Aelis Farma

UTF-8DEU 2024 - 28.04.25_final clean-pour conversion DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Le document d’enregistrement universel a été déposé le 28 avril 2025 auprès de l’AMF, en sa qualité d’autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129, sans approbation préalable conformément à l’article 9 dudit règlement. Le document d’enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l’admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d’opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au document d’enregis- trement universel. L’ensemble alors formé est approuvé par l’AMF conformément au règlement (UE) 2017/1129. Des exemplaires du présent Document d’Enregistrement Universel sont disponibles sans frais au siège social de Aelis Farma SA, 1 rue Lafaurie de Monbadon 33000 Bordeaux, ainsi que sur les sites internet de la Société (https://www.aelisfarma.com/) et de l’AMF (www.amf-france.org). 1 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLE DES MATIÈRES Remarques générales 9 Section 1 - Personnes responsables, informations de tiers, rapports d’experts et approbation de l’autorité compétente 1.1. Responsable du Document d’Enregistrement Universel 1.2. Attestation de la personne responsable 11 11 11 11 11 12 1.3. Rapports d’experts et déclarations d’intérêts 1.4. Informations provenant de tiers 1.5. Contrôle du présent Document d’Enregistrement Universel Section 2 - Contrôleurs légaux des comptes 13 2.1. Commissaires aux comptes 13 2.2. Informations sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n’ayant pas été renouvelés 13 Section 3 - Facteurs de risques 14 3.1. Risques liés au développement des produits de la Société 17 3.1.1. Risques liés au développement de AEF0117 pour le traitement du trouble lié à l’utilisation de cannabis 17 19 3.1.2. Risques spécifiques liés aux études cliniques 3.1.3. Risques liés au développement de AEF0217 pour le traitement des déficits cognitifs et au développement de nouveaux candidats-médicaments 20 21 23 3.1.4. Risques liés à l’exécution des études cliniques 3.1.5. Risques liés à l’acquisition de nouvelles technologies 3.2. Risques liés à la commercialisation future des produits de la Société et aux autorisations réglementaires 23 23 24 26 27 28 28 28 30 3.2.1. Risques liés à une autorisation de mise sur le marché 3.2.2. Risques liés à des solutions concurrentes 3.2.3. Risques liés au remboursement des médicaments de la Société 3.2.4. Risques liés à la mise en conformité 3.3. Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle 3.3.1. Risques en cas de dommage généré par l’un des produits de la Société 3.3.2. Risques liés à l’obtention des titres de propriété industrielle 3.3.3. Risques liés à de la propriété intellectuelle appartenant à des tiers 3.3.4. Risques liés aux droits de propriété revendiqués par des tiers ou à la divulgation d’informations confidentielles 31 32 33 33 35 36 36 3.3.5. Risques liés au non-respect des lois et règlementations applicables 3.4. Risques liés aux opérations de la Société 3.4.1. Risques liés à la dépendance aux sous-traitants et prestataires externes 3.4.2. Risques liés à la mise en place de contrats de licence de commercialisation 3.4.3. Risques liés à la perte de collaborateurs clés 3.4.4. Risques liés au dysfonctionnement et au piratage des systèmes informatiques 2 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.4.5. Risques liés à une crise sanitaire de grande envergure 37 38 39 39 39 41 42 43 3.4.6. Risques liés aux conflits ukraino-russe et israélo-palestinien 3.4.7. Risques liés à l’accès aux matières premières 3.5. Risques financiers 3.5.1. Risques liés au financement des activités 3.5.2. Risques liés aux pertes d’exploitation 3.5.3. Risques de dilution des actionnaires de la Société 3.5.4. Risques liés au bénéfice du dispositif fiscal français du Crédit Impôt Recherche (CIR) 3.5.5. Risques liés à l’inclusion des biotechnologies dans la liste des technologies critiques en France 43 44 45 45 45 46 3.5.6. Risques de change 3.5.7. Risques liés à la valorisation des actions auto détenues 3.6. Assurances, couvertures, et gestion des risques 3.6.1. Assurances 3.6.2. Politique de couverture des risques Section 4 - Informations concernant l’émetteur 4.1. Raison sociale et nom commercial de l’émetteur 55 55 55 55 55 4.2. Lieu et numéro d’Enregistrement de la Société, identifiant d’entité juridique (LEI) 4.3. Date de constitution et durée 4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités Section 5 - Aperçu des activités 5.1. Présentation générale 56 56 5.1.1. Les CB1-SSi : la nouvelle classe de médicaments d’Aelis Farma 5.1.2. Le pipeline d’Aelis Farma 57 58 5.1.3. Principaux atouts concurrentiels d’Aelis Farma 5.2. Principales activités 61 63 5.2.1. Principales activités et opérations d’Aelis Farma 5.2.2. La plateforme de R&D d’Aelis Farma 63 71 5.2.3. Nouveaux produits développés par Aelis Farma 5.3. Principaux marchés des produits d’Aelis Farma 5.3.1. Marché des troubles liés au cannabis 79 101 101 105 107 112 112 112 5.3.2. Marché des déficits cognitifs dans le syndrome de Down 5.4. Evènements importants dans le développement des activités de l’émetteur 5.5. Stratégie et objectifs de l’émetteur 5.5.1. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0117 5.5.2. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0217 5.5.3. Stratégie Générale : maintenir le leadership mondial de la Société dans le domaine de la pharmacologie des inhibiteurs spécifiques de la signalisation 113 113 114 114 117 120 5.5.4. Stratégie de financement et allocation des ressources 5.6. Information sur les dépendances de l’émetteur : brevets et licences 5.6.1. Politique de protection de la propriété intellectuelle 5.6.2. Portefeuille de brevets 5.6.3. Autres éléments de propriété intellectuelle 3 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.6.4. Conflits et actions en justice 5.7. Investissements 121 121 121 5.8. Position concurrentielle 5.8.1. Position concurrentielle de AEF0117 dans le domaine des troubles du cannabis 5.8.2. Position concurrentielle de AEF0217 dans le domaine du syndrome de Down 5.9. Questions environnementales 121 125 128 Section 6 - Structure organisationnelle 129 6.1. Organigramme juridique / filiales et prises de participations significatives dans des sociétés ayant leur siège en France, ou prises de contrôle de telles sociétés ; cessions de telles participations 129 129 129 6.2. Filiales 6.3. Actionnariat Section 7 - Examen de la situation financière et du résultat 7.1. Situation financière 130 130 130 7.1.1. Présentation générale des résultats de la Société 7.1.2. Evolution future probable des activités et activités en matière de Recherche et Développement 130 131 7.1.3. Information sectorielle 7.1.4. Présentation des comptes de la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 131 7.2. Résultats d’exploitation 140 140 141 141 141 7.2.1. Facteurs importants influant sensiblement sur le revenu d’exploitation 7.2.2. Changements importants du chiffre d’affaires ou des produits nets 7.2.3. Résultats d’exploitation des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 7.3. Flux de trésorerie Section 8 - Trésorerie et capitaux 8.1. Information sur les capitaux à court terme et à long terme 8.1.1. Financement par le capital 142 142 142 143 144 144 144 145 146 147 148 149 150 150 8.1.2. Financement par dette 8.1.3. Financement par avance remboursable 8.1.4. Financement par le CIR 8.1.5. Financement par subventions 8.2. Flux de trésorerie 8.2.1. Flux de trésorerie générés par l’activité 8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d’investissements 8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement 8.3. Structure de financement 8.4. Restriction à l’utilisation des capitaux 8.5. Sources de financement nécessaires à l’avenir Section 9 - Environnement réglementaire 152 9.1. Environnement réglementaire en matière de Recherche et Développement précliniques de produits pharmaceutiques 153 153 9.1.1. Cadre réglementaire aux États-Unis 4 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 9.1.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne 153 9.2. Environnement réglementaire en matière d’essais cliniques de produits pharmaceutiques 154 155 156 159 159 164 166 166 168 170 9.2.1. Cadre réglementaire aux États-Unis 9.2.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne 9.3. Autorisation de mise sur le marché 9.3.1. Cadre réglementaire aux États-Unis 9.3.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne 9.4. Commercialisation et exigences réglementaires post-autorisation 9.4.1. Cadre réglementaire aux États-Unis 9.4.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne 9.5. Réglementation en matière d’investissements étrangers en France Section 10 - Informations sur les tendances 171 10.1. Principales tendances et changement significatif de performance financière depuis la fin du dernier exercice clos le 31 décembre 2024 171 171 171 10.1.1. Activité 10.1.2. Financement 10.2. Tendance connue, incertitude, contrainte, engagement ou évènement raisonnablement susceptible d’influer sur les perspectives de la Société 171 Section 11 - Prévisions ou estimations du bénéfice 172 Section 12 - Organes d’administration et de direction 12.1. Composition et fonctionnement des organes de direction et de contrôle 12.1.1. Conseil d’Administration 173 173 173 180 181 181 12.1.2. Direction Générale 12.2. Déclarations relatives aux organes d’administration et de direction 12.3. Conflits d’intérêts 12.4. Procédure d’évaluation des conventions courantes et conclues à des conditions normales 181 Section 13 - Rémunérations et avantages 183 183 185 192 194 198 13.1. Rémunérations et avantages versés aux dirigeants et aux mandataires sociaux 13.1.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux 13.1.2. Rémunération des membres de Conseil d’Administration 13.1.3. Autres rémunérations concernant l’ensemble des mandataires sociaux 13.1.4. Ratios d’équité 13.2. Sommes provisionnées par la Société aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux 199 Section 14 - Fonctionnement des organes d’administration et de direction 200 14.1. Mandats des membres des organes d’administration et de direction 200 14.2. Informations sur les contrats de service liant les membres du Conseil d’Administration à la Société 200 200 200 14.3. Conseil d’Administration, Comités spécialisés et gouvernance d’entreprise 14.3.1. Conseil d’Administration 5 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 14.3.2. Comités du Conseil d’Administration 14.4. Code de gouvernement d’entreprise 201 205 14.5. Evolutions significatives de la gouvernance depuis la clôture du dernier exercice 206 14.6. Comité scientifique 206 Section 15 - Salariés 15.1. Informations sociales 208 208 208 208 15.1.1. Nombre de salariés 15.1.2. Structure et évolution des effectifs au sein de la Société 15.2. Participations et stock-options des membres du Conseil d’Administration et de la Direction Générale 208 209 15.3. Participation des salariés dans le capital de la Société Section 16 - Principaux actionnaires 210 16.1. Répartition du capital et des droits de vote 210 16.1.1. Répartition du capital et des droits de vote à la date du présent Document d’Enregistrement Universel 210 16.1.2. Opérations sur le capital de la Société au cours de l’exercice 2024 16.1.3. Répartition du capital et des droits de vote historique 16.2. Droit de vote des principaux actionnaires 211 211 212 16.3. Contrôle de la Société et nature de ce contrôle et mesures prises en vue d’éviter qu’il ne soit exercé de manière abusive 212 212 16.4. Accord connu de l’émetteur dont la mise en œuvre pourrait, à une date ultérieure, entraîner ou empêcher un changement de contrôle qui s’exerce sur lui 16.5. Opérations réalisées sur les titres par les dirigeants et personnes mentionnés à l’article L. 621-18-2 du Code monétaire et financier 213 213 213 16.6. Franchissements de seuils 16.7. Evolution du Titre Section 17 - Transactions avec des parties liées 17.1. Contrat de prestation de services avec la société Thomas Conseil SPRL 17.2. Rapport spécial du commissaire aux comptes sur la convention réglementée 214 214 215 Section 18 - Informations financières concernant le patrimoine, la situation financière et les résultats de l’émetteur 18.1. Informations financières historiques 217 217 217 18.1.1. Etats financiers IFRS relatifs à l’exercice clos le 31 décembre 2024 18.1.2. Etats financiers annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français pour l’exercice clos le 31 décembre 2024 269 294 294 294 296 18.1.3. Changement de date de référence comptable 18.1.4. Tableau des résultats des 5 derniers exercices 18.1.5. Informations sur les délais de paiement des fournisseurs et des clients 18.2. Informations financières intermédiaires et autres 18.2.1. Etats financiers établis en normes IFRS relatif à la période du 1er janvier au 30 juin 2024 296 18.3. Audit des informations financières annuelles et intermédiaires historiques 296 18.3.1. Rapport d’audit sur les états financiers retraités en normes IFRS relatifs à l’exercice clos le 31 décembre 2024 297 6 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.3.2. Rapport d’audit sur les états financiers annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français pour l’exercice clos le 31 décembre 2024300 18.4. Informations financières pro forma 306 306 306 306 306 306 18.5. Politique en matière de dividendes 18.6. Procédures judiciaires et d’arbitrage 18.7. Changement significatif de la situation financière de l’émetteur 18.8. Proposition d’affectation du résultat 18.9. Dépenses non déductibles fiscalement Section 19 - Informations supplémentaires 19.1. Capital social 307 307 307 308 317 317 318 19.1.1. Capital social actuel 19.1.2. Capital social autorisé 19.1.3. Actions non représentatives du capital 19.1.4. Actions détenues par l’émetteur lui-même 19.1.5. Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital 19.1.6. Conditions régissant tout droit d’acquisition et/ou toute obligation attachée au capital autorisé, mais non émis, ou sur toute entreprise visant à augmenter le capital 355 355 19.1.7. Informations sur le capital de tout membre du groupe faisant l’objet d’une option ou d’un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option 19.1.8. Informations susceptibles d’avoir une incidence en cas d’offre publique d’achat ou d’échange 355 362 362 363 366 19.2. Acte constitutif et statuts 19.2.1. Objet social 19.2.2. Stipulations statutaires ou autres relatives aux organes d’administration et de direction 19.2.3. Droits, privilèges, restrictions et obligations attachés aux actions (article 32 des statuts) 19.2.4. Dispositifs de l’acte constitutif, des statuts, d’une charte ou d’un règlement de l’émetteur qui pourrait avoir pour effet de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle 367 19.2.5. Franchissements de seuils statutaires 367 Section 20 - Contrats importants 368 20.1. Contrats de licence conclus avec Inserm Transfert, par la Société en qualité de licencié 368 368 20.1.1. Contrats de licence conclus avec Inserm Transfert et l’Université de Bordeaux 20.1.2. Contrat de licence conclu avec Inserm Transfert, l’Université de Bordeaux et SC Belenos 368 20.2. Contrats de licence conclus par la Société en qualité de concédant 20.2.1. Contrat d’option de licence conclu avec Indivior PLC 20.3. Contrats de collaboration conclus par la Société 20.3.1. Convention de subvention ICOD 369 369 370 370 370 370 20.3.2. Contrat de subvention NIH-NIDA 20.3.3. Contrat de collaboration conclu avec Inserm Transfert 20.4. Principaux contrats de services relatifs au développement et à la fabrication des produits de la Société 371 371 20.4.1. Principaux contrats en cours conclus avec des Contract Manufacturing Organizations 20.4.2. Principaux contrats conclus avec des Contract Research Organizations (CRO) pour la conduite d’études cliniques 372 7 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 20.4.3. Principaux contrats conclus avec des Contract Research Organizations (CRO) pour la conduite d’études non cliniques 374 375 376 377 Section 21 - Documents disponibles Table de concordance du Rapport Financier Annuel Table de concordance du Rapport de gestion Table de concordance de l’Annexe 1 du Règlement délégué (UE) 2019/980 382 Références 388 Annexe aux références : publications PV Piazza Science/Nature et prix cités398 Glossaire 399 8 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Remarques générales Dans le présent Document d’Enregistrement Universel, les termes la « Société » ou « Aelis Farma » désigne la société Aelis Farma SA dont le siège social est situé 1 rue Lafaurie de Monbadon, 33000 Bordeaux et immatriculée sous le numéro 797 707 627 RCS Bordeaux. Le présent Document d’Enregistrement Universel, établi selon l’Annexe 1 du règlement délégué (UE) 2019/980 de la Commission du 14 mars 2019 complétant le règlement (UE) 2017/1129 du Parlement européen et du Conseil du 14 juin 2017, présente dans la Section 18 du présent Docu- ment d’Enregistrement Universel, les états financiers annuels établis dans le référentiel IFRS et les comptes annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2024. Au titre des exercices clos les 31 décembre 2022 et 2023, les états financiers en normes IFRS et les comptes annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français sont incorporés par référence au Document d’Enregistrement Universel déposé auprès de l’AMF le 24 avril 2024. Sauf lorsque cela est expressément mentionné dans le présent Document d’Enregistrement Uni- versel (notamment dans certains tableaux), le prix d’exercice et le nombre d’actions nouvelles aux- quelles donnent droit les valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société (en cas d’exer- cice, pour les bons de souscription d’actions (BSA) ou les bons de souscription de parts de créa- teurs d’entreprise (BSPCE), ou de conversion, pour les obligations convertibles de la Société en circulation) est exprimé, sauf expressément précisé, après la division du nominal par 24 adoptée par l’assemblée générale des associés de la Société le 11 janvier 2022. A cet égard, il est en particulier précisé que certaines informations relatives aux BSA et BSPCE dans les états financiers présentés dans la Section 18 du Document d’Enregistrement Universel reflètent la situation de ces instruments avant ladite division du nominal. Informations sur le marché et la concurrence Le présent Document d’Enregistrement Universel contient, notamment à la Section 5 « Aperçu des activités », des informations relatives aux marchés de la Société et à sa position concurrentielle. Ces informations proviennent notamment d’études réalisées par des sources extérieures. Les in- formations publiquement disponibles, que la Société considère comme fiables, n’ont pas été véri- fiées par un expert indépendant, et la Société ne peut garantir qu’un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur ces marchés obtiendrait les mêmes résultats. Informations prospectives Le Document d’Enregistrement Universel contient des indications sur les perspectives et axes de développement de la Société. Ces indications sont parfois identifiées par l’utilisation du futur, du conditionnel ou de termes à caractère prospectif tels que « considérer », « envisager », « penser », « avoir pour objectif », « s’attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « estimer », « croire », « souhaiter », « pouvoir » ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes, ou toute autre variante ou terminologie similaire. Ces informations ne sont pas des données histo- riques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés se produiront. Ces informations sont fondées sur des données, hypothèses et estimations consi- dérées comme raisonnables par la Société. Elles sont susceptibles d’évoluer ou d’être modifiées 9 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 en raison des incertitudes liées notamment à l’environnement économique, financier, concurrentiel et réglementaire. Ces informations sont mentionnées dans différentes sections du Document d’En- registrement Universel et contiennent des données relatives aux intentions, estimations et objectifs de la Société concernant, notamment, le marché dans lequel elle évolue, sa stratégie, sa crois- sance, ses résultats, sa situation financière, sa trésorerie et ses prévisions. Les informations pros- pectives mentionnées dans le Document d’Enregistrement Universel sont données uniquement à la date du Document d’Enregistrement Universel. La Société opère dans un environnement con- currentiel et en constante évolution. Elle ne peut donc anticiper tous les risques, incertitudes ou autres facteurs susceptibles d’affecter son activité, leur impact potentiel sur son activité ou encore dans quelle mesure la matérialisation d’un risque ou d’une combinaison de risques pourrait avoir des résultats significativement différents de ceux mentionnés dans toute information prospective, étant rappelé qu’aucune de ces informations prospectives ne constitue une garantie de résultats réels. Facteurs de risques Les investisseurs sont invités à lire attentivement les facteurs de risques décrits à la Section 3 « Facteurs de risques » du présent Document d’Enregistrement Universel avant de prendre toute décision d’investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d’avoir un effet défavorable significatif sur les activités, la situation financière, les résultats ou les perspectives de la Société. En outre, d’autres risques, non encore identifiés ou considérés comme non signifi- catifs par la Société, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, pourraient égale- ment avoir un effet défavorable significatif. Arrondis Certaines données chiffrées (y compris les données financières) et pourcentages présentés dans le présent Document d’Enregistrement Universel ont fait l’objet d’arrondis. Le cas échéant, les to- taux présentés dans le présent Document d’Enregistrement Universel peuvent légèrement différer de ceux qui auraient été obtenus en additionnant les valeurs exactes (non arrondies) de ces don- nées chiffrées. Incorporation par référence En application de l'article 19 du règlement (UE) n° 2017/1129 du Parlement européen et du Con- seil, les informations suivantes sont incorporées par référence dans le présent Document d'Enre- gistrement Universel : • • Au titre de l’exercice 2023, dans le Document d’Enregistrement Universel déposé auprès de l’AMF le 24 avril 2024 sous le numéro R.24-004 : les états financiers établis selon les normes IFRS, les comptes sociaux historiques et les rapports du Commissaire aux Comptes. Au titre de l’exercice 2022, dans le Document d’Enregistrement Universel déposé auprès de l’AMF le 26 avril 2023 sous le numéro R.23-018 : les états financiers établis selon les normes IFRS, les comptes sociaux historiques et les rapports du Commissaire aux Comptes. Glossaire Un glossaire définissant certains termes techniques auxquels il est fait référence figure à la fin du présent Document d’Enregistrement Universel. 10 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 1 - Personnes responsables, informations de tiers, rapports d’experts et approbation de l’autorité compétente 1.1. Responsable du Document d’Enregistrement Universel M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général d’Aelis Farma. 1.2. Attestation de la personne responsable « J'atteste, que les informations contenues dans le présent document d’enregistrement universel sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée. J’atteste, à ma connaissance, que les comptes annuels sont établis conformément au corps de normes comptables applicable et donnent une image fidèle et honnête des éléments d’actif et de passif, de la situation financière et des profits ou pertes de la Société, et que le rapport de gestion contenu dans le présent document d’enregistrement universel présente un tableau fidèle de l’évo- lution et des résultats de l’entreprise et de la situation financière de la Société, ainsi qu’une des- cription des principaux risques et incertitudes auxquels elle est confrontée. » Fait à Bordeaux Le 25 avril 2025 Pier Vincenzo Piazza Directeur Général Identité de la personne responsable de l’information financière : Mme Marie-Line Lefèvre, Responsable Administrative et Financière Adresse : 1 rue Lafaurie de Monbadon – 33000 Bordeaux Téléphone : +33 (0) 5 54 54 23 27 Adresse électronique : [email protected] 1.3. Rapports d’experts et déclarations d’intérêts Aucun rapport ou déclaration attribué à une personne intervenant en qualité d’expert n’est inclus dans le présent Document d’Enregistrement Universel. 1.4. Informations provenant de tiers Certaines informations figurant dans le présent Document d’Enregistrement Universel proviennent d’études et statistiques d’organismes tiers, d’organisations professionnelles ou de chiffres publiés par des entreprises concurrentes. L’ensemble de ces sources tierces est disponible en références dans le présent Document d’Enregistrement Universel. La Société atteste que ces informations, qu’elle considère comme fiables, ont été fidèlement reproduites et que, pour autant que la Société le sache à la lumière des données publiées ou fournies par ces sources, aucun fait n’a été omis qui rendrait les informations reproduites inexactes ou trompeuses. 11 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 1.5. Contrôle du présent Document d’Enregistrement Universel Voir la page de garde du présent Document d’Enregistrement Universel. 12 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 2 - Contrôleurs légaux des comptes 2.1. Commissaires aux comptes Commissaire aux comptes titulaire Ernst & Young Audit, société par actions simplifiée, dont le siège social est situé 1-2 place des Saisons – Paris la Défense 1, 92400 Courbevoie, enregistrée au registre du commerce et des sociétés de Nanterre sous le numéro 344 366 315, membre de la Compagnie régionale des Com- missaires aux comptes de Paris, représenté par M. Cédric Garcia. Date de début du premier mandat : nomination au sein des statuts constitutifs de la Société. Date d’expiration du mandat en cours : Assemblée Générale annuelle statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2025. Commissaire aux comptes suppléant En application de l’article L823-1 al.2 du Code de commerce, la Société n’a pas nommé de com- missaire aux comptes suppléant. 2.2. Informations sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n’ayant pas été renouvelés Ancien commissaire aux comptes titulaire Néant. Ancien commissaire aux comptes suppléant Le mandat de commissaire aux comptes suppléant de la société Auditex, société par actions sim- plifiée, dont le siège social est situé 1-2 place des Saisons – Paris la Défense 1 – 92400 Courbe- voie, enregistrée auprès du registre du commerce et des sociétés de Nanterre, sous le numéro 377 652 938, est arrivé à expiration à l’issue de l’Assemblée Générale annuelle statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2019 et n’a pas été renouvelé, en application de l’article L.823-1 al. 2 du Code de commerce. 13 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 3 - Facteurs de risques La Société exerce ses activités dans un environnement évolutif comportant des risques dont cer- tains échappent à son contrôle. Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’en- semble des informations figurant dans le Document d’Enregistrement Universel, y compris les fac- teurs de risques relatifs à la Société décrits dans la présente Section, avant de décider de souscrire ou d’acquérir ses actions. Dans le cadre de la préparation du Document d’Enregistrement Univer- sel, la Société a procédé à une revue des risques dont, à la date du Document d’Enregistrement Universel, elle estime que la réalisation éventuelle est susceptible d’avoir un effet défavorable si- gnificatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement, ses perspectives ou sa capacité à réaliser ses objectifs. Méthode d’analyse des facteurs de risques La Société attire toutefois l’attention des investisseurs sur le fait que, en application de l’article 16 du Règlement Prospectus n°2017/1129, 9, tel que modifié par le règlement (UE) n°2020/127 (rè- glement dit « Prospectus 3 ») et du règlement délégué (UE) 209/980, seuls les risques spécifiques à la Société et qui sont importants pour la prise d’une décision d’investissement en connaissance de cause sont présentés dans cette Section. La liste de ces risques n’est donc pas exhaustive : d’autres risques, actuellement inconnus ou jugés peu susceptibles, à la date du Document d’En- registrement Universel, d’avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses pers- pectives, sa situation financière, ses résultats, son développement ou sa capacité à réaliser ses objectifs, pouvant exister ou étant susceptibles de survenir. Le processus d’identification des risques implique l’identification et la documentation des risques dans l’intégralité des domaines d’activité de la Société. La Société a notamment identifié les principaux facteurs de risques, répartis dans le tableau ci- après en cinq catégories en fonction de leur nature : • • Risques opérationnels liés au développement des produits de la Société Risques liés aux autorisations réglementaires et à la commercialisation future des produits de la Société • • • Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle Risques liés aux opérations de la Société Risques financiers Ces catégories ne sont pas présentées par ordre d’importance. En revanche, dans chacune de ces cinq catégories les risques sont classés en fonction de leur importance, compte tenu de l’am- pleur de leur incidence négative potentielle sur la Société et de leur probabilité de survenance. La probabilité de survenance est évaluée sur trois niveaux (« faible », « moyenne » et « élevée ») et l’ampleur de leur impact négatif est évaluée sur quatre niveaux (« faible », « modérée », « éle- vée » et « critique »), en tenant compte des mesures de maitrise des risques mises en place à la date du Document d’Enregistrement Universel, sur la base de critères d’ordre financier et juridique, de sécurité des patients et de qualité des produits, de santé, d’environnement, de la poursuite des activités opérationnelles et de réputation de l’entreprise. 14 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Cette hiérarchie des risques prend en compte les effets des mesures prises par la Société pour gérer ces risques, lesquelles sont détaillées à la Section 3.6 du Document d’Enregistrement Uni- versel. L’appréciation de ce niveau d’importance peut être modifiée à tout moment, notamment en raison de la survenance de faits nouveaux. TABLEAU 1 - FACTEURS DE RISQUES Probabilité de Ampleur de survenance (Élevée / Moyenne / Faible) l’impact négatif (Critique / Élevée / Modérée / Faible) Facteurs de risques 3.1 Risques liés au développement des produits de la Société 3.1.1. La profitabilité de la Société est dépendante de ses produits les plus développés, AEF0117 et AEF0217 : la valeur future de la Société dépend des études précliniques (ADMET), du développe- ment pharmaceutique et des études cliniques futures dans les troubles liés à l’usage de cannabis et les déficits cognitifs, en par- ticulier la trisomie 21. Élevée Elevée Critique Critique 3.1.2. Les résultats des essais cliniques complétés et programmés avec AEF0117 et AEF0217 pourraient ne pas atteindre les objec- tifs d’efficacité définis. 3.1.3. La profitabilité de la Société est aussi dépendante des résul- tats futurs des études de développement précliniques (ADMET, CMC) et cliniques de son second candidat-médicament le plus avancé, AEF0217 dans les déficits cognitifs et des études de preuve de concept préclinique, de développement précliniques (ADMET, CMC), et cliniques de nouveaux candidats-médica- ments. Élevée Elevée 3.1.4. Les essais cliniques réalisés par la Société pourraient, en particulier en cas de survenance d’effets indésirables, être retar- dés, suspendus, ne pas aboutir ou générer des surcoûts significa- tifs. Moyenne Moyenne Elevée 3.1.5. La Société pourrait ne pas réussir à identifier, acquérir ou valider de nouvelles technologies qui lui permettraient de dévelop- per de nouveaux candidats-médicaments. Modérée 3.2 Risques liés aux autorisations réglementaires et à la commercialisation future des produits de la Société 3.2.1. La commercialisation des candidats-médicaments de la So- ciété est subordonnée à l’obtention des autorisations nécessaires auprès des autorités compétentes. Élevée Élevée Elevée 3.2.2. Des solutions concurrentes directes ou indirectes pourraient freiner le développement de la Société, limiter ses ventes ou rendre obsolètes ses produits. Moyenne 3.2.3. Une fois autorisés, les candidats-médicaments de la Société pourraient ne pas obtenir la prise en charge par les systèmes de santé ou organismes de remboursement et/ou des niveaux de prix satisfaisants, ni générer une demande suffisante de la part des prescripteurs sur les marchés envisagés, ce qui impacterait le suc- cès commercial et la rentabilité de la Société. Moyenne Élevée 15 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Probabilité de Ampleur de survenance (Élevée / Moyenne / Faible) l’impact négatif (Critique / Élevée / Modérée / Faible) Facteurs de risques 3.2.4. La mise en conformité par la Société de ses activités et de ses produits développés ou commercialisés avec de nouvelles rè- glementations applicables pourrait s’avérer longue et coûteuse et leurs conditions de commercialisation pourraient devenir moins avantageuses. Faible Modérée 3.3 Risques juridiques, de conformité et lies à la propriété intellectuelle 3.3.1. La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de dommage généré par l’un de ses produits. Moyenne Critique Critique 3.3.2. L’obtention des titres de propriété intellectuelle en cours d’examen et la protection offerte par le droit des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle sont incertaines dans l’ensemble des pays ciblés, ce qui pourrait limiter l’exclusivité de marché à terme des produits de la Société ou conduire des tiers à contester la validité de ces titres. Moyenne 3.3.3. La Société ne peut garantir la propriété intellectuelle liée aux technologies qui appartiennent à des tiers qu’elle serait amenée à utiliser. Moyenne Faible Modérée Élevée 3.3.4. Des employés, consultants ou autres tiers pourraient faire valoir des droits de propriété sur les inventions que la Société dé- veloppe et utiliser ses informations confidentielles et/ou son savoir- faire. 3.3.5. La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de non-respect des lois et réglementations en matière de transpa- rence, d’éthique et de produits de santé pouvant avoir des consé- quences pénales, civiles et financières. Faible Élevée Elevée 3.4 Risques liés aux opérations de la Société 3.4.1. La Société est dépendante de sous-traitants et prestataires externes pour la réalisation de ses études précliniques, des déve- loppements pharmaceutiques et de ses essais cliniques, et pour- rait devoir faire face à des délais pour des raisons de planification, de qualité, de mauvaise anticipation des coûts ou de quantités in- suffisantes de produits. Moyenne 3.4.2. La Société ne dispose d’aucune organisation de vente, de commercialisation et de distribution, et devra donc mettre en place des accords de licence et commercialisation. Moyenne Moyenne Élevée 3.4.3. La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer rapidement de nouvelles personnes quali- fiées. Modérée 3.4.4. Les systèmes informatiques de la Société ou de ses sous- traitants pourraient connaître des dysfonctionnements, subir des cyber-attaques, ce qui pourrait provoquer une perturbation impor- tante des activités de la Société. Moyenne Modérée 3.4.5. La Société est exposée aux risques liés à une crise sanitaire de grande envergure pour ses opérations générales et cliniques. Faible Modérée Modérée 3.4.6. La Société est exposée aux risques liés aux conflits ukraino/russe et israelo/palestinien pour ses opérations générales et cliniques. Moyenne 16 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Probabilité de Ampleur de survenance (Élevée / Moyenne / Faible) l’impact négatif (Critique / Élevée / Modérée / Faible) Facteurs de risques 3.4.7. L’accès aux matières premières à des coûts maitrisés et dans les délais, niveaux de qualité et quantités nécessaires pour permettre la production des candidats-médicaments de la Société pour les essais cliniques et pour la commercialisation future n’est pas garanti. Moyenne Modérée 3.5. Risques financiers 3.5.1. La Société aura besoin de renforcer substantiellement ses fonds propres ou de recourir à des financements complémentaires pour financer son développement et faire face à son passif. Élevée Critique 3.5.2. La Société a un historique de pertes d’exploitation, qui sont susceptibles de perdurer. Élevée Élevée Élevée Élevée 3.5.3. Les actionnaires de la Société pourraient être dilués. 3.5.4. La Société pourrait perdre tout ou partie des financements associés au dispositif fiscal français du crédit impôt recherche (CIR). Moyenne Moyenne Modérée Modérée 3.5.5. La Société est exposée au risque lié à l’inclusion des bio- technologies dans la liste des technologies critiques soumises à la procédure de contrôle des investissements étrangers. 3.5.6. La Société réalise une partie de ses activités à l’international et pourrait donc être exposée à un risque de change. Moyenne Élevée Modérée Modérée 3.5.7. Les actions auto détenues par la Société sont exposées à un risque de perte de valeur liée à la fluctuation du cours. 3.1. Risques liés au développement des produits de la Société 3.1.1. Risques liés au développement de AEF0117 pour le traitement du trouble lié à l’utilisation de cannabis AEF0117 est le candidat-médicament d’Aelis Farma dont le développement est le plus avancé. Ce composé a terminé avec succès une étude de Phase 2a au premier trimestre 2021. La Société a ensuite complété l’étude clinique de Phase 2b dans l’addiction au cannabis en avril 2024. Cette étude est la plus importante jamais réalisée dans ce domaine avec l’inclusion de 333 patients. L’objectif général de cette étude était de démontrer que AEF0117 réduit la consommation de can- nabis et de déterminer les critères d’évaluation ainsi que les doses optimales à utiliser pour les futures études. En septembre 2024, Aelis Farma a publié les résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b avec AEF0117. Bien que AEF0117 n'ait pas montré d'effet statistiquement significatif sur le critère principal d'évaluation, des tendances encourageantes ont été observées, démontrant l'activité pharmacologique et la sécurité de AEF0117. Aelis Farma a poursuivi son processus de contrôle de qualité et a effectué une analyse plus ap- profondie des données de la Phase 2b, dont les résultats définitifs ont été annoncés le 26 mars 17 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 2025 (les résultats détaillés de cette étude sont décrits dans la section 5.2.3.1.4.4). Les principaux enseignements de cette étude montrent que : En premier lieu, les données collectées jusqu'à présent avec AEF0117 fournissent une validation solide de la nouvelle classe pharmacologique des CB1-SSi développée par Aelis Farma. AEF0117 est actif sur le plan pharmacologique et réduit la consommation de can- nabis dans toutes les études effectuées. AEF0117 est également bien toléré, n'a induit aucune idée suicidaire et semble avoir des effets bénéfiques sur l'anxiété et la dépression – tous des symptômes qui sont augmentés par les antagonistes CB1. En deuxième lieu, pour évaluer pleinement le potentiel thérapeutique de AEF0117, des doses plus élevées que la dose la plus forte évaluée dans l’étude de Phase 2b (1mg) de- vraient être testées sur des périodes de traitement plus longues. En effet, les diminutions les plus importantes sur l’utilisation de cannabis provoquées par AEF0117 ont été obser- vées à 1mg au cours du dernier mois de traitement sur trois mois au total, ce qui suggère qu'une période de traitement plus longue, d’environ six mois, à des doses plus élevées pourrait améliorer l'efficacité. Enfin, les études futures ne devraient inclure que des patients ayant un fort engagement à réduire substantiellement ou à arrêter leur consommation de cannabis. Parallèlement à la réalisation de l’étude clinique de Phase 2b, la Société a complété des études complémentaires tant cliniques que précliniques. Ces études pourraient permettre, sous réserve de financements complémentaires à obtenir, à AEF0117 d’être prêt à entrer en étude clinique de Phase 3, une fois que les résultats supplémentaires d’études de Phase 2 seraient obtenus et après l'approbation réglementaire du protocole de Phase 3. En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence relatif à AEF0117 avec le groupe leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti à ce dernier une option de licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé (à l’exception d’une partie du savoir-faire associé faisant l’objet d’une sous-licence non-exclusive), lui permettant d’exploiter dans le monde entier un produit pharmaceu- tique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à l’usage de cannabis, les addictions et d’autres com- portements compulsifs. En contrepartie de l’option pour la sous-licence sur les brevets susvisés et le savoir-faire associé, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars et s’est engagée à faire ses meilleurs efforts pour démarrer et finaliser les travaux de développement de Phase 2b du composé AEF0117 pendant la période d’option. Il était également prévu, en cas d’exercice de l’option par Indivior PLC que la Société reçoive un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars ainsi que des paiements conditionnels en fonction d’étapes de développe- ment, réglementaires puis commerciales pouvant s’élever jusqu’à 340 millions de dollars, ainsi que des redevances allant de 12 à 20 % sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médica- ment (pour plus de précisions se référer à la Section 20.2.1). Après l’exercice de l’option, Indivior PLC devait couvrir tous les frais de développement, d’enregistrement et de commercialisation de AEF0117. La Société juge importante sa dépendance vis-à-vis de AEF0117. Après analyse des résultats préliminaires, Indivior PLC a communiqué qu'il n'avait pas l’intention d’exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence mondiale exclusive de AEF0117. Sur la base des résultats finaux de la Phase 2b publiés en mars 2025 Aelis espère pouvoir déve- lopper de nouvelles formes de partenariat pour avancer le développement de AEF0117.. En cas de défaut de partenaires ou de sources de financement supplémentaires, la Société pourrait être amenée à arrêter le développement clinique de AEF0117 dans cette indication. 18 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 De plus, avant que la commercialisation de AEF0117 ne puisse générer des bénéfices, des étapes à franchir encore incertaines et des investissements substantiels seront nécessaires, incluant le succès de plusieurs essais cliniques, des examens et l’obtention d’autorisations réglementaires dans plusieurs juridictions, l’obtention d’autorisations et la fixation de prix par des organismes de remboursement et des systèmes de santé, un accès à une capacité de production suffisante, et des efforts commerciaux significatifs. Ces différents risques sont développés ci-dessous. Si la Société, même en cas d’exercice de l’option prévue au contrat d’option de licence avec Indi- vior PLC, ne parvenait pas à développer, à obtenir les autorisations réglementaires et à commer- cialiser AEF0117, l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement pourraient être significativement affectés. 3.1.2. Risques spécifiques liés aux études cliniques Tandis que les résultats de l’essai de Phase 2b de AEF0117 dans les troubles de l’usage du can- nabis (Cannabis Use Disorders ou CUD) n’ont pas atteint le critère d’évaluation principal de l’effi- cacité, ceux obtenus avec AEF0217 dans l’étude de Phase 1/2 ont surpassé les attentes en termes de démonstration d’efficacité. Pourtant dans les 2 cas, les résultats déjà obtenus ne sont pas suf- fisants pour apprécier les risques d’échec ou de succès d’études à venir. Un échec clinique peut survenir à tout moment au cours des développements cliniques. Les essais cliniques peuvent produire des résultats négatifs ou non concluants, entraîner la décision du pro- moteur de l’essai ou des Comités mis en place dans le cadre des essais cliniques, ainsi que des autorités réglementaires, d’imposer la réalisation d’essais cliniques ou d’études précliniques com- plémentaires ou la suspension de l’essai. De plus, les données obtenues à l’issue des essais et des études sont susceptibles de faire l’objet d’interprétations différentes, et les autorités réglemen- taires pourraient ne pas interpréter les données de façon aussi positive que la Société, ce qui pourrait retarder, limiter ou empêcher la poursuite des essais ou la commercialisation du produit. Le succès des études précliniques et des essais cliniques antérieurs ne peut garantir que les es- sais cliniques futurs généreront des résultats identiques ou similaires, ou encore fourniront des données permettant de démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit, les produits de la Société n’ayant pas obtenu jusqu’à ce jour de validations statistiques démontrant leur efficacité sur les bénéfices cliniques visés. De nombreux échecs significatifs à chacune des étapes cliniques sont rapportés par les entreprises pharmaceutiques, en particulier dans le cas d’études sur des concepts aussi nouveaux que ceux visés par la Société. Le programme de développement 2025-2026 de la Société comporte : • • Des études non cliniques et cliniques visant notamment à affiner les doses et les critères d’évaluation cliniques nécessaires dans le cadre de la préparation à l’entrée future en Phase 3 de AEF0117. Pour AEF0217 une étude de Phase 2 chez des personnes avec une trisomie 21 (également appelé syndrome de Down), une condition génétique présente à la naissance causée par une copie supplémentaire du chromosome 21. A la suite du succès de la Phase 1/2, l’ini- tiation de la Phase 2 est envisagée en Q3 2025. Cette étude a pour objectif d’analyser l’efficacité de AEF0217 dans le traitement des déficits comportementaux et cognitifs obser- vés chez les personnes avec une trisomie 21. • Des études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de nouveaux candidats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphériques qui 19 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 impliquent le récepteur CB1. En premier lieu les tests précliniques des nouveaux composés viseront l’obésité et les maladies métaboliques associées (programme « Discovery ») de la Société. La Société ne peut garantir que les résultats de ces études cliniques et non-cliniques seront posi- tifs. En particulier, les résultats des essais cliniques dépendent de plusieurs facteurs indépendants de l’efficacité du produit, tels que : la pertinence des objectifs notamment primaires de l’étude, la répartition des patients par site d’investigation clinique et par pays, la variabilité des pratiques de soins parmi les sites d’investigation clinique, les différences au niveau de la composition des po- pulations de patients, la compliance des patients dans les différents protocoles, ainsi que le taux d’abandon parmi les patients participant à l’essai clinique. À défaut, la Société arrêterait très pro- bablement les développements dans ces indications ou devrait réorienter de façon significative son programme de recherche entrainant des coûts et des délais qu’il n’est pas possible d’évaluer à ce stade. 3.1.3. Risques liés au développement de AEF0217 pour le traitement des déficits cognitifs et au développement de nouveaux candidats-médicaments L’avenir de la Société dépend aussi aujourd’hui du succès éventuel des résultats futurs des études de développement précliniques et cliniques de AEF0217 dans les déficits cognitifs et des études de preuve de concept préclinique, de développement précliniques et cliniques de nouveaux candi- dats-médicaments. AEF0217, le deuxième candidat-médicament le plus avancé de la Société a terminé avec succès des études cliniques de Phase 1 chez des volontaires sains au troisième trimestre 2022. Par la suite, AEF0217 a atteint avec succès les objectifs en matière de sécurité (critère principal), de pharmacocinétique (critère secondaire) et d’efficacité (critères secondaires et exploratoires) d’une étude de Phase 1/2 menée auprès de jeunes adultes avec une trisomie 21 (syndrome de Down), pour lesquels les troubles cognitifs constituent un important besoin médical non satisfait. AEF0217 est potentiellement le premier traitement des déficits cognitifs médiés par une hyperactivité du récepteur CB1, due à un dérèglement du système endocannabinoïde endo- gène. Dans ce domaine, la première indication visée par la Société est celle des déficits cognitifs liés à la trisomie 21. Les résultats positifs de l’étude de Phase 1/2 marquent un jalon clé dans le développement d’une thérapie prometteuse susceptible d’améliorer significativement l’autonomie et la qualité de vie des personnes avec une trisomie 21. Il s’agit aussi, de manière plus générale, de la première preuve de l’impact positif de AEF0217 sur la cognition, qui ouvre potentiellement la voie au traitement d’autres troubles cognitifs. Cependant, le processus de développement d’un médicament comporte de nombreuses étapes scientifiques et réglementaires préalables à la potentielle mise sur le mar- ché d’un produit. Le développement de AEF0217 repose sur la réalisation future de plusieurs études cliniques et précliniques dont les résultats, s’ils s’avéraient non satisfaisants, pourraient entrainer l’arrêt ou le retard de ce programme de recherche et affecter de manière significativement défavorable l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement. Des retards modérés, ne remettant pas en cause le plan de développement de la Société, peuvent aussi être observés. Par exemple la fin de l’étude clinique de Phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21 qui avait été anticipée au 1er semestre 2023 a été déplacée à mi-2024. Ce glisse- ment d’environ 12 mois est dû tout d’abord au processus d’évaluation de deux centres cliniques supplémentaires (un à Barcelone, et le second à Madrid), ainsi qu’au dépôt d’un amendement 20 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 permettant de les ouvrir. Cette modification a été mise en œuvre dans le but d’accélérer le recru- tement et de renforcer les résultats obtenus puisqu’il s’agit désormais d’une étude multicentrique, et non plus monocentrique comme auparavant. De même, la Société, grâce à sa plateforme de découverte développe de nouveaux candidats- médicaments qui sont encore dans une phase de recherche en amont. Le succès de ces dévelop- pements dépend de facteurs multiples dont les résultats favorables d‘études sur la : • Validation de preuve de concept préclinique qui vise à évaluer chez l’animal l’efficacité d’un nouveau composé dans la pathologie ciblée ; • Validation des résultats des études de développement préclinique qui comprennent les études dites d’ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité) ainsi que le développement de méthodes et de spécifications en matière de CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls ou Chimie, Fabrication et Contrôle), qui font référence à la mise au point et à la validation de procédés de synthèse et de formulation d’un nouveau composé ; • Validation des résultats d’études cliniques de Phase 1, puis, le cas échéant, de Phase 2 et enfin de Phase 3. Les risques liés au développement d’un nouveau médicament à partir de sa plateforme de décou- verte sont importants dans la mesure où ces recherches sont très en amont d’une phase de com- mercialisation éventuelle et que les résultats obtenus jusqu’à maintenant dans le cadre de ces recherches sont peu prédictifs des résultats pouvant être obtenus dans le cadre des nombreuses études futures qui seraient nécessaires pour le développement et la commercialisation éventuelle de médicaments. Aussi dans ces cas des retards modérés, ne remettant pas en cause le plan de développement de la Société, peuvent aussi être observés. Par exemple, concernant les nouveaux CB1-SSi un glis- sement d’environ 12 mois a eu lieu du 2ème semestre 2023 au 2ème semestre 2024. Ce glissement est dû à l’identification d’un nombre plus important de composés ayant de nouveaux effets compa- rés à ceux prédits initialement, ce qui rallonge la phase de sélection. 3.1.4. Risques liés à l’exécution des études cliniques Les essais cliniques réalisés par la Société pourraient, en particulier en cas de survenance d’effets indésirables, être retardés, suspendus, ne pas aboutir ou générer des surcoûts significatifs, La Société est le premier acteur sur le marché à développer des inhibiteurs spécifiques de la si- gnalisation du récepteur CB1 du systèmes endocannabinoïde, les CB1-SSi. Ce type de médica- ments a un mécanisme d’action qui n’a pas été testé chez l’homme précédemment. De plus, à ce jour, aucun traitement n’a été approuvé par des agences réglementaires pour les premières indi- cations adressées par les médicaments de la Société : les troubles liés à l’usage du cannabis et les déficits cognitifs du syndrome de Down. Cette situation impose à la Société de définir avec les agences réglementaires les critères d’approbation de ses candidats-médicaments ainsi que le che- min réglementaire à suivre en vue de leur développement, leur approbation puis leur commerciali- sation éventuelle. Ces interactions réglementaires peuvent entrainer des modifications de proto- coles et des études complémentaires induisant des coûts et des délais non anticipés. Les coûts des essais cliniques étant très élevés, ces derniers pourraient évoluer à la hausse face à plusieurs facteurs impactant la qualité d’exécution des essais. Si les résultats de ces essais ne sont pas satisfaisants ou concluants, la Société pourrait être amenée à devoir choisir entre 21 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 l’abandon du programme, entraînant la perte de l’investissement correspondant en temps et en argent, ou sa poursuite sans garantie que les dépenses supplémentaires ainsi engagées permet- tront d’aboutir. De nombreux facteurs et aléas de plusieurs ordres sont susceptibles d’avoir un effet significatif défavorable sur le déroulement des essais cliniques de la Société tels que : Facteurs d’ordre cliniques et opérationnels • Des difficultés à identifier, à recruter et engager des patients dans le cadre des essais cliniques, pour des raisons multiples, dont les critères d’éligibilité et d’exclusion requis pour les études, le manque de disponibilités des patients pour l’étude réalisée au vu des risques et bénéfices perçus des candidats-médicaments de la Société, la nature du protocole. Si le recrutement des patients dans les essais présentait des difficultés, cela pourrait avoir pour effet de retarder le début de l’étude clinique, d’allonger sa durée, limiter sa portée en raison du faible nombre de patients ou empêcher la Société de la terminer ; • Des difficultés à exécuter les essais cliniques tels que planifiés, notamment en cas de dif- ficultés de sélection et de conservation d’un nombre suffisant de sites d’investigation et leur capacité à recruter le nombre de patients envisagés, de problèmes de tolérabilité et de sécurité ou d’effets secondaires indésirables qui pourraient se manifester et entrainer la décision des autorités, de retarder ou d’interrompre les essais (le cas échéant sur recom- mandation des Comités de surveillance des données et de la sécurité mis en place), des risques imprévus de non efficacité clinique (perte de chance), l’interruption par les patients de leur participation aux essais cliniques, l’augmentation de la taille de la population de patients imposée par un Comité de surveillance des données et de la sécurité, la capacité d’obtenir et de garder le consentement des patients, ou encore la capacité à contrôler de façon adéquate les patients pendant et après le traitement ; • • Les aléas de négociations de conditions convenables auprès des sous-traitants (Contract Research Organizations ou « CRO ») et des sites d’investigation clinique envisagés pour les essais cliniques en cours, et leurs demandes d’évolution de conditions financières ; Le retard dans la réception des résultats découlant des trois points précédents. Facteurs d’ordre réglementaire • Des modifications de la réglementation applicable ou des exigences, politiques et lignes directrices réglementaires en cours d’essai clinique ; • L’imposition de délais, la suspension ou des demandes d’informations supplémentaires de la part des autorités réglementaires ou des Comités d’éthique, s’agissant du lancement ou de la poursuite d’un essai clinique, notamment des changements demandés au niveau de la portée et de la conception des essais cliniques ; • • Des difficultés pratiques inattendues impactant la capacité de la Société à réaliser les es- sais cliniques dans le respect des obligations réglementaires ; L’incapacité à obtenir l’autorisation nécessaire au lancement d’un essai clinique dans les pays où ce type d’autorisation est obligatoire. Survenance d’effets indésirables • AEF0117 et AEF0217 pourraient présenter certains effets indésirables non identifiés au- jourd’hui susceptibles de causer l’arrêt prématuré des essais cliniques ou de limiter ou bloquer leur commercialisation future. 22 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • Les différents essais cliniques complétés par la Société à ce jour (323 individus ayant déjà été exposés à AEF0117 et 73 individus dont 19 avec une trisomie 21 à AEF0217) font état d’une sécurité d’emploi favorable, aucun effet indésirable sévère ou grave n’ayant été ob- servé lors de ces essais. Les études de toxicité précliniques chez l’animal, tant pour AEF0117 que pour AEF0217, ont permis de définir un index thérapeutique très élevé, et donc favorable pour ces deux molécules (paramètre pharmacologique caractérisant l'indice de sécurité d’un médicament). Cependant, les études cliniques et précliniques réalisées ont porté sur une durée d’admi- nistration limitée, et ne permettent pas de présager des éventuels effets indésirables qui pourraient se manifester lors d’une administration de plus longue durée ou d’effets indési- rables rares identifiables seulement quand un nombre de personnes plus important aura été exposé au médicament. Ainsi, les retards dans le lancement, le recrutement, le déroulement des essais cliniques ou dans la mise à disposition des résultats, pourraient entrainer des coûts supplémentaires con- sidérables pouvant obérer la capacité de financement de la Société, limiter ou compromettre sa capacité à obtenir l’approbation de ses produits dans les indications cibles et/ou, ultérieure- ment, les autorisations réglementaires nécessaires à la poursuite du développement des pro- duits, ou avoir un impact significatif sur le développement de la Société, ses perspectives com- merciales et sa capacité à générer des revenus. En particulier, la survenance d’effets indési- rables significatifs de AEF0117 ou de AEF0217 pourrait avoir un effet défavorable sur le dé- roulé et les résultats des essais cliniques, ainsi que sur l’évaluation du ratio bénéfices/risques, et par voie de conséquence un impact négatif, voire très défavorable en cas d’arrêt des essais cliniques, sur les perspectives commerciales, la situation financière, les résultats et le dévelop- pement de la Société. 3.1.5. Risques liés à l’acquisition de nouvelles technologies Dans le cas où ni ses candidats-médicaments, ni sa plateforme de produits novateurs ne confir- maient leur potentiel, la Société pourrait ne pas réussir à identifier, acquérir ou valider de nouvelles technologies qui lui permettraient de développer de nouveaux candidats-médicaments. En raison de ses capacités financières limitées, la Société pourrait ainsi se voir contrainte de re- noncer à poursuivre le développement de certains nouveaux candidats-médicaments qui auraient pu avoir un succès commercial. Toute difficulté rencontrée par la Société dans le développement de son portefeuille de produits ou l’intégration d’autres activités ou technologies est susceptible d’avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement. 3.2. Risques liés à la commercialisation future des produits de la Société et aux autorisations réglementaires 3.2.1. Risques liés à une autorisation de mise sur le marché La commercialisation des candidats-médicaments de la Société est subordonnée à l’obtention des autorisations nécessaires auprès des autorités compétentes. À ce jour, aucun des produits de la Société, y compris son candidat-médicament le plus avancé, AEF0117, n’a encore été commercialisé. La Société ne peut être assurée qu’elle recevra toutes les autorisations nécessaires pour mettre sur le marché l’un de ses produits. La Société, ainsi que 23 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ses produits, sont soumis à de nombreuses dispositions législatives ou réglementaires rigou- reuses, et sujettes à modification, ainsi qu’à des contrôles de la part des autorités administratives compétentes dans l’ensemble des pays où elle vise la commercialisation de ses produits. Tout manquement aux lois et règlements applicables et aux bonnes pratiques de production peut en- traîner des sanctions, y compris des amendes, injonctions, sanctions civiles, refus d’autorisations, retards, suspensions ou retraits d’autorisations, saisies ou rappels de produits, restrictions d’emploi et poursuites pénales. 3.2.2. Risques liés à des solutions concurrentes Des solutions concurrentes directes ou indirectes pourraient freiner le développement de la So- ciété, limiter ses ventes ou rendre obsolètes ses produits. Même si la Société estime qu’il n’existe pas aujourd’hui de produits ou de produits candidats aussi avancés que AEF0117 et AEF0217 pour les indications visées par la Société, les concurrents exis- tants de la Société (voir la Section 5.8 du présent Document d’Enregistrement Universel) pourraient par ailleurs réaliser des investissements importants ou fusionner, conclure des partenariats ou des alliances afin de mettre au jour et développer rapidement des solutions thérapeutiques qui pour- raient rendre les produits de la Société obsolètes ou non rentables. Comme décrit dans la Section 5.8.1 du présent Document d’Enregistrement Universel, s’agissant de AEF0117, à la connaissance de la Société et sur la base des informations publiées, les pro- grammes les plus avancés menés par des sociétés concurrentes dans le domaine de maladies liées à l’utilisation de cannabis sont ceux des sociétés Anebulo Pharmaceuticals, MakScientific et Pleopharma. Anebulo développe ANEB-001, un antagoniste de première génération du récepteur CB1 pour le traitement en dose unique aux urgences des toxicités aigües induites par le cannabis. Cette indication n’est toutefois pas visée par la Société. De plus, ce médicament à cause de ses effets indésirables, ne peut pas être administré de façon répétée et n’est donc pas utilisable dans les traitements des troubles liés à l’usage du cannabis, l’indication visée par la Société, qui néces- site un traitement chronique. La société MakScientific indique avoir réalisé une preuve de concept préclinique de son composé AM4113 dans l’addiction au cannabis et avoir démarré les études de développement préclinique (ADMET et CMC) pour ce produit. Toutefois, la Société n’a pas con- naissance d’autres annonces liées à ce programme depuis 2018 et observe, sur la base des infor- mations publiques, que l’AM4113 a des effets indésirables qui rendent difficile son utilisation dans les troubles liés à l’usage du cannabis. La formulation PP-01 (nabilone associée à la gabapentine) développée par la société Pleopharma a été évaluée lors d’une étude de Phase 2 terminée en Aout 2023 pour démontrer sa capacité potentielle à soulager les symptômes de sevrage associés à l’arrêt de la consommation de cannabis chez des patients avec des troubles de l’usage de can- nabis modérés à sévères. En septembre 2024, PleoPharma a annoncé que les participants à l'étude ont démontré une réduction statistiquement significative des symptômes de sevrage du cannabis avec le PP-01 par rapport au placebo. Plus récemment, en février 2025, PleoPharma a annoncé que la FDA avait accordé la désignation Fast Track au PP-01 pour l'atténuation du syn- drome de sevrage au cannabis chez les patients souffrant de troubles liés à l’usage de cannabis. Les préparatifs en vue du lancement de la Phase 3 sont en cours. D’autres sociétés (NFL Biosciences, Embera NeuroTherapeutics et MicroDoz Therapy) dévelop- pent également des programmes pour traiter les troubles liés à l’usage du cannabis en utilisant des petites molécules ou des mélanges de composés qui ne modulent pas directement le système endocannabinoïde. Ces traitements sont en phases précliniques ou cliniques très précoces et des 24 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 développements importants sont encore nécessaires pour démontrer l’efficacité de ces candidats- médicaments. S’agissant de AEF0217, la Société estime qu’il est le seul composé à un stade clinique qui a été spécifiquement conçu et développé pour traiter les déficits cognitifs fondamentaux du syndrome de Down. Les composés qui sont au stade clinique et qui sont prétendument développés dans le domaine du syndrome de Down visent en réalité à traiter une forme d’Alzheimer qui se développe chez de nombreuses personnes avec un syndrome de Down après quarante ans (Rafii, 2016). Par conséquent, ces développements visent un processus pathologique complètement distinct des dé- ficits cognitifs originaux observés chez les individus avec une trisomie 21, et qui sont la cible de AEF0217. Plusieurs sociétés poursuivent, plus ou moins activement, l’indication Alzheimer du syn- drome de Down (ACI-Immune, OPKO-Health, Annovis Bio, Alzheon, BioArtic-Neuroscience) mais aucune d’entre elles n’a encore initié d’études spécifiques de Phase 2 chez les personnes avec une trisomie, ayant donné la priorité à l’investigation de la maladie d’Alzheimer dans la population générale. Sur les trois sociétés développant des inhibiteurs de la kinase Dirk-1A, seule Pehra Phar- maceutical a initiée une étude clinique de Phase 1 en janvier 2024. La cible (Dirk -1A) et le mode d’action sous-jacent restent complétement distincts de ceux de AEF0217. Même si il apparait qu’ils soient efficaces, ils représenteront probablement un complément et non une alternative au traite- ment par AEF0217. D’autres études cliniques sont également en cours mais cela concerne des molécules en reposi- tionnement (sargramostim, bumétanide et GnRH) et ces études sont uniquement portées par des groupes universitaires (voir la section 5.8.2) Si, malgré l’avantage concurrentiel dont la Société estime aujourd’hui bénéficier dans le dévelop- pement d’un médicament pour les indications qu’elle vise, si un candidat-médicament de la Société venait à être commercialisé alors qu’un produit concurrent était déjà approuvé, la Société et/ou son partenaire industriel, le cas échéant, devrait démontrer des avantages convaincants en termes d’efficacité, de commodité, de tolérabilité, de sécurité et de coût (notamment au regard des produits génériques) pour assurer le succès commercial de son produit. En conséquence, la Société ne peut exclure le risque que ses produits thérapeutiques : • • • • Ne puissent pas atteindre les marchés visés plus rapidement que ceux de ses concurrents actuels et futurs ; Ne soient pas concurrentiels face à d’autres produits développés ou en cours de dévelop- pement qui s’avéreraient plus sûrs, plus efficaces ou moins onéreux ; Puissent s’adapter assez rapidement à l’apparition et au développement de nouvelles tech- nologies et aux avancées scientifiques ; et Puissent être acceptés par les centres médicaux, les médecins ou les patients en lieu et place des traitements existants. Enfin, la Société ne peut garantir, en dépit des clauses de non-concurrence présentes dans les contrats de travail de ses salariés ou de ses partenaires que ces derniers ne préfèreront pas, à court, moyen ou long terme, rejoindre ou travailler avec des structures concurrentes et leur faire bénéficier de leur expertise acquise au sein de la Société ou au travers de ses collaborations avec elles, notamment dans le domaine des inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB1. De tels événements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement. 25 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.2.3. Risques liés au remboursement des médicaments de la Société Une fois autorisés, les candidats-médicaments de la Société pourraient ne pas obtenir leur prise en charge par les systèmes de santé ou organismes de remboursement et les niveaux de prix visés, ni trouver les marchés envisagés, ce qui impacterait le succès commercial et la rentabilité de la Société. Le succès commercial de la Société dépendra, en partie, de sa capacité (ou celle de ses parte- naires industriels) à obtenir le remboursement ou la prise en charge de ses produits par les orga- nismes de santé publique, assureurs privés, organismes de gestion intégrée des soins de santé ou tout autre organisme compétent, ainsi que du niveau de remboursement et du prix de ses pro- duits tels que définis avec ces derniers sur l’ensemble des cibles patients visées. La pression sur le niveau de remboursement, les prix de vente, et les patients susceptibles de bénéficier de prise en charge s’intensifie du fait notamment du contrôle des dépenses de santé mis en place dans de nombreux États, notamment aux États-Unis, du déremboursement croissant de certains produits dans le cadre des politiques budgétaires, et de la difficulté accrue à obtenir et maintenir un taux de remboursement satisfaisant pour les produits de santé. Ainsi, aucune garantie n’existe sur le taux et les modalités de remboursement ou de prise en charge qui seront appliqués aux produits de la Société. Si le niveau de prise en charge n’était pas suffisant, les produits de la Société pourraient faire l’objet d’un taux d’utilisation réduit. L’imposition de prix faibles, résultant par exemple de mesures législatives ou réglementaires visant à maitriser ou réduire les dépenses de santé ou à réformer les programmes de soins de santé, affecteraient également la capacité des produits de la Société à générer des revenus et des royalties en ligne avec le potentiel de ses produits tel qu’aujourd’hui estimé par la Société. Le degré d’acceptation de chaque produit de la Société par le marché dépendra de plusieurs fac- teurs, notamment : • • • • De la perception du bénéfice thérapeutique du produit par les prescripteurs et de son prix de marché, notamment au regard des traitements alternatifs ; De la démonstration de l’efficacité et de la sécurité du produit, notamment auprès de la communauté médicale ; De la survenance éventuelle d’effets indésirables une fois les autorisations obtenues mo- difiant l’équilibre entre bénéfice et risque ; De la facilité d’intégration du produit dans le processus de soins actuels, et notamment de son mode d’administration ; • • Des politiques de remboursement gouvernementales et commerciales ; et Plus généralement, le potentiel commercial des candidats-médicaments de la Société et les tendances de l’industrie pharmaceutique pourraient évoluer différemment de l’appré- ciation que la Société en a aujourd’hui. Ces facteurs pourraient limiter ou freiner l’acceptation des produits de la Société par le marché, ce qui aurait un effet défavorable significatif sur les activités, les résultats, la situation financière et le développement de la Société. 26 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.2.4. Risques liés à la mise en conformité L’activité principale de la Société consiste à développer des médicaments à usage humain. Cette activité est donc soumise à des règlementations très strictes définies par les agences règlemen- taires telles que la FDA (Food and Drug Administration) ou l’EMA (European Medicines Agency) qui sont susceptibles d’évoluer dans le temps. La mise en conformité par la Société de ses activités et de ses produits développés ou commercialisés avec les nouvelles règlementations applicables pourrait s’avérer longue et coûteuse et les conditions de leur commercialisation pourraient devenir moins avantageuses. Dans le cadre de son activité, la Société ainsi que ses partenaires et sous-traitants (notamment CRO « Contract Research Organizations » et CDMO, « Contract Development and Manufacturing Organizations ») doivent se conformer principalement aux règlementations décrites dans les para- graphes qui suivent. D’une part, la Société et ses sous-traitants doivent se soumettre aux règlementations relatives à l’environnement, la santé et la sécurité, notamment concernant les procédures de laboratoires, les activités de décontamination et la manutention, le transport, l’utilisation, le stockage, l’assainisse- ment, le traitement et l’élimination des matières et déchets. D’autre part, la Société et ses sous-traitants doivent respecter les règlementations relatives à la collecte d’échantillons humains, notamment l’obtention, dans certains cas, de l’accord du patient, la confidentialité de son identité, et/ou de certaines autorisations réglementaires. Si la Société ve- nait à manquer directement ou indirectement (via un sous-traitant) à ses obligations ou si les rè- glementations en question venaient à être modifiées, la Société pourrait être amenée à engager des dépenses significatives afin de se conformer aux législations et règlementations futures et voir ses activités de recherche et de développement rendues plus longues et plus coûteuses. Toute interruption de l’approvisionnement ou du service rendu par ses principaux fournisseurs et sous-traitants, en raison d’une incapacité à maintenir les autorisations réglementaires nécessaires ou à satisfaire les conditions de fabrication et de test requises par les agences règlementaires, pourrait conduire à un retard ou un arrêt des essais cliniques et non-cliniques de la Société, ce qui affecterait en conséquence le plan de développement de la Société. Concernant la législation fiscale et sociale, les pouvoirs publics de certains Etats pourraient intro- duire ou augmenter les taxes sur les activités des entreprises commercialisant des médicaments, afin de combler le déficit de certains systèmes nationaux de mutualisation et de prise en charge du coût des médicaments et du système de santé. En outre, les produits commercialisés font l’objet d’une réévaluation régulière du rapport béné- fice/risque après l’octroi de leurs autorisations réglementaires. La découverte tardive de problèmes non décelés au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru. De nouvelles réglementations pourraient entraîner une augmentation des coûts d’obtention et de maintien des autorisations de commercialisation des produits pharmaceutiques ou limiter la durée de protection d’un nouveau produit pour son inventeur, et les perspectives de croissance de l’in- dustrie pharmaceutique et de la Société pourraient s’en trouver réduites. Si la Société ou ses fournisseurs clés ne parvenaient pas à se conformer aux réglementations en vigueur ou à leur évolution, la Société pourrait se voir imposer des sanctions ou être limitée dans le développement de ses candidats-médicaments. 27 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, sa réputation, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement. 3.3. Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle 3.3.1. Risques en cas de dommage généré par l’un des produits de la Société La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de dommage généré par l’utilisation de l’un de ses produits. Bien que la Société se conforme aux exigences légales et réglementaires en matière de fabrication de produits de santé et de développement clinique, et qu’à ce jour elle n’ait reçu aucune plainte concernant l’utilisation de l’un de ses produits, elle ne peut exclure des actions en responsabilité liées à d’éventuels effets indésirables de ses produits ou à leur usage à bon ou mauvais escient lors d’études de faisabilité, d’essais cliniques, et à terme, de leur commercialisation ou de leur utilisation par des patients. Des plaintes pourraient ainsi être déposées et des poursuites judiciaires pourraient être intentées contre la Société par des patients, des autorités règlementaires, des laboratoires pharmaceutiques, des partenaires, licenciés ou sous-traitants ou d’autres tiers utilisant ou vendant des produits de la Société. La Société ne peut pas garantir que ses polices d’assurances en vigueur, telles que dé- crites dans la Section 3.6.1 ci-dessous, seront suffisantes pour protéger la Société contre de telles poursuites. La Société ne peut, de même, garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver et le cas échéant, d’obtenir des garanties d’assurance similaires à un coût acceptable, ce qui pour- rait conduire à accepter des polices d’assurance plus onéreuses et/ou assumer un niveau de risque plus élevé, ceci en particulier au fur et à mesure qu’elle développera ses activités. Par ailleurs, l’occurrence d’un ou de plusieurs sinistres importants liés à l’engagement de responsabilité de la Société au titre de ses produits, même s’ils sont couverts par ces polices d’assurance, pourrait sérieusement affecter l’activité de la Société et sa situation financière compte tenu de l’interruption de ses activités pouvant résulter d’un tel sinistre, des délais de remboursement par les compagnies d’assurance, des dépassements des limites fixées dans les polices et enfin en raison du renché- rissement des primes qui s’ensuivrait. Si la Société, ses sous-traitants ou ses autres partenaires devaient faire face à la mise en cause de leur responsabilité du fait des dommages générés par l’un des produits de la Société et que, notamment, les niveaux de couverture assurancielle n’étaient pas suffisants, cela pourrait affecter significativement le développement et, à un stade ultérieur, la commercialisation des produits de la Société, et avoir un effet défavorable significatif sur ses activités, sa situation financière, ses résultats, sa réputation ou son développement. 3.3.2. Risques liés à l’obtention des titres de propriété industrielle L’obtention des titres de propriété industrielle en cours d’examen et la protection offerte par le droit des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle sont incertaines dans l’ensemble des pays ciblés, ce qui pourrait limiter l’exclusivité de marché à terme des produits de la Société. Pour plus 28 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 d’informations sur les brevets et autres droits de propriété intellectuelle détenus par la Société, voir la Section 5.6 du présent Document d’Enregistrement Universel. Le succès de la Société dépend notamment de sa capacité à obtenir, à conserver et à protéger ses demandes de brevet et ses brevets ainsi que ses autres droits de propriété intellectuelle. Si un ou plusieurs brevets couvrant une technologie, la composition d’un produit, ses applications théra- peutiques ou méthodes de traitement ou le procédé de fabrication de ce dernier devai(en)t être rejeté(s), significativement limité(s), invalidé(s) ou jugé(s) inapplicable(s), le développement et la commercialisation d’une telle technologie ou d’un tel produit pourraient être directement affectés voire interrompus. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucun brevet dé- tenu par ou licencié exclusivement à la Société n’a été invalidé. Cependant, plusieurs demandes de brevets ont été déposées et n’ont pas encore été délivrées. La demande de brevet d’application relative aux méthodes de traitement de AEF0117 (WO 2019/162328) a pour le moment été délivrée notamment en Afrique du Sud, aux Etats-Unis, en Russie, au Mexique, au Japon, au Canada, en Chine, et en Europe, et reste en cours d’examen au Brésil et en Nouvelle-Zélande. Une demande divisionnaire relative à des posologies spécifiques a été déposée aux Etats-Unis (US 17/945 339). La demande de brevet d’application relative aux méthodes de traitement de AEF0217 (WO 2020/127468) a été délivrée notamment en Russie, au Mexique, au Canada, en Chine, en Europe et reste en cours d’examen en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Corée du Sud, et au Brésil. Dans le secteur pharmaceutique dans lequel la Société opère, le droit des brevets varie en fonction du pays et est en constante évolution. Il existe donc beaucoup d’incertitudes juridiques dans ce domaine. Par conséquent, la Société ne peut garantir la délivrance, la validité ou la portée des brevets qu’elle dépose ou exploite et qui n’ont pas encore été délivrés. La Société ne peut garantir également que ces brevets ne seront pas contestés ou contournés par des tiers, ou encore que ces brevets ne violent aucun droit de propriété intellectuelle de tiers. Les demandes de brevet dans la plupart des pays, et notamment en Europe et aux États-Unis, ne sont publiées que 18 mois après leur date de dépôt ou de priorité. En outre, dans des pays comme les États-Unis, certaines demandes ne sont pas publiées avant l’octroi d’un brevet et le droit au brevet appartient au premier inventeur déposant pour les demandes de brevet américaines dépo- sées avant le 16 septembre 2011. La Société ne peut donc pas garantir pour les brevets qui n’ont pas encore été délivrés que des tiers ne seront pas considérés comme premier inventeur déposant d’une invention couverte par ses brevets américains et ses demandes de brevet en instance aux États-Unis. Si tel est le cas, la Société pourrait devoir conclure des contrats de licence avec des tiers (sous réserve que ces licences soient elles-mêmes disponibles), modifier certaines de ses activités ou certains de ses procédés de fabrication, ou développer ou acquérir des technologies différentes. Le dépôt, le traitement et la défense des brevets associés aux candidats-médicaments de la So- ciété dans les pays et les juridictions du monde entier coûteraient extrêmement cher et l’étendue de la protection de ses droits de propriété intellectuelle dans certains territoires autres que l’Union Européenne et les États-Unis pourrait donc être plus limitée. De plus, la législation de certains pays étrangers ne protège pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière que le droit français, la législation de l’Union Européenne, le droit fédéral et le droit des états aux États-Unis. Les systèmes juridiques de certains pays ne sont pas favorables à l’exécution forcée des brevets et autres protections de propriété intellectuelle. Par conséquent, la Société pourrait ne pas être en mesure d’empêcher des tiers d’utiliser ses inventions dans certains territoires ou de vendre ou d’importer des produits fabriqués à partir de ses inventions en Europe et aux États-Unis ou dans d’autres juridictions. De plus, certains pays limitent l’applicabilité des brevets à l’égard de tiers, 29 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 notamment d’agences gouvernementales ou de promoteurs gouvernementaux. Dans ces pays, les brevets peuvent ne présenter qu’un avantage limité, voire inexistant. La protection par brevet doit, par conséquent, être envisagée pays par pays, ce qui constitue un processus onéreux et chronophage dont les résultats sont incertains. Ceci implique que la Société a dû opérer des choix dans les pays et zones géographiques dans lesquels elle a choisi de protéger ses brevets ou ceux qui lui ont été licenciés. La Société pourrait ne pas demander ou avoir de- mandé de protection par brevet dans certains pays qui s’avéreraient a posteriori stratégiques, au- quel cas elle ne pourra pas bénéficier de la protection qui aurait été conférée par les brevets dans ces pays. En outre, les procédures judiciaires engagées pour faire respecter des droits de brevet de la Société dans des juridictions étrangères, si elles étaient engagées, pourraient ne pas aboutir ou se résoudre en dommages et intérêts non significatifs, entraîner des dépenses considérables et détourner les efforts et l’attention de la Société d’autres aspects de son activité, entraîner l’inva- lidité ou l’interprétation stricte de ses brevets, empêcher ses demandes de brevet d’aboutir et con- duire des tiers à formuler des réclamations à son encontre. Par conséquent, les efforts déployés par la Société pour le respect de ses droits de propriété intellectuelle pourraient se révéler insuffi- sants pour lui assurer un avantage commercial significatif à partir de la propriété intellectuelle qu’elle exploite ou développe. Les litiges en matière de propriété intellectuelle sont souvent longs, coûteux et complexes. Certains des concurrents de la Société disposent de ressources plus importantes et pourraient être plus à même de mener de telles procédures. Une décision judiciaire défavorable pourrait affecter signifi- cativement la capacité de la Société à poursuivre son activité, et, plus précisément, pourrait con- traindre la Société ou ses partenaires commerciaux à cesser de vendre ou d’utiliser certains pro- duits, à acquérir le droit d’utiliser les droits de propriété intellectuelle concernés à des conditions plus onéreuses, ou à changer la conception, retarder le lancement ou même abandonner certains de ses produits. La Société pourrait être confrontée à des risques similaires pour ses futures marques commer- ciales. La survenance de l’une quelconque de ces situations concernant l’un des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle de la Société pourrait avoir un effet défavorable significatif sur les activi- tés, les résultats, la situation financière, ou le développement de la Société. 3.3.3. Risques liés à de la propriété intellectuelle appartenant à des tiers La Société ne peut garantir l’absence de risques liés à la propriété intellectuelle de technologies qui appartiennent à des tiers qu’elle serait amenée à utiliser. La Société a conclu des contrats avec des chercheurs travaillant pour des entités publiques et/ou privées tierces, notamment au sein des laboratoires du Neurocentre Magendie de l’INSERM en France, de Columbia University, Yale, de l’IMIM à Barcelone ou encore du NIH-NIDA américain. Une description de ces collaborations est faite respectivement dans la Section 5.2.2.3.1. (Princi- paux instituts de recherche constituant le réseau d’Aelis Farma) et dans la Section 20.3 (Contrats de collaboration conclus par la Société). Les contrats conclus avec ces entités contiennent des clauses relatives aux droits de propriété intellectuelle et des engagements de confidentialité. Ces clauses pourraient être contestées ou ne pas être respectées par les cocontractants de la Société. 30 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La Société est également dépendante des modalités commerciales des licences qui lui seront, le cas échéant, conférées sur les résultats des expériences couvertes par de tels contrats. Elle vérifie que les entités avec lesquelles elle contracte disposent de tous les droits d’exploitation sur les technologies concernées et qu’elles pourront donc octroyer à la Société des licences portant sur de tels droits. Toutefois, ces droits d’exploitation peuvent être impactés par des brevets de tiers sans que cela ne soit encore connu par les entités avec lesquelles la Société collabore au moment de l’établissement d’un contrat de sous-traitance ou de collaboration. Lorsque la Société obtient une licence de brevet auprès de tiers, elle s’oblige à respecter certaines conditions afin de maintenir ses droits sur le brevet, telles que la réalisation d’efforts de dévelop- pement pour transformer le brevet en produit commercial, le paiement de redevances lors de la réalisation d’étapes prédéfinies et le paiement de redevances annuelles assises sur le chiffre d’af- faires généré par le brevet. Toute défaillance de la Société peut aboutir à une perte de droit ou d’exclusivité sur le brevet. Si la Société devait perdre les droits sur un brevet obtenu sous licence ou si elle ne pouvait pas obtenir de nouveaux droits similaires à des conditions raisonnables, cette situation pourrait constituer un obstacle au développement, à la fabrication ou à la vente de ses produits. 3.3.4. Risques liés aux droits de propriété revendiqués par des tiers ou à la divulgation d’informations confidentielles Des employés, mandataires sociaux, stagiaires, apprentis, consultants ou autres tiers pourraient faire valoir des droits de propriété sur les inventions que la Société développe et utiliser ses infor- mations confidentielles et/ou son savoir-faire. La Société a conclu avec ses collaborateurs et ses partenaires tiers des contrats prévoyant l’attri- bution à la Société ou la négociation des droits de propriété intellectuelle dans le cas où les colla- borateurs ou partenaires tiers de la Société produiraient des inventions dans le cadre de leur mis- sion ou en cas d’inventions conjointes. Cependant, il se pourrait que dans certains cas, les clauses ou les conditions prévues par ces contrats soient contestées. Si la Société ne parvenait pas à négocier avec succès, des litiges pourraient survenir quant à ces droits de propriété intellectuelle. Aussi, la capacité de la Société à exploiter ces inventions pourrait être limitée. La Société compte également sur ses technologies, ses procédés de fabrication, son savoir-faire et ses données confidentielles non brevetées, qu’elle protège par le biais d’engagements de con- fidentialité signés par ses employés, ses mandataires sociaux, ses stagiaires, ses apprentis, ses consultants, certains de ses sous-traitants et par tout tiers cocontractant, notamment dans le cadre de ses contrats de collaboration. En effet, les technologies, procédés, savoir-faire et données propres non brevetés et/ou non brevetables sont considérés comme appartenant au secret des affaires que la Société tente de protéger. La Société ne peut cependant garantir que ces engage- ments seront toujours respectés, que la Société disposera de voies de recours en cas de rupture de tels engagements ou que lesdites informations confidentielles ne seront pas divulguées à des tiers ou développées de façon indépendante par des concurrents. Par ailleurs, bien que la Société s’efforce de s’assurer que ses salariés, ses mandataires sociaux, ses stagiaires, ses apprentis et consultants, qui ont pu travailler au sein d’entreprises concurrentes ou potentiellement concurrentes, n’utilisent pas les informations ou le savoir-faire de ces entre- prises et bien qu’aucune procédure ne soit actuellement en cours contre la Société, cette dernière pourrait faire l’objet de réclamations ou de poursuites par un ancien employeur ou un tiers au motif 31 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 que la Société, ou ses salariés, consultants ou travailleurs indépendants ont utilisé ou divulgué des droits de propriété intellectuelle, notamment des secrets industriels appartenant à des tiers et pour- rait alors devoir se défendre judiciairement. Des litiges relatifs à la titularité des droits de propriété intellectuelle développés par la Société pourraient entraver la capacité de la Société à tirer parti de leur valeur commerciale. Si elle voyait sa responsabilité engagée, la Société pourrait, en sus du paiement de dommages et intérêts, perdre de précieux droits de propriété intellectuelle ou du per- sonnel clé. Même si la responsabilité de la Société était écartée, ces litiges pourraient entrainer des coûts substantiels pour la Société et détourner de leur mission la direction et les autres sala- riés. Ces deux situations pourraient avoir un impact défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou sa capacité et son développement. Nonobstant la veille effectuée et la recherche d’antériorités, il se peut que la Société ne soit pas informée de tous les droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers et potentiellement liés à ses technologies et se voit contester la liberté d’exploitation (freedom to operate) de ses produits ou procédés. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n'a été impli- quée dans aucun litige relatif aux droits de propriété intellectuelle détenus par des tiers. Toutefois, il ne peut être écarté qu'il n'existe pas de brevets ou autres droits antérieurs, notamment de pro- priété intellectuelle de tiers, susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, ré- sultats ou activités de la Société, et qu'en conséquence, des tiers agissent en contrefaçon ou en violation de leurs droits à l'encontre de la Société en vue d'obtenir notamment des dommages et intérêts et/ou la cessation de ses activités de fabrication et/ou de commercialisation de produits, procédés et autres ainsi incriminés. Ainsi, la Société pourrait enfreindre, à son insu, les droits de propriété intellectuelle de tiers, notamment de concurrents. Tout litige ou revendication de tiers contre la Société risquerait, d’une part, d’engendrer des coûts, d’autre part, de nuire à sa réputation. Dans de telles hypothèses, la Société pourrait alors être contrainte d’interrompre le développement, ainsi que, le cas échéant, la production ou la commer- cialisation des produits ou procédés résultant de l’exploitation illégale de la propriété intellectuelle de tiers, voire de développer ou d’acquérir des produits ou procédés alternatifs ou encore d’obtenir les licences concernées, ce qui pourrait non seulement engendrer un coût mais également impac- ter de manière négative l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le déve- loppement de la Société. 3.3.5. Risques liés au non-respect des lois et règlementations applicables La responsabilité de la Société pourrait être engagée en cas de non-respect des lois et réglemen- tations en matière de transparence, d’éthique et de santé pouvant entrainer des conséquences pénales, civiles et financières. Au vu de ses activités visant la prévention de pathologies ou le traitement de patients et le déve- loppement de produits de santé, la Société est susceptible de devoir respecter à différents mo- ments du développement de son portefeuille de candidats-médicaments, de nombreux textes de lois et des réglementations ayant un champ d’application très large en matière de fraude et d’abus de tous types et de soins de santé, comme : • • Les lois anti-corruption, anti-cadeaux et commissions illicites dans le domaine de la santé ; Les lois luttant spécifiquement contre les fraudes aux systèmes de santé ; 32 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • Les lois relatives aux obligations de transparence et de lutte contre les conflits d’intérêt dans le domaine de la santé ; Les lois sur la protection des données personnelles d’une manière générale et en particu- lier certaines lois de ce type visant spécifiquement les informations médicales. Concernant ce dernier point, la Société peut être amenée à collecter, traiter, utiliser ou transférer des données à caractère personnel de personnes situées au sein de l’Union Européenne. Elle et ses sous-traitants sont soumis au Règlement Général sur la Protection des Données (UE) 2016/679 et aux dispositions équivalentes, spécifiques aux données médicales, aux États-Unis. La mise en œuvre de mesures nécessaires au respect de ces règles peut être particulièrement com- plexe, coûteuse et sujette à erreurs. En dépit des précautions prises, des données personnelles pourraient être transmises à des tiers alors qu’elles n’auraient pas dû l’être, parfois à la suite d’un acte de malveillance volontaire de la part de tiers (voir la Section 3.4.4 ci-dessous). Ce risque est accru par le fait que, comme indiqué ci-dessus, beaucoup de ces données sont recueillies, déte- nues et manipulées par les sous-traitants de la Société, sur lesquels le contrôle de la Société est nécessairement limité. Concernant les transferts de données à caractère personnel entre l’Union Européenne et les États- Unis, la Cour de justice de l’Union Européenne a (i) invalidé le bouclier de protection des données dit Privacy Shield, mais (ii) a considéré comme valides les clauses contractuelles types de la Com- mission européenne (telles que prévues par la décision 2010/87/UE de la Commission du 5 février 2010, modifiée en 2016) dans l’arrêt « Schrems II » du 16 juillet 2020 (CJUE, 16 juillet 2020, C- 311/18). A ce jour, la Société n’opère pas de transfert de données de l’Union Européenne vers les Etats-Unis. La réalisation de ces risques pourrait exposer la Société à de possibles sanctions administratives, civiles et pénales, dommages et intérêts, amendes, procédures de redressement, peines d’empri- sonnement, risques d’exclusion de programmes de santé financés par les gouvernements, obliga- tions de déclarations supplémentaires et surveillance, ainsi qu’à des dommages contractuels et de réputation, et susceptibles de générer des frais juridiques importants. 3.4. Risques liés aux opérations de la Société 3.4.1. Risques liés à la dépendance aux sous-traitants et prestataires externes La Société est dépendante de sous-traitants et prestataires externes pour la réalisation de ses études précliniques, de ses développements pharmaceutiques et de ses essais cliniques et pour- rait devoir faire face à des délais pour des raisons de planification, de qualité, de coûts anticipés ou de quantités insuffisantes. Dans le cadre du développement de ses candidats-médicaments, la Société a recours à des sous- traitants pour : • • La fabrication des lots de substance active et de produit pharmaceutique chez des fabri- cants spécialisés (Contract Development and Manufacturing Organizations ou « CDMO ») puis leur packaging et stockage dont les principaux sont aujourd’hui Patheon-Thermofis- her, Selcia, Catalent, Synerlab et Creapharm ; La gestion de ses essais cliniques, de la pharmacovigilance et de la représentation locale auprès des autorités réglementaire, sous-traitée à des entreprises spécialisées (« CRO ») 33 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 telles que Worldwide Clinical Trial, Bioclever 2005 S.L.U., Pacific Link, Veristat, Inits, Phar- malex et Biotrial ; • • La réalisation de certaines études de Recherche et Développement sous-traitées à des CRO tels que ERBC, Eurofins, Labcorp, Cyprotex ; et Le transport de ses produits sur les sites d’investigation clinique. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les principaux sous-traitants et parte- naires clés de la Société sont mentionnés ci-dessus (voir la Section 20 du présent Document d’En- registrement Universel qui présente les contrats que la Société estime les plus importants pour son activité). La qualité des produits et des services rendus, ou l’exactitude des données obtenues auprès des structures concernées pourraient être remise en cause, par exemple en cas de non-respect des protocoles cliniques ou des exigences réglementaires. Si des produits fournis ou fabriqués par des entreprises tierces s’avéraient non conformes aux normes applicables, des sanctions telles que des amendes, des injonctions, le refus des instances réglementaires de laisser la Société poursuivre ses essais cliniques, des retards, la suspension ou le retrait des autorisations accordées, la saisie ou le rappel de ses produits et des poursuites pé- nales, pourraient être imposées à la Société. Dans la mesure où la Société se verrait obligée de changer de fournisseurs clés ou de sous-trai- tants pour les substances et produits fabriqués, il lui serait demandé de démontrer que ce change- ment n’a pas d’impact sur la qualité des produits fabriqués. Cette vérification pourrait être coûteuse, consommatrice de temps (réalisation d’études, approbation des autorités de tutelle, etc.), et pour- rait requérir l’attention des personnels les plus qualifiés. Les sous-traitants de fabrication de la Société sont également susceptibles d’avoir des retards dans la fabrication des produits par rapport aux commandes passées, liés par exemple à des pro- blèmes de planification de fabrication dans leurs usines ou d’indisponibilité du site de production. De tels retards affecteraient négativement la capacité de la Société à tenir ses objectifs, que ce soit en phase d’essais cliniques ou de commercialisation. Les commandes de la Société à destination de ses sous-traitants sont formalisées par des contrats avec des conditions financières établies, mais les sous-traitants sont susceptibles de modifier leur offre commerciale générant un risque de surcoût non anticipé pour la Société. De plus, ces contrats contiennent habituellement des clauses limitatives de responsabilité en leur faveur, ce qui signifie que la Société ne pourrait pas obtenir un dédommagement complet des pertes éventuelles qu’elle risquerait de subir en cas de défaillance du sous-traitant et/ou du fournisseur. A titre d’exemple, la responsabilité de la CRO clinique Worldwide Clinical Trial au titre des essais cliniques effectués conformément au contrat décrit plus amplement à la Section 20 du présent Document d’Enregis- trement Universel est plafonnée à un montant fixe indépendamment du préjudice subi par la So- ciété. Afin de réduire sa dépendance envers ces entreprises, la Société prévoit dans les contrats, lorsque cela est possible, une longue période de préavis avant toute résiliation ou arrêt d’activité. Bien que cela n’ait pas été à ce jour encore mis en place, la Société a engagé une réflexion sur le dédou- blement de certains de ses sous-traitants clés dans le cadre de sa politique d’achats. 34 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.4.2. Risques liés à la mise en place de contrats de licence de commercialisation La Société ne dispose d’aucune organisation de vente, de commercialisation et de distribution, et devra donc mettre en place des accords de licence et commercialisation. La Société n’a, jusqu’à présent, pas investi dans les domaines de la vente, du marketing et de la distribution. Pour la commercialisation de ses produits chez les patients ciblés, la Société privilégie à ce stade un partenariat de commercialisation avec d’autres sociétés pharmaceutiques. En particulier, la Société a conclu un contrat de licence avec Indivior PLC le 3 juin 2021, au titre duquel la Société a consenti à Indivior PLC une option pour une sous-licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé (une partie du savoir-faire associé ferait l’objet d’une sous-licence non-exclusive), lui permettant d’exploiter dans le monde entier un produit pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consomma- tion de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs. En contrepartie de l’option pour la sous-licence sur les brevets susvisés et le savoir-faire associé, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars. En septembre 2024, Aelis Farma a publié les résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b avec AEF0117. Bien que AEF0117 n'ait pas montré d'effet statistiquement significatif sur le critère prin- cipal d'évaluation, des tendances encourageantes ont été observées, démontrant l'activité phar- macologique et la sécurité de AEF0117. Après analyse des résultats préliminaires, Indivior PLC a communiqué qu'il n'avait pas l’intention d’exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence mon- diale exclusive de AEF0117.. Pour rappel, le contrat d’option avec Indivior PLC, prévoyait le ver- sement d’un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars ainsi que des paiements condi- tionnels en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commerciales et des rede- vances entre 12 % et 20 % sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médicament. Après l’exercice de l’option, Indivior PLC devait couvrir tous les frais de développement, d’enregistrement et de commercialisation de AEF0117. Sur la base des résultats finaux publiés le 26 mars 2025 Aelis espère pouvoir développer de nou- velles formes de partenariat pour avancer le développement de AEF0117.. En cas de défaut de partenaires ou de sources de financement supplémentaires, la Société pourrait être amenée à arrêter le développement clinique de AEF0117 dans cette indication. Pour AEF0217 et les autres futurs candidats-médicaments, la Société envisage de même d’avoir recours à des partenariats industriels pour la commercialisation de ses médicaments au moins dans certains territoires. La conclusion d’un partenariat de commercialisation comporte des risques liés : • Au contrat : risque de ne pas conclure d’accords à des conditions économiquement raison- nables ou risque que le partenariat une fois signé soit remis en cause ; ou • Au partenaire : risques relatifs à l’obtention des autorisations réglementaires par le parte- naire, au fait que le partenaire rencontre des difficultés ou ne mette pas en œuvre toutes les ressources nécessaires au succès commercial des produits de la Société ou que des conflits surviennent entre la Société et certains de ses partenaires. En particulier, la Société ne peut garantir qu’aucun de ses partenaires, au dépit des accords conclus avec elle, ne concevra ou ne cherchera à mettre en œuvre une activité à caractère commercial utilisant des produits concurrents de ceux de la Société. 35 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En cas de rupture contractuelle avec un partenaire commercial, la Société aura besoin d’engager des dépenses supplémentaires, et le cas échéant, de mobiliser des ressources de gestion, de recruter du personnel spécifique, de faire appel à de nouvelles compétences et de prendre le temps nécessaire pour mettre en place l’organisation nécessaire à la commercialisation de ses produits. Alternativement, la Société ne peut pas garantir qu’elle sera en mesure de trouver dans des délais acceptables de nouveaux partenaires pour commercialiser ses produits. La survenance de tels risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, les résultats, la situation financière et le développement de la Société. 3.4.3. Risques liés à la perte de collaborateurs clés La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer rapidement de nouvelles personnes qualifiées. Le succès de la Société dépend en grande partie des actions et des efforts entrepris par ses diri- geants et son personnel occupant des postes clés dont les services sont indispensables à la bonne mise en œuvre des stratégies de développement de la Société. La Société a mis en place une politique de rémunération de ses dirigeants incluant une rémunéra- tion variable basée sur la performance ainsi que des plans d’instruments dilutifs dont bénéficient la quasi-totalité des collaborateurs de la Société (voir la Section 14). Elle ne peut cependant pas garantir que cette politique s’avérera suffisante pour retenir les collaborateurs clés. La perte d’un ou plusieurs collaborateurs clés de la Société pourrait entraîner des pertes de savoir- faire. L’impossibilité de recruter des profils clés dans des délais raisonnables pourrait de même retarder la mise en place du plan de développement de la Société. Il pourrait s’ensuivre une fragi- lisation de certaines activités de la Société empêchant cette dernière d’atteindre ses objectifs dans les temps initialement envisagés. 3.4.4. Risques liés au dysfonctionnement et au piratage des systèmes informatiques Les systèmes informatiques de la Société ou de ses sous-traitants pourraient connaître des dys- fonctionnements, subir des cyber-attaques, ce qui pourrait provoquer une perturbation importante des activités de la Société. Bien que la Société ait mis en œuvre des mesures de sécurité, ses systèmes informatiques in- ternes et ceux de ses sous-traitants et/ou partenaires actuels et futurs sont potentiellement vulné- rables et susceptibles d’être endommagés par des virus informatiques, un accès non autorisé, des catastrophes naturelles, le terrorisme, la guerre, ou encore des pannes des réseaux de télécom- munications ou électriques. Si un tel événement se produisait et provoquait des interruptions des opérations, cela pourrait perturber les programmes de la Société et induire des surcoûts, voire une perte de revenus industriels directs ou indirects, lorsque la Société aura atteint un stade de com- mercialisation de ses produits. Par exemple, la perte de données concernant des essais cliniques pour les produits de la Société pourrait retarder les demandes d’approbations réglementaires et augmenter considérablement les coûts car il faudrait alors récupérer les données sur un serveur tiers redondant, ou, dans le cas où le serveur redondant serait également endommagé, reproduire les données perdues. 36 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La Société, ses sous-traitants et/ou ses prestataires pourraient être victimes de menaces à l’en- contre de ses données et systèmes, y compris par des virus et des codes malveillants, d’hame- çonnage et autres cyber-attaques. Le nombre et la complexité de ces menaces continuent à aug- menter avec le temps. Si une violation importante de ses systèmes informatiques ou de ceux de ses prestataires se produisait, cela pourrait nuire à la perception sur les marchés de l’efficacité de ses mesures de sécurité, de même qu’à sa réputation et sa crédibilité. Il existe aussi un risque d’actions et/ou de plaintes réglementaires, individuelles ou collectives, dans le cadre de litiges de droit privé concernant la confidentialité, relatifs à des pratiques de collecte et d’utilisation des don- nées, ainsi que d’autres lois et réglementations sur la confidentialité des données, y compris des réclamations pour usage abusif ou divulgation inappropriée de données et des pratiques déloyales ou trompeuses. L’organisation de gestion et de contrôle des systèmes informatiques de la Société est destinée à empêcher ces événements, mais on ne peut exclure la possibilité qu’ils se produi- sent. Rien ne peut garantir que les systèmes informatiques de la Société ou ceux de ses tiers sous- traitants, malgré les mesures de contrôle et de sécurité en place, suffiront à protéger les opérations de la Société contre les pannes, les interruptions de service, les détériorations ou pertes de don- nées en cas de dysfonctionnement d’un système, ou à empêcher le vol de données ou leur cor- ruption en cas de cyber-attaque, de violation de sécurité, d’attaques d’espionnage industriel ou de menace interne, éléments qui pourraient porter un préjudice financier, juridique, commercial ou nuire à la réputation de la Société. 3.4.5. Risques liés à une crise sanitaire de grande envergure La Société est exposée, pour ses opérations générales et en particulier cliniques, aux risques liés à une potentielle crise sanitaire de grande envergure telle que l’a été la Covid-19. En décembre 2019, une nouvelle souche de coronavirus, la Covid-19, a fait surface à Wuhan, en Chine. Depuis lors, le coronavirus Covid-19 s’est propagé dans de nombreux pays, y compris dans des pays dans lesquels les essais cliniques de la Société sont prévus ou en cours (notamment aux Etats-Unis et en Espagne). Bien que l’activité de la Société n’ait pas été impactée significativement au cours des précédents exercices par le coronavirus Covid-19, en cas de crise sanitaire de grande envergure la Société pourrait connaître des perturbations susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur son activité et sur ses essais cliniques, notamment : • Des retards ou difficultés dans le lancement de sites cliniques, y compris des difficultés dans le recrutement d’investigateurs et du personnel des sites cliniques ; • • Des retards ou difficultés dans le recrutement des patients pour ses essais cliniques ; Le détournement des ressources de soins de santé de la conduite des essais cliniques, notamment le détournement des hôpitaux servant de sites pour les essais cliniques de la Société et du personnel hospitalier soutenant la conduite de ces essais cliniques ; • • L’interruption d’activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites d’essais cliniques, en raison des restrictions de voyages imposées ou recommandées par les autorités fédérales ou étatiques, employeurs ou autres ; et Des limitations affectant le personnel dédié à la conduite des essais cliniques de la Société, notamment en raison de la maladie d’employés ou de membres de leurs familles ou à la volonté des employés d’éviter tout contact avec d’importants groupes de personnes. 37 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Dans le cadre des essais cliniques menés par la Société dans des pays qui subiraient un effet accru de cette potentielle crise sanitaire, la Société pourrait également rencontrer les effets défa- vorables suivants : • • • • Des retards dans l’obtention d’autorisations nécessaires au lancement des essais cliniques prévus par la Société de la part des autorités administratives compétentes ; Des retards de réception par les sites cliniques des fournitures et du matériel nécessaires à la réalisation des essais cliniques de la Société ; L’interruption du commerce maritime mondial qui pourrait affecter le transport des maté- riaux d’essais cliniques ; Des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard de l’épidémie, qui pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais cli- niques, pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l’interruption de ces derniers ; • • Des retards au niveau des interactions nécessaires avec les autorités locales, les Comités d’éthique ou d’autres organismes importants et tiers cocontractants en raison de limitations au niveau des ressources humaines ou de congés forcés d’employés d’État ; et Le refus de la FDA ou de l’EMA d’accepter les données provenant d’essais cliniques menés dans ces zones géographiques touchées. La mesure dans laquelle de nouveaux pics épidémiques sont susceptibles d’avoir un effet sur l’ac- tivité et les essais cliniques de la Société dépendra des développements futurs, qui ne peuvent être prédits avec fiabilité, tels que la répartition géographique et les recrudescences localisées des maladies, leur durée, les restrictions sur les voyages et les mesures de distanciation sociale dans l’Union Européenne, les États-Unis et dans d’autres pays, les fermetures ou perturbations d’entre- prises et l’efficacité des mesures prises dans ces pays pour contenir et traiter les maladies. De plus, l’ampleur de l’impact négatif de la recrudescence sévère de ces potentielles épidémies sur les marchés financiers serait difficile à chiffrer. A titre d’exemple, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, l’économie mondiale semble remise de l’impact négatif de l’épidémie du coronavirus Covid-19. 3.4.6. Risques liés aux conflits ukraino-russe et israélo-palestinien Les escalades des guerres en Ukraine et Moyen-Orient pourraient encore aggraver la situation économique mondiale qui continue à être significativement impactée par les différentes crises et les tensions géopolitiques. Bien que la Société ne soit pas impactée directement par ces conflits n’ayant aucune activité com- merciale, de développement ou activité clinique prévue ou en cours en Russie, en Ukraine, en Palestine ou en Israël, il est possible que l’enlisement, l’intensification ou la mondialisation de ces conflits induisent des perturbations susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur son activité et sur ses essais cliniques, notamment : • Des retards dans l’obtention d’autorisations nécessaires au lancement des essais cliniques prévus par la Société de la part des autorités administratives compétentes ; • Des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard des conflits qui pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais cliniques, pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l’interruption de ces derniers ; • Des retards de production et de réception par les sites cliniques des fournitures et du ma- tériel nécessaires à la réalisation des essais cliniques de la Société ; 38 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • L’interruption du commerce maritime et aérien mondial qui pourrait affecter le transport des matières premières nécessaires aux productions des matériaux d’essais cliniques ; L’interruption d’activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites d’essais cliniques, en raison des restrictions de voyages imposées ou recommandées par les autorités fédérales ou étatiques, employeurs ou autres ; et • Des retards ou délais induits par l’augmentation des risques de cybersécurité amenant la Société à diminuer son activité pour préserver l’intégralité de ses données. 3.4.7. Risques liés à l’accès aux matières premières Dans un contexte et instable géopolitiquement, l’accès aux matières premières à des coûts maitri- sés, dans les délais et à des niveaux de qualité et quantités nécessaires pour permettre la produc- tion des candidats-médicaments de la Société pour les essais cliniques et pour la commercialisa- tion future n’est pas garanti. La Société est dépendante pour la fabrication de ses candidats-médicaments de plusieurs ingré- dients aujourd’hui fabriqués par plusieurs fournisseurs. Un problème de disponibilité des ingré- dients, une variation imprévue de leur qualité ou une évolution de prix est susceptible d’avoir un effet défavorable sur la fabrication des produits finis de la Société ou son coût et un impact sur ses activités et son plan de développement. La Société cherche actuellement à diversifier ses sources d’approvisionnement afin de mitiger en- core plus un risque potentiel de dépendance ou de défaillance d’un ou plusieurs de ses sous- traitants. 3.5. Risques financiers 3.5.1. Risques liés au financement des activités A l’occasion de l’admission de ses actions sur le marché réglementé d’Euronext Paris le 18 février 2022, la Société avait renforcé substantiellement ses fonds propres ainsi que sa trésorerie. La Société avait notamment bénéficié du soutien de ses actionnaires historiques et partenaires, par le biais de souscriptions au capital : • • Inserm Transfert Initiative à concurrence de 0,5 million d’euros ; Aelis Innovation, fonds représenté par la société de gestion Irdi Capital Investissement à concurrence de 1 million d’euros ; • • • • • Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (NACO) à concurrence de 1,392 millions d’euros ; Aqui-Invest à concurrence de 0,454 million d’euros ; Aquitaine Création Investissement (ACI) à concurrence de 1,154 millions d’euros ; FPS Bpifrance Innovation 1, à concurrence de 1 million d’euros ; et Indivior PLC à concurrence de 9,835 millions d’euros. Aucun des actionnaires mentionnés ci-dessus n’est représenté par un administrateur au sein du Conseil d’administration de la Société. Toutefois, la Région Nouvelle-Aquitaine, actionnaire de la Société à hauteur de 7,94 % du capital sur une base entièrement diluée, est représentée par M. Brahim Guetarni. 39 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Par voie d’une Offre Réservée, la Société a procédé à une nouvelle augmentation de capital d’un montant brut de 4,5 millions d’euros au cours de l’été 2024 (voir la Section 18.1.1.2 du présent Document d’Enregistrement Universel); cette levée devant permettre de financer notamment les programmes de développement de nouveaux CB1-SSi ciblant de nouvelles pathologies. Les capitaux propres s’élevaient ainsi à 10,1 millions d’euros au 31 décembre 2024 contre 13,2 millions d’euros au 31 décembre 2023. La trésorerie et les équivalents de trésorerie s’élevaient à 14,1 millions d’euros au 31 décembre 2024 contre 20,2 millions d’euros au 31 décembre 2023. Cela traduit à la fois la consommation des financements générés d’une part, par le contrat d’option de licence signé avec Indivior PLC en juin 2021 avec le versement d’un premier montant forfaitaire de 30 millions de dollars pour l’option de licence, et d’autre part, par le produit net de 22,5 millions d’euros issu de la levée de fonds à l’occasion de l’introduction en bourse de la Société sur Euronext Paris. La consommation nette de trésorerie au cours de l’exercice 2024 reflète également le niveau soutenu des activités de recherche et développement, ainsi que l’impact positif des nouveaux fi- nancements obtenus au cours de l’année, tels que des prêts pour un montant total de 3 millions d’euros et les fonds issus de l’augmentation de capital pour un montant net de 4 millions d’euros. Au cours de l’exercice 2024, la Société a poursuivi ses efforts pour l’obtention de nouveaux finan- cements et a notamment obtenu en mars 2025 un prêt public attribué par la Caisse d’Epargne pour un montant de 1,5 millions d’euros (voir la Section 18.1.1.7 du présent Document d’Enregistrement Universel). La Société est déficitaire depuis sa création, à l’exception de l’exercice 2021 à la suite de la signa- ture du contrat d’option de licence avec Indivior PLC. Les phases ultimes de développement des produits de l’industrie biopharmaceutique nécessitant des investissements croissants, les besoins de financement de la Société continueront à augmen- ter à mesure que les essais cliniques des candidats-médicaments de la Société progresseront et qu’elle investira pour développer des produits existants et nouveaux. Les flux de trésorerie nets utilisés par les activités opérationnelles de la Société étaient ainsi de - 13,1 millions d’euros en 2022, de -13 millions d’euros en 2023 et de -11,8 millions d’euros en 2024 (voir la Section 8.2.1 du présent Document d’Enregistrement Universel pour plus d’informations). La Société a réalisé une revue spécifique de son risque de liquidité depuis son introduction en bourse sur Euronext Paris. Ce risque est évalué de façon pluriannuelle par la Société, qui met en place des mesures visant à étendre son horizon de trésorerie et financer son activité. Compte tenu de ses plans actuels de développement, elle estime que la trésorerie et les équivalents de tréso- rerie dont elle disposait au 31 décembre 2024, soit 14,1 millions d’euros, devrait lui permettre de couvrir ses besoins de trésorerie pour une période pouvant aller jusqu’à fin décembre 2026. Afin d’assurer la continuité de ses activités au-delà de cette date et/ou d’engager pleinement son plan de développement, la Société devra trouver des fonds supplémentaires substantiels ; diverses sources de financement sont envisagées parmi lesquelles l’émission de nouveaux instruments de dette ou de capitaux propres et la conclusion de partenariats. La Société pourrait éventuellement avoir recours aux marchés financiers par le biais d’une augmentation de capital par émission d’ac- tions nouvelles. Les incertitudes liées au contexte économique international actuel et la volatilité des marchés pourraient limiter la capacité de la Société à obtenir des financements dans des con- ditions favorables. Notamment, dans le contexte actuel de forte inflation, la Société pourrait être impactée par la hausse des taux d’intérêts lors de son refinancement. 40 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Par ailleurs, la Société pourrait ne pas être en mesure de répondre aux engagements financiers pris par elle. Les principaux passifs financiers de la Société proviennent : • De deux prêts garantis par l’Etat, attribués en juillet 2020 par le Crédit Agricole et Bpifrance à parts égales, pour un montant initial de 1,1 million d’euros. La Société a opté pour un remboursement échelonné de ces prêts jusqu’à juin 2026. Les taux d’intérêt sont respecti- vement de 0,55 % pour le Crédit Agricole, et 2,25 % pour Bpifrance. Le capital restant dû au 31 décembre 2024 est de 460 Keuros. • • • • D’un prêt de 1 million d’euros, attribué en 2018 par Bpifrance, au taux de 4,08 % dont les remboursements s’étaleront jusqu’en 2027. Le capital restant dû au 31 décembre 2024 est de 500 Keuros. D’un prêt de 1,5 millions d’euros, attribué en 2024 par Bpifrance, au taux de 4,22 % dont les remboursements s’étaleront de décembre 2026 à septembre 2031. Le capital restant dû au 31 décembre 2024 est de 1,5 Meuros. D’un prêt de 1,5 millions d’euros, attribué en 2024 par le Crédit Agricole, au taux de 4,69 % dont les remboursements s’étaleront jusqu’au 4ème trimestre 2028. Le capital restant dû au 31 décembre 2024 est de 1,4 Meuros. De diverses avances remboursables à taux nul de la part de Bpifrance et de la Région Nouvelle-Aquitaine, représentant un capital restant dû de 1,2 Meuros au 31 décembre 2024, et dont les échéances de remboursement s’étalent jusqu’en 2029. Si la Société ne parvenait pas à se financer selon ses besoins ou dans des conditions attractives par voie d’emprunt, en capitaux propres et/ou par des accords avec des tierces parties, elle pourrait devoir retarder, limiter ou arrêter certains de ses programmes de Recherche et Développement de ses candidats-médicaments ou ses efforts de commercialisation futurs ou devoir accorder des droits à des tierces parties pour développer ses candidats-médicaments qu’elle aurait autrement développés par elle-même. 3.5.2. Risques liés aux pertes d’exploitation La Société a enregistré des pertes comptables depuis sa création, à l’exception de l’exercice clos au 31 décembre 2021, dont le résultat net s’est établi à 574 Keuros, grâce notamment à la signa- ture du contrat d’option de licence avec Indivior PLC. Le résultat net comptable de la Société sur les exercices clos communiqués, établi selon les prin- cipes comptables IFRS, s’est élevé à (14.288) Keuros au 31 décembre 2022, (5 078) Keuros au 31 décembre 2023 et 7.456 Keuros au 31 décembre 2024. Ces pertes, qui résultent principalement d’investissements dans des frais de recherche et dans des coûts de développement pour la réalisation des études précliniques et des essais cliniques, ont impacté et continueront d’impacter négativement les capitaux propres et l’actif net de la So- ciété. La Société anticipe de nouvelles pertes d’exploitation substantielles au cours des prochaines années, liées à l’accélération de ses activités de Recherche et Développement et de ses essais cliniques. Le produit enregistré au 31 décembre 2021 correspondait à la comptabilisation d’une quote-part de l’option de licence d’un montant de 30 millions de dollars versé par Indivior PLC. Les principes comptables de reconnaissance du chiffre d’affaires en IFRS (IFRS 15) ont amené à ne reconnaître qu’une partie de ce produit en date de signature du contrat (voir Section 18.1.1.5.2). La facturation 41 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de ce produit est un évènement non récurrent. La reconnaissance des revenus restant à compta- biliser sur ce contrat, au-delà de l’année de sa signature, s’est faite en fonction des dépenses qui ont été engagées sur les études sous-tendant l’exercice de l’option, aucun bénéfice futur n’est attendu. Les dépenses associées à ce contrat ayant été entièrement reconnues à la clôture de l’exercice le 31 décembre 2024, l’intégralité du produit résiduel a été également comptabilisé. La rentabilité de la Société dépendra de sa capacité à développer et commercialiser avec succès ses programmes de R&D. Ses futures ressources financières propres proviendront de versements effectués par ses partenaires dans le cadre d’accords de sous-licence, des contrats de collabora- tion établis avec ces partenaires, et/ou à de possibles financements complémentaires, notamment par subventions publiques ou par emprunts bancaires. 3.5.3. Risques de dilution des actionnaires de la Société Compte tenu des valeurs mobilières donnant accès au capital attribuées à ce jour à ses dirigeants, salariés, consultants et administrateurs ou pouvant être attribués dans le futur et de ses émissions futures éventuelles, les actionnaires de la Société pourraient être dilués. Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants, salariés, consultants et administra- teurs, la Société a émis et attribué des bons de souscription d’actions et des BSPCE. A compter du 17 février 2025, la Société ne remplissant plus les conditions lui permettant l’émission et l’attri- bution de BSPCE, telles qu’énoncées par l’article L.163 bis G du Code Général des Impôts, d’autres instruments seront mis en place. A la date du présent Document d’Enregistrement Uni- versel, un actionnaire détenant 1 % du capital social de la Société détiendrait 0,93 % du capital social en cas d’exercice de tous les instruments dilutifs attribués à des salariés, dirigeants ou fon- dateurs, investisseurs, et non encore exercés. L’ensemble des bons de souscription d’action et des BSPCE émis par la Société depuis sa création et non encore exercés sont considérés comme exercés dans la détermination de ce ratio d’évaluation du risque de dilution (se référer aux Sections 19.1.5.1 et 19.1.5.2). Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants, administrateurs et employés, la Société pourrait procéder à des attributions ou émissions complémentaires d’ac- tions ou autres instruments financiers donnant accès au capital pouvant entraîner une dilution sup- plémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs de la Société. La Société a émis des obligations convertibles souscrites respectivement en 2017 par la Région Nouvelle-Aquitaine et en 2019 par la Région Nouvelle-Aquitaine et Inserm Transfert Initiative. Le contrat d’émission de ces obligations prévoyait une conversion automatique de ces obligations en cas d’admission des actions de la Société sur un marché réglementé. La conversion automatique de ces obligations convertibles est intervenue lors de l’admission des actions de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris, compartiment B en date du 18 février 2022, entrainant donc une dilution des actionnaires de la Société. La Société pourrait en outre émettre des actions supplémentaires ou autres valeurs mobilières donnant accès au capital telles que des obligations convertibles ou des bons de souscription d’ac- tions, le cas échéant avec une décote par rapport au cours de bourse de ses actions dans les limites autorisées par les actionnaires, afin de financer la poursuite de son développement. Il s’en- suivrait la dilution immédiate ou différée, selon la nature des instruments émis, de ses actionnaires. Au cours de l’exercice 2024, la Société a notamment constaté, le 31 juillet 2024, une augmentation de capital à la suite de l’émission de 448.824 actions nouvelles, entrainant ainsi une dilution des actionnaires de la Société. 42 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La Société pourrait également chercher à émettre des actions supplémentaires en rémunération d’acquisitions futures et d’autres opportunités de croissance. 3.5.4. Risques liés au bénéfice du dispositif fiscal français du Crédit Impôt Recherche (CIR) La Société pourrait perdre tout ou partie des financements associés au dispositif fiscal français CIR. La Société bénéficie de financements publics auxquels l’ensemble des entreprises innovantes ont accès, en particulier le crédit d’impôt recherche (« CIR »). Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent notamment des salaires et traitements, des prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés), et des frais de propriété intellectuelle. Seuls les projets de recherche (et les dépenses associées) remplissant les critères d’éligibilité au crédit d’impôt recherche au sens de l’article 244 quater B du Code général des Impôts (CGI) ou- vrent droit au dispositif de crédit d’impôt recherche. La Société a déclaré au titre du CIR 2.121 Keuros en 2022, 1.597 Keuros en 2023 et 1.663 Keuros en 2024. Il ne peut cependant être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes du calcul des dépenses de Recherche et Développement retenus par la Société ou que le CIR soit remis en cause par un changement de réglementation ou par une contestation des services fiscaux. Le CIR représentant plus de 45 % des autres produits opérationnels de la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2024, 2023 et 2022, si une telle situation devait se produire, elle pourrait affecter les ressources de la Société et par voie de conséquence freiner son développement. A la suite de l’adoption du projet de loi de finances 2025, certaines dépenses du dispositif du CIR ont été remises en cause (notamment suppression du dispositif Jeune Docteur, réduction du taux forfaitaire des frais de fonctionnement et suppression de certaines dépenses éligibles). La Société anticipe que ces changements n’affecteront le niveau de son CIR que dans une proportion modé- rée, et ne remettront pas en cause sa capacité à mener à bien ses activités. 3.5.5. Risques liés à l’inclusion des biotechnologies dans la liste des technologies critiques en France Dans le cadre de la mise en œuvre du Règlement (UE) 2019/452 du Parlement européen et du Conseil du 19 mars 2019, établissant un cadre pour le filtrage des investissements directs étran- gers dans l’Union Européenne, la liste des secteurs d’activité qui font l’objet d’un contrôle par les autorités françaises a été étendue pour couvrir les investissements étrangers dans des secteurs économiques supplémentaires. L’autorisation préalable du ministre chargé de l’économie est re- quise pour les investissements effectués dans (i) des activités participant en France, même à titre occasionnel, à l’exercice de l’autorité publique, (ii) des activités de nature à porter atteinte à l’ordre public, à la sécurité publique ou aux intérêts de la défense nationale, ainsi que (iii) des activités de recherche, de production ou de commerce d’armes, de munitions, de poudres et substances ex- plosives. Constitue un investissement étranger soumis à autorisation le fait pour un investisseur étranger (i) d’acquérir le contrôle, au sens de l’article L. 233-3 du Code de commerce, (ii) d’acquérir tout ou partie d’une branche d’activité, ou (iii) pour un investisseur étranger provenant d’un pays tiers à l’UE de franchir, directement ou indirectement, seul ou de concert, le seuil de 25 % de détention 43 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 des droits de vote, d’une entité de droit français exerçant une activité contrôlée (telle que définie ci-dessus). Le gouvernement français a adapté la procédure de contrôle des investissements étrangers en France dans le contexte de l’épidémie de Covid-19 autour de deux axes : (i) en incluant, par un arrêté du 27 avril 2020, les biotechnologies dans la liste des technologies dites critiques et (ii) en abaissant à 10 %, par un décret du 22 juillet 2020 modifié par le décret n°2020-1729 du 28 dé- cembre 2020 et par le décret n°2021-1758 du 22 décembre 2021 et par le décret n°2022-1622 du 23 décembre 2022, le seuil de détention des droits de vote d’une société française cotée sur un marché réglementé déclenchant la procédure de contrôle. Ce dernier seuil de 10%, qui concerne les investisseurs étrangers provenant d’un pays tiers à l’UE, est désormais prévu par l’article R. 151-2 du Code monétaire et financier, en vigueur depuis le 1er janvier 2024. En tant que société française cotée sur un marché réglementé, le seuil de 10 % s’applique pour Aelis Farma. Une procédure rapide d’examen a été mise en place pour les investissements étrangers dépassant ce seuil et inférieur au seuil de 25 %, le Ministère de l’Economie et des Finances devant notamment en cas de saisine se prononcer dans un délai de 10 jours pour décider si l’opération doit être soumise à un examen plus approfondi, sur la base d’une demande d’autorisation complète dans ce cas. Si un investissement dans la Société nécessitant l’autorisation préalable est réalisé sans que cette autorisation ait été accordée, le Ministère pourra enjoindre sous astreinte à l’investisseur concerné de (i) déposer une demande d’autorisation, (ii) rétablir la situation antérieure ou (iii) modifier l’in- vestissement. Le Ministère pourra également imposer des engagements et conditions à l'investis- seur (notamment engagement de reporting régulier). En outre, s’il estime que les conditions posées à son autorisation n’ont pas été respectées, le Ministère pourra également la retirer ou enjoindre sous astreinte à l’investisseur de s’y conformer. Dans ces deux cas, le ministre pourra aussi pren- dre des mesures conservatoires. Par ailleurs, l’investisseur qui aura réalisé une opération sans autorisation préalable ou qui n’aura pas respecté les injonctions ou mesures conservatoires prononcées par le ministre français de l’économie pourra être sanctionné notamment par l'exclusion de tout marché public et encourra une sanction pécuniaire d’un montant maximal fixé à la plus élevée des sommes suivantes : (i) le double du montant de l’investissement non autorisé, (ii) 10 % du chiffre d’affaires HT de l’entreprise visée, (iii) cinq millions d’euros pour les personnes morales et (iv) un million d’euros pour les per- sonnes physiques. L’inclusion des biotechnologies dans la liste des secteurs soumis à la procédure de contrôle des investissements étrangers pourrait décourager certains investissements étrangers dans la Société, limitant ainsi l’accès à des sources de financements d’origines étrangères. Si des investisseurs intéressés n’ont ou ne peuvent pas obtenir cette autorisation, leur investissement pourrait être an- nulé et soumis à des frais supplémentaires et/ou à des sanctions pécuniaires. 3.5.6. Risques de change Risque de change opérationnel La Société est exposée à un risque de change notamment sur la parité Euro/Dollar US et sur la parité Euro/Livre Sterling, compte tenu des activités et études liées à AEF0117 aux Etats-Unis et des études non-cliniques réalisées au Royaume-Uni. Le résultat opérationnel de la Société pourrait donc être impacté par la fluctuation des taux de change entre l’euro et ces devises. 44 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Risque de change financier La Société est exposée au risque de change financier uniquement sur la variation de valeur de sa trésorerie et équivalents de trésorerie libellés en devises. Au 31 décembre 2024, ce risque porte uniquement sur la parité Euro/Dollar US. En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en- caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC con- cernant AEF0117. Ainsi, ces fonds en dollars étaient destinés à financer les coûts futurs du pro- gramme de recherche réalisés dans cette devise, constituant ainsi une couverture de change na- turelle. Cette couverture a été levée au 31 décembre 2023, compte tenu du niveau de dépenses engagées relatives aux études liées à AEF0117 réalisées aux Etats-Unis et libellées en dollar. La différence de change relative à ces dépenses en devises avait donc été rapportée au compte résultat surcet exercice, représentant un gain de change de 1.264 Keuros en 2023. La Société a conservé une partie de sa trésorerie en dollars afin de financer les opérations de clôture de cette étude. Dans l’hypothèse d’une évolution défavorable de la parité tant sur le dollar que sur la livre sterling, la Société pourrait éventuellement être exposée à des risques de change liés aux prochaines étapes de son développement (réalisation de nouvelles études aux Etats-Unis ou au Royaume- Uni, encaissements futurs liés à l’atteinte de milestones). 3.5.7. Risques liés à la valorisation des actions auto détenues Dans le cadre du contrat de liquidité conclu avec Invest Securities depuis le 27 décembre 2022, la Société a réalisé plusieurs apports en espèce. Ces derniers visent à rééquilibrer les moyens al- loués, assurer une meilleure liquidité au titre et éviter le cas échéant des décalages de cours non justifiés par la tendance de marché. Compte tenu des sommes déjà affectées au contrat de liqui- dité, s’élevant à 1,4 million d’euros au 31 décembre 2024, et de l’incertitude portant sur l’évolution du cours du titre, il existe un risque de perte de valeur des actions auto-détenues. A la suite de l’annonce des résultats de la Phase 2b de AEF0117, le cours de l’action de la Société a subi une perte de plus de 80% de sa valeur, conduisant ainsi à la comptabilisation d’une déprécation de ses actions propres pour 1 million d‘euros. La valeur nette des titres détenus sera réévaluée à l’issue de la prochaine clôture en tenant compte de l’évolution du cours de bourse. 3.6. Assurances, couvertures, et gestion des risques 3.6.1. Assurances La Société a mis en place une politique de couverture de ses principaux risques assurables avec des montants de garantie qu’elle estime adaptée aux besoins de cette couverture et compatibles avec ses impératifs de consommation de trésorerie et ses activités. La mise en place des polices d’assurance est fondée sur la détermination du niveau de couverture nécessaire pour faire face à la survenance, raisonnablement estimée, de risques de responsabilité, de dommages ou autres. Cette appréciation prend en compte les évaluations faites par les assu- reurs en tant que souscripteurs des risques. Les risques non assurés sont ceux pour lesquels il n’existe pas d’offre de couverture sur le marché de l’assurance ou ceux pour lesquels l’offre de couverture et/ou son coût ne sont pas en adéquation avec l’intérêt potentiel de l’assurance ou 45 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 encore ceux pour lesquels la Société considère que le risque ne requiert pas une couverture d’as- surance. Le montant des charges encourues par la Société au titre de l’ensemble de ses polices d’assu- rances s’est élevé à 80 Keuros au cours de l’exercice 2024, 134 Keuros au cours de l’exercice 2023 et 141 Keuros au cours de l’exercice 2022. Les principales polices de la Société ont été souscrite auprès notamment de CNA, AXA, Metlife, AIG et I4CT. La Société ne peut garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver ou d’obtenir des couver- tures d’assurances lui permettant de répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue. Si sa respon- sabilité était mise en cause, et si la Société n’était pas en mesure de disposer de couvertures d’assurances ou de maintenir de telles couvertures à un coût acceptable, ou encore si sa couver- ture d’assurances se révélait insuffisante pour faire face à d’éventuels sinistres, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, ses résultats et/ou son développement pourraient en être significativement et négativement affectés. 3.6.2. Politique de couverture des risques 3.6.2.1. Gestion des risques par les organes de gouvernance et de direction La gestion des risques stratégiques, opérationnels et financiers, et du contrôle interne de la Société est suivie avec attention et pilotée par la direction de la Société, le département financier, le Comité d’audit et le Conseil d’Administration de la Société. La mission principale de la gestion des risques est d’identifier, évaluer et prioriser les risques ainsi que d’assister la direction de la Société dans le choix de la stratégie de gestion des risques la plus appropriée et, afin de limiter les risques significatifs résiduels, définir et assurer le suivi des plans d’actions liés. L’objectif principal du contrôle interne est de permettre à la Société d’atteindre ses objectifs, en définissant et en mettant en œuvre les contrôles internes appropriés afin d’adresser les risques identifiés dans le cadre de la conduite des activités de la Société. La mission principale de l’audit interne est de s’assurer de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de fournir ses recommandations le cas échéant afin de les améliorer. L’identification et le traitement des risques majeurs auxquels la Société pourrait faire face sont assurés sous la res- ponsabilité de la direction générale, de la direction des opérations et du département financier. Le dispositif global de gestion des risques et de contrôle interne de la Société repose sur plusieurs éléments, notamment, la maîtrise des risques technologiques, la maîtrise des autres risques opé- rationnels, et le suivi du dispositif de contrôle interne de la Société. Les dispositifs mis en place par la Société pour répondre à ces enjeux incluent en particulier : • La mise en place d’une gouvernance active, par l’intermédiaire d’un Conseil d’Administra- tion composé d’administrateurs représentant des investisseurs historiques de la Société, mais aussi d’administrateurs indépendants ayant une expérience et des compétences re- connues dans le domaine des biotechnologies dans lequel évolue la Société. Le Conseil d’Administration se réunit au minimum quatre fois par an, et est convoqué lorsque toute 46 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 évolution clef dans la gestion ou la stratégie de l’entreprise le justifie ; les points abordés lors des Conseils d’Administration incluent systématiquement un point d’avancement juri- dique et financier, un point d’avancement de la Recherche et Développement, un point d’avancement sur les autres opérations de la Société comme par exemple les ressources humaines, les actions prises en matière de communication, partenariats potentiels et re- cherches de financements dilutifs et non dilutifs. Des points réguliers sont réalisés, autant que de besoin, avec le Président du Conseil d’Administration afin d’assurer la qualité et la pertinence des échanges au sein du Conseil. Le Président du Conseil d’Administration s’assure que chaque membre ou censeur exprime son opinion sur les points présentés. • • Des communications en cas de dépassement anticipé de certaines enveloppes budgé- taires initialement définies, de nouvelles études programmées, ou de réorientations dans les programmes de développement scientifiques avec présentation par le management des plans d’action qui en découlent ; Des Comités ont été mis en place et se réunissent au moins deux fois par an (Comité d’audit et Comité des rémunérations) : Le Comité d’audit approfondit en particulier le processus d’élaboration budgétaire en fin d’année pour assurer la pertinence et cohérence des enveloppes de dépenses proposées. Il se réunit aussi pour la revue des comptes annuels et semestriels, revoit les options comp- tables retenues, les écarts entre les dépenses réalisées et les dépenses budgétées, et échange avec le commissaire aux comptes sur le contenu de sa mission, les éléments clefs analysés lors de ses travaux, les risques identifiés et leur traduction comptable. Le Comité des rémunérations intervient pour définir en début d’année les objectifs de la direction, sur la base du plan stratégique et financier de la Société. Ces objectifs peuvent porter en particulier sur le respect des délais des études clefs programmées, le dépôt de brevets pour améliorer la protection de propriété industrielle de la Société, l’obtention de financements dilutifs ou non dilutifs, le recrutement de personnel clef. En fin d’année, le Comité se réunit pour évaluer l’atteinte des objectifs identifiés en prenant en compte aussi d’autres évènements survenant en cours d’année qui auraient focalisé les efforts de la direction et propose au Conseil d’Administration la rémunération variable correspondante. Le Comité des rémunérations est également en charge de nominations et de la responsa- bilité sociale et environnementale (pour une description des missions de ce Comité à comp- ter de cette date, voir Section 14.3.2.2 du présent Document d’Enregistrement Universel). • • Sur un plan opérationnel, le contrôle interne de la Société repose en particulier sur une séparation des tâches et une forte implication des membres de la direction dans les enga- gements de dépenses, les autorisations de règlement et les paiements des tiers. La So- ciété s’appuie notamment sur des outils informatiques permettant de renforcer, par une automatisation des flux, la séparation des tâches du processus d’engagement de dé- penses. L’élaboration et le suivi régulier du budget des dépenses, avec une granularité fine permet de disposer d’un outil de pilotage prédictif des éventuelles évolutions budgétaires grâce en particulier à des échanges réguliers et fréquents avec les acteurs opérationnels clefs de l’entreprise. La mise en place d’outils de comptabilité analytique et de suivis de temps par collaborateur renforce la capacité de l’entreprise à fournir des informations fiables et perti- nentes aux différentes parties prenantes (actionnaires, financeurs, partenaires ban- caires…). 47 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.6.2.2. Gestion des risques liés au développement des produits de la Société Les activités de R&D de la Société sont concentrées sur le développement de AEF0117, son pro- duit candidat le plus avancé, et de AEF0217, ainsi que sur le développement de nouveaux candi- dats-médicaments. La valeur de la Société est significativement dépendante de la conduite et du succès des études précliniques et des essais cliniques futurs de candidats-médicaments présents et futurs. La stratégie de sécurisation de ses activités de Recherche et Développement par la Société repose sur les démarches suivantes : • Diversification de son portefeuille de produits : dès 2018 la Société a initié le développe- ment de AEF0217 dans les déficits cognitifs du syndrome de Down afin d’ajouter un deu- xième candidat-médicament au pipeline de la Société. L’entrée en phase clinique de ce composé depuis octobre 2021 (Programme de Phase 1) et le financement par le biais du programme ICOD (H2020), permettent à la Société d’envisager de réaliser d’autres études cliniques de Phase 2 afin d’établir des preuves d’efficacité dans d’autres déficits cognitifs médiés par le récepteur CB1. Enfin, la Société ambitionne d’accélérer le développement et la qualification de sa bibliothèque de CB1-SSi avec pour ambition en 2025 de réaliser des études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de nouveaux candi- dats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphériques qui impli- quent le récepteur CB1. En premier lieu ces tests précliniques des nouveaux composés viseront l’obésité et les maladies métaboliques associées ; • Mise en place de partenariats stratégiques avec des Key Opinion Leaders (KOL) et des institutions clefs dans les domaines visés. Ainsi, le développement de AEF0117 dans l’ad- diction au cannabis s’est inscrit dès 2014 dans une collaboration avec le NIDA (National Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des États-Unis). Au-delà du financement significatif apporté par le NIDA, la Société a bénéficié de son accompagnement, en particulier dans le développement de preuves de concept précliniques chez le singe, et dans la définition de la stratégie de développement clinique et dans les interactions avec les autorités réglementaires (FDA). Dans le cas de AEF0217, la mise en place d’un Comité scientifique composé de KOL dans le domaine des troubles cognitifs a permis la validation des preuves de concept précliniques obtenues par la So- ciété et a été une étape clef pour la décision d’initier les études nécessaires pour la pre- mière administration à l’homme de ce composé. Grâce au projet ICOD financé par le dis- positif H2020, la Société a pu réunir autour de son projet de développement de AEF0217 des KOL européens et un réseau de centres cliniques qui mèneront l’étude de Phase 2 dans les déficits cognitifs du syndrome de Down. • Renforcement de l’équipe clinique, sous l’égide de Helle Mengel, Directrice du Développe- ment clinique de la Société, afin de bénéficier de l’expertise de spécialistes dans le déve- loppement clinique et dans les enjeux réglementaires spécifiques au domaine des neuros- ciences. L’apport de l’équipe clinique est aussi essentiel dans le processus de sélection des prestataires externes devant encadrer le déroulement des études ainsi que dans le choix des centres cliniques pour sécuriser le recrutement et la réalisation opérationnelle des études. La Société estime que la connaissance approfondie par cette équipe des ca- ractéristiques du mécanisme d’action novateur des candidats-médicaments de la Société, des preuves de concepts précliniques, et des études pharmacologiques de sécurité, sont autant d’atouts pour permettre la réalisation d’études ciblant les bons objectifs et minimiser les risques d’exécution. Sa connaissance approfondie des bonnes pratiques du secteur, en particulier dans le domaine du contrôle et de l’audit qualité, a permis la mise en place 48 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de procédures internes conformes aux normes du secteur au sein duquel opère la Société. Son interaction régulière avec la Direction des opérations de la Société assure un proces- sus d’échange permettant l’anticipation des difficultés, une grande réactivité face aux éven- tuels aléas opérationnels rencontrés, et l’identification et maîtrise des éventuels délais et dépassements budgétaires que tout projet de cette envergure rencontre. • La Société réalise en permanence un travail de veille sur les évolutions dans le domaine des modulateurs du récepteur CB1 afin d’identifier des évolutions, marchés, compétiteurs éventuels, et être en mesure, le cas échéant, de nouer des partenariats avec des groupes académiques ou des structures privées développant des technologies pertinentes pour sa stratégie. 3.6.2.3. Gestion des risques liés aux autorisations réglementaires et à la commercialisation future des produits de la Société Ayant le potentiel d’être la première société à même de développer et, le cas échéant, en cas de succès, de commercialiser un médicament dans les deux principales indications visées par la So- ciété (addiction au cannabis et déficits cognitifs liés au syndrome de Down), cette dernière est confrontée aux risques inhérents à l’absence de chemin réglementaire balisé auprès des agences réglementaires. Pour répondre à ces enjeux, la Société a pour politique de s’entourer de compétences externes très en amont dans le processus de développement de ses produits. Elle travaille à cet effet en étroite collaboration avec des cabinets de conseil réglementaire renommés, ayant participé à la mise sur le marché de nombreuses molécules. Ces interactions permettent à la Société d’élaborer les supports clefs du développement réglementaire, en particulier le Quality target product profile (QTPP), le Target Product Profile (TPP), ainsi que l’anticipation de plans de développements com- plets détaillant les interactions nécessaires avec les agences réglementaires et envisageant la possibilité de bénéficier de procédures réglementaires accélérées (fast track, orphan drug en par- ticulier). De plus, pour AEF0117, la Société a ainsi sollicité dès la fin de l’étude clinique de Phase 2a un « type B meeting » auprès de la FDA permettant de discuter du plan global de développement de ce candidat-médicament pour le traitement des troubles liés à l’usage de cannabis ainsi que du protocole de la future Phase 2b. La signature du partenariat industriel avec Indivior PLC en juin 2021 lui a permis aujourd’hui de bénéficier des échanges avec un spécialiste du secteur de l’ad- diction : les Joint Steering Committees récurrents durant la conduite de l’étude clinique de Phase 2b et des activités non cliniques permettant de préparer le composé à entrer en Phase 3 ont permis à la Société de bénéficier de l’expertise de ce Groupe dans les étapes « aval » régle- mentaires et commerciales (y compris la prise en charge future des traitements par les agences de santé des divers pays clefs ciblés). Dans le cas de AEF0217 dans les déficits du syndrome de Down, la constitution du consortium ICOD, financé par un programme européen H2020, permet à la Société de structurer une stratégie de développement partagée avec les experts européens les plus reconnus dans ce domaine, et ainsi de sécuriser les axes de développement retenus. La Société a également obtenu un avis scientifique de l’EMA fin 2024 lui permettant de mieux appréhender les attentes règlementaires de cette autorité de santé dans le cadre d’un dépôt de demande d’autorisation de mise sur le marché de AEF0217. 49 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Ces différents échanges, et la participation à des congrès internationaux dans les domaines d’ex- pertise de la Société, permettent à cette dernière de réaliser une veille scientifique et stratégique. Les enjeux relatifs au positionnement concurrentiel des candidats-médicaments et technologies de la Société sont principalement analysés en interne, avec l’acquisition éventuelle d’études perti- nentes, et la sollicitation du réseau de KOL dont bénéficie la Société. 3.6.2.4. Gestion des risques juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle 3.6.2.4.1. Responsabilité des produits Afin de se prémunir contre le risque d’engagement de sa responsabilité en cas de dommages générés par l’utilisation de ses produits, des polices d’assurance spécifiques sont souscrites par la Société pour chacun des essais cliniques dont la Société est le promoteur. La tarification et les montants garantis dépendent de la réglementation et de la législation locale applicable au centre d’investigation clinique concerné. En France, le Code de la santé publique prévoit une obligation d’assurance des promoteurs d’essais cliniques. Dans les pays où il n’y a pas une telle obligation, la Société a néanmoins souscrit un contrat d’assurance couvrant sa responsabilité du fait de la réalisation d’essais cliniques. Le montant global des primes dépend du nombre de patients inclus dans les essais et de leur situation géographique. La Société estime être suffisamment couverte pour chacun des essais en cours. 3.6.2.4.2. Gestion des risques de propriété intellectuelle La Société a, dès sa création, mis en place une politique de protection intellectuelle en son sein et vis-à-vis des tiers. En interne, les équipes de chercheurs sont sensibilisés sur les enjeux clefs liés à la protection intellectuelle. Tout échange avec des partenaires potentiels, qu’ils soient académiques ou des so- ciétés commerciales, se fait dans le respect des règles de protection par la mise en place d’accords de confidentialité, de MTA (Material Transfer Agreement, ou accords d’utilisation des composés de la Société) et revue des clauses contractuelles par l’équipe juridique interne de la Société, et par des consultants spécialisés, le cas échéant. Ainsi, la Société dispose en interne de deux col- laborateurs alliant compétences juridiques et scientifiques pour piloter les enjeux de propriété in- tellectuelle et être les interlocuteurs experts des sociétés de conseil en propriété industrielle. Un référent propriété industrielle interne a été identifié et conseille la direction, les équipes et les par- tenaires sur les enjeux de confidentialité en cas de publication ou de partage d’information. En externe, la Société a recours à des cabinets de conseils internationaux, y compris basés aux Etats-Unis, pour assurer la qualité des dossiers de demande de brevets déposés au regard des réglementations des divers pays, mais aussi pour échanger avec les examinateurs pendant la pé- riode d’examen des demandes. Aelis Farma poursuit une stratégie active pour protéger ses inventions et sa propriété intellectuelle, privilégiant les brevets conférant une protection forte de la molécule candidat-médicament en elle- même (brevet de composition), et renforçant ultérieurement cette propriété intellectuelle en dépo- sant des brevets d’application spécifique dans les domaines thérapeutiques ou les indications thé- rapeutiques d’intérêt. En protégeant de manière systématique la structure des molécules des candidats-médicaments développés par la Société, et leurs principaux usages, la Société vise à empêcher, par tout tiers, 50 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 toute exploitation commerciale de ses candidats-médicaments, dans n’importe quel domaine, du- rant la durée de validité des brevets de composition, et de façon renforcée dans les applications thérapeutiques d’intérêt par des brevets d’application. La Société surveille aussi les produits commercialisés par ses concurrents et intentera des actions, y compris en contrefaçon ou en détournement de savoir-faire, le cas échéant, si de tels agisse- ments sont révélés. Toutes les demandes de brevet et brevets externes portés à la connaissance de la Société, no- tamment au cours des procédures d’examen des demandes de la Société, font l’objet d’un examen scrupuleux quant à leur éventuel impact sur la liberté d’exploitation des technologies de la Société. 3.6.2.4.3. Conformité à la réglementation en matière de protection des données personnelles et médicales La Société adopte également une approche juridique pour sécuriser chaque projet en protégeant les droits des individus dans des cadres juridiques tels que les contrats, les déclarations de confi- dentialité et les formulaires de consentement. La Société met en œuvre des procédures pour pro- téger les données personnelles de ses employés, des patients, des professionnels de santé et des autres partenaires avec lesquels elle interagit. La Société se montre transparent sur l’utilisation de leurs données dans des activités telles que la recherche. Dans le cadre des essais cliniques réalisés aux Etats-Unis, la Société a eu recours à des presta- taires assujettis obligatoirement ou volontairement au Règlement Général sur la Protection des Données et qui, à ce titre, ont le niveau de protection des données requis par l’Europe. 3.6.2.5. Gestion des risques liés aux opérations de la Société Les enjeux relatifs à la sélection et au suivi des partenaires en charge de la production des produits de la Société, et des développements cliniques et précliniques sont pilotées étroitement par la Direction des Opérations de la Société. Le processus mis en place repose sur la mise en concur- rence quasi systématique des principaux partenaires, avec la prise en compte dans ce processus de leur assise financière, et de leur capacité à proposer à la Société des solutions évolutives pour permettre d’inscrire ces relations dans la durée (capitalisation sur les savoirs et savoir-faire des partenaires). Dans la mesure du possible, la Société a recours à des prestataires de premier rang, ayant une taille leur permettant de faire face à des aléas éventuels par relocalisation de l’activité en cas de force majeure, et pouvant assurer la mise en place de plans de remédiation rapides le cas échéant. Conformément aux pratiques du secteur de l’industrie pharmaceutique, la Société a mis en place un processus qualité interne centré en particulier sur l’évaluation des prestataires et le monitoring des déviations identifiées. La Société réalise des audits qualité des principaux prestataires confor- mément aux normes en vigueur dans l’industrie pharmaceutique. La recherche de diversification des sources d’approvisionnement est en cours pour sécuriser les matières qualifiées de stratégiques. Enfin, la politique de recrutement de la Société, permettant de diversifier les expériences et d’inté- grer des personnes ayant une connaissance des divers acteurs du secteur, permet de bénéficier de retours d’expérience et de faire évoluer ses pratiques. 51 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.6.2.5.1. Risques liés à l’absence d’organisation de vente, de commercialisation et de distribution Le business model de la Société repose sur le développement d’un candidat-médicament jusqu’à sa mise sur le marché et à trouver, au moins initialement, des partenaires pour sa commercialisa- tion. Ainsi, pour AEF0117, la Société a démontré sa capacité à mettre en œuvre une telle stratégie en signant un accord d’option de licence pour la commercialisation de ce candidat-médicament dans le domaine des pathologies induites par l’usage du cannabis. L’équipe managériale a de ce fait acquis une certaine expérience en négociation et mise en place de partenariats, y compris par le recours à des conseils externes spécialisés afin que ces derniers soient à ses côtés si des opportunités sont identifiées pour les autres candidats-médicaments. Afin de mettre en œuvre cette stratégie de recherche de partenaires, la Société réalise une veille des acteurs du secteur et communique régulièrement pour faire connaitre ses composés. Elle a pour ambition d’intensifier ses participations à de nombreux congrès et rencontres (« Bios ») pour renforcer sa notoriété. La cotation sur le marché réglementé Euronext Paris en février 2022 a fait partie de cette stratégie de communication et d’augmentation de la notoriété de la Société et de ses produits. Enfin, la Société a découvert en décembre 2024 que certaines sociétés vendaient du AEF0117 pour des activités de recherche préclinique. Les résultats des études cliniques avec AEF0117 et AEF0217 ont fourni une validation importante de l’innocuité mais aussi et surtout de l’activité de la nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma, les « inhibiteurs spécifiques de signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi) ». Ces résultats positifs, associés à l’innovation fournie par le mécanisme d’action unique des CB1-SSi ont suscité un intérêt croissant parmi les cher- cheurs. Cet intérêt a amené des sociétés de CDMO (Contract Development and Manufacturing Organizations) à produire et à distribuer un composé qui serait prétendument du AEF0117. La Société ne peut garantir la bonne qualité de ces produits ni qu'un quelconque contrôle qualité a réellement été réalisé pour certifier qu'il s'agisse bien de AEF0117 conforme. Ainsi tous résultats précliniques obtenus avec ces produits ne peuvent être considérés valables puisqu'il y a un doute sur le produit qui serait prétendument du AEF0117. 3.6.2.5.2. Politique de gestion des collaborateurs clés Sur la seconde période de 2021 et en 2022, la Société a mis en place une politique de recrutement lui permettant de dédoubler les postes clefs de l’entreprise, diversifier les profils de ses collabora- teurs et faire face à l’évolution de ses programmes de Recherche et Développement. Depuis lors, la Société n’a cessé de recruter des profils clés lui permettant de répondre à ses besoins variés de développement pharmaceutique. Dans ce contexte, sa politique salariale vise à positionner ses rémunérations au niveau du marché afin d’attirer les talents sur un plan national voire international. Aelis Farma envisage par ailleurs de poursuivre sa politique d’attribution d’outils d’intéressement au capital de la Société, ouvert à tous les salariés de l’entreprise, avec pour critère principal la fidélisation des collaborateurs sur la durée. Dans le contexte actuel d’évolution des modes de tra- vail à la suite de la pandémie de la Covid19, la Société a aussi mis en place un dispositif et les moyens techniques nécessaires permettant à ses collaborateurs de télétravailler sans perte d’effi- cacité dès que cela pourrait s’avérer nécessaire. 3.6.2.5.3. Risques liés à la cybersécurité L’organisation des données de la Société est structurée autour d’une solution de données tierce sur le cloud, permettant une moindre exposition à une attaque ciblée par les systèmes de sécurité 52 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 et redondance mis en place par ce prestataire. En complément des logiciels de sécurité classiques, la Société s’est munie de moyens de sécurité complémentaires pour renforcer la sécurité de ses échanges par email ainsi que de pare-feu et antimalwares plus sophistiqués. Des procédures in- ternes strictes de changement des mots de passe, mises à jour des logiciels de sécurité, et sau- vegardes sur des systèmes redondants ont été mises en place et sont rappelées très régulièrement à l’ensemble des collaborateurs. Pour la sécurisation de ses moyens d’échanges et stockage des données cliniques, la Société a recours à des prestataires ayant des procédures conformes au Règlement Général sur la Protec- tion des Données (« RGPD ») permettant la sécurisation des données cliniques, y compris leur sauvegarde et leur intégrité. 3.6.2.5.4. Risques liés à une crise sanitaire pour les opérations générales et cliniques Pendant la pandémie de Covid 19, la Société a mis en place une politique de télétravail privilégiant le travail à distance conformément aux recommandations gouvernementales. Ce changement a été accompagné par la mise à disposition de tous les outils et matériels nécessaires facilitant le télétravail, ainsi que la mise en place d’interactions fréquentes et structurées pour intégrer les nou- veaux collaborateurs et conforter la cohésion et l’esprit d’équipe. Au niveau de ses prestataires, elle a mis en place une communication fréquente avec ses sous-traitants pour assurer la continuité des prestations dans les meilleures conditions possibles, ou le cas échéant, leur arrêt ou leur report maîtrisé. Avec les prestataires cliniques, des contacts réguliers ont été mis en place pour évaluer leur niveau de préparation, d’exposition et d’anticipation des risques liés aux études cliniques lors- que nous étions en environnement Covid. 3.6.2.6. Gestion des risques financiers 3.6.2.6.1. Financement et liquidités L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur : • Un processus budgétaire régulier, principalement orienté vers la gestion de trésorerie et du contrôle de l’évolution du budget de R&D, partagé en interne entre les différents acteurs de l’entreprise, et supervisé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Ad- ministration, Comité d’audit) ; • La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires nationaux, européens et internationaux. Ces recherches de financement ont notamment permis à la Société de bénéficier de financements de Bpifrance, du Conseil Régional Nou- velle-Aquitaine et de partenaires bancaires ainsi que de subventions de l’Union Euro- péenne et du NIDA-NIH (Institut National de la Santé aux États-Unis) ; • La recherche de financements dilutifs auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui accompagnent historiquement la Société. Lors de la mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels), les fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des supports sans risque. 53 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.6.2.6.2. Crédit Impôt Recherche Le crédit impôt recherche constitue une ressource significative de financement de la Société. Afin de répondre de la manière la plus adaptée à l’évolution de la réglementation et de la complexité des règles applicables, la Société a mis en place une organisation interne visant à gérer au mieux ces enjeux, notamment aux fins de la sélection des dépenses et des prestataires éligibles, de l’élaboration de la documentation appropriée, et d’anticiper les évolutions défavorables éven- tuelles. Cette organisation repose sur : • • • Le recours à des expertises externes (expert-comptable et cabinet spécialisé dans ce do- maine et tout particulièrement appliqué au secteur santé) ; La mise en place d’une veille réglementaire régulière pour anticiper les évolutions, prendre connaissance de la jurisprudence, assurer la qualité de la documentation élaborée ; La mise en place d’un processus de gestion du risque au sein des équipes opérationnelles, afin d’identifier dès la passation de commande l’éligibilité des prestataires et des presta- tions aux mécanismes du CIR sur l’impulsion de la Direction Financière ; • • La qualification de l’éligibilité potentielle des dépenses dès l’élaboration du budget, permet- tant de maîtriser les enjeux de flux financiers liés à ce mécanisme ; La mise en place d’un suivi de temps au maillage adapté aux particularités de l’activité de recherche de la Société et de l’éligibilité ou non de chacun des jalons telle que définie par le ministère de la Recherche français. 54 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 4 - Informations concernant l’émetteur 4.1. Raison sociale et nom commercial de l’émetteur À la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la dénomination sociale et le nom commercial de la Société est « Aelis Farma ». 4.2. Lieu et numéro d’Enregistrement de la Société, identifiant d’entité juridique (LEI) La Société est immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Bordeaux sous le numéro 797 707 627. Le code NAF de la Société est le 7219Z. L’identifiant d’entité juridique (LEI) de la Société est le 8945008D5R6WV7EXRN47. 4.3. Date de constitution et durée La Société a été constituée le 7 octobre 2013 pour une durée de 50 ans s’achevant le 7 octobre 2063, sauf prorogation ou dissolution anticipée. 4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités Le siège social de la Société est situé 1 rue Lafaurie de Monbadon, 33000 Bordeaux. Le numéro de téléphone du siège social est le suivant : +33 5 54 54 23 27. À la date du Document d’Enregistrement Universel, la Société est une société anonyme à conseil d’administration de droit français, principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L. 225-1 et suivants du Code de commerce. L’adresse du site internet de la Société est : https://www.aelisfarma.com. Les informations figurant sur le site internet de la Société ne font pas partie du présent Document d’Enregistrement Univer- sel, sauf si ces informations y sont incorporées par référence. 55 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 5 - Aperçu des activités 5.1. Présentation générale Résumé Aelis Farma, créée en octobre 2013 et basée à Bordeaux, France, est une société biopharmaceutique au stade clinique centrée sur la découverte et le développement de candidats-médicaments innovants ciblant des troubles importants du Système Nerveux Central (SNC) sans solution thérapeutique à ce jour. CB1-SSi. Les candidats-médicaments développés par Aelis Farma appartiennent à une nouvelle classe phar- macologique exclusive, appelée inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1-SSi). Ces molécules semblent capables de contrer de manière efficace et sûre divers états pathologiques provoqués par une hyperactivité du récepteur CB1. Le CB1 joue un rôle central dans la régulation de l'activité du cerveau et son hyperactivité est impliquée dans plusieurs états pathologiques. La plateforme d'Aelis Farma a déjà généré deux candidats-médicaments actuellement au stade clinique, et une série de nouveaux CB1-SSi en phase de développement plus précoce . AEF0117 est le candidat-médicament d'Aelis Farma le plus avancé et est développé pour traiter les principales conséquences négatives de l’utilisation excessive de cannabis, qui sont : i. les troubles de l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD) appellation actuellement acceptée de l’addiction au cannabis (DSM-5) et ii. la toxicité induite par le cannabis (Cannabis induced Toxicity, CiT), qui nécessite une admission aux urgences, et dont la psychose induite par le cannabis est la plus sérieuse manifestation. Ces conditions pathologiques qui résultent d’une surstimulation du récepteur CB1 par le principe actif du cannabis, le THC, sont un problème sanitaire et sociétal croissant dans les économies occidentales. On estime à 97 millions le nombre de consom- mateurs de cannabis au cours de l'année écoulée, dont 23,1 millions ont un CUD (voir Tableau 2 Section 5.3.1.3.2). Cette consommation excessive de cannabis s’accompagne d’effets néfastes de plus en plus avérés. De plus, les admissions aux urgences dues au cannabis étaient de 0,9 million aux Etats-Unis en 2023 et cette prévalence semble en augmentation, parallèlement à la légalisation du cannabis récréatif. Sur la base de ces chiffres, on estime à environ 250 000 par an les admissions aux urgences dus à des psychoses provoquées par le cannabis en Europe et aux Etats-Unis. Les effets négatifs à long terme de la consommation excessive de cannabis se caractérisent, entre autres, par des déficits cognitifs pouvant aller jusqu’à une perte de 14 points de QI, ainsi que par une multiplication par 5 du risque de développer des maladies psychiatriques, d’arrêter les études et de se retrouver au chômage. AEF0117 a complété avec succès une étude de Phase 2a (Q1 2021) chez des participants atteints de CUD et une étude clinique de Phase 2b incluant 333 sujets atteints de CUD aux États-Unis. Les analyses finales, complétées en mars 2025 ont démontré que AEF0117 à la plus haute dose testée de 1mg/jour induit une augmentation non statistiquement significative de la proportion de patients atteignant le critère d'évaluation primaire (≤1 jour de consommation/semaine, +100% vs placebo), présentant une abstinence complète (+200% vs placebo), ainsi qu’une diminution presque statistiquement significative du nombre de jours de consommation par semaine au cours du dernier mois de traitement (-16% vs placebo, P=0,077). Dans le sous-groupe de patients très déterminés à réduire leur consommation de cannabis (scores élevés sur l'échelle de motivation à cesser de fumer), l'effet de AEF0117 à 1mg sur le critère d'évaluation pri- maire a été amplifié (+228 % par rapport au placebo), mais n'était pas statistiquement significatif, tandis qu'au cours du dernier mois de traitement, une réduction statistiquement significative du nombre de jours de consom- mation de cannabis par semaine (-55 % par rapport au placebo, p=0,038) et de la quantité de cannabis con- sommée par jour (-76 % par rapport au placebo, p=0,029) a été observée. AEF0117 a également semblé bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. Après la publication des résultats préliminaires de l'étude en septembre 2024, Indivior PLC, le partenaire d'Aelis Farma pour AEF0117, a communiqué qu'il n’avait pas l’intention d’exercer l'option de licence sur AEF0117. AEF0217, le deuxième candidat-médicament le plus avancé d'Aelis Farma, est potentiellement le premier trai- tement pour les déficits cognitifs causés par une hyperactivité du récepteur CB1 qui est provoquée par une dérégulation du système endocannabinoïde endogène. Dans ce large champ d’applications, la première indi- cation visée pour AEF0217 est le traitement des déficits cognitifs du syndrome de Down (trisomie 21) qui cons- titue un besoin médical non satisfait majeur dans cette population qui ne cesse de croître. Dans les principales économies occidentales et au Japon, on estime qu’environ 0,85 million de personnes vivent aujourd’hui avec cette condition génétique (Tableau 3 voir Section 5.3.2.1.AEF0217 a complété trois essais cliniques de Phase 1 chez le volontaire sain et une Phase 1/2 chez des personnes porteuses de la trisomie 21. Dans ces études, AEF0217 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. Chez les participants atteints du syndrome de Down, AEF0217 a également démontré une efficacité statistiquement significative et concordante en améliorant l'activité cérébrale mesurée par enregistrement électroencéphalographique (EEG) durant une tâche cognitive et les comportements adaptatifs dans les domaines de la communication, des aptitudes à la vie quotidienne et de la socialisation. 56 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.1.1. Les CB1-SSi : la nouvelle classe de médicaments d’Aelis Farma Les candidats-médicaments développés par Aelis Farma appartiennent à la nouvelle classe phar- macologique appelée inhibiteurs spécifiques de signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi). Ces nouvelles molécules semblent capables d'inhiber sélectivement les changements moléculaires im- pliqués dans l'hyperactivité pathologique du récepteur CB1, tout en maintenant intacte l'activité restante de cette cible. L'hyperactivité pathologique du CB1 peut être induite par une dérégulation du système endocan- nabinoïde endogène ainsi que par la prise d'exocannabinoïdes, tels que le THC (delta 9-tétrahy- drocannabinol), principe actif du cannabis. Le récepteur CB1 est un récepteur ubiquitaire et l'un des récepteurs à neurotransmetteurs les plus exprimés dans le cerveau (Busquets-Garcia et al., 2018a). Il joue un rôle important dans la régulation du fonctionnement du cerveau et d'autres or- ganes (Piazza et al., 2017) et est impliqué dans de nombreux états pathologiques (National Acade- mies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). En raison de son implication dans de nombreuses maladies, le récepteur CB1 a été une cible très prisée par l'industrie pharmaceutique. Cependant, la précédente génération d'antagonistes du CB1 a induit des effets secondaires notoires (Christensen et al., 2007) conduisant en 2008 au retrait du marché du rimonabant, un médicament initialement approuvé en Europe en 2006 pour le traitement de l’obésité et des maladies métaboliques associées. Les CB1-SSi d’Aelis Farma permettent d’évi- ter les effets secondaires connus des antagonistes CB1 en donnant à nouveau accès à ce domaine prometteur pour le développement de médicaments. La nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma est issue de décennies de re- cherche académique menée par son co-fondateur et actuel Directeur Général, Pier Vincenzo Piazza (MD, PhD). Ces études, réalisées au Neurocentre Magendie de l'INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) à Bordeaux (France), ont porté sur la compréhension des mécanismes sous-tendant des états pathologiques induits par une hyperactivité cérébrale et sur la recherche d'un moyen sûr et efficace pour les contrer. La découverte spécifique sur laquelle reposent les composés d'Aelis Farma a été publiée dans l’une des plus prestigieuses revues scien- tifiques, Science (Vallée et al., 2014). Dans cet article, le Dr Piazza et son équipe ont mis à jour un mécanisme de défense naturel que le cerveau utilise pour contrer une hyperactivation du récepteur CB1. Ce mécanisme de défense est médié par une hormone, la prégnénolone, qui agit comme un inhibiteur spécifique de la signalisation du CB1. Par ce biais, la prégnénolone parait capable de diminuer sélectivement la signalisation moléculaire impliquée dans l'hyperactivité pathologique du CB1, tout en laissant intactes les autres fonctions physiologiques du récepteur. Ces propriétés ont été mises en évidence pour la première fois chez la souris en étudiant l'hyperactivité du CB1 induite par le THC, avant d’être transposées par Aelis Farma dans la conception de AEF0117. Ce com- posé, qui a été le premier CB1-SSi développé par la Société, vise à lutter contre les conséquences néfastes induites par la consommation excessive de cannabis. Le mécanisme d’action novateur de la prégnénolone permet d’envisager le développement des premiers inhibiteurs du CB1 dépourvus d’effets indésirables majeurs. Cependant, cette hormone ne peut être utilisée comme médicament. La prégnénolone est faiblement biodisponible par voie orale (Roberts, 1995), a une durée de vie très courte et est naturellement convertie en d'autres hormones stéroïdes (Vallée, 2016) qui peuvent avoir divers effets indésirables importants. Pour cette raison, le Dr Piazza et l'équipe d'Aelis Farma ont créé la nouvelle classe pharmacologique des CB1-SSi. Ces nouvelles entités chimiques sont des dérivés de la prégnénolone qui conservent 57 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 les effets de cette hormone sur le CB1 mais ne sont pas métabolisées en d’autres stéroïdes. Les travaux menés par la plateforme d'Aelis Farma ont ensuite permis d’améliorer les caractéristiques des CB1-SSi, qui ont des caractéristiques de biodisponibilité, d’innocuité et pharmaceutiques en- core plus favorables. La Société développe actuellement deux candidats-médicaments CB1-SSi au stade clinique (AEF0117 et AEF0217) et dispose de plusieurs nouveaux CB1-SSi au stade pré- clinique précoce. Aelis Farma a acquis une connaissance et un savoir-faire uniques de la pharma- cologie des CB1-SSi et a élargi son portefeuille de composés et de brevets visant à traiter les états pathologiques impliquant le récepteur CB1. Aelis Farma détient une licence mondiale et exclusive de l’INSERM et de l’Université de Bordeaux pour AEF0117 et AEF0217 (voir Section 5.6) et possède l’entière propriété des futurs brevets sur les nouveaux CB1-SSi. 5.1.2. Le pipeline d’Aelis Farma Un aperçu du portefeuille d’Aelis Farma est présenté dans la figure ci-dessous : FIGURE 1. PIPELINE D’AELIS FARMA • AEF0117 pour les troubles de l’usage du cannabis AEF0117, le plus avancé des CB1-SSi, est développé par Aelis Farma pour lutter contre les effets néfastes de la consommation excessive de cannabis (Cannabis Related Disorders, CRDs). Le CRD le plus répandu est le trouble de l'usage du cannabis (Cannabis Use Disorder, CUD), qui correspond à la définition de l'addiction au cannabis dans le principal manuel de diagnostic des maladies psychiatriques (DSM-5, 2013). En raison de la légalisation ou de la décriminalisation croissante de la consommation du cannabis dans les pays occidentaux initiée dans les années 2000, la population concernée par l’addiction au cannabis augmente de manière quasi épidémique. Comme montré par de nombreuses études épidémiologiques, le nombre de consommateurs de cannabis, au cours de l'année précédant la mesure (année écoulée), a doublé au cours des 20 dernières années pour atteindre un nombre estimé de 62 millions uniquement pour les Etats-Unis (SAMSHA, 2024) et un total estimé à 97 millions en incluant l’Europe, le Royaume Uni, le Canada et l’Australie. De plus, dans ces pays 23.1 millions d'individus ont été diagnostiqués avec une addiction au cannabis (voir Tableau 2 ; Section 5.3.1.3.12). La consommation excessive de cette drogue a des effets néfastes de plus en plus avérés et en augmentation aussi à cause de la concentration croissante du THC, le principal 58 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 composant actif du cannabis (ElSohly et al., 2016). Le nombre d’admissions aux urgences liées au cannabis, dont la psychose induite par le cannabis en est la manifestation la plus grave, est simi- laire à celui lié aux opioïdes (DAWN, 2024). Des effets à long terme négatifs sont également ob- servés tant sur le plan cognitif (jusqu’à 14 points de perte de QI) (Folli et al., 2021 ; Grant et al., 2012 ; Meier et al., 2012 ; Meier et al., 2022) que sur la santé mentale et l’insertion sociale, avec un risque accru, pouvant aller jusqu’à cinq fois, de développer des maladies psychiatriques, d’ar- rêter les études ou de se retrouver au chômage (Fergusson et Boden, 2008). Des études de Phase 1 réalisées par la Société avec AEF0117 chez 64 volontaires sains ont con- firmé que ce candidat-médicament a des profils de tolérabilité et de pharmacocinétique favorables sans évènement indésirable grave ou majeur à aucune des doses testées. Ces études ont égale- ment confirmé que AEF0117 en soi n'a pas d'effets notables ou significatifs sur la physiologie et le comportement. Après la réalisation d’une preuve de concept préclinique très étendue chez l'animal, l'efficacité de AEF0117 chez l’homme a été confirmée dans un essai clinique de Phase 2a réalisé à l'Université de Columbia aux États-Unis et complété au premier trimestre 2021. Cet essai en double aveugle, contrôlé par placebo, chez 29 sujets souffrant de CUD a démontré une capacité statistiquement significative et dose-dépendante de AEF0117 à réduire la perception des effets positifs du canna- bis, ainsi que son auto-administration. Cette étude, publiée dans Nature Médecine en juin 2023 (Haney et al., 2023), a également démontré que AEF0117 est bien toléré chez les patients dépen- dants au cannabis et qu’il ne précipite pas un syndrome de sevrage, un effet secondaire majeur des antagonistes CB1 dans cette population de patients. Aelis Farma a maintenant terminé une étude de Phase 2b incluant 333 patients dans onze centres cliniques aux États-Unis. L'objectif principal de cette étude était de démontrer que AEF0117 réduit l'utilisation du cannabis et de déterminer les critères d'évaluation et les doses optimales à utiliser dans les études futures. Les résultats préliminaires de cette étude ont été publiés le 4 septembre 2024 et les résultats finaux en mars 2025. AEF0117 à la plus haute dose testée de 1mg/jour induit une augmentation non statistiquement significative de la proportion de patients atteignant le critère d'évaluation primaire (≤1 jour d'utilisation/semaine, +100% vs placebo), présentant une abstinence complète (+200% vs placebo) et une diminution presque statistiquement significative du nombre de jours d'utilisation par semaine au cours du dernier mois de traitement (-16% vs placebo, P=0,077). Dans le sous-groupe de patients très déterminés à réduire leur consommation de can- nabis (scores élevés sur l'échelle de motivation à cesser de fumer), les effets de AEF0117 à 1mg sur le critère d'évaluation principal ont été amplifiés (+228 % par rapport au placebo), mais ne sont toujours pas statistiquement significatifs, tandis qu'au cours du dernier mois de traitement, on a observé une réduction statistiquement significative du nombre de jours de consommation de can- nabis par semaine (-55 % par rapport au placebo, p=0,038) et de la quantité de cannabis consom- mée par jour (-76 % par rapport au placebo, p=0,029). AEF0117 semble également bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. La diminution de la consommation de cannabis induite par AEF0117 à 1mg semble reproductible d'une étude à l'autre. Ainsi, lorsque les données sont analysées sur des populations semblables de patients, soit des individus ayant reçu un diagnostic de CUD modérée, une diminution similaire de la consommation de cannabis a été observée dans la Phase 2b (p=0,003) et dans la Phase 2a précédente. Le programme de développement de AEF0117 dans le CUD a été validé scientifiquement et sou- tenu financièrement par le NIDA (National Institute on Drug Abuse), l’entité de l’Institut National de la Santé américain (NIH) . Le NIDA et le NIH, pour qui le développement d’une thérapie de l’addic- tion au cannabis est une priorité, ont attribué au programme AEF0117 une première subvention en 59 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 2016 pour soutenir les essais de Phases 1 et 2a (3,3 millions de dollars) et une deuxième en 2021 pour le programme de Phase 2b (4,5 millions de dollars). Sur la base des résultats de l’essai clinique de Phase 2a (complétée au premier trimestre 2021), Aelis Farma a signé en juin 2021 un accord d’option de licence exclusive avec Indivior PLC, société biopharmaceutique leader dans le traitement des addictions, pour le développement et la commer- cialisation de AEF0117 comme traitement du CUD. Après la communication des résultats prélimi- naires de la Phase 2b en septembre 2024, Indivior PLC a communiqué qu'elle n’avait pas l’intention d’exercer l'option qu'elle avait acquise pour une licence globale de AEF0117. • AEF0217 pour les troubles cognitifs AEF0217, actuellement en essai de Phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21 (syn- drome de Down), est en cours de développement pour traiter les déficits cognitifs liés à une hype- ractivité endogène du récepteur CB1 et en particulier, les déficits cognitifs du syndrome de Down, un besoin médical non satisfait majeur dans la population affectée par cette condition. Ce composé a une structure et des propriétés pharmacologiques différentes de AEF0117 mais parait conserver les propriétés pharmaceutiques et les caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabo- lisme, Elimination et Toxicité) favorables des CB1-SSi qui ont permis le succès de AEF0117 dans les essais cliniques à ce jour. Le développement de AEF0217 dans le déficit cognitif est soutenu par un nombre croissant de résultats scientifiques indiquant que le récepteur CB1 joue un rôle important dans la cognition et qu’il est une nouvelle cible prometteuse pour reverser les déficits cognitifs observés dans plusieurs troubles neurodéveloppementaux et neurocognitifs (voir Section 5.2.3.2.2). Confirmant ces at- tentes, AEF0217 a été à même de reverser les déficits observés dans plusieurs modèles précli- niques de troubles cognitifs dont les syndromes de Down et de l’X fragile, ainsi que le vieillisse- ment. La trisomie 21 (syndrome de Down), la première cible thérapeutique de AEF0217, est une condition génétique causée par une copie supplémentaire du chromosome 21 (trisomie 21). On estime que 850 000 personnes vivent avec le syndrome de Down dans les principales économies occidentales et au Japon (voir Tableau 3 et Section 5.3.2.1). La prévalence de cette maladie génétique n'a cessé de croître en raison de deux facteurs majeurs qui ont compensé la disponibilité du test de dépistage prénatal : l'augmentation de l'âge maternel, principal facteur étiologique connu de la trisomie 21 (Shin et al., 2009) et de l'espérance de vie qui est passée, dans cette population, d'une médiane de quatre ans dans les années cinquante à 58 ans en 2010 (de Graaf et al., 2015). La population avec une trisomie 21 est très dépendante de son environnement, du fait des déficits cognitifs, qui représentent un poids majeur pour l'individu, sa famille et la société. Malgré ce fort besoin médical, il n'existe aucun traitement disponible pour ce trouble cognitif. Aelis Farma a pu valider l'efficacité préclinique de AEF0217 en développant un test comportemen- tal ad hoc qui permet d'évaluer la mémoire de travail dans le contexte de la trisomie 21. La mémoire de travail, est un des déficits cognitifs cruciaux du syndrome de Down altérant fortement l'appren- tissage et provoquant une dépendance dans la population avec une trisomie 21 (Edgin et al., 2012 ; Grieco et al., 2015). L’innocuité et l’efficacité de AEF0217 a maintenant été démontré dans les études cliniques chez le volontaire sain et dans une population atteinte du syndrome de Down. - AEF0217 a complété un programme de Phase 1 chez des volontaires sains, qui comprenait trois essais cliniques qui ont comparé au placebo des doses uniques ou répétées (une semaine, une fois par jour) de AEF0217 comprises entre 0,2 mg et 6 mg chez 68 60 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 volontaires sains, âgés de 18 à 55 ans. Toutes les doses de AEF0217 ont été bien tolérées sans effet indésirable grave. Le profil pharmacocinétique de AEF0217 s'est également avéré favorable et se caractérise par une très bonne absorption plasmatique, une linéarité entre les doses et une longue demi-vie. - AEF0217 a complété une étude clinique de Phase 1/2 chez des personnes avec une triso- mie 21 au quatrième trimestre 2024 pour évaluer la tolérabilité et la pharmacocinétique dans cette population ainsi que les premières preuves d’efficacité. Cette étude était un essai clinique en double aveugle comparant les effets d'une dose de AEF0217 (0,2 mg/jour pendant 28 jours) à ceux d'un placebo et a donné des résultats positifs. AEF0217 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. De plus, AEF0217 a entrainé une amélioration des déficits observés chez les personnes atteintes du syndrome de Down, aussi bien sur l’activité cérébrale que sur les comportements adaptatifs. - Une étude multicentrique (10 centres cliniques, trois pays) de Phase 2 pour la détermina- tion de la dose devrait débuter en Europe au cours des troisième et quatrième trimestres de 2025. Il s'agira d'une étude clinique en double aveugle comparant les effets de trois doses de AEF0217 (0,1, 0,2, 0,6 mg/jour pendant six mois) à un placebo sur les compor- tements adaptatifs chez 180 participants atteints du syndrome de Down. Le programme de développement de AEF0217 dans le syndrome de Down est soutenu par une subvention de 6 millions d'euros du programme Horizon 2020 de l'Union Européenne via le projet ICOD (numéro de financement n° 899986, Improving COgnition in Down syndrome). • Les nouveaux CB1-SSi en cours de développement Au-delà de AEF0117 et AEF0217, convaincue du rôle important de l'hyperactivité des récepteurs CB1 dans de nombreux troubles cérébraux et périphériques et forte de sa bibliothèque diversifiée et exclusive de CB1-SSi, Aelis Farma développe également plusieurs nouvelles molécules CB1- SSi avec des propriétés pharmacologiques différenciées de AEF0117 et AEF0217. Ce programme dont le développement préclinique a débuté en 2024, se concentrera d'abord sur l'efficacité poten- tielle du nouveau CB1-SSi sur l'obésité et les maladies métaboliques associées. Les premiers ré- sultats de toxicologie et d'efficacité chez l'animal sont attendus pour le quatrième trimestre 2025/premier trimestre 2026. 5.1.3. Principaux atouts concurrentiels d’Aelis Farma • Le CB1-SSi, une nouvelle classe novatrice de médicaments. Grâce aux CB1-SSi, Aelis Farma a ouvert la voie et est le leader d’un nouveau domaine de la pharmacologie clinique. En effet, le développement de nouvelles molécules capables d'inhiber l'activité de seule- ment certaines des voies de signalisation d'un récepteur, et qui sont par conséquent non seulement efficaces mais également bien tolérées, est une première dans la pharmacolo- gie des inhibiteurs. Ce mécanisme d’action novateur permet à la Société de pouvoir envi- sager de traiter certains états pathologiques sans thérapie à ce jour en raison des effets secondaires de la précédente génération d'antagonistes CB1. • Le CB1, un récepteur cible qui donne accès à de multiples aires thérapeutiques. Le récepteur CB1 joue un rôle très important dans la régulation de la physiologie et du com- portement et est impliqué dans plusieurs états pathologiques du cerveau (Déficits cognitifs, Addiction, Psychose, Autisme, TSPT, TDAH) et des organes périphériques (Obésité, Dia- bète et Athérosclérose, Fibrose, Dystrophie musculaire). Ainsi, les CB1-SSi d’Aelis Farma 61 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 permettent de cibler un large éventail d'indications et offrent un portefeuille riche de pro- duits diversifiés. • Une science novatrice reconnue par la communauté scientifique. Le Directeur Géné- ral d'Aelis Farma, Pier Vincenzo Piazza, est l’auteur de nombreux articles scientifiques (dont notamment 10 articles dans les revues scientifiques les plus reconnues Science et Nature, voir Annexe aux références) et a reçu le Grand Prix de l'INSERM et le Grand Prix Lamonica de Neurologie de l'Académie Française des Sciences (voir Annexes aux réfé- rences), deux récompenses prestigieuses respectivement en médecine et en neurologie, pour la découverte de la nouvelle classe pharmacologique des CB1-SSi. L’enthousiasme de la communauté scientifique autour des CB1-SSi a notamment permis à l’entreprise de mobiliser autour de ses programmes de recherche des institutions de recherche de premier rang, telles que Columbia University (NY), Yale University, et le NIH-NIDA aux États-Unis et l'IMIM à Barcelone en Espagne et de publier son premier article sur un CB1-SSi, AEF0117, dans le prestigieux journal Nature Médicine en juin 2023 (Haney et al., 2023). • • • • Deux candidats-médicaments en phase clinique ciblant des marchés importants à faible concurrence. AEF0117 et AEF0217, grâce à leur mécanisme d’action innovant, permettent de cibler des maladies (telles que les troubles liés au cannabis et les déficits cognitifs) qui représentent des problèmes de santé croissants affectant une large popula- tion de patients. A ce jour, Aelis Farma n'a pas identifié de concurrence majeure dans ces domaines. Des programmes de développement validés par de prestigieux organismes de re- cherche internationaux. Les programmes de développement clinique d’Aelis Farma ont été validés par des revues scientifiques d’organismes de financement internationaux parmi les plus prestigieux. Pour AEF0117, le NIDA (National Institute on Drug Abuse du NIH aux États-Unis) a accordé une subvention de 7,8 millions de dollars, et pour AEF0217, le pro- gramme Horizon 2020 de l’UE a accordé une subvention de 6 millions d’euros. Une équipe performante capable de générer des candidats-médicaments en un temps record. En 8 ans, Aelis Farma a réussi à passer de la recherche académique à deux candidats-médicaments en phase clinique, ainsi qu’à générer plusieurs nouveaux composés exclusifs en cours d’étude. Ces développements rapides ont permis à Aelis Farma de générer rapidement de la valeur et de protéger ses actifs par de longues périodes d'exclusivité. Une plateforme de Recherche et Développement innovante et efficace. La Société estime que l'une des clés du rendement élevé des opérations d'Aelis Farma est sa méthode de sélection des candidats-médicaments au cours de laquelle l'approche du développe- ment de médicaments a été largement repensée. Le criblage précoce de la toxicité et des caractéristiques pharmaceutiques de ses molécules pour réduire les taux d’échecs, ainsi que le développement de modèles comportementaux ad hoc pour augmenter la prédictivité de l’efficacité clinique, sont quelques exemples illustrant les capacités de la plateforme d’Aelis Farma. • Un leader mondial du traitement des addictions comme partenaire stratégique pour AEF0117. L’accord d’option de licence avec Indivior PLC a permis à Aelis Farma de s'assu- rer la collaboration de l'un des acteurs les mieux établis dans le développement et la com- mercialisation de médicaments contre l’addiction. Cet accord d'option de licence a permis à Aelis Farma de recevoir un paiement initial significatif de 30 millions de dollars qui, en cas d’exercice de l’option à l’issue de l’essai clinique de Phase 2b, sera complété d’un paiement de 100 millions de dollars ainsi que de paiements conditionnels supplémentaires en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commerciales pouvant 62 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 atteindre jusqu'à 340 millions de dollars additionnels, et de redevances allant de 12 % à 20 % sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médicament. Après l’exercice de l’option, Indivior PLC couvrira tous les frais de développement, d’enregistrement et de com- mercialisation de AEF0117. 5.2. Principales activités 5.2.1. Principales activités et opérations d’Aelis Farma Résumé Aelis Farma a développé une nouvelle classe pharmacologique, les inhibiteurs spécifiques de signalisation du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1-SSi), qui pourrait permettre de proposer des traitements viables pour certains états pathologiques liés à une hyperactivité du récepteur CB1. Les CB1-SSi reproduisent un mécanisme naturel que le cerveau utilise pour combattre l’hyperactivité du récepteur CB1. Ce récepteur est impliqué dans la régula- tion de plusieurs fonctions physiologiques et donc dans l’apparition de plusieurs maladies du cerveau, donnant ainsi accès à de multiples aires thérapeutiques. Les CB1-SSi semblent capables d'inhiber uniquement les signaux cellulaires impliqués dans la pathologie en épargnant l'activité physiologique normale du récepteur. Grâce à ce mécanisme d'action très novateur, jamais testé auparavant chez l'homme, Aelis Farma a pu montrer que les CB1-SSi sont, à ce jour, non seulement efficaces mais aussi bien tolérés et dépourvus d'effets secondaires significatifs. Ce mode d'action est très différent de celui des générations précédentes d'antagonistes du CB1 qui bloquaient la totalité de l'activité du récepteur entraînant des effets secondaires graves qui rendaient leur utilisation chez l'homme difficile. Pour ces raisons, les CB1-SSi promettent d'apporter des solutions théra- peutiques à des maladies aujourd'hui sans traitement. Aelis Farma a deux candidats-médicaments au stade clinique : • AEF0117 pour lutter contre les effets néfastes du cannabis et en particulier les troubles de l’usage du cannabis (CUD) qui est la définition actuelle de l’addiction au cannabis dans le manuel diagnostique de référence DSM-5. • AEF0217 visant à traiter les déficits cognitifs, avec pour première indication ceux observés chez les sujets avec un syndrome de Down. Les troubles de l’usage du cannabis et les déficits cognitifs associés au syndrome de Down ont été sélectionnés en priorité par Aelis Farma car ils représentent des besoins médicaux non satisfaits majeurs ouvrant ainsi potentiellement accès à de larges marchés. Aelis Farma développe également plusieurs nouveaux CB1-SSi, aujourd’hui au stade de recherche préclinique et de développement précoce, qui pourraient offrir des solutions thé- rapeutiques pour d'autres maladies du cerveau impliquant le récepteur CB1, tels que les troubles d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), les troubles du spectre autis- tique, le syndrome de délétion 22q11, les troubles de stress post-traumatique (TSPT), ainsi que des troubles périphériques tels que l’obésité et les maladies métaboliques qui lui sont liées. 5.2.1.1. Soigner un cerveau hyperactif est un défi majeur du XXIe siècle Au cours du siècle dernier, la médecine a fait des progrès exceptionnels qui ont entraîné une aug- mentation importante de notre espérance de vie (Roser et al., 2013). Ces progrès sont principale- ment dus à notre capacité à guérir le corps humain en le protégeant des agressions externes (infections, toxines environnementales, etc.) et internes (cancer, maladies cardiovasculaires, ano- malies métaboliques, etc.). Malheureusement, de tels progrès n'ont pas encore été atteints dans 63 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 notre capacité à guérir le cerveau. Notre progéniture la plus fragile, comme celle avec un syndrome de Down (de Graaf et al. 2017 ; Roser et al., 2013), vit plus longtemps mais sans que cela ne s’accompagne d’une amélioration de ses capacités cognitives et comportementales permettant aux personnes concernées de devenir indépendantes. De même, de nombreuses personnes âgées ont aujourd'hui une santé physique convenable mais deviennent progressivement de plus en plus dépendantes à cause d'un cerveau défaillant (Hou et al., 2019). Une population de plus en plus importante se retrouve ainsi aujourd’hui en situation de dépendance en raison d’un cerveau défectueux pourtant hébergé dans un corps sain. Cela accroit le besoin médical, la demande des patients et la tension sociale, rendant encore plus urgente la nécessité d'améliorer notre capacité à guérir le cerveau. Lorsque l'on exclut les maladies infectieuses, les pathologies du cerveau sont dues à l'un des deux processus opposés suivants : • Hypoactivité pathologique. Dans ce cas, un ou plusieurs systèmes cérébraux fonction- nent en dessous de leurs niveaux physiologiques dits « normaux ». L'objectif thérapeutique est d'augmenter l'activité de ces systèmes défaillants et de restaurer leur fonctionnement normal. A cette fin, plusieurs outils pharmacologiques efficaces sont actuellement dispo- nibles. Ces médicaments ont plusieurs mécanismes d'action différents. Il peut s’agir de copies de la molécule dont le corps manque (agonistes) ou de molécules qui peuvent en augmenter l’effet sur le récepteur cible (modulateurs allostériques positifs), soit dans d'autres cas, des molécules capables d'augmenter la disponibilité des molécules endo- gènes en bloquant leur dégradation (inhibiteurs d'enzymes de dégradation et inhibiteurs de recapture). Les antidépresseurs, les anxiolytiques, les antiparkinsoniens et la plupart des antiépileptiques appartiennent à l'une de ces classes pharmacologiques. • Hyperactivité pathologique. Dans ce cas, un ou plusieurs systèmes neuronaux du cer- veau fonctionnent au-dessus de leurs niveaux physiologiques dits « normaux ». Le but thérapeutique est alors de réduire l'activité cérébrale afin de la ramener à son niveau phy- siologique normal. Les outils pharmacologiques disponibles se limitent aujourd'hui à une seule classe pharmacologique, les antagonistes. Les antagonistes sont capables de blo- quer un système cérébral hyperactif. Cependant, ils ne rétablissent pas un fonctionnement normal mais ont tendance à arrêter complètement l'activité de leur cible en l'amenant en- dessous de son niveau normal d'activité. Par conséquent, les antagonistes induisent des effets secondaires assez importants qui rendent leur utilisation en clinique difficile, voire souvent impossible. Pour cette raison, de nombreuses affections restent aujourd’hui sans traitement. Les antagonistes ne sont ainsi aujourd'hui utilisés que pour traiter un nombre limité d’états pathologiques très sévères, comme la prescription de neuroleptiques en cas de psychose schizophrénique qui, malgré des effets secondaires variés et graves, présente toujours un rapport bénéfice/risque positif à cause de la gravité de la schizophrénie. Une des raisons pour lesquelles on parvient à augmenter efficacement l'activité du cerveau sans pour autant réussir à la diminuer est que, dans le premier cas, les outils pharmacologiques dispo- nibles miment des mécanismes naturels que le cerveau utilise pour moduler son activité. A contra- rio, les antagonistes, seuls médicaments actuellement disponibles pour réduire l'activité cérébrale, ont un mécanisme d’action artificiel qui, par conséquent, ne parvient pas à préserver le fonction- nement cérébral normal. 64 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.2.1.2. Les CB1-SSi d’Aelis Farma ouvrent la voie au traitement de pa- thologies liées à une hyperactivité du récepteur CB1 Les inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi) développés par Aelis Farma sont une nouvelle classe pharmacologique qui, à la différence des antagonistes, ne parais- sent pas induire une hypoactivité pathologique du cerveau mais semblent pouvoir traiter une hy- peractivité pathologique en restaurant un état physiologique (Figure 2). Grâce à ce mécanisme d'action unique, les CB1-SSi sont non seulement efficaces, mais également bien tolérés, offrant ce qui semble être une approche viable pour traiter les maladies dues à une hyperactivité du récepteur CB1. Les CB1-SSi sont une nouvelle classe de médicaments dans tous les sens du terme. En effet, leurs mécanismes d’action, leurs effets physiologiques et leurs structures chimiques ne sont communs avec aucun autre composé thérapeutique connu, et aucun médicament utilisant le même méca- nisme d’action n'a été testé chez l'homme auparavant. L’avancée révolutionnaire apportée par les CB1-SSi a été rendue possible par la découverte par le groupe de recherche du Dr Piazza à l'INSERM, d'un nouveau mécanisme de régulation utilisé par le cerveau pour lutter contre l'hyperactivité de l'un de ses récepteurs les plus fortement exprimés : le récepteur CB1 du système endocannabinoïde (Vallée et al., 2014). Ce nouveau mécanisme de régulation est médié par une hormone, la prégnénolone (Vallée et al., 2014). Lorsque le récepteur CB1 est suractivé, les concentrations de prégnénolone dans le cerveau augmentent de 3000 %. La prégnénolone se lie alors directement au CB1 au niveau d'un site de liaison spécifique, et modifie la capacité du récepteur à répondre à ses activateurs naturels (les endocannabinoïdes 2aG et Anandamide) ou exogènes (THC). En agissant directement sur le ré- cepteur, la prégnénolone est capable de bloquer sélectivement seulement une partie des effets de l'activation du CB1 sans perturber le reste de son fonctionnement. Puisqu'il s'agit d'un mécanisme naturel sélectionné par l'évolution pour contrer un état hyperactif, la prégnénolone semble capable d'inhiber uniquement l'activité du récepteur impliquée dans l'état pathologique, laissant intacte son activité physiologique. Les CB1-SSi, comme la prégnénolone (Vallée et al., 2014), semblent se lier au récepteur CB1 sur un site de liaison distinct de celui utilisé par les activateurs du CB1 (THC, 2aG et AEA) et n'interfè- rent pas avec la capacité de ces derniers à se lier au récepteur CB1. En revanche, les CB1-SSi et la prégnénolone limitent les réponses que le récepteur CB1 est capable de fournir une fois activé (Figure 2). Les CB1-SSi semblent capables d’inhiber sélectivement un sous-groupe des effets cel- lulaires induit par l’activation du CB1 tels que l'activation de la voie MAP-Kinase mesurée par l’ex- pression de P-ERK. En revanche, l’action des CB1-SSi préserve l'activité d'un autre effet cellulaire important de l’activation du CB1 : la modification de l'activité de l'Adénylate Cyclase mesurée par les taux d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Du fait de ce mécanisme d’action sélectif, les CB1-SSi n'ont aucun effet apparent sur le comportement normal mais bloquent seulement la conséquence d'une hyperactivité du CB1, telle qu'observée lors de certains troubles cognitifs ou d'intoxications au cannabis. 65 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 FIGURE 2. DIFFERENCE DE MECANISME D’ACTION ENTRE LES CB1-SSI DEVELOPPES PAR AELIS FARMA ET LA PRECEDENTE GENERATION D’ANTAGONISTES DU CB1 (ANTAGONISTES DISPONIBLES) Le mécanisme d'action des CB1-SSi et de la prégnénolone est très différent de celui des antago- nistes CB1 de la génération précédente, qui empêchent la liaison des agonistes aux récepteurs, entraînant un blocage total de l'activité et l’apparition d’effets indésirables (Figure 2). Malgré son mode d'action très prometteur, la prégnénolone ne peut pas être utilisée comme mé- dicament en raison de sa demi-vie très courte, d’une biodisponibilité orale très faible et parce qu’elle est rapidement métabolisée en d'autres stéroïdes actifs, tels que la progestérone et la tes- tostérone (Vallée et al., 2016). De plus, la prégnénolone, aux doses pharmacologiques actives, modifie l'activité de plusieurs récepteurs stéroïdiens, tels que les récepteurs de la progestérone, ceux des androgènes et des glucocorticoïdes (données de la Société). En conclusion, la prégné- nolone n'est pas seulement une molécule difficilement utilisable à des fins thérapeutiques (faible absorption, métabolisme élevé et demi-vie courte) mais, en raison de son interaction avec les hor- mones stéroïdes, elle a le potentiel d'induire des effets secondaires significatifs. Pour cette raison, le Dr Pier Vincenzo Piazza et ses collaborateurs ont développé les CB1-SSi en utilisant une approche de conception biomimétique. Ces nouvelles molécules (New Molecular En- tities ou NME) sont des dérivés synthétiques de la prégnénolone conçus pour reproduire les effets de cette hormone sur le CB1 tout en étant bien absorbés, stables et non convertis en d'autres stéroïdes (Figure 3). Aelis Farma, à partir d’un portefeuille initial de CB1-SSi, a sélectionné deux candidats-médica- ments, actuellement au stade clinique : AEF0117 pour les troubles liés au cannabis et AEF0217 pour les troubles cognitifs. Les données obtenues avec AEF0117 et AEF0217 suggèrent que les CB1-SSi tiennent leurs pro- messes. AEF0117 démontre un pouvoir inhibiteur important sur les effets du cannabis et sur l'auto- administration de cannabis chez l’animal et dans la diminution de la consommation au cannabis dans deux essais cliniques chez des sujets présentant une toxicomanie au cannabis. AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs s'est avéré très puissant pour rectifier le déficit de la mé- moire de travail chez les animaux et capable d'améliorer les comportements adaptatifs chez les jeunes adultes atteints du syndrome de Down dans une étude clinique de Phase 1/2. 66 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En revanche, même aux doses les plus élevées testées, les deux candidats médicaments n'ont aucun effet sur le comportement normal et apparaissent comme étant bien tolérés de façon géné- rale. En conclusion, les résultats des essais cliniques obtenus avec ces deux composés ont con- firmé l’innocuité et l’activité thérapeutique des CB1-SSi chez l’homme. FIGURE 3. DEVELOPPEMENT DES CB1-SSI A PARTIR DE LA PREGNENOLONE Il a été récemment proposé (Slosky et al., 2021) d’appeler les agents pharmacologiques capables de modifier sélectivement l’activité d’une partie de la réponse cellulaire d’un récepteur, des modu- lateurs allostériques biaisés (Biased Allosteric Modulators, BAM). Pour mémoire, ce mécanisme d’action est très différent de celui des modulateurs allostériques standards (May et al., 2007) qui modulent toute l’activité du récepteur, de manière positive (Positive Allosteric Modulators, PAM) ou négative (Negative Allosteric Modulators, NAM). L’équipe d’Aelis Farma a identifié cette piste très novatrice en pharmacologie il y a plus de 10 ans, et est aujourd’hui le leader dans ce domaine, étant la seule société à disposer de deux molécules de ce type en phase de développement cli- nique. La Société préfère continuer à utiliser la dénomination d’inhibiteurs spécifiques de signali- sation (SSi) qui précédait, et qui est plus explicite que celle de BAM. 5.2.1.3. Le récepteur CB1 permet aux CB1-SSi de cibler plusieurs patho- logies Le récepteur CB1, cible des CB1-SSi, est le principal récepteur du système endocannabinoïde, un système de neurotransmission très important du cerveau comprenant également deux neurotrans- metteurs principaux, les cannabinoïdes endogènes nommés 2aG et Anandamide (AEA). Le CB1 appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G et est un des récepteurs le plus exprimé dans le cerveau car il est présent dans plusieurs régions cérébrales et dans différents types cellulaires incluant les neurones GABAergiques et glutamatergiques ainsi que les cellules gliales (Mackie et al., 2005 ; Thomas et al., 2017 ; Busquets-Garcia et al., 2018a). Le CB1 est également présent dans la plupart des tissus périphériques, comme le foie, le tissu adipeux, le muscle, la peau et le système immunitaire (Izzo and Sharkey, 2009 ; Zou and Kumar, 2018). Au niveau subcellulaire, les récepteurs CB1 sont présents sur la membrane plasmatique et dans des structures intracellulaires comme les endosomes, lysosomes, ou sur la membrane externe 67 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 mitochondriale (mtCB1) où ils interagissent avec plusieurs voies de signalisation (Prini et al., 2020 ; Puighermanal et al., 2012). Outre les neurotransmetteurs endogènes 2aG et AEA, le CB1 est également activé par le THC (delta-9-tetrahydrocannabinol), principe actif du cannabis responsable de ses effets intoxicants (Zehra et al., 2018 ; Connor et al., 2021). L’ubiquité du récepteur CB1 et son association avec plusieurs voies de signalisation intracellulaire permettent au CB1 de modifier la biologie de l’individu à des niveaux multiples et apparemment disparates. Dans une théorie générale de la fonction du récepteur CB1 (Piazza et al., 2017), l’hy- pothèse a été émise que le CB1 a pour fonction de coordonner les activités du cerveau et du corps autour d’un but principal : trouver et accumuler de nouvelles sources d’énergie au-delà du besoin physiologique immédiat. Cette fonction a été cruciale au cours des millions d’années de notre évo- lution où l’homme était chasseur et cueilleur, et ne pouvait contrôler la variation souvent soudaine des sources d’énergie. Cependant, dans les conditions de recherche de nourriture excessivement stables de la plupart des sociétés humaines, où la nourriture est disponible partout et tout le temps, la fonction physiologique du CB1 devient « pathologique », contribuant à l'obésité et aux maladies métaboliques qui y sont liées. Augmenter notre capacité à accumuler des sources d’énergie, en allant au-delà des besoins phy- siologiques immédiats, est un processus relativement complexe qui nécessite la coordination de plusieurs fonctions cérébrales et organes du corps par le CB1. Pour atteindre ce but dans le cer- veau, le récepteur CB1 augmente l’impact des stimuli gratifiants, tels que la nourriture, ce qui a pour effet d’accroître la motivation à les rechercher et à les consommer. Parallèlement, le CB1 diminue la satiété et son activation a des propriétés antiémétiques (diminution des nausées), ce qui permet d’augmenter la quantité de nourriture que l’individu peut ingérer. Enfin, le CB1 diminue la peur et augmente la capacité d’oublier des évènements négatifs, afin de faciliter la recherche de nouvelles sources d’énergie dans des environnements potentiellement dangereux. L’action des CB1 dans d’autres organes du corps complète les effets sur le cerveau facilitant le stockage des sources d’énergie ingérées tout en essayant de nous protéger de potentiels effets irritants qui résultent de l’ingestion de sources alimentaires inconnues (Piazza et al., 2017). FIGURE 4. FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES ET IMPLICATION PATHOLOGIQUE DU RECEPTEUR CB1 68 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Cette vision du rôle physiologique global du CB1 (Piazza et al., 2017) permet de mieux comprendre pourquoi ce récepteur parait être impliqué dans un grand nombre d’états pathologiques (Figure 4) et aussi pourquoi le cannabis, qui agit principalement par une activation excessive du CB1, est une substance psychoactive si recherchée. Concernant les maladies du Système Nerveux Central (SNC), il a été proposé que le CB1 participe à divers états pathologiques qui comprennent les déficits cognitifs, le Trouble de Stress Post-Trau- matique (TSPT, également appelé Post Traumatic Stress Disorder, PTSD), les troubles du spectre autistique, les psychoses, les troubles de déficits de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et l’addiction (Fernández-Ruiz et al., 2020 ; Lu et al., 2008 ; National Academies of Sciences, En- gineering, and Medicine, 2017). Ainsi, ces pathologies impliquent des modifications de notre capa- cité à éprouver du plaisir, à percevoir notre environnement, à l’explorer et à se remémorer les expériences qu’il peut procurer, toutes des fonctions régulées de façon cruciale par le récepteur CB1. Enfin, on peut également mieux comprendre pourquoi le CB1 est aussi impliqué dans certains états pathologiques des organes périphériques, tels que l’obésité, le diabète, l’athérosclérose, la dystro- phie musculaire et la fibrose (Ho et Kelly, 2017 ; Iannotti et al., 2018 ; National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Ainsi, les variations dans le stockage des lipides, l’utilisation du glucose, la réponse immunitaire et l’inflammation, toutes des fonctions régulées de manière cruciale par le CB1, sont au cœur de toutes ces maladies. 5.2.1.4. Les effets néfastes de l’usage du cannabis et les déficits cogni- tifs du syndrome de Down sont les premières cibles thérapeu- tiques des CB1-SSi Aelis Farma développe deux candidats-médicaments qui sont au stade clinique : • AEF0117, qui a été optimisé pour le traitement des troubles de l’usage du cannabis (Can- nabis use disorders, CUD), la définition de l’addiction au cannabis dans le principal manuel diagnostique des maladies psychiatriques (DSM-5). Un essai clinique de Phase 2a chez des sujets présentant un CUD a démontré en 2021 l’efficacité de AEF0117, et un essai clinique de Phase 2b a été achevé. Les résultats de la Phase 2b ont démontré que AEF0117 à la plus haute dose testée de 1mg/jour entraine une augmentation non statisti- quement significative de la proportion de patients atteignant le critère d'évaluation primaire (≤1 jour de consommation/semaine, +100% vs placebo), présentant une abstinence com- plète (+200% vs placebo), ainsi qu'une diminution presque statistiquement significative du nombre de jours de consommation par semaine au cours du dernier mois de traitement (- 16% vs placebo, p=0,077). Dans le sous-groupe de patients ayant une forte volonté de réduire leur consommation de cannabis (scores élevés à l'échelle de motivation à cesser de fumer), les effets de AEF0117 à 1mg sur le critère d'évaluation primaire ont été amplifiés (+228 % vs placebo) mais restent non statistiquement significatifs, alors qu'au cours du dernier mois de traitement, une réduction statistiquement significative du nombre de jours de consommation de cannabis par semaine (-55 % vs placebo, p=0,038) et de la quantité de cannabis consommée par jour (-76 % vs placebo, p=0,029) a été observée. Ces résul- tats démontrent que AEF0117 est pharmacologiquement actif et capable de réduire de façon significative la consommation de cannabis. Dans les deux études de Phase 2, AEF0117 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. • AEF0217, qui a été optimisé pour le traitement des troubles cognitifs, avec pour indication primaire les déficits cognitifs liés au syndrome de Down. AEF0217 a complété 3 études 69 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 cliniques de Phase 1 chez les volontaires sain et un essai de Phase 1/2 chez des per- sonnes avec une trisomie 21 (syndrome de Down. Dans tous ces essais cliniques, AEF0217 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. De plus, AEF0217 a démontré une amélioration statistiquement significative de l'activité cérébrale et des comportements adaptatifs chez les personnes atteintes du syndrome de Down. Le lancement d'un essai clinique multicentrique (10 centres cliniques, trois pays) de Phase 2 avec recherche de dose est prévu pour le 3eme/4eme trimestre 2025. • Les troubles de l’usage du cannabis et les déficits cognitifs de la trisomie 21 (syndrome de Down) ont été sélectionnés par Aelis Farma pour les raisons suivantes : • Troubles de l’usage de cannabis (CUD). Les effets intoxicants du cannabis sont médiés par l’hyperactivation du récepteur CB1 stimulé par le THC (delta-9-tetrahydrocannabinol), le principe actif du cannabis, qui est un agoniste CB1. Plusieurs éléments indiquent au- jourd’hui (voir Section 5.2.3.1.2.2) que l’utilisation régulière du cannabis peut avoir des ef- fets indésirables graves (voir Section 5.2.3.1.1). Ces conséquences néfastes incluent : - - - Des déficits cognitifs associés à des modifications de la structure cérébrale et à une perte pouvant aller jusqu’à 14 points de QI. Divers effets toxiques qui nécessitent une admission et un traitement dans les services d’urgence, parmi lesquels la psychose induite par le cannabis est le plus grave. Des effets négatifs sur la santé mentale et l’insertion sociale avec un risque plus élevé, pouvant aller jusqu’à cinq fois, de développer des pathologies psychiatriques, d’arrêter les études ou de se retrouver au chômage. En raison de la légalisation et de la décriminalisation, la consommation régulière de can- nabis prend des proportions épidémiques. On estime qu’il y a aujourd’hui aux États-Unis, dans l’Union Européenne, au Canada et en Australie environ 97 millions de consomma- teurs de cannabis au cours de l'année écoulée et 23,1 millions de personnes diagnosti- quées avec un trouble de l’usage de cannabis (voir Section 5.3.1.3.2). Aux États-Unis, en 2023, il y a eu 0,9 million de visites (le double qu’en 2011) aux urgences à cause du can- nabis (DAWN, 2023) et les données de certains États américains qui ont légalisé le can- nabis, comme le Nevada, indiquent une augmentation de 700 % entre 2009 et 2017 (Kim et al., 2019). Il est frappant de constater que les admissions aux urgences à cause du cannabis sont désormais plus fréquentes que celles dues à l’héroïne (Euro-DEN Plus, 2024; DAWN, 2024). • Déficits cognitifs du syndrome de Down. Des données récentes suggèrent qu’une hy- peractivation du CB1 par les cannabinoïdes endogènes participe à l’apparition de déficits cognitifs dans le syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019). Le syndrome de Down, également appelé trisomie 21, est une condition génétique due à une copie surnuméraire du chromosome 21. Si la plupart des dysfonctionnements physiques associés au syndrome de Down sont aujourd’hui efficacement soignés, les déficits cognitifs observés chez ces personnes n’ont toujours pas de traitement pharmacologique. Ce dysfonctionnement co- gnitif est caractérisé par un retard psychomoteur et un déficit général et prononcé de l’ap- prentissage et de la mémoire avec un QI < 70 (Dierssen, 2012). Ce déficit cognitif rend la personne avec une trisomie 21 dépendante de son environnement, ce qui représente une contrainte importante pour les individus, leur famille et la société. Environ 850 000 per- sonnes vivent aujourd’hui avec le syndrome de Down dans les pays développés (Tableau 3, voir Section 5.3.2.1). La prévalence de cette condition génétique est en augmentation et a été multipliée par quatre entre 1950 et 2010 aux États-Unis (de Graaf et al., 2017). Cette augmentation est principalement due à une augmentation des grossesses tardives (>35 ans d’âge maternel) qui a été multipliée par six entre 1970 et 2021 (CDC/NCHS, National Vital Statistics System) et à une augmentation de l’espérance de vie qui est passée de 4 70 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ans à 58 ans (valeurs médianes) entre 1950 et 2010 (de Graaf et al., 2017). En raison de tous ces facteurs combinés, les déficits cognitifs dans le syndrome de Down représentent le plus grand besoin médical non satisfait parmi les troubles neurodéveloppementaux avec une forte demande des familles pour un traitement capable d’augmenter l’indépendance de leur enfant avec une trisomie 21. 5.2.2. La plateforme de R&D d’Aelis Farma Résumé Aelis Farma a développé et exploite une plateforme de Recherche et Développement (R&D), qui permet à la Société de découvrir des candidats-médicaments qui agissent comme des modulateurs spécifiques de la signalisation d’un récepteur cible. La plateforme de R&D d’Aelis Farma est composée de trois constituants majeurs : • Une bibliothèque de nouvelles molécules originales dérivées de la prégnéno- lone qui modifient l'activité du récepteur CB1 d'une manière spécifique et sélective de certaines voies de signalisation de ce récepteur. Cette bibliothèque a déjà généré deux candidats-médicaments qui sont maintenant au stade clinique : AEF0117 pour les troubles liés au cannabis et AEF0217 pour les déficits cognitifs. Elle contient également plusieurs nouveaux composés qu'Aelis Farma développe pour traiter d'autres maladies du cerveau qui impliquent le récepteur CB1. • Une plateforme de recherche performante composée : i. D’un laboratoire de cri- blage utilisant des techniques à haut contenu, qui donne à Aelis Farma les capacités d’identifier les molécules qui agissent comme des inhibiteurs spécifiques de signa- lisation ; ii. D’une procédure originale de screening multifactorielle, qui évalue en amont la toxicité, la biodisponibilité et la formulation afin de réduire le taux d'attrition du pipeline de développement de médicaments ; iii. De modèles comportementaux innovants qui visent à améliorer la prédiction de l'efficacité thérapeutique chez l'homme. • Des partenariats structurants avec des partenaires prestigieux nationaux et in- ternationaux qui offrent à Aelis Farma le meilleur environnement pour mettre en œuvre les programmes de l'entreprise. 5.2.2.1. Bibliothèque de nouvelles entités chimiques d’Aelis Farma La bibliothèque de composés développée et utilisée par Aelis Farma est constituée de nouvelles entité chimiques (New Molecular Entities, NME) appartenant à la classe chimique générale des petites molécules et à la nouvelle classe pharmacologique des inhibiteurs spécifiques de signali- sation du récepteur CB1 (CB1-SSi). Les CB1-SSi sont des dérivés de la prégnénolone conçus pour bloquer leur métabolisation en d’autres stéroïdes, tout en préservant l’inhibition spécifique de la signalisation du CB1 induite par cette hormone. La métabolisation de la prégnénolone en d’autres stéroïdes actifs, tels que la progestérone, les œstrogènes, la testostérone et les glucocorticoïdes, est l’une des principales caractéristiques qui rendent cette hormone non utilisable comme médica- ment. Les CB1-SSi sont des NME dont le cycle stéroïde a été modifié afin de bloquer la transformation de la prégnénolone en d’autres stéroïdes. Ces composés ont ensuite été criblés par l’équipe d’Aelis Farma afin d’identifier ceux qui présentent les meilleures caractéristiques pharmaceutiques et pharmacologiques. Le résultat de ce processus de criblage a permis la sélection des deux candi- dats-médicaments développés à ce jour par la Société : AEF0117 pour les troubles liés au cannabis 71 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 et AEF0217 pour les troubles cognitifs. Ces deux composés sont actuellement au stade clinique. A partir des connaissances acquises sur les caractéristiques chimiques et fonctionnelles de la pre- mière série de CB1-SSi, Aelis Farma a pu enrichir sa bibliothèque avec une série de nouveaux CB1-SSi. Ces nouvelles molécules sont actuellement au stade de recherche en amont (Discovery) et sont sélectionnées pour cibler d’autres maladies du cerveau dépendantes du CB1. Aelis Farma détient une licence mondiale et exclusive de l’INSERM et de l’Université de Bordeaux pour AEF0117 et AEF0217 (voir Section 5.6) et possède l’entière propriété des nouveaux CB1-SSi. Les principales caractéristiques des molécules de la bibliothèque d’Aelis Farma sont résumées ci- dessous : • Première génération de CB1-SSi Ces molécules sont des dérivés synthétiques de la prégnénolone qui ne sont pas significativement métabolisés en d’autres hormones stéroïdiennes. Ces composés sont tous des inhibiteurs spéci- fiques de signalisation de l’activité CB1 (voir Section 5.2.1.2 et Figure 2). Les candidats-médicaments développés aujourd’hui par Aelis Farma (AEF0117 et AEF0217) ap- partiennent à cette première génération de CB1-SSi et possèdent des caractéristiques favorables en termes d’absorption, de tolérabilité et d’efficacité. Ils sont également plus sélectifs que la pré- gnénolone. A des doses pharmacologiques, cette hormone semble capable de modifier directe- ment l’activité de plusieurs récepteurs stéroïdiens (récepteurs de la progestérone, de la testosté- rone et des glucocorticoïdes) ainsi que les récepteurs périphériques des benzodiazépines. AEF0117 et AEF0217 n’ont aucun de ces effets et ne sont donc pas considérés fonctionnellement comme des stéroïdes, ce qui présente l’avantage significatif de permettre leur production dans des installations non spécifiquement dédiées pour les stéroïdes. • Nouveaux CB1-SSi Les nouveaux CB1-SSi sont une nouvelle génération de composés développés à partir de la pre- mière génération de CB1-SSi (Figure 5). Ces nouveaux composés sont également des modula- teurs spécifiques de la signalisation du CB1. Ils présentent une diversité chimique et des propriétés pharmacologiques améliorées qui permettent de cibler différentes dimensions de l’activité molécu- laire du CB1 et de développer différents composés pour chaque maladie. Aelis Farma a commencé en 2025 les premières phases de développement de plusieurs nouveaux composés qui se distin- guent fonctionnellement et structurellement de AEF0117 et AEF0217. La première cible thérapeu- tique de ces nouveaux composés CB1-SSi est l'obésité et les maladies métaboliques associées dans lesquelles l'hyperactivité du CB1 joue un rôle important. 72 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 FIGURE 5. LES NOUVEAUX CB1-SSI 5.2.2.2. Plateforme de recherche d’Aelis Farma La plateforme de recherche à haut rendement d’Aelis Farma est constituée de trois composantes principales : • • • Un laboratoire de criblage à haut contenu Un processus de screening multifactoriel Des modèles comportementaux innovants Cette plateforme a permis à la Société d’acquérir le savoir-faire nécessaire pour identifier de nou- velles molécules qui agissent comme des inhibiteurs spécifiques de la signalisation et d’augmenter significativement l’efficacité et la prédictivité de son pipeline de R&D. 5.2.2.2.1. Laboratoire de criblage à haut contenu d’Aelis Farma La plateforme de criblage d’Aelis Farma s’appuie sur les technologies de criblage à haut contenu (High Content Screening, HCS). Ces technologies diffèrent profondément des approches plus con- nues et plus anciennes du criblage à haut débit (High Throughput Screening, HTS) utilisées clas- siquement par l’industrie pharmaceutique. Le HTS permet de déterminer très rapidement (des di- zaines de milliers de points de données par jour) si un composé interagit physiquement avec un récepteur cible, mais ne fournit pas d’informations sur ses effets. Les techniques HCS sont plus lentes (des milliers de points de données par jour) mais permettent d’étudier précisément l’effet moléculaire d’une bibliothèque de composés sur une cible donnée. Les approches HCS sont nécessaires pour découvrir et caractériser des composés comme les CB1-SSi, qui se différencient des molécules pharmacologiques traditionnelles non pas par leur ca- pacité à se lier à une cible mais par les effets moléculaires spécifiques qu’ils ont sur celle-ci. L’équipe d’Aelis Farma a une expérience importante des techniques HCS et a développé un savoir- faire unique pour évaluer l’activité de ERK, l’un des principaux composants de la voie MAP-Kinase, ainsi que d’autres voies de signalisation, de manière reproductible et standardisée. La voie MAP- 73 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Kinase est l’une des voies cellulaires les plus impliquées dans la médiation des effets à long terme des drogues d’abus, du stress et dans la régulation des processus de mémoire (Adams et Sweatt, 2002 ; Al-Hasani et Bruchas, 2011 ; Sun et al., 2016). 5.2.2.2.2. Méthode de screening multifactorielle d’Aelis Farma L’un des problèmes majeurs du pipeline de développement de médicaments dans l’industrie phar- maceutique est son très faible taux de réussite. Selon les études et la méthode utilisée pour le calculer, le taux de réussite global varie de 0,1 à 4 % (Paul et al., 2010 ; Hingorani et al., 2019). Trois facteurs majeurs (Kola et al., 2004) expliquent, pour environ un tiers chacun, le taux élevé d’échecs observé lors du développement des médicaments : 1. Le manque d’efficacité lors des essais cliniques, 2. Les problèmes de pharmacocinétique, de synthèse et de formulation des composés, c’est-à-dire biodisponibilité et absorption médiocres, synthèse et formulation peu pra- tiques et coûts de production trop élevés, 3. La toxicité chez les animaux et les problèmes de tolérabilité chez l’homme. Sur la base de cette analyse, l’équipe d’Aelis Farma a modifié l’approche standard de la première phase de sélection des médicaments. L’approche d’Aelis Farma a ainsi été conçue de manière à augmenter le taux de réussite d’une nouvelle molécule à franchir le cap du développement précli- nique préalable à l’administration à l’homme, une phase de développement au cours de laquelle de nombreux candidats-médicaments échouent. Selon l’approche classique, la phase de sélection précoce d’une librairie de molécules se con- centre principalement sur la caractérisation, d’abord in vitro, puis in vivo de l’efficacité des compo- sés (Figure 6). La biodisponibilité, la formulation et la toxicité ne sont généralement étudiées que plus tard, au cours du développement préclinique et clinique. Par conséquent, de nombreux can- didats-médicaments échouent au cours du développement préclinique et des premières phases cliniques en raison de problèmes de tolérabilité, de biodisponibilité et de formulation qui n’ont pas été caractérisés auparavant. FIGURE 6. LE CRIBLAGE PRECOCE DE TOXICITE ET CMC UTILISE PAR AELIS FARMA 74 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La méthode d’Aelis Farma pour la sélection de candidats-médicaments utilise des approches in- novantes qui permettent de recueillir des informations sur les principales causes d’attrition, la toxi- cité, la biodisponibilité et la formulation très tôt au cours du développement (Figure 6). Cela permet à la Société de ne débuter les études de développement préclinique nécessaires pour obtenir l’autorisation d’administrer le composé à l’homme que pour les candidats-médicaments qui pré- sentent les caractéristiques suivantes : 1. Ne montrer aucun signe de toxicité dans une batterie de tests in vitro, 2. Disposer d’un prototype déjà validé pour une formulation commercialement viable et des coûts de production acceptables, 3. Présenter une bonne biodisponibilité et un bon accès au cerveau lorsqu’ils sont adminis- trés à l’aide du prototype de formulation commercialisable. Ce processus multifactoriel de sélection de candidats-médicaments semble augmenter significati- vement le taux de succès des composés capables d’effectuer la transition de l’animal à l’homme. En effet les deux candidats-médicaments sélectionnés à ce jour par Aelis Farma, AEF0117 et AEF0217, ont franchi avec succès les étapes de développement préclinique et les études de Phase 1. À titre de référence, le taux de réussite d’une plateforme standard pour passer de la phase préclinique à la phase clinique est estimé à environ 10-20 % (Seyhan, 2019). 5.2.2.2.3. Les modèles comportementaux innovants d’Aelis Farma La dernière étape de la procédure de sélection précoce mise en œuvre dans la plateforme d’Aelis Farma est l’évaluation du candidat-médicament à l’aide de modèles comportementaux spécifique- ment adaptés à la maladie cible. Ces modèles utilisent une approche dite de « Face Validity » qui consiste à reproduire chez l’animal les principaux symptômes d’une maladie observée chez l’homme. Ces approches sont rarement utilisées dans le pipeline de découverte de candidats-mé- dicaments ciblant les troubles du comportement parce qu’elles sont souvent complexes, longues et, pour de nombreuses pathologies, ne sont tout simplement pas disponibles. Dans ce contexte, Aelis Farma s’est appuyée sur l’expertise du Dr Piazza qui a déjà développé plusieurs modèles de ce type dont certains ont été publiés dans la prestigieuse revue Science (Cabib et al., 2000 ; De- roche-Gamonet et al., 2004 ; Kaouane et al., 2014 ; Piazza et al., 1989). Ci-dessous sont décrits les deux modèles translationnels prédictifs utilisés par Aelis Farma pour le développement de AEF0117 et de AEF0217. • Pour AEF0117 : modèle d’auto-administration de THC chez le primate L’auto-administration de drogues est considérée comme le meilleur modèle expérimental pour étu- dier la toxicomanie chez les animaux. Dans ce test, les animaux apprennent à produire un travail afin d’obtenir l’administration d’une dose d’une drogue d’abus. Les rongeurs sont les espèces les plus utilisées pour étudier l’auto-administration de drogues, et ils apprennent facilement à s’auto- administrer la plupart des drogues et à produire une grande quantité de travail pour les obtenir, comme par exemple des milliers de pressions sur un levier pour obtenir une seule injection de cocaïne. Cependant, les rongeurs apprennent à s’auto-administrer certains agonistes CB1 mais pas le THC. Étant donné que chaque agent pharmacologique peut avoir des effets différents, le seul véritable modèle d’addiction au cannabis valable est celui dans lequel l’auto-administration de THC peut être étudiée. Les seules espèces qui apprennent à s’auto-administrer du THC sont les primates. L’auto-admi- nistration de drogues chez les primates est beaucoup plus complexe et longue que chez les 75 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 rongeurs, et très peu de laboratoires ont cette expertise. C’est pourquoi l’étude des effets de AEF0117 sur l’auto-administration de THC chez les singes a été réalisée par la division de neu- rosciences comportementales (dirigée par le Dr Yavin Shaham) de « l’intramural program » du NIDA-NIH. Le laboratoire du Dr Shaham est l’une des rares installations au monde à avoir une expérience de ce modèle spécifique. Ce n’est qu’après avoir obtenu des résultats positifs dans ces études qu’Aelis Farma a décidé d’initier les études précliniques nécessaires à l’obtention de l’auto- risation de première administration à l’homme auprès de la FDA. • Pour AEF0217 : Test non-verbal pour la mémoire de travail et la flexibilité de la mémoire La cognition est une fonction complexe qui englobe plusieurs compétences indépendantes, comme par exemple la mémoire à court terme, la mémoire à long terme, la mémoire de travail, la navigation spatiale, la flexibilité de la mémoire, qui sont à leur tour médiées par différentes structures céré- brales. Chez les animaux, les deux fonctions cognitives les plus étudiées sont la mémoire à long terme et l’orientation spatiale, pour lesquelles il existe des tests standardisés. Malheureusement, la mémoire à long terme et l’orientation spatiale ne sont que très rarement affectées dans les défi- cits cognitifs chez l’homme. Les déficits principaux sont le plus souvent la mémoire de travail et la flexibilité de la mémoire. Ces deux fonctions cognitives sont typiquement étudiées chez l’homme en utilisant des tâches verbales impossibles à reproduire chez l’animal. Pour contourner ce pro- blème, Aelis Farma, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Magendie de l’INSERM, a développé un nouveau test comportemental qui permet d’étudier la mémoire de travail et la flexi- bilité de la mémoire dans le contexte de la trisomie 21 (syndrome de Down) en utilisant des tâches non verbales. Ces tâches peuvent être réalisées avec des procédures pratiquement identiques chez les rongeurs et chez l’homme, en utilisant respectivement un labyrinthe réel et un labyrinthe virtuel (Figure 7). Ces tâches non verbales ont été validées dans plusieurs études précliniques et cliniques (données provenant de la Société) montrant la capacité de ce test à mesurer des déficits de mémoire de travail semblables chez des souris transgéniques modèle de trisomie et chez des personnes avec un syndrome de Down. Ce n’est qu’après avoir démontré que AEF0217 peut in- verser les déficits cognitifs chez les souris transgéniques modèle de trisomie, tels que mesurés par la tâche non-verbale de mémoire de travail, qu’Aelis Farma a pris la décision de sélectionner ce composé pour poursuivre le développement préclinique nécessaire à obtenir l’autorisation de l’ad- ministrer à l’homme. FIGURE 7. TACHE NON-VERBALE POUR LA MEMOIRE DE TRAVAIL DANS LE SYNDROME DE DOWN 5.2.2.3. Partenariats structurants avec des instituts de recherche de haut niveau S’appuyant sur le grand intérêt de la communauté scientifique pour la nouvelle classe de médica- ments développée par Aelis Farma et sur la renommée académique du Dr Piazza, Aelis Farma a pu développer des partenariats fructueux avec des instituts de recherche nationaux et internatio- naux de pointe et être attributaire d’importants financements non dilutifs (pour un total de 20,3 millions d’euros à ce jour) de la part des agences de financement les plus prestigieuses, telles que 76 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 le NIH (National Institute of Health) aux États-Unis et la Commission européenne via le programme Horizon 2020. La Société estime que ce réseau d’excellence est un atout important pour Aelis Farma. 5.2.2.3.1. Principaux instituts de recherche constituant le réseau d’Aelis Farma • Division des troubles liés à l’utilisation de substances de l’université de Columbia au New York State Psychiatric Institute (NYSPI ; New York, États-Unis). Ce départe- ment de l’université de Columbia est l’un des principaux programmes de psychiatrie aux États-Unis visant le traitement de la toxicomanie et figure régulièrement parmi les cinq pre- miers programmes universitaires de lutte contre la toxicomanie et l’alcoolisme, selon le classement du U.S. World and News Report. Ce département se consacre à un large éven- tail de recherches translationnelles et cliniques, à l’avant-garde de la lutte contre les pro- blèmes d’addiction. Au sein de ce département, les deux principaux collaborateurs d’Aelis Farma sont le professeur Frances Levin (directeur du département) et le professeur Mar- garet Haney (directeur du Cannabis Research Laboratory et co-directeur du département). L’essai clinique de Phase 2a avec AEF0117 a été mené dans le laboratoire du Pr. Haney, et le Pr. Levin est l’investigatrice principale (PI) et coordinatrice de l’étude multicentrique de Phase 2b avec AEF0117 qui a démarrée au cours du deuxième trimestre 2022. • Programme de recherche intramural du National Institute on Drug Abuse (NIDA, Bal- timore, États-Unis). Cet institut est l’un des principaux centres capables de mener des recherches fondamentales, précliniques et cliniques de pointe sur les mécanismes qui sous-tendent les troubles liés à la consommation de drogues, la dépendance et la rechute, dans le but ultime de traduire ces efforts en nouvelles méthodes de prévention et de trai- tement de ces troubles. Aelis Farma collabore depuis 2013 avec le Dr Yavin Shaham, chef de la branche de recherche sur les neurosciences comportementales et l’un des meilleurs scientifiques dans le domaine de l’addiction. C’est dans le laboratoire du Dr Shaham que les effets de AEF0117 sur l’auto-administration de THC chez les singes ont été étudiés. • Le Yale Interdisciplinary Stress Center de la Yale School of Medicine (Yale, États- Unis). Le Yale Stress Center mène des recherches interdisciplinaires de pointe axées sur le développement et l’expérimentation de nouveaux traitements visant à inverser les effets destructeurs du stress sur le cerveau, le corps et les comportements. Aelis Farma collabore depuis 2014 avec le Pr. Rajita Sinha, directeur du centre. Avec le Pr Sinha, la Société a développé un modèle qui permet d’étudier la rechute dans l’addiction au cannabis chez l’homme en utilisant des essais cliniques de courte durée. Le Yale Stress Center est éga- lement l’un des centres cliniques de la Phase 2b pour AEF0117. • The MIND Institute (de l’Université de Californie Davis, États-Unis). Le MIND Institute de l’Université de Californie Davis est un centre de recherche international collaboratif qui se consacre à la sensibilisation, à la compréhension, à la prévention et au traitement des problèmes associés aux troubles du développement neurologique. La mission du MIND Institute est de trouver et de développer des traitements pour faire face aux défis liés aux handicaps neurodéveloppementaux. Dans le cadre du projet ICOD (Improving Cognitive Deficits in Down syndrome, Horizon 2020), Aelis Farma travaille avec le MIND Institut et le NIH pour introduire et valider en Europe la version du NIH-toolbox adaptée au syndrome de Down. Cette version du NIH-toolbox, qui a été développée par l’institut, est le meilleur outil disponible pour évaluer la performance cognitive globale dans les déficits intellectuels. Les référents scientifiques de ce projet sont le Pr. Leonard Abbeduto, directeur de l’institut, et le Dr David Hessl (Clinical Professor). 77 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Neurocentre Magendie de l’INSERM (Bordeaux). Le mécanisme de défense, médié par la prégnénolone, utilisé par le cerveau pour contrer une hyperactivité du récepteur CB1 a été découvert au Neurocentre Magendie, pendant le mandat du Dr Piazza en tant que directeur. La Société a signé en 2014 un contrat de collaboration avec le Neurocentre Ma- gendie qui donne accès à Aelis Farma à des infrastructures et à une expertise scientifique de pointe dans le domaine de la neurobiologie. Le Neurocentre Magendie est également l’un des instituts les plus réputés dans le domaine des récepteurs CB1 et des endocanna- binoïdes. De nombreuses découvertes capitales dans ce domaine de recherche ont été faites par les chercheurs de Magendie, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Jean-Michel Revest et Monique Vallée. Ces chercheurs sont depuis plusieurs années liés à Aelis Farma par des contrats de consultance exclusifs et consacrent 25 % de leur temps aux pro- grammes de recherche de la Société. • Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB, Barcelone, Espagne). Le PRBB est une structure d’excellence qui accueille différents instituts et est doté d’installations de pointe pour la recherche préclinique et clinique consacrée à la compréhension des mala- dies du cerveau telles que l’addiction, le stress et les troubles cognitifs. Aelis Farma colla- bore actuellement avec deux chercheurs prestigieux de cet institut. Le professeur Rafael Maldonado (Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar, UPF) est un expert de premier plan dans les études précliniques sur les cannabinoïdes, la dépendance et les troubles cognitifs. En particulier, l’implication des récepteurs CB1 dans les troubles neurodévelop- pementaux a été découverte au sein de son laboratoire. De plus, certaines des premières études précliniques d’efficacité de AEF0117 et de AEF0217 ont été réalisées par son groupe de recherche. Le professeur Rafael De La Torre Fornell (Instituto hospital del mar d’investigationes medices, IMIM) est un expert en médecine translationnelle et dans les études cliniques de preuve de concept, avec une expertise de premier plan dans le déve- loppement de traitements pour le syndrome de Down et les troubles cognitifs liés au vieil- lissement. Le professeur de la Torre Fornell est le coordinateur du projet ICOD qui est dédié au développement clinique de AEF0217 dans le syndrome de Down. Le professeur de la Torre Fornell est également l’investigateur principal du programme de Phase 1, de la Phase 1/2 complétée et de la future Phase 2 (qui débutera 3ème /4ème trimestre 2025) pour AEF0217. 5.2.2.3.2. Principaux organismes ayant contribué au financement des projets d’Aelis Farma Différentes organisations publiques en France, dans l’UE et aux États-Unis ont financé les projets d’Aelis Farma pour un total de 20,3 millions d’euros, dont 15,3 millions d’euros de subventions et 4,9 millions d’euros de prêts remboursables et non remboursables. • • Aux États-Unis : Le NIH-National Institute on Drug Abuse (NIH-NIDA) a accordé deux subventions pour un total de 7,8 millions de dollars (3,3 mil- lions de dollars en 2016 et 4,5 millions de dollars en 2021) consacrés aux développements cliniques et non-cliniques de AEF0117 dans les troubles liés au cannabis. En Europe : Dans le cadre du programme Horizon 2020-EU.3.1.3, la Commission Euro- péenne a accordé en janvier 2021 au projet ICOD (Improving Cognition in Down syndrome) présenté par la Société, une subvention de 6 millions d’eu- ros dédiée au développement clinique de AEF0217 dans le syndrome de Down. 78 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • En France : Entre 2014 et 2024, la Société a reçu plusieurs subventions et prêts de di- verses institutions publiques. Bpifrance, une entité financière du gouvernement français, a accordé à Aelis Farma plu- sieurs subventions et prêts pour la R&D, y compris dans le cadre du prestigieux pro- gramme Deeptech pour un total de 5,1 millions d’euros. Les programmes de la Région Nouvelle-Aquitaine et du FEDER (Fonds Européen de Développement Régional) ont accordé à Aelis Farma un total de 3,3 millions d’euros en subventions et prêts. Aelis Farma a également reçu de plus petites subventions de la MILDECA (Mission Interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites ad- dictives), de l’Université de Bordeaux et de l’INSERM pour un total de 0,6 million d’euros. 5.2.3. Nouveaux produits développés par Aelis Farma 5.2.3.1. AEF0117 comme traitement des troubles liés au cannabis 5.2.3.1.1. Aperçu des troubles liés au cannabis Aelis Farma a pour objectif de développer AEF0117 dans le traitement des troubles liés au canna- bis (Cannabis Related Disorders, CRD). Les CRD sont reconnus par la communauté scientifique et réglementaire et sont décrits dans une section spécifique de la dernière édition du manuel dia- gnostique et statistique des troubles mentaux (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor- ders, DSM-5, 2013). Les deux principaux troubles inclus dans les CRD sont : • Les troubles de l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD), qui est la définition de l’addiction au cannabis dans le DSM-5. • La psychose induite par le cannabis, qui est l’une des manifestations les plus graves des diverses toxicités induites par le cannabis, décrites dans le DSM-5. AEF0117 a obtenu en 2016 l’autorisation de la FDA pour être administré à l’homme, acquérant ainsi le statut dit de « nouveau médicament en recherche » (Investigational New Drug, IND), pour le traitement du CUD, la cible principale de AEF0117. 5.2.3.1.1.1. Troubles de l’usage du cannabis (CUD) Les troubles liés à l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD) sont une forme reconnue d’addiction. Les patients atteints de CUD consomment généralement du cannabis entre 5 et 15 fois par jour et presque tous les jours (Santaella-Tenorio et al., 2019 ; Connor et al., 2021). Ce niveau élevé de consommation est associé à plusieurs effets indésirables décrits dans la Section 5.2.3.1.2. Parmi ceux-ci, les déficits cognitifs et le syndrome amotivationnel sont les causes les plus fréquentes de l’altération du fonctionnement social observée chez les patients CUD. Ainsi, dans la tranche d’âge où les troubles liés au cannabis sont les plus répandus (11,4 % dans la tranche d’âge de 12 à 25 ans) (SAMSHA, 2024), la capacité d’apprendre de nouvelles choses et la motivation à réussir sont essentielles à une insertion sociale réussie. L’importante perturbation sociale causée par une consommation soutenue de cannabis est illustrée par les risques plus éle- vés de décrochage scolaire et de chômage observés chez les jeunes adultes qui consomment du cannabis presque quotidiennement. Les dernières statistiques américaines (SAMSHA, 2024) font état de près de 19 millions de de personnes ayant reçu un diagnostic de CUD en 2023, ce qui 79 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 constitue une augmentation d’environ 35% par an par rapport au nombre de personnes diagnosti- quées en 2020 (14,2 millions en 2020 (SAMSHA, 2021). 5.2.3.1.1.2. Psychose induite par le Cannabis La psychose induite par le cannabis (Cannabis induced Psychosis, CiP) représente un problème de santé publique croissant. La CiP ne doit pas être confondue avec la schizophrénie, il s’agit d’une classe nosographique spécifique appartenant à une catégorie différente du DSM-5, avec un en- semble différent de critères diagnostiques (DSM-5, 2013 ; Hasin et al., 2013). De plus, la sympto- matologie de la CiP semble différente de celle de la schizophrénie avec une prévalence plus élevée d’hallucination visuelle et une prévalence plus faible de délire (Grewal et George, 2017). En outre, la psychose induite par le cannabis ne répond pas bien aux neuroleptiques (le traitement standard de la schizophrénie) qui ne sont pas bien tolérés par les consommateurs de cannabis (Grewal et George, 2017). Les psychoses induites par le cannabis nécessitent généralement une hospitalisa- tion d’une durée moyenne de deux semaines. Les symptômes disparaissent ordinairement en quelques semaines/mois si le patient s’abstient de consommer du cannabis. Cependant, on estime que 50 % des patients qui développent une psychose induite par le cannabis développeront dans le temps une schizophrénie (Grewal et George, 2017). 5.2.3.1.2. Conséquences néfastes d’une consommation excessive de canna- bis Plusieurs études et enquêtes épidémiologiques indiquent que la consommation de cannabis peut avoir de graves conséquences néfastes sur la santé. Ces effets négatifs du cannabis peuvent être divisés en : 1. Une intoxication aiguë au cannabis, qui nécessite une admission aux urgences. 2. Des conséquences négatives résultant d’une utilisation fréquente qui affectent le com- portement et la biologie de l’individu à long terme. 5.2.3.1.2.1. Intoxication aiguë au Cannabis Les principales raisons d’admission aux urgences en raison de la consommation de cannabis se répartissent en deux grandes catégories : 1. L’apparition de symptômes psychiatriques et neurologiques. 2. L’altération des fonctions cardiovasculaires. Selon un récent rapport de l’Observatoire européen des drogues et des toxicomanies (EMCDDA, 2020, voir Références) basé sur les données recueillies pendant 4 ans (2014-2017) dans 32 hôpi- taux à travers l’Europe, le cannabis a été impliqué dans 4.153 cas sur un total de 23.947 présen- tations aux urgences dues aux drogues et enregistrées au cours de cette période (17,3 % de tous les cas). Les principales raisons des admissions aux urgences en relation avec le cannabis étaient des symptômes psychiatriques et neurologiques (près de 80 % des symptômes observés) et à un moindre degré (environ 20 %) des symptômes cardiovasculaires tels que des sensations de bat- tements cardiaques irréguliers (palpitations, 20 %) et pression artérielle systolique (hypertension, 5 %). Parmi les symptômes psychiatriques, l’anxiété (39 %), l’agitation/l’agressivité (22 %), la psy- chose (15 %) et les hallucinations (14 %) étaient les plus fréquentes. Ce rapport décrit également une incidence élevée de nausées et de vomissements (20 %) qui sont les principaux symptômes du syndrome d’hyperémèse cannabique, qui provoque des cycles réguliers sévères de nausées, de vomissements et de déshydratation, nécessitant parfois des soins médicaux d’urgence (Galli et al., 2011). Une prévalence similaire de symptômes psychiatriques, neurologiques et 80 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 cardiovasculaires a également été reportée dans des études de plus petites échelles menées aux États-Unis et en Suisse (Noble et al., 2019 ; Schmid et al., 2019), bien que les sous-catégories utilisées ne soient pas les mêmes et que, par conséquent, les différentes études ne soient pas directement comparables. 5.2.3.1.2.2. Conséquences négatives à long terme de la consommation régulière de can- nabis La consommation de cannabis, chez les utilisateurs réguliers à long terme, peut induire une série de perturbations comportementales. Plusieurs troubles cognitifs ont été rapportés, notamment des déficits des fonctions exécutives, de la mémoire à court terme, de l’attention, de performance dans les processus mentaux complexes, du jugement, de la motricité et du temps de réaction (Crean et al., 2011 ; Fisk et Montgomery, 2008 ; Montgomery et al., 2012). Lorsque les personnes commen- cent à consommer du cannabis avant l’âge de 18 ans, une perte permanente allant jusqu’à 8 points de quotient intellectuel (QI) a également été décrite (Meier et al., 2012). Les jeunes consommateurs de cannabis sont particulièrement vulnérables à la réduction du QI, puisque des différences de QI de 14 points ont été rapportées en comparant des groupes d’ado- lescents (15-16 ans) gros consommateurs et non-consommateurs de cannabis (Frolli et al., 2021). En accord avec cette notion, la consommation précoce de cannabis a été associée à des déficits cognitifs plus importants, même lorsque la durée totale de la consommation est relativement courte, environ 2,5 ans en moyenne (Solowij et al., 2011). Des études récentes, utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (functional ma- gnetic resonance imaging, fMRI), ont fourni des corrélats neuroanatomiques aux troubles cognitifs observés chez les consommateurs fréquents de cannabis, montrant une diminution de l’épaisseur des régions préfrontales impliquées dans les fonctions exécutives (Albaugh et al., 2021) et un plus petit volume de l’hippocampe, une région du cerveau impliquée dans l’apprentissage et la mémoire (Rocchetti et al., 2013). La consommation de cannabis a également été associée à une prévalence plus élevée de mala- dies et symptômes psychiatriques. En effet, une étude (Livne et al., 2022) comparant les données des cohortes NESARC (2001-2002) et NESARC-III (2012-2013) (~80.000 personnes) a révélé que, dans les deux enquêtes, les troubles psychotiques de type schizophrénie formellement dia- gnostiqués étaient significativement plus fréquents chez les participants présentant un trouble de l’usage du cannabis que chez les non-consommateurs (2001-2002 : 2,55 % contre 0,27 % ; 2012- 2013 : 3,38 % contre 0,68 %). De plus, deux revues systématiques d’études menées aux États- Unis, en Australie, en Nouvelle-Zélande et en Europe ont suggéré une association positive entre le niveau de consommation de cannabis et le risque de troubles psychotiques, incluant la schizo- phrénie (Marconi et al., 2016 ; Moore et al., 2007), avec un risque plus élevé chez les individus qui consommaient du cannabis à une fréquence élevée (risque 2 à 4 fois plus élevé pour les grands consommateurs par rapport aux non-consommateurs) ou qui consommaient du cannabis à forte teneur en THC (augmentation de 5,4 fois du risque par rapport aux non-utilisateurs, Di Forti et al., 2015). Un diagnostic de CUD au cours des 12 derniers mois a également été associé à un risque accru (entre 1,7 et 5 fois) de divers troubles affectifs, anxieux et de la personnalité (Hasin et al., 2016). Le syndrome amotivationnel lié au cannabis est également fréquent chez les consomma- teurs de cannabis dont l’usage est quasi quotidien. Ce syndrome est décrit comme une diminution de la motivation et de l’aptitude à accomplir les activités ordinaires requises dans la vie quotidienne, une perte d’énergie et de motivation au travail, et une détérioration de la personnalité (Lac et Luk, 2018, Reilly et al., 1998). Une altération du sommeil a également été décrite chez les 81 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 consommateurs réguliers de cannabis ainsi que pendant le sevrage du cannabis (Bolla et al., 2008 ; Budney et al., 2008 ; Diep et al., 2022). 5.2.3.1.2.3. Perturbation du fonctionnement social Il a été suggéré que les étudiants qui consomment régulièrement du cannabis ont de moins bons résultats scolaires que leurs pairs non-fumeurs, un niveau de scolarité réduit et une probabilité plus élevée d’abandonner l’école, ayant ainsi beaucoup moins de chances d’obtenir un diplôme (Fer- gusson et al., 2015, Macleod et al., 2004). Dans une vaste étude comprenant 6 556 participants d’Australie et de Nouvelle-Zélande (Horwood et al., 2010), la consommation précoce de cannabis représentait 17 % du taux global d’échec en enseignement secondaire. Une forte consommation de cannabis est également liée à un niveau de revenus plus faible, à une plus grande dépendance à l’aide sociale, à l’absence du travail, au chômage, à un comportement criminel et à une moindre satisfaction à l’égard de la vie (Brook et al., 2013 ; Fergusson et al., 2015). Par exemple, une étude longitudinale dans une cohorte de 1.265 néozélandais (Fergusson et Boden, 2008) a montré que les individus qui ont déclaré avoir consommé du cannabis à 400 occasions ou plus entre 15 et 21 ans avaient des probabilités plus élevées, au cours de la période comprise entre 21 et 25 ans, de dépendance à l’aide sociale (presque cinq fois plus élevées) et de risques de chômage (plus de trois fois plus élevés) que ceux qui ne consomment pas de cannabis. 5.2.3.1.2.4. Effets négatifs sur les organes périphériques et sur le développement fœtal L’effet cardiovasculaire négatif du cannabis (tachycardie, pression artérielle systolique élevée et palpitations) a été considéré comme augmentant les risques de crise cardiaque (Noble et al., 2019) et il a été proposé que la consommation de cannabis puisse être impliquée dans des cas d’infarctus du myocarde, d’arythmies cardiaques, de cardiomyopathies, d’accident vasculaire cérébral et d’ar- térites (Latif et Garg, 2020). La consommation de cannabis pendant la grossesse peut provoquer des anomalies de croissance chez le fœtus, une naissance prématurée, une mortinaissance et des problèmes de développe- ment du cerveau, entraînant une hyperactivité et un déclin des fonctions cognitives (Goldschmidt et al., 2000 ; Paul et al., 2021 ; Rompala et al., 2021). Le cannabis et les cannabinoïdes ont éga- lement été impliqués dans de multiples effets génotoxiques pouvant entraîner des anomalies con- génitales et le développement de cancers (Reece et Hulse, 2021 ; Reece et Hulse, 2022). 5.2.3.1.3. Aperçu des caractéristiques non-cliniques de AEF0117 La caractérisation de AEF0117 dans les études non cliniques réalisées par la Société et ses colla- borateurs a confirmé que cet agent pharmacologique appartient à la nouvelle classe pharmacolo- gique des inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB1, qu’il est efficace dans les modèles précliniques de troubles liés au cannabis et qu’il démontre à ce jour un profil ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité) favorable. Les principaux résultats des études non cliniques et cliniques avec AEF0117 ont été publiés en juin 2023 dans Nature Medicine (Haney et al., 2023). 5.2.3.1.3.1. AEF0117 : substance et produit pharmaceutiques AEF0117 est une nouvelle molécule dérivée de la prégnénolone qui est obtenue à la suite d’une transformation en trois étapes du composé parent. AEF0117 est solubilisé dans de l’huile de maïs de grade pharmaceutique, une huile végétale com- posée de triglycérides à longue chaîne qui peut être utilisée en toute sécurité chez l’homme. Cette 82 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 formulation lipidique a été administrée par voie orale sous forme liquide par gavage dans toutes les études précliniques et sous forme de gélules molles dans les études cliniques. Sur la base des données disponibles à ce jour, la stabilité de la formulation en gélule molle de AEF0117 parait être d’au moins 36 mois à compter de la date de fabrication. 5.2.3.1.3.2. Caractérisation des effets in vitro de AEF0117 In vitro, AEF0117 mime les effets du mécanisme anti-THC naturellement mis en jeu dans le cer- veau par la prégnénolone. Ainsi, AEF0117, dans les lignées cellulaires exprimant le récepteur CB1, inhibe l’augmentation induite par le THC de la phosphorylation de MAPK et la diminution de la respiration cellulaire. En revanche, AEF0117 n’inhibe pas la diminution de l’AMPc induite par le THC. AEF0117 parait aussi plus sélectif que la prégnénolone (données internes Aelis Farma) et ne modifie pas de façon significative la liaison des ligands à tous les récepteurs (85 au total) qui ont été étudiés à l’aide d’un profil de sélectivité à haut débit (données internes Aelis Farma). 5.2.3.1.3.3. Preuves de concept précliniques des effets de AEF0117 dans des modèles de troubles liés à l’utilisation de cannabis Lors d’essais précliniques réalisés entre 2013 et 2014 sur des modèles animaux, AEF0117 a for- tement inhibé les effets du THC relatifs aux troubles de l’usage du cannabis (Cannabis use disor- ders, CUD) et à la toxicité induite par le cannabis (Cannabis induced Toxicity, CiT), avec une four- chette de doses la plus fréquemment observée allant d’une ID50 = 5 µg/kg à une ID100 = 15 µg/kg. Cependant, pour certains comportements, des effets à des doses 10 fois inférieures ont également été observés. Pour rappel, l’ID50 indique la dose nécessaire pour observer 50 % de l’effet inhibiteur maximal et l’ID100 la dose nécessaire pour observer l’effet inhibiteur maximal. Le potentiel de AEF0117 en tant que traitement du CUD a été évalué en utilisant le modèle d’auto- administration intraveineuse dans lequel les animaux doivent réaliser une action (appuyer plusieurs fois sur un levier) pour obtenir une injection intraveineuse du composé addictif étudié. Les effets de AEF0117 ont été étudiés chez la souris sur l’auto-administration de l’agoniste du récepteur CB1 WIN 55,212-2 (laboratoire du Professeur Maldonado à Barcelone) et chez les primates sur l’auto- administration du THC (laboratoire du Dr Yavin Shaham, programme interne du NIDA, États-Unis ; Figure 8). Dans tous ces modèles, AEF0117 a diminué l’auto-administration avec une ID100 d’en- viron 15 µg/kg. AEF0117 a également inhibé (ID100 ≤ 1,5 µg/kg) la réactivation de la recherche de THC chez les primates, un test de référence pour l’étude des rechutes chez l’animal (Figure 8). 83 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 FIGURE 8. EFFETS DE AEF0117 SUR L’AUTO-ADMINISTRATION DE THC ET LA RECHUTE CHEZ LE SINGE-ECUREUIL AEF0117 diminue de façon dose-dépendante (A) l’auto-administration de THC, un modèle d’addiction au cannabis et (B) la réinstauration de la recherche de THC, un modèle de rechute dans l’usage du cannabis. Chaque barre représente la moyenne ± ESM de (A) le nombre d’injections de THC (4µg/kg per injection) pendant la session d’auto-administration (1 hour) ; et (B), Le taux de réponses provoqué par un injection (iv) de véhicule (VEH) ou de THC (40 µg/kg) sur un levier précédemment délivrant du THC (p < 0,05, vs. “vé- hicule + pré-traitement véhicule” ; #p < 0,05, vs. “véhicule + pré-traitement THC”, test de Tukey). “0 µg/kg” représente le véhicule en (A) et en (B). Les effets de AEF0117 ont également été étudiés à l’aide d’autres modèles expérimentaux éva- luant les effets pharmacologiques directs du THC sur le cerveau. Dans ces études, AEF0117 était capable d’inhiber avec une ID50 entre 5 et 15 µg/kg et une ID100 entre 15 et 50 µg/kg : 1. L’aug- mentation de la prise alimentaire induite par le THC (1 mg/kg) chez la souris, un effet du THC souvent observé chez les consommateurs de cannabis (Figure 9A) ; 2. L’altération induite par le THC (10 mg/kg) de l’inhibition par un prépulse (pre-pulse inhibition) (Figure 9C), un test modélisant l’altération de l’intégration sensorielle qui caractérise les schizophrènes et qui peut aussi être in- duite par le cannabis ; 3. L’augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens induite par 1 mg/kg de THC chez le rat, qui est l’une des modifications neurobiologiques majeures impliquées dans les effets addictogènes du cannabis (Mahler et al., 2007 ; De Luca et al., 2012) et dans l’apparition d’états psychotiques (Gunasekera et al., 2021). AEF0117 inhibe également à des doses plus faibles (ID100 ≤ 1,5 µg/kg) l’augmentation de la stimulation psychomotrice induite par le THC (0,3 mg/kg) chez la souris (Figure 9B), un autre effet du THC considéré comme lié à la capa- cité du cannabis à faciliter les états psychotiques (Busquets-Garcia et al., 2017). 84 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 FIGURE 9. EFFETS DE AEF0117 SUR L’EFFET PHARMACOLOGIQUE DU THC CHEZ LA SOURIS Chez la souris, AEF0117 administré oralement empêche de façon dose-dépendante (A) l’augmentation de la prise alimentaire induite par le THC (1 mg/kg ; ip), (B) l’augmentation de la locomotion induite par le THC (0,3 mg/kg ; ip), (C) l’altération induite par le THC (10 mg/kg ; ip) de l’inhibition de la réponse par un prépulse (82 dB). Lignes pleines = moyennes ; lignes en pointillés = moyenne ± ESM des groupes traités avec le véhicule du THC ou avec le THC en l’absence de AEF0117. Points bleus, valeurs moyennes ± ESM des groupes traités avec AEF0117 et le THC. p < 0,001, VEHAEF0117-VEHTHC vs VEHAEF0117-THC. ###p < 0,001, AEF0117-THC vs VEHAEF0117-THC (test de Dunnett). Bien que AEF0117 soit un inhibiteur puissant des effets comportementaux du THC, il n’a aucun effet mesurable en lui-même et, en particulier : 1. Il ne parait pas augmenter l’anxiété et les com- portements liés à la dépression ou diminuer l’activité des systèmes de récompense ; 2. Il ne préci- pite pas le sevrage chez les animaux dépendants au THC ; 3. Il n’augmente pas la sécrétion des hormones glucocorticoïdes. Tous ces effets sont en revanche observés après administration des antagonistes du récepteur CB1 de la génération précédente et sont considérés comme prédictifs de leurs effets indésirables. 5.2.3.1.3.4. ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme et Toxicité) de AEF0117 Les études ADMET sont réalisées tout au long du développement d’un composé afin d’obtenir l’approbation pour entrer dans des phases spécifiques du développement clinique. Dans le cas de AEF0117, les études ADMET nécessaires au démarrage du programme de Phase 1 en 2016 ont été réalisées entre 2014 et 2015, celles nécessaires pour démarrer la Phase 2a ont été réalisées entre 2016 et 2018 et celles nécessaires au démarrage de la Phase 2b prévue au second trimestre 2022 ont été réalisées entre 2018 et 2020. Un autre segment d’études ADMET a été complété en 2023, permettant à la Société de démarrer le programme de Phase 3 dès la fin de la Phase 2b. • Pharmacocinétique. Dans l’ensemble, AEF0117 présente des caractéristiques ADME fa- vorables qui ne diffèrent pas entre les mâles et les femelles, et sont similaires entre les souris, les rats et les chiens, avec l’exception d’une demi-vie et une AUC plus grandes chez le chien que chez les deux autres espèces. AEF0117 a également une bonne biodis- ponibilité (36,6% chez le rat, 68 % chez le chien). • • Distribution. AEF0117 pénètre la plupart des organes et présente une exposition (AUC) quatre fois plus élevée dans le cerveau que dans le plasma. Métabolisme. AEF0117 a montré un profil métabolique favorable avec une stabilité plus élevée chez l’homme par rapport à d’autres espèces, et contrairement à la prégnénolone, il n’est pas converti en stéroïdes ni chez le rat ni chez le chien. Enfin, AEF0117 n’inhibe pas l’activité des principaux CYP (cytochromes), des isoenzymes des UGT (UDP-glucuro- nosyltransférase) et des transporteurs cellulaires, ni n’induit l’expression des CYP. 85 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • Excrétion. AEF0117, après administration orale (per os) est principalement excrété dans les fèces (89,1 %) et en quantités moindres dans l’urine (1,3 %). Études de pharmacologie de sécurité. AEF0117 n’a modifié aucun des tests faisant par- tie de ce package règlementaire (Safety Pharmacology) et qui comprennent l’évaluation de l’activité du canal potassique hERG, le test d’Irwin, la température corporelle et la respira- tion chez les rats conscients, la pression sanguine, le rythme cardiaque, l’électrocardio- gramme et la température corporelle chez les chiens conscients. • • Toxicité in vitro. À ce jour, AEF0117 n’a montré aucune cytotoxicité, génotoxicité ni po- tentiel mutagénicité, même aux concentrations les plus élevées testées (74 et 100 µM). De même, AEF0117 est dépourvu d’activité photo-cytotoxique dans le test de référence 3T3 NRU (3T3 Neutral Red Uptake ou absorption et fixation du colorant vital rouge neutre) jusqu’à la concentration de 0.195 µg/mL. Toxicité in vivo. AEF0117 montre une NOAEL (No Observed Adverse Effect Level ou dose maximale sans effet nocif observé) > 65 mg/kg/jour. Cela a été démontré chez l’ani- mal adulte après administration de AEF0117 pendant 182 jours consécutifs chez le rat et jusqu’à 273 jours chez le chien, chez le rat juvénile ou dans des modèles visant à caracté- riser l’effet toxique du composé sur la fertilité et le développement embryofoetal chez le rat et le lapin, ainsi que le développement pré et post-natal chez le rat. Considérant que la valeur de l’ID50 la plus observée de AEF0117 pour inhiber les effets du THC chez la souris, le rat et les primates non humain est de 0,005 mg/kg, AEF0117 a un index thérapeutique (TI) ≥ 13 000. De plus, AEF0117, même à la dose testée la plus élevée (2000 mg/kg), n'a présenté aucune activité génotoxique in vivo telle qu’évaluée à l’aide du test du micronoyau in vivo. 5.2.3.1.4. Aperçu des effets de AEF0117 dans les études cliniques Aelis Farma a complété 4 études chez des volontaires sains : une étude SAD (AEF0117-101), une étude MAD (AEF0117-102), une étude de Phase 1 sur l'absorption, le métabolisme et l'excrétion (AME) du [4-14C]-AEF0117 (AEF0117-106), et une étude de Phase 1 sur les effets de la prise alimentaire chez des volontaires sains (AEF0117-105). AEF0117 a également complété une étude en bras croisés de Phase 2a chez des sujets atteints de CUD afin d'étudier les effets de AEF0117 sur les effets subjectifs du cannabis et l'auto-administration de cannabis (AEF0117-201) et une étude de Phase 2b chez des adultes atteints de CUD en quête de traitement afin d'évaluer l'effica- cité, l'innocuité et la tolérabilité de AEF0117 dans la réduction de la consommation de cannabis (AEF0117-202). Au total, 345 sujets ont été exposés à AEF0117 à ce jour. Les principaux résultats de ces trois premières études cliniques avec AEF0117 (deux études de Phase 1 et une étude de Phase 2a) ont été publiés en juin 2023 dans Nature Medicine (Haney et al., 2023). Deux études de Phase 1 chez des volontaires sains ont été réalisées entre 2016 et 2017 : Une étude à dose ascendante unique (SAD, AEF0117-101) dans laquelle AEF0117 ou un placebo ont été administrés à 40 sujets une seule fois à l’une des quatre doses (0,2 mg; 0,6 mg; 2 mg; 6 mg) ; Une étude à doses ascendantes multiples (MAD, AEF0117-102) dans laquelle AEF0117 ou un placebo ont été administrés à plusieurs reprises (une fois par jour pendant sept jours) à 24 sujets. Dans ces études de Phase 1, AEF0117 a été administré à un total de 48 sujets dans des cohortes séquentielles de doses indépendantes. 86 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Une étude ouverte de Phase 1 sur l'absorption, le métabolisme et l'excrétion du [4-14C]-AEF0117 après une dose orale unique a été réalisée chez 8 volontaires sains, ce qui a permis d'analyser la pharmacocinétique, l'excrétion et le métabolisme de AEF0117 (profil métabolique et identification des métabolites). Une étude ouverte de Phase 1 sur l'effet de la prise alimentaire sur la biodisponibilité orale de AEF0117 chez des volontaires sains a également été réalisée. 22 sujets ont reçu une dose unique de 1 mg de AEF0117 en condition de jeûne ou après une prise alimentaire. Une étude de Phase 2a a été réalisée sur 29 sujets recevant AEF0117 et un placebo avec un design croisé. L’étude a été réalisée dans le laboratoire d’étude du cannabis humain du Pr. Mar- garet Haney à l’Université Columbia (NY) et comprenait deux cohortes indépendantes qui ont reçu soit une faible dose (0,06 mg qd) ou une forte dose (1 mg qd) de AEF0117 en ordre ascendant. Dans chaque cohorte, chaque sujet a reçu pendant cinq jours un placebo et AEF0117 en utilisant un design croisé et un intervalle entre les deux périodes de dosage ≥ 14 jours. Une étude multicentrique de Phase 2b, prospective, randomisée, en double aveugle, à 4 bras, en groupes parallèles contre placebo a été réalisée. Les participants ont été recrutés dans onze centres cliniques à travers les États-Unis. Trois cent trente-trois participants en quête de traitement et souffrant d’un CUD modéré à sévère ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines, avec 1,0 mg, 0,3 mg et 0,1 mg de AEF0117 ou un placebo. L'objectif de cette étude pionnière de Phase 2b était de démontrer que AEF0117 réduit la consommation de cannabis et de déterminer les critères d'évaluation et le dosage optimal de AEF0117 en vue d'études ultérieures. Trois doses de AEF0117 (0,1, 0,3 et 1 mg une fois par jour pendant 12 semaines) ont été évaluées et plusieurs paramètres (primaires, secondaires et exploratoires) mesurant les changements dans la consom- mation de cannabis ont été analysés. 5.2.3.1.4.1. Caractéristiques pharmacocinétiques de AEF0117 chez l’homme Chez les volontaires sains, la plupart des paramètres pharmacocinétiques de AEF0117 n’étaient pas très différents de ceux observés chez l’animal. Le tmax de AEF0117 était compris entre 2,5 et 3,5 heures et la Cmax et AUC étaient dans la plage de celles prédites en utilisant l’outil de rapport de surfaces corporelles. De plus, l’augmentation de la Cmax et de l’AUClast entre les doses de 0,2 et 6 mg étaient proche de la proportionnalité. La demi-vie d’élimination terminale estimée chez l’homme était plus longue que celles observées chez les espèces animales (35,9 heures chez le chien) variant entre les individus de l’étude MAD de 151,9 à 258,33 heures, sans différence majeure entre les doses et les études. Un modèle de pharmacocinétique de population a montré que l’état d’équilibre serait atteint dans le plasma après quatre semaines de traitement une fois par jour. Chez les patients atteints de CUD (troubles liés à l’usage du cannabis) ayant reçu une des deux doses de AEF0117 (0,06 mg et 1 mg) une fois par jour pendant 5 jours pour l’étude de pharmaco- cinétique et pendant 12 semaines pour l’étude de Phase 2b, la pharmacocinétique semblait com- parable à celle observée chez des volontaires sains. Un modèle de pharmacocinétique de population avait prédit que le steady-state serait atteint dans le plasma après quatre semaines de traitement qd (une fois par jour) et qu'il n'y aurait pas d'accu- mulation par la suite. La prédiction du modèle a été confirmée par les données pharmacocinétiques de la Phase 2b. 87 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.2.3.1.4.2. Sécurité clinique de AEF0117 Chez les 78 volontaires sains qui ont reçu AEF0117 dans les quatre études de Phase 1 (SAD: AEF0117-101, MAD: AEF0117-102, Food Effect: AEF0117-105 and C14-AEF0117: AEF0117-106) , AEF0117 a été considéré comme sûr et bien toléré, sans événement indésirable sérieux (SAE) et sans événement indésirable sévère lié au traitement (TEAE). De plus, aucune anomalie clinique potentiellement significative (PCSA, Potentially Clinically Significant Abnormalities) n’a été obser- vée au niveau des signes vitaux, de l’ECG et des marqueurs biologiques d’innocuité clinique. Au- cune tendance pertinente n’a été observée dans le profil stéroïdien des sujets ou dans les concen- trations d’endocannabinoïdes. De plus, aucune tendance pertinente n’a été observée dans les tests psychométriques effectués pour évaluer des changements potentiels des états subjectifs et de l’humeur. Les tests psychométriques utilisés étaient : l’échelle analogue visuelle de Bond et Lader (VAS, Lader visual analog scale), le questionnaire de l’Addiction Research Center (ARCI 49, Addiction Research Center Inventory), et les questionnaires Profile of Mood States (POMS 65). Aucune idée suicidaire, comportement suicidaire ou comportement d’automutilation sans intention suicidaire n’a été observé tels qu’évalués par l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C- SSRS). En résumé, chez les volontaires sains seulement des effets indésirables isolés ont été signalés, sans lien avec les doses de AEF0117, et sans pertinence clinique lié au médicament. Vingt-neuf sujets atteints de CUD ont été exposés à AEF0117 au cours de l’étude de Phase 2a (AE0117-201). Aucun SAE n’a été signalé et AEF0117 a été considéré comme sûr et bien toléré dans cette population de sujets. De plus, il n’est apparu aucun signe de sevrage précipité au can- nabis ou de changement sous traitement avec AEF0117 dans les critères qui mesuraient l’inconfort potentiel lors de la consommation de cannabis. Globalement, il n’a pas été identifié de profils spé- cifiques d’effets indésirables lors de la comparaison des TEAE entre AEF0117 et le placebo ou entre les cohortes 0,06 mg et 1 mg. Deux cent trente-neuf sujets atteints de CUD ont été exposés à AEF0117 lors de l'étude de Phase 2b (AEF0117-202). AEF0117 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été ob- servé. Le type et la fréquence des effets indésirables étaient similaires dans tous les groupes de traitement, y compris le placebo. De plus, à la fin de la période de traitement, AEF0117 (1 mg/jour) a amélioré, avec un effet presque statistiquement significatif, les scores d'anxiété et de dépression sur l'échelle de Hamilton. Ces résultats suggèrent que le profil d'innocuité d'AEF0117 diffère de celui des antagonistes des récepteurs CB1, dont le rimonabant et le molunabant, qui ont démontré qu'ils augmentaient l'anxiété et la dépression. 5.2.3.1.4.3. Efficacité Clinique de AEF0117, résultats de l’étude de Phase 2a • Design expérimental et observations réalisées pendant l’étude Vingt-neuf volontaires présentant des troubles liés à l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD) ont été traités dans l’étude de Phase 2a. Les participants ont complété deux périodes d’hospitalisations de 5 jours (périodes A et B) sépa- rées par une période sans traitement à l’extérieur du service d’au moins 14 jours. Au cours des deux périodes d’hospitalisation, les participants ont reçu AEF0117 ou le placebo dans un ordre contrebalancé. La moitié des participants ont reçu AEF0117 pendant la période A et le placebo pendant la période B (séquence 1). L’autre moitié des participants a reçu le placebo pendant la période A et AEF0117 pendant la période B (séquence 2). 88 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Du jour 1 au jour 5, la prise de AEF0117 ou du placebo a eu lieu chaque jour à 09h00 et les participants ont fumé une quantité contrôlée de cannabis 3,5 heures plus tard (12h30). Les éva- luations des effets subjectifs ont ensuite été effectuées à plusieurs reprises (5 fois à 20, 40, 60, 90 et 120 min après le cannabis) à l’aide de plusieurs items contenus dans deux outils différents : 1) un questionnaire basé sur 44 échelles visuelles analogiques (Visual Analog Scale, VAS) (Haney et al., 2013) ; et 2) le Cannabis Rating Form (CRF) (Haney et al., 2004). Les deux outils utilisaient des échelles VAS (de 0 à 100) pour mesurer les effets subjectifs du cannabis. Du jour 2 au jour 5, les participants ont eu quatre occasions (à 14 h 30, 16 h 30, 18 h 30 et 20 h 30) de s’auto-administrer du cannabis, c’est-à-dire d’acheter des bouffées de cannabis indivi- duelles en utilisant leur crédit lié à l’étude et le nombre de bouffées à chaque session d’auto-admi- nistration a été enregistré. Les doses de AEF0117 ont été choisies sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population développé par Aelis Farma (données provenant de la Société) afin d’obtenir, chez 90 % des parti- cipants, des concentrations plasmatiques de AEF0117 correspondant aux deux gammes de doses qui avaient montré une modification des effets comportementaux du THC chez l’animal (1,5 et 15 µg/kg). Le plan d’analyse statistique (Statistical Analysis Plan, SAP) incluait comme analyse principale un modèle mixte en mesures répétées (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). En cas d’interac- tion significative entre traitement et séquence d’administration (d’abord placebo ou d’abord AEF0117), une analyse confirmatoire en groupes parallèles devait être effectuée en prenant en compte uniquement les données de la première période (A) au cours de laquelle les participants ont reçu une dose de AEF0117 (0,06 ou 1 mg, n = 6, par dose) ou du placebo (n=14). • Effets de AEF0117 sur les effets subjectifs du cannabis et sur l’auto-administration de can- nabis Le principal effet subjectif du cannabis ciblé était l’effet positif perçu du cannabis, qui est considéré comme lié au potentiel d’abus. Lorsque l’analyse statistique globale MMRM a été réalisée (n=26, n=13 pour chaque dose), pour la quasi-totalité des paramètres analysés, incluant effets subjectifs et auto-administration, des ef- fets significatifs du traitement au cours des jours ou du temps ont été observés. Cependant, pour tous les paramètres analysés, il y avait une interaction significative « traitementsequence ». Ces interactions significatives indiquaient que AEF0117 avait un effet différent selon l’ordre dans lequel il était administré, à savoir avant ou après le placebo. Comme prévu dans le plan d’analyse statistique, une analyse confirmatoire en groupes parallèles a été effectuée. Cette analyse (Figure 10) a confirmé que AEF0117 diminue les effets subjectifs du cannabis et l’auto-administration de cannabis avec un effet statistiquement significatif au cours du temps, la dose de 1 mg montrant un effet plus important. 89 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 FIGURE 10. EFFETS DE AEF0117 SUR L’EFFET POSITIF PERCU DU CANNABIS ET L’AUTO-ADMINIS- TRATION DE CANNABIS CHEZ DES VOLONTAIRES DE RECHERCHE SOUFFRANT DE TROUBLES LIES A L’USAGE DU CANNABIS Données de l’analyse des groupes parallèles effectuée uniquement sur la première période d’administration du traitement. Pour les effets subjectifs du cannabis, les points représentent les valeurs moyennes ± ESM du score VAS en fonction du temps après l’administration du cannabis, calculées sur les cinq jours du test. Pour l’auto-administration de cannabis, les points sont les valeurs moyennes ± ESM du nombre de bouffées à chaque session d’auto-administration de la journée, calculées sur les quatre jours de test. L’interaction significative « séquence*traitement » observée pour tous les paramètres étudiés était probablement due à un effet résiduel du traitement chez les sujets ayant reçu AEF0117 au cours de la première période de prise de médicament. Chez ces sujets, l’action inhibitrice de AEF0117 a persisté, même lorsqu’ils ont reçu le placebo 14 jours plus tard. Cette hypothèse a été étayée par les données PK recueillies au cours de l’étude qui ont montré, chez les sujets ayant reçu AEF0117 en premier, des taux plasmatiques significatifs du médicament au cours de la deuxième période de traitement avec le placebo, et ce malgré une période d’interruption de 14 jours. L’effet durable de AEF0117 observé ici, s’il est confirmé dans de futures études cliniques, consti- tuera un avantage significatif dans le traitement des troubles de l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD). Ainsi, l’observance quotidienne des traitements pharmacologiques, qui est souvent un problème chez les usagers de drogues, sera contournée par les effets potentiels à long terme de AEF0117. 5.2.3.1.4.4. Efficacité Clinique de AEF0117, résultats de l’étude de Phase 2b (AEF117- 202) • Design expérimental Cette étude de Phase 2b était une étude randomisée, prospective, multicentrique, en double aveugle, à 4 bras, en groupes parallèles contre placebo (« Effet de AEF0117 sur les patients en quête de traitement souffrant de troubles liés à l'usage du cannabis (CUD) (SICA2) »1). Les parti- cipants ont été recrutés dans onze centres cliniques des États-Unis. Trois cent trente-trois partici- pants en quête de traitement et souffrant d'un trouble modéré (19 %) ou grave (81 %) de la con- sommation de cannabis ≥5 jours/semaine au début de l'étude ont été traités une fois par jour pen- dant 12 semaines. Les principaux groupes étaient AEF0117 0,3 mg (n=91), AEF0117 1 mg (n=91) et le placebo (n=90). Un plus petit groupe (n=61) a reçu une dose inactive (0,1 mg) de AEF017. Ce groupe devait être analysé si les doses de 0,3 et 1 mg induisaient des effets significatifs. Cette 90 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 condition n'ayant pas été remplie, l'analyse s'est concentrée sur les groupes placebo, 0,3 et 1 mg d'AEF0117. L'étude comprenait une période de sélection, une période de traitement en double aveugle de 12 semaines, divisée en une période de grâce, les quatre premières semaines, et une période de vérification du traitement comprenant les huit dernières semaines. La période de traitement a été suivie d'une période de suivi de quatre semaines. Durant la période de grâce (du jour 1 au jour 28), la consommation de cannabis n'était pas un critère utilisé pour caractériser les sujets non-répon- deurs. Cette période a permis à AEF0117 d'atteindre l'état d'équilibre plasmatique et la mise en place des changements de comportement. Pendant la période d’évaluation du traitement (du jour 29 au jour 84), toute consommation de cannabis a été prise en compte. Des évaluations pharma- cocinétiques, des entrevues, des auto-évaluations et des évaluations de l'innocuité ont été effec- tuées régulièrement tout au long de l'étude. Les critères d'évaluation de cette étude étaient à la fois qualitatifs et quantitatifs. Les critères qua- litatifs mesuraient la proportion de patients atteignant un seuil prédéterminé de consommation de cannabis : 1. la proportion de patients consommant du cannabis ≤ 1 jour par semaine (critère prin- cipal) ; 2. la proportion de patients atteignant l'abstinence complète ; 3. la proportion de patients consommant du cannabis ≤ 2 jours par semaine. Les critères quantitatifs mesuraient le nombre de jours de consommation de cannabis par semaine et la quantité de cannabis fumée par jour de consommation, mesurée par les dollars dépensés pour acheter du cannabis. Les taux urinaires normalisés par la créatine du métabolite THC-COOH, une mesure objective de la consommation de cannabis, et les changements dans la qualité de vie (échelle Promis-29) ont également été mesurés à la fin du traitement. • Résultats dans la population globale de l'étude Dans la population globale de l'étude, AEF0117 1mg a induit une augmentation non statistique- ment significative de la proportion de patients ayant atteint le critère d'évaluation primaire (Pla- cebo= 2,2 % ; AEF0117 1mg = 4,4 % ; +100 % vs placebo), présentant une abstinence complète (Placebo= 1,1 % ; AEF0117 1mg = 3,3 % ; +200 % vs placebo), et un effet plus faible (+25 % vs placebo) sur la proportion de patients ayant consommé du cannabis ≤ 2 jours par semaine. AEF0117 1mg a également réduit le nombre de jours de consommation par semaine, un effet qui a augmenté avec le temps et qui était le plus élevé et presque statistiquement significatif au cours du dernier mois de traitement (Placebo 6,1±0,36, AEF0117 1mg 5,1±0,04, 16% de diminution vs placebo p=0,077). Une tendance plus faible a été observée pour les dollars dépensés en cannabis par jour d'utilisation (Placebo 15,1±1,84, AEF0117 1mg 13,4±2,03, -11% vs placebo). Aucune dif- férence notable n'a été observée dans les niveaux de THC-COOH dans l'urine à la fin du traite- ment. Cette mesure était très variable parce que chaque centre clinique utilisait des laboratoires différents pour cette analyse. AEF0117 à 1mg a également induit une tendance non statistique- ment significative vers une diminution des symptômes négatifs mesurés par l'échelle de qualité de vie Promis-29 (Placebo= -11.8±3.4 ; AEF0117 1mg= -16.8±3.1 ; -30% vs placebo). AEF0117 1mg a également eu un effet favorable sur des comportements spécifiques connus pour être modifiés de façon défavorable dans la CUD et par les antagonistes CB1 : l'anxiété (Placebo=4,0±0,44 ; AEF0117 1mg= 2,8±0,44 : p=0,057) ; et la dépression (Placebo= 3,9±0,40 ; AEF0117 1mg= 3.2 ±0.39; p=0.181). • Résultats dans la sous-population de patients ayant une forte volonté de modifier leur con- sommation de cannabis La volonté de réduire la consommation de cannabis, telle que mesurée par l'échelle de motivation 91 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 à cesser de fumer au début de l'étude, n'était importante que chez une minorité de patients inclus dans cette étude (24 %). Dans ce sous-groupe, comparativement à la population globale, AEF0117 1mg a induit une augmentation plus importante de la proportion de patients ayant atteint le critère qualitatif primaire et les critères secondaires (dans tous les cas : placebo = 3,6 % ; AEF0117 1mg = 11,8 % ; +228 % par rapport au placebo ; p=0,29). Le manque d’effet statistiquement significatif est probablement dû au nombre de sujets dans ce sous-groupe (n=64 au total), trop petit pour évaluer les changements dans les mesures qualitatives de façon adéquate. Par contre, la taille de cette population a permis de démontrer que AEF0117 1mg a induit, au cours du dernier mois de traitement, une diminution statistiquement significative du nombre de jours d'utilisation par semaine (Placebo= 5,8±0,76 ; AEF0117 1mg= 2,6±1. 33 ; diminution de 55 % par rapport au placebo ; p=0,038) et du montant des dollars dépensés pour le cannabis par jour d'utilisation (Placebo= 24,9±3,5, AEF0117 0,3mg= 11,6±4,9, diminution de 53 % par rapport au placebo ; p=0,034 ; AEF0117 1mg= 6,0±7,5 ; diminution de 75 % par rapport au placebo ; p=0,029). Une tendance similaire dépendante de la dose, mais non statistiquement significative, a été obser- vée pour le niveau de THC-COOH (Placebo= 959 ng/ml ; AEF0117 0. 3mg= 719 ng/ml ; AEF0117 1mg= 476 ng/ml, -50% vs placebo) et pour la diminution des symptômes négatifs dans l'échelle de qualité de vie Promis-29 (Placebo= -11.1 ±7.35 ; AEF0117 0.3 mg= -27.8± 8.96 ; AEF0117 1mg = -28.6 ±5.57, -61% vs placebo). • Comparaison des résultats de la Phase 2b avec ceux de la Phase 2a précédente Dans l'étude précédente (Phase 2a), qui incluait 80 % des participants souffrant d'un CUD modéré, AEF0117 1mg a induit une diminution statistiquement significative de l'auto-administration de can- nabis. Puisque dans la Phase 2b, seulement 19 % des participants avaient un CUD modéré, nous avons analysé la consommation de cannabis dans ce sous-groupe de patients. Chez les patients ayant un CUD modéré, AEF0117 1mg a diminué avec le temps (p=0.003) le nombre de jours de consommation de cannabis par semaine avec l'effet le plus important durant le dernier mois de traitement (Placebo= 6.9±0.42, AEF0117 1mg= 4.2±0.55, -39% vs placebo ; p<0.001). Ces don- nées confirment la reproductibilité des effets d'AEF0117 à travers les études. • Principales conclusions de la Phase 2b Premièrement, les critères quantitatifs sont les plus sensibles pour mesurer une diminution de la consommation de cannabis chez les patients souffrant de CUD. Ainsi, lorsque les effets de AEF0117 ont été mesurés par des critères qualitatifs, incluant le critère principal, des effets cons- tants mais non significatifs sur le plan statistique ont été observés. Par contre, AEF0117 1mg a diminué de façon statistiquement significative plusieurs mesures quantitatives de la consommation de cannabis. Deuxièmement, l'engagement du patient à modifier sa consommation de cannabis est un facteur important dans la détermination des effets positifs de AEF0117. Ainsi, chez les patients fortement engagés à réduire leur consommation de cannabis (score élevé sur l'échelle de la motivation à cesser de consommer), AEF0117 1mg a induit des effets plus importants et constants qui ont at- teint un niveau statistiquement significatif à la fois pour le nombre de jours de consommation de cannabis par semaine et pour les dollars dépensés par jour d’utilisation de cannabis. Troisièmement, la réduction de la consommation de cannabis induite par AEF0117 est reproduc- tible d'une étude à l'autre. Ainsi, lorsque les données de la Phase 2b ont été analysées dans une sous-population de participants similaire à celle incluse dans la Phase 2a (patients ayant reçu un diagnostic de CUD modéré), des réductions comparables de la consommation de cannabis ont été observées. 92 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Conclusions et perspectives Tout d'abord, les données recueillies jusqu'à présent constituent une validation importante de la nouvelle classe pharmacologique CB1-SSi développée par Aelis Farma. AEF0117 est actif sur le plan pharmacologique et diminue la consommation de cannabis de façon reproductible dans toutes les études. De plus, AEF0117 est bien toléré et a des effets bénéfiques sur les comportements perturbés par les antagonistes CB1, l'anxiété et la dépression. Deuxièmement, pour évaluer pleinement le potentiel thérapeutique de AEF0117, des doses plus élevées que la dose la plus élevée de la Phase 2b (1mg) devraient être testées sur des périodes de traitement plus longues. En effet, les effets les plus probants de AEF0117 ont été observés à 1mg au cours du dernier mois de traitement. Troisièmement, les futures études ne devraient inclure que des patients très déterminés à réduire leur consommation de cannabis et une proportion similaire de CUD modérés et sévères, ce qui est équivalent dans la population générale à de patients souffrant de CUD. 5.2.3.1.5. Principales études cliniques en cours et planifiées pour AEF0117 Pour compléter le développement clinique actuel, une étude sur les interactions médicamenteuses est planifiée avec un démarrage au deuxième semestre 2025 et évaluera l'influence potentielle de AEF0117 sur la pharmacocinétique du THC et de ses métabolites et vice versa, Les résultats pré- liminaires obtenus dans l'étude de Phase 2a n'ont pas fourni d'indication de l'existence de telles interactions. Cette étude devra se terminer avant l’entrée en Phase 3. La prochaine étape importante du développement clinique de AEF0117 est une étude multicen- trique en double aveugle de Phase 2 visant à évaluer l'efficacité de AEF0117 dans la réduction de la consommation de cannabis chez les patients souffrant de CUD. Cette étude testera des doses plus élevées de AEF0117 que celles testées lors de la Phase 2b précédente (AEF0117-202) et se focalisera sur des patients ayant une grande motivation à cesser de fumer. 5.2.3.2. AEF0217 pour les déficits cognitifs 5.2.3.2.1. Définition des déficits cognitifs AEF0217 a été développé pour le traitement des troubles cognitifs, comme définis dans le DSM-5 (2013). Selon ce manuel diagnostique, les troubles cognitifs se traduisent par une altération de la fonction cognitive d'un individu qui rend difficile, voire impossible, une vie indépendante dans la société sans traitement. Ils peuvent être causés par des maladies très hétérogènes, se manifester à tous les stades de la vie, concerner des déficiences dans n'importe quel domaine du fonctionne- ment cognitif. Notamment, le DSM-5 divise les troubles cognitifs en deux catégories principales : les troubles neurodéveloppementaux et les troubles neurocognitifs. • Les troubles neurodéveloppementaux constituent un groupe de troubles mentaux qui se manifestent au cours de la période de développement précoce (c'est-à-dire avant l'entrée à l'école primaire). En général, les troubles neurodéveloppementaux peuvent être causés par des anomalies génétiques à la naissance (par exemple, le syndrome de Down, le syn- drome de l'X fragile), des anomalies du développement (par exemple, une malformation cérébrale), des maladies maternelles (par exemple, une maladie placentaire) ou des fac- teurs environnementaux périnataux (par exemple, l'exposition du fœtus à l'alcool). • Les troubles neurocognitifs sont une catégorie de troubles mentaux caractérisés par des déficits cognitifs qui représentent un déclin par rapport à un niveau cognitif précédemment 93 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 atteint. Les étiologies des troubles neurocognitifs incluent les troubles neurodégénératifs (par exemple, la maladie d'Alzheimer, la dégénérescence fronto-temporale, la maladie de Parkinson), les maladies vasculaires, les lésions cérébrales traumatiques, les déficits qui résultent de l’abus de médicament ou de drogue, de l’infection VIH ou de la maladie à prion. Parmi les troubles cognitifs, la première cible clinique de AEF0217 est le traitement des troubles cognitifs dans la trisomie 21 (syndrome de Down). 5.2.3.2.2. Implication du récepteur CB1 dans les troubles cognitifs Une suractivité du récepteur CB1 est l'un des dysfonctionnements du cerveau qui parait être asso- cié à l’apparition de troubles cognitifs. Par exemple, une augmentation du nombre des récepteurs CB1 du cerveau a été observée dans un modèle préclinique de la maladie d'Alzheimer (Llorente- Ovejero et al., 2017) et du syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019 et données provenant de la Société). De plus, il a été démontré que l'endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol (2-AG), l'un des principaux ligands endogènes du récepteur CB1, est augmenté dans le cerveau de souris Ts65Dn, un modèle du syndrome de Down (Lysenko et al., 2014). Enfin, plusieurs études ont montré que l'administration de la première génération d'antagonistes des récepteurs CB1 induisait une augmentation des performances cognitives chez les animaux sains (Kruk-Slomka et al., 2016 ; Lin et al., 2011 ; Takahashi et al., 2005 ; Terranova et al., 1996 ; Robinson et al., 2008 : Lichtman, 2000 ; Wise et al., 2008 ; Wolff and Leander, 2003 ; Deadwyler et al., 2007 ; Bialuk and Winnicka, 2011) et dans différents modèles de troubles cognitifs, tels que ceux observés lors des syndromes de sevrage chez des animaux dépendants aux drogues (Saravia et al., 2017 ; Nawata et al., 2010 ; Vaseghi et al., 2013 ; Iman et al., 2021), ou dans des modèles de troubles neurodéveloppemen- taux, tels que le syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019) et le syndrome de l'X fragile (Gomis-González et al., 2016) ainsi que dans des modèles de maladies neurodégénératives comme le Parkinson (Tadaiesky et al., 2010), l’Alzheimer (Mazzola et al., 2003) ou les troubles cognitifs spontanés observés au cours du vieillissement (Terranova et al., 1996). Un changement dans l’activité des récepteurs CB1 peut modifier la cognition par l’engagement de plusieurs voies de transduction du signal impliquées dans la régulation des processus cognitifs comme : 1. Les MAP-Kinase (Howlett et al, 2010 ; Cannich et al., 2004 ; Schmitz et al., 2016) ; 2. La voie AKT/mTOR (Ozaita et al., 2007 ; Puighermanal et al., 2009) ; et 3. La protéine kinase C (Busquets-Garcia et al., 2018b). Le récepteur CB1 parait aussi intervenir dans la régulation des fonctions cognitives en régulant l’activité des astrocytes (Chen et al., 2013) ou encore la respiration mitochondriale (Hebert-Chate- lain et al., 2016), qui jouent un rôle important sur l’activité cérébrale et la cognition (Apaijai et al, 2020 ; Picard et McEwen, 2014). 5.2.3.2.3. Déficit cognitif de la trisomie 21 (syndrome de Down) : première cible thérapeutique de AEF0217 Le profil neurocognitif des personnes avec un syndrome de Down se caractérise par un retard psychomoteur marqué, un déficit général et prononcé des capacités d'apprentissage, de mémoire, des fonctions exécutives et du langage. L'âge mental des adultes ne dépasse pas 8 ans et le quotient intellectuel est inférieur à 70 (Pennington et al., 2003 ; Rowe et al., 2006 ; Vicari, 2006 ; Iacono et al., 2010). On pense que l'altération profonde de la mémoire de travail, une fonction exécutive essentielle, observée chez les personnes avec une trisomie 21, joue un rôle central dans les déficits d'apprentissage de ces sujets (Costa et al., 2015). 94 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les déficits cognitifs des personnes avec une trisomie 21 entraînent des conséquences négatives importantes pour ces personnes, leurs familles et la société (Kageleiry et al., 2017) : plus de 50 % des personnes avec un syndrome de Down souffrent de comportements discriminatoires (comportement agressif, intimidation), plus de 35 % ne peuvent pas établir de relations sociales et plus de 50 % sont au chômage ou ont un emploi à temps partiel peu qualifié ; les familles consacrent beaucoup de temps et d'efforts à s'occuper de leurs enfants avec un syndrome de Down (dans 70 % des cas, l'un des parents réduit ou arrête de travailler) et doivent faire face à des dépenses importantes ; la prise en charge d'une personne avec un syndrome de Down représente un coût supplé- mentaire important pour la société. Malgré la lourde charge sociale et le besoin médical important, il n'existe pas de traitement dispo- nible pour les déficits cognitifs liés au syndrome de Down. 5.2.3.2.4. Aperçu des caractéristiques non cliniques de AEF0217 La caractérisation de AEF0217 dans les études non cliniques réalisées par la Société et ses colla- borateurs a confirmé que cet agent pharmacologique appartient à la nouvelle classe pharmacolo- gique des inhibiteurs de CB1. Il est efficace dans les modèles précliniques de déficiences cognitives et possède à ce jour des caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité) favorables. 5.2.3.2.4.1. AEF0217 : substance et produit pharmacologiques AEF0217 est une nouvelle molécule dérivée de la prégnénolone qui est obtenue à la suite d’une transformation en cinq étapes du composé parent. AEF0217 a une structure chimique et des effets pharmacodynamiques différents de AEF0117, le premier candidat-médicament développé par la Société. Pour les études cliniques de Phase 1 et 1/2, le produit pharmaceutique AEF0217 était un comprimé non enrobé contenant 100 µg de AEF0217 à boire après re-suspension dans de l'eau selon un protocole défini. Les données à disposition de la Société aujourd’hui ont montré que ce comprimé avait une stabilité suffisante pour son utilisation dans le programme de Phase 1 et l’étude de Phase 1/2. Pour l'essai clinique de Phase 2, le produit pharmaceutique AEF0217 sera une combi- naison de sachets de granulés (100 et/ou 300µg AEF0217) à administrer après reconstitution dans l'eau. Les données disponibles (sources de l'entreprise) montrent que les sachets de AEF0217 ont une stabilité suffisante pour être utilisés dans l'essai de Phase 2. 5.2.3.2.4.2. Caractérisation des effets in vitro de AEF0217 AEF0217 reproduit in vitro les effets de la prégnénolone, l'inhibiteur spécifique de signalisation endogène du CB1. Ainsi, AEF0217, dans des lignées cellulaires, a inhibé l'augmentation de la phosphorylation des MAPK provoquée par le THC et l’endocannabinoïde 2-AG ainsi que la dimi- nution de la respiration cellulaire induite par le THC. En revanche, AEF0217 n'a pas inhibé la dimi- nution de l'AMPc induite par le THC. AEF0217 parait aussi plus sélectif que la prégnénolone (don- nées provenant de la Société) et ne modifie pas de façon significative la liaison des ligands à tous les récepteurs (85 au total) qui ont été étudiés à l'aide d'un profil de sélectivité à haut débit (données provenant de la Société). 95 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.2.3.2.4.3. Preuve de concept préclinique des effets de AEF0217 dans des modèles animaux de déficits cognitifs Des études de preuve de concept in vivo sur AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs dans le syndrome de Down ont été réalisées entre 2017 et 2018 sur des souris Ts65Dn qui cons- tituent le modèle préclinique le plus utilisé du syndrome de Down (Rueda et al., 2012). AEF0217 s’est montré capable de reverser les déficits de mémoire de travail, de flexibilité de la mémoire et de reconnaissance d'objets à court terme et à long terme de souris transgéniques modèle de trisomie Ts65Dn. La mémoire de travail, qui est un des principaux déficits cognitifs des personnes avec un syndrome de Down a été étudiée en utilisant un test innovant de mémoire de travail non-verbale qui peut être réalisé selon la même procédure dans un labyrinthe radial virtuel chez l'homme et dans un labyrinthe radial réel chez la souris (voir Section 5.2.2.2.3). L'administra- tion de AEF0217 initiée 7 ou 15 jours avant le début de la tâche de mémoire de travail et poursuivie pendant l'entraînement et les tests, a permis d’augmenter de manière dose-dépendante le nombre de réponses correctes dans ce test (données Neurocentre Magendie) (Figure 11A) avec un effet plus important après 15 jours de traitement (Figure 11B). Il est important de remarquer que les effets de AEF0217 se maintiennent même quand on augmente la difficulté de la tâche. Ceci a été réalisé en augmentant la demande en rétention, il devient de plus en plus difficile de se souvenir de l’information nécessaire à accomplir la tâche, ou en augmentant la demande en organisation, les informations pouvant interférer avec la tâche à accomplir augmentent de plus en plus. FIGURE 11. EFFET DE AEF0217 SUR LES PERFORMANCES DE LA MEMOIRE DE TRAVAIL GLOBALE CHEZ LES SOURIS TS65DN AEF0217 administré dans l’eau de boisson (en μg/mL) 7 (A) ou 15 jours (B) avant le début des tâches com- portementales augmente de façon statistiquement significative la mémoire de travail des souris transgéniques modèle de trisomie Ts65Dn dans le test de mémoire de travail non-verbale. Les points correspondent aux moyennes ± ESM des réponses correctes (%) ; les lignes pleines=moyenne et les lignes en pointillés= ± ESM de souris traitées avec le véhicule. AEF0217 a également montré une efficacité dans d’autres modèles de déficits cognitifs. Par exemple en augmentant la mémoire à long terme (Figure 12), mesurée par le test de reconnais- sance d’objet, non seulement chez les souris transgéniques modèle de trisomie Ts65Dn mais aussi dans un modèle génétique (souris Frm1-KO) du syndrome de l'X fragile (données de la Société et du laboratoire du Prof. Maldonado à Barcelone). Par ailleurs, AEF0217 a également permis, chez des souris vieillissantes aux fonctions cognitives spontanément altérées, de restaurer la flexibilité de la mémoire, qui consiste à pouvoir utiliser deux informations apprises séparément pour résoudre un nouveau problème (données du Neurocentre Magendie). 96 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 FIGURE 12. EFFET DE AEF0217 DANS DIFFERENTS MODELES DE DEFICITS COGNITIFS Dans des modèles de syndrome de Down (souris Ts65Dn) et de syndrome de l'X fragile (Fmr1-KO), AEF0217 (15 μg/kg deux fois par jour pendant 7 jours par voie orale) restaure la mémoire à long terme telle que mesurée par la tâche de reconnaissance des objets à long terme. Chez des souris âgées, AEF0217 administré dans l'eau de boisson 7 jours avant le début du test a augmenté le nombre de réponses correctes dans une tâche de flexibilité de la mémoire. ** p < 0,01, p < 0,001, WT vs Ts65Dn ou vs Fmr1-KO administrés avec le véhicule de AEF0217 (0 μg/kg) et # p < 0,5, ### p < 0,001, véhicule de AEF0217 (0 μg/kg) vs AEF0217 (15 μg/kg) ; * p < 0,05 véhicule de AEF0217 (0 μg/ml) vs AEF0217 (0,6 μg/ml). Bien que AEF0217 soit capable de reverser les déficits cognitifs dans les modèles expérimentaux décrits ci-dessus, il n'a aucun effet mesurable en lui-même. En particulier, il ne semble pas aug- menter l’anxiété ni les comportements liés à la dépression, ni diminuer l’activité des systèmes de récompense, tels que mesurés par une diminution de la prise alimentaire. Tous ces effets sont en revanche observés après administration des antagonistes du récepteur CB1 de la génération pré- cédente et sont considérés comme prédictifs de leurs effets indésirables. 5.2.3.2.4.4. ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme et Toxicité) de AEF0217 Le paragraphe suivant présente les caractéristiques ADMET de AEF0217 qui ont été étudiées entre 2019 et 2020 pour obtenir en 2021 l'autorisation de démarrer le programme de Phase 1 de la part de l'agence espagnole des médicaments et des dispositifs médicaux (AEMPS). Une se- conde salve d’études d’ADMET a été réalisée entre 2022 et 2023 pour pouvoir démarrer le pro- gramme de Phase 2 à la fin des Phases 1/2. • Pharmacocinétique. Dans l'ensemble, AEF0217 a montré un profil ADME favorable chez les souris, les rats et les chiens, caractérisé par l'absence de différence notable entre les mâles et les femelles, une excellente biodisponibilité (près de 90 % chez les chiens et les rats) et une longue demi-vie. • • Distribution. AEF0217 accède à la plupart des organes et montre une exposition (AUC) plus élevée dans le cerveau que dans le plasma. Métabolisme. AEF0217 a montré un profil métabolique favorable et contrairement à la prégnénolone, n'est pas converti en stéroïdes, ni chez le rat, ni chez le chien. Enfin, AEF0217 ne modifie pas de façon significative l'expression des Cytochromes (CYP) ni des isoenzymes des UGT (UDP-glucuronosyltransférase) et des transporteurs cellulaires, et n’a pas d’effets qui paraissent susceptibles d’influencer son utilisation en clinique. • • Excrétion. Après administration orale, AEF0217 est principalement excrété dans les fèces (53 %), où il est principalement retrouvé tel quel, et moins dans les urines (36,26 %) où les métabolites sont principalement retrouvés. Études pharmacologiques d'innocuité. AEF0217 n'a modifié aucun des tests faisant partie de ce package règlementaire (Safety pharmacology) et qui comprennent, l’évaluation 97 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de l’activité de hERG, le test d'Irwin, la température corporelle et la respiration chez les rats conscients, et la pression sanguine, le rythme cardiaque, l'électrocardiogramme et la tem- pérature corporelle chez les chiens conscients. • • Toxicité in vitro. A ce jour, AEF0217 n'a montré aucun effet génotoxique, mutagène et cytotoxique in vitro, même à la plus haute concentration testée (82 µg/mL ou 820 µg/mL). De même, AEF0217 est dépourvu d’activité photo-cytotoxique dans le test de référence 3T3 NRU (3T3 Neutral Red Uptake ou absorption et fixation du colorant vital rouge neutre) jusqu’à la concentration de 0.195 µg/mL. Toxicité in vivo. AEF0217 a une NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) égale à 20mg/kg/jour/182 jours chez le rat et à 4 mg/kg/jour/273 jours chez le chien. L'administra- tion de doses supérieures a été associée à l’apparition d’un certain nombre d’effets indési- rables qui deviennent plus importants à la dose de 50 mg/kg/jour. AEF0217 présente la même NOAEL chez le rat juvénile. La dose de AEF0217 nécessaire pour renverser les déficits cognitifs chez la souris (DE50) est d'environ 0,04 mg/kg et correspond à une dose de 0,02 mg/kg chez le rat et de 0,006 mg/kg chez le chien, les équivalences de dose étant basées sur la surface corporelle respective de chaque espèce. Par conséquence, l'indice thérapeutique (TI) de AEF0217 est ≥ 650, en considérant le chien comme l'espèce la plus sensible. En outre, il a été démontré que AEF0217 n’a pas d’effet sur la fonction reproduc- trice et le développement embryofoetal lorsqu’il est administré à la dose de 20 mg/kg chez le rat et le lapin. Enfin, AEF0217, même à la dose testée la plus élevée (2 756,85 mg/kg), n'a présenté aucune activité génotoxique telle qu’évaluée in vivo dans le test du micro- noyau. 5.2.3.2.5. Sécurité Clinique et pharmacocinétique chez les volontaires sains Aelis Farma a terminé au troisième trimestre 2022 le programme de Phase 1 chez des volontaires sains avec AEF0217. Ce programme clinique est composé d'une étude monocentrique contenant trois parties distinctes qui inclut un total de 64 sujets. La première partie est une étude en double aveugle avec administration de dose ascendante unique (SAD) réalisée dans des cohortes indé- pendantes successives qui ont reçu soit un placebo, soit l'une des quatre doses de AEF0217 (0,2 mg, 0,6 mg, 2, ou 6 mg, une dose par cohorte). La deuxième partie est une étude en double aveugle avec administration de doses ascendantes multiples (MAD) effectuée dans des cohortes indépendantes successives qui ont reçu soit un placebo, soit l'une des trois doses de AEF0217 (0,6 mg, 2 mg, ou 6 mg, une dose par cohorte, une fois par jour pendant sept jours). La troisième partie est une étude croisée (cross-over) au cours de laquelle les sujets ont reçu une administration unique de AEF0217 soit à jeun, soit après un repas. Toutes ces études visaient à analyser l'inno- cuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de AEF0217. Les résultats obtenus ont montré que toutes les doses de AEF0217 étaient bien tolérées par les volontaires sains sans effet indésirable grave. Seuls 3 événements indésirables ont été attribués à AEF0217. Trois cas de diarrhée de faible intensité, ont été observés au cours du programme complet. De plus, aucun changement clinique notable dans les tests biologiques de routine, les électrocardiogrammes ou les signes vitaux n’a été observé. De même, les tests psychométriques évaluant les principales dimensions psychologiques, telles que la dépression, l’anxiété, la psy- chose et les tendances suicidaires n’ont pas montré de différence significative entre AEF0217 et le placebo. Une Phase 1/2 chez les personnes atteintes du syndrome de Down a été achevée au quatrième trimestre 2024. Dans cette étude, 19 participants atteints du syndrome de Down ont été exposés à 0,2 mg/jour de AEF0217 pendant 28 jours. AEF0217 a été bien toléré et aucun problème 98 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 d'innocuité n'a été observé. Les effets indésirables étaient similaires dans les groupes placebo et AEF0217. La plupart des effets indésirables observés étaient de gravité légère et considérés comme n'étant pas reliés au traitement. Aucun effet indésirable grave ou sévère n'a été observé et aucun arrêt du traitement n'a été constaté en raison d'effets indésirables. Le profil pharmacocinétique de AEF0217 dans les trois études de Phase 1 chez le volontaire sain s’est également avéré favorable et, comme attendu, se caractérise par une très bonne absorption plasmatique, une linéarité entre les doses et une longue demi-vie. L’étude de l’effet alimentaire a indiqué une augmentation de l’absorption de AEF0217 lorsqu’il est administré avec de la nourriture. Dans l’essai clinique de Phase 1/2, AEF0217 a également montré un profil pharmacocinétique favorable avec une exposition plasmatique en moyenne légèrement plus élevée chez les per- sonnes avec une trisomie 21 que chez les volontaires sains. 5.2.3.2.6. Etudes observationnelles préparatoires aux études intervention- nelles avec AEF0217 Afin de préparer la Phase 1/2 et la Phase 2 chez les personnes avec un syndrome de Down, deux études observationnelles ont été réalisées entre 2019 et 2021. • L’étude BORMATE. Cette étude, achevée en octobre 2020, a porté sur 25 sujets contrôles et 19 personnes avec une trisomie 21. Elle avait pour objectif de valider le protocole qui sera utilisé dans la Phase 2 chez les personnes avec une trisomie 21. Elle a plus précisé- ment évalué : 1. L’acceptation par les personnes des visites programmées et des instru- ments utilisés pour évaluer les performances cognitives (NIH toolbox et test non-verbal de la mémoire de travail) ; 2. La variabilité des performances du critère principal de jugement (score composite de cognition fluide du NIH toolbox) afin d’évaluer le nombre de personnes nécessaires pour mesurer un changement cliniquement significatif des performances ; 3. La corrélation entre le test non-verbal de la mémoire de travail et le critère principal de jugement de la Phase 2 ainsi que le QI afin de mesurer le niveau de prédiction de ce mo- dèle translationnel. Les résultats de cette étude ont permis de : 1. De valider le protocole de la Phase 2 puisque tant le calendrier des visites que les évaluations réalisées ont été bien acceptés par les individus avec un syndrome de Down et leurs familles ; 2. De calculer le nombre de per- sonnes nécessaires pour révéler une amélioration cliniquement significative (au moins 32 par bras) ; 3. De démontrer une forte corrélation entre le test non-verbal de la mémoire de travail, les performances mesurées par la NIH-toolbox et le QI, confirmant le haut niveau de prédictivité de la mesure d’efficacité réalisée chez les souris transgéniques modèle de trisomie. • L’étude EEG-DS. Cette étude a porté sur 24 personnes avec un syndrome de Down et 24 contrôles, et avait pour but de valider un nouveau test d’électroencéphalographie (EEG) développé par Aelis Farma en collaboration avec le Pr. De la Torre, qui évalue spécifique- ment les paramètres EEG connus pour être modifiés par des changements dans l’activité du récepteur CB1. L’objectif spécifique était de comparer des personnes avec une trisomie 21 à une population homotopique appariée en âge et de révéler les différences potentielles dans ces paramètres EEG CB1-dépendants. Des résultats préliminaires montrent que la signature EEG observée chez les personnes avec une trisomie 21 est cohérente avec une hyperactivité du récepteur CB1 dans cette population. Certains des paramètres EEG iden- tifiés dans cette étude seront étudiés dans la Phase 1/2 qui sera réalisée chez les per- sonnes avec une trisomie 21 afin de fournir un indice potentiel d’engagement fonctionnel de la cible. 99 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.2.3.2.7. Etudes cliniques complétées et programmées avec AEF0217 dans le syndrome de Down • Phase 1/2. Ce programme clinique a démarré avec une Phase 1/2 en dose unique répétée (une fois par jour pendant 28 jours) terminée au 4eme trimestre 2024. Cette étude est une étude clinique randomisée en double aveugle comparant une dose de AEF0217 (0,2mg par voie orale) à un placebo après 28 jours de traitement une fois par jour chez de jeunes adultes (entre 18 et 35 ans) atteints du syndrome de Down. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de AEF0217, ce qui est particulièrement pertinent pour la population fragile atteinte du syndrome de Down. Les objectifs secondaires et ex- ploratoires visaient à étudier la pharmacocinétique et l'efficacité de AEF0217 sur les défi- ciences comportementales des jeunes adultes atteints du syndrome de Down. 29 jeunes adultes atteints du syndrome de Down et présentant une déficience intellectuelle légère (QI de 56 à 70) à modérée (QI de 35 à 55) ont été inclus dans l'étude par les équipes du professeur de la Torre Fornell à l'Institut de recherche médicale de l'Hôpital del Mar (HMRIB) à Barcelone (Espagne), l'investigateur principal, et du Dr Real de Asua à l'Hôpital de la Princesa à Madrid (Espagne). Les effets du traitement par AEF0217 ont également été étudiés en fonction du génotype APOE4 (AP-OE4-positif versus APOE4-négatif). Il a été démontré que ce marqueur génétique est lié à la physiologie des endocannabinoïdes et à la susceptibilité de développer la maladie d'Alzheimer. • AEF0217 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été observé. Les effets indé- sirables étaient similaires dans les groupes placebo et AEF0217. La plupart des effets in- désirables observés étaient de gravité légère et considérés comme non reliés au traite- ment. Aucun effet indésirable grave ou sévère n'a été observé et aucun traitement n'a été interrompu en raison d'effets indésirables. AEF0217 a également démontré un profil phar- macocinétique favorable avec une exposition plasmatique en moyenne plus élevée chez les jeunes adultes atteints du syndrome de Down que chez les volontaires sains. Ces ré- sultats sont cohérents avec les études cliniques précédentes de Phase 1 menées chez des volontaires sains, dans lesquelles AEF0217 a également démontré un profil d'innocuité et de pharmacocinétique très favorable. Les principaux résultats d'efficacité concernent l'amélioration des déficiences de l'activité cérébrale et des comportements adaptatifs observés chez les personnes atteintes du syn- drome de Down traitées avec AEF0217 par rapport aux participants ayant reçu un placebo. • AEF0217 a diminué de façon significative (p<0,012) l'activité électroencéphalographique (EEG) associée à une tâche de mémoire de travail qui est plus élevée chez les jeunes adultes atteints du syndrome de Down. Cette activité EEG plus élevée chez les personnes atteintes du syndrome de Down indique une plus grande difficulté dans l'exécution de cette tâche par rapport aux témoins neurotypiques. Les effets de AEF0217 sur les déficiences comportementales des jeunes adultes atteints du syndrome de Down ont été étudiés à l'aide de la Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS), qui mesure directement les améliorations potentielles dans le fonctionnement de la vie quotidienne des personnes atteintes du syndrome de Down. AEF0217 a amélioré cinq aspects : (i) les capacités d'expression (p<0,002) ; les aptitudes à la vie quotidienne : (ii) de la sphère personnelle (p<0,003) et (iii) dans la communauté (p<0,03, chez les parti- cipants APOE4-négatifs) ; (iv) les habiletés à établir des relations interpersonnelles (p<0,01), et (v) une tendance à l'amélioration des habiletés d'écriture chez les participants APOE4-négatifs. Il est à noter que AEF0217 a semblé induire des améliorations plus im- portantes chez les participants présentant les plus grandes déficiences avant le début du traitement (p entre 0,04 et 0,003). 100 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • On peut également noter que les résultats sur le comportement adaptatif ont été observés après seulement quatre semaines de traitement, alors que les experts du domaine estiment généralement qu'il faut au moins plusieurs mois de traitement avant qu'une intervention pharmacologique soit capable de modifier le comportement adaptatif dans les troubles du développement neurologique. Phase 2 de recherche de dose. Après cette étude de Phase 1/2, Aelis Farma projette de démarrer, au second semestre 2025, une Phase 2 multicentrique, dans laquelle l’efficacité de trois doses de AEF0217 versus placebo sur l’amélioration des comportements adaptatif et la performance cognitive sera évaluée chez 180 participants porteurs d’une trisomie 21. Cette étude sera menée selon un protocole validé par l’EMA. 5.3. Principaux marchés des produits d’Aelis Farma Résumé Les CB1-SSi développés par Aelis Farma sont des modulateurs de l'activité des récepteurs CB1 qui sont impliqués dans plusieurs états pathologiques. Pour cette raison, Aelis Farma estime qu'ils peuvent fournir des options thérapeutiques adressant plusieurs marchés. Les premiers marchés visés par les composés les plus avancés du pipeline d'Aelis Farma sont les suivants : Marché des troubles liés au cannabis (AEF0117). Un traitement capable de contrecarrer les effets néfastes du cannabis est hautement nécessaire étant donné l'expansion quasi épidémique de la consommation de cette drogue. Dans l'UE, au RU aux États-Unis, au Canada et en Australie, près de 23 millions de personnes (Tableau 2, voir Section 5.3.1.3.2) ont reçu un diagnostic d’addiction au cannabis (CUD dans le DSM-5) et, avec 0,9 million de visites par an en 2023 aux États-Unis, le nombre de visites aux urgences dues au cannabis est aujourd’hui supérieur à celui dues à l’héroïne, au fentanyl et aux opioïdes analgésiques. On estime également que dans l'UE et aux États-Unis, environ 250.000 personnes par an développent une psychose induite par le cannabis. La consom- mation excessive de cannabis parait avoir non seulement des effets négatifs sur la santé, mais aussi sur l’insertion sociale avec une augmentation du risque d'abandon scolaire et de chômage. Marché des déficits cognitifs dans le syndrome de Down (AEF0217). Il existe une forte demande pour un traitement des déficits cognitifs dans le syndrome de Down qui reste le principal besoin médical non satisfait dans cette population. Les déficits cognitifs rendent les personnes avec un syndrome de Down très dépendantes de leur environnement, ce qui représente une contrainte importante pour la personne, sa famille et la société. Dans les principales économies occidentales et au Japon, on estime à environ 0,85 million le nombre de personnes avec un syndrome de Down (Tableau 3 voir section 5.3.2.1). La prévalence de cette condition génétique est de plus en augmentation à cause de l'augmen- tation de l'âge maternel, le principal facteur de risque identifié pour le syndrome de Down, et de l'espérance de vie de la population avec une trisomie 21 (d'une médiane de 4 ans en 1950 à 58 ans en 2010). 5.3.1. Marché des troubles liés au cannabis La première indication pour laquelle AEF0117 est développée est le trouble de l'usage du cannabis (CUD), qui est la définition de l’addiction au cannabis dans le DSM-5 (2013). Le CUD fait partie des troubles reliés au cannabis qui comprennent également divers types de toxicités induites par cette drogue nécessitant dans de nombreux cas l’admission aux urgences. 101 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.3.1.1. Prévalence de la consommation de cannabis La consommation de cannabis est en augmentation (SAMSHA, 2024 ; Hasin et al., 2015) et va probablement augmenter ultérieurement avec la légalisation de l'usage récréatif et médical du can- nabis dans les pays occidentaux (Cerdá et al., 2012). La prévalence de la consommation de cette drogue est proche de 40 % aux États-Unis pour les individus âgés de 18 à 25 ans (SAMSHA, 2024). On estime qu’environ 1 personne sur 6 qui consomme du cannabis à l'adolescence déve- loppera un CUD, cette proportion peut aller jusqu’à 30% chez ceux qui fument de la marijuana au cours de l'année écoulée (Hall et al., 2009, SAMSHA, 2024). La population des consommateurs de cannabis au cours de l'année écoulée a plus que doublé au cours des 20 dernières années aux États-Unis, atteignant 61.8 millions d'individus en 2023 (Figure 13; SAMSHA, 2024) correspondant à une augmentation de 15% par rapport à l’année précédente. FIGURE 13. ÉVOLUTION AU FIL DES ANS DU NOMBRE DE CONSOMMATEURS DE CANNABIS ET DES ADMISSIONS AUX URGENCES LIEES AU CANNABIS Source. Graphique de gauche : SAMHSA, 2021, 2022 et 2024; Graphique de droite: DAWN, 2013 & 2024; CA Marijuana Impact report, 2022. 5.3.1.2. Prévalence des admissions aux urgences liées au cannabis Une forte augmentation est observée également pour l'évolution du nombre d’admissions aux ur- gences liées à la consommation de cannabis (Figure 13). En Allemagne, une évaluation à l’échelle nationale entre 2000 et 2018 a montré une augmentation progressive de 3.392 à 19.091 chez les patients hospitalisés avec des diagnostics liés à l'utilisation de cannabinoïdes (Gahr et al, 2022). Aux Etats-Unis, en 2011, il y a eu 455.668 visites liées au cannabis dans les services d'urgence américains (DAWN, 2013). Selon les données 2024 du rapport édité par le Drug Abuse Warning Network (DAWN), le nombre de visites aux urgences a presque doublé en 2023 pour atteindre 896.418 (DAWN, 2024). Des données plus spécifiques proviennent d'États américains dans lesquels le cannabis récréatif a été légalisé. Par exemple, l'analyse des bases de données des services d'urgence de l'État du Nevada (SEDDN) a montré une augmentation de plus de 700 % des admissions aux urgences associées au cannabis entre 2009 et 2017 (de 1.981 à 14.270). Une très forte augmentation des admissions aux urgences liées au cannabis a également été signalée en Californie (CA Marijuana Impact Report, 2022). 102 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Par ailleurs, les données 2023 du rapport DAWN 2024 indiquent que le cannabis a généré un nombre de visites aux urgences plus élevé (11.8 % de toutes les visites aux urgences liées à l’usage de drogue) que l'héroïne (3.14 %), les autres opioïdes (5.5 %), la cocaïne (4.7 %), le fen- tanyl (3,7%) et même au-dessus de celui de la méthamphétamine (7.2 %) (DAWN, 2024). Le fait que les admissions aux urgences liées au cannabis dépassent celles induites par les opioïdes a été également montré en Europe par une étude de l'Euro-DEN plus (2024) sur les présentations aux urgences hospitalières attribuables aux drogues dans 22 hôpitaux sentinelles en Europe. Cette étude a montré qu’en 2023, dernière année de l'enquête, sur les 6.705 cas enregistrés, les pour- centages médians étaient de 18.4 % pour le cannabis et de 3.1 % pour l'héroïne. 5.3.1.3. Population de patients cible 5.3.1.3.1. Patients atteints de troubles de l’usage du cannabis (CUD) Le Tableau 2 décrit les différents types de consommation de cannabis dans la population générale de l'UE, du Royaume-Uni, des États-Unis, du Canada et de l'Australie. Comme le montre le Tableau 2, la population totale analysée dans ces enquêtes épidémiologiques est d'environ 655 millions d'individus dont pratiquement 40 % ont consommé du cannabis au moins une fois dans leur vie et 15 % ont consommé du cannabis au cours de l'année précédant l’enquête, ce qui correspond à environ 97 millions d'individus dans ces cinq pays seulement. Dans ces pays, environ 23.1 millions d'individus (voir Tableau 2) ont été diagnostiqués comme souffrant d’une addiction au cannabis (Troubles de l’usage du cannabis, CUD), ce qui correspond à 23,8 % des consommateurs de cannabis au cours de l'année écoulée et porte la prévalence mondiale du CUD à 3,5 % de la population générale (Tableau 2). Environ 1,9 millions d'individus cherchent aujourd'hui un traitement pour leur consommation de cannabis. 5.3.1.3.2. Patients souffrant de psychose induite par le cannabis Certains consommateurs de cannabis vont développer une psychose induite par le cannabis (CiP, Cannabis induced Psychosis) qui est une entité nosographique séparée de la schizophrénie. L'inci- dence du CiP est estimée en Europe à environ 11/100 000 par an selon des données publiées et non publiées (Jongsma et al., 2018 ; Di Forti et al., 2019 ; Hjorthøj et al., 2021 ; données des registres danois de 2015-2017). Par exemple, l'incidence annuelle du CiP a augmenté, atteignant entre 2,6 et 5,6 personnes pour 100 000 au Danemark (2000-2016), entre 0,8 et 2,7 en Suède (2000-2016) et entre 1,8 et 3 en Norvège (2010-2015 ; Rognli et al. 2022) ou le cannabis n’est pas légalisé. Une autre étude montre des valeurs similaires, en effet selon les registres danois, l'inci- dence annuelle du CiP est passée de 2,8/100 000 années-personnes en 2006 à 6,1 pour 100 000 années-personnes en 2016 (Hjorthøj et al., 2021). Enfin en Allemagne, pour 2018, 21 % des cas de patients avec des diagnostics liés à l'utilisation de cannabinoïdes présentent des troubles psy- chotiques (Gahr et al., 2021). Cette incidence croissante s'explique par l'augmentation du nombre de CUD, des critères de diagnostic plus spécifiques et l'augmentation de la teneur en THC dans le cannabis. En effet, une corrélation existe entre la puissance du cannabis et l'incidence des CiP (Di Forti et al., 2015 ; Di Forti et al., 2019). Au total, l'incidence du CiP est estimée à environ 50.000 par an Europe. Aux États-Unis, 0,9 million d’admissions aux urgences étaient liées au cannabis en 2023 (DAWN, 2024) et cette incidence est en augmentation (Grewal et George, 2017 ; Wang et al., 2017 ; Ro- berts, 2019). Un examen rétrospectif, rapporté par l'Association des hôpitaux du Colorado sur les visites à l'hôpital et aux urgences avec des codes de facturation liés à la marijuana (Wang et al., 103 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 2017 ; Roberts, 2019) entre 2000 et 2015, a montré que la prévalence de la maladie mentale était cinq fois plus élevée pour les admissions aux urgences et neuf fois plus élevée pour les admissions à l'hôpital pour les personnes avec des codes de facturation liés à la marijuana par rapport à celles sans (Wang et al., 2017 ; Roberts, 2019). Cependant, il n'existe pas d'estimations précises du nombre d’admissions aux urgences et d'ad- missions à l'hôpital causées par la CiP aux États-Unis. Dans l'UE (EMCDDA, 2020) environ 29 % des admissions aux urgences sont dues à la psychose (15 %) ou à des symptômes reliés comme les hallucinations (14 %). En utilisant une estimation prudente, on peut supposer que quelque 20% des admissions aux urgences aux États-Unis sont liées à la CiP, ce qui suggère une population de patients atteints de CiP de plus de 200 000 personnes aux États-Unis. TABLEAU 2 - PREVALENCE DE CUD DANS LA POPULATION GENERALE Pays / Région Population étudiée N Consomma- tion au cours de la vie N Consomma- tion au cours de l'année écoulée N Patients CUD N % Patients en demande de traitement N % % 85 400 29.9% 22 800 8.0% UE 286 200 33 400 92 62 1 598 0.5% 10 071 30.3% 2 272 6.8% R.-U 133 529 47.1% 61 816 21.8% 19 164 6,8% Etats-Unis Canada 283 458 30 572 21 560 1 644 72 19 627 64.2% 7 949 26.0% 2 079 6.8% 8 800 40.6% 2 500 11.5% 282 1.2 % Australie 26 257 427 39.3% 97 337 14.9% 23 123 3.5% Total 655 190 1896 N = nombre d’individus exprimés en milliers ; %= prévalence exprimée en % de la population générale étudiée ; Pour le Canada le pourcentage des États-Unis (6,8 %) est utilisé pour estimer le nombre de patients CUD dans ce pays. En Australie, le nombre de patients considérés comme CUD correspond aux personnes âgées de 14 ans et plus ayant récemment consommé une drogue illicite et n’ont pas pu arrêter ou diminuer alors qu’elles le souhaitaient. L’âge de la population étudiée était de : UE 15+, R.-U 16+ (18+ pour les patients de- mandeurs d’un traitement), États-Unis 12+, Canada 16+ et Australie 14+ ans. Les sources des données du tableau sont : UE (2024) https://www.euda.europa.eu/data/stats2024_en; Manthey et al., Lancet Reg. Health- Eur, 2021; R.-U (2024) https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/crimeandjustice/ar- ticles/drugmisuseinenglandandwales/yearendingmarch2024; https://www.gov.uk/government/statistics/subs- tance-misuse-treatment-for-adults-statistics-2023-to-2024/adult-substance-misuse-treatment-statistics-2023- to-2024-report; États-Unis (2024) https://www.samhsa.gov/data/report/2022-nsduh-detailed-tables; Canada (2023) https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medication/cannabis/research-data/canadian- cannabis-survey-2023-summary.html; Australie (2023) https://www.aihw.gov.au/reports/illicit-use-of-drugs/na- tional-drug-strategy-household-survey/contents/about https://www.aihw.gov.au/reports/illicit-use-of-drugs/na- tional-drug-strategy-household-survey/data 104 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.3.2. Marché des déficits cognitifs dans le syndrome de Down 5.3.2.1. Prévalence du syndrome de Down Les études les plus fiables sur l'épidémiologie du syndrome de Down sont probablement celles publiées par de Graaf et ses collaborateurs pour les États-Unis (de Graaf et al., 2017 ; de Graaf et al., 2024). Ces études montrent une nette augmentation de la prévalence des individus avec un syndrome de Down aux États-Unis, qui a été multipliée par quatre entre 1950 et 2016 (Figure 14). Et cette prévalence est considérée encore en augmentation par certaines études de marché (Del- veInsight, 2020). FIGURE 14. EVOLUTION DE LA PREVALENCE DU SYNDROME DE DOWN Source. Graphique de gauche : de Graff et al., 2017 et de Graff et al., 2022a; Graphique de droite : Tableau 3. Trois facteurs majeurs ont contrebalancé l'effet d’atténuation qu'auraient pu avoir les tests de dé- pistage prénatal de cette condition génétique et contribué à l'augmentation de la prévalence ob- servée : • Augmentation de l'espérance de vie des personnes avec un syndrome de Down. Grâce à un meilleur traitement des affections cardiovasculaires, endocrinologiques et gas- tro-intestinales associées au syndrome de Down, l'espérance de vie de cette population a largement augmenté au fil des ans. Les taux moyen et médian d'espérance de vie sont passés d'environ 26 ans (moyenne) et 4 ans (médiane) en 1950 à 53 ans (moyenne) et 58 ans (médiane) en 2010 (Figure 15). • Augmentation du nombre de grossesses tardives. Les grossesses tardives sont un facteur de risque important pour le syndrome de Down. Ainsi, une étude réalisée dans 10 États des États-Unis a estimé que la prévalence du syndrome de Down était de 7,8 pour 10.000 naissances chez les mères de moins de 35 ans et de 38,6 pour 10.000 chez les mères de 35 ans ou plus (Shin et al, 2009). L'âge de la mère a donc joué un rôle important dans l'augmentation de la prévalence du syndrome de Down, puisque le nombre de mères de 35 ans et plus a été multiplié par 6 entre 1970 et 2021 (Figure 15). • Les croyances religieuses et culturelles. Les forts mouvements anti-avortement dans certains pays ont atténué l'impact du dépistage prénatal sur la diminution de la prévalence du syndrome de Down. 105 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 FIGURE 15. EVOLUTION AU FIL DES ANS DE L’ESPERANCE DE VIE DANS LE SYNDROME DE DOWN ET DE L’AGE MATERNEL Source. Graphique de gauche : de Graaf et al., 2017 ; Graphique de droite : CDC/NCHS, National Vital Statistics System Dans leur étude de 2024, de Graaf et ses collaborateurs ont estimé pour les États-Unis une popu- lation totale de 220,186 individus avec un syndrome de Down, avec une prévalence de 6,7 pour 10.000 (de Graaf et al., 2024, Tableau 3). Ces auteurs ont également publié plus récemment (2021) une étude sur la prévalence des individus avec un syndrome de Down dans les pays européens qu'ils estiment en 2015 équivalente à 419.000 personnes (Tableau 3) avec une prévalence globale pour l'Europe de 5,7 individus pour 10.000. Il convient de noter que la prévalence varie considéra- blement d'un pays européen à l'autre, la prévalence la plus élevée étant celle de l'Irlande (près de 14 pour 10.000) et la plus faible celle de la République Tchèque (2,8 pour 10.000). Au Canada, la Société canadienne du syndrome de Down (SCSD) estime que le syndrome de Down est l'anomalie chromosomique congénitale la plus fréquente dans le pays. En 2015, environ 1 bébé sur 781 est né avec le syndrome de Down et 45.000 Canadiens vivent avec un syndrome de Down. De Graaf et ses collaborateurs ont aussi récemment publié une étude sur la population avec un syndrome de Down en Australie (de Graaf et al., 2022b). Ces auteurs ont estimé que la prévalence du syndrome de Down était de 5,2 pour 10.000 habitants et qu'il y avait 13.426 personnes avec un syndrome de Down vivant en Australie en 2020. Au Japon, les naissances vivantes de nouveau-nés avec une trisomie 21 ont été estimées à envi- ron 2.200 par an en 2016, avec une prévalence de naissance vivante avec une trisomie 21 d'envi- ron 20-22 pour 10.000 individus (Sazaki et Sago, 2019). Cette valeur est pratiquement le double de celle observée dans d'autres pays. En Europe, entre 2011 et 2015, la prévalence du syndrome de Down à la naissance a été estimée à 10,1 pour 10.000 (de Graaf et al., 2021) et entre 2006 et 2010 à 12,6 pour 10.000 aux États-Unis (de Graaf et al., 2015). Sazaki et Sago, 2019 expliquent cette prévalence plus élevée des naissances vivantes avec une trisomie 21 au Japon par le faible taux de tests génétiques prénataux dans le pays (seulement 6 % en 2016). La seule estimation disponible du nombre d'individus avec un syndrome de Down au Japon est celle d'une étude de DelveInsight (DelveInsight, 2020) qui estime que cette population représente environ 150.000 in- dividus. Sur la base des données ci-dessus, la Société estime que la population totale avec un syndrome de Down aux États-Unis, en Europe, en Australie, au Canada et au Japon s'élève à au moins 850.000 individus (Tableau 3). 106 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 3 - ESTIMATION DU NOMBRE DE PERSONNES AVEC UN SYNDROME DE DOWN Pays / Région Année Personnes avec un syndrome de Down (n) Prévalence du syndrome de Down (pour 10,000) Source États-Unis Europe 2018 2015 2020 220,186 419 000 13 426 6,7 5,7 5,2 de Graaf et al., 2024 de Graaf et al., 2021 de Graaf et al., 2022b Australie Rapport annuel de 2015 de la Société canadienne du syndrome de Down Canada 2015 2017 45 000 13,1 12 Japon 152 698 850,310 DelveInsight 2020 Total * Estimée sur la population canadienne totale en 2015=35.7 millions, Source : Statistique Canada, (https://www150.statcan.gc.ca/), Tableau 17-10-0005-01 5.4. Evènements importants dans le développement des activités de l’émetteur 2013 Création d'Aelis Farma pour développer les CB1-SSi et les amener sur le marché. Aelis Farma est créée fin 2013 et est opérationnelle début 2014 à la suite d’un investissement d’environ 200.000 euros par ses fondateurs et 1,3 million d’euros d'investisseurs d'amorçage (Tour A). La science sous-tendant la création de la Société est basée sur la découverte par le groupe de recherche de Pier Vincenzo Piazza au Neurocentre Magendie de l'INSERM à Bordeaux de l'inhi- bition spécifique de certaines voies de signalisation du récepteur CB1 par la prégnénolone (2005- 2008), et sur le développement d'une première bibliothèque de dérivés de la prégnénolone non métabolisables (2009-2013) qui donneront naissance aux CB1-SSi. Aelis Farma obtient de l'INSERM une licence exclusive pour les deux brevets protégeant les dérivés de la prégnénolone. Aelis Farma obtient une licence mondiale exclusive pour tous usages, avec droit de sous-licence des deux brevets protégeant les dérivés non métabolisés de la prégnénolone déposés par l'INSERM en 2011-2012. 2014-2015 Publication dans la revue Science des effets de la prégnénolone sur le récepteur CB1. Cet article du groupe du Dr Piazza (Vallée et al. 2014) décrit le nouveau mécanisme de régulation médié par la prégnénolone qui semble protéger le cerveau d'une activation excessive du récep- teur CB1 par une inhibition spécifique de certaines voies de signalisation de ce récepteur. Identification et sélection de la première génération de CB1-SSi. Aelis Farma identifie un squelette chimique spécifique qui rend les dérivés de la prégnénolone très sélectifs, non toxiques in vitro et facilement formulables. 107 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Aelis Farma obtient 2,8 millions d'euros de financements non dilutifs. Aelis Farma reçoit plusieurs subventions et prêts non remboursables de plusieurs institutions françaises (Bpifrance, Région Nouvelle-Aquitaine, MILDECA, projet Brain de l'Université de Bordeaux). AEF0117 est sélectionné comme premier CB1-SSi candidat-médicament et Aelis Farma ef- fectue le développement préclinique de ce composé. AEF0117 complète avec succès les études précliniques nécessaires à la demande d'autorisation de première administration à l’homme, montrant des caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excré- tion et Toxicité) favorables. La découverte des CB1-SSi est reconnue par de prestigieux prix scientifiques français. Pier Vincenzo Piazza reçoit en 2015 le Grand Prix de l'INSERM et le Grand Prix de Neurologie de l'Académie des Sciences (voir Annexe aux références), deux des prix scientifiques les plus pres- tigieux en France, pour sa contribution à la compréhension des pathologies comportementales et la découverte des CB1-SSi. 2016 Approbation de l’IND par la FDA pour AEF0117. Aelis Farma obtient de la FDA le statut de Investigational New Drug (IND) pour AEF0117 qui permet de démarrer le développement clinique de ce composé dans les troubles de l'usage du cannabis (CUD). Aelis Farma obtient une subvention du NIH-NIDA américain (3,3 millions de dollars). Aelis Farma, en collaboration avec le Pr. Haney de l'Université de Columbia (New York, USA), obtient une subvention de 3,3 millions de dollars du NIH-NIDA (programme Alliance stratégique) pour soutenir les premières phases du développement clinique de AEF0117 : Phase 1, SAD (étude AEF0117-101) ; Phase 1, MAD (étude AEF0117-102) et Phase 2a (étude AEF0117-201). 2016-2018 Aelis Farma découvre les propriétés de AEF0217 comme traitement potentiel des troubles cognitifs. Un nouveau test comportemental permettant d'étudier la mémoire de travail chez des personnes avec une trisomie 21 et chez des souris transgéniques modèle de trisomie avec la même procédure est validé, et une forte preuve de l'efficacité préclinique de AEF0217 est obte- nue. Aelis Farma synthétise une nouvelle bibliothèque de CB1-SSi. Ces composés sont basés sur les CB1-SSi précédents mais présentent une diversité chimique et fonctionnelle accrue. 2017 Aelis Farma réalise un tour de table B (8,3 millions d’euros). Bpifrance, Irdi-Soridec gestion, Inserm Transfert initiative, ACI et NACO (fonds de la Région Nouvelle-Aquitaine) participent à ce tour de table. Pier Vincenzo Piazza devient le Président d'Aelis Farma. Le Dr Piazza quitte son poste de directeur du Neurocentre Magendie de l'INSERM à Bordeaux et devient le Président à plein temps d'Aelis Farma. 2018 Aelis Farma dépose un brevet de méthode d'utilisation pour AEF0117. Ce brevet protège l'utilisation de AEF0117 pour le traitement des troubles liés au cannabis, renforçant ainsi la pro- tection de AEF0117 fournie par le brevet de matière. AEF0117 complète avec succès le programme de Phase 1 chez des volontaires sains. Ce programme comprend des études à dose unique ascendante (SAD) et à doses multiples 108 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ascendantes (MAD). Les résultats de ces études cliniques démontrent que AEF0117 est bien toléré et présente des profils d'innocuité et de pharmacocinétique favorables. Aelis Farma dépose un brevet de méthode d'utilisation pour AEF0217. Ce brevet protège l'utilisation de AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs et en particulier le syndrome de Down, le syndrome de l’X fragile et les troubles cognitifs liés au vieillissement, renforçant ainsi la protection de AEF0217 fournie par le brevet de composition. 2019 Aelis Farma réalise une extension du financement du tour B-2017 (2,8 millions d’euros). La Région Nouvelle-Aquitaine est l'investisseur principal de ce tour de table dans Aelis Farma. Ce tour de financement est réalisé pour financer les études précliniques permettant de déposer une demande d’autorisation d’administration à l’homme pour AEF0217. 2019-2020 Aelis Farma initie et complète l'étude de Phase 2a avec AEF0117 dans les troubles de l’usage du cannabis. Cette étude est réalisée sur des volontaires de recherche souffrant de troubles de l'usage du cannabis (CUD) dans le service du Pr. Margaret Haney de l'Université de Columbia (New York, USA). AEF0117 démontre une efficacité significative dans la réduction de l'impact du cannabis sur le cerveau, tel que mesurée par les effets subjectifs du cannabis, et dans la motivation à consommer du cannabis, telle que mesurée par l'auto-administration de cannabis. 2020 Anders Gersel Pedersen rejoint Aelis Farma en tant que Président du Conseil d'Adminis- tration. En tant qu'ancien vice-président exécutif pour la recherche et le développement chez Lundbeck et précédemment directeur de l'oncologie clinique chez Eli Lily, le Dr Gersel Pedersen renforce le Conseil d’Administration avec une vision stratégique du développement clinique et industriel. Aelis Farma sélectionne plusieurs nouvelles molécules dans la bibliothèque de nouveaux CB1-SSi. Cette première sélection contient des composés qui semblent sélectifs et non-neuro- toxiques in vitro. 2021 Janvier. Aelis Farma obtient une subvention Horizon 2020 de la Commission européenne de 6 millions d'euros (projet ICOD) pour AEF0217. Cette subvention est obtenue en collabo- ration avec cinq centres cliniques européens et finance le développement clinique de AEF0217 dans le syndrome de Down. Aelis Farma sera le sponsor de ces études et le Prof. Rafael de La Torre l’investigateur principal. Avril. Réunion post-Phase 2 avec la FDA pour AEF0117. Cette réunion a permis de valider le développement global de AEF0117 pour le traitement des troubles de l'usage du cannabis (CUD). En particulier, le protocole de la Phase 2b et les développements non-cliniques et cliniques com- plémentaires nécessaires pour préparer le composé pour la Phase 3 sont discutés et validés par la FDA. Juin. Aelis Farma et Indivior PLC, signent un accord d'option de licence pour le dévelop- pement de AEF0117. L'accord d'option de licence avec Indivior PLC, le spécialiste biopharma- ceutique leader dans le traitement des addictions, permettra le financement complet du pro- gramme de développement de AEF0117 dans le domaine des troubles liés au cannabis et fournit un partenaire idéal pour la commercialisation potentielle de AEF0117. 109 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Septembre. L'Agence Espagnole du médicament (AEMPS) a approuvé le programme de Phase 1 chez des volontaires sains avec AEF0217. Ce programme de Phase 1 sponsorisé par Aelis Farma sera réalisé à l'IMIM de Barcelone avec le Prof. Rafael de la Torre comme in- vestigateur principal. Ce programme clinique comprend trois parties : une étude testant diffé- rentes Doses Ascendantes Uniques (SAD), une étude testant des Doses Ascendantes Multiples (MAD) et une étude évaluant l'effet des aliments sur l'absorption de AEF0217. Octobre. AEF0217 est administré pour la première fois chez l'homme. Cette première admi- nistration AEF0217 à des volontaires sains à l'IMIM de Barcelone marque le début du programme de Phase 1 de AEF0217 approuvé par l'AEMPS en septembre. Les deux premières cohortes ont été complétées avec succès et AEF0217 montre des caractéristiques de tolérabilité et de phar- macocinétique favorables. Novembre. Aelis Farma et l'Université de Columbia obtiennent une deuxième subvention NIH-NIDA (4,5 millions de dollars) pour AEF0117. Cette subvention obtenue en collaboration avec les Professeurs Frances Levin et Margaret Haney de l'Université de Columbia (New York, US) soutiendra la deuxième phase de développement de AEF0117 qui comprend une étude de Phase 2b sur les troubles de l'usage du cannabis et des études cliniques et non-cliniques com- plémentaires contribuant à préparer le composé pour la Phase 3. Toutes les études seront spon- sorisées par Aelis Farma. 2022 Février. Aelis Farma s’introduit en bourse sur Euronext et lève un total de €25,45 M. L’in- troduction en bourse de la Société sur le marché Euronext est une évolution majeure et un ac- complissement dans le développement d’Aelis Farma. Le Dr. Pier Vincenzo Piazza est nommé Directeur Général de la Société et le Dr. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Admi- nistration. Juin. AEF0117 : Inclusion du 1er patient dans l’étude de Phase 2b avec AEF0117 pour le traitement des troubles liés à la consommation excessive du cannabis. Les résultats de cette large étude (333 patients) multicentrique (11 sites cliniques) menée aux Etats-Unis contre placebo sont attendus mi-2024. Ils pourraient déclencher l’exercice de l’option de licence par Indivior PLC et le paiement de 100 millions de dollars de frais de licence à Aelis Farma. Novembre. AEF0217 : Résultats positifs des études de sécurité et de pharmacocinétique (programme de Phase 1) chez des volontaires sains avec AEF0217, le second candidat- médicament de la Société conçu pour traiter les déficits cognitifs. Les études de Phase 1 chez les volontaires sains ont montré que AEF0217 est bien toléré, sans effets secondaires sé- rieux et possède un profil pharmacocinétique favorable. Décembre. AEF0217 : Démarrage d’une étude de Phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21 (syndrome de Down) avec AEF0217. Le but majeur de cette Phase 1/2 est d’éva- luer la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de AEF0217 chez les participants avec une trisomie 21 (syndrome de Down). Cette étude pourrait aussi fournir les premières indications d’activité de ce candidat-médicament. La fin de cette étude est prévue pour le 1er e trimestre 2024. 2023 Juin. AEF0117 : Résultats positifs du comité Independent (DSMB) qui a évalué la sécurité de AEF0117 sur les 115 premiers patients traités au cours de l’étude de Phase 2b. Ces résultats ont permis la poursuite de l’étude sans modification confirmant la bonne tolérabilité de AEF0117. Octobre. AEF0217 : Ouverture de deux centres cliniques supplémentaires pour la Phase 1/2 de AEF0217. Ces ouvertures ont généré un certain retard dans l’exécution de cette 110 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 étude (la fin du recrutement est prévue au 1er trimestre 2024) mais, elles permettront d’obtenir des résultats plus solides. Novembre. AEF0117 : Achèvement avec succès des études non cliniques règlementaires nécessaires à l’entrée en Phase 3. Ces études ont confirmé le très bon profil de sécurité de AEF0117 chez l’animal avec un index thérapeutique >13 000. Décembre. AEF0117 : Fin du recrutement des 333 patients de la Phase 2b dans l’addiction au cannabis. Les premiers résultats de cette étude sont prévus pour mi-2024. 2024 En mai, Aelis Farma étend sa plateforme de criblage en déménageant dans des installations indépendantes de pointe (200 m2) au sein de l'IECB (Institut Européen de Chimie et de Biologie) à Pessac (Bordeaux), pour accélérer son processus de découverte de médicaments. Grâce à ces capacités accrues, Aelis Farma sera en mesure de mener des recherches approfondies, de découvrir de nouvelles entités moléculaires prometteuses et d'identifier leur mécanisme d'action pour le traitement de diverses maladies. Août. Levée de fonds de 4,5 millions d'euros. Ces fonds seront consacrés à l’expansion du portefeuille de recherche d'Aelis Farma et au développement de composés ciblant l'obésité et les maladies métaboliques associées. Septembre. AEF0117 : Résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b pour le traitement des troubles liés à la consommation excessive du cannabis. Bien que le critère principal (proportion de patients qui ne consomment pas de cannabis plus d'un jour par semaine) n'ait pas été atteint, le composé a permis de réduire le nombre de jours de consommation hebdomadaire, s’est révélé sûr et bien toléré, sans présenter les effets secondaires caractéristiques des antago- nistes du CB1. Novembre. AEF0217 : Publication des résultats positifs de la Phase 1/2 chez les personnes atteintes du syndrome de Down. Le composé semble bien absorbé et bien toléré, et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. De plus, même après seulement 28 jours de traitement, AEF0217 (0,2 mg/jour pendant 28 jours), a induit une amélioration statistiquement significative de l'activité cérébrale et des comportements adaptatifs. 2025 Mars. AEF0117 : Publication des analyses finales de la Phase 2b pour le traitement des troubles liés à la consommation excessive du cannabis. Après la publication des résultats préliminaires de cette étude en septembre 2024, les analyses finales ont été publiées en mars 2025, montrant que AEF0117 réduit l'utilisation de cannabis en particulier chez les patients avec une forte motivation à arrêter la consommation. L'efficacité démontrée des modèles animaux aux essais cliniques fournit une validation scientifique solide pour les CB1-SSi, la classe pharmacolo- gique innovante développée par Aelis Farma. AEF0117 est également bien toléré, n'induit au- cune idée suicidaire et semble avoir des effets bénéfiques sur l'anxiété et la dépression - qui sont négativement impactées par les antagonistes du récepteur CB1. Ces nouveaux résultats serviront de base pour engager de nouvelles discussions de partenariat permettant de faire progresser le développement de AEF0117. 111 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.5. Stratégie et objectifs de l’émetteur 5.5.1. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0117 AEF0117, le composé le plus avancé d'Aelis Farma, a été optimisé pour le traitement des effets néfastes de la consommation excessive de cannabis. Il a terminé avec des résultats positifs une étude clinique de Phase 2a chez des volontaires de recherche souffrant de troubles de l'usage du cannabis et une étude multicentrique de Phase 2b chez des patients en quête de traitement. Bien que AEF0117 ait démontré une augmentation non statistiquement significative de la propor- tion de patients ayant atteint le critère d'évaluation primaire (proportion de patients ne consommant pas de cannabis plus d'un jour par semaine), le composé a diminué de façon statistiquement si- gnificative la consommation de cannabis ainsi que la quantité de cannabis consommée par jour chez les participants avec une forte motivation à arrêter de fumer au démarrage du traitement. Ces données montrent que AEF0117 est efficace pour réduire la consommation de cannabis et pourrait représenter un traitement potentiel e du CUD chez les patients avec une forte motivation pour arrêter de fumer. L'accord d'option de licence exclusive (signé en juin 2021), et l’accord d’une nouvelle collaboration (Novembre 2021) avec Indivior PLC, un leader mondial dans le domaine du traitement des addic- tions (voir Section 20 - Contrats importants) ont permis de combiner l'expertise d'Aelis Farma dans le domaine des cannabinoïdes et du CB1 avec celle d'Indivior PLC dans le traitement des dépen- dances. Dans le cadre de cet accord, Indivior PLC a payé des frais d'option de 30 millions de dollars pour acquérir le droit exclusif d'acquérir une licence exclusive sur AEF0117 pour le traitement des troubles liés au cannabis et d'autres types de dépendances. Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars ainsi que des paiements conditionnels en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commer- ciales jusqu’à 340 millions de dollars et, des redevances entre 12 % et 20 % sur les ventes de AEF0117. Selon les termes de l'accord, Aelis Farma contrôlera les opérations jusqu'à la fin du programme de Phase 2. À la suite de la publication des résultats préliminaires de l'étude en septembre 2024, Indivior PLC a indiqué qu'il n’avait pas l’intention d'exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence globale sur AEF0117. Aelis Farma recherchera des nouvelles formes de partenariats pour faire avancer le développement de AEF0117. 5.5.2. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0217 La cible clinique de AEF0217 est le traitement des troubles cognitifs. Après les résultats positifs de la Phase 1/2 dans le syndrome de Down, l'objectif stratégique d'Aelis Farma pour AEF0217 est de trouver un partenaire pour élargir les indications dans lesquelles AEF0217 pourrait être utilisé. Dans des études précliniques, AEF0217 s'est avéré efficace pour réduire les déficits cognitifs as- sociés au vieillissement ou à certaines formes d'autisme. Stratégie et objectifs spécifiques pour les nouveaux CB1-SSi Aelis Farma crible et développe activement sa bibliothèque de nouveaux CB1-SSi et a sélectionné plusieurs candidats validés qui ont des effets fonctionnels distincts de ceux d'AEF0117 et d'AEF0217. 112 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La Société a introduit plusieurs composés en phase précoce de développement, avec comme pre- mière cible le traitement de l'obésité et des désordres métaboliques associés. Cette indication, compte tenu du fort intérêt du marché, constitue un levier clé de création de valeur. 5.5.3. Stratégie Générale : maintenir le leadership mondial de la Société dans le domaine de la pharmacologie des inhibi- teurs spécifiques de la signalisation Avec la découverte d'inhibiteurs spécifiques de la signalisation, Aelis Farma a ouvert un nouveau domaine de la pharmacologie clinique. La Société vise à maintenir et à étendre son leadership dans ce domaine par les stratégies clés suivantes : • Continuer de développer des inhibiteurs spécifiques de la signalisation CB1. A cet effet, la Société a l'intention de continuer à élargir sa bibliothèque de CB1-SSi et de colla- borer davantage avec des groupes universitaires impliqués dans le développement de nou- veaux médicaments ciblant le CB1 afin d'évaluer la possibilité d'acquérir de nouvelles enti- tés moléculaires avec un mécanisme d'action innovant à un stade précoce de développe- ment. • Elargir la cible moléculaire des inhibiteurs spécifiques de la signalisation. Les candi- dats-médicaments d'Aelis Farma ciblent actuellement de manière sélective le récepteur CB1. Cependant, l'expérience et les connaissances acquises dans ce domaine spécifique offrent à Aelis Farma un savoir-faire unique pour essayer de développer d'autres inhibiteurs spécifiques de signalisation pour les récepteurs du système nerveux central qui sont des cibles majeures pour le développement de médicaments. 5.5.4. Stratégie de financement et allocation des ressources La Société dispose aujourd’hui de ressources financières nécessaires pour réaliser la Phase 2b de AEF0217 dans le syndrome de Down et poursuivre le développement précoce et la preuve de concept préclinique du nouveau CB1-SSi ciblant l'obésité et les troubles métaboliques associés. Les fonds nécessaires à la réalisation d'une nouvelle Phase 2 pour AEF0117, après une rencontre avec la FDA, doivent être trouvés (Fig.16). FIGURE 16. PLAN DE DEVELOPPEMENT ET FLUX D'ANNONCES Des modifications ont été apportées au calendrier contenu dans le Document d’Enregistrement approuvé le 14 janvier 2022 par l’AMF. 113 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Concernant AEF0217, la fin de l’étude de Phase 1/2 qui avaient été anticipée au 1er semestre 2023 a été déplacé à mi-2024. Ce glissement d’environ 9 mois est attribuable principalement au proces- sus d’évaluation de deux centres cliniques supplémentaires (un à Barcelone et le second à Ma- drid), ainsi qu’au dépôt d’un amendement autorisant leur ouverture, qui n’a été approuvé qu’en octobre 2023, retardant ainsi l’ouverture des deux centres. Cette modification a été mise en œuvre dans le but d’accélérer le recrutement et de renforcer les résultats obtenus, car l’étude est désor- mais multicentrique, et non plus monocentrique. Le délai entre la fin de la Phase 1/2 et le début de la Phase 2b est lié à la demande de l'EMA d'inclure des adolescents plus âgés dans l'étude de Phase 2b, ce qui implique le dépôt d’un plan d'investigation pédiatrique (PIP) complet et son ap- probation préalable avant le lancement de la Phase 2b. Concernant les nouveaux CB1-SSi un glissement d’environ 12 mois est également envisagé, du 2ème semestre 2023 initialement prévu, au 2ème semestre 2024, en raison de l’identification d’un nombre plus important de composés présentant de nouveaux effets par rapport à ceux initialement prédits, ce qui rallonge la phase de sélection. Ce programme est maintenant en cours et plusieurs composés sont entrés en phase de développement précoce et de preuve de concept. 5.6. Information sur les dépendances de l’émetteur : brevets et licences Résumé • La Société est copropriétaire et/ou licenciée exclusive de tous les brevets portant sur ses molécules. • La combinaison d’un brevet de composition et d’un brevet d’application permet une protection forte pour chacune de ses molécules. • Des brevets ont été déposés et validés dans tous les territoires pertinents pour son activité (notamment l’Europe, l’Amérique du Nord et l’Australie). Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur de l’industrie pharmaceutique. S’agissant de la gestion de l'ensemble du portefeuille et demandes de brevets, de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle, la Société s'ap- puie sur les conseils de cabinets externes spécialisés ainsi que sur des compétences internes. 5.6.1. Politique de protection de la propriété intellectuelle 5.6.1.1. Acquisition et préservation des droits de propriété intellectuelle La Société s’appuie sur le principe du secret des affaires pour les informations exclusives qui ne peuvent pas être protégées par un brevet ou pour lesquelles une protection par brevet paraît ina- daptée. Bien qu’il soit difficile de protéger les secrets des affaires, la Société prend toutes les me- sures nécessaires afin de protéger ses informations exclusives, y compris en limitant l’accès à ses locaux, en sécurisant ses systèmes d’information et en insérant une clause de confidentialité dans le contrat de travail de ses salariés. Ainsi, l’intégrité et la confidentialité de ses données, de ses secrets des affaires, de son savoir-faire et de ses informations confidentielles devraient être pré- servées. De plus, la Société conclut des accords de confidentialité avec ses stagiaires, consultants, 114 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 conseillers et éventuels partenaires tiers, afin d’interdire la divulgation de ses informations confi- dentielles. En France, conformément aux dispositions du Code de la propriété intellectuelle, toute invention brevetable réalisée par un salarié dans l'exécution soit d'un contrat de travail comportant une mis- sion inventive qui correspond à ses fonctions effectives, soit d'études et de recherches qui lui sont explicitement confiées, appartiennent à l'employeur. Les salariés de la Société travaillant en Re- cherche et Développement sont liés à la Société par un contrat de travail leur confiant une mission inventive et comprenant une clause relative à la cession des inventions développées par ces sala- riés à la Société. La Société déclare respecter les obligations légales en termes de rémunération supplémentaire des salariés inventeurs. De plus, tous les contrats avec ses prestataires de service et partenaires tiers, font l’objet d’une revue spécifique pour s’assurer que les termes contractuels relatifs à la propriété intellectuelle spécifient que toute propriété qui résulte de l’objet défini dans le contrat appartient à la Société et que tout résultat inattendu extérieur au contrat pourrait être partagé. La Société assure également une sensibilisation permanente de son personnel aux modes de protection, à l’importance et aux enjeux de la propriété intellectuelle. La Société est licenciée exclusive des quatre familles de brevets couvrant ses deux candidats- médicaments : AEF0117 et AEF0217 qu’elle en soit copropriétaire ou non. La Société est copro- priétaire des deux familles de brevets relatives aux méthodes de traitement de ses candidats-mé- dicaments (brevets d’application) : famille n°WO2019/162328 « 3beta-(4-methoxybenzyloxy)- pregn-5-en-20-one for use in the treatment of Cannabinoids-Related Disorders » et famille n°WO2020/127468 « 3-(benzyloxy)-17α-methyl-pregn-5-en-20-one for use in the treatment of Co- gnitive Disorders ». 5.6.1.2. Dépôt de brevets L’objectif de la Société est de protéger toutes ses innovations en déposant des demandes de bre- vet, lorsque cela est possible et pertinent, soutenant ainsi le développement de ses activités. La stratégie habituelle de la Société consiste à déposer des demandes initiales de brevet, connues sous le nom de dépôts prioritaires, dès que l'invention a été définie et que les résultats techniques sont suffisants pour étayer la demande de brevet. La Société dépose habituellement cette de- mande prioritaire auprès de l'Office européen des brevets qui émet un rapport de recherche détaillé et complet. Le dépôt de la demande internationale en vertu du Traité de coopération en matière de brevet (« PCT ») est ensuite fait dans la limite des 12 mois après le dépôt de la demande prioritaire. La prise de connaissance de ce rapport de recherche permet à la Société d’avoir une première connaissance de la force de sa demande prioritaire et de pouvoir compléter et/ou amender la de- mande si besoin et en fonction des nouveaux résultats générés. Ce dépôt par la voie PCT permet, 18 mois plus tard (dans la plupart des pays), d’entrer en phase nationale ou régionale, c’est-à-dire de choisir, parmi les 154 États contractants du PCT, ceux dans lesquels la Société souhaite requérir une protection. La demande de brevet entre alors dans une phase dite "nationale" ou « régionale » où chaque office national ou régional de brevets va évaluer la demande de brevet conformément à ses législations et procédures nationales/régionales. Les offices s’appuient généralement sur les résultats de la recherche réalisée par l’office où a été dé- posé le dépôt international. Conformément à la demande prioritaire, la Société dépose cette de- mande auprès de l’Office européen des brevets qui émet également, à ce stade, un rapport de recherche et une opinion écrite très complète. Selon les demandes, la Société peut décider de 115 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 déposer dans des pays non contractants du PCT, ce dépôt se faisant alors en même temps que la demande internationale. Le caractère fortement innovant de ses projets a permis à la Société d’obtenir des brevets dans de nombreuses zones géographiques, ce qui la met en position de force par rapport à d’éventuels contrefacteurs. Le portefeuille de brevets de la Société est en évolution constante et fait l’objet de revues régulières, afin d’assurer sa bonne adéquation avec les objectifs et les activités de la So- ciété, notamment en ce qui concerne les projets en développement. La Société poursuit une stratégie active pour protéger ses inventions et sa propriété intellectuelle. Pour cela, elle a, dans ses projets de développement clés, une protection forte des molécules candidats-médicaments en tant que telles et elle renforce sa propriété intellectuelle en protégeant l’application spécifique de ces molécules dans le domaine thérapeutique ou les indications théra- peutiques d’intérêt. En protégeant, de manière systématique, les molécules des candidats-médicaments développés par la Société et leurs principaux usages, la Société vise à empêcher toute exploitation commer- ciale de ses candidats-médicaments par tout tiers, dans n’importe quel domaine durant la durée de validité des brevets de composition, et de façon plus restrictive dans les applications thérapeu- tiques d’intérêt lorsque seul un brevet d’application est en vigueur. La Société veille à déposer des demandes de brevet à chaque fois que la nouveauté et l’activité inventive de ses inventions le rendent possible, que ce soit autour des produits AEF0117 et AEF0217 pour étendre et renforcer leur protection par brevet, que de ses différents projets relatifs à de futurs candidats-médicaments, ou, plus généralement, de toute invention relative au savoir- faire de la Société. 5.6.1.3. Veille juridique de propriété intellectuelle La Société surveille aussi les produits commercialisés par ses concurrents et intentera des actions en contrefaçon si de tels agissements sont de nature à violer ses droits de propriété intellectuelle et à lui causer un préjudice. Toutes les demandes de brevet et brevets de tiers, portés à la connaissance de la Société, notam- ment au cours des procédures d’examen des demandes de brevets de la Société, ont fait l’objet d’un examen scrupuleux quant à leur éventuel impact sur la brevetabilité de ses candidats-médi- caments et autres projets. Il est toutefois rappelé qu’il n’y a pas de certitude qu’une demande de brevet particulière donnera lieu à un brevet délivré, dans toute ou n’importe quelle juridiction où ce dépôt a eu lieu, ni que la délivrance d’un brevet dans une juridiction entrainera une délivrance dans d’autres juridictions. Il n’y a pas non plus de certitude que les brevets et demandes de brevet de la Société ne seront pas contestés par des tiers, sur la base d’un argument en invalidité ou d’un conflit avec les brevets de ces tiers, ni que la Société n’aura pas besoin de licences de tiers pour exploiter ses propres bre- vets. Il n’y a pas de certitude enfin que les brevets de la Société, une fois obtenus, ne feront pas l’objet de tentatives de contournement ou de violation par des tiers. Ainsi, la Société ne peut ga- rantir, de manière certaine, que la portée de la protection offerte par ses brevets sera suffisante pour la protéger contre tous tiers. Par ailleurs, les Accords de Confidentialité peuvent être violés. Dans une telle hypothèse, la Société pourrait ne recevoir qu’une indemnisation pécuniaire (dom- mages et intérêts) ne réparant pas pleinement une telle violation. Pour en savoir plus, se référer à la Section 3.3.3 « Risques liés à la propriété intellectuelle appartenant à des tiers ». 116 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.6.2. Portefeuille de brevets AEF0117 et AEF0217 sont respectivement protégés par deux types de familles de brevets. En effet, chaque candidat-médicament est protégé par un brevet de composition, puis par un brevet d’application spécifique (Figure 17). La Société a des licences exclusives mondiales avec un droit de sous licence pour toutes les fa- milles de brevets décrites en Figure 17 et elle est copropriétaire des brevets d’application (voir Section 20.1). FIGURE 17. PROTECTION PAR BREVETS DES CANDIDATS-MEDICAMENTS Les deux brevets de composition couvrant les deux candidats-médicaments de la Société ont été validés dans tous les pays dans lesquels ils avaient été déposés (Afrique du Sud, Australie, Brésil, Canada, Chili, Chine, États-Unis, Europe, Inde, Japon, Nouvelle-Zélande, Pérou et Russie). Les brevets d’application ont également été déposés et sont en cours d’examen auprès des offices de nombreux pays (Tableau 4 et Tableau 5). La stratégie de déposer à la fois des brevets de composition de matière et de méthode d’utilisation a permis à la Société de bâtir un portefeuille de brevets large qui lui confère une forte protection sur ces deux projets en développement. Les deux molécules, en tant que telles, pourront être protégées par des brevets de composition jusqu’en mai 2032 pour AEF0217 et jusqu’en novembre 2033 pour AEF0117, dans les pays où ils ont fait l’objet d’une délivrance (Tableau 4 et Tableau 5). Une protection supplémentaire pourra éventuellement être apportée par les brevets couvrant leur 117 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 application dans les domaines thérapeutiques d’intérêt, en cours d’examen, et qui pourront prolon- ger la protection jusqu’en 2039. De plus, il existe plusieurs dispositifs de prolongation de la durée de protection des brevets selon les pays, qui dépendent notamment de la date de mise sur le marché du produit objet du/des brevets. TABLEAU 4 - DETAILS DES FAMILLES DE BREVETS COUVRANT AEF0117 3-(4'-substituted)-benzyl-ether derivatives of pregnenolone 3β-(4-methoxybenzyloxy)pregn-5-en-20- one for use in the treatment of Cannabinoids-Related Disorders Numéro de publication : WO2019162328 Date de dépôt : 20/02/2019 Numéro de publication : WO2014083068 Date de dépôt : 27/11/2013 Etat à Etat à l’office Pays Numéro de dépôt Pays Numéro de dépôt l’office Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Afrique du Sud 2015/03326 Afrique du Sud Australie Brésil 2020/04602 Délivré Délivré En examen Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré En examen Délivré Délivré Délivré Délivré Australie Brésil 2013351190 112015012194-2 2 892 347 2019223049 112020017026-7 3 090 975 Canada Chili Canada Chili 2015-01438 201380062354.2 15144580 2020-2147 Chine Chine 201980013958.5 10-2020-7024076 16/968 237 Colombie États-Unis Europe Inde Corée du Sud États-Unis Etats-Unis Europe Israël 14/443 778 13795536.5 17/945 339 1087/MUMNP/2015 Délivré 19705190.7 Japon 2015-544455 MX/A/2015/006724 708086 Délivré Délivré Délivré 276697 Mexique Japon 2020-566324 MX/A/2020/008687 Nouvelle-Zé- lande Mexique Pérou 1377-2017/DIN 2015125568 Délivré Délivré Nouvelle-Zé- lande 766623 En examen Russie Russie 2020130586 HK 40043119 Délivré Délivré Hong-Kong 37 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK; MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR. ** 42 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK; MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR; BA; KH, MA; MD; ME. 118 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 5 - DETAILS DES FAMILLES DE BREVETS COUVRANT AEF0217 Antagonists of CB1 receptor 3β-(benzyloxy)-17α-methyl-pregn-5-en- 20-one for use in the treatment of Cognitive Disorders Numéro de publication : WO2012160006 Date de dépôt : 18/05/2012 Numéro de publication : WO2020127468 Date de dépôt : 18/12/2019 Etat à Etat à l’office Pays Numéro de dépôt Pays Numéro de dépôt l’office Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Afrique du Sud Australie Brésil 2013/08702 2012260955 112013029673-9 2 836 612 Afrique du Sud Australie Brésil 2021/03284 Délivré 2019409912 112021011654-0 3 118 210 Délivré En examen Délivré Canada Chili Canada 2013-03333 201280034970.2 14/118 420 Chili 2021 01458 Délivré Chine Chine 201980081303.1 10-2021-7019491 17/414 826 Délivré États-Unis Europe Inde Corée du Sud États-Unis Europe En examen En examen Délivré 12721545.7 10964/DELNP/2013 Délivré 19831675.4 Japon 2015-252341 618019 Délivré Délivré Hong-Kong Israël HK62022048985.5 284032 Délivré Nouvelle-Zé- lande Délivré Russie 2013156687 Délivré Japon 2021-534632 MX/A/2021/006904 776093 Délivré Mexique Délivré Nouvelle-Zé- lande En examen Russie 2021 117 520 Délivré 37 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK; MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR. ** 43 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK; MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR; BA; KH, MA; MD; ME; TN. La protection par brevet dure généralement 20 ans à compter de la date de dépôt du brevet. Du fait des nombreuses études nécessaires au développement préclinique et clinique préalables à l’Autorisation de Mise sur le marché d’un Médicament (« AMM »), une portion significative du temps de protection dont bénéficie une molécule donnée est, en général, déjà écoulée lorsque celle-ci obtient une AMM, notamment concernant ses premiers brevets ayant une portée large. Un dispositif particulier au domaine pharmaceutique permet de prolonger, dans certains cas, cette période de protection de base afin de compenser les délais dus au développement des produits et à leur enregistrement. Par exemple, dans les différents pays de l’Union Européenne, il est possible, au moyen d’un Certificat Complémentaire de Protection (ou « CCP »), d’obtenir jusqu’à 5 ans de protection supplémentaire sur un médicament. Ceci ne sera possible que si la durée de protection du brevet de base additionnée à celle du CCP n’excède pas 15 ans à compter de la date d’obten- tion de la première AMM. Aux États-Unis, un dispositif similaire appelé le Patent Term Extension (« PTE ») existe mais dépend de plus de variables telles que la durée des études cliniques ou l’obtention du brevet protégeant le produit. Il permet lorsque toutes les conditions sont réunies de 119 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 prolonger jusqu’à 5 ans la durée initiale du brevet, à condition que, une fois la durée restante du brevet, incluant toute protection complémentaire issue de la procédure du Patent Term Adjustment (voir ci-dessous) et la durée supplémentaire de protection additionnées, la protection du brevet n’excède pas 14 ans à compter de la date d’obtention de l’AMM aux États-Unis. De plus, en cas de retard de l’Office américain des brevets (« USPTO ») lors de la procédure de délivrance du brevet, la durée de protection du brevet peut être prolongée via la procédure de Patent Term Adjustment (« PTA »). La Société a obtenu, grâce à ce mécanisme, 681 jours de protection supplémentaire aux États-Unis pour le brevet de composition « Antagonists of CB1 re- ceptor » qui couvre AEF0217 en tant que tel. D’autres dispositifs de type réglementaire permettent également d’apporter une protection spéci- fique aux acteurs de l’industrie pharmaceutique. En effet, ces dispositifs permettent une protection supplémentaire aux sociétés mettant sur le marché de nouvelles molécules en rendant exclusives leurs données de développement précliniques et cliniques communiquées aux autorités en vue de la délivrance d’une AMM. En Europe, il est ainsi possible d’obtenir jusqu’à 11 ans d’exclusivité selon un système nommé 8+2+1 : • • • « 8 » : Une autre société ne pourra déposer une demande d’AMM pour un médicament générique que 8 ans après la délivrance de l’AMM du médicament princeps. Il s’agit d’une exclusivité portant sur les données de l’AMM. « +2 » : le médicament générique ne pourra être commercialisé avant le terme d’une pé- riode de 10 ans (8+2) suivant l’AMM du médicament princeps. Il s’agit donc ici d’une ex- clusivité de commercialisation. « +1 » : cette période de 10 ans peut éventuellement être prolongée d’1 an si le titulaire de l’AMM du médicament princeps obtient, pendant les 8 premières années, une autorisation pour une indication thérapeutique nouvelle apportant un avantage clinique important par rapport aux thérapies existantes. Des dispositifs similaires, qui s’avèrent une source de protection non négligeable, existent dans d’autres pays et notamment aux États-Unis et au Japon. Il est difficile de calculer et de garantir à ce jour l’extension de la protection des brevets de la Société par ces mécanismes. Toutefois les brevets de la Société sont éligibles à certains d’entre eux et la Société déploiera ses meilleurs efforts pour obtenir une extension de la protection de ses brevets au travers de ces mécanismes. 5.6.3. Autres éléments de propriété intellectuelle Le 12 décembre 2013, la Société a déposé la marque française verbale AELIS FARMA n° 13 4 054 214 pour désigner des produits et services des classes 1 (ex : « produits chimiques destinés à l’industrie »), 5 (ex : « produits pharmaceutiques et vétérinaires »), 9 (ex : « appareils et instruments scientifiques »), 10 (ex : « appareils et instruments chirurgicaux ») et 42 (« recherches scientifiques et techniques »). Cette marque a été renouvelée le 11 septembre 2023. Le 8 août 2024, la Société a déposé trois nouvelles marques françaises dont une marque verbale AELIS FARMA n°5075460 pour désigner des produits et services des classes 5 (ex : « Médica- ments et préparations pharmaceutiques à usage humain »), 42 (ex : « Recherche et développe- ment dans les domaines pharmaceutique »), 44 (ex : « Services médicaux dans le domaine du traitement des maladies du cerveau »), et 45 (ex : « Services de concession de licences sur des droits de propriété intellectuelle dans les domaines pharmaceutique »), ainsi que les marques semi-figurative et figurative (respectivement n°5075477 et n° 5075489) dans les mêmes classes. 120 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La Société a enregistré en supplément du nom de domaine pointant vers le site internet de la Société (https://www.aelisfarma.com), un certain nombre de noms de domaine, centrés notamment autour de sa dénomination sociale ainsi que de possibles variations. 5.6.4. Conflits et actions en justice A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n’est impliquée dans aucune procédure de résolution à l’amiable de litiges ni dans aucune action judiciaire ou administrative portant sur son portefeuille de brevets. 5.7. Investissements Les principaux investissements réalisés au cours des exercices de la période couverte par les informations financières historiques présentées dans ce document concernent : • • des immobilisations incorporelles, correspondant aux redevances contractuelles dues au titre des licences des brevets, qui représentent environ 100 Keuros d’investissement en 2022. Aucune opération similaire n’a été enregistrée ni en 2023 ni en 2024 ; des immobilisations corporelles d’environ 37 Keuros en 2022, 88 Keuros en 2023 et 190 Keuros en 2024 correspondant à des nouveaux équipements pour le laboratoire de scree- ning, ainsi que des investissements mobiliers relatifs à l’aménagement du nouveau siège social de la Société. Par ailleurs, , à date du présent Document d’Enregistrement Universel la Société n’a pas pris d’en- gagements pour pour des investissements futurs . De telles dépenses seraient financées par les fonds propres de la Société. Les frais de Recherche et Développement de la Société n’étant pas capitalisés, mais reconnus en charge, cette section ne présente pas les informations relatives à ces frais. 5.8. Position concurrentielle 5.8.1. Position concurrentielle de AEF0117 dans le domaine des troubles du cannabis Aelis Farma estime à ce jour que AEF0117 est le composé le plus avancé et le seul qui pourrait fournir un traitement global des conséquences néfastes de la consommation excessive de canna- bis, telles que le CUD et la psychose induite par le cannabis. Trois sociétés (Indivior PLC, Anebulo et MaKScientific) développent des antagonistes du récepteur CB1 dans le domaine des troubles liés au cannabis. Ces médicaments ont un profil pharmacolo- gique plus ou moins similaire à celui du rimonabant, antagoniste CB1 de première génération, qui a été retiré du marché en 2008 en raison d'effets secondaires psychiatriques (dépression et an- xiété). Il est important de noter à cet égard que le rimonabant était considéré non seulement comme un antagoniste mais aussi un agoniste inverse du récepteur CB1 (Pertwee, 2005). Les agonistes inverses ne bloquent pas seulement toute l'activité du récepteur, comme le font les antagonistes, mais ils l'inversent activement en-dessous de l'activité intrinsèque que le récepteur présente en l'absence de toute stimulation. Anebulo (ANEB-001) et Indivior PLC (drinabant aussi connu sous le nom de AVE-1625, OPNT- 004 et INDV-5004) développent des antagonistes de première génération du récepteur CB1 qui, comme le rimonabant, sont des antagonistes/agonistes inverses. Cependant, en raison des effets 121 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 secondaires attendus et connus de ces médicaments, leur développement est limité à une utilisa- tion à dose unique visant à combattre l'effet intoxicant aigu du cannabis dans un contexte de ser- vice d'urgences, un marché cible différent de celui visé par AEF0117. Anebulo a annoncé des données initiales positives avec ANEB-001 dans cette indication pour la partie A (Juillet 2022) et la partie B (mars 2023) de son étude de Phase 2 dont la dernière partie s’est achevée en juillet 2023. Au lieu de passer directement aux études de Phase 3, Anebulo se concentre maintenant sur le développement d'une formulation intraveineuse (IV) d'ANEB-001 (selonabant) pour le traitement potentiel des patients pédiatriques présentant une toxicité aiguë induite par le cannabis. Anebulo a l'intention de lancer un essai clinique de Phase 1 à dose unique ascendante de sélénabant in- traveineux sur des sujets adultes en bonne santé au cours du premier semestre 2025. Indivior PLC a acquis en novembre 2022 Opiant pharmaceutical qui développait jusqu’alors le drinabant. Dans un rapport datant de juillet 2024, Indivior PLC déclare que le programme de développement INDV- 5004 est abandonné. MakScientific a évalué dans des études précliniques un troisième antagoniste CB1, AM4113, pour son potentiel dans le traitement de la dépendance au cannabis, qui est l'une des cibles de AEF0117. AM4113 est supposé ne pas avoir de propriétés d'agonistes inverses (antagonistes neutres) et pourrait donc avoir un meilleur profil de sécurité que ANEB-001 et OPNT004. Cepen- dant, l'AM4113 conserve au moins certains des effets secondaires typiques des autres antago- nistes CB1 (Hodge et al., 2008; Järbe et al., 2008) et précipite également le sevrage chez les ani- maux dépendants au THC (Tai et al., 2015), ce qui rend son utilisation peu pratique chez les pa- tients dépendants du cannabis. Aucune information supplémentaire n'a été fournie par MakScien- tific sur ce projet depuis 2018. On pourrait également s'attendre à ce que des tentatives soient faites à l'avenir pour développer des extraits de cannabis ou des agonistes synthétiques du CB1 comme thérapie de substitution pour le traitement de l’addiction au cannabis. Cependant, pour pouvoir remplacer le cannabis, ces produits pharmaceutiques devront conserver la plupart des effets du cannabis, y compris ses con- séquences négatives. En général, les thérapies substitutives ne sont pas efficaces lorsque la drogue qui provoque l’addiction a des effets négatifs. C'est pourquoi il n'existe pas de thérapies substitutives pour l'alcoolisme et la cocaïnomanie. A noter que la société PleoPharma a créé une formulation avec de la nabilone (agoniste partiel du recepteur CB1) et de la gabapentine (modulator GABAergique) appelée PP-01. Cette formulation est destinée à traiter le syndrome de sevrage au cannabis et d’autres états pathologiques liés aux cannabis, incluant les troubles de l'usage du cannabis. PP-01 a terminé sa Phase 2 en août 2023 pour évaluer sa capacité à soulager les symptômes de sevrage associés à l’arrêt de la consom- mation du cannabis chez les participants avec des troubles de l’usage de cannabis modérés à sévères. En septembre 2024, PleoPharma a annoncé que les participants à l'étude ont démontré une réduction statistiquement significative des symptômes de sevrage du cannabis avec le PP-01 par rapport au placebo. Plus récemment, en février 2025, PleoPharma a annoncé que la FDA avait accordé la désignation Fast Track au PP-01 pour l'atténuation du syndrome de sevrage du canna- bis chez les patients souffrant de troubles liés à l'utilisation du cannabis. Les préparatifs en vue du lancement de la Phase 3 sont en cours. En suivant une approche alternative, la société de biotechnologies NFL Biosciences développe le candidat-médicament NFL-201 pour le traitement de l’addiction au cannabis. NFL-201 est un ex- trait mixte de protéines de feuilles de tabac et de cannabis sans nicotine, THC ou CBD. NFL-201 122 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 devait entrer en phase de développement clinique en 2023-2024, mais selon la communication de NFL Biosciences de mai 2024, NFL-201 en est encore à un stade préclinique précoce. Une étude de Phase 2, sponsorisée par son investigateur le Prof. D'Souza de l'Université de Yale, pour évaluer les effets d’une dose d'inhibiteur de FAHH, PF 04457845, sur le sevrage au cannabis et sur la consommation de cannabis s’est terminée en 2022 mais aucun résultat n’a été communi- qué. Cette étude suit une étude de Phase 2a du même investigateur (D’Souza et al., 2019) dans laquelle PF 04457845 a semblé capable de diminuer les symptômes de sevrage du cannabis et modérément la consommation de cannabis. Le raisonnement qui sous-tend ces études est que l'augmentation de l'endocannabinoïde anandamide induite par l'inhibiteur de FAHH pourrait se substituer au THC en diminuant les symptômes négatifs observés pendant le sevrage du cannabis et la motivation à consommer du cannabis. Cependant, après le début de ces études PF 04457845 a été acquis par Jazz Pharmaceuticals, et il se nomme désormais JZP150. Jazz Pharmaceuticals n'a pas exprimé publiquement son intérêt pour l’utilisation de JZP150 dans le contexte des troubles de l’usage du cannabis et a déclaré vouloir développer ce composé pour le traitement des troubles de stress post traumatique (TSPT). En effet, le JZP150, qui a bénéficié d'une désignation accélé- rée dans cette indication, a fait l'objet d'un essai de Phase 2 pour le traitement de TSPT chez l'adulte, mais l'essai n'a pas atteint le critère d'évaluation principal. Le JZP150 a été retiré du pipe- line de Jazz Pharmaceuticals. Enfin, certaines sociétés développent des programmes pour traiter les troubles liés à l’usage de cannabis en utilisant des petites molécules ou des mélanges de composés qui ne modulent pas directement le système endocannabinoïde. Dans cette veine, la société Embera NeuroTherapeu- tics a déclaré son intention à utiliser EMB-001, une combinaison de metyrapone (un inhibiteur de la synthèse du cortisol) et l’oxazépam (une benzodiazépine) pour traiter différents troubles liés à l’usage de substances psychoactives, incluant l’usage de cannabis. EMB-001 est supposé réduire l'activité accrue dans le système de réponse au stress induite par les drogues, les stimuli condi- tionnés et les facteurs de stress qui contribuent à la rechute dans la dépendance. EMB-001 est actuellement en Phase 2 pour le trouble de l'usage du tabac et de la cocaïne et au stade préclinique pour le trouble de l'usage du cannabis. Aucun progrès de ce développement n’a été annoncé au cours de la dernière année. La société MicroDoz Therapy tente d'utiliser la psilocybine (un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT2a) pour traiter les troubles liés à la consommation de l’usage cannabis. Après avoir annoncé en octobre 2022 que sa filiale MicroDoz Therapy sponsorisait une étude pilote qui devait débuter en décembre 2022 ou janvier 2023 au Johns Hopkins Center for Psychedelic and Consciousness pour évaluer l'efficacité de la psilocybine dans le traitement des troubles liés à l'usage du cannabis chez 12 patients, Love Pharma a annoncé en décembre de la même année avoir cédé MicroDoz Therapy à un acheteur anonyme. Une étude pilote, démarrée en novembre 2024 au Center for Psychedelic and Consciousness Re-search de Baltimore, éva- luera le potentiel thérapeutique de la psilocybine chez les personnes souffrant de troubles liés à l'utilisation du cannabis. Bien que plusieurs études pilotes aient fourni des preuves soutenant le potentiel des psychédéliques comme la psilocybine dans le traitement des troubles liés à l’usage de substances psychoactives, des essais plus importants sont encore nécessaires pour confirmer l'efficacité de ce type de traitement (Bogenschutz et al., 2022 ; Garcia-Romeu et al., 2020 ; Yaden et al., 2021). Il est important de noter que cette étude ne prévoit d'inclure que peu de personnes (12) et qu'elle ne comporte qu'une seule affectation de groupe (pas de masquage). Le site ClinicalTrials.gov fait également état de plusieurs essais terminés et en cours, réalisés par des groupes universitaires qui visent à analyser les effets sur la consommation de cannabis de médicaments déjà sur le marché dans d'autres indications. Il s'agit d'une situation courante pour 123 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 les maladies psychiatriques qui n'ont pas de traitement. La Société estime toutefois que ces études, en raison de leur méthodologie et de leur rationnel, principalement basé sur la sérendipité, et enfin de leur caractère précoce au regard de la durée du cycle de développement d’un candidat- médicament, ne constituent pas une concurrence significative pour AEF0117. Nous pouvons également mentionner un article publié en 2024 dans Molecular Psychiatry qui re- late une étude de cohorte rétro-spective montrant que le Semaglutide pourrait avoir un effet béné- fique à la fois sur la prévention et le traitement du trouble de l'usage du cannabis. Les chercheurs soulignent la nécessité de mener des études précliniques supplémentaires pour comprendre les mécanismes sous-jacents et des essais cliniques randomisés pour confirmer l'efficacité clinique du Semaglutide dans le traitement du CUD. En conclusion, Aelis Farma estime que AEF0117 n'a pas de concurrence directe significative pour le traitement des effets néfastes de l'usage excessif de cannabis tels que les troubles de l'usage du cannabis et la psychose induite par le cannabis. Le Tableau 6 donne une vision résumée des quatre composés cités dans les paragraphes précé- dents. TABLEAU 6 - COMPOSES DEVELOPPES DANS LE DOMAINE DES TROUBLES LIES AU CANNABIS Société Anebulo Pharm. Indivior MAK scientific Pleopharma Phase 2 Préclinique Préclinique Phase 2 Etapes du développement dans le CUD Phase 1 planifié -- -- Phase 3 en pré- paration Statut de l’essai clinique ANEB-001 INDV-5004 AM4113 PP-01 Nom du médicament Type de molécules Petite molécule Petite molécule Petite molécule Petites molé- cules (2) Intoxication au cannabinoïde Overdose aiguë au cannabinoïde cannabis Dépendance au Sevrage au can- nabis Indication Antagoniste / Agoniste inverse du Antagoniste / Agoniste inverse du Antagoniste neutre du récepteur CB1 Double méca- nisme (ciblant la suppression du CB1R et la déré- gulation des Mécanisme d’action récepteur CB1 récepteur CB1 neurotransmet- teurs) IV NA Orale Orale Voie d’administration Oral ANEB-001 inverse rapide- ment les princi- paux effets in- toxicants aigus du cannabis. Développement de la formulation l’indication. IV en remplace- ment de l’oral en cours. Au stade de la recherche Résultats d’essai clinique L'AVE-1625 oral a bloqué les ef- fets objectifs et subjectifs du THC. PK non compatible avec PP-01 réduit si- gnificativement les symptômes de sevrage du cannabis par rapport au pla- cebo Abandon. 124 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.8.2. Position concurrentielle de AEF0217 dans le domaine du syndrome de Down Aelis Farma estime que AEF0217 est le seul composé à un stade clinique qui a été spécifiquement conçu et développé pour traiter les déficits cognitifs fondamentaux du syndrome de Down. Les composés qui sont au stade clinique et qui sont prétendument développés dans le domaine du syndrome de Down visent en réalité à traiter une forme d'Alzheimer qui se développe chez de nombreuses personnes avec un syndrome de Down après quarante ans (Rafii, 2016). Par consé- quent, ces développements visent un processus pathologique complètement distinct des déficits cognitifs originaux observés chez les personnes avec une trisomie 21, et qui sont la cible de AEF0217. Plusieurs sociétés poursuivent, plus ou moins activement, l'indication Alzheimer du syn- drome de Down (AC-Immune, OPKO-Health, Annovis Bio, Alzheon, BioArctic-Neuroscience) mais aucune d'entre elles n'a encore initié d'études spécifiques de Phase 2 chez les personnes avec une trisomie 21, ayant donné la priorité à l’investigation de la maladie d’Alzheimer dans la popula- tion générale. D’autres sociétés développent des inhibiteurs de la kinase Dirk-1A, l’un des gènes qui semble impliqué dans la médiation des déficits cognitifs du syndrome de Down. Pehra Pharmaceutical a récemment reçu l’autorisation pour un premier essai clinique de Phase 1 pour le médicament leu- cettinib-21 qui devrait débuter en janvier 2024. Le second projet le plus avancé étant le NNI-351 (Neuronascent) qui est en développement préclinique. Cependant, l’efficacité de NNI-351 dans des modèles précliniques de trisomie 21 a été récemment remise en question par la société elle- même (Sumien et al., 2021). Un autre inhibiteur de la kinase Dirk-1A, PST-674, a été sélectionné par Pharmasum therapeutics comme candidat au développement pour la démence dans le syndrome de Down. La société a récemment révélé qu'elle allait réaliser des études précliniques de preuve de concept sur des mo- dèles de souris. En revanche, le programme Dirk-1A de Kino pharma en est encore au stade de la recherche de molécules et, à la connaissance d’Aelis Farma, aucun candidat-médicament ne semble encore avoir été identifié aujourd’hui. Enfin, la cible (Dirk-1A) de ces développements et le mode d'action sous-jacent sont complètement distincts de ceux de AEF0217 (hyperactivité CB1). Par conséquent, Aelis Farma estime que les inhibiteurs de Dirk-1A, même s'ils sont efficaces, représenteront pro- bablement un complément et non une alternative au traitement par AEF0217. Au cours des années passées, d'autres sociétés ont tenté de développer des traitements pour les déficits cognitifs fondamentaux du syndrome de Down (Aricept-Eisai pharmaceuticals, Basmisanil- Roche, BT-001- Balance therapeutics) ou pour la maladie d’Alzheimer dans le syndrome de Down (ELND005, Opko Health, précédemment Transition therapeutics). Ces tentatives antérieures ont échoué, ont été abandonnées ou semblent interrompues et ne sont donc pas analysées ici. Partner Therapeutics (PTx) a récemment annoncé la publication des résultats d'une recherche préclinique menée par l’Université du Colorado et parrainée par PTx évaluant une version synthé- tique du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) murin pour améliorer les capacités cognitives d'un modèle murin âgé du syndrome de Down (Ahmed et al., 2022). Partner Therapeutics développe, fabrique et commercialise Leukine (sargramostim), une forme approuvée par la FDA de GM-CSF humain recombinant ciblant le système immunitaire inné et pouvant améliorer la cognition dans la maladie d'Alzheimer et chez les patients atteints de can- cer (Jim et al., 2012 ; Potter et al., 2021). Malgré certains résultats positifs, l'étude mentionnée indique que le traitement par GM-CSF ne permet pas de remédier aux déficits de mémoire spatiale 125 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 chez les souris femelles et améliore seulement les performances chez les souris mâles. Néan- moins, le même groupe de chercheurs a lancé en 2023 un essai de Phase 2 pour évaluer la sécu- rité, l'efficacité et l'impact sur la cognition de Leukine chez les jeunes adultes avec un syndrome de Down sans que Partner Therapeutics soit partie prenante de l’étude. Enfin, une équipe de l’INSERM au sein du laboratoire Lille Neuroscience & Cognition (IN- SERM/Université de Lille/CHU de Lille) a mis en évidence un dysfonctionnement des neurones à GnRH dans un modèle animal et ses conséquences sur l’altération des fonctions cognitives asso- ciées à la trisomie 21. En collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV, Lausanne), une étude pilote a été menée chez sept personnes avec une trisomie 21 afin de tester une thérapie basée sur l’injection pulsatile de GnRH, avec pour résultat préliminaire une améliora- tion des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale (Manfredi-Lozano et al., 2022). Ce même groupe a lancé une étude plus vaste pour investiguer l’effet de la GnRH comme traitement des déficits cognitifs des personnes avec une trisomie 21. Ici également, l’étude est seulement supportée par un groupe académique et correspond à du repositionnement de molécule ayant déjà une AMM. Enfin, un essai clinique de Phase 2 évalue actuellement l'efficacité de la bumétanide pour améliorer les fonctions cognitives chez les enfants et les adolescents atteints du syndrome de Down à Rome en Italie (numéro EUCT 2024-519342-71-00, enregistré pour la première fois en 2016 et com- mencé en 2023). Cette étude est basée sur des recherches préliminaires sur des souris triso- miques montrant que la bumétanide améliore leurs symptômes cognitifs via l'inhibition de NKCC1 (Deidda et al. 2015). Cette étude est également sans partenaire industriel et correspond au repo- sitionnement d'une molécule. Il est intéressant de noter qu'une start-up, IAMA therapeutics, a été créée notamment par l'auteur principal de l'article de 2015, pour développer des inhibiteurs de la protéine NKCC1 qui, d'après leur site web, semblent se concentrer plus particulièrement sur l'autisme et l'épilepsie. Pour sur- monter les problèmes liés à la bumétanide, comme son important effet diurétique, ils se sont éga- lement concentrés sur de nouvelles molécules. Par ailleurs, Servier et Neurochlore ont annoncé en septembre 2021 qu'ils mettaient fin à leurs essais cliniques de Phase 3 évaluant la bumétanide pour le traitement des troubles du spectre autistique (TSA) en raison de l'absence d'effets positifs. Il est important de noter que toutes ces molécules avaient été développées à l'origine pour d'autres indications que le syndrome de Down et ne ciblaient pas la mémoire de travail. Le Tableau 7 donne une vision résumée des molécules actuellement en développement clinique pour traiter les déficits cognitifs du syndrome de Down. 126 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 7 – RESUME DU PAYSAGE CONCURRENTIEL DES TRAITEMENTS POUR LE SYNDROME DE DOWN Nom de la Société AC Immune Annovi s Bio Alzheon Perha Pharmac- du euticals Colorado, Universitair Université Centre Hospitalier Denver e Vaudois Phase 2/3 Phase 1b/2 Alzheimer Approuvé pour stimula- tion de la moelle os- seuse Phase 3 dans Alzheimer Approuvé (troubles de la fertilité) Stade général de développement Phase 1 Phase 1 dans Alzheimer et Phase 3 Parkin- son Développement dans le SD Phase 1b/2 Phase 1 Terminé Phase 1 Terminé Phase 2 Phase 2/3 Statut des essais cliniques dans le SD En cours de recrute- ment En cours de recrutement En cours de recrutement En cours de recrutement ACI-24.060 (formula- tion optimi- sée de Buntane- tap (ANVS- 401) Nom du médicament Leucettinib- 21 Sargra- mostim GnRH, gona- dorelin acetate ALZ-801 ACI-24) Type de molécule Petite mo- Petite mo- lécule lécule Petite molé- cule Protéine re- combinante Vaccin Neuropeptide Alzheimer Alzheimer Déficience cognitive dans le SD Déficience co- gnitive dans le SD Alzheimer dans le SD Alzheimer et SD dans le SD dans le SD Maladies ciblées Inhibe la Inhibe la traduction formation Restaure la fonction du système GnRH physio- logique Génération des d’anticorps ARNm de et l’agré- gation de l’oligo- Inhibiteurs de la kinase DYRK Mécanisme d’action Immunosti- mulation Anti Abeta protéines neuro- mère toxiques amyloïde Injection sous cutanée Injection sous-cuta- née Voie d’administration Injection sous- cutanée Orale Orale Orale Preuve Amélioration des fonctions cognitives et de la connecti- vité cérébrale dans étude pi- lote d’immuno- génicité Aucun évènement désirable indésirable grave grave Aucun évène- ment in- Aucun évène- ment in- désirable grave Résultats d’essai clinique -- -- 127 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.9. Questions environnementales A l’exception des risques décrits à la Section 3 du présent Document d’Enregistrement Universel, la nature des activités de la Société n’entraîne pas de risque significatif pour l’environnement. La Société a initié, à compter de l’exercice 2022, une réflexion sur son impact environnemental. D’une part, la Société a réalisé une analyse pour son activité principale de recherche et dévelop- pement pharmaceutique, notamment au travers d’une étude mesurant la pénétration de ses molé- cules dans l’environnement (en particulier dans le milieu aquatique). D’autres études similaires sont envisagées dans le cadre de la poursuite du développement des candidats-médicaments. D’autre part, et plus généralement, afin de réduire l’impact environnemental du numérique, la So- ciété a mis en œuvre les actions suivantes : Allongement de la durée d’utilisation des équipements (ordinateurs et téléphones), la prio- rité étant la réparation. Le remplacement du matériel n’est effectué que lorsque ce dernier est irréparable ou rendu trop obsolète pour les activités auxquelles il est destiné ; L’utilisation de logiciels informatiques qui ralentissent le fonctionnement des ordinateurs par exemple reste limitée aux activités de modélisation cellulaire (1 à 2 postes unique- ment) ; L’ensemble du parc et des installations informatiques est géré en collaboration avec un prestataire informatique spécialisé, qui décide de la meilleure approche : réparation, réem- ploi ou recyclage du matériel usagé. Enfin, dans le cadre de l’entrée en vigueur de la Corporate Sustainability Reporting Directive (CSRD) en janvier 2024, selon laquelle la Société devra publier un rapport de durabilité en 2027 sur l’exercice 2026, la Société a initié des démarches pour assurer sa mise en conformité. En effet, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société a déjà effectué un diagnostic Responsabilité Sociétale des Entreprises (RSE) ainsi qu’un bilan carbone en vue de l’élaboration de sa stratégie RSE au cours de l’exercice 2025. 128 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 6 - Structure organisationnelle 6.1. Organigramme juridique / filiales et prises de participations significatives dans des sociétés ayant leur siège en France, ou prises de contrôle de telles sociétés ; cessions de telles participations La Société ne fait pas partie d’un groupe et ne possède aucune filiale ou participation. Elle ne détient ni établissement secondaire, ni succursale. 6.2. Filiales Néant. 6.3. Actionnariat L’actionnariat de la Société est détaillé dans le Tableau 48 (voir Section 16.1). La Société n’est contrôlée par aucune entité au sens de l’article L.233-3 du Code de commerce. La structure de l’actionnariat de la Société, sur une base non diluée, se présente comme suit : FIGURE 18. STRUCTURE DE L’ACTIONNARIAT 129 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 7 - Examen de la situation financière et du résultat Les lecteurs sont invités à lire la présente analyse de la situation financière et des résultats de la Société pour les exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023, avec les états financiers de la Société et les notes annexes aux états financiers présentés à la Section 18 du présent Document d’Enregistrement Universel, qui ont fait l’objet d’un audit par le commissaire aux comptes dont le rapport est reproduit à la Section 18.3.1, et avec les autres informations financières figurant dans le présent Document d’Enregistrement Universel. 7.1. Situation financière 7.1.1. Présentation générale des résultats de la Société Aelis Farma est une société biopharmaceutique au stade clinique spécialisée dans la découverte et le développement de candidats-médicaments innovants, ciblant certains troubles du système nerveux central, sans solution thérapeutique à ce jour. AEF0117 et AEF0217, les deux candidats-médicaments issus des développements menés par Aelis Farma, n’ont pas encore atteint la phase d’exploitation commerciale. La Société a donc en- registré chaque année depuis sa création des pertes opérationnelles, qui résultent essentiellement des dépenses en frais de Recherche et Développement internes et externes. La signature en juin 2021 d’un accord de partenariat avec Indivior PLC, groupe pharmaceutique leader dans le traite- ment des addictions, lui avait permis d’enregistrer pour la première fois depuis sa création des résultats bénéficiaires au 31 décembre 2021. La Société établit ses comptes annuels en conformité avec les normes et principes comptables français. La Société présente également des comptes préparés selon le référentiel IFRS, dans le cadre de sa cotation sur le marché réglementé Euronext Paris compartiment B, depuis le 18 février 2022. Les comptes présentés ci-dessous ont été préparés en application des normes IFRS actuellement en vigueur, et font partie intégrante des états financiers préparés pour les exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 (chacun de ces exercices ayant une durée de douze mois couvrant la période du 1er janvier au 31 décembre). 7.1.2. Evolution future probable des activités et activités en matière de Recherche et Développement La Société dispose de deux candidats-médicaments en phase clinique, ainsi que d’une biblio- thèque de molécules et d’une plateforme de recherche lui permettant d’envisager le développe- ment de nouveaux composés dans de nouvelles indications. La Société a un programme de re- cherche ambitieux. Le développement futur de la Société repose sur le succès de ces programmes de développement et la mise en place de partenariats industriels à terme pour assurer leur commercialisation. L’évo- lution future des activités de la Société dépend de ce fait de la combinaison de plusieurs facteurs, qui comprennent en particulier : 130 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • • • • L’aboutissement des travaux de Recherche et Développement ; L’obtention des autorisations réglementaires ; Le succès commercial des futurs produits qui seront proposés par la Société ; L’obtention des financements nécessaires ; Le développement éventuel de produits concurrents par d’autres sociétés. Les frais de Recherche et Développement engagés par la Société au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2024 sont détaillés dans la Note 4 de la Section 18.1.1.5.4. 7.1.3. Information sectorielle La Société n’opère que sur un seul segment opérationnel : la recherche et le développement de produits pharmaceutiques. 7.1.4. Présentation des comptes de la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 7.1.4.1. Chiffre d’affaires TABLEAU 8 - CHIFFRE D'AFFAIRES En Keuros 31/12/24 31/12/23 Ventes de services 2 678 9 054 Total chiffre d'affaires 2 678 9 054 En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe phar- maceutique leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a con- senti une option pour une sous-licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé. Ce contrat permet notamment à Indivior PLC d’ex- ploiter dans le monde entier un produit pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou cer- tains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consommation excessive de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs. Les rémunérations pour la Société prévues au contrat sont les suivantes : • • • • A la signature du contrat, en juin 2021, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars (droit d’option) ; Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars (droit de licence) ; Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques, réglemen- taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ; Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117. Les principes comptables appliqués aux revenus issus de ces contrats sont issus de la norme IFRS 15. L’analyse détaillée du contrat a permis l’identification de deux obligations de performance au sein de ce contrat : • 1 : La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de Phase 2b de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis 131 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires pourraient permettre à Indivior PLC d’exercer l’option. Le revenu a été alloué à cette obligation de performance en projetant les coûts futurs relatifs à la réalisation de la Phase 2b, incluant les coûts directs de sous-traitance, les coûts directs des équipes affectées à la réalisation de ces études et une quote-part des coûts indirects de structure, ainsi qu’une marge. • 2 : L’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, impliquant la mise à disposition, en date de signature du contrat, de l’information relative au programme de Recherche et Développement élaborée depuis l’origine du projet. Selon la méthode rési- duelle, le revenu lié à cette obligation de performance est évalué comme la différence entre le montant total reçu de 30 millions de dollars et le revenu associé à l’obligation 1. Il est reconnu en chiffre d’affaires à la signature du contrat. Ainsi, le revenu d’option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, a été reconnu selon le ca- lendrier suivant : • • A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts afférents à la réalisation de l’étude de Phase 2b, soit à partir du 2e semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu’à l’obtention des résultats prévue au premier semestre 2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires ont été reconnus en 2021,3.809 Keuros en 2022, 9.054 Keuros en 2023 et le solde, soit 2.678 Keuros en 2024. Au cours de l’exercice 2024, l’ensemble des coûts qui avaient été prévus dans le cadre de la si- gnature du contrat d’option de licence ont été engagés. Ainsi, à la clôture de l’exercice 2024, l’in- tégralité du chiffre d’affaires restant a été reconnu au compte de résultat, pour un montant de 2.678 Keuros. À la suite de la publication des résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b en septembre 2024, Indivior PLC a indiqué qu'il navait pas l’intention d'exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence globale sur AEF0117. Aelis Farma recherchera de nouvelles formes de partenariats pour faire avancer le développement de AEF0117.. 7.1.4.2. Autres produits des activités ordinaires TABLEAU 9 - AUTRES PRODUITS DES ACTIVITES ORDINAIRES En Keuros 31/12/24 31/12/23 Crédit Impôt Recherche 1 663 419 1 597 442 Subventions rapportées au résultat Autres 802 1 265 3 304 Autres produits des activités ordinaires 2 884 Les aides et mécanismes de financement des entreprises innovantes sont un élément clef du fi- nancement des activités ordinaires pour une société centrée sur des programmes de recherche en santé. A ce titre, la Société a choisi de faire apparaître comme produit des activités ordinaires le crédit d’impôt recherche, les subventions perçues et rapportées au compte de résultat selon l’avan- cement du programme de recherche sous-jacent, et des refacturations intervenues dans le cadre de programmes co-financés. 132 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Pour plus d’information sur le crédit d’impôt recherche, se reporter aux Sections 8.1.4 et 18.1.1.5.3 du présent Document d’Enregistrement Universel. Les subventions comptabilisées sur la période se réfèrent à : • une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, finançant les études pré-cliniques et cliniques de AEF0217 jusqu’à la Phase 2, pour un montant de 6 millions d’euros pour le consortium, dont 3,5 millions d’euros pour la Société. Ce pro- gramme, nommé ICOD, a été initié en février 2021 et se déroulera jusqu’en 2026. • aux prestations engagées dans le cadre d’une subvention du NIDA (National Institute on Drug Abuse, de l’Institut National de la Santé (NIH)) pour le financement des études pré- cliniques et cliniques complémentaires de AEF0117 dans la perspective de préparer le composé pour la Phase 3, d’un montant total de 2,7 millions de dollars. Ce programme a été initié en 2022 et se déroulera jusqu’en 2026. Les autres produits correspondent notamment à d’autres activités non cliniques réglementaires nécessaires à la fois au lancement de la Phase 3 et à la mise sur le marché de AEF0117. Ces études, opérationnellement menées par la Société et réalisées dans le cadre d’accords complé- mentaires conclus avec Indivior PLC sont refacturées sans marge. 7.1.4.3. Charges opérationnelles courantes par destination 7.1.4.3.1. Frais de Recherche et Développement Les frais de Recherche et Développement se décomposent comme suit au cours des exercices présentés : TABLEAU 10 - FRAIS DE RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT En Keuros 31/12/24 31/12/23 Coût des matières premières Autres achats et charges externes Charges de personnel (170) (6 991) (2 371) (410) (140) (13 907) (2 002) (163) Propriété intellectuelle Frais de Recherche et Développement (9 942) (16 212) Les frais de Recherche et Développement sont principalement constitués : Frais d’étude et recherches / autres achats et charges externes La Société utilise des sous-traitants et prestataires externes pour la réalisation de ses études pré- cliniques et de ses essais cliniques. Dans le cadre du développement de ses candidats-médica- ments, la Société a recours à des sous-traitants (voir Section 20 pour une description des contrats jugés les plus importants) pour : • La fabrication des lots de substance active et de produit pharmaceutique chez des fabri- cants spécialisés (Contract Development and Manufacturing Organizations ou « CDMO ») dont les principaux sont aujourd’hui Patheon-Thermofisher, Synerlab et Catalent ; • La gestion de ses essais cliniques, de la pharmacovigilance et de la représentation locale auprès des autorités réglementaire, sous-traitée à des entreprises spécialisées (Contract 133 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Research Organizations ou « CRO ») telles que Worldwide Clinical Trial, Bioclever 2005 S.L.U., Pacific Link, Veristat et Pharmalex ; • La mise en œuvre des essais cliniques (gestion opérationnelle des centres et des patients, conduite de l’étude), sous-traitées à des prestataires spécialisés, dont les principaux sont aujourd’hui l’Instituto Hospital del Mar d’Investigationes Medices (IMIM) pour les études cliniques de AEF0217 et l’Université de Columbia notamment pour l’étude clinique de Phase 2b de AEF0117 ; • • La réalisation de certaines études de Recherche et Développement sous-traitées à des CRO tels que ERBC, Eurofins, Labcorp ; La réalisation d’études dans le cadre de contrats de collaboration, notamment pour les activités de la plateforme de recherche Discovery, ainsi que la fourniture de consommables et fournitures, la réalisation de tests in vitro pour de nouveaux composés, avec des pres- tataires tels que Perkin Elmer/Revvity, Porsolt, X-Chem, Atlanchim, Preditox; et • Le transport de ses produits sur les sites d’investigation clinique. Frais de propriété industrielle Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur de l’industrie pharmaceutique. S’agissant de la gestion de l'ensemble du portefeuille et demandes de brevets, de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle, la Société s'ap- puie sur les conseils de cabinets externes spécialisés ainsi que sur des compétences internes. En particulier, le cabinet Hogan Lovells accompagne la Société pour la partie brevet aux États-Unis, le cabinet Plasseraud l’accompagne pour la partie brevet des autres pays et régions et le cabinet CPA Global a en charge la gestion des annuités des brevets. Les frais enregistrés sur la période recouvrent de façon récurrente, des frais de dépôt, d’enregis- trement, de réponse aux lettres officielles des organismes réglementaires de chacun des pays, des taxes de maintien des brevets acceptés, et les frais correspondants des cabinets conseils de la Société. De façon plus ponctuelle, les frais de propriété industrielle incluent les frais associés à la délivrance de brevets. 7.1.4.3.2. Frais généraux et administratifs TABLEAU 11 - FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS En Keuros 31/12/24 31/12/23 Charges de personnel (2 051) (1 304) (3 355) (1 510) (1 097) (2 607) Autres achats et charges externes Frais généraux et administratifs Les frais généraux et administratifs comportent les rémunérations des personnels support. Les autres achats et charges externes incluent les frais permettant le fonctionnement courant de la structure : • • • Amortissement des locaux (siège social et laboratoire) dans le cadre du traitement comp- table des contrats de location selon IFRS 16, Frais de conseils (avocats, expert-comptable, commissaire aux comptes, conseils spécia- lisés en Crédit Impôt Recherche), Coûts liés à la gouvernance (jetons de présence, rémunérations, frais de déplacement), 134 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • Coûts spécifiques liés à la cotation (service titres, commissions, contrat de liquidité), Contrats d’assurances (hors assurances études cliniques qui sont inclues dans les frais de Recherche et Développement), • Frais divers (logiciels, petit matériel, frais de déplacement non liés à des études scienti- fiques, activités de communication). 7.1.4.3.3. Charges de personnel La Société a choisi de ventiler les charges de personnel par destination. TABLEAU 12 - VENTILATION DES CHARGES DE PERSONNEL PAR DESTINATION En Keuros 31/12/24 31/12/23 Recherche et Développement Administratif (2 371) (2 051) (4 422) (2 002) (1 510) (3 512) Total charges de personnel Ces charges incluent la valorisation selon IFRS 2 des avantages accordés au personnel sous forme de valeurs donnant accès au capital (BSA / BSPCE), ainsi que les droits afférents aux in- demnités de départ en retraite. 7.1.4.4. Résultat financier Le résultat financier au 31 décembre 2024 et 2023 est essentiellement constitué de : • Coûts de l’endettement financier net : TABLEAU 13 - COUT DE L'ENDETTEMENT FINANCIER NET En Keuros 31/12/24 31/12/23 Produits de trésorerie et d'équivalents de trésorerie Variation de valeur des actifs à la juste valeur par résultat Charges d'intérêts sur emprunts 439 (31) (179) (46) 238 419 32 (125) (32) 295 Charges d'intérêts sur dettes locatives Total coût de l'endettement financier net Les produits financiers correspondent notamment aux intérêts perçus sur placements financiers (comptes à terme, OPCVM…) au cours de l’exercice 2024. Les charges d’intérêts sur emprunts com- prennent également les charges d’intérêts sur les avances remboursables, en application de IAS 20. • D’autres produits et charges financiers issus en particulier des retraitements IAS 20 « aides publiques » : TABLEAU 14 - AUTRES PRODUITS ET CHARGES FINANCIERS En Keuros 31/12/24 31/12/23 Gains (pertes) de change 53 - 1 094 - Variations de la juste valeur des instruments financiers Coût financier net lié à l’actualisation des provisions pour retraites Total autres produits et charges financiers (3) 50 (2) 1 092 135 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Au 31 décembre 2023, les dépenses ayant fait l’objet de la couverture de change naturelle mise en place en 2021, avaient été engagées. La différence de change relative à ces dépenses en devises avait donc été rapportée en résultat sur l’exercice, représentant un gain de change de 1.264 Keuros. 7.1.4.5. Impôts sur les sociétés Le taux d’impôt actuellement applicable à Aelis Farma est le taux en vigueur en France, soit 25 % au titre de l’exercice 2024 (25 % pour l’exercice 2023). La Société n’a pas enregistré de charge d’impôts sur les sociétés au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2024. La Société dispose au 31 décembre 2024 de déficits fiscaux pour un montant de 43.635 Keuros (33.992 Keuros au 31 décembre 2023). L’imputation des déficits fiscaux en France est plafonnée à 50 % du bénéfice imposable de l’exer- cice, cette limitation étant applicable à la fraction des bénéfices qui excède 1 million d’euros. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants et imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps. Des actifs d’impôts différés sont comptabilisés au titre des pertes fiscales reportables, lorsqu’il est probable que la Société́ disposera de bénéfices imposables futurs sur lesquels ces pertes fiscales non utilisées pourront être imputées. En application de ce principe, aucun impôt différé actif n’est comptabilisé dans les comptes de la Société au-delà des impôts différés passifs. Au 31 décembre 2024 aucun actif d’impôt différé n’a été comptabilisé car il n’était pas considéré probable que des bénéfices imposables futurs seront disponibles. 7.1.4.6. Résultat par action TABLEAU 15 - RESULTAT PAR ACTION Résultat par action 31/12/24 31/12/23 Résultat net (euros) (7 455 978) 13 443 440 (0,55) (5 078 092) 12 898 785 (0,39) Nombre moyen pondéré d’actions émises Résultat par action (euros) Résultat dilué par action (euros) (0,55) (0,39) La Société présente un résultat par action déficitaire sur l’exercice 2024 ainsi que sur l’exercice 2023. 7.1.4.7. Actifs non courants TABLEAU 16 - ACTIFS NON COURANTS En Keuros 31/12/24 31/12/23 Immobilisations incorporelles Immobilisations corporelles 190 190 1 336 1 183 136 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En Keuros 31/12/24 31/12/23 Autres actifs financiers non courants Actifs d’impôts différés 54 0 38 0 Total actifs non courants 1 580 1 411 Les actifs non courants incluent principalement : • • Des immobilisations incorporelles correspondant à l’activation des redevances techniques payées par la Société aux détenteurs des brevets qu’elle exploite (payable en fonction du franchissement de certaines étapes de développement) ; Des immobilisations corporelles correspondant principalement au matériel de laboratoire et au retraitement des contrats de location de la Société notamment pour son siège social et ses laboratoires au sein de l’IECB (Institut Européen de Chimie et de Biologie), confor- mément à IFRS 16 ; • Le solde espèce du contrat de liquidité, mis en œuvre afin d’assurer l’animation et la liqui- dité des titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021. 7.1.4.8. Actifs courants TABLEAU 17 - ACTIFS COURANTS En Keuros 31/12/24 31/12/23 Stocks - 53 3 Créances sociales 4 Créances fiscales 383 157 Charges constatées d'avance Créances d’impôt 607 928 1 609 466 1 597 1 759 141 Créances clients Autres créances 1 006 4 075 14 051 18 126 Total autres actifs courants Trésorerie et équivalents de trésorerie Total actifs courants 4 640 20 230 24 870 Les stocks correspondaient au matériel de laboratoire pour les activités de la plateforme de re- cherche de la Société. A compter de l’exercice clos le 31 décembre 2024, ces stocks, n’étant pas destinés à être vendus, ont été reclassés en charges constatées d’avance, pour un montant de 189 Keuros. Les créances fiscales portent principalement sur de la TVA à recevoir. Les créances d’impôt incluent notamment la créance du crédit d’impôt recherche (CIR), dont le remboursement doit intervenir au cours de l’exercice suivant. Le montant des créances de CIR varie en fonction du niveau de charges éligibles engagé par la Société sur une période donnée (en 137 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 particulier, les études réalisées aux États-Unis ne sont pas éligibles à ce mécanisme), et du finan- cement par subvention des programmes de recherche (les financements européens ou français venant en déduction de la base éligible). Au 31 décembre 2024, le solde des créances d’impôt présentées correspond uniquement à la créance du CIR 2024. Les créances clients correspondent aux études refacturées sans marge ainsi qu’à la refacturation des activités de recherche dans le cadre du financement obtenu en 2021 auprès du NIDA, National Institute on Drug Abuse (part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH). Les autres créances correspondent principalement à des avances et remises de fournisseurs at- tendus concernant notamment des études relatives à AEF0117. Les disponibilités sont composées de comptes bancaires et de placements ayant une échéance initiale de moins de trois mois (se référer à la Section 8.2 « Flux de trésorerie » pour une explication sur la variation des disponibilités). 7.1.4.9. Capitaux propres Le capital social s’élève au 31 décembre 2024 à la somme de 137.065,86 euros. Il est divisé en 13.706.586 actions entièrement souscrites et libérées d’un montant nominal de 0,01 euro. Au cours de l’exercice 2024, les opérations suivantes ont eu des incidences sur les capitaux propres : • En date du 21 juillet 2024, 20.000 BSAavril2024 ont été souscrits, pour un montant total de 39.000 euros, sur les 30.000 BSAavril2024 attribués lors du Conseil d’Administration du 18 avril 2024. • En date du 2 août 2024, le Directeur Général, faisant usage de la subdélégation accordée par le Conseil d’Administration en date du 30 juillet 2024, a constaté une augmentation de capital en numéraire par émission de 448.824 actions nouvelles. Ces nouvelles actions, émises dans le cadre d’une Offre Réservée, portent le capital social à 137.065,86 euros, divisé en 13.706.586 actions d’une valeur nominale unitaire de 0,01 euro. Se reporter au tableau de variation des capitaux propres présenté dans les comptes établis en normes IFRS, tels qu’adoptés par l’Union Européenne, pour les exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 figurants à la Section 18.1.1.4.6.1 du présent Document d’Enregistrement Universel. 7.1.4.10.Passifs non courants TABLEAU 18 - PASSIFS NON COURANTS En Keuros 31/12/24 31/12/23 Engagements envers le personnel Dettes financières non courantes Autres dettes non courantes Dérivés passifs 110 102 4 607 2 946 0 0 - - - - Impôts différés passifs Total passifs non courants 4 784 3 048 138 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les engagements envers le personnel correspondent à la Provision pour Indemnité de Départ à la Retraite (PIDR). Les autres dettes financières non courantes sont composées : • D’emprunts : Un prêt de Bpifrance de 1.000 Keuros, attribué en 2018, et comportant une retenue de garantie de 50 Keuros déduite du montant du prêt au passif du bilan. Le capital restant dû de cet emprunt, au 31 décembre 2024, est 500 Keuros, dont 300 Keuros à plus d’un an. Deux Prêts Garantis par l’Etat, d’un montant total de 1.100 Keuros, obtenus à parts égales en 2020 auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole. Le capital restant dû de ces emprunts, au 31 décembre 2024, est de 460 Keuros, dont 184 Keuros à plus d’un an. Un prêt de Bpifrance de 1.500 Keuros, attribué en janvier 2024 et dont le remboursement est prévu sur 20 trimestrialités à compter du 31 décembre 2026. Le capital restant dû de cet emprunt, au 31 décembre 2024, est de 1.500 Keuros, en inté- gralité à plus d’un an. Un prêt du Crédit Agricole de 1.500 Keuros, attribué en septembre 2024. Le capital restant dû de cet emprunt, au 31 décembre 2024, est de 1.443 Keuros, dont 1.091 Keuros à plus d’un an. • D’avances remboursables : Obtenues en 2014 auprès de Bpifrance (800 Keuros obtenus) et de la Région Nouvelle- Aquitaine (900 Keuros obtenus), Le capital restant dû de ces avances, au 31 décembre 2024, après application de la norme IAS 20, est de 491Keuros, dont 191 Keuros à plus d’un an. Attribuée en 2019 par Bpifrance au titre du programme Deeptech (599 Keuros obtenus) Le capital restant dû de cette avance, au 31 décembre 2024, après application de la norme IAS 20, est de 459 Keuros, dont 339 Keuros à plus d’un an. Attribuée en 2019 par la Région Nouvelle-Aquitaine au titre de l’aide aux entreprises inno- vantes pour un total de 500 Keuros. Le capital restant dû de cette avance, au 31 décembre 2024, après application de la norme IAS 20, est de 188 Keuros, dont 88 Keuros à plus d’un an. • Des dettes liées aux obligations locatives (IFRS 16) pour un montant au 31 décembre 2024 de 917 Keuros, correspondant à la part à plus d’un an de la dette. Se référer à la Section 8 du Document d’Enregistrement Universel pour plus d’informations sur les sources de financement de la Société. 7.1.4.11.Passifs courants TABLEAU 19 - PASSIFS COURANTS En Keuros 31/12/24 31/12/23 Dettes financières courantes Dettes fournisseurs et comptes rattachés Dettes fiscales et sociales 1 477 1 181 871 - 1 094 4 495 776 - Dette d'impôt exigible 139 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En Keuros 31/12/24 31/12/23 Produits constatés d'avance Autres dettes courantes Total passifs courants 960 318 3 666 - 4 806 10 032 Les dettes financières courantes incluent essentiellement la part courante des dettes, des avances remboursables et des dettes liées aux obligations locatives. Les dettes fournisseurs correspondent notamment aux contrats de recherche et développement en cours à la clôture. Elles concernent notamment les activités liées à AEF0117 (finalisation de la Phase 2b et autres études cliniques en cours), ainsi que AEF0217 pour la préparation de la Phase 2b (activités précliniques liées au produit pharmaceutique et préparation de l’étude). Au 31 décembre 2024, les produits constatés d’avance se rapportent uniquement au solde de l’avance versée par l’Union Européenne au titre de la subvention ICOD (AEF0217). Au titre de l’exercice 2023, ce poste comprenait également la part court terme des revenus relatifs à l’option de licence concédée à Indivior PLC (se référer à la note de l’annexe des états financiers du 31 décembre 2023 en Section 18.1.1.5.2), ainsi que la part des études refacturées sans marge, dont l’exécution n'était prévue qu’en 2024. Se référer aux Notes 9 et 10 de l’annexe des états financiers au 31 décembre 2024 et 2023 pré- sentes à la Section 18 du présent Document d’Enregistrement Universel (Sections 18.1.1.4.9 et 18.1.1.4.10). 7.2. Résultats d’exploitation 7.2.1. Facteurs importants influant sensiblement sur le revenu d’exploitation Eu égard au stade de développement de la Société, les résultats historiques reflètent principale- ment les dépenses de Recherche et Développement de ses candidats-médicaments AEF0117 et AEF0217, ainsi que de son programme de recherche en amont (Discovery). Les principaux facteurs ayant une incidence sur son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives sont : • • • • • L’ampleur des programmes de Recherche et Développement, le respect de leurs calen- driers d’avancement et les opportunités de développement de nouvelles indications ; La génération de nouvelles données précliniques et cliniques permettant de confirmer le potentiel thérapeutique des produits AEF0117 et AEF0217 ; Le programme de recherche permettant d’approfondir les connaissances du mécanisme d’action, de synthétiser de nouveaux composés et d’identifier de nouvelles indications ; L’existence de dispositifs fiscaux incitatifs pour les sociétés mettant en œuvre des activités de recherches d’ordre technique et scientifique comme le Crédit Impôt Recherche ; La capacité de la Société à lever de nouveaux financements pour la conduite de ses opé- rations, dont les financements par capitaux propres et tout autre financement non dilutif (subventions) ; 140 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • La capacité de la Société à nouer des partenariats commerciaux et à obtenir le versement des paiements d’étapes associés. 7.2.2. Changements importants du chiffre d’affaires ou des produits nets Depuis l’exercice 2021 et jusqu’à la clôture de l’exercice 2024, la Société a reconnu du chiffre d’affaires en lien avec le contrat d’option de licence signé en juin 2021 avec Indivior PLC. Des informations détaillées sont fournies à la Section 7.1.4.1. Ce contrat a fait l’objet d’une analyse conformément à IFRS 15 qui a permis d’identifier les obliga- tions de performance de ce contrat. Le chiffre d’affaires constaté en 2021 correspondait à l’obliga- tion de performance de sous-licence avec droit de retour évaluée à 7.921 Keuros et pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts afférents à la réalisation de l’étude de Phase 2b, soit à partir du 2e semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu’à la finalisation de l’analyse des résultats, au deuxième semestre 2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires avaient été reconnus en 2021, 3.809 Keuros en 2022, et 9.054 Keuros en 2023 soit un chiffre d'affaires total de 21.938 Keuros. Au titre de l’exercice 2024, compte tenu de l’avancement des coûts et de la finalisation de l’analyse des résultats, le solde de 2.678 Keuros a été reconnu en chiffre d’affaires. Ainsi, à la clôture de l’exercice 2024, l’intégralité du produit lié au contrat d’option de licence a été rapporté au compte de résultat. 7.2.3. Résultats d’exploitation des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 Aelis Farma est une société biopharmaceutique dont l’activité est centrée sur le développement de candidats-médicaments ciblant des pathologies du système nerveux central. A ce titre, elle encourt des dépenses de Recherche et Développement importantes, avant d’être en mesure de démontrer l’innocuité et l’efficacité de ses molécules, et de trouver un partenaire industriel susceptible de sous-licencier ces programmes et de générer des revenus d’exploitation pour la Société. AEF0117 et AEF0217, les deux candidats-médicaments issus des développements menés par Aelis Farma, n’ont pas encore atteint la phase d’exploitation commerciale. A l’exception de l’exer- cice 2021, la Société a donc enregistré chaque année depuis sa création des pertes opération- nelles, qui résultent essentiellement des dépenses en frais de Recherche et Développement in- ternes et externes. 7.3. Flux de trésorerie Les flux de trésorerie des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 sont décrits à la Section 8.2 du présent Document d’Enregistrement Universel. 141 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 8 - Trésorerie et capitaux 8.1. Information sur les capitaux à court terme et à long terme 8.1.1. Financement par le capital La Société s’est financée historiquement auprès de ses actionnaires via des augmentations de capital et l’émission d’obligations convertibles. 8.1.1.1. Capital émis Au 31 décembre 2024, le capital s’élevait à 137.065,86 euros, divisé en 13.706.586 actions de 0,01 euro de valeur nominale chacune, entièrement libérées, après prise en compte des opérations sur le capital intervenues en 2024 rappelées dans la Note 6 aux comptes audités établis selon les normes IFRS, figurant à la Section 18.1.1.4.6 du présent Document d’Enregistrement Universel, sur une base non diluée c’est-à-dire sans tenir compte des actions susceptibles de résulter de l’exercice des bons en circulation (BSA et BSPCE) (voir également la Note 7 en Section 18.1.1.4.7 du présent Document d’Enregistrement Universel). 8.1.1.2. Composition du capital social L’évolution de la composition de capital social est décrite ci-dessous : TABLEAU 20 - COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL En euros / nb d’actions 31/12/24 31/12/23 31/12/22 Capital (en euros) 137 066 13 706 586 0,01 132 578 13 257 762 0,01 50 005 12 501 162 0,004 Nombre d’actions Valeur nominale (en euros) Depuis le 31 décembre 2022, différentes opérations modifiant le capital sont intervenues et sont résumées dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 21 - OPERATIONS INTERVENUES MODIFIANT LE CAPITAL SOCIAL Nature des opérations Nombre Prime Valeur Capital d’actions composant le capital d’émission nominale social en Keuros en Keuros en euros Au 31 décembre 2022 12 501 162 - 32 538 - 0,004 50 75 Elévation de la valeur nominale Augmentation de capital (exercice BSA2018) Augmentation de capital (exercice BSA2013) Au 31 décembre 2023 - 600 1,8 - - 0 756 000 13 257 762 118,4 32 658 7,6 132,6 0,01 142 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Nature des opérations Nombre Prime Valeur Capital d’actions composant le capital d’émission nominale social en Keuros en Keuros en euros Soucription BSAavril2024 - 39 - - Augmentation de capital (Offre Réservée) Au 31 décembre 2024 448 824 13 706 586 4 483,8 37 181 0,01 0,01 4,5 137,1 8.1.1.3. Distribution des dividendes La Société n’a procédé à aucune distribution de dividendes au titre des trois exercices précédents. 8.1.2. Financement par dette 8.1.2.1. Obligations convertibles La Société détenait, jusqu’à son introduction en bourse des obligations convertibles, émises en 2017 et 2019. Ces emprunts ont été intégralement convertis lors de la cotation de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris, compartiment B. A la clôture de l’exercice 2024, la Société ne détient aucun emprunt obligataire. 8.1.2.2. Emprunts Le financement par emprunt est composé comme suit : • Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré avec Bpifrance pour un montant de 1.000 Keuros et une durée de 8 ans. Un montant de 50 Keuros a été retenu à titre de gage espèces et a été intégré au calcul du TIE. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La première échéance était fixée au 31 mars 2022 et la dernière au 31 décembre 2026. En outre, pendant la période de différé d'amortissement du capital, les intérêts sont payés trimestriellement à terme échu. En 2020, en raison de la crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées. L'échéancier a été modifié en conséquence, il comporte deux échéances trimestrielles supplémentaires dont la dernière échéance est prévue au 30 juin 2027. • Prêts Garantis par l’Etat : la Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat (PGE) dont un avec Bpifrance et un autre avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement est le renforcement de la trésorerie à la suite de la crise Covid-19. Chaque prêt est d'un montant de 550 Keuros. Ces deux financements bénéficient d'une Garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de 90 %. Le prêt avec le Crédit Agricole, dont le taux d’intérêt est de 0,55 %, sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités courant du 22 août 2022 au 22 juillet 2026. Le prêt avec Bpifrance, dont le taux d’intérêt est de 2,25 %, sera remboursé selon un échéancier de 16 trimestrialités cou- rant du 31 octobre 2022 au 31 juillet 2026. • Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en janvier 2024 un second prêt bancaire rému- néré au taux de 4,22 %, avec Bpifrance pour un montant de 1.500 Keuros et une durée de 7 ans, incluant un différé de 2 ans. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La pre- mière échéance est fixée au 31 décembre 2026 et la dernière au 30 septembre 2031. En 143 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 outre, pendant la période de différé d'amortissement du capital, les intérêts sont payés trimestriellement à terme échu. • Prêt bancaire Crédit Agricole : la Société a contracté en septembre 2024 un prêt bancaire rémunéré au taux de 4,69 %, pour un montant de 1.500 Keuros et une durée de 4 ans, sans différé de remboursement. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités courant du 15 novembre 2024 au 15 octobre 2028. 8.1.3. Financement par avance remboursable La Société a bénéficié de divers financements par avance remboursable, dont les plus récentes auprès de Bpifrance et la Région Nouvelle-Aquitaine : • Une avance remboursable de 600 Keuros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpifrance dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société (« Deeptech »). Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités, dont la pre- mière échéance est fixée au 30 juin 2024 et la dernière au 30 juin 2028. Dans le cadre de l’encaissement du solde de l’avance fin décembre 2021, un nouvel échéancier a été mis en place, dont la dernière échéance est prévue au 31 mars 2029. • Une aide à l'innovation de 500 Keuros sous forme d'avance remboursable à taux nul a été attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société. Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités jusqu’au 1er juin 2026. Les caractéristiques des autres avances remboursables dont a bénéficié la Société et qui sont en cours de remboursement sont détaillées dans la Section 18.1.1.4.9.2 du présent Document d’En- registrement Universel. 8.1.4. Financement par le CIR Des crédits d’impôt recherche sont octroyés aux entreprises par l’État français afin de les inciter à réaliser des recherches d’ordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dépenses remplissant les critères requis bénéficient d’un crédit d’impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l’impôt sur les sociétés dû au titre de l’exercice de réalisation des dépenses et des trois exer- cices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire. Le crédit d’impôt recherche (« CIR ») est présenté dans le compte de résultat en « Autres produits des activités ordinaires ». La Société a bénéficié du crédit d’impôt recherche depuis sa création et en reçoit le remboursement au cours de l’année suivant celle où il a été comptabilisé. En effet, le remboursement anticipé, pour les Sociétés n’ayant pas de résultat fiscal positif, sans attente du délai de carence de 3 ans imposé par la loi française, est possible pour les sociétés de moins de 250 salariés. La Société a obtenu le remboursement des CIR 2022, 2021 et 2020 respectivement en octobre 2023, décembre 2022 et octobre 2021 pour 2.121 Keuros, 891 Keuros et 692 Keuros. Elle a de- mandé en mai 2024 le remboursement du CIR 2023, ce dernier a été encaissé en juillet 2024 pour un montant total de 1.597 Keuros. 8.1.5. Financement par subventions La Société bénéficie d’attribution de subventions pour financer ses frais de Recherche et Dévelop- pement. Sur la période elle a en particulier bénéficié : 144 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • De deux subventions du FEDER portant sur le programme AEF0217 pour un montant total de 900 Keuros dont 700 Keuros avaient été encaissés à fin décembre 2022 et le solde de 200 Keuros versé en décembre 2023, D’une subvention attribuée par l’Union Européenne pour un montant de 3,5 millions d’eu- ros, pour le programme AEF0217 (ICOD : Improving COgnition in Down Syndrome) et pour lequel 554 Keuros ont été encaissés au premier semestre 2024. Au titre des périodes an- térieures,1.464 Keuros et 827 Keuros ont été encaissés respectivement au premier se- mestre 2021 et au second semestre 2022. 8.2. Flux de trésorerie La variation de trésorerie générée au cours de la période présentée a évolué comme suit. TABLEAU 22 - FLUX DE TRESORERIE 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois Montants en Keuros Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles Résultat net (7 456) (5 078) (14 288) Elimination des amortissements des immobilisations corporelles et incorporelles et provisions nettes de reprises 285 168 70 Charge liée aux paiements fondés sur des actions Charge liée aux indemnités de fin de carrière 618 33 359 19 114 32 Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions publiques sur le résultat net 66 79 89 Reclassement des produits et des charges d’intérêts (353) - (1 465) - (15) Variation de la juste valeur des instruments financiers 5 688 Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement financier net (6 807) (5 918) (8 310) Créances clients et comptes rattachés Autres actifs courants 1 292 (670) (3 315) 95 (677) (392) 2 081 109 (1 082) 1 531 172 Dettes fournisseurs et comptes rattachés Dettes fiscales et sociales 198 Produits constatés d’avance et autres passifs courants Autres créditeurs et dettes diverses (2 687) 318 (8 798) (4 220) - (7 677) 3 - (3 403) 1 Variation du besoin en fonds de roulement Charge d’impôt sur le résultat (4 966) 8 CIR et impôts sociétés de l’exercice (1 663) 1 597 (1 489) 2 121 (2 230) 891 Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1) Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles (11 831) (12 959) (13 051) 145 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois Montants en Keuros Flux de trésorerie générés par l’investissement Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement (190) (88) (137) (190) (88) (137) Flux de trésorerie liés aux activités de financement Augmentation de capital 4 488 (412) - 127 25 544 Frais relatifs aux opérations sur le capital Emission d’emprunt obligataire net de frais Souscription de Bons de Souscription d’Actions - - - (2 289) - - 39 Emission d’emprunts bancaires et encaissement d’avances et prêts à l’innovation 3 000 - - Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts à l’innovation (1 082) (884) (541) Remboursement de la dette sur obligations locatives Intérêts financiers bruts versés (152) (190) 493 (83) (78) (25) (57) Intérêts financiers reçus sur placement Autres flux de financement 451 51 (376) 5 808 53 (501) (967) (170) (535) 22 148 723 Flux de trésorerie liés aux activités de financement Incidence des variations des cours de change Augmentation (diminution) de la trésorerie (6 160) 20 211 14 051 (14 184) 34 396 20 211 9 684 24 710 34 396 Trésorerie et équivalents de trésorerie à l’ouverture Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture L’exercice 2024 s’est soldé par une consommation nette de trésorerie de 6.160 Keuros contre 14.184 Keuros au l’exercice clos le 31 décembre 2023. La principale composante de ce flux est liée aux flux de financement en lien notamment avec l’augmentation de capital réalisée en 2024 (tel que décrit dans le 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice ») et aux activités opérationnelles et aux avancées significatives du programme de re- cherche et développement de la Société sur l’exercice 2024. 8.2.1. Flux de trésorerie générés par l’activité TABLEAU 23 - FLUX DE TRESORERIE GENERES PAR L'ACTIVITE 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois Montants en Keuros Résultat net (7 456) (5 078) (14 288) Elimination des amortissements des immobilisations corpo- relles et incorporelles 268 168 70 146 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois Montants en Keuros Dotations aux provisions nettes de reprises Charge liée aux paiements fondés sur des actions Charge liée aux indemnités de fin de carrière 17 618 33 - - 359 19 114 32 Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions publiques sur le résultat net 66 79 89 Reclassement des produits et des charges d’intérêts (353) - (1 465) - (15) Variation de la juste valeur des instruments financiers 5 688 Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement financier net et impôts (6 807) (7 677) (8 310) Créances clients et comptes rattachés Autres actifs courants 1 292 (670) (3 315) 95 (677) (392) 2 081 109 (1 082) 1 531 172 Dettes fournisseurs et comptes rattachés Dettes fiscales et sociales 198 Produits constatés d’avance et autres passifs courants Autres créditeurs et dettes diverses (2 687) 318 (8 798) (4 220) - (7 677) 3 - (3 403) 1 Variation du besoin en fonds de roulement Charge d’impôt sur le résultat (4 966) 8 Crédit impôt recherche et impôts de l’exercice Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1) (1 663) 1 597 (1 489) 2 121 (2 230) 891 Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles (11 831) (12 959) (13 051) La consommation nette de trésorerie générée par l’activité s’est élevée respectivement à (11.811), (12.959) et (13.051) Keuros au titre des exercices clos les 31 décembre 2024, 31 décembre 2023 et 31 décembre 2022. Cette consommation nette de trésorerie est principalement due aux dépenses et frais de Re- cherche et Développement qui se sont élevées à 9.942 Keuros en 2024, 16.212 Keuros en 2023 et 13.792 Keuros en 2022, lesquelles sont partiellement contrebalancées par les encaissements de CIR de l’exercice précédent. Ainsi, la Société a obtenu le remboursement des CIR 2023, 2022 et 2021 respectivement en juillet 2024, octobre 2023 et décembre 2022 pour 1.597 Keuros, 2.121 Keuros et 891 Keuros. 8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d’investissements L’exercice clos le 31 décembre 2024 s’est soldé par un flux net de trésorerie négatif lié aux opéra- tions d’investissements de 190 Keuros. A titre de comparaison, il était négatif de 88 Keuros en 2023 et de 137 Keuros en 2022. 147 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 24 – FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES D’INVESTISSEMENTS 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois Montants en Keuros Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles (190) (88) (137) Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement (190) (88) (137) Au titre de l’exercice 2024, les principaux flux de trésorerie liés aux activités d’investissement ont trait aux investissements dans l’équipement du nouveau laboratoire de la Société. 8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement TABLEAU 25 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois Montants en Keuros Augmentation de capital 4 488 (412) - 127 25 544 Frais relatifs aux opérations sur le capital Emission d’emprunt obligataire net de frais Souscription de Bons de Souscription d’Actions - - - (2 289) - - 39 Emission d’emprunts bancaires et encaissement d’avances et prêts à l’innovation 3 000 - - Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts à l’innovation (1 082) (884) (541) Remboursement de la dette sur obligations locatives Intérêts financiers bruts versés (152) (190) 493 (83) (78) (25) (57) Intérêts reçus sur placement 451 51 Autres flux de financement (376) 5 808 (501) (967) (535) 22 148 Flux de trésorerie liés aux activités de financement Les flux nets de trésorerie liés aux activités de financement pour les exercices clos les 31 décembre 2024, 31 décembre 2023 et 31 décembre 2022 se sont élevés respectivement à 5.808 Keuros, (967) Keuros et 22.148 Keuros. Ces flux de trésorerie liés au financement sont principalement générés par des opérations sur le capital. Les flux significatifs sur l’exercice 2024 sont liés : • A l’augmentation de capital réalisée par voie d’offre réservée, en juillet 2024, d’un montant brut de 4,5 Meuros, représentant 448.824 actions nouvelles (tel que décrit dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice »). Dans le cadre de cette opération notamment, un montant de 412 Keuros de frais a été imputé sur la prime d’émission. • A la souscription d’un emprunt bancaire avec le Crédit Agricole, d’un montant de 1,5 Meu- ros et d’un prêt Innovation R&D avec Bpifrance pour un montant de 1,5 Meuros. Les 148 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 conditions de ces prêts sont détaillées dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exer- cice » et 18.1.1.4.9.2 « Passifs financiers ». • • Aux apports complémentaires en espèces, pour 375 Keuros, au contrat de liquidité mis en œuvre avec Invest Securities à compter du 27 décembre 2022. Ces opérations ont été réalisées afin d’assurer l’animation et la liquidité des titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021. Aux intérêts des placements financiers (dépôts à terme, OPCVM, …). Les remboursements d’emprunts sur la période correspondent : • Au remboursement des prêts de la Société en cours, dont 274 Keuros au titre des deux Prêts Garantis par l’Etat contractés à parts égales auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole pour un montant total de 1.100 Keuros, 200 Keuros au titre du prêt de 1.000 Keuros attribué par Bpifrance en 2018 et 57 Keuros au titre du prêt de 1.500 Keuros attribué par Crédit Agricole en 2024 ; • Au remboursement de prêts à l’innovation attribuées par la Région Nouvelle-Aquitaine et d’avances remboursables attribuées par Bpifrance, pour des montants respectifs de 280 Keuros et 270 Keuros. A noter qu’au titre de l’exercice 2022, les principaux flux concernaient l’augmentation de capital liée à l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris compartiment B, en février 2022. Au 31 décembre 2024, la trésorerie et équivalent de trésorerie s’élevait à 14.051 Keuros, en dimi- nution de 6.160 Keuros par rapport au 31 décembre 2023, reflétant ainsi la consommation de tré- sorerie en lien avec le niveau d’activité des programmes de recherche et développement sur l’exer- cice et les nouveaux financements dilutifs et non-dilutifs obtenus sur l’exercice 2024. 8.3. Structure de financement Les besoins de financement de l’entreprise sont induits principalement par ses efforts de Re- cherche et Développement afin d’amener ses candidats-médicaments dans leur phase ultérieure de développement. L’endettement financier brut de la Société sur la période est principalement constitué de passifs financiers non courants, en liaison avec le calendrier des programmes de Recherche et Dévelop- pement pluriannuels de la Société. Il se détaille comme suit : TABLEAU 26 - ENDETTEMENT FINANCIER BRUT DE LA SOCIETE 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois En Keuros Emprunts obligataires non courants Dettes bancaires - 3 025 917 665 - - 910 898 1 139 - - 1 385 Dettes locatives - Avances remboursables Dérivés passifs 1 623 - Intérêts courus - - - 3 008 - Sous-total autres passifs financiers non courants Emprunts obligataires courants 4 607 - 2 946 - 149 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois En Keuros Dettes bancaires 828 474 172 - 475 484 114 19 474 331 9 Avances remboursables Dettes locatives Concours bancaires - Intérêts courus 4 2 2 Sous-total autres passifs financiers courants Endettement financier brut 1 477 6 084 1 094 4 040 815 3 823 L’endettement financier net est le suivant : TABLEAU 27 - ENDETTEMENT FINANCIER NET DE LA SOCIETE 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois 31/12/22 12 mois En Keuros Endettement financier brut Valeurs mobilières de placement Disponibilités 6 084 4 040 3 823 - (10 280) (3 770) (7 967) (11 488) (8 742) (16 190) (34 396) (30 572) Endettement financier net L’endettement financier net demeure excédentaire sur la période, du fait notamment des finance- ments dilutifs et non dilutifs obtenus au cours de l’exercice 2024. A titre de rappel sur la période présentée, la Société avait bénéficié de l’effet positif de l’encaissement de l’option de 30 millions de dollars liés au contrat d’option de licence avec Indivior PLC en juin 2021 et de l’augmentation de capital liée à l’introduction en bourse sur le marché réglementé Euronext Paris, compartiment B en février 2022. 8.4. Restriction à l’utilisation des capitaux Néant. 8.5. Sources de financement nécessaires à l’avenir Le programme de développement 2025-2026 de la Société comporte plusieurs études cliniques et non cliniques (voir la Section 5.5.5 qui présente la stratégie de financement et d’allocation de res- sources ainsi que deux tableaux présentant le programme de développement et le calendrier des annonces envisagé par la Société) permettant d’avancer les programmes de recherche d’atteindre les prochaines étapes de création de valeur : • Des études non cliniques et cliniques visant notamment à affiner les doses et les critères d’évaluation cliniques nécessaires dans la perspective d’une entrée en Phase 3 de AEF0117 ; • Une étude clinique de Phase 2b chez des personnes avec une trisomie 21, dont l’initiation est prévue au deuxième semestre 2025 pour AEF0217 dans les déficits cognitifs observés dans le syndrome de Down (également appelé trisomie 21, trouble héréditaire présent à la naissance, causé par une copie supplémentaire du chromosome 21) ; 150 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • Des études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de nouveaux candidats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphériques qui impliquent le récepteur CB1, et en premier lieu les tests précliniques de nos nouveaux com- posés développés pour l’obésité et les maladies métaboliques associées ; Des études précliniques et pharmaceutiques nécessaires à faire rentrer en études cliniques de Phase 1 un nouveau candidat-médicament issu de la plateforme de recherche (pro- gramme « Discovery ») de la Société. Afin de pouvoir financer cet important programme de Recherche et Développement et inscrire ses ambitions dans une vision stratégique à long terme, la Société bénéficie de financements à l’inno- vation (Crédit Impôt Recherche, avances remboursables, subventions régionales / européennes et internationales), et renforce sa structure financière par fonds propres à l’occasion de levées de fonds. En témoigne notamment son introduction en bourse sur le marché Euronext Paris, compar- timent B en février 2022, où la Société avait alors bénéficié de l’engagement de ses actionnaires actuels (Inserm Transfert Initiative, Aelis Innovation, fonds représenté par la société de gestion Irdi Capital Investissement, Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (NACO), Aqui-Invest et Aquitaine Création Investissement (ACI)), ainsi que de la société Indivior PLC. Au cours de l’année 2024, la Société a également renforcé sa structure financière à la fois par une augmentation de capital par voie d’Offre Réservée d’un montant total brut de 4,5 millions d’euros, et par la souscription de plusieurs prêts d’un montant total de 3 millions d’euros. En outre, la Société a obtenu en mars 2025 un financement complémentaire sous forme de prêt d’un montant de 1,5 million d’euros et anticipe d’autres financements non dilutifs d’un montant d’environ 1 million d’euros, en cours de négocia- tion. La Société estime disposer aujourd’hui et jusqu’à fin 2026, des ressources financières nécessaires lui permettant : • • • De mener à terme l’étude clinique de Phase 2b pour AEF0217 dans les déficits cognitifs du syndrome de Down, dont l’achèvement est prévu fin 2026 ; De compléter les développements cliniques complémentaires, hors prochaine Phase 2, initiés avec AEF0117 en 2023 et qui sont requis dans le cas d’une entrée en Phase 3 ; De réaliser les études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de nouveaux candidats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphé- riques qui impliquent le récepteur CB1, et en premier lieu les tests de sélection de nos nouveaux composés développés pour l’obésité et les maladies métaboliques associées ; • D’effectuer le remboursement des financements contractés auprès de tiers. Dans la poursuite de son développement à long terme, la Société prévoit de mobiliser des finan- cements supplémentaires notamment par le biais d’augmentation de capital et/ou à des emprunts pour financer ses activités au-delà de 2026. La Société entend également consolider et réaliser de nouveaux partenariats industriels lui permettant d’élargir son plan de développement. Par ailleurs, pour assurer son financement, la Société pourra également compter sur le versement du CIR ainsi que des avances remboursables et subventions qu’elle pourrait solliciter dans le futur comme elle a pu le faire par le passé. 151 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 9 - Environnement réglementaire Les activités de recherche et de développement des CB1-SSi d’Aelis Farma, notamment les tests précliniques, les essais cliniques, la fabrication et la commercialisation des produits font l’objet d’une réglementation spécifique en France, dans les autres pays de l’Union Européenne, aux États-Unis et dans d’autres pays. La Food and Drug Administration (« FDA ») aux Etats-Unis, l’Agence Européenne des Médicaments (« EMA ») dans l’Union Européenne, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (« ANSM ») en France, ainsi que des orga- nismes comparables dans d’autres pays imposent des exigences contraignantes pour le dévelop- pement, la fabrication, l’enregistrement et la commercialisation de médicaments tels que ceux que la Société souhaite développer, notamment des études précliniques et cliniques rigoureuses et d’autres procédures d’autorisation de mise sur le marché. En particulier, l’EMA, la FDA, l’ANSM et les autorités règlementaires équivalentes dans les autres pays imposent des contraintes importantes en matière de développement (en ce compris les essais cliniques), de fabrication et de commercialisation de produits tels que ceux que la Société déve- loppe. En cas de non-respect de ces réglementations, les autorités règlementaires peuvent infliger des amendes, saisir ou retirer du marché des produits ou encore suspendre partiellement ou totalement leur production. Elles peuvent également retirer des autorisations de mise sur le marché accordées antérieurement ou refuser les demandes d’autorisations que la Société dépose et engager des poursuites judiciaires. Ces contraintes règlementaires sont importantes pour apprécier si un prin- cipe actif peut à terme devenir un médicament, ainsi que pour apprécier le temps et les investis- sements nécessaires à un tel développement. La procédure d’approbation réglementaire des produits pharmaceutiques est généralement longue. Bien qu’il existe des différences d’un pays à l’autre, le développement de produits théra- peutiques à usage humain doit respecter certains prérequis règlementaires communs dans l’en- semble des pays développés. Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché d’un produit, il faut généralement fournir des preuves de son efficacité et de son innocuité, ainsi que des informations détaillées sur sa composition et son processus de fabrication. Cela implique d’effectuer des tests de laboratoire importants, des développements pharmaceutiques, précliniques et des essais cli- niques. Le développement d’un nouveau médicament depuis la recherche fondamentale jusqu’à sa mise sur le marché comporte ainsi cinq étapes principales : • • • • • La recherche ; Le développement préclinique ; Les essais cliniques chez l’homme ; L’autorisation de mise sur le marché (AMM) ; et La commercialisation. 152 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 9.1. Environnement réglementaire en matière de Recherche et Développement précliniques de produits pharmaceutiques Les développements précliniques incluent l’évaluation en laboratoire de la pureté et de la stabilité du principe actif pharmaceutique et du produit formulé, ainsi que les études d’évaluation de la tolérabilité (études toxicologiques), de l’activité et du comportement du candidat-médicament in vitro et chez l’animal (in vivo) avant de pouvoir initier les différents essais cliniques chez l’homme. La conduite d’études précliniques est soumise aux dispositions législatives et règlementaires ap- plicables (guidelines ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - et OECD - Organisation for Economic Co- operation and Development), ainsi qu’aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). L’ensemble des résultats des essais précliniques est soumis aux autorités règlementaires conjointement à la de- mande d’initiation des essais cliniques. Toutes les études de développement préclinique réalisées par la Société, passées et en cours, sont réalisées selon les dispositions législatives et réglementaires applicables et dans le respect des BPL. 9.1.1. Cadre réglementaire aux États-Unis Aux États-Unis, le promoteur d’une étude doit faire une demande d’initiation d’essais cliniques en déposant un dossier IND (Investigational New Drug) auprès de la FDA. Dans le cadre du dossier d’IND, le promoteur doit soumettre à la FDA les résultats des études précliniques, ainsi que les informations relatives à la fabrication, les données analytiques, les éventuelles données cliniques ou publications disponibles et une proposition de protocole clinique. Le dossier d’IND vise à obtenir de la part de la FDA l’autorisation d’administrer un candidat-médicament chez des êtres humains. La soumission d’un IND se concentre essentiellement sur le plan général d’expérimentation et le(s) protocole(s) des essais cliniques. L’IND prend effet automatiquement 30 jours après réception par la FDA, sauf si la FDA fait état de préoccupations ou de questions concernant les essais cliniques proposés et suspend l’évaluation clinique de l’IND au cours de cette période de 30 jours. Dans ce cas, le promoteur de l’IND et la FDA doivent résoudre tout problème en suspens avant que les essais cliniques ne débutent. La FDA peut également imposer la suspension de l’évaluation cli- nique d’un produit candidat à tout moment avant ou pendant les essais cliniques en raison de problèmes de sécurité ou de non-conformité. Par conséquent, la Société ne peut avoir la certitude que la soumission d’un IND aboutira à l’autorisation par la FDA de débuter les essais cliniques, ni que, une fois ceux-ci débutés, il ne surviendra pas de problèmes pouvant entraîner l’arrêt provisoire ou définitif des essais. 9.1.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne Au sein des pays de l’Union Européenne, jusqu’au 31 janvier 2022 la demande d'essai clinique (Clinical Trial Agreement, CTA) consistait en une soumission à l'autorité réglementaire nationale compétente pour obtenir l'autorisation de mener un essai clinique dans un pays spécifique. Avec l’entrée en vigueur le 31 janvier 2022 du nouveau règlement européen 536/2014, préalable- ment adopté en mai 2014, portant sur les essais cliniques des médicaments, la mise en œuvre d’un essai clinique requiert deux décisions favorables, à l’échelle nationale et à l’échelle euro- péenne. Ainsi, les décisions d’ordre scientifique relatives à l’essai clinique doivent être approuvées 153 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 par l’ensemble des États membres concernés, tandis que les décisions éthiques (par exemple, les éléments qui portent sur les participants à l’étude clinique…) sont prises par l’État concerné. Le règlement harmonise les procédures de soumission, d'évaluation et de supervision d'essais cliniques de médicaments dans l'UE par le biais de la mise en place d’un portail ou système central d'information sur les essais cliniques (Clinical Trials Information System, CTIS) qui devient le point d'accès central pour la soumission des demandes d'essais cliniques dans l'UE et l'Espace écono- mique européen (EEE). Il remplace Eudra-CT et la transition entre l’ancienne législation et la nou- velle se déroulera sur trois années visant à rendre la nouvelle réglementation pleinement effective au 31 janvier 2025. Les promoteurs d'essais cliniques qui souhaitent obtenir l'approbation d'un essai clinique dans un ou plusieurs États membres de l'UE/EEE ne doivent soumettre via le CTIS qu'un seul formulaire de demande, accompagné du dossier justificatif. Le système prévoit également une surveillance réglementaire des essais cliniques et des instruments de supervision et de contrôle afin de facili- ter l’accès des patients aux traitements, de renforcer le contrôle et la sécurité des essais cli- niques et d’augmenter la transparence et l’accès aux données issues des essais. 9.2. Environnement réglementaire en matière d’essais cliniques de produits pharmaceutiques La phase de développement clinique implique l’administration du candidat-médicament à des vo- lontaires sains ou des patients sous la supervision d’investigateurs qualifiés (généralement des médecins qui ne sont ni employés par le promoteur de l’essai ni sous son contrôle), conformément aux normes de bonnes pratiques cliniques (BPC ou en anglais GCP) définies par l’ICH, lesquelles exigent notamment l’obtention auprès de tous les patients de recherche d’un consentement éclairé pour leur participation à un essai clinique. Les essais cliniques sont menés selon les termes de protocoles qui établissent en détail, entre autres choses, les objectifs de l’essai clinique, les pro- cédures d’administration, les critères de sélection et d’exclusion des patients, et les paramètres à utiliser pour surveiller la sécurité des patients et évaluer l’efficacité du produit. Les essais cliniques sont traditionnellement conduits en trois phases – parfois en quatre phases (Phase 1, 2, 3 et 4) – généralement séquentielles mais qui peuvent également être menées con- jointement, notamment dans différentes indications ou différentes combinaisons thérapeutiques. Chaque phase doit atteindre des objectifs et remplir certaines conditions avant le démarrage d’une nouvelle phase : • Phase 1 : le produit est administré afin de déterminer son profil de tolérabilité initial, d’iden- tifier les effets secondaires et d’évaluer la tolérabilité aux doses administrées, ainsi que sa répartition dans l’organisme et son impact sur le métabolisme. Les essais cliniques de Phase 1 portent généralement sur un petit nombre de volontaires sains qui sont d’abord exposés à une dose unique, puis à des doses multiples du produit candidat. • Phase 2 : les essais cliniques de Phase 2 consistent habituellement à mener des études chez les patients atteints de la maladie afin d’obtenir des signes d’efficacité préliminaires et de déterminer la dose nécessaire pour obtenir les bénéfices souhaités. Dans le même temps, des données de sécurité et des informations supplémentaires sur la pharmacoci- nétique et la pharmacodynamique du produit sont recueillies, en parallèle de l’identification des effets indésirables éventuels et des risques en termes de sécurité, ainsi que de l’éva- luation préliminaire de l’efficacité. 154 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Phase 3 : Les études cliniques de Phase 3 portent généralement sur des nombres impor- tants de patients, dans de multiples centres, voire dans de multiples pays (le nombre pou- vant aller de plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients), et sont conçues pour fournir les données nécessaires afin d’établir l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit dans le cadre de l’utilisation prévue et pour définir le rapport bénéfices/risques global du produit et poser les bases adéquates pour l’autorisation de mise sur le marché du produit. Dans les essais cliniques de Phase 3, le produit peut être comparé à un placebo ou à d’autres traitements (comparateurs actifs). La durée du traitement est souvent prolongée en vue d’imiter l’utilisation réelle d’un produit dans le cadre de sa commercialisation. • Phase 4 : des essais post-autorisation de mise sur le marché, parfois nommés « essais de Phase 4 », peuvent également être conduits après l’obtention de l’autorisation initiale de mise sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d’information concernant l’expérience du traitement chez les patients dans l’indication thérapeutique ciblée. En parallèle des essais cliniques, les entreprises mènent habituellement des études supplémen- taires chez l’animal et doivent également rassembler des informations supplémentaires sur les caractéristiques chimiques et physiques du produit candidat, tout en finalisant le processus de fabrication du produit en quantités commerciales conformément aux exigences des Bonnes Pra- tiques de Fabrication (BPF ou en anglais GMP). Le processus de fabrication doit assurer une pro- duction cohérente de lots de qualité du produit candidat et doit, entre autres choses, comporter des méthodes permettant de tester la nature, le dosage, la qualité et la pureté du produit final. De plus, un conditionnement approprié doit être sélectionné et testé, et des études de stabilité doivent être réalisées afin de démontrer que le produit candidat ne fait pas l’objet d’une détérioration inac- ceptable pendant sa durée de conservation. Les essais cliniques en cours de la Société ont été autorisés selon les règlementations applicables en fonction des zones géographiques de référence. 9.2.1. Cadre réglementaire aux États-Unis Chaque protocole, ainsi que tout amendement ultérieur du protocole, doit être soumis et approuvé par la FDA dans le cadre du dépôt et suivi de l’IND « open IND ». En outre, chaque étude clinique doit être examinée et approuvée par un comité d’éthique indépendant (Institutional Review Board ou IRB), au sein ou au service de chaque établissement dans lequel l’essai clinique sera mené. L’IRB est chargé de veiller au respect du bien-être et des droits des participants aux études cli- niques et s’applique par exemple à déterminer si les risques pour les personnes participant aux études cliniques sont limités au minimum et sont raisonnables au regard des bénéfices attendus. L’IRB est également chargé d’approuver le formulaire de consentement éclairé, qui doit impérati- vement être fourni à chaque sujet d’essai clinique ou à son représentant légal, et de surveiller l’essai clinique jusqu’à sa conclusion. Des réglementations régissent également la production des rapports d’études cliniques en cours de réalisation et la publication des résultats finaux de l’étude clinique dans les registres publics. Les promoteurs d’essais cliniques sur des produits réglementés par la FDA ont l’obligation d’enre- gistrer et de divulguer certaines informations sur les essais cliniques, qui sont mises à la disposition de tous sur le site www.clinicaltrials.gov. Des informations concernant le produit, la population de patients, la phase d’évaluation, les centres d’étude et les investigateurs, ainsi que d’autres aspects de l’étude clinique sont alors rendus publics dans le cadre de cet enregistrement. Les promoteurs ont également l’obligation de discuter des résultats de leurs essais cliniques après la conclusion 155 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de ces derniers. La divulgation des résultats de ces essais peut être différée jusqu’à ce que le nouveau produit ou la nouvelle indication à l’étude aient été approuvés. Des rapports d’avancement détaillant les résultats des essais cliniques doivent être soumis au moins annuellement à la FDA et des rapports de sécurité écrits concernant l’IND doivent être sou- mis à la FDA et aux investigateurs afin de signaler les événements indésirables graves et inatten- dus suspectés ou tout résultat de tests chez les animaux de laboratoire suggérant l’existence d’un risque significatif pour les patients humains. Les essais cliniques de Phase 1, de Phase 2 et de Phase 3 peuvent ne pas être menés à terme avec succès dans les délais définis, voire ne jamais l’être. La FDA, l’IRB ou le promoteur peuvent décider d’interrompre provisoirement ou définiti- vement un essai clinique à tout moment pour diverses raisons, notamment s’il apparaît que les sujets de recherche ou les patients sont exposés à un risque inacceptable pour leur santé. De même, l’IRB peut interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique dans l’établisse- ment concerné s’il s’avère que l’essai clinique n’est pas mené conformément aux exigences de l’IRB ou si le médicament a été associé à des effets délétères graves inattendus chez les patients. Par ailleurs, certains essais cliniques sont supervisés par un groupe indépendant d’experts quali- fiés mis en place par le promoteur de l’essai clinique, appelé Comité de surveillance et de suivi des données (Data Safety Monitoring Board ou DSMB). Ce comité est chargé d’accorder ou non, à intervalles définis, l’autorisation de poursuivre l’essai en s’appuyant sur la consultation de certaines données de l’essai. La Société peut également être amenée à interrompre provisoirement ou défi- nitivement un essai clinique en fonction de l’évolution de ses objectifs commerciaux ou de l’envi- ronnement concurrentiel. En règle générale, deux études cliniques de Phase 3 adéquates et correctement contrôlées sont requises par la FDA pour la validation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (New Drug Application ou NDA). 9.2.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne Essais cliniques dans l’Union Européenne Au niveau de l’Union Européenne, la directive européenne n° 2001/20/CE sur les essais cliniques de médicaments (« Directive Essais Cliniques ») avait pour vocation d’harmoniser le cadre ré- glementaire des essais cliniques en définissant des règles communes pour le contrôle et l’autori- sation des essais cliniques dans l’Union Européenne. Toutefois, les États membres ont transposé et appliqué différemment les dispositions de la Directive Essais Cliniques, ce qui est à l’origine d’importantes variations dans les régimes des différents États membres. Dans ce contexte, un nouveau Règlement n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain (« Règlement Essais Cliniques ») a été adopté le 16 avril 2014 et publié au Journal Officiel européen le 27 mai 2014. Le Règlement Essais Cliniques vise à harmoniser et à rationaliser le processus d’autorisation des essais cliniques, en simplifiant les procédures de dé- claration des événements indésirables, en améliorant la supervision des essais cliniques et en renforçant la transparence de ces derniers. Le Règlement Essais Cliniques est entré en vigueur le 31 janvier 2022 et a abrogé la Directive Essais Cliniques. Toutefois, les demandes d’autorisations d’essais cliniques déposées avant le 31 janvier 2022 continuent de relever de la Directive Essais Cliniques et cela jusqu’à trois ans à compter de l’entrée en application du nouveau Règlement, soit jusqu’au 31 janvier 2025 ; en outre, les dispositions transitoires du Règlement Essais Cliniques donnent aux promoteurs la possibilité de choisir, pour les demandes d’autorisation déposées entre 156 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 le 31 janvier 2022 et le 31 janvier 2023, entre l’application des exigences de la précédente Directive et celles du Règlement. Les essais cliniques de la Société, actuellement en cours dans l’Union européenne, sont con- formes à la Directive Essais Cliniques. Sous le régime de la Directive Essais Cliniques, tout essai clinique doit être approuvé par deux organismes distincts, à savoir les autorités nationales compétentes (l’ANSM en France) et au moins un comité d’éthique (les comités de protection des personnes ou CPP en France) après évaluation d’un document de synthèse regroupant des informations sur l’évaluation du médica- ment, la qualité du produit d’investigation et d’autres données prévues par les textes réglemen- taires, dans chacun des pays européens dans lesquels l’essai sera mené. Tous les effets indési- rables graves inattendus suspectés (suspected unexpected serious adverse reactions ou SUSAR) dus au médicament expérimental et survenant pendant l’essai clinique, doivent être déclarés aux autorités nationales compétentes et à au moins un comité d’éthique de l’État membre dans lequel ils se sont produits. Sous le régime du Règlement Essais Cliniques, les essais cliniques menés dans plusieurs Etats membres doivent faire l’objet de deux évaluations qui devront être favorables : 1) une évaluation coordonnée et conjointe au niveau européen de la partie scientifique du dossier initial de demande d’essai clinique (protocole de la recherche, documents scientifiques sur le médicament à l’essai…) (et des demandes de modifications substantielles) par tous les Etats membres concernés (« Partie I »). La coordination de cette Partie I est assurée par un Etat membre « rapporteur » (« EMR ») désigné parmi les autres Etats membres concernés. 2) une évaluation éthique effectuée au niveau national de chaque Etat membre concerné par des comités d’éthique (Comité de Protection des Personnes ou CPP en France) conformément à la législation nationale de l’Etat membre concerné mais dans le respect des délais globaux définis par le Règlement Essais Cliniques. Cette évaluation porte sur la protection des participants à l’es- sai, les modalités de recrutement des patients, la lisibilité de l’information fournie, l’adéquation du lieu de recherche ou encore la formation des investigateurs (« Partie II »). En principe, l’évaluation de la Partie I et celle de la Partie II sont réalisées en parallèle et, chacune, dans un délai de 45 jours à compter de la date de validation du dossier pour se prononcer sur l’essai clinique (sous réserve de demandes d’informations complémentaires pouvant étendre le délai d’évaluation ou d’une prorogation à la demande de l’EMR pour certains médicaments). A la suite de ces deux évaluations, une décision finale unique (regroupant la décision relative à la partie scientifique et à la partie éthique) sera rendue par chaque Etat membre concerné par l’essai clinique. La décision finale unique est notifiée par chaque Etat membre concerné au promoteur par l’intermédiaire du portail unique CTIS (Clinical Trial Information System) dans un délai maximum de 5 jours suivant la date la plus tardive entre la date du rapport d’évaluation sur la Partie I et celle du rapport d’évaluation sur la Partie II. De plus, les Etats membres devront statuer sur la validité de l’essai clinique dans un délai maximum de 2 mois. Dans le cas où aucune réponse n’a été donnée par les autorités dans les 60 jours, l’essai sera automatiquement considéré comme accepté. L’évolution majeure du Règlement Essais Cliniques est la création du portail CTIS mise en place par l’EMA, un point d’entrée unique pour les demandes et les autorisations d’essais cliniques de l’ensemble des États membres de l’Union européenne et de l’« EEE », centralisant ainsi les 157 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 informations et les bases de données des essais cliniques au sein de l’EU et EEE. Ce portail rem- place Eudra-CT. Le portail CTIS permettra notamment d’harmoniser la soumission et l’évaluation des essais cli- niques menés dans plusieurs Etats membres, de centraliser et partager les données de sécurité d’un produit, et d’augmenter le niveau de transparence des essais cliniques. Les essais cliniques réalisés en dehors de l’Union Européenne, mais mentionnés dans la docu- mentation relative à une demande d’essai clinique dans l’Union européenne, devront en outre se conformer à des exigences réglementaires au moins équivalentes à celles applicables dans l’Union Européenne. En conséquence de l’épidémie de Covid-19, les autorités réglementaires de différents pays (dont l’ANSM en France) ont publié des recommandations générales et mis en place des mesures tran- sitoires lors de la première vague de l’épidémie visant à garantir la continuité du développement des médicaments tout en assurant la sécurité des participants aux essais cliniques. Les mesures transitoires sont susceptibles d’être réactivées selon l'évolution sanitaire et les besoins identifiés pour les différents lieux de recherches. Protection des données à caractère personnel des patients En outre, le Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (« RGPD »), entré en vigueur le 25 mai 2018, accroît sen- siblement les droits des citoyens en leur donnant plus de maitrise sur leurs données à caractère personnel. Le droit national français a notamment été mis en conformité avec le RGPD par la modification de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés (« Loi Informatique et Libertés ») (par la loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 et ordonnance de réé- criture n°2018-1125 du 12 décembre 2018). Conformément au RGPD et à la Loi Informatique et Libertés, les patients participant à un essai clinique conduit par une société établie en France : • doivent être informés de manière concise, transparente, compréhensible et aisément ac- cessible des traitements de leurs données à caractère personnel mis en œuvre dans ce cadre. En pratique, cette information s’effectue via un document écrit remis au patient pré- alablement à sa participation à la recherche ; • • si applicable, doivent consentir de manière libre, spécifique, éclairée et univoque au traite- ment de leurs données de santé à caractère personnel ; disposent de droits spécifiques sur leurs données à caractère personnel en fonction de la base juridique du traitement (droit d’accès, droit de rectification, droit de suppression, droit de limitation, droit de portabilité, droit d’opposition, droit de définir des directives sur le sort des données à caractère personnel après décès, droit d’adresser une réclamation auprès de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés, dite « CNIL »). Enfin, les patients doivent être régulièrement tenus informés de la conduite des essais cliniques et des résultats globaux de la recherche. Par ailleurs, les traitements de données de santé à caractère personnel recueillies dans le cadre de la conduite des essais cliniques font l’objet d’un régime de formalités préalables auprès de la CNIL. La conduite des essais cliniques doit ainsi respecter une réglementation complexe tout au long des différentes phases du processus qui repose sur le principe du consentement éclairé du patient à 158 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 qui sera administré le produit. Les informations relatives à l’objectif, à la méthodologie et à la durée de la recherche, ainsi que les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles du fait de l’administration des produits sont résumés dans un document écrit remis au patient préalable- ment à sa participation à la recherche. Concernant les transferts de données à caractère personnel entre l’Union Européenne et les États- Unis, la Cour de justice de l’Union Européenne a (i) invalidé le bouclier de protection des données dit Privacy Shield, mais (ii) a considéré comme valides les clauses contractuelles types de la Com- mission européenne (telles que prévues par la décision 2010/87/UE de la Commission du 5 février 2010, modifiée en 2016) dans l’arrêt « Schrems II » du 16 juillet 2020 (CJUE, 16 Juillet 2020, C- 311/18). A ce jour, la Société n’opère pas de transfert de données de l’Union Européenne vers les Etats-Unis. 9.3. Autorisation de mise sur le marché Les médicaments ne peuvent être commercialisés qu’une fois l’autorisation de mise sur le marché (AMM) obtenue auprès des autorités compétentes européennes ou nationales que sont l’EMA, l’ANSM (pour la France) ou la FDA (pour les États-Unis). Les laboratoires pharmaceutiques dépo- sent auprès de ces autorités un dossier de demande d’AMM ou de NDA (New Drug Application) / BLA (Biologic License Application) pour les États-Unis, qui sera évalué selon des critères scienti- fiques de qualité, de sécurité et d’efficacité. Ce dossier est rédigé dans un format standardisé, le format CTD (Common Technical Document). Ce format est utilisé en Europe, aux États-Unis et au Japon. Le dossier d’AMM décrit à la fois la fabrication de la substance active, la fabrication du produit fini, ainsi que les études non-cliniques et cliniques. Dans l’Espace Economique Européen (« EEE »), lequel est composé des 27 États membres de l’Union Européenne et de la Norvège, de l’Islande et du Liechtenstein, les autorisations de mise sur le marché peuvent être accordées soit au niveau européen (AMM européenne), soit au niveau national (AMM nationale). Un médicament peut être retiré du marché, soit directement par le laboratoire, soit à la demande des autorités de santé lorsqu’apparaît un problème sérieux, notamment de sécurité ou de non-respect des règles de fabrication. 9.3.1. Cadre réglementaire aux États-Unis 9.3.1.1. La procédure NDA Aux États-Unis, la FDA régit la mise sur le marché des médicaments en application de la loi fédé- rale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act ou FDCA), la loi sur le service de santé publique (Public Health Service Act ou PHSA) et de leurs décrets d’application. L’obtention des autorisations et la mise en conformité avec la législation et la réglementation en vigueur au niveau fédéral, étatique, local et à l’étranger nécessite un inves- tissement considérable en termes de temps et de ressources financières. Le moindre incident de conformité avec la réglementation en vigueur aux États-Unis lors du processus de développement d’un médicament, du processus d’autorisation ou après l’autorisation obtenue risque d’exposer le demandeur et/ou le sponsor à diverses sanctions administratives et judiciaires, et notamment : suspension clinique, refus de la FDA d’autoriser les demandes, retrait d’une autorisation, retards dans les importations/exportations, courriers d’avertissement et autres courriers exécutoires, rap- pels de produits, saisies de produits, suspension totale ou partielle de production ou de distribution, injonctions, amendes, refus d’adjudication de marchés publics, restitution, prélèvement sur 159 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 bénéfices, ou investigations et condamnation à des peines civiles ou pénales à l’initiative de la FDA et du Department of Justice ou d’autres instances gouvernementales. Pour résumer, les es- sais cliniques, la fabrication, l’étiquetage, le stockage, la distribution, la tenue de registres, la pu- blicité, la promotion, l’importation et l’exportation, la commercialisation, entre autres, des candidats- médicaments de la Société sont régis par de nombreux textes réglementaires applicables aux États-Unis et dans d’autres pays. Aux États-Unis, la FDA régit les produits pharmaceutiques con- formément aux dispositions de la FDCA. Les étapes à franchir avant d’obtenir une AMM d’un mé- dicament aux États-Unis sont en général les suivantes : • Réalisation d’essais précliniques préalables en laboratoire, études sur animaux et de for- mulation en conformité avec la réglementation de la FDA relative aux bonnes pratiques de laboratoires (« BPL » ou en anglais « GLP », Good Laboratory Practice) ; • Soumission d’une demande de nouveau médicament expérimental (« IND », Investigatio- nal New Drug application) auprès de la FDA en vue d’un premier essai clinique aux États- Unis chez l’homme, celle-ci devant être acceptée avant le commencement de cet essai ; puis maintenue pour les essais cliniques suivants ; • Autorisation par un comité d’examen institutionnel indépendant (« IRB »), représentant chaque site clinique, avant le commencement de chaque essai clinique ; • Réalisation d’essais cliniques sur l’homme adéquats et bien contrôlés dans le but d’établir la sécurité d’emploi et l’efficacité du produit pour chaque indication, et conduits en confor- mité avec les bonnes pratiques cliniques (« BPC » ou en anglais « GCP », Good Clinical Practice) ; • • Préparation et soumission à la FDA d’une New Drug Application (« NDA ») ; Acceptation, examen et approbation de la NDA par la FDA, avec examen éventuel par un comité consultatif ; • Réalisation par la FDA d’une inspection des installations de fabrication dans lesquelles le produit ou les composants de celui-ci sont fabriqués ; cette inspection a pour but d’évaluer leur conformité avec les bonnes pratiques de fabrication actuelles (« BPFa » ou en anglais « cGMP », current Good Manufacturing Practice) ; • • Réalisation par la FDA d’audits sur les sites d’essais cliniques afin de garantir leur confor- mité vis-à-vis des GCP et l’intégrité des données cliniques ; Engagement du demandeur à se conformer aux éventuelles exigences post-autorisation de mise sur le marché (AMM), notamment sous la forme d’un programme de stratégies d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS / Risk Evaluation and Mitigation Strate- gies) et à réaliser les études post-AMM imposées par la FDA. Le processus d’autorisation nécessite beaucoup de temps, d’efforts et de moyens financiers. Il n’y a aucune garantie que la FDA finisse à terme par autoriser la commercialisation d’un produit aux États-Unis et il est possible que la Société soit confrontée à des difficultés ou des coûts importants au cours du processus d’examen. En cas d’autorisation de mise sur le marché d’un produit, l’auto- risation peut être significativement limitée en étant restreinte à certaines populations spécifiques ou à certains niveaux de sévérité. Les indications peuvent également faire l’objet d’autres restric- tions, ce qui pourrait amoindrir la valeur commerciale du produit. Par ailleurs, la FDA peut exiger que des contre-indications, des avertissements ou des précautions spécifiques soient mentionnés dans l’étiquetage du produit ou poser des conditions pour la validation du NDA telles que 160 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 l’application d’autres modifications dans l’étiquetage proposé, le développement de contrôles et de spécifications adéquats ou l’engagement de conduire des évaluations ou des essais cliniques post- autorisation et un suivi visant à surveiller les effets des produits approuvés. Par exemple, la FDA peut demander des évaluations de Phase 4 prenant la forme d’essais cliniques conçus pour éva- luer de manière plus approfondie la sécurité d’emploi et l’efficacité du produit et peut exiger des programmes de tests et de suivi pour surveiller la sécurité d’emploi de produits approuvés qui ont été commercialisés. La FDA peut également poser d’autres conditions pour les autorisations, no- tamment exiger la mise en place d’une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS), afin de garantir l’utilisation sûre du produit. Si la FDA conclut qu’une REMS est nécessaire, le promoteur à l’origine du NDA doit soumettre une proposition de REMS. La FDA ne validera pas la demande d’autorisation de mise sur le marché du nouveau médicament (NDA) en l’absence d’une REMS approuvée, si celle-ci a été demandée. Une REMS peut comprendre des guides de traite- ment, des plans de communication avec les médecins ou des éléments visant à garantir une utili- sation sûre du produit, tels que des méthodes de restriction de la distribution, des registres de patients et d’autres outils de minimisation des risques. Toutes ces restrictions appliquées à l’auto- risation ou à la commercialisation du produit peuvent limiter la promotion commerciale, la distribu- tion, la prescription ou la délivrance des produits. L’autorisation d’un produit peut être retirée pour cause de non-respect des normes réglementaires ou en cas de survenue de problèmes après la mise sur le marché initial. 9.3.1.2. Programmes de développement et d’examen accélérés La FDA dispose d’un programme accéléré appelé « Fast Track », qui est prévu pour accélérer ou faciliter la procédure d’examen des nouveaux médicaments remplissant certains critères. Plus pré- cisément, de nouveaux médicaments sont susceptibles de bénéficier d’une procédure Fast Track s’ils sont destinés au traitement d’une affection grave ou engageant le pronostic vital et se montrent capables de répondre à des besoins médicaux non satisfaits vis-à-vis de cette affection. La procé- dure Fast Track s’applique conjointement au produit et à l’indication spécifique pour laquelle il est étudié. Le promoteur d’un nouveau médicament peut demander à la FDA d’appliquer une procé- dure Fast Track au médicament au moment de la soumission de l’IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit établir si le produit remplit les conditions pour une procédure Fast Track dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Unique en son genre, la procédure Fast Track permet à la FDA d’envisager l’examen successif, par roulement, des sections de la demande d’AMM avant soumission de la demande complète, (i) si le promoteur fournit un calendrier de soumission des sections de la demande, (ii) si la FDA accepte de valider les sections de la demande et juge le calendrier acceptable, et (iii) si le promoteur s’acquitte de toute taxe d’utilisation due lors de la soumission de la première section de la demande. Tout produit pour lequel une demande d’AMM est soumise à la FDA, y compris dans le cadre d’une procédure Fast Track, peut être éligible à d’autres types de programmes de la FDA visant à accé- lérer le développement et l’examen, tels que l’examen prioritaire et l’autorisation accélérée. Tout produit est éligible à l’examen prioritaire ou peut bénéficier d’un examen dans un délai de six mois après la date d’acceptation de l’enregistrement d’un NDA complet, s’il est susceptible d’apporter une amélioration significative au traitement, au diagnostic ou à la prévention d’une maladie par comparaison avec les produits déjà commercialisés. La FDA tentera d’affecter des ressources supplémentaires à l’évaluation d’une demande d’autorisation d’un nouveau médicament bénéfi- ciant d’un examen prioritaire en vue de faciliter cet examen. En outre, un produit peut être éligible à une autorisation accélérée. Les médicaments dont la sécurité d’emploi et l’efficacité sont étudiées 161 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 dans le cadre du traitement de maladies graves ou engageant le pronostic vital et qui apportent des bénéfices thérapeutiques significatifs par rapport aux traitements existants peuvent bénéficier d’une autorisation accélérée, ce qui signifie qu’ils peuvent être autorisés sur la base d’essais cli- niques adéquats et correctement contrôlés établissant que le produit exerce un effet sur un critère d’évaluation substitutif raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique, ou sur la base d’un effet sur un critère d’évaluation clinique autre que la survie ou une morbidité irréversible. La FDA peut exiger, comme condition de l’autorisation, que le promoteur d’un médicament bénéficiant d’une autorisation accélérée réalise des essais cliniques adéquats et correctement contrôlés après la commercialisation. Si la FDA conclut qu’un médicament dont l’efficacité a été démontrée peut être utilisé en toute sécurité uniquement si sa distribution ou son utilisation font l’objet de certaines restrictions, elle exigera l’application après la commercialisation du produit, de toute restriction de ce type jugé nécessaire pour garantir une utilisation sûre du médicament, par exemple : • La restriction de la distribution à certains établissements ou médecins disposant d’une formation ou d’une expérience spécifique ; ou • Une distribution soumise à condition de la réalisation de procédures médicales spécifi- quement désignées. Les restrictions imposées seront proportionnées aux problèmes de sécurité spécifiques posés par le produit. Par ailleurs, la FDA pose actuellement comme condition à l’autorisation accélérée la validation préalable des supports promotionnels, ce qui peut avoir un impact négatif sur les délais de lancement commercial du produit. La procédure Fast Track, l’examen prioritaire et l’autorisation accélérée ne changent rien au niveau des exigences requises pour l’autorisation mais peuvent accélérer le processus de développement ou d’autorisation. 9.3.1.3. Statut du traitement novateur Le FDCA a été amendé par la loi sur la sécurité et l’innovation de la FDA (Food and Drug Admi- nistration Safety and Innovation Act ou FDASIA), exigeant de la FDA qu’elle accélère le dévelop- pement et l’examen des traitements novateurs. Un produit peut recevoir le statut de traitement novateur s’il est destiné au traitement d’une maladie grave ou engageant le pronostic vital et si les résultats cliniques préliminaires indiquent qu’il pourrait apporter une amélioration importante par rapport aux traitements existants au niveau d’un ou plusieurs critères d’évaluation cliniquement significatifs. Le promoteur peut demander qu’un produit candidat reçoive le statut de traitement novateur au moment de la soumission de l’IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit établir si le produit candidat remplit les conditions pour recevoir ce statut dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Si le statut est accordé, la FDA doit faire le néces- saire pour accélérer le développement et l’examen de la demande d’AMM du produit, notamment en organisant des réunions avec le promoteur tout au long du développement du produit, en com- muniquant au promoteur en temps voulu les conseils nécessaires pour s’assurer que le programme de développement visant à réunir les données précliniques et cliniques sera aussi efficient que possible, en faisant appel à des cadres supérieurs et des professionnels expérimentés dans le cadre d’un examen interdisciplinaire, en désignant un chef de projet interdisciplinaire à la tête de l’équipe d’examen de la FDA qui facilitera l’examen efficace du programme de développement et assumera le rôle d’agent de liaison scientifique entre l’équipe d’examen et le promoteur, et en prenant des mesures pour s’assurer que la conception des essais cliniques sera aussi efficiente que possible. 162 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 9.3.1.4. Les indications orphelines Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies létales ou très graves qui sont rares. Pour être qualifiée de rare ou orpheline une maladie doit aux États-Unis toucher moins de 200 000 personnes. Ces médicaments sont dits « orphelins » parce que l’industrie pharmaceutique n’a que peu d’intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés uniquement à un nombre restreint de patients (maladie dite « orpheline »). Pour les entreprises pharmaceutiques, les coûts de mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare pourraient dans ce cas ne pas être couverts par les ventes attendues sur ce marché. Aux États-Unis, la loi américaine sur les médicaments orphelins de 1983 (Orphan Drug Act) re- groupe plusieurs textes encourageant le développement de traitements pour les maladies rares. La loi sur les médicaments orphelins prévoit également la possibilité d’obtenir des subventions du gouvernement américain pour couvrir les essais cliniques, des crédits d’impôt pour couvrir les dé- penses de recherche, une dispense éventuelle des frais de dossier lors du dépôt de la demande d’enregistrement auprès de la FDA, et sept ans d’exclusivité du principe actif dans l’indication don- née à compter de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché. 9.3.1.5. Etudes pédiatriques Selon les termes de la loi sur l’équité en matière de recherche en pédiatrie (Pediatric Research Equity Act ou PREA), chaque NDA ou complément de NDA doit comprendre des données d’éva- luation de la sécurité et de l’efficacité du produit dans les indications revendiquées chez toutes les sous-populations pédiatriques pertinentes et des données justifiant la posologie et l’administration recommandée dans chaque sous-population pédiatrique au sein de laquelle le produit est sûr et efficace. Le FDASIA exige de tout promoteur prévoyant de soumettre une demande d’AMM pour un médicament comportant un nouveau composant actif, une nouvelle indication, une nouvelle forme pharmaceutique, une nouvelle posologie ou une nouvelle voie d’administration, qu’il sou- mette un plan d’étude pédiatrique (Pediatric Study Plan ou PSP) initial dans un délai de soixante jours après la réunion de fin de Phase 2 ou comme convenu entre le promoteur et la FDA. Le PSP initial doit comprendre une description de l’étude ou des études pédiatriques que le promoteur prévoit de réaliser, y compris les objectifs et la conception des études, les groupes d’âge étudiés, les critères d’évaluation pertinents et l’approche statistique, ou les motifs justifiant de ne pas inclure ces informations détaillées, et toute demande éventuelle de différer les évaluations pédiatriques ou d’obtenir une dérogation partielle ou totale à l’obligation de soumettre les données des études pédiatriques, en joignant les informations pertinentes à l’appui du dossier. La FDA et le promoteur doivent parvenir à un accord concernant le PSP. Le promoteur peut soumettre des amendements à apporter au PSP initial validé à tout moment si des modifications du plan d’étude pédiatrique doivent être envisagées d’après les données recueillies dans le cadre des études non cliniques, des essais cliniques de phase précoce ou d’autres programmes de développement clinique. La FDA peut, de sa propre initiative ou sur sollicitation du demandeur, différer l’obligation de soumettre les données ou accorder une dérogation partielle ou totale. 163 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 9.3.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne 9.3.2.1. La procédure AMM Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l’objet d’une autorisation de mise sur le marché (« AMM ») délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales. L’EMA ou l’autorité compétente de l’État membre de l’Espace Economique Européen (« EEE ») doit, avant d’accorder une AMM, faire une évaluation du rapport bénéfice/risque du produit à partir de critères scienti- fiques de qualité, de sécurité et d’efficacité. La procédure centralisée : L’AMM européenne est délivrée au niveau central, après avis du Comité des Médicaments à Usage Humain (« CHMP ») de l’EMA, par la Commission Européenne selon la procédure centralisée et est valide dans l’ensemble de l’EEE. Le CHMP dispose de 210 jours pour transmettre à l’EMA son avis sur l’autorisation éventuelle de mise sur le marché, et d’un délai supplémentaire si des informations complémentaires sont demandées. Ce processus complexe implique des consultations approfondies avec les autorités réglementaires des Etats membres et avec de nombreux experts. La procédure centralisée est obligatoire pour certains types de pro- duits, tels que les médicaments issus du développement de petites molécules (comme les candi- dats-médicaments de la Société), les médicaments orphelins et les médicaments contenant une nouvelle substance active indiquée pour le traitement du SIDA, du cancer, des troubles neuro- dégénératifs, du diabète et des maladies auto-immunes et virales. La procédure centralisée est facultative pour les produits contenant une nouvelle substance active qui n’a pas encore été auto- risée dans l’EEE ou pour les produits qui constituent une innovation thérapeutique, scientifique ou technique significative ou qui sont dans l’intérêt de la santé publique dans l’Union Européenne. La procédure de reconnaissance mutuelle : La procédure de reconnaissance mutuelle est obliga- toire lorsque la mise sur le marché d’un médicament a déjà été autorisée dans un État membre de l’EEE, dit l’Etat membre de référence (« EMR »). Cette AMM nationale devra être reconnue par les autres États membres. La procédure décentralisée : Lorsque le médicament n’a pas obtenu d’AMM nationale dans un État membre au moment de la demande, il peut être autorisé simultanément dans plusieurs États membres grâce à la procédure décentralisée. Dans le cadre de cette dernière, un dossier identique est soumis aux autorités compétentes de chacun des États membres dans lesquels l’AMM est recherchée, dont l’un est sélectionné par le demandeur pour agir en tant qu’EMR. Les autorités compétentes de l’EMR préparent un rapport d’évaluation, un résumé des caractéristiques du pro- duit (« RCP »), une notice et un étiquetage préliminaires, qui sont envoyés aux autres États membres (appelés États membres concernés ou « EMC ») pour approbation. Si les EMC ne sou- lèvent aucune objection, fondée sur l’éventualité d’un risque grave pour la santé publique, concer- nant l’évaluation, le RCP, l’étiquetage ou le conditionnement proposés par l’EMR, une AMM natio- nale est octroyée pour le produit dans tous les États membres (c’est-à-dire l’EMR et les EMC). Malgré des voies d’autorisation différentes, les règles et exigences applicables aux produits phar- maceutiques sont identiques dans toute l’Union Européenne. 9.3.2.2. Les procédures accélérées et l’accès précoce au marché En France, certaines dérogations permettant une commercialisation plus rapide des médicaments existent parallèlement à la procédure usuelle décrite ci-dessus. Ces régimes accélérés d’accès au marché ont fait l’objet d’une réforme à la suite de l’adoption des lois de financement de la sécurité 164 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 sociale pour 2021 (loi n° 2020-1576 du 14 décembre 2020), pour 2022 (loi n° 2021-1754 du 23 décembre 2021), pour 2023 (loi n° 2022-1616 du 23 décembre 2022) et pour 2024 (loi n° 2023- 1250 du 26 décembre 2023). Cette réforme a notamment supprimé la procédure d’autorisation temporaire d’utilisation qui a été remplacée par la procédure d’accès précoce. Plus généralement, certaines procédures permettent d’accélérer la mise sur le marché d’un médi- cament, notamment : L’AMM conditionnelle : Elle est valide pour une durée d’un an renouvelable au lieu de cinq ans pour l’AMM standard. Elle n'est accordée que si le médicament répond à des besoins médicaux non satisfaits, et si les bénéfices pour la santé publique l'emportent sur le risque lié à une incerti- tude du fait d'une évaluation incomplète du médicament. La délivrance d’une AMM conditionnelle est soumise à la finalisation d’essais cliniques et/ou à la réalisation de nouveaux essais, afin de confirmer le rapport bénéfice/risque du médicament. L’évaluation accélérée : La procédure d'évaluation est accélérée (150 jours au lieu de 210 jours) lorsqu'un médicament présente un intérêt majeur du point de vue de la santé publique ainsi qu’une innovation thérapeutique. Le projet PRIME (médicaments prioritaires), de l’EMA lancé en 2015, vise par ailleurs à favoriser l’identification de manière précoce (dès la Phase 2/3) de médicaments éligibles à la procédure accélérée et à fournir un soutien renforcé par le biais de conseils scienti- fiques et dialogues tout au long du développement. L’AMM pour circonstances exceptionnelles : Une AMM peut être octroyée de façon exception- nelle, réévaluable chaque année, lorsque le dossier d'évaluation du médicament ne peut être sou- mis de façon complète d’emblée, par exemple lorsqu’une indication thérapeutique correspond à un nombre trop faible de patients, ou que la collecte des informations nécessaires serait contraire à l’éthique. L’accès précoce : Il s'agit de la possibilité, pour un Etat Membre, d'utiliser un médicament qui ne dispose encore pas d'une AMM dans le pays, afin de traiter des maladies graves ou rares qui ne disposent pas de traitement adéquat. En France, cette autorisation d’accès précoce peut être ac- cordée à certains médicaments innovants ayant vocation à être commercialisés dans des patholo- gies graves, rares ou invalidantes, par la Haute Autorité de Santé (HAS), parfois après avis de l’ANSM (lorsque le médicament ne dispose pas d’AMM), attestant de la forte présomption d’effica- cité et de sécurité du médicament, dont la décision vaudra à la fois octroi de l’accès précoce et de la prise en charge dérogatoire par l’Assurance Maladie. Ce régime dérogatoire évolue régulière- ment. Le dispositif d’accès précoce a ainsi remplacé l’autorisation temporaire d'utilisation (ATU), depuis le 1er juillet 2021. 9.3.2.3. Impact du Brexit et de la pandémie de Covid-19 L’EEE est actuellement composé des 27 États Membres de l’Union Européenne ainsi que la Nor- vège, l’Islande et le Liechtenstein. Un accord de partenariat économique et commercial a été con- clu entre l'Union Européenne et le Royaume-Uni le 24 décembre 2020 et la législation pharmaceu- tique de l’Union Européenne n’est plus applicable au Royaume-Uni depuis le 1er janvier 2021. L’accord susmentionné ne prévoit pas, à ce jour, de principe de reconnaissance mutuelle (i.e. l’AMM d’un médicament obtenue dans l’Union Européenne n’est pas reconnue au Royaume-Uni, et vice-versa). L’accord contient en revanche des principes de facilitation et de coopération entre les parties (facilitation arrangements), dont une annexe dédiée aux produits médicinaux (Annex TBT-2 on medicinal products). En parallèle, les autorités réglementaires (comme l’EMA à l’échelle 165 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de l’Union Européenne ou l’ANSM en France) ont publié des recommandations destinées aux in- dustriels susceptibles d’être affectés par le Brexit, dans l’attente d’éventuels accords techniques. De nombreux aspects liés au développement, la mise sur le marché et la commercialisation des médicaments (y compris la chaîne de fabrication et d’approvisionnement des médicaments) sont en effet impactés par le Brexit. La Commission européenne a mis à jour ses recommandations sur les orientations données aux demandeurs et titulaires d’AMM de médicaments à usage humain concernant les attentes régle- mentaires ainsi que les adaptations possibles liées à la pandémie de Covid-19, en complément des adaptations déjà prévues au niveau européen et qui s’appliquent pour les procédures natio- nales. Ces recommandations concernent, notamment, l’autorisation de mise sur le marché, la fa- brication et l’importation de produits finis et de substances actives, les variations de qualité et la pharmacovigilance, l’étiquetage et l’emballage des médicaments, ainsi que d’autres flexibilités ren- dues nécessaires par la pandémie de Covid-19 (Notice to stakeholders, Questions And Answers On Regulatory Expectations For Medicinal Products For Human Use During The Covid-19 Pande- mic, Revision 5 – 11 August 2022). 9.3.2.4. Les indications orphelines Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare pourrait ne pas être couvert par les ventes attendues sur ce marché sans méca- nisme d’incitation complémentaire. Dans l’Union Européenne, une législation a été adoptée pour promouvoir les traitements de maladies rares. En vertu du règlement n°141/2000/CE du 16 dé- cembre 1999, tel que modifié par le règlement n° 847/2000/CE du 27 avril 2000, un médicament sera considéré comme médicament orphelin si son promoteur démontre, dans un dossier déposé auprès de l’EMA, qu’il est destiné au traitement d’une affection létale ou chroniquement invalidante touchant moins de 5 personnes sur 10.000 dans l’Union ou bien une affection létale, sérieusement invalidante ou sérieuse et chronique dans l’Union pour laquelle l’industrie pharmaceutique n’a que peu d’intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des pro- duits destinés uniquement à un nombre restreint de patients et qu’il n’existe pas de méthode sa- tisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection en question qui ait été auto- risée dans l’Union ou, si une telle méthode existe, le médicament serait d’un bénéfice significatif pour les personnes en étant atteintes (affection dite orpheline). En cas d’obtention du statut de médicament orphelin, le produit bénéficie alors d’une période de commercialisation exclusive de dix ans (pouvant être étendue de deux ans supplémentaires dans les indications pédiatriques), pendant laquelle aucun produit similaire ne pourra être commercialisé dans la même indication, ainsi qu’une dispense des frais règlementaires et d’autres avantages. 9.4. Commercialisation et exigences réglementaires post- autorisation 9.4.1. Cadre réglementaire aux États-Unis Après l’autorisation d’un nouveau produit, le fabricant et le produit autorisé continuent d’être soumis aux réglementations de la FDA, notamment et entre autres choses, les activités de suivi et de tenue des dossiers, la notification aux autorités réglementaires compétentes des événements in- désirables liés au produit, la communication aux autorités réglementaires des informations actua- lisées de sécurité et d’efficacité, les obligations en matière d’échantillonnage et de distribution du 166 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 produit, et le respect des obligations liées à la promotion et la publicité, qui comprennent, entre autres choses, les règles normalisées de publicité directe au consommateur, les restrictions de la promotion des produits dans le cadre d’utilisations ou chez des populations de patients non pré- vues dans l’étiquetage du produit tel qu’approuvé (« utilisation hors-AMM »), les limites imposées aux activités scientifiques et éducatives parrainées par l’industrie, et les obligations liées aux acti- vités de promotion sur Internet. Bien que les médecins soient légalement autorisés à prescrire des médicaments dans le cadre d’une utilisation hors-AMM, les fabricants ne peuvent pas commercia- liser ni faire la promotion de ce type d’utilisation. Les modifications ou améliorations apportées au produit ou à son étiquetage ou les changements de site de fabrication sont souvent soumis à l’ap- probation de la FDA et d’autres organismes réglementaires, cette approbation pouvant être obte- nue ou non, ou pouvant donner lieu à un processus d’examen fastidieux. Les supports promotion- nels des médicaments sur ordonnance doivent être soumis à la FDA conjointement avec leur pre- mière utilisation. Toute distribution de médicaments sur ordonnance et d’échantillons pharmaceu- tiques doit se conformer à la loi américaine sur la commercialisation des médicaments sur ordon- nance (Prescription Drug Marketing Act ou PDMA,), partie intégrante de la loi FDCA. Aux États-Unis, une fois un produit autorisé, sa fabrication est soumise à l’application totale et continue des réglementations de la FDA. Les réglementations de la FDA exigent que les produits soient fabriqués dans des unités spécifiques approuvées et en conformité avec les BPFa (ou cGMP). La Société délègue, et prévoit de continuer à déléguer à des tierces parties la production de ses produits en quantités cliniquement et commercialement requises conformément aux BPFa (ou cGMP). Les réglementations BPFa (ou cGMP) exigent, entre autres choses, un contrôle qualité et une assurance qualité, ainsi que la tenue des dossiers et documents correspondants, et pré- voient l’obligation de mener des investigations et d’apporter des mesures correctives en cas de non-respect des BPFa (ou cGMP). Les fabricants et autres entités impliquées dans la fabrication et la distribution de produits autorisés sont tenus de faire enregistrer leurs établissements auprès de la FDA et de certaines agences étatiques, et peuvent faire l’objet d’inspections régulières, sans préavis, de la part de la FDA et de certaines agences étatiques, visant à contrôler le respect des BPFa (ou cGMP) et autres législations. Par conséquent, les fabricants doivent continuer d’investir du temps, de l’argent et de l’énergie dans le domaine de la production et du contrôle qualité afin de rester en conformité avec les BPFa (ou cGMP). Ces réglementations imposent également cer- taines obligations d’organisation, de procédures et de documentation en lien avec les activités de fabrication et d’assurance qualité. Les titulaires de NDA recourant à des fabricants, des labora- toires ou des unités de conditionnement sous contrat sont responsables du choix et du contrôle d’entreprises qualifiées et, dans certains cas, de fournisseurs qualifiés pour l’approvisionnement de ces entreprises. Ces entreprises et, le cas échéant, leurs fournisseurs peuvent faire l’objet d’ins- pections de la FDA à tout moment, et toute violation qui viendrait à être découverte, y compris le non-respect des BPFa (ou cGMP), pourrait donner lieu à des mesures coercitives entraînant l’in- terruption des activités opérationnelles de ces établissements ou l’impossibilité de distribuer les produits dont ils assurent la fabrication, le traitement ou l’évaluation. La découverte de problèmes liés à un produit après son autorisation peut aboutir à ce que des restrictions soient imposées au produit, au fabricant ou au titulaire d’une AMM approuvée, notamment et entre autres choses, le rappel du produit ou son retrait du marché. La FDA peut également demander des évaluations post-AMM, parfois appelées évaluations de Phase 4, REMS et des mesures de pharmacovigilance afin de surveiller les effets d’un produit autorisé ou poser des conditions à l’autorisation pouvant restreindre la distribution ou l’utilisation du produit. La découverte de problèmes jusque-là inconnus concernant un produit ou le non- 167 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 respect des exigences en vigueur de la FDA peuvent avoir des conséquences délétères, notam- ment une mauvaise publicité, des mesures coercitives des autorités judiciaires ou administratives, des lettres d’avertissement de la part de la FDA, l’obligation de corriger la publicité ou la commu- nication auprès des médecins, et des sanctions civiles ou pénales, entre autres choses. Les don- nées de sécurité ou d’efficacité nouvellement découvertes ou apparues peuvent nécessiter de mo- difier l’étiquetage approuvé d’un produit, notamment en y ajoutant de nouvelles mises en garde et contre-indications, et peuvent également nécessiter la mise en œuvre d’autres mesures de gestion des risques. En outre, de nouvelles exigences gouvernementales, y compris celles résultant de nouvelles législations, peuvent voir le jour et la politique de la FDA peut évoluer, ce qui pourrait retarder ou empêcher l’autorisation réglementaire des produits en cours de développement. 9.4.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne 9.4.2.1. Pharmacovigilance Les autorités réglementaires requièrent un suivi par le titulaire d’AMM après la mise sur le marché afin de continuer à contrôler les effets et l’innocuité des produits autorisés (pharmacovigilance). Le titulaire d’AMM doit établir et maintenir un système de pharmacovigilance et désigner comme res- ponsable de la surveillance de ce système une personne qualifiée en matière de pharmacovigi- lance (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance). Ses principales obligations consis- tent notamment à signaler rapidement tout soupçon d’effets indésirables graves et à soumettre des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (« PSURs »). En France, l’ANSM a mis en place une nouvelle application nationale de pharmacovigilance opé- rationnelle depuis le 6 avril 2021. Elle vient remplacer la base nationale de pharmacovigilance (BNPV) qui existait jusqu’alors pour s’aligner, notamment, avec les évolutions et obligations de la règlementation européenne. En outre, dans le cadre de sa mission de surveillance des effets in- désirables liés aux médicaments, l’ANSM a mis en place un dispositif spécifique de surveillance renforcée dans le contexte particulier de pandémie Covid-19. 9.4.2.2. Réglementation de la publicité La publicité pour les médicaments est soumise à un cadre réglementaire strict dans l’Union Euro- péenne. En général, seuls peuvent faire l’objet d’une publicité les médicaments qui ont obtenu une AMM ou autorisation d’importation dans le territoire concerné et la publicité doit être conforme au récapitulatif autorisé des caractéristiques du médicament (toute promotion de caractéristiques non autorisées est interdite). La publicité de médicaments délivrés sur prescription médicale qui s’adresse directement au consommateur est interdite dans l’Union Européenne. Bien que les prin- cipes généraux en matière de publicité et de promotion des médicaments soient établis par les directives de l’Union Européenne, les détails sont régis par la réglementation de chaque État membre et peuvent différer d'un pays à l'autre. En France, par exemple, la publicité tant à destina- tion des professionnels de santé que du public fait l'objet d'un contrôle a priori et nécessite l'octroi d'un visa de ’a part de l'ANSM). 9.4.2.3. Régulation des relations avec les professionnels de santé Au sein de l’Union Européenne, il existe des procédures nationales de lutte contre la corruption et des règles spécifiques en matière déontologique. 168 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En France, les dispositifs dits « transparence » et « anti-cadeaux » (résultant de plusieurs réformes ayant substantiellement modifié les dispositions du Code de la santé publique concernées, dont l’ordonnance n° 2017-49 du 19 janvier 2017 récemment complétée par le décret n° 2020-730 du 15 juin 2020 et deux arrêtés du 7 août 2020 concernant le dispositif «anti-cadeaux») encadrent l’octroi et la publicité d’avantages octroyés par des entreprises produisant ou commercialisant des produits à finalité sanitaire, dont les médicaments, à une série de bénéficiaires, dont les profes- sionnels de santé. 9.4.2.4. Couverture, tarification et remboursement des médicaments La Société ne commercialise actuellement aucun produit. Toutefois, avant la mise sur le marché de ses produits, les autorités nationales compétentes seront sollicitées, dans l’Union Européenne comme aux États-Unis, pour obtenir le remboursement, total ou partiel, du prix de mise sur le marché, au bénéfice des patients. Pour une évaluation du nombre de patients susceptibles de bénéficier des produits en cours de développement de la Société, voir la Section 5.3 du présent Document d’Enregistrement Universel. Dans l’Union Européenne, les systèmes de tarification et de remboursement varient d'un pays à l'autre. Certains pays prévoient que les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'après qu'un prix de remboursement ait été convenu. Certains pays peuvent exiger la réalisation d'études supplémentaires comparant le rapport coût/efficacité d'un candidat-médicament aux thérapies qui existent actuellement ou pour l’évaluation des technologies médicales, afin d’obtenir l’approbation du remboursement ou de la tarification. Par exemple, l’Union Européenne offre à ses États membres la possibilité de restreindre la gamme des médicaments pour lesquels leur système national d'assurance maladie prévoit un rembourse- ment et de contrôler le prix des médicaments à usage humain. Les États membres de l’Union Européenne peuvent donner leur accord pour un prix déterminé d’un médicament ou adopter, à la place, un système de contrôle direct ou indirect de la rentabilité de l'entreprise qui met le médica- ment sur le marché. D'autres États membres autorisent les entreprises à fixer elles-mêmes le prix des médicaments, mais surveillent et contrôlent la quantité de prescriptions et donnent des ins- tructions aux médecins pour limiter les prescriptions. Récemment, avant la pandémie de Covid-19, de nombreux pays de l’Union Européenne avaient augmenté le montant des rabais appliqués sur les médicaments et ces efforts pourraient se pour- suivre dans la mesure où les pays tentent de gérer leurs dépenses de santé, en particulier compte tenu des graves crises budgétaires et de la dette que connaissent de nombreux pays de l’Union Européenne. La pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, notamment celui des médicaments délivrés sur ordonnance, est devenue considérable. En conséquence, des bar- rières de plus en plus élevées sont érigées lors de la mise sur le marché de nouveaux médica- ments. L'évolution de la situation politique, économique et réglementaire peut compliquer davantage la négociation des prix. Cette négociation des prix peut se poursuivre après que le remboursement a été obtenu. Les prix de référence utilisés par divers États membres de l’Union Européenne et le commerce parallèle, c'est-à-dire l'arbitrage entre États membres pratiquant des prix bas et ceux pratiquant des prix élevés, peuvent davantage réduire les prix. En Europe, le prix d’un médicament non remboursé est libre. En revanche, celui d’un produit de santé remboursé par les systèmes de santé publique, organismes de gestion intégrée des soins 169 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de santé ou de tout autre organisme compétent, est généralement fixé en coordination avec une autorité compétente. Le prix de vente et le taux de remboursement sont déterminés en fonction de nombreux facteurs comme notamment l’efficacité et la sécurité du produit ainsi que le bénéfice thérapeutique que celui-ci apporte, y compris en comparaison avec les alternatives thérapeutiques. La procédure de fixation du prix et du remboursement est généralement longue et complexe à gérer pour le demandeur. Par ailleurs, en Europe, comme aux États-Unis, la politique de prise en charge de produits de santé est évolutive et varie en fonction des décisions prises par les autorités législatives et réglemen- taires s’agissant de la maitrise ou de la réduction des dépenses de santé ou encore des réformes des programmes de santé. 9.5. Réglementation en matière d’investissements étrangers en France Pour une présentation de la réglementation en matière d’investissements étrangers en France ap- plicable à la Société, se référer à la Section 3.5.5 du présent Document d’Enregistrement Univer- sel, afférente aux risques liés à l’inclusion des biotechnologies dans la liste des technologies cri- tiques en France. 170 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 10 - Informations sur les tendances 10.1. Principales tendances et changement significatif de performance financière depuis la fin du dernier exercice clos le 31 décembre 2024 10.1.1. Activité La Société a poursuivi depuis la fin de l’exercice clos le 31 décembre 2024 ses programmes de recherche et de développements cliniques et précliniques dont les données les plus récentes sont détaillées en Section 5.2 du présent Document d’Enregistrement Universel. Aucun changement significatif n’est intervenu depuis la fin du dernier exercice clos le 31 décembre 2024, susceptible de remettre en cause la capacité de la Société à mener à bien ses activités. 10.1.2. Financement A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, sur la base de ses projections et des financements complémentaires en cours de négociation, la Société estime bénéficier d’un excé- dent de trésorerie suffisant pour mener à bien son programme de recherche et développement jusqu’à fin 2026. Cependant, pour obtenir les financements supplémentaires nécessaires à la mise en œuvre de sa stratégie de développement, la Société pourrait envisager de possibles financements complémen- taires par subventions publiques/avances remboursables ou par emprunts bancaires, ou encore par des levées de fonds. 10.2. Tendance connue, incertitude, contrainte, engagement ou évènement raisonnablement susceptible d’influer sur les perspectives de la Société A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société ne génère pas encore de chiffre d’affaires issu de la commercialisation de produits. Durant la phase de développement en cours, la Société organise son activité principalement sur la base de sa trésorerie disponible et de la création de valeur future potentielle. La rentabilité de la Société dépendra de sa capacité à développer, produire et commercialiser avec succès ses produits. Ses ressources financières propres proviendront de versements effectués par ses partenaires dans le cadre d’accords de distribution et/ou de possibles financements complé- mentaires par subventions publiques ou sur les marchés financiers. Cette perspective pourrait changer en fonction de l’évolution des développements cliniques et pré- cliniques des produits de la Société, en particulier dans le cadre de signature de potentiels accords d’option de licence avec des partenaires industriels concernant AEF0117 et AEF0217, de l’envi- ronnement économique, financier, concurrentiel, comptable ou fiscal ou en fonction d’autres fac- teurs dont la Société n’aurait pas connaissance à ce jour. 171 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 11 - Prévisions ou estimations du bénéfice La Société ne prévoit pas faire de prévisions ou d’estimations de bénéfice. 172 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 12 - Organes d’administration et de direction La Société, constituée préalablement sous forme de société par actions simplifiée (SAS), a fait l’objet d’une transformation en société anonyme (SA) le 11 janvier 2022, et est organisée depuis lors en société anonyme à conseil d’administration. Afin de se conformer aux exigences de l’article L. 22-10-10 du Code de commerce, la Société a désigné le Code de gouvernement d’entreprise publié par MiddleNext (le « Code MiddleNext ») comme code de référence auquel elle se réfère depuis son introduction sur le marché réglementé d’Euronext Paris. Ce code est disponible notamment sur le site de MiddleNext (https://www.mid- dlenext.com). La Société a pour objectif de respecter l’ensemble des recommandations du Code Middlenext, tel qu’actualisé au 13 septembre 2021. Les informations ci-dessous présentent la composition du conseil d’administration de la Société (le « Conseil d’Administration ») à la date du présent Document d’Enregistrement Universel. 12.1. Composition et fonctionnement des organes de direction et de contrôle 12.1.1. Conseil d’Administration Le Conseil d’Administration compte à la date du présent Document d’Enregistrement Universel 7 membres (dont 6 administrateurs et un censeur). L’ensemble des membres du Conseil d’Administration sont domiciliés professionnellement au siège social de la Société. Le tableau ci-dessous ainsi que les biographies qui suivent présentent les 7 membres qui compo- sent le Conseil d’administration de la Société à la date du présent Document d’Enregistrement Universel. TABLEAU 28 - COMPOSITION DU CONSEIL D’ADMINISTRATION Nom, Adminis- Année première du indépen- nomina- mandat Echéance Comité Comité des Expérience prénom, titre trateur ou fonction des adminis- dant trateurs d’audit nominations, et expertise des rémuné- apportées rations et de tion la RSE Recherche clinique internationale Gouvernance de sociétés internatio- nales À l’issue de l’AG annuelle statuant sur les comptes clos le Anders Gersel Pedersen, Oui Président Président du Conseil Oui 2020 Oui d’Administration (plus de détails, voir Section 12.1.1.1) 31/12/2024 173 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Nom, Adminis- Année Echéance Comité Comité des Expérience prénom, titre trateur ou fonction des adminis- dant trateurs première du indépen- nomina- mandat d’audit nominations, et expertise des rémuné- apportées rations et de tion la RSE Neurosciences À l’issue de l’AG annuelle statuant sur les comptes clos le Fondation et Direc- tion de structures (publiques, privées) Pier Vincenzo Piazza, Directeur général et administrateur Non 2017 Non Non Non (plus de détails, voir Section 12.1.1.1) 31/12/2024 Ingénierie finan- cière Gestion de fonds publics À l’issue de l’AG annuelle statuant sur les comptes clos le Région Nouvelle- Aquitaine, représentée par Brahim Guetarni Administrateur Non 2021 Oui (plus de détails voir Section 12.1.1.1) 31/12/2024 À l’issue de l’AG annuelle statuant sur les comptes clos le Economie de la santé Neurosciences Karina Hansen, Administratrice Oui Oui 2022 2022 Non Oui Oui (plus de détails voir Section 12.1.1.1) 31/12/2024 À l’issue de l’AG annuelle statuant sur les comptes clos le Direction Juridique Gouvernance d’en- treprise Oui Prési- dente Karen Linehan, Administratrice (plus de détails voir Section 12.1.1.1) 31/12/2024 Gouvernance d’en- treprise Développement commercial À l’issue de l’AG annuelle statuant sur les comptes clos le Irina Staatz-Gran- zer, Administratrice Oui N/A 2022 2022 Non Non Non (plus de détails voir Section 12.1.1.1) 31/12/2024 Gouvernance d’en- treprise Stratégie d’investis- sement et de finan- cement À l’issue de l’AG annuelle statuant sur les comptes clos le Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, Censeur Oui 31/12/2024 (plus de détails voir Section 12.1.1.1) * Il est précisé que ces dates correspondent aux dates de nomination au sein du Conseil d’Administration de la Société sous forme de SAS, avant sa transformation en société anonyme décidée par l’assemblée générale du 11 janvier 2022. L’ensemble des membres du Conseil d’Administration mentionnés dans le tableau ci-dessus ont été nommés au sein du Conseil d’Administration de la Société sous forme de société anonyme par l’assemblée géné- rale du 11 janvier 2022. ** Préalablement à sa nomination comme censeur le 11 janvier 2022, Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, occupait depuis 2018 la fonction d’administrateur de la Société sous forme de SAS. En date de sa séance du 1er avril 2025, le Conseil d’Administration a pris note du souhait de l’en- tièreté de ses administrateurs de renouveler leur mandat pour une nouvelle durée de trois ans et propose donc ces renouvellements à l’Assemblée Générale de 2025. Ce nouveau mandat pren- drait fin lors de l’assemblée générale annuelle statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2027. 174 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 12.1.1.1.Biographie des membres du Conseil d’Administration Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration, nationalité danoise Anders Gersel Pedersen, né en 1951, a obtenu un doctorat en médecine et sciences médicales à l'Université de Copenhague et un diplôme de premier cycle de la Copenhagen Business School. Puis, il a travaillé pour Eli Lilly pendant 11 ans dont 10 ans en tant que directeur supervisant la recherche clinique mondiale en oncologie. En 2000, il a rejoint le groupe Lundbeck (entreprise pharmaceutique exclusivement dédiée aux maladies du cerveau) en tant que vice-président de la recherche clinique internationale. Il a ensuite été nommé vice-président exécutif du développement de médicaments et en 2011 nommé responsable de toutes les activités de Recherche et Dévelop- pement à Lundbeck. Anders Gersel Pedersen est également vice-président de Bavarian Nordic A/S, et membre de plusieurs sociétés scientifiques, et en particulier : la Fonden Lundbeck Interna- tional Neuroscience Foundation (Président), la société danoise d'oncologie médicale, la société danoise de médecine interne, l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon, la société européenne d'oncologie médicale et l’American Society of Clinical Oncology. Pier Vincenzo Piazza, Administrateur et Directeur Général, nationalité française Pier Vincenzo Piazza né en 1961, est un entrepreneur et scientifique de renom ayant participé à la création de sociétés de biotechnologie et instituts de recherche académiques. Il a obtenu avec distinction son diplôme de médecine en 1985 de la Faculté de médecine de l'Université de Palerme (Italie), où il a également obtenu un doctorat en neurosciences en 1991. Il a fondé et dirigé le Neurocentre Magendie de l’INSERM pendant 10 ans (2007-2017), publié de nombreux articles scientifiques dans des revues prestigieuses (Science et Nature), et ses recherches ont reçu au- jourd’hui plus de 30 000 citations (https://scholar.google.com/cita- tions?hl=fr&user=xtnhQ0wAAAAJ). Sa contribution la plus importante concerne la compréhension des mécanismes des pathologies du comportement, de laquelle découle la découverte des CB1- SSi. Pour cette dernière, il a reçu en 2015 le Grand Prix de Neurologie de l’Académie des Sciences et le Grand Prix de l’INSERM, qui sont les prix français les plus prestigieux dans le domaine de la neurologie et de la médecine. En 2013, il a fondé la société Aelis Farma dont il a été d’abord le directeur scientifique, puis le Président en décembre 2017. Sous sa direction, Aelis Farma a pu amener deux candidats-médicaments en clinique, obtenir les financements nécessaires à ses pro- grammes de développement, établir un réseau de collaborateurs internationaux de premier plan (Columbia University, Yale, NIH-NIDA, IMIM), et établir un partenariat industriel majeur. Région Nouvelle-Aquitaine, représentée par Brahim Guetarni, Administrateur, nationalité française Brahim Guetarni, né en 1977, est diplômé d’un Master 2 de droit et d’un Master 2 de gestion des entreprises de l’Université de Limoges. En 2005 il entre comme Chargé de mission pour la Région Limousin, fonction qu’il assure pendant 9 ans, avant de rejoindre la Région Nouvelle-Aquitaine en 2015 en tant que Chargé de Mission, puis Secrétaire adjoint et Responsable ingénierie financière (Pôle Développement Economique). Karina Hansen, Administratrice, nationalité danoise Karina Hansen, née en 1973, est économiste de la santé, titulaire d'un doctorat en économie de la santé de l'Université Paris-Sud, France, et d'une maîtrise en économie de l'Université de Copen- hague au Danemark. Karina Hansen est directrice exécutive du Centre d'expertise en économie de la santé au sein de Global HEOR (Health Economics and Outcomes Research) chez AbbVie. En outre, elle a occupé divers postes de responsable de HEOR international chez Allergan et a 175 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 précédemment travaillé à Lundbeck pendant plus de 18 ans en tant que vice-présidente de l'éco- nomie mondiale de la santé et de l'épidémiologie, et y a occupé d'autres postes tels que directeur de division de HTA (Health Technology Assessment) Management, directeur de Global HEOR, directeur de l'accès au marché mondial. Son domaine d'expertise se situe dans la recherche sur les résultats de l'économie de la santé, les données probantes dans le monde réel et l'accès au marché, avec un accent particulier sur la traduction et le complément du développement et de la stratégie de R&D avec des études HEOR et RWE (Real-World Evidence), des modèles écono- miques et des solutions d'efficacité comparative pour assurer une évaluation optimale des techno- logies de la santé (HTA) dans le monde entier. Ses domaines d'expertise thérapeutique incluent les neurosciences, les soins oculaires, la gastro-entérologie et la santé des femmes. Karina Han- sen est réviseure pour des revues scientifiques au sein de HEOR et membre de plusieurs sociétés scientifiques. Karen Linehan, Administratrice, nationalités américaine et irlandaise Karen Linehan est née en 1959. Elle est licenciée de lettres en études américaines et titulaire d’un diplôme en droit (Juris Doctorate) de l’Université de Georgetown aux Etats-Unis. Avant de pratiquer le droit, Karen Linehan a débuté en qualité d’attachée au cabinet du Président de la Chambre américaine des députés de septembre 1977 à août 1986. Jusqu’en décembre 1990 elle était as- sociée dans un cabinet d’avocats de taille moyenne à New York. En janvier 1991 elle rejoint Sanofi, une entreprise mondiale de santé, en tant que directrice juridique adjointe de la filiale américaine, puis s’est installée à Paris en juillet 1996 pour traiter les affaires juridiques internationales de Sanofi et a occupé différentes fonctions au sein de la direction juridique, dont celle de directrice adjointe des opérations juridiques. De mars 2007 jusqu’à sa retraite le 31 décembre 2021, elle a été Vice- Président Exécutif et Directeur Juridique de Sanofi. Karen Linehan a également été membre du Comité Exécutif de Sanofi, membre du Conseil d’Administration de plusieurs filiales de Sanofi, et membre fondatrice du Conseils d’Equilibre des Genres de Sanofi. Irina Staatz-Granzer, Administratrice, nationalité allemande Irina Staatz-Granzer, née en 1960, a un doctorat en pharmacie de la Philipps-Universität Marburg et de l’Université de Tübingen (Allemagne). Elle a exercé des fonctions dans le développement des affaires de plusieurs entreprises pharmaceutiques et de biotechnologie, notamment en déve- loppement commercial chez Hermal (filiale de Merck KGaA), Boots Healthcare International, Knoll (BASF Pharma, puis Abbott), et en qualité de CEO auprès de Scil Technology GmbH, CEO d’U3 Pharma AG et Présidente de Blink SAS biomédical. Elle est également, Présidente du PLCD (Club allemand de Licence Pharmaceutique). Elle a fondé et dirige aujourd’hui le cabinet de conseil Staatz Business Development & Strategy. Le Dr Staatz-Granzer est également présidente d’Emer- gence Therapeutics AG et Vice-Président du Conseil de surveillance d’Innate Pharma depuis 2009. Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, Censeur, nationalité française Inserm Transfert Initiative (ITI) est une société d’investissement française, basée à Paris, spéciali- sée dans le financement en amorçage de jeunes sociétés innovantes en sciences de la vie et notamment de spin-offs provenant des grands centres français de recherche académique. François Thomas, né en 1957, est oncologue médical (faculté de médecine de Paris), ancien chef de clinique à Gustave Roussy, est titulaire d'un MBA du Massachusetts Institute of Technology. Actuellement, il est operating partner pour la santé chez Quadrille Capital. Il a été Président du fonds Inserm Transfert Initiative (ITI) qui est un des premiers investisseurs financiers d’Aelis Farma. Par ailleurs, il a occupé les postes de directeur du développement clinique d'Ipsen, 176 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 directeur de Bioserve Ltd Consulting, directeur du développement et des affaires médicales de Genset et de Directeur Général de Cythéris. Il a également été associé chez Atlas Venture et responsable du secteur santé au sein de la banque d'investissement chez Bryan Garnier. François Thomas a siégé au conseil d’administration de plus de 20 sociétés de biotechnologie dans l’UE et l'Amérique du Nord. TABLEAU 29 - MANDATS EN COURS EXERCES PAR LES ADMINISTRATEURS EN DEHORS DE LA SOCIETE Nom et fonction Sociétés concernées Nature du ou des mandats Anders Gersel Genmab Hansa Medical AB Président du Conseil et Bavarian Nordic A/S Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Pedersen Pier Vincenzo Piazza Directeur général et Ad- Néant ministrateur Néant Néant Brahim Guetarni Néant Administrateur Karina Hansen Administratrice AbbVie Directrice exécutive de l’économie interna- tionale de la santé et de l’étude des résul- tats thérapeutiques (Global HEOR) Karen Linehan Administratrice Administratrice indépendante Présidente du Comité d’audit CNH Industrial N.V Irina Staatz-Granzer Administratrice Staatz Business Development & Strategy Fondatrice et Directrice générale Innate Pharma SA Présidente du Conseil de surveillance Présidente PLCD (German Pharma Licensing Club) François Thomas, Représentant de Inserm Transfert Initiative Integragen Gamamabs Administrateur Administrateur Censeur TABLEAU 30 - MANDATS ET PRINCIPALES ACTIVITES AYANT ETE EXERCES EN DEHORS DE LA SOCIETE AU COURS DES CINQ DERNIERS EXERCICES ET AYANT CESSE A CE JOUR Nom et fonction Sociétés concernées Nature du ou des mandats et/ou principales activités Anders Gersel Pedersen Bond Avillion 2 Administrateur Président du Conseil et Administrateur Pier Vincenzo Piazza Directeur Général et Administrateur Néant Néant Néant Brahim Guetarni Administrateur Néant Karina Hansen Administratrice Allergan Directrice Exécutive de l’économie interna- tionale de la santé et de l’étude des résul- tats thérapeutiques (Global HEOR) Vice-Présidente du département Economie de la Santé et Epidémiologie Lundbeck 177 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Nom et fonction Sociétés concernées Nature du ou des mandats et/ou principales activités Karen Linehan Administratrice Sanofi Sanofi Vice-Présidente exécutive et Directrice juri- dique (General Counsel) Membre du Comité exécutif, rattaché au Directeur Général EuroApi and Sanofi Aventis Deutschland GmbH Veon Ltd. Membre du conseil de surveillance Membre du Comité des nominations et de la gouvernance Administratrice (Kyivstar, Ukraine) Membre du Comité d’audit et du Comité des rémunérations Administratrice Global Antibiotic R&D Partnership (GARDP), North America Administratrice Irina Staatz-Granzer Administratrice Présidente Emergence Therapeutics AG François Thomas Représentant de Inserm Transfert Initiative Censeur Bioaxial Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Sensorion Enyo Pharma Eyevensys Step Pharma Therachon BergenBio Biomodex Cardiawave 12.1.1.2.Membres indépendants du Conseil d’Administration Au regard des critères d’indépendance définis par la recommandation n°3 du Code Middlenext, le Conseil d’Administration a estimé que quatre membres du Conseil d’Administration, M. Anders Gersel Pedersen et Mmes Karina Hansen, Karen Linehan et Irina Staatz-Granzer, sont des admi- nistrateurs indépendants au sein du Conseil d’Administration au titre de l’exercice 2024. TABLEAU 31 - ANALYSE DE LA SOCIETE DES CRITERES D'INDEPENDANCE DEFINIS PAR LE CODE MIDDLENEXT Ne pas avoir Ne pas avoir Ne pas être ac- Ne pas avoir Ne pas avoir été, au cours été, au cours tionnaire de ré- de relation de été, au cours des cinq der- des deux der- férence de la proximité ou des six der- nières années, nières années, Société ou dé- de lien familial nières années, et ne pas être et ne pas être tenir un pour- proche avec commissaire salarié ni man- en relation centage de un mandataire aux comptes dataire social d’affaires dirigeant de la gnificative si- droit de vote social ou un de la Société Administra- teur significatif actionnaire de référence Société avec la Société (client, four- nisseur, con- current, pres- tataire, créan- cier, banquier, etc.) Anders Gersel Pedersen (1) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Karina Hansen Administratrice ✓ ✓ Karen Linehan Administratrice 178 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Ne pas avoir Ne pas avoir Ne pas être ac- Ne pas avoir Ne pas avoir été, au cours été, au cours tionnaire de ré- de relation de été, au cours des cinq der- des deux der- férence de la proximité ou des six der- nières années, nières années, Société ou dé- de lien familial nières années, et ne pas être et ne pas être tenir un pour- proche avec commissaire salarié ni man- en relation centage de un mandataire aux comptes dataire social d’affaires dirigeant de la gnificative si- droit de vote social ou un de la Société Administra- teur significatif actionnaire de référence Société avec la Société (client, four- nisseur, con- current, pres- tataire, créan- cier, banquier, etc.) Irina Staatz- Granzer ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Administratrice (1) Anders Gersel Pedersen est titulaire à la date du présent Document d’Enregistrement Universel de 106.000 BSPCE, représentant 0,75 % du capital totalement dilué de la Société à la date du présent Document d’Enregis- trement Universel. Il est précisé que sur une base diluée, le pourcentage du capital et de droits de vote qui résulterait de l’exercice par Monsieur Gersel Pedersen des BSPCE détenus par lui à la date du présent Do- cument d’Enregistrement Universel, reste limité. Le Conseil d’Administration du 1er avril 2025 a réaffirmé, sur la base des critères de la recomman- dation n°3 figurant dans le tableau ci-dessus, que les quatre administrateurs susvisés peuvent être qualifiés de membres indépendants à date. De plus, il n’existe aucun lien familial entre les admi- nistrateurs. 12.1.1.3.Représentation équilibrée des femmes et des hommes Depuis la refonte du Conseil d’Administration le 11 janvier 2022, celui-ci comprend trois femmes, soit 50% des administrateurs. La composition du Conseil d’Administration est conforme aux dispo- sitions des articles L. 225-18-1 et L. 22-10-3 du Code de commerce prévoyant une représentation équilibrée des femmes et des hommes au sein du Conseil d’Administration des sociétés dont les actions sont admises aux négociations sur un marché réglementé. 12.1.1.4.Déontologie des membres du Conseil d’Administration Conformément à la recommandation n°1 du Code MiddleNext, chaque membre du Conseil d’Ad- ministration est sensibilisé aux responsabilités qui lui incombent au moment de sa nomination et lors de son renouvellement et est encouragé à observer les règles de déontologie relatives à son mandat et notamment : • La recherche de l’exemplarité qui implique, à tous moments, un comportement cohérent entre paroles et actes, gage de crédibilité et de confiance ; • Au moment de l’acceptation du mandat, chaque membre du Conseil d’Administration prend connaissance des obligations en résultant et, notamment, celles relatives aux règles lé- gales de cumul des mandats ; • Au début de l’exercice de son mandat, il signe le règlement intérieur du Conseil d’Adminis- tration ; 179 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • • Au cours du mandat, chaque membre du Conseil d’Administration se doit d’informer le Conseil d’Administration de toutes situations de conflit d’intérêts éventuelles (client, four- nisseur, concurrent, consultant…) ou avérées (autres mandats) le concernant ; En cas de conflit d’intérêts, et en fonction de sa nature, le membre du Conseil d’Adminis- tration s’abstient de voter, voire de participer aux délibérations, et à l’extrême, démis- sionne ; Chaque membre du Conseil d’Administration respecte les prescriptions légales et règle- mentaires en vigueur en matière de déclaration des transactions et de période d’abstention d’intervention sur les titres de la Société ; • • • Chaque membre du Conseil d’Administration est assidu et participe aux réunions du Con- seil d’Administration et des Comités dont il est membre ; Chaque membre du Conseil d’Administration s’assure qu’il a obtenu toutes les informations nécessaires et en temps suffisant sur les sujets qui seront évoqués lors des réunions ; Chaque membre du Conseil d’Administration respecte à l’égard des tiers une véritable obli- gation de confidentialité qui dépasse la simple obligation de discrétion prévue par les textes ; et • Chaque membre du Conseil d’Administration assiste aux réunions de l’Assemblée Géné- rale. 12.1.2. Direction Générale Le Conseil d’Administration a décidé, en date du 11 janvier 2022, de dissocier les fonctions de Président du Conseil d’Administration et de Directeur Général. À la date du Document d’Enregistrement Universel, la Direction Générale est assurée par M. Pier Vincenzo Piazza qui exerce les fonctions de Directeur Général (le « Directeur Général ») sans autre limitation de pouvoirs que celles prévues par les textes en vigueur concernant les pouvoirs spécifiques du Conseil d’Administration ou de l’Assemblée Générale des actionnaires. Le Directeur Général a la faculté de déléguer partiellement ses pouvoirs à un ou plusieurs mandataires. Le Directeur Général a pour adresse professionnelle le siège de la Société. Se référer à la Section 12.1.1.1 pour consulter la biographie de M. Pier Vincenzo Piazza. TABLEAU 32 – DIRECTION GENERALE Nom Mandat Date de première nomination et de fin de mandat Principales fonctions et mandats en dehors de la Société Première nomination : 11 janvier 2022 Echéance du mandat : Durée indéterminée Pier Vincenzo Piazza Directeur Général Néant * Préalablement à sa nomination comme Directeur Général de la Société par le Conseil d’Administration réuni le 11 janvier 2022, à la suite de la transformation de la Société de société par actions simplifiée (SAS) en société anonyme (SA), M. Pier Vincenzo Piazza occupait la fonction de Président de la SAS depuis le 20 décembre 2017. 180 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 12.2. Déclarations relatives aux organes d’administration et de direction À la connaissance de la Société, au cours des cinq dernières années : (i) aucune condamnation pour fraude n’a été prononcée à l’encontre d’un membre du Conseil d’Administration, du Président du Conseil d’Administration, ou du Directeur Général de la Société, (ii) aucun membre du Conseil d’Administration, ni le Président du Conseil d’Administration, ou le Directeur Général de la Société n’a été associé à une faillite, mise sous séquestre, liquidation ou placement d’entreprises sous administration judiciaire, (iii) aucune incrimination et/ou sanction publique officielle n’a été pronon- cée à l’encontre d’un membre du Conseil d’Administration, du Président du Conseil d’Administra- tion, ou du Directeur Général de la Société par des autorités judiciaires ou administratives (y com- pris des organismes professionnels désignés), et (iv) aucun des membres du Conseil d’Adminis- tration, ni le Président du Conseil d’Administration, ou le Directeur Général de la Société n’a été empêché par un tribunal d’agir en qualité de membre d’un organe d’administration, de direction ou de surveillance d’un émetteur ni d’intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d’un émet- teur. 12.3. Conflits d’intérêts Certains membres du Conseil d’Administration et de la Direction Générale sont actionnaires ou détenteurs de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société (voir Section 16 du présent Document d’Enregistrement Universel). À la connaissance de la Société et sous réserve du contrat liant la Société à M. François Thomas (par le biais de la société Thomas Conseil) décrit à la Section 17.1, il n’existe pas, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, de conflit d’intérêts actuel ou potentiel entre les devoirs de chacun des membres du Conseil d’Administration et de la Direction Générale à l’égard de la Société en leur qualité de mandataire social et les intérêts privés et/ou devoirs des personnes composant le Conseil d’Administration et les organes de direction. Le Conseil d’Administration procède, au moins une fois par an, à la revue des potentiels conflits d’intérêts et préalablement à chaque séance du Conseil. À la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas d’autre contrat de ser- vices que le contrat précité, décrit à la Section 17, liant à la Société les membres du Conseil d’Ad- ministration et/ou la Direction Générale. À la connaissance de la Société, il n’existe aucune restriction acceptée par les personnes visées à la Section 12.1 ci-dessus concernant la cession, dans un certain laps de temps, de leur partici- pation dans le capital de la Société. 12.4. Procédure d’évaluation des conventions courantes et conclues à des conditions normales Le Conseil d’Administration a, conformément aux articles L. 22-10-10 et L. 22-10-12 du Code de commerce, approuvé le 25 septembre 2023 une charte interne sur les conventions réglementées. Cette charte formalise la procédure à mettre en œuvre pour identifier les conventions réglementées et évaluer les conventions courantes et conclues à des conditions normales. Elle repose sur (i) une identification des conventions pouvant être qualifiées de réglementées et soumises à une procédure de contrôle spécifique, (ii) leur transmission au Conseil pour évaluation et autorisation avant signature, (iii) le réexamen du caractère règlementé ou, au contraire, du 181 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 caractère courant et des conditions normales de ces conventions, et (iv) au moins une fois par an, la présentation par le Comité d’audit de la mise en œuvre de la procédure. Lors de sa séance du 2 avril 2024, le Conseil d’Administration a vérifié et confirmé que les conven- tions considérées comme courantes et conclues à des conditions normales pendant l’exercice 2023 remplissaient bien les critères fixés. Le Conseil d’Administration a également vérifié et confirmé que les critères fixés étaient bien rem- plis par les conventions considérées comme courantes et conclues à des conditions normales au cours de l’exercice 2024, lors de sa séance du 16 décembre 2024. 182 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 13 - Rémunérations et avantages La politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux exécutifs et non exécutifs est présentée ci-après, conformément à l’article L. 22‑10‑8 du Code de commerce, laquelle sera sou- mise à l’approbation de l’Assemblée générale devant se tenir en 2025 (l’« Assemblée Générale 2025 »). L’information en matière de rémunération des mandataires sociaux est établie conformément à la Position-Recommandation de l’AMF DOC-2021-02 intitulé « Guide d’élaboration des documents d’Enregistrement universels » élaboré par l’AMF et mis à jour le 28 juillet 2023 et conformément au Code MiddleNext. Les tableaux applicables n°1, n°2, n°3, n°8 et n°11 de la recommandation AMF DOC-2021-02 sont présentés ci-dessous. 13.1. Rémunérations et avantages versés aux dirigeants et aux mandataires sociaux Sur recommandation du Comité des rémunérations et en tenant compte des recommandations du Code MiddleNext, le Conseil d’Administration a établi une politique de rémunération pour chacun des mandataires sociaux suivants : Président du Conseil, Directeur Général et administrateurs de la Société. Cette politique de rémunération est conforme à l’intérêt social de la Société, contribue à sa pérennité et s’inscrit dans sa stratégie de développement telle que décrite dans le présent Document d’Enregistrement Universel. Aucun élément de rémunération, de quelque nature que ce soit, ne pourra être déterminé, attribué ou versé par la Société, ni aucun engagement pris par la Société s’il n’est pas conforme à la poli- tique de rémunération approuvée par l’Assemblée Générale ou, en son absence, aux rémunéra- tions ou aux pratiques existant au sein de la Société. Toutefois, en cas de circonstances exceptionnelles, le Conseil d’Administration pourra déroger ex- ceptionnellement à l’application de la politique de rémunération si cette dérogation est temporaire, conforme à l’intérêt social et nécessaire pour garantir la pérennité ou la viabilité de la Société. L’adaptation de la politique de rémunération à des circonstances exceptionnelles serait décidée par le Conseil d’Administration sur recommandation du Comité des rémunérations. En effet, cer- taines circonstances exceptionnelles, telles que le remplacement imprévu d’un dirigeant manda- taire social, pourraient rendre nécessaire l’adaptation temporaire de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux. La détermination, la révision et la mise en œuvre de la politique de rémunération de chacun des mandataires sociaux est réalisée par le Conseil d’Administration sur recommandation du Comité des rémunérations. Lorsque le Conseil d’Administration se prononce sur un élément de rémuné- ration ou un engagement au bénéfice du Président du Conseil ou du Directeur Général, la personne intéressée ne peut prendre part ni aux délibérations ni au vote sur l’élément ou l’engagement con- cerné. La politique de rémunération prend en compte les principes suivants conformément aux règles élaborées au sein du Code MiddleNext auquel la Société a adhéré : 183 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • • L’exhaustivité de la rémunération présentée : l’ensemble des éléments de la rémunéra- tion est retenu dans l’appréciation globale de la rémunération ; ceux-ci sont clairement mo- tivés ; Le principe d’équilibre et de cohérence : le Comité des rémunérations veille à l’équilibre et à la cohérence des rémunérations afin que celles-ci correspondent à l’intérêt social de l’entreprise ; La lisibilité des règles : les règles doivent être simples et transparentes ; les critères de performance utilisés pour établir la partie variable de la rémunération, ou le cas échéant, pour l’attribution d’options ou d’actions gratuites doivent être en lien avec la performance de l’entreprise, correspondre à ses objectifs, être exigeants, explicables et, autant que pos- sible, pérennes ; • • • La mesure : la détermination de la rémunération doit réaliser un juste équilibre et tenir compte à la fois de l’intérêt général de l’entreprise, des pratiques du marché et des perfor- mances des dirigeants ; La transparence : l’information annuelle des actionnaires sur l’intégralité des rémunéra- tions et des avantages perçus par les dirigeants est effectuée de façon transparente con- formément à règlementation applicable ; Le principe de comparabilité (benchmark) est respecté par le Conseil d’Administration et le Comité des Rémunérations. Les rémunérations sont appréciées dans le contexte du marché de référence dans la limite des particularités des missions, de la responsabilité assumée, des résultats obtenus et du travail effectué par les dirigeants mandataires so- ciaux exécutifs. Dans le cadre du processus de décision suivi pour la détermination et la révision de la politique de rémunération, les conditions de rémunération et d’emploi des salariés de la Société ont été prises en compte par le Comité des rémunérations et le Conseil d’Administration. Pour ce faire, les prin- cipes de la conduite en matière d’emploi au sein de la Société sont régulièrement présentés par le Directeur Général. Les administrateurs sont ainsi en mesure de vérifier la cohérence entre la ré- munération des mandataires sociaux et les conditions de rémunération et d’emploi des salariés de la Société. Le Comité des rémunérations s’appuie également, pour proposer la structure de cette rémunéra- tion, sur des études détaillant les pratiques du marché pour des sociétés comparables. Ces études sont réalisées à partir d’un échantillon d’entreprises présentant des caractéristiques communes en termes de taille, d’effectifs, de capitalisation boursière, de stade clinique ou encore d’empreinte géographique. Le Comité des rémunérations veille à ce qu’aucun des éléments composant la rémunération ne soit disproportionné et analyse la rémunération dans sa globalité en prenant en compte l’ensemble de ses composantes. En cas d’évolution de la gouvernance, la politique de rémunération sera appliquée aux nouveaux mandataires sociaux de la Société, le cas échéant avec les adaptations nécessaires. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les dirigeants mandataires sociaux exécutifs sont : • • Le Président du Conseil d’Administration, M. Anders Gersel Pedersen ; et Le Directeur Général, M. Pier Vincenzo Piazza. 184 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 13.1.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux 13.1.1.1.Rémunération des dirigeants mandataires sociaux au cours des deux derniers exercices 13.1.1.1.1.Rémunérations du Président du Conseil d’Administration au cours des deux derniers exercices Les tableaux ci-après détaillent les rémunérations versées ou attribuées à M. Anders Gersel Pe- dersen, Président du Conseil d’Administration, par la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024. TABLEAU 33 (TABLEAU N°1 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02) – SYNTHESE DES REMUNERATIONS ET DES OPTIONS ET ACTIONS ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (ANDERS GERSEL PEDERSEN) Montants en euros Exercice 2023 Exercice 2024 M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration (1) Rémunérations attribuées au titre de l’exercice (détaillées au tableau 2) 100 000 100 000 Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l’exercice - 0 - - 0 - Valorisation des options attribuées au cours de l’exercice (2) Valorisation des actions attribuées gratuitement au cours de l’exercice Valorisation des autres plans de rémunérations de long terme - - Total 100 000 100 000 (1) Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent à la rémunération de M. Anders Gersel Pedersen en tant qu’administrateur indépendant. (2) Cette valorisation porte sur les 10.000 BSPCE2022 attribués à M. Anders Gersel Pedersen. TABLEAU 34 (TABLEAU N°2 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02) – RECAPITULATIF DES REMUNERATIONS DE CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (ANDERS GERSEL PEDERSEN) Montants en euros Exercice 2023 Exercice 2024 M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration (1) Montants Montants versés Montants Montants versés dus dus Rémunération fixe - - - - - - - Rémunération variable annuelle Rémunération variable pluriannuelle Rémunération exceptionnelle - - - - - - - - - Rémunération allouée à raison du mandat d’administrateur 100 000 100 000 100 000 100 000 185 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Montants en euros Exercice 2023 Exercice 2024 Avantage en nature - - - - Total 100 000 100 000 100 000 100 000 (1) Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent à la rémunération perçue en tant qu’ad- ministrateur indépendant. Exercice 2024 Au titre de l’exercice 2024, Monsieur Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administra- tion, a reçu, en sa qualité d’administrateur indépendant uniquement, une rémunération annuelle fixe de 100.000 euros, sur l’enveloppe allouée par l’Assemblée Générale du 4 juin 2024. Les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2024, au Président du Conseil d’Administration feront l’objet d’une approbation ex-post lors de l’Assemblée Générale 2025, au titre de la cinquième résolution. 13.1.1.1.2.Rémunérations du Directeur Général au cours des deux derniers exercices Les tableaux ci-après détaillent les rémunérations versées ou attribuées à M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général, par la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024. TABLEAU 35 (TABLEAU N°1 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02) – SYNTHESE DES REMUNERATIONS ET DES OPTIONS ET ACTIONS ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (PIER VINCENZO PIAZZA) Montants en euros Exercice 2023 Exercice 2024 M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général Rémunérations attribuées au titre de l’exercice (détaillées au tableau 2) 473 614 458 614 Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l’exercice - - - - - - Valorisation des options attribuées au cours de l’exercice Valorisation des actions attribuées gratuitement au cours de l’exercice Valorisation des autres plans de rémunérations de long terme - - Total 473 614 458 614 TABLEAU 36 (TABLEAU N°2 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02) – RECAPITULATIF DES REMUNERATIONS DE CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (PIER VINCENZO PIAZZA) Montants en euros Exercice 2023 Exercice 2024 M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général Montants versés Montants Montants versés Montants dus 300 000 dus Rémunération fixe annuelle 300 000 300 000 300 000 186 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Montants en euros Exercice 2023 Exercice 2024 Rémunération variable annuelle Rémunération variable pluriannuelle Rémunération exceptionnelle 150 000 150 000 135 000 (2) 150 000 (1) - - - - - - - - Rémunération allouée à raison du mandat d’administrateur - - - - Avantages en nature (Indemnité loge- ment) 23 614 23 614 23 614 23 614 Total 473 614 473 614 458 614 473 614 (1) Rémunération variable annuelle versée au titre de l’exercice 2023. (2) Rémunération variable annuelle qui sera versée en 2025, au titre de l’exercice 2024, sous réserve du vote positif de l’Assemblée Générale 2025. Exercice 2023 Le Conseil d’Administration du 31 mars 2023 a décidé de maintenir la rémunération du Directeur Général de la Société comme suit : • • 300.000 euros de rémunération fixe, à laquelle s’ajoute une rémunération variable équivalente à 50% de la rémunération fixe, basée sur l’atteinte des critères suivants arrêtés par le Conseil d’Administration le 31 mars 2023, sur proposi- tion du Comité des rémunérations : Faire progresser en temps utile les programmes cliniques et précliniques complémen- taires en vue de la réalisation d'études de Phase 3 ainsi que les activités réglemen- taires pour le candidat-médicament AEF0117 (soit 45 % de la rémunération variable totale) ; Faire progresser en temps utile les études de développement préclinique afin d'être prêt pour la Phase 2 ainsi que les activités réglementaires pour le candidat-médica- ment AEF0217 (soit 30 % de la rémunération variable totale) ; Achever la caractérisation de nouvelles familles de composés et mettre en place une stratégie globale en matière de brevets pour ces nouvelles familles de composés (soit 15 % de la rémunération variable totale) ; Etablir et mettre en œuvre une feuille de route pour le « business development », les- nouveaux recrutements, les relations investisseurs et la communication (soit 10 % de la rémunération variable totale). Ces objectifs ont été considérés comme atteints à 100% lors du Conseil d’Administration du 18 décembre 2023, sur proposition du Comité des rémunérations. • • Une indemnité logement (pour un montant annuel d’environ 25.000 euros). Des bonus exceptionnels éventuels pouvant être décidés par le Conseil d’Administration sur proposition du Comité des rémunérations. • Une indemnité égale à six mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15). 187 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 L’Assemblée Générale du 24 mai 2023 a approuvé ex-ante les éléments de rémunération du Di- recteur Général de la Société telle que présentée ci-dessus. Enfin, le Directeur Général, au même titre que les salariés de la Société, est susceptible de béné- ficier de primes d’invention en cas de dépôts de brevets dans le cadre de la politique de dévelop- pement de la propriété intellectuelle de la Société. Les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2023 au Directeur Général ont fait l’objet d’une approbation ex post lors de l’Assemblée Générale du 4 juin 2024, au titre de la sixième résolution. Exercice 2024 Le Conseil d’Administration du 2 avril 2024 a décidé de maintenir la rémunération du Directeur Général de la Société comme suit : • • 300.000 euros de rémunération fixe, à laquelle s’ajoute une rémunération variable équivalente à 50% de la rémunération fixe, basée sur l’atteinte des critères suivants arrêtés par le Conseil d’Administration le 2 avril 2024, sur proposition du Comité des rémunérations : Faire progresser en temps utile les programmes cliniques et non cliniques complé- mentaires en vue de la réalisation d'études de Phase 3, ainsi que les activités régle- mentaires pour le candidat-médicament AEF0117, et communiquer les résultats de la Phase 2b début septembre 2024 (soit 45 % de la rémunération variable totale) ; Faire progresser en temps utile les études de développement non clinique afin d'être prêt pour la Phase 2, ainsi que les activités réglementaires pour le candidat-médica- ment AEF0217, et communiquer les résultats de la Phase 1/2 au cours du quatrième trimestre 2024 (soit 25 % de la rémunération variable totale) ; Progresser de manière significative dans la compréhension du mécanisme d’action du CB1-SSi et achever le criblage de la deuxième génération de composés (soit 15 % de la rémunération variable totale) ; Développer et mettre en œuvre une stratégie de communication d’entreprise afin d’ac- croitre la visibilité d’Aelis Farma, et planifier la main-d’œuvre nécessaire pour renforcer les opérations de la Société (soit 15% de la rémunération variable totale). Ces objectifs ont été considérés comme atteints à 90% lors du Conseil d’Administration du 16 décembre 2024, sur proposition du Comité des rémunérations. • • Une indemnité logement (pour un montant annuel d’environ 25.000 euros). Des bonus exceptionnels éventuels pouvant être décidés par le Conseil d’Administration sur proposition du Comité des rémunérations. • Une indemnité égale à six mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15). Enfin, le Directeur Général, au même titre que les salariés de la Société, est susceptible de béné- ficier de primes d’invention en cas de dépôts de brevets dans le cadre de la politique de dévelop- pement de la propriété intellectuelle de la Société. 188 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a approuvé ex-ante les éléments de rémunération du Direc- teur Général de la Société telle que présentée ci-dessus. Les éléments de rémunération, versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2024 au Directeur Général, feront l’objet d’une approbation ex-post lors de l’Assemblée Générale 2025, au titre de la douzième résolution. 13.1.1.2.Politique de rémunération applicable aux dirigeants mandataires sociaux Le versement de toute rémunération variable et exceptionnelle des dirigeants mandataires sociaux exécutifs ne peut être réalisé que sous réserve de l’approbation des actionnaires en application de l’article L. 22-10-34 du Code de commerce. Dans l’hypothèse de la nomination d’un autre Président du Conseil d’Administration ou Directeur Général, et/ou d’un (ou plusieurs) directeur général délégué, les principes exposés ci-dessous se- raient applicables pour la détermination de leur rémunération, étant précisé que les montants pour- raient être adaptés en fonction du profil, de l’expérience ou encore du niveau de responsabilité du nouveau dirigeant mandataire social exécutif. 13.1.1.2.1.Président du Conseil d’Administration La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable au Président du Conseil, dès lors qu’il n’exerce pas les fonctions de Directeur Général. Les éléments composant la rémunération totale et les avantages de toute nature qui peuvent être accordés au Président du Conseil, ainsi que leur importance respective sont les suivants : Rémunération fixe au titre du mandat de Président du Conseil d’Administration Le Président du Conseil peut percevoir une rémunération fixe qui est déterminée au regard des pratiques relevées dans des sociétés comparables et qui tient compte de ses fonctions spécifiques ainsi que, le cas échéant, de son appartenance à un ou plusieurs comités spécialisés. Rémunération allouée au titre du mandat de membre du Conseil d’Administration Le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société est ré- parti et versé conformément au règlement intérieur du Conseil d’Administration. Cette répartition tient compte notamment de la participation aux travaux du Conseil et de ses comités. Rémunérations de long terme La Société fonde sa politique de rémunération à long terme sur une stratégie globale de fidélisation et de motivation qui se veut compétitive au regard des pratiques de marché dans le secteur des biotechnologies. Conformément à cette politique de rémunération, la Société peut décider d’attribuer des options de souscription ou d’achat d’actions ou des bons au Président du Conseil. Avantages de toute nature Le Président du Conseil peut se faire rembourser les frais de représentation, ainsi que toute autre dépense engagée dans l’intérêt de la Société et notamment dans le cadre de sa participation aux réunions du Conseil d’Administration. Il peut également bénéficier d’une rémunération complémentaire au titre d’une mission exception- nelle confiée par le Conseil d’Administration. 189 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 13.1.1.2.2. Directeur Général La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable au Directeur Général, qu’il cumule ou non ses fonctions avec celles de Président du Conseil. Les éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature qui peuvent être accordés au Directeur Général en raison de son mandat, ainsi que leur importance respective sont les suivants : Rémunération fixe La rémunération fixe du Directeur Général est déterminée en prenant en compte le niveau et la difficulté des responsabilités, l’expérience dans la fonction et les pratiques relevées dans des so- ciétés comparables. La rémunération annuelle brute fixe du Directeur Général a été fixée par le Conseil d’Administration du 2 avril 2024, sans changement, à hauteur de 300.000 euros et autorisée par l’Assemblée Gé- nérale du 4 juin 2024. Cette rémunération est payable mensuellement. Rémunération variable annuelle Le Directeur Général bénéficie d’une rémunération variable annuelle pour laquelle, le Conseil d’Ad- ministration, sur proposition du Comité des Rémunérations, définit en début d’exercice les objectifs et prend en compte tout autre évènement susceptible, en cours d’année, de modifier ou de changer les objectifs décidés en début d’année. L’ensemble de ces critères est mesuré en fin d’année par le Conseil d’Administration sur proposi- tion du Comité des rémunérations. Les critères reposent sur des objectifs qui peuvent changer d’une année sur l’autre et qui peuvent inclure à titre d’exemple des objectifs financiers (recherche de fonds dilutifs et/ou non dilutifs) et opérationnels (respect du calendrier des études cliniques et précliniques et de dépôt des brevets, réalisation de recrutements). Le cas échéant, en cas de dé- passement remarquable d’un ou plusieurs critères, ou la gestion d’un évènement majeur, une prime exceptionnelle peut être attribuée. Cette prime exceptionnelle est alors soumise au vote ex ante de l’Assemblée Générale, et versée après approbation ex post par l’Assemblée Générale lors de l’exercice suivant. Ces critères de la rémunération variable contribuent aux objectifs de la politique de rémunération de la manière suivante : ils sont conformes à l’intérêt social de la Société, contribuent à sa pérennité et s’inscrivent dans la stratégie de développement de la Société. Le Conseil d’Administration arrête, chaque année, le taux d’atteinte de chaque critère, selon une échelle prédéfinie, de la rémunération variable annuelle. La rémunération variable du Directeur Général correspond toujours à 50 % de sa rémunération fixe en cas d’atteinte totale des objectifs fixés. Les nouveaux objectifs sous tendant la rémunération variable de la Direction de la Société, à savoir le Directeur Général ainsi que la Directrice des Opérations, ont été arrêtés par le Conseil d’Administration du 1 avril 2025. Pour déterminer dans quelle mesure il a été satisfait aux critères de performance prévus pour la rémunération variable, le Conseil d’Administration se fonde notamment sur l’avancée réglemen- taire des produits candidats et des projets de R&D ainsi que sur le lancement d’activités ESG afin d’anticiper la réglementation prochainement applicable. Ainsi, les avancées cliniques sur les candidats-médicaments AEF0117 et AEF0217 ont été res- pectivement pondérées à 10 % et 40 %, les activités de recherche et développement sur les nou- veaux composés à 25 %, et enfin les différents sujets dits « corporate » englobant notamment des 190 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 recrutement clés, et des activités relatives à la responsabilité sociale et environnementale de l’en- treprise ont été pondérés à 25 %. Il s’agit de critères qualitatifs mais qui, bien que préétablis de manière précise, ne peuvent être rendus publics pour des raisons de confidentialité en lien avec l’activité. Des réalisations supplémentaires peuvent être prises en compte pour compenser la non- atteinte de certains éléments de la liste ci-dessus. Les objectifs de cette liste concernent l’attribu- tion de la rémunération variable. En revanche, ces objectifs ne déterminent pas d’éventuelles primes exceptionnelles. La Société a inscrit sa politique de rémunération de long terme dans une stratégie globale de fidélisation et de motivation de ses dirigeants et collaborateurs qui se veut compétitive au regard des pratiques de marché dans le secteur des biotechnologies. La politique de rémunération de long terme qui pourrait être mise en place pour le Directeur Général serait principalement basée sur l’attribution d’actions gratuites ou d’options d’achat d’actions (ou stock-options) sur proposition du Comité des Rémunérations, soumis, le cas échéant, à l’atteinte d’un ou plusieurs critères de performance arrêtés par le Conseil d’Administration. Avantages de toute nature Le Directeur Général peut se faire rembourser les frais de représentation pour l’exercice de ses fonctions conformément aux politiques et procédures de remboursement en vigueur de la Société. Le Directeur Général bénéficie en outre d’une indemnité de logement. Engagements Le Directeur Général bénéficie d’une indemnité égale à six mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15). 13.1.1.3.Rémunération des dirigeants mandataires sociaux au titre de l’exercice en cours TABLEAU 37 (TABLEAU N°11 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021- 02) – REMUNERATION DES DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX AU TITRE DE L’EXERCICE EN COURS Dirigeants mandataires sociaux Contrat de Régime de Indemnités ou Indemnités travail retraite avantages dus ou relatives à une clause de non- concurrence supplémen susceptibles d’être taire dus à raison de la cessation ou du changement de fonction Oui Non X Oui Non X Oui Non Oui Non X M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général X () M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration X X X X () Par décision du Conseil d’Administration du 11 janvier 2022, une indemnité égale à 6 mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) serait versée à M. Pier Vincenzo Piazza en cas de cessation de ses fonc- tions de Directeur Général résultant d’une décision du Conseil d’Administration. 191 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 13.1.1.4.Autres éléments de rémunérations Attributions d’actions gratuites Néant. Options de souscription ou d’achat d’actions Voir tableau 38 ci-dessous. Lors de sa réunion du 1er avril 2022, le Conseil d’Administration a décidé l’attribution de BSPCE aux mandataires sociaux dans les conditions exposées dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 38 (TABLEAU N°4 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021- 02) – OPTIONS DE SOUSCRIPTION D’ACTION ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL Mandataires N° et date Nature Valorisation Nombre Prix Période sociaux du plan des des options d’options d’exerc d’exercice options attribués durant ice l’exercice M. Pier Vincenzo Piazza - - - - - - M. Anders Gersel Pedersen 01/04/2022 BSPCE2022 30/06/2024 - 31/03/2032 BSPCE 45 009 € 10 000 14,02 € Aucune attribution de BSPCE aux mandataires sociaux n’a été effectuée sur l’exercice 2024. Le présent Document d’Enregistrement Universel ne comprend pas le tableau n°5 de l’annexe 2 de la recommandation AMF DOC-2021-02, les dirigeants mandataires sociaux n’ayant exercé au- cun BSA ou BSPCE au cours de l’exercice 2024. 13.1.2. Rémunération des membres de Conseil d’Administration 13.1.2.1.Politique de rémunération La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable aux membres du Conseil d’Admi- nistration. Les éléments composant la rémunération totale et les avantages de toute nature qui peuvent être accordés aux mandataires sociaux non dirigeants sont les suivants : Rémunération allouée au titre du mandat de membre du Conseil d’Administration Le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société est ré- parti et versé conformément au règlement intérieur du Conseil d’Administration. Cette répartition tient compte notamment de la participation aux travaux du Conseil d’Administration et des Comités, étant précisé que sur l’exercice 2024, les principes suivants ont été appliqués : • Le Président du Conseil d’Administration, administrateur indépendant, a droit à une rému- nération de 100.000 euros. • Chaque administrateur indépendant, à l’exception du Président du Conseil, peut percevoir 20.000 euros par an et, 1.500 euros par participation à chaque réunion du Conseil d’Admi- nistration ou de l’un de ses comités (hors présidence d’un comité). 192 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Le Président d’un comité peut percevoir 2.500 euros par participation à chaque réunion du comité. L’Assemblée Générale du 11 janvier 2022 avait fixé une enveloppe de rémunération globale al- louée aux membres du Conseil d’Administration d’un montant de 300.000 euros, et ce pour les exercices ultérieurs, jusqu’à nouvelle décision de l’Assemblée Générale. L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a approuvé cette politique de rémunération pour l’exercice 2024. Pour l’exercice 2025, la politique de rémunération applicable aux membres du Conseil d’Adminis- tration telle que décrite ci-dessus fera l’objet d’une approbation ex-ante lors de l’Assemblée Géné- rale 2025, au titre de la treizième et de la quinzième résolution. Rémunérations de long terme La Société fonde sa politique de rémunération à long terme sur une stratégie globale de fidélisation et de motivation qui se veut compétitive au regard des pratiques de marché dans le secteur des biotechnologies. Conformément à cette politique de rémunération, la Société peut décider d’attribuer des bons aux membres du Conseil d’Administration. Sa politique d’attribution des Bons aux membres du Conseil d’Administration tient compte de l’expertise particulière des administrateurs d’une société en forte croissance dans le secteur des biotechnologies nécessitant une compréhension forte des enjeux de développement des médicaments et un modèle économique nécessitant les financements et apports de trésorerie conséquent. Dans ce cas, le prix de souscription et le prix d’exercice des Bons résultent de travaux de valorisation d’un expert indépendant, de sorte qu’ils ne sont pas con- sidérés comme un élément de rémunération. Avantages de toute nature Les membres du Conseil d’Administration peuvent se faire rembourser leurs frais de représenta- tion, ainsi que toute autre dépense engagée dans l’intérêt de la Société et notamment dans le cadre de leur participation aux réunions du Conseil d’Administration. Ils peuvent également bénéficier d’une rémunération complémentaire au titre d’une mission excep- tionnelle confiée par le Conseil d’Administration. 13.1.2.2.Rémunérations des membres du Conseil d’Administration au cours des deux derniers exercices Le tableau ci-après détaille les rémunérations versées à raison du mandat d’administrateur et les autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants au cours des exercices clos les 31 décembre 2023 et 2024. 193 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 39 (TABLEAU N°3 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02) – REMUNERATIONS ALLOUEES A RAISON DU MANDAT D’ADMINISTRATEUR ET AUTRES REMUNERATIONS PERÇUES PAR LES MANDATAIRES SOCIAUX NON-DIRIGEANTS Mandataires sociaux non dirigeants Montants attribués au titre de l’exercice 2023 Montants versés au cours de l’exercice 2023 Montants attribués au titre de l’exercice 2024 Montants versés au cours de l’exercice 2024 (euros) (euros) (euros) (euros) Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, censeur (1) Rémunérations (fixe, variable) - - - - Autres rémunérations 30 000 30 000 30 000 30 000 (1) Ce représentant personne physique d’un censeur, personne morale, a été rémunéré au travers de sa société de conseil. Les informations concernant les conventions passées entre les administrateurs et la Société sont présentées à la Section 17 du présent Document d’Enregistrement Universel. 13.1.2.3.Rémunérations attribuées au cours de l’exercice 2024 Sur l’exercice 2024, seuls les quatre administrateurs indépendants se sont vu attribuer une rému- nération. Celle du Président du Conseil d’Administration, membre indépendant, est détaillée en Section 13.1.1.2.1. La rémunération des trois autres administrateurs indépendants comprend une part fixe en rémunération de leurs fonctions en tant que telles, ainsi qu’une part variable dont le montant dépend de leur participation effective aux réunions du Conseil d’Administration ainsi que celles des Comités, et qui varie selon qu’ils sont membre ou président de l’un des Comités du Conseil d’Administration. De cette façon, Mesdames Karina Hansen, Karen Linehan et Irina Staatz-Granzer, ont reçu cha- cune, en leur qualité d’administratrices indépendantes, une rémunération annuelle fixe de 20.000 euros, à laquelle s’est ajoutée une rémunération variable de 1.500 euros par réunion du Conseil d’administration ou de l’un de ses Comités, cette rémunération variable ayant été portée à 2.500 euros en cas de présidence d’un Comité. Ainsi, au titre de l’exercice 2024, un montant total de 215.500 euros a été versé aux administra- teurs, incluant le Président du Conseil d’Administration, sur l’enveloppe allouée de 300.000 euros. La rémunération attribuée au cours de l’exercice 2024 au Président du Conseil d’Administration fera l’objet d’une approbation ex-post lors de l’Assemblée Générale 2025, au titre de la onzième résolution. 13.1.3. Autres rémunérations concernant l’ensemble des mandataires sociaux Prêts et garanties accordés ou constitués en faveur des membres des organes d’administration, de direction ou de surveillance de la Société Néant. 194 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Attributions gratuites d’actions Néant. BSPCE, BSA, options de souscription ou d’achat d’actions TABLEAU 40 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021- 02) – HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DE BSPCE (PARTIE 1) Informations sur les BSPCE BSPCE 2017-2 BSPCE 2019 BSPCE 2020 BSPCE oct2020 BSPCE 2022 Plan 20/06/19 19/07/19 Date de l’Assemblée Générale Date du Conseil d’Administration 20/12/17 26/06/18 360 000 15 000 20/12/17 27/02/19 225 600 9 400 21/10/20 11/01/22 01/04/22 155 500 155 500 21/10/20 29/04/21 18/02/20 148 000 6 200 (2) Nombre total d’actions pouvant être souscrites (3) 148 536 6 189 Nombre total de BSPCE souscrits Incluant les BSPCE souscrits par des mandataires sociaux : M. Pier Vincenzo Piazza M. Anders Gersel Pedersen Mme Irina Staatz Mme Karina Hansen Mme Karen Linehan 9 100 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 000 10 000 5 000 5 000 5 000 0 0 0 Point de départ d’exercice des BSPCE Date d’expiration (1) (1) (1) (1) (1) 20/12/27 1,9575 € 20/12/27 1,9575 € 20/12/27 1,9575 € 23/10/30 1,9575 € 31/03/32 14,02 € Prix d’exercice (3) Modalités d’exercice (lorsque le plan comporte plusieurs tranches) (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - Nombre d’actions souscrites à la date du Document d’Enregistrement Universel Nombre cumulé de BSPCE annulés ou caducs à la date du Document d’Enregis- trement Universel - 5 483 3 917 - - 40 000 BSPCE restants à la date du Document d’Enregistrement Universel 15 000 6 200 6 189 115 500 (1) Les conditions d’exercice sont décrites en Section 19.1.5.1 du présent Document d’Enregistrement Universel. (2) Dont 2.200 (autorisés par l’Assemblée Générale du 20 juin 2019) et 4.000 (autorisés par l’Assemblée Générale du 19 juillet 2019). (3) Après prise en compte de la division du nominal par 24 intervenue lors de l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022 (ainsi que pour les BSPCE2017-1 uniquement d’une division préalable du nominal par 100 intervenue en dé- cembre 2017). Le plan de BSPCE2017-1 est désormais caduc du fait de l’exercice total des bons le composant. 195 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 41 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021- 02) – HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DE BSPCE (PARTIE 2) Informations sur les BSPCE BSPCE dec2022 BSPCE juin2023 BSPCE déc2023 (2) BSPCE avril2024 BSPCE déc2024 (3) Plan Date de l’Assemblée Générale Date du Conseil d’Administration 11/01/22 14/12/22 31 500 24/05/23 21/06/23 109 500 109 500 24/05/23 18/12/23 128 000 128 000 24/05/23 18/04/24 8 500 04/06/24 16/12/24 2 700 Nombre total d’actions pouvant être souscrites Nombre total de BSPCE souscrits 31 500 8 500 2 700 Incluant les BSPCE souscrits par des mandataires sociaux : M. Pier Vincenzo Piazza M. Anders Gersel Pedersen Mme Irina Staatz Mme Karina Hansen Mme Karen Linehan 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Point de départ d’exercice des BSPCE Date d’expiration (1) (1) (1) (1) (1) 31/03/32 10,26 € 20/06/33 13,96 € 17/12/33 13,38 € 17/04/34 13,07 € 15/12/34 2,83 € Prix d’exercice Modalités d’exercice (lorsque le plan comporte plusieurs tranches) (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - Nombre d’actions souscrites à la date du Document d’Enregistrement Univer- sel Nombre cumulé de BSPCE annulés ou caducs à la date du Document d’Enre- gistrement - - - - - Universel BSPCE restants à la date du Document d’Enregistrement Universel 31 500 109 500 128 000 8 500 2 700 (1) Les conditions d’exercice sont décrites en Section 19.1.5.1 du présent Document d’Enregistrement Universel. (2) Les BSPCEdec2023 ont été souscrits en janvier 2024. (3) Les BSPCEdec2024 ont été souscrits en janvier 2025. TABLEAU 42 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021- 02) - HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DE BSA Informations sur les BSA Plan BSA oct- 2020 BSA avril- 2024 BSA 2017 20/12/17 BSA 2018 20/12/17 BSA 2019 20/12/17 Date de l’Assemblée Générale 21/10/20 24/05/23 196 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Informations sur les BSA Plan BSA oct- 2020 BSA avril- BSA 2017 BSA 2018 BSA 2019 2024 09/04/24 30 000 0 23/10/20 29/04/21 Date du Conseil d’Administration 27/06/18 19 200 800 18/12/18 3 600 150 28/02/19 14 400 600 Nombre total d’actions pouvant être souscrites (2) 93 600 3 900 Nombre total de BSA souscrits Incluant les BSA souscrits par des mandataires sociaux - - - - - M. Pier Vincenzo Piazza Point de départ d’exercice des BSA Date d’expiration (1) 20/12/27 1,9575 €(2) (1) (1) 20/12/27 1,9575 €(2) (1) (1) 20/12/27 1,9575 €(2) (1) (1) 21/10/30 2,4471 €(2) (1) (1) 08/04/34 9,1008 € (1) Prix d’exercice Modalités d’exercice (lorsque le plan com- porte plusieurs tranches) Nombre d’actions souscrites à la date du Do- cument d’Enregistrement Universel 218 BSA exercés - - - - Nombre cumulé de BSA annulées ou caducs à la date du Document d’Enregistrement Uni- versel - - - - - BSA restants à la date du Document d’Enre- gistrement Universel 800 150 600 3 682 30 000 (1) Les conditions d’exercice sont décrites à la Section 19.1.5.2 du présent Document d’Enregistrement Universel. (2) Après prise en compte de la division par 24 du nominal intervenu lors de l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022. Le plan de BSA2013 est désormais caduc du fait de l’exercice total des bons le composant. Attributions d’options de souscription et d’achat d’actions Néant. Option de souscription ou d’achat d’actions consenties aux 10 premiers salariés non-mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers Néant. Plan d’intéressement à long terme A la suite de l’admission de ses actions aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext Paris, la Société a mis en œuvre une politique d’intéressement à long terme des salariés et diri- geants de la Société reposant sur des attributions de valeurs donnant accès au capital. La Société analyse aussi l’opportunité de la mise en place d’un plan d’intéressement annuel sur la base de critères de performance collective des salariés de la Société. Cette politique aura pour objectif de fidéliser et de fédérer les collaborateurs autour des objectifs de croissance, de rentabilité et de responsabilité sociale et environnementale de la Société. 197 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 13.1.4. Ratios d’équité Le tableau ci-après, établi conformément aux articles L. 22-10-9, I.,6° et L. 22-10-9, I.,7° du Code de commerce, détaille les ratios entre le niveau de rémunération de chacun des dirigeants et la rémunération moyenne et médiane des salariés de la Société au cours des cinq derniers exercices. TABLEAU 43 - RATIOS D’EQUITE : EXERCICES 2020 – 2024 Exercice Exercice Exercice Exercice Exercice Type de ratio 2024 2023 2022 2021 2020 Rémunération du Directeur Général Evolution (en %) de la rémunération (1) 0 % 9 % 7 % - 12 % (4) - 19 % 42 % - 2% 8% Evolution (en %) de la rémunération moyenne des salariés (2) 34 % 1 % Ratio par rapport à la rémunération moyenne des salariés 4,91 - 8 % 7,51 5,37 - 21 % 8,27 6,77 5 % 6,47 44 % 9,11 4,49 7 % Evolution du ratio (en %) par rapport à l’exercice précédent Ratio par rapport à la rémunération médiane des salariés 7,46 6,68 25 % 16,88 7 % Evolution du ratio (en %) par rapport à l’exercice précédent - 9 % 19,48 - 2% 11 % 19,91 1 % - 18 % 19,70 - 16 % 36 % 23,53 39 % Ratio par rapport au SMIC (base 39 heures) Evolution du ratio (en %) par rapport à l’exercice précédent Rémunération du Président du Conseil d’Administration Evolution (en %) de la rémunération (3) - 1 % 9 % 4 % - 4 % 3 % 389 % (2) 1 % Evolution (en %) de la rémunération moyenne des salariés (2) 34 % - 19 % - 2 % Ratio par rapport à la rémunération moyenne des salariés 1,18 - 9 % 1,79 1,29 - 23 % 1,99 1,67 14 % 1,84 1,46 5 % 2,05 0 % 5,30 2 % 1,39 383 % 2,06 Evolution du ratio (en %) par rapport à l’exercice précédent Ratio par rapport à la rémunération médiane des salariés Evolution du ratio (en %) par rapport à l’exercice précédent - 10 % 4,65 8 % - 10 % 4,85 464 % 5,21 Ratio par rapport au SMIC (base 39 heures) 4,78 Evolution du ratio (en %) par rapport à l’exercice précédent - 3 % - 2 % - 8 % 383 % Performance de la Société ** Evolution des dépenses de R&D par rapport à l’exercice précédent - 39,7 % - 30,5 % 17,5 % 100,8 % 39,2 % 102,8 % 444,5 % - 16,9 % - 21,4 % Evolution de la trésorerie par rapport à l’exercice précédent - 41,2 % Eléments d’explication du calcul des ratios : * Entre l’exercice 2020 et 2021 la rémunération prise en compte est celle du Président de la Société (alors sous forme de société par actions simplifiée), puis à compter de l’exercice 2022 celle du Directeur Général de la Société (sous forme de société anonyme). 198 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ** Les variations présentées entre chaque exercice font l’objet de descriptions détaillées dans les états financiers IFRS respectifs à chaque exercice. (1) : Précisions concernant les éléments de rémunération retenue dans les calculs : - la rémunération correspond à la rémunération brute versée au cours de l’exercice ; - l’ensemble des éléments de rémunérations ont été pris en compte (salaires, avantages en nature, autres avan- tages consentis au personnel, déterminés conformément à la norme IFRS 2) ; (2) : La rémunération du Directeur Général n’est pas prise en compte dans la détermination de la rémunération moyenne ni dans la rémunération médiane des salariés. (3) : Précisions concernant les éléments de rémunération retenue dans les calculs : - la rémunération correspond à la rémunération versée au cours de l’exercice ; - l’ensembles des éléments de rémunérations ont été pris en compte (salaires, jetons de présence, autres avan- tages consentis au personnel, déterminés conformément à la norme IFRS 2 et rémunération attribuée dans le cadre des contrats de consulting conclus avec la Société) ; (4) : La rémunération variable du Directeur Générale, versée après approbation ex post par l’Assemblée Générale, n’est pas intégrée. (5) : L’augmentation s’explique par la prise en compte de la rémunération du Président du Conseil d’Administration (M. Anders Gersel Pedersen) à la suite de la nomination en cette qualité ; auparavant ce mandat ne faisait pas l’objet d’une rémunération. Cette rémunération intègre notamment l’évaluation des avantages consentis au person- nel déterminés conformément à la norme IFRS 2. Depuis l’exercice 2020, la présidence du Conseil d’Administration de la Société est assurée par M. Anders Gersel Pedersen. Conformément aux recommandations de Middlenext, la Société a calculé, pour l’exercice 2024, des ratios entre les rémunérations des dirigeants mandataires sociaux et le salaire minimum légal en France, ramené sur 39 heures, au 1er janvier 2025. Ces ratios s’élèvent à 4,66 pour le Président du Conseil et à 18,57 pour le Directeur Général. 13.2. Sommes provisionnées par la Société aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux La Société n’a pas provisionné de sommes aux fins de versement de pensions, de retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux. La Société n’a pas versé de primes de départ ou d’arrivée aux mandataires sociaux. 199 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 14 - Fonctionnement des organes d’administration et de direction 14.1. Mandats des membres des organes d’administration et de direction Les informations concernant la date d’expiration des mandats des membres du Conseil d’Adminis- tration et de la Direction Générale figurent à la Section 12.1.1 du présent Document d’Enregistre- ment Universel. 14.2. Informations sur les contrats de service liant les membres du Conseil d’Administration à la Société Un contrat entre la Société et la société Thomas Conseil SPRL décrit en Section 17.1 a été conclu par la Société et un de ses mandataires sociaux par personne interposée. Ce contrat a pris fin le 31 décembre 2024 et n’a pas été renouvelé. Il n’existe pas, pour l’exercice 2024, d’autre contrat liant un mandataire social à la Société. 14.3. Conseil d’Administration, Comités spécialisés et gouvernance d’entreprise 14.3.1. Conseil d’Administration Le Conseil d’Administration de la Société est présidé par M. Anders Gersel Pedersen. La Direction Générale de la Société est assurée par M. Pier Vincenzo Piazza en qualité de Directeur Général qui représente à ce titre la Société à l’égard des tiers. Pour plus d’informations sur le mode de fonctionnement des organes de direction et d’administra- tion, voir les Sections 12 et 19.2 du présent Document d’Enregistrement Universel. L'Assemblée Générale peut désigner au sein du Conseil d’Administration un censeur, personne physique ou morale, actionnaire ou non, pour une durée de 3 ans. Le Conseil d’Administration peut également en nommer un directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assem- blée. Le Conseil d’Administration compte à la date du présent Document d’Enregistrement Univer- sel un censeur, la société Inserm Transfert Initiative, représentée par Monsieur François Thomas. Le censeur ne dispose à titre individuel ou collectif que d’un pouvoir consultatif et ne dispose pas du droit de vote au Conseil d’Administration. Conformément au règlement intérieur de la Société, le censeur est soumis, comme les autres ad- ministrateurs, au règlement (UE) n°596/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 sur les abus de marché. Pour plus de détails sur le rôle et la mission du censeur, voir la Section 19.2.2. du présent Document d’Enregistrement Universel. Le règlement intérieur du Conseil d’Administration est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société. 200 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les membres du Conseil d’Administration peuvent être rémunérés par une rémunération au titre de l’activité dont le montant global est réparti entre les membres du Conseil d’Administration en tenant compte notamment de leur assiduité aux séances du Conseil d’Administration et de leur participation à des Comités spécialisés. Le nombre de réunions du Conseil d’Administration tient compte des différents événements qui ponctuent la vie de la Société. Ainsi, le Conseil d’Administration se réunit aussi souvent que l’intérêt de la Société l’exige. Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2024, le Conseil d’Administration s’est réuni neuf fois, avec un taux de présence moyen des administrateurs de 92%, pour aborder notamment les points suivants : • Au 1er semestre 2024 : Examen et arrêté des comptes annuels de l’exercice clos le 31 décembre 2023 établis en normes françaises et en normes IFRS Points sur les avancées en Recherche et Développement Discussions autour d’une potentielle levée de fonds Mise en œuvre du programme de rachat d’actions dans le cadre du contrat de liquidité • Au 2e semestre 2024 : Examen et arrêté des comptes semestriels établis en normes IFRS Points sur les avancées en Recherche et Développement Constatation d’augmentation de capital conformément aux statuts de la Société Approbation du budget 2025 Evaluation annuelle des travaux du Conseil d’Administration et des comités 14.3.2. Comités du Conseil d’Administration A la date du Document d’Enregistrement Universel, la Société est dotée de deux Comités : un Comité d’audit, et un Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE. Les principales dispositions du règlement intérieur applicables à ces Comités sont présentées ci- après. 14.3.2.1.Comité d’audit Composition Le Comité d’audit est composé d’au moins deux membres, dans la mesure du possible indépen- dants, désignés par le Conseil d’Administration parmi ses membres, après avis du Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE, à l’exclusion du Directeur Général. Ils sont nommés pour une durée qui ne peut excéder la durée de leur mandat de membre du Conseil d’Administra- tion, et peuvent être révoqués par le Conseil d’Administration. Leur mandat est renouvelable sans limitation. Un membre du Comité au moins doit être un membre indépendant disposant de compé- tences particulières en matière financière ou comptable, étant précisé que tous les membres pos- sèdent des compétences minimales en matière financière et comptable. A la date du Document d’Enregistrement Universel, les membres du Comité d’audit sont : • Mme Karen Linehan, Présidente du Comité d’audit, administratrice ; 201 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • • M. Brahim Guetarni, administrateur ; M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration ; Inserm Transfert Initiative, représentée par M. François Thomas, Censeur. Missions Le Comité d’audit assure le suivi des questions relatives à l’élaboration et au contrôle des informa- tions comptables et financières et, à cet effet, est chargé notamment : • • D’assurer le suivi du processus d’élaboration de l’information financière et, le cas échéant, formuler des recommandations pour en garantir l’intégrité ; D’assurer le suivi de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ainsi que le cas échéant de l’audit interne, en ce qui concerne les procédures relatives à l’élaboration et au traitement de l’information comptable et financière, sans qu’il soit porté atteinte à son indépendance ; • • D’assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et des comptes consolidés, le cas échéant, par les commissaires aux comptes ; D’émettre une recommandation sur les commissaires aux comptes proposés à la désigna- tion par l’Assemblée Générale et émettre une recommandation au Conseil d’Administration lorsque le renouvellement du mandat du ou des commissaires aux comptes est envisagé ; • D’assurer le suivi de la réalisation par les commissaires aux comptes de leur mission et tenir compte des constatations et conclusions du Haut conseil du commissariat aux comptes consécutives aux contrôles réalisés par eux ; • • • S’assurer du respect par les commissaires aux comptes des conditions d’indépendance ; le cas échéant, prendre les mesures nécessaires ; D’approuver la fourniture des services par le commissaire aux comptes autres que la cer- tification des comptes (article L. 822-11-2 du Code de commerce) ; De rendre compte régulièrement au Conseil d’Administration de l’exercice de ses missions et de rendre également compte des résultats de la mission de certification des comptes, de la manière dont cette mission a contribué à l’intégrité de l’information financière et du rôle qu’il a joué dans ce processus. Le Comité d’audit l’informe sans délai de toute difficulté rencontrée ; • D’examiner les procédures de la Société en matière de réception, conservation et traite- ment des réclamations ayant trait à la comptabilité et aux contrôles comptables effectués en interne, aux questions relevant du contrôle des comptes ainsi qu’aux documents trans- mis par des employés sur une base anonyme et confidentielle et qui mettraient en cause des pratiques en matière comptable ou de contrôle des comptes ; • • D’examiner annuellement les critères d’évaluation des conventions courantes et conclues à des conditions normales ; et De manière générale, d’apporter tout conseil et formuler toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus. Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2024, le Comité d’audit s’est réuni trois fois, avec un taux de présence moyen de ses membres de 92 %, pour aborder notamment les points suivants : • En mars 2024 : Présentation des états financiers annuels établis en normes françaises et en normes IFRS au 31 décembre 2023 202 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Présentation par le Commissaire aux comptes des conclusions de l’audit des états finan- ciers annuels établis en normes françaises et en normes IFRS au 31 décembre 2023 Revue du Document d’Enregistrement Universel 2023 • • En septembre 2024 : Présentation des états financiers semestriels établis en normes IFRS au 30 juin 2024 Présentation par le Commissaire aux comptes des conclusions de l’examen limité des états financiers semestriels établis en normes IFRS au 30 juin 2024 Revue des critères d’évaluation des conventions courantes et conclues à des conditions normales En novembre 2024 : Présentation de l’atterrissage au titre de l’exercice 2024 et comparaison avec le budget Présentation budget 2025 Aperçu des procédures de contrôle interne 14.3.2.2.Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE Composition Le Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE est composé d’au moins deux membres désignés par le Conseil d’Administration. Ils sont nommés pour une durée qui ne peut excéder la durée de leur mandat de membre du Conseil d’Administration, et peuvent être révoqués par le Conseil d’Administration. Ils sont renouvelables sans limitation. Il est précisé en tant que de besoin qu’aucun membre du Conseil d’Administration exerçant des fonctions de direction au sein de la Société ne peut être membre du Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE. A la date du Document d’Enregistrement Universel, les membres du Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE sont : • • • M. Anders Gersel Pedersen, Président du Comité, Président du Conseil d’Administration Mme Karina Hansen, administratrice Mme Karen Linehan, administratrice Missions Le Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE est notamment chargé : En matière de nominations • • De présenter au Conseil d’Administration des recommandations sur le Directeur Général (et les Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant), la composition du Conseil d’Admi- nistration et de ses Comités ; De proposer annuellement au Conseil d’Administration la liste des administrateurs pouvant être qualifiés de « membre indépendant » au regard des critères définis par le Code Mid- dleNext ; • • De préparer la liste des personnes dont la désignation comme Directeur Général, Directeur Général Délégué, le cas échéant, ou administrateur peut être recommandée ; et De préparer la liste des administrateurs dont la désignation comme membre d’un Comité du Conseil d’Administration peut être recommandée. 203 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En matière de rémunérations • D’examiner les principaux objectifs proposés par le Directeur Général et ses Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant, en matière de rémunération des dirigeants non-man- dataires sociaux de la Société, y compris les plans d’actions gratuites, de BSPCE, d’options de souscription ou d’achat d’actions et d’intéressement ; • • D’examiner la rémunération des dirigeants non-mandataires sociaux, y compris les plans d’actions gratuites et d’options de souscription ou d’achat d’actions, les régimes de retraite et de prévoyance et les avantages en nature ; De formuler, auprès du Conseil d’Administration, des recommandations et propositions concernant : La rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les avantages en nature, les autres droits pécuniaires, y compris en cas de cessation d’activité, du Directeur Général et des Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant. Le Comité des rémunérations propose des montants et des structures de rémunération et, notamment, des règles de fixation de la part variable prenant en compte la stratégie, les objectifs et les résultats de la Société ainsi que les pratiques du marché, et Les plans d’actions gratuites, d’options de souscription ou d’achat d’actions et tout autre mécanisme similaire d’intéressement et, en particulier, les attributions nominatives au Di- recteur Général et aux Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant ; • D’examiner le montant total de la rémunération au titre de l’activité et son système de ré- partition entre les membres du Conseil d’Administration, ainsi que les conditions de rem- boursement des frais éventuellement exposés par les membres du Conseil d’Administra- tion ; • • • De participer à l’élaboration et au suivi des politiques visant à l’équilibre femmes hommes et à ce que l’équité soit bien mise en œuvre à chaque niveau hiérarchique de l’entreprise ; De préparer et de présenter les rapports, le cas échéant, prévus par le règlement intérieur du Comité des rémunérations ; et De préparer toute autre recommandation qui pourrait lui être demandée par le Conseil d’Administration ou le Directeur Général en matière de rémunération. En matière de RSE • • • De s’assurer de la prise en compte des sujets relevant de la responsabilité sociale et envi- ronnementale dans la stratégie de la Société et dans sa mise en œuvre ; D’examiner les engagements de la Société en matière de développement durable, au re- gard des enjeux propres à son activité et à ses objectifs ; et D’éclairer le Conseil d’Administration sur le développement, y compris économique, à long terme de la Société, grâce à ses actions RSE. De manière générale, le Comité des rémunérations et RSE apportera tout conseil et formulera toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus. Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2024, le Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE s’est réuni trois fois, avec un taux de présence moyen de ses membres de 100 %, pour aborder notamment les points suivants : • En mars 2024 : Déterminer les objectifs 2024 de rémunération variable des membres de la Direction ; Proposer l’émission et l’attribution d’une enveloppe de BSA et BSPCE à des bénéficiaires définis ; 204 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Proposer un pan de succession. • • En juin 2024 : Discuter les conditions de vesting de BSPCE ; En novembre 2024 : Proposer des primes annuelles basées sur la performance de la Direction ; Proposer l’émission et l’attribution d’une enveloppe de BSPCE à des bénéficiaires définis ; Discuter de la composition du Conseil d’Administration pour les trois prochains exercices. 14.4. Code de gouvernement d’entreprise La Société se réfèrera au Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu’il a été mis à jour en septembre 2021 par MiddleNext (le « Code MiddleNext ») depuis son admission sur Euronext Paris. Le tableau ci-dessous dresse la liste des différentes recommandations du Code Middlenext et pré- cise celles auxquelles la Société se conforme. TABLEAU 44 - RECOMMANDATIONS DU CODE DE GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE MIDDLENEXT Recommandations Conformité Non-conformité R1 - Déontologie des membres du conseil R2 - Conflits d’intérêts X X R3 - Composition du conseil – Présence de membres indépendants R4 - Information des membres du conseil R5 - Formation des membres du conseil R6 - Organisation des réunions du conseil et des Comités R7 - Mise en place de Comités X X X (1) X X R8 - Mise en place d’un Comité spécialisé sur la Responsabilité so- ciale/sociétale et environnementale des Entreprises (RSE) X (2) R9 - Mise en place d’un règlement intérieur du conseil R10 - Choix de chaque membre du conseil X X R11 - Durée des mandats des membres du conseil R12 - Rémunération des membres du conseil X (3) X R13 - Mise en place d’une évaluation des travaux du conseil R14 - Relation avec les « actionnaires » X (4) X (5) X (6) R15 - Politique de diversité et d’équité au sein de l’entreprise R16 - Définition et transparence de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux X R17 - Préparation de la succession des « dirigeants » R18 - Cumul contrat de travail et mandat social R19 - Indemnités de départ X (7) Non applicable X (8) R20 - Régimes de retraite supplémentaires Non applicable 205 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Recommandations Conformité Non-conformité R21 - Stock-options et attribution gratuite d’actions X (9) R22 - Revue des points de vigilance X (10) (1) La Société a mis en place une action de formation triennale de ses administrateurs au cours de l’exercice 2022 conformément aux recommandations du Code Middlenext, en les formant à la science pratiquée par la Société, et à sa stratégie en 2023. Au cours de l’exercice 2024, la formation des administrateurs a été orientée vers la RSE. Un nouveau plan de formation triennale sera mis en place pour les trois prochains exercices. (2) Le comité RSE est intégré au Comité des rémunérations et nominations. (3) Tous les administrateurs du Conseil d’Administration ont été nommés simultanément en tant qu’administrateurs de la société anonyme par l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022. Par ailleurs, les statuts de la Société prévoient que, par exception à la durée normale du mandat d’administrateur de trois (3) ans et afin de permettre exclusive- ment la mise en œuvre ou le maintien de l'échelonnement des mandats des administrateurs, l’Assemblée Générale ordinaire pourra nommer un ou plusieurs membres du Conseil pour une durée de deux (2) années ou d'une (1) année. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les mandats des membres du Conseil d’Admi- nistration ne sont pas échelonnés. (4) Conformément à la recommandation, une fois par an le Président du Conseil invite les membres à s’exprimer sur le fonctionnement du Conseil et des Comités, ainsi que sur la préparation de ses travaux. Cette discussion est inscrite au procès-verbal de la séance. Le Président rend compte dans le rapport sur le gouvernement d’entreprise que cette procédure a bien eu lieu. (5) Cette recommandation prévoit que, hors Assemblée Générale, des moments d’échange avec les actionnaires significatifs soient organisés de façon à instaurer les conditions d’un dialogue fécond. En préalable à l’Assemblée Générale, le dirigeant ou la ou les personne(s) chargée(s) de la communication financière veille à rencontrer les actionnaires significatifs qui le souhaitent. Le Conseil d’Administration portera également une attention particulière aux votes négatifs en analysant, entre autres, comment s’est exprimée la majorité des minoritaires. Il devra s’inter- roger sur l’opportunité de faire évoluer, en vue de l’Assemblée Générale suivante, ce qui a pu susciter des votes négatifs et sur l’éventualité d’une communication à ce sujet. Cette recommandation est mise en œuvre dans le cadre des conseils d’administration qui suivent l’Assemblée Générale. (6) La Société a mis en place une politique visant à l’équilibre femmes hommes et à l’équité conforme aux recom- mandations du Code Middlenext. A la date du Document d’Enregistrement Universel, le Conseil d’Administration de la Société compte 3 administratrices,3 administrateurs et un censeur. A la date du Document d’Enregistrement Universel, sur 28 collaborateurs (25 salariés et 3 consultants en Equiva- lents Temps Pleins), la Société compte 21 femmes soit 75 % des effectifs. (7) Il a été fait le choix de dissocier les fonctions de Président du Conseil d’Administration et de Directeur Général. De plus, en 2024 un plan de succession a été proposé par le Comité des rémunérations aux administrateurs qui l’ont approuvé à l’unanimité. (8) L’indemnité de départ du Directeur Général s’élève à six mois de rémunération brute (qui comprend la rémuné- ration fixe, la rémunération variable et la rémunération exceptionnelle s’il y a eu lieu) et serait due en cas de ces- sation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil d’Administration. (9) A la date du Document d’Enregistrement, la Société ne peut plus attribuer de BSPCE. Elle envisage donc d’attribuer des stock-options selon des critères et à des conditions qui seront définis lors de l’attribution. (10) Chaque recommandation applicable à la Société a été évaluée à l’aune des différents points de vigilance présentés par le Code Middlenext. 14.5. Evolutions significatives de la gouvernance depuis la clôture du dernier exercice Il n’y a pas eu d’évolution significative de la gouvernance depuis la clôture du dernier exercice. A l’issue de l’Assemblée Générale du 27 mai 2025, les mandats des administrateurs seront soumis à un renouvellement. 14.6. Comité scientifique Le Directeur Général de la Société et le management de la Société bénéficient également de l’ap- port d’expertise d’un comité scientifique (Scientific Advisory Board) constitué de Key opinion lea- ders (KOL) rassemblant des chercheurs et praticiens hospitaliers parmi les plus réputés dans les domaines thérapeutiques et indications dans lesquelles la Société opère ou envisage de se déve- lopper. 206 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Ce comité, qui n’est pas un comité du Conseil d’Administration, est notamment sollicité à l’occasion de réflexions stratégiques de la Société. Il est présidé par Robert Malenka (Professeur et Directeur Adjoint de l’Institut des Neurosciences de l’Université de Stanford, USA), et rassemble Keith Hum- phreys (Professeur et Directeur de la section des politiques de santé mentale au sein du Départe- ment de Psychiatrie de l’Université de Stanford, USA), Daniele Piomelli (Professeur à l’Université d’Irvine en Californie et ancien Directeur du développement pharmacologique au sein de l’Institut Italien de Technologie), et Markus Heilig (Directeur du Centre des neurosciences affectives à l’Uni- versité de Linköping en Suède). Ce dernier était précédemment Directeur Clinique du NIAAA (Ins- titut National spécialisé dans l’Alcoolisme et la dépendance à l’alcool) et du NIDA (Institut National spécialisé dans les addictions) au sein de l’Institut National de la Santé des Etats-Unis. La rémunération des membres du comité scientifique a été fixée à 20.000 euros en 2024. 207 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 15 - Salariés 15.1. Informations sociales 15.1.1. Nombre de salariés A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le nombre de salariés (en équivalents temps plein) de la Société est de 28. La Société recourt par ailleurs aux services de 3 consultants (en équivalents temps plein). Le tableau ci-dessous présente la répartition des salariés et consul- tants par activité. TABLEAU 45 - REPARTITION DES SALARIES ET CONSULTANTS PAR ACTIVITE Générale, commerciale et administrative Recherche et Développement 8 salariés (dont 7 salariés et 1 consultant) 20 (dont 18 salariés et 2 consultants) 15.1.2. Structure et évolution des effectifs au sein de la Société Le tableau ci-dessous présente l’évolution des effectifs salariés (en équivalents temps plein) de la Société à la date de clôture des périodes considérées. TABLEAU 46 - EVOLUTION DES EFFECTIFS SALARIES (EN EQUIVALENTS TEMPS PLEIN) DE LA SOCIETE A LA DATE DE CLOTURE DES PERIODES CONSIDEREES Au 31 décembre 2022 Au 31 décembre 2023 Au 31 décembre 2024 A la date d’Enregistrement du présent Document d’Enregistrement Universel (le 28 avril 2025) 21 23 29 28 15.2. Participations et stock-options des membres du Conseil d’Administration et de la Direction Générale Les informations concernant les participations et stock-options des mandataires sociaux sont dé- taillées à la Section 13.1 du présent Document d’Enregistrement Universel. Au cours de l’exercice 2024, aucune participation ou stock-option n’a été attribué aux membres du Conseil d’Administra- tion ni à la Direction Générale. Le tableau ci-dessous présente à la date du présent Document d’Enregistrement Universel les participations détenues par chaque mandataire social, sur une base non diluée, et pleinement di- luée. 208 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 47 - PARTICIPATIONS DETENUES PAR CHAQUE MEMBRE DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE Membres du Conseil Capital non dilué BSPCE BSA Capital dilué d’Administration et de la Direction % du capital et des droits de vote % du Nombre Nombre Nombre d’actions Nombre d’actions capital et des droits de vote d’actions sur exercice des BSPCE d’actions sur exercice des BSA M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration 0 0 106 000(1) 0 106 000 0,72 M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur général 2 432 036 1 174 872 17,74 8,57 218 400 0 0 0 2 650 436 1 174 872 17,90 7,94 Région Nouvelle-Aqui- taine, représentée par M. Brahim Guetarni Mme Karina Hansen Administratrice 0 0 0 0 5 000 5 000 0 0 5 000 5 000 0,03 0,03 Mme Karen Linehan Administratrice Mme Irina Staatz- Granzer Administratrice 0 0 5 000 0 0 0 5 000 0,03 Inserm Transfert Initiative, représentée par M. François Tho- mas, Censeur 1 604 447 11,71 1 604 447 10,84 (1) Les BSPCE attribués au Président du Conseil d’Administration ne comportent pas de conditions spécifiques de détention ou d’exercice liées à sa fonction. 15.3. Participation des salariés dans le capital de la Société Conformément aux dispositions de l’article L. 225-102 du code de commerce, la Société précise qu’aucun plan d’épargne d’entreprise n’a été mis en place au profit des salariés de la Société. Les salariés de la Société détiennent à la date du présent Document d’Enregistrement Universel 475 802 actions représentant 3,47 % du capital et des droits de vote théoriques de la Société. Compte tenu des bons de souscription détenus par les salariés, la participation pourrait être éten- due à 6,76 % du capital social sur une base entièrement diluée, en cas d'exercice de l’intégralité des bons souscrits. 209 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 16 - Principaux actionnaires 16.1. Répartition du capital et des droits de vote 16.1.1. Répartition du capital et des droits de vote à la date du présent Document d’Enregistrement Universel A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la répartition du capital et des droits de vote de la Société est telle que présentée dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 48 - REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE DE LA SOCIETE Répartition du capital et des droits de vote sur une base non diluée Répartition du capital et des droits de vote sur une base entièrement diluée (4) Actionnaires % droits de vote théo- Droits de vote théoriques Droits de vote théoriques % droits de vote théoriques Nombre d’actions % du capital Nombre d’actions % du capital riques Pier Vincenzo Piazza (Directeur Général) Anders Gersel 2 432 036 - 17,74 % - 2 432 036 - 17,74 % - 2 650 436 106 000 17,90 % 2 650 436 0,72 % 106 000 17,90 % 0,72 % Pedersen (Président du CA) Total dirigeants mandataires sociaux personnes physiques 2 432 036 17,74 % 2 432 036 17,74 % 2 756 436 18,62 % 2 756 436 18,62 % Inserm Transfert Initiative 1 604 447 1 023 718 11,71 % 7,47 % 1 604 447 1 023 718 11,71 % 7,47 % 1 604 447 1 023 718 10,84 % 6,92 % 1 604 447 1 023 718 10,84 % 6,92 % Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (1)(5) Aqui-Invest (1)(5) 334 782 2,44 % 8,57 % 334 782 2,44 % 8,57 % 334 782 2,26 % 7,94 % 334 782 2,26 % 7,94 % Région Nouvelle- Aquitaine (5) 1 174 872 1 174 872 1 174 872 1 174 872 Aquitaine Création Investissement (1)(5) 645 206 817 006 4,71 % 5,96 % 645 206 817 006 4,71 % 5,96 % 645 206 817 006 4,36 % 5,52 % 645 206 817 006 4,36 % 5,52 % Aelis Innovation (2) FPS Bpifrance Innovation I (3) 1 738 905 12,69 % 1 738 905 12,69 % 1 738 905 11,75 % 1 738 905 11,75 % Indivior UK Ltd 678 273 4,95 % 678 273 4,95 % 678 273 4,58 % 678 273 4,58 % Total 8 017 209 58,49 % 8 017 209 58,49 % 8 017 209 54,16 % 8 017 209 54,16 % Investisseurs Fondateurs-diri- geants/dirigeants non mandataires sociaux Total salariés, consultants et admi- nistrateurs per- sonnes physiques non dirigeants Autres 475 802 98 083 3,47 % 0,72 % 475 802 98 083 3,47 % 0,72 % 832 738 422 091 5,63 % 2,85 % 9,39 % 832 738 422 091 5,63 % 2,85 % 9,39 % actionnaires fonda- teurs personnes physiques 1 299 418 1 384 038 9,48 % 1 299 418 1 384 038 9,48 % 1 390 618 1 384 038 1 390 618 Flottant 10,10 % 10,10 % 9,35 % 100 % 1 384 038 9,35 % 100 % Total 13 706 586 100,00 % 13 706 586 100,00 % 14 803 130 14 803 130 (1) Il est précisé que la société Aquiti Gestion a un mandat de gestion pour le fonds Aquitaine Création Investisse- ment (structure d’investissement privée dans laquelle la Région Nouvelle-Aquitaine, via sa holding financière 210 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Société Nouvelle Aquitaine Participations (SNAP), est actionnaire à hauteur de 35,95 %), et un mandat de conseil pour le fonds Aqui-Invest (détenus à hauteur de 100 % par la Région Nouvelle-Aquitaine, via sa holding financière SNAP). Le fonds Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (détenu à hauteur de 100 % par la Région Nouvelle-Aqui- taine, via sa holding financière SNAP) est conseillé par la société M Capital. (2) Il est précisé que le fonds Aelis Innovation est représenté par la société de gestion Irdi Capital investissement. (3) Il est précisé que le fonds FPS Bpifrance Innovation I est représenté par la société de gestion Bpifrance Finan- cement. (4) La base entièrement diluée comprend (i) les bons de souscription de parts de créateurs d’entreprise émis entre 2017 et 2022, et (ii) les bons de souscription d’actions émis entre 2013 et 2021. (5) Sous total de détention du capital de la Société par la Région Nouvelle-Aquitaine et par des fonds ayant un lien capitalistique avec la Région Nouvelle-Aquitaine : (i) pourcentage du capital et des droits de vote sur une base non diluée : 23,19 %, (ii) pourcentage du capital et des droits de vote sur une base entièrement diluée : 21,33 %. Se référer à la Section 19.1 du présent Document d’Enregistrement Universel (et notamment à la Section 19.1.5) pour une présentation détaillée des valeurs mobilières donnant accès au capital et de leurs conditions d’exercice et à la Section 19.1.1 du présent Document d’Enregistrement Uni- versel pour une présentation détaillée de l’évolution du capital. 16.1.2. Opérations sur le capital de la Société au cours de l’exercice 2024 Se référer à la Section 18.1.1.4.6.1 du présent Document d’Enregistrement Universel pour une présentation détaillée de l’évolution du capital social de la Société. 16.1.3. Répartition du capital et des droits de vote historique Le tableau ci-dessous présente l’évolution de la répartition du capital social et des droits de vote sur les trois derniers exercices. Il est précisé que seule la répartition du capital est présentée compte tenu du fait qu’à chaque action détenue est attaché un droit de vote simple. TABLEAU 49 – HISTORIQUE DE LA REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE 31/12/24 31/12/23 31/12/22 Nombre d’actions (capital non dilué) Nombre d’actions (capital non dilué) Nombre d’actions (capital non dilué) Actionnaires % du capital % du capital % du capital Pier Vincenzo Piazza (Directeur Général) 2 431 671 - 17,74 % - 2 432 898 - 18,35 % - 2 083 200 - 16,66 - Anders Gersel Peder- sen (Président du CA) Total dirigeants man- dataires sociaux per- sonnes physiques 2 431 671 1 604 447 1 023 718 17,74 % 11,71 % 7,47 % 2 432 898 1 604 447 1 023 718 18,35 % 12,10 % 7,72 % 2 083 200 1 604 447 1 023 718 16,66 12,83 8,19 Inserm Transfert Initiative Nouvelle Aquitaine Co-Investissement Aqui-Invest 334 782 1 174 872 645 206 817 006 2,44 % 8,57 % 4,71 % 5,96 % 334 782 1 174 872 645 206 817 006 2,53 % 8,86 % 4,87 % 6,16 % 334 782 1 174 872 645 206 817 006 2,68 9,40 5,16 6,54 Région Nouvelle-Aqui- taine Aquitaine Création Investissement Aelis Innovation FPS Bpifrance Innovation I 1 817 884 13,26 % 1 834 137 13,83 % 1 860 766 14,88 211 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 31/12/24 31/12/23 31/12/22 Nombre d’actions (capital non dilué) Nombre d’actions (capital non dilué) Nombre d’actions (capital non dilué) Actionnaires % du capital % du capital % du capital Indivior UK Ltd 701 469 5,12 % 701 469 5,29 % 701 469 5,61 Total Investisseurs 8 119 384 59,24 % 8 135 637 61,37 % 8 162 266 65,29 Fondateurs-diri- geants/dirigeants non mandataires sociaux Total salariés, consul- tants et administra- teurs personnes phy- siques non dirigeants Autres actionnaires fondateurs personnes physiques 475 802 110 083 3,47 % 0,80 % 9,44 % 518 714 80 883 3,91 % 0,61 % 9,92 % 326 400 489 600 736 732 2,61 3,92 5,89 1 293 418 1 315 308 Flottant Total 1 276 228 9,31 % 774 322 5,84 % 702 964 5,62 100 13 706 586 100,00 % 13 257 762 100% 12 501 162 16.2. Droit de vote des principaux actionnaires Le droit de vote attaché aux actions est proportionnel à la quotité du capital qu'elles représentent et chaque action donne droit à une voix, sous réserve de l’application des dispositions légales et réglementaires. A compter de la première cotation des actions de la Société sur le marché régle- menté d’Euronext à Paris, tout mécanisme conférant de plein droit un droit de vote double aux actions pour lesquelles il serait justifié d’une inscription nominative depuis au moins deux (2) ans au nom du même actionnaire, a été expressément écarté par les statuts de la Société. 16.3. Contrôle de la Société et nature de ce contrôle et mesures prises en vue d’éviter qu’il ne soit exercé de manière abusive A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucun actionnaire ne contrôle directe- ment ou indirectement la Société au sens des dispositions de l’article L. 233-3 du Code de com- merce. 16.4. Accord connu de l’émetteur dont la mise en œuvre pourrait, à une date ultérieure, entraîner ou empêcher un changement de contrôle qui s’exerce sur lui A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas de pacte d’actionnaires et, à la connaissance de la Société, il n’existe pas d’action de concert entre actionnaires. Par ailleurs, la Société n’a pas, à sa connaissance, de nantissement portant sur une part significa- tive de son capital. 212 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 16.5. Opérations réalisées sur les titres par les dirigeants et personnes mentionnés à l’article L. 621-18-2 du Code monétaire et financier Les transactions réalisées par les mandataires sociaux de la Société (administrateurs et Directeur Général) et leurs proches sur les titres de la Société à la date du présent Document d’Enregistre- ment Universel, telles que déclarées par ces personnes en application des dispositions de l’article 223-26 du règlement général de l’AMF, sont les suivantes : TABLEAU 50 – TRANSACTIONS REALISES SUR LES TITRES DE LA SOCIETE Date de la transaction Caractéristiques de la transaction Acquisition de 468 actions et vente de 285 actions issues du marché par M. Pier Vincenzo Piazza Exercice 2024 Exercice 2025 Acquisition de 40 actions issues du marché par M. Pier Vincenzo Piazza 16.6. Franchissements de seuils La Société n’a reçu aucune notification de franchissement de seuils sur l’exercice 2024. 16.7. Evolution du Titre Les actions de la Société sont cotées sur le marché réglementé Euronext Paris sous le symbole « AELIS » depuis le 18 février 2022. Le tableau suivant décrit les évolutions du cours de clôture de l’action de la Société sur Euronext Paris au cours de l’exercice 2024 : TABLEAU 51 – EVOLUTION DU TITRE Période Haut Bas 1er trimestre 2024 2e trimestre 2024 3e trimestre 2024 4e trimestre 2024 13,60€ 13,20€ 12,50€ 4,30€ 12,95€ 12,80€ 4,30€ 1,99€ 213 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 17 - Transactions avec des parties liées 17.1. Contrat de prestation de services avec la société Thomas Conseil SPRL Un contrat de prestation de conseil a été conclu entre la Société et Thomas Conseil SPRL, une société de droit belge, et a pris effet le 26 avril 2019. M. François Thomas est le Président de la société Thomas Conseil et membre du Conseil d’Administration d’Aelis Farma en tant que repré- sentant permanent de Inserm Transfert Initiative et censeur. Le contrat prévoit que M. François Thomas assiste et conseille la Société sur des questions de possibles financement, dilutifs ou non, et sur la négociation desdits financements. La rémunération de Thomas Conseil SPRL, fixée initialement à 15.000 euros HT, a été révisée en 2021 et 2022. Pour l’exercice 2023, le Conseil d’Administration a décidé le 31 mars 2023 de renouveler le contrat aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022, soit 30.000 euros HT et l’Assemblée Générale 2023 l’a approuvé. Pour l’exercice 2024, le Conseil d’Administration a décidé le 2 avril 2024 de renouveler ledit contrat aux mêmes conditions. L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a approuvé cette convention régle- mentée au vu du rapport spécial du Commissaire aux comptes en date du 4 juin 2024. Cette convention de prestations permet à la Société de bénéficier des ressources et des moyens nécessaires à la recherche d’éventuels financements complémentaires. Une information détaillée sur les transactions avec les parties liées est fournie dans la Section 18.1.1.9 du présent Document d’Enregistrement Universel. Cette convention a pris fin le 31 décembre 2024. Comme publié sur le site internet de la Société, une convention réglementée a été passée avec la société Staatz Business Development & Strategy, représentée par sa directrice générale et fonda- trice, Madame Irina Staatz, qui est également administratrice d’Aelis Farma SA. Cette convention sera soumise à l’approbation de l’Assemblée Générale. 214 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 17.2. Rapport spécial du commissaire aux comptes sur la convention réglementée 215 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 216 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 18 - Informations financières concernant le patrimoine, la situation financière et les résultats de l’émetteur Ces informations financières doivent être lues en parallèle avec (i) l’examen du résultat et de la situation financière de la Société présenté à la Section 7 du présent Document d’Enregistrement Universel et (ii) l’examen de la trésorerie et des capitaux de la Société présenté à la Section 8 du présent Document d’Enregistrement Universel. 18.1. Informations financières historiques 18.1.1. Etats financiers IFRS relatifs à l’exercice clos le 31 décembre 2024 TABLEAU 52 - ETAT DU RESULTAT NET En milliers d’euros Note 31/12/24 31/12/23 Chiffre d'affaires 18.1.1.5.2 18.1.1.5.3 2 678 2 884 5 562 (9 942) (3 355) (7 735) - 9 054 3 304 12 358 (16 212) (2 607) (6 461) - Autres produits des activités Produits des activités ordinaires Frais de Recherche et Développement Frais généraux et administratifs Résultat opérationnel courant Autres charges et produits opérationnels Résultat opérationnel 18.1.1.5.4 18.1.1.5.5 18.1.1.5.8 18.1.1.5.9 (7 735) 287 (6 461) 1 386 (5 075) (3) Résultat financier Résultat avant impôt (7 448) (8) Impôts sur les bénéfices 18.1.1.5.10.1 RESULTAT NET (7 456) (0,55) (0,55) (5 078) (0,39) (0,39) Résultat de base par action (€/action) Résultat dilué par action (€/action) 18.1.1.4.6.5 18.1.1.4.6.5 217 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 53 - ETAT DU RESULTAT GLOBAL En milliers d'euros Note 31/12/24 31/12/23 Résultat net (7 456) (1) (5 078) (22) Éléments qui ne seront pas reclassés ultérieurement en résultat Réévaluation du passif net des régimes à prestations définies 18.1.1.4.8.3 (2) (22) Autres 1 - 0 - Effet d’impôt Éléments pouvant être reclassés ultérieurement en résultat - (1 264) Profit (perte) lié à la juste valeur découlant des 18.1.1.3.4.2 - (1 264) instruments de couverture au cours de la période (1) Effet d’impôt - - Résultat global (7 457) (6 364) (1) Application de la comptabilité de couverture à la trésorerie de fin de période TABLEAU 54 – ETAT DE LA SITUATION FINANCIERE En milliers d’euros Note 31/12/24 31/12/23 Immobilisations incorporelles Immobilisations corporelles Autres actifs financiers non courants Actifs d’impôts différés 18.1.1.4.1 18.1.1.4.2 190 1 336 54 190 1 183 38 18.1.1.4.9.1 18.1.1.5.10.2 0 0 Total actifs non courants Stocks 1 580 - 1 411 53 - Créances clients 18.1.1.4.4 18.1.1.4.4 18.1.1.4.5 466 1 759 2 828 20 230 24 870 26 281 13 201 102 Autres créances et CCA Trésorerie et équivalents de trésorerie Total actifs courants 3 608 14 051 18 126 19 706 10 116 140 TOTAL ACTIF Capitaux propres Tableau 56 18.1.1.4.8.3 18.1.1.4.9.2 18.1.1.4.9.2 18.1.1.4.9.2 Engagements envers le personnel Dettes financières non courantes Autres dettes non courantes et provisions Dérivés passifs 4 607 37 2 946 - - - Total passifs non courants Dettes financières courantes Dettes fournisseurs et comptes rattachés Dettes fiscales et sociales Produits constatés d’avance Autres dettes courantes Total passifs courants TOTAL PASSIF 4 784 1 477 1 181 871 3 048 1 094 4 495 776 18.1.1.4.9.2 18.1.1.4.10 18.1.1.4.10 18.1.1.4.10 - 960 3 666 - 318 4 806 19 706 10 032 26 281 218 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 55 – FLUX DE TRESORERIE En milliers d’euros Note 31/12/24 31/12/23 Résultat net (7 456) (5 078) (+) Amortissements et dépréciations des immobilisa- tions incorporelles et corporelles 18.1.1.4.1 18.1.1.4.2 268 168 (+) Dotations aux provisions nettes de reprises (+) Charge liée aux paiements fondés sur des actions (+) Charge liée aux indemnités de fin de carrière - 17 618 33 - 18.1.1.4.7 18.1.1.4.8.3 359 19 (+) Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions publiques sur le résultat net 18.1.1.5.3 18.1.1.5.9 18.1.1.5.9 66 (353) - 79 (1 465) - (+) Reclassement des produits et charges d’intérêts (+) Variation de la juste valeur des instruments financiers Flux net de trésorerie lié aux activités opération- nelles avant variation du besoin en fonds de roule- ment et intérêts financiers (6 807) (5 918) Variation du besoin en fonds de roulement (nette des dépréciations de créances clients et stocks) (4 966) (7 677) (-) CIR et impôts de l’exercice 18.1.1.5.3 18.1.1.5.3 18.1.5.10 (1 663) 1 597 8 (1 489) 2 121 3 (+) Crédit d’impôt recherche encaissé (+) Charge d’impôt sur le résultat Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles (11 831) (12 959) Acquisitions d’immobilisations incorporelles et corporelles 18.1.1.4.1 18.1.1.4.2 (190) (88) Flux net provenant des investissements Augmentation de capital (190) 4 488 (412) - (88) 127 18.1.1.4.6.1 18.1.1.4.6.1 - Frais relatifs à l’augmentation de capital Emission d’emprunt obligataire net de frais Souscription de BSA - - - 39 - Emission d’emprunts bancaires Remboursement d’avances et de prêts à l’innovation Remboursement de la dette sur obligations locatives Remboursement d’emprunts bancaires Intérêts financiers bruts versés 18.1.1.4.9.2 18.1.1.4.9.2 18.1.1.4.9.2 18.1.1.4.9.2 18.1.1.5.9 18.1.1.5.9 18.1.1.4.6.6 3 000 (550) (152) (532) (190) 493 - (410) (83) (474) (78) 451 Intérêts financiers reçus sur placement Autres flux de financement (376) 5 808 53 (501) (967) (170) (14 184) 34 396 20 211 Flux net provenant du financement Effet des variations du cours de change Variation de trésorerie (6 160) 20 211 14 051 Trésorerie d’ouverture Trésorerie de clôture 219 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 56 – ETAT DES VARIATIONS DE CAPITAUX PROPRES Autres Primes éléments liées au du capital résultat global Capital social Actions propres Capitaux propres En milliers d’euros Réserves Résultat Capitaux propres au 31/12/22 50 - 32 538 1 319 (285) 457 (14 288) 19 791 (5 078) (1 286) (6 365) 127 Résultat de l'exercice - - - - - - - (5 078) Autres éléments du résultat global - - - (1 286) (1 286) - - - - Résultat global - (5 078) Augmentation de capital nette de frais 83 120 (75) - Actions propres Paiement en actions Autres - - - - - - - - - (713) - 359 - - - - (713) 359 - - - Affectation du résultat N-1 - (8 394) - - (5 894) 14 288 - Capitaux propres au 31/12/23 132 24 264 32 - (998) (5 152) (5 078) 13 201 (7 456) (1) Résultat de l'exercice - - - - - - - - - - - (7 456) Autres éléments du résultat global - - (1) (1) - - Résultat global - (7 456) (1) Augmentation de capital nette de frais 4 4 110 - 4 115 Actions propres Paiement en actions Autres - - - - - - - - - (360) - 618 - - - - (360) 618 - - - Affectation du résultat N-1 Capitaux propres au 31/12/24 - (4 633) 23 741 - - 445 4 188 - 137 32 (1 358) (4 090) (8 346) 10 116 18.1.1.1.Informations générales En date d’établissement de ces comptes, la société par actions simplifiée Aelis Farma (ci-après « Aelis Farma » ou « la Société »), constituée en octobre 2013, est une entreprise domiciliée en France, dont le siège social est situé à Bordeaux (33000) au 1, rue Lafaurie de Monbadon, et inscrite au RCS de Bordeaux sous le numéro 797 707 627. Aelis Farma était une société par actions simplifiée jusqu’à l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022, qui a acté sa transformation en société anonyme à conseil d’administration. Aelis Farma est une société de biotechnologies spécialisée dans la recherche et le développement de traitements contre des maladies du cerveau. Précisons que la Société n’a, depuis sa création, pris le contrôle d’aucune autre entité au sens de la norme IFRS 10 « États financiers consolidés ». Les présents états financiers ne sont donc pas des états financiers consolidés mais bien des états financiers individuels de la société Aelis Farma uniquement. Ces comptes constituent un jeu de comptes supplémentaire par rapport aux comptes sociaux historiques d’Aelis Farma qui sont établis selon les principes comptables français. 220 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Le 1er avril 2025, le Conseil d’Administration a arrêté et autorisé la publication des états financiers individuels en normes IFRS de l’exercice clos le 31 décembre 2024. 18.1.1.2.Faits marquants de l’exercice Attributions et souscriptions de BSPCE et de BSA En date du 18 décembre 2023, le Conseil d’Administration a fait usage de la délégation consentie aux termes de la vingt-septième résolution de l’Assemblée Générale mixte en date du 24 mai 2023. Compte tenu des 90.500 BSPCE restant à attribuer à la suite de l’émission de juin 2023, il a été décidé de procéder à l’émission de 60.000 BSPCE supplémentaires au profit de bénéficiaires dé- nommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat propre, et à l’attribution de 128.000 BSPCEdéc2023 totales. Ces derniers ont été effectivement souscrits en janvier 2024. En date du 18 avril 2024, le Conseil d’Administration a fait usage des délégations consenties aux termes des vingt-sixième et vingt-septième résolutions de l’Assemblée Générale mixte en date du 24 mai 2023. Il a été décidé de procéder à l’émission et à l’attribution de 30.000 BSA, ainsi qu’à l’attribution de 8.500 BSPCE restant de l’émission de décembre 2023, au profit de bénéficiaires dénommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat propre. Ces opérations équivalent à un montant nominal global de 1.665 € représentant 1,26 % du capital social à date, soit en cumul 3,19 %, en considérant les BSCPE et BSA attribués, sur le maximum de 4 %, autorisé par les délégations, du capital social à la date de la dernière attribution. En date du 19 juillet 2024, 20.000 BSAavril2024 ont été souscrits pour un montant total de 39.000 euros sur les 30.000 BSAavril2024 attribués lors du Conseil d’Administration du 18 avril 2024. Apports complémentaires au contrat de liquidité En dates du 02 janvier 2024, 06 février 2024, 05 avril 2024, 13 juin 2024, 02 juillet 2024, 07 août 2024 et 29 novembre 2024, la Société a procédé à sept apports complémentaires, d’un montant total de 375.000 euros en espèces aux moyens affectés au contrat de liquidité signé le 27 dé- cembre 2022 avec Invest Securities. Ces augmentations visent à rééquilibrer les moyens alloués, assurer une meilleure liquidité au titre, et éviter le cas échéant des décalages de cours non justifiés par la tendance de marché. Au cours de l’exercice 2024, la Société a, par l’intermédiaire de Invest Securities : • • Acheté 58.038 titres pour un montant total de 526.996,89 euros, Vendu 19.964 titres pour un montant total de 166.603,63 euros. Au 31 décembre 2024, la Société détenait dans le cadre de ce contrat 113.785 actions, soit 0,83% du capital. Déménagement des laboratoires de la Société Dans le cadre de la poursuite de sa croissance, la Société a signé fin février 2024 un nouveau contrat de bail pour ses nouveaux laboratoires d’une surface totale de 306 m2 situés à l’IECB, au 2 rue Robert Escarpit, 33607 Pessac d’où les effectifs R&D de la Société continueront d’opérer les activités de recherche de la plateforme. Le déménagement des effectifs a été effectué au 10 avril 2024. Attribution d’un prêt de Bpifrance La Société a été attributaire en janvier 2024 d’un prêt Innovation R&D rémunéré avec Bpifrance pour un montant de 1.500.000 euros et une durée de 8 ans. L'emprunt sera remboursé selon un 221 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La Société bénéficie d’un différé de remboursement de 11 trimestrialités. La première échéance est fixée au 31 décembre 2026 et la dernière au 30 septembre 2031. Attribution d’un prêt du Crédit Agricole La Société a été attributaire en octobre 2024 d’un prêt bancaire avec le Crédit Agricole d’Aquitaine pour un montant de 1.500.000 euros. L'emprunt, qui porte un taux d’intérêt de 4,69% sera rem- boursé selon un échéancier de 48 mensualités comprenant l'amortissement du capital et le paie- ment des intérêts. L’échéance du prêt est fixée au 15 octobre 2028. Augmentation de capital par voie d’offre réservée En date du 2 août 2024, le Directeur Général, faisant usage de la subdélégation accordée par le Conseil d’Administration en date du 30 juillet 2024, a constaté une augmentation de capital en numéraire par émission de 448.824 actions nouvelles au prix unitaire de 10,00 euros, représentant une souscription d’un montant total de 4.488.240 euros, prime d’émission incluse. Cette augmentation de capital a été réalisée par voie d’une Offre Réservée au profit des catégories de personnes définies par la quinzième résolution de l’Assemblée Générale du 4 juin 2024. Le capital social de la Société est ainsi porté à 137.065,86 euros, divisé en 13.706.586 actions d’une valeur nominale de 0,01 euro chacune. Cette levée de fonds a eu pour objectif de financer tout d’abord la poursuite du développement des candidats-médicaments CB1-SSi, en effectuant des programmes de preuves de concept précli- niques afin d’identifier deux nouveaux CB1-SSi ciblant de nouvelles pathologies (telles que les désordres métaboliques et les troubles cérébraux liés à la dopamine), ainsi que le fonds de roule- ment et les autres besoins généraux de la Société. Les frais encourus directement liés à l’augmentation de capital et à l’émission d’actions nouvelles ont été imputé sur la prime d’émission pour un montant de 412 Keuros. Souscriptions de Comptes à Terme Au cours du quatrième trimestre 2024, la Société a procédé à divers placements de son excédent de trésorerie en souscrivant à des contrats auprès de ses partenaires bancaires. Une partie de sa trésorerie disponible en euros a été placée dans des dépôts à terme à 6 mois et 12 mois pour un montant total de 6,5 millions d’euros. Ces placements sont mobilisables à court terme et ne pré- sentent pas de risque significatif de perte de valeur en cas d’évolution des taux d’intérêts. Dépréciation des actions propres Entre la fin du troisième trimestre 2024 et la clôture de l’exercice, à la suite de l’annonce des ré- sultats de la Phase 2b de AEF0117, le cours de l’action de la Société a subi une perte de plus de 80% de sa valeur. Compte tenu des titres détenus par la Société depuis la mise en œuvre de son contrat de liquidité en 2022, une déprécation complémentaire des actions propres a été comptabi- lisée en capitaux propres à la clôture de l’exercice 2024 pour un montant de 1.002 Keuros, sans impact sur le résultat de l’exercice. La valeur nette des titres détenus sera réévaluée à l’issue de la prochaine clôture en tenant compte de l’évolution du cours de bourse. Activités en matière de Recherche et Développement Pour le composé AEF0117, l’année 2024 a été particulièrement marquée par : • La finalisation de l’étude clinique de Phase 2b avec AEF0117 : En date du 4 septembre 2024, la Société a annoncé les résultats préliminaires de l’étude de Phase 2b de AEF0117, qui a démontré notamment que : 222 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 AEF0117 dispose d’un bon profil de sécurité avec un pourcentage d’évènements indési- rables similaire entre les différents bras de l’étude, y compris le placebo. Le critère principal d’évaluation de l’étude (proportion de patients qui consomment du can- nabis pas plus d’une fois par semaine), n’a pas montré un effet statistiquement significatif de AEF0117. Les critères quantitatifs d’évaluation de la consommation de cannabis ont montré, à la dose la plus élevée de AEF0117 (1mg/jour) à la fois une tendance à la baisse sur la globalité des participants et une réduction statistiquement significative chez les participants avec une addiction au cannabis modérée selon les critères diagnostiques du DSM-5. Ces données confirment, comme celles déjà observées dans la Phase 2a, que AEF0117 est pharmacologiquement actif, offrant ainsi une validation supplémentaire de l’activité de la nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma, « les Inhibiteurs Spéci- fiques de Signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi) ». Au cours du second semestre 2024 la Société a poursuivi des analyses visant à investiguer la portée de ces améliorations quantitatives afin de déterminer les prochaines étapes rè- glementaires et de développement. Après la publication des résultats préliminaires en septembre 2024, Indivior PLC a com- muniqué qu’il n’avait pas l’intention d’exercer pas l’option acquise pour une licence mon- diale de AEF0117. • • Le résultat positif des études non-cliniques réglementaires de AEF0117 réalisées en avance de phase. Ces études pourraient permettre, sous réserve de financements com- plémentaires à obtenir, à AEF0117 d’être prêt à entrer en étude clinique de Phase 3, une fois que de résultats supplémentaires d’études de Phase 2 seraient obtenus et après l'ap- probation réglementaire du protocole de Phase 3. La finalisation des optimisations du processus de synthèse et des validations des mé- thodes analytiques, permettant de libérer les lots de principe actif de AEF0117 qui seront utilisés pour la production des formulations utilisables dans les études futures. La produc- tion et les études de stabilité de lots techniques de produit pharmaceutique de grade GMP (Good Manufacturing Practice), prototypes des ceux utilisables pendant les futures études cliniques ont été initiées. Concernant AEF0217, deuxième candidat-médicament de la Société, ciblant des applications dans le domaine des désordres du neurodéveloppement et des déficits cognitifs ayant comme première indication les déficits cognitifs du syndrome de Down (trisomie 21), l’année 2024 a plus particuliè- rement été consacrée à : • La finalisation de l’étude clinique de Phase 1/2 : En date du 18 novembre 2024 ont été annoncés les résultats préliminaires de l’étude de Phase 1/2 avec AEF0217 chez des jeunes adultes avec une trisomie 21, qui ont montré que : AEF0217 a été bien toléré et aucun problème de sécurité n’a été identifié, confirmant que le candidat-médicament peut être utilisé sans risques identifiés, auprès d’une population plus fragile telle que les jeunes adultes avec une trisomie 21. Après quatre semaines de traitement, AEF0217 a amélioré de façon statisticament signifi- cative plusieurs comportement adaptatifs importants dans les domaines de la communica- tion, des aptitudes à la vie quotidienne et des interactions sociales, telles que mesurées par l’échelle de référence Vineland Adaptative Behavior Scale (VABS). Ces améliorations ont été associées à une tendance à l’augmentation de la flexibilité co- gnitive, mesurée par le NIH-Toolbox Cognitive Battery. Des changements statistiquement significatifs dans des caractéristiques électroencépha- lographiques (EEG) indiquant une diminution de l’effort requis pour effectuer une tâche de 223 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 mémoire de travail ainsi que des marqueurs EEG d’engagement de la cible (target enga- gement) (ont aussi été observés. Ces résultats positifs sur le plan de l’efficacité et de la sécurité permettront à la Société de démarrer une étude de Phase 2b multicentrique au second semestre 2025. • • La poursuite du développement d’une nouvelle formulation du produit pharmaceutique plus adaptée pour la réalisation d’une étude de Phase 2. La finalisation des études complémentaires pré-cliniques de toxicité (phototoxicité, toxicité 6-9 mois, toxicité juvénile et toxicité reproductive) qui ont confirmé la bonne marge de sé- curité de AEF0217 et permettent de rentrer le composé en Phase 2. • L’étude au niveau préclinique de nouvelles indications potentielles de AEF0217 en particu- lier les déficits cognitifs associé à la maladie de Parkinson. Pour le programme de recherche en amont (programme de Discovery) les activités ont porté en particulier sur : • • • La conception, la mise au point et l’optimisation de nouveaux tests cellulaires et la carac- térisation de nouveaux composés à partir de la banque de molécules de la Société. L’étude du mécanisme moléculaire d’action et de la spécificité et toxicité in vitro des nou- veaux composés identifiés. L’entrée dans les phases développement initales des premières nouvelles molécules par le démarrage des études de toxicité précoce et de pharmacocinétique 18.1.1.3.Règles et méthodes comptables générales 18.1.1.3.1. Déclaration de conformité Les présents états financiers ont été préparés dans le cadre de la cotation des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé français. Ces états financiers ont été établis en conformité avec les normes comptables internationales IFRS selon les principes définis par l’IASB (International Accounting Standards Board), tels qu’adoptés par l’Union Européenne au 31 décembre 2024. Ce référentiel est disponible sur le site Internet de la Commission européenne : https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A02008R1126-20230101 Le référentiel international comprend les normes IFRS (International Financial Reporting Stan- dards), les normes IAS (International Accounting Standards), ainsi que leurs interprétations SIC (Standard Interpretations Committee) et IFRIC (International Financial Reporting Interpretations Committee). Il n’existe pas de différence impactant la Société entre le référentiel utilisé et les normes adoptées par l’IASB dont l’application est obligatoire à l’exercice présenté. Les principes comptables appliqués restent inchangés par rapport à ceux de l’exercice précédent, à l’exception de l’adoption des normes suivantes, appliquées depuis le 1er janvier 2024 : • • • Amendements à IAS 1 : Présentation des états financiers – Classement des passifs en tant que passifs courants ou non courants ; Amendements à IFRS 16 Contrats de location : Passif locatif dans une opération de ces- sion-bail ; Amendements à IAS 7 État des flux de trésorerie et à IFRS 7 Instruments financiers : In- formations à fournir : Accords de financement avec les fournisseurs. 224 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Ces normes, amendements ou interprétations n’ont pas d’impact significatif sur les comptes clos au 31 décembre 2024. La Société n’a décidé l’application anticipée d’aucune norme, interprétation ou amendement. Les normes, interprétations et amendements publiés d’application obligatoire après le 1er janvier 2025 pouvant avoir un impact sur les comptes la Société sont les suivants : • Amendements à l'IAS 21 Effets des variations des cours des monnaies étrangères : Ab- sence d'échangeabilité ; • Amendements à la classification et à l'évaluation des instruments financiers (amendements à l'IFRS 9 Instruments financiers et à l'IFRS 7 Instruments financiers : Informations à four- nir) ; • • IFRS 18 : Présentation et informations à fournir dans les états financiers ; IFRS 19 : Filiales sans responsabilité publique : Informations à fournir. La Société n’attend pas d’impacts significatifs sur ses comptes liés à l’application de ces normes, interprétations ou amendements nouveaux. 18.1.1.3.2. Base de préparation Les états financiers ont été préparés selon la méthode du coût historique, sauf en ce qui concerne la réévaluation de certains actifs et instruments financiers qui ont été évalués à leur juste valeur à la fin de chaque période de présentation de l’information financière, comme l’expliquent les mé- thodes comptables ci-dessous. Le coût historique est généralement fondé sur la juste valeur de la contrepartie donnée en échange des biens et services. La Société, jugeant qu’il s’agit de la modalité de présentation fournissant les informations fiables les plus pertinentes, en application de l’option offerte par la norme IAS 1 « Présentation des états financiers », présente son état du résultat net par fonction (destination) de charges et non par nature de charges. Les états financiers fournissent des informations comparatives par rapport aux périodes précé- dentes. Sauf indication contraire, les données financières sont présentées en milliers d’euros sans déci- male, l’euro étant la monnaie de présentation de la Société. 18.1.1.3.3. Continuité d’exploitation Les présents états financiers ont été établis selon le principe de continuité d’exploitation. A ce jour, la Société considère qu’il n’existe pas d’incertitudes significatives pesant sur la continuité d’exploi- tation et que la trésorerie disponible à la clôture de l’exercice lui permet de financer ses activités jusqu’à la fin de l’année 2026, sur la base des hypothèses suivantes : • • • en achevant la Phase 2b de AEF0217 et les études cliniques complémentaires avec AEF0117 tel que demandé par la FDA ; en finalisant les études précliniques relatives à l’évaluation de l’étendue des indications avec AEF0217 dans le domaine des déficits cognitifs en poursuivant les activités de recherche et développement et plusieurs preuves de con- cepts dans différentes indications, en particulier dans les domaines de l'obésité et des dé- sordres du métabolisme ; 225 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • en obtenant des financements non dilutifs complémentaires d’un montant de 3,5 millions d’euros, dont 1 million d’euros en cours de négociation. 18.1.1.3.4. Jugements comptables critiques et sources principales d’incertitude relative aux estimations L’application des méthodes comptables de la Société, qui sont décrites par la présente note aux états financiers, nécessite que la direction porte des jugements, fasse des estimations et formule des hypothèses qui peuvent avoir une incidence importante sur les valeurs comptables d’actifs et de passifs, capitaux propres et de certains produits et charges. Ces estimations et hypothèses sous-jacentes se fondent sur l’expérience passée et d’autres facteurs considérés pertinents. Les résultats réels peuvent différer de ces estimations. Les estimations et hypothèses sous-jacentes sont régulièrement révisées afin de s'assurer qu'elles sont raisonnables au vu de l'historique de la Société, de la conjoncture économique et des infor- mations dont la Société dispose. Les révisions des estimations comptables sont comptabilisées dans la période au cours de laquelle l’estimation est révisée si la révision n’a d’incidence que sur cette période, ou dans la période de la révision et dans les périodes ultérieures si la révision a une incidence sur la période considérée et sur les périodes ultérieures. Les principales estimations et hypothèses qui ont été déterminées dans le cadre de la préparation des états financiers d’Aelis Farma concernent : • • • • L’évaluation de la juste valeur des plans de paiement en actions ; L’évaluation de la juste valeur des dérivés attachés aux emprunts obligataires ; L’évaluation des provisions pour engagements de retraite ; La durée des contrats à retenir pour l’application d’IFRS 16 aux contrats de location ainsi que la détermination des taux d’emprunt marginaux ; • • Le taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 sur les avances remboursables ; L’activation des impôts différés. 18.1.1.3.4.1. Evaluation de la juste valeur des paiements fondés sur des actions La Société a mis en place un certain nombre de plans de paiements fondés sur des actions (plans de bons de créateur d’entreprise et de bons de souscription d’actions) accordés aux fondateurs, aux dirigeants et aux salariés de la Société. Ces plans entrent dans le champ d’application de la norme IFRS 2 « Paiement fondé sur des actions ». La juste valeur déterminée à la date d’attribution des actions est comptabilisée en charges de personnel, en contrepartie d’une augmentation des capitaux propres, sur la période au cours de laquelle les membres du personnel rendent les ser- vices à la Société. L’évaluation de cette juste valeur, fondée sur l’application de la méthode dite de Black and Scholes, prend en compte les facteurs suivants : le prix des actions à la date d’évaluation, le prix d’exercice de l’instrument, la volatilité observée, la maturité attendue des instruments, le turn-over concernant l’estimation du nombre d’instruments devant être acquis, le taux d’intérêt sans risque (basé sur les obligations d’État) et une décote d’illiquidité. Ces facteurs sont déterminés sur la base des données de marché. Les conditions d’acquisition de service et de performance attachées aux droits ne sont pas prises en compte dans l’évaluation de la juste valeur mais reflétées par ajustement du nombre d’instruments de capitaux propres et de la période d’acquisition. 226 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Volatilité observée La volatilité d’une action peut être appréhendée de façon implicite ou sur la base d’une observation des variations historiques de cours. En l’absence d’instruments dérivés cotés qui permettraient une mesure satisfaisante de la volatilité implicite et en l’absence de données historiques propres à la Société couvrant un horizon de temps satisfaisant, la volatilité retenue correspond à la volatilité du marché telle que calculée et publiée par A. Damodaran (Stern NYU) pour chaque date d’attribution des bons. • Durée prévue Dans le cadre de l’évaluation d’un bon de souscription d’action (BSA) il est d’usage de se baser sur l’historique d’exercice des bénéficiaires au titre d’instruments similaires. En l’absence d’infor- mation, il est d’usage de retenir la demi-période d’exercice (mi-maturité) à savoir la durée entre la « grant date » et la date correspondant au milieu de la fenêtre d’exercice des instruments. Dans le cas présent, la « grant date » correspond à la date où les deux parties ont trouvé un accord, soit en pratique la date de signature du bulletin de souscription. • Taux d’intérêt sans risque Le taux sans risque retenu correspond à la moyenne 1 an du taux TEC 10, calculée à chaque date d’attribution des bons (source : Banque de France). Ce taux reflète le rendement actuariel d'une valeur du Trésor sur un horizon de 10 ans, référence en matière de placement sans risque. • Rendement de dividende attendu La Société n’a jamais déclaré ni versé de dividendes en espèces et elle ne prévoit pas actuellement de verser des dividendes en espèces dans un avenir prévisible. • Probabilité d’exercice des bons L’exercice de certains bons de souscription étant soumis à des objectifs de tranche, la Société avait déterminé la probabilité que les conditions d’exercice des bons soient remplies pour chacune des tranches. • Décote « Bad Leaver » Afin de protéger les investisseurs financiers d’un départ prématuré d’un homme clef de la Société, des clauses de « Bad Leaver » avaient été mises en place dans le Pacte d’Associés du 22 dé- cembre 2017. Etaient concernés par ces clauses, les salariés fondateurs ainsi que les chercheurs sous statut de concours scientifique. Pour les bons concernés par les clauses de « Bad Leaver », la Société avait appliqué une décote à la valeur des bons pour tenir compte de la perte de valeur induite par un exercice anticipé des bons par leur bénéficiaire. • Décote d’illiquidité En comparaison avec les titres des sociétés comparables de l’échantillon ayant permis de déter- miner la volatilité, la liquidité des bons de souscription n’est pas totale. Cela justifiait l’application par la Société d’une décote d’illiquidité à la valeur des bons. Dans le cadre des nouveaux plans de paiements fondés sur des actions mis en place à compter de 2022, aucune décote n’a été appliquée. Les paiements fondés sur des actions font l’objet de la Note 7 « Paiements fondés sur des actions » en Section 18.1.1.4.7 du présent Document d’Enregistrement Universel. 227 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.1.3.4.2. Evaluation des provisions pour engagements de retraite L’obligation de la Société liée aux indemnités légales ou conventionnelles de départ à la retraite a été évaluée à chaque clôture. Le calcul repose sur la méthode actuarielle des unités de crédit projetées intégrant des hypothèses d’évolution de salaires, d’âge de départ, de présence, de mor- talité et à la date de clôture qui sont décrites en Note 8 « Provisions et passifs éventuels » en Section 18.1.1.4.8.3. 18.1.1.3.4.3. Durée et taux d’emprunt marginal à retenir pour les contrats de location (IFRS) Dans le cadre de l’application de la norme IFRS 16, la Société a recours aux estimations et juge- ments suivants : • Détermination de la durée du contrat de location : la durée de location prise en considéra- tion correspond à la période non résiliable de chaque contrat, à laquelle s’ajoutent toutes les options de prolongation que la Société a la certitude raisonnable d’exercer, et toutes les options de résiliation, que la Société a la certitude raisonnable de ne pas exercer ; ces estimations prennent en compte l’impact de la décision rendue par l’IFRS-IC en novembre 2019 relative à la durée des contrats de location. • Détermination du taux d’actualisation : dans les cas où le taux implicite du contrat n’est pas facilement déterminable, le taux d’actualisation retenu correspond au taux d’emprunt mar- ginal à la date de commencement du contrat. Ce taux est déterminé à partir du taux d’em- prunt marginal de la Société. Les taux utilisés ont été déterminés de façon à refléter le taux qui serait obtenu pour un emprunt avec un profil de paiement similaire (i.e. un taux reflétant la duration du contrat). 18.1.1.3.4.4. Taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 sur les avances remboursables Le taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 correspond au taux d’emprunt marginal à la date de commencement du contrat. Ce taux est déterminé à partir du taux d’emprunt marginal de la Société. Les taux utilisés ont été déterminés de façon à refléter le taux qui serait obtenu pour un emprunt avec un profil de paiement similaire (i.e. un taux reflétant la duration du contrat). 18.1.1.3.4.5. Activation des impôts différés Les actifs d’impôts différés ne sont comptabilisés que lorsque leur recouvrement est jugé suffisam- ment probable du fait de bénéfices taxables futurs ou lorsque les pertes reportables pourront être imputées sur les différences temporelles imposables. L’impôt différé actif est limité, le cas échéant, pour tenir compte du plafonnement du déficit imputable annuellement si ce plafonnement est im- posé par la législation fiscale de l’entité. 18.1.1.3.5. Transactions en monnaie étrangère 18.1.1.3.5.1. Conversion des états financiers libellés en monnaies étrangères Dans le cadre de la préparation des états financiers de la Société, les transactions libellées dans une monnaie autre que la monnaie fonctionnelle de l’entité (monnaie étrangère) sont comptabili- sées en appliquant le cours de change en vigueur à la date de la transaction. À chaque date de clôture, les actifs et les passifs monétaires libellés en monnaie étrangère sont reconvertis en utili- sant le cours en vigueur à cette date. Les éléments non monétaires comptabilisés à la juste valeur et libellés en monnaie étrangère sont convertis en utilisant les cours de change en vigueur à la 228 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 date à laquelle cette juste valeur a été déterminée. Les éléments non monétaires qui sont évalués au coût historique et libellés en monnaie étrangère ne sont pas reconvertis. Les écarts de change sont comptabilisés en résultat net dans la période au cours de laquelle ils surviennent, sauf dans des cas particuliers. 18.1.1.3.5.2. Comptabilité de couverture Au moment de la création de la relation de couverture, la Société prépare une documentation dé- crivant la relation entre l’instrument de couverture et l’élément couvert ainsi que ses objectifs en matière de gestion des risques et sa stratégie pour effectuer diverses transactions de couverture. Par ailleurs, à la création de la couverture et régulièrement par la suite, la Société indique si l’ins- trument de couverture est hautement efficace pour compenser les variations des flux de trésore- rie de l’élément couvert attribuable au risque couvert, c’est-à dire lorsque la relation de couver- ture satisfait à toutes les contraintes d’efficacité de la couverture qui suivent : • • Il existe un lien économique entre l’élément couvert et l’instrument de couverture ; Le risque de crédit n’a pas d’effet dominant sur les variations de la valeur qui résultent de ce lien économique ; • Le ratio de couverture de la relation de couverture est égal au rapport entre la quantité de l’élément couvert qui est réellement couverte par la Société et la quantité de l’instrument de couverture que la Société utilise réellement pour couvrir cette quantité de l’élément cou- vert. En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en- caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC. Ainsi, ces fonds en dollars étaient destinés à financer les coûts futurs du programme de recherche réalisés dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couver- ture de change naturelle. Ainsi, au 31 décembre 2022, la réévaluation au taux de clôture du compte de trésorerie en dollars a eu pour contrepartie : • Pour la partie du solde de trésorerie destiné à couvrir des opérations de recherche et dé- veloppement futures en devises, tel qu’établi sur la base du budget de la Société, la recon- naissance en Résultat Global de la part de la variation ainsi déterminée ; ce montant sera rapporté en compte de résultat au moment du règlement des opérations de Recherche et Développement ainsi couvertes, • Pour le solde en dollars ne venant pas en couverture d’opérations futures, une variation de change comptabilisée au compte de résultat. La Société avait ainsi réévalué sa trésorerie en devise (dollars) et comptabilisé en résultat global un produit d’un montant de 737 Keuros en 2022. Au 31 décembre 2023, les dépenses ayant fait l’objet de la couverture de change naturelle mise en place en 2021, avaient été engagées et la différence de change relative à ces dépenses en devises rapportée au compte de résultat sur l’exercice, représentant un gain de change de 1.264 Keuros. A la clôture de l’exercice 2024, la Société disposait d’un solde de trésorerie disponible d’un montant de 1,1 million de dollars (1 million d’euros), qui servira à des dépenses futures en devises. 229 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.1.4.Notes relatives à l’état de la situation financière 18.1.1.4.1. Note 1 : Immobilisations incorporelles Initialement, les immobilisations incorporelles acquises séparément sont évaluées à leur coût. Les immobilisations incorporelles de la Société comprennent principalement les redevances lors des franchissements d’étapes techniques payées conformément aux contrats de licence qui lient Aelis Farma aux propriétaires des brevets. Conformément à IAS 38, ces montants seront amortis dès lors qu’ils généreront des avantages économiques. Les frais d’établissement et les frais de recherche sont directement comptabilisés en charges dans l’exercice au cours duquel ils sont encourus. Les dépenses de développement sont comptabilisées en tant qu’immobilisation incorporelle si la Société est en mesure de démontrer la vérification de l’ensemble des critères suivants : • La faisabilité technique nécessaire à l’achèvement de l’immobilisation incorporelle en vue de sa mise en service ou de sa vente ; • • • Son intention d’achever l’immobilisation incorporelle et de l’utiliser ou de la vendre ; Sa capacité à utiliser ou à vendre l’immobilisation incorporelle ; La façon dont l’immobilisation incorporelle générera des avantages économiques futurs probables ; • • La disponibilité de ressources techniques, financières et autres, appropriées pour achever le développement et utiliser ou vendre l’immobilisation incorporelle ; et La capacité à évaluer de manière fiable les dépenses attribuables à l’immobilisation incor- porelle au cours de son développement. A défaut, ces dépenses constituent des charges. Actuellement, la Société ne comptabilise aucun frais de développement en immobilisation incorporelle. En effet, en raison des risques et incerti- tudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de recherche et de développement, les critères prévus par IAS 38 ne sont pas remplis, notamment le critère concernant la faisabilité technique. Ainsi, les dépenses encourues avant le respect de ces critères sont comptabilisées en charges, sur la ligne « Frais de Recherche et Développement ». Postérieurement à leur comptabilisation initiale, les immobilisations incorporelles seront comptabi- lisées selon le modèle du coût et amorties de façon linéaire sur leur durée d’utilisation prévue. Enfin, relevons que la Société n’a procédé, depuis sa création, à aucun regroupement d’entreprises au sens de la norme IFRS 3 « Regroupements d’entreprises ». A chacune des périodes présentées, les immobilisations incorporelles de la Société comprennent principalement les redevances lors des franchissements d’étapes techniques payées conformé- ment aux contrats de licence qui lient Aelis Farma aux propriétaires des brevets. TABLEAU 57 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES VALEURS BRUTES EN 2023 En milliers d’euros 31/12/22 Acquisitions Cessions 31/12/23 Concessions, brevets et logiciels 191 - - 191 Total immobilisations incorporelles 191 - - 191 230 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 58 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES VA- LEURS BRUTES EN 2024 En milliers d’euros 31/12/23 Acquisitions Cessions 31/12/24 Concessions, brevets et logiciels 191 - - 191 Total immobilisations incorporelles 191 - - 191 TABLEAU 59 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES AMORTISSEMENTS EN 2023 En milliers d’euros 31/12/22 Dotations Reprises 31/12/23 Concessions, brevets et logiciels (0,5) 0 - (0,5) Total immobilisations incorporelles (0,5) 0 - (0,5) TABLEAU 60 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES AMORTISSEMENTS EN 2024 En milliers d’euros 31/12/23 Dotations Reprises 31/12/24 Concessions, brevets et logiciels (0,5) 0 - (0,5) Total immobilisations incorporelles (0,5) 0 - (0,5) Les redevances relatives aux contrats de licence ne font pas l’objet d’amortissement car les com- posés qui y sont rattachés ne génèrent à ce jour aucun avantage économique pour la Société. 18.1.1.4.2. Note 2 : Immobilisations corporelles et droits d’utilisation liés aux contrats de location 18.1.1.4.2.1. Immobilisations corporelles Les immobilisations corporelles acquises séparément sont évaluées initialement à leur coût, qui comprend toutes les dépenses directement liées à l’acquisition. Les dépenses ultérieures sur im- mobilisations sont comptabilisées en charges lorsqu’elles sont encourues, sauf celles engagées pour prolonger la durée de vie du bien. Les constructions, matériels et outillages, mobilier et agencements sont amortis selon le mode linéaire sur leur durée d’utilité. Les durées d’utilité retenues par catégorie d’immobilisations sont les suivantes : Autres immobilisations corporelles : 2 à 5 ans. 18.1.1.4.2.2. Contrats de location Les contrats de location qui confèrent au preneur le contrôle de l’utilisation d’un actif identifié pour une période donnée en échange d’une contrepartie entrent dans le champ d’application de la norme IFRS 16. La Société reconnaît à l’actif du bilan sous la forme d’un droit d’utilisation en con- trepartie d’une dette de loyer, tous les contrats de location à l’exception des contrats dont le terme est inférieur à douze mois et des contrats portant sur des actifs de faible valeur conformément aux exemptions offertes par la norme. La dette de location est initialement déterminée sur la base de la valeur actuelle des paiements locatifs impayés à cette date, actualisés au taux d’intérêt implicite du contrat de location si ce taux 231 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 est facilement disponible ou, à défaut, au taux d’emprunt marginal de la Société. Les paiements locatifs incluent les paiements fixes, les paiements variables fondés sur un indice ou un taux et les paiements découlant d’options raisonnablement certaines d’être exercées. Après l’évaluation initiale, la dette de location est réduite des paiements effectués et augmentée de la charge d’intérêt. Elle est réévaluée pour refléter toute modification des paiements locatifs futurs en cas de nouvelle négociation avec le bailleur, de changement d’un indice ou d’un taux, ou en cas de réestimation d’options. Lorsque la dette de location est réévaluée, l’ajustement corres- pondant est reflété dans le droit d’utilisation, ou le résultat si le droit d’utilisation est déjà ramené à zéro dans le cas d’une réduction du périmètre locatif. Le droit d’utilisation déterminé à l’origine comprend la dette de location initiale, les coûts directs initiaux et les éventuelles obligations de rénover l’actif, diminués des avantages accordés par le bailleur. Les droits d’utilisation sont amortis sur la durée du contrat. Au compte de résultat, les charges d’amortissement sont comptabilisées dans le résultat opérationnel et les charges d’intérêts dans le résultat financier. L’impact fiscal de ce retraitement est pris en compte via la comptabilisation d’impôts différés. La durée de location retenue correspond à la période non résiliable, aux périodes couvertes par une option de prolongation dont l’exercice est raisonnablement certain, ainsi qu’aux périodes cou- vertes par une option de résiliation dont le non-exercice est raisonnablement certain. Enfin, précisons que la Société n’intervient pas dans des contrats de location en tant que bailleur. Les immobilisations corporelles comprennent principalement : • • Des droits d’utilisation sur des biens immobiliers, Du matériel et outillage de laboratoire utilisé dans le cadre de l’activité « Discovery » de la Société. TABLEAU 61 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS BRUTES 2023 En milliers d’euros 31/12/22 Acquisitions Cessions 31/12/23 Installations techniques, matériel et outillage Autres immobilisations corporelles 161 90 4 84 - 165 174 339 1 053 41 - Sous-total immobilisations corporelles Droits d’utilisation biens immobiliers 251 115 - 88 - (115) - 1 053 41 Droits d’utilisation installations techniques, matériel et outillage Sous-total droits d’utilisation immobilisations corporelles 115 366 1 095 1 183 (115) (115) 1 095 1 434 Total immobilisations corporelles Sur l’exercice 2023, les acquisitions correspondent principalement à l’évaluation du droit d’utilisa- tion du nouveau siège social de la Société en application de la norme IFRS 16 sur les contrats de location pour 1.016K€. Les autres flux correspondent notamment à la prolongation du contrat de location des laboratoires loués au sein du Neurocentre Magendie. 232 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 62 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS BRUTES 2024 En milliers d’euros 31/12/23 Acquisitions Cessions 31/12/24 Installations techniques, matériel et outillage Autres immobilisations corporelles 165 174 154 36 - - 318 210 Sous-total immobilisations corporelles Droits d’utilisation biens immobiliers 339 190 237 - 529 1 053 (4) 1 286 Droits d’utilisation installations techniques, ma- tériel et outillage 41 1 - 42 Sous-total droits d’utilisation immobilisations corporelles 1 095 1 434 238 428 - - 1 329 1 858 Total immobilisations corporelles Sur l’exercice 2024, les acquisitions d’immobilisations corporelles pour 190 K€ correspondent prin- cipalement à nouveaux équipements acquis dans le cadre de l’aménagement des nouveaux labo- ratoires de la Société au sein de l’IECB. Les acquisitions de droits d’utilisation de biens immobiliers correspondent à l’évaluation du droit d’utilisation des nouveaux laboratoires ainsi qu’à la réévalua- tion du contrat de location du siège social (indexation de loyer) en application de la norme IFRS 16 sur les contrats de location, respectivement pour 163 K€ et 74 K€. TABLEAU 63 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES AMORTISSE- MENTS 2023 En milliers d’euros 31/12/22 Dotations Cessions 31/12/23 Installations techniques, matériel et outillage Autres immobilisations corporelles (35) (48) (83) (107) - (33) (29) (61) (102) (5) - (67) (76) (144) (102) (5) - Sous-total immobilisations corporelles Droits d’utilisation biens immobiliers - 107 - Droits d’utilisation installations techniques, matériel et outillage Sous-total droits d’utilisation immobilisations corporelles (107) (189) (107) (168) 107 107 (107) (250) Total immobilisations corporelles TABLEAU 64 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES AMORTISSEMENTS 2024 En milliers d’euros 31/12/23 Dotations Cessions 31/12/24 Installations techniques, matériel et outillage Autres immobilisations corporelles (67) (76) (50) (36) - - - - (117) (112) (229) (279) Sous-total immobilisations corporelles Droits d’utilisation biens immobiliers (144) (102) (85) (177) Droits d’utilisation installations techniques, matériel et outillage (5) (8) - - Sous-total droits d’utilisation immobilisations corporelles (107) (250) (186) (271) - - (13) Total immobilisations corporelles (522) 233 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Montants comptabilisés en flux de trésorerie au titre des contrats de location Les sorties de trésorerie imputables aux contrats de location s’élèvent à 197,7 Keuros au 31 dé- cembre 2024, et 114,7 Keuros au 31 décembre 2023. Il n’y a pas de montants présentés en résultat net correspondant à des contrats de location béné- ficiant des exemptions de courte durée ou de faible valeur de l’actif sous-jacent. 18.1.1.4.3. Note 3 : Dépréciation des actifs immobilisés La norme IAS 36 « Dépréciations d‘actifs » précise qu’un actif est à déprécier lorsque sa valeur comptable est supérieure à sa valeur recouvrable. La valeur recouvrable d’un actif ou d’un groupe d’actifs est la valeur la plus élevée entre sa juste valeur diminuée des coûts de sortie et sa valeur d’utilité. Le test de dépréciation consiste à comparer la valeur recouvrable d’un actif immobilisé à sa valeur nette comptable et à ramener l’actif à sa valeur recouvrable en constatant la perte de valeur. Les actifs ayant une durée d’utilité indéterminée ou qui ne sont pas encore prêtes à être mises en service et qui ne sont donc pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation. Les actifs ayant une durée d’utilité déterminée sont amortis et ne sont soumis à un test de dépré- ciation que s’il existe un indice interne ou externe de perte de valeur. La Société n’a relevé aucune perte de valeur à la suite de la réalisation des tests de dépréciation des immobilisations non amorties. La Société considère qu’il n’existe aucun indice de perte de valeur sur les autres actifs immobilisés entre le 1er janvier 2024 et le 31 décembre 2024. 18.1.1.4.4. Note 4 : Créances et charges constatées d’avance Les créances clients sont initialement comptabilisées à leur prix de transaction (au sens d’IFRS 15). Elles sont évaluées au coût amorti diminué des pertes attendues sur la durée de vie de la créance selon le modèle simplifié prévu par IFRS 9 ; celles-ci ne comportant pas de compo- sante financement importante compte tenu de délais de règlement courts. L’évaluation des pertes de crédit attendues est réalisée notamment en tenant compte de l’historique des pertes sur créances et de l’antériorité de celles-ci. Sur l’exercice 2023, la Société a enregistré des créances correspondant à la refacturation des activités de recherche, dans le cadre du financement obtenu en 2021 auprès du NIDA, National Institute on Drug Abuse (part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH) (1.018 Keuros), et à des études refacturées sans marge (741 Keuros). Sur l’exercice 2024, les principales créances correspondent à ces mêmes activités et s’établissent respectivement à 385 Keuros et 72 Keuros. Les autres actifs courants sont principalement composés des créances de Crédit d’Impôt Re- cherche, de subventions à recevoir, de créances de TVA et de charges constatées d’avance (voir aussi en Section 18.1.1 5.3 « Autres produits des activités ordinaires »). Au 31 décembre 2024, les autres créances incluent également des avoirs à recevoir pour 887 Keuros, concernant notam- ment des études relatives à AEF0117. Les charges constatées d’avance sont déterminées conformément aux principes de séparation des exercices. Elles correspondent notamment à des contrats de recherche et développement à exécution successive. Lorsque la date d’effet du contrat ne coïncide pas avec celle de l’exercice, 234 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 le montant versé, correspondant à la fraction des prestations qui ne seront exécutées qu’au cours d’un exercice ultérieur, est porté en charges constatées d’avance. Au 31 décembre 2024, les frais encourus sur l’exercice correspondent principalement aux contrats de recherche et développe- ment. TABLEAU 65 – AUTRES ACTIFS COURANTS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Créances sociales 4 383 - 3 157 - Créances fiscales Comptes courants débiteurs Charges constatées d’avance Créance d’impôt 607 1 609 - 928 1 597 - Subventions à recevoir Créances clients 466 1 006 4 075 1 759 141 4 586 Autres créances Total créances et charges constatées d’avance 18.1.1.4.5. Note 5 : Trésorerie et équivalents de trésorerie Le poste trésorerie et équivalents de trésorerie comprend les disponibilités, les valeurs mobilières de placement (type OPCVM monétaire) et les placements à court terme (maturité de 3 mois au plus), très liquides et qui sont facilement convertibles en un montant connu de trésorerie et qui sont soumis à un risque négligeable de changement de valeur. Ces actifs financiers courants, comptabilisés à la juste valeur par le résultat, sont détenus unique- ment afin de faire face aux engagements de trésorerie à court terme. Au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024, les éléments constitutifs de la trésorerie incluent également les parts d’OPCVM et les autres placements financiers liquides. 18.1.1.4.6. Note 6 : Capitaux propres et résultat par action Le capital de la Société est composé d’actions ordinaires. Les actions ordinaires sont des actions conférant des droits de votes et des droits financiers au prorata de la quotité du capital qu’elles représentent. Compte tenu des opérations intervenues au cours de l’exercice 2024, telles que décrites dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », le capital de la Société a été porté à 13.706.586 actions ordinaires d’une valeur nominale de 0,01 euro au 31 décembre 2024. Au titre des deux exercices précédents, le capital de la Société était constitué comme suit : • Au 31 décembre 2023, le capital social enregistré de la Société était composé de 13.257.762 actions ordinaires, de valeur nominale 0,01 euros, entièrement libérées • Au 31 décembre 2022, le capital social enregistré de la Société était composé de 12.501.162 actions ordinaires, de valeur nominale 0,004 euros, entièrement libérées. 235 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.1.4.6.1. Capital social et prime d’émission TABLEAU 66 – EVOLUTION DU CAPITAL SOCIAL ET DES PRIMES D’EMISSION Nombre d’actions Capital Primes liées au capital En euros social 50 005 75 011 2 Au 31 décembre 2022 12 501 162 32 538 293 Elévation de la valeur nominale - 600 - Augmentation de capital (exercice BSA2018) Augmentation de capital (exercice BSA2013) Affectation du résultat statutaire en prime d’émission Au 31 décembre 2023 1 172 756 000 - 7 560 - 118 440 (8 394 114) 24 263 791 4 483 752 13 257 762 448 824 132 578 4 488 Augmentation de capital (juillet 2024) Affectation des frais d’augmentation de capital sur la prime d’émission - - (412 344) Souscription de BSAavril2024 - - 39 000 Affectation du résultat statutaire en prime d’émission Au 31 décembre 2024 - - (4 633 052) 23 741 147 13 706 586 137 066 Ce nombre s’entend hors bons de souscription d’actions (« BSA ») et bons de souscription de parts de créateurs d’entreprises (« BSPCE ») octroyés à certains salariés, consultants/collaborateurs stratégiques et à certains membres du Conseil d’Administration de la Société et non encore exer- cés – voir Section 18.2.1.4.5 « Paiements fondés sur des actions » pour le détail de ces opérations. 18.1.1.4.6.2. Evolutions du capital social L’évolution du capital social sur l’exercice 2024 est lié à l’augmentation de capital réalisée par voie d’Offre Réservée, tel que décrit dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice ». 18.1.1.4.6.3. Affectation du résultat et dividendes Affectation de la perte au titre de l’exercice 2023 L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a décidé d’affecter la perte de l’exercice 2023 d’un montant de 4.633.052 euros au compte « Prime d’émission », dont le solde a ainsi été porté de 17.147.619 euros à un solde de 12.514.568 euros. 18.1.1.4.6.4. Caractéristiques des Bons de Souscription d’Actions (BSA) reconnus en capitaux propres Comme précisé dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », la Société a attribué 20.000 BSAavril2024 souscrits le 19 juillet 2024. Les caractéristiques de ces BSA sont détaillées dans la section 19.1.5.2 « Bons de souscription d’actions ». 18.1.1.4.6.5. Résultat par action En application de la norme IAS 33 « Résultat par action », le résultat de base par action est calculé en divisant le résultat attribuable aux porteurs d’actions d’Aelis Farma par le nombre moyen pon- déré d’actions ordinaires en circulation au cours de la période. Le résultat dilué par action est déterminé en ajustant le résultat attribuable aux porteurs d’actions de la Société et le nombre moyen pondéré d’actions ordinaires en circulation des effets de toutes les actions ordinaires po- tentielles dilutives. 236 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Si la prise en compte des instruments donnant droit au capital de façon différée (BSA, BSPCE, obligations convertibles, actions gratuites…) génère un effet anti-dilutif, ces instruments ne sont pas pris en compte. TABLEAU 67 – RESULTAT PAR ACTION Composantes du calcul 31/12/24 31/12/23 Résultat net (euros) (7 455 978) 13 443 440 (0,55) (5 078 092) 12 898 785 (0,39) Nombre moyen pondéré d’actions émises Résultat de base par action (euros/action) Résultat dilué par action (euros/action) (0,55) (0,39) 18.1.1.4.6.6. Actions auto-détenues Dans le cadre du contrat de liquidité mis en œuvre avec Invest Securities, les actions détenues par la Société ainsi que les résultats dégagés sur l’achat ou la vente des actions propres sont reclassés dans les Capitaux Propres. Le solde espèces du contrat de liquidité est classé dans les « Autres actifs financiers non courants ». Tel que précisé dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », compte tenu de la valeur de l’action à la clôture du 31 décembre 2024, l’analyse effectuée a conduit la Société à reconnaitre une dépréciation à hauteur de 1.002 Keuros. 18.1.1.4.7. Note 7 : Paiements fondés sur des actions Aelis Farma a attribué à certains de ses salariés et cadres dirigeants des Bons de Souscription de Parts de Créateurs d’Entreprise (BSPCE) et des Bons de Souscription d’Actions (BSA). Ces tran- sactions sont réglées en instruments de capitaux propres. Conformément à la norme IFRS 2 « Paiement fondé sur des actions », ces plans sont comptabilisés en charges sur la période d’acquisition des droits par référence à leur juste valeur déterminée à la date d’attribution. Cette charge est inscrite en charges de personnel par contrepartie des capitaux propres. La juste valeur des BSA et BSPCE octroyés est déterminée par application du modèle Black and Scholes. 18.1.1.4.7.1. Détail des plans TABLEAU 68 – PLANS DE BONS SOUSCRIPTION D’ACTIONS Nom BSA 2017 BSA 2018 BSA 2020 BSA 2024 Instruments Action ordinaire Action ordinaire Action ordinaire Action ordinaire 800 (1 pour 24) 150 (1 pour 24) 2 400 (1 pour 24) 20 000 (1 pour 1) Nombre d’instruments Consultants/ Collaborateurs stratégiques Consultants/ Collaborateurs stratégiques Administrateur indépendant Consultants stratégiques Bénéficiaires Date d’attribution 27/06/18 18/12/18 23/10/20 18/04/2024 Par tranche men- suelle selon le calendrier indiqué pour chaque Par tranche mensuelle jusqu’au Par tranche mensuelle jusqu’au 20/12/21 Acquis immédiatement Période de vesting 14/07/2028 bénéficiaire 237 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Nom BSA 2017 BSA 2018 BSA 2020 BSA 2024 Condition de présence Date limite d’exercice Prix d’exercice Oui Oui Oui Oui 17/04/2034 9,10 € 20/12/27 46,98 € 4,50 € 20/12/27 46,98 € 4,50 € 23/12/30 58,73 € 8,90 € Prix d’émission 1,95 € TABLEAU 69 – PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D’ENTREPRISE) (PARTIE 1) Nom BSPCE 2017 BSPCE 2019 BSPCE 2020 BSPCE 2020 BSPCE 2020 Action ordinaire 15 000 Action ordinaire 9 400 Action ordinaire 1 000 Action ordinaire 5 200 Action ordinaire 4 400 Instruments Nombre d’instruments (1 pour 24) Salariés ou mandataires sociaux (1 pour 24) (1 pour 24) (1 pour 24) (1 pour 24) Président du CA Salariés ou man- Bénéficiaires Salarié Salarié et salariés dataires sociaux Date d’attribution 27/06/18 28/02/19 21/02/20 21/02/20 23/10/20 Par tranche men- suelle selon calendrier de chaque Par tranche mensuelle jusqu’au Par tranche mensuelle jusqu’au Par tranche men- suelle jusqu’au 21/02/2024 Période de vesting Acquis immédia- tement 20/12/2021 20/12/2021 bénéficiaire Condition de présence Oui Oui Oui Oui Oui Date limite d’exercice 20/12/27 20/12/27 20/12/27 20/12/27 23/10/30 Prix d’exercice 46,98 € 46,98 € 58,73 € 58,73 € 58,73 € Prix d’émission N/A N/A N/A N/A N/A TABLEAU 70 – PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D’ENTREPRISE) (PARTIE 2) BSPCE juin-2023 BSPCE déc-2023(1) a déc-2023(2) BSPCE BSPCE 2021 BSPCE 2022 BSPCE déc-2022 Nom Action ordinaire 1 789 Action ordinaire 155 500 (1 pour 1) Salariés ou mandataires sociaux Action ordinaire 31 500 Action ordinaire 109 500 (1 pour 1) Action ordinaire 119 500 (1 pour 1) Action ordinaire 8 500 Instruments Nombre d’instruments (1 pour 24) (1 pour 1) (1 pour 1) Bénéficiaires Salariés Salariés 14/12/22 Salariés Salariés Salariés Date d’attribution 29/04/21 01/04/22 21/06/2023 18/12/2023 18/12/2023 Par tranche mensuelle se- lon calendrier de chaque bé- néficiaire Par tranche mensuelle jusqu’au Par tranche mensuelle jusqu’au Par tranche mensuelle jusqu’au Par tranche mensuelle jusqu’au Période de vesting Par tranche mensuelle (a) 01/07/2027 01/07/2027 01/07/2028 01/02/2029 Condition de présence Oui Oui Oui Oui Oui Oui Date limite d’exercice 23/10/30 31/03/32 31/03/32 20/06/2033 17/12/2033 17/12/2033 238 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 BSPCE juin-2023 BSPCE déc-2023(1) a déc-2023(2) BSPCE BSPCE 2021 BSPCE 2022 BSPCE déc-2022 Nom Prix d’exercice 58,73 € 14,02 € 10,26 € 13,96 € 13,38 € 13,38 € Prix d’émission N/A N/A N/A N/A N/A N/A (a) : Les BSPCEdéc2023(1) deviendront exerçables après signature du présent contrat, et constatation, par le Conseil d’Administration ou le Directeur Général sur délégation, de l’atteinte de l’objectif fixé par le Conseil d’Administration en date du 18 décembre 2023, et jusqu’au 17 décembre 2033, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2023(1), à raison d’1/36 par mois pendant trois (3) ans à compter de l’atteinte constatée de l’objectif, sauf exercice anticipé ou exer- cice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(1) à la date à laquelle les BSPCEdéc2023(1) deviennent exerçables. TABLEAU 71 – PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D’ENTREPRISE) (PARTIE 3) BSPCE déc2024 () Nom BSPCEavril2024 Action ordinaire 8 500 Action ordinaire 2 700 Instruments Nombre d’instruments (1 pour 1) (1 pour 1) Bénéficiaires Salariés Salariés Date d’attribution 18/04/2024 16/12/2024 Par tranche mensuelle jusqu’au Par tranche mensuelle jusqu’au Période de vesting 01/06/2029 02/01/2030 Condition de présence Oui Oui Date limite d’exercice 17/04/2034 15/12/2034 Prix d’exercice 13,07 € 2,83 € N/A N/A Prix d’émission () : Plan de BSPCE non souscrit au 31 décembre 2024 TABLEAU 72 – CARACTERISTIQUES DES PLANS BENEFICIANT DE L’EXEMPTION IFRS1 Caractéristiques des plans bénéficiant de l’exemption IFRS 1 Date d’attribution Période maximum d’acquisition en année Type Nombre total de bons attribués Date de maturité Prix d’exercice BSA 19/12/13 355 31/12/23 400,00 € immédiatement TOTAL 355 Tous les BSA 2013 ont été exercés à la clôture de l’exercice 2023, ayant conduit à l’émission de 756.000 actions nouvelles. TABLEAU 73 – CARACTERISTIQUES DES PLANS ET HYPOTHESES DE VALORISATION DES PLANS Caractéristiques des plans Valo- Valeur de l’action Volati- sous- Jacente () risation initiale du plan en Keuros (b) Nombre total de bons attri- bués Période maximum d’exer- d’acquisi- Date d’attri- bution Prix Taux sans risque Type Date de maturité lité cice tion en années BSA 2017 BSA 2018 BSA 2020 27/06/18 18/12/18 23/10/20 800 150 20/12/27 20/12/27 23/10/30 46,98 € 4 ans 1,96 € 73,16 % 0,74 % 1,96 € 73,16 % 0,74 % 2,45 € 62,07 % -0,10 % 2 46,98 € immédiat 58,73 € 4 ans 1 2 400 35 239 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Caractéristiques des plans Valo- risation initiale du plan en Valeur de l’action Volati- sous- Jacente () Nombre total de bons attri- bués Période maximum d’exer- d’acquisi- Date d’attri- bution Prix Taux sans risque Type Date de maturité lité cice tion en années Keuros (b) BSA 2024 18/04/24 20 000 27/06/18 15 000 17/04/34 20/12/27 20/12/27 20/12/27 20/10/30 28/04/31 9,10 € 46,98 € 46,98 € 58,73 € 58,73 € 58,73 € 14,02 € 10,26 € 13,96 € 13,96 € 13,38 € 13,38 € 13,07 € 4 ans 4 ans 4 ans 4 ans 5 ans 5 ans 5 ans 4,5 ans 5 ans 4 ans (a) 11,05 € 63,73 % 3,00 % 1,96 € 73,16 % 0,74 % 2,36 € 61,80 % 0,71 % 2,45 € 62,07 % -0,10 % 2,45 € 62,07 % -0,10 % 7,24 € 45,63 % -0,19 % 11,24 € 50,80 % 0,63 % 13,60 € 64,80 % 1,72 % 14,00 € 66,80 % 2,56 % 13,50 € 67,60 % 2,89 % 13,30 € 64,90 % 3,00 % 13,30 € 64,90 % 3,00 % 13,00 € 63,70 % 3,00 % 167 BSPCE 2017 BSPCE 2019 92 04/03/19 21/02/20 21/10/20 29/04/21 9 400 6 200 4 400 1 789 159 125 72 BSPCE 02.2020 BSPCE 10.2020 BSPCE 04.2021 BSPCE 2022 BSPCE 12.2022 BSPCE 06.2023 BSPCE 06.2023(c) BSPCE 12.2023(1) BSPCE 12.2023(2) BSPCE 04.2024 179 567 265 81 01/04/22 126 000 31/03/32 14/12/22 31 500 21/06/23 9 500 31/03/32 20/06/33 21/06/23 100 000 20/06/33 18/12/23 119 500 17/12/33 751 940 41 18/12/23 18/04/24 5 000 8 500 17/12/33 18/04/34 5 ans 5 ans 67 TOTAL 405 779 3 542 () Montants exprimés après changement de Parité du capital (a) : Les BSPCEdéc2023(1) deviendront exerçables après signature du contrat, et constatation, par le Conseil d’Administration ou le Directeur Général sur délégation, de l’atteinte de l’objectif fixé par le Conseil d’Administration en date du 18 décembre 2023, et jusqu’au 17 décembre 2033, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2023(1), à raison d’1/36 par mois pendant trois (3) ans à compter de l’atteinte constatée de l’objectif, sauf exercice anticipé ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(1) à la date à laquelle les BSPCEdéc2023(1) deviennent exerçables. (b) : Modèle Black & Scholes. (c) : Plan de BSPCE devenu caduc à la suite du non-respect des conditions de présence. TABLEAU 74 – EVOLUTION DU NOMBRE DE BONS EN CIRCULATION 2024 Nombre Nombre de bons en circulation maximum d’actions pouvant être Date d’attribution Type 31/12/23 Attribués Exercés Caducs 31/12/24 souscrites BSA 2017 27/06/18 18/12/18 23/10/20 18/04/24 27/06/18 04/03/19 21/02/20 800 125 - - - - - - - - - 800 125 19 200 3 000 BSA 2018 - - BSA 2020 1 000 - - - 1 000 20 000 15 000 3 917 6 200 24 000 20 000 360 000 94 008 148 800 BSA 2024 30 000 (10 000) BSPCE 2017 BSPCE 2019 BSPCE02.2020 15 000 3 917 6 200 - - - - - - 240 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Nombre Nombre de bons en circulation maximum d’actions pouvant être Date d’attribution Type 31/12/23 Attribués Exercés Caducs 31/12/24 souscrites BSPCE10.2020 BSPCE 2021 21/10/20 29/04/21 01/04/22 03/01/23 22/06/23 18/12/23 18/12/23 18/04/24 4 100 1 789 115 500 31 500 109 500 - - - - - - - - - - - - 4 100 1 789 98 400 42 936 115 500 31 500 107 000 119 500 5 000 - - BSPCE 2022 - - - 115 500 31 500 107 000 119 500 5 000 BSPCE 12.2022 BSPCE 06.2023 BSPCE 12.2023 (1) BSPCE 12.2023 (2) BSPCE 04.2024 TOTAL - - (2 500) 119 500 5 000 8 500 163 000 - - - - - 8 500 8 500 289 431 (12 500) 439 931 1 197 344 TABLEAU 75 – EVOLUTION DU NOMBRE DE BONS ET PRIX MOYEN PONDERE D’EXERCICE 31/12/24 Prix moyen 31/12/23 Bons en fonction de la période Prix moyen pondéré Nombre Nombre d’options pondéré d’options d’exercice d’exercice En circulation à l’ouverture Déchues pendant la période Exercées pendant la période Attribuées pendant la période En circulation à la clôture Exerçable à la clôture 289 431 - 12 500 - 17,87 € 10,07 € - 159 271 - 10 500 - 340 22,57 € 14,02 € 374,04 € 13,13 € 17,87 € 51,39 € 163 000 439 931 68 803 12,58 € 16,13 € 31,60 € 141 000 289 431 31 784 La charge de paiements fondés sur des actions comptabilisée en charges de personnel est indi- quée en Note 6 en Section 18.1.1.5.6 et représente les montants suivants : TABLEAU 76 – CHARGE DE PAIEMENTS FONDES SUR DES ACTIONS En milliers d’euros 2024 2023 BSA 2024 36 129 90 - 172 88 12 87 - BSPCE 2022 BSPCE 12.2022 BSPCE 06.2023(1) BSPCE 06.2023(2) BSPCE 12.2023(1) BSPCE 12.2023(2) BSPCE 04.2024 15 (87) 418 10 - 7 - Paiements fondés sur des actions 618 359 241 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.1.4.8. Note 8 : Provisions et passifs éventuels 18.1.1.4.8.1. Provisions Une provision est comptabilisée lorsqu’il existe une obligation juridique ou implicite, résultant d’évé- nements passés, qu’il est probable ou certain qu’elle provoquera une sortie de ressources au bé- néfice de tiers et lorsqu’une estimation fiable du montant peut être faite. Les provisions sont ventilées entre passifs courants et passifs non courants, en fonction de l’échéance attendue, et évaluées en tenant compte des hypothèses les plus probables à la date de clôture. A ce jour, la Société a principalement comptabilisé des provisions pour risques et charges en lien avec ses obligations relatives aux engagements de retraite. 18.1.1.4.8.2. Passifs éventuels Un passif éventuel correspond : • A une obligation potentielle résultant d’évènements passés et dont l’existence ne sera con- firmée que par la survenance (ou non) d’un ou plusieurs évènements futurs incertains qui ne sont pas totalement sous le contrôle de la Société. • A une obligation actuelle lorsqu’il n’est pas probable qu’une sortie de ressources représen- tatives d’avantages économiques soit nécessaire pour éteindre l’obligation ou, dans de rares cas, lorsque le montant de l’obligation ne peut être évalué avec une fiabilité suffisante. A ce jour, la Société n’a identifié aucun passif éventuel. 18.1.1.4.8.3. Engagements de retraites Les salariés français de la Société bénéficient de prestations de retraite prévues par la loi en France. Les avantages postérieurs à l’emploi et avantages à long terme font l’objet de deux ré- gimes différents : • Versement de pensions de retraite par les organismes de sécurité sociale correspondant à des régimes à cotisations définies. Ils se caractérisent par des cotisations définies ver- sées à des organismes extérieurs. En vertu de ces régimes, la Société n’aura aucune obli- gation juridique ou implicite, de payer des cotisations supplémentaires si l’organisme n’a pas suffisamment d’actifs pour servir toutes les prestations correspondant aux services rendus par le personnel pendant la période considérée et les périodes antérieures. Ces cotisations sont comptabilisées en charges de l’exercice au cours duquel les services sont rendus. • Obtention d’une indemnité de départ à la retraite, versée par la Société aux salariés lors de leur départ en retraite correspondant à des régimes à prestations définies. Il s’agit de régimes pour lesquels la Société a l’obligation de payer les prestations convenues aux membres de son personnel en activité et aux anciens membres de son personnel. La So- ciété ne disposant pas d’actifs de couverture, l’intégralité de l’engagement est inscrite au passif pour sa valeur actualisée. Les engagements de retraites et assimilés sont évalués à la clôture de chaque exercice pour la valeur actualisée des obligations futures de la Société selon la méthode des unités de crédits pro- jetées. Les montants des paiements futurs sont évalués sur la base d’hypothèses d’évolution des salaires, d’âge de départ, de mortalité et de présence. Ils sont ensuite ramenés à leur valeur ac- tuelle sur la base des taux d’intérêt des obligations à long terme des émetteurs privés de première 242 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 catégorie et d’une durée correspondant à la durée moyenne estimée du régime évalué. Les hypo- thèses retenues pour les exercices présentés sont détaillées ci-dessous. Les écarts actuariels résultant de révisions des hypothèses de calcul et des ajustements liés à l’expérience sont enregistrés en autres éléments du résultat global. La charge nette de l’exercice, correspondant au coût des services rendus éventuellement majorée du coût des services passés est constatée en charges opérationnelles. La charge d’intérêts sur le passif (l’actif) net au titre des régimes à prestations définies est consta- tée en résultat financier et correspond à l’effet de la désactualisation des engagements. TABLEAU 77 – PROVISIONS POUR RETRAITE ET ENGAGEMENTS ASS MILES : HYPOTHESES ACTUARIELLES Hypothèses d'évaluation 31/12/24 31/12/23 Industrie pharmaceutique Industrie pharmaceutique Convention collective Taux d'actualisation (taux IBOXX Corporates AA) Taux de revalorisation des salaires Charges sociales patronales Turn-over 3,38 % 2,00 % 37 % 3,17 % 2,00 % 37 % Faible Faible Table de mortalité Insee 2024 65-67 Insee 2022 65-67 Age de départ à la retraite TABLEAU 78 – VARIATION DES ENGAGEMENTS DE RETRAITE Evolution de l'engagement (euros) 31/12/24 31/12/23 Engagement de début de période Coût des services rendus Intérêt sur la dette 101 806 58 408 33 302 19 235 3 227 2 202 Entrées - - Transferts - - Sorties - 1 988 - - Pertes (Gains) actuariels Prestations versées Engagement de fin de période 21 962 - 140 323 101 806 Sensibilité des engagements de retraite aux hypothèses actuarielles L’hypothèse de taux d’actualisation est la principale hypothèse actuarielle impactant de manière sensible le montant de l’engagement. Le tableau indique ci-dessous l’impact d’une augmentation de 1 point du taux d’actualisation. Compte tenu du contexte actuel, un scénario de baisse de taux n’est pas considéré comme plausible. 243 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 79 – SENSIBILITE DES ENGAGEMENTS DE RETRAITES AUX HYPOTHESE ACTUARIELLES Taux IDR Var. (euros) Date Réel (R) 3,38 % (R) +1 pt 4,38 % Réel (R) 140 323 101 806 (R) +1pt 116 705 83 847 31/12/24 31/12/23 (23 618) (17 959) 3,17 % 4,17 % Informations sur le profil des échéances de l’obligation au titre des prestations définies Eu égard à ses caractéristiques propres (faible ancienneté, effectif limité, âge des bénéficiaires relativement éloigné de la retraite), la Société n’est pas en mesure d’élaborer une estimation fiable sur l’échéancier de versement des indemnités de fin de carrière. 18.1.1.4.9. Note 9 : Financements et instruments financiers La Société comptabilise un actif ou un passif financier lorsqu'il devient une partie aux dispositions contractuelles de l'instrument conformément à la norme IFRS 9 « Instruments financiers ». Un actif financier (sauf s’il s’agit d’une créance client sans composante financement significative) ou un passif financier est initialement évalué à la juste valeur augmentée, pour un élément qui n'est pas à la juste valeur par le biais du compte de résultat, des coûts de transaction qui sont directe- ment attribuables à son acquisition ou son émission. Une créance client sans composante finan- cement significative est initialement évaluée à son prix de transaction au sens d’IFRS 15. 18.1.1.4.9.1. Actifs financiers Lors de la comptabilisation initiale, un actif financier est classé dans l’une des trois catégories suivantes : • • Au coût amorti ; A la juste valeur par le biais des autres éléments du résultat global, en distinguant les instruments de dette des instruments de capitaux propres ; ou • A la juste valeur par le biais du résultat net. Cette classification dépend à la fois : • • Des flux de trésorerie contractuels de l’instrument ; Du modèle économique de détention appliqué par la Société. Un actif financier est évalué au coût amorti s'il remplit les deux conditions suivantes et n'est pas désigné comme étant à la juste valeur par le biais du résultat net : • Il est détenu dans le cadre d'un modèle économique dont l'objectif est de détenir des actifs afin d’en percevoir les flux de trésorerie contractuels ; • Ses conditions contractuelles donnent lieu, à des dates spécifiées, à des flux de trésorerie qui correspondent uniquement à des remboursements de principal et à des versements d'intérêts sur le capital restant dû. Au 31 décembre 2024, les actifs financiers non courants de la Société se décomposent comme suit : 244 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 80 – AUTRES ACTIFS FINANCIERS NON COURANTS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Dépôts de garantie 35 19 54 35 3 Autres créances immobilisées Autres actifs financiers non courants 38 Les autres créances immobilisées correspondent au solde espèce du contrat de liquidité à la clô- ture de l’exercice 2024 et 2023. Les créances sont incluses dans les actifs courants car elles ont une échéance inférieure à 12 mois à la date de clôture. L’ensemble de ces actifs financiers sont évalués au coût amorti. A ce jour, la Société ne détient pas d’actifs financiers à la juste valeur par le biais des autres éléments du résultat global ou du résultat net (hormis la trésorerie et les équivalents de trésorerie). Le détail des actifs financiers courants est présenté en Note 4 « Créances et charges constatées d’avance » en Section 18.1.1.4.4. 18.1.1.4.9.2. Passifs financiers Les passifs financiers sont constitués d’emprunts bancaires, de dérivés passifs, d’avances condi- tionnées ainsi que de certains passifs courants. Conformément à IFRS 9, les passifs financiers sont classés comme étant évalués au coût amorti ou à la juste valeur par le biais du résultat net. Actuellement, tous les autres passifs financiers sont initialement comptabilisés à leur juste valeur nette des coûts de transaction encourus puis évalués ultérieurement au coût amorti selon la mé- thode du taux d'intérêt effectif. Ils sont classés en passifs courants ou non courants en fonction de leur échéance. Le montant des intérêts comptabilisés en charges financières est déterminé par application du taux d’intérêt effectif de l’emprunt à sa valeur comptable. Les passifs financiers courants comprennent principalement la part à moins d’un an des emprunts bancaires, des avances remboursables ainsi que les dettes commerciales, les dettes fiscales et sociales. Les passifs financiers non courants comprennent la part à plus d’un an de ces passifs. La Société décomptabilise un passif financier lorsque ses obligations contractuelles sont éteintes ou annulées, ou expirent. La Société décomptabilise également un passif financier lorsque ses modalités sont modifiées et que les flux de trésorerie du passif modifié sont sensiblement diffé- rents, auquel cas un nouveau passif financier basé sur les modalités modifiées est comptabilisé à sa juste valeur. Avances remboursables La Société bénéficie d’un certain nombre d’avances conditionnées ou de prêts à taux zéro. Une avance remboursable est traitée comme une subvention publique s’il existe une assurance raisonnable que la Société remplira les conditions relatives à la dispense de remboursement du prêt. Dans le cas contraire, elle est classée en dettes financières et évaluée au coût amorti confor- mément à IFRS 9. L’avantage tiré d’une avance remboursable obtenue à un taux d’intérêt inférieur à celui du marché est traité comme une subvention publique, correspondant à la différence entre les montants perçus et la juste valeur de l’emprunt en fonction du taux d’intérêt du marché alors en vigueur. Le montant résultant de l’avantage reconnu comme une subvention publique est présenté sur la ligne « Autres 245 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 produits des activités ordinaires » du résultat net. La charge financière calculée au taux de marché selon la méthode du taux d’intérêt effectif est présentée dans le résultat financier. Endettement financier brut L’endettement financier brut comprend les emprunts et dettes auprès d’établissements de crédits, la dette locative ainsi que les intérêts courus non échus, la trésorerie passive et les instruments dérivés. Composition de l’endettement financier brut L’endettement financier brut d’Aelis Farma se décompose comme suit : • Prêts bancaires : Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré avec Bpifrance pour un montant de 1.000.000 euros et une durée de 8 ans. Un montant de 50.000 euros a été retenu à titre de gage espèces et a été intégré au calcul du TIE. L'em- prunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortisse- ment du capital et le paiement des intérêts. La première échéance était fixée au 31 mars 2022 et la dernière au 31 décembre 2026. En outre, pendant la période de différé d'amor- tissement du capital, les intérêts seront payés trimestriellement à terme échu. En 2020, en raison de la crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées in fine : l'échéancier a été modifié en conséquence et comporte deux échéances trimestrielles sup- plémentaires dont la dernière est prévue au 30 juin 2027. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cet emprunt est de 500 Keuros. Prêts Garantis par l’Etat : la Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat (PGE) dont un avec Bpifrance et un autre avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement est le renforcement de la trésorerie à la suite de la crise de la Covid-19. Chaque prêt est d'un montant de 550.000 euros et a une durée de 1 an. Ces deux financements bénéficient d'une Garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de 90 %. L'emprunt avec le Crédit Agricole, dont le taux d’intérêt est de 0,55 %, sera rem- boursé selon un échéancier de 48 mensualités. La première échéance est fixée au 22 août 2022 et la dernière au 22 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 219 Keuros au 31 décembre 2024. L'emprunt avec Bpifrance, dont le taux d’intérêt est de 2,25 % sera rem- boursé selon un échéancier de 16 trimestrialités. La première échéance est fixée au 31 octobre 2022 et la dernière au 31 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 241 Keuros au 31 décembre 2024. Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en janvier 2024 un prêt bancaire rémunéré avec Bpifrance pour un montant de 1.500.000 euros et une durée de 8 ans. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La première échéance est fixée au 31 décembre 2026 et la dernière au 30 septembre 2031. En outre, pendant la période de différé d'amortissement du capital (égale à 11 trimestres), les intérêts seront payés trimestriellement à terme échu. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cet emprunt est de 1.500 Keuros Prêt bancaire Crédit Agricole : la Société a contracté en octobre 2024 un prêt bancaire d’un montant de 1.500.000 euros, dont le taux d’intérêt est de 4,69 %, sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités. La première échéance était fixée au 15 novembre 2024 et la dernière au 15 octobre 2028. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cet emprunt est de 1.443 Keuros. • Avances remboursables : la Société bénéficie de financements publics de la part de la Région Nouvelle-Aquitaine et de Bpifrance. Une avance remboursable de 900.000 euros à taux nul a été attribuée par la Région Nou- velle Aquitaine dans le cadre de la création d'entreprise innovante au cours de l'exercice 2014. Cette avance remboursable était à échéance mars 2019. Un avenant signé en 2019 est venu modifier l'échéancier de remboursement qui s'échelonne à présent de 2019 à 2024. En 2020, en raison de la crise Covid-19, l'échéance de juin 2020 a été reportée d'un an. L'échéancier a été modifié en conséquence, il comporte une échéance annuelle 246 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 supplémentaire prévue au 30 juin 2026. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 420 Keuros. L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considéré comme une subvention perçue de l'attributaire. Une avance remboursable de 800.000 euros à taux nul a été attribuée par Bpifrance dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société au cours de l'exercice 2014. Cette dette est remboursable selon un échéancier de 20 trimestrialités, dont la première échéance était fixée au 31 mars 2020 et la dernière au 31 décembre 2024. En 2020, en raison de la crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2020 ont été repor- tées. L'échéancier a été modifié en conséquence, il comporte deux échéances trimes- trielles supplémentaires dont la dernière échéance est prévue au 30 juin 2025. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 100 Keuros. L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention perçue de l'attributaire. Une avance remboursable de 600.000 euros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpi- france dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société (« Deeptech »). Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités, dont la première échéance est fixée au 30 juin 2024 et la dernière au 30 juin 2028. Dans le cadre de l’encaissement du solde de l’avance fin décembre 2021, un nouvel échéancier a été mis en place, dont la dernière échéance est prévue au 31 mars 2029. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 509 Keuros. L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention perçue de l'attributaire. Une aide à l'innovation de 500.000 euros sous forme d'avance remboursable à taux nul a été attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société. Cette dette est rembour- sable selon un échéancier de 5 annuités jusqu’au 1er juin 2026. Le premier acompte de 250 Keuros a été encaissé le 2 janvier 2020, et le solde soit 250 Keuros a été versé en date du 09 juillet 2021. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 200 Keuros. L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention perçue de l'attributaire. • Dette locative, déterminée conformément à la norme IFRS 16. Variation de l’endettement financier brut Sur la période 2023-2024, l’ensemble des emprunts de la Société sont libellés en euros et sont à taux d’intérêt fixe. TABLEAU 81 – ENDETTEMENT FINANCIER BRUT En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Emprunts obligataires non courants Dettes bancaires - 3 025 917 665 - - 910 898 1 139 - Dettes locatives Avances remboursables Dérivés passifs Intérêts courus - - 247 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Sous-total autres passifs financiers non courants Emprunts obligataires courants Dettes bancaires 4 607 - 2 946 - 828 474 172 - 475 484 114 19 Avances remboursables Dettes locatives Concours bancaires Intérêts courus 4 2 Sous-total autres passifs financiers courants Endettement financier brut 1 477 6 084 1 094 4 040 TABLEAU 82- ECHEANCIER DES EMPRUNTS AUPRES DES ETABLISSEMENTS DE CREDIT ET DES DETTES LOCATIVES En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 A moins d'un an Entre 1 et 5 ans A plus de 5 ans Total 1 477 3 803 803 1 094 2 495 451 6 084 4 040 TABLEAU 83- DETTES LOCATIVES En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 A moins d'un an Entre 1 et 5 ans 172 638 114 475 A plus de 5 ans 278 423 Total 1 089 1 012 TABLEAU 84- DETTES FINANCIERES En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 A moins d'un an Entre 1 et 5 ans A plus de 5 ans Total 1 305 3 165 525 980 2 021 28 4 995 3 028 TABLEAU 85- RECONCILIATION DES VARIATIONS DE L’ENDETTEMENT FINANCIER BRUT AVEC LES FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Solde à l’ouverture 4 040 3 000 (1 082) (174) 3 822 - Souscription d’emprunts net de frais Remboursements d'emprunts Remboursement des dettes de loyer (865) (92) 248 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Intérêts financiers payés (159) 1 586 224 234 - (78) (1 035) 159 Flux de trésorerie liés aux opérations de financement par les dettes financières Coût de l’endettement financier Augmentation des dettes locatives Variation du dérivé 1 095 - Autres - - Solde à la clôture 6 084 4 040 18.1.1.4.9.3. Endettement financier net L’endettement financier net de la Société correspond à l’endettement brut diminué de la trésorerie et équivalents de trésorerie. TABLEAU 86- ENDETTEMENT FINANCIER NET En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Endettement financier brut Valeurs mobilières de placement Disponibilités 6 085 (10 280) (3 770) (7 967) 4 040 (11 488) (8 742) (16 190) Endettement financier net Juste valeur des actifs et passifs financiers La juste valeur se définit comme le prix qui serait reçu pour la vente d’un actif ou qui serait payé pour le transfert d’un passif lors d’une transaction normale entre des intervenants du marché à la date d’évaluation. Un actif financier se définit comme l’existence d'un droit contractuel, d’un droit à (recevoir) un avan- tage économique qui se traduira in fine par la réception d'un flux de trésorerie ou la remise d'un instrument de capitaux propres (action ou autre). A ce titre, ne constituent pas des actifs financiers les charges payées d'avance pour lesquelles l'avantage économique futur est la réception de biens ou services plutôt que le droit de recevoir de la trésorerie ou un autre actif financier et les créances d'impôts, qui ne représentent pas un droit contractuel, mais résultent d'obligations légales impo- sées par les pouvoirs publics. Un passif financier se définit comme : • • une obligation contractuelle soit de remettre à une autre entité de la trésorerie ou un autre actif financier, soit d'échanger des actifs ou des passifs financiers avec une autre entité à des conditions potentiellement défavorables ; ou comme un contrat qui sera ou pourra être réglé en instruments de capitaux propres de l'entité elle-même et qui est : un instrument non dérivé pour lequel l'entité est ou pourrait être tenue de livrer un nombre variable d'instruments de capitaux propres de l'entité elle-même ; ou un instrument dérivé qui sera ou pourra être réglé autrement que par l'échange d'un mon- tant fixe de trésorerie ou d'un autre actif financier contre un nombre fixe d'instruments de 249 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 capitaux propres de l'entité elle-même. A cette fin, les instruments de capitaux propres de l'entité n'incluent pas les instruments financiers remboursables au gré du porteur classés comme instruments de capitaux propres selon IAS 32.16A et .16B, les instruments qui imposent à l'entité une obligation de remettre à une autre partie une quote-part des actifs nets de l'entité uniquement lors de la liquidation, et qui sont classés comme instruments de capitaux propres selon IAS 32.16C et .16D, ou encore les instruments constituant des con- trats de réception ou de livraison future d'instruments de capitaux propres de l'entité elle- même. • Et qu’il doit exister une obligation contractuelle. A ce titre, les produits différés ne constituent pas des passifs financiers. La juste valeur est basée sur des données de marché et sur des modèles d'évaluation couramment utilisés et peut être confirmée dans le cas d'instruments complexes par référence à des valeurs cotées par des établissements financiers indépendants. Techniques d’évaluation de la juste valeur La norme IFRS 13 « Evaluation de la juste valeur » requiert de hiérarchiser les différentes tech- niques de valorisation pour chacun des instruments financiers. Les catégories sont définies comme suit : • Données d’entrée de niveau 1 : référence directe à des prix cotés (non ajustés) accessibles sur des marchés actifs, pour des actifs ou des passifs identiques ; • Données d’entrée de niveau 2 : technique de valorisation reposant sur des données con- cernant l’actif ou le passif, autres que les cours du marché inclus dans les données d’entrée de niveau 1, qui sont observables directement ou indirectement ; • Données d’entrée de niveau 3 : technique de valorisation reposant sur des données non observables. TABLEAU 87 - VALEURS COMPTABLES ET JUSTES VALEURS PAR NIVEAU DES ACTIFS ET PASSIFS FINANCIERS 31/12/24 31/12/23 Juste valeur par autres éléments du Instru- ment financier compta- au coût amorti Juste valeur par En milliers d’euros Hiérarchie Valeur Valeur Juste valeur de juste valeur compta- ble ble résultat résultat global Autres actifs financiers non courants Niveau 3 Niveau 3 Niveau 3 Niveau 1 54 54 - - - - - - - - - 54 1 859 - 38 Créances 1 859 - 1 859 - - 2 152 - Autres actifs financiers courants - Trésorerie et équivalents de trésorerie 14 051 15 964 4 607 1 181 1 477 14 051 15 964 4 607 1 181 1 477 14 051 - 20 320 22 420 2 946 4 495 1 094 Total actifs financiers 14 051 - Dettes bancaires – non courants Niveau 3 Niveau 3 Niveau 3 - - - 4 607 1 181 1 477 Dettes fournisseurs et comptes rattachés Dettes bancaires - cou- rants et trésorerie passive 250 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 31/12/24 31/12/23 Juste valeur par autres éléments du Instru- ment financier compta- au coût amorti Juste valeur par En milliers d’euros Hiérarchie Valeur Valeur Juste valeur de juste valeur compta- ble ble résultat résultat global Autres dettes Niveau 3 1 189 1 189 - - 1 189 776 9 311 Total passifs financiers 8 453 8 453 - - 8 453 18.1.1.4.9.4. Gestion des risques financiers Cadre de gestion des risques La politique de gestion de la Société a pour objectif d’identifier et d’analyser les risques auxquels la Société est confrontée, de définir les limites dans lesquelles les risques doivent se situer et les contrôles à mettre en œuvre pour s’en assurer. Risque de liquidité • Description du risque Le risque de liquidité correspond au risque de ne pas pouvoir faire face à ses obligations de rem- boursements liés aux passifs financiers. • Gestion du risque L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur : Un processus budgétaire faisant l’objet d’actualisations périodiques, principalement orienté vers la gestion de trésorerie et le suivi des coûts sur les projets pluriannuels de recherche et développement, partagé en interne entre les différents acteurs de l’entreprise, et super- visé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Administration, Comité d’audit) ; La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires nationaux (Bpifrance, Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine, partenaires bancaires), euro- péens (programmes ICOD et Feder), et étrangers (financements obtenus auprès du NIDA, National Institute on Drug Abuse, part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH) ; La recherche de financements dilutifs, principalement menée par le Directeur Général de la Société, auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui accompagnent historique- ment la Société. La recherche de partenariats industriels menée par l’équipe de direction et par le Directeur Général de la Société, auprès de groupes pharmaceutiques intéressés par le domaine thé- rapeutique dans lequel opère la Société. Lors de mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels), les fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des sup- ports sans risque. Au 31 décembre 2024, la Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et considère qu’elle est en mesure de faire face à ses échéances à venir jusqu’à la fin de l’année 2026, compte tenu des financements complémentaires en cours d’obtention. 251 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Risque de taux • Description du risque L’exposition au risque de taux d’intérêt est liée à l’existence d’un endettement à taux variable dont le coût à moyen terme peut varier en fonction de l’évolution des taux d’intérêt. • Gestion du risque Les dettes de la Société sont des dettes à taux fixe. Aelis Farma n’est pour le moment pas exposée au risque de taux, mais pourrait y être exposée dans le cadre de la souscription de nouveaux emprunts. Risque de change • Description du risque L’exposition au risque de change est liée à l’existence de dépenses dans une autre devise que l’euro (principalement en dollar américain), monnaie fonctionnelle de la Société et de présentation des états financiers. • Gestion du risque En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en- caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC. Ainsi, ces fonds en dollars serviront à financer les coûts futurs du programme de recherche réalisés dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couverture de change naturelle. A la clôture de l’exercice 2024, cette couverture de change naturelle reste en place, dans la mesure où la Société bénéficie toujours d’une trésorerie disponible en dollars destinée à financer le coût des études en cours aux Etats-Unis. Risque de crédit • Description du risque Le risque de crédit représente le risque qu’un client (ou une autre contrepartie à un actif financier) n’honore pas ses obligations contractuelles. • Gestion du risque Pour la Société, ce risque est considéré comme faible voire nul. 18.1.1.4.10. Note 10 : Autres passifs courants et non courants TABLEAU 88 - AUTRES PASSIFS COURANTS ET NON COURANTS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Autres 17 20 0 0 Passifs sur contrats non courants Sous-total autres passifs non courants Dettes fournisseurs et comptes rattachés Dettes sociales 37 0 1 181 792 79 4 495 649 127 - Dettes fiscales Autres 318 252 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Passifs sur contrats courants Sous-total autres passifs courants Total autres passifs 960 3 666 8 938 8 938 3 329 3 366 TABLEAU 89 - DETTES FOURNISSEURS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Dettes fournisseurs 1 181 4 495 Total dettes fournisseurs et comptes rattachés 1 181 4 495 Les dettes fournisseurs ont une échéance à moins d’un an à chaque clôture. A la clôture de l’exercice 2024, les dettes fournisseurs concernent notamment les activités liées à AEF0117 (finalisation de la Phase 2b et autres études cliniques en cours), ainsi que AEF0217 pour la préparation de la Phase 2b (activités précliniques liées au produit pharmaceutique et préparation de l’étude). A la clôture de l’exercice 2023, les dettes fournisseurs correspondaient notamment aux contrats de recherche et développement en cours et particulièrement AEF0117, pour les activités menées en préparation de la Phase 3 (les optimisations en cours sur le principe actif, les études de toxicité complémentaires) ainsi que le monitoring de la Phase 2b et les autres études cliniques en cours. Pour AEF0217, elles concernent principalement le monitoring et les activités en cours pour la Phase 1/2. TABLEAU 90 - PASSIFS SUR CONTRATS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Passifs sur contrats non courants Passifs sur contrats courants Total autres passifs 20 - 920 940 3 666 3 666 Les passifs sur contrats courants et non courants au 31 décembre 2024 se composent uniquement de la subvention ICOD, pour 940 Keuros (473 Keuros en 2023), pour laquelle trois versements ont été reçus (1.463 Keuros en 2021, 827 Keuros en 2022 et 554 Keuros en 2024) et pour laquelle les dépenses ont été engagées à partir du premier semestre 2021. Au 31 décembre 2023, ces autres passifs étaient composés de : • La part du revenu Indivior PLC correspondant à l’obligation de performance décrite en Sec- tion 18.1.1.5.1 « Chiffre d’affaires », pour 2.678 Keuros. Elle était reconnue à l’avancement par les coûts pendant l’exécution de la Phase 2b du programme AEF0117, soit entre le 2ème semestre 2021 et fin 2024. Au 31 décembre 2024, l’intégralité du revenu a été reconnu en chiffre d’affaires. • La part des études refacturées sans marge, pour 516 Keuros dont l’exécution n’était prévue qu’en 2024. 253 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.1.5.Notes relatives à l’état du résultat net 18.1.1.5.1. Note 1 : Information sectorielle Conformément à la norme IFRS 8, l’information sectorielle est établie sur la base des données de gestion interne utilisées pour l’analyse de la performance des activités et l’allocation des res- sources. Un secteur opérationnel est une composante distincte de l’entité qui est engagée dans la fourniture de produits et services distincts et qui est exposée à des risques et une rentabilité différente des risques et de la rentabilité des autres secteurs opérationnels. La Société n’opère que sur un seul segment opérationnel correspondant à la recherche et au dé- veloppement de traitements contre des maladies neurologiques. Les actifs, les passifs et la perte opérationnelle présentée dans les états financiers sont relatifs aux activités de la Société localisée en France. 18.1.1.5.2. Note 2 : Chiffre d’affaires En application de la norme IFRS 15 « Produits des activités ordinaires tirés de contrats conclus avec des clients », le chiffre d’affaires est évalué pour le montant de la contrepartie à laquelle la Société s’attend à avoir droit dans un contrat conclu avec un client, à l’exclusion des sommes perçues pour le compte de tiers. La Société comptabilise les produits des activités ordinaires lorsqu’il transfère le contrôle d’un produit ou d’un service au client. En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti une option pour une licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir- faire associé. Ce contrat permet à Indivior PLC d’exploiter dans le monde entier un produit phar- maceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consommation excessive de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs. Les rémunérations pour la Société prévues au contrat sont les suivantes : • • • • A la signature du contrat, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dol- lars (droit d’option) ; Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars (droit de licence) ; Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques réglemen- taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ; Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117. Les principes comptables appliqués aux revenus issus de ces contrats sont issus de la norme IFRS 15. L’analyse détaillée du contrat a permis l’identification de deux obligations de performance au sein de ce contrat : • 1 : La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de Phase 2b de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires permettront à Indivior PLC d’exercer l’option. Le revenu a été alloué à cette obligation de performance en projetant les coûts futurs relatifs à la réalisation de la Phase 2b, incluant les coûts directs 254 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de sous-traitance, les coûts directs des équipes affectées à la réalisation de ces études et une quote-part des coûts indirects de structure, ainsi qu’une marge. • 2 : L’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, impliquant la mise à disposition, en date de signature du contrat, de l’information relative au programme de Recherche et Développement élaborée depuis l’origine du projet. Selon la méthode rési- duelle, le revenu lié à cette deuxième composante est évalué comme la différence entre le montant total reçu de 30 millions de dollars et le revenu associé à l’obligation 1. Il est re- connu en chiffre d’affaires à la signature du contrat. Ainsi, le revenu d’option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, a été reconnu selon le ca- lendrier suivant : • • A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts afférents à la réalisation de l’étude de Phase 2b et à l’étude de toxicité, soit à partir du 2e semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu’à finalisation de l’analyse des ré- sultats fin 2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires avaient été reconnus en 2021, 3.809 Keuros en 2022, 9.054 Keuros en 2023 et le solde, soit 2.678 Keuros en 2024. A la clôture de l’exercice 2024, compte tenu de l’avancement des coûts, l’intégralité du revenu a été reconnu en chiffre d’affaires. Le solde des produits constatés d’avance est donc nul en 2024. À la suite de la publication des résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b en septembre 2024, Indivior PLC a indiqué qu'il n’avait pas l’intention d'exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence globale sur AEF0117. Aelis Farma recherchera de nouvelles formes de partenariats pour faire avancer le développement de AEF0117. TABLEAU 91 - CHIFFRE D’AFFAIRES En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Ventes de services 2 678 9 054 Total chiffre d’affaires 2 678 9 054 18.1.1.5.3. Note 3 : Autres produits des activités ordinaires Le poste « Autres produits des activités ordinaires » inclut notamment l’impact des subventions publiques liées ou non à des actifs, y compris le Crédit d’Impôt Recherche. Du fait de la nature de ses activités de recherche, Aelis Farma reçoit un certain nombre d’aides en provenance de l’Etat, de collectivités territoriales ou d’autres organisations publiques français ou étrangers. Le traitement de ces ressources est encadré par la norme IAS 20 « Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l’aide publique ». Subventions publiques Les subventions publiques ne sont pas comptabilisées tant qu’il n’existe pas une assurance rai- sonnable que la Société se conformera aux conditions attachées aux subventions et que les sub- ventions seront reçues. Les subventions publiques sont comptabilisées en résultat net sur une base systématique sur les périodes au titre desquelles la Société comptabilise en charges les frais connexes que les subven- tions sont censées compenser. 255 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Plus précisément, les subventions publiques liées à des investissements en actifs non courants sont initialement comptabilisées en produits différés, puis progressivement rapportées au résultat sur la durée d’utilité des actifs non courants financés au niveau du poste « Autres produits des activités ordinaires ». Les subventions publiques couvrant des dépenses opérationnelles sont, elles, directement recon- nues en « Autres produits des activités ordinaires » au titre de l’exercice d’engagement des charges qu’elles couvrent. Les subventions obtenues par la Société sont les suivantes : • Une subvention européenne au titre du programme opérationnel FEDER-FSE Aquitaine 2014-2020, d'un montant de 400 Keuros, a été attribuée en 2020 et versée à hauteur de 200 Keuros sur l'exercice 2021. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur la base de l'avancement des travaux financés, soit 109,4 Keuros au titre de l'exercice 2020 et 193 Keuros au titre de l'exercice 2021. Le programme s’est terminé au 30 juin 2022, ainsi 98 Keuros ont été comptabilisés au résultat sur l’exercice. Le solde de cette subven- tion a été reçu en 2023 pour 200 Keuros. • Une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, d'un mon- tant maximum de 5.989,8 Keuros, a été attribuée en 2021 au programme ICOD visant à financer le programme de développement pré-clinique et clinique de AEF0217 dans le syn- drome de Down sur les exercices 2021 à 2025. Ce financement est accordé à un consor- tium dont Aelis Farma est un des contributeurs principaux : le financement accordé direc- tement à la Société, d’un montant total de 3.347,1 Keuros, représente 55.88 % du budget total du programme ICOD. A ce titre, la Société a encaissé une avance à hauteur de 1.463,5 Keuros sur l'exercice 2021, 827,2 Keuros sur l’exercice 2022 puis 554,4 Keuros sur l’exercice 2024. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur la base de l'avancement des travaux financés, soit un montant total cumulé de 1.865,5 Keuros au 31 décembre 2024 (dont 47,6 Keuros au titre de l’exercice 2024). Le solde est comptabilisé en produits constatés d’avance à court terme (940 Keuros) et long terme (20 Keuros) au passif du bilan. Financement du NIH-NIDA La Société est co-adjudicataire, avec l’Université de Columbia, d’une subvention du NIDA (National Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des États-Unis), d’un montant total de 4,5 millions de dollars. Elle vise notamment à financer sur trois ans (2022- 2024) les études pré-cliniques et cliniques complémentaires de AEF0117 dans la perspective de préparer le composé pour la Phase 3. En tant que contributeur du programme, la Société bénéficie d’un financement direct à hauteur 2,7 millions de dollars, soit 59,6 % du budget total. Ces fonds, versés par le NIDA à l’Université de Columbia, qui en est le gestionnaire, sont destinés intégralement à financer le plan de développement de AEF0117 dans l'addiction au cannabis décrit ci-dessus. Ils ne font l'objet d'aucune contrepartie : les résultats de ces recherches seront exclusi- vement la propriété de la Société. Sur un plan opérationnel, un programme de répartition de la réalisation et supervision des études a été mis en place : certains prestataires sont payés directement par l’Université de Columbia (aucun montant ne transitant alors par la comptabilité de la Société), d'autres sont pilotés par la Société qui rémunérera ces prestataires et obtiendra de Columbia University le remboursement intégral de ces prestations. 256 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Au 31 décembre 2024, les montants des prestations liées à ces études cliniques s'élèvent à 2.616 milliers de dollars. Conformément aux modalités décrites ci-avant et en application de norme IAS 20, les refacturations correspondantes ainsi que la commission contractuelle rémunérant la Société pour sa prestation, ont été comptabilisés en « Autres produits des activités ordinaires » pour un montant total de 1.099 Keuros en 2022, 751 Keuros en 2023 et 371 Keuros en 2024. Avances remboursables Le traitement des avances remboursables est décrit dans la Note 9, à la Section 18.1.1.4.9.2 « Passifs financiers ». Crédit d’impôt recherche Aelis Farma bénéficie du crédit d’impôt recherche (CIR) en application de la législation fiscale fran- çaise, accordé par l’Etat dans le but de favoriser la recherche scientifique et technique Le montant du CIR : • Peut être déduit de l’impôt sur le résultat dû au titre de l’année où il a été octroyé, ainsi que pour les trois exercices suivants ; ou • Dans certaines circonstances, il peut également être remboursé à la Société pour sa part excédentaire. La Société considère que le CIR est une subvention publique au sens de la norme IAS 20, étant donné que la Société peut en bénéficier indépendamment de ses paiements d’impôt sur le résultat. La Société comptabilise cette créance dans les autres créances courantes, étant donné le délai de remboursement attendu. Les crédits d’impôt recherche sont comptabilisés au poste « Autres pro- duits des activités ordinaires ». Autres études refacturées Dans le cadre de l’accord d’option de licence signé, Indivior PLC et la Société ont conclu des accords complémentaires visant à réaliser des activités non cliniques réglementaires nécessaires à la fois au lancement de la Phase 3 et à la mise sur le marché de AEF0117. Ces activités sont opérationnellement menées par la Société et sont refacturées sans marge. TABLEAU 92 - AUTRES PRODUITS DES ACTIVITES ORDINAIRES En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Crédit Impôt Recherche 1 663 419 1 597 442 Subventions rapportées au résultat Autres 802 1 265 3 304 Autres produits des activités ordinaires 2 884 18.1.1.5.4. Note 4 : Frais de Recherche et Développement Comme précisé ci-avant en Section 18.1.1.3.2 « Base de préparation », la Société a opté pour une présentation de ses charges par fonction. Le poste « Frais de Recherche et Développement » inclut les charges directement imputables aux activités de Recherche et Développement menés par Aelis Farma. Ce poste recouvre les coûts suivants : • Coût des matières premières utilisées par le laboratoire de la Société ; 257 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Autres achats et charges externes correspondant principalement aux frais de sous-trai- tance dédiés aux programmes de Recherche et Développement et aux achats de matières premières et consommables nécessaires aux tests ; les dotations aux amortissements et dépréciations liées aux matériels et coûts de développement activés ; • • Charges de personnel correspondant aux salaires et charges des équipes dédiées à la recherche ; Propriété intellectuelle correspondant aux redevances de maintien des brevets et coûts de dépôts et redevances sur revenus de licence versés aux détenteurs des brevets. TABLEAU 93 - FRAIS DE RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Coût des matières premières Autres achats et charges externes Charges de personnel (170) (6 991) (2 371) (410) (140) (13 907) (2 002) (163) Propriété intellectuelle Frais de Recherche et Développement (9 942) (16 212) 18.1.1.5.5. Note 5 : Frais généraux et administratifs Comme précisé ci-avant en Section 18.1.1.3.2 « Base de préparation », la Société a opté pour une présentation de ses charges par fonction. Ce poste recueille toutes les dépenses administratives et de frais généraux, y compris les salaires et charges des équipes dédiées ainsi que toutes les autres charges opérationnelles courantes non affectées aux frais de Recherche et Développement. TABLEAU 94 - FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Charges de personnel (2 051) (1 304) (3 355) (1 510) (1 097) (2 607) Autres achats et charges externes Frais généraux et administratifs 18.1.1.5.6. Note 6 : Charges de personnel Les avantages du personnel sont les contreparties de toutes formes accordées par la Société pour les services rendus par les membres de son personnel ou pour la cessation de leur emploi. Ces avantages, évalués conformément à la norme IAS 19 « Avantages du personnel », se décom- posent en quatre catégories : • • Avantages à court terme (congés payés, congés maladie, primes…), Avantages postérieurs à l’emploi (indemnités de départ à la retraite, retraite du régime de la sécurité sociale et retraites complémentaires), • • Autres avantages à long terme (médailles du travail, conges liés à l’ancienneté), et Indemnités de fin de contrat de travail. 258 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les avantages à court terme correspondent aux avantages du personnel dont le règlement intégral est attendu dans les 12 mois qui suivent la date de clôture de l’exercice où les membres du per- sonnel ont rendu les services correspondants. Ils sont comptabilisés dans les dettes courantes et enregistrés en charge lorsque le service est rendu par le salarié. Les charges de personnel, par nature, présentées ci-dessous, comprennent les charges de per- sonnel relatives à la recherche et développement, ainsi qu’aux frais généraux et administratifs. TABLEAU 95 – CHARGES DE PERSONNEL En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Rémunération du personnel (2 764) (1 006) (618) (2 306) (827) (359) (19) Charges sociales Paiements fondés sur des actions Charges au titre des régimes d'avantages postérieurs à l'emploi Total charges de personnel (33) (4 421) (3 512) TABLEAU 96 – EFFECTIFS Effectifs 31/12/24 31/12/23 Cadres 23 5 20 4 Employés Apprentis 0 0 Total effectifs à la clôture 28 24 18.1.1.5.7. Note 7 : Dotations aux amortissements et aux provisions TABLEAU 97 - DOTATIONS AUX AMORTISSEMENTS ET AUX PROVISIONS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Amortissements des immobilisations incorporelles Amortissements des droits d'utilisation (0) (0) (183) (85) (107) (61) Amortissements des immobilisations corporelles Sous-total dotations aux amortissements des immobilisations corporelles et incorporelles (268) (168) Autres provisions - - - - Sous-total dotations nettes aux provisions Total dotations et reprises sur amortissements, dépréciations et provisions (268) (168) 18.1.1.5.8.Note 8 : Produits et charges opérationnels non courants Afin de faciliter la lecture du compte de résultat et de la performance de la Société, transactions qui, de par leur caractère inhabituel ou particulièrement significatif, sont de nature à fausser la lecture de la performance économique de l'entreprise, sont affectés à la ligne du résultat opéra- tionnel intitulée « Produits et charges opérationnels non courants ». Il s’agit de produits et charges non usuels par leur fréquence, leur nature ou leur montant tels que des produits ou charges représentatifs de litiges significatifs et non récurrents, de pénalités, de dépréciations et/ou de cessions d’immobilisations. 259 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 La Société n’a pas enregistré de produits et charges opérationnels non courants au titre des exer- cices 2024 et 2023. 18.1.1.5.9. Note 9 : Résultat financier Le résultat financier est composé du coût de l’endettement financier et des autres produits et charges financières. Le coût de l’endettement financier net est composé des charges d’intérêts sur emprunt et dettes locatives ainsi que des produits de trésorerie et équivalents de trésorerie. TABLEAU 98 - COUT DE L'ENDETTEMENT FINANCIER NET En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Produits de trésorerie et d'équivalents de trésorerie Variation de valeur des actifs à la juste valeur par résultat Charges d'intérêts sur emprunts 493 (31) (179) (46) 238 419 32 (125) (32) 295 Charges d'intérêts sur dettes locatives Total coût de l'endettement financier net Au 31 décembre 2024 et 31 décembre 2023, les produits de trésorerie correspondent aux intérêts des placements financiers de la Société (dépôts à terme, OPCVM…). Ils comprennent également la juste valeur des parts d’OPCVM. TABLEAU 99 - TOTAL PRODUITS ET CHARGES FINANCIERS En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Gains (pertes) de change 53 - 1 094 - Variations de la juste valeur des instruments financiers Coût financier net lié à l’actualisation des provisions pour retraites Total autres produits et charges financiers (3) 50 (2) 1 092 Au 31 décembre 2023, les dépenses ayant fait l’objet de la couverture de change naturelle mise en place en 2021, avaient été engagées, ainsi la différence de change relative à ces dépenses en devises avait été rapportée au compte de résultat, représentant un gain de change de 1.264 Keu- ros. 18.1.1.5.10. Note 10 : Impôts sur le résultat L’impôt sur le résultat est égal au montant total de l'impôt courant et de l'impôt différé inclus dans la détermination du résultat de la période. Il est comptabilisé en résultat sauf s’il se rattache à un regroupement d’entreprises ou à des éléments qui sont comptabilisés directement en capitaux propres ou en autres éléments du résultat global. 18.1.1.5.10.1.Impôt exigible L’impôt exigible (courant) est le montant des impôts sur les bénéfices payables (récupérables) au titre du bénéfice imposable (perte fiscale) d'un exercice et doit être comptabilisé en tant que passif dans la mesure où il n'est pas payé. Si le montant déjà payé au titre de la période et des périodes précédentes excède le montant dû pour ces périodes, l'excédent doit être comptabilisé en tant qu'actif. 260 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les passifs (actifs) d'impôt exigible de la période et des périodes précédentes sont évalués au montant que l'on s'attend à payer ou à recouvrer auprès des administrations fiscales en utilisant les taux d'impôt et les réglementations fiscales adoptées ou quasi adoptées à la date de clôture dans chaque pays où la Société est présente. La CVAE répond, selon l’analyse de la Société, à la définition d’un impôt tel que défini par la norme IAS 12 « Impôts sur le résultat » et est donc présentée sur la ligne Impôts sur le résultat dans l’état du résultat net. TABLEAU 100 - DETAIL DE L'IMPOT COMPTABILISE EN RESULTAT NET En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Impôt courant (8) - (3) - Impôts différés Total impôts sur les bénéfices (8) (3) Le taux d’impôt standard sur les bénéfices des sociétés appliqué au résultat net présenté est de 25 % en 2023 (2022 : 25 %). TABLEAU 101 - RAPPROCHEMENT ENTRE TAUX D'IMPOT EFFECTIF ET TAUX D'IMPOT APPLICABLE - ANALYSE DE LA CHARGE D'IMPOT En milliers d’euros 31/12/24 31/12/23 Résultat avant impôt (7 448) 25 % 1 862 (154) 103 (5 075) 25 % 1 269 (90) - Taux d’imposition applicable à la société mère Produit / charge d’impôt théorique Charges et produits liés aux paiements en actions Honoraires imputés sur prime d’émission Autres différences temporaires Crédit d’impôt recherche (83) 416 (52) 399 (3) CET (6) Contrat de liquidité 266 0 Impact résultant de déficits reportables non activés ou dépréciés Impôts différés actifs non activés Différence de taux d’impôt (2 411) - (1 505) (21) - - Impôts sur les bénéfices (8) (3) Résultat net (7 456) (5 078) 18.1.1.5.10.2.Impôts différés L’impôt différé résulte des différences temporelles entre les valeurs comptables des actifs et des passifs et leurs bases fiscales. Les actifs et passifs d’impôt différé sont évalués aux taux d’impôt attendus sur l’exercice au cours duquel l’actif sera réalisé ou le passif éteint et qui ont été adoptés ou quasi-adoptés à la date de clôture. En cas de changement de taux d’impôt, les impositions différées font l’objet d’un ajuste- ment au nouveau taux en vigueur et l’ajustement est imputé au compte de résultat sauf s’il se 261 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 rapporte à un élément comptabilisé en capitaux propres ou en autres éléments du résultat global, notamment les écarts actuariels. Les impôts différés sont revus à chaque clôture pour tenir compte des éventuels changements de législation fiscale et des perspectives de recouvrement des différences temporelles déductibles. Un actif d’impôt différé n’est comptabilisé que dans la mesure où il est probable que la Société disposera d’impôts différés passifs de même maturité ou de bénéfices futurs imposables sur les- quels cet actif pourra être imputé dans un horizon prévisible. La détermination du montant des impôts différés actifs pouvant être reconnus nécessite que le management fasse des estimations à la fois sur la période de consommation des reports déficitaires, et sur le niveau des bénéfices imposables futurs, au regard des stratégies en matière de gestion fiscale. Les actifs et passifs d’impôts différés ne sont pas actualisés. Les actifs et les passifs d’impôt différé sont compensés si la Société a un droit juridiquement exé- cutoire de compenser des actifs et des passifs d’impôt exigible et s’ils sont liés à des impôts sur le résultat, prélevés par la même administration fiscale et que la Société a l’intention de régler le montant net de ses actifs et passifs d’impôt exigible. Actifs et passifs d’impôts différés Le tableau suivant présente les principaux actifs et passifs d’impôt différé comptabilisés par la Société et leur évolution durant la période de présentation de l’information financière considérée et la précédente. TABLEAU 102- ACTIFS ET PASSIFS D'IMPOTS DIFFERES 2022-2023 Autres élé- En milliers d’euros 31/12/22 Résultat ments du ré- sultat global 31/12/23 Contrats de location 7 24 21 - 31 Provisions pour retraite et engagements assimilés Instruments financiers / aides publiques 58 22 102 6 972 79 - 7 051 Frais d'acquisitions 2 359 27 901 37 297 - - - 2 359 33 922 43 465 Déficits reportables 6 021 6 152 Base impôts différés Présentés sous : 22 Impôts différés actifs 9 324 (9 324) - 1 538 (1 538) - 6 (6) - 10 866 (10 866) - Dépréciation Impôts Différés actifs Impôts différés actifs nets 262 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 103 - ACTIFS ET PASSIFS D'IMPOTS DIFFERES 2023-2024 Autres élé- ments du ré- sultat global En milliers d’euros 31/12/23 Résultat 31/12/24 Contrats de location 31 29 37 - 2 - 60 Provisions pour retraite et engagements assimilés Instruments financiers / aides publiques 102 140 7 051 2 359 33 922 43 465 66 7 117 2 359 43 565 53 241 Frais d'acquisitions - - Déficits reportables 9 643 9 775 - Base impôts différés Présentés sous : 2 Impôts différés actifs 10 866 (10 866) - 2 444 (2 444) - 1 (1) - 13 310 (13 310) - Dépréciation Impôts Différés actifs Impôts différés actifs nets Les conditions de la norme IAS 12 étant remplies par la Société au regard de l’imposition de ses résultats, réalisée en France uniquement, une compensation est opérée entre actifs et passifs d’impôt différé. Actifs d’impôt : à la date de clôture de l’exercice 2024, la Société disposait de pertes fiscales non utilisées de 43.635 Keuros (à fin 2023 : 33.929 Keuros) qu’elle pourra imputer à des bénéfices futurs sur une durée illimitée sur les années suivantes dans la limite des plafonds de déductibilité annuelle. Au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024 aucun actif d’impôt différé n’a été comptabilisé car il n’était pas considéré probable que des bénéfices imposables futurs seront réalisés. 18.1.1.5.10.3.Positions fiscales incertaines liées à l’impôt sur le résultat Conformément à l’interprétation IFRIC 23 « Incertitudes relative au traitements fiscaux », un actif ou un passif d’impôt est constaté en cas d’incertitude sur le traitement de l’impôt sur le résultat. Dès lors qu’il est probable qu’une administration fiscale n’acceptera pas un traitement fiscal incer- tain, la Société constate un passif d’impôt sans prise en compte de la probabilité de non-détection par les autorités fiscales. Inversement, si la Société estime probable qu’une administration fiscale remboursera un impôt payé, une créance d’impôt est constatée. Les actifs et passifs ayant trait à ces incertitudes sont estimés au cas par cas en fonction du montant le plus probable. La Société n’a pas identifié de position fiscale incertaine significative au regard de l’impôt sur le résultat. 18.1.1.6.Note relative au tableau des flux de trésorerie Le tableau de flux de trésorerie est établi conformément à la norme IAS 7 « Tableau des flux de trésorerie ». Il distingue ainsi les flux issus de l’activité de ceux provenant des opérations d’inves- tissements et de financement. Les flux de trésorerie issus des activités sont présentés en utilisant la méthode indirecte. Selon cette méthode, ils se déterminent en ajustant le résultat net pour tenir compte des effets des 263 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 variations durant la période dans les stocks et dans les créances et dettes d’exploitation (BFR) ainsi que des éléments sans effet sur la trésorerie, principalement les amortissements, les provi- sions et les impôts différés. Les flux de trésorerie des opérations d’investissements correspondent essentiellement aux sorties de trésorerie effectuées pour l’acquisition d’immobilisations et aux entrées de trésorerie découlant de la cession d’immobilisations. Les flux de trésorerie des opérations de financements correspondent principalement aux émissions d’emprunts et aux remboursements en trésorerie des montants empruntés. Les flux de trésorerie provenant des impôts sur le résultat sont présentés séparément et classés comme des flux opérationnels de trésorerie, à moins qu'ils ne puissent être spécifiquement ratta- chés aux activités de financement et d'investissement. TABLEAU 104- FLUX DE TRESORERIE GENERES PAR L'ACTIVITE 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois En milliers d’euros Résultat net (7 456) (5 078) Elimination des amortissements des immobilisations corporelles et incorporelles 268 168 Dotations aux provisions nettes de reprises Charge liée aux paiements fondés sur des actions Charge liée aux indemnités de fin de carrière 17 618 33 - 359 19 Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions publiques sur le résultat net 66 79 Reclassement des produits et des charges d’intérêts (353) - (1 465) - Variation de la juste valeur des instruments financiers Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement financier net et impôts (6 807) (5 918) Variation du besoin en fonds de roulement Crédit impôt recherche et impôts sociétés de l’exercice Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1) (4 966) (1 663) 1 597 8 (7 677) (1 489) 2 121 3 Charge d’impôt sur le résultat Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles (11 831) (12 959) La consommation nette de trésorerie générée par l’activité s’est élevée à (11.831) Keuros au 31 décembre 2024, contre (12.959) Keuros au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2023. Cette consommation nette de trésorerie est principalement due aux dépenses et frais de Re- cherche et Développement qui se sont élevées à 9.942 Keuros en 2024 et 16.212 Keuros en 2023, lesquelles sont partiellement contrebalancées par les encaissements de CIR de l’exercice précé- dent. Ainsi la Société a obtenu le remboursement des CIR 2023 et 2022 respectivement en juillet 2024 et en octobre 2023 pour 1.597 Keuros et 2.121 Keuros. 264 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Il est à noter qu’au 31 décembre 2023 la Société avait enregistré un gain de change de 1.264 Keuros du fait de l’application de la comptabilité de couverture, tel que décrit dans la Section 18.1.1.3.5.2. TABLEAU 105 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES D'INVESTISSEMENTS 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois En milliers d’euros Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles (190) (88) Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement (190) (88) Au 31 décembre 2024, les principaux flux de trésorerie liés aux activités d’investissement ont trait principalement aux investissements dans l’équipement du nouveau laboratoire de la Société. TABLEAU 106 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT 31/12/24 12 mois 31/12/23 12 mois En milliers d’euros Augmentation de capital 4 488 (412) - 127 Frais relatifs aux opérations sur le capital Emission d’emprunt obligataire net de frais Souscription de Bons de Souscription d’Actions Emission d’emprunt bancaire - - - 39 1 500 1 500 (1 082) (152) - - Encaissement d’avances et prêts à l’innovation Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts à l’innovation Remboursement de la dette sur obligations locatives Remboursement de découvert bancaire Intérêts financiers bruts versés - (884) (83) - (190) 493 (78) 451 (501) (967) Intérêts financiers reçus sur placement Autres flux de financement (376) 5 808 Flux de trésorerie liés aux activités de financement Les flux nets de trésorerie liés aux activités de financement pour les exercices clos les 31 décembre 2024 et 31 décembre 2023 se sont élevés respectivement à 5.808 Keuros et (967) Keuros. Les flux significatifs sur l’exercice 2024 sont liés : • A l’augmentation de capital réalisée par voie d’offre réservée, en juillet 2024, d’un montant brut de 4,5 Meuros, représentant 448.824 actions nouvelles (tel que décrit dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice »). Dans le cadre de cette opération notamment, un montant de 412 Keuros de frais a été imputé sur la prime d’émission. • A la souscription d’un emprunt bancaire avec le Crédit Agricole, d’un montant de 1,5 Meu- ros et d’un prêt Innovation R&D avec Bpifrance pour un montant de 1,5 Meuros. Les con- ditions de ces prêts sont détaillées dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exer- cice » et 18.1.1.4.9.2 « Passifs financiers ». 265 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • Aux apports complémentaires en espèces, pour 375 Keuros, au contrat de liquidité mis en œuvre avec Invest Securities à compter du 27 décembre 2022. Ces opérations ont été réalisées afin d’assurer l’animation et la liquidité des titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021. Aux intérêts des placements financiers (dépôts à terme, OPCVM, …). Les remboursements d’emprunts sur la période correspondent : • Au remboursement des prêts de la Société en cours, dont 274 Keuros au titre des deux Prêts Garantis par l’Etat contractés à parts égales auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole pour un montant total de 1.100 Keuros, 200 Keuros au titre du prêt de 1.000 Keuros attribué par Bpifrance en 2018 et 57 Keuros au titre du prêt de 1.500 Keuros attribué par Crédit Agricole en 2024 ; • Au remboursement de prêts à l’innovation attribuées par la Région Nouvelle-Aquitaine et d’avances remboursables attribuées par Bpifrance, pour des montants respectifs de 280 Keuros et 270 Keuros. Effet des variations du cours de change Les incidences des variations des cours des devises pour les exercices clos les 31 décembre 2024 et 31 décembre 2023 se sont élevés respectivement à 53 Keuros et (170) Keuros. Au 31 décembre 2024, la trésorerie et équivalent de trésorerie s’élevait à 14 051 Keuros en dimi- nution de 6.160 Keuros par rapport au 31 décembre 2023, compte tenu des flux générés par l’ac- tivité opérationnelle de la Société, partiellement compensés par des flux de financement corres- pondant principalement aux nouveaux financements dilutifs et non dilutifs obtenus en 2024. 18.1.1.7.Evènements postérieurs à la clôture Aucun évènement postérieur à la clôture n’est susceptible d’affecter les évaluations retenues dans les comptes annuels clos au 31 décembre 2024. Les événements suivants sont cependant à noter : Attribution d’un prêt de la Caisse d’Epargne La Société a été attributaire en mars 2025 d’un prêt bancaire avec la Caisse d’Epargne Aquitaine Poitou-Charentes pour un montant de 1.500.000 euros. L'emprunt, qui porte un taux d’intérêt de 5,3% sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités comprenant l'amortissement du ca- pital et le paiement des intérêts. L’échéance du prêt est fixée en avril 2029. Publication des analyses définitives des résultats de Phase 2b avec AEF0117 Les analyses finales, publiées le 26 mars 2025, montrent que : • AEF0117 est bien toléré et dépourvu des effets indésirables des antagonistes du récepteur CB1. La dose la plus élevée de AEF0117 (1mg) augmente, de façon non-statistiquement significative, la proportion de répondeurs (+100% vs placebo) pour le critère principal de jugement (utilisation de cannabis ≤1 jours par semaine) et réduit de façon presque statisti- quement significative (-16% vs placebo ; P=0.077) le nombre de jour d’utilisation canna- bis par semaine. • Chez le sous-groupe de patients avec une forte motivation à arrêter l’utilisation de canna- bis, les effets de AEF0117 sont plus importants à la fois sur le critère principal de jugement (+228% vs placebo), sur le nombre de jours d’utilisation de cannabis par semaine (-55% 266 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 vs placebo; P=0.038) et sur les sommes dépensées, par jour d’utilisation, pour acheter du cannabis (-76% vs placebo P=0.029). • • Comme déjà observé dans la Phase 2a, ces données confirment que AEF0117 est phar- macologiquement actif et fournissent ainsi une validation supplémentaire de l’activité de la nouvelle classe de médicaments développée par Aelis Farma, « les Inhibiteurs Spécifiques de Signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi) ». Ces analyses finales constituent la base pour la mise en place de nouveaux partenariats permettant d’avancer le développement de AEF0117. 18.1.1.8.Engagements hors bilan 18.1.1.8.1. Engagements reçus Engagements reçus directement par la Société : Néant. 18.1.1.8.2. Engagements donnés La Société a signé plusieurs contrats de licence exclusive de brevets avec des établissements publics. Ces contrats comportent des clauses de versement de « milestones » en fonction d'étapes de développement, et de royalties en fonction de ventes futures. Ils mettent à la charge d'Aelis Farma la responsabilité et le financement des coûts de dépôt, de maintenance et de défense de ces brevets. Au cours de l’exercice 2024, la Société a conclu un contrat de prêt avec le Crédit Agricole pour un montant total de 1,5 Meuros, contre-garanti par Bpifrance à hauteur de 50% et assorti d’un nantis- sement du fonds de commerce. 18.1.1.9.Transactions avec les parties liées Selon la norme IAS 24 « Information relative aux parties liées », une partie liée est une personne ou une entité qui est liée à l’entité présentant ses états financiers. Il peut s’agir des personnes suivantes : • • • • Une personne ou entreprise qui exerce un contrôle sur la Société ; Une entreprise associée du groupe ; Une co-entreprise (« joint-venture ») ; Un membre important de l’équipe de gestion de l’entreprise (ou un membre de sa famille). Une transaction avec une partie liée implique un transfert de biens, services ou d’obligations entre la Société et cette partie liée. TABLEAU 107- REMUNERATION DES PRINCIPAUX DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX DE LA SA Rémunération de Pier Vincenzo Piazza En euros 31/12/24 31/12/23 Avantages du personnel à court terme 458 614 473 614 Avantages postérieurs à l'emploi Avantages fondés sur des actions Indemnités de cessation d'emploi Total rémunération - - - - - - 458 614 473 614 267 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 () Conformément à IFRS 2 Le Directeur Général bénéficie d’une indemnité égale à 6 mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil d’Administration. TABLEAU 108- AUTRES TRANSACTIONS AVEC LES PARTIES LIEES Autres transactions avec les parties liées En milliers d’euros Note 31/12/24 31/12/23 Prestation de conseil Thomas Conseil SPRL a. 30 30 Total achats de prestations aux parties liées 30 30 a. Le Conseil d’Administration, dans sa séance du 26 avril 2019, a autorisé la Société à conclure un contrat de consulting avec la société Thomas Conseil SPRL. M. François Thomas, président de la société Thomas Conseil SPRL, est un membre du Conseil d’Administration de la Société. L’objet du contrat est de fournir une assistance à Aelis Farma en matière de recherche de financements, et une assistance à la négociation. Ce contrat a été conclu pour l’année 2019, sans tacite reconduction. Un nouveau contrat similaire a été formé entre les parties le 13 janvier 2020 pour la période courant jusqu'au 31 décembre 2020, puis renouvelé en 2021, avec une révision du montant des honoraires dus au titre de l’exercice. Le contrat a été renouvelé pour l’exercice 2022 par une décision du Conseil d’Administration du 31 janvier 2022, avec une révision de la rémunération portée à 30.000 euros HT Pour l’exercice 2023 et l’exercice 2024, le Conseil d’Administration avait pris la décision respectivement le 31 mars 2023 et le 2 avril 2024 de renouveler le contrat aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022. 18.1.1.10. Honoraires du commissaire aux comptes TABLEAU 109 - HONORAIRES DU COMMISSAIRE AUX COMPTES En euros 31/12/24 31/12/23 Commissariat aux comptes, certification, examen des comptes individuels Services autres que la certification des comptes Total Honoraires 108 030 - 92 919 - 108 030 92 919 268 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.2. Etats financiers annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français pour l’exercice clos le 31 décembre 2024 TABLEAU 110- BILAN ACTIF Amortis- sements 31/12/24 Net 31/12/23 Net En euros Brut et Déprécia- tions Immobilisations incorporelles Concessions, brevets, droits similaires Total Immobilisations incorporelles Immobilisations corporelles 190 671 545 190 125 190 139 190 671 545 190 125 190 139 Installations techniques, mat. et outillages indus. Autres immobilisations corporelles Immobilisations corporelles en cours Total Immobilisations corporelles Immobilisations financières 318 456 210 435 117 341 112 070 201 115 98 365 96 910 97 691 528 891 229 411 299 480 194 601 Autres Immobilisations Financières – Actions propres 1 297 865 1 030 932 - 266 933 18 812 970 284 2 911 Autres Immobilisations Financières – Autres 18 812 créances immobilisées Autres immobilisations financières Total Immobilisations financières TOTAL ACTIF IMMOBILISE Stocks et en-cours 85 000 - 85 000 370 745 860 350 85 000 1 401 676 2 121 238 1 030 932 1 260 889 1 058 196 1 442 936 Matières premières, approvisionnements Avances et Acomptes versés sur commandes Créances - - - - 53 333 65 622 54 817 54 817 Créances clients et comptes rattachés Autres créances 466 438 2 946 737 10 279 898 3 770 196 606 745 - 466 438 1 758 803 1 833 473 - 2 946 737 Valeurs mobilières de placement Disponibilités - 10 279 898 11 455 828 - 3 770 196 606 745 8 742 031 928 444 Charges constatées d’avance TOTAL ACTIF CIRCULANT Ecarts de conversion actif TOTAL ACTIF - 18 124 830 6 384 - 18 124 830 6 384 24 837 573 9 588 - 20 252 452 1 260 889 18 991 564 26 290 097 269 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 111 - BILAN PASSIF En euros 31/12/24 31/12/23 Capital social 137 066 16 647 225 400 132 578 17 169 869 400 Primes d’émission Réserve légale Autres réserves 1 431 903 - 1 431 903 - Report à nouveau Résultat de l’exercice (7 732 620) 979 610 11 463 584 609 147 23 198 (4 633 052) 472 855 14 574 553 879 147 9 558 Subventions d’investissement TOTAL CAPITAUX PROPRES Avances conditionnées Provisions pour risques Dettes financières Emprunts obligataires convertibles Emprunts dettes auprès des établissements de crédit Emprunts et dettes financières divers Total dettes financières Dettes d’exploitation - - 3 906 258 620 000 4 526 258 1 455 280 900 067 2 355 347 Dettes fournisseurs et comptes rattachés Dettes fiscales et sociales Total dettes d’exploitation Autres dettes 1 180 622 870 507 2 051 129 318 213 - 4 495 457 775 720 5 271 177 - Produits constatés d’avance TOTAL DETTES 3 193 628 10 820 152 6 657 6 895 600 35 Ecart de conversion passif TOTAL PASSIF 18 991 564 26 290 097 270 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 112 - COMPTE DE RESULTAT En euros 31/12/24 31/12/23 Production vendue de services Chiffre d’affaires net 3 851 167 3 851 167 - 10 501 449 10 501 449 - Subventions d'exploitation Reprises sur provisions et amortissements, transfert de charges Autres produits 18 439 26 919 36 247 1 297 237 11 825 605 158 424 (18 134) 15 148 967 23 607 Total produits d’exploitation Achats de matières et autres approvisionnements Variation de stock 3 905 853 116 918 53 333 Autres achats et charges externes Impôts, taxes et versements assimilés Salaires et traitements 8 665 954 42 487 2 506 118 978 012 2 069 543 772 770 Charges sociales du personnel Dotations d’exploitation - Dotations aux amortissements sur immobilisations - Dotation aux dépréciations sur immobilisations - Dotations aux provisions 85 282 - 61 117 28 627 - 16 814 Autres charges 276 216 12 741 133 (8 835 280) 493 372 - 275 068 18 519 989 (6 694 384) 419 183 7 452 Total charges d’exploitation RESULTAT D’EXPLOITATION Autres intérêts et produits assimilés Reprise sur provisions et dépréciations Différences positives de change Total produits financiers 81 800 47 775 575 173 1 008 689 112 937 6 474 410 9 588 Dotations aux amortissements, dépréciations et provisions Intérêts et charges assimilées Différences négatives de change Total charges financières 45 916 204 394 259 898 214 512 (6 479 872) 1 121 631 (546 458) (9 381 739) RESULTAT FINANCIER RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS Produits exceptionnels - Sur opérations en capital Charges exceptionnelles - Sur opérations de gestion - Sur opérations en capital 79 154 280 487 - 30 918 - 92 955 RESULTAT EXCEPTIONNEL Impôt sur les bénéfices Total des produits (13 801) (1 662 921) 4 560 179 12 292 799 (7 732 620) 249 569 (1 597 251) 12 580 502 17 213 554 (4 633 052) Total des charges RESULTAT DE L’EXERCICE 271 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.2.1.Faits caractéristiques de l’exercice Le bilan de l'exercice présente un total de 18.991.564 euros. Le compte de résultat, présenté sous forme de liste, affiche un total produits de 4.560.179 euros et un total charges de 12.292.799 euros, dégageant ainsi un résultat de -7.732.620 euros. L'exercice considéré débute le 01/01/2024 et finit le 31/12/2024. Il a une durée de 12 mois. Résultats préliminaires de l’étude clinique de Phase 2b avec AEF0117 En date du 4 septembre 2024, la Société a annoncé les résultats préliminaires de l’étude de Phase 2b de AEF0117, qui a démontré notamment que : • • AEF0117 dispose d’un bon profil de sécurité avec un pourcentage d’évènements indési- rables similaire entre les différents bras de l’étude, y compris le placebo. Le critère principal d’évaluation de l’étude (proportion de patients qui consomment du can- nabis pas plus d’une fois par semaine), n’a montré un effet statistiquement significatif de AEF0117. • • Les critères quantitatifs d’évaluation de la consommation de cannabis ont montré, à la dose la plus élevée de AEF0117 (1mg/jour) à la fois une tendance à la baisse sur la globalité des participants et une réduction statistiquement significative chez les participants avec une addiction au cannabis modérée selon les critères diagnostiques du DSM-5. Ces données confirment, comme celles déjà observées dans la Phase 2a, que AEF0117 est pharmacologiquement actif, offrant ainsi une validation supplémentaire de l’activité de la nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma, « les Inhibiteurs Spéci- fiques de Signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi) ». Au cours du second semestre 2024 la Société a poursuivi des analyses visant à investiguer la portée de ces améliorations quantitatives afin de déterminer les prochaines étapes règlementaires et de développement. Après la publication de ces résultats préliminaires, Indivior PLC a communiqué qu’il n’avait pas l’intention d’exercer l’option acquise pour une licence mondiale de AEF0117. Résultats de l’étude clinique de Phase 1/2 avec AEF0217 En date du 18 novembre 2024 ont été annoncés les résultats préliminaires de l’étude de Phase 1/2 avec AEF0217 chez des jeunes adultes avec une trisomie 21, qui ont montré que : • • AEF0217 a été bien toléré et aucun problème de sécurité n’a été identifié, confirmant que le candidat-médicament peut être utilisé sans risques identifiés, auprès d’une population plus fragile telle que les jeunes adultes avec une trisomie 21. Après quatre semaines de traitement, AEF0217 a amélioré de façon significative plusieurs comportements adaptatifs importants dans les domaines de la communication, des apti- tudes à la vie quotidienne et des interactions sociales, telles que mesurées par l’échelle de référence Vineland Adaptative Behavior Scale (VABS). • • Ces améliorations ont été associées à une tendance à l’augmentation de la flexibilité co- gnitive, mesurée par le NIH-Toolbox Cognitive Battery. Des changements significatifs dans des caractéristiques électroencéphalographiques (EEG) indiquant une diminution de l’effort requis pour effectuer une tâche de mémoire de travail ainsi que des marqueurs EEG de target engagement (engagement de la cible) ont aussi été observés. Ces résultats positifs sur le plan de l’efficacité et de la sécurité permettront à la Société de démarrer une étude de Phase 2b multicentrique au second semestre 2025. 272 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Attributions et souscriptions de BSPCE et de BSA En date du 18 décembre 2023, le Conseil d’Administration a fait usage de la délégation consentie aux termes de la vingt-septième résolution de l’Assemblée Générale mixte en date du 24 mai 2023. Compte tenu des 90.500 BSPCE restant à attribuer à la suite de l’émission de juin 2023, il a été décidé de procéder à l’émission de 60.000 BSPCE au profit de bénéficiaires dénommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat propre, et à l’attribution de 128.000 BSPCEdéc2023. Ces derniers ont été effectivement souscrits en janvier 2024. En date du 18 avril 2024, le Conseil d’Administration a fait usage des délégations consenties aux termes des vingt-sixième et vingt-septième résolutions de l’Assemblée Générale mixte en date du 24 mai 2023. Il a été décidé de procéder à l’émission et à l’attribution de 30.000 BSA, ainsi qu’à l’attribution de 8.500 BSPCE restant de l’émission de décembre 2023, au profit de bénéficiaires dénommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat propre. Ces opérations équivalent à un montant nominal global de 1.665 € représentant 1,26 % du capital social à date, soit en cumul 3,19 %, en considérant les BSCPE et BSA attribués, sur le maximum de 4 %, autorisé par les délégations, du capital social à la date de la dernière attribution. En date du 19 juillet 2024, 20.000 BSAavril2024 ont été souscrits pour un montant total de 39.000 euros sur les 30.000 BSAavril2024 attribués lors du Conseil d’Administration du 18 avril 2024. Apports complémentaires au contrat de liquidité En dates du 02 janvier 2024, 06 février 2024, 05 avril 2024, 13 juin 2024, 02 juillet 2024, 07 août 2024 et 29 novembre 2024, la Société a procédé à sept apports complémentaires, d’un montant total de 375.000 euros en espèces aux moyens affectés au contrat de liquidité signé le 27 dé- cembre 2022 avec Invest Securities. Ces augmentations visent à rééquilibrer les moyens alloués, assurer une meilleure liquidité au titre, et éviter le cas échéant des décalages de cours non justifiés par la tendance de marché. Au cours de l’exercice 2024, la Société a, par l’intermédiaire de Invest Securities : • • Acheté 58.038 titres pour un montant total de 526.996,89 euros, Vendu 19.964 titres pour un montant total de 166.603,63 euros. Au 31 décembre 2024, la Société détenait dans le cadre de ce contrat 113.785 actions, soit 0,83% du capital. Déménagement des laboratoires de la Société Dans le cadre de la poursuite de sa croissance, la Société a signé fin février 2024 un nouveau contrat de bail pour ses nouveaux laboratoires d’une surface totale de 306 m2 situés à l’IECB, au 2 rue Robert Escarpit, 33607 Pessac d’où les effectifs R&D de la Société continueront d’opérer les activités de recherche de la plateforme. Le déménagement des effectifs a été effectué au 10 avril 2024. Attribution d’un prêt de Bpifrance La Société a été attributaire en janvier 2024 d’un prêt Innovation R&D rémunéré avec Bpifrance pour un montant de 1.500.000 euros et une durée de 8 ans. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La Société bénéficie d’un différé de remboursement de 11 trimestrialités. La première échéance est fixée au 31 décembre 2026 et la dernière au 30 septembre 2031. 273 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Attribution d’un prêt du Crédit Agricole La Société a été attributaire en octobre 2024 d’un prêt bancaire avec le Crédit Agricole d’Aquitaine pour un montant de 1.500.000 euros. L'emprunt, qui porte un taux d’intérêt de 4,69% sera rem- boursé selon un échéancier de 48 mensualités comprenant l'amortissement du capital et le paie- ment des intérêts. L’échéance du prêt est fixée au 15 octobre 2028. Augmentation de capital par voie d’offre réservée En date du 2 août 2024, le Directeur Général, faisant usage de la subdélégation accordée par le Conseil d’Administration en date du 30 juillet 2024, a constaté une augmentation de capital en numéraire par émission de 448.824 actions nouvelles au prix unitaire de 10,00 euros, représentant une souscription d’un montant total de 4.488.240 euros, prime d’émission incluse. Cette augmentation de capital a été réalisée par voie d’une Offre Réservée au profit des catégories de personnes définies par la quinzième résolution de l’Assemblée Générale du 4 juin 2024. Le capital de social de la Société est ainsi porté à 137.065,86 euros, divisé en 13.706.586 actions d’une valeur nominale de 0,01 euro chacune. Cette levée de fonds avait pour objectif de financer tout d’abord la poursuite du développement des candidats-médicaments CB1-SSi, en effectuant des programmes de preuves de concept pré- cliniques afin d’identifier deux nouveaux CB1-SSi ciblant de nouvelles pathologies (telles que les désordres métaboliques et les troubles cérébraux liés à la dopamine), ainsi que le fonds de roule- ment et les autres besoins généraux de la Société. Les frais encourus directement liés à l’augmentation de capital et à l’émission d’actions nouvelles ont été imputé sur la prime d’émission pour un montant de 412 Keuros. Souscriptions de Comptes à Terme Au cours du quatrième trimestre 2024, la Société a procédé à divers placements de son excédent de trésorerie en souscrivant à des contrats auprès de ses partenaires bancaires. Une partie de sa trésorerie disponible en euros a été placée dans des dépôts à terme à 6 mois et 12 mois pour un montant total de 6,5 millions d’euros. Ces placements sont mobilisables à court terme et ne pré- sentent pas de risque significatif de perte de valeur en cas d’évolution des taux d’intérêts. Dépréciation des actions propres Entre la fin du troisième trimestre 2024 et la clôture de l’exercice, à la suite de l’annonce des ré- sultats de la Phase 2b de AEF0117, le cours de l’action de la Société a subi une perte de plus de 80% de sa valeur. Compte tenu des titres détenus par la Société depuis la mise en œuvre de son contrat de liquidité en 2022, une déprécation complémentaire des actions propres a été comptabi- lisée à la clôture de l’exercice 2024 pour un montant de 1.002 Keuros. La valeur nette des titres détenus sera réévaluée à l’issue de la prochaine clôture en tenant compte de l’évolution du cours de bourse. 18.1.2.2.Faits postérieurs à l’exercice Aucun évènement postérieur à la clôture n’est susceptible d’affecter les évaluations retenues dans les comptes annuels clos au 31 décembre 2024. Les événements suivants sont cependant à noter : Attribution d’un prêt de la Caisse d’Epargne La Société a été attributaire en mars 2025 d’un prêt bancaire avec la Caisse d’Epargne Aquitaine Poitou-Charentes pour un montant de 1.500.000 euros. L'emprunt, qui porte un taux d’intérêt de 274 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5,3% sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités comprenant l'amortissement du ca- pital et le paiement des intérêts. L’échéance du prêt est fixée en avril 2029. Publication des analyses définitives des résultats de Phase 2b avec AEF0117 Les analyses finales, publiées le 26 mars 2025, montrent que : • AEF0117 est bien toléré et dépourvu des effets indésirables des antagonistes du récepteur CB1. La dose la plus élevée de AEF0117 (1mg) augmente, de façon non-statistiquement significative, la proportion de répondeurs (+100% vs placebo) pour le critère principal de jugement (utilisation de cannabis ≤1 jours par semaine) et réduit de façon presque statisti- quement significative (-16% vs placebo ; P=0.077) le nombre de jours d’utilisation de can- nabis par semaine. • Chez le sous-groupe de patients avec une forte motivation à arrêter l’utilisation de canna- bis, les effets de AEF0117 sont plus importants à la fois sur le critère principal de jugement (+228% vs placebo), sur le nombre de jours d’utilisation de cannabis par semaine (-55% vs placebo; P=0.038) et sur les sommes dépensées, par jour d’utilisation, pour acheter du cannabis (-76% vs placebo P=0.029). • • Comme déjà observé dans la Phase 2a, ces données confirment que AEF0117 est phar- macologiquement actif et fournissent ainsi une validation supplémentaire de l’activité de la nouvelle classe de médicaments développée par Aelis Farma, « les Inhibiteurs Spécifiques de Signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi) ». Ces analyses finales constituent la base pour la mise en place de nouveaux partenariats permettant d’avancer le développement de AEF0117. 18.1.2.3.Règles et méthodes comptables Les comptes annuels de l'exercice ont été élaborés conformément à l’ensemble des règlements qui ont modifié le Plan Comptable Général adopté par le règlement ANC n°2014-03 du 5 juin 2014 et présentés conformément aux règles générales applicables en la matière et dans le respect du principe de prudence. Les conventions comptables ont été appliquées dans le respect du principe de prudence et selon les principes de base suivants : • • • Continuité de l'exploitation. Permanence des méthodes comptables. Indépendance des exercices. Continuité d’exploitation Les présents états financiers ont été établis selon le principe de continuité d’exploitation. A ce jour, la Société considère qu’il n’existe pas d’incertitudes significatives pesant sur la continuité d’exploi- tation et que la trésorerie disponible à la clôture de l’exercice lui permet de financer ses activités jusqu’à la fin de l’année 2026, sur la base des hypothèses suivantes : • • • en achevant la Phase 2b de AEF0217 et les études cliniques complémentaires avec AEF0117 tel que demandé par la FDA ; en finalisant les études précliniques relatives évaluant l’étendue des indications avec AEF0217 dans le domaine des déficits cognitifs ; en réalisant des preuves de concept dans de nouvelles indications et en particulier dans l’obésité et les désordres du métabolisme ; 275 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • en obtenant des financements non dilutifs complémentaires de 3,5 millions d’euros, dont 1 million d’euros en cours de négociation. La méthode de base retenue pour l'évaluation des éléments inscrits en comptabilité est la méthode des coûts historiques. Aucun changement dans les méthodes d'évaluation et dans les méthodes de présentation n'a été apporté. Les principales méthodes utilisées sont : 18.1.2.3.1. Immobilisations incorporelles Initialement, les immobilisations incorporelles acquises séparément sont évaluées à leur coût. Les immobilisations incorporelles de la Société comprennent principalement les redevances lors des franchissements d'étapes techniques payées conformément aux contrats de licence qui lient Aelis Farma aux propriétaires des brevets. Ces montants seront amortis dès lors qu'ils généreront des avantages économiques. Les frais d'établissement et les frais de recherche sont directement comptabilisés en charges dans l'exercice au cours duquel ils sont encourus. Les dépenses de développement sont comptabilisées en tant qu'immobilisation incorporelle si la Société est en mesure de démontrer la vérification de l'ensemble des critères suivants : • La faisabilité technique nécessaire à l'achèvement de l'immobilisation incorporelle en vue de sa mise en service ou de sa vente ; • • • Son intention d'achever l'immobilisation incorporelle et de l'utiliser ou de la vendre ; Sa capacité à utiliser ou à vendre l'immobilisation incorporelle ; La façon dont l'immobilisation incorporelle générera des avantages économiques futurs probables ; • • La disponibilité de ressources techniques, financières et autres, appropriées pour achever le développement et utiliser ou vendre l'immobilisation incorporelle ; et La capacité à évaluer de manière fiable les dépenses attribuables à l'immobilisation incor- porelle au cours de son développement. A défaut, ces dépenses constituent des charges. Actuellement, la Société ne comptabilise aucun frais de développement en immobilisation incorporelle. En effet, en raison des risques et incerti- tudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de Recherche et de Développement, les critères ci- dessus ne sont pas remplis, notamment le critère concernant la faisabilité technique. Ainsi, les dépenses encourues avant le respect de ces critères sont comptabilisées en charges. 18.1.2.3.2. Immobilisations corporelles Les immobilisations corporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition (prix d'achat et frais acces- soires, hors frais d'acquisition des immobilisations) ou à leur coût de production. Les amortissements sont calculés suivant le mode linéaire ou dégressif en fonction de la durée normale d'utilisation des biens. Les éléments non amortissables de l'actif immobilisé sont inscrits pour leur valeur brute constituée par le coût d'achat hors frais accessoires. 276 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Lorsque la valeur d'inventaire est inférieure à la valeur nette comptable, une dépréciation est cons- tituée du montant de la différence. 18.1.2.3.3. Immobilisations financières Les immobilisations financières sont constituées d’une part des sommes conservées au titre du gage espèces pour le prêt bancaire octroyé par Bpifrance et du dépôt de garantie dans le cadre de la signature du contrat de bail pour les nouveaux locaux de la Société. Elles sont évaluées à leur coût d’entrée. D’autre part, les immobilisations financières comprennent les opérations associées au contrat li- quidité, comptabilisées en conformité avec l’avis CU CNC n°98-D et le Bulletin CNCC n°137 de mars 2005. • Les actions propres détenues sont comptabilisées au coût d’achat dans le poste « Autres Immobilisations Financières – Actions propres ». Une provision pour dépréciation est en- registrée si la valeur d’inventaire, calculée par référence au cours moyen de bourse du dernier mois avant la clôture de l’exercice, est inférieure au coût d'achat. En cas de cession, le prix de revient des actions cédées est déterminé selon la méthode « premier entré – premier sorti ». Le résultat de cession déterminé, en cas de perte ou de profit, est porté en résultat exceptionnel. • Le solde espèces du compte de liquidité, non encore utilisé, est comptabilisé au compte « Autres Immobilisations Financières - Autres créances immobilisées ». 18.1.2.3.4. Créances et dettes Les créances et les dettes ont été évaluées pour leur valeur nominale. Les créances sont, le cas échéant, dépréciées par voie de provision pour tenir compte des difficul- tés de recouvrement auxquelles elles sont susceptibles de donner lieu. 18.1.2.3.5. Charges et produits constatés d'avance Les charges constatées d'avance sont déterminées conformément aux principes de séparation des exercices. Elles correspondent notamment à des contrats de recherche et développement à exé- cution successive. Lorsque la date d'effet du contrat ne coïncide pas avec celle de l'exercice, le montant versé, correspondant à la fraction des prestations qui ne seront exécutées qu'au cours d'un exercice ultérieur, est porté en charges constatées d'avance. Jusqu’au 31 décembre 2023, les produits constatés d'avance correspondaient principalement au traitement comptable du contrat avec Indivior PLC tel que décrit ci-après dans la note afférente au chiffre d'affaires. Au 31 décembre 2024, les produits constatés d’avance sont nuls. 18.1.2.3.6. Opérations en devises (dettes et créances en devises) Les créances et dettes en devises sont converties et comptabilisées en monnaie nationale sur la base du dernier cours de change. Lorsque l’application du taux de conversion à la date d’arrêté des comptes a pour effet de modifier les montants en monnaie nationale précédemment comptabilisés, les différences de conversion sont portées à des comptes transitoires « écarts de conversion ». Les écarts de conversion actifs correspondant à des pertes latentes font l’objet d’une « provision pour perte de change ». 277 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les écarts de conversion passifs correspondant à des gains latents n’interviennent pas dans la formation du résultat. 18.1.2.3.7. Valeurs mobilières de placement Les valeurs mobilières sont inscrites à l’actif pour leur coût d’acquisition. En fin de période, elles sont évaluées au plus bas de leur coût historique et de leur valeur actuelle. En ce qui concerne les valeurs cotées, la valeur actuelle correspond au cours de Bourse de fin d’exercice. La valeur d’inventaire pour les titres non cotés correspond à la valeur probable de né- gociation des titres, appréciée en tenant compte des perspectives d’évolution de l’entreprise. Les moins-values latentes sont intégralement provisionnées sans compensation avec les plus-va- lues latentes non comptabilisées. Les plus ou moins-values de cession des valeurs mobilières de placement sont évaluées sur la base de la méthode du « Premier entré, premier sorti ». 18.1.2.3.8. Disponibilités Les liquidités disponibles en banque ou en caisse ont été évaluées pour leur valeur nominale. Les liquidités en devises sont converties et comptabilisées en monnaie nationale sur la base du dernier cours de change. Lorsque l’application du taux de conversion à la date d’arrêté des comptes a pour effet de modifier les montants en monnaie nationale précédemment comptabilisés, les différences de conversion sont portées au compte de résultat en pertes ou gains de change. Au cas particulier des opérations en dollars, la Société avait choisi d’opérer une approche d’auto- couverture en conservant à son bilan de la trésorerie en devises (perçue dans le cadre du contrat avec Indivior PLC), afin de couvrir les coûts de recherche et développement sur le continent Nord -américain prévus à son budget, prestations facturées par les sous-traitants ou centres cliniques dans cette devise. Ainsi, conformément au règlement n° 2015-05 du 2 juillet 2015 relatif aux ins- truments financiers à terme et aux opérations de couverture, la réévaluation au taux de clôture du compte de trésorerie en dollars a eu pour contrepartie pour l’exercice précédent : • Pour la partie du solde de trésorerie destinée à couvrir des opérations de recherche et développement futures en devises, tel qu’établi sur la base du budget de la Société, la reconnaissance en « autres dettes » de la part de la variation ainsi déterminée ; ce montant étant rapporté en compte de résultat au moment du règlement des opérations de recherche et développement ainsi couvertes, • Pour le solde en dollars ne venant pas en couverture d’opérations futures, une variation de change comptabilisée au compte de résultat. Le contrat d'auto-couverture s’est terminé au 31 décembre 2023. Ainsi, la réévaluation au taux de clôture du compte de trésorerie en dollars avait été constatée en totalité par une variation de change comptabilisée au compte de résultat. 18.1.2.3.9. Frais d'augmentation de capital Les frais d'augmentation de capital sont imputés sur les primes d'émission (méthode de référence). Au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2024 et dans le cadre de l’augmentation de capital réa- lisée en juillet 2024 (tel que détaillé dans la partie 18.1.2.1 « Faits caractéristiques de l’exercice »), un montant de 412 Keuros a été imputé sur la prime d'émission. 278 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.2.3.10. Avances remboursables et dettes financières La Société bénéficie de financements publics de la part de la Région Nouvelle-Aquitaine et de Bpifrance. • Une avance remboursable de 900 Keuros à taux nul a été attribuée par la Région Nouvelle- Aquitaine dans le cadre de la création d'entreprise innovante au cours de l'exercice 2014. Cette avance remboursable est classée en dettes financières et était à échéance mars 2019. Un avenant signé en 2019 est venu modifier l'échéancier de remboursement pour l’échelonner de 2019 à 2024. En raison de la crise Covid-19 de 2020, l'échéancier de rem- boursement a été modifié pour le porter jusqu’au 30 juin 2026. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 420 Keuros. • Une avance remboursable de 800 Keuros à taux nul a été attribuée par Bpifrance dans le cadre du soutien au programme de recherche et développement de la Société au cours de l'exercice 2014. Cette avance, assortie de conditions particulières, est classée en avances conditionnées, jusqu’au dénouement de l’opération, soit jusqu’à son remboursement inté- gral. Elle est remboursable selon un échéancier de 20 trimestrialités, dont la première échéance était fixée au 31 mars 2020. En raison de la crise Covid-19 de 2020, l'échéancier de remboursement avait été modifié. Il comporte deux échéances trimestrielles supplé- mentaires dont la dernière échéance est prévue au 30 juin 2025. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 100 Keuros. • Une avance remboursable de 600 Keuros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpifrance dans le cadre du soutien au programme de recherche et développement de la Société (« Deeptech »). Le solde de cette avance, assortie de conditions particulières, d’un montant total de 599 Keuros est comptabilisé en avances conditionnées (autres fonds propres) jusqu’au dénouement de l’opération, soit jusqu’à son remboursement intégral. Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités, dont la première échéance était fixée au 30 juin 2024 et la dernière au 30 juin 2028. Dans le cadre de l’encaissement du solde de l’avance fin décembre 2021, un nouvel échéancier a été mis en place, dont la dernière échéance est prévue au 31 mars 2029. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 509 Keuros. • Une aide à l'innovation de 500 Keuros sous forme d'avance remboursable à taux nul a été attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien au programme de recherche et développement de la Société. Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités jusqu’au 1er juin 2026. Le premier acompte de 250 Keu- ros a été encaissé le 2 janvier 2020, et le solde soit 250 Keuros a été versé en date du 09 juillet 2021. Ce financement, comptabilisé en dettes financières diverses, vient en complé- ment du financement FEDER attribué en 2019 décrit ci-après. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 200 Keuros. • La Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré au taux de 4,43 % auprès de Bpifrance pour un montant de 1.000 Keuros et une durée de 8 ans. Un montant de 50 Keuros a été retenu à titre de gage espèces et fait l'objet d'une comptabilisation à l'actif du bilan. L'emprunt est remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités compre- nant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La première échéance était fixée au 31 mars 2022 et la dernière au 31 décembre 2026. Pendant la période de différé d'amortissement du capital, les intérêts sont payés trimestriellement à terme échu. En 2020, en raison de la crise Covid -19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées in fine : l'échéancier a été modifié en conséquence et comporte deux échéances trimes- trielles supplémentaires dont la dernière est prévue au 30 juin 2027. A la clôture de l’exer- cice 2024, le solde de cet emprunt est de 500 Keuros. 279 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • La Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat (PGE) dont un avec Bpifrance et un avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement est le renforcement de trésorerie pour faire face aux conséquences de la crise Covid-19. Chaque prêt est d'un montant de 550 Keuros. Ces deux financements bénéficient d'une Garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de 90 %. L'emprunt avec le Crédit Agricole, dont le taux d’intérêt est de 0,55 %, sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités. La première échéance est fixée au 22 août 2022 et la dernière au 22 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 219 Keuros au 31 décembre 2024. L'em- prunt avec Bpifrance, dont le taux d’intérêt est de 2.25 % sera remboursé selon un échéan- cier de 16 trimestrialités. La première échéance est fixée au 31 octobre 2022 et la dernière au 31 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 241 Keuros au 31 décembre 2024. • • La Société a contracté en janvier 2024 un prêt bancaire rémunéré avec Bpifrance pour un montant de 1.500.000 euros et une durée de 8 ans. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La première échéance est fixée au 31 décembre 2026 et la dernière au 30 sep- tembre 2031. En outre, pendant la période de différé d'amortissement du capital (égale à 11 trimestres), les intérêts seront payés trimestriellement à terme échu. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cet emprunt est de 1.500 Keuros La Société a contracté en octobre 2024 un prêt bancaire d’un montant de 1.500.000 euros, dont le taux d’intérêt est de 4,69 %, sera remboursé selon un échéancier de 48 mensuali- tés. La première échéance était fixée au 15 novembre 2024 et la dernière au 15 octobre 2028. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cet emprunt est de 1.443 Keuros. 18.1.2.3.11. Subventions • • Une subvention européenne au titre du programme opérationnel FEDER-FSE Aquitaine 2014-2020, d'un montant de 400 Keuros, a été attribuée en 2020 et versée à hauteur de 200 Keuros sur l'exercice 2021. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur la base de l'avancement des travaux financés, soit 109,4 Keuros au titre de l'exercice 2020, 193 Keuros au titre de l'exercice 2021 et le solde de 98 Keuros au titre de l’exercice 2022. Le solde de cette subvention avait été reçu en 2023 pour 200 Keuros. Une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, d'un mon- tant maximum de 5.989,8 Keuros, a été attribuée en 2021 au programme ICOD visant à financer le programme de développement pré-clinique et clinique de AEF0217 dans le syn- drome de Down sur les exercices 2021 à 2025. Ce financement est accordé à un consor- tium dont Aelis Farma est un des contributeurs principaux : le financement accordé direc- tement à la Société, d'un montant total de 3.347,1 Keuros, représente 55.88 % du budget total du programme ICOD. A ce titre, la Société a encaissé une avance à hauteur de 1.463,5 Keuros sur l'exercice 2021, 827,2 Keuros sur l’exercice 2022 et 554,4 Keuros sur l’exercice 2024. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur la base de l'avan- cement des travaux financés, soit un montant total cumulé de 1.865,5 Keuros au 31 dé- cembre 2024 (dont 47,6 Keuros au titre de l’exercice 2024). 18.1.2.3.12. Chiffre d'affaires Contrat d’option de licence avec Indivior PLC En juin 2021, la Société avait conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti une option pour une licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé. Ce contrat permet à Indivior PLC d’exploiter dans le monde entier un produit 280 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consommation excessive de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs. Les rémunérations pour Aelis Farma prévues au contrat sont les suivantes : • • • • A la signature du contrat, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars (droit d’option) ; Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars (droit de licence) ; Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques, réglemen- taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ; Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117. Les principes comptables appliqués aux revenus issus du contrat d'option de licence nous permet- tent de distinguer deux parties : • La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de Phase 2b de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires permettront à Indivior PLC d'exercer l'option. Le revenu a été alloué à cette partie en projetant les coûts futurs relatifs à la réalisation de ces études, incluant les coûts directs de sous-traitance, les coûts directs des équipes affectées à la réalisation de ces études et une quote-part des coûts indirects de structure, ainsi qu'une marge. • Les résultats des études antérieures tels que disponibles à la date de signature du contrat : l’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, implique la mise à dispo- sition, en date de signature du contrat, de l'information relative au programme de Re- cherche et Développement élaborée depuis l'origine du projet. Le revenu lié à cette partie est évalué comme la différence entre le montant total reçu de 30 millions de dollars et le revenu associé à la partie 1. Il est reconnu en chiffre d'affaires à la signature du contrat. Ainsi, le revenu d'option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, a été reconnu selon le ca- lendrier suivant : • • A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la comptabilisation des coûts afférents à la réalisation de l'étude de Phase 2b et à l’étude de toxicité, soit à partir du 2e semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu'à l'obtention des résultats prévue mi-2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires ont été reconnus en 2021, 3.809 Keuros en 2022, 9.054 Keuros en 2023 et le solde soit 2.678 Keuros en 2024. A la clôture de l’exercice 2024, compte tenu de l’avancement des coûts, l’intégralité du revenu a été reconnu en chiffre d’affaires. Le solde des produits constatés d’avance est donc nul en 2024. À la suite de la publication des résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b en septembre 2024, Indivior PLC a indiqué qu'il n’avait pas l’intention d'exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence globale sur AEF0117. Aelis Farma recherchera de nouvelles formes de partenariats pour faire avancer le développement de AEF0117. Financement du NIH-NIDA La Société est co-adjudicataire, avec l’Université de Columbia, d’une subvention du NIDA (National Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des États-Unis), d’un montant total de 4,5 millions de dollars. Elle vise notamment à financer sur trois ans (2022- 281 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 2024) les études pré-cliniques et cliniques complémentaires de AEF0117 dans la perspective de préparer le composé pour la Phase 3. En tant que contributeur du programme, la Société bénéficie d’un financement direct à hauteur 2,7 millions de dollars, soit 59,6 % du budget total. Ces fonds, versés par le NIDA à l’Université de Columbia, qui en est le gestionnaire, sont destinés intégralement à financer le plan de développement de AEF0117 dans l'addiction au cannabis décrit ci-dessus. Ils ne font l'objet d'aucune contrepartie : les résultats de ces recherches seront exclusi- vement la propriété de la Société. Sur un plan opérationnel, un programme de répartition de la réalisation et supervision des études a été mis en place : certains prestataires sont payés directement par l’Université de Columbia (aucun montant ne transitant alors par la comptabilité de la Société), d'autres sont pilotés par la Société qui rémunérera ces prestataires et obtiendra de Columbia University le remboursement intégral de ces prestations. Au 31 décembre 2024, le montant cumulé des prestations liées à ces études cliniques s'élève à 2.616 milliers de dollars. Conformément aux modalités décrites ci-avant, les refacturations corres- pondantes ont été comptabilisées en chiffre d’affaires pour un montant de 1.017 Keuros en 2022, 695 Keuros en 2023 et 344 Keuros en 2024. Selon les modalités contractuelles, la Société est rémunérée pour sa prestation par une commission, également comptabilisée en chiffre d'affaires à hauteur de 82 Keuros en 2022, 56 Keuros en 2023 et 27 Keuros en 2024. La Société avait perçu un premier versement de 263 milliers de dollars au 1er semestre 2023. Au cours de l’exercice 2024, un second versement de 1.073 milliers de dollars a été perçu. D’autres versements sont attendus sur l’année 2025. Autres études refacturées Dans le cadre de l’accord d’option de licence signé, Indivior PLC et la Société ont conclu des accords complémentaires visant à réaliser des activités non cliniques réglementaires nécessaires à la fois au lancement de la Phase 3 et à la mise sur le marché de AEF0117. Ces activités opéra- tionnellement menées par la Société et refacturées sans marge représentent 794 Keuros au 31 décembre 2024. 18.1.2.3.13. Achats Les frais accessoires d'achat payés à des tiers n'ont pas été incorporés dans les comptes d'achat, mais ont été comptabilisés dans les différents comptes de charge correspondant à leur nature. 18.1.2.3.14. Rémunération des dirigeants et des mandataires sociaux Les rémunérations du dirigeant de la Société dues au titre de l'exercice 2024 se sont élevées à : 458.614 euros. Le dirigeant bénéficie par ailleurs d’une indemnité égale à 6 mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la part fixe, la part variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions de Directeur Général résultant d’une décision du Conseil d’Administration. Sur l’exercice 2024, la Société a par ailleurs versé aux membres indépendants du Conseil d’Admi- nistration un montant total de 215.500 euros au titre des jetons de présence. Ils sont versés dans le cadre des réunions du Conseil d’Administration, du Comité des rémunérations et du Comité d’audit de la Société et comprennent : • pour le Président du Conseil d’Administration : une rémunération fixe de 100.000 euros ; 282 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • pour les trois administrateurs indépendants : une rémunération fixe individuelle de 20.000 euros, à laquelle s’ajoute une rémunération variable selon leur participation (1.500 euros) ou présidence (2.500 euros) lors de chaque réunion. 18.1.2.3.15. Dépenses de recherche et développement Conformément aux pratiques en vigueur dans le secteur des biotechnologies et au regard des difficultés d'évaluation des probabilités de réussite technique de la recherche menée par la Société, les frais de recherche et développement sont inscrits en charges sur l'exercice et n'ont pas été inscrits à l'actif. 18.1.2.3.16. Impôt sur les bénéfices L'activité de la Société la rend éligible au mécanisme fiscal du crédit impôt recherche. A ce titre, les coûts éligibles dans le cadre de ce mécanisme, et les financements obtenus au titre de la R&D sont identifiés selon les principes propres à ce mécanisme, permettant la comptabilisation d'un produit à recevoir auprès du Trésor, après imputation, le cas échéant, sur l’impôt sur les bénéfices. Le taux d’impôt applicable à la Société est le taux en vigueur en France, soit 25 %. 18.1.2.3.17. Engagements retraite Ils correspondent aux indemnités de fin de carrière (IFC) du personnel, versées aux salariés au moment de leur départ à la retraite, dont le calcul est déterminé conformément à la convention collective de l'industrie pharmaceutique. Ces engagements ne sont pas provisionnés dans les comptes sociaux et sont présentés en engagements hors bilan. La charge correspondante est comptabilisée sur l'exercice de départ effectif du salarié. Au 31 décembre 2024, les hypothèses actuarielles retenues sont les suivantes : • • • • • Taux d'actualisation (IBOXX Corporates AA) : 3,38 % Revalorisation des salaires : 2 % Turn-over : faible Table de mortalité INSEE 2024 Age de départ à la retraite : 65-67 ans Les engagements retraite sont calculés conformément à la recommandation ANC 2013-02 (mé- thode 2 : les droits sont reconnus sur la période d’accumulation de l’ancienneté en fin de carrière). Le montant des engagements s’élève ainsi à 140 Keuros. La valeur de ces engagements était de 102 Keuros au 31 décembre 2023. 18.1.2.4.Résultat par action (base diluée) Le tableau ci-dessous présente l’effet de la dilution sur le résultat par action TABLEAU 113 - RESULTAT DILUE PAR ACTION En euros 31/12/24 31/12/23 (7 732 620) 13 443 440 - (4 633 052) 12 898 785 - Résultat net Nombre moyen pondéré d'actions émises Actions potentielles dilutives 283 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En euros 31/12/24 31/12/23 - - Nombre moyen pondéré d'actions diluées Résultat dilué par action (euros/action) (0,58) (2,78) 18.1.2.5.Transaction avec les parties liées Une transaction avec une partie liée implique un transfert de biens, de services ou d’obligations entre la Société et cette partie liée. TABLEAU 114 - TRANSACTIONS AVEC LES PARTIES LIEES Transactions avec les parties liées (milliers d’euros) Note 31/12/24 31/12/23 Prestation de conseil Thomas Conseil SPRL a. 30 30 Total achats de prestations aux parties liées 30 30 a. Le Conseil d’Administration, dans sa séance du 26 avril 2019, a autorisé la Société à conclure un contrat de consulting avec la société Thomas Conseil SPRL. M. François Thomas, président de la société Thomas Conseil SPRL, est un membre du Conseil d’Administration de la Société. L’objet du contrat est de fournir une assistance à Aelis Farma en matière de recherche de financements, et une assistance à la négociation. Ce contrat a été conclu pour l’année 2019, sans tacite reconduction. Un nouveau contrat similaire a été formé entre les parties le 13 janvier 2020 pour la période courant jusqu'au 31 décembre 2020, puis renouvelé en 2021, avec une révision du montant des honoraires dus au titre de l’exercice. Le contrat a été renouvelé pour l’exercice 2022 par une décision du Conseil d’Administration du 31 janvier 2022, avec une révision de la rémunération portée à 30.000 euros HT. Pour l’exercice 2023 et l’exercice 2024, le Conseil d’Administration avait pris la décision respectivement le 31 mars 2023 et le 2 avril 2024 de renouveler le contrat aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022. 18.1.2.6.Effectif L’effectif moyen de l’exercice 2024 est de 26 salariés, contre 24 au titre de 2023. TABLEAU 115- EFFECTIF DE LA SOCIETE A LA CLOTURE Catégorie d’effectif Cadres 31/12/24 31/12/23 20 4 23 5 Employés 0 Apprentis 0 24 Total effectif fin de période 28 284 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.2.7.Notes relatives au bilan 18.1.2.7.1. Immobilisations 18.1.2.7.1.1. Immobilisations incorporelles TABLEAU 116- AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES VALEURS BRUTES EN 2024 En euros 31/12/23 Acquisitions Cessions 31/12/24 Concessions, brevets et logiciels 190 671 - - 190 671 Total immobilisations incorporelles 190 671 - - 190 671 TABLEAU 117 - AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES AMORTISSEMENTS EN 2024 En euros 31/12/23 Dotations Reprises 31/12/24 Concessions, brevets et logiciels (531) 14 - (545) Total immobilisations incorporelles (531) 14 - (545) 18.1.2.7.1.2. Immobilisations corporelles TABLEAU 118 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS BRUTES 2024 En euros 31/12/23 Acquisitions Transfert 31/12/24 Installations techniques, matériel et outillage Installations, agencement, aménagement div. Matériel de bureau, informatique et mobilier Immobilisations en cours 164 539 9 291 164 914 - 153 917 13 830 22 400 - - - - - - 318 456 23 121 187 314 - Total immobilisations corporelles 338 744 190 147 528 891 TABLEAU 119 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES AMORTISSEMENTS 2024 En euros 31/12/23 Dotations Cessions 31/12/24 Installations techniques, matériel et outillage Installations, agencement, aménagement div Autres immobilisations corporelles (67 629) (3 294) (49 712) (2 713) - - - - (117 341) (6 007) (73 220) (144 143) (32 843) (85 268) (106 064) (229 412) Total immobilisations corporelles Les principales acquisitions de l’exercice correspondent à de nouveaux équipements acquis dans le cadre de l’aménagement des nouveaux laboratoires de la Société au sein de l’IECB. 285 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.2.7.1.3. Immobilisations financières TABLEAU 120 - IMMOBILISATIONS FINANCIERES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS BRUTES 2024 En euros 31/12/23 Acquisitions Cessions 31/12/24 Prêts et autres immobilisations financières 85 000 998 911 2 911 - - 85 000 1 297 865 18 812 Autres Immobilisations Financières – Actions propres Autres Immobilisations Financières – Autres créances immobilisées 526 997 375 000 901 997 (228 043) (359 099) (587 143) Total immobilisations financières 1 086 823 1 401 676 TABLEAU 121 - IMMOBILISATIONS FINANCIERES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES DEPRECIATIONS 2024 En euros 31/12/23 Dotations Cessions 31/12/24 Prêts et autres immobilisations financières - - - - - - - Autres Immobilisations Financières – Actions propres Autres Immobilisations Financières – Autres créances immobilisées (28 627) - (1 002 305) - (1 030 392) - Total immobilisations financières (28 627) (1 002 305) (1 030 392) Les mouvements de l’exercice correspondent aux opérations liées au contrat de liquidité, telles que décrites en Section 18.1.2.3.3 « Immobilisations financières ». 18.1.2.7.2. Créances et dettes TABLEAU 122 - DETAIL DES CREANCES 1 an au plus Plus d’1 an En euros 31/12/24 Autres immobilisations financières Autres créances clients 1 401 676 466 438 4 304 1 401 676 466 438 4 304 - - - - - - - - - - Sécurité sociale et autres organismes sociaux Impôts sur les bénéfices 1 609 202 328 493 494 1 609 202 328 493 494 Taxes sur la valeur ajoutée Autres impôts, taxes versements assimilés Divers 53 969 53 969 Débiteurs divers 950 275 606 745 5 421 596 950 275 606 745 5 421 596 Charges constatées d'avances Total des créances 286 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 123 - DETAIL DES DETTES 1 an au plus Plus de 5 ans 1 à 5 ans En euros 31/12/24 Emprunts dettes auprès des établissements de crédit à 1 an max. à l'origine - - - - Emprunts dettes auprès des établissements de crédit à plus 1 an à l'origine () 3 906 258 620 000 1 180 622 370 527 421 364 78 616 - 831 052 300 000 1 180 622 370 527 421 364 78 616 - 2 550 206 525 000 Emprunts et dettes financières divers () Fournisseurs et comptes rattachés Personnel et comptes rattachés Sécurité socialeet autres organismes sociaux Autres impôts, taxes et assimilés Groupe et associés 320 000 - - - - - - - - - - - Autres dettes 318 213 - 318 213 - - - Produits constatés d’avance Total des dettes - - 6 895 600 3 500 394 2 870 206 525 000 () Dont : emprunts remboursés en cours d’exercice : 884.181 (dont avances conditionnées : 270.000) ; emprunts souscrits en cours d’exercice : 3.000.000 18.1.2.7.3. Produits à recevoir et charges à payer TABLEAU 124 - PRODUITS A RECEVOIR En euros 31/12/24 Clients – factures à établir 394 256 887 312 72 297 Rabais, remises, ristournes à obtenir Autres produits à recevoir Intérêts courus sur contrats à terme Total des produits à recevoir 266 945 1 620 810 Les rabais, remises, ristournes à obtenir correspondent principalement à des avoirs à recevoir sur des études liées à AEF0117. TABLEAU 125 - CHARGES A PAYER En euros 31/12/24 Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit - Sur emprunts auprès des établissements de crédit Dettes fournisseurs et comptes rattachés - Fournisseurs 3 530 496 355 Dettes fiscales et sociales - Dettes provisions pour congés payés - Charges sociales sur congés payés - Charges fiscales sur congés payés 130 485 51 339 1 612 287 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En euros 31/12/24 - Autres charges à payer - Etat et organismes sociaux – autres Charges à payer Autres dettes 240 004 116 613 - Avoir à émettre 318 213 Total des charges à payer 1 358 152 Les avoirs à émettre correspondent principalement à des activités sur études liées à AEF0117. 18.1.2.7.4. Produits et charges constatés d’avance TABLEAU 126 - PRODUITS CONSTATES D’AVANCE En euros 31/12/24 Produits constatés d’avance - Exploitation - PCA Indivior PLC (1 an au +) - - - - - - Autres PCA Produits constatés d’avance - Financiers Produits constatés d’avance - Exceptionnels Total des produits constatés d’avance TABLEAU 127 - CHARGES CONSTATEES D’AVANCE En euros 31/12/24 Charges constatées d’avance - Exploitation - R&D 246 850 78 654 188 840 92 401 - - Divers - Réactifs et consommables - Brevets Charges constatées d’avance - Financiers Charges constatées d’avance - Exceptionnels Total des charges constatées d’avance - 606 745 18.1.2.8.Notes relatives au compte de résultat 18.1.2.8.1. Produits et charges exceptionnels TABLEAU 128 - DETAIL DES PRODUITS ET CHARGES EXCEPTIONNELS En euros 31/12/24 Produits exceptionnels sur opérations de gestion - Autres produits exceptionnels - Produits exceptionnels sur opérations en capital 288 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En euros 31/12/24 - Quote-part de subvention au résultat – ICOD - Bonis rachat d’actions 47 638 31 516 79 154 92 955 - TOTAL PRODUITS EXCPETIONNELS - Malis du rachat d’actions - Autres charges exceptionnelles TOTAL CHARGES EXCEPTIONNELLES RESULTAT EXCEPTIONNEL 92 955 (13 801) 18.1.2.8.2. Impôt sur les bénéfices Compte tenu d’un résultat fiscal déficitaire, la Société n’est pas redevable d’impôt sur les bénéfices au titre l’exercice 2024. La Société a constaté un crédit impôt recherche d’un montant de 1.662 Keuros, dont 1.609 Keuros au titre de l’exercice 2024. Les déficits restant à reporter au 31 décembre 2024 s'élèvent à 43.635.160 euros. 18.1.2.9.Gestion des risques Cadre de gestion des risques La politique de gestion de la Société a pour objectif d’identifier et d’analyser les risques auxquels la Société est confrontée, de définir les limites dans lesquelles les risques doivent se situer et les contrôles à mettre en œuvre pour s’en assurer. Risque de liquidité • Description du risque Le risque de liquidité correspond au risque de ne pas pouvoir faire face à ses obligations de rem- boursements liés aux passifs financiers. • Gestion du risque L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur : Un processus budgétaire faisant l’objet d’actualisations périodiques, principalement orienté vers la gestion de trésorerie, partagé en interne entre les différents acteurs de l’entreprise, et supervisé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Administration, co- mité d’audit) ; La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires nationaux (Bpifrance, Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine, partenaires bancaires), euro- péens (programmes ICOD et Feder), et étrangers (financements obtenus auprès du NIDA, National Institute on Drug Abuse, part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH) ; La recherche de financements dilutifs, principalement menée par le Directeur Général de la Société, M. Piazza, auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui accompagnent historiquement la Société. La recherche de partenariats industriels menée par l’équipe de direction et par le Directeur Général de la Société, M. Piazza, auprès de groupes pharmaceutiques intéressés par le domaine thérapeutique dans lequel opère la Société. 289 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Lors de mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels), les fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des sup- ports sans risque. Au 31 décembre 2024, la Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et considère qu’elle est en mesure de faire face à ses échéances à venir jusqu’à la fin de l’année 2026. Risque de taux • Description du risque L’exposition au risque de taux d’intérêt est liée à l’existence d’un endettement à taux variable dont le coût à moyen terme peut varier en fonction de l’évolution des taux d’intérêt. • Gestion du risque Les dettes de la Société sont des dettes à taux fixe. Aelis Farma n’est pour le moment pas exposée au risque de taux, mais pourrait y être exposée dans le cadre de la souscription de nouveaux emprunts. Risque de change • Description du risque L’exposition au risque de change est liée à l’existence de dépenses dans une autre devise que l’Euro (principalement en dollar américain), monnaie fonctionnelle de la Société et de présentation des états financiers. • Gestion du risque En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en- caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC. Ainsi, ces fonds en dollars serviront à financer les coûts futurs du programme de recherche réalisés dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couverture de change naturelle. A la clôture de l’exercice 2024, cette couverture de change naturelle reste en place, dans la mesure où la Société bénéfice toujours d’une trésorerie disponible en dollars destinée à financer le coût des études en cours aux Etats-Unis. Risque de crédit • Description du risque Le risque de crédit représente le risque qu’un client (ou une autre contrepartie à un actif financier) n’honore pas ses obligations contractuelles. • Gestion du risque Pour la Société, ce risque est considéré comme faible voire nul. 290 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.2.10. Engagements financiers TABLEAU 129 - ENGAGEMENTS FINANCIERS DONNES ET RECUS Engagements financiers donnés Engagements financiers reçus En euros Effets escomptés non échus Avals, cautions et garanties - - - - - - - - Engagements de crédit-bail - Engagements en pensions, retraite et assimilés Autres engagements 140 323 - Total engagements financiers 140 323 Engagements donnés La Société a signé trois contrats de licence exclusive de brevets avec des établissements publics. Ces contrats comportent des clauses de versement de « milestones » en fonction d'étapes de développement, et de royalties en fonction de ventes futures. Ils mettent à la charge d'Aelis Farma la responsabilité et le financement des coûts de dépôt, de maintenance et de défense de ces bre- vets. Au cours de l’exercice 2024, la Société a conclu un contrat de prêt avec le Crédit Agricole pour un montant total de 1,5 M euros, contre-garanti par Bpifrance à hauteur de 50% et assorti d’un nan- tissement du fonds de commerce. 18.1.2.11. Variation des capitaux propres TABLEAU 130 - TABLEAU DE VARIATION DES CAPITAUX PROPRES Affectation Variation En euros 31/12/23 du résultat en cours 31/12/24 N-1 d’exercice Capital social 132 578 17 169 869 400 - 4 488 137 066 16 647 225 400 Primes d’émission Réserve légale (4 633 052) 4 110 408 - - Autres réserves 1 431 903 - - - 1 431 903 - Report à nouveau - - Résultat de l’exercice Subventions d’investissement Provisions réglementées Total Capitaux Propres (4 633 052) 472 855 - 4 633 052 (7 732 620) 506 755 - (7 732 620) 979 610 - - - - 14 574 533 (3 110 969) 11 463 584 Affectation de la perte au titre de l'exercice 2023 L'assemblée générale du 4 juin 2024 a décidé d'affecter l’intégralité de la perte de l'exercice 2023 d'un montant de 4.633.052 euros au compte « Primes d’émission », dont le solde a ainsi été porté à un solde positif de 12.536.817 euros. 291 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Opérations sur le capital Les opérations intervenues au cours de l’exercice 2024 sont les suivants : - Augmentation de capital par voie d’offre réservée : création de 448.824 actions nouvelles au prix unitaire de 10,00 euros (incluant une prime d’émission de 9,99 euros), représentant une augmentation du capital social de 4.488 euros et de la prime d’émission de 4.483.752 euros, sur laquelle ont été imputés un montant total de 412.344 euros de frais. - Souscription de BSA : le 19 juillet 2024 ont été souscrits 20.000 BSAavril2024 pour un montant total de 39.000 euros imputés sur le compte « Primes d’émission ». Ces opérations sont décrites en détails dans la Section 18.1.2.1 « Faits caractéristiques de l’exer- cice ». Capital social Au 31 décembre 2024, le capital social de la Société est constitué de 13.706.586 actions d’une valeur nominale de 0,01€. 18.1.2.12. Honoraires du commissaire aux comptes TABLEAU 131 – HONORAIRES DU COMMISSAIRE AUX COMPTES En euros 31/12/24 31/12/23 Commissariat aux comptes, certification, examen des comptes individuels Services autres que la certification des comptes Total Honoraires 108 030 - 92 919 - 108 030 92 919 18.1.2.13. Annexe libre 18.1.2.13.1. Bons de souscription d’actions TABLEAU 132 - PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES BONS DE SOUSCRIPTION D’ACTIONS EMIS AU 31/12/2024 Nb. de bons exercés Nb. d'actions poten- tielles au 31/12/2024 Conditions d'exercice remplies (nb Valeur unitaire de l'action à émettre Nb. de bons Valeur unitaire des bons Délai maximal d'exercice En euros attribués ou annulés d'actions) BSA - AGE 19/11/2013 et AGE 24/10/2020 355 - 355 - 15,00 € 0,1667 € - 31/12/2023 BSA R2017 AGE 20/12/2017 (1) BSA R2017 AGE 19/07/2019 (1) BSA 2017 AGE 20/12/2017 BSA 2018 AGE 18/12/2018 BSA 2019 AGE 20/12/2019 (2) BSA 2020 AGE 24/10/2020 (3) BSA 2021 AGE 24/10/2020 (2) – 81 949 22 136 800 - 81 949 - 22 136 0 - - - 0 20/12/2022 20/12/2022 20/12/2027 20/12/2027 20/12/2027 21/10/2030 21/10/2030 – - 19 200 3 000 - - - 0 19 200 3 000 - – 4,50 € 4,50 € 4,50 € 8,90 € 8,90 € 1,9575 € 1,9575 € 1,9575 € 2,4471 € 2,4471 € – 150 - 25 – 600 - 600 – 2 400 1 500 - 1 400 - 1 500 24 000 - 24 000 - – 292 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Nb. de bons exercés Nb. d'actions poten- tielles au 31/12/2024 Conditions Valeur unitaire Nb. de bons Valeur unitaire des bons d'exercice remplies (nb Délai maximal d'exercice En euros de l'action à émettre attribués ou annulés d'actions) BSA 2022 AGE 11/01/2022 (4) BSAavril2024 AGM 24/05/2023 – 5 000 - 5 000 - 1,80 € 1,95 € 12 € - - 31/03/2032 17/04/2034 – 30 000 - 10 000 20 000 9,09 € (1) Les BSA Ratchet ont été annulés à la suite de l’introduction en bourse de la Société (2) Plans de BSA terminés à la suite de l’exercice intégral des bons, ayant entrainé la création de 50.400 actions nouvelles (3) Exercice de 1.400 BSA en 2022 dans le cadre de l’introduction en bourse de la Société ayant entrainé la création de 33.600 actions nouvelles (4) Le plan de BSA 2022 est devenu caduc, les bons n’ayant pas été souscrits dans la période impartie 18.1.2.13.2. Bons de souscription de parts de créateur d’entreprise TABLEAU 133 - PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREA- TEUR D’ENTREPRISE EMIS AU 31/12/2024 Nb. de bons exercés Nb. d'actions potentielles unitaire au Conditions d'exercice remplies (nb Valeur unitaire de l'action à émettre Nb. de bons Valeur Délai maximal d'exercice En euros attribués ou annulés des bons 31/12/2024 d’actions) BSPCE – 40 - 40 - - € - € - € - € - € - € - € - € 1,0558 € 1,9575 € 1,9575 € 2,4471 € 2,4471 € 2,4471 € 14,02 € 10,26 € 13,96 € 13,38 € 13,38 € 13,07 € 2,83 € - 13/06/2023 20/12/2027 20/12/2027 20/12/2027 23/10/2030 21/10/2030 31/03/2032 31/03/2032 20/06/2033 17/12/2033 17/12/2033 17/04/2034 15/12/2034 AGE 13/06/2017 () BSPCE 2018 AGE 20/12/2017 BSPCE 2019 AGE 20/12/2017 BSPCE 2020 AGE 18/02/2020 – 15 000 9 400 0 360 000 94 008 148 800 98 400 42 936 115 500 31 500 107 000 119 500 5 000 360 000 94 008 148 800 98 400 38 136 19 234 4 373 5 970 6 495 0 – - 5 483 – 6 200 0 BSPCE 2020 AGE 24/10/2020(**) BSPCE 2021 - AGE 24/10/2020 – 4 400 - 300 1 789 0 BSPCE 2022 AGE 11/01/2022 BSPCE dec2022 AGE 11/01/2022 BSPCE 2023 AGM 24/05/2023 BSPCEdec2023(1) AGM 24/05/2023a BSPCEdec2023(2) – 155 500 31 500 109 500 119 500 8 500 - 40 000 – 0 – - 2 500 - € - € - € - € - € – 0 – - 3 500 AGM 24/05/2023 BSPCEavril2024 AGM 24/05/2023 8 500 0 0 8 500 0 BSPCEdec2024 AGM 24/05/2023() 2 700 2 700 0 () Plan de BSPCE terminé à la suite de l’exercice de 20 bons, ayant entrainé la création de 48 000 actions nouvelles () 300 BSCPE ont été exercés dans le cadre de l’introduction en bourse de la Société, ayant entrainé la création de 7 200 actions nouvelles () Plans de BSPCE non souscrits au 31 décembre 2024 (a) : Les BSPCEdéc2023(1) deviendront exerçables après signature du présent contrat, et constatation, par le Conseil d’Administration ou le Directeur Général sur délégation, de l’atteinte de l’objectif fixé par le Conseil d’Administration en date du 18 décembre 2023, et jusqu’au 17 décembre 2033, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2023(1), à raison d’1/36 par mois pendant trois (3) ans à compter de l’atteinte constatée de l’objectif, sauf exercice anticipé ou exer- cice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(1) à la date à laquelle les BSPCEdéc2023(1) deviennent exerçables. 293 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.3. Changement de date de référence comptable Néant. 18.1.4. Tableau des résultats des 5 derniers exercices TABLEAU 134 - INFORMATION RELATIVE AUX RESULTATS DES 5 DERNIERS EXERCICES Nature des indications (en euros) 31/12/20 31/12/21 31/12/22 31/12/23 31/12/24 I. – Capital en fin d’exercice a) Capital social 3 995 3 997 50 005 132 578 137 066 b) Nombre d’actions émises 399 480 399 698 12 501 162 13 257 762 13 706 586 c) Nombre d'obligations convertibles en actions 40 441 40 441 - - - II. - Résultat global des opérations effectives a) Chiffre d'affaires hors taxe b) Bénéfices avant impôt, - 9 075 395 2 479 830 890 786 3 356 001 - 4 907 684 10 501 449 3 851 167 (8 294 344) 1 662 921 (7 732 620) - (3 466 893) 691 703 (2 783 646) - (10 442 521) (6 156 491) amortissements et provisions c) Impôts sur les bénéfices 2 121 028 (8 394 114) - 1 597 251 (4 633 052) - d) Bénéfices après impôts, amortissements et provisions e) Montant des bénéfices distribués III. - Résultat des opérations réduit à une seule action a) Bénéfice après impôt, mais avant (6,95) 8,44 (0,70) (0,35) (0,49) amortissements et provisions b) Bénéfice après impôt, (6,97) 8,40 - (0,71) - (0,36) - (0,58) - amortissements et provisions c) Dividende versé à chaque action IV. – Personnel - a) Nombre de salariés (effectif moyen) b) Montant de la masse salariale 10 14 23 24 28 1 163 595 1 518 698 2 222 001 2 069 543 2 506 118 c) Montant des sommes versées au titre des avantages sociaux (sécurité sociale, œuvres, etc.) 304 820 571 085 820 797 772 770 978 012 18.1.5. Informations sur les délais de paiement des fournisseurs et des clients En application des articles L. 441-6-1 et D. 441-4 du Code de Commerce, les informations relatives aux délais de paiement des fournisseurs et clients définies par arrêté du 20 mars 2017 sont les suivantes : 294 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.5.1.Délai de paiement des fournisseurs TABLEAU 135 - ARTICLE D. 441 I. - 1° DU CODE DE COMMERCE : FACTURES REÇUES NON REGLEES A LA DATE DE CLOTURE DE L'EXERCICE DONT LE TERME EST ECHU 31 à 60 jours 61 à 90 jours 91 jours et plus Total (1 jour et plus) 0 jour (indicatif) jours 1 à 30 Analyse des factures (A) Tranche de retard de paiement Nombre de factures concernées 3 4 2 - - 7 13 Montant total des factures concernées TTC 2 671 0,03 % 31 182 0,35 % 43 924 0,50 % 5 637 0,06 % 80 743 0 ;94 % Pourcentage du montant total des achats de l'exercice TTC 0 % (B) Factures exclues du (A) relatives à des dettes et créances litigieuses ou non comptabilisées Nombre de factures exclues - - - - - - - - 52 52 Montant total des factures exclues TTC 84 539 84 539 (C) Délais de paiement de référence utilisés (contractuel ou délai légal - article L. 441-6 ou article L. 443-1 du Code de commerce) Délais de paiement utilisés pour Délai légal le calcul des retards de paiement 18.1.5.2.Délai de paiement des clients TABLEAU 136 - ARTICLE D. 441 I. - 2° DU CODE DE COMMERCE : FACTURES EMISES NON REGLEES A LA DATE DE CLOTURE DE L'EXERCICE DONT LE TERME EST ECHU 31 à 60 jours 61 à 90 jours 91 jours et plus et plus) Total (1 jour 0 jour (indicatif) 1 à 30 jours Analyse des factures (A) Tranche de retard de paiement Nombre de factures concernées .6 - - 1 - - - - 1 Montant total des factures concernées TTC 49 883 22 300 1,30 % 22 300 Pourcentage du montant total du chiffre d’affaires de l'exercice TTC 2,90 % - - - 1,30 % (B) Factures exclues du (A) relatives à des dettes et créances litigieuses ou non comptabilisées Nombre de factures exclues - - - - - - - - - - - - Montant total des factures exclues TTC (C) Délais de paiement de référence utilisés (contractuel ou délai légal - article L. 441-6 ou article L. 443-1 du Code de commerce) Délais de paiement utilisés pour le Délai légal calcul des retards de paiement 295 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.2. Informations financières intermédiaires et autres 18.2.1. Etats financiers établis en normes IFRS relatif à la période du 1er janvier au 30 juin 2024 Le lecteur est renvoyé vers le Rapport Financier Semestriel (RFS) comprenant les comptes au 30 juin 2024, diffusé le 26 septembre 2024 et incorporé par référence au présent Document d’Enre- gistrement Universel. 18.3. Audit des informations financières annuelles et intermédiaires historiques Les informations financières du présent Document d’Enregistrement Unique ont fait l’objet d’un audit indépendant mené par le commissaire aux comptes, conformément à la directive 2014/56/UE du Parlement européen et du Conseil et au Règlement (UE) n°537/2014 du Parlement européen et du Conseil. Les rapports d’audit sur les états financiers annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français et le rapport d’audit sur les états financiers annuels de la Société établis conformément au référentiel IFRS pour l’exercice clos les 31 décembre 2024 figurent aux Sections 18.3.1 et 18.3.2 ci-dessous. Les rapports d’audit sur les états financiers annuels histo- riques établis conformément aux principes comptables français et IFRS pour les exercices clos le 31 décembre 2023 et le 31 décembre 2022 sont incorporés par référence. Le rapport d’examen limité relatif aux états financiers pour la période au 1er janvier au 30 juin 2024 a été établi et est inclus dans le Rapport Financier Semestriel de la Société comprenant les comptes au 30 juin 2024, diffusé le 26 septembre 2024 et incorporé par référence dans le présent Document d’Enregistrement Universel. 296 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.3.1. Rapport d’audit sur les états financiers retraités en normes IFRS relatifs à l’exercice clos le 31 décembre 2024 297 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 298 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 299 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.3.2. Rapport d’audit sur les états financiers annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français pour l’exercice clos le 31 décembre 2024 300 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 301 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 302 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 303 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 304 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 305 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.4. Informations financières pro forma Néant. 18.5. Politique en matière de dividendes Il n’est pas prévu d’initier une politique de versement de dividende à court ou moyen terme, compte tenu de stade de développement de la Société, afin de mobiliser les ressources disponibles au financement de son plan de développement. La Société n’est pas partie à un accord limitant le versement de dividendes. Afin de se conformer aux dispositions de l'article 243 bis du Code général des impôts, aucune distribution de dividendes n’a été effectuée au titre des trois derniers exercices. 18.6. Procédures judiciaires et d’arbitrage A la date du Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas de procédure administrative, judiciaire ou d’arbitrage, y compris toute procédure en cours ou menace de procédure dont la So- ciété a connaissance, susceptible d’avoir ou ayant eu, au cours des douze derniers mois, des effets significatifs sur la situation financière, l’activité ou les résultats de la Société. 18.7. Changement significatif de la situation financière de l’émetteur Les changements significatifs de la situation financière de la Société sont décrits à la Section 10 du présent Document d’Enregistrement Universel. A l’exception des changements significatifs de la situation financière de la Société qui sont décrits à la Section 10 du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’y a pas eu, à la connaissance de la Société, de changement significatif de la situation financière ou commerciale de la Société depuis le 31 décembre 2024. 18.8. Proposition d’affectation du résultat Le résultat de la Société établi selon les normes comptables françaises au 31 décembre 2024 se solde par une perte de 7.732.619,96 euros qu’il sera proposé, à l’Assemblée Générale Mixte du 27 mai 2025, d’affecter en intégralité au compte « Primes d’émission ». Ce compte, qui s’établit dans les comptes de l’exercice écoulé à 16.585.975,04 euros, se trouvera alors réduit à 8.853.355,08 euros. 18.9. Dépenses non déductibles fiscalement Conformément aux dispositions de l'article 223 quater du Code général des impôts, il est proposé d’approuver les dépenses et charges visées à l'article 39-4 du Code général des impôts (charges non déductibles fiscalement) s'élèvent à un montant global de 0 euros. 306 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 19 - Informations supplémentaires 19.1. Capital social 19.1.1. Capital social actuel A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le capital de la Société s’élève à 137.065,86 euros, divisé en 13.706.586 actions ordinaires d’une valeur nominale de 0,01 euro cha- cune, intégralement libérées. L’évolution du nombre d’actions au cours de la période présentée figure dans le tableau ci-des- sous. TABLEAU 137 - EVOLUTION DU NOMBRE D’ACTIONS AU COURS DE LA PERIODE PRESENTEE Date de réalisation définitive Nature des Nombre Nombre opérations d’actions cumulé Capital social Prime d’émission nomi- ou d’apport nale par après Valeur Capital social émises d’actions émis en circu- lation (euros) ou réserves action / opération (euros) ADP (euros) (euros) Capital social au 31 décembre 2021 399 698 35 051 3 996,98 Augmenta- tion de capi- tal d’un mon- tant nominal de 34 374,03 euros avec incorporation de prime d’émission et division par 24 de la va- leur 11 janvier 2022 (à l’issue de l’assemblée générale du même jour) 0 9 592 752 34 374,03 N/A 0,004 38 371,01 nominale des titres de la Société Augmenta- tion de capi- tal – introduction en bourse Prime d’émission de 24 992 868,67 euros 1 783 167 11 375 919 7 133,27 0,004 45 503,68 Prime 16 février 2022 Conversion Obligations d’émission de 2 196 142,59 euros 970 584 133 698 12 346 503 12 480 471 3 882,34 535,87 0,004 0,004 49 386,02 49 921,89 convertibles Prime Exercice de BSA et de BSPCE d’émission de 253 464,99 euros 307 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Date de réalisation définitive Nature des Nombre Nombre opérations d’actions cumulé Capital social Prime d’émission nomi- ou d’apport nale par après Valeur Capital social émises d’actions émis en circu- lation (euros) ou réserves action / opération (euros) ADP (euros) (euros) Augmenta- tion de capi- tal – Exer- cice de l’op- tion de Prime d’émission de 290 005,06 euros 17 mars 2022 20 691 12 501 162 82,76 0,004 50 004,648 surallocation Capital social au 31 décembre 2022 12 501 162 0,004 50 004,648 Prime d’émis- sion de 1 172,10 euros Exercice de BSA2018 27 avril 2023 24 mai 2023 21 juin 2023 600 12 501 762 2,4 0,004 50 007,048 Elévation de la valeur no- minale de 0 12 501 762 75 006,972 N/A 0,01 0,01 125 014,02 131 833,62 l’action par incorporation des réserves Prime Exercice de BSA2013 d’émission de 106 784,23 euros 681 600 74 400 13 183 362 6 816 744 Prime 15 décembre 2023 Exercice de BSA2013 d’émission de 11 656,02 euros 13 257 762 0,01 132 577,62 Capital social au 31 décembre 2023 13 257 762 0,01 132 577,62 Augmenta- tion de Capital – Offre Réser- vée Prime d’émission de 4 483 751,76 euros 31 juillet 2024 448 824 13 706 586 4 488,24 0,01 137 065,86 Capital social au 31 décembre 2024 13 706 586 0,01 137 065,86 19.1.2. Capital social autorisé Les Assemblées Générales 2023 et 2024 des actionnaires de la Société ont adopté les délégations financières décrites ci-dessous. Elles sont résumées dans le tableau ci-dessous. 308 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 TABLEAU 138 - DELEGATIONS FINANCIERES Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration Autorisation à donner au 18 mois Prix maximum - Programme de rachat et contrat de li- quidité renouvelés le 21 juin 2023 Conseil d’Administration en vue de l’achat par la Société de ses propres actions d’achat par action : 42,06 euros Plafond global de 10.000.000 d’euros 10% du montant du capital social (10e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Autorisation à donner au 18 mois Prix maximum - Non utilisée Conseil d’Administration en vue de réduire le capi- tal social par voie d’annu- lation d’actions dans le cadre de l’autorisation de rachat de ses propres ac- tions d’achat par action : 42,06 euros Annulation dans la li- mite maximum de 10% du montant du capital social par pé- riode de 24 mois (12e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 26 mois 100% du capital so- à la discrétion du Non utilisée tence à consentir au cial à la date de la Conseil d’Admi- décision d’augmen- nistration tation de capital par le Conseil d’Admi- nistration (1) Conseil d’Administration en vue d’augmenter le capital par émission d’ac- tions ordinaires et/ou de valeurs mobilières, avec maintien du droit préfé- rentiel de souscription (13e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 26 mois 80% du capital so- Se référer au (2) Non utilisée tence au Conseil d’Admi- nistration afin d'augmen- ter le capital social par émission d'actions ordi- naires et/ou de valeurs mobilières, avec sup- pressions du droit préfé- rentiel de souscription des actionnaires, par voie d’offre (au public autre que celles visées à l'article L. 411-2 1° du Code monétaire et finan- cier) et faculté de confé- rer un droit de priorité cial à la date de la décision d’augmen- tation de capital par le Conseil d’Admi- nistration (1) (14e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 26 mois Dans la limite de Se référer au (2) Non utilisée tence à consentir au 20% du capital so- cial par période de 12 mois (1) Conseil d’Administration en vue d’augmenter le capital par émission d’ac- tions ordinaires et/ou de valeurs mobilières, avec suppression du droit pré- férentiel de souscription des actionnaires à émettre dans le cadre d’une offre au profit 309 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration d’investisseurs qualifiés ou d’un cercle restreint d’investisseurs visés au 1° de l’article L. 411-2 du Code monétaire et finan- cier (15e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 18 mois 80% du capital so- Se référer au (3) Non utilisée tence au Conseil d’Admi- nistration à l’effet de pro- céder à une augmenta- tion de capital par émis- sion d’actions ordinaires et/ou de valeurs mobi- lières, avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit d’une catégorie de per- sonnes cial à la date de la décision d’augmen- tation de capital par le Conseil d’Administration (1) (16e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 26 mois Dans la limite de Même prix que Non utilisée tence au Conseil d’Admi- nistration à l’effet d’aug- menter le nombre de titres à émettre en cas d’augmentation de capi- tal avec ou sans droit préférentiel de souscrip- tion 15% de l’émission l’émission initiale initiale (1) (17e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Autorisation au Conseil 26 mois Dans la limite de Se référer au (4) Non utilisée d’Administration, à l’effet de fixer le prix d’émission des actions et/ou des va- leurs mobilières, avec suppression du droit pré- férentiel de souscription dans le cadre de la délé- gation de compétence, objet des 14ième et 15ième résolutions 10% du capital so- cial par an (18e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 26 mois 10% du capital so- - Non utilisée tence consentie au Con- seil d’Administration en vue d’augmenter le capi- tal par incorporation de primes, réserves, béné- fices ou autres cial à la date de la décision d’augmen- tation de capital par le Conseil d’Admi- nistration (1) (19e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) 310 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration Délégation de compé- 26 mois 10% du capital so- - Non utilisée tence consentie au Con- seil d’Administration cial tel qu’existant à la date de l’opération considérée à l’effet d’émettre des ac- tions ordinaires et/ou des valeurs mobilières, en cas d’offre publique com- portant une composante d’échange initiée par la Société (20e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation consentie au 26 mois Dans la limite de - Non utilisée Conseil d’Administration en vue d’émettre des ac- tions et des valeurs mo- bilières emportant aug- mentation de capital en rémunération d’apports en nature 10% du capital so- cial tel qu’existant à la date de l’opération considérée (1) (21e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 26 mois - - Non utilisée tence à consentir au Conseil d’Administration à l’effet de décider toute opération de fusion-ab- sorption, scission ou ap- port partiel d’actifs (22e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 26 mois Dans la limite de - Non utilisée tence à consentir au 10% du capital so- cial tel qu’existant à la date de l’opération considérée (1) Conseil d’Administration en vue d’augmenter le capital par émission d’ac- tions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières donnant accès au capital dans le cadre d’une opé- ration de fusion-absorp- tion, scission ou apports partiels d’actifs, décidée par le Conseil d’Adminis- tration en vertu de la dé- légation visée à la 22e ré- solution (23e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Autorisation au Conseil 38 mois 4% du capital social Se référer au (7) Non utilisée d’administration a l’effet de consentir des options de souscription et/ou d’achat d’actions (les « Options ») avec sup- pression du droit préfé- rentiel de souscription (25e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) au jour de l’usage de l’autorisation (6) 311 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration Délégation de compé- 18 mois 4% du capital social Les BSA éven- tence consentir au au jour de l’usage de tuellement attri- Non utilisée à Conseil d’Administration à l’effet d’émettre et attri- buer des bons de sous- cription d’actions ordi- naires (les « Bons ») avec suppression du la délégation (6) bués aux per- sonnes des caté- gories visées dans la résolution seront attribués à des conditions de marché, tant en ce qui concerne leur prix d’émis- sion que leur prix d’exercice – Se référer au (8) droit préférentiel de souscription (26e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation de compé- 18 mois 4% du capital social Se référer au (9) Utilisée le 21 juin 2023 à hauteur de tence à conférer au Con- seil d’Administration au jour de l’usage de la délégation (6) 1,52% (soit 200.000 BSPCE) du ca- pital social au jour de l’usage de la délégation. à l’effet de décider l’émis- sion de bons de sous- cription de parts de créa- teur d’entreprise (les « BSPCE ») avec sup- pression du droit préfé- rentiel de souscription (27e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Autorisation au Conseil 38 mois 4% du capital social - Non utilisée d’Administration à l’effet de procéder à l’attribution gratuite d’actions (les « AGA »), existantes ou à émettre, avec suppres- sion du droit préférentiel de souscription au jour de l’usage de l’autorisation (6) (28e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Délégation au Conseil 18 mois 3% du capital social Déterminé par le Délégation non approuvée par l’AGM d’administration à l’effet de procéder à une aug- mentation de capital par émission d’actions ou de titres donnant accès au capital, réservés aux ad- au jour de l’usage de Conseil d'Admi- la délégation nistration, confor- mément aux dis- positions de l'ar- ticle L. 3332-19 du Code du travail hérents d’un plan d’épargne d’entreprise avec suppression du droit préférentiel de souscription (30e résolution de l’AGM du 24 mai 2023) Autorisation à donner au 18 mois Prix maximum - Programme de rachat et contrat de li- quidité renouvelés le 24 juin 2024 Conseil d’Administration en vue de l’achat par la Société de ses propres actions d’achat par action : 42,06 euros Plafond global de 10.000.000 d’euros 10% du montant du capital social (10e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) 312 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration Autorisation à donner au 18 mois Prix maximum - Non utilisée Conseil d’Administration en vue de réduire le capi- tal social par voie d’annu- lation d’actions dans le cadre de l’autorisation de rachat de ses propres ac- tions d’achat par action : 42,06 euros Annulation dans la limite maximum de 10% du montant du capital social par période de 24 mois (11e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation de compé- 26 mois 100% du capital so- à la discrétion du Non utilisée tence consentir au cial à la date de la Conseil d’Admi- à Conseil d’Administration en vue d’augmenter le capital par émission d’ac- tions ordinaires et/ou de valeurs mobilières, avec maintien du droit préfé- rentiel de souscription (12e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) décision d’augmen- nistration tation de capital par le Conseil d’Admi- nistration (1) Délégation de compé- 26 mois 80% du capital so- Se référer au (2) Non utilisée tence au Conseil d’Admi- nistration afin d'augmen- ter le capital social par émission d'actions ordi- naires et/ou de valeurs mobilières, avec sup- pressions du droit préfé- rentiel de souscription des actionnaires, par voie d’offre (au public autre que celles visées à l'article L. 411-2 1° du Code monétaire et finan- cier) et faculté de confé- rer un droit de priorité cial à la date de la décision d’augmen- tation de capital par le Conseil d’Admi- nistration (1) (13e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation de compé- 26 mois Dans la limite de Se référer au (2) Non utilisée tence à consentir au 20% du capital so- cial par période de 12 mois (1) Conseil d’Administration en vue d’augmenter le capital par émission d’ac- tions ordinaires et/ou de valeurs mobilières, avec suppression du droit pré- férentiel de souscription des actionnaires à émettre dans le cadre d’une offre au profit d’in- vestisseurs qualifiés ou d’un cercle restreint d’in- vestisseurs visés au 1° de l’article L. 411-2 du Code monétaire et finan- cier (14e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) 313 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration Délégation de compé- 18 mois 80% du capital so- Se référer au (3) 3,4 % du capital social ont été utilisés tence au Conseil d’Admi- nistration à l’effet de pro- céder à une augmenta- tion de capital par émis- sion d’actions ordinaires et/ou de valeurs mobi- lières, avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit d’une catégorie de per- sonnes cial à la date de la décision d’augmen- tation de capital par le Conseil dans le cadre de l’augmentation de capital par voie d’offre réservée réali- sée le 31 juillet 2024 d’Administration (1) (15e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation de compé- 26 mois Dans la limite de Même prix que Non utilisée tence au Conseil d’Admi- nistration à l’effet d’aug- menter le nombre de titres à émettre en cas d’augmentation de capi- tal avec ou sans droit préférentiel de souscrip- tion 15% de l’émission initiale (1) l’émission initiale (16e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Autorisation au Conseil 26 mois Dans la limite de Se référer au (4) Non utilisée d’Administration, à l’effet de fixer le prix d’émission des actions et/ou des va- leurs mobilières, avec suppression du droit pré- férentiel de souscription dans le cadre de la délé- gation de compétence, objet des 14ième et 15ième résolutions 10% du capital so- cial par an (17e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation de compé- 26 mois 10% du capital so- - Non utilisée tence consentie au Con- seil d’Administration en vue d’augmenter le capi- tal par incorporation de primes, réserves, béné- fices ou autres cial à la date de la décision d’augmen- tation de capital par le Conseil d’Admi- nistration (1) (18e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation de compé- 26 mois 10% du capital so- - Non utilisée tence consentie au Con- seil d’Administration cial tel qu’existant à la date de l’opération considérée à l’effet d’émettre des ac- tions ordinaires et/ou des valeurs mobilières, en cas d’offre publique com- portant une composante d’échange initiée par la Société (19e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) 314 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration Délégation consentie au 26 mois Dans la limite de - Non utilisée Conseil d’Administration en vue d’émettre des ac- tions et des valeurs mo- bilières emportant aug- mentation de capital en rémunération d’apports en nature 10% du capital so- cial tel qu’existant à la date de l’opéra- tion considérée (1) (20e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation de compé- 26 mois - - Non utilisée tence à consentir au Conseil d’Administration à l’effet de décider toute opération de fusion-ab- sorption, scission ou ap- port partiel d’actifs (21e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation de compé- 26 mois Dans la limite de - Non utilisée tence à consentir au 10% du capital so- cial tel qu’existant à la date de l’opéra- tion considérée (1) Conseil d’Administration en vue d’augmenter le capital par émission d’ac- tions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières donnant accès au capital dans le cadre d’une opé- ration de fusion-absorp- tion, scission ou apports partiels d’actifs, décidée par le Conseil d’Adminis- tration en vertu de la dé- légation visée à la 22e ré- solution (22e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Autorisation au Conseil 38 mois 4% du capital social Se référer au (7) Non utilisée d’administration a l’effet de consentir des options de souscription et/ou d’achat d’actions (les « Options ») avec sup- pression du droit préfé- rentiel de souscription (24e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) au jour de l’usage de l’autorisation (6) Délégation de compé- 18 mois 4% du capital social Les BSA éventuel- Non utilisée tence consentir au au jour de l’usage lement attribués de la délégation (6) aux personnes à Conseil d’Administration à l’effet d’émettre et attri- buer des bons de sous- cription d’actions ordi- naires (les « Bons ») avec suppression du des catégories vi- sées dans la réso- lution seront attri- bués à des condi- tions de marché, tant en ce qui con- cerne leur prix droit préférentiel de souscription (25e résolution de l’AGM d’émission que du 4 juin 2024) leur prix 315 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Objet de la résolu- Durée Plafonds tion Modalités de Date et modalités d’utilisation détermination par le Conseil du prix d’Administration d’exercice – Se ré- férer au (8) Délégation de compé- 18 mois 4% du capital social Se référer au (9) tence à conférer au Con- seil d’Administration au jour de l’usage de la délégation (6) Non utilisée à l’effet de décider l’émis- sion de bons de sous- cription de parts de créa- teur d’entreprise (les « BSPCE ») avec sup- pression du droit préfé- rentiel de souscription (26e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Autorisation au Conseil 38 mois 4% du capital social - Non utilisée d’Administration à l’effet de procéder à l’attribution gratuite d’actions (les « AGA »), existantes ou à émettre, avec suppres- sion du droit préférentiel de souscription au jour de l’usage de l’autorisation (6) (27e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) Délégation au Conseil 18 mois 3% du capital social Déterminé par le Délégation non approuvée par l’AGM d’administration à l’effet de procéder à une aug- mentation de capital par émission d’actions ou de titres donnant accès au capital, réservés aux ad- au jour de l’usage de la délégation Conseil d'Adminis- tration, conformé- ment aux disposi- tions de l'article L. 3332-19 du Code du travail hérents d’un plan d’épargne d’entreprise avec suppression du droit préférentiel de souscription (29e résolution de l’AGM du 4 juin 2024) (1) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l'Assemblée Générale des augmentations de capital est fixé à 100% du capital social à la date de la décision d’augmentation de capital par le Conseil d’administration. Le plafond cumulé maximum autorisé par l’Assemblée Générale des émissions de titres de créance est fixé à 60.000.000 d’euros. (2) Le prix d’émission des actions et des valeurs mobilières, susceptibles d’être émises en vertu de la présente délégation, sera fixé par le Conseil d’Administration conformément aux dispositions des articles L. 225-136-1°, L. 22-10-52 et R. 22-10-32 du Code de commerce (c’est-à-dire la moyenne pondérée par les volumes des cours des trois dernières séances de bourse précédant le début de l’offre au public au sens du règlement (UE) n° 2017/1129 du 14 juin 2017, éventuellement diminuée d’une décote maximale autorisée par la législation, 10 % actuellement). (3) Le prix d’émission des actions émises en vertu de la présente délégation sera déterminé par le Conseil d’Admi- nistration et sera au moins égal, au choix du Conseil d’Administration, (i) soit au cours de clôture de l’action de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris lors de la dernière séance de bourse précédant sa fixation, éven- tuellement diminuée d’une décote maximale de 20 %, (ii) soit à la moyenne pondérée par les volumes (dans le carnet d’ordre central et hors blocs hors marché) des cours de l’action de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris lors des 3 dernières séances de bourse précédant la fixation du prix d’émission, éventuellement diminuée d’une décote maximale de 20 %, (iii) soit au cours moyen pondéré de l’action de la Société le jour précé- dant la fixation du prix de l’offre, éventuellement diminué d’une décote maximale de 20 %, (iv) soit à la moyenne de 5 cours consécutifs côtés de l’action choisis parmi les 30 dernières séances de bourse précédant la fixation du 316 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 prix de l’offre, éventuellement diminué d’une décote maximale de 20 %, en tenant compte, le cas échéant, de la date de jouissance éventuelle et étant précisé que le prix d'émission des titres donnant accès au capital, éventuel- lement émis en vertu de la présente délégation, devra être tel que la somme perçue immédiatement par la Société, majorée du montant susceptible d'être perçu par cette dernière lors de l'exercice ou de la conversion de ces titres, est, pour chaque action émise à la suite de l'émission de ces titres, au moins égale au montant minimum susvisé, étant enfin précisé que le jour de fixation du prix pourra s’entendre, au choix du Conseil d’Administration notamment de la date de décision de l’émission des actions ordinaires par émission directe ou par émission à la suite de l’exercice ou de la conversion de valeurs mobilières. Il est par ailleurs précisé que pour la mise en œuvre de ladite délégation, le droit préférentiel de souscription des actionnaires aux actions ordinaires et autres valeurs mobilières donnant accès au capital à émettre en vertu de l’article L. 228-91 du Code de commerce sera supprimé au profit d’une ou plusieurs personne(s) faisant partie d’une ou plusieurs des catégories de personnes suivantes (ladite ou lesdites personnes pouvant être actionnaires de la Société au moment de l’utilisation de ladite délégation, en ce compris les bénéficiaire(s) exclusif(s) de la mise en œuvre de ladite délégation de compétence) : (i) des personne(s) physique(s) ou morale(s), en ce compris des sociétés, trusts, fonds d’investissement ou autres véhicules de placement quelle que soit leur forme, de droit français ou étranger, investissant à titre habituel dans le secteur pharmaceutique, biotechnologique, ou des technologies médicales, le cas échéant à l’occasion de la conclusion d’un accord industriel, commercial, de licence, de recherche ou d’un partenariat avec la Société (ou une filiale) ; et/ou (ii) des société(s), institution(s) ou entité(s) quelle que soit leur forme, française(s) ou étrangère(s), exerçant une part significative de leur activité dans les secteurs précités ou dans le domaine cosmétique ou chimique ou des dispositifs médicaux ou de la recherche dans ces domaines ou ayant conclu un accord industriel, commercial, de licence, de recherche ou d’un partenariat avec la Société (ou une filiale) ; et/ou (iii) tout établissement de crédit, tout prestataire de services d’investissement français ou étranger ou membre d’un syndicat bancaire de placement ou toute société ou tout fonds d’investissement s’engageant à souscrire à toute émission susceptible d’entraîner une augmentation de capital à terme qui pourrait être réalisée en vertu de la présente délégation dans le cadre de la mise en place d’une ligne de financement en fonds propres ou obligataire ; et/ou (iv) tout prestataire de services d’investissement français ou étranger, ou tout établissement étranger ayant un statut équivalent, susceptibles de garantir la réalisation d'une émission destinée à être placée auprès des personnes visées au (i) et/ou (ii) ci-dessus et, dans ce cadre, de souscrire aux titres émis. (4) Dans la limite de 10 % du capital de la Société (tel qu’existant à la date de l’opération) par période de 12 mois au prix que le Conseil d’Administration déterminera conformément au (3) ci-avant. (6) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l'Assemblée Générale des émissions de valeurs mobilières donnant accès au capital est fixé à 4% du nombre d’actions composant le capital social au jour où le Conseil d’Administration fera usage de l’autorisation ou de la délégation concernée. (7) Le prix d’achat ou de souscription par action sera fixé par le Conseil d’Administration, dans les limites prévues par la loi, sans pouvoir être inférieur à 95 % de la moyenne pondérée par les volumes des cours des vingt (20) séances de bourse précédant le jour où l’Option est consentie, ni au cours moyen d’achat des actions détenues par la Société au titre de l’article L. 22-10-62 du Code de commerce. (8) Le prix d’émission d’un BSA sera déterminé par le Conseil d’Administration au jour de l’émission dudit BSA en fonction des caractéristiques de ce dernier sera au moins égal à la moyenne pondérée par les volumes des cours des cinq séances de bourse précédant le jour de la décision du Conseil d’attribuer les Bons, éventuellement dimi- nué d’une décote maximale de 15%. (9) Chaque BSPCE permettra la souscription, aux conditions de l’article 163 bis G III du Code général des impôts ainsi qu’aux conditions définies dans la 27ème résolution, d’une action ordinaire d’une valeur nominale de un centime d’euro (0,01 €) à un prix d’exercice, déterminé par le Conseil d’Administration lors de leur émission, étant précisé que ce prix ne pourra être inférieur à 95 % de la moyenne pondérée par les volumes des cours des vingt (20) séances de bourse précédant le jour d’attribution. 19.1.3. Actions non représentatives du capital Néant. 19.1.4. Actions détenues par l’émetteur lui-même Voir la Section 19.1.8.8.1. 317 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 19.1.5. Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital La Société a émis des valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital, dont les sui- vantes sont encore en circulation à la date du présent Document d’Enregistrement Universel : • 317.206 bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (BSPCE), décrits en Sec- tion 19.1.5.1 ; • 21.925 bons de souscription d’actions (BSA) décrits en Section 19.1.5.2. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, un actionnaire détenant 1 % du capital social n’en détiendrait plus que 0,93% en cas d’exercice de l’intégralité des instruments financiers donnant accès au capital de la Société. 19.1.5.1.Bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (BSPCE) TABLEAU 139 - BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D’ENTREPRISE (BSPCE) (PARTIE 1) Bons de souscription de parts de créateur BSPCE2017-2 BSPCE2019 d’entreprise (BSPCE) Date d’Assemblée 20 décembre 2017 27 juin 2018 20 décembre 2017 28 février 2019 Date de décisions du Président Bénéficiaires Salariés de la Société et/ou manda- Salariés taires sociaux de la Société soumis au régime fiscal des salaries Nombre total de BSPCE attribués 15 000 9 400 Nombre total de BSPCE caducs 0 5 483 Nombre total de BSPCE exercés 0 0 Nombre total de BSPCE restant à exercer 15 000 1,9575 € 3 917 1,9575 € Prix d’exercice Nombre de titres potentiels et mo- Nombre de titres potentiels : Nombre de titres dalités d’exercice 360.000 Modalités : (1) potentiels : 94.008 Modalités : (2) Date d’expiration 20 décembre 2027 20 décembre 2027 * Après prise en compte de la division du nominal par 24 intervenue lors de l’assemblée générale des associés de la Société le 11 janvier 2022 (ainsi que pour les BSPCE2017-1 uniquement d’une division préalable du nominal par 100 intervenue en décembre 2017). (1) Termes et conditions des BSPCE2017-2 Chaque BSPCE donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordinaire de la Société au prix de quarante-six euros et quatre-vingt-dix-huit centimes (46,98 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale d’un centime d’euro (0,01 €) et d’une prime d'émission de quarante-six euros et quatre- vingt-dix-sept centimes (46,97 €) par action. Les BSPCE seront exerçables jusqu’au 20 décembre 2027. Les BSPCE seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant (les BSPCE étant réparties en tranches) : − à hauteur de 25 % des BSPCE Tranche 1 attribués à un titulaire, à l’expiration d’une période de douze (12) mois à compter de la date de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017 pour les BSPCE Tranche 1, le solde restant, à hauteur de 1/36ème des BSPCE Tranche 1 ainsi attribués à un titulaire à l’expiration de chaque mois écoulé à l’issue de la période initiale de douze (12) mois visés ci-dessus, pendant une période de trente-six (36) mois ; 318 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 − − • à hauteur de 1/36ème des BSPCE Tranche 2 (soumis à l’exercice par leurs titulaires des BSA Tranche 2 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017) attribués à un titulaire, à l’expiration de chaque mois écoulé à compter du mois suivant l’exercice par leurs titulaires de tout ou partie des BSA Tranche 2 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017, pendant une période de trente-six (36) mois ; à hauteur de 1/36ème des BSPCE Tranche 3 (soumis à l’exercice par leurs titulaires des BSA Tranche 3 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017) attribués à un titulaire à l’expiration de chaque mois écoulé à compter du mois suivant l’exercice par leurs titulaires de tout ou partie des BSA Tranche 3 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017, pendant une période de trente-six (36) mois. Exercice anticipé des BSPCE2017-2 Les BSPCE seront en tout état de cause exerçables par anticipation par leurs titulaires à tout moment (sur décision de chacun de leurs titulaires), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : − − en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société béné- ficiaire de l'apport ou absorbante ; − − en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’« Introduction en Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse (individuellement un « Evènement de Liquidité ») Afin de mettre les titulaires de BSPCE en mesure de les exercer, la Société devra informer les titulaires de BSPCE de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Chaque titulaire de BSPCE aura la possibilité d'exercer ses BSPCE à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE à cette date, les BSPCE seront de nouveau soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice pour leurs titulaires de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité. Les BSPCE seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : − en cas de cessation des fonctions du titulaire des BSPCE à la suite d’une invalidité permanente corres- pondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l'article L. 341-4 du Code de la Sécurité Sociale ou − en cas de cessation des fonctions du titulaire des BSPCE du fait de son décès Dans ces hypothèses, le Titulaire (ou ses héritiers) pourra exercer en totalité les BSPCE qu'il détient de manière anticipée. • Exercice obligatoire des BSPCE2017-2 Dès lors que : (i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233- 10 du Code de commerce (l’ « Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l' « Offre »), et que (ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés en date du 20 décembre 2017), et que (iii) L’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE. Chaque titulaire de BSPCE devra exercer ses BSPCE au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre. A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement au titulaire de BSPCE. • Conséquences de l’émission des BSPCE2017-2 et protection des porteurs de BSPCE2017-2 319 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur. (i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSPCE : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits des titulaires des BSPCE dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228- 87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) Au cas où, tant que les BSPCE n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits de chaque titulaire de BSPCE seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Prési- dent de la Société, étant précisé : (a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera aux titulaires des BSPCE de les exercer ; (b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. (c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale Mixte. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès- verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au mil- lième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté- rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCE2019 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui- ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCE concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE par l’effet de la loi ne pourront s’exer- cer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital. (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236- 1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCE. 320 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé- diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des BSPCE sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les conditions de souscription des BSPCE pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale des titulaires de BSPCE, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil d’Admi- nistration de la Société. (2) Termes et conditions des BSPCE2019 Les BSPCE2019 seront exerçables jusqu’au 20 décembre 2027. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCE2019 seront reçues au siège social, selon les mo- dalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCE2019 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSPCE2019 seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant, comme indiqué à la section « Attri- bution des BSPCE2019 » ci-dessous (les BSPCE2019 étant réparties, ainsi qu’il est indiqué aux paragraphes (a), (b), et (c) ci-dessous, en 4.497 BSPCE2019 « Tranche 1 », 3.737 BSPCE2019 « Tranche 2 », et 1.166 BSPCE2019 « Tranche 3 ») : (a) BSPCE2019 Tranche 1 Sur les neuf mille quatre cents (9.400) BSPCE2019 attribués, quatre mille quatre cent quatre-vingt-dix-sept (4.497) seront exerçables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSPCE2019 Tranche 1 ») : - Deux mille trois cent cinquante (2.350) BSPCE2019Tranche 1 attribués (soit 25 % des BSPCE2019 attribué à l’Attributaire) seront exerçables à compter du 7 janvier 2020 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exer- cice des BSPCE2019, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3) ci-dessous), à condition que l’Attributaire ait la qualité de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés à la date du 7 janvier 2020. Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 1 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 1 qui demeureront exerçables. - Deux mille cent quarante-sept (2.147) BSPCE2019 Tranche 1 attribués deviendront exerçables à compter du 7 février 2020 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSPCE2019, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé, (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3) ci-dessous), à condition que l’Attributaire ait la qualité de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 1 deviennent exerçables. Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 1 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 1 qui demeureront exerçables. (b) BSPCE2019 Tranche 2 Sur les neuf mille quatre cents (9.400) BSPCE2019 attribués, trois mille sept cent trente-sept (3.737) seront exer- çables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSPCE2019 Tranche 2 ») : - Les BSPCE2019 Tranche 2 deviendront exerçables à compter du 7 décembre 2020 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSPCE2019, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le ta- bleau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-des- sous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3) ci-dessous), et à condition que l’Attributaire ait la qualité de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 2 deviennent exerçables. Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 2 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 2 qui demeureront exerçables. (c) BSPCE2019 Tranche 3 Sur les neuf mille quatre cents (9.400) BSPCE2019 attribués, mille cent soixante-six (1.166) BSPCE2019 seront exer- çables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSPCE2019 Tranche 3 ») : - Les BSPCE2019 Tranche 3 deviendront exerçables, à compter du 7 août 2022 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSPCE2019, dans les proportions et selon le calendrier indiqué dans le tableau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3) ci-dessous), et à condition que : o l’Attributaire ait la qualité de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 3 deviennent exerçables, et 321 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 o tout ou partie des BSATranche 3 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte aient été exercés par leur(s) titulaire(s). Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 3 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 3 qui demeureront exerçables. • Exercice anticipé des BSPCE2019 Les BSPCE2019 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur déci- sion du Titulaire), et ce y compris s’agissant des BSPCE2019 Tranche 3 si les BSATranche 3 n’ont pas été exercés en tout ou partie par leur titulaire, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : − − en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société béné- ficiaire de l'apport ou absorbante ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; − en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’ « Introduction en Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse ; (individuellement un « Evènement de Liquidité ») Afin de mettre le Titulaire de BSPCE2019 en mesure de les exercer, la Société devra informer le Titulaire de BSPCE2019 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui- ci. Le Titulaire de BSPCE2019 aura la possibilité d'exercer ses BSPCE2019 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE2019 à cette date, les BSPCE2019 seront de nouveau soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour son Titulaire de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité. Les BSPCE2019 seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : − en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2019 à la suite d’une invalidité permanente cor- respondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l'article L. 341-4 du Code de la Sécurité Sociale ou − en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2019 du fait de son décès Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire (ou ses héritiers) pourra exercer en totalité les BSPCE2019 qu'il détient de manière anticipée. • Exercice obligatoire des BSPCE2019 Dès lors que : (i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce (l’« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l'« Offre »), et que (ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés en date du 22 décembre 2017), et que (iii) l’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE2019 , le Titulaire de BSPCE2019 devra exercer ses BSPCE2019 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre. A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement au Titulaire de BSPCE2019 . Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCE2019 seront considérés comme exerçables, et ce y compris s’agissant des BSPCE2019 Tranche 3 si les BSATranche3 n’ont pas été exercés en tout ou partie par son Titulaire. A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE2019 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali- sation de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur. • Conséquences de l’émission des BSPCE2019 et protection des porteurs de BSPCE2019 (i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSPCE2019 : 322 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits des titulaires des BSPCE2019 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) Au cas où, tant que les BSPCE2019 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCE2019 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228- 99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société, étant précisé : (a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera aux titulaires des BSPCE2020 de les exercer ; (b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2019 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE2019 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. (c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE2019 en appli- cation du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale Mixte. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès- verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au mil- lième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté- rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCE2019 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui- ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCE2019 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice for- mant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2019 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE2019, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE2019 seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital. (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236- 1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE2019 pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCE2019 . (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé- diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des BSPCE sera ajusté en le divisant par le Rapport. 323 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les conditions de souscription des BSPCE2019 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale des titulaires de BSPCE2019, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil d’Ad- ministration de la Société. TABLEAU 140 - BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D’ENTREPRISE (BSPCE) (PARTIE 2) Bons de souscription de parts de créateur BSPCE2020 BSPCEoct-2020 BSPCE2022 BSPCEdéc2022 d’entreprise (BSPCE) Date d’Assemblée 20 juin 2019 19 juillet 2019 21 octobre 2020 11 janvier 2022 1er avril 2022 11 janvier 2022 Date de décisions 21 février 2020 du Président ou 23 octobre 2020 et 29 avril 2021 14 décembre 2022 du Conseil d’administration Bénéficiaires Salariés de la Salariés de la Salariés de la Salariés de la Société et membres Société et membres Société, dirigeants Société, dirigeants soumis au régime fiscal des salariés, et membres du Conseil du Conseil du Conseil soumis au régime fiscal des salariés, et membres du Conseil d’Administration d’Administration d’Administration d’Administration Nombre total de BSPCE attribués 6 200, dont : • 2 200 (autorisés par l’AG du 20 juin 2019) 6 189 155 500 31 500 • 4 000 (autorisés par l’AG du 19 juillet 2019) Nombre total de BSPCE caducs 0 0 40 000 0 0 0 Nombre total de BSPCE exercés 0 300 Nombre total de BSPCE restant à exercer 6 200 5 889 115 500 31 500 Prix d’exercice 14,02 € 10,26 € 1,9575 € 1,9575 € Nombre de titres potentiels et Modalités Nombre de titres potentiels : 148 800 potentiels : 141 336 potentiels : 122 500 Nombre de titres Nombre de titres Nombre de titres potentiels : 31 500 d’exercice Modalités : (3) Modalités : (4) Modalités : (5) 31 mars 2032 Modalités : (6) 31 mars 2032 Date d’expiration 20 décembre 2027 23 octobre 2030 * Antérieurement à l’introduction en bourse de la Société, l’organe social compétent pour attribuer les BSPCE était le Président. Depuis, le Conseil d’Administration est compétent pour décider de ces attributions. (3) Termes et conditions des BSPCE2020 Les BSPCE2020 seront exerçables selon les conditions et le calendrier spécifique de chaque attributaire. Les BSPCE2020 deviendront exerçables à compter de la date indiquée dans le calendrier d’exercice, et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSPCE2020, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-des- sous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous), et à condition que l’Attributaire ait la qualité 324 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés à la date à laquelle les BSPCE2020 deviennent exerçables. Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2020 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2020 qui demeureront exerçables. • Exercice anticipé des BSPCE2020 Les BSPCE2020 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur déci- sion du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’« Introduction en Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse ; (individuellement un « Evènement de Liquidité ») Afin de mettre le Titulaire de BSPCE2020 en mesure de les exercer, la Société devra informer le Titulaire de BSPCE2020 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui- ci. Le Titulaire de BSPCE2020 aura la possibilité d'exercer ses BSPCE2020 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE2020 à cette date, les BSPCE2020 seront de nouveau soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour son Titulaire de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité. Les BSPCE2020 seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2020 à la suite d’une invalidité permanente cor- respondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l'article L. 341-4 du Code de la Sécurité Sociale ou en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2020 du fait de son décès. Dans les hypothèses visées au présent ci-dessus, le Titulaire (ou ses héritiers) pourra exercer en totalité les BSPCE2020 qu'il détient de manière anticipée. • Exercice obligatoire des BSPCE2020 Dès lors que : (i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce (l’« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l'« Offre »), et que (ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés en date du 22 décembre 2017 et son avenant en date du 26 juillet 2019), et que (iii) l’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE2020 , le Titulaire de BSPCE2020 devra exercer ses BSPCE2020 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre. A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement au Titulaire de BSPCE2020 . A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE2020 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali- sation de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur. • Conséquences de l’émission des BSPCE2020 et protection des porteurs de BSPCE2020 (i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSPCE2020 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au 325 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 maintien des droits des titulaires des BSPCE2020 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) Au cas où, tant que les BSPCE2020 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCE2020 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228- 99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société, étant précisé : (a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera aux titulaires des BSPCE2020 de les exercer ; (b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE2020 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2020 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE2020 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. (c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE2020 en appli- cation du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale Mixte. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès- verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au mil- lième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté- rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCE2020 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui- ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCE2020 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice for- mant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2020 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE2020, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE2020 seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital. (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236- 1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE2020 pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCE2020 . (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé- diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les conditions de souscription des BSPCE2020 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale des titulaires de BSPCE2020, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil d’Ad- ministration de la Société. (4) Termes et conditions des BSPCEoct-2020 Chaque BSPCE donnera droit à son titulaire, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordinaire de la Société au prix de cinquante-huit euros et soixante-treize centimes (58,73 €) par action, 326 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 correspondant au total de la valeur nominale d’un centime d’euro (0,01 €) et d’une prime d’émission de cinquante- huit euros et soixante-douze centimes (58,72 €) par action. Les BSPCE auront la forme nominative et seront incessibles. Les BSPCE seront exerçables à compter du 20 novembre 2020 jusqu’au 23 octobre 2030. Si l’attributaire ne remplit pas la qualité d’une des catégories des bénéficiaires des BSPCE postérieurement à la date à laquelle les BSPCE deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE qui demeureront exerçables, à condition qu’ils soient exercés dans une période de deux (2) ans suivant la date à laquelle l’attributaire a cessé de remplir la qualité d’une des catégories de bénéficiaires des BSPCE. • Exercice anticipé des BSPCEoct-2020 Les BSPCE seront en tout état de cause exerçables par anticipation par son titulaire à tout moment (sur décision du titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte, dans les hypothèses suivantes : − en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; − en cas (i) d’apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d’échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci- après désignées « Fusion ») à l’issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l’apport ou absorbante ; − − en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’« Introduction en Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). Afin de mettre le titulaire de BSPCE en mesure de les exercer, la Société devra informer le titulaire de BSPCE de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le titulaire de BSPCE aura la possibilité d’exercer ses BSPCE à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu’à la date de réalisation de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE à cette date, les BSPCE seront de nouveau soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour son titulaire de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité. Les BSPCE seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte, dans les hypothèses suivantes : − en cas de cessation des fonctions du titulaire des BSPCE à la suite d’une invalidité permanente corres- pondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l’article L.341-4 du Code de la Sécurité Sociale ; ou − • en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE du fait de son décès. Exercice obligatoire des BSPCEoct-2020 Dès lors que : − une partie ou un tiers, agissant seul ou de concert au sens de l’article L. 233-10 du Code de commerce (l’« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d’achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l’« Offre ») ; et que l’Offre serait acceptée à la majorité des investisseurs ; et que l’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE ; le titulaire de BSPCE devra exercer ses BSPCE au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre. − − A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement au titulaire de BSPCE. A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur. • Conséquences de l’émission des BSPCEoct-2020 et protection des porteurs de BSPCEoct-2020 (i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSPCEoct-2020 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits des titulaires des BSPCEoct-2020 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. 327 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (ii) Au cas où, tant que les BSPCEoct-2020 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCEoct-2020 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Prési- dent de la Société, étant précisé : (a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera aux titulaires des BSPCEoct-2020 de les exercer ; (b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEoct-2020 à la date de réalisation de l’opé- ration concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEoct-2020 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEoct-2020 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. (c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEoct-2020 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformé- ment aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale Extraordinaire. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en An- nexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEoct-2020 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEoct-2020 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEoct-2020 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEoct-2020, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEoct-2020 seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital. (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236- 1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEoct- 2020 pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nou- velle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCEoct-2020 . (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé- diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les conditions de souscription des BSPCEoct-2020 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Géné- rale des titulaires de BSPCEoct-2020, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil d’Administration de la Société. 328 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (5) Termes et conditions des BSPCE2022 Chaque BSPCE2022 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordinaire de la Société au prix de quatorze euros et deux centimes (14,02 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale de 0,004 euro et d’une prime d'émission de 14,016 euros. Les BSPCE auront la forme nominative et seront incessibles. Les BSPCE2022 seront exerçables pendant une période de dix (10) ans à compte de la Décision d’Attribution. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCE2022 seront reçues au siège social, selon les mo- dalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCE2022 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSPCE2022 deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 24 mois après signature du présent contrat et jusqu’au 31 mars 2032, fin du délai d’exercice des BSPCE2022, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau, sauf exercice anticipé ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCE2022 à la date à laquelle les BSPCE2022 deviennent exerçables. Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCE2022 postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2022 deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les BSPCE2022 devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCE2022. Les BSPCE2022 qui n’auront pas été exercés par l’Attributaire à cette date seront considérés comme caducs au même titre les BSPCE2022 attribués mais non encore exerçables. • Exercice anticipé des BSPCE2022 La totalité des BSPCE2022 sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier, dans les hypothèses suivantes : − en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; − − en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCE2022 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité (Offre Publique), ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique. Afin de mettre le Titulaire de BSPCE2022 en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCE2022 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le Titulaire de BSPCE2022 aura la possibilité d'exercer ses BSPCE2022 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné. • Exercice obligatoire des BSPCE2022 Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des BSPCE2022, le Titulaire de BSPCE2022 devra exercer ses BSPCE2022 au plus tard le jour de la réalisation du Trans- fert. Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCE2022 seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evène- ment de Liquidité). A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE2022 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali- sation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCE2022, seront des actions ordinaires, soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. • Modalités d’exercice des BSPCE2022 L’exercice des BSPCE2022 s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 31 mars 2032 à minuit ou (ii) en cas d’Evè- nement de Liquidité et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCE2022 sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la demande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération 329 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 à sa date de réception que s'il est dûment provisionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de souscription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compensation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société. • Conséquences de l’émission des BSPCE2022 et protection des porteurs de BSPCE2022 (i) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSPCE2022 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire des BSPCE2022 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) au cas où, tant que les BSPCE2022 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCE2022 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228- 87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société, étant précisé : a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSPCE2022 de les exercer ; b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE2022 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE2022 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieu- rement à exercer leurs droits. c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE2022 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale. d. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCE2022 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier im- médiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCE2022 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE2022, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titu- laires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE2022 seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ; (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE2022 pourront souscrire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nou- velle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCE2022 ; 330 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCE2022 pourront être modifiées (i) par le Conseil d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af- fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCE2022, conformément à l’article L. 228- 103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires. (6) Termes et conditions des BSPCEdéc2022 Chaque BSPCEdéc2022 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordi- naire de la Société au prix de dix euros et vingt-six centimes (10,26 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale de 0,004 euro et d’une prime d'émission de 10,256 euros. Les BSPCE auront la forme nominative et seront incessibles. Les BSPCEdéc2022 seront exerçables pendant une période de neuf (9) ans et six (6) mois à compter de la Décision d’Attribution. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCEdéc2022 seront reçues au siège social, selon les modalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCEdéc2022 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSPCEdéc2022 deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 18 mois après signature du présent contrat et jusqu’au 31 mars 2032, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2022, dans les proportions et selon le calendrier indiqué dans le tableau, sauf exercice anticipé ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2022 à la date à laquelle les BSPCEdéc2022 deviennent exer- çables. Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2022 postérieurement à la date à laquelle les BSPCEdéc2022 deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les BSPCEdéc2022 devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc20222. Les BSPCEdéc2022 qui n’auront pas été exercés par l’Attributaire à cette date seront considérés comme caducs au même titre les BSPCEdéc2022 attribués mais non encore exerçables. • Exercice anticipé des BSPCEdéc2022 La totalité des BSPCEdéc2022 sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier, dans les hypo- thèses suivantes : − en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; − − en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCEdéc2022 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité (Offre Publique), ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique. Afin de mettre le Titulaire de BSPCEdéc2022 en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCEdéc2022 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le Titulaire de BSPCEdéc2022 aura la possibilité d'exercer ses BSPCEdéc2022 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné. • Exercice obligatoire des BSPCEdéc2022 Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des BSPCEdéc2022, le Titulaire de BSPCEdéc2022 devra exercer ses BSPCEdéc2022 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert. 331 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCEdéc2022 seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evè- nement de Liquidité). A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCEdéc2022 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCEdéc2022, seront des actions ordinaires, soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. • Modalités d’exercice des BSPCEdéc2022 L’exercice des BSPCEdéc2022 s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 31 mars 2032 à minuit ou (ii) en cas d’Evè- nement de Liquidité visé à l’article 4.2 et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, dans les conditions visées audit article 4.2 ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCEdéc2022 sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la de- mande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération à sa date de réception que s'il est dûment provisionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de souscription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compen- sation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société. • Conséquences de l’émission des BSPCEdéc2022 et protection des porteurs de BSPCEdéc2022 (vii) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSPCEdéc2022 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire des BSPCEdéc2022 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228- 91 et R. 228-92 du Code de commerce. (viii) au cas où, tant que les BSPCEdéc2022 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCEdéc2022 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228- 87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société, étant précisé : a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSPCEdéc2022 de les exercer ; b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEdéc2022 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEdéc2022 et uniquement si lesdits titulaires venaient ulté- rieurement à exercer leurs droits. c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEdéc2022 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale. d. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEdéc2022 ne pourront don- ner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEdéc2022 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. 332 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (ix) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEdéc2022, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titu- laires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (x) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEdéc2022 seront réservés de ma- nière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ; (xi) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEdéc2022 pourront sous- crire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCEdéc2022 ; (xii) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCEdéc2022 pourront être modifiées (i) par le Conseil d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af- fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCEdéc2022, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires. TABLEAU 141 - BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D’ENTREPRISE (BSPCE) (PARTIE 3) Bons de souscription de parts de créateur BSPCE juin2023 BSPCE déc2023(1) BSPCE déc2023(2) BSPCE avril2024 BSPCE déc2024 d’entreprise (BSPCE) Date d’Assemblée 24 mai 2023 24 mai 2023 24 mai 2023 24 mai 2023 18 avril 2024 4 juin 2024 Date de décisions 21 juin 2023 du Président ou 18 décembre 2023 18 décembre 2023 16 décembre 2024 du Conseil d’administration Bénéficiaires Salariés de la Société et membres du Conseil Salariés de la Société et membres du Conseil Salariés de la Société et membres du Conseil Salariés de la Société et membres du Conseil Salariés de la Société et membres du Conseil d’Administra- tion d’Administra- tion d’Administra- tion d’Administra- tion d’Administra- tion Nombre total de BSPCE attribués 109 500 102 500 0 119 500 8 500 3 500 0 8 500 3 500 0 2 700 Nombre total de BSPCE caducs 0 0 Nombre total de BSPCE exercés 0 0 Nombre total de BSPCE restant à exercer 7 000 119 500 5 000 5 000 2 700 333 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Bons de souscription de parts de créateur BSPCE juin2023 BSPCE déc2023(1) BSPCE déc2023(2) BSPCE avril2024 BSPCE déc2024 d’entreprise (BSPCE) Prix d’exercice 13,96 € 13,38 € 13,38 € 13,07 € 2,83 € Nombre de titres potentiels et Modalités Nombre de titres Nombre de titres Nombre de titres Nombre de titres potentiels : 8 500 Nombre de titres potentiels : 2 700 potentiels : 109 potentiels : 119 potentiels : 8 500 d’exercice 500 500 Modalités : (7) Modalités : (8) Modalités : (9) Modalités : (10) Modalités : (11) Date d’expiration 20 juin 2033 17 décembre 17 décembre 17 avril 2034 2033 2033 15 décembre 2034 (7) Termes et conditions des BSPCEjuin2023 Chaque BSPCEjuin2023 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordi- naire de la Société au prix de treize euros et quatre-vingt-seize centimes (13,96 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale de 0,01 euro et d’une prime d'émission de 13,95 euros. Les BSPCE auront la forme nominative et seront incessibles. Les BSPCEjuin2023 seront exerçables pendant une période de dix ans (10) ans à compter de la Décision d’Attribution. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCEjuin2023 seront reçues au siège social, selon les modalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCEjuin2023 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSPCEjuin2023 deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 24 mois après signature du présent contrat et jusqu’au 20 juin 2033, fin du délai d’exercice des BSPCEjuin2023, dans les proportions et selon le calendrier indi- qués dans le tableau, sauf exercice anticipé ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEjuin2023 à la date à laquelle les BSPCEjuin2023 deviennent exer- çables. Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEjuin2023 postérieurement à la date à laquelle les BSPCEjuin2023 deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les BSPCEjuin2023 devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEjuin2023. Les BSPCEjuin2023 qui n’auront pas été exercés par l’Attributaire à cette date seront considérés comme caducs au même titre les BSPCEjuin2023 attribués mais non encore exerçables. • Exercice anticipé des BSPCEjuin2023 La totalité des BSPCEjuin2023 sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier, dans les hypo- thèses suivantes : − en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; − − en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCEjuin2023 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité (Offre Publique), ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique. Afin de mettre le Titulaire de BSPCEjuin2023 en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCEjuin2023 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. 334 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Le Titulaire de BSPCEjuin2023 aura la possibilité d'exercer ses BSPCEjuin2023 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné. • Exercice obligatoire des BSPCEjuin2023 Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des BSPCEjuin2023, le Titulaire de BSPCEjuin2023 devra exercer ses BSPCEjuin2023 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert. Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCEjuin2023 seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evè- nement de Liquidité). A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCEjuin2023 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCEjuin2023, seront des actions ordinaires, soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. • Modalités d’exercice des BSPCEjuin2023 L’exercice des BSPCEjuin2023 s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 20 juin 2033 à minuit ou (ii) en cas d’Evène- ment de Liquidité visé à l’article 4.2 et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, dans les conditions visées audit article 4.2 ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCEjuin2023 sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la demande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération à sa date de réception que s'il est dûment provi- sionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de souscription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compensation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société. • Conséquences de l’émission des BSPCEjuin2023 et protection des porteurs de BSPCEjuin2023 (i) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'existeront des BSPCEjuin2023 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire des BSPCEjuin2023 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228- 91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) au cas où, tant que les BSPCEjuin2023 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCEjuin2023 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228- 87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société, étant précisé : a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSPCEjuin2023 de les exercer ; b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEjuin2023 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEjuin2023 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEjuin2023 et uniquement si lesdits titulaires venaient ulté- rieurement à exercer leurs droits. c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEjuin2023 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale. 335 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 d. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEjuin2023 ne pourront don- ner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEjuin2023 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEjuin2023 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEjuin2023, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEjuin2023 seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ; (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEjuin2023 pourront souscrire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCEjuin2023 ; (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCEjuin2023 pourront être modifiées (i) par le Conseil d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af- fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCEjuin2023, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires. (8) Termes et conditions des BSPCEdéc2023(1) : Chaque BSPCEdéc2023(1) donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordi- naire de la Société au prix de treize euros et trente-huit centimes (13,38 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale de 0,01 euro et d’une prime d'émission de 13,37 euros. Ce prix correspond à la moyenne pondérée des vingt (20) derniers jours de bourse précédant l’attribution. Les BSPCEdéc2023(1) auront la forme nominative et seront incessibles. Les BSPCEdéc2023(1) seront exerçables pendant une période de dix (10) ans à compter de la Décision d’Attribution. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCEdéc2023(1) seront reçues au siège social, selon les modalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCEdéc2023(1) devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exigibles sur la Société. Les BSPCEdéc2023(1) deviendront exerçables après signature du présent contrat, et constatation, par le Conseil d’Administration ou le Directeur Général sur délégation, de l’atteinte de l’objectif fixé par le Conseil d’Administration en date du 18 décembre 2023, et jusqu’au 17 décembre 2033, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2023(1), à raison d’1/36 par mois pendant trois (3) ans à compter de l’atteinte constatée de l’objectif, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées au 4.2 ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3 ci-dessous), et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(1) à la date à la- quelle les BSPCEdéc2023(1) deviennent exerçables. Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(1) postérieurement à la date à laquelle les BSPCEdéc2023(1) deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les BSPCEdéc2023(1) devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(1). Les BSPCEdéc2023(1) qui n’auront pas été exercés par l’Attribu- taire à cette date seront considérés comme caducs au même titre les BSPCEdéc2023(1) attribués mais non encore exerçables. 336 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Exercice anticipé des BSPCEdéc2023(1) La totalité des BSPCEdéc2023(1) sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte comme indiqué au paragraphe 4.1 du présent contrat, dans les hypothèses suivantes : - en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - - en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCEdéc2023(1) qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité visé au 4.2(2) (Offre Publique), ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique. Afin de mettre le Titulaire de BSPCEdéc2023(1) en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCEdéc2023(1) de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le Titulaire de BSPCEdéc2023(1) aura la possibilité d'exercer ses BSPCEdéc2023(1) à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné. • Exercice obligatoire des BSPCEdéc2023(1) Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des BSPCEdéc2023(1), le Titulaire de BSPCEdéc2023(1) devra exercer ses BSPCEdéc2023(1) au plus tard le jour de la réalisation du Transfert. Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCEdéc2023(1) seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evènement de Liquidité). A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCEdéc2023(1) seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCEdéc2023(1), seront des actions ordi- naires, soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. • Modalités d’exercice des BSPCEdéc2023(1) L’exercice des BSPCEdéc2023(1) s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 17 décembre 2033 à minuit ou (ii) en cas d’Evènement de Liquidité visé à l’article 4.2 et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, dans les conditions visées audit article 4.2 ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCEdéc2023(1) sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la demande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération à sa date de réception que s'il est dûment provisionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de sous- cription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compensation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société. • Conséquences de l’émission des BSPCEdéc2023(1) et protection des porteurs de BSPCEdéc2023(1) (i) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'existeront des BSPCEdéc2023(1) : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire des BSPCEdéc2023(1) dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228- 91 et R. 228-92 du Code de commerce. 337 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (ii) au cas où, tant que les BSPCEdéc2023(1) n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y don- nant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCEdéc2023(1) seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société, étant précisé : a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSPCEdéc2023(1) de les exercer ; b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEdéc2023(1) à la date de réalisation de l’opération con- cernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2023(1) par l’effet de la loi ne pour- ront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEdéc2023(1) et uniquement si lesdits titu- laires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEdéc2023(1) en appli- cation du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale. d. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nou- veau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEdéc2023(1) ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEdéc2023(1) concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2023(1) par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEdéc2023(1), quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEdéc2023(1) seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ; (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de Com- merce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEdéc2023(1) pourront souscrire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCEdéc2023(1) ; (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCEdéc2023(1) pourront être modifiées (i) par le Conseil d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af- fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCEdéc2023(1), conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires. 338 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (9) Termes et conditions des BSPCEdéc2023(2) : Chaque BSPCEdéc2023(2) donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordi- naire de la Société au prix de treize euros et trente-huit centimes (13,38 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale de 0,01 euro et d’une prime d'émission de 13,37 euros. Ce prix correspond à la moyenne pondérée des vingt (20) derniers jours de bourse précédant l’attribution. Les BSPCEdéc2023(2) auront la forme nominative et seront incessibles. Les BSPCEdéc2023(1) seront exerçables pendant une période de dix (10) ans à compter de la Décision d’Attribution. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCEdéc2023(1) seront reçues au siège social, selon les modalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCEdéc2023(1) devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exigibles sur la Société. Les BSPCEdéc2023(2) deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 24 mois après signature du présent contrat et jusqu’au 17 décembre 2033, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2023(2), dans les proportions et selon le calen- drier indiqués dans le tableau figurant en Annexe, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées au 4.2 ci- dessous) ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(2) à la date à laquelle les BSPCEdéc2023(2) deviennent exerçables. Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(2) postérieurement à la date à laquelle les BSPCEdéc2023(2) deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les BSPCEdéc2023(2) devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2023(2). Les BSPCEdéc2023(2) qui n’auront pas été exercés par l’Attribu- taire à cette date seront considérés comme caducs au même titre les BSPCEdéc2023(2) attribués mais non encore exerçables. • Exercice anticipé des BSPCEdéc2023(2) La totalité des BSPCEdéc2023(2) sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte comme indiqué au paragraphe 4.1 du présent contrat, dans les hypothèses suivantes : - en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - - en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCEdéc2023(2) qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité visé au 4.2(2) (Offre Publique), ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique. Afin de mettre le Titulaire de BSPCEdéc2023(2) en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCEdéc2023(2) de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le Titulaire de BSPCEdéc2023(2) aura la possibilité d'exercer ses BSPCEdéc2023(2) à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné. • Exercice obligatoire des BSPCEdéc2023(2) Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des BSPCEdéc2023(2), le Titulaire de BSPCEdéc2023(2) devra exercer ses BSPCEdéc2023(2) au plus tard le jour de la réalisation du Transfert. Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCEdéc2023(2) seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evènement de Liquidité). A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCEdéc2023(2) seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCEdéc2023(2), seront des actions ordi- naires, soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. 339 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Modalités d’exercice des BSPCEdéc2023(2) L’exercice des BSPCEdéc2023(2) s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 17 décembre 2033 à minuit ou (ii) en cas d’Evènement de Liquidité visé à l’article 4.2 et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, dans les conditions visées audit article 4.2 ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCEdéc2023(2) sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la demande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération à sa date de réception que s'il est dûment provisionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de sous- cription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compensation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société. • Conséquences de l’émission des BSPCEdéc2023(2) et protection des porteurs de BSPCEdéc2023(2) (i) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'existeront des BSPCEdéc2023(2) : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire des BSPCEdéc2023(2) dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228- 91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) au cas où, tant que les BSPCEdéc2023(2) n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y don- nant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCEdéc2023(2) seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société, étant précisé : e. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSPCEdéc2023(2) de les exercer ; f. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEdéc2023(2) à la date de réalisation de l’opération con- cernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2023(2) par l’effet de la loi ne pour- ront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEdéc2023(2) et uniquement si lesdits titu- laires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. g. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEdéc2023(2) en appli- cation du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale. h. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nou- veau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEdéc2023(2) ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEdéc2023(2) concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2023(2) par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEdéc2023(2), quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv)en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEdéc2023(1) seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits 340 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ; (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEdéc2023(2) pourront souscrire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCEdéc2023(2) ; (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société im- médiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCEdéc2023(2) pourront être modifiées (i) par le Conseil d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af- fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCEdéc2023(2), conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires. (10) Termes et conditions des BSPCEavril2024 : Chaque BSPCEavril2024 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordi- naire de la Société au prix de treize euros et sept centimes (13,07 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale de 0,01 euro et d’une prime d'émission de x euros. Ce prix correspond à la moyenne pondérée des vingt (20) jours de bourse précédant l’attribution. En conséquence, l’exercice des - (-) BSPCEavril2024 attribués donnera lieu à l’émission d’un nombre maximum de - (-) actions ordinaires de la Société, correspondant à un montant total maximum de souscription d’un montant no- minal de -euros (-€), et un montant total prime d’émission incluse de x euros (x €). Les BSPCEavril2024 seront exerçables pendant une période de dix (10) ans à compter de la Décision d’Attribution. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCEavril2024 seront reçues au siège social, selon les modalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCEavril2024 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSPCEavril2024 deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 24 mois après signature du présent contrat et jusqu’au 17 avril 2034, fin du délai d’exercice des BSPCEavril2024, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées au 4.2 ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3 ci-dessous), et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEavril2024 à la date à laquelle les BSPCEavril2024 deviennent exer- çables. Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEavril2024 postérieurement à la date à laquelle les BSPCEavril2024 deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les BSPCEavril2024 devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEavril2024. Les BSPCEavril2024 qui n’auront pas été exercés par l’Attributaire à cette date seront considérés comme caducs au même titre les BSPCEavril2024 attribués mais non encore exerçables. • Exercice anticipé des BSPCEavril2024 La totalité des BSPCEavril2024 sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte comme indiqué au paragraphe 4.1 du présent contrat, dans les hypothèses suivantes : - en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - - en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). 341 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCEavril2024 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité visé au 4.2(2) (Offre Publique), ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique. Afin de mettre le Titulaire de BSPCEavril2024 en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCEavril2024 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le Titulaire de BSPCEavril2024 aura la possibilité d'exercer ses BSPCEavril2024 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné. • Exercice obligatoire des BSPCEavril2024 Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des BSPCEavril2024, le Titulaire de BSPCEavril2024 devra exercer BSPCEavril2024 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert. Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCEavril2024 seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evè- nement de Liquidité). A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCEavril2024 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCEavril2024, seront des actions ordinaires, soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. • Modalités d’exercice des BSPCEavril2024 L’exercice des BSPCEavril2024 s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 17 avril 2034 à minuit ou (ii) en cas d’Evène- ment de Liquidité visé à l’article 4.2 et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, dans les conditions visées audit article 4.2 ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCEavril2024 sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la demande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération à sa date de réception que s'il est dûment provi- sionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de souscription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compensation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société. Conséquences de l’émission des BSPCEavril2024 et protection des porteurs de BSPCEavril2024 • (i) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'existeront des BSPCEavril2024 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire des BSPCEavril2024 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228- 91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) au cas où, tant que les BSPCEavril2024 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y don- nant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCEavril2024 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228- 87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société, étant précisé : a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSPCEavril2024 de les exercer ; b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de com- merce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEavril2024 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nou- veaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEavril2024 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEavril2024 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieure- ment à exercer leurs droits. c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEavril2024 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et 342 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale. d. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEavril2024 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immé- diatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEavril2024 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEavril2024 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEavril2024, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titu- laires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEavril2024 seront réservés de ma- nière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ; (iv) (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEavril2024 pourront sous- crire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCEavril2024 ; (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCEavril2024 pourront être modifiées (i) par le Conseil d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af- fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCEavril2024, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires. (11) Termes et conditions des BSPCEdéc2024 : Chaque BSPCEdéc2024 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordi- naire de la Société au prix de deux euros et quatre-vingt-trois centimes (2,83 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale de 0,01 euro et d’une prime d'émission de 2,82 euros. Ce prix correspond à la moyenne pondérée des vingt (20) jours de bourse précédant l’attribution. En conséquence, l’exercice des 2.700 BSPCEdéc2024 attribués donnera lieu à l’émission d’un nombre maximum de 2.700 actions ordinaires de la Société, correspondant à un montant total maximum de souscription d’un montant nominal de vingt-sept euros (27€), et un montant total prime d’émission incluse de sept-mille cent quarante-et-un euros euros (7.641 €). Les BSPCEdéc2024 seront exerçables pendant une période de dix (10) ans à compter de la Décision d’Attribution. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCEdéc2024 seront reçues au siège social, selon les modalités visées au 6 ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCEdéc2024 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSPCEdéc2024 deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 24 mois après signature du présent contrat et jusqu’au 15 décembre 2034, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2024, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées au 4.2 ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3 ci-dessous), et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2024 à la date à laquelle les BSPCEdéc2024 deviennent exer- çables. Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2024 postérieurement à la date à laquelle les BSPCEdéc2024 deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les BSPCEdéc2024 devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2024. Les BSPCEdéc2024 qui n’auront pas été exercés par l’Attributaire à cette date seront considérés comme caducs au même titre les BSPCEdéc2024 attribués mais non encore exerçables. 343 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • Exercice anticipé des BSPCEdéc2024 La totalité des BSPCEdéc2024 sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte comme indiqué au paragraphe 4.1 du présent contrat, dans les hypothèses suivantes : - en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - - en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique ; en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCEdéc2024 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité visé au 4.2(2) (Offre Publique), ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique. Afin de mettre le Titulaire de BSPCEdéc2024 en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCEdéc2024 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le Titulaire de BSPCEdéc2024 aura la possibilité d'exercer ses BSPCEdéc2024 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné. • Exercice obligatoire des BSPCEdéc2024 Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des BSPCEdéc2024, le Titulaire de BSPCEdéc2024 devra exercer BSPCEdéc2024 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert. Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCEdéc2024 seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evè- nement de Liquidité). A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCEdéc2024 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCEdéc2024, seront des actions ordinaires, soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration. • Modalités d’exercice des BSPCEdéc2024 L’exercice des BSPCEdéc2024 s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 15 décembre 2034 à minuit ou (ii) en cas d’Evènement de Liquidité visé à l’article 4.2 et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, dans les conditions visées audit article 4.2 ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCEdéc2024 sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la demande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération à sa date de réception que s'il est dûment provisionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de souscription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compen- sation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société. Conséquences de l’émission des BSPCEdéc2024 et protection des porteurs de BSPCEdéc2024 • (i) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'existeront des BSPCEdéc2024 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire des BSPCEdéc2024 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228- 91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) au cas où, tant que les BSPCEdéc2024 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : 344 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y don- nant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits du Titulaire de BSPCEdéc2024 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228- 87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société, étant précisé : a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSPCEdéc2024 de les exercer ; b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEdéc2024 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2024 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEdéc2024 et uniquement si lesdits titulaires venaient ulté- rieurement à exercer leurs droits. c. d. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEdéc2024 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEdéc2024 ne pourront don- ner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEdéc2024 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2024 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEdéc2024, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titu- laires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEdéc2024 seront réservés de ma- nière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ; (iv) (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEdéc2024 pourront sous- crire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCEdéc2024 ; (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCEdéc2024 pourront être modifiées (i) par le Conseil d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af- fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCEdéc2024, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires. 345 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 19.1.5.2.Bons de souscription d’actions (BSA) TABLEAU 142 - BONS DE SOUSCRIPTION D’ACTIONS (BSA) Bons de souscription d’actions BSA oct-2020 BSA avril-2024 BSA 2013 BSA 2017 BSA 2018 BSA 2019 (BSA) Date d’Assemblée 19 no- vembre 2013 20 dé- cembre 2017 20 dé- cembre 2017 20 dé- cembre 2017 5 mai 2023 9 avril 2024 21 octobre 2020 Date de décisions du Président 3 décembre 2013 27 juin 2018 18 dé- cembre 2018 28 février 2019 23 octobre 2020 et 29 avril 2021 Bénéficiaires Salariés, mandataires sociaux, consultants stratégiques Consultants stratégiques Membres du Membres du Consultants Consultants stratégiques Conseil d’Adminis- tration Conseil d’Adminis- tration stratégiques et membres du Conseil d’Adminis- tration Nombre total de 179 (BSA 1) 800 150 600 3 900 20 000 BSA 176 (BSA 2) souscrits Nombre total de BSA caducs 0 0 0 0 0 10 000 0 Nombre total de 355 BSA exercés 0 0 600 0 2 900 1 000 Nombre total de BSA restant à exercer 0 800 125 20 000 Prix d’émission 15 € 4,50 € 4,50 € 4,50 € 1,9575 € 0 (4) 8,90 € 1,9502€ 9,1008€ 20 000 (6) Prix d’exercice 0,1667 € 1,9575 € 19 200 (2) 1,9575 € 3 000 (3) 2,4471€ 24 000 (5) Nombre de titres 756 000 (1) potentiels et mo- dalités d’exer- cice Date d’expira- tion 31 dé- cembre 2023 20 dé- cembre 2027 20 dé- cembre 2027 20 dé- cembre 2027 8 avril 2034 21 octobre 2030 * Après prise en compte de la division du nominal par 24 intervenue lors de l’assemblée générale des associés de la Société le 11 janvier 2022 (ainsi que pour les BSA2013 uniquement d’une division préalable du nominal par 100 intervenue en décembre 2017). ** Le terme des BSA2013 a été prorogé du 31 décembre 2020 au 31 décembre 2023 par une décision de l’Assemblée Générale des associés du 21 octobre 2020. (1) Plan terminé compte tenu de l’exercice des 315 BSA2013 restant au cours de l’exercice 2023 ayant donné lieu à l’émission de 756 000 actions nouvelles. (2) Termes et conditions des BSA2017 • Conditions d’exercice et souscription des BSA2017 Les BSA2017 seront exerçables jusqu’au 20 décembre 2027. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSA2017 seront reçues au siège social, selon les modalités visées ci-dessous. Les actions nouvelles émises en exercice des BSA2017 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libé- rées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exigibles sur la Société. 346 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les BSA2017 seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant (les BSA2017 étant réparties, ainsi qu’il est indiqué aux paragraphes (a), (b), et (c) ci-dessous, en 2.297 BSA2017 « Tranche 1 », 1.909 BSA2017 « Tranche 2 », et 594 BSA 2017 « Tranche 3 ») : (a) BSA2017 Tranche 1 Sur les quatre mille huit cents (4.800) BSA2017 attribués, deux mille deux cent quatre-vingt-dix-sept (2.297) seront exerçables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSA2017 Tranche 1 ») : ▪ Mille deux cents (1.200) BSA2017 Tranche 1 attribués (soit 25 % des BSA2017 attribués à l’Attributaire comme indiqué ci-dessous) seront exerçables à compter du 20 décembre 2017 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions indiquées pour chaque attributaire sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) à condition que l’attributaire, selon le cas, au 20 décembre 2018 (a) ait la qualité de membre du Conseil d’Administration de la Société ou de mandataire social d’une personne morale du Conseil d’Administration ou (b) apporte son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche. Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017 Tranche 1 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap- porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement à la date du 20 décembre 2018, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017 Tranche 1 qui demeureront exerçables. ▪ Mille quatre-vingt-dix-sept (1.097) BSA Tranche 1 attribués deviendront exerçables à compter du 1er janvier 2019 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions et selon le calendrier indiqués pour chaque attributaire, sauf exercice anticipé, dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous), à condition que l’attributaire, selon le cas, à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 1 deviennent exerçables (a) ait la qualité de membre du Conseil d’Admi- nistration de la Société ou de mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) apporte son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche. Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017 Tranche 1 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap- porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 1 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017 Tranche 1 qui demeureront exerçables. (b) BSA2017 Tranche 2 Sur les quatre mille huit cents (4.800) BSA2017 attribués, mille neuf cent neuf (1.909) seront exerçables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSA 2017 Tranche 2 ») : ▪ Les BSA2017 Tranche 2 deviendront exerçables à compter du 1er novembre 2018 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin de délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions et selon le calendrier indiqué pour chaque attributaire, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous), et à condition que : (i) l’attributaire, selon le cas, (a) ait la qualité de membre du Conseil d’Administration de la Société ou de mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) apporte son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche, à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 2 deviennent exerçables, et (ii) tout ou partie des BSATranche 2 attachés aux ABSA BTranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017 aient été exercé par leur(s) titulaire(s). Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017 Tranche 2 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap- porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 2 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017 Tranche 2 qui demeureront exerçables. (c) BSA2017 Tranche 3 Sur les quatre mille huit cents (4.800) BSA2017 attribués, cinq cent quatre-vingt-quatorze (594) seront exerçables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSA 2017 Tranche 3 ») : ▪ Les BSA2017 Tranche 3 deviendront exerçables à compter du 1er juillet 2021 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin de délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions et selon le calendrier indiqué pour chaque attributaire, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous), et à condition que : (i) l’attributaire, selon le cas, (a) ait la qualité de membre du Conseil d’Administration de la Société ou de mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) apporte son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche, à la date à laquelle les BSA2017Tranche 3 deviennent exerçables, et 347 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (ii) tout ou partie des BSATranche 3 attachés aux ABSA BTranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017 aient été exercé par leur(s) titulaire(s). Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017 Tranche 3 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap- porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 3 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017 Tranche 3 qui demeureront exerçables. • Exercice anticipé des BSA2017 Les BSA 2017 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par leurs titulaires à tout moment (sur décision de chacun de leurs titulaires), en ce y compris s’agissant des BSA2017 Tranche 2 et des BSA2017 Tranche 3 si les BSATranche 2 et les BSATranche 3 n’ont pas été respectivement exercés en tout ou partie de leurs titulaires, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier, dans les hypothèses suivantes : en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d'absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l'une et l'autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») a l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - - - - en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; en cas de lancement d'un projet d'admission des actions de la Société aux négociations sur un marché régle- menté ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l'étranger (I' « Introduction en Bourse »), immédiatement avant l'Introduction en Bourse ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). Afin de mettre le Titulaire de BSA2017 en mesure de les exercer, la Société devra informer les titulaires de BSA2017 de la survenance d'un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Chaque titulaire de BSA2017 aura la possibilité d'exercer ses BSA2017 à compter de la date de l'information faite par la Société de l'Evènement de Liquidité concerne et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation de l'Evènement de Liquidité concerné. A défaut d'exercice des BSA2017 a cette date, les BSA2017 seront de nouveau soumis à leurs conditions d'exercice antérieures, sans préjudice du droit pour le Titulaire de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d'un nouvel Evènement de Liquidité. Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire pourra exercer en totalité les BSA qu'il détient de manière anti- cipée. • Exercice obligatoire des BSA2017 Dès lors que : (i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce (I'« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (I'« Offre »), et que (ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés en date du 22 décembre 2017), et que (iii) l'une des conditions de l'Offre serait un exercice obligatoire des BSA2017 , Chaque titulaire de BSA2017 devra exercer ses BSA2017 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à l'Acquéreur dans le cadre de son Offre. A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l'Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement au titulaire de BSA2017 . Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSA2017 seront considérés comme exerçables, et ce y compris s’agis- sant des BSA2017 Tranche 2 et des BSA2017 Tranche 3 si les BSATranche 2 et les BSATranche 3 n’ont pas été respecti- vement exercés en tout ou partie par leurs titulaires. A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSA2017 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation de la cession des titres au bénéfice de l'Acquéreur. • Conséquences de l’émission des BSA2017 (i) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du Code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSA2017 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits des titulaires des BSA2017 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) Au cas où, tant que les BSA2017 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, ▪ 348 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ▪ ▪ distribution de réserves en espèces ou en nature, distribution des primes d’émission, les droits de chaque titulaire de BSA2017 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228- 99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société, étant précisé : (a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera aux titulaires des BSA 2017 de les exercer ; (b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSA2017 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2017 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSA2017 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. (c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSA2017 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois déci- males et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éven- tuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que BSA2017 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSA2017 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2017 par l’effet de la loi ne pourront s’exer- cer que pendant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSA2017, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSA2017 seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital. (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSA2017 pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSA2017 . (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les conditions de souscription des BSA2017 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale des titulaires de BSA2017, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce, ainsi que du Conseil d’Admi- nistration de la Société. (3) Termes et conditions des BSA2018 • Conditions d’exercice et souscription des BSA2018 Les BSA2018 seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant : - Les BSA 2018 seront exerçables à compter du jour de leur souscription et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSA2018, sauf exercice anticipé ou obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous). Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être Attributaire des BSA2018 (c’est-à-dire s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société) postérieurement à la date de la souscription des BSA2018, il ne perdra pas le bénéfice des BSA2018 qui demeureront exerçables. Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSA2018 seront reçues au siège social. Les actions nouvelles émises en exercice des BSA2018 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en numéraire ou par compensation avec des créances liquides et exigibles sur la Société. - - • Exercice anticipé des BSA2018 349 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Afin de mettre l’Attributaire de BSA2018 en mesure d’exercer les BSA2018, la Société devra l’informer de la surve- nance d’un Evènement de Liquidité (tel que ces termes sont définis ci-dessous) au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci, à savoir : - en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; - en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d'absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l'une et l'autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») a l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - - en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; et en cas de lancement d'un projet d'admission des actions de la Société aux négociations sur un marché régle- menté ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l'étranger (I' « Introduction en Bourse »), immédiatement avant l'introduction en Bourse ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). L’Attributaire aura la possibilité d’exercer ses BSA2018 à compter de la date de l’information faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné, et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu’à la date de réalisation de l’Evè- nement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSA2018 à cette date, les BSA2018 seront de nouveau soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour l’Attributaire de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité. Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire pourra exercer en totalité les BSA2018 qu’il détient de manière anticipée. • Exercice obligatoire des BSA2018 Dès lors que : (i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce (I'« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (I'« Offre »), et que (ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés en date du 22 décembre 2017), et que (iii) l'une des conditions de l'Offre serait un exercice obligatoire des BSA2018 , l’Attributaire devra exercer ses BSA2018 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre. A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l'Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement à l’Attributaire. A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSA2018 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation de la cession des titres au bénéfice de l'Acquéreur. • Conséquences de l’émission des BSA2018 (i) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSA2018 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits des titulaires des BSA2018 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228- 89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) Au cas où, tant que les BSA2018 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y don- nant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits de chaque titulaire de BSA2018 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société, étant précisé : (a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera aux titulaires des BSA2018 de les exercer ; (b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSA2018 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2018 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSA2018 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits. 350 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 (c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSA2018 en application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe des termes et conditions. En cas d’ajustements réalisés confor- mément aux mentions visées en Annexe des termes et conditions, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions pré- cèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que BSA2018 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSA2018 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2018 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSA2018 . (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits du titulaire des BSA2018, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si ledit titulaire avait exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSA2018 seront réservés de manière analogue aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que ledit titulaire se trouve dans la même situation que s’il avait été associé au moment de la réduction de capital. (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSA2018 pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSA2018 . (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiate- ment après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les conditions de souscription des BSA2018 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale des titulaires de BSA2018, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce, ainsi que du Conseil d’Admi- nistration de la Société. (4) Plan terminé compte tenu de l’exercice des 600 BSA2019 par son attributaire lors de l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé d’Euronext. (5) Termes et conditions des BSAoct-2020 Chaque BSAoct-2020 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, a la souscription d'une (1) action ordinaire de la Société au prix de cinquante-huit euros et soixante-treize centimes (58,73 €) par action, correspondant au total de la valeur nominale d'un centime d'euro (0,01 €) et d'une prime d'émission de cinquante-huit euros et soixante-douze centimes (58,72 €) par action. Les BSAoct-2020 seront exerçables jusqu'au 21 octobre 2030. Les actions nouvelles émises en exercice des BSAoct-2020 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSAoct-2020 deviendront exerçables à compter du 23 novembre 2020 et jusqu'au 23 octobre 2030, fin du délai d'exercice des BSAoct-2020, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous), et à condition que l'Attributaire ait la qualité d'une des Catégories de Bé- néficiaires des BSAoct-2020 à la date à laquelle les BSAoct-2020 deviennent exerçables. Aux fins de clarté, ii est précisé que si l'Attributaire ne remplit pas la qualité d'une des Catégories de Bénéficiaires des BSAoct-2020 postérieurement à la date à laquelle les BSAoct-2020 deviennent exerçables, il ne perdra pas le béné- fice desdits BSAoct-2020 qui demeureront exerçables, à condition qu'ils soient exercés dans une période de deux (2) ans suivant la date à laquelle l'Attributaire a cessé de remplir la qualité d'une des Catégories de Bénéficiaires des BSAoct-2020 . • Exercice anticipé des BSAoct-2020 Les BSAoct-2020 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par leur Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d'exercice n'est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : - en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; 351 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 - en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d'absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l'une et l'autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - - en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; en cas de lancement d'un projet d'admission des actions de la Société aux négociations sur un marché régle- menté ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l'étranger (I' « Introduction en Bourse »), immédiatement avant l'introduction en Bourse ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). Afin de mettre le Titulaire de BSAoct-2020 en mesure de les exercer, la Société devra informer le Titulaire de BSAoct- 2020 de la survenance d'un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci. Le Titulaire de BSAoct-2020 aura la possibilité d'exercer ses BSAoct-2020 à compter de la date de l'information faite par la Société de l'Evènement de Liquidité concerne et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation de l'Evènement de Liquidité concerné. A défaut d'exercice des BSAoct-2020 à cette date, les BSAoc-2020 seront de nouveau soumis à leurs conditions d'exercice antérieures, sans préjudice du droit pour le Titulaire de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d'un nouvel Evènement de Liquidité. Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire pourra exercer en totalité les BSAoct-2020 qu'il détient de manière anticipée. • Exercice obligatoire des BSAoct-2020 Dès lors que : (i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce (I'« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (I'« Offre »), et que (ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte), et que (iii) l'une des conditions de l'Offre serait un exercice obligatoire des BSAoct-2020 , Le Titulaire de BSAoct-2020 devra exercer ses BSAoct-2020 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à l'Acquéreur dans le cadre de son Offre. A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l'Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement au Titulaire de BSAoct-2020 . Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSAoct-2020 seront considérés comme exerçables. A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSAoct-2020 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali- sation de la cession des titres au bénéfice de l'Acquéreur. • Conséquences de l’émission des BSAoct-2020 (i) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du Code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSAoct-2020 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire de BSAoct-2020 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228- 89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (ii) Au cas où, tant que les BSAoct-2020 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits de chaque titulaire de BSAoct-2020 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228- 99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société, étant précisé : a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSAoct-2020 de les exercer ; b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSAoct-2020 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués au titulaire de BSAoct-2020 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSAoct-2020 et uniquement si ledit Titulaire ve- nait ultérieurement à exercer ses droits. c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSAoct-2020 en applica- tion du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale 352 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Extraordinaire. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSAoct-2020 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la So- ciété de verser au titulaire de BSAoct-2020 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués au titulaire de BSAoct-2020 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pen- dant la durée susvisée de validité des bons. (iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSAoct-2020, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits du Titulaire de BSAoct-2020 seront réservés de manière ana- logue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que ledit Titulaire se trou- vent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital. (v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’article L. 236-1 du Code de commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, le Titulaire de BSAoct-2020 pourra souscrire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSAoct-2020 . (vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiate- ment après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les conditions de souscription des BSAoct-2020 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale des titulaires de BSAoct-2020, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce, ainsi que du Conseil d’Ad- ministration de la Société. (6) Termes et conditions des BSAavril2024 Chaque BSAavril2024 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, a la souscription d'une (1) action ordinaire de la Société au prix de x euros et x centimes (x €) par action, correspondant au total de la valeur nominale d'un centime d'euro (0,01 €) et d'une prime d'émission de x euros et x centimes (x €) par action. Les BSAavril2024 seront exerçables jusqu'au 08 avril 2034. Les actions nouvelles émises en exercice des BSAavril2024 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi- gibles sur la Société. Les BSAavril2024 deviendront exerçables à compter du 09 avril 2024 et jusqu'au 8 avril 2034, fin du délai d'exercice des BSAavril2024, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les con- ditions visées ci-dessous), et à condition que l'Attributaire ait la qualité d'une des Catégories de Bénéficiaires des BSAavril2024 à la date à laquelle les BSAavril2024 deviennent exerçables. Aux fins de clarté, ii est précisé que si l'Attributaire ne remplit pas la qualité d'une des Catégories de Bénéficiaires des BSAavril2024 postérieurement à la date à laquelle les BSAavril2024 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bé- néfice desdits BSAavril2024 qui demeureront exerçables, à condition qu'ils soient exercés dans une période de deux (2) ans suivant la date à laquelle l'Attributaire a cessé de remplir la qualité d'une des Catégories de Bénéficiaires des BSAavril2024 . • Exercice anticipé des BSAavril2024 Les BSAavril2024 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par leur Titulaire à tout moment (sur décision du Titulaire), si leur période d'exercice n'est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes : - en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ; - en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d'absorption de la Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l'une et l'autre opération étant ci-après désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de l'apport ou absorbante ; - en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; 353 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 - en cas de lancement d'un projet d'admission des actions de la Société aux négociations sur un marché régle- menté ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l'étranger (I' « Introduction en Bourse »), immédiatement avant l'introduction en Bourse ; (individuellement un « Evènement de Liquidité »). Afin de mettre le Titulaire de BSAavril2024 en mesure de les exercer, la Société devra informer le Titulaire de BSAavril2024 de la survenance d'un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui- ci. Le Titulaire de BSAavril2024 aura la possibilité d'exercer ses BSAavril2024 à compter de la date de l'information faite par la Société de l'Evènement de Liquidité concerne et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation de l'Evènement de Liquidité concerné. A défaut d'exercice des BSAavril2024 à cette date, les BSAavril2024 seront de nouveau soumis à leurs conditions d'exercice antérieures, sans préjudice du droit pour le Titulaire de les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d'un nouvel Evènement de Liquidité. Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire pourra exercer en totalité les BSAavril2024 qu'il détient de manière anticipée. • Exercice obligatoire des BSAavril2024 Dès lors que : (iv) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce (I'« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du capital social (sur une base non diluée) de la Société (I'« Offre »), et que (v) l'Offre serait acceptée à la Majorité des investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte), et que (vi) l'une des conditions de l'Offre serait un exercice obligatoire des BSAavril2024 , Le Titulaire de BSAavril2024 devra exercer ses BSAavril2024 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à l'Acquéreur dans le cadre de son Offre. A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l'Acquéreur, notifier la survenance de cet évènement au Titulaire de BSAavril2024 . Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSAavril2024 seront considérés comme exerçables. A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSAavril2024 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali- sation de la cession des titres au bénéfice de l'Acquéreur. • Conséquences de l’émission des BSAavril2024 (vii) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du Code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis- teront des BSAavril2024 : ▪ ▪ ▪ ▪ modifier sa forme ou son objet, modifier les règles de répartition de ses bénéfices, amortir son capital, créer des actions de préférence, à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits du Titulaire de BSAavril2024 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228- 89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce. (viii)Au cas où, tant que les BSAavril2024 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des opérations mentionnées ci-après : ▪ émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés, augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission, distribution de réserves en espèces ou en nature, ▪ ▪ ▪ distribution des primes d’émission, les droits de chaque titulaire de BSAavril2024 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228- 99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société, étant précisé : d. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société demandera au Titulaire des BSAavril2024 de les exercer ; e. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSAavril2024 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués au titulaire de BSAavril2024 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSAavril2024 et uniquement si ledit Titulaire venait ultérieurement à exercer ses droits. f. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSAavril2024 en applica- tion du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale Ex- traordinaire. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit pro- cès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté- rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSAavril2024 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui- 354 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSAavril2024 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu. Les nouveaux droits ainsi alloués au titulaire de BSAavril2024 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pen- dant la durée susvisée de validité des bons. (ix) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSAavril2024, quant au nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ; (x) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits du Titulaire de BSAavril2024 seront réservés de manière ana- logue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que ledit Titulaire se trou- vent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital. (xi) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’article L. 236-1 du Code de commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, le Titulaire de BSAavril2024 pourra souscrire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSAavril2024 . (xii) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiate- ment après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le divisant par le Rapport. Les conditions de souscription des BSAavril2024 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale des titulaires de BSAavril2024, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce, ainsi que du Conseil d’Ad- ministration de la Société. 19.1.5.3.Options de souscription ou d’achat d’actions Néant. 19.1.5.4.Obligations convertibles A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n’a émis aucune obligation convertible. 19.1.6. Conditions régissant tout droit d’acquisition et/ou toute obligation attachée au capital autorisé, mais non émis, ou sur toute entreprise visant à augmenter le capital Voir la Section 19.1 du présent Document d’Enregistrement Universel. 19.1.7. Informations sur le capital de tout membre du groupe faisant l’objet d’une option ou d’un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option Néant. 19.1.8. Informations susceptibles d’avoir une incidence en cas d’offre publique d’achat ou d’échange Les éléments susceptibles d’avoir une incidence en cas d’offre publique sont exposés et expliqués conformément aux dispositions de l’article L. 22-10-11 du Code de commerce. 355 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 19.1.8.1.Structure du capital de la Société La structure du capital de la Société est décrite à la Section 16.1 du présent Document d’Enregis- trement Universel. 19.1.8.2.Restrictions statutaires à l’exercice des droits de vote et aux transferts d’actions ou les clauses portées à la connaissance de la Société en application de l’article L. 233-11 du Code de commerce Chaque action donne droit, dans les bénéfices et l'actif social, à une part proportionnelle à la quotité du capital qu'elle représente. En outre, elle donne droit au vote et à la représentation dans les Assemblées Générales dans les conditions légales et statutaires. Les actionnaires ne sont responsables que jusqu'à concurrence du montant nominal des actions qu'ils possèdent, au-delà, tout appel de fonds est interdit. La propriété d'une action comporte de plein droit adhésion aux Statuts de la Société et aux déci- sions de l'Assemblée Générale. Les héritiers, créanciers, ayants droit, ou autres représentants d'un actionnaire, ne peuvent requé- rir l'apposition des scellés sur les biens et valeurs de la Société, ni en demander le partage ou la licitation, ni s'immiscer dans les actes de son administration. Ils doivent, pour l'exercice de leurs droits, s'en reporter aux inventaires sociaux et aux décisions de l'Assemblée Générale. Chaque fois qu'il sera nécessaire de posséder plusieurs actions pour exercer un droit quelconque, en cas d'échange, de regroupement ou d'attribution de titres, ou en conséquence d'augmentation ou de réduction de capital, de fusion ou autre opération sociale, les propriétaires de titres isolés ou en nombre inférieur à celui requis ne peuvent exercer ces droits qu'à la condition de faire leur affaire personnelle du groupement et, éventuellement, de l'achat ou de la vente de titres néces- saires. Toutefois, la Sociétés pourra, en cas d'échanges de titres consécutifs à une opération de fusion ou de scission, de réduction de capital, de regroupement ou de division et de conversion obligatoire de titres au porteur en titres nominatifs, soit des distributions de titres imputées sur les réserves ou liées à une réduction de capital, soit des distributions ou attributions d'actions gratuites, sur simple décision du Conseil d’Administration, vendre les titres dont les ayants droit n'ont pas demandé la délivrance, à la condition d'avoir procédé, deux ans au moins à l'avance, aux formalités de publicité prévues par la réglementation. A dater de cette vente, les titres anciens ou les anciens droits aux distributions ou attributions sont, en tant que de besoin, annulés et leurs titulaires ne peuvent plus prétendre qu'à la répartition en numéraire du produit net de la vente des titres non réclamés. 356 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 19.1.8.3.Participations directes ou indirectes dans le capital de la Société dont elle a connaissance en vertu des articles L. 233-7 et L. 233-12 du Code de commerce Les participations directes ou indirectes dans le capital dont la Société a connaissance en vertu des articles L. 233-7 (déclaration de franchissement de seuils) et L. 233-12 du Code de commerce sont décrites à la Section 16 du présent Document d’Enregistrement Universel. 19.1.8.4.Liste des détenteurs de tous titres comportant des droits de contrôle spéciaux et description de ceux-ci A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe aucun droit spécial accordé à des détenteurs du capital. 19.1.8.5.Mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel système d’actionnariat du personnel, quand les droits de contrôle ne sont pas exercés par ce dernier La Société n’ayant pas mis en place d’attributions d’actions dans le cadre d’un Plan d’Epargne Entreprise, il n’a pas été procédé à la nomination d’un administrateur représentant les salariés actionnaires. 19.1.8.6.Accords entre actionnaires dont la Société a connaissance qui peuvent entraîner des restrictions au transfert d’actions et à l’exercice des droits de vote La Société n’a connaissance d’aucun accord entre actionnaires. 19.1.8.7.Règles applicables à la nomination et au remplacement des membres du conseil d’administration ainsi qu’à la modification des statuts Les règles applicables concernant la nomination et le remplacement des membres du Conseil d’Administration sont décrites dans la Section 19.2.2 du présent Document d’Enregistrement Uni- versel. L'Assemblée Générale Extraordinaire est seule habilitée à modifier les Statuts dans toutes leurs dispositions et décider notamment la transformation de la Société en société d'une autre forme. Elle ne peut toutefois augmenter les engagements des actionnaires, sous réserve des opérations résultant d'un regroupement d'actions régulièrement effectué. L'Assemblée Générale Extraordinaire ne délibère valablement que si les actionnaires présents, représentés ou votant par correspondance possèdent au moins, sur première convocation, le quart des actions ayant le droit de vote et, sur deuxième convocation, le cinquième des actions ayant le droit de vote. A défaut de ce dernier quorum, la deuxième Assemblée peut être prorogée à une date postérieure de deux mois au plus à celle à laquelle elle avait été convoquée. Elle statue à la majorité des deux tiers des voix exprimées par les actionnaires présents, représen- tés ou votant par correspondance ou participant à l'Assemblée par visioconférence ou par un autre moyen de télécommunication conformément aux dispositions légales et réglementaires. 357 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Par dérogation légale aux dispositions qui précèdent, l'Assemblée Générale qui décide une aug- mentation de capital par voie d'incorporation de réserves, bénéfices ou primes d'émission, peut statuer aux conditions de quorum et de majorité d'une Assemblée Générale Ordinaire. 19.1.8.8.Pouvoirs du Conseil d’Administration, en particulier concernant l’émission ou le rachat d’actions Pour une description des délégations et autorisations d’émission d’actions dont bénéficie le Conseil d’Administration, voir la Section 19.1.2 du présent Document d’Enregistrement Universel. 19.1.8.8.1.Programmes de rachat d’actions en vigueur en 2024 L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a renouvelé son autorisation, aux termes de sa 10e résolu- tion, au Conseil d’Administration, pour une durée de dix-huit mois à compter de la date de l’As- semblée, pour mettre en œuvre un programme de rachat d’actions de la Société dans les condi- tions prévues aux articles L. 22-10-62 et suivants du Code de commerce et conformément aux dispositions du règlement général de l’AMF. L’Assemblée Générale a ainsi : • Décidé que l’acquisition, la cession ou le transfert de ces actions pourra être effectué par tous moyens, en une ou plusieurs fois, notamment sur le marché ou de gré à gré, y compris par acquisition ou cession de blocs, offres publiques, en ayant recours à des mécanismes optionnels ou dérivés, dans les conditions prévues par les autorités de marché et dans le respect de la réglementation applicable ; • Décidé que l’autorisation pourra être utilisée en vue de : Assurer la liquidité des actions de la Société dans le cadre d’un contrat de liquidité à con- clure avec un prestataire de services d’investissement, agissant de manière indépendante, conforme à la pratique de marché admise par l’AMF ; Honorer des obligations liées à des plans d’options d’achat d’actions, d’attributions gra- tuites d’actions, d’épargne salariale ou autres allocations d’actions aux salariés et diri- geants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ainsi que de réaliser toutes opéra- tions de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ; Remettre des actions à l’occasion de l’exercice de droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ; Acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l’échange ou en paiement dans le cadre d’opérations éventuelles de croissance externe, de fusion, de scission ou d’apport ; Annuler tout ou partie des actions ainsi rachetées dans les termes qui sont indiqués dans la 11e résolution approuvée par l’Assemblée Générale du 4 juin 2024 ; ou Plus, généralement, d’opérer dans tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de commu- niqué ; • Décidé de fixer le prix unitaire maximum d’achat par action (hors frais et commissions) à 300% du prix par action retenu dans le cadre de l’introduction en bourse, avec un plafond global de 10.000.000 euros, étant précisé que ce prix d’achat fera l’objet des ajustements le cas échéant nécessaires afin de tenir compte des opérations sur le capital (notamment 358 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 en cas d’incorporation de réserves et attribution gratuite d’actions, de division ou de re- groupement d’actions) qui interviendraient pendant la durée de validité de la présente auto- risation ; • Décidé que le nombre maximum d’actions pouvant être achetées en vertu de la présente résolution ne pourra, à aucun moment, excéder 10 % du montant du capital social à quelque moment que ce soit, ce pourcentage s’appliquant à un capital ajusté en fonction des opérations l’affectant postérieurement aux présentes, étant précisé que lorsque les actions seront acquises dans le but de favoriser la liquidité des actions de la Société, le nombre d’actions pris en compte pour le calcul de cette limite correspondra au nombre d’actions achetées déduction faite du nombre d’actions revendues pendant la durée de l’autorisation, et • Donné tous pouvoirs au Conseil d’Administration avec faculté de subdélégation dans les conditions prévues par la loi, à l’effet de mettre en œuvre la présente autorisation, en par- ticulier de juger de l’opportunité de lancer un programme de rachat et en déterminer les modalités, passer tous ordres de bourse, signer tous actes de cession ou transfert, con- clure tous accords, tous contrats de liquidité, tous contrats d’options, effectuer toutes dé- clarations auprès de l’Autorité des marchés financiers et de tout autre organisme, et toutes formalités nécessaires, notamment affecter ou réaffecter les actions acquises aux diffé- rentes formalités, et, d’une manière générale, faire tout ce qui est nécessaire (l’« Autorisa- tion »). Faisant usage de cette Autorisation, le Conseil d’Administration en date du 24 juin 2024 a décidé la poursuite du programme de rachat d’actions en vue de : • Assurer la liquidité des actions de la Société dans le cadre d’un contrat de liquidité à con- clure avec un prestataire de services d’investissement, agissant de manière indépendante, conforme à la pratique de marché admise par l’AMF ; • Honorer des obligations liées à des plans d’options d’achat d’actions, d’attributions gra- tuites d’actions, d’épargne salariale ou autres allocations d’actions aux salariés et diri- geants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ainsi que de réaliser toutes opéra- tions de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ; • • Remettre des actions à l’occasion de l’exercice de droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ; Acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l’échange ou en paiement dans le cadre d’opérations éventuelles de croissance externe, de fusion, de scission ou d’apport ; • • Annuler tout ou partie des actions ainsi rachetées dans les termes qui sont indiqués dans la 11e résolution de l’Assemblée générale du 4 juin 2024 ; ou Plus, généralement, d’opérer dans tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de commu- niqué. Dans ce cadre, la mise en œuvre du contrat de liquidité et de surveillance de marché a été confiée à Invest Securities. 359 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Le Contrat de Liquidité a été conclu pour une durée de 12 mois et est renouvelable par tacite reconduction pour des durées d’un (1) an, sauf dans les cas de résiliation prévus au contrat. Le Contrat de Liquidité a pour objet l’intervention de Invest Securities sur Euronext Paris, pour le compte de la Société, en vue de favoriser la liquidité des transactions et la régularité des cotations des actions de la Société et ainsi d’éviter des décalages de cours non justifiés par la tendance du marché. Pour la mise en œuvre du Contrat, la Société avait affecté un montant initial de 500.000 euros au compte de liquidité. Depuis, il a été procédé au cours de l’exercice 2023 à quatre apports complé- mentaires pour un montant total de 500.000 euros. Au titre de l’exercice 2024, il a été procédé à sept apports complémentaires pour un montant total de 375.000 euros. L’exécution du Contrat de Liquidité sera suspendue dans les cas prévus par l’AMF et/ou Euronext, en cas de suspension du cours des actions par Euronext, dans l’hypothèse où la Société ne dis- poserait plus d’autorisation de rachat de ses propres actions ou, conformément aux dispositions de l’article 5 de la décision AMF n° 2021-01 du 22 juin 2021, pendant la réalisation de mesures de stabilisation au sens du Règlement MAR ainsi que pendant une offre publique ou en période de pré-offre et jusqu’à la clôture de l’offre, lorsque l’émetteur est l’initiateur de l’offre ou lorsque ses titres sont visés par l’offre. Au 31 décembre 2024, le nombre total d’actions détenues par la Société est de 113.785 représen- tant 0,83 % du capital social de la Société, pour une valeur nominale de 1.137,85 euros et une valeur comptable nette de 267 K€. 19.1.8.8.2.Descriptif du programme de rachat d’actions en application des articles 241-1 et suivants du règlement général de l’Autorité des marchés financiers (AMF) En application de l’article 241-2 du règlement général de l’AMF, le présent paragraphe constitue le descriptif de programme de rachat qui sera soumis à l’autorisation de l’Assemblée Générale du 27 mai 2025. Au 31 mars 2025, le nombre total d’actions détenues par la Société est de 116.712, représentant 0,85 % du capital social de la Société. La totalité des actions détenues par la Société sont affectées uniquement à l’objectif de liquidité des titres par l’intermédiaire du Contrat de Liquidité précité. Les objectifs du programme de rachat d’actions seront les suivants : • • Assurer la liquidité des titres de la Société par l’intermédiaire d’un prestataire de services d’investissement intervenant en toute indépendance dans le cadre d’un contrat de liquidité conforme à la pratique admise par la règlementation ; et/ou Honorer des obligations liées à des plans d’options d’achat d’actions, d’attributions gra- tuites d’actions, d’épargne salariale ou autres allocations d’actions aux salariés et diri- geants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ainsi que de réaliser toutes opéra- tions de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ; et/ou • Remettre des actions à l’occasion de l’exercice de droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ; et/ou 360 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 • • Acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l’échange ou en paiement dans le cadre d’opérations éventuelles de croissance externe, de fusion, de scission ou d’apport ; et/ou Annuler tout ou partie des titres ainsi rachetées, sous réserve de l’adoption de la 17e réso- lution décidée par l’Assemblée Générale 2025 et, alors, dans les termes qui y sont indiqués ; et/ou • • Réaliser toute opération conforme à la réglementation en vigueur ; et/ou Plus, généralement, d’opérer tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de communiqué. La part maximale du capital dont le rachat est autorisé est de 10 % du capital social à la date du rachat des actions (soit, à titre indicatif, 1 370 658 actions au 28 avril 2025). Lorsque les actions sont acquises dans le but de favoriser la liquidité des titres de la Société, le nombre d’actions pris en compte pour le calcul de la limite de 10 % prévue ci-dessus correspond au nombre d’actions achetées, déduction faite du nombre d’actions revendues pendant la durée de l’autorisation. Le nombre d'actions acquises par la Société en vue de leur conservation et de leur remise ulté- rieure en paiement ou en échange dans le cadre d'une opération de fusion, de scission ou d'apport ne peut excéder 5 % du nombre total d’actions. Le prix maximum d’achat est de 42,06 euros par action, hors frais et commissions. Ce prix d’achat fera l’objet des ajustements nécessaires afin de tenir compte des opérations sur le capital (notam- ment en cas d’incorporation de réserves et attribution gratuite d’actions, de division ou de regrou- pement d’actions). Les modalités de rachat sont les suivantes : l’acquisition, la cession ou le transfert des actions pourra être effectué par tous moyens, en une ou plusieurs fois, notamment sur le marché ou de gré à gré, y compris par acquisition ou cession de blocs, offres publiques, en ayant recours à des mécanismes optionnels ou dérivés, dans les conditions prévues par les autorités de marché et dans le respect de la réglementation applicable. La durée du programme de rachat d’actions est de 18 mois à compter de l’Assemblée Générale 2025, soit jusqu’au 27 novembre 2026. Compte tenu : • • • des 116.712 actions (soit 0,85% du capital) déjà détenues directement par la Société au 31 mars 2025 ; du nombre d’actions composant le capital social au 31 mars 2025, s’élevant à 13.706.586 actions ; le rachat ne pourrait porter à ce jour que sur 1.253.946 actions (9,15 % du capital). 19.1.8.9.Accords conclus par la Société qui sont modifiés ou prennent fin en cas de changement de contrôle de la Société A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas d’accord important con- clu par la Société modifié ou prenant fin en cas de changement de contrôle de la Société à l’ex- ception de certains contrats de financements publics attribués à la Société. 361 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Certains termes et conditions des valeurs mobilières donnant accès au capital comportent égale- ment des stipulations tenant à une accélération de la période d’indisponibilité en cas de change- ment de contrôle de la Société (se référer à la Section 19.1.5 du présent Document d’Enregistre- ment Universel). 19.1.8.10. Accords prévoyant des indemnités pour les membres du conseil d'administration ou les salariés, s'ils démissionnent ou sont licenciés sans cause réelle et sérieuse ou si leur emploi prend fin en raison d'une offre publique d'achat ou d'échange Une indemnité égale à six mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la part fixe, la part variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) serait versée à Monsieur Pier Vincenzo Piazza en cas de cessation de ses fonctions de Directeur Général ré- sultant d’une décision du Conseil d’Administration du 11 janvier 2022. 19.2. Acte constitutif et statuts Le descriptif ci-dessous résume les principales stipulations des statuts, tels qu’ils sont applicables depuis l’admission aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext Paris de la Société. 19.2.1. Objet social La Société a pour objet, en France et à l'étranger : • La recherche, le développement, l'enregistrement, l'exploitation et la commercialisation pour son compte ou le compte de tiers de tout médicament, dispositif médical, réactif, pro- duit d'hygiène et de diététique dans les domaines de la santé ainsi que la fourniture de toutes prestations et services, toutes activités de conseil ayant trait à ces domaines ; • Le tout, directement ou indirectement, pour son compte ou pour le compte de tiers, soit seule, soit avec des tiers, par voie de création de sociétés nouvelles, d'apport, de comman- dite, de souscription, d'achat de titres et de droits sociaux, de fusion, d'alliance, de société en participation ou groupement d'intérêt économique ou de dation en location ou en gé- rance de tous biens ou droits ; Et d'une manière plus générale, toutes opérations financières mobilières, ou immobilières pouvant se rattacher directement ou indirectement à l'objet de la Société ou à des objets connexes et sus- ceptibles d'en faciliter le développement ou la réalisation. Toutes opérations industrielles et commerciales se rapportant à : • La création, l'acquisition, la location, la prise en location-gérance de tous fonds de com- merce, la prise à bail, l'installation, l'exploitation de tous établissements, fonds de com- merce, usines, ateliers, se rapportant à l'une ou l'autre des activités spécifiées ci-dessus, • • La prise, l'acquisition, l'exploitation ou la cession de tous procédés, brevets et droits de propriété intellectuelle concernant ces activités, La participation, directe ou indirecte, de la Société dans toutes opérations financières, mo- bilières ou immobilières ou entreprises commerciales ou industrielles pouvant se rattacher à l'objet social ou à tout objet similaire ou connexe, • Toutes opérations quelconques contribuant à la réalisation de cet objet. L’objet social figure à l’article 4 des statuts de la Société. 362 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 19.2.2. Stipulations statutaires ou autres relatives aux organes d’administration et de direction Composition du Conseil d’Administration La Société est administrée par un conseil d’administration composé de trois à dix-huit administra- teurs. Les administrateurs sont nommés par l’Assemblée Générale des actionnaires, statuant aux condi- tions de quorum et de majorité des assemblés générales ordinaires. Les administrateurs peuvent être des personnes physiques ou des personnes morales. Les admi- nistrateurs personnes morales doivent, lors de leur nomination, désigner un représentant perma- nent qui est soumis aux mêmes conditions et obligations et qui encourt les mêmes responsabilités que s'il était administrateur en son nom propre, le tout sans préjudice de la responsabilité solidaire de la personne morale qu'il représente. La durée des fonctions des administrateurs nommés au cours de la vie sociale est de trois (3) années. Elle expire à l’issue de l’assemblée qui statue sur les comptes de l’exercice écoulé et tenue dans l’année au cours de laquelle expire leur mandat. Les administrateurs peuvent être révoqués, à tout moment et sans juste motif, par l’Assemblée Générale des actionnaires, statuant aux conditions de quorum et de majorité des assemblées gé- nérales ordinaires. Le nombre d'administrateurs ayant dépassé l’âge de quatre-vingts (80) ans ne saurait excéder le tiers des membres du Conseil. En cas de vacance par décès ou démission d'un ou plusieurs sièges d'administrateurs, le Conseil d’Administration peut, entre deux assemblées générales, procéder à des nominations à titre provi- soire en vue de compléter l'effectif du Conseil. Les nominations provisoires ainsi effectuées par le Conseil sont soumises à ratification de la plus prochaine Assemblée Générale ordinaire. A défaut de ratification, les délibérations prises et les actes accomplis restent cependant valables. Lorsque le nombre d'administrateurs devient inférieur au minimum légal, les administrateurs res- tant en fonctions doivent convoquer immédiatement l'assemblée ordinaire en vue de compléter l'effectif du Conseil. L'administrateur nommé en remplacement d'un autre ne demeure en fonction que pour la durée restant à courir du mandat de son prédécesseur. Les administrateurs personnes physiques ne peuvent exercer simultanément dans plus de cinq conseils d'administration ou de surveillance de sociétés anonymes ayant leur siège en France métropolitaine, sauf les exceptions prévues par la loi. Un salarié de la Société ne peut être nommé administrateur que si son contrat correspond à un emploi effectif. Il ne perd pas le bénéfice de ce contrat de travail. Le nombre des administrateurs liés à la Société par un contrat de travail ne peut dépasser le tiers des administrateurs en fonction. Présidence du Conseil d’Administration Le Conseil d’Administration élit, parmi ses membres, un Président, personne physique, dont il dé- termine la rémunération, dans les conditions prévues par la loi. Le Président est nommé pour une durée qui ne peut excéder celle de son mandat d'administrateur. II est rééligible. Le Conseil d’Ad- ministration peut le révoquer à tout moment. Toute disposition contraire est réputée non écrite. 363 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Nul ne peut être nommé Président s’il a atteint l’âge de quatre-vingt-cinq (85) ans. Si le Président en exercice atteint cet âge au cours d’un exercice social, ses fonctions prennent fin de plein droit à l’issue de l’Assemblée Générale Ordinaire annuelle statuant sur les comptes de cet exercice. Le Président du Conseil d’Administration organise et dirige les travaux de celui-ci, dont il rend compte à l’Assemblée Générale. II veille au bon fonctionnement des organes de la Société et s'assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure d'accomplir leur mission. Réunion du Conseil d’Administration Le Conseil d’Administration se réunit aussi souvent que l’intérêt de la Société l’exige, sur convo- cation par le Président des administrateurs au siège social ou lieu indiqué dans la convocation. La convocation est faite par tous moyens, six jours à l’avance : elle peut aussi intervenir verbalement et sans délai si tous les administrateurs et les censeurs en sont d’accord. Le Conseil d’Administration pourra également prendre certaines décisions relevant de ses attribu- tions propres par consultation écrite des administrateurs, conformément aux dispositions législa- tives et réglementaires en vigueur. En cas de consultation écrite, le Président du Conseil devra adresser, par tous moyens en ce compris par transmission électronique, à chacun des administrateurs ainsi que, le cas échéant, au(x) Commissaire(s) aux comptes et aux éventuels représentants du Comité Social et Econo- mique, tous les documents nécessaires à la prise des décisions figurant à l’ordre du jour de la consultation. Les administrateurs disposeront d’un délai précisé dans les documents (s’il n’est pas précisé dans les documents, ce délai sera de cinq (5) jours à compter de la date d’envoi des documents), pour émettre leur vote et communiquer leurs observations au Président, par tous moyens écrits, en ce compris par transmission électronique. Tout administrateur n’ayant pas répondu dans le délai accordé pour répondre sera considéré comme s’étant abstenu. La consultation écrite fera l’objet d’un procès-verbal établi et signé par le Président auquel sera annexée chaque réponse des administrateurs et qui sera communiqué à la Société pour être con- servé dans les mêmes conditions que les procès-verbaux des délibérations du Conseil. Lorsqu'il ne s'est pas réuni depuis plus de deux mois, le quart au moins des membres du Conseil d’Administration peut demander au Président de convoquer celui-ci sur un ordre du jour déterminé. Le Directeur Général peut également demander au Président de convoquer le Conseil d’Adminis- tration sur un ordre du jour déterminé. Le Président est lié par les demandes qui lui sont ainsi adressées en vertu des deux paragraphes qui précèdent. Le Directeur Général peut également convoquer le Conseil d’Administration sur un ordre du jour déterminé. II est tenu un registre de présence ; un procès-verbal est établi après chaque réunion. Le Conseil ne délibère valablement que si la moitié au moins de ses membres sont présents. Sauf pour ce qui est du choix d'exercice de la Direction Générale, les décisions sont prises à la majorité des administrateurs présents ou représentés. Les administrateurs peuvent participer et voter au Conseil d’Administration par visioconférence et par moyens de télécommunication 364 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 permettant leur identification et garantissant leur participation effective dans les conditions prévues par la loi. La voix du Président n’est pas prépondérante en cas de partage des voix. Les administrateurs ainsi que toute personne appelée à assister aux réunions du Conseil d’Admi- nistration sont tenus à la discrétion à l’égard des informations présentant un caractère confidentiel et données comme telles par le Président du Conseil d’Administration. Pouvoirs du Conseil d’Administration Le Conseil d’Administration détermine les orientations de l’activité de la Société et veille à leur mise en œuvre, conformément à son intérêt social, en prenant en considération les enjeux sociaux et environnementaux de son activité. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assem- blées d'actionnaires et dans la limite de l’objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent. Le Conseil d’Administration procède aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns. Chaque administrateur reçoit toutes les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et peut se faire communiquer tous les documents qu'il estime utiles. Censeur L'Assemblée Générale peut désigner auprès du Conseil d’Administration un censeur, personne physique ou morale, actionnaire ou non. Le Conseil d’Administration peut également en nommer un directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assemblée. Le censeur est nommé pour une durée de trois (3) ans. Sa mission prend fin à l'issue de l'assem- blée générale des actionnaires ayant statué sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire son mandat. Le censeur peut être révoqué et remplacé à tout moment par l’assemblée générale ordinaire, sans qu’aucune indemnité ne lui soit due. La fonction de censeur prend également fin par décès ou incapacité pour le censeur personne physique, dissolution ou mise en procédure collective pour le censeur personne morale ou démission. Le censeur peut être une personne physique ou une personne morale. Dans ce dernier cas, lors de sa nomination, la personne morale est tenue de désigner un représentant permanent qui est soumis aux mêmes conditions et obligations et qui encourt les mêmes responsabilités civile et pénale que s’il était censeur en son nom propre, sans préjudice de la responsabilité solidaire de la personne morale qu’il représente. Le censeur devra être convoqué à chaque réunion du Conseil d’Administration au même titre que les administrateurs. Le censeur étudie les questions que le Conseil d’Administration, par son Président, soumet, pour avis, à son examen. Le censeur ne disposera à titre individuel ou collectif que de pouvoirs consultatifs et ne disposera pas du droit de vote au Conseil d’Administration. Le défaut de convocation du censeur ou de transmission des documents préalablement à la réu- nion du Conseil d’Administration au censeur ne peuvent toutefois en aucun cas constituer une cause de nullité des délibérations prises par le Conseil d’Administration. Le Conseil d’Administration a la faculté, à la majorité simple, d’exclure le censeur de tout ou partie d’une réunion du Conseil d’Administration, si une telle exclusion est justifiée par un conflit d’intérêts 365 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 ou l’intérêt de la Société. Le Président du Conseil d’Administration notifiera par écrit au censeur concerné la raison de son exclusion au moment de, ou, immédiatement après la réunion du Conseil d’Administration ayant voté cette exclusion. Un censeur ne recevra aucune copie des documents relatifs aux questions au sujet desquelles il aura été exclu des délibérations du Conseil d’Adminis- tration. Le Conseil d’Administration peut rémunérer le censeur par prélèvement sur le montant de la rému- nération de l’activité alloué par l’assemblée générale ordinaire aux membres du Conseil d’Admi- nistration. Le censeur sera remboursé par la Société des frais raisonnables occasionnés dans le cadre de l’exercice de son mandat sur présentation de justificatifs, en ce compris les frais de transport et d’hébergement déboursés pour assister aux réunions du Conseil d’Administration. Conformément au règlement intérieur de la Société approuvé par le Conseil d’Administration de la Société, le censeur est soumis au règlement (UE) n°596/2014 du Parlement européen et du Con- seil du 16 avril 2014 sur les abus de marché (règlement relatif aux abus de marché). Direction Générale La Direction Générale de la Société est assumée, sous sa responsabilité, par une personne phy- sique, nommée par le Conseil d’Administration et portant le titre de Directeur Général. Sur propo- sition du Directeur Général, le Conseil d’Administration peut nommer une ou plusieurs personnes physiques chargées d'assister le Directeur Général, avec le titre de Directeur Général délégué. Le nombre de directeurs généraux délégués ne peut excéder cinq. Nul ne peut être nommé Directeur Général s’il a atteint l’âge de quatre-vingt-cinq (85) ans. Si le Directeur Général en exercice atteint cette limite d’âge, il est réputé démissionnaire d’office ; ce- pendant, son mandat se prolonge jusqu’à la réunion la plus prochaine du Conseil d’Administration au cours de laquelle le nouveau directeur général est nommé. Le Directeur Général est révocable à tout moment par le Conseil d’Administration. II en est de même, sur proposition du Directeur Général, des directeurs généraux délégués. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut donner lieu à dommages et intérêts. Lorsque le Directeur Général cesse ou est empêché d'exercer ses fonctions, les directeurs géné- raux délégués conservent, sauf décision contraire du Conseil, leurs fonctions et leurs attributions jusqu'à nomination du nouveau Directeur Général. Le Conseil d’Administration détermine la rémunération du Directeur Général et des directeurs gé- néraux délégués, dans les conditions prévues par la loi. 19.2.3. Droits, privilèges, restrictions et obligations attachés aux actions (article 32 des statuts) Chaque action donne droit, dans les bénéfices, l'actif social et le boni de liquidation (en cas de liquidation le cas échéant), à une part proportionnelle à la quotité du capital qu'elle représente, dans les conditions légales. En outre, elle donne droit au vote et à la représentation dans les Assemblées Générales dans les conditions légales et statutaires. Les dispositions de l’article L. 225-123 alinéa 3 du Code de commerce ne sont pas applicables aux actions émises par la Société. 366 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Les conditions de rachat des actions de la Société suivent les prescriptions légales, ainsi que toute augmentation, réduction ou amortissement du capital de la Société. Les actionnaires ne sont responsables que jusqu'à concurrence du montant nominal des actions qu'ils possèdent, au-delà, tout appel de fonds est interdit. La propriété d'une action comporte de plein droit adhésion aux Statuts de la Société et aux déci- sions de l'Assemblée Générale. Les héritiers, créanciers, ayants droit, ou autres représentants d'un actionnaire, ne peuvent requé- rir l'apposition des scellés sur les biens et valeurs de la Société, ni en demander le partage ou la licitation, ni s'immiscer dans les actes de son administration, ils doivent, pour l'exercice de leurs droits, s'en reporter aux inventaires sociaux et aux décisions de l'Assemblée Générale. Chaque fois qu'il sera nécessaire de posséder plusieurs actions pour exercer un droit quelconque, en cas d'échange, de regroupement ou d'attribution de titres, ou en conséquence d'augmentation ou de réduction de capital, de fusion ou autre opération sociale, les propriétaires de titres isolés ou en nombre inférieur à celui requis ne peuvent exercer ces droits qu'à la condition de faire leur affaire personnelle du groupement et, éventuellement, de l'achat ou de la vente de titres néces- saires. Toutefois, la Société pourra, en cas d'échanges de titres consécutifs à une opération de fusion ou de scission, de réduction de capital, de regroupement ou de division et de conversion obligatoire de titres au porteur en titres nominatifs, soit des distributions de titres imputées sur les réserves ou liées à une réduction de capital, soit des distributions ou attributions d'actions gratuites, sur simple décision du Conseil d’Administration, vendre les titres dont les ayants droit n'ont pas demandé la délivrance, à la condition d'avoir procédé, deux ans au moins à l'avance, aux formalités de publicité prévues par la réglementation. A dater de cette vente, les titres anciens ou les anciens droits aux distributions ou attributions sont, en tant que de besoin, annulés et leurs titulaires ne peuvent plus prétendre qu'à la répartition en numéraire du produit net de la vente des titres non réclamés. 19.2.4. Dispositifs de l’acte constitutif, des statuts, d’une charte ou d’un règlement de l’émetteur qui pourrait avoir pour effet de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle Les statuts de la Société ne contiennent pas de dispositifs permettant de retarder, différer ou em- pêcher un changement de contrôle. 19.2.5. Franchissements de seuils statutaires Les statuts de la Société n’instaurent pas de seuils statutaires, au surplus des seuils légaux ins- taurés par l’article L. 233-7 du Code de commerce. Ainsi, toute personne physique ou morale, agissant seule ou de concert, qui viendrait à détenir ou cesser de détenir un nombre d’actions représentant une fraction égale à 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 33,33 %, 50 %, 66,66 %, 90 % ou 95 % du capital social ou des droits de vote, sera tenue d’en informer la Société au plus tard avant la clôture des négociations du quatrième jour de bourse suivant le jour du franchisse- ment du seuil de participation susvisé, en précisant le nombre d’actions et de droits de vote déte- nus. 367 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 20 - Contrats importants 20.1. Contrats de licence conclus avec Inserm Transfert, par la Société en qualité de licencié La Société a conclu une série de trois contrats de licence avec Inserm Transfert SA (« Inserm Transfert ») ainsi que d’autres cocontractants : • Un contrat de licence, entré en vigueur le 16 décembre 2013, avec Inserm Transfert, l’Uni- versité Bordeaux, et Aliénor Farma (remplacée en 2015 par la société SC Belenos), tel que modifié par trois avenants dont le dernier a mis fin au contrat principal au 22 janvier 2020 afin d’être remplacé par les deux contrats de licence listés ci-dessous ; • • Un contrat de licence, entré en vigueur le 15 janvier 2020, avec Inserm Transfert et l’Uni- versité Bordeaux (se référer à la Section 20.1.1 ci-dessous) ; Un contrat de licence entré en vigueur le 21 janvier 2020 avec Inserm Transfert, l’Université Bordeaux, et SC Belenos (se référer à la Section 20.1.2 ci-dessous). 20.1.1. Contrats de licence conclus avec Inserm Transfert et l’Université de Bordeaux La Société a conclu un contrat de licence avec Inserm Transfert et l’Université Bordeaux en date du 15 janvier 2020 aux termes duquel la Société a obtenu une licence d’exploitation mondiale et exclusive, sur les familles de brevets EP11305625.3 et EP18306716, et non exclusive sur le savoir- faire associé, pour toute activité de traitement, diagnostic ou soin à l’égard des maladies humaines. En contrepartie de cette licence, le contrat prévoit un paiement forfaitaire, des paiements condi- tionnels de développement et d’enregistrement, des redevances de quelques pourcents sur les ventes nettes de la Société, et un pourcentage (selon un barème dégressif en fonction de la date d’octroi de la sous-licence par rapport à l’état de développement du produit) sur des revenus de sous-licence. Le contrat prévoit également le paiement d’une redevance de quelques pourcents en cas de cession du contrat ainsi qu’une redevance pour certaines transformations de la Société. Ce contrat prendra fin, pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) l’expiration ou l’invalidation du dernier brevet couvrant la fabrication, l’utilisation ou la vente du produit de la So- ciété dans ce pays, ou l’expiration de la dernière extension du droit exclusif de commercialisation dudit produit à titre de médicament orphelin par une agence règlementaire ou (ii) dix ans après la première vente commerciale du produit couvert par les brevets et/ou le savoir-faire associé dans un pays où ce produit est commercialisé. A compter de l’expiration des délais susvisés, la licence deviendra non-exclusive, gratuite et se poursuivra jusqu’à ce que l’ensemble des éléments com- posant le savoir-faire associé aux brevets tombe dans le domaine public. 20.1.2. Contrat de licence conclu avec Inserm Transfert, l’Université de Bordeaux et SC Belenos La Société a conclu un contrat de licence avec Inserm Transfert, l’Université Bordeaux et la société SC Belenos, en date du 21 janvier 2020 aux termes duquel la Société a obtenu une licence d’ex- ploitation mondiale et exclusive, sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0, et 368 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 non exclusive sur le savoir-faire associé, pour toute activité de traitement, diagnostic ou soin à l’égard des maladies humaines. En contrepartie de cette licence, le contrat prévoit un paiement forfaitaire, des paiements condi- tionnels de développement et d’enregistrement, des redevances de quelques pourcents sur les ventes nettes de la Société, et un pourcentage (selon un barème dégressif en fonction de la date d’octroi de la sous-licence par rapport à l’état de développement du produit) sur des revenus de sous-licence. Le contrat prévoit également le paiement d’une redevance de quelques pourcents en cas de cession du contrat ainsi qu’une redevance pour certaines transformations de la Société. Ce contrat prendra fin, pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) l’expiration ou l’invalidation du dernier brevet couvrant la fabrication, l’utilisation ou la vente du produit de la So- ciété dans ce pays, ou l’expiration de la dernière extension du droit exclusif de commercialisation dudit produit à titre de médicament orphelin par une agence règlementaire ou (ii) dix ans après la première vente commerciale du produit couvert par les brevets et/ou le savoir-faire associé dans un pays où ce produit est commercialisé. A compter de l’expiration des délais susvisés, la licence deviendra non-exclusive, gratuite et se poursuivra jusqu’à ce que l’ensemble des éléments com- posant le savoir-faire associé aux brevets tombe dans le domaine public. Ce contrat de licence a fait l’objet d’un avenant en date du 2 juin 2021 conclu entre la Société, Inserm Transfert et Indivior PLC à l’occasion de la signature du contrat d’option de licence conclu entre la Société et Indivior PLC tel que décrit ci-dessous (voir Section 20.2.1 ci-dessous). Un second avenant concernant les conditions financières a été conclu en date du 20 septembre 2022 entre la Société, Inserm Transfert, l’Université de Bordeaux et la société SC Belenos. 20.2. Contrats de licence conclus par la Société en qualité de concédant 20.2.1. Contrat d’option de licence conclu avec Indivior PLC La Société a conclu un contrat d’option de licence avec Indivior PLC le 3 juin 2021, au titre duquel la Société a consenti à Indivior PLC une option pour une sous-licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé (à l’exception d’une partie du savoir-faire associé faisant l’objet d’une sous-licence non-exclusive) et relative à l’exploitation dans le monde entier du composé AEF0117 dans les addictions et d’autres comportements com- pulsifs dont les troubles liés à la consommation de cannabis, notamment la dépendance et la psy- chose induite par le cannabis. L’option peut être exercée jusqu’à l’issue d’un certain délai suivant la réunion de fin de Phase 2 entre la Société et la FDA portant sur l’étude de Phase 2b du composé AEF0117 dans le traitement des troubles liés à l’usage du cannabis. En contrepartie de l’option susvisée, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars. Suite à la publication des résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b en septembre 2024, Indi- vior PLC a indiqué qu'il n’avait pas l’intention d’exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence exclusive mondiale sur AEF0117. Sur la base des résultats finaux publiés en mars 2025, Aelis Farma espère pouvoir développer de nouvelles formes de partenariat pour avancer le développement de AEF0117. . 369 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 20.3. Contrats de collaboration conclus par la Société 20.3.1. Convention de subvention ICOD La Société est partie à une convention de subvention (Grant Agreement) relative au projet intitulé « Improving COgnition in Down syndrome » (« ICOD ») avec l’Union Européenne, le Consorcio Mar Parc de Salut de Barcelona (« IMIM »), l’Associazione Oasi Maria SS. Onlus, l’Institut Jerôme Lejeune, le Centre hospitalier universitaire Saint Etienne – CHU et le Servicio Madrileno de Salud, avec effet au 21 janvier 2021. Le projet ICOD, dont l’IMIM est le coordinateur, vise à démontrer l’efficacité de AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs chez les personnes avec le syndrome de Down. Il est prévu pour une durée de 60 mois et comprend des études précliniques (ADMET), du développement pharma- ceutique (CMC) et des essais cliniques de Phase 1 et de Phase 2 avec la molécule AEF0217 visant à confirmer son potentiel dans le traitement des déficits cognitifs du syndrome de Down (trisomie 21). Au terme de l’accord de consortium conclu le 13 janvier 2022 entre les partenaires de ce pro- gramme, les résultats issus du projet (et les droits de propriété intellectuelle afférents) seront pro- priété exclusive de la Société. Les partenaires s’engagent à assigner à la Société tous les droits sur les résultats à l’issue de ce programme. L’Union Européenne peut, sous certaines conditions, et avec l’accord de la partie concernée, ob- tenir la propriété des résultats pour les protéger, dans le cas où la partie en question entend divul- guer ses résultats sans les protéger ou cesser de les protéger. Le montant de la subvention octroyée est d’environ 6 millions d’euros. 20.3.2. Contrat de subvention NIH-NIDA La Société fait partie d’un consortium bénéficiant d’une subvention (Grant) relative à la réalisation d’études de développement préclinique et clinique complémentaires à l’étude de Phase 2b, et né- cessaire dans la perspective d’une entrée en Phase 3 de AEF0117. Cette subvention a été allouée à la Société et l’Université de Columbia par un institut (National Institute on Drug Abuse ou NIDA) appartenant aux instituts nationaux américains de la santé (NIH). Le montant de la subvention octroyée est de 4,5 millions de dollars dont les prestations sont répar- ties sur la période du 15 septembre 2021 au 31 juillet 2025. Il est convenu que tous les résultats issus du projet (et les droits de propriété intellectuelle afférents) seront la propriété exclusive de la Société. 20.3.3. Contrat de collaboration conclu avec Inserm Transfert La Société a conclu un contrat de collaboration avec Inserm Transfert, l’Université Bordeaux Se- galen et l’Université Bordeaux I (devenues Université Bordeaux), ayant pour objet la conduite d’un projet de recherche relatif aux CB1-SSi auxquels appartiennent les composés AEF0117 et AEF0217. Ce contrat est entré en vigueur le 19 décembre 2013 et a été modifié par neuf avenants respectivement datés des 2 septembre 2014, 15 septembre 2015, 22 décembre 2017, 25 avril 2020, 17 juin 2021, 29 juin 2022, 30 novembre 2023, 5 mars 2024 et 14 novembre 2024. Le contrat a été reconduit jusqu’au 31 décembre 2025. 370 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Aux termes de cet accord, tous les résultats générés conjointement par la Société et une ou plu- sieurs parties dans le cadre du projet de recherche appartiennent conjointement, à parts égales, à la Société, d’une part, et à cette ou ces autres parties (prises comme une seule partie), d’autre part. Les résultats générés par la Société seule appartiennent exclusivement à la Société. A l’issue de la réalisation du projet de recherche ou de l’expiration du contrat, la Société bénéficie d’une option exclusive et mondiale pour obtenir les droits d’exploitation sur tous les résultats propres des établissements et les résultats conjoints, brevetés ou non, dans le domaine des appli- cations thérapeutiques chez l’homme des dérivés non métabolisés de la prégnénolone (i.e. les inhibiteurs spécifiques de la signalisation (SSi)). En cas de levée d’option, les parties négocieront un accord d’exploitation séparé. En dehors du domaine des SSi, les établissements sont libres d’utiliser (y compris commercialement et/ou industriellement) leurs résultats propres et les résultats conjoints (sous réserve d’une contrepartie financière en cas d’exploitation des résultats conjoints par un tiers). 20.4. Principaux contrats de services relatifs au développement et à la fabrication des produits de la Société La Société externalise la gestion de ses essais cliniques relatifs aux composés AEF0117 et AEF0217 en cours de développement à des entreprises de recherche contractuelle (Contract Research Organizations ou « CRO »). La fabrication du principe actif et du produit pharmaceutique des deux candidats-médicaments est confiée à des prestataires de services (Contract Manufactu- ring Organizations ou « CMO »). 20.4.1. Principaux contrats en cours conclus avec des Contract Manufacturing Organizations 20.4.1.1.Contrats avec Symeres La Société et Symeres (auparavant dénommée MercachemSyncom et Alcami) ont signé divers contrats les années passées pour la production du principe actif de AEF0117 et de AEF0217. Ces contrats portent sur les études analytiques, la production de lots techniques et cliniques, ainsi que sur les études de stabilité de ces composés. En 2024, les activités de stabilité ont été clôturées chez ce partenaire. 20.4.1.2.Contrat avec ThermoFisher Patheon La Société et ThermoFisher (ThermoFisher Scientific Cork) ont signé un contrat de prestations de services en date du 23 Décembre 2021. Ce contrat a pour objet de perfectionner le procédé de fabrication dans le sens de l’amélioration de l’opérabilité et du rendement ainsi que la fabrication de plusieurs lots cliniques à l’échelle commerciale du principe actif de AEF0117. En date du 16 décembre 2024, les activités ont été clôturées et seules des activités de stabilité reste en cours. 371 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 20.4.1.3.Contrat avec Unither Développement Bordeaux La Société et Unither Développement Bordeaux (« UDB ») ont signé une proposition technique et budgétaire en date du 13 novembre 2020 concernant le développement d’une formulation buvable pour le composé AEF0217 afin de l’administrer lors des premières études cliniques de Phase 1. Cette proposition avait pour objet le développement par UDB d’une formulation en vue d’essais cliniques pour l’administration d’une solution reconstituée de AEF0217 dans l’hydroxypropyl-β-cy- clodextrine. En 2024, les activités de stabilité ont été clôturées chez ce partenaire. 20.4.1.4.Contrats avec Catalent La Société et les sociétés Catalent Germany Eberbach GmbH, Catalent Beinheim France SA, et Catalent Pharma Solutions (« Catalent ») ont signé plusieurs contrats en date du 30 juillet 2019 concernant la fourniture par Catalent de gélules de AEF0117 pour les études cliniques de Phase 2a et de Phase 2b. Ces contrats ont pour objet la fabrication par Catalent de lots cliniques de gélules de AEF0117 ainsi que la réalisation de divers tests par Catalent sur ces lots (notamment des études de stabilité). En 2022, la production et la libération des lots cliniques de gélules de AEF0117 pour l’étude de Phase 2b ont été terminées. Depuis, seules les activités de stabilité réglementaires sont encore en cours de réalisation chez ce partenaire. Un nouveau contrat a été conclu en date du 24 juin 2023 pour initier les étapes de développement complémentaires nécessaires à la production des lots cliniques de AEF0117 pour l’étude de Phase 3. En 2024, la production et la libération de lots techniques de gélules de AEF0117 ont été réalisées en vue de l’entrée en Phase 3 du composé. De plus, les études de stabilité de ces gélules en blister ont été initiées. 20.4.1.5.Contrat avec Synerlab Development La Société et Synerlab Development ont signé une proposition technique et budgétaire en date du 3 mars 2022 concernant l’optimisation de la formulation buvable pour le composé AEF0217 puis la production de lots techniques et cliniques afin de l’administrer lors des études cliniques de Phase 2. En 2024, la Société et Synerlab ont travaillé au développement de différentes options galéniques afin d’obtenir une formulation buvable permettant une solubilisation du produit et une stabilité compatible avec une Phase 2. La production et la libération des lots techniques et cliniques sont prévues pour 2025 afin de permettre le démarrage de l’étude clinique de Phase 2 avec AEF0217. 20.4.2. Principaux contrats conclus avec des Contract Research Organizations (CRO) pour la conduite d’études cliniques 20.4.2.1.Contrats avec Bioclever 2005, S.L.U La Société a eu recours à la société Bioclever 2005, S.L.U. (« Bioclever ») pour la supervision des études cliniques de Phase 1 avec AEF0217 chez les volontaires sains ainsi que l’étude de Phase 1/2 chez les personnes avec une trisomie 21. Ce contrat avait également pour objet la four- niture de services de gestion de données, de statistiques et de saisie de données électroniques. Le contrat prévoit que la Société sera propriétaire de toutes les données et résultats de l’étude clinique. 372 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Un nouveau contrat de prestations de services a été signé en date du 28 janvier 2025 visant à confier à la société Bioclever 2005, SLU les activités de service de gestion de données, de statis- tiques et de saisie de données électroniques dans le cadre de la conduite de l’essai clinique de Phase 2 avec AEF0217 chez des personnes avec une trisomie 21. Ce contrat prévoit également que la Société sera propriétaire de toutes les données et résultats de l’étude clinique. La Société a choisi d’internaliser les activités de management de sites cliniques ainsi que la supervision de la conduite de l’essai. En outre, la Société a signé avec Bioclever un contrat de prestations de services en date du 20 juillet 2022 afin de superviser une étude clinique avec AEF0117 visant à évaluer l’effet de la prise de nourriture sur les caractéristiques pharmacocinétiques de AEF0117 chez l’homme. Cette étude a été finalisée au cours de l’exercice 2024. Ce contrat a également pour objet la fourniture de services de gestion de données et de statistiques. Le contrat prévoit que la Société sera proprié- taire de toutes les données et résultats de l’étude clinique.Un nouveau contrat de prestations de services a été signé en date du 6 septembre 2023, afin de superviser une étude clinique avec AEF0117, qui devrait démarrer courant 2025, visant à évaluer l'influence potentielle de AEF0117 sur la pharmacocinétique du THC et de ses métabolites et vice versa, les résultats préliminaires obtenus dans l'étude de Phase 2a n'ayant pas fourni d'indication de l'existence de telles interac- tions. Ce contrat a également pour objet la fourniture de services de gestion de données, de sta- tistiques et de saisie de données électroniques. Le contrat prévoit que la Société sera propriétaire de toutes les données et résultats de l’étude clinique. Un avenant a été conclu le 25 février 2025 en vue de la prise en charge des activités de monitoring par la Société. 20.4.2.2.Contrat avec Worldwide Clinical Trials, Inc. La Société et Worldwide Clinical Trials, Inc. (« WCT ») ont signé un contrat cadre de services (« Master Service Agreement ») entré en vigueur le 7 octobre 2021, pour une durée de 3 ans (avec reconduction automatique d’une année), concernant la fourniture par WCT de services relatifs aux essais cliniques de Phase 2b de la Société avec AEF0117 dans les effets induits par la consom- mation de cannabis. Le contrat prévoit que la Société sera propriétaire de toutes inventions, dé- couvertes et améliorations conçues par WCT et directement issues de l’exécution des services au titre du contrat. La Société sera également propriétaire de tous rapports, données, informations techniques et œuvres soumises au droit d’auteur fournis par elle ou créés spécifiquement pour elle. 20.4.2.3.Contrat avec Labcorp devenu Fortrea La Société et Labcorp ont signé un contrat de prestations de service en date du 19 octobre 2022 visant à la réalisation d’une étude clinique de Phase 1 permettant d’évaluer l’absorption, le méta- bolisme et l’élimination de AEF0117 chez l’homme. Au cours de cette étude, les volontaires sains se sont vus administrés avec une dose unique du produit AEF0117 radiomarqué au carbone 14 produit dans le cadre d’un contrat avec la société Eurofins Selcia (contrat résilié en 2022). Le contrat prévoit que la Société est propriétaire de toutes inventions, découvertes et améliorations conçues par Labcorp et directement issues de l’exécution des services au titre du contrat. La So- ciété est également propriétaire de tous rapports, données, informations techniques et œuvres soumises au droit d’auteur fournis par elle ou créés spécifiquement pour elle. En 2024, toutes les activités ont été clôturées chez ce prestataire. 373 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 20.4.3. Principaux contrats conclus avec des Contract Research Organizations (CRO) pour la conduite d’études non cliniques 20.4.3.1.Contrats avec European Research Biology Center La Société et le European Research Biology Center (« ERBC ») ont signé plusieurs contrats au cours des récents exercices concernant des études de toxicité pour les deux candidats-médica- ments. Un contrat en date du 03 août 2021, concernant des études de toxicité en administration chronique, de reprotoxicité, et de phototoxicité concernant le composé AEF0117 s’est poursuivi en 2022 et s’est achevé en 2023. De même, la Société et ERBC ont signé des contrats en date du 5 novembre 2021 et du 25 no- vembre 2021 afin de caractériser le profil de phototoxicité et de toxicologie de AEF0217 après des administrations chroniques. Par ailleurs, la Société et ERBC ont signé un contrat le 30 novembre 2021 ayant permis d’initier les études de reprotoxicité. L’ensemble des activités a continué au cours de l’année 2022 et s’est achevé en 2023. 20.4.3.2.Contrats avec Labcorp Concernant AEF0117, la Société a signé un contrat avec Labcorp en date du 26 octobre 2021 afin (i) d’évaluer la toxicité du composé lorsqu’il est administré à des sujets juvéniles et (ii) de réaliser une étude visant à caractériser l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination du com- posé radiomarqué au C14. Ces deux activités se sont poursuivies en 2022 et se sont achevées en 2023. Le 29 novembre 2022, la Société et Labcorp ont signé un contrat pour la réalisation d’études por- tant sur AEF0117 afin d’évaluer d’une part sa carcinogénicité et d’autre part son effet sur le déve- loppement pré- et post-natal. Compte tenu des résultats de l’étude de Phase 2b obtenus en sep- tembre 2024, le programme de carcinogénicité partiellement initié en 2023 a été suspendu en 2024. L’étude sur le développement pré- et post-natal a démarré en 2023 et pris fin en 2024. Concernant AEF0217, le 29 juin 2022, la Société et Labcorp ont également signé un contrat afin d’évaluer l’effet toxique de AEF0217 sur l’animal juvénile. Cette étude a été finalisée au cours de l’exercice 2024. Enfin, le 17 juillet 2023, la Société et Labcorp ont signé un contrat pour la réalisation d’études portant sur AEF0217 afin d’évaluer son effet sur le développement pré- et post-natal. Cette étude a démarré en décembre 2023 et s’est achevée au 4e trimestre 2024. 374 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Section 21 - Documents disponibles L’ensemble des documents sociaux de la Société devant être mis à la disposition des actionnaires est consultable au siège social de la Société. Le Document d’Enregistrement Universel peut également être consulté sur le site internet de la Société (https://www.aelisfarma.com) et sur le site de l’AMF (www.amf-france.org). Peuvent no- tamment être consultés au siège social : • • L’acte constitutif et les statuts de la Société ; Tous rapports, courriers et autres documents, évaluations et déclarations établis par un expert à la demande de la Société, dont une partie est incluse ou visée dans le Document d’Enregistrement Universel, le cas échéant. La Société entend communiquer ses résultats financiers conformément aux exigences des lois et réglementations en vigueur. Toute information réglementée au sens des dispositions du Règlement général de l’AMF figurera également sur le site internet de la Société (https://www.aelisfarma.com). 375 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Table de concordance du Rapport Financier Annuel Afin de faciliter la lecture du présent document, la table de concordance ci-après permet d’identifier, dans le présent Document d’Enregistrement Universel, les informations qui constituent le Rapport Financier Annuel devant être publié par les sociétés cotées conformément aux articles L. 451-1-2 du code monétaire et financier et 222-3 du règlement général de l’AMF. TABLEAU 143 – TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL Rapport Financier Annuel Document d’Enregistrement Universel 2024 1 2 3 Comptes annuels Section 18.1.2 N/A Comptes consolidés Comptes établis en normes IFRS Section 18.1.1 Se référer à la table de concordance du rapport de gestion 4 Rapport de gestion 5 6 Déclaration des personnes responsables du Rapport Financier Annuel Section 1.2 Rapport des contrôleurs légaux des comptes sur les comptes annuels et les comptes établis en normes IFRS Section 18.3 376 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Table de concordance du Rapport de gestion Afin de faciliter la lecture du présent document, la table de concordance ci-après permet d’identifier les informations devant figurer au sein du rapport de gestion, selon les dispositions du code de commerce applicable aux sociétés anonymes à conseil d’administration. TABLEAU 144 - TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT DE GESTION N° et Éléments requis Textes de référence Document d’Enregistrement Universel 2024 1. Situation et activité de la Société 1.1 Situation de la société durant l’exercice écoulé et Articles L. 225-100-1, I., 1°, Section 5 ; analyse objective et exhaustive de l’évolution des af- L. 232-1, II, L. 233-6 et L. Section 7 ; faires, des résultats et de la situation financière de la 233-26 du code de com- Section 8 ; société et du groupe, notamment de sa situation d'en- merce dettement, au regard du volume et de la complexité des affaires Section 18. 1.2 Indicateurs clefs de performance de nature finan- Article L. 225-100-1, I., 2° Section 7 cière 1.3 Indicateurs clefs de performance de nature non fi- Article L. 225-100-1, I., 2° nancière ayant trait à l’activité spécifique de la société et du groupe, notamment les informations relatives aux questions d'environnement et de personnel Section 15 ; Section 5.6.2 ; Section 5.9. 1.4 Événements importants survenus entre la date de Articles L. 232-1, II. et L. Section 18.1.1.7 ; clôture de l’exercice et la date à laquelle le Rapport de 233-26 du code de com- Section 18.1.2.2. gestion est établi merce 1.5 Identité des principaux actionnaires et détenteurs Article L. 233-13 du code de Section 16.1 ; des droits de vote aux assemblées générales, et mo- commerce Section 16.2. difications intervenues au cours de l’exercice 1.6 Succursales existantes Article L. 232-1, II du code Section 6.1 de commerce 1.7 Prises de participation significatives dans des so- Article L. 233-6 al. 1 du Section 6.1 ciétés ayant leur siège social sur le territoire français code de commerce 1.8 Aliénations de participations croisées Articles L. 233-29, L. 233- Section 6.1 30 et R. 233-19 du code de commerce 1.9 Évolution prévisible de la situation de la société et Articles L. 232-1, II et L. Section 5 ; du groupe et perspectives d’avenir 233-26 du code de com- Section 10 ; merce Section 11. 1.10 Activités en matière de recherche et de dévelop- Articles L. 232-1, II et L. Section 5.1 ; pement 233-26 du code de com- Section 5.2. merce 1.11 Tableau faisant apparaître les résultats de la so- Article R. 225-102 du code Section 18.1.4 ciété au cours de chacun des cinq derniers exercices de commerce 1.12 Informations sur les délais de paiement des four- Article D. 441-4 du code de Section 18.1.5 nisseurs et des clients commerce 1.13 Montant des prêts interentreprises consentis et Articles L. 511-6 et R. 511- N/A déclaration du commissaire aux comptes 2-1-3 du code monétaire et financier 2. Contrôle interne et gestion des risques 377 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 2.1 Description des principaux risques et incertitudes Article L. 225-100-1, I., 3° Section 3 auxquels la société est confrontée du code de commerce 2.2 Indications sur les risques financiers liés aux effets Article L. 22-10-35, 1° du Section 5.9 du changement climatique et la présentation des me- code de commerce sures que prend l'entreprise pour les réduire en met- tant en œuvre une stratégie bas-carbone dans toutes les composantes de son activité 2.3 Principales caractéristiques des procédures de Article L. 22-10-35, 2° du Section 3.6.2.1 ; contrôle interne et de gestion des risques mises en code de commerce place, par la société et par le groupe, relatives à l’éla- boration et au traitement de l’information comptable et financière Section 3.6.2.6. 2.4 Indications sur les objectifs et la politique concer- Article L. 225-100-1., 4° du Section 3 ; nant la couverture de chaque catégorie principale de code de commerce transactions et sur l’exposition aux risques de prix, de crédit, de liquidité et de trésorerie, ce qui inclut l’utilisa- tion des instruments financiers Section 18.1.1.4.9.4 ; Section 18.1.2.9. 2.5 Dispositif anti-corruption Loi n°2016-1691 du 9 dé- Section 9.4.2.3 ; cembre 2016 dite « Sapin 2 Section 3.3.5. » 2.6 Plan de vigilance et compte-rendu de sa mise en Article L. 225-102-4 du Section 14.4 œuvre effective code de commerce 3. Rapport sur le gouvernement d’entreprise 3.1 Politique de rémunération des mandataires so- Article L. 22-10-8, I., alinéa Section 13.1 ciaux 2 du code de commerce Article R. 22-10-14 du code de commerce 3.2 Rémunérations et avantages de toute nature ver- Article L. 22-10-9, I., 1° du Section 13.1.1 ; sés durant l’exercice ou attribués au titre de l’exercice code de commerce Section 13.1.2 ; à chaque mandataire social Article R. 22-10-15 du code Section 13.1.3. de commerce 3.3 Proportion relative de la rémunération fixe et va- Article L. 22-10-9, I., 2° du Section 13.1.1. riable code de commerce 3.4 Utilisation de la possibilité de demander la restitu- Article L. 22-10-9, I., 3° du N/A tion d’une rémunération variable code de commerce 3.5 Engagements de toute nature pris par la société au Article L. 22-10-9, I., 4° du Section 13.1.1.2 bénéfice de ses mandataires sociaux, correspondant à code de commerce des éléments de rémunération, des indemnités ou des avantages dus ou susceptibles d’être dus à raison de la prise, de la cessation ou du changement de leurs fonctions ou postérieurement à l’exercice de celles-ci 3.6 Rémunération versée ou attribuée par une entre- prise comprise dans le périmètre de consolidation au sens de l’article L. 233-16 du code de commerce Article L. 22-10-9, I., 5° du code de commerce N/A 3.7 Ratios entre le niveau de rémunération de chaque Article L. 22-10-9, I., 6° du Section 13.1.4 Section 13.1.4 dirigeant mandataire social et les rémunérations moyenne et médiane des salariés de la société code de commerce 3.8 Évolution annuelle de la rémunération, des perfor- Article L. 22-10-9, I., 7° du mances de la société, de la rémunération moyenne des salariés de la société et des ratios susvisés au cours des cinq exercices les plus récents code de commerce 3.9 Explication de la manière dont la rémunération to- Article L. 22-10-9, I., 8° du Section 13.1.1. tale respecte la politique de rémunération adoptée, y compris dont elle contribue aux performances à long terme de la société et de la manière dont les critères de performance ont été appliqués code de commerce 378 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 3.10 Manière dont a été pris en compte le vote de la dernière assemblée générale ordinaire prévu au I de l’article L. 22-10-34 du code de commerce Article L. 22-10-9, I., 9° du code de commerce Section 13.1.1 3.11 Écart par rapport à la procédure de mise en œuvre de la politique de rémunération et toute déro- gation Article L. 22-10-9, I., 10° du N/A code de commerce 3.12 Application des dispositions du second alinéa de Article L. 22-10-9, I., 11° du N/A l’article L. 225-45 du code de commerce (suspension du versement de la rémunération des administrateurs en cas de non-respect de la mixité du conseil d’admi- nistration) code de commerce 3.13 Attribution et conservation des options par les mandataires sociaux Article L. 225-185 du code de commerce Section 13.1.3 Article L. 22-10-57 du code de commerce 3.14 Attribution et conservation d’actions gratuites aux dirigeants mandataires sociaux Articles L. 225-197-1 et L. 22-10-59 du code de com- merce Section 13.1.1.4 Section 12.1.1 3.15 Liste de l’ensemble des mandats et fonctions exercés dans toute société par chacun des manda- taires durant l’exercice Article L. 225-37-4 , 1° du code de commerce 3.16 Conventions conclues entre un dirigeant ou un actionnaire significatif et une filiale Article L. 225-37-4, 2° du code de commerce N/A 3.17 Tableau récapitulatif des délégations en cours de validité accordées par l’assemblée générale en matière d’augmentations de capital Article L. 225-37-4, 3° du code de commerce Section 19.1.2 3.18 Modalités d’exercice de la direction générale Article L. 225-37-4, 4° du code de commerce Section 12.1.2 ; Section 19.2.2. 3.19 Composition, conditions de préparation et d’or- ganisation des travaux du Conseil Article L. 22-10-10, 1° du code de commerce Section 19.2.2 Section 12.1.1.3 Section 12.1.2 Section 14.4 3.20 Application du principe de représentation équili- brée des femmes et des hommes au sein du conseil Article L. 22-10-10, 2° du code de commerce 3.21 Eventuelles limitations que le Conseil apporte aux pouvoirs du Directeur Général Article L. 22-10-10, 3° du code de commerce 3.22 Référence à un code de gouvernement d’entre- prise et application du principe « comply or explain » Article L. 22-10-10, 4° du code de commerce 3.23 Modalités particulières de participation des ac- tionnaires à l’assemblée générale Article L. 22-10-10, 5° du code de commerce Section 19.2.3 Section 12.4 3.24 Procédure d’évaluation des conventions cou- rantes - Mise en œuvre Article L. 22-10-10, 6° du code de commerce 3.25 Informations susceptibles d’avoir une incidence en cas d’offre publique d’achat ou d’échange : - structure du capital de la société ; Article L. 22-10-11 du code Section 19.1.8 de commerce - restrictions statutaires à l'exercice des droits de vote et aux transferts d'actions, ou clauses des conven- tions portées à la connaissance de la société en ap- plication de l'article L. 233-11 ; - participations directes ou indirectes dans le capital de la société dont elle a connaissance en vertu des articles L. 233-7 et L. 233-12 ; - liste des détenteurs de tout titre comportant des droits de contrôle spéciaux et la description de ceux- ci - mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel système d'actionnariat du personnel, quand les droits de contrôle ne sont pas exercés par ce dernier ; - accords entre actionnaires dont la société a connais- sance et qui peuvent entraîner des restrictions au transfert d'actions et à l'exercice des droits de vote ; 379 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 - règles applicables à la nomination et au remplace- ment des membres du conseil d'administration ainsi qu'à la modification des statuts de la société ; - pouvoirs du conseil d'administration, en particulier en ce qui concerne l'émission ou le rachat d'actions ; - accords conclus par la société qui sont modifiés ou prennent fin en cas de changement de contrôle de la société, sauf si cette divulgation, hors les cas d'obli- gation légale de divulgation, porterait gravement at- teinte à ses intérêts ; - accords prévoyant des indemnités pour les membres du conseil d'administration ou les salariés, s'ils démissionnent ou sont licenciés sans cause ré- elle et sérieuse ou si leur emploi prend fin en raison d'une offre publique d'achat ou d'échange. 3.26 Pour les sociétés anonymes à conseil de surveil- Article L. 225-68, dernier N/A lance : Observations du conseil de surveillance sur le rapport du directoire et sur les comptes de l’exercice. alinéa, du code de com- merce 4. Actionnariat et capital 4.1 Structure, évolution du capital de la Société et franchissement des seuils Article L. 233-13 du code de commerce Section 16.1 ; Section 19.1.1 ; Section 19.2.5. 4.2 Acquisition et cession par la Société de ses propres actions Articles L. 225-211 et R. 225-160 du code de com- merce Section 19.1.4 Section 15.3 N/A 4.3 État de la participation des salariés au capital so- cial au dernier jour de l’exercice (proportion du capital 1er du code de commerce représentée) Article L. 225-102, alinéa 4.4 Mention des ajustements éventuels pour les titres donnant accès au capital en cas de rachats d’actions ou d’opérations financières Articles R. 228-90 et R. 228-91 du code de com- merce 4.5 Informations sur les opérations des dirigeants et personnes liées sur les titres de la Société Article L. 621-18-2 du code Section 16.5 monétaire et financier 4.6 Montants des dividendes qui ont été mis en distri- bution au titre des trois exercices précédents Article 243 bis du code gé- néral des impôts Section 18.5 5. Déclaration de performance extra financière (DPEF) 5.1 Modèle d’affaires (ou modèle commercial) Articles L. 225-102-1 et R. 225-105, I du code de commerce N/A N/A 5.2 Description des principaux risques liés à l'activité de la société ou du groupe, y compris, lorsque cela s'avère pertinent et proportionné, les risques créés par les relations d'affaires, les produits ou les services Articles L. 225-102-1 et R. 225-105, I. 1° du code de commerce 5.3 Informations sur les effets de l’activité quant au respect des droits de l’homme et à la lutte contre la corruption et l’évasion fiscale, et la manière dont la société ou le groupe prend en compte les consé- quences sociales et environnementales de son acti- vité (description des politiques appliquées et procé- dures de diligence raisonnable mises en œuvre pour prévenir, identifier et atténuer les principaux risques liés à l'activité de la société ou du groupe) Articles L. 225-102-1, III, L. N/A 22-10-36 et R. 22-10-29, R. 225-104 et R. 225-105, I. 2° du code de commerce 5.4 Résultats des politiques appliquées par la société ou le groupe, incluant des indicateurs clés de perfor- mance Articles L. 225-102-1 et R. 225-105, I. 3° du code de commerce N/A N/A 5.5 Informations sociales (emploi, organisation du tra- Articles L. 225-102-1 et R. vail, santé et sécurité, relations sociales, formation, égalité de traitement) 225-105, II. A. 1° du code de commerce 380 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 5.6 Informations environnementales (politique géné- rale en matière environnementale, pollution, écono- mie circulaire, changement climatique) Articles L. 225-102-1 et R. 225-105, II. A. 2° du code de commerce N/A N/A N/A 5.7 Informations sociétales (engagements sociétaux en faveur du développement durable, sous-traitance et fournisseurs, loyauté des pratiques) Articles L. 225-102-1 et R. 225-105, II. A. 3° du code de commerce 5.8 Informations relatives à la lutte contre la corrup- tion et l’évasion fiscale Articles L. 225-102-1, L. 22-10-36 et R. 22-10-29 et R. 225-105, II. B. 1° du code de commerce 5.9 Informations relatives aux actions en faveur des droits de l’homme Articles L. 225-102-1, L. 22-10-36 et R. 22-10-29 et R. 225-105, II. B. 2° du code de commerce N/A N/A 5.10 Informations spécifiques : - politique de prévention du risque d'accident techno- logique menée par la société ; Article L. 225-102-2 du code de commerce - capacité de la société à couvrir sa responsabilité ci- vile vis-à-vis des biens et des personnes du fait de l'exploitation de telles installations ; - - moyens prévus par la société pour assurer la ges- tion de l'indemnisation des victimes en cas d'accident technologique engageant sa responsabilité. 5.11 Accords collectifs conclus dans l’entreprise et leurs impacts sur la performance économique de l’en- R. 225-105 du code de treprise ainsi que sur les conditions de travail des sa- lariés Articles L. 225-102-1, III et N/A N/A commerce 5.12 Attestation de l’organisme tiers indépendant sur les informations présentes dans la DPEF Articles L. 225-102-1, III et R. 225-105-2 du code de commerce 6. Autres informations 6.1 Informations fiscales complémentaires Articles 223 quater et 223 quinquies du code général des impôts Section 18.9 6.2 Injonctions ou sanctions pécuniaires pour des pra- Article L. 464-2 du code de N/A tiques anticoncurrentielles commerce 381 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Table de concordance de l’Annexe 1 du Règlement délégué (UE) 2019/980 Le tableau ci-dessous présente la table de concordance du présent Document d'Enregistrement Universel permettant d'identifier les informations prévues par les annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) 2019/980 du 14 mars 2019 ayant complété les dispositions du règle- ment (UE) 2017/1129 du 14 juin 2017. TABLEAU 145 - TABLE DE CONCORDANCE DE L'ANNEXE 1 DU REGLEMENT DELEGUE (UE) 2019/980 Rubriques des Annexes 1 et 2 du Règlement délégué (UE) 2019/980 du 14 Page(s) mars 2019 complétant le Règlement (UE) 2017/1129 du 14 juin 2017 1. Personnes responsables, informations provenant de tiers, rapports d’experts et approbation de l’auto- rité compétente 1.1. Personnes responsables des informations 11 11 11 11 12 1.2. Déclaration des personnes responsables 1.3. Nom, adresse, qualifications et intérêts potentiels des personnes intervenant en qualité d’ex- perts 1.4. Attestation relative aux informations provenant d’un tiers 1.5. Déclaration de l’autorité compétente 2. Contrôleurs légaux des comptes 2.1. Noms et adresses 13 13 2.2. Changement éventuel 3. Facteurs de risque 3.1. Risques liés au développement des produits de la Société 17 23 28 33 39 45 3.2. Risques liés à la commercialisation future des produits de la Société et aux autorisations réglementaires 3.3. Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle 3.4. Risques liés aux opérations de la Société 3.5. Risques financiers 3.6. Assurances, couvertures, et gestion des risques 4. Informations concernant l’émetteur 4.1. Raison sociale et nom commercial de l’émetteur 4.2. Lieu, numéro d’enregistrement et LEI de l’émetteur 55 55 382 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 4.3. Date de constitution et durée de vie de l’émetteur 55 4.4. Siège social et forme juridique de l’émetteur, législation régissant les activités, pays d’origine, 55 adresse et numéro de téléphone du siège statutaire, site web avec un avertissement 5. Aperçu des activités 5.1. Principales activités 63 5.1.1. Nature des opérations effectuées par l’émetteur et ses principales activités 5.1.2. Nouveaux produits ou service importants lancé sur le marché 5.2. Principaux marchés 63 71 79 101 107 112 114 121 121 121 121 5.3. Événements importants 5.4. Stratégie et objectifs 5.5. Dépendance de l’émetteur à l’égard des brevets, licences, contrats et procédés de fabrication 5.6. Déclaration sur la position concurrentielle 5.7. Investissements 5.7.1. Investissements importants réalisés 5.7.2. Principaux investissements en cours ou que compte réaliser l’émetteur à l’avenir et pour lesquels ses organes de direction ont déjà pris des engagements fermes et méthodes de finan- cement 5.7.3. Co-entreprises et engagements pour lesquels l’émetteur détient une proportion significa- tive du capital N/A 128 5.7.4. Questions environnementales 6. Structure organisationnelle 6.1. Description sommaire du Groupe 6.2. Liste des filiales importantes 7. Examen de la situation financière et du résultat 7.1. Situation financière 129 129 130 7.1.1. Évolution des résultats et de la situation financière comportant des indicateurs clés de per- formance de nature financière et le cas échéant, extra-financière 130 131 7.1.2. Prévisions de développement futur et activité en matière de recherche et de développe- ment 130 140 140 141 7.2. Résultats d’exploitation 7.2.1. Facteurs importants, événements inhabituels, peu fréquents ou nouveaux développe- ments 7.2.2. Raisons des changements importants du chiffre d’affaires net ou des produits nets 383 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 8. Trésorerie et capitaux 8.1. Informations sur les capitaux de l’émetteur 8.2. Source et montant des flux de trésorerie de l’émetteur 142 145 8.3. Informations sur les besoins de financement et la structure de financement de l’émetteur 8.4. Informations concernant toute restriction à l’utilisation des capitaux 8.5. Informations concernant les sources de financement attendues 9. Environnement réglementaire 149 150 150 9.1. Environnement réglementaire en matière de Recherche et Développement précliniques de produits pharmaceutiques 152 153 159 166 170 9.2. Environnement réglementaire en matière d’essais cliniques de produits pharmaceutiques 9.3. Autorisation de mise sur le marché 9.4. Commercialisation et exigences réglementaires post-autorisation 9.5. Réglementation en matière d’investissements étrangers en France 10. Information sur les tendances 10.1. Principales tendances ayant affecté la production, les ventes et les stocks, les coûts et les prix de vente et changement significatif de performance financière du Groupe, survenus depuis la fin du dernier exercice jusqu’à la date d’enregistrement du Document d’enregistrement univer- sel 171 171 10.2. Tendance connue, incertitude ou demande ou engagement ou événement raisonnable- ment susceptible d’influer sensiblement sur les perspectives de l’émetteur, au moins pour l’exer- cice en cours 11. Prévisions ou estimations du bénéfice 11.1. Prévisions ou estimations de bénéfice publiées 11.2. Déclaration énonçant les principales hypothèses de prévision 172 N/A N/A 11.2. Déclaration de comparabilité avec les informations financières historiques et de conformité des méthodes comptables 12. Organes d’administration, de direction et de surveillance et direction générale 12.1. Informations concernant le Conseil d’administration et la Direction générale 173 181 12.2. Conflits d’intérêts au niveau des organes d’administration, de direction et de la direction générale 13. Rémunération et avantages 13.1. Montant de la rémunération versée et avantages en nature octroyés par l’émetteur ou ses filiales 183 199 13.2. Montant total des sommes provisionnées ou constatées par ailleurs par l’émetteur ou ses filiales aux fins du versement de pensions, de retraites ou d’autres avantages 384 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 14. Fonctionnement des organes d’administration, de direction et direction générale 14.1. Date d’expiration du mandat actuel des membres des organes d’administration, de direc- tion ou de surveillance 200 200 200 205 206 14.2. Contrats de service liant les membres des organes d’administration, de direction ou de sur- veillance de l’émetteur 14.3. Informations sur les comités du conseil 14.4. Déclaration de conformité au régime de gouvernement d’entreprise en vigueur 14.5. Incidences significatives potentielles sur la gouvernance d’entreprise 15. Salariés 15.1. Nombre de salariés 208 208 209 15.2. Participations et stock-options 15.3. Accords prévoyant une participation des salariés dans le capital de l’émetteur 16. Principaux actionnaires 16.1. Actionnaires détenant plus de 5 % du capital à la date du document d’enregistrement uni- versel 210 212 212 212 16.2. Existence de droits de vote différents 16.3. Détention ou contrôle de l’émetteur et mesures prises pour éviter un exercice abusif de ce contrôle 16.4. Accord dont la mise en œuvre pourrait entraîner un changement de contrôle 17. Transactions avec des parties liées 17.1. Contrat de prestation de services avec la société Thomas Conseil SPRL 17.2. Rapport spécial du commissaire aux comptes sur la convention réglementée 214 215 18. Informations financières concernant l’actif et le passif, la situation financière et les résultats de l’émetteur 18.1. Informations financières historiques 217 18.1.1. Informations financières historiques auditées pour les trois derniers exercices et le rap- port d’audit 296 294 217 306 269 N/A 18.1.2. Changement de date de référence comptable 18.1.3. Normes comptables 18.1.4. Changement de référentiel comptable 18.1.5. Informations financières en normes comptables françaises 18.1.6. États financiers consolidés 385 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 18.1.7. Date des dernières informations financières 18.2. Informations financières intermédiaires et autres 18.3. Audit des informations financières annuelles 18.4. Informations financières pro forma 217 296 296 306 306 18.5. Politique de distribution de dividendes 18.5.1. Description de la politique de distribution de dividendes et de toute restriction applicable 18.5.2. Montant du dividende par action 306 306 306 306 306 306 18.6. Procédures administratives, judiciaires et d’arbitrage 18.7. Changement significatif de la situation financière 18.8. Procédures judiciaires et d’arbitrage 18.9. Changement significatif de la situation financière ou commerciale 19. Informations supplémentaires 19.1. Capital social 307 307 317 317 318 355 355 211 362 362 366 367 19.1.1. Capital social souscrit 19.1.2. Titres non représentatifs du capital 19.1.3. Actions détenues par l’émetteur 19.1.4. Informations sur les valeurs mobilières 19.1.5. Conditions d’acquisition 19.1.6. Informations sur le capital de tout membre de groupe faisant l’objet d’une option ou d’un accord prévoyant de le placer sous option et le détail de ces options 19.1.7. Historique du capital social 19.2. Actes constitutifs et statuts 19.2.1. Objet social 19.2.2. Droits, privilèges et restrictions attachés à chaque catégorie d’actions 19.2.3. Disposition ayant pour effet de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle 20. Contrats importants 20.1. Contrats de licence conclus avec Inserm Transfert, par la Société en qualité de licencié 368 386 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 20.2. Contrats de licence conclus par la Société en qualité de concédant 369 370 371 375 20.3. Contrats de collaboration conclus par la Société 20.4. Principaux contrats de services relatifs au développement et à la fabrication des produits de la Société 21. Documents disponibles 387 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Références Adams JP, Sweatt JD. Molecular psychology: roles for the ERK MAP kinase cascade in memory. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002;42:135-163. doi:10.1146/an- nurev.pharmtox.42.082701.145401 Ahmed MM, Wang AC, Elos M, et al. The innate immune system stimulating cytokine GM-CSF improves learning/memory and interneuron and astrocyte brain pathology in Dp16 Down syn- drome mice and improves learning/memory in wild-type mice. Neurobiol Dis. 2022;168:105694. doi:10.1016/j.nbd.2022.105694 Al-Hasani R, Bruchas MR. Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and be- hav-ior. 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Grand Prix Lamonica de Neurologie de l’Académie de Science 2015. https://www.academie-sciences.fr/fr/Lau- reats/laureat-2015-du-prix-lamonica-de-neurologie-pier-vincenzo-piazza.html =Co dernier auteur 398 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Glossaire Abréviations/Terme Définition ADMET Caractérisation préclinique d’un médicament visant à investiguer son Administration, Distribution, Méta- bolisme, Elimination et Toxicité. AMM (Autorisation de mise sur le marché) Autorisation administrative dont l’obtention est un préalable nécessaire à la vente de médicaments, tant en médecine humaine que vétérinaire. Elle est accordée, au sein de l’Union Européenne, par l’EMA (European Medicines Agency – Agence euro- péenne des médicaments), et aux États-Unis, par la FDA (Food and Drug Administration). ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) Etablissement public français dont la mission est d’évaluer les risques sanitaires présentés par les médicaments et de délivrer les AMM (autorisations de mise sur le marché) des médicaments. Elle est l’autorité unique en matière de régulation des re- cherches biomédicales. BPF ou GMP (Bonnes Pratiques de Fabrica- Ensemble de normes obligatoires régissant la fabri- tion ou Good Manufacturing Practice) cation de médicaments industriels qui permettent d’assurer la qualité pharmaceutique des médica- ments et la sécurité des patients. BLA (Biologics License Application) Demande d’autorisation pour la commercialisation d’un produit biologique dans une ou plusieurs indi- cation(s) définie(s) et doit apporter la preuve de la sécurité, la pureté, la puissance et l’efficacité du produit sur la base de vastes évaluations précli- niques et cliniques. BPC ou GCP (Bonnes Pratiques Cliniques ou Good Clinical Practice) Ensemble de normes obligatoires dont l’objectif est de garantir la fiabilité des données issues des es- sais cliniques et la protection des participants à ces essais. BPL ou GLP (Bonnes Pratiques de Labora- toire ou Good Laboratory Practice) Ensemble de règles à respecter lors d'essais précli- niques afin de garantir la qualité et l’intégrité des données obtenues dans la recherche et le dévelop- pement de produits pharmaceutiques. CB1 Récepteur à 7 domaines transmembranaires de la famille des récepteurs à protéines G ; Le CB1 est présent dans le système nerveux central et périphé- rique, tant dans les cellules nerveuses que dans les cellules gliales. CB1-SSi Inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récep- teur cannabinoïde de type 1, CB1. CHMP (Comité des médicaments à usage Comité de l’EMA (European Medicines Agency – humain ou Committee for Medicinal Products Agence européenne des médicaments). for Human Use) CiP (Cannabis induced Psychosis) Psychose induite par le cannabis. CMC (Chemistry, Manufacturing, Control) Développement pharmaceutique faisant référence à la mise au point et à la validation de procédés de synthèse et de formulation d’un nouveau composé. CRD (Cannabis Related Disorder) Troubles liés au cannabis. 399 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Abréviations/Terme Définition CRO (Contract Research Organization) Sociétés de recherches sous contrat auxquelles l’in- dustrie pharmaceutique/cosmétique peut sous-trai- ter la planification, la réalisation et le suivi d’études de recherche préclinique et/ou des essais cliniques. CUD (Cannabis Use Disorders) DSM-5 Troubles liés à l’usage du cannabis. Version 5 du DSM, manuel diagnostique et statis- tique des troubles mentaux, parue aux États-Unis en 2013. DSMB (Data Safety Monitoring Board) Comité d’experts indépendants en charge de sur- veiller le déroulement d’une étude clinique. EMA (European Medicine Agency ou Agence Européenne du Médicament) Organisme de l’Union Européenne basé à Amster- dam qui coordonne l’évaluation et la supervision du développement des nouveaux médicaments dans l’Union Européenne. Fast-Track Programme accéléré de la FDA (Food and Drug Administration) prévu pour accélérer ou faciliter la procédure d’examen des nouveaux médicaments et produits biologiques destinés au traitement d’une affection grave ou engageant le pronostic vital. FDA (Food and Drug Administration) Autorité américaine dont le champ de compétence couvre notamment la validation d’essais cliniques et la délivrance d’autorisations de commercialisation de médicaments et dispositifs médicaux sur le terri- toire américain. ICOD (Improving Cognition in Down syn- drome) Programme Horizon 2020 de la Commission Euro- péenne, visant en particulier à démontrer l’efficacité de AEF0217 pour le traitement des troubles cogni- tifs chez les personnes avec un syndrome de Down. IND (Investigational New Drug application) INSERM Demande d’autorisation à la FDA (Food and Drug Administration) d’administrer un médicament expé- rimental ou un produit biologique à l’être humain aux États-Unis. Institut National de la Santé Et de la Recherche Mé- dicale – Etablissement public à caractère scienti- fique et technologique français spécialisé dans la recherche médicale. IRB (Institutional Review Board) Comité d’éthique indépendant au sein ou au service de chaque établissement dans lequel un essai cli- nique est mené, dont le rôle est d’examiner et d’ap- prouver chaque étude clinique le formulaire de con- sentement éclairé et de surveiller l’essai clinique jusqu’à sa conclusion. KOL (Key Opinion Leader) Maladie orpheline Un Key Opinion Leader est un individu qui par sa notoriété, son expertise ou son activité sociale in- tensive est susceptible d’influencer les opinions ou actions d’un grand nombre d’individus. Maladie pour laquelle on ne dispose d’aucun traite- ment efficace, les traitements existants proposés pour ces pathologies se limitant à en diminuer les symptômes. Les maladies orphelines sont souvent des maladies rares, à savoir des pathologies dont la prévalence est faible, même s’il existe des maladies à forte prévalence pour lesquelles il n’existe pas de traitement (comme la maladie d’Alzheimer, qui est orpheline sans être rare). 400 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Abréviations/Terme Définition NDA (New Drug Application) Demande d’autorisation de mise sur le marché au- près de la FDA. NIDA (National Institute on Drug Abuse) NIH (National Institute of Health) Entité de l’Institut National de la Santé américain (NIH) dédiée à la lutte contre les toxicomanies. Les National Institutes of Health (NIH, qu'on peut traduire par Instituts américains de la santé) sont des institutions gouvernementales des États- Unis qui s'occupent de la recherche médicale et biomédicale. Ils dépendent du Département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis. Phases cliniques Phase 1 : le produit est administré afin de détermi- ner son profil de tolérabilité initial, d’identifier les ef- fets secondaires et d’évaluer la tolérabilté aux doses administrées, ainsi que sa répartition dans l’organisme et son impact sur le métabolisme. Phase 2 : le produit est étudié dans une population limitée de patients afin d’obtenir des signes d’effica- cité préliminaires et de déterminer le niveau de dose optimal d’administration ainsi que de possibles effets secondaires et risques liés à la tolérabilité. Phase 3 : les essais sont menés chez un grand nombre de patients porteurs d’une maladie ciblée pour comparer le traitement étudié au traitement de référence afin de produire des données démontrant son efficacité relative et sa tolérabilité. Phase 4 : des essais (parfois nommés essais de Phase 4) peuvent également être conduits après l’autorisation initiale de mise sur le marché. Ces es- sais visent à obtenir plus d’information sur le traite- ment de patients dans l’indication thérapeutique ci- blée. Dans certains cas, l’organisme régulateur compétent peut exiger la réalisation d’un essai cli- nique de Phase 4 en tant que condition d’approba- tion. Phases (ou études) précliniques Tests en laboratoire afin d’évaluer les principaux ef- fets de la molécule et sa toxicité. PSUR (Periodic Safety Update Report ou rapport périodique actualisé de pharmacovi- gilance) Rapport produit à des dates prédéfinies par le titu- laire d’autorisation de mise sur le marché après qu’un médicament ait reçu une autorisation de mise sur le marché visant à fournir des informations com- plètes et à jour sur l’innocuité d’un médicament. Ce rapport doit résumer toute nouvelle preuve de sécu- rité, d’efficacité et d’efficience pouvant affecter l’équilibre entre les risques et les bénéfices. Ce rap- port fournit aux autorités réglementaires des infor- mations concernant les risques et identifie où des initiatives de gestion des risques peuvent être re- quises. QTPP (Quality Target Product Profile) Référentiel caractérisant le produit et le cahier des charges pour la conception du procédé de fabrica- tion. REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strat- egy) Programme de la FDA (Food and Drug Administra- tion) pour la surveillance des médicaments présen- tant un potentiel élevé d'effets indésirables graves et dont le but est d’assurer que les bénéfices d’un médicament surpassent ses risques. 401 DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024 Abréviations/Terme Définition SUSAR (Suspected Unexpected Serious Ad- Effets indésirables graves inattendus suspectés. verse Reactions) Syndrome de délétion 22q11 Maladie génétique qui touche un enfant sur 2 000 à un enfant sur 4 000. Ce syndrome est connu sous différents noms comme le syndrome vélo-cardio-fa- cial et le syndrome de DiGeorge. Les symptômes les plus fréquents sont des malformations car- diaques, de faibles niveaux de calcium, une défi- cience du système immunitaire, des troubles de la parole et du langage et des difficultés d’apprentis- sage. Il constitue la maladie génétique la plus fré- quente après le syndrome de Down. Syndrome de Down Également appelé trisomie 21, trouble héréditaire présent à la naissance, causé par une copie sup- plémentaire du chromosome 21. Syndrome de l’X fragile Système Nerveux Central (SNC) Maladie génétique qui entraîne le plus souvent un déficit intellectuel, des troubles du comportement et des anomalies physiques. Le système nerveux central comprend l'encéphale et la moelle épinière. L'encéphale contrôle la plupart des fonctions du corps, dont la perception, les mou- vements, les sensations, les pensées, la parole et la mémoire. TDAH (Trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention) Le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hy- peractivité (en anglais : Attention-Deficit Hyperacti- vity Disorder, ADHD) est un trouble du neurodéve- loppement caractérisé par trois types de symp- tômes pouvant se manifester seuls ou combinés : des difficultés d'attention et de concentration, des symptômes d'hyperactivité et d'hyperkinésie et des problèmes de gestion de l'impulsivité. THC Exocannabinoïde de type delta 9-tétrahydrocanna- binol, principe actif du cannabis. Tolérabilité Capacité de l’organisme à supporter sans effet gê- nant l’administration de substances chimiques, dont des médicaments, ou des traitements par des agents physiques. TPP (Target Product Profile) Plan de développement résumant les objectifs cli- niques et thérapeutiques du produit administré. TSPT (Trouble de Stress Post Traumatique) Troubles psychiatriques qui surviennent après un événement traumatisant. Ils se traduisent par une souffrance morale et des complications physiques qui altèrent profondément la vie personnelle, so- ciale et professionnelle. 402 Aelis Farma 1 rue Lafaurie de Monbadon 33000 Bordeaux, France Office : + 33 5 54 54 23 27 [email protected]

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