号	设备名称	生产厂家/型号	数量	单价（万元/ 个、台）	总价（万 元）
1	高效液相色谱仪	安捷伦	1	51	51
2	气相色谱仪	安捷伦	1	52	52
3	总有机碳分析仪	GE	1	35	35
4	红外分光光度计	PE公司	1	23	23

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5	紫外分光光度计	PE公司	1	8	8
6	智能药物溶出仪	天津天发	1	6	6
7	生物安全柜	47000	1	1.7	1.7
8	生物安全柜	苏净	1	4.7	4.7
9	电子调温电炉	龙口	1	0.012	0.012
10	电子调温电炉	龙口	5	0.012	0.06
11	高速离心机	上海卢湘	1	0.75	0.75
12	溶剂过滤器	天津奥特赛恩 斯	1	0.25	0.25
13	三用紫外分析仪	上海康华	1	0.2	0.2
14	熔点仪	天大天发	1	6	6
15	调速多用振荡器	常州国华	1	0.2	0.2
16	自动旋光仪	上海物理光学 仪器	1	3	3
17	电热恒温干燥箱	上海新苗	1	0.7	0.7
18	电热鼓风干燥箱	上海新苗	2	0.55	1.1
19	真空干燥箱	上海新苗	1	1.65	1.65
20	压力灭菌器	致微	1	3.5	3.5
21	压力灭菌器	致微	1	2	2
22	高温炉	龙口源邦	1	0.45	0.45
23	自动电位滴定仪	瑞士万通	1	11	11
24	酸度计	奥豪斯	1	0.5	0.5
25	偏光显微镜	南京永新	1	3	3
26	电子天平	奥豪斯	1	5	5
27	电子天平	奥豪斯	1	1.3	1.3
28	电子天平	奥豪斯	1	1.3	1.3
29	电子天平	奥豪斯	2	0.52	1.04
30	硬度测定仪	天大天发	1	2.6	2.6
31	保险箱	苏州安固	1	0.2	0.2
32	旋转仪粘度计	上海方瑞	1	0.6	0.6
33	脆碎度检查仪	天大天发	1	0.5	0.5
34	脆碎度检查仪	天大天发	1	0.5	0.5
35	药品冷藏箱	青岛海尔	1	0.9	0.9
36	冰箱	青岛海尔	1	0.32	0.32
37	铂金坩锅及铂金包头钳	天津	1	1.5	1.5
38	霉菌培养箱	上海	1	1.6	1.6

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39	生化培养箱	上海新苗	2	1.6	3.2
40	恒温恒湿箱	施都凯	1	8.9	8.9
41	恒温恒湿箱	施都凯	2	8.9	17.8
42	卤素水分快速测定仪	奥豪斯	2	2	4
43	浮游菌采样器	苏州宏瑞	1	1.2	1.2
44	尘埃粒子计数器	苏州宏瑞	1	2.6	2.6
45	电导率仪	奥豪斯	1	0.4	0.4
46	超声波清洗机	昆山舒美	1	0.85	0.85
47	恒温水浴锅	上海新苗	2	0.15	0.3
48	恒温水浴锅	上海新苗	1	0.2	0.2
49	洗衣机	青岛海尔	1	0.33	0.33
50	韦氏比重秤	上海方瑞	1	0.45	0.45
51	电子温湿度记录仪	深圳华图	4	0.18	0.72
52	匀浆仪	金坛国旺	1	0.17	0.17
53	微生物检测薄膜过滤装 置	杭州泰林	1	0.6	0.6
54	菌落计数器	杭州迅数	1	0.5	0.5
55	纯化水机	上海阳沦	2	3.5	7
56	试验台、试剂柜	—	1	40	40
57	不锈钢制品	—	1	5	5
合计			71		327.35

④工程部设备购置明细表

序号	设备名称	厂家、型号/配置	数量	单价（万元）	总价（万元)
1	电导率仪	DDS-308F	2	0.5	1
2	电子温度记录仪	ELR9018S	1	2	2
3	臭氧浓度检测仪	AP-S-03	1	0.6	0.6
4	数字风速仪	ST-733	1	0.6	0.6
5	转速表	DY2235A	1	0.4	0.4
6	噪声仪	TES-1352	1	0.2	0.2
7	照度仪	TES-1336	1	0.2	0.2
8	风量仪	FL-A1	1	0.5	0.5
9	滤芯完整性测试装置	Integtest V6.0	1	1.5	1.5
合计			10		7.00

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⑤储运部设备明细表

序号	设备名称	规格型号	数量（台/个）	单价 （万元）	总价 （万元）
1	窄通道货位	—	1,880	0.016	30.08
2	托盘	—	2,500	0.026	65
3	三向堆垛拣选叉车	K15	1	120	120
4	配重式叉车	E20P	1	18	18
合计			4,382		233.08

6 、项目的组织实施及计划进度

本项目的建设期为 32 个月（主要包括生产技术转让及生产许可证审批时间 26 个月），项目的主要内容包括厂房的净化及装修，设备采购及安装，药品生 产技术转让及药品生产许可证申请，具体情况如下表所示。

阶段	1	2	3	4	5	6	7	8-13	14-15	16-20	21-31	32
厂房净化、装修
设备采购
设备调试安装
申请药品生产许可证
取得药品生产许可证
元治等药品工艺验证
元治等药品稳定性考察及 质量对比、检验方法验证
元治等药品生产技术转让 及GMP认证审批
元治等药品取得生产批文

（六）华素制药品牌建设

1 、项目基本情况

本项目由华素制药实施，主要针对华素制药两个主力 OTC 产品—华素片、 飞赛乐及华素“愈创”牙膏的目标市场，通过广告、公关传播、娱乐营销和社会 化营销等方式来进行品牌系统建设与提升，进而提高华素制药的品牌影响力。本 项目总投资额 18,000.00 万元，其中广告费用 13,724.00 万元，公关传播费用 2,054.00 万元，娱乐营销 1,100.00 万元，跨品牌合作费用 250.00 万元，制作费 用 872.00 万元，资金来源全部为本次非公开发行股票募集资金，具体投入情况

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如下表所示：

序号	媒体类型	金额（万元）
1	一、广告	13,724.00
1.1	1、电视	7,200.00
1.1.1	（1）省级卫视	2,900.00
1.1.2	（2）都市频道	4,300.00
1.2	2、网络	1,500.00
1.3	3、户外广告	3,824.00
1.3.1	（1）公交视频	1,147.20
1.3.2	（2）公交车身	1,338.40
1.3.3	（3）交通枢纽	764.80
1.3.4	（4）户外大牌和LED	573.60
1.4	4、广播广告	1,200.00
2	二、公关传播	2,054.00
2.1	1、百度	780.00
2.2	2、社会化营销	470.00
2.3	3、品牌活动	780.00
2.4	4、媒体维护费	24.00
3	三、娱乐营销	1,100.00
4	四、跨品牌合作	250.00
5	五、制作费	872.00
5.1	1、广告创意与拍摄	320.00
5.2	2、设计费	317.00
5.3	3、制作费	100.00
5.4	4、礼品费	90.00
5.5	5、网站、微网站建设	15.00
5.6	6、企业宣传册	30.00
	合计	18,000.00

2 、项目建设的必要性分析

（ 1 ）品牌建设是实施公司产品创新战略的需要

首先，品牌具有识别商品的功能，为广告宣传等促销活动提供了基础，对消 费者购买商品起着导向作用；其次，有法律保护的商标专用权，将有力遏制不法 竞争者对华素制药相关产品市场的侵蚀；第三，商誉好的商标，有利于新产品成 功的进入市场。例如，正是基于华素制药的“华素片”在口、喉健康领域取得的

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良好业绩及“华素”的品牌优势，华素制药推出的“华素愈创牙膏”才能在上市 的第一时间得到市场的广泛认可。

（ 2 ）品牌建设是提高公司产品质量和企业形象的需要

品牌是药品质量内涵和市场价值的评估系数和识别徽记，是公司参与市场竞 争的重要资本。公司为了在竞争中取胜，必然要精心维护品牌商誉，对产品质量 愈加重视，时刻都以公司品牌声誉为重。创立名牌的过程必然是产品质量不断提 高和树立良好企业形象的过程。华素制药通过二十多年的努力，在产品研发及质 量管理上已经形成了一套现代化、科学化、规范化的管理体系。未来，在大健康 领域，华素制药将在延续原有管理经验的基础上，不断提升和改进产品质量，以 不断提升其品牌形象，实现公司的可持续发展。

（ 3 ）品牌建设是保护消费者利益的需要

品牌在产品的销售过程中，是产品品质的基本保证。良好的品牌声誉给消费 者提供了无形的产品质量保证，即使产品质量出现问题，消费者的损失也能得到 及时的偿付。正是基于这样的认识，在华素制药的发展过程中，公司重视产品质 量及售后服务，努力提升“华素”品牌的声誉，在消费者心中形成了良好的口碑 和知名度，也有效的维护了消费者的核心利益。公司的知名产品“华素片”及预 防、治疗晕车的药品“飞赛乐”正是公司长期坚持不懈的塑造公司品牌的产物。

（ 4 ）品牌建设是提高公司凝聚力的需要

品牌建设是企业文化的重要组成部分，也是增强企业凝聚力和员工向心力的 重要载体。具有知名品牌的公司在其运营管理中更容易统一员工的思想意志，员 工的对公司的认同感和归属感更强，易于形成强大的凝聚力。同时，强烈的认同 感，能调动职工的积极性及主动性，也更能有效的提高生产率及产品质量。

3 、项目建设的可行性分析

（ 1 ）强大品牌影响力

药品品牌的形成主要源于长期以来消费者对药品疗效的认可及良好的消费 体验。华素制药通过二十多年的行业积累和过硬的产品质量及疗效，“华素片” 已成为国内口、喉健康行业知名的品牌之一。此外，晕车药品牌“飞赛乐”更是 成为了预防、治疗晕动症的领导品牌。强大的牌影响力为本项目的顺利实施提供 了基本保障。

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（ 2 ）丰富的品牌建设经验

在二十多年的发展历程中，华素制药以过硬的产品品质和消费者的良好体验 为基础，在规模不断扩大的同时，逐渐形成了良好的口碑和知名度，创立了“华 素”这一医药行业的知名品牌。为稳固及提升公司的品牌影响力，公司每年投入 约 5,000.00 万元 -6,000.00 万元进行品牌宣传及推广，在塑造制药行业品牌方面 有着丰富的经验，这些经验为本项目的实施提供了有力保障。

（ 3 ）优秀的品牌管理团队

公司现有的品牌管理团队在具有丰富的医药行业品牌管理经验，在品牌定 位、品牌设计、品牌推广等方面均积累了丰富的经验。此外，公司还先后聘请多 名整合营销传播、品牌策划、公关关系管理等高级专业人才，充实品牌管理队伍。

除了加强内部品牌管理团队的建设外，公司近几年不断加强和外部优秀的品 牌管理专业公司、公共关系管理专业公司、平面设计专业公司合作，弥补了自身 品牌管理的不足，提升了品牌管理水平。优秀的品牌管理团队为本项目的顺利实 施提供了强有力的人力资源保障。

4 、项目建设具体内容与产品方案

（ 1 ）广告传播

①投放策略

序号	策略	具体内容
1	品牌空中化、产品地面 化传播	选择央视作为品牌传播阵地，地面媒体作为产品传播阵 地，既能广泛覆盖，又能渗入目标人群，深度传播产品 理念，迅速提升知名度
2	互动化	深入分析用户购买动机，结合产品及用户喜好，策划互 动活动，增强用户粘性
3	重点化	针对公司主要产品和主要市场，继续重点投入
4	促销化	配合终端药店促销活动，利用广告形式进行促销内容的 广泛传播

②地区选择策略

公司会为不同产品圈定不同的重点传播地区，选择当地受众最熟悉的媒介形 式传递品牌及产品信息，具体投放地区如下表所示。

产品	重点城市	辅要城市
飞赛乐	北京、上海、广东、四川、浙江、 江苏、山东、陕西、湖北	天津
华素愈创牙膏	北京、上海、 广东、天津	四川、浙江、江苏 山东、陕 西、湖北

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— 华素片 四川、浙江、江苏

③ 投放媒体策略

序号	投放媒体	具体内容
1	中央电视台	以中央电视台作为品牌空中传播阵地，延续品牌传播习 惯，采取“防守型”策略，保持知名度
2	省级卫视	做为品牌传播进攻阵地，传播品牌美誉度，提升消费者 偏好度。以卫视的自制综艺节目和影视剧套播广告为主
3	都市频道	作为产品及品牌深度渗透的阵地。在产品的重点市场选 择当地准强势频道，做医药健康类栏目冠名或强势栏目 的中插广告
4	户外广告	拟在全国重点市场的市内公交视频、公交车身、公交站 牌、户外大牌及LED、著名的旅游景点、高速公路沿线、 长途大巴站、高铁枢纽站点、列车车厢等投放户外广告。 计划在节假日出行高峰投放飞赛乐品牌广告；在一线城 市口腔医院附近的公交站牌及户外投放愈创牙膏广告
5	互联网广告	结合产品销售季节，选择产品的销售旺季或牙膏重点推 广周期，在大型门户网站投放品牌及产品广告
6	精准广告	结合公关活动和事件营销需求，投放DSP精准广告
7	视频电视广告	网台联动，内容为王；打造品牌传播生态闭环系统；媒 体选择拟考虑优酷土豆、爱奇艺和腾讯视频，形式拟选 择影视剧或综艺节目的贴片广告
8	广播广告	分析飞赛乐的消费者体验环节，在重点城市选择当地准 强势广播平台投放广播广告；目前已经合作的广播媒体 有中央人民广播电台文艺之声FM106.6，计划投放的媒体 包括中央人民广播电台音乐之声、羊城交通台等。

（ 2 ）公关传播

①搜索引擎

公司拟加强搜索引擎营销（ SEM ）、搜索引擎优化（ SEO ）力度，利用口碑营 销和社会化营销，传播华素制药品牌。初步拟合作的平台有：百度、新浪、搜狐、 网易、凤凰网、天涯论坛和西祠胡同等。

②自营媒体

公司拟充分利用微博、微信，打造自媒体阵地，实现管理工具、舆情分析、 SCRM 系统和大数据挖掘等社交媒体营销；同时，公司还计划通过自营媒体平台 来对用户互动管理，实现对目标受众的广泛传播和持续教育（医生、店员、消费 者）；开通微店，实现 OTC 全线产品的在线展示和销售；建设微网站，以官方微 信作为入口，让网友了解华素品牌的基本信息以及大事件信息，并深入了解华素 品牌及热点新闻和活动。

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（ 3 ）娱乐营销

公司将延续 2014 年华素愈创牙膏上市时关于“治愈”方面的定位，强化自 身的“治愈”功能，对品牌进行人格化定位—洋溢着暖男气质的治愈系华叔。通 过治愈系内容推送强化治愈属性，结合张信哲“情歌王子”的形象，继续赞助其 【还爱·光年】世界巡回演唱会，使牙膏的治愈功能和张信哲情歌的心理治愈功 能紧密结合，打造通过“张信哲治愈粉丝情伤—粉丝治愈张信哲—华素治愈大 家”，强化多方参与者的“共情点”，并围绕“治愈张信哲”展开一系列营销，使 牙膏的“治愈”功能定位深入人心。

（ 4 ）跨品牌合作

公司将和银行、电信、航空公司、餐饮、滴滴打车和宝驾租车等公司开展跨 品牌合作，提高华素系列产品的影响力并向销售转化。与这些品牌的合作形式分 为几种：第一、在银行、电信行业的客户端上，将华素愈创牙膏作为积分兑换礼 品，供广大客户选择，提高产品曝光率并引导消费者试用；第二、在银行、电信 行业的电子商城页面，将华素愈创牙膏作为优质产品推荐，并在电子商城售卖， 提高华素产品的销售转化；第三、在航空公司（如海航）的商城上，销售华素愈 创牙膏、飞赛乐，让用户在长途旅行中有更多的时间了解产品，同时产生购买意 向；第四、与餐饮业合作。将牙膏试用装作为礼品赠送给高端餐饮行业消费的客 户，尤其是以麻烫风味为主的川菜、湘菜、烧烤、火锅等餐厅，在消费者心目中 树立吃完麻辣食品一定要用华素愈创牙膏保护口腔的观念；第五、与滴滴打车、 宝驾租车等公司合作，将飞赛乐作为标准配套产品放在车内，免费提供给广大打 车的客人或租车出行人员，提高产品的知名度和美誉度。

（ 5 ）媒体制作

在华素制药的品牌建设及传播过程中，需要制作相应的物料配合，包括产品 广告片、企业专题片、主题、促销海报、 DM 单页、产品说明书、促销礼品、现 场搭建等。目前，公司已经有华素片和飞赛乐的电视广告版本，在持续的品牌建 设过程中，还需要制作华素愈创牙膏的电视广告片、病毒视频、广播广告、平面 主题海报等。电视广告和病毒视频将以比稿的形式确定最后的供应商，平面设计 公司已经签约国内知名的品牌顾问公司。其他的物料制作公司将根据实际需求和 公司规定选择合适的供应商。

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6 、项目的组织方式、项目周期及实施进展情况

本项目计划投放周期为 36 个月，具体进度如下表所示。

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6 、经济效益分析

本项目为非生产项目，虽然不直接产生经济效益，但通过本项目的实施，可 以明显提高公司的品牌影响力，同时提升公司的销售业绩，为公司营业收入的稳 步增长提供了基本保障。

（七）补充流动资金

1 、项目基本情况

本次拟使用募集资金金额中的 20,757.07 万元补充流动资金，增强公司的资 金实力。

2、项目必要性分析

（1）降低资产负债率，提高投融资能力，拓展公司发展空间

公司目前的资产负债率较高，短期偿债压力较大。通过本次非公开发行募集 资金补充营运资金，将会降低公司的资产负债率，使公司的财务状况得到一定程 度的改善，提高公司的资本实力，并使公司未来债务融资能力有所提高，有机会 获得融资成本更低的资金，从而有助于支持公司经营业务发展。

• （2）增强资本实力，保障公司快速发展的资金需求

医药业务作为公司的主要业务板块，受到了公司管理层的高度重视，公司在

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未来的发展中将不断加大对医药板块的投入，对流动资金的需求也会大大增加。

三、本次募集资金运用对公司经营管理和财务状况的影响

本次非公开发行完成后，公司的资本实力和抗风险能力将得到进一步增强， 有利于公司未来各项业务的发展和公司发展战略的实施，有利于提高公司的持续 经营能力和盈利能力。本次募集资金运用后，公司净资产最多将增加 12 亿元， 公司各项偿债指标如资产负债率将大幅下降、流动比率将大幅度提高，公司财务 状况将大为改善，盈利能力和现金流水平也将得到提高。

四、本次募集资金投资项目涉及的报批事项

本次募集资金投资项目“山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设”及“盐 酸苯环壬酯和盐酸纳曲酮增加新适应症项目”尚需当地发改局、环保部门及药监 等部门的备案或审批。

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第五节 董事会关于本次发行对公司影响 的讨论与分析

一、本次发行后公司业务及资产整合计划

本次发行后公司业务及资产不存在整合计划。

二、本次发行后公司章程、股东结构、高管人员结构以及业务收入结构的变动 情况

（一）发行后公司章程变动情况

本次发行完成后，公司股本相应增加，公司将在本次发行完成后，根据实 际发行情况对公司章程的相应部分进行修改。

（二）发行后上市公司股东结构变动情况

本次发行完成后，公司的股东结构将发生变化，预计增加不超过 14,002.33 万股（含本数）有限售条件流通股。本次发行不会导致公司实际控制权发生变化， 发行后国美控股仍然为公司的控股股东，公司实际控制人仍为黄光裕先生。

（三）高管人员结构的变化情况

截至本预案公告日，公司暂无对高管人员进行调整的计划，公司的高管人 员结构不会因本次发行而发生变化。

（四）发行后公司业务收入结构变动情况

本次发行完成后，随着募投项目的实施，公司原主要产品生产销售规模将 进一步扩大，公司业务和收入结构进一步优化。

三、本次发行后公司财务状况、盈利能力及现金流量的变动情况

（一）对公司财务状况的影响

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本次非公开发行对公司财务状况将带来积极影响，主要体现在：公司股权资 本大幅提升，资本实力增强；公司总资产与净资产同步增长，使得公司资产负债 率有所下降，资本结构优化；公司偿债能力进一步提高，有效降低财务风险；进 一步提升公司长期盈利能力，为股东创造更多回报。

（二）对公司盈利能力的影响

本次发行募集资金到位后，由于本次发行后公司净资产和总股本将增加较 大，因此短期内可能会导致净资产收益率、每股收益等财务指标出现下降。但随 着公司产品结构优化、技术水平提升，业务规模扩大，核心竞争力不断增强，长 将进一步提升公司的长期盈利能力。

（三）对公司现金流量的影响

本次发行完成后，短期内公司筹资活动现金流入将大幅增加。未来随着募集 资金拟投资项目的实施，公司主营业务的盈利能力将得以提升，经营活动产生的 现金流入将得以增加，从而改善公司的现金流状况。

四、公司与控股股东及其关联人之间的业务关系、管理关系、关联交易及同业 竞争等变化情况

本次发行前，国美控股持有公司 158,114,894 股的股份，持股比例为 23.43% ， 为公司的控股股东，黄光裕为公司的实际控制人。本次发行，公司控股股东拟以 4 亿元现金认购公司股份，本次发行完成后国美控股仍然为公司的控股股东，黄 光裕仍为公司的实际控制人。

公司与控股股东及其关联人之间的业务关系、管理关系均不存在重大变化， 也不涉及新的关联交易和同业竞争。

五、本次发行完成后，公司的资金占用和担保情况

本次发行完成后，公司不会因本次发行而产生资金、资产被控股股东及关联 人占用的情形，亦不会存在因本次发行而产生为控股股东及其关联方进行违规担 保的情形。

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六、本次发行对公司负债情况的影响

截至 2013 年 12 月 31 日，公司合并口径资产负债率为 71.51% （模拟剔除中 关村建设的影响后）。本次非公开发行完成后，公司合并口径资产负债率将降至 44.39% （模拟剔除中关村建设的影响后），财务结构将更加稳健，抗风险能力将 进一步加强。同时，也有助于提升公司债务融资能力，为公司未来业务发展提供 有力保障，符合公司全体股东的利益。

此外，公司不存在通过本次发行大量增加负债（包括或有负债）的情况，也 不存在负债比例过低、财务成本不合理的情况。

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第六节 本次股票发行相关的风险说明

一、经营风险

（一）药品价格下降风险

国家发改委 1998 年以来对医药市场进行了多次降价，涉及中、西药为主的 两千多种常用药。随着药品价格改革、医疗保险制度改革、医院药品招投标方式 采购的进一步推广及其他政策、法规的调整或出台，我国药品降价的趋势仍将持 续，行业的平均利润率可能会下降，公司部分产品的价格可能会因此降低。

（二）市场竞争风险

本次募投项目之一山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设实施完毕 后，将新增治疗高血压类药物盐酸贝尼地平的产能。虽然目前我国心脑血管用药 市场规模较大且增长迅速，但由于市场上同类药物的生产企业较多，公司仍然会 面临较为严峻的竞争形势。

二、管理风险

本次非公开发行完成后，公司生产与资产规模大幅增加，产品类型得到丰富， 公司的经营决策、运作实施和风险控制的难度增加，将对公司组织架构、经营管 理、人员素质提出更高要求。若公司的生产管理、销售管理、质量控制等能力不 能适应公司规模迅速扩张的要求，人才培养、组织模式和管理制度不能进一步健 全和完善，将会导致相应的管理风险。

三、募集资金投资项目风险

（一）募集资金投资项目实施风险

本次募资资金投资项目之一“山东华素原料药及固体口服制剂生产线建设” 项目的实施会对公司的业绩水平产生较大影响。如果项目实施过程中检测结果、 监管审批及投资成本等客观条件发生较大的不利变化，则该募投项目能否按时实

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施及相关产品最终是否符合预期将存在不确定性。

（二）新药研发风险

本次募集资金投资项目将安排 4,950.00 万元用于新药研发项目，由于新药研 发包括临床前研究、Ⅰ期至Ⅲ期临床研究、药监部门审批等阶段，导致新药研发 周期长、投入大且不可预测的因素较多。同时，研发过程中很可能由于疗效不确 定和安全性问题等多种原因导致研发失败或不能获得药监部门的审批，进而影响 到公司前期投入的回收和经济效益的实现。

四、与本次发行相关的风险

（一）审批风险

本次非公开发行股票尚需本公司股东大会审议批准并报中国证监会核准。能 否取得相关的批准或核准，以及最终取得批准和核准的时间存在不确定性，提请 投资者注意相应的投资风险。

（二）股市波动风险

本次非公开发行股票将对公司的生产经营和财务状况产生一定的影响，公 司基本面的变化将影响公司股票的价格；另外，宏观经济形势变化、国家重大经 济政策的调整、本公司经营状况、股票市场供求变化以及投资者心理变化等种种 因素，都会影响股票市场的价格，给投资者带来风险；中国证券市场正处于发展 阶段，市场风险较大。上述风险因素可能影响股票价格，使其背离公司价值，因 此存在一定的股票投资风险。

（三）净资产收益率下降风险

本次发行募集资金到位后，公司净资产规模将有所提高，短期内可能会出 现利润增长幅度小于净资产增长幅度的情形。因此，公司存在由此引致净资产收 益率下降的风险。针对以上风险，公司将严格按照有关法律法规的要求，规范公 司行为，及时、准确、全面、公正的披露公司的重要信息，加强与投资者的沟通。

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第七节 公司利润分配政策和现金分红情况

一、公司的利润分配政策

（一）利润分配的原则

公司的利润分配政策以重视对投资者的合理回报为前提，以维护股东权益和 可持续发展为宗旨，在相关法律、法规的规定下，保持利润分配政策的连续性和 稳定性。除特殊情况外，公司在当年盈利且累计未分配利润为正的情况下，采取 现金方式分配股利。公司每年按当年实现的合并报表可供分配利润的百分之十向 股东分配股利，公司董事会、监事会和股东大会对利润分配政策的决策和论证过 程中应当充分考虑独立董事和公众投资者的意见。

（二）利润分配的决策程序和机制

公司的利润分配方案由公司管理层拟定后提交公司董事会、监事会审议。董 事会就利润分配方案的合理性进行充分讨论，形成专项决议后提交股东大会审 议。审议利润分配方案时，除公司按照章程的规定进行现金分红或不分红的情形 以外，公司为股东提供网络投票方式，充分听取中小股东的意见和诉求，并及时 答复中小股东关心的问题。公司因发生章程规定的特殊情况而不进行现金分红 时，董事会就不进行现金分红的具体原因、公司留存收益的确切用途及预计投资 收益等事项进行专项说明，经独立董事发表意见后提交股东大会审议，并在公司 指定媒体上予以披露。

（三）利润分配的执行程序

股东大会对利润分配方案作出决议后，董事会须在股东大会召开后两个月内 完成股利（或股份）的派发事项。此外，发生章程列举之情形导致公司利润分配 政策调整或变更的，董事会应做出专题论述，详细论证调整理由，形成书面论证 报告并经独立董事审议后提交股东大会特别决议通过。审议利润分配政策变更事 项时，公司为股东提供网络投票方式。

二、公司最近三年利润分配及未分配利润使用情况

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（一）公司最近三年利润分配

2011 年至 2013 年及 2014 年上半年，公司未分配利润均为负数，故未进行 利润分配。

（二）公司未分配利润使用情况

截至报告期末，公司累计未分配利润均为负数，故公司在相关年度不提取盈 余公积，不分配股利。

三、公司未来分红规划

2015 年 3 月 27 日公司第五届董事会 2015 年度第二次临时会议审议通过了 《北京中关村科技发展（控股）股份有限公司未来三年（ 2015 -2017 年）股东回 报规划》的议案，该议案尚需提交股东大会审议。

（一）本规划的制定原则

1 、公司充分考虑对投资者的回报，除特殊情况外，公司在当年盈利且累计 未分配利润为正的情况下，采取现金方式分配股利，每年按当年实现的合并报表 可供分配利润的百分之十向股东分配股利；

2 、公司的利润分配政策保持连续性和稳定性，同时兼顾公司的长远利益、 全体股东的整体利益及公司的可持续发展；

3 、公司优先采用现金分红的利润分配方式。

（二）公司制定本规划考虑的因素

1 、综合分析公司所处行业特点、公司发展战略和经营计划、股东回报、资 金成本、财务状况、外部融资环境等因素。

2 、充分考虑公司目前及未来盈利规模、现金流量状况、所处发展阶段、项 目 投资资金需求、银行信贷及债权融资环境等情况。

3 、平衡公司股东合理投资回报与公司长远发展的关系。

（三）本规划的制定周期及调整的决策机制

• 1 、本规划的制定周期

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公司以三年为一个周期制定股东回报规划。如因行业监管政策、外部监管环 境变化及公司战略规划、经营情况和长期发展需要，需要调整股东回报规划的， 调整后的规划应符合相关法律法规以及《公司章程》的规定。

2 、本规划调整的决策机制

（ 1 ）调整或变更本规划的相关议案由董事会依照《公司章程》的规定起草 拟定。相关议案经董事会审议后提交股东大会，独立董事应对利润分配政策的修 改发表独立意见，并经出席股东大会的股东（包括股东代理人）所持表决权的三 分之二以上表决通过。

（ 2 ）股东大会对调整或变更本规划的相关议案进行审议前，公司应当通过 多种渠道主动与股东特别是中小股东进行沟通和交流，充分听取中小股东的意见 和诉求，及时答复中小股东关心的问题。

（四）公司未来三年（ 2015 年 -2017 年）股东回报规划的具体内容

1 、公司采用现金、股票或者现金与股票相结合的方式分配股利。在有条件 的情况下，公司可以进行中期利润分配。公司具备现金分红条件的，应当优先采 用现金分红方式进行利润分配。

2 、在满足下列条件的情况下，公司将采取现金方式分配股利：

除特殊情况外，公司在当年盈利且累计未分配利润为正的情况下，采取现金 方式分配股利，每年以现金方式分配的利润当年实现的合并报表可供分配利润的 百分之十。具体以现金方式分配的利润比例由董事会根据《公司章程》、公司盈 利水平和经营发展计划提出，提交股东大会审议决定。

特殊情况是指：

（ 1 ）当年经营活动产生的现金净流量为负，实施现金分红将会影响公司后 续持续经营时；

（ 2 ）审计机构对公司该年度财务报告未出具标准无保留意见的审计报告；

（ 3 ）公司有重大投资计划或其他重大现金支出等事项发生（募集资金项目 除外）的情况。 重大投资计划或重大现金支出是指：公司未来十二个月内拟对 外投资、收购资产的累计支出金额达到或超过公司最近一期经审计净资产的 30% 。

3 、公司在经营情况良好，并且董事会认为公司股票价格与公司股本规模不

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匹配、发放股票股利有利于公司全体股东整体利益时，可以在满足上述现金分红 的条件下，提出股票股利分配预案。具体分红比例由公司董事会审议通过后，提 交股东大会审议决定。

（五）差异化的现金分红政策

董事会应当综合考虑所处行业特点、发展阶段、自身经营模式、盈利水平以 及是否有重大资金支出安排等因素，区分下列情形，并按照公司章程规定的程序， 提出差异化的现金分红政策：

1 、公司发展阶段属成熟期且无重大资金支出安排的，进行利润分配时，现 金分红在本次利润分配中所占比例最低应达到 80% ；

2 、公司发展阶段属成熟期且有重大资金支出安排的，进行利润分配时，现 金分红在本次利润分配中所占比例最低应达到 40% ；

3 、公司发展阶段属成长期且有重大资金支出安排的，进行利润分配时，现 金分红在本次利润分配中所占比例最低应达到 20% ；

公司发展阶段不易区分但有重大资金支出安排的，可以按照前项规定处理。

（六）利润分配方案的决策机制

1 、公司的利润分配方案由公司管理层拟定后提交公司董事会、监事会审议。 董事会就利润分配方案的合理性进行充分讨论，形成专项决议后提交股东大会审 议。审议利润分配方案时，除公司按照章程的规定进行现金分红或不分红的情形 以外，公司为股东提供网络投票方式。

2 、上市公司在制定现金分红具体方案时，董事会应当认真研究和论证公司 现金分红的时机、条件和最低比例、调整的条件及其决策程序要求等事宜，独立 董事应当发表明确意见。

3 、独立董事可以征集中小股东的意见，提出分红提案，并直接提交董事会 审议。

4 股东大会对现金分红具体方案进行审议前，上市公司应当通过多种渠道主 动与股东特别是中小股东进行沟通和交流，充分听取中小股东的意见和诉求，及 时答复中小股东关心的问题。

• 5 、公司因前述规定的特殊情况而不进行现金分红时，董事会就不进行现金

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分红的具体原因、公司留存收益的确切用途及预计投资收益等事项进行专项说 明，经独立董事发表意见后提交股东大会审议，并在公司指定媒体上予以披露。

（七）附则

本规划由公司董事会负责解释，自公司股东大会审议通过之日起实施。本规 划未尽事宜，依照相关法律法规、规范性文件及《公司章程》规定执行。

北京中关村科技发展（控股）股份有限公司

董 事 会

二 O 一五年三月二十七日

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