DOCUMENT DE REFERENCE 2017

En application de son règlement général, notamment de l'article 212-13, l'Autorité des marchés financiers (l'« AMF ») a enregistré le présent document de référence le 11 mai 2017 sous le numéro R. 17-043. Ce document ne peut être utilisé à l'appui d'une opération financière que s'il est complété par une note d'opération visée par l'AMF. Il a été établi par l'émetteur et engage la responsabilité de ses signataires.

L'enregistrement, conformément aux dispositions de l'article L. 621-8-1-I du code monétaire et financier, a été effectué après que l'AMF a vérifié « si le document est complet et compréhensible, et si les informations qu'il contient sont cohérentes ». Il n'implique pas l'authentification des éléments comptables et financiers présentés par l'AMF.

Des exemplaires du présent document de référence sont disponibles sans frais auprès de la Société au 5, rue de la Baume, 75008 Paris ainsi qu'en version électronique sur le site Internet de la Société (www.abivax.com) et sur le site Internet de l'Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org).

1.	PERSONNES RESPONSABLES 7
1.1	Responsable du document de référence 7
1.2	Attestation de la personne responsable7
1.3	Responsable de l'information financière7
2.	CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES 8
2.1	Commissaire aux comptes titulaire 8
2.2	Commissaire aux comptes suppléant 8
3.	INFORMATIONS FINANCIERES SELECTIONNEES 9
4.	FACTEURS DE RISQUES 12
4.1	Risques liés à l'activité de la Société12
4.2	Risques liés à l'organisation de la Société17
4.3	Risques réglementaires et juridiques 18
4.4	Risques industriels 24
4.5	Risques financiers24
4.6	Risques de marché 29
4.7	Assurances et couvertures de risques31
4.8	Faits exceptionnels et litiges33
5.	INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE 34
5.1	Histoire et évolution de la Société34
5.2	Investissements36
6.	APERCU DES ACTIVITES 37
6.1	Présentation générale d'ABIVAX, une société de biotechnologie spécialiste des pathologies virales37
6.2	Panorama des principaux actifs scientifiques d'ABIVAX 39
6.3	Présentation détaillée des principaux produits d'ABIVAX 46
6.4	Organisation d'ABIVAX66
6.5	Situation juridique de la Société durant l'exercice écoulé 70
6.6	Politique de la Société en matière de responsabilité environnementale, sociale et sociétale70
7.	ORGANIGRAMME 81
7.1	Organisation de la Société81
7.2	Liste des filiales, succursales et établissements secondaires 81
8.	PROPRIETES IMMOBILIERES, USINES ET EQUIPEMENT 82
8.1	Descriptif des propriétés immobilières82
8.2	Questions environnementales82
9.	EXAMEN DU RESULTAT ET DE LA SITUATION FINANCIERE 83
9.1	Présentation générale 83
9.2	Examen de la situation financière au 31 Décembre 2016 86
10.

10.1	TRESORERIE ET CAPITAUX 95 Informations sur les capitaux de la Société 95

10.2	Flux de trésorerie 96
10.3	Conditions d'emprunt et structure de financement97
10.4	Restrictions à l'utilisation des capitaux ayant influé sensiblement ou pouvant influer sensiblement, de manière directe ou indirecte sur les opérations de la Société 98
10.5	Sources de financement attendues 98
11.	INVENTIONS, BREVETS, LICENCES, MARQUES ET NOMS DE DOMAINE 100
11.1	Politique d'innovation100
11.2	Brevets et demandes de brevets101
11.3	Contrats de collaboration, de recherches, de prestations de service et de licences accordés par la Société ou concédés à cette dernière 110
11.4	Marques, demandes de marque et noms de domaine113
12.	TENDANCES 115
12.1	Perspectives 2017115
12.2	Tendance connue, incertitude, demande d'engagement ou évènement raisonnablement susceptible d'influer sur les perspectives de la Société 120
13.	PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE 121
14.	ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION, DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GENERALE 122
14.1	Dirigeants, administrateurs et censeurs122
14.2	Censeurs129
14.3	Conflits d'intérêts au niveau des organes d'administration et de direction générale 129
15.	REMUNERATIONS ET AVANTAGES 131
15.1	Rémunérations des mandataires sociaux 131
15.2	Sommes provisionnées par la Société aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux 137
15.3	Actions attribuées gratuitement, bons de souscription d'actions et options de souscription d'actions attribuées aux mandataires sociaux 137
15.4	Rapport du Conseil d'Administration établi en application de l'article L.225-37-2 du Code de Commerce 138
16.	FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION 139
16.1	Direction de la Société139
16.2	Informations sur les contrats liant les dirigeants et/ou les administrateurs et la Société 139
16.3	Conseil d'administration et comités spécialisés – gouvernement d'entreprise139
16.4	Déclaration relative au gouvernement d'entreprise140
16.5	Rapport du président sur le contrôle interne 142
16.6	Rapport du commissaire aux comptes sur le rapport du Président152
16.7	Projet de résolutions qui seront soumises à l'AG du 23 juin 2017 et prévu d'être publié au Balo le 17 mai 2017154
17.	SALAIRES 165
17.1	Ressources humaines165
17.2	Participations et stock-options des mandataires sociaux 165
17.3	Participation des salariés dans le capital de la Société 165
17.4	Contrats d'intéressement et de participation166
18.	PRINCIPAUX ACTIONNAIRES 167
18.1	Répartition du capital et des droits de vote 167

18.2	Droits de vote des principaux actionnaires169
18.3	Contrôle de la Société 170
18.4	Accords pouvant entraîner un changement de contrôle171
18.5	Etat des nantissements d'actions de la Société 171
18.6	Etat récapitulatif des opérations réalisées par les personnes mentionnées à l'article L. 621-18-2 du Code Monétaire et Financier sur les titres de la Société par les dirigeants171
19.	OPERATIONS AVEC DES APPARENTES 172
19.1	Conventions intra-groupe172
19.2	Opérations avec les apparentés 172
19.3	Rapports spéciaux des commissaires aux comptes établis au titre des exercices clos le 31 décembre 2016173
20.	INFORMATIONS FINANCIERES 176
20.1	Informations financières historiques176
20.2	Vérification des informations financières historiques annuelles 204
20.3	Date des dernières informations financières205
20.4	Politique de distribution des dividendes 206
20.5	Tableau des résultats des exercices clos depuis la constitution de la société206
20.6	Procédures judiciaires et d'arbitrage207
20.7	Changement significatif de la situation financière ou commerciale207
20.8	Evènements postérieurs à la clôture 207
21.	INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES 209
21.1	Capital social 209
21.2	Acte constitutif et statuts227
22.	CONTRATS IMPORTANTS 240
22.1	Contrats de collaboration et de recherche et développement240
22.2	Contrats de distribution avec Vacunas Finlay 240
22.3	Contrats de prestations de services et de mandat avec des « Clinical Research Organisation » (CRO), des
	laboratoires centralisés et des logisticiens cliniques241
22.4	Contrat de cession de marque243
22.5 22.6	Contrats d'aide Bpifrance (subventions et/ou avances remboursables)243 Convention cadre de cession de créances du Crédit d'Impôt Recherche247
23.	INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DECLARATIONS D'EXPERTS ET DECLARATIONS D'INTERETS 248
23.1	Désignation des experts248
23.2	Désignation des tiers248
24.	DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC 249
25.	INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS 250
26.	TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT DE GESTION 251
27.	GLOSSAIRE 253

REMARQUES GENERALES

Il est précisé que le présent document de référence a été rédigé sur la base de l'annexe I du règlement européen N°809/2004.

Définition

Dans le présent document de référence, et sauf indication contraire :

les termes « ABIVAX » ou la « Société » désignent la société ABIVAX, société anonyme dont le siège social est situé 5, rue de la Baume, 75008 Paris, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 799 363 718 ;
le terme « Groupe » désigne la Société et ses anciennes filiales :
- SPLICOS, société par actions simplifiée dont le siège social était situé 1919, route de Mende Campus CNRS Languedoc Roussillon – 34293 Montpellier Cedex 5, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Montpellier sous le numéro 504 586 017, ayant fait l'objet d'une transmission universelle de patrimoine à ABIVAX en date du 31 octobre 2014 ;
- WITTYCELL, société par actions simplifiée dont le siège social était situé 8 bis, rue Gabriel Voisin, 51100 Reims, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Reims sous le numéro 484 030 366, ayant fait l'objet d'une transmission universelle de patrimoine à ABIVAX en date du 31 juillet 2014 ;
- ZOPHIS, société par actions simplifiée à associé unique dont le siège social était situé 5, rue de la Baume, 75008 Paris, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 530 959 410, ayant fait l'objet d'une transmission universelle de patrimoine à ABIVAX en date du 31 juillet 2014.

Avertissement

Le présent document de référence contient des informations relatives à l'activité de la Société ainsi qu'aux marchés sur lesquels celle-ci opère. Ces informations proviennent d'études réalisées soit par des sources internes soit par des sources externes (ex : publications du secteur, études spécialisées, informations publiées par des sociétés d'études de marché, rapports d'analystes). La Société estime que ces informations donnent à ce jour une image fidèle de ses marchés de référence et de son positionnement concurrentiel sur ces marchés.

Toutefois, ces informations n'ont pas été vérifiées par un expert indépendant et la Société ne peut pas garantir qu'un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait les mêmes résultats.

Le présent document de référence contient des indications sur les perspectives et axes de développement de la Société. Ces indications sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel ou de termes à caractère prospectif tels que « estimer », « considérer », « envisager », « penser », « avoir pour objectif », « s'attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « croire », « souhaiter », « pouvoir » ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes, ou toute autre variante ou terminologie similaire.

Ces informations ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés se produiront. Ces informations sont fondées sur des données, hypothèses et estimations considérées comme raisonnables par la Société. Elles sont susceptibles d'évoluer ou d'être modifiées en raison des incertitudes liées notamment à l'environnement économique, financier, concurrentiel et réglementaire.

Ces informations sont mentionnées dans différents paragraphes du présent document de référence et contiennent des données relatives aux intentions, estimations et objectifs de la Société concernant, notamment, les marchés dans lesquels elle évolue, sa stratégie, sa croissance, ses résultats, sa situation financière, sa trésorerie et ses prévisions. Les informations prospectives mentionnées dans le présent document de référence sont données uniquement à la date d'enregistrement du présent document de référence. La Société opère dans un environnement concurrentiel et en constante évolution. Elle ne peut donc anticiper tous les risques, incertitudes ou autres facteurs susceptibles d'affecter son activité, leur impact potentiel sur son activité ou encore dans quelle mesure la matérialisation d'un risque ou d'une combinaison de risques pourrait avoir des résultats significativement différents de ceux mentionnés dans toute information prospective, étant rappelé qu'aucune de ces informations prospectives ne constitue une garantie de résultats réels.

Les investisseurs sont invités à lire attentivement les facteurs de risques décrits au chapitre 4 « Facteurs de risques » du présent document de référence avant de prendre toute décision d'investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur les activités, la situation financière, les résultats ou les perspectives de la Société. En outre, d'autres risques, non encore identifiés ou considérés comme non significatifs par la Société, à la date d'enregistrement du présent document de référence, pourraient également avoir un effet défavorable significatif.

1. PERSONNES RESPONSABLES

1.1 Responsable du document de référence

Monsieur Hartmut Ehrlich, Directeur général.

1.2 Attestation de la personne responsable

J'atteste, après avoir pris toute mesure raisonnable à cet effet, que les informations contenues dans le présent document de référence sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.

J'atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la société, et que le rapport de gestion présente un tableau fidèle de l'évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la société ainsi qu'une description des principaux risques et incertitudes auxquels elle est confrontée.

J'ai obtenu du contrôleur légal des comptes une lettre de fin de travaux, dans laquelle il indique avoir procédé à la vérification des informations portant sur la situation financière et les comptes données dans le présent document de référence ainsi qu'à la lecture d'ensemble du document de référence.

Fait à Paris, le 11 Mai 2017

1.3 Responsable de l'information financière

Hartmut Ehrlich Directeur général Adresse : 5, rue de la Baume, 75008 Paris Téléphone : +33 (0) 1 53 83 08 41 Courriel : [email protected]

2. CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES

2.1 Commissaire aux comptes titulaire

PricewaterhouseCoopers Audit,

Représentée par Monsieur Thierry Charron 63, rue de Villiers – 92200 Neuilly-sur-Seine

Membre de la Compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles

Date de début du premier mandat : Nomination lors de la constitution de l'entreprise le 4 décembre 2013 Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter de la constitution de la Société Date d'expiration du mandat en cours : à l'issue de l'assemblée générale annuelle des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2018.

2.2 Commissaire aux comptes suppléant

Monsieur Jean-Christophe Georghiou

Membre de la Compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles

Date de début du premier mandat : Nomination lors de la constitution de l'entreprise le 4 décembre 2013 Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter de la constitution de la Société Date d'expiration du mandat en cours : assemblée générale annuelle statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2018.

Depuis leur nomination, le commissaire aux comptes et son suppléant n'ont pas été démis de leurs fonctions et n'ont pas démissionné.

Leur mandat prendra fin à l'issue de l'assemblée générale qui statuera en 2019 sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2018.

Le tableau des honoraires des commissaires aux comptes figure en Note 16 du chapitre 20.1 du présent Document de Référence.

3. INFORMATIONS FINANCIERES SELECTIONNEES

La Société a été créée le 4 décembre 2013 et a réalisé un premier exercice comptable social de 28 jours clos au 31 décembre 2013.

ABIVAX a fait l'objet d'opérations d'apports en nature des sociétés SPLICOS, WITTYCELL et ZOPHIS réalisées le 25 avril 2014 et des transmissions universelles de patrimoine desdites sociétés réalisées le 31 juillet 2014 pour les sociétés ZOPHIS et WITTYCELL et le 31 octobre 2014 pour la société SPLICOS.

Les informations financières sélectionnées présentées dans le présent chapitre 3 sont issues des états financiers d'ABIVAX des exercices clos les 31 décembre 2016 et 31 décembre 2015 figurant au paragraphe 20.1. « Informations financières historiques » du présent document de référence d'une part, ainsi que les exercices clos les 31 décembre 2014 d'autre part.

Ces informations financières doivent être lues en parallèle avec :

l'examen du résultat et de la situation financière du Groupe présenté au chapitre 9 du présent document de référence et
l'examen de la trésorerie et des capitaux du Groupe présenté au chapitre 10 du présent document de référence.

Extraits des informations financières reprenant les éléments clés des résultats annuels établis conformément aux normes comptables françaises, pour les exercices 2016 et 2015, ainsi que certains éléments au 31 Décembre 2015 et 31 Décembre 2014.

Eléments du Compte de Résultat
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Total produits d'exploitation	151	228	-77
Total charges d'exploitation	18 387	18 483	-96
dont frais de Recherche et Développement	15 459	15 267	192
dont frais administratifs et généraux	2 928	3 216	-288
Résultat d'exploitation	-18 236	-18 255	19
Résultat financier	258	-119	377
Résultat courant	-17 978	-18 374	396
Résultat exceptionnel	152	-415	566
Impôt sur les bénéfices	-3 519	-2 834	-685
Résultat de l'exercice	-14 308	-15 954	1 647

Eléments du Compte de Résultat en milliers d'euros	2015 (12 mois) Social Audité	2014 (12 mois) Pro-Forma1 Non-Audité	2014 (12 mois) Social Audité
Total produits d'exploitation	228	681	190
Total charges d'exploitation	18 483	9 538	5 243
Résultat d'exploitation	-18 255	-8 857	-5 054
Résultat financier	-119	-100	-65
Résultat courant	-18 374	-8 957	-5 119
Résultat exceptionnel Impôt sur les bénéfices	-415 -2 834	-704 -1 561	-740 -779
Résultat de l'exercice	-15 954	-8 099	-5 080

Informations financières sélectionnées du compte de résultat :

¹ Se référer au document de base du 19 mai 2015 enregistré sous le numéro l.15-040 - chapitre 20.2 Informations financières pro forma pour l'exercice clos le 31 décembre 2014 et 31 décembre 2013

31/12/2016	31/12/2015	31/12/2014
Social	Social	Social

32 005	32 008	32 009
191	171	231
560	933	86
32 757	33 113	32 326

4 803	3 909	2 389

15 050	39 008	1 703
7 937	119	1 221
51	118	327
27 841	43 154	5 640
	2
60 597	76 268	37 966
		31/12/2014
Social	Social	Social
54 510	68 759	30 653
2 208	2 979	3 282
16	370	49
56 734	72 108	33 984

61	30
255	405	2089
2 571	2 808	1 050
974	915	843
2	1
0
3 863	4 160	3 982

60 597	76 268	37 966
	31/12/2016	31/12/2015

Informations financières sélectionnées du bilan :

Informations financières sélectionnées des flux de trésorerie :

en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Flux de trésorerie liés à l'exploitation
Résultat d'exploitation	-18 236	-18 255	19
+ Amortissements provisions (à l'exclusion des provisions sur actif circulant)	-35	136	-171
- Variation des créances d'exploitation	-595	-137	-458
+ Variation des dettes d'exploitation	-237	1 759	-1 996
= Flux net de trésorerie d'exploitation	-19 103	-16 498	-2 605
- Frais financiers	-10	-191	181
+ Produits financiers	136	53	83
- Charges exceptionnelles liées à l'activité	-2	0	-2
+ Produits exceptionnels liés à l'activité	0	0	0
- Variation des autres créances liées à l'activité	3 312	1 659	1 653
+ Variation des autres dettes liées à l'activité	59	74	-15
= Flux Net de trésorerie généré par l'activité (A)	-15 608	-14 904	-704
Flux de trésorerie lié à l'investissement
- Acquisitions d'immobilisations	-721	-1 025	303
+ Cessions d'immobilisations	588	202	386
+ Réduction d'immobilisations financières	0	2	-2
+/- Variation des dettes et créances relatives aux	39	-196	234
investissements
= Flux Net de trésorerie lié aux opérations d'investissement (B)	-94	-1 016	922
Flux de trésorerie lié au financement
+ Augmentation de capital en numéraire et versements par les associés	58	55 834	-55 776
+ Emissions d'emprunts et avances remboursables encaissées	29	2 000	-1 971
- Remboursements d'emprunts et avances remboursables	-525	-483	-42
+/- Variation des dettes et créances relatives aux
opérations de financement	0	-5 224	5 224
= Flux Net de trésorerie lié aux opérations de financement (C)	-438	52 126	-52 564
Variation de trésorerie (A+B+C)	-16 140	36 206	-52 346
+ Trésorerie d'ouverture	39 127	2 921	36 206
= Trésorerie de clôture*	22 987	39 127	-16 140

Les montants indiqués en Trésorerie correspondent aux Valeurs Mobilières de Placement et Disponibilités indiquées au Bilan * La trésorerie financière nette déduction faite des dettes financières de 255 K€ est de 22 732 K€

La variation de trésorerie hors augmentation de capital sur l'année 2015 a été de 19 628 K€. Cette même variation était en 2016 de 16 140 K€.

4. FACTEURS DE RISQUES

Les investisseurs sont invités à prendre en considération l'ensemble des informations figurant dans le présent document de référence, y compris les facteurs de risques décrits dans le présent chapitre avant de décider d'acquérir ou de souscrire des actions de la Société. Dans le cadre de la préparation du présent document de référence, la Société a procédé à une revue des risques qui pourraient avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière ou sa capacité à réaliser ses objectifs et n'a pas connaissance à ce jour d'autres risques significatifs que ceux présentés. L'attention des investisseurs est toutefois attirée sur le fait que d'autres risques, inconnus ou dont la réalisation n'est pas considérée, à la date d'enregistrement du présent document de référence, comme susceptible d'avoir un effet défavorable sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou ses perspectives, peuvent ou pourraient exister.

4.1 Risques liés à l'activité de la Société

L'avenir de la Société repose sur le succès du développement clinique et le cas échéant sur la cession ou concession à un tiers industriel des droits de développement et/ou de commercialisation de l'un de ses produits.

Les facteurs de risques ci-dessous présentent les risques et événements qui sont susceptibles de ralentir, d'interrompre, de rendre plus coûteux, voire d'entraîner l'arrêt pur et simple du développement des projets de la Société, ainsi que les facteurs qui pourraient limiter le développement commercial de ses produits, voire en faire un échec.

Si l'un de ces événements devait se produire, cela aurait un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.1.1 Risques liés au développement clinique et à la commercialisation des candidats médicaments de la Société

La Société mène les programmes cliniques suivants :

ABX 464, candidat médicament, est en cours de développement clinique dans deux indications thérapeutiques ; en premier lieu contre le VIH, indication la plus avancée, dans laquelle les premiers résultats de la seconde étude clinique de Phase IIa (ABX 464-004) viennent d'être publiés le 2 mai 2017, et une troisième étude clinique de Phase IIa (ABX 464-005) est en cours, et, en second lieu, contre les maladies inflammatoires, en visant tout d'abord la maladie inflammatoire chronique de l'intestin, indication dans laquelle une étude de Phase IIa est en cours de préparation :
o ABX 464 antiviral inhibant la réplication du VIH, est actuellement en phase clinique IIa dans l'indication VIH, après les succès successifs de deux phases I d'essai clinique sur volontaires sains, et la confirmation de son activité antivirale et de sa bonne tolérance dans une première étude de Phase IIa sur patients naïfs réalisée en 2015; la publication récente des premiers résultats de la seconde étude de Phase IIa (ABX 464-004) confirme la bonne tolérance, et démontre une activité importante de réduction de l'ADN viral HIV dans les cellules réservoir sanguines d'une partie significative des patients traités par ABX 464. Cette étude est suivie d'une troisième étude de Phase IIa (ABX 464-005), dont les premiers recrutements ont été effectués en avril 2017, visant à mesurer l'effet d'ABX 464 dans les cellules réservoir intestinales. Les résultats de cette étude devraient être disponibles par étape successive, les premiers résultats étant prévus pour le troisième trimestre 2017.
o à partir d'un essai préclinique positif sur un modèle animal reconnu en matière de pathologie inflammatoire, réalisé fin 2016, une seconde indication thérapeutique d'ABX 464 a été identifiée, au-delà du VIH. Une étude de Phase IIa est ainsi en cours de préparation, visant à mesurer l'activité de la molécule dans la lutte contre la maladie inflammatoire chronique de l'intestin, pour un démarrage du recrutement des patients prévu pour le troisième trimestre 2017.
ABX 203 est un candidat vaccin thérapeutique développé par ABIVAX contre l'hépatite B chronique. Ce candidat vaccin a fait l'objet d'une étude clinique pivot de phase IIb/III en Asie, en Australie et en Nouvelle-Zélande initiée en décembre 2014. 276 patients ont été recrutés dans cette étude clinique, dont les résultats finaux, obtenus en Décembre 2016, ont démontré que la co-administration d'ABX 203 avec des analogues des nucléosides (NUCs) ne permettait pas de contrôler la charge virale après arrêt de ces traitements.

Le projet de développement d'ABX 203 est donc suspendu au sein d'ABIVAX dans l'attente d'informations complémentaires en provenance des partenaires cubains.

La Société travaille également entre autres sur les programmes précliniques suivants :

ABX 196, candidat «stimulation immunitaire », qui fait l'objet d'un plan d'action de recherche de partenariat dans le domaine de l'immuno-oncologie, appuyé par de récents résultats précliniques positifs, sur de multiples modèles animaux en oncologie ;
ABX 544, candidat « lead » pour le traitement d'Ebola à partir d'anticorps polyclonaux ;
ABX 311, candidat « lead » pour le traitement du Chikungunya ;
ABX 202, candidat « lead » pour le traitement de la dengue ;

Le développement d'un candidat médicament est un processus long et coûteux et à l'issue incertaine, se déroulant en plusieurs phases dont l'objectif est de démontrer le bénéfice thérapeutique apporté par le candidat médicament pour une ou plusieurs indications données. Tout échec lors d'une des différentes phases précliniques et cliniques pour une indication donnée pourrait retarder le développement, la production et la commercialisation du produit thérapeutique concerné voire entraîner l'arrêt de son développement.

Lors des essais cliniques, la Société pourrait rencontrer des difficultés à déterminer et recruter le profil adéquat de patients. Ce profil pourrait également varier en fonction des différentes phases desdits essais cliniques. Le recrutement de patients pourrait alors ne pas être effectué selon un calendrier compatible avec les moyens financiers de la Société.

A chaque phase de développement clinique, la Société doit demander l'autorisation des autorités compétentes des différents pays selon son plan de développement pour effectuer les essais cliniques, puis présenter les résultats de ses études cliniques aux mêmes autorités. Les autorités peuvent refuser les autorisations nécessaires aux essais cliniques, avoir des exigences complémentaires, par exemple, relativement aux protocoles d'étude, aux caractéristiques des patients, aux durées de traitement, au suivi post traitement, à certaines divergences d'interprétation des résultats entre agences réglementaires locales et, le cas échéant, exiger des études supplémentaires. Tout refus ou décision des autorités sanitaires de demander des essais ou examens complémentaires serait de nature à interrompre ou retarder le développement des produits concernés. L'absence ou le retard de réponse thérapeutique pourrait également retarder, voire interrompre, le développement des candidats médicaments de la Société.

La Société ne peut garantir que ses développements de candidats médicaments aboutiront un jour, ni a fortiori dans des délais compatibles avec ses ressources financières ou les besoins du marché. Tout échec ou retard dans le développement de ces produits aurait un effet défavorable très significatif sur l'activité de la Société, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives.

Enfin, l'apparition d'effets secondaires que les connaissances actuelles ne permettent pas d'identifier pourrait entrainer un retard dans le développement des candidats médicaments de la Société, voire son interruption. Au surplus, si, après leur autorisation de mise sur le marché (« AMM ») obtenue par la Société ou ses partenaires ou licenciés, les produits de la Société entraînaient des effets secondaires inacceptables ou non repérés pendant la période d'essais cliniques, leur commercialisation et/ou leurs perspectives de marché seraient remis en cause, ce qui aurait un effet défavorable très significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

C'est dans ce contexte que les plans de recherche et développement des projets et candidats médicaments constituant le portefeuille de R&D de la Société ont évolué par rapport à ce qui avait été présenté dans le Document de Base enregistré le 19 Mai 2015 sous le numéro l.15-040 dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société. Cette évolution est explicitée au chapitre 6 paragraphe 6.2.1. dans un tableau de passage entre la situation du portefeuille telle que présentée dans ce Document de Base et la situation actuelle à la date de l'enregistrement de ce Document de Référence.

L'absence de produits commercialisés sur le marché du même type pour le traitement des infections par le VIH, l'Ebola, le Chikungunya ou la Dengue génère de nombreuses inconnues

La Société développe des candidats médicaments contre les infections par le VIH, l'Ebola, le Chikungunya ou la Dengue, et vise d'autres infections virales. A date, il n'existe pas de traitements immunologiques ou d'antiviraux de ce type dont la mise sur le marché aurait été autorisée par les autorités règlementaires compétentes.

De ce fait, les perspectives de développement et de rentabilité d'ABX 464, et des candidats médicaments précliniques, leur innocuité, leur efficacité ainsi que leur acceptation par les patients, les médecins et les organismes payeurs, sont incertaines. Les tests sur les animaux ne sont pas nécessairement prédictifs des résultats qui seront obtenus chez l'homme. Les résultats positifs d'ABX 464 dans le cadre d'études cliniques de Phase I ou de Phase IIa ou ceux de tous les produits du portefeuille lors de leur phases de recherche ou précliniques peuvent ne pas être confirmés par les phases ultérieures. Une telle situation aurait un impact défavorable très significatif sur l'activité, les résultats, la situation financière et le développement de la Société.

4.1.2 Risques liés aux technologies de la Société et des partenaires de la Société avec qui elle a conclu des accords de licence

Les différents candidats médicaments développés par la Société sont issus de technologies propriétaires ou licenciées auprès de partenaires académiques de premier plan : « Center for Genetic Engineering and Biotechnology » (CIGB-Cuba), Scripps Research Institute (La Jolla), Université de Chicago, Université Brigham Young (Salt Lake City), Institut Génétique Moléculaire de Montpellier (CNRS), Institut Curie. Si les études cliniques menées par la Société venaient à révéler des problèmes de sécurité et/ou d'efficacité thérapeutique ou si l'utilisation d'une des plateformes violait un droit de propriété intellectuelle détenu par un tiers, cela pourrait remettre en cause l'utilisation et le fonctionnement même de certaines plateformes technologiques de la Société et requérir de nouveaux efforts de recherche et développement ainsi que des délais et des coûts supplémentaires pour remédier à ces difficultés, sans garantie de succès. Le développement d'une partie du portefeuille produits de la Société en serait affecté ce qui aurait un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, le développement, la situation financière et les résultats de la Société.

4.1.3 Risques liés au marché et à la concurrence

La Société ne peut garantir le succès commercial des candidats médicaments qu'elle développe :

Si la Société et/ou l'un ou plusieurs de ses partenaires commerciaux réussissent à obtenir une AMM leur permettant de commercialiser les produits thérapeutiques développés par la Société, il pourrait néanmoins leur falloir du temps pour gagner l'adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tiers payants.

Le degré d'acceptation par le marché de chaque produit de la Société dépendra de plusieurs facteurs, et notamment :

de la perception du bénéfice thérapeutique du produit par les prescripteurs ;
des politiques de soin mises en place par les différents états dans lesquels la Société envisage de commercialiser ses produits;
de la survenance éventuelle d'effets indésirables une fois l'AMM obtenue ;
de la facilité d'utilisation du produit, liée notamment à son mode d'administration ;
du coût du traitement ;
des politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers ;
de la mise en œuvre efficace d'une stratégie de publication scientifique ; et
du développement d'un ou plusieurs produits concurrents pour la même indication.

Même si les produits développés par la Société sont susceptibles d'apporter une réponse thérapeutique à un besoin non satisfait à ce jour, une mauvaise pénétration du marché, résultant d'un ou plusieurs des facteurs décrits ci-dessus, aurait un effet défavorable sur leur commercialisation et sur la capacité de la Société à générer des profits, ce qui aurait un impact négatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

La Société pourrait dépendre dans ses programmes de développement clinique de ses produits les plus avancés, notamment ABX 464, petite molécule antivirale contre le VIH, et contre la maladie inflammatoire chronique de l'intestin, en comparaison du stade de développement moins avancé des autres produits

ABX 464, petite molécule antivirale contre le VIH, et contre la maladie inflammatoire chronique de l'intestin, est le candidat médicament de la Société dont le processus de développement est le plus avancé.

L'ABX 464 a exigé et pourra continuer d'exiger de la Société des investissements conséquents en temps et en ressources financières, ainsi que l'attention toute particulière d'un personnel très qualifié. En conséquence, si la Société ne parvenait pas à obtenir des résultats probants lors des essais de phase II d'ABX 464, ses perspectives et sa situation financière seraient affectées défavorablement de manière significative.

La Société ne peut garantir l'absence de concurrents sur les marchés qu'elle vise

De nombreux laboratoires pharmaceutiques, sociétés de biotechnologie, institutions, universités et autres organismes de recherche sont activement engagés dans la recherche, la découverte, le développement et la commercialisation de réponses thérapeutiques au traitement des infections par le VIH, l'Ebola, le Chikungunya, la Dengue, autres infections virales, ainsi que la maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Si les marchés du traitement du VIH et de la maladie inflammatoire chronique de l'intestin se caractérisent par une concurrence intense, la concurrence est plus faible pour le développement de candidats médicaments pour le traitement, de la Dengue, d'Ebola et du Chikungunya. Néanmoins pour ces derniers marchés, le potentiel de développement est tel que l'arrivée de nouveaux concurrents est fort probable. Certaines entreprises actives dans le secteur des vaccins thérapeutiques ou d'autres ayant une antériorité dans le développement d'antiviraux disposent de moyens beaucoup plus importants que ceux de la Société et pourront décider de développer des produits concurrents en y consacrant des ressources et une expérience en matière de développement clinique, gestion, fabrication, commercialisation et recherche beaucoup plus importantes que celles de la Société.

De tels événements auraient un effet défavorable significatif sur l'activité de la Société, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.

4.1.4 Risques liés au développement commercial et stratégique de la Société

La Société pourrait ne pas trouver de partenaires industriels pour poursuivre le développement clinique et commercial d'ABX 196 ou d'ABX 464

La Société devra conclure des partenariats de licence et de distribution avec des établissements pharmaceutiques, afin de financer l'achèvement du développement clinique de son candidat stimulant immunitaire ABX 196 ou de son candidat antiviral ABX 464 pour le traitement du VIH et de la maladie inflammatoire chronique de l'intestin. La Société devra, par conséquent, trouver des partenaires ayant la capacité suffisante pour réaliser des essais cliniques de phases I et/ou II et/ou III à l'échelle nationale ou internationale, produire à l'échelle industrielle, distribuer et commercialiser les immunothérapies ou antiviraux comme ABX 196 ou ABX 464. Si la Société venait à conclure de tels partenariats, la commercialisation de ses produits dépendrait donc en partie des efforts de développements cliniques, industriels, marketing et commerciaux déployés par ses partenaires commerciaux ainsi que de la capacité de ces partenaires à produire et vendre ABX 196 ou ABX 464. Toute défaillance de la part de ces partenaires aurait des conséquences défavorables pour la Société, son développement et ses perspectives.

Il est possible également que la Société ne parvienne pas à conclure de partenariat à des conditions économiquement raisonnables. Ceci aurait un effet défavorable très significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

L'obtention des autorisations de mise sur le marché et autres certifications préalables à toute commercialisation peut s'avérer incertaine

En Europe, aux Etats-Unis et au Japon, ainsi que dans de nombreux autres pays, l'accès au marché des médicaments est contrôlé et la mise sur le marché doit être autorisée par une autorité de régulation. Ce dossier d'enregistrement est la plupart du temps déposé auprès d'une autorité nationale de santé sauf dans le cas de l'Union Européenne où il existe une procédure centralisée de revue des dossiers d'enregistrement (Agence Européenne du Médicament).

L'obtention de l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché), obtenue par pays ou zone géographique dans le cas de l'Union Européenne, suppose le respect des normes contraignantes imposées par les autorités réglementaires et la communication aux autorités de nombreuses informations concernant le nouveau produit, qu'il s'agisse de sa toxicité, son dosage, sa qualité, son efficacité et son innocuité. Le processus d'obtention est long et coûteux, le résultat de ce processus restant incertain. La Société veille donc à respecter en permanence les bonnes pratiques afin de ne pas hypothéquer ses chances, à terme, d'obtenir directement, ou par l'intermédiaire de ses partenaires commerciaux, une AMM pour les produits qu'elle développe. L'obtention d'une AMM dans un pays donné ou une zone géographique donnée ne conduit pas systématiquement ni immédiatement à l'obtention d'AMM dans d'autres pays.

Pour obtenir l'AMM d'un produit de la Société, la Société et/ou le partenaire retenu pour le produit concerné pourrait être amené à réaliser des essais précliniques sur l'animal et des essais cliniques complets sur l'homme afin de démontrer la sécurité et l'efficacité du produit. Dans le cas où des patients viendraient à être exposés à des risques imprévus et graves, la Société, le partenaire concerné ou les autorités réglementaires pourraient choisir de suspendre ou de mettre fin à ces essais cliniques.

Le maintien ou l'obtention d'un certificat de Bonnes Pratiques de Fabrication ou « Good Manufacturing Practices » (« GMP ») par la Société et/ou ses futurs partenaires pourrait s'avérer nécessaire à la fabrication des immunothérapies ou antiviraux que la Société développe (à des fins d'essais cliniques ou dans la phase de commercialisation). La Société ne peut garantir qu'elle-même et/ou ses partenaires obtiendront ou parviendront à maintenir ce certificat, ni que certaines contraintes supplémentaires liées à ce certificat ne leur seront pas imposées à l'avenir.

A défaut d'obtention d'AMM et/ou de certificat GMP, les produits concernés ne pourront être fabriqués ou commercialisés par la Société et/ou ses partenaires. En outre, un produit pourrait ne pas obtenir une AMM ou un certificat GMP sur une zone géographique donnée, ce qui pourrait en restreindre significativement la commercialisation. Enfin, bien que régulièrement obtenu, une AMM ou un certificat GMP peut être suspendu, notamment en cas de nonrespect des règles de fabrication ou de découverte d'un effet indésirable.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces événements auraient un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

La Société dispose d'une expérience limitée dans la vente, le marketing et la distribution

La Société manque d'expérience dans les domaines de la vente, du marketing et de la distribution. Elle doit développer sa propre capacité de marketing et de vente, soit seule, soit avec des partenaires, une fois les AMM obtenues.

Dans le cadre de la mise en place de son infrastructure de vente et de marketing, elle aura besoin d'engager des dépenses supplémentaires, de mobiliser des ressources de gestion, de mettre en œuvre de nouvelles compétences et de prendre le temps nécessaire pour mettre en place l'organisation et la structure appropriées pour supporter les produits, conformément à la législation en vigueur et, plus généralement, optimiser les efforts de commercialisation.

Risques spécifiques liés aux conséquences de l'embargo américain sur Cuba

Un embargo économique, commercial et financier à l'égard de Cuba a été mis en place par les Etats-Unis depuis 1962, signifiant l'interdiction des exportations et des importations directes ou indirectes par toute « U.S person » (incluant les succursales et les filiales étrangères d'entités américaines, mais aussi les personnes physiques citoyennes américaines ou bénéficiant d'une carte verte) de produits, technologies et services à destination ou en provenance de Cuba.

Cet embargo empêche également toute US person de participer ou faciliter toute opération en lien avec Cuba sous peine de sanction pour lesdites personnes.

Le 17 décembre 2014 a été annoncé un rétablissement historique des relations diplomatiques entre les Etats-Unis et Cuba, cependant rien ne peut à ce jour indiquer que l'embargo américain à l'égard de Cuba sera levé à court terme dans la mesure où il nécessite pour le moins un vote favorable du Congrès américain.

Bien qu'ABIVAX soit une entreprise française, n'exportant aucun produit à Cuba et n'ayant reçu aucuns capitaux cubains, elle est indirectement touchée par les restrictions consécutives à la réglementation américaine sur l'embargo cubain en raison de la conclusion de partenariats avec: Heber Biotec, licencié exclusif du Centro de Ingeneria Genetica y de Biotecnologia (CIGB - Cuba) notamment pour le développement et la commercialisation du candidat-médicament ABX 203 avec la fourniture d'un principe actif pour ce vaccin thérapeutique dans le traitement de l'hépatite B chronique.

Ainsi, à ce jour ABIVAX ne peut établir aucun contrat de sous-traitance avec toute « US person » pour le développement clinique, la production et la commercialisation de ce produit (Contract Research Organization, distributeurs…) et a mis en place une recusal policy qui prévoit qu'aucun des membres du Conseil d'administration, des salariés ou prestataires de la Société qui seraient considérés comme une US person ne puisse participer ou faciliter une opération avec Cuba et doive se récuser dans le cas de discussions ou décisions y afférentes.

La Société ne peut exclure que ses relations avec Cuba dissuadent des partenaires potentiels d'origine américaine de collaborer avec elle dans le développement clinique et la commercialisation des autres candidats-médicaments de la Société qui n'ont aucun lien avec des centres de recherche cubains ainsi que de participer au financement de la Société.

La Société ne peut non plus exclure que des membres du Conseil d'administration, des salariés ou prestataires de la Société qui seraient considérés comme une US person ne respectent la recusal policy mis en place et ne se récusent volontairement de toute discussion ou décision relative à une opération avec Cuba.

De telles conséquences pourraient avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

4.2 Risques liés à l'organisation de la Société

4.2.1 Risques de dépendance vis-à-vis de tiers

L'approvisionnement en matières premières spécifiques et produits nécessaires à la réalisation des essais cliniques et à la fabrication des produits de la Société n'est pas garanti

La Société est dépendante de tiers pour son approvisionnement en divers matériaux, produits chimiques ou biologiques qui sont nécessaires à la production des immunothérapies, d'adjuvants ou d'antiviraux expérimentaux destinés à la réalisation de ses essais cliniques et, à terme, des immunothérapies, adjuvants ou antiviraux développés par la Société. L'approvisionnement de la Société en l'un quelconque de ces matériaux et produits pourrait être réduit ou interrompu. Dans un tel cas, la Société pourrait ne pas être capable de trouver d'autres fournisseurs de matériaux ou produits chimiques ou biologiques de qualité et à un coût acceptable et dans des volumes appropriés. Si un fournisseur ou fabricant lui faisait défaut ou si son approvisionnement en produits et matériaux était réduit ou interrompu, la Société pourrait ne pas être capable de continuer à développer, faire produire, puis faire commercialiser ses produits à temps et de manière compétitive. De plus, les matériaux et produits de la Société sont soumis à des exigences de fabrication strictes et à des tests rigoureux. Des retards de fabrication de ces matériaux et produits chez les fournisseurs de la Société pourraient affecter sa capacité à terminer des essais cliniques et à faire commercialiser ses produits de manière rentable et dans des délais raisonnables.

Si la Société rencontrait des difficultés dans l'approvisionnement de ces matériaux, produits chimiques ou biologiques, si elle n'était pas en mesure de maintenir ses accords d'approvisionnement en vigueur ou de nouer de nouveaux accords pour développer et faire fabriquer ses produits dans le futur, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement pourraient en être significativement affectés.

La Société pourrait se retrouver en situation de dépendance vis-à-vis de ses sous-traitants

Dans le cadre de son développement, la Société a recours à des sous-traitants notamment pour la fabrication de lots de produits finis ou semi-finis destinés aux études précliniques et aux essais cliniques.

Par ailleurs, dans la mesure où elle ne dispose pas, à ce stade de son développement, des ressources humaines et expertises suffisantes pour assurer la réalisation de l'intégralité des essais précliniques réglementaires et cliniques indispensables au développement des vaccins, adjuvants ou antiviraux conçus par la Société, ceux-ci sont confiés à des établissements de soins spécialisés par l'intermédiaire d'entreprises spécialisées dans la gestion des essais cliniques (CRO – Clinical Research Organization) et dans la fourniture de prestations connexes, telles que Eurofins Medinet, Novotech Australia, Zuellig Pharma, Centre Cap, Cap Research, Aclires, Delpharm, PCAS, Citoxlab, Covance, Simbec Orion ou ExpreS2ion. L'externalisation des essais cliniques engendre des risques et coûts liés à la sélection de ces établissements. Des difficultés opérationnelles pourraient également survenir, en raison notamment de l'éloignement ou de la dispersion géographique des centres d'études cliniques.

Toute défaillance de la part de ces sous-traitants pourrait avoir des conséquences sur le calendrier, voire la poursuite des études cliniques sur les candidats-médicaments ABX 464 principalement et à terme sur ABX 196, ABX 544, ABX 311 et ABX 202, ainsi que sur la qualité des données qui doit répondre à des normes strictes (Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques de Fabrication ou l'« ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice ») imposées par les autorités de tutelle, et donc retarder la commercialisation des produits.

Par ailleurs, la Société ne peut garantir que le montant des dommages éventuels liés aux recherches cliniques des produits qu'elle développe ne seront pas supérieurs au plafond d'indemnisation prévus aux contrats conclus avec les CRO.

De tels événements auraient un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.2.2 La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d'attirer de nouvelles personnes qualifiées

Le succès de la Société dépend largement de l'implication et de l'expertise de ses dirigeants et de son personnel scientifique qualifié. La Société n'a conclu à ce jour aucune assurance dite « homme clef » (police d'assurance invalidité permanente/décès). L'indisponibilité momentanée ou définitive de ces personnes pourrait entraîner:

• des pertes de savoir-faire et la fragilisation de certaines activités, d'autant plus forte en cas de transfert à la concurrence, ou

• des carences en termes de compétences techniques pouvant ralentir l'activité et pouvant altérer, à terme, la capacité de la Société à atteindre ses objectifs.

La Société aura par ailleurs besoin dans le futur de recruter de nouveaux cadres dirigeants et du personnel scientifique qualifié pour le développement de ses activités et au fur et à mesure que la Société s'étendra dans les domaines qui nécessiteront un surcroît de compétences, telles que le marketing ou la commercialisation. Elle est en concurrence avec d'autres sociétés, organismes de recherche et institutions académiques notamment pour recruter et fidéliser les personnels scientifiques, techniques et de gestion hautement qualifiés. Dans la mesure où cette concurrence est très intense, la Société pourrait ne pas être en mesure d'attirer ou de retenir ces personnels clés à des conditions qui soient acceptables d'un point de vue économique.

L'incapacité de la Société à attirer et retenir ces personnes clés pourrait l'empêcher globalement d'atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière, son développement et ses perspectives.

4.2.3 Risques liés à la gestion de la croissance de la Société

Dans le cadre de sa stratégie de développement, la Société va devoir recruter du personnel supplémentaire et développer ses capacités opérationnelles, ce qui pourrait fortement mobiliser ses ressources internes.

A cet effet, la Société devra notamment :

former, gérer, motiver et retenir un nombre d'employés croissant ;
anticiper les dépenses liées à cette croissance et les besoins de financement associés ;
gérer la sous-traitance de la production de ses médicaments développés ;
gérer des accords de partenariats avec les partenaires industriels de la Société en charge de poursuivre le développement clinique et la commercialisation des produits de la Société ;
anticiper la demande pour ses produits et les revenus qu'ils sont susceptibles de générer ; et
augmenter la capacité de ses systèmes informatiques opérationnels, financiers et de gestion existants.

Pour faire face à la demande dans le délai convenu avec ses futurs partenaires, la Société pourrait avoir besoin de conclure de nouveaux contrats de sous-traitance.

L'incapacité de la Société à gérer la croissance, ou des difficultés inattendues rencontrées pendant son expansion, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière, son développement et ses perspectives

4.3 Risques réglementaires et juridiques

4.3.1 Risques liés à un cadre réglementaire contraignant et évolutif

Un des enjeux majeurs pour une société de croissance comme ABIVAX est de réussir à développer, seule ou avec l'aide de partenaires, des produits intégrant ses technologies dans le contexte d'un environnement réglementaire de plus en plus contraignant. En effet, l'industrie pharmaceutique est confrontée à une évolution permanente de son environnement légal et réglementaire et à la surveillance accrue de la part des autorités compétentes que sont notamment l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (« ANSM ») en France, l'European Medicines Agency (« EMA ») en Europe ou la Food and Drug Administration (« FDA ») aux Etats-Unis ou d'autres autorités réglementaires dans le reste du monde. Corrélativement, le public exige davantage de garanties quant à la sécurité et l'efficacité des médicaments.

Les autorités de santé encadrent notamment les travaux de recherche et de développement, les études précliniques, les études cliniques, la réglementation des établissements pharmaceutiques, ainsi que la fabrication et la commercialisation des médicaments. Ce renforcement de l'encadrement législatif et réglementaire est commun au monde entier, les exigences variant toutefois d'un pays à l'autre. En particulier, les autorités de santé et notamment l'ANSM, l'EMA ou la FDA ont imposé des exigences de plus en plus lourdes en termes de volume de données demandées afin de démontrer l'efficacité et la sécurité d'un produit. Ces exigences accrues ont ainsi réduit le nombre de produits autorisés par rapport au nombre de dossiers déposés. Les produits commercialisés font en outre l'objet d'une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque après leur autorisation. La découverte tardive de problèmes non décelés au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.

Ainsi le processus d'autorisation est dès lors long et coûteux, pouvant prendre plusieurs années, avec un résultat restant imprévisible.

Dans la mesure où de nouvelles dispositions légales ou réglementaires entraîneraient une augmentation des coûts d'obtention et de maintien des autorisations de commercialisation des produits, limiteraient les indications ciblées par un produit ou limiteraient la valeur économique d'un nouveau produit pour son inventeur, les perspectives de croissance de l'industrie pharmaceutique et de la Société pourraient s'en trouver réduites.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.3.2 Risques spécifiques liés aux études précliniques et aux essais cliniques qui seront nécessaires à l'obtention des autorisations de mise sur le marché des produits thérapeutiques de la Société

L'organisation d'études précliniques sur l'animal et d'essais cliniques sur l'homme est indispensable à l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché des produits développés par la Société. Leur réalisation s'échelonne généralement sur plusieurs années et s'avère très coûteuse.

Ces études et essais devant être menés par des centres de recherche préclinique et clinique, leur qualité et l'intérêt qu'ils présenteront dépendra largement de la capacité de la Société et de ses partenaires à sélectionner les centres de recherche préclinique et clinique et, en ce qui concerne les essais sur l'homme, à recruter le nombre de patients nécessaire dans des délais relativement limités afin d'être en mesure de publier des résultats rapidement, ainsi qu'à choisir, le cas échéant, les bons prestataires chargés de la mise en œuvre du protocole d'étude défini par la Société ou ses partenaires. L'éloignement ou la dispersion géographique des centres d'études cliniques ou précliniques peut également soulever des difficultés opérationnelles et logistiques, susceptible d'entraîner des coûts et des délais supplémentaires.

Dans le cas où la Société ou ses partenaires ne parviendraient pas à recruter les patients prévus, ce qui engendrerait des retards dans les études cliniques et la publication de leurs résultats, il en résulterait un décalage dans l'adhésion tant des sociétés savantes que des professionnels des domaines médicaux concernés, et la commercialisation des produits de la Société s'en trouverait affectée, ce qui serait susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

4.3.3 Risques liés au remboursement et déremboursement des médicaments et traitements

A l'issue de l'étape d'autorisation réglementaire et une fois l'autorisation de mise sur le marché délivrée, débute le processus de fixation du prix de vente des médicaments et de leur taux de remboursement. Les conditions de fixation du prix de vente de remboursement des médicaments échappent au contrôle des sociétés pharmaceutiques. Elles sont respectivement décidées par les commissions et organismes publics compétents ainsi que par les organismes sociaux ou les assurances privées. Dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé et de crise économique et financière, la pression sur les prix de vente et le niveau de remboursement s'intensifie du fait notamment des contrôles de prix imposés par de nombreux Etats et de la difficulté accrue à obtenir et maintenir pour les médicaments un taux de remboursement satisfaisant.

Dans ce cadre, il pourrait être demandé à la Société et/ou ses partenaires de réaliser des études supplémentaires sur leurs produits. Ces études engendreraient alors des coûts supplémentaires pour la Société et/ou ses partenaires, des retards de commercialisation et auraient de ce fait un impact sur la situation financière de la Société.

La possibilité pour la Société de recevoir des royalties de son ou ses partenaires industriels sur la vente de certains ses produits et la capacité de la Société à dégager des profits suffisants sur la commercialisation de ses traitements ou de ceux pour lesquels elle a conclu des contrats de distribution dépendra de ces conditions de remboursement. Si les délais de la procédure de négociation de prix entrainent un décalage significatif de mise sur le marché, si un produit de la Société n'obtient pas un niveau de remboursement approprié ou si le niveau de prix et le taux de remboursement accepté des traitements commercialisés par la Société se trouvent modifiés, sa rentabilité s'en trouverait diminuée.

La Société ne peut non plus garantir qu'elle réussira à maintenir dans le temps le niveau de prix de ses produits ou de ceux pour lesquels des licences lui ont été octroyées, ni le taux de remboursement accepté. Dans ces conditions, son chiffre d'affaires, sa rentabilité et ses perspectives pourraient s'en trouver significativement modifiés.

4.3.4 Risques liés aux portefeuilles de brevets et licences

La protection des brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la Société est incertaine

Le projet économique de la Société dépend notamment de sa capacité et de celles de ses partenaires à obtenir, maintenir et assurer, contre les tiers, la protection de ses brevets, marques et demandes y afférents ainsi que ses autres droits de propriété intellectuelle ou assimilés (tels que notamment ses secrets commerciaux, secrets d'affaires et son savoir-faire) ou ceux qu'elle est autorisée à exploiter dans le cadre de ses activités. Il est également important, pour la réussite de son activité, que la Société soit en mesure de disposer d'une protection similaire pour l'ensemble de ses autres droits de propriété intellectuelle en Europe, aux Etats-Unis, en Asie et dans d'autres pays clés. La Société, qui y consacre d'importants efforts financiers et humains, entend poursuivre sa politique de protection par de nouveaux dépôts de brevets dès lors qu'elle le jugera opportun. À sa connaissance, sa technologie est à ce jour efficacement protégée par les brevets et les demandes de brevets qu'elle a déposés ou sur lesquels elle dispose d'une licence exclusive.

Cependant, la Société ou ses partenaires pourraient ne pas être en mesure de maintenir la protection de ses droits de propriété intellectuelle et, par là-même, la Société perdrait son avantage technologique et concurrentiel.

En premier lieu, les droits de propriété intellectuelle de la Société et de ses partenaires offrent une protection d'une durée qui peut varier d'un territoire à un autre (cette durée est par exemple, en matière de brevet, de 20 ans à compter de la date de dépôt des demandes de brevets en France et en Europe, étant précisé que cette durée peut être étendue jusqu'à cinq ans supplémentaires en cas de dépôt d'un certificat complémentaire de protection).

En deuxième lieu, la Société et/ou ses partenaires pourraient rencontrer des difficultés dans le cadre du dépôt et de l'examen de certaines de ses demandes de brevets, de marques ou d'autres droits de propriété intellectuelle actuellement en cours d'examen/d'enregistrement. En effet, au moment du dépôt d'une demande de brevet, d'autres brevets peuvent constituer une antériorité opposable mais ne pas être encore publiés. Malgré les recherches d'antériorités et la veille qu'elle effectue, la Société ne peut donc avoir la certitude d'être la première à avoir conçu une invention et à déposer une demande de brevet y afférent ; il convient notamment de rappeler que dans la plupart des pays, la publication des demandes de brevets a lieu 18 mois après le dépôt des demandes elles-mêmes et que les découvertes ne font parfois l'objet d'une publication ou d'une demande de brevet que des mois, voire souvent des années plus tard. De même, à l'occasion du dépôt de l'une de ses marques dans un pays où elle n'est pas couverte, la Société pourrait constater que la marque en question n'est pas disponible dans ce pays. Une nouvelle marque devrait alors être recherchée pour le pays donné ou un accord négocié avec le titulaire du signe antérieur. Il n'existe donc aucune certitude que les demandes actuelles et futures de brevets, marques et autres droits de propriété intellectuelle de la Société donneront lieu à des enregistrements.

En troisième lieu, la seule délivrance d'un brevet, d'une marque ou d'autres droits de propriété intellectuelle n'en garantit pas la validité, ni l'opposabilité. En effet, les concurrents de la Société pourraient à tout moment contester la validité ou l'opposabilité des brevets, marques ou demandes y afférents de la Société ou de ses partenaires devant un tribunal ou dans le cadre d'autres procédures spécifiques, ce qui, selon l'issue desdites contestations, pourrait réduire leur portée, aboutir à leur invalidité ou permettre leur contournement par des concurrents. De plus, des évolutions, changements ou des divergences d'interprétation du cadre légal régissant la propriété intellectuelle en Europe, aux Etats-Unis ou dans d'autres pays pourraient permettre à des concurrents d'utiliser les inventions ou les droits de propriété intellectuelle de la Société ou de ses partenaires, de développer ou de commercialiser les produits de la Société ou ses technologies sans compensation financière. En outre, il existe encore certains pays qui ne protègent pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière qu'en Europe ou aux Etats-Unis, et les procédures et règles efficaces nécessaires pour assurer la défense des droits de la Société peuvent ne pas exister dans ces pays. Il n'y a donc aucune certitude que les brevets, marques et autres droits de propriété intellectuelle de la Société, existants et futurs, ne seront pas contestés, invalidés ou contournés ou qu'ils procureront une protection efficace face à la concurrence et aux brevets de tiers couvrant des inventions similaires.

En conséquence, les droits de la Société sur ses brevets propriétaires ou licenciés, ses marques, les demandes y afférents et autres droits de propriété intellectuelle pourraient ne pas conférer la protection attendue contre la concurrence. La Société ne peut donc garantir de manière certaine :

qu'elle parviendra à développer de nouvelles inventions qui pourraient faire l'objet d'un dépôt ou d'une délivrance d'un brevet ;
que les demandes de brevets et autres droits en cours d'examen donneront effectivement lieu à la délivrance de brevets, marques ou autres droits de propriété intellectuelle enregistrés ;
que les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle délivrés à la Société ou ses partenaires ne seront pas contestés, invalidés ou contournés ;
que le champ de protection conféré par les brevets, les marques et les titres de propriété intellectuelle de la Société ou de ses partenaires est et restera suffisant pour la protéger face à la concurrence et aux brevets, marques et titres de propriété intellectuelle des tiers couvrant des dispositifs, produits, technologies ou développements similaires.

De telles éventualités, si elles devaient intervenir, pourraient avoir des effets négatifs sur la Société et son développement.

La faculté de la Société à poursuivre le développement de certains de ses candidats médicaments basés dépend du maintien en vigueur des licences conclues avec Heber Biotec, Scripps Research Institute, l'Université de Chicago, Brigham Young University, le CNRS, l'Institut Curie, l'Université de Montpellier 2 La Société bénéficie de licences consenties par :

Scripps Research Institute, l'Université de Chicago et la Brigham Young University sur certains brevets pour le développement de la plateforme « Stimulation Immunitaire » ayant permis de développer ABX 196 ;
Heber Biotec sur certains brevets du CIGB dont il détient les droits d'exploitation de la propriété intellectuelle, pour le développement du candidat-médicament ABX 203 (Hépatite B chronique);
le CNRS, l'Université de Montpellier 2 et/ou l'Institut Curie sur certains brevets, ou droits de co-propriété sur des brevets issus des coopérations avec le CNRS, l'Université de Montpellier 2 et l'Institut Curie ayant permis de développer l'antiviral ABX 464 et de générer une chimiothèque de plus de mille petites molécules;

Ces contrats de licences prévoient notamment la possibilité pour le donneur de licence de mettre un terme à l'exclusivité consentie ou de résilier les contrats en cas notamment de non-paiement des redevances, de contestation de la validité des brevets donnés en licence, ou de violation par ABIVAX de ses obligations.

La Société ne peut garantir l'absence de violation de droits de propriété intellectuelle tant par elle que contre elle

Le succès commercial de la Société dépendra également de sa capacité à développer des produits et technologies qui ne contrefont pas de brevets ou autres droits de tiers. Il est en effet important, pour la réussite de son activité, que la Société soit en mesure d'exploiter librement ses produits sans que ceux-ci ne portent atteinte à des brevets ou autres droits notamment les efforts de recherche et de développement dans ce domaine et de propriété intellectuelle de tiers, et sans que des tiers ne portent atteinte aux droits notamment de propriété intellectuelle de la Société.

La Société continue de diligenter, comme elle l'a fait jusqu'à ce jour, les études préalables qui lui semblent nécessaires au regard des risques précités avant d'engager des investissements en vue de développer ses différents produits/technologies. Avec l'aide de ses cabinets conseils en propriété industrielle, elle maintient notamment une veille sur l'activité (notamment en termes de dépôts de brevets) de ses concurrents.

En revanche, surveiller l'utilisation non autorisée des produits et de la technologie de la Société et donc l'atteinte à ses propres droits notamment de propriété intellectuelle, est délicat. La Société ne peut donc garantir de manière certaine:

qu'elle pourra éviter, sanctionner et obtenir réparation des détournements ou utilisations non autorisées de ses produits et de ses technologies, notamment dans des pays étrangers où ses droits seraient moins bien protégés en raison de la portée territoriale des droits de propriété industrielle ;
qu'il n'existe pas des brevets ou autres droits antérieurs notamment de propriété intellectuelle de tiers susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, résultats ou activités de la Société et qu'en conséquence des tiers agissent en contrefaçon ou en violation de leurs droits à l'encontre de la Société en vue d'obtenir notamment des dommages-intérêts et/ou la cessation de ses activités de fabrication et/ou de commercialisation de produits, procédés et autres ainsi incriminés ;
qu'il n'existe pas de droits de marques ou d'autres droits antérieurs de tiers susceptibles de fonder une action en contrefaçon ou en responsabilité à l'encontre de la Société ; et/ou
que les noms de domaine de la Société ne feront pas l'objet, de la part d'un tiers qui disposerait de droits antérieurs (par exemple des droits de marques), d'une procédure UDRP (Uniform Dispute Resolution Policy) ou assimilée ou d'une action en contrefaçon.

En cas de survenance de litiges sur la propriété intellectuelle, la Société pourrait être amenée à devoir :

cesser de développer, vendre ou utiliser le ou les produits qui dépendraient de la propriété intellectuelle contestée ;
obtenir une licence de la part du détenteur des droits de propriété intellectuelle, licence qui pourrait ne pas être obtenue ou seulement à des conditions économiquement défavorables pour la Société ;
revoir la conception de certains de ses produits/technologies ou, dans le cas de demandes concernant des marques, renommer ses produits, afin d'éviter de porter atteinte aux droits de propriété intellectuelle de tiers, ce qui pourrait s'avérer impossible ou être long et coûteux, et pourrait, de fait, impacter ses efforts de commercialisation.

D'autre part, des tiers (voire des employés de la Société) pourraient utiliser ou tenter d'utiliser les éléments des technologies de la Société protégés par un droit de propriété intellectuelle, ce qui créerait une situation dommageable pour la Société. La Société pourrait donc être contrainte d'intenter à l'encontre de ces tiers des contentieux judiciaire ou administratif afin de faire valoir ses droits notamment de propriété intellectuelle (ses brevets, marques, dessins et modèles ou noms de domaine) en justice.

Tout litige ou contentieux, quelle qu'en soit l'issue, pourrait entraîner des coûts substantiels, affecter la réputation de la Société, influer négativement sur le résultat et la situation financière de la Société et éventuellement ne pas apporter la protection ou la sanction recherchée. Certains des concurrents disposant de ressources plus importantes que celles de la Société pourraient être capables de mieux supporter les coûts d'une procédure contentieuse.

Cependant, à ce jour, la Société n'a été confrontée à aucune de ces situations ni n'a été impliquée dans un quelconque litige, en demande ou en défense, relatif à ses droits notamment de propriété intellectuelle ou ceux d'un tiers.

La Société pourrait ne pas être en mesure de prévenir une divulgation d'informations à des tiers susceptibles d'avoir un impact sur ses futurs droits de propriété intellectuelle

Il est également important pour la Société de se prémunir contre l'utilisation et la divulgation non autorisées de ses informations confidentielles, de son savoir-faire et de ses secrets commerciaux. En effet, les technologies, procédés, méthodes, savoir-faire et données propres non brevetés et/ou non brevetables sont considérés comme des secrets commerciaux que la Société tente en partie de protéger par des accords de confidentialité.

Dans le cadre de contrats de collaboration, de partenariat, de recherche ou autre type de coopération conclus entre la Société avec des chercheurs d'institutions universitaires ainsi qu'avec d'autres entités publiques ou privées, des soustraitants, ou tout tiers cocontractant, diverses informations et/ou des produits peuvent leur être confiés notamment afin de conduire certains tests et essais cliniques. Dans ces cas, la Société exige en principe la signature d'accords de confidentialité. Par ailleurs, en règle générale, la Société veille à ce que les contrats de collaboration ou de recherche qu'elle signe lui donnent accès à la pleine propriété, à la copropriété des résultats et/ou des inventions résultant de cette collaboration ou à une licence exclusive sur ces résultats et/ ou inventions résultant de cette collaboration.

Il ne peut être exclu que les accords mis en place pour protéger la technologie et les secrets commerciaux de la Société et/ou les savoir-faire mis en place n'assurent pas la protection recherchée ou soient violés, que la Société n'ait pas de solutions appropriées contre de telles violations, que ses secrets commerciaux soient divulgués à ses concurrents ou développés indépendamment par eux. Dans le cadre des contrats qu'elle conclut avec des tiers, la Société prend parfois la précaution de prévoir que ces derniers ne sont pas autorisés à recourir aux services de tiers ou qu'ils ne peuvent le faire qu'avec l'accord préalable de la Société. Toutefois, il ne peut être exclu que certains de ses cocontractants aient néanmoins recours à des tiers. Dans cette hypothèse, la Société n'a aucun contrôle sur les conditions dans lesquelles les tiers avec lesquels elle contracte protègent ses informations confidentielles et ce indépendamment du fait que la Société prévoie dans ses accords avec ses cocontractants qu'ils s'engagent à répercuter sur leurs propres cocontractants ces obligations de confidentialité.

De tels contrats exposent donc la Société au risque de voir les tiers concernés (i) revendiquer le bénéfice de droits de propriété intellectuelle sur les inventions ou autres droits de propriété intellectuelle de la Société, (ii) ne pas assurer la confidentialité des innovations ou perfectionnements non brevetés des informations confidentielles et du savoir-faire de la Société, (iii) divulguer les secrets commerciaux de la Société à ses concurrents ou développer indépendamment ces secrets commerciaux et/ou (iv) violer de tels accords, sans que la Société n'ait de solution appropriée contre de telles violations.

En conséquence, les droits de la Société sur ses informations confidentielles, ses secrets commerciaux et son savoirfaire pourraient ne pas conférer la protection attendue contre la concurrence et la Société ne peut pas garantir de manière certaine :

que son savoir-faire et ses secrets commerciaux ne pourront être obtenus, usurpés, contournés, transmis sans son autorisation ou utilisés ;
que les concurrents de la Société n'ont pas déjà développé des technologies ou des produits semblables ou similaires dans leur nature ou leur destination à ceux de la Société ; ou
qu'aucun cocontractant ne revendiquera le bénéfice de tout ou partie de droits de propriété intellectuelle sur des inventions, connaissances ou résultats que la Société détient en propre ou en copropriété, ou sur lesquels elle serait amenée à bénéficier d'une licence ; ou
que des salariés de la Société ne revendiqueront pas des droits ou le paiement d'un complément de rémunération ou d'un juste prix en contrepartie des inventions à la création desquelles ils ont participés.

4.3.5 Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité du fait des produits

La Société pourrait être exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité lors du développement clinique de ses produits, en particulier la responsabilité du fait des produits, liée aux essais et à la fabrication de produits thérapeutiques chez l'homme et chez l'animal. Sa responsabilité pourrait ainsi être engagée par des patients participant aux essais cliniques dans le cadre du développement des produits thérapeutiques testés et des effets secondaires inattendus résultant de l'administration de ces produits.

La responsabilité de la Société pourrait également être engagée dans la phase de commercialisation de ses produits. Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient être déposées ou engagées contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits. Ces actions peuvent inclure des réclamations résultant d'actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n'exerce pas ou peu de contrôle.

La Société ne peut garantir que les assurances souscrites (se référer au paragraphe ci-dessous « Assurances et couvertures des risques ») ou que les engagements d'indemnisation, le cas échéant contractuellement plafonnés, consentis par ses sous-traitants seront suffisants pour répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle.

Si sa responsabilité ou celle de ses partenaires, licenciés et sous-traitants était ainsi mise en cause, si elle-même ou si ses partenaires, licenciés et sous-traitants n'étaient pas en mesure d'obtenir et de maintenir une couverture d'assurance appropriée à un coût acceptable, ou de se prémunir d'une manière quelconque contre des actions en responsabilité, ceci aurait pour conséquence d'affecter gravement la commercialisation des produits de la Société et plus généralement de nuire à ses activités, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.

4.3.6 Risques liés à des conflits potentiels pouvant affecter les relations de la Société avec ses licenciés potentiels

La stratégie de la Société pour certains de ses produits en développement, notamment ABX 196 et ABX 464 est de licencier ces derniers à des laboratoires pharmaceutiques. La conclusion de contrats de licence et leur devenir sont donc importants pour la Société.

Or, des conflits peuvent apparaître avec les licenciés durant l'exécution des contrats les liant à la Société, qui sont susceptibles d'affecter leur poursuite et par conséquent la fabrication et la commercialisation des produits développés par la Société. Il pourrait s'agir de conflits concernant les conditions de conclusion des contrats ou la bonne exécution, par l'une ou l'autre des parties, de ses obligations au titre de ces contrats. De tels conflits d'intérêt pourraient affecter significativement l'activité, la situation financière, les résultats, le développement et les perspectives de la Société.

4.3.7 Risques liés au statut d'établissement pharmaceutique de la Société ou de ses fabricants

La Société ne dispose pas à ce jour du statut d'établissement pharmaceutique et ne peut donc ni fabriquer les médicaments qu'elle développe ni envisager directement leur exploitation commerciale. L'obtention du statut d'établissement pharmaceutique nécessite la soumission d'un dossier de demande auprès de l'ANSM qui ne l'accorde qu'après examen de ce dossier et évaluation, généralement après vérification, que la Société dispose des locaux adéquats, du personnel nécessaire et d'une organisation adaptée avec des procédures satisfaisantes pour réaliser les activités pharmaceutiques envisagées.

Il est à noter qu'il existe plusieurs types de statut d'établissement pharmaceutique :

le statut d'exploitant pouvant être obtenu dans un délai assez court quelques mois à partir du moment où la demande est déposée : ce statut d'établissement pharmaceutique exploitant qui nécessite la mise en place de procédures spécifiques de pharmacovigilance, de suivi des réclamations, de rappels de lots, et de contrôle de la publicité notamment, permet de commercialiser les médicaments et d'en assurer la promotion ;
le statut de fabricant qui lui, nécessite de disposer de locaux adaptés de fabrication et de contrôle, de personnel habilité et de tout un système d'Assurance Qualité satisfaisant aux Bonnes Pratiques de Fabrication.

Si la Société n'obtenait pas le statut d'exploitant pharmaceutique, elle ne pourrait mener une approche commerciale directe du marché français et devrait donc conclure des accords de licences de commercialisation avec des sociétés pharmaceutiques. La non-obtention du statut d'établissement pharmaceutique aurait cependant à court et moyen terme une conséquence limitée sur ses perspectives de développement, ses activités, ses résultats et sa situation financière.

4.4 Risques industriels

4.4.1 Risques liés à l'utilisation de produits dangereux pour la santé et/ou pour l'environnement

Les activités de la Société comportent l'entreposage, la manipulation, l'utilisation et le traitement contrôlés de matières dangereuses, de toxines, d'agents chimiques et biologiques.

Il existe donc non seulement des risques environnementaux liés à la contamination de l'environnement mais aussi des risques en termes de santé (notamment maladies professionnelles) liés à la manipulation par les salariés de la Société de produits actifs ou de produits toxiques lors de la recherche et de la fabrication de produits. Ces risques existent aussi pour les tiers avec lesquels la Société travaille.

Bien que la Société estime que les mesures de sécurité qu'elle prend au titre de la manutention et du traitement des matières dangereuses satisfont aux normes en vigueur et permettent à ses salariés et sous-traitants d'exercer leur activité dans de bonnes conditions d'environnement, de santé et de sécurité, le risque de contamination accidentelle ou de maladies professionnelles lié à la manipulation de matières dangereuses ne peut être complètement éliminé. En cas d'accident, la Société pourrait être tenue responsable de tout dommage en résultant et la responsabilité encourue pourrait excéder le plafond des assurances souscrites par la Société, voire ne pas être couverte par les polices d'assurance souscrites.

4.5 Risques financiers

4.5.1 Risques liés aux pertes historiques et futures

Depuis sa création, la Société a enregistré des pertes : 14 308 K€ en 2016 ; 15 954 K€ en 2015, 5 080 K€ en 2014 et 10 K€ en 2013.

La Société devrait connaître, tant qu'elle ne génère pas des revenus provenant de son activité commerciale ou d'accords de licence avec des partenaires, des pertes opérationnelles plus importantes que par le passé en particulier du fait :

des programmes d'études précliniques et cliniques programmés ;
de la nécessité d'entreprendre de nouveaux essais précliniques et cliniques pour aborder de nouveaux segments de marchés ;
de l'ensemble des démarches qu'il y aura lieu d'engager en vue de l'obtention des autorisations de mises sur le marché et de dossiers de demandes d'accès des produits au remboursement ;
de l'accroissement des exigences réglementaires encadrant la fabrication de ses produits ;
des éventuelles dépenses marketing et ventes à engager en fonction du degré d'avancement de développement des produits ;

• de la poursuite d'une politique de recherche et développement active pouvant passer par l'acquisition et/ou la mise au point de nouvelles technologies, produits ou licences.

L'augmentation des pertes opérationnelles pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

4.5.2 Ressources incertaines en capitaux et financements complémentaires incertains

La Société continuera dans le futur d'avoir des besoins de financement importants pour le développement de ses technologies. Il se pourrait que la Société se trouve dans l'incapacité d'autofinancer sa croissance ce qui la conduirait à rechercher d'autres sources de financement, moyennant le renforcement de ses fonds propres par voie d'augmentation de capital et/ou la souscription d'emprunts bancaires.

Le niveau des besoins de financement de la Société et leur échelonnement dans le temps dépendent d'éléments qui échappent largement au contrôle de la Société tels que :

des coûts plus élevés et des progrès plus lents que ceux escomptés pour ses programmes de recherche et de développement et d'études cliniques ;
des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ;
de l'ampleur des travaux de recherche préalables et des délais nécessaires à la signature d'accords de licences avec des partenaires industriels ;
des coûts nécessaires pour répondre aux développements technologiques et des marchés ;
des coûts plus élevés et des délais plus longs que ceux escomptés pour l'obtention des autorisations réglementaires, y compris le temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes ; et
des opportunités nouvelles de développement de nouveaux produits ou d'acquisition de technologies, de produits ou de sociétés.

Il se peut que la Société ne parvienne pas à se procurer des capitaux supplémentaires quand elle en aura besoin, ou que ces capitaux ne soient pas disponibles à des conditions financières acceptables pour la Société. Si les fonds nécessaires n'étaient pas disponibles, la Société pourrait devoir :

retarder, réduire ou supprimer des programmes de recherches ;
obtenir des fonds par le biais d'accords de partenariat qui pourraient la contraindre à renoncer à des droits sur certaines de ses technologies ou certains de ses produits ; ou
accorder des licences sur tout ou partie de ses technologies à des partenaires ou des tiers ; ou
conclure de nouveaux accords de collaboration qui pourraient être moins favorables pour elle que ceux qu'elle aurait pu obtenir dans un contexte différent.

De plus, dans la mesure où la Société lèverait des capitaux par émission d'actions nouvelles, la participation de ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait par ailleurs comprendre des conditions restrictives pour la Société et ses actionnaires.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

4.5.3 Risques liés à l'accès à des subventions et avances remboursables

La Société a bénéficié de diverses subventions et avances remboursables, notamment dans le cadre :

du développement de nouveaux adjuvants vaccinaux et de leurs évaluations cliniques dans l'oncologie et des maladies infectieuses de Phase I (Aide à l'innovation A 08 05 001G sous forme d'avance remboursable financée par Bpifrance – Remboursement forfaitaire minimum de 350 000 € en cas d'échec) ;
de l'identification et du développement de nouvelles molécules actives contre le VIH par interférence sur le mécanisme d'épissage alternatif (Aide à l'innovation A 08 09 006J sous forme d'avance remboursable financée à 50% par Bpifrance et à 50% par la région Languedoc-Roussillon – Remboursement forfaitaire minimum de 140 000 € en cas d'échec) ;
de l'identification de nouvelles molécules actives contre le cancer et l'invasion métastatique (Aide à l'innovation A 09 04 010J sous forme d'avance remboursable financée à 50% par Bpifrance et à 50% par la région Languedoc-Roussillon – Remboursement forfaitaire minimum de 60 000 € en cas d'échec) ;
de l'identification de nouvelles molécules actives contre le cancer et l'invasion métastatique dans le cadre d'une validation in vivo (Aide à l'innovation A 10 08 005J sous forme d'avance remboursable financée à 50% par Bpifrance et à 50% par la région Languedoc-Roussillon – Remboursement forfaitaire minimum de 100 000 € en cas d'échec) ;
du développement de nouveaux adjuvants vaccinaux et de leurs évaluations cliniques dans l'oncologie et des maladies infectieuses en continuation avec l'aide A 08 05 001G (Aide à l'innovation A 10 06 002G sous forme d'avance remboursable financée par Bpifrance et le fonds FEDER – Remboursement en intégralité) ;
du développement de solutions thérapeutiques ciblant l'épissage alternatif de l'interférence de l'ARN dans le domaine de la virologie et du métabolisme (projet ISI « CaReNA » financé par Bpifrance avec des subventions et d'avances remboursables – En cas de succès remboursement de l'aide pour un montant de 4 397 000 € et versements complémentaires plafonnés dans le temps et en montants, sur la base des chiffres d'affaires dégagés par le programme)
du développement d'une plateforme destinée à l'identification de molécules antivirales par l'ajout de briques technologiques (robotisation du criblage phénotypique, mise en place de techniques d'imageries pour l'identification de la cible protéique, internalisation des analyses protéomiques/transcriptomiques, enrichissement de la chimiothèque) afin d'optimiser et d'accélérer la découverte de traitements antiviraux innovants (projet PSPC « RNP-VIR » financé par Bpifrance avec subventions et avances remboursables - En cas de succès remboursement de l'aide pour un montant de 6 576 000 € et versements complémentaires plafonnés dans le temps et en montants, sur la base des chiffres d'affaires dégagés par le programme).

A l'avenir, la Société entend continuer à solliciter des subventions et des avances remboursables afin d'accélérer son développement.

Au 31 décembre 2016 en milliers d'euros	Situation du contrat	Montant accordé	Montant encaissé	Montant restant à percevoir(2)	Montant remboursé	Montant à rembourser sauf en cas d'échec constaté(1)
Projet ISI-CaReNA (part Subventions)	En cours d'exécution	1 397	1187	210
Projet ISI-CaReNA (part Avances Remboursables)	En cours d'exécution	3 830	2 187	1 643		4 397
Aide conjointe Bpifrance et Feder	En cours de	800	800	0	545	255
(A 10 06 002G)	remboursement					(non conditionné au succès)
Aide à l'innovation	Entièrement remboursé	1 000	1 000	0	1000
(A 08 05 001G)
Aide à l'innovation	Constat d'échec déposé	300	300	0	130	0*
(A 09 04 010J)	au 17/12/2012 - accepté
Aide à l'innovation	Constat d'échec déposé	500	445	0	190	0*
(A 10 08 005J)	au 21/02/2013 - accepté
Projet RNP-VIR (Subventions)	En cours d'exécution	2 112		2 112
Projet RNP-VIR (Avances Remboursables)	En cours d'exécution	6 298		6 298		6 576

Au 31 décembre 2016 et depuis sa création, la Société a bénéficié des aides suivantes, décrites au chapitre 22 :

(1) Se référer au paragraphe 4.6.1, au paragraphe 10.3.2 et au chapitre 22 du présent document de référence pour le détail des échéanciers des sommes restant à percevoir et des sommes à rembourser(2) Versements maximaux

* Le constat d'échec a été accepté par Bpifrance libérant la société de ses obligations de remboursement. Le montant restant dû à cette date, soit 170 K€ pour le projet cancer A0904010J et 255 K€ pour le projet cancer A1008005J ont été constatés en autres produits exceptionnels au premier semestre 2016. ** Hors intérêts courus

Pour les avances remboursables Bpifrance, dans le cas où la Société ne respecterait pas les conditions contractuelles prévues dans les conventions d'aides conclues, elle pourrait être amenée à rembourser les sommes avancées de façon anticipée. Une telle situation pourrait priver la Société de moyens financiers nécessaires pour ses projets de recherche et développement et elle ne peut garantir qu'elle trouverait les moyens financiers supplémentaires nécessaires, le temps ou la possibilité de remplacer ces ressources financières par d'autres.

Par ailleurs, le montant et la date de paiement des subventions et des aides actuelles et à venir dépendent de nombreux facteurs non maîtrisés par la Société, notamment d'éventuelles décisions de non distribution ou de gel des crédits ainsi que de l'atteinte d'étapes-clés préalablement agréées avec Bpifrance. Le retard, voire l'absence, de ces paiements qui financent une partie de sa croissance pourrait affecter l'activité, la situation financière, les résultats, le développement et les perspectives de la Société.

Enfin, la mise en œuvre définitive du Projet RNP-VIR signé avec Bpifrance en mars 2017, se traduisant notamment par le versement des premiers paiements d'étape sur avances remboursables et subventions d'ici fin juin 2017, ne pourra être effectué qu'après la levée de la condition suspensive de signature d'un accord entre ABIVAX et le CNRS d'une part, et ABIVAX et Evotec, société sous-traitante de travaux de recherche et de développement préclinique, d'autre part.

4.5.4 Risques liés au Crédit d'Impôt Recherche (« CIR »)

Pour financer ses activités, la Société a également opté pour le Crédit d'Impôt Recherche (« CIR »), qui consiste pour l'Etat à offrir un crédit d'impôt aux entreprises investissant significativement en recherche et développement. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment, les salaires et traitements, les amortissements du matériel de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de propriété intellectuelle.

Au 31/12/2016, la Société a comptabilisé un CIR d'un montant de 3 519 K€ au titre des dépenses de R&D éligibles générées en 2016.

Le CIR d'un montant de 2 834 K€ au titre des dépenses de R&D éligibles générées en 2015 a été encaissé dans son intégralité le 18 Août 2016.

Concernant 2017 et les années à venir, il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par la Société ou que le CIR soit remis en cause par un changement de réglementation ou par une contestation des services fiscaux alors même que la Société estime se conformer aux exigences de documentation et d'éligibilité des dépenses. Si une telle situation devait se produire, cela pourrait avoir un effet défavorable sur les résultats, la situation financière et les perspectives de la Société.

4.5.5 Risques liés à l'utilisation future des déficits reportables

Au 31 décembre 2016, après prise en compte de la perte nette dégagée sur l'exercice, la Société dispose d'un déficit reportable s'élevant à 76 855 K€.

Les déficits existants chez les trois sociétés confondues (SPLICOS, WITTYCELL et ZOPHIS), qui s'élevaient à 26 021 497 euros à la date de réalisation des opérations de dissolutions-confusions ont fait l'objet de demandes d'agrément auprès de l'administration fiscale post-opérations. En date du 8 Octobre 2015, le Bureau des Agréments a notifié la Société que le Ministère des Finances et Comptes Publics accédait à la demande d'ABIVAX de reporter les déficits des sociétés absorbés par la Société en 2014 à concurrence de 9 956 501 € au titre des déficits antérieurement subis par Splicos et à concurrence de 12 574 221 € au titre des déficits antérieurement subis par Wittycell.

Conformément à l'article 209 du Code Général des Impôts, la possibilité d'imputer ces déficits est suspendue à la poursuite par ABIVAX de l'activité à l'origine des déficits pendant un délai minimal de trois ans, sans faire l'objet, pendant cette période, de changement significatif.

En France, l'imputation de ces déficits est plafonnée à 50% du bénéfice imposable de l'exercice, cette limitation est applicable à la fraction des bénéfices qui excède 1 million d'euros. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants, et est imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps.

Il ne peut par ailleurs être exclu que des évolutions réglementaires ou législatives en matière de fiscalité des sociétés viennent à remettre en cause, pour toute ou partie, la possible imputation de ces déficits antérieurs sur les bénéfices futurs ou à limiter dans le temps, leur imputation.

4.5.6 Risques de dilution

Depuis sa création, la Société a émis et attribué des bons de souscription d'actions (BSA), des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE). A la date d'enregistrement du présent document de référence, l'exercice intégral de l'ensemble des instruments donnant accès au capital attribués et en circulation à ce jour permettrait la souscription de 1.552.820 actions ordinaires nouvelles, générant alors une dilution égale à 15,94 % sur la base du capital existant à ce jour.

Par ailleurs, les délégations consenties au conseil d'administration par l'assemblée générale à caractère mixte du 24 juin 2016 en vue de réaliser une ou plusieurs augmentations de capital et/ou émissions de valeurs mobilières donnant accès au capital, dont le détail figure au paragraphe 21.2.6 « Capital autorisé non émis » du présent document de référence, portent sur un montant pouvant atteindre, en cumul, 109% sur la base du capital existant à la date d'enregistrement du présent document de référence.

4.5.7 Risques sur les actifs incorporels

L'Assemblée Générale Extraordinaire du 25 avril 2014 a constaté l'apport à la Société de la totalité des titres de trois sociétés (WITTYCELL, ZOPHIS et SPLICOS) détenus par plusieurs fonds d'investissement. Ces apports en nature ont entrainé l'inscription à l'actif de l'intégralité des titres des trois sociétés apportées pour un total de 29 494 K€.

Au cours du second semestre de l'exercice 2014, trois transmissions universelles de patrimoine ont été réalisées : les sociétés WITTYCELL et ZOPHIS ont été absorbées au 31 juillet 2014 et la société SPLICOS a été absorbée au 31 octobre 2014. Ces trois opérations ont donné lieu à la constatation de mali techniques se substituant à l'actif aux titres de participation reçus en apport pour un montant global de 32 745 K€. L'abandon d'un projet de la société ZOPHIS avec l'INRA avait conduit fin 2014 à la dépréciation du mali technique généré par la transmission universelle de patrimoine de la société ZOPHIS (pour 740 K€).

Ces mali de fusion classés en immobilisations incorporelles représentaient donc au 31/12/2014 32 005 K€.

A chaque clôture, les mali techniques qui découlent des fusions absorptions de SPLICOS et de WITTYCELL sont comparés aux valeurs de marché des produits issus des plateformes technologiques qui leur sont rattachées, respectivement la plateforme technologique antivirale pour SPLICOS et la plateforme technologique adjuvants pour WITTYCELL. Si la valeur de marché des produits est inférieure au mali technique lui correspondant, une dépréciation est pratiquée afin de ramener le montant du mali technique figurant dans les comptes à la valeur de marché des produits.

Afin de calculer la valeur de marché d'un produit, deux références sont prises en compte :

la valeur actuelle nette ajustée du risque des flux de caisse attendus de l'exploitation du produit jusqu'à expiration des brevets ;
les prix de transactions récentes portant sur l'acquisition ou des accords de licence pour des produits comparables (indication thérapeutique, stade de développement, taille du marché…).

Si les conclusions entre ces deux méthodes sont discordantes, la valeur actuelle nette ajustée du risque prime. En cas d'accident dans le développement de la plateforme technologique et des produits y afférant qui remettrait en cause leur exploitation, une dépréciation totale du mali technique concerné serait alors pratiquée. Dans le cas d'une provision pour dépréciation, cette dernière peut être reprise en partie ou en totalité en cas d'amélioration ultérieure de la valeur de marché des produits.

Du fait de la bonne évolution du projet ABX 464 depuis le 31 Octobre 2014 et du potentiel de valorisation de l'ABX 196, et après avoir réalisé les tests tels que décrits ci-dessus, la société a évalué qu'il n'y avait pas lieu de procéder à une dépréciation de ces actifs et la valeur de ces immobilisations incorporelles est donc restée inchangée à 32 005 K€ au 31/12/2016.

Il convient de préciser que l'échec de l'étude pivot de phase IIb/III conduite sur l'ABX 203 (vaccin thérapeutique contre l'hépatite B) n'a aucun impact sur ces mali techniques ni sur un quelconque élément d'actif de la Société. ABX 203 est un produit d'ABIVAX préexistant aux opérations de fusion-absorption et toutes les charges de Recherche et Développement qui lui sont relatives ont été passées en compte de charges au fur et à mesure de leur constatation. De plus, le contrat avec le licencieur Heber Biotec ne prévoit aucune indemnité et la Société est convaincue d'avoir fait son meilleur effort pour conduire le projet conformément au contrat de co-développement.

4.6 Risques de marché

4.6.1 Risques de liquidité

Au 31/12/2016, la trésorerie financière nette, (déduction faite des dettes financières de 255 K€) de la Société se montait à 22 732 K€.

La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité à la date d'enregistrement du présent document de référence; elle considère qu'avec ses ressources disponibles, auxquelles viendront s'ajouter les subventions et avances remboursables BPI (2 103 K€ RNP Vir + 1 068 K€ de CaReNA), et le Crédit d'Impôt Recherche (estimé à 3 519 K€ en 2016), elle est en mesure de faire face à ses échéances à venir jusqu'à mi 2018.

A fin mars 2017, la trésorerie financière nette de la Société était de 19 290 K€.

La Société n'est pas exposée à un risque immédiat de liquidité sur les contrats d'aide à l'innovation au titre des avances remboursables dans la mesure où ces derniers ne prévoient pas la mise en œuvre de clause de remboursement anticipé. Le tableau ci-dessous illustre le risque de liquidité sur les engagements de remboursement des avances remboursables pris par la Société :

au 31 décembre 2016	Solde au 31
en milliers d'euros	décembre 2016	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025
Projet ISI-CaReNA (part Subventions)*	N/A		210
Projet ISI-CaReNA (part Avances Remboursables)*	2 187	1 068	575		-300	-500	-750	-1 100	-1 747
Projet PSCPC- RNP Vir (part Subventions)*	N/A	347	523	414	414	96	318
Projet PSPC- RNP Vir (part Avances Remboursables)*	N/A	1 756	1 123	1 153	1 154	167	-699	-1 644	-1 644	-1 644
Sous-Total autres fonds propres (hors intérêts courus)	2 187	3 171	2 430	1 567	1 268	-237	-1 131	-2 744	-3 391	-1 644
Aide conjointe Bpifrance et Feder (A 10 06 002G)	-255	-170	-85
Sous-Total emprunts et dettes financières	-255	-170	-85
Total	1 932	3 001	2 345	1 567	1 268	-237	-1 131	-2 744	-3 391	-1 644

* Pour le projet ISI-CaReNA et PSPC-RNP Vir (Subventions et avances remboursables) : les montants indiqués sont des versements maximaux

Pour le projet ISI-CaReNA (Avances remboursables) : Maximum à percevoir : 1 643 K€ / Maximum à rembourser : 4 397 K€ (non compris retours financiers)

Pour le projet PSPC-RNP Vir (Avances remboursables) : Maximum à percevoir : 6 298 K€ / Maximum à rembourser : 6 576 K€ (non compris retours financiers)

Pour le projet PSPC- RNP Vir : la mise en œuvre définitive du Projet RNP-VIR signé avec Bpifrance en mars 2017, se traduisant notamment par le versement des premiers paiements d'étape sur avances remboursables et subventions d'ici fin juin 2017, ne pourra être effectué qu'après la levée de la condition suspensive de signature d'un accord entre ABIVAX et le CNRS d'une part, et ABIVAX et Evotec, société sous-traitante de travaux de recherche et de développement préclinique, d'autre part.

Il est précisé que dans l'ensemble des avances mentionnées ci-dessus, seul le remboursement de 255 K€ correspondant à l'aide conjointe Bpifrance-FEDER viendra en déduction des emprunts et dettes financières diverses, le reste des remboursements viendra en réduction des autres fonds propres (avances conditionnées).

Par ailleurs, d'importantes dépenses liées à la recherche et au développement des études cliniques ont été engagées depuis le démarrage de l'activité du Groupe, ce qui a généré jusqu'à ce jour des flux de trésorerie négatifs liés aux activités opérationnelles.

Il est par ailleurs précisé que la Société n'a pas d'engagements hors bilan à moins d'un an.

La Société considère qu'il n'y a pas d'autres risques significatifs hormis ceux présentés.

4.6.2 Risques de change

La stratégie de la Société est de favoriser l'euro comme devise dans le cadre de la signature de ses contrats. Il est notamment précisé que les redevances éventuellement versées au partenaire cubain de la Société (Heber Biotec) seront réglées en euros tout comme les importations éventuelles en provenance de Cuba.

A ce jour, la Société considère ne pas être exposée à un risque de change significatif dans la mesure où seule une faible partie de ses approvisionnements est facturée en devises étrangères.

De même, la trésorerie de la Société est investie dans des produits de placement en euros exclusivement. Au regard de ces montants peu significatifs, la Société n'a pas pris, à ce stade de développement de son activité, de disposition de couverture afin de protéger son activité contre les fluctuations des taux de change.

La Société ne peut exclure qu'une augmentation importante de son activité résulte dans une plus grande exposition au risque de change. La Société envisagera alors de recourir à une politique adaptée de couverture de ces risques.

4.6.3 Risques de crédit

La Société exerce une gestion prudente de sa trésorerie disponible. La trésorerie et équivalents comprennent les disponibilités et les instruments financiers courants détenus par la Société (essentiellement des comptes à terme). La société bénéficie au 31 Décembre 2016 de disponibilités de 7 937 K€ auxquels s'ajoutent 15 044 K€ de placements sur des comptes à terme et 6 K€ de SICAV/OPCVM.

Le risque de crédit est associé aux dépôts auprès des banques et des institutions financières. La Société fait appel pour ses placements de trésorerie à des institutions financières de premier plan et ne supporte donc pas de risque de crédit significatif sur sa trésorerie.

4.6.4 Risques de taux

La Société n'a aucune dette à taux variable et n'est donc pas exposé à un risque de taux.

4.6.5 Risques sur actions

Au 26 Juin 2015, la Société a confié à la société TSAF – Tradition Securities And Futures – la mise en œuvre d'un contrat de liquidité. Pour ce faire, 1 million d'€ ont été affectés comme moyens au compte de liquidité. Dans le cadre de ce contrat, la Société a été amené à acquérir des titres d'ABIVAX dont le montant s'élevait à 49 900 actions pour une valeur nominale de 499 euros et une valeur comptable de 312 923 euros au 31/12/2016.

La détention de ses propres titres amène la Société à subir l'impact de la fluctuation du cours de bourse de l'action ABIVAX en situation de baisse de cours.

A ce titre, la Société a été amené à constater au 30/06/2016 une dépréciation de la valeur de ses titres auto- détenus de 289 K€ complémentaire à la dépréciation de 144 K€ déjà constatée au 31 décembre 2015. Du fait d'une fluctuation du cours de bourse moindre au second semestre, aucune dépréciation n'a été constatée au 31/12/2016 et la dépréciation au 31/12/2015 a été reprise en totalité pour 144 K€ en produits financiers.

Il ne peut être exclu que la détention de ses propres titres par la Société ne se traduisent pas dans le futur par une dépréciation supplémentaire, en fonction de l'évolution à venir du cours de bourse de l'action ABIVAX et du nombre des actions auto-détenues.

En dehors de ses propres actions, la Société ne détient pas d'autres actions de sociétés cotées ou non cotées.

4.7 Assurances et couvertures de risques

La Société a mis en place une politique de couverture des principaux risques assurables avec des montants de garantie qu'elle estime compatibles avec la nature de son activité et ses impératifs de consommation de trésorerie.

Tableau récapitulatif des assurances souscrites par la Société :

Type d'assurance	Assureur	Montants couverts	Franchise par sinistre	Expiration / Renouvellement
Responsabilité des dirigeants	AIG	5 000 000 € par année	Néant	Un an avec tacite reconduction et préavis de 1 mois avant l'échéance
Responsabilité Civile Exploitation	CNA Insurance Company limited	(par sinistre et par année)		Un an avec tacite reconduction et préavis de 3 mois avant l'échéance
Tous dommages confondus dont : (y compris corporels) Dont :		7 000 000 €	Néant
Faute inexcusable		1 000 000 €	1 000 €
Dommages matériels et immatériels Dont :		2 000 000 €	1 000 €
Vol commis par les préposés		20 000 €	1 000 €
Dommages aux biens confiés		200 000 €	1 000 €
Dommages immatériels non consécutifs		500 000 €	1 000 €
Pollution soudaine et accidentelle		500 000 €	1 000 €
Défense et recours		30 000 €	Litiges sup. à 500 €
Déplacements professionnels / Missions	ALBINGIA			Un an avec tacite reconduction et préavis de 2mois au moins
Individuelle accident		Jusqu'à 150 000 € par victime	Néant
Assistance		Jusqu'à 1 000 000 € par victime	Néant
Responsabilité Civile Vie Privée		Jusqu'à 5 000 000 € par assuré	8 00 0€ max
Tous risques informatiques	AXA			Un an avec tacite reconduction et préavis de 2mois au moins
Dommages aux matériels		80 000 €	200 €
Valeur totale des biens assurés Valeur limitée, en cours de transport		40 000 €
Dommages aux données		20 000 €	760 € max

Type d'assurance	Assureur	Montants couverts	Franchise par sinistre	Expiration / Renouvellement
Multirisque entreprise	AXA			Un an avec tacite reconduction et préavis de 2mois
Incendie et risques annexes
Bien, frais et pertes, multirisque entreprise
Aménagements, matériel et mobilier en valeur à neuf		470 000 €
Support d'informations		17 520 €
Support d'informations complémentaires		32 950 €
Marchandises		100 000 €
dont certaines marrchandises en dépôt		50 000 €
Frais et pertes		201 629 €	504 €
Recours des voisins et tiers		1 512 214 €	10% du dommage
Evènements
Incendies et risques divers		en totalité	504 €
Tempête, grêle et neige		en totalité	10% des dommages (minimum 1773€)
Emeutes, sabotage, vandalisme		en totalité	10% des dommages (minimum 2660€)
Dégâts des eaux et gel		en totalité	504 €
Accidents d'ordre électrique à concurrence de 504 071 €		en totalité	504 €
Renonciation à recours réciproque contre propriétaire.
Vol (biens, frais et pertes)		100 000 €	10% de l'indemnité (mini. 886€)
Bris de glaces (biens, frais et		20 163 €	Néant
pertes) Bris de machines		302 443 €	886 €
Pertes de marchandises en installations frigorifiques		30 000 €	1 773 €
Frais de reprise d'activité		201 629 €

Type d'assurance	Assureur	Montants couverts	Expiration / Renouvellement
Responsabilité essais cliniques	QBE	400 000 € par personne testée	01 septembre 2017 à 0h01
Antiviral ABX 464 testé en Belgique		3 000 000 € au total
Responsabilité essais cliniques	QBE	1 000 000 € par personne testée	01 septembre 2017 à 0h01
Antiviral ABX 464 testé en France		6 000 000 € au total
Responsabilité essais cliniques	QBE	250 000 € par personne testée	01 septembre 2017 à 0h01
Antiviral ABX 464 testé en Espagne		2 500 000 € au total
Responsabilité essais cliniques	QBE	250 000 € par personne testée	01 décembre 2018 à 0h01
Antiviral ABX 464 testé en Espagne		2 500 000 € au total

4.8 Faits exceptionnels et litiges

La Société n'a pas été impliquée au cours de l'exercice 2016 dans aucune procédure administrative, pénale, judiciaire ou d'arbitrage qui soit susceptible d'avoir un effet défavorable significatif non reflété dans ses comptes sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

La Société n'a pas été impliquée au cours de l'exercice 2017 jusqu'à la date d'enregistrement du présent document de référence, à l'exclusion de la procédure décrite ci-dessous, dans aucune procédure administrative, pénale, judiciaire ou d'arbitrage qui soit susceptible d'avoir un effet défavorable significatif non reflété dans ses comptes sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

A la date d'enregistrement du présent document de référence, la Société a été assignée le 20 janvier 2017 par Cap Research, action initiée en vue d'obtenir le paiement de la facture reçue de 83 006.36 euros le 18/08/2016 par la Société.

En effet, dans la cadre de la conduite opérationnelle d'un essai clinique de phase II , visant à évaluer la sécurité, pharmacocinétique et la cinétique virale et à comparer les schémas d'administration de doses multiples de ABX 464 chez des patients infectés par le VIH et non traités à l'île Maurice, Cap Research a adressé une facture de régularisation en date du 18/08/2016 d'un montant de 83 006.36 € concernant des screen failures* pour 61 patients.

ABIVAX conteste cette dernière facture.

Aucune provision n'a été comptabilisée à ce jour.

Le 14 mai 2017 une rencontre aura lieu au tribunal de commerce entre les deux parties. ABIVAX demande des dommages et intérêts.

* Taux d'échecs à la sélection des patients à inclure dans une étude clinique en raison des critères d'inclusion et d'exclusion prédéfinis dans le protocole de l'étude.

5. INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE

5.1 Histoire et évolution de la Société

5.1.1 Raison sociale et nom commercial de la Société

La Société a pour dénomination sociale : ABIVAX.

5.1.2 Lieu et numéro d'enregistrement de la Société

La Société est immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 799 363 718.

5.1.3 Date de constitution et durée

La Société a été créée le 4 décembre 2013 et immatriculée le 27 décembre 2013 sous forme d'une société par actions, pour une durée de 99 ans à compter de sa date d'immatriculation au registre du commerce et des sociétés, soit jusqu'au 22 décembre 2112, sauf prorogation ou dissolution anticipée.

5.1.4 Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités

La Société est une société anonyme régie par le droit français, et principalement soumise, pour son fonctionnement, aux articles L. 225-1 et suivants du code de commerce.

Le siège social de la Société est situé 5, rue de la Baume, 75008 Paris.

Les coordonnées de la Société sont les suivantes :

Téléphone :	+33 (0) 1 53 83 08 41
Courriel :	[email protected]
Site Internet :	www.abivax.com

5.1.5 Evénements importants dans le développement des activités de la Société

Juillet 2005	Constitution de WITTYCELL
Novembre 2006	Accord de licence entre WITTYCELL, Scripps Research Institute, l'Université de Chicago et l'Université Brigham Young pour développer ABX 196, nouveau candidat stimulant immunitaire utilisant les cellules agonistes NKT
Février 2008	Constitution de SPLICOS
Janvier 2009	Conclusion de contrats entre SPLICOS, le CNRS et l'Université de Montpellier 2 pour mettre en œuvre un laboratoire collaboratif
Mars 2009	Conclusion d'un contrat collaboratif entre SPLICOS et l'Institut Curie
Mars 2011	Constitution de ZOPHIS
Février 2013	Conclusion d'un contrat Bpifrance (anciennement projet OSEO-ISI) baptisé projet CaReNA entre SPLICOS, THERADIAG et le CNRS ayant pour objectif de développer des solutions thérapeutiques et diagnostiques associées et fondées sur le ciblage de l'ARN avec pour premières applications le traitement du VIH/SIDA pour une aide d'un montant de l'ordre de 5,2 M€
Juillet 2013	Accord de licence avec Heber Biotec représentant le CIGB (Cuba) pour le co-développement d'ABX 203
Décembre 2013	Constitution d'ABIVAX
Mars 2014	Lancement d'une étude de Phase I avec ABX 464 (évaluation des propriétés pharmacocinétiques et de l'innocuité biologique d'ABX 464 sur volontaires sains)
Avril 2014	Opérations d'apports en nature des sociétés SPLICOS, WITTYCELL et ZOPHIS à ABIVAX

Juillet 2014	Transmissions universelles de patrimoine de WITTYCELL et ZOPHIS à ABIVAX
Septembre 2014	Résultat d'une étude de phase I pour ABX 196 avec un vaccin prophylactique contre l'hépatite B. L'ajout d'ABX 196 à un antigène HBs peu immunogénique a engendré une réponse protectrice d'anticorps anti-Hbs chez la majorité des patients
Octobre 2014	Transmission universelle de patrimoine de SPLICOS à ABIVAX
Décembre 2014	Finalisation de l'étude de Phase Ia d'ABX 464 dans le traitement du VIH permettant de passer à la Phase IIa.
Janvier 2015	Traitement du premier patient VIH positif dans le cadre de l'essai clinique de phase IIa d'ABX 464 à l'île Maurice
Février 2015	Traitement du premier patient en Nouvelle-Zélande dans le cadre de l'étude clinique de phase IIb/III d'ABX 203
Mars 2015	Obtention de la qualification Bpifrance « Entreprise Innovante »
Juin 2015	Introduction en bourse sur le marché réglementé d'Euronext à Paris - Levée de 57,7 M€
Septembre 2015	Fin du recrutement dans l'étude clinique pivot de Phase IIb/III d'ABX 203
Janvier 2016	Présentation à CROI, la conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, des premiers résultats positifs de l'étude clinique de Phase IIa pour l'ABX 464
Mai 2016	Lancement de l'étude ABX 464-004 pour le développement clinique d'ABX 464 en co-thérapie avec un autre traitement antiviral; Premier patient recruté dans la seconde étude de Phase IIa
Juin 2016	Une analyse de l'étude de Phase IIb/III sur l'ABX 203 pour le traitement de l'hépatite B chronique met en évidence la bonne tolérance du traitement, mais révèle que le critère d'évaluation principal a peu de chance d'être atteint
	Franchissement de la 2ème étape clé de CaReNA, un « Projet Stratégique d'Innovation Industrielle » soutenue par Bpifrance
Décembre 2016	Résultats finaux concernant l'ABX 203 qui confirme les conclusions de l'analyse de futilité conduite en Juin 2016 : l'étude n'a pas démontré que la co-administration d'ABX203 avec des analogues des nucléosides (NUCs) permettait de contrôler la charge virale après arrêt de ces traitements.
	A l'occasion de la publication de son Document de Référence 2016, ABIVAX réactualise les informations relatives à ses activités.
Janvier 2017	ABIVAX bénéficie d'un financement de 8,4 millions d'euros du Programme d'investissement d'avenir (PIA), opéré par Bpifrance, pour le développement de traitements antiviraux innovants
Février 2017	ABIVAX annonce la publication de données cliniques de Phase I sur ABX 464, son candidat médicament "first-in-class", dans deux revues scientifiques
	ABIVAX a découvert de nouvelles molécules antivirales qui présentent le potentiel de traiter le virus de la Dengue
Avril 2017	ABIVAX démarre une nouvelle étude clinique (ABX464-005) pour évaluer l'effet d'ABX464 sur les réservoirs du VIH chez les patients infectés par le virus
	ABIVAX annonce l'extension de son portefeuille de produits antiviraux avec des molécules ciblant le virus Zika
Mai 2017	Réduction, pour la première fois chez le patient, des réservoirs du VIH induite par un traitement

5.2 Investissements

5.2.1 Principaux investissements réalisés depuis 2016

Les investissements réalisés au cours des deux derniers exercices concernent principalement des investissements en lien avec les activités de recherche et développement de la Société.

Les charges de R&D représentent la grande majorité des charges d'exploitation : 84% du total des charges vs 83% au 31 Décembre 2015. Le montant total de ces dépenses s'est élevé à 15 459 K€ pour l'année 2016 contre 15 267 K€ pour l'année 2015.

Les investissements en recherche & développement ne remplissant pas les critères de capitalisation puisque la Société n'a pas encore obtenu d'autorisation de mise sur le marché pour l'un de ses candidats-médicaments, ceux-ci ne sont pas immobilisés.

Investissements corporels

Les investissements corporels concernent principalement du matériel et outillage technique à destination des laboratoires, du matériel de bureau et des installations informatiques et bureautiques.

Investissements financiers

Les investissements financiers comprennent essentiellement les actions auto détenues dans le cadre du contrat de liquidité. L'évolution du poste d'une année sur l'autre reflète la baisse du cours de bourse entre le 31/12/2015 et le 31/12/2016.

5.2.2 Principaux investissements en cours

Aucun investissement significatif n'a été réalisé depuis le début de l'exercice 2017.

5.2.3 Principaux investissements futurs

La Société ne prévoit pas, pour le moment, de réaliser d'investissements significatifs en immobilisations corporelles et incorporelles pour les années à venir et pour lesquels les organes de direction de la Société auraient pris des engagements fermes.

6. APERCU DES ACTIVITES

6.1 Présentation générale d'ABIVAX, une société de biotechnologie spécialiste des pathologies virales

ABIVAX est une société innovante de biotechnologie qui cible le système immunitaire pour éliminer des maladies virales.

Son produit phare est ABX 464, contre le VIH/SIDA, actuellement en Phase IIa. Il a déjà fait la preuve de son activité antivirale et de sa bonne tolérance chez le patient et il a le potentiel de conduire à une guérison fonctionnelle de la maladie.

Les produits antiviraux et les immunothérapies que développe ABIVAX sont issus de trois plateformes technologiques propriétaires :

Une plateforme « Antivirale »2 , basée sur des technologies mises au point conjointement avec le CNRS (Montpellier-France) et l'Institut Curie (Orsay-France). Cette plateforme a généré une chimiothèque de plus de 1 000 petites molécules conçues pour bloquer les mécanismes de reproduction des virus grâce à des modes d'action entièrement nouveaux, ciblant la biogénèse des ARN. En plus d'ABX464 qui inhibe la réplication du VIH, cette plateforme a généré différentes molécules ciblant d'autres virus comme le Chikungunya (ABX311), actuellement en développement préclinique, ainsi que la Dengue ou des premières molécules actives ont été identifiées.
Une plateforme « Stimulation Immunitaire »3 fondée sur une propriété intellectuelle licenciée auprès du Scripps Research Institute (La Jolla, Etats-Unis). Elle s'intéresse à des composés agonistes des « iNKT » qui ont montré qu'ils stimulaient la réponse immunitaire à la fois au niveau humoral et cellulaire, et qui ont potentiellement des applications cliniques en oncologie et dans le domaine des maladies infectieuses (ABX 196). ABX 196 a d'ores et déjà démontré son innocuité dans une étude de Phase 1 sur volontaires sains. Dans un développement préclinique récent, ABX 196 a démontré sa capacité à faire évoluer les tumeurs non répondantes au traitement par 'checkpoint inhibitors', en tumeurs répondantes. ABIVAX n'ayant pas vocation à devenir une société présente en immuno-oncologie, vise à licencier cette molécule à un partenaire externe dans les 6 à 9 mois qui viennent.
Une plateforme « Anticorps Polyclonaux »4 qui débouche sur la génération d'anticorps neutralisants pour le traitement et la prévention des infections dues au virus Ebola. La molécule ABX 544 devrait entrer en phase préclinique au second trimestre 2017.

ABIVAX a aussi établi en 2013 un partenariat avec le Centre d'Ingénierie en Génétique et Biotechnologie (CIGB) de Cuba, avec lequel elle a signé un accord de codéveloppement pour ABX203, un produit d'immunothérapie pour le traitement (cf chaptire 6.2.4.1). Toutefois, l'étude de phase IIb/III conduite en Asie par Abivax n'a pas démontré que la coadministration d'ABX203 avec des analogues des nucléosides (NUCs) permettait de contrôler efficacement la charge virale après arrêt du traitement, ce qui en constituait le critère d'évaluation principale. Le développement d'ABX203 est donc suspendu chez ABIVAX dans l'attente d'informations complémentaires en provenance des partenaires cubains. Par ailleurs, la Société avait conclu en 2014 avec Vacunas Finlay (Cuba) des accords pour la commercialisation de vaccins prophylactiques déjà sur le marché dans certains pays (cf. chapitres 6.2.4.2 et 22.2). Néanmoins ces accords n'ont pas débouché à date sur des opérations commerciales au niveau de la Société, tel que cela était prévu initialement Tous ces éléments ont donc retardé la mise en œuvre de la stratégie de la Société de développer des activités commerciales. Dans l'attente de futures opportunités, la Société se concentre donc maintenant sur la recherche et le développement de son portefeuille produits.

Avec son siège à Paris, ABIVAX mène ses activités de R&D principalement à Montpellier et compte environ 25 collaborateurs sur ces deux sites. L'équipe dirigeante d'ABIVAX bénéficie d'une grande expérience dans le développement et la commercialisation de produits biopharmaceutiques dans le domaine des maladies infectieuses et des antiviraux. La Société dispose en outre d'un comité scientifique de renommée internationale, composé d'éminents experts dans leur domaine de compétence respectif, ainsi que d'un conseil d'administration constitué de membres bénéficiant d'une solide expérience, acquise au sein de grands laboratoires pharmaceutiques et de fabricants de vaccins internationaux.

² Dénommée « plateforme épissage » dans le Document de Base du 19 Mai 2015

³ Dénommée « plateforme adjuvants » dans le Document de Base du 19 Mai 2015

⁴ Projet existant au moment du Document de Base du 19 Mai 2015 mais non encore structuré en plateforme

ABIVAX concentre actuellement ses efforts sur:

- Poursuite du programme de développement d'ABX 464 dans le VIH et découverte de nouvelles indications potentielles (plateforme « Antivirale »)

• ABX 464, le potentiel de devenir un élément clé de guérison fonctionnelle du VIH

Cette molécule dispose d'un important potentiel dans le cadre du développement d'une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux, susceptible de conduire à une guérison fonctionnelle des patients.

Deux études de phase I réalisées auparavant sur des sujets sains avaient démontré que le produit était bien toléré aux doses thérapeutiques prévues.

En 2015, une étude de phase IIa sur 66 sujets infectés par le VIH (ABX 464-003) a apporté une première preuve de son activité et de sa bonne tolérance chez le patient. Ces résultats ont été présentés au CROI (Congress on Retroviruses and Opportunistic Infections) et à la Conférence Internationale sur le SIDA en juillet 2016.

En juin 2016, une seconde étude de phase IIa a été initiée (ABX 464-004), conçue pour démontrer l'effet à long terme d'ABX 464. Dans cette étude, 30 patients infectés par le virus du VIH ont été inclus en Espagne, en France et en Belgique, avec un ratio de randomisation de 3:1 et ont reçu, pendant 28 jours, soit ABX464, soit un placebo, en plus de leur traitement antirétroviral actuel. La charge virale au début de l'étude était bien contrôlée par un traitement de référence par « boosted darunavir ». Après 28 jours, tous les traitements ont été interrompus jusqu'au rebond de la charge virale. Des prises de sang ont été effectuées au début de l'étude et après 28 jours de traitement afin d'évaluer l'effet potentiel d'ABX464 sur les réservoirs de VIH dans les cellules périphériques mononuclées du sang.

Les phases de recrutement et de traitement des patientssont terminées. Les données de l'étude ont pu être consolidées et analysées permettant ainsi d'aboutir à la communication des premiers résultats le 2 mai 2017.

L'innocuité était le critère principal de l'étude ABX 464-004, ABX464 a été bien toléré et aucun effet secondaire indésirable grave n'a été constaté au sein du groupe s'étant vu administrer ABX464. Chez les patients évaluables (4 placebo, 14 traités avec ABX464), une réduction des copies d'ADN viral/million de PBMC a été observée sur 7 des 14 patients traités (soit une réduction de -40%, allant de -27% à -67%) et aucune réponse n'a été observée dans le groupe placebo. Les patients répondeurs ont été définis comme étant ceux présentant une réduction minimale de 50 copies et de plus de 25% sur le nombre total de copies d'ADN viral.

• Une nouvelle étude clinique de Phase IIa (ABX 464-005), portant sur 36 patients, a été lancée en avril 2017, visant à étudier l'effet d'ABX 464 sur les réservoirs du VIH dans les cellules intestinales

En complément à l'étude ABX 464-004, ABIVAX a lancé en avril 2017 une nouvelle étude clinique pharmacocinétique ABX 464-005 (compartmental pharmacokinetics clinical study). Dans cette étude, les patients infectés par le VIH se voient administrer ABX 464 pendant 28 jours, en combinaison avec leur traitement antirétroviral, et des biopsies rectales sont collectées à différents intervalles afin de mesurer l'effet d'ABX 464 sur les réservoirs du VIH se trouvant dans les cellules de l'intestin. Cette étude, qui est menée au sein de l'Hôpital Universitaire Germans Trias i Pujol à Badalona (Barcelone, Espagne), permettra de quantifier l'impact d'ABX 464 sur le niveau d'inflammation de ce réservoir. Compte tenu des résultats de l'étude ABX 464-004, il est désormais envisagé que le schéma d'administration puisse être allongé de 28 jours - schéma d'administration actuel d'ABX 464 basé sur les données de toxicologie animale disponibles - à 56 ou 84 jours - en fonction des données de toxicologie animale en cours d'acquisition -.

A la date du 2 mai 2017, 7 patients ont été recrutés dans la première cohorte de 12 patients. Les premiers résultats de cet essai sont attendus au cours du troisième trimestre 2017.

En fonction des résultats des études ABX 464-004 et 005 (effet à long terme d'ABX 464 sur le VIH et effet d'ABX 464 sur les réservoirs du VIH), le démarrage d'une étude de phase IIb sera envisagé d'ici la fin de l'année 2017.

• ABX 464, une molécule présentant également un fort effet anti-inflammatoire, donnant bientôt lieu à l'initiation d'une nouvelle étude de Phase IIa dans la Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin (MICI) ou Inflammatory Bowel Disease (IBD)

De nouvelles données précliniques sur ABX 464 ont démontré que la molécule a un fort effet anti-inflammatoire. Dans les macrophages, il a été mis en évidence que cet effet était attribuable à une multiplication par 50 de l'expression de l'IL-22, une cytokine connue pour être un puissant inhibiteur des processus inflammatoires. L'inflammation est un élément clé des pathologies observées, non seulement dans le VIH, mais également dans de nombreuses autres maladies telles que la Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin (MICI) ou Inflammatory Bowel Disease (IBD) (dont la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn). ABX 464 a démontré un effet durable sur la prévention de symptômes typiquement observés dans le cas de colite inflammatoire (dont des modifications histologiques) dans des modèles murins de maladie inflammatoire de l'intestin. Sur la base de ces résultats encourageants, la société prévoir d'initier au cours du troisième trimestre 2017 une étude clinique de preuve de concept chez les patients atteints d'une colite ulcéreuse active et résistante aux traitements actuels.

- Découverte de nouvelles molécules antivirales qui présentent le potentiel de traiter le virus de la Dengue (plateforme « Antivirale »)

ABIVAX est actuellement en train d'explorer sa chimiothèque ciblée de petites molécules dans le but de découvrir et de développer un candidat médicament antiviral contre la fièvre de la Dengue. ABIVAX a récemment découvert plusieurs molécules qui sont actives contre le sérotype 2 et évalue leur capacité à inhiber la réplication des 3 autres sérotypes du virus.

6.2 Panorama des principaux actifs scientifiques d'ABIVAX

6.2.1 Portefeuille de produits à la date d'enregistrement du présent document de référence

Lead génération : identification de composés possédant les meilleures propriétés pour devenir un candidat médicament potentiel

Lead optimisation : Optimisation des propriétés des composés « lead » pour obtenir un candidat médicament Préclinique : Les études précliniques comprennent les tests d'efficacité in vivo et les études de toxicité règlementaire

* Les phases de recrutement et de traitement des patients sont terminées. Les données de l'étude ont pu être consolidées et analysées permettant ainsi d'aboutir à la communication des premiers résultats le 2 mai 2017. ** Inflammatory Bowel Disease (IBD) ou Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin (MICI).

Dénomination	Mécanisme d'action	Indications visées / Marché et concurrence	Propriété Intellectuelle	Droits d'exploitation pour ABIVAX	Stade de développement
ABX 464 (§. 6.3.1)	Petite molécule bloquant la réplication virale	Traitement du VIH	Produit issu de la recherche ABIVAX en collaboration avec le CNRS, l'Université de Montpellier 2 et l'Institut Curie (§. 11.2.2.1) Protection brevetaire jusqu'en juin 2030	Droits d'exploitation exclusifs et mondiaux (§. 11.3.1.)	Indication HIV : Deux essais de Phase I finalisés en 2015 - Première Phase IIa (Ile Maurice-Thaïlande) finalisée début 2016 -Une deuxième étude phase IIa (ABX464-004) a été initiée en 2016. Premiers résultats communiqués le 2 mai 2017 indiquent un impact important de l'ABX 464 sur les cellules réservoirs sanguines - Une étude spécifique (mécanisme d'action) en Espagne (étude dite « compartimentale ») (ABX464-005) a débuté en avril 2017 sur les cellules réservoirs intestinales.
					Indication Inflammation : Etude clinique Phase IIa sur l'effet anti-inflammatoire du produit en préparation, et démarrera durant le troisième trimestre 2017 sur la Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin(MICI) ou Inflammatory Bowel Disease (IBD)
					Dans l'hypothèse d'un démarrage de Phase IIb dans l'indication HIV en fin d'année 2017, soumission du dossier d'enregistrement prévue en 2019, pour un enregistrement espéré en 2020.
ABX 311 (§. 6.3.2)	Petite molécule antivirale	Traitement du Chikungunya	Produit issu de la recherche ABIVAX en collaboration avec le CNRS, l'Université de Montpellier 2 et l'Institut Curie (§. 11.2.2.1) Protection brevetaire jusqu'en juin 2030	Droits d'exploitation exclusifs et mondiaux (§. 11.3.1.)	Nouveau lead en cours d'optimisation, en remplacement du lead précédent (ABX 309) Début des études précliniques en 2017
ABX 196 (§. 6.3.3)	Agoniste des cellules iNKT	Stimulant immunitaire/Adjuvant	ABIVAX avec le Research Sripps Institute (La Jolla- USA), l'University of Chicago (USA) et la Brigham Young University (USA) (§. 11.2.2.2) Protection brevetaire jusqu'en décembre 2028	Droits d'exploitation exclusifs et mondiaux (§. 11.3.2.)	Premier essai de Phase I finalisé en 2013 qui a mis en évidence une forte immunogénicité mais aussi des effets secondaires aux doses testées. Recherche en cours de partenaires dans l'immuno-oncologie
ABX 544 (§. 6.3.4)	Anticorps polyclonaux	Traitement prophylactique et curatif de l'Ebola	Technologie mise en œuvre par ABIVAX	Savoir-faire ABIVAX Une demande de brevet déposée (§ 11.2.2.3)	Passage en développement préclinique planifié au second trimestre 2017
ABX 203 (§. 6.3.5)	Immunothérapie combinant deux antigènes du virus de l'hépatite B (HBsAg, HBcAg)	Traitement fonctionnel de l'Hépatite B Chronique	Centro de Ingenieria Genetica y Biotecnologia (CIGB-Cuba) (§ 11.2.3.1) Protection brevetaire jusqu'en novembre 2021	Droits exclusifs de développement et de commercialisation pour l'Europe, l'Afrique, et pour certain pays d'Asie + Australie/ Nouvelle-Zélande (§. 11.3.3.)	Phases I et II finalisées par le CIGB Phase IIb/III réalisée dans 9 pays (Asie/Australie/Nouvelle Zélande) qui n'a pas démontré d'efficacité. Programme suspendu dans l'attente d'informations complémentaires de la part des partenaires cubains.

L'évolution du portefeuille de R&D d'Abivax par rapport à ce qui avait été décrit dans le Document de Base du 19 Mai 2015 est exposée dans le tableau de passage ci-dessous (en gras, programmes toujours actifs chez Abivax):

Dénomination	Mécanisme d'action	Indications visées	Stade de développement indiqué dans le Document de Base du 19 Mai 2015	Impact à la date du Document de Référence 2016 sur les projets	Impact à la date du Document de Référence 2017 sur les projets
ABX 203	Vaccin thérapeutique combinant deux antigènes du virus de l'hépatite B (HBsAg, HBcAg)	Traitement fonctionnel de l'Hépatite B Chronique	Phases I et II finalisées par le CIGB Ph IIb/III en cours par ABIVAX dans 9 pays d'Asie Pacifique– Résultats attendus au troisième trimestre 2016	Essai de Phase IIb/III réalisée dans 9 pays d'Asie Pacifique qui n'a pas démontré d'efficacité. Projet suspendu dans l'attente d'informations complémentaires de la part des partenaires cubains.	Essai de Phase IIb/III réalisée dans 9 pays d'Asie Pacifique qui n'a pas démontré d'efficacité. Projet suspendu dans l'attente d'informations complémentaires de la part des partenaires cubains.
ABX 464	Petite molécule bloquant la réplication virale	Guérison fonctionnelle du VIH	Deux essais de Phase I finalisés en 2014 – Phase IIa en cours à l'Ile Maurice) – résultats attendus à l'automne 2015. Etape suivante prévue au moment du Document de Base: deux essais de Phase IIb en monothérapie et en combinaison permettant d'envisager un début de phase III fin 2016 / début 2017.	Une deuxième phase IIa a été initiée en 2016. Premiers résultats attendus en Avril 2017. Si positifs, le recrutement des patients pour la phase IIb devrait commencer en 2017. Etude spécifique (mécanisme d'action) en attente d'approbation en Espagne (étude dite « compartimentale ») – Etude clinique sur l'effet anti inflammatoire du produit en préparation.	- HIV Une deuxième étude de phase IIa (ABX464-004) a été initiée en 2016. Premiers résultats communiqués le 2 Mai 2017 indiquent un impact de l'ABX 464 sur les cellules réservoir sanguines. Une troisième étude de Phase IIa spécifique (mécanisme d'action) en Espagne (étude dite « compartimentale ») (ABX464-005) a débuté en avril 2017 sur les cellules réservoir de l'intestin - Inflammation Une première étude de Phase IIa sur l'effet anti inflammatoire du produit en préparation et démarrera durant le premier semestre 2017
ABX 196	Agoniste iNKT	Adjuvant vaccinal – Stimulant Immunitaire	Premier essai de Ph I finalisé en 2013 – Nouvelles voies d'administration (spray nasal, microneedles) en cours de validation préclinique– Nouvel essai de Phase I prévu en 2016	Abivax conduit des tests de preuve de concept précliniques pour des applications immuno oncologiques et concentrent ses efforts sur ce domaine thérapeutique qui lui parait prioritaire dans le contexte actuel des thérapies anti cancéreuses. En ce qui concerne les applications anti-infectieuses, de nouvelles études précliniques sont prévues en 2017	Abivax conduit des tests de preuve de concept précliniques pour des applications immuno oncologiques et concentrent ses efforts sur ce domaine thérapeutique qui lui parait prioritaire dans le contexte actuel des thérapies anti cancéreuses - suite à la décision de la société de proposer le produit en licence, une recherche active de partenaire est actuellement en cours dans le domaine de l'immuno-oncologie
ABX 220	Peptide inhibant l'entrée du virus de la dengue	Traitement de la dengue	Stade préclinique – Phase I prévue pour 2016	Le contrat n'a pas été encore formellement dénoncé dans l'attente d'informations contradictoires probantes de la part du partenaire cubain. Notre partenaire doit conduire une nouvelle série de tests afin de conclure définitivement sur l'activité ou non antivirale de ce peptide anti Dengue. En attendant, le produit est exclu du portefeuille d'Abivax.	Le contrat n'a pas été encore formellement dénoncé dans l'attente d'informations contradictoires probantes de la part du partenaire cubain. Notre partenaire doit conduire une nouvelle série de tests afin de conclure définitivement sur l'activité ou non antivirale de ce peptide anti Dengue. En attendant, le produit est exclu du portefeuille d'Abivax.

Dénomination	Mécanisme d'action	Indications visées	Stade de développement indiqué dans le Document de Base du 19 Mai 2015	Impact à la date du Document de Référence 2016 sur les projets	Impact à la date du Document de Référence 2017 sur les projets
ABX 221	Petite molécule antivirale	Traitement de la dengue	Stade préclinique – Phase I prévue pour 2016	Un nouveau criblage de toute la chimiothèque antivirale d'Abivax est en cours et devrait conduire à la sélection de nouveaux leads à optimiser dans les mois qui viennent. Projet toujours actif chez Abivax mais encore au stade de « lead generation ».	ABIVAX est actuellement en train d'explorer sa chimiothèque antivirale ciblant la biogénèse des ARN pour identifier des molécules qui sont actives contre 4 sérotypes du virus. Au cours d'un premier screening, la société a identifié plusieurs molécules actives contre le sérotype 2 et commence à analyser cette piste quant à leur capacité à inhiber la réplication d'autres sérotypes. L'objectif d'ABIVAX est de développer une seule molécule active contre tous les sérotypes de la dengue. Le projet passera en "lead optimization" courant 2017
ABX 544	Anticorps Polyclonaux	Traitement de l'Ebola	Stade préclinique - Phase I prévue pour 2016	La technologie d'expression d'anticorps, polyclonaux est maintenant opérationnelle. Un brevet Abivax a été déposé pour la protéger. Des anticorps neutralisants ont été détectés dans le sérum. Des études précliniques de toxicité et d'efficacité seront conduites début 2017 et le démarrage de la Phase 1 est prévu pour la fin 2017-début 2018.	La technologie d'expression d'anticorps, polyclonaux est maintenant opérationnelle. Un brevet Abivax a été déposé pour la protéger. Des anticorps neutralisants ont été détectés dans le sérum. Des études précliniques de toxicité et d'efficacité seront conduites à compter du deuxième trimestre 2017
ABX 309	Petite molécule antivirale		Traitement du Chikungunya Stade préclinique – Phase I prévue pour 2017	ABX 311 est le nom du nouveau lead. Le projet est en phase préclinique.	ABX 311 est le nom du nouveau lead. Le projet est en phase préclinique.

6.2.2 ABX 464, une petite molécule novatrice capable d'inhiber la réplication du VIH

ABX 464 est une petite molécule novatrice « First-in-class » aux propriétés et mode d'action uniques qui est issue de sa chimiothèque propriétaire d'antiviraux générée par sa plateforme « antivirale ». ABX 464 bloque le fonctionnement de la protéine REV qui est essentielle à la reproduction du VIH. ABX 464 a non seulement démontré qu'elle inhibait la réplication virale in vitro et in vivo, mais également qu'elle induisait, dans un modèle animal, une réduction à long terme de la charge virale après arrêt du traitement chez la souris, sans toutefois induire de résistances.

Cette molécule dispose d'un important potentiel dans le cadre du développement d'une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux, susceptibles éventuellement de conduire à une guérison fonctionnelle des patients.

Deux études de phase I réalisées sur 72 sujets sains ont démontré que le produit était bien toléré aux doses thérapeutiques prévues. Une première étude de phase IIa sur 66 sujets infectés par le VIH-1 conduite en 2015 a apporté une première preuve de l'activité antivirale de l'ABX 464 chez l'homme tout en confirmant sa bonne tolérance.

Une deuxième étude de phase IIa (ABX 464-004) a été lancée à partir d'Avril 2016 en Espagne, en Belgique et en France pour explorer l'effet thérapeutique à long terme de l'ABX 464 lorsqu'il est utilisé en combinaison avec d'autres antiviraux. Les résultats préliminaires de cette étude ont été communiqués le 2 mai 2017. Ils mettent en évidence une baisse des réservoirs du VIH induite par ABX464.

Par ailleurs et afin de mieux comprendre le mode d'action de la molécule sur les cellules « réservoirs » du virus, une étude clinique spécifique de Phase IIa (ABX 464-005) est conduite depuis avril 2017 dans un centre d'excellence en Espagne (étude dite « compartimentale »). Le protocole de l'étude a été approuvé par les autorités réglementaires et éthiques le 16 mars 2017 et le recrutement des patients est actuellement en cours. Les premiers résultats de cette étude sont attendus au cours du troisième trimestre 2017.

En fonction des résultats des études de Phase IIa ABX 464-004 et ABX 464-005, une phase IIb consécutive pourrait être définie, pouvant démarrer d'ici la fin de l'année 2017 en Europe et aux Etats-Unis, sur un plus grand nombre de patients.

ABIVAX estime que les résultats obtenus au cours de ces études successives de phase IIa et IIb devraient permettre de conclure un accord de licence, ou de co-développement et de co-commercialisation, avant l'entrée en phase III, avec une ou plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques ou des sociétés de biotechnologie actives dans le domaine du VIH.

Avec plus de 36 millions de décès à ce jour, le VIH continue d'être un problème majeur de santé publique. En 2015, 1,1 million de personnes sont décédées d'une cause liée au VIH dans le monde5 L'accès aux thérapies antivirales, qui ne guérissent pas l'infection mais jugulent la réplication virale, comme les inhibiteurs de l'intégrase, de la transcriptase inverse ou de la protéase du VIH a amélioré de manière substantielle le pronostic des patients infectés par le VIH ; cependant, l'utilisation de ces thérapies sur le long-terme se heurte à des problèmes liés à la tolérance, à la résistance aux médicaments, à une remontée de la charge virale après l'arrêt du traitement et à la nécessité d'une administration quotidienne à vie. Il existe donc toujours un véritable besoin de médicaments novateurs, mieux tolérés permettant de contrôler et éventuellement de guérir les infections par le VIH.

Par ailleurs, de nouvelles données précliniques sur ABX 464 ont démontré que la molécule a un fort effet antiinflammatoire. Dans les macrophages, il a été mis en évidence que cet effet était attribuable à une multiplication par 50 de l'expression de l'IL-22, une cytokine connue pour être un puissant inhibiteur des processus inflammatoires. L'inflammation est un élément clé des pathologies observées, non seulement dans le VIH mais également dans de nombreuses autres maladies telles que la maladie inflammatoire de l'intestin (dont la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn). ABX 464 a démontré un effet durable sur la prévention de symptômes typiquement observés dans le cas de colite inflammatoire (dont des modifications histologiques) dans des modèles murins de maladie inflammatoire de l'intestin. Sur la base de ces résultats encourageants, la Société prévoit d'initier au cours de l'été 2017 une étude clinique de preuve de concept de Phase IIa chez les patients atteints d'une colite ulcéreuse active et résistante aux traitements actuels.

6.2.3 Trois plateformes technologiques de pointe

⁵ OMS Aide-mémoire N°360 - Révision Juillet 2016

ABIVAX, en collaboration avec des centres de recherche académiques de premier plan mondial, a développé des plateformes technologiques uniques, permettant de générer des antiviraux et des immuno-stimulateurs novateurs qui alimentent le pipeline de produits en développement de la Société.

Source : ABIVAX

La plateforme technologique «Antivirale»:

La plateforme technologique antivirale d'ABIVAX (auparavant nommée « épissage » mais renommée pour prendre en compte les autres mécanismes d'action antivirale de sa chimiothèque) est dédiée à la génération de petites molécules antivirales mettant en œuvre un mode d'action novateur. Elle est basée sur une connaissance approfondie des processus de transformation de l'ARN viral à l'intérieur des cellules humaines hôtes et de la capacité de ces composés chimiques propriétaires à moduler les interactions ARN/protéines. Cette plateforme permet à ABIVAX de s'intéresser à un large éventail de cibles virales. Cette plateforme a généré une chimiothèque propriétaire ciblée constituée de plus de 1 000 petites molécules disposant d'un potentiel thérapeutique contre les maladies infectieuses. Le programme de découverte de candidats-médicaments se focalise sur une cible médicamenteuse prometteuse, le complexe ribonucléoprotéinique (RNP) et sur l'altération de la biogénèse des ARN.

En plus de l'ABX 464 contre le VIH/SIDA, une molécule lead contre le Chikungunya (ABX 311) a été identifiée et est en phase préclinique. La Plateforme Antivirale d'ABIVAX pourrait à terme permettre l'élaboration de médicaments permettant de traiter d'autres grands virus, comme la Dengue, le Virus Respiratoire Syncitial (VRS), le Virus de l'Hépatite B (HBV), le Virus de l'Herpès (HSV), le Cytomégalovirus (CMV) ou le Virus de la Grippe. Il est probable que certaines de ces autres indications potentielles soient développées au travers de collaborations.

La plateforme technologique «Stimulation Immunitaire»:

ABIVAX développe également une plateforme susceptible d'aboutir à une nouvelle classe de Stimulants Immunitaires pour une utilisation dans les domaines de l'immuno-oncologie et de l'immuno-virologie. Cette plateforme (auparavant dénommée plateforme adjuvants, mais renommée pour prendre en compte les applications possibles en immunooncologie des composés) s'appuie sur une technologie et des droits exclusifs acquis auprès du Scripps Research Institute, de l'Université de Chicago et de la Brigham Young University.

La technologie d'ABIVAX se sert d'agonistes des cellules iNKT comme stimulants, afin de renforcer et moduler la réponse immunitaire à un antigène. Les agonistes iNKT sont capables de stimuler de manière spécifique un petit sous-ensemble de lymphocytes régulateurs appelé cellules NKT (cellules « Natural Killer T »), qui constituent de puissants stimulantimmunitaires. De meilleurs stimulants immunitaires sont clairement nécessaires afin de maximiser l'efficacité des vaccins.

ABX 196 est un candidat-stimulant immunitaire novateur pour la vaccination basée sur les agonistes des cellules NKT. Un essai clinique de phase I avec un vaccin prophylactique contre l'hépatite B a été réalisé en 2013. L'ajout d'ABX 196 à l'antigène HBs immunogène a causé une réponse protectrice des anticorps anti-HBs chez la majorité des patients. Les résultats de l'étude indiquent que chez les patients/volontaires ayant reçu ABX 196 accompagné d'un antigène HBs, une injection unique semble suffisante pour procurer une protection contre l'hépatite B. Cette plateforme offre la possibilité d'être également utilisée dans une gamme plus large d'indications dans le domaine des infections (grippe, chlamydia,…), et pour la potentialisation immunitaire spécifique ou non dans les domaines des maladies auto-immunes, des allergies et du cancer.

Egalement, de nouvelles études pré-cliniques en immuno-oncologie sont réalisées afin de démontrer le potentiel antitumoral d'ABX 196. Dans ce cadre, ABIVAX est en recherche de partenaires pour octroi de licence sur l'utilisation d'ABX 196 dans une indication immuno-oncologie.

La plateforme « Anticorps Polyclonaux »

Sur la base de l'expertise précédemment acquise dans le développement d'anticorps polyclonaux employés dans la prévention des rejets de greffe, ABIVAX a décidé de développer des anticorps polyclonaux destinés au traitement des personnes infectées par le virus Ebola et à la protection des personnes en contact avec les malades et le personnel soignant. ABIVAX est l'une des rares compagnies de biotechnologie internationales qui a l'expertise dans ce domaine.

6.2.4 Un partenariat avec des organismes cubains des sciences de la vie

Les deux objets de partenariat mis en place avec des organismes cubains des sciences de la vie et qui sont exposés cidessous devaient constituer les fondations de l'activité commerciale d'Abivax. Cependant du fait de l'évolution défavorables des projets qui en découlent, l'objectif de développer une organisation commerciale chez Abivax a dû être repoussé dans le temps et amène Abivax à se concentrer à court et moyen terme sur son programme de R&D.

6.2.4.1 Un partenariat avec le Centre d'Ingénierie Génétique et Biotechnologique de Cuba

ABIVAX a établi un partenariat avec le Centre d'Ingénierie en Génétique et Biotechnologie (CIGB) de Cuba, avec lequel elle co-développe ABX 203, un produit d'immunothérapie pour le traitement de l'Hépatite B Chronique. Créé en 1986 par Fidel Castro, le CIGB est une institution de recherche en biotechnologies appliquées à l'environnement, l'agriculture et la santé humaine. Sa mission principale est la recherche et le développement de nouveaux produits et services destinés à la commercialisation, selon des procédés contrôlés prenant en compte divers aspects dont l'impact environnemental. Heber Biotec, S.A., créée en 1991 en tant qu'entreprise de valorisation et commercialisation des produits biotechnologiques découvert par le CIGB, dispose des droits exclusifs de commercialisation des brevets et technologies du CIGB et d'autres centres académiques cubains, dont les droits portant sur le vaccin contre l'hépatite B, objet de l'accord de partenariat avec ABIVAX : ABIVAX a ainsi acquis auprès d'Herber Biotec les droits exclusifs d'exploitation d'ABX 203 sur plus de 80 pays en Asie, Europe et Afrique.

Début 2015, ABIVAX a mis en place une étude pivot (ABX 203-002) ouverte, randomisée et comparative visant à évaluer l'efficacité d'ABX 203 à contrôler le virus de l'hépatite B après l'arrêt d'un traitement à base d'analogues nucléosidiques (NUC), notamment grâce à la maîtrise durable de la charge virale sur une période plus longue comparée aux traitements standards actuels.

En Juin 2016, une analyse de futilité a été conduite en raison d'une augmentation récente du nombre de patients exclus de l'étude du fait du rebond de leur charge virale. Une analyse de futilité est une analyse réalisée pendant le déroulement d'une étude clinique afin de décrire la probabilité de l'étude d'atteindre son critère d'évaluation principal. Le résultat de cette analyse a mis en évidence qu'un résultat positif de l'étude sur son critère d'évaluation principal (i.e. contrôle de l'infection 24 semaines après l'interruption des analogues des nucléosides (NUCs)) était improbable. Les résultats finaux de l'étude clinique obtenus en Décembre 2016 ont confirmé les conclusions de l'étude de futilité. Le développement d'ABX 203 est donc suspendu chez ABIVAX dans l'attente d'informations complémentaires en provenance des partenaires cubains.

Le 5 Novembre 2014, Heber Biotec a également signé avec ABIVAX un accord exclusif de licence, de co-développement et de collaboration à long terme pour développer et commercialiser un agent antiviral contre la Dengue découvert par le CIGB au sein de l'Union européenne (tous pays), en Suisse, Norvège, Turquie, Israël, Libye, Egypte, Afrique Central et Asie (Australie, Nouvelle Zélande, Corée du Sud, Indonésie, Pakistan, Philippines, Thaïlande, Singapour, Afghanistan, Malaisie). Ce contrat restera en vigueur pour une durée de dix ans à compter de la première commercialisation du vaccin dans un pays européen.

Cet accord conclu contenait une condition suspensive pour sa mise en application qui concernait le droit pour Abivax de conduire à sa charge des diligences précliniques. Si les résultats de ces diligences ne satisfaisaient pas les attentes d'Abivax concernant la performance du produit en tant qu'agent contre la dengue, Abivax avait le droit de ne pas mettre en œuvre le contrat.

En 2015, Abivax a mandaté des sociétés de service spécialisées pour conduire une série de tests précliniques, tests qui se sont avérés négatifs concernant l'efficacité du produit comme candidat médicament contre la dengue. Ceci a été signalé à notre partenaire cubain et Abivax n'a donc pas exécuté le contrat (exécution qui aurait dû se traduire par un paiement forfaitaire). Le contrat n'a pas été encore formellement dénoncé dans l'attente d'informations contradictoires probantes de la part du partenaire, qui doit conduire une nouvelle série de tests afin de conclure définitivement sur l'activité antivirale ou non du composé contre la Dengue.

6.2.4.2 Un partenariat commercial avec Vacunas Finlay

En 2014, la Société a conclu trois accords de distribution commerciale avec Vacunas Finlay. Aux termes de ces accords, ABIVAX a acquis les droits de distribution, exclusifs ou non-exclusifs selon le pays, pour trois vaccins actuellement commercialisés avec succès par Vacunas Finlay à Cuba, pour une période de 10 ans avec option de renouvellement pour 5 ans supplémentaires :

typhoïde : vax-TyVi ciblant la fièvre typhoïde
méningocoque : VA-MENGOC-BC ciblant les méningocoques des groupes B & C
leptospirose : vax-SPIRAL ciblant la leptospirose

ABIVAX devait commercialiser ces produits dans différents pays d'Asie, notamment en Inde, en Indonésie et aux Philippines, et d'Amérique latine, notamment au Brésil, au Mexique et en Uruguay. ABIVAX avait donc acquis les droits de distribution de nouveaux produits intéressants, ciblant entre autres la typhoïde en Inde. ABIVAX était responsable de l'obtention de l'enregistrement des produits sur les marchés pour lesquels la Société détient les droits de distribution exclusifs. L'Institut Finlay était responsable de la production de chacun de ces trois vaccins, ainsi que de l'enregistrement et/ou du maintien de l'enregistrement des produits dans les marchés où ceux-ci sont déjà commercialisés et où ABIVAX détient des droits de distribution non-exclusifs.

A ce jour, aucune exploitation commerciale de ces contrats n'a pu être mise en œuvre soit pour des raisons financières (pas de rentabilité financière identifiée sur tel territoire ou pour tel produit: niveau de prix, coût d'obtention des autorisations de mise sur le marché) soit du fait de l'impossibilité légale (exclusivité antérieure accordée à des distributeurs locaux) d'exécuter ces accords commerciaux.

La société a donc mis fin, d'un commun accord avec Vacunas Finlay, aux engagements contractuels réciproques. Il n'y a eu aucune compensation économique et/ou financière entre les parties.

6.3 Présentation détaillée des principaux produits d'ABIVAX

6.3.1 ABX 464 : une petite molécule inhibant la réplication du VIH

6.3.1.1 VIH - Pathologie et prévalence

Depuis l'apparition et l'identification officielle du virus du SIDA aux Etats-Unis en 1981, la maladie a gagné du terrain jusqu'à devenir un enjeu majeur de santé publique, avec, selon les données de l'UNAIDS (The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) de 2016, près de 35 millions de décès liés au VIH dans le monde depuis le début de l'épidémie.

UNAIDS a dénombré en 2015 environ 36,7 millions de personnes toujours infectées par ce virus et 2 millions nouveaux cas d'infection.

L'agent étiologique de la maladie est le VIH, un lentivirus de la famille des retroviridae. Deux types de VIH ont été identifiés : le VIH-1 et le VIH-2. Le VIH-1 est le type le plus virulent, le plus infectieux, et est responsable de la grande majorité des infections au VIH dans le monde.

L'infection par le VIH et le SIDA se caractérise par une raréfaction progressive des lymphocytes T CD4, qui sont la cible privilégiée du virus. Ceci a pour conséquence un syndrome immunodéficitaire qui ouvre la voie à des infections opportunistes, comme la tuberculose pulmonaire, la toxoplasmose, la candidose, la cryptosporidiose, diverses infections virales (ex. : le CMV, l'hépatite C, l'herpès simplex) ou des cancers comme la maladie de Kaposi ou les lymphomes à cellules B non-hodgkiniens. L'infection par le VIH comprend trois principales étapes : l'infection aiguë, la latence clinique et le SIDA. La période initiale, subséquente à la contraction du VIH, se caractérise par une réplication massive du virus. Cependant, la plupart des individus infectés ne développe rien de plus grave que des symptômes similaires à ceux de la grippe ou de la mononucléose, tandis que d'autres personnes ne présentent aucun symptôme significatif.

La première phase aiguë de l'infection prend fin lorsque le système immunitaire cellulaire se déclenche. Il s'ensuit une longue période asymptomatique de latence clinique, qui correspond à la phase chronique de l'infection. Au cours de cette phase, une diminution lente mais continue du nombre de lymphocytes T CD4 est observée. En l'absence de traitement, cette phase asymptomatique peut durer de quelques mois à plus de 25 ans. Bien qu'initialement il n'y ait généralement pas ou peu de symptômes, vers la fin de cette étape de nombreux individus souffrent de fièvre, de perte de poids, de problèmes gastro-intestinaux et de douleurs musculaires.

L'étape d'immunodéficience acquise se définit par un nombre de lymphocytes T CD4 inférieur à 200 cellules par mm3 de sang. En l'absence de traitement spécifique, environ 50% des personnes infectées par le VIH développent la maladie dans les dix ans qui suivent leur infection6 . Cette étape se caractérise par l'apparition d'infections opportunistes causées par des bactéries, des virus, des champignons et des parasites, normalement contrôlés par le système immunitaire. Les personnes atteintes du SIDA ont également un risque accru de développer différents cancers viro-induits.

Le VIH se transmet par trois voies principales : les relations sexuelles, l'exposition à des fluides corporels ou à des tissus infectés (ex : transfusion sanguine, emploi d'aiguilles infectées) et de la mère à son enfant durant la grossesse, l'accouchement ou l'allaitement.

Le VIH/SIDA, la maladie infectieuse responsable du plus grand nombre de décès au monde

Le VIH, virus responsable du SIDA, est l'un des principaux défis de santé dans le monde. L'UNAIDS (The Joint United Nations Program on HIV/AIDS) indique ainsi que7 :

36,7 millions de personnes environ vivaient avec le VIH/SIDA en 2015, dont 1,9 millions d'enfants (<15 ans). Sur ces 36,7 millions de personnes infectées, 19 millions ignorent qu'elles sont infectées par le virus du VIH.
Selon des estimations, 2,1 millions de personnes ont été nouvellement infectées par le VIH dans le monde en 2015, dont 150 000 enfants (<15 ans). La majorité de ces enfants vivent en Afrique sub-saharienne et ont été infectés par leur mère séropositive au cours de la grossesse, de l'accouchement ou de l'allaitement.
On dénombre 35 millions de décès liés au SIDA depuis les premiers cas signalés en 1981.
1,1 million de personnes sont décédées de causes liées au SIDA en 2015.

Malgré les avancées scientifiques et les connaissances sur le VIH, l'amélioration de la prévention et des traitements ainsi que des années d'efforts de la communauté sanitaire mondiale, des grands organismes gouvernementaux et de la société civile, la majorité des personnes vivant avec le VIH ou risquant de le contracter n'ont aucun accès à la prévention, aux soins ou aux traitements. Seuls 46% des malades ont accès à des traitements anti-viraux3 (TAR).

La très grande majorité des personnes vivant avec le VIH se trouvent dans des pays à faible et moyen revenu. L'Afrique sub-saharienne est la zone la plus touchée, avec 25,5 millions de séropositifs en 2015, soit 70% de la population séropositive mondiale3

En Europe et aux Etats-Unis, on estime à fin 2015 à 2,4 million le nombre d'individus infectés dont 58 % sont traités3 . De nouvelles initiatives mondiales ont été développées pour combattre cette épidémie, en particulier au cours de la dernière décennie. La prévention a permis de réduire les taux de prévalence du VIH dans un nombre encore limité, mais grandissant de pays, et l'on considère que les nouvelles infections par le VIH sont en baisse. Malgré ces améliorations, le nombre de séropositifs traités dans les pays pauvres a augmenté de manière significative ces dix dernières années. Bien que les thérapies antirétrovirales les plus modernes soient efficaces et permettent de maintenir les patients en vie, elles ne les guérissent pas de leur maladie.

⁶ Mandell, Bennett, and Dolan (2010). Chapter 118. (cited in http://en.wikipedia.org/wiki/HIV/AIDS)

⁷ Global Aids Update 2016 UNAIDS

6.3.1.2 Options thérapeutiques contre le VIH

Six classes d'antiviraux et plus de 30 produits antirétroviraux (ARV) ont été lancés depuis la mise sur le marché de la première molécule, la zidovudine (ViiVs Retrovir, ZDV), un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI), en 1987. Chaque classe de médicament s'attaque au virus au travers d'un mode d'action différent :

les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) inhibent la transcription inverse en servant d'inhibiteurs de substrat de façon compétitive ;
les inhibiteurs de la transcriptase inverse non-nucléosidiques (NNRTI) inhibent la transcriptase inverse au travers d'un mécanisme différent, en se liant directement à l'enzyme ;
les inhibiteurs de protéase (IP) bloquent l'enzyme de la protéase virale nécessaire à la production de virions matures lors de leur émergence de la membrane hôte ;
les inhibiteurs de fusion (IF) interfèrent avec la liaison, la fusion et l'entrée du VIH en bloquant une ou plusieurs cibles ;
les inhibiteurs de l'intégrase (INSTI) inhibent l'intégrase, une enzyme virale responsable de l'intégration de la copie ADN du génome ARN viral sur l'ADN de la cellule infectée ;
les antagonistes du récepteur CCR empêchent le VIH-1 de pénétrer et d'infecter les cellules immunitaires en bloquant le récepteur transmembranaire (le VIH pénètre des cellules hôtes dans le sang en se fixant sur des récepteurs se trouvant à la surface des cellules CD4+).

La thérapie antirétrovirale (TAR), qui s'appuie sur l'association d'inhibiteurs de protéase (IP) et d'inhibiteurs de transcriptase inverse (NNRTI), a fait évoluer de manière très positive le diagnostic de l'infection au VIH. En conséquence, le VIH est désormais considéré comme une maladie chronique dans les pays développés. L'accès à la TAR pose cependant toujours problème dans les pays en voie de développement.

A l'heure actuelle, le traitement du VIH s'appuie sur des régimes posologiques comportant généralement au moins deux classes thérapeutiques et un minimum de trois agents antirétroviraux (ARV). Le régime initial standard comprend un NNRTI ou un IP renforcé de Ritonavir en association avec deux NRTI. La possibilité de disposer de plusieurs classes de médicaments permet de mieux adapter ces associations thérapeutiques au rythme de vie des patients, à leur éventuelle résistance aux médicaments et à leur état de santé. Il n'existe cependant pas de remède contre l'infection par le VIH, même si des traitements par antirétroviraux sont efficaces et permettent de contrôler le virus.

Les TAR actuelles présentent également certaines limites, car, bien qu'efficaces pour réduire la charge virale, elles ne présentent pas d'efficacité à long terme, sont contraignantes pour les patients en raison de leur prise quotidienne et induisent un rebond de la charge virale après l'arrêt du traitement. En effet, l'existence de réservoirs viraux, déjà bien documentée, permet au virus de se « cacher » et de se réactiver après l'arrêt du traitement. Aucune des thérapies actuelles n'est en mesure de cibler le virus dans ces réservoirs.

Ainsi, l'utilisation à long terme des TAR est-elle limitée par des problèmes de résistance aux médicaments et par leurs effets secondaires. Par exemple, une résistance à de nouvelles classes thérapeutiques contre le VIH/SIDA, comme le Raltegravir® (inhibiteur de l'intégrase) ou l'Enfuvirtide® (inhibiteur de fusion), a déjà été observée8 .

Il existe donc un besoin continu pour de nouveaux produits, en particulier des médicaments mettant en œuvre un mode d'action nouveau et jusqu'ici inexploré, afin d'obtenir une efficacité à long terme et tendre vers un remède à l'infection par le VIH.

Bien que les traitements antiviraux soient en mesure de contrôler le virus et de contenir la maladie, un certain nombre de problèmes cruciaux restent sans solution, notamment :

• l'innocuité et la tolérance à long terme des thérapies actuelles :

- le besoin de traitements réduisant les effets secondaires à long-terme (néphrotoxicité) et minimisant les interactions médicamenteuses ;
- le besoin d'une posologie plus pratique, qui réduirait le nombre de comprimés à prendre, un facteur essentiel de l'observance des patients. A ce titre, le lancement de régimes à comprimé unique (STR) constitue un progrès et ceux-ci devraient se vendre à un prix plus élevé ; cependant, les STR seront probablement réservés au traitement des stades avancés de la maladie, en raison de leur coût, et, en ce qui concerne certains produits, en raison d'interrogations quant à leur tolérance

⁸ Antivir Ther. 2013;18(6):831-6. doi: 10.3851/IMP2650. Epub 2013 Jun 5. - Implications of HIV drug resistance on first- and secondline therapies in resource-limited settings

Pillay D1, Albert J, Bertagnolio S, Boucher C, Brun-Vezinet F, Clotet B, Giaquinto C, Perno CF.

l'émergence de souches de VIH très résistantes aux médicaments, ce qui renforce l'importance pour les cliniciens d'avoir accès à un large éventail de traitements contre le VIH ;
la nécessité de découvrir un médicament fonctionnel, qui assurerait une suppression virale à long terme ou qui permettrait des arrêts temporaires de traitement.
6.3.1.3 Le marché des médicaments contre le VIH/SIDA

Au total, le marché des médicaments contre le VIH s'élevait à 18 Mds\$ en 20149 et se situait aux alentours des 22 Mds\$ en 20155 .

Source: UN AIDS – 2015, Decision Ressources - 2015, estimations Abivax

A. Pays du G7 (Etats-Unis, EU5, Japon) :

Dans les pays du G7 (Etats-Unis, EU5, Japon), selon l'étude « Human Immunodeficiency Virus - Disease Landscape & Forecast » publiée par le cabinet Decision Resources en Juin 2016, le marché des antirétroviraux devrait évoluer de 16,3 Mds USD en 2014 à 23 Mds en 2024.

Cette évolution du marché sera portée par l'importance croissante d'agents antirétroviraux nouveaux et bénéficiant d'un premium de prix, en particulier les régimes à comprimé unique qui compenseront l'érosion en valeur due à la tombée des brevets de certains produits princeps fortement prescrits comme le Sustiva (efavirenz) de Bristol Myers Suibb et le Viread (tenofovir disoproxil fumarate) de Gilead.
Elle sera aussi alimentée par l'allongement de la durée de traitement, les autorités de santé ayant actualisé leurs recommandations pour que les patients soient diagnostiqués et traités le plus tôt possible indépendamment des niveaux de cellules CD4.
Les traitements leaders du marché en 2014 restent les combinaisons à doses fixes (FDC), mais leur part de marché élevée connaît un début d'érosion en raison de la concurrence croissante des régimes à comprimé unique (STR) lancés récemment : l'Atripla de Gilead/BMS, le Stribild de Gilead/Japan Tobacco et le Triumeq de ViiV. Le lancement de 9 nouvelles combinaisons sur les années 2014-2024 fourniront des traitements à des patients naïfs ou déjà traités. Ces nouveaux agents incluent 4 régimes à comprimé unique et 4 combinaisons à dose fixe. Decision Resource Group (Human Immunodeficiency Virus 2016 All rights reserved) considère que les régimes à comprimé unique représenteront 60% du marché en 2024.

⁹ UN AIDS, Decision Resources, ABIVAX

Prévisions 2014-2024 du marché des antiviraux du VIH (Pays du G7)

Sales (in MM USD)	2014	2015	2016	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024
TOTAL	16 336,0	17 969,2	16 863,4	17 960,6	18 779,5	19 952,5	21 083,9	21 331,3	21 962,4	22 345,4	23 035,2
Single Tablet Regimens	5 542,7	6 694,9	6 666,0	7 945,7	8 896,3	10 147,1	11 257,5	11 707,9	12 406,6	12 999,0	13 638,7
Fixed-Dose NRTI	3 691,4	4 058,0	3 353,1	3 970,5	4 058,7	3 982,1	3 943,7	3 760,2	3 695,9	3 699,7	3 750,4
NRTI	586,4	545,6	516,8	403,6	336,5	297,4	268,4	228,7	206,4	187,0	168,4
Integrase Inhibitors	1 726,5	1 896,0	2 098,1	2 272,2	2 380,0	2 480,7	2 595,0	2 721,8	2 799,9	2 626,4	2 626,0
NNRTI	883,4	838,5	828,0	643,0	609,7	627,3	549,5	528,3	511,7	498,9	485,5
Protease Inhibitors	3 230,1	3 168,4	2 837,3	2 232,6	2 022,8	1 945,7	1 929,3	1 876,2	1 855,9	1 853,2	1 887,2
Pharmacokinetic Enhancers	484,2	568,1	356,8	275,7	246,7	231,1	221,0	208,9	191,8	175,3	156,0
CCR Antagonists	156,3	164,5	172,7	183,2	193,7	198,8	193,1	122,0	83,3	67,6	62,6
Entry Inhibitors	34,9	35,1	34,7	34,1	35,1	33,4	29,4	25,8	22,7	21,3	20,5
Attachment Inhibitors	-	-	-	-	-	8,8	97,0	151,6	188,2	217,1	239,7

Parts de marché des TAR dans les marchés du G7 :

2014 Total = \$ 16.3 B 2024 Total = \$ 23.0 B

Le total des ventes de dolutegravir (considéré par de nombreux experts comme étant le meilleur agent antirétroviral actuellement disponible), en monothérapie (Tivicay – ViiV) ou en tant que composant d'un régime à comprimé unique (dans le cas du Triumeq de ViiV) devrait dépasser les 6,8 Mrd\$ d'ici 2024. Une nouvelle forme de Tenofovir (TAF – tenofovir Alafenamide - Gilead) se substituera progressivement au TDF (tenofovir disoproxil fumarate –Gilead).

L'ABX 464 fera partie d'une nouvelle classe thérapeutique et les marchés ciblés seront identiques que ce soit en monothérapie ou en association avec TAR. La classe thérapeutique prioritairement ciblée sera la classe du régime à comprimé unique qui représentera 60% du marché en 2024 et la classe secondairement ciblée sera la classe des inhibiteurs de l'intégrase (11% du marché en 2024).

B. Pays à revenu faible et moyen

Selon les données de l'UNAIDS 20163 , environ 17 millions de personnes bénéficiaient d'une TAR à fin 2015, soit plus d'un doublement en 5 ans par rapport à fin 2011. Le rythme de déploiement des TAR se maintient malgré la persistance de la crise économique mondiale. Dans la zone Afrique de l'OMS, qui reste la région la plus touchée par l'épidémie de VIH, plus de 12 millions de personnes recevaient ce type de traitement à fin 2015, contre 5 millions cinq ans plus tôt. Des progrès ont été constatés dans toutes les zones, y compris celles affichant le plus de retard. La plupart des pays fortement touchés par le VIH seraient en passe de proposer un accès universel (défini par une couverture de 80% par les ARV, selon les critères d'admissibilité au traitement de 2010 de l'OMS).

Ce progrès général masque cependant d'importantes disparités dans l'accès aux TAR. Dans la plupart des zones, y compris la zone Afrique de l'OMS, les hommes éligibles aux TAR semblent moins enclins à accéder à cette thérapie que les femmes. En outre, l'augmentation des traitements ne touche pas suffisamment d'enfants, d'adolescents et de populations exposées à un risque élevé d'infection par le VIH (travailleurs du sexe, consommateurs de drogue par voie intraveineuse, hommes ayant des relations homosexuelles et personnes transsexuelles).

³ Global Aids Update 2016 UNAIDS

Millions de personnes	Prévalence du SIDA		Incidence du SIDA		Malades sous ART		Mortalité
	2010	2015	2010	2015	2010	2015	2010	2015
TOTAL	33,3	36,7	2,2	2,1	7,5	17	1,5	1,1
Asie et Pacifique	4,7	5,1	0,3	0,3	0,9	2,1	0,2	0,2
Afrique du Sud et de l'Est	17,2	19,1	1,1	1	4,1	10,3	0,8	0,5
Europe de l'Est et Asie Centrale	1	1,5	0,1	0,2	0,1	0,3	0,04	0,05
Amérique Latine et Caraïbes	1,8	2	0,1	0,1	0,6	1,1	0,06	0,05
Moyen Orient et Afrique du Nord	0,2	0,2	0,02	0,02	0,01	0,04	0,01	0,01
Afrique de l'Ouest et Centrale	6,3	6,5	0,5	0,4	0,9	1,8	0,4	0,3
Europe de l'Ouest et Centrale et Amérique du Nord	2,1	2,4	0,1	0,1	0,9	1,4	0,03	0,02

Données épidémiologiques par région3

D'après les éléments de preuve indiquant les multiples avantages d'une initiation précoce du TAR, à la fois en termes de prévention et de traitement, l'OMS a révisé ses directives sur les TAR pour en recommander un usage prophylactique pour toute personne exposée à un risque substantiel de contamination (y compris les enfants conçus par des mères infectées) et un usage curatif pour tout personne contaminée, quel que soit son nombre de cellules CD4.

Dans les pays du G7, le coût du TAR est généralement couvert par les systèmes publics d'assurance santé. Aux Etats-Unis, en 2012, 60% des médicaments contre le VIH ont été payés par des fonds publics10, le VIH y bénéficiant d'un « traitement de faveur » des assureurs et des organismes de santé.

Par contre, dans les pays en voie de développement, assistance technique et soutien financier sont nécessaires pour lutter contre la pandémie mondiale qu'est le VIH/SIDA.

Ces quinze dernières années ont vu toute une série d'initiatives mondiales, lancées sous l'auspice des Nations-Unies, de l'OMS et/ou de grandes ONG ou fondations, avec pour objectif de coordonner l'aide aux pays à revenu faible ou intermédiaire. La plupart des programmes remarquables et couronnés de succès ont été lancés en partenariat avec les autorités locales, l'OMS et les Nations-Unies, le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme, la Clinton Health Access Initiative ou la Fondation Bill et Melinda Gates.

En 2002, seules 300 000 personnes bénéficiaient d'un traitement contre le VIH/SIDA dans les pays à revenu faible ou moyen, alors que ces traitements s'élevaient à plus de 10 000\$ par personne et par an. A la fin de 2014, 13,5 millions de patients des pays en voie de développement ont accès à un traitement contre le VIH, d'excellente qualité, l'amenant à un peu plus de 100\$ par personne et par an pour un traitement de première intention et à un peu plus de 300\$ annuels pour un traitement de deuxième intention chez l'adulte11.

Marché total de la TAR dans les pays accessibles aux génériques (en \$US)

Source: The State of the Antiretroviral Drug Market in Low- and Middle-Income Countries novembre 2015 (CHAI)

Le marché inaccessible aux génériques s'élevait à 230 M\$ en 2014, soit 13% du marché des pays à revenu faible ou moyen.

¹⁰ The Economist – 2nd June 2012- The business of HIV: Battling the virus

¹¹ http://www.clintonhealthaccess.org/

³ Global Aids Update 2016 UNAIDS

Source: The State of the Antiretroviral Drug Market in Low- and Middle-Income Countries novembre 2015 (CHAI)

6.3.1.4 Pipeline de R&D du VIH et concurrence

Le pipeline de développement avancé des nouveaux produits contre le VIH/SIDA se concentre sur la mise au point de combinaison à doses fixes (FDC) ou de régime à comprimé unique (STR) sur la base d'agents thérapeutiques déjà sur le marché. En effet, la simplification des régimes posologiques répond à une forte demande thérapeutique. Le succès d'Atripla de Gilead souligne l'importance croissante des STR, en dépit de ses effets secondaire sur le système nerveux central. Il existe actuellement en stade avancé de développement 3 régimes a comprimé unique (STR) et 4 combinaisons à dose fixe (FCD)

Avec des nouveaux agents thérapeutiques qui étendent l'espérance de vie des malades infectés par le HIV, les sociétés pharmaceutiques actives dans la R&D de médicaments antirétroviraux se concentrent sur des nouveaux composés mieux tolérés et disposant d'un meilleur profil d'innocuité. Des nouveaux produits actifs contre des VIH résistants correspondent aussi à un important besoin médical, car les traitements disponibles sont composés d'agents thérapeutiques individualisés avec des profils de tolérance et d'efficacité sous optimaux.

Le STR de Gilead/Janssen, combinaison de darunavir/cobicistat/emcitribacine/TDF, qui devrait être lancé dans un futur proche, pourrait permettre à des patients infectés par des souches de VIH résistant aux traitements d'accéder à un STR, un traitement plus simple d'emploi.

Composé	Pays	Statut
Genvoya	Etats-Unis	commercialisé
(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TAF)	Europe	commercialisé
Darunavir/cobicistat/emtricitabine	Etats-Unis	ph III
	Europe	ph III
TAF-Complera (rilpivirine/emtricitabine/TAF)	Etats-Unis	enregistrement en cours
	Europe	PR
TAF-Truvada (emtricitabine/TAF)	Etats-Unis	pré-enregistrement
	Europe	pré-enregistrement
Doravirine/lamivudine/TDF (MK-1439A)	Etats-Unis	ph III
	Europe	ph III
GS-9883/emtricitabine/TAF	Etats-Unis	ph III
	Europe	ph III
Prezcobix/Rezolsta (darunavir/cobicistat)	Etats-Unis	commercialisé
	Europe	commercialisé
Evotaz (atazanavir/cobicistat)	Etats-Unis	commercialisé
	Europe	commercialisé
Dutrebis (raltegravir/lamivudine) 250-500	Etats-Unis	enregistrement
	Europe	R
Triumeq (dolutegravir / lamivudine / abacavir)	Etats-Unis	commercialisé
	Europe	commercialisé

Pipeline avancé de produits en développement

Combinaisons à dose fixe et régime à dose unique

	Inhibiteur de l'attachement
--	-----------------------------

Composé	Pays	Statut	Entreprise
Fostemsavir (BMS-663068)	Etats-Unis	ph III
	Europe	ph III

Sur la base des résultats cliniques obtenus (Phases I et première Phase IIa) et des données précliniques obtenues à ce jour par ABIVAX, ABX 464 a le potentiel de s'imposer comme un traitement privilégié dans la lutte contre le VIH, car il apporte ce que le corps médical attend de nouveaux médicaments contre le VIH :

contrôle de la charge virale sur le long terme ;
réduction de la fréquence d'administration ;
absence de résistance ;
6.3.1.5 La technologie d'ABIVAX : ABX 464, une petite molécule novatrice inhibant la reproduction du VIH

ABX 464 est le premier médicament candidat issu de la plateforme technologique propriétaire d'ABIVAX et de la chimiothèque de plus de 1000 petites molécules qui en a été dérivée.

Cette plate-forme technologique est dédiée à la génération de petites molécules antivirales mettant en œuvre un mode d'action novateur. Elle est basée sur une connaissance approfondie des processus de transformation de l'ARN viral à l'intérieur des cellules humaines hôtes et de la capacité de ces composés chimiques propriétaires à inhiber les interactions ARN/protéines.

Le programme de découverte de candidats-médicaments se focalise sur une cible médicamenteuse sous-exploitée, le complexe ribonucléoprotéinique (RNP). L'ARN est toujours présent sous forme de complexe, associé à des protéines, pour former des RNP. Dans le cas des virus, les protéines cellulaires liant l'ARN sont généralement liées de façon transitoire aux ARN viraux codants et contrôlent plusieurs aspects de leur métabolisme, de la transcription à la traduction et à la dégénération. A l'inverse, au travers d'interactions directes, les protéines virales codées détournent les mécanismes cellulaires médiées par les RNP, ce qui permet la réplication virale. Les médicaments antiviraux d'ABIVAX ciblent les complexes RNP impliqués dans ces interactions.

Le ciblage des RNP est difficile en raison des rôles multiples joués par ces complexes, de leurs conformations dynamiques et de leur instabilité chimique. Pour faire face à ce défi, ABIVAX a développé une chimiothèque servant au criblage cellulaire, ainsi que des plateformes technologiques dédiées, destinées à caractériser les interactions RNPmédicaments, et mettant notamment en œuvre la protéomique12, l'imagerie cellulaire, ou encore la bio-informatique13.

¹² La protéomique est l'étude les protéomes, c'est-à-dire l'ensemble des protéines d'une cellule, d'un tissu, d'un organe ou d'un organisme à un moment donné et sous des conditions données. Dans la pratique, la protéomique s'attache à identifier les protéines extraites d'une culture cellulaire, d'un tissu ou d'un fluide biologique, leur localisation dans les compartiments cellulaires, leurs éventuelles modifications post-traductionnelles ainsi que leur quantité. Elle permet de quantifier les variations de leur taux d'expression en fonction du temps, de leur environnement, de leur état de développement, de leur état physiologique et pathologique, de l'espèce d'origine. Elle étudie aussi les interactions que les protéines ont avec d'autres protéines, avec l'ADN ou l'ARN, ou d'autres substances.

¹³ La bioinformatique est constituée par l'ensemble des concepts et des techniques nécessaires à l'interprétation informatique de l'information biologique

Source : ABIVAX

ABX 464 inhibe l'activité de Rev, protéine du VIH modulant l'épissage de l'ARN et permettant le transport de l'ARN viral non épissé du nucléole vers le cytoplasme, et empêche ainsi la réplication virale dans les cellules infectées par le VIH.

6.3.1.6 ABX 464 : aperçu des données actuellement disponibles

ABX 464 a fait l'objet de tests précliniques dans divers modèles animaux et a été administré à des volontaires sains dans des études de Phase I ainsi qu'à des patients naïfs de tout traitement antérieur dans le cadre d'un première Phase IIa. Une deuxième étude clinique de Phase IIa chez des patients traités est actuellement en cours.

A. Données précliniques

ABX 464 représente une nouvelle classe de molécules anti-VIH aux propriétés uniques. ABX 464 est non seulement capable d'inhiber la réplication virale in vitro et in vivo, mais également d'induire une réduction à long terme de la charge virale après arrêt du traitement in vivo sans induire de résistance.

In vitro, ABX 464 a démontré sa capacité à réduire la charge virale dans des cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) humaines, fraîchement isolées, infectées par le VIH-1, tout en préservant la population de lymphocytes CD4+RO+. ABX 464 a également démontré son efficacité contre toutes les souches cliniques de VIH testées. ABX 464 n'a pas induit de résistance après plus de 24 semaines de traitement, ni induit de mutation spécifique dans le génome viral in vitro.

Etude de résistance in vitro du traitement du VIH*

(6-mois de suivi)
Drug	Time to HIV resistance (weeks)	HIV Mutants
3TC	4	M184I/V
Tenofovir	12	K65R
Nevirapine	3	K103N, Y181C
Efavirenz	5	K103N, Y181C
ABX 464	No HIV resistance	-

*Model: Quashie PK et al. J. Virology 86:2696 (2012). McGill University AIDS centre, Montreal

Plus important, in vivo, ABX 464 a induit une réduction significative de la charge virale chez des souris infectées par le VIH, accompagné d'un effet à long terme sur cette charge virale après l'arrêt du traitement. Ce dernier effet, c'est-àdire l'absence de recrudescence de la charge virale six semaines après l'arrêt du traitement, n'a été observé qu'avec

ABX 464, tandis que le groupe témoin (traité avec une combinaison de 3TC, de Raltegravir et de ténofovir (TAR) de manière à obtenir une inhibition virale), a dépassé les niveaux de charge virale de prétraitement seulement deux semaines après l'arrêt du traitement.

ABX 464 constitue la première thérapie anti-VIH ayant démontré une capacité à maintenir une charge virale faible après l'arrêt du traitement. Il est important de noter qu'aucune des thérapies actuelles utilisée seule n'est efficace dans ce modèle murin (souris).

Un programme préclinique complet, requis par les autorités avant de passer au stade du développement clinique de Phase I et IIa, a été réalisé sur des rats, des singes et des chiens. Ce programme préclinique avait pour but d'évaluer l'éventuelle toxicité d'ABX 464 chez les animaux.

ABX 464 s'est révélé non-génotoxique. Aucun effet indésirable n'a été observé sur le système nerveux central ou périphérique, ni sur la fonction respiratoire, après administration d'ABX 464 à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg chez le rat Wistar. Chez des ouistitis conscients, ABX 464, administré à des doses de 250 mg/kg, n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pression artérielle, le rythme cardiaque ou la conduction cardiaque. De plus, aucune perturbation de la dérivation II de l'électrocardiogramme, attribuée à ABX 464, n'a été constatée. Le profil de toxicité démontré lors de cet important programme préclinique a permis d'évoluer vers les premières études cliniques chez l'homme.

Afin de permettre la suite du développement clinique, d'autres études précliniques règlementaires ont été réalisées. Une étude d'administration chronique de 3 mois chez le rat a montré que la molécule était bien tolérée avec une dose maximale tolérée de 120 mg/kg/jour. Cette étude a été suivie par une étude de 6 mois de traitement à l'issue de laquelle une dose maximale tolérée a été établie.

Chez le non-rongeur, une étude de 2 mois de traitement a été réalisée chez le mini-porc et les résultats montrent qu'ABX 464 est bien toléré à 10 mg/kg/jour. Une étude de 3 mois a été effectuée et a montré que les doses de 5, 10 et 15mg/kg étaient bien tolérées. Une étude de 6/9 mois de traitement est en cours.

De plus, de la toxcicité de la molécule a été testée dans cinq études : deux études préliminaires chez le rat et le lapin pour évaluer la toxicité sur l'implémentation de l'embryon et trois études réglementaires pour évaluer les effets sur la fertilité, le développement embryonique et le développement postnatal incluant les fonctions maternelles. Les résultats ont montré qu'ABX 464 possède une activité tératogène.

Principales propriétés différenciatrices d'ABX 464 sur la base des données précliniques

Les TAR actuelles ont prouvé leur efficacité en termes de réduction de la charge virale chez les patients, mais deux grands problèmes persistent :

la capacité du virus à muter et à développer une résistance aux traitements, et
l'absence d'effet à long terme et la remontée de la charge virale après l'arrêt du traitement.

Les données précliniques relatives à ABX 464 font état de propriétés uniques et très différentes par rapport aux TAR actuels :

ABX 464 n'a pas démontré d'induction de résistance in vitro
ABX 464 est efficace utilisé seul chez les souris infectées

• ABX 464 a un effet à long terme sur la charge virale après arrêt du traitement (effet à long terme constatée chez les souris infectées pendant au moins 50 jours après l'arrêt du traitement).

B. Essais cliniques d'ABX 464 et plans de développement cliniques

Etude de pharmacocinétique chez des volontaires sains :

Une première étude chez l'homme a été réalisée en France sur 24 volontaires sains au deuxième trimestre 2014. L'objectif de cette étude était de déterminer le profil pharmacocinétique d'ABX 464 et d'évaluer l'innocuité clinique et biologique du traitement après administration d'une dose unique à des sujets adultes et en bonne santé. 4 dosages journaliers ont été testés : 50, 100, 150 et 200 mg.

Les données pharmacocinétiques récoltées dans le cadre de cette étude ont démontré qu'ABX 464 est bien absorbé et métabolisé en grande partie en glucuronide-N-ABX 464. Le Cmax d'ABX 464 a été observé environ deux heures après l'administration dans chacun des groupes, avec des valeurs médianes situées entre 14 et 72 ng/ml. Le Cmax de glucuronide-N-ABX 464 y était environ 160 fois supérieur. La limite supérieure d'exposition a été atteinte à 150 mg.

Aucun effet secondaire grave ou sévère n'a été observé au cours de l'étude. Treize sujets ont rapporté avoir souffert de maux de tête, de nausées et/ou de vomissements, généralement de faible intensité (modérée dans certains cas). Aucun résultat significativement anormal n'est apparu dans les examens physiques, les résultats des tests de laboratoire, les signes vitaux ou les ECG. Le médicament à l'étude a été généralement bien toléré.

Une deuxième étude a été lancée en novembre 2014 sur des volontaires sains, visant à évaluer l'impact de la prise alimentaire et de l'administration répétée sur les propriétés pharmacocinétiques et l'innocuité biologique d'ABX 464. Dans un premier volet, 24 volontaires devaient recevoir une dose unique de 50 mg : 12 avec de la nourriture et 12 sans. Quarante-cinq jours plus tard, les volontaires qui avaient pris le médicament avec de la nourriture devaient le prendre sans nourriture et vice-versa. Un second volet a impliqué 10 volontaires sains, qui devaient prendre une dose de 50 mg tous les 3 jours pendant 12 jours avec un repas, tandis qu'un autre groupe de 12 volontaires devaient prendre le médicament à jeun.

Il ressort de cette deuxième étude que la prise alimentaire augmente significativement les concentrations sanguines d'ABX 464 et dans une moindre mesure celles de son métabolite actif (glucuronide-N-ABX 464). Cette étude a également démontré une nouvelle fois la bonne tolérance d'ABX 464 à jeun ou avec une prise alimentaire.

Etudes de phase IIa chez des patients infectés par le VIH :

En 2015, une étude de phase IIa sur 66 sujets infectés par le VIH a apporté une première preuve de l'efficacité de l'ABX 464 chez l'homme. Cette étude présentée en Février 2016 au congrès scientifique de référence sur le SIDA (CROI, Conférence on Retrovirus and Opportunistic Infections) a évalué l'efficacité et l'innocuité d'ABX 464, à doses croissantes et contre placebo, dans le traitement de patients naïfs infectés par le VIH.

Une réduction de la charge virale d'au moins 0,5 log (plus de 68% de réduction) a été observée chez 1 patient sur 6 dans la cohorte 75 mg, 2 patients sur 6 dans la cohorte 100 mg et 4 patients sur 6 dans la cohorte 150 mg. Il n'y a pas eu de variation significative de la charge virale chez les 6 patients sous placebo dans ces cohortes. Les effets indésirables constatés sont ceux fréquemment observés dans le cadre de traitements antiviraux.

Sur la base de ces informations encourageantes, une seconde étude de phase IIa (ABX 464-004) a été initiée en Espagne, France et Belgique. Dans l'étude ABX464-004, 30 patients infectés par le virus du VIH ont été inclus en Espagne, en Belgique et en France, avec un ratio de randomisation de 3:1 et ont reçu, pendant 28 jours, soit ABX464 soit un placebo en plus de leur traitement antirétroviral actuel. La charge virale au début de l'étude était bien contrôlée par « boosted darunavir ». Après 28 jours, tous les traitements ont été interrompus jusqu'au rebond de la charge virale. Des prises de sang ont été effectuées au début de l'étude et après 28 jours de traitement afin d'évaluer l'effet potentiel d'ABX464 sur les réservoirs de VIH dans les cellules périphériques mononuclées du sang.

L'innocuité était le critère principal de l'étude : ABX464 a été bien toléré et aucun effet secondaire indésirable grave n'a été constaté au sein du groupe s'étant vu administrer ABX464. Chez les patients évaluables (4 placebo, 14 traités avec ABX464), une réduction des copies d'ADN viral/million de PBMC a été observée sur 7 des 14 patients traités (soit une réduction de -40%, allant de -27% à -67%) et aucune réponse n'a été observée dans le groupe placebo. Les patients répondeurs ont été définis comme étant ceux présentant une réduction minimale de 50 copies et de plus de 25% sur le nombre total de copies d'ADN viral.

De plus, afin de mieux comprendre l'action de la molécule sur les réservoirs du virus, une étude « compartimentale », ABX 464-005, a été initiée. Cette étude de Phase IIa vise à caractériser les implications immunologiques systémiques et mucosales d'un traitement par ABX 464. Le centre de l'essai inclura 12 volontaires sains ainsi que 24 patients infectés par le VIH. Les sujets seront randomisés et recevront ABX 464 (ou son placebo) pendant 28 jours. Le protocole de cette étude a reçu l'approbation des autorités réglementaires et d'éthique le 16 mars 2017 et les premiers patients ont été recrutés en Avril 2017. A la date du 2 mai 2017, 7 patients ont été recrutés dans la première cohorte de 12 patients.

En fonction des résultats de cette deuxième Phase IIa, la soumission d'un dossier d'IND (Investigational New Drug) auprès des autorités américaines pourrait se dérouler dans le courant de l'année 2017. Des résultats positifs de ces essais permettraient de démarrer une Phase IIb en Europe et aux Etats-Unis en 2017.

ABIVAX estime que les résultats obtenus au cours de ces phases II permettraient de conclure un accord de licence avec une ou plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques ou des sociétés de biotechnologie actives dans le domaine du VIH pour conduire la Phase III.

6.3.2 ABX 464 : Un traitement anti-inflammatoire dans les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) ou Inflammatory Bowel Disease (IBD)

6.3.2.1 MICI - Pathologie et prévalence

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, maladie de Crohn et recto-colite hémorragique, se caractérisent par l'inflammation de la paroi d'une partie du tube digestif, liée à une hyperactivité du système immunitaire digestif. Il n'existe pas de traitement curatif de ces maladies, mais les médicaments actuels permettent la plupart du temps un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante en dehors des poussées.

Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées chez des sujets jeunes, âgés de 20 à 30 ans. Toutefois, elles peuvent survenir à tout âge et 15% des cas concernent des enfants. Si leur fréquence varie considérablement d'un pays à l'autre, les taux les plus importants sont retrouvés dans les pays industrialisés, notamment en Europe du Nord-Ouest et aux Etats-Unis. En France, où la prévalence est stable ces dernières années, environ 5 nouveaux cas de maladie de Crohn et autant de rectocolites hémorragiques sont diagnostiqués chaque année pour 100 000 habitants. La prévalence augmente en revanche de façon exponentielle dans les pays en cours d'industrialisation (pays du Maghreb, Asie, Afrique du Sud...).

6.3.2.2 Options thérapeutiques contre les MICI

Il n'existe pas de traitement curatif des MICI, mais les médicaments anti-inflammatoires actuels permettent dans la grande majorité des cas un contrôle durable de la maladie, pendant plusieurs années, associé à une qualité de vie satisfaisante. Ils préviennent l'apparition des poussées et prolongent les phases de rémission en favorisant la cicatrisation des lésions du tube digestif. Lors des poussées, des 5-aminosalicylés (5-ASA) peuvent être prescrits chez les personnes souffrant de forme modérée de rectocolite hémorragique. Par contre, ils ne sont pas efficaces dans la maladie de Crohn. Les corticoïdes sont quant à eux de moins en moins utilisés en raison de leurs effets secondaires à moyen et long terme.

Chez les patients dont la maladie est évolutive, les médecins instaurent rapidement un traitement immunomodulateur, pour stopper les crises et éviter l'apparition de nouvelles lésions. Ces médicaments permettent de réguler l'immunité des patients et réduire l'inflammation à long terme.

Les plus utilisés sont les biothérapies : les anti-TNF-α et anti-Il12/Il-23 bloquent spécifiquement des facteurs d'inflammation impliqués dans la maladie. Environ 70% des patients répondent bien à ces traitements.

Toutefois, chez la moitié d'entre eux, l'efficacité de ces médicaments s'altère au bout de deux ans, nécessitant de changer de molécule. Une nouvelle génération d'immunomodulateur spécifique de l'intestin (vedolizumab) vient d'arriver sur le marché. Il s'agit d'anticorps monoclonaux qui se lient spécifiquement à des molécules d'adhésion présentes à la surface de cellules immunitaires du sang, empêchant leur passage dans le tube digestif.

Pour les malades résistants à un traitement bien suivi, ou encore suite à l'apparition de complications, un traitement chirurgical peut être proposé. Après 10 ans d'évolution de leur maladie, plus d'un patient sur deux a subi une intervention chirurgicale afin de retirer le segment du tube digestif le plus atteint. Cette proportion devrait diminuer dans les années à venir grâce à l'arrivée de nouveaux médicaments plus efficaces.

Enfin, la fréquence et l'importance des diarrhées peuvent entraîner une carence nutritionnelle. Une supplémentation en fer, acide folique, zinc, magnésium, vitamines... peut être nécessaire, par voie orale ou intraveineuse.

6.3.2.3 Le marché des médicaments contre les MICI

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Toutes deux se caractérisent par une inflammation de la paroi d'une partie du tube digestif.

En ce qui concerne la rectocolite hémorragique, les traitements actuels ont généré des ventes annuelles de 4,18 milliards de dollars dans le monde en 2012, chiffre qui devrait atteindre 6,85 milliards de dollars d'ici 2022 avec l'approbation de nouvelles molécules.

Bien que la maladie de Crohn soit plus grave que la rectocolite hémorragique, la prévalence mondiale est beaucoup plus faible, avec seulement 1,3 million de patients diagnostiqués et 0,8 million qui reçoivent actuellement un traitement. Pourtant, les ventes annuelles ont atteint 3,17 milliards de dollars au niveau mondial en 2012, ventes qui devraient atteindre 4,20 milliards de dollars d'ici 2022.

Au global les MICI ont engendré des ventes mondiales atteignant 7,3 milliards de dollars en 2012, ventes qui devraient atteindre près de 11 milliards en 2022 avec un taux de croissance annuel moyen de plus de 4%.

Source : GlobalData

6.3.2.4 Pipeline de R&D et concurrence

Plusieurs voies de recherche sont en cours de développement pour améliorer le traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales.

De nombreux laboratoires travaillent à la mise au point de nouvelles biothérapies, plus efficaces et mieux tolérées. Une nouvelle classe d'anticorps anti-b7 devrait notamment arriver sur le marché en 2017. Néanmoins, les immunomodulateurs actuels ciblent l'inflammation sans permettre de traiter la fibrose résultant des lésions induites et de leur cicatrisation. Or cette fibrose provoque localement une réduction du diamètre du tube digestif, avec un risque d'occlusion nécessitant une intervention chirurgicale. Des antifibrotiques sont donc également en cours de développement. L'objectif est de les associer aux immunomodulateurs.

Par ailleurs, une nouvelle molécule de la classe 5-ASA, beaucoup plus efficace, est à l'étude. Les 5-aminosalicylés (5- ASA) sont de vieilles molécules dont le développement valut un prix Nobel de médecine à Gerhard Domagk, en 1939. Ce n'est que des années plus tard que les médecins découvrirent de façon fortuite leur utilité dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin. Et il fallut attendre 2007 pour qu'une équipe décortique les voies de signalisation impliquées dans son mécanisme anti-inflammatoire. Ces travaux ont permis de franchir un pas important dans la mise au point d'une nouvelle molécule plus spécifique (GED-0507-34 Levo), toujours en cours de développement. Elle pourrait avoir une action anti-inflammatoire 50 fois supérieure à celle des 5-aminosalicylés aujourd'hui disponibles, notamment dans la rectocolite hémorragique. Elle présenterait en outre une action antifibrotique.

Autre traitement prometteur qui pourrait bien changer l'histoire de la maladie : l'anti-SMAD7 (mongersen). Il s'agit cette fois d'une petite molécule d'acide nucléique (oligonucléotide antisens) qui bloque la production du facteur de transcription SMAD7 dans les cellules immunitaires. Sans ce facteur, les lymphocytes T perdent leur capacité à produire des cytokines pro-inflammatoires et les macrophages et cellules dendritiques perdent en efficacité. Chez des personnes atteintes de maladie de Crohn active, un traitement par voie orale de deux semaines avec ce médicament a entrainé une rémission dans environ 65% des cas à trois mois, quelle que soit l'ancienneté de la maladie. Du jamais vu jusque-là avec aucun autre médicament. Un essai clinique de phase III doit confirmer ces résultats.

6.3.2.5 ABX 464 : aperçu des données actuellement disponibles dans l'inflammation

Des travaux précliniques conduits par la Société dans le cadre du développement d'ABX 464 ont permis de constater une expression préférentielle d'un microARN : miR-124. Le miR-124 a été caractérisé comme pouvant avoir un effet anti-inflammatoire, notamment dans les MICI et notamment la colite ulcéreuse.

Par ailleurs dans des macrophages, il a été mis en évidence qu'un effet important (x50) de l'expression de l'IL-22, une cytokine connue pour être un puissant inhibiteur des processus inflammatoires.

La Société a donc cherché à démonter l'effet d'ABX 464 dans un modèle de souris où la colite a été induite par le dextran sulfate de sodium (DSS). Dans ce modèle, l'inflammation est spécifiquement induite dans le côlon par l'administration de DSS dans l'eau de boisson pendant environ 5-8 jours. ABX 464 est administré par voie orale.

Les résultats de ce modèle montrent que la perte de poids induite par le DSS, un symptôme établi de lésion intestinale, était significativement réduite chez les souris recevant ABX464 (Figure 1). Cette inflammation intestinale induite est habituellement la plus forte 3 jours après la fin du DSS challenge. Il est frappant que le poids des souris traitées par ABX464 soit déjà revenu aux niveaux de prétraitement à ce moment et que les souris affichent des paramètres de maladie, moins de lésions coliques ainsi qu'une diminution de la taille du côlon. Il est important de noter que l'ABX 464 n'a pas affecté le poids des souris non exposées au DSS. Il est à noter que l'influence de l'ABX464 sur la colite induite par le DSS a été observée dans des expériences réalisées dans différentes installations animales, suggérant que ce phénomène ne dépend pas d'une flore intestinale particulière.

Source : ABIVAX

Figure 1 : Le traitement ABX464 supprime la gravité de la maladie dans la colite induite par le DSS. (A) des souris soumises au protocole de colite DSS présenté et traitée par voie orale une fois par jour par ABX464 (50 mg / kg) dans de la MethyCellulose (MC) ou de la MethyCellulose uniquement.

6.3.2.6 Essais Cliniques - MICI

Ces nouvelles données précliniques encourageantes sur ABX 464, la Société prévoit d'initier au cours de l'été 2017 une étude clinique de preuve de concept chez les patients atteints d'une colite ulcéreuse active et résistante aux traitements

6.3.3 ABX 311, une molécule ciblant le Chikungunya

Outre des antiviraux contre le VIH, la plate-forme antivirale d'ABIVAX a le potentiel de générer des antiviraux efficaces contre un large éventail de maladies virales. Certains de ces composés sont actuellement à l'étude pour évaluer leur intérêt éventuel dans le traitement de certaines pathologies importantes.

Par exemple, les arbovirus, transmis par les arthropodes hématophages (moustiques, tiques et phlébotomes.) sont à l'heure actuelle la cause de certains des principaux défis posés par les maladies infectieuses dans le monde. Les virus transmis par les arthropodes constituent le groupe biologique le plus important de virus chez les vertébrés.

Aujourd'hui, il n'existe pas de traitement spécifique suite à une infection par le virus du Chikungunya. L'ibuprofène, le naproxène, l'acétaminophène ou le paracétamol sont utilisés comme traitement symptomatique alors que le traitement par la Chloroquine fait débat. De plus, iI n'existe aucun vaccin actuellement disponible sur le marché. Des antiviraux et des vaccins ciblant le virus du Chikungunya sont actuellement en développement.

En ce qui concerne les antiviraux, des molécules ciblant les étapes de la réplication virale (thérapies à base d'anticorps, interféron, petites molécules, oligonucléotides anti-sens et ARNsi) et les réponses de l'hôte aux infections (activation de la sphingosine kinase 1 et les inhibiteurs des protéines chimio-attractives des monocytes) sont en cours de développement. Du coté des vaccins, sont développés des vaccins inactivés, vivants atténués, recombinants, à ADN, à vecteurs adénoviraux et à particules pseudo-virales.

Suite à un crible de sa chimiothèque à l'aide de sa plateforme antiviralle, identifié des molécules actives contre le Chikungunya. Suite à une phase d'optimisation, ABIVAX a généré une molécule « lead » contre le Chikungunya, capable d'inhiber le virus in vitro avec une IC50 dans les nanomolaires, démontrant ainsi l'utilité de cette plate-forme dans le développement d'un large éventail d'agents antiviraux destinés à la lutte contre des maladies graves et potentiellement mortelles. Ce candidat (ABX 311) est en phase d'études précliniques.

6.3.3.1 Programme Chikungunya – ABX 311

Chikungunya est une maladie virale transmise aux humains par des moustiques infectés. La maladie se caractérise par une apparition brutale de fièvre souvent accompagnée de douleurs articulaires, et des douleurs musculaires, maux de tête, nausées, fatigue et éruption. Les douleurs articulaires peuvent persister durant plusieurs mois ou même années. Le Chikungunya n'était auparavant pas considéré comme un arbovirus particulièrement pathogénique. Cependant, cette opinion a été remise en cause par la mort de plusieurs personnes infectées par le Chikungunya à la Réunion. L'épidémie a commencé en décembre 2005 et 4 mois plus tard, les données de séroprévalence indiquaient que 236 000 personnes, soit plus de 30% de la population de la Réunion, avait été infectées par le CHIKV, dont 0,4–0,5% de cas mortels. Depuis le pic de l'épidémie, le nombre d'infections a continué à augmenter pour toucher près de 40% de la population réunionnaise, avec un total de 250 décès .Un grand nombre de cas importés en Europe étaient associés à cette poussée, pour la plupart en 2006 quand l'épidémie de l'océan Indien était à son apogée.

À la date de janvier 2015, plus de 135 000 cas suspects de Chikungunya avaient été enregistrés dans les îles des Caraïbes, les pays d'Amérique latine et les États-Unis d'Amérique; 176 décès ont également été attribués à la maladie pendant la même période. Le Canada, les États-Unis d'Amérique et le Mexique ont également enregistré des cas importés. Le 21 octobre 2014, la France a confirmé 4 cas de Chikungunya contractés localement à Montpellier. (Source: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs327/fr/index.html)

Sur le modèle de la Dengue, la recommandation d'un traitement pour les voyageurs ainsi que les recommandations locales permettront aux thérapies innovantes d'être rentables.

6.3.3.2 Base rationnelle pour le projet ABIVAX Chikungunya

L'absence de traitements ainsi que les propriétés du virus de Chikungunya en font une cible de choix pour la plateforme antivirale d'ABIVAX. Le développement d'un traitement thérapeutique par une molécule chimique permettrait d'inhiber la réplication du virus chez les personnes infectées dès le diagnostic confirmé.

6.3.4 ABX 196, un puissant stimulateur immunitaire

6.3.4.1 Importance des stimulateurs immunitaires

Les stimulateurs immunitaires (ou adjuvants) sont des composés capables de moduler les réponses immunitaires. Par exemple, les adjuvants sont des substances ajoutées aux antigènes qui renforcent et modulent l'immunogénicité des vaccins. Les premiers adjuvants à avoir été développés visaient à augmenter la production d'anticorps, ce qui s'est révélé suffisant pour les vaccins commercialisés jusqu'à présent, dits « vaccins prophylactiques». Au cours des années 2000, il est apparu indispensable de disposer d'adjuvants capables non seulement d'induire une production d'anticorps spécifiques, mais également de détruire les cellules infectées par les virus, pour assurer l'efficacité de candidats-vaccins novateurs.

Ces nouveaux vaccins dits « thérapeutiques » sont en cours de développement dans le cancer ou le traitement d'infections chroniques, plus difficiles à traiter. Ces vaccins ont besoin d'adjuvants disposant de propriétés tout à fait différentes de ceux actuellement disponibles. Ces adjuvants novateurs sont nécessaires afin de :

renforcer certaines armes de la réponse immune, comme l'immunité à médiation cellulaire, élément critique pour lutter contre un grand nombre des maladies infectieuses pour lesquelles on ne dispose pas de vaccin ;
renforcer la réponse immune chez les populations qui ne répondent que faiblement aux traitements, comme les personnes âgées ou les populations immunodéprimées ;
augmenter le spectre d'action de la réponse immune, permettant ainsi une protection croisée plus large ;
augmenter la durée de la réponse immune;
permettre une réponse rapide chez les sujets non vaccinés, et réduire le nombre de doses nécessaires à l'induction d'une protection ;
permettre de diminuer la quantité d'antigènes par vaccin, lorsque celui-ci n'est disponible qu'en quantité limitée.

Durant plusieurs décennies, seuls deux adjuvants (tous deux des sels d'aluminium) ont été autorisés dans les vaccins pour l'homme. Ces dernières années, quatre nouveaux adjuvants à usage humain ont été autorisés, compte tenu des améliorations d'activités significatives qu'ils apportaient. Ces adjuvants novateurs possèdent cependant des caractéristiques qui limitent leurs utilisations, et qui ne répondent pas à aux caractéristiques que l'on peut attendre d'un adjuvant « optimal ».

En réponse à ces besoins, ABIVAX a développé une plateforme technologique visant à proposer des simulateurs immunitaires ou adjuvants. Certains des composés présentent la propriété de maximiser l'efficacité des vaccins, notamment en vue d'une utilisation dans le domaine des vaccins thérapeutiques. Cette plateforme technologique représente un domaine de recherche et de développement extrêmement complexe. L'action des stimulateurs immunitaires est le résultat de paramètres multifactoriels, les réponses immunes obtenues dépendent entre autres de l'antigène associé, de leur formulation, des voies d'administrations utilisées et bien entendu de l'indication visée.

6.3.4.2 Thérapies actuelles et concurrentes

Seulement six stimulateurs immunitaires sont actuellement approuvés pour utilisation courante en vaccination prophylactique humaine. Ceux-ci sont à base de deux sels d'aluminium : MF-59 (Emulsion, Novartis), AS-03 (Emulsion, GSK), AS-04 (alun plus MPL, GSK), AS-01 (MPL et QS21, GSK). Il existe une multitude de différents adjuvants, à divers stades de développement, dans le domaine de la vaccination thérapeutique. Ceux-ci comprennent des émulsions, des oligonucléotides, des peptides, des analogues de lipide A, des variantes du QS21 et diverses associations de ces substances. Aucune n'a atteint un stade de développement avancé, et nombre d'entre elles, dont celles mettant en œuvre le QS21, ont été associées à un taux élevé d'évènements indésirables chez les sujets immunisés.

6.3.4.3 La technologie ABIVAX

ABIVAX a développé une plateforme de stimulateurs immunitaires, basée sur la synthèse d'une famille de glycolipides disposant de propriétés très spécifiques d'activation des lymphocytes T. Ces glycolipides sont basés sur la chimie des αgalactosylcéramides (α GalCer). Ces substances stimulent de manière spécifique des lymphocytes régulateurs appelés cellules NKT, qui jouent un rôle clef dans l'activation et la régulation des réponses immunes. Cette famille d'agonistes iNKT a le potentiel de devenir des adjuvants pour les vaccins thérapeutiques et prophylactiques.

Un large éventail de plus de 200 analogues issus du composé parent αGalCer a été synthétisé afin d'évaluer leur potentiel en tant qu'adjuvant, notamment leur capacité à stimuler une puissante réponse des lymphocytes T cytotoxiques. Sur la base des résultats de ce processus de sélection, un premier composé, ABX 196, a été choisi pour une évaluation plus poussée. Des études chez la souris ont montré qu'ABX 196 disposait d'un profil optimal pour activer in vitro et in vivo les cellules NKT, B et T. Il possède l'avantage supplémentaire d'être soluble en solutions injectables. ABX 196 a fait l'objet d'une très large évaluation sur de multiples indications (en maladies infectieuses et en oncologie).

6.3.4.4 Aperçu des données actuellement disponibles

A. Données précliniques

Le tableau ci-dessous résume les données obtenues par ABIVAX pour ces indications, dans les modèles primates et rongeurs, avec utilisation de différentes voies d'administration. Ces études de preuve de concept ont mis en évidence des résultats positifs dans ces différentes indications, allant jusqu'aux tests de survie. Les antigènes utilisés dans ces études étaient de nature très différentes, allant de peptides, de protéines recombinantes jusqu'aux virus fractionnés. Ces données mettent particulièrement en lumière la capacité de notre adjuvant à induire une réponse immune contre des antigènes aux propriétés très différentes, indiquant le caractère « universel » du composé ABX 196.

Indication	Antigène	Voie	Immunogénicité	Résultats
	Virus fractionné		Réponse immune (Ab/T)
Grippe saisonnière	ou peptide	im, sc	Test de survie	positif
Grippe	Virus fractionné (saisonnier)		Réponse immune (Ab/T)
pandémique H5N1	ou peptides	im, sc	Test de survie	positif
			Réponse immune (Ab)
Encéphalite japonaise	Virus inactivé purifié (VIP)	Im	Neutralisation Ab	positif
			Réponse immune (Ab)
Herpès génital	Protéine (gD)	In	Test de survie	positif
	Protéine (rCopN) :		Réponse immune (T)
Chlamydia	Protéine chlamydiale externe N	Im	Réponse immune (T)	positif
RSV	Protéine	In	Réponse immune (Ab)	positif
		iv, sc,	Réponse immune (T)
Cancer (Mélanome)	Peptide	im	Régression tumorale	positif
			Réponse immune (T)
Cancer (VPH)	Protéine	sc, im	Régression tumorale	positif
Indication	Antigène	Voie	Immunogénicité	Résultats
	Protéine DIII-C2	sc, im,	Réponse immune (Ab, T)
Dengue	ou peptides	ip	Test de survie	positif
VHB	Protéine	in, sc, im	Réponse immune (Ab/T)	positif

				ABX 196 : Preuve de concept dans de multiples indications, contre différents antigènes et différentes voies
		d'administration dans les modèles souris et singe

Source : ABIVAX

Des données prometteuses ont été obtenues dans plusieurs modèles, notamment contre la grippe. Il a été démontré que l'immunisation par un vaccin saisonnier, adjuvanté par ABX 196, protège contre l'injection d'une quantité létale de virus de souches grippales non contenues dans le vaccin. Il s'agit d'une propriété extrêmement prometteuse de la capacité de ce stimulateur immunitaire à élargir le spectre d'action de la réponse immune induite, ce qui pourrait se révéler indispensable dans le développement d'un vaccin universel contre la grippe et le développement de vaccins contre la grippe pandémique à partir d'une souche unique, qui protégerait éventuellement contre plusieurs souches de virus émergentes, comme par exemple les souches H5, H7 et H9.

L'efficacité d'ABX 196 a également été démontrée dans la génération de réponses protectrices contre l'herpès génital. L'immunisation de souris par la protéine gD (HSV-2) en association avec ABX 196 procure une protection complète après administration d'une dose létale de virus HSV-2. Il a été démontré que cet adjuvant est très puissant pour générer une réponse des lymphocytes T CD8 pour détruire les cellules infectées par chlamydiae. Les vaccins contre chlamydiae représentent un besoin médical non-satisfait important, aucun vaccin n'est actuellement disponible en raison des difficultés à stimuler des réponses lymphocytes T CD8 satisfaisantes.

Cet adjuvant a également démontré son extrême utilité dans le domaine des vaccins contre le cancer. Il a été démontré que l'immunisation de souris avec des antigènes associés à ABX 196 induit une forte réponse des lymphocytes T CD8, un ralentissement de la croissance des tumeurs voir leur disparition complète, et une augmentation du taux de survie sur des modèles de tumeurs établies. Ces données mettent en lumière le potentiel d'ABX 196 pour induire une réponse immune fonctionnelle, étendue et d'une grande efficacité contre un large éventail d'antigènes aux propriétés différentes.

Toutefois, bien qu'efficace en modèle animal, il est démontré que l'utilisation de ces thérapies innovantes contre le cancer ne permet pas d'atteindre une réponse clinique, comme l'augmentation de la survie des patients. Il y a plusieurs explications à ces échecs thérapeutiques chez le patient.

La difficulté de définir un bon antigène cancéreux est l'une d'elles. Récemment il a été démontré que certaines chimiothérapies présentent des propriétés immuno-stimulatrices en produisant des antigènes in situ. En fait, leur utilisation induit une mort cellulaire des cellules cancéreuses qui libèrent des antigènes tumoraux, qui sont alors disponibles dans un environnement proche de la tumeur. Cette activité immuno-stimulatrice peut être alors utilisée comme source d'antigène et Il est envisageable d'utiliser le potentiel immuno-stimulateur de thérapie ciblée en combinaison avec une chimiothérapie pour générer et/ou réveiller la réponse immunitaire spécifique à ce cancer. Dans un modèle murin de mélanome, la combinaison de l'ABX 196 avec la doxorubicine démontre un effet synergique conduisant à la réduction de la croissance tumorale mais aussi à une augmentation de la survie des animaux traités.

Pour sa protection, la tumeur établit un environnement délétère pour la réponse immunitaire, dû en autre à l'expression de molécules inhibant la réaction immunitaire, appelés check-points. Bien que présents dans la tumeur ou circulants, les lymphocytes T CD8 ne sont pas capables de maintenir une réponse immunitaire efficace jusqu'à la régression de la tumeur chez des patients. Une thérapie innovante vise ces molécules à l'aide de composés appelés, check-point inhibiteurs. Leur utilisation clinique rencontre 20-25% de succès chez les patients. Des essais précliniques récents démontre l'effet synergétique de l'ABX 196 avec des composés immuno-oncologiques, en particulier le check-point inhibiteur, un anticorps anti-PD-1, Dans un modèle murin de mélanome où une thérapie contre PD-1 seule n'a aucun effet, la combinaison avec un vaccin thérapeutique comprenant ABX 196 est à l'origine de non seulement une régression tumorale mais aussi une augmentation de la survie des animaux traités. Cet effet bénéfique d'ABX 196 n'est pas seulement lié à son utilisation dans un vaccin thérapeutique mais aussi à l'utilisation de la molécule seule. Effectivement sa combinaison avec un anticorps anti-PD-1 démontre le même effet anti-tumoral que lorsque la molécule ABX 196 est utilisée dans un vaccin.

En plus de son effet bénéfique en combinaison avec une chimiothérapie ou un check-point inhibiteur, ABX 196 se montre efficace lors de sa combinaison avec la Sorafenib, qui est le traitement de référence dans l'hépatocarcinome. Dans un modèle murin orthotopique d'hépatocarcinome, l'addition d'ABX 196 à la sorafenib relève le taux de survie des animaux de 50% à 92%.

Ces essais valident l'intérêt d'explorer les applications de l'ABX 196 dans le domaine du traitement du cancer.

L'utilisation du composé ABX 196 induit un effet bénéfique lorsqu'il est formulé en vaccin thérapeutique mais surtout celui-ci soutient et augmente l'effet des thérapies actuelles qu'elles soient classiques comme la chimiothérapie ou innovantes comme l'immuno-thérapie.

B. Essais cliniques et programmes de développement cliniques

Une première étude clinique a été réalisée chez des volontaires sains afin d'évaluer le profil de tolérance d'ABX 196 et déterminer l'activité de ce dernier sur les populations NKT et l'effet sur la réponse anticorps anti-hépatite HBs. Trois différentes doses d'adjuvant, formulées avec un antigène HBs, ont été utilisées dans le cadre de cette étude. Un vaccin HBs adjuvanté commercialisé et l'antigène HBs seul ont été employés comme témoins.

Cette première étude clinique a validé l'activité et le mécanisme d'action chez l'humain. Chez tous les sujets immunisés par ABX 196, les lymphocytes NKT sont activés. L'introduction de l'adjuvant ABX 196 à l'agHBs, a induit des réponses anti-agHBs protectrices chez la majorité des sujets dès la première injection. Cependant des effets secondaires ont été observés avec les fortes doses d'ABX 196. Les effets secondaires observés dans cette étude pourraient être potentiellement associés au passage d'ABX 196 dans le foie et à l'activation et prolifération des lymphocytes NKT hépatiques.

6.3.4.5 Stratégie de développement d'ABX 196

ABX 196 s'est révélé prometteur comme candidat de notre plateforme de stimulateurs immunitaires. Un important volume de données vient étayer son emploi dans plusieurs indications vaccinales, notamment en utilisation thérapeutique.

Le marché des stimulateurs immunitaires comme l'ABX 196 se pose en terme d'accord de sous licence, dans la mesure où de tels composés ne peuvent se commercialiser que dans le cadre d'association. Ainsi, à ce jour, tous les acteurs du domaine des vaccins ont un besoin critique d'adjuvants augmentant la réponse cellulaire cytotoxique, qui permet de détruire les cellules infectées par des virus ou des cellules cancéreuses.

La Société a démontré que les effets secondaires, observés en clinique sont liés à la dose administrée ; mais aussi que

ABX 196 induit une réponse même à très faible dose. D'ailleurs la plus faible dose utilisée chez l'homme a généré une réponse sans effet secondaire. Il est donc possible de modifier la balance bénéfice/risque.

6.3.5 ABX 544, un anticorps polyclonal contre l'infection contre l'Ebola

Plusieurs épidémies d'Ebola, à des degrés variables de gravité, ont éclaté depuis 1976. L'épidémie en cours qui a débuté au printemps 2014 est la plus grave jamais connue, avec à ce jour plus de 15 000 cas diagnostiqués et plus de 8 000 décès dans toute l'Afrique de l'Ouest, selon les données de l'OMS de décembre 2015. Certains cas d'infection ont été exportés vers les pays développés. L'OMS considère qu'une épidémie de très grande ampleur pourrait dépasser les frontières et éventuellement infecter les grandes villes des Etats-Unis et d'Europe.

A ce jour, aucun traitement ni vaccin ne permettent de prévenir l'infection ; depuis le début de l'épidémie de 2014, de nombreuses actions ont été entreprises, en vue de développer une approche soit thérapeutique, soit prophylactique. Il est en effet tout aussi important de développer des moyens thérapeutiques pour les malades infectés que prophylactiques pour les personnes très exposées (proches, contacts, soignants).

Les conséquences sanitaires, psychologiques et économiques d'une épidémie due au virus Ebola et de son éventuelle extension vers les pays développés sont d'un tel enjeu que la communauté internationale et en particulier les pays développés seront prêts à financer ce traitement à son juste prix par l'intermédiaire du WHO. Le coût de traitement d'un patient aux États-Unis est aujourd'hui estimé à 500 000 US\$.

6.3.5.1 Approche thérapeutique

Plusieurs anticorps monoclonaux sont en cours de développement et un mélange de trois anticorps monoclonaux (Zmapp) a montré une certaine efficacité. Ce mélange est produit dans des plants de tabac, avec toutes les difficultés et les limites des capacités de production qu'implique leur culture. Une adaptation à la production cellules de mammifères est en cours de développement. La sélection des spécificités essentielles des anticorps monoclonaux est cruciale pour assurer l'efficacité.

Approches concurrentes antivirales:

Mapp Bio : mélange d'anticorps monoclonaux (Zmapp) : phase II/III avec non atteinte de plusieurs critères d'évaluation
BioCryst : petite molécule (BCX 4430) : phase I
Regeneron : mélange d'anticorps monoclonaux : phase I
Genentech : mélange d'anticorps monoclonaux humanisés (Zmapp humanisé) : études précliniques

6.3.5.2 Approche prophylactique

Plusieurs vaccins candidats sont en cours de développement. Deux approches mettant en œuvre des virus vivants (adénovirus ou VSV) comme vecteur d'apport du vaccin ont été testées dans une étude clinique de phase I chez des volontaires sains, avec des résultats prometteurs en termes de tolérance.

Le vaccin candidat ChAd3, co-développé par NIAID et GSK à l'aide d'un adénovirus, contient des protéines de deux souches du virus Ebola (souches Soudan et Zaïre).

Les essais cliniques de Phase II et III ont débuté en 2015, mais il sera difficile d'en démontrer l'efficacité, étant donné que la prévention de l'infection nécessiterait un essai clinique important. Seul le vaccin développé par MSD a pu démontrer une efficacité clinique dans un essai de phase III

Approches concurrentes vaccinales:

NewLink/Merck: Vaccin monovalent contre la souche Zaïre produit à partir du virus de la stomatite vésiculaire (rVSV-ZEBOV) : Phase III avec données d'efficacité disponibles (lancement prévu en 2017)
GSK : Vaccin recombinant un virus de chimpanzé inoffensif pour l'homme qui porte des fragments d'Ebola (ChAd3) : Phase II/III
Crucell and Bavarian Nordic (Ebovac 2): Stratégie « Prime-Boost ». Le «prime» Ad26.ZEBOV, fabriqué par les laboratoires Janssen, transporte une protéine d'Ebola Zaïre via un virus du rhume humain. Dans le «boost » MVA-BN-Filo, développé par Bavarian Nordic, des protéines de trois types de virus Ebola et du virus de Marburg ont pour vecteur un virus dérivé de la variole : Phase II/III

• Profectus Biosciences : Vaccin monovalent contre la souche Zaïre produit à partir du Virus de la stomatite vésiculaire (VSV) : Phase I

6.3.5.3 Programme ABX 544

L'utilisation d'anticorps polyclonaux de lapin, purifiés et neutralisants a les avantages d'un bas coût de production, d'une rapidité de déploiement, d'une efficacité thérapeutique, et d'un profil de toxicité exceptionnels, et d'une probabilité de succès pharmaceutique, clinique et réglementaire élevée. Ces anticorps polyclonaux sont encore largement utilisés lors d'infection par les agents suivants: Diphtérie, Hépatite B et Rage ainsi que dans le traitement des personnes mordues/piquées par des animaux venimeux (serpents, scorpions…)

Sur la base de l'expertise précédemment acquise dans le développement d'anticorps polyclonaux employés dans la prévention des rejets de greffe, ABIVAX a décidé de développer des anticorps polyclonaux destinés au traitement des personnes infectées. ABIVAX est l'une des rares compagnies de biotechnologie internationales qui a l'expertise dans ce domaine.

Les immunogènes (protéines virales, principalement des protéines GP1 et GP2 issues du virus Ebola) sont produites selon la technique de protéines recombinantes à partir d'une séquence « consensus ». De plus, ABIVAX et l'INSERM ont convenu de collaborer sur le contrôle de l'activité des sérums de lapins.

Le plan repose sur les étapes suivantes :

production de glycoprotéines GP1et GP2 aux normes BPL[2],
injection de l'antigène purifié à des lapins SPF[3]
prélèvement du sérum
purification du sérum
production d'anticorps IgG entiers ou fragmentés (Fab ou F(ab')2)
formulation et lyophilisation
Des étapes spécifiques en matière de sécurité virale seront intégrées au processus de purification.

Après avoir discuté avec des universités Abivax a décidé de développer sa propre technologie de selection de séquences et de production de protéines dans des cellules d'insectes. Un brevet a été déposé protégeant ainsi l'ensemble de la chaine de production. Les premiers sérums de lapins ont été produits et contrôlés.

Au travers de sa collaboration avec l'INSERM de Lyon, ABIVAX aura accès à un laboratoire P2 pour l'évaluation de l'activité des sérums dans des tests in vitro ainsi qu'au laboratoire P4 pour l'utilisation de deux modèles animaux (cochons d'Inde et macaque). Les tests d'activité in vitro réalisés sur les premières préparations de sérums de lapins ont démontré un pouvoir neutralisant très significatif laissant présager d'une activité neutralisante dans un modèle animal. Un test d'activité est planifié au deuxième trimestre 2017, ce test constituant une preuve de concept.

Suite à une évaluation toxicologique classique, le programme clinique se continuera par une étude de phase I chez des volontaires sains en vue d'évaluer la tolérance. L'évaluation de l'efficacité se fera chez des personnes infectées. ABIVAX compte développer et produire en moins de 2 ans un produit thérapeutique pour les malades infectés par Ebola, également utilisable pour la prophylaxie chez les personnes au contact de malades infectés et les personnels soignants.

6.3.6 ABX 203, un vaccin thérapeutique contre l'Hépatite B chronique

ABX 203, candidat-vaccin thérapeutique issu de la recherche cubaine licencié mi-2013 à Heber Biotec pour sa commercialisation dans plus de 80 pays en Asie, en Europe et en Afrique et co-développé en collaboration avec le CIGB (Cuba), est destiné aux patients souffrant d'Hépatite B chronique, l'un des principaux besoins médicaux non-satisfaits en termes de maladies infectieuses. Selon l'OMS plus de 350 millions de personnes sont touchées par l'hépatite B à travers le monde et 1 million de personnes meurent chaque année de ses complications aiguës ou chroniques, comme la cirrhose et le cancer du foie.

ABX 203 est composé de deux antigènes viraux recombinants sous forme de particules pseudo-virales: le agHBs (antigène de surface) et le agHBc (antigène nucléo-capsidique), qui joueraient un rôle clé dans l'induction des réponses immunitaires par l'intermédiaire des CD4 et CD8. L'administration de l'ABX 203 pourrait donc aboutir à un contrôle continu de la maladie. Quatre études cliniques de phase I et II avaient été finalisées par le partenaire cubain préalablement à la prise en licence du produit. Dans une étude de Phase II, réalisée en Asie par le CIGB, des patients naïfs souffrant d'Hépatite B chronique s'étaient vus administrer ABX 203 en monothérapie. Cette étude avait démontré un rebond de la charge virale après l'arrêt du traitement beaucoup plus tardif que chez les patients traités avec l'interféron pégylé (PEG-INF-alpha).

ABIVAX a lancé début 2015 un essai d'efficacité clinique pivot (phase IIb/III). Cette étude dénommée ABX 203-002 est une étude ouverte, randomisée et comparative qui vise à évaluer l'efficacité d'ABX 203 à contrôler l'évolution du virus de l'Hépatite B après l'arrêt des analogues nucléosidiques (NUC), notamment à maîtriser durablement la charge virale sur une période plus longue comparée aux traitements standards actuels. Cette étude a été déployée dans sept pays de la région Asie-Pacifique (Australie, Nouvelle-Zélande, Taïwan, Hong-Kong, Thaïlande, Singapour et Corée du Sud). Dans le cadre de cette large étude, dont l'inclusion des 276 patients a été finalisée en Septembre dernier, un groupe était traité par ABX 203 pendant 24 semaines, en complément du traitement standard actuel (analogues nucléosidiques (NUC)). Tout traitement était ensuite interrompu et les patients sont évalués par rapport au groupe témoin ayant reçu uniquement un traitement par analogues nucléosidiques. Le critère d'évaluation principal de l'étude est le pourcentage de sujets avec une charge virale <40 IU/ml à 48 semaines, c'est-à-dire 24 semaines après la fin du traitement.

En Juin 2016, une analyse de futilité a été conduite à cause d'une augmentation non attendue du taux de patients exclus de l'étude du fait du rebond de leur charge virale. Une analyse de futilité est une analyse conduite pendant le déroulement d'une étude clinique afin de décrire la probabilité de l'étude d'atteindre son critère d'évaluation principal. Le résultat de cette analyse a mis en évidence qu'un résultat positif de l'étude sur son critère d'évaluation principal était improbable.

Le Comité Indépendant de Surveillance de l'étude ABX 203-002 s'est réuni. Il a reconnu la bonne tolérance de l'ABX 203 et a recommandé que l'étude soit continuée partiellement conformément à son protocole c'est à dire que les patients soient surveillés jusqu'à la fin des 24 semaines après traitement, afin de continuer à évaluer l'évolution de leur charge virale et d'avoir un panorama complet des critères secondaires. Les investigateurs, les Autorités de Santé concernées et les patients ont été informés des conclusions du Comité Indépendant de Surveillance.

En Décembre 2016, une analyse complète de l'étude a été réalisée et ses résultats confirment les conclusions de l'analyse de futilité. Dans l'étude clinique pivot ABX 203-002, ABX 203 n'a montré aucune efficacité à contrôler la charge virale après arrêt de tout traitement chez les patients inclus dans l'étude. Dans ces conditions le programme de développement du produit est suspendu chez Abivax dans l'attente d'informations complémentaires de la part des partenaires cubains qui co-développent le produit.

6.4 Organisation d'ABIVAX

6.4.1 Modèle et structure opérationnels

La stratégie de la société consiste à rechercher et développer des nouveaux agents thérapeutiques contre les infections virales et d'établir des partenariats à un moment adéquat du développement avec des autres sociétés pharmaceutiques et de biotechnologies tout en gardant au cas par cas des droits de commercialisation pour certains territoires. L'objectif de la société est à terme d'exploiter directement au travers de sa propre organisation commerciale certains de ses produits dans des zones géographiques déterminées.

Pour ce faire, la Société dispose d'un centre de Recherche à Montpellier au sein du campus du CNRS, d'une équipe de développement et réglementaire à Paris et Montpellier et d'une fonction commerciale et de Business Development installée à Paris.

ABIVAX peut être qualifié de laboratoire bio-pharmaceutique au stade clinique, se consacrant à la découverte et au développement des composés antiviraux et immunologiques novateurs suivants :

Candidats Médicaments / Produits	Propriété intellectuelle	Stade de développement actuel	Modèle de développement	Coûts associés	Revenus associés
ABX 464 : Traitement du VIH/SIDA	Produit issue de la plateforme technologique « antivirale» d'ABIVAX (copropriété de certains brevets avec le CNRS, l'Université de Montpellier et de l'Institut Curie)	La première étude de phase IIa menée à l'Ile Maurice et en Thailande par ABIVAX ayant pour objectif de démontrer l'effet antiviral de L'ABX 464 est achevée. Les résultats préliminaires ont été communiqués à la CROI en février 2016. Les résultats finaux seront publiés vers la fin de l'année 2016. La deuxième étude de phase IIa ayant pour objectif de démontrer l'effet à long terme de l'ABX 464 est actuellement conduite en France, Espagne et Belgique. Les résultats intermédiaires ont été publiés le 2 mai 2017.	Commercialisation au travers de distributeurs en Asie, en Afrique et en Amérique Latine Licence accordée en Europe, aux Etats-Unis et au Japon à un laboratoire pharmaceutique	Redevances dues au CNRS, l'Université de Montpellier, l'Institut Curie Coût de fabrication de l'antiviral ABX 464	Chiffre d'affaires généré par les ventes de l'antiviral par les distributeurs Revenus d'un contrat de licence (paiements à la signature, d'étapes et royautés sur les ventes une fois de produit commercialisé)
ABX 196 : Agent immuno stimulant pour l'immuno oncologie et l'immuno virologie	Produit issue de la plateforme technologique « Stimulation Immunitaire » d'ABIVAX et d'une licence du Scripps Research Institute, à l'Université de Chicago et à la Brigham Young University	ABIVAX conduit actuellement des études précliniques pour les applications en immuno-oncologie (molécule anti cancéreuse + ABX 196) ABIVAX prévoit de conduire en en 2017 de nouvelles études précliniques pour les applications en immuno-virologie	Licence accordée à un laboratoire pharmaceutique après validation de la preuve de concept Commercialisation via des distributeurs et/ou License accordée à un laboratoire pharmaceutique	Redevances dues au Scripps Research Institute, à l'Université de Chicago et à la Brigham Young University	Revenus d'un contrat de licence (paiements à la signature, d'étapes et royautés sur les ventes une fois le produit commercialisé) Revenus générés via les ventes via des distributeurs et/ou revenus d'un contrat de licence (paiements à la signature, d'étapes et royautés sur les ventes une fois le produit commercialisé)

Candidats Médicaments / Produits	Propriété intellectuelle	Stade de développement actuel	Modèle de développement	Coûts associés	Revenus associés
ABX 544 : Traitement d'Ebola	Technologie mise en œuvre par ABIVAX	Stade préclinique		Non arrêté à ce stade de développement (entre résultats précliniques	développement en propre et licence) et sera fonction des
ABX 311 : Traitement du Chikungunya	Produit issue de la plateforme technologique « Antivirale » d'ABIVAX (Copropriété de certains brevets avec le CNRS, l'Université de Montpellier et de l'Institut Curie)	Stade préclinique	Non arrêté à ce stade de développement (entre développement en propre et licence) et sera fonction des résultats précliniques	Redevances dues au CNRS, l'Université de Montpellier, l'Institut Curie Coût de fabrication de l'antiviral ABX 311	Fonction du modèle de développement
Traitement de la Dengue	Produit issu de la plateforme technologique « Antivirale » d'ABIVAX (Copropriété de certains brevets avec le CNRS, l'Université de Montpellier et de l'Institut Curie)	Recherche	Non arrêté à ce stade de développement (entre développement en propre et licence) et sera fonction des résultats précliniques	Redevances dues au CNRS, l'Université de Montpellier, l'Institut Curie	Fonction du modèle de développement

6.4.2 Organigramme d'ABIVAX

ABIVAX dispose d'une équipe dirigeante forte d'une grande expérience internationale, ainsi que d'un conseil d'administration et d'un comité scientifique de classe internationale, qui permettront à la Société d'obtenir une nouvelle dimension (se référer au paragraphe 14.1 du présent document de référence). Organigramme d'ABIVAX :

Biographies de l'équipe dirigeante :

Prof. Dr. Hartmut J. Ehrlich, Directeur Général

Hartmut Ehrlich est directeur général d'ABIVAX. Médecin, il travaille depuis 30 ans au sein d'universités et de l'industrie biopharmaceutique (dont 20 ans au sein de Baxter et Sandoz (désormais Novartis)). Il a vécu et travaillé aux Etats-Unis (Eli Lilly et Département de Médecine de l'Université de l'Indiana), aux Pays-Bas (Laboratoire Central de la Croix Rouge néerlandaise), en Allemagne (Fondation Max Planck, Sandoz, Baxter), en Suisse (Sandoz), en Autriche (Baxter) et en France (ABIVAX). Au cours des sept années précédant son arrivée chez ABIVAX en décembre 2013, Hartmut Ehrlich a mis en place et développé avec succès le portefeuille R&D de Baxter BioSciences, avec plus de 50 programmes de développement précliniques et cliniques. Il fut à l'origine de l'obtention de nombreuses autorisations réglementaires dans différents domaines (hémophilie, thrombose, immunologie, neurologie, oncologie, bio-chirurgie ou vaccination). Hartmut Ehrlich a écrit et co-écrit plus de 120 publications. En 2011, Hartmut fut nommé « Professeur » par le Président autrichien et par le Ministre autrichien de la Science et de la Recherche, et a reçu le titre de « Professeur Adjoint » de l'université du Danube, Krems, en basse Autriche en 2013.

Didier Blondel, Vice-Président Directeur Administratif & Financier et Secrétaire du Conseil d'Administration

Didier Blondel occupait depuis 2012 le poste de Directeur Financier de Sanofi Pasteur MSD, co-entreprise de Sanofi et Merck basée à Lyon et leader européen des vaccins humains. Auparavant, il a occupé durant près de 20 ans d'importants postes en finance au sein du groupe Sanofi, aux Opérations Commerciales et à la R&D, dont il fut le Directeur Financier Global. Didier Blondel a démarré sa carrière en tant qu'auditeur chez Price Waterhouse Coopers après avoir obtenu son diplôme à l'Institut Commercial de Nancy. Il est également titulaire d'une Maîtrise des Sciences et Techniques Comptables et Financières de l'Université de Nancy II et d'un Diplôme d'Etudes Supérieures Comptables et Financières.

Pierre Courteille, Vice-Président Directeur Commercial et du Business Development

Pharmacien, et diplômé du MBA de l'Université de Chicago Booth, Pierre Courteille cumule plus de 20 ans d'expérience dans les fonctions marketing et vente du secteur pharmaceutique en France et au Japon où il a travaillé 13 ans. Au sein de Sanofi-Pasteur Japon et de sa cœntreprise avec Daiichi, Pierre Courteille a notamment mis œuvre en tant que Marketing Manager les activités de pré-lancement des vaccins Hib/méningite et IPV/polio. Début 2005, Pierre Courteille prend la Présidence de Guerbet Japon & la Vice-Présidence de GUERBET Asie. Il assure avec succès la mise en place, le déploiement de la filiale Japonaise ainsi que le développement des autres filiales asiatiques de Guerbet. A partir de 2009, Pierre Courteille assure la responsabilité de Vice-Président des Ventes pour l'Asie, l'Amérique Latine et l'EMEA et il atteint l'objectif ambitieux d'optimisation de la performance commerciale avec un remaniement réussi des structures déficitaires dans ces trois zones. Avant de rejoindre ABIVAX, Pierre Courteille assurait depuis 2012 la fonction de Senior Vice-Président Commercial (Marketing et Ventes) pour Guerbet et CEO de MEDEX (société de dispositifs médicaux détenue par Guerbet).

Bernard Fanget, Vice-Président Directeur de la Production et du Développement des Procédés & Vice-Président Directeur des Affaires Réglementaires

Bernard Fanget a plus de 30 ans d'expérience industrielle dans le développement des vaccins et protéines recombinantes. Il occupe depuis 2005 le poste de Vice-Président des affaires pharmaceutiques chez Neovacs. Il était auparavant Vice-Président Senior en charge du développement pharmaceutique chez Flamel Technologies, et Vice-Président Corporate, division d'Industrialisation Globale, chez Sanofi-Pasteur. M. Fanget a développé plusieurs technologies de production à grande échelle et a obtenu l'enregistrement de nombreux vaccins. Il est membre de nombreux groupes de travail au sein de l'Organisation mondiale de la santé. Il est diplômé de Biochimie de l'Université de Lyon, France.

Didier Scherrer Ph.D., Vice-Président Directeur de la Recherche

Didier Scherrer, avant de rejoindre ABIVAX, cumulait les fonctions de Directeur Général et de Directeur Scientifique de Splicos. Docteur en Pharmacologie Moléculaire, il a effectué ses études post doctorales à la Harvard Medical School puis à la Stanford University School of Medicine. Directeur de Recherches chez Entelos (Californie – USA) de 2000 à 2005, il a ensuite rejoint la Direction de la Recherche d'Astra-Zeneca en tant que Directeur Associé (Pathways Capability – Discovery Enabling Capabilities and Sciences) puis en tant que Directeur de la Recherche chez LFB Biotechnologies, où il dirigeait une équipe d'une cinquantaine de scientifiques en charge de développer le portefeuille de protéines thérapeutiques dans les domaines de l'oncologie, des maladies auto-immunes et de l'onco-hématologie. Il est l'auteur de nombreuses publications et de présentations dans le domaine de la biologie des systèmes appliqué à la recherche et au développement de nouveaux médicaments.

Jean-Marc Steens, Vice-Président Directeur Médical

Jean-Marc Steens est médecin et dispose d'une expérience de 30 ans dans l'industrie biopharmaceutique. Après l'obtention de son diplôme en médecine, il a suivi une formation postdoctorale dans le domaine de la santé publique à l'Université catholique de Louvain (Belgique). Le Dr. Steens a débuté sa carrière chez Sandoz en Belgique et a ensuite rejoint Glaxo où il est resté plus de 20 ans. Pendant ces années, il a occupé différents postes de direction en Europe comme aux États-Unis, axés principalement sur les maladies virales, notamment sur le SIDA mais aussi l'hépatite B, dans les domaines du développement clinique et des affaires médicales à l'échelle mondiale. En 2009, le Dr. Steens a été nommé au poste de Vice-Président et Directeur Médical International de ViiV Healthcare, où il était responsable de la création et la gestion de départements médicaux en Europe de l'Est, Asie et Amérique latine. Depuis 2013, le Dr. Steens a travaillé en tant que consultant pour plusieurs entreprises de l'industrie pharmaceutique comme Novartis. Le Dr. Steens est membre des conseils consultatifs sur le HIV, ainsi que des comités scientifiques comme ceux de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et du National Institutes of Health (Etats-Unis).

Un conseil d'administration international

Philippe Pouletty Président (Directeur Associé Truffle Capital)
Joy Amundson Ancien Président de Baxter BioScience
Claude Bertrand Directeur Général de la R&D de Servier
Jean-Jacques Bertrand Ancien Directeur Général d'Aventis-Pasteur, Président de Pierre Fabre
Dr. Dominique Costantini, Directrice Générale d'OSE Immunotherapeutics, fondatrice et ex-DG ONXEO, ancien dirigeant chez HMR (maintenant Sanofi)
Santé's Holding représenté par le Dr. Antonino Ligresti, ancien Président Générale de Santé
Antoine Pau Partner, Truffle Capital
Christian Pierret Ancien Ministre de l'Industrie (France)
Jean-Paul Prieels Ph.D, Ancien Senior Vice-Président R&D chez GSK Biologicals

Comité scientifique : des experts renommés

Prof. Luc Teyton (Président) Département d'immunologie de l'institut de recherche Scripps, La Jolla, Etats-Unis
Prof. Christian Trepo Département d'hépatologie et de gastroentérologie (Lyon)
Prof. Christoph Huber Ancien Président, Département d'hématologie-oncologie, Université de Mayence (Allemagne)
Dr. Jean-Paul Prieels Ancien VP R&D de GSK Biologics (Belgique), Administrateur d'ABIVAX
Prof. Lawrence Stanberry Président Département de pédiatrie, Université de Columbia (Etats-Unis)
Prof. Jamal Tazi Génétique Moléculaire, Université de Montpellier, France

Suite au décès du Professeur Mark A. Wainberg, Directeur du Centre SIDA de l'Université McGill de Montréal (Canada) survenu le 11 avril 2017, celui-ci ne fait plus partie du Comité scientifique. Il avait nommé membre du Comité scientifique pour une durée illimitée lors des réunions du Conseil d'administration des 21 février 2014 et 12 janvier 2015.

6.5 Situation juridique de la Société durant l'exercice écoulé

6.5.1 Contrat de liquidité

A partir du 26 juin 2015 et pour une durée d'un an renouvelable par tacite reconduction, la Société a confié la mise en œuvre d'un contrat de liquidité d'un montant de 1.000.000 euros à la société Tradition Securities and Futures.

Ce contrat de liquidité en date du 25 juin 2015 a été établi conformément aux dispositions prévues par le cadre juridique en vigueur et notamment les dispositions du règlement européen 2273/2003 du 22 décembre 2003, des dispositions des articles L225-209 et suivants du Code de commerce, les dispositions du Règlement Général de l'Autorité des Marchés Financiers, de la décision AMF du 21 mars 2011 et est également conforme à la Charte de déontologie modifiée par l'Association des Marchés financiers le 8 mars 2011.

Au 31 décembre 2016, le nombre d'actions propres détenues dans le cadre du contrat de liquidité était de 49.900 actions acquises pour une valeur de 312 923 €. Aucune dépréciation n'a été constatée au 31 Décembre 2016 concernant les titres auto-détenus. Le solde du contrat de liquidité s'élevait au 31/12/2016 à 156 621,28 €.

6.5.2 Augmentation du capital social

Suite à l'exercice de 52 BSA-2014-3 en date du 11 avril 2016 le Conseil d'Administration a constaté le 7 novembre 2016, une augmentation du capital de 52 € pour le porter de 96.968.89 € à 97.020,89 €.

6.5.3 Emission d'instruments financiers dilutifs

Sur délégation de compétence de l'Assemblée générale en date du 24 juin 2016, le Conseil d'Administration a décidé le 7 novembre 2016, l'émission de 84.000 BCE-2016-1 qui ont été entièrement souscrits

6.6 Politique de la Société en matière de responsabilité environnementale, sociale et sociétale

6.6.1 Politique générale en matière d'environnement

Les activités de la Société se déroulent dans des bureaux et des laboratoires dont les propriétaires et opérateurs (Sogelym - Dixence pour le siège situé au 5, rue de la Baume 75008, au CNRS-Campus Languedoc Roussillon pour le laboratoire de recherche et développement de Montpellier) sont rigoureux sur les impacts environnementaux des activités qui se déroulent sur les sites qu'ils gèrent.

D'une façon générale, les activités de la Société ne sont pas de nature à engendrer des impacts environnementaux significatifs. Les activités de Recherche et Développement sont encadrées par une réglementation stricte qui vise entre autres à éviter des contaminations environnementales et la Société applique cette réglementation.

Compte tenu de la nature des activités et de la taille de la Société, il n'existe toutefois pas de service interne de gestion de l'environnement. La Société n'est pas soumise à des procédures de certification spécifiquement environnementales. Il n'existe pas de provisions et garanties pour risques en matière d'environnement. La Société n'a pas versé d'indemnité au cours de l'exercice en exécution d'une décision judiciaire en matière d'environnement.

Aucune action de formation ou d'information des salariés en matière d'environnement n'a été menée au cours de l'exercice. La Société mettra en œuvre en fonction des besoins tous les moyens nécessaires à la prévention des risques environnementaux et des pollutions.

6.6.1.1 Pollution et gestion des déchets

Les activités de recherche et développement sous-traitées ou réalisées par la Société peuvent impliquer le stockage, l'utilisation et l'élimination de produits dangereux et biologiques el se traduire par des émissions de gaz à effet de serre et d'agents chimiques notamment concourant à l'acidification de l'eau, de l'air et des sols. Ces impacts restent dans les limites autorisées par la règlementation applicable.

Les mesures de prévention, de réduction ou de préparation de rejets dans l'air, l'eau et le sol affectant gravement l'environnement

Etant entendu que le laboratoire de Montpellier est réservé à la manipulation de produits biologiques et chimiques dans le cadre des activités de Recherche et Développement de la Société, des précautions de manipulation et recyclage de déchets ont été mises en œuvre de manière à ce qu'aucun rejet significatif dans l'air, dans l'eau ou dans les sols ne soit susceptible d'affecter gravement l'environnement.

De même, il n'y a pas de stockage de produits dangereux pour l'environnement, y compris hydrocarbures, le chauffage des locaux étant électrique.

6.6.1.2 Les mesures de prévention, de recyclage et d'élimination des déchets

Concernant le laboratoire de Montpellier, étant donné qu'il est directement hébergé dans les locaux du CNRS, nos activités bénéficient des actions mises en place par le CNRS pour le recyclage des déchets.

Les autres déchets sont évacués par les services de collectes de la ville. Ils se limitent à des déchets non dangereux.

Compte-tenu de la mutualisation de notre laboratoire de Montpellier avec le CNRS, aucune information quantitative n'est disponible à ce jour.

Prise en compte des nuisances sonores et de toute autre forme de pollution spécifique à une activité

Compte tenu des activités de la Société, aucune nuisance sonore ou toute autre forme de pollution spécifiques autres que celles déjà abordées ci-dessus, n'est à déplorée.

6.6.1.3 Utilisation durable des ressources (eau - énergie)

Les activités non sous-traitées de la Société génèrent une consommation en eau, matières premières et énergie standard dans la mesure où elles sont conduites dans des bureaux et laboratoire. Elles ne génèrent pas d'impact significatif en matière d'utilisation du sol.

Etant donné que la Société n'a aucune activité industrielle, les consommations de matières premières associées ne sont pas significatives. Dès lors le consommable majeur de l'entreprise est le papier.

Les collaborateurs sont sensibilisés aux économies de papier et, les photocopieurs étant d'ailleurs paramétrés pour des impressions recto-verso.

La société estime que sa consommation d'eau pour l'année 2016 s'est élevée à 291 m3 d'eau, en considérant que chaque salarié consomme 50 litres d'eau par jour travaillé. L'approvisionnement en eau de la Société étant assuré sur chaque site par le réseau général d'alimentation en eau potable, il n'existe aucune contrainte particulière d'approvisionnement,

En ce qui concerne la consommation d'énergie, même si celle-ci est limitée du fait des activités uniquement tertiaires de la Société, elle n'a pas pu être établie, car elle est facturée de manière non individualisée par les organismes hébergeant les activités de la Société. Aucune mesure n'a donc pu être mise en œuvre pour améliorer l'efficacité énergétique, par-delà la sensibilisation des collaborateurs aux économies d'énergie.

Nous veillons tout particulièrement à éteindre systématique tout éclairage inutile.

La nature des activités de la Société n'entraîne donc pas de risque significatif pour l'environnement ou l'utilisation durable des ressources.

6.6.1.4 Contribution à l'adaptation et à la lutte contre le réchauffement climatique

La Société estime qu'un réchauffement climatique se traduisant par une élévation de 2° de la température n'aurait pas d'impact significatif sur ses activités.

Les rejets de gaz à effet de serre de la Société proviennent essentiellement de ses consommations d'énergie et des transports de ses collaborateurs.

De ce fait, les rejets en C02 de la Société ne sont pas significatifs et donc actuellement non quantifiées.

6.6.1.5 Lutte contre le gaspillage alimentaire

La Société ne dispose pas d'installation de repas en propre au sein de ses locaux. Elle propose à ses collaborateurs de se rendre à la cantine de la FNSEA pour son site de Paris et à celle du CNRS pour son site de Montpellier. Au vu des effectifs et de la configuration géographique de la Société, la politique de la Société ne peut donc entrainer un impact significatif sur la lutte contre le gaspillage alimentaire.

6.6.1.6 Biodiversité

Etant donné les moyens limités dont elle dispose, mais malgré l'intérêt qu'elle y porte, la Société n'a engagé aucune action relative à la préservation de la biodiversité

Tranche d'âge	H	F	TOTAL
< 21 ans			0
De 21 à 25 ans			0
De 26 à 30 ans		2	2
De 31 à 35 ans	1	3	4
De 36 à 40 ans	2	4	6
De 41 à 45 ans		1	1
De 46 à 50 ans	3	3	6
De 51 à 55 ans	1	1	2
56 ans et plus	3		3
Total	10	14	24

Au 31 décembre 2016, 58,3 % des collaborateurs sont des femmes (57,7% en décembre 2015), 41.7 % sont des hommes (42,3% en décembre 2015).

La moyenne d'âge est de 43,5 ans en décembre 2016, elle était de 38,5 ans au 31 décembre 2015. Enfin, l'âge minimum est de 28 ans et l'âge maximum de 72 ans au 31 décembre 2016.

6.6.1.7	Effectif par site
Paris	13
Montpellier	11
Evry	0
Total	24
6.6.1.8		Evolution des effectifs
	31/12/2015	31/12/2016
Cadres	20	20
Non Cadres	5	3
Mandataire Social	1	1
Total	26	24
6.6.1.9		Répartition par sexe
	31/12/2015	31/12/2016
Hommes	11	10
Femmes	15	14
Total	26	24

6.6.1.10 Embauches, départs et licenciements :

Il a été décidé en fin d'année 2015 de fermer les locaux situés à Evry pour optimiser l'organisation de recherche et développement de la société. En effet, la duplicité des activités de recherche entre Montpellier et Evry ainsi que la dispersion des activités tertiaires de développement entre les trois sites de la Société (Paris, Montpellier, Evry) se traduisaient par une inefficience opérationnelle et par une duplication des couts d'infrastructure. A partir de l'année 2016, les postes de chercheurs de laboratoire précédemment localisés à Evry ont été transférés sur le site de Montpellier, ainsi que des fonctions tertiaires de R&D, alors que le salarié rapportant à la Direction Générale a été relocalisé au siège à Paris. Sur les 7 salariés à contrat indéterminé présents sur le site d'Evry au 31/03/2016, deux ont été transférées à Montpellier, un à Paris et quatre n'ont pas acceptés leur relocalisation.

Entre le 1er janvier et le 31 décembre 2016, 4 salariés ont été embauchés dont 1 à contrat à durée déterminée, 4 salariés ont été licenciés, 1 apprentie est partie à la fin de son contrat, 1 collaboratrice a quitté la Société pendant sa période d'essai.

6.6.1.11 Organisation du travail

Au 31 décembre 2016, 7 collaborateurs sur 26 avaient le statut de cadre dirigeant (dont un mandataire social). 14 avaient le statut cadre et 3 collaborateurs le statut non cadre. Du fait de l'histoire de l'entreprise (absorption de sociétés préexistantes), les salariés cadres et non-cadres affectés aux établissements de Paris et d'Evry avaient une durée de travail hebdomadaire fixée à 39 heures, avec paiement de 4 heures supplémentaires par semaine. Les salariés affectés à l'établissement de Montpellier avaient une durée de travail hebdomadaire de 37 heures, compensée par l'attribution de 9 jours de congés supplémentaires (RTT). Au 31 décembre 2016, tous les salariés sont employés sous contrat de travail à durée Indéterminée, excepté un salarié employé en contrat à durée déterminée. Tous les salariés sont à temps plein, à l'exception d'un salarié, employé à temps partiel

6.6.1.12 Bilan des accords collectifs

Le 1er septembre 2016, un accord sur l'aménagement du temps de travail a été signé avec les délégués du personnel, conformément aux dispositions de la loi Travail promulguée le 9 août 2016. Cet accord, applicable au 1er janvier 2017, vise à harmoniser l'organisation et la durée du travail entre les établissements de la société.

6.6.1.13 Absentéisme, accidents du travail et maladies professionnelles

L'absentéisme au sein de la Société n'est pas significatif. Un congé maternité et un arrêt maladie court et ponctuel (non corrélés à l'activité) représentent la totalité des absences en 2016.

A ce jour, aucun accident du travail ni maladies professionnelles n'ont été enregistrés en 2016.

6.6.1.14 Rémunérations

Les rémunérations mensuelles moyennes brutes par niveau en 2016 sont indiquées dans les tableaux ci-dessous. Cette rémunération moyenne mensuelle (salaire de base brut) s'entend hors primes, avantages en nature et paiements en action pour les salariés présents au 31 décembre 2016

	Moyenne 2015/mois	Moyenne 2016/mois
Cadres Dirigeants	12 300 €	13 746 €
Cadres	4 540 €	4 855 €
Non Cadres	2 168 €	2 282 €

Certains salariés cadres, en contrat à durée indéterminée bénéficient d'une rémunération fixe et variable. La rémunération variable est basée sur un pourcentage allant de 10 à 40 % de la part fixe pour une partie d'entre eux. Les autres salariés bénéficient de primes sur objectifs annuels, correspondant au maximum à 2 mois de salaire de base. Une harmonisation de la politique de rémunération variable de l'entreprise est prévue à compter de 2017.

Certains salariés cadres bénéficient en outre de l'attribution de BSPCE.

Le Directeur Général bénéficie d'un avantage en nature (véhicule).

L'enveloppe utilisée pour les augmentations au mérite a été de 5 % de la masse salariale en 2016. Cette enveloppe a été distribuée sous forme d'augmentations individuelles et de primes exceptionnelles.

6.6.1.15 Relations professionnelles

Les élections des Délégués du Personnel ont été organisées en 2015. Depuis l'élection, des réunions de délégués du personnel ont lieu tous les mois.

La Société n'a pas de représentation syndicale.

6.6.1.16 Conditions d'hygiène et de sécurité

La Société ABIVAX a pour objet la recherche et le développement de nouveaux médicaments destinés au traitement de certaines maladies infectieuses. Les activités de recherche ont été regroupées en 2016 autour du centre de recherche situé à Montpellier à l'intérieur du campus CNRS Languedoc Roussillon, le site du Génopole d'Evry a été fermé en cours d'année. Les services généraux et les activités liées au développement clinique et au réglementaire sont gérés à partir du siège social parisien.

A noter que l'ensemble des opérations liées au développement clinique, incluant les activités de fabrication des médicaments expérimentaux, sont sous-traitées à des prestataires de service dûment audités par notre service de qualité conformément aux bonnes pratiques de qualité en vigueur dans l'industrie pharmaceutique.

En conséquence, la Société ne considère pas qu'elle expose ses employés à des risques particuliers. Par ailleurs, la Société forme certains de ses ingénieurs aux différentes normes spécifiquement relatives aux BPC (bonnes pratiques cliniques) et BPL (bonnes pratiques de laboratoires). Enfin, une analyse de la pénibilité individuelle a été réalisée en 2016 conformément à la législation en vigueur.

Les effectifs s'élevant à 24 personnes au 31 décembre 2016, la Société n'a pas de Comité d'hygiène, de sécurité et des conditions de travail (CHSCT). Aucune maladie professionnelle n'est intervenue au cours de l'année 2016. Aucun accident de travail ou de trajet n'a été constaté au cours de l'année 2016.

6.6.1.17 Formation

La Société est sensible au développement de ses collaborateurs en facilitant l'accès à la formation tout au long de l'année. A ce titre elle se dote progressivement d'une politique de formation. En 2016, la dépense de formation s'est élevée à 19 314€, correspondant à 329 heures de formation réalisées par les salariés, en progression par rapport à l'année 2015. Les besoins en formation sont définis dans le cadre de décisions d'entreprise, le stage de formation ayant pour objectif de développer les compétences du collaborateur pour le rendre plus performant et/ou plus préparé (changement de logiciel, etc.) aux évolutions de l'organisation. A l'avenir, les besoins en formation feront également l'objet d'un échange dans le cadre de l'entretien annuel de fixation des objectifs individuels et de l'entretien professionnel.

6.6.1.18 Egalité hommes-femmes

La Société s'attache à respecter les conditions relatives à la représentativité équilibrée entre les hommes et les femmes au sein du conseil d'administration, en conformité avec la loi n°2011-103 du 27 janvier 2011.

La Société a engagé de longue date une action de recrutement d'administratrices femmes. A ce jour 2 administratrices sont nommées et 2 autres sont en cours de recrutement dans les meilleurs délais.

Il est prévu qu'elles soient nommées au plus tard à l'AG du 23/06/2017 conformément aux dispositions légales en vigueur.

Emploi et insertion des travailleurs handicapés

En 2016, la Société n'a pas employé de travailleur handicapé. Toutefois, la Société est sensible à l'insertion des travailleurs handicapés et envisage de prendre des mesures spécifiques pour favoriser l'emploi et l'insertion des personnes handicapées.

6.6.1.19 Lutte contre les discriminations

La Société n'a pas encore mis en place de mesures spécifiques pour lutter contre la discrimination. Aucun cas n'a été à ce jour signalé. Cependant si un cas de discrimination se présentait, la Société engagerait des mesures adéquates.

Promotion et respect des stipulations des conventions OIT relatives au respect de la liberté d'association et du droit de négociation collective, à l'élimination des discriminations en matière d'emploi et de profession, à l'élimination du travail forcé ou obligatoire, à l'abolition effective du travail des enfants:

Etant entendu que les sites de la Société sont implantés en France, Abivax est soumise à la loi française et l'applique. Les stipulations des conventions de l'OIT ne représentent pas d'enjeu particulier pour Abivax.

6.6.2 Informations Sociétales

La Société respecte la règlementation en faveur de la lutte contre les discriminations et la promotion des diversités.

Impact territorial, économique et social de l'activité

La Société emploie 24 personnes. Ces emplois constituent sa contribution directe à l'emploi local, à laquelle s'ajoute l'impact de leur famille, et les retombées indirectes en matière d'emplois et d'activité économique chez ses prestataires et fournisseurs.

Cependant, compte-tenu de sa taille et de son implantation en zones urbaines, la Société évalue que son impact en matière d'emploi et de développement régional ainsi que sur les populations riveraines et locales, n'est pas significatif pour la zone concernée et n'a pas identifié d'enjeu spécifique sur le sujet.

Relations avec les personnes ou organisations intéressées par l'activité de la Société (associations d'insertion, établissements d'enseignement, association de défense de l'environnement, association de consommateurs et populations riveraines)

Les conditions du dialogue avec ces personnes ou organisations

Compte tenu de la taille de la Société, et du nombre limité de ses collaborateurs, aucune relation particulière n'a été établie avec les parties prenantes de la Société. Pour autant les dirigeants sont à l'écoute des attentes que certaines de ses parties prenantes pourraient formulées, telles que les universités, les écoles ou encore les collectivités locales

Les actions de partenariat ou de mécénat

La Société a versé pour l'année 2016 un montant de 0 € aux œuvres sociales.

Sous-traitance et fournisseurs

Abivax dépend de consultants externes et de sous-traitants (tels que des chercheurs universitaires, des médecins spécialistes et des organismes de recherche clinique et préclinique) pour le développement de ses études. De plus, la Société dépend de tiers pour la fabrication et la fourniture de tout produit.

Lors de la sélection de nouveaux partenaires, les dirigeants de la Société vérifient les états financiers, la solvabilité, et la réputation de ceux-ci, sans pour autant s'appesantir sur leurs enjeux sociaux et environnementaux. Ainsi, la politique achat n'intègre pas explicitement à ce jour la prise en compte des enjeux sociaux et environnementaux.

Les contrats liant Abivax à ses cocontractants ne comportent pas de dispositions relatives aux pratiques éthiques, environnementales et sociales au-delà des exigences règlementaires applicables.

Cependant, aucune problématique d'ordre éthique liée aux pratiques de ses cocontractants n'a été révélée en 2016.

Sous-traitance de certaines activités Ressources Humaines

Les activités RH sont aujourd'hui centralisées dans la Société. La Société travaille néanmoins avec des prestataires spécialisés (la gestion des paies et déclarations sociales).

Loyauté des pratiques - Attention portée à la sécurité des patients et des consommateurs

Conformément à la réglementation et au référentiel (« bonnes pratiques ») en vigueur qui régissent les activités de développement clinique, la responsabilité d'Abivax est engagée vis-à-vis des volontaires sains ou patients qui librement consentent à participer aux essais cliniques initiés par la société. Cette responsabilité couvre les aspects pharmaceutiques liés au produit mais aussi ceux liés au statut de promoteur d'essais cliniques. Elle concerne plus particulièrement la survenue d'effets indésirables alors même que les prescriptions et procédure prévues par le protocole ont été respectées. Cette responsabilité s'applique notamment en cas d'effets indésirables survenant tardivement après l'arrêt du traitement, et ce dès qu'une relation de causalité entre la survenue de l'évènement et le produit d'expérimentation est avérée.

Afin de garantir pleinement la sécurité des volontaires dans ses essais, Abivax se conforme strictement à la réglementation en vigueur dans chacun des pays qui autorise ses essais mais aussi aux principes de bonnes pratiques (Bonne Pratiques Cliniques définies par la Commission Internationale d'Harmonisation) et charte éthique (Déclaration d'Helsinki) qui encadrent le développement clinique international. Le respect de ce cadre réglementaire est surveillé de façon continue par les activités de monitorage et de contrôle de qualité mises en place et conduites par Abivax ou, sous sa responsabilité, par ses partenaires. Il est de plus régulièrement évalué et ce de façon indépendante par le département Assurance Qualité ainsi que par les Autorités Compétentes sous la forme d'audits et d'inspections.

Dans le but de prévenir la corruption, la Société a mis en place des procédures qui régissent la conclusion des contrats avec des tiers. Dans le cadre de ces procédures, plusieurs fonctions sont appelées à valider ces accords dans leur principe et leur contenu.

Autres actions engagées en faveur des droits de l'homme

Nous n'avons pas identifié d'enjeu à cet égard

6.6.3 Informations Sociétales Rapport du Commissaire aux comptes désigné organisme tiers-indépendant sur les informations sociales, environnementales et sociétales

7. ORGANIGRAMME

7.1 Organisation de la Société

A la date d'enregistrement du présent document de référence, la Société ne détient aucune filiale.

7.2 Liste des filiales, succursales et établissements secondaires

Evry était un établissement secondaire de la Société depuis le 27 mai 2014, immatriculé au Greffe de d'Evry sous le numéro SIRET 799 363 718 00039. Il était situé Bâtiment 8 – Génopole Campus 1 – 5, rue Henri Desbruères, 91030 Evry Cedex. Au 31 mars 2016, le site d'Evry a fermé et ABIVAX a regroupé ses activités de Recherche dans des nouveaux locaux au sein du campus du CNRS-Languedoc Roussillon comportant des laboratoires L2 et L3 nécessaires à des expérimentations sur des agents infectieux.

La Société dispose d'un établissement secondaire à Montpellier depuis le 5 juin 2014, immatriculé au Greffe de Montpellier sous le numéro SIRET 799 363 718 00021. Il est situé 1919, route de Mende – Campus CNRS Languedoc-Roussillon – 34293 Montpellier Cedex 5.

8. PROPRIETES IMMOBILIERES, USINES ET EQUIPEMENT

8.1 Descriptif des propriétés immobilières

La Société exerce ses activités dans les locaux dont elle est locataire au terme de baux conclu aux prix et conditions conformes à ceux du marché. ABIVAX n'est propriétaire d'aucun bien immobilier.

Bailleur	Adresse	Nature du bail	Surface	Date d'entrée en vigueur	Echéance	Loyers annuels
S.N.C Courcelles Baume	5, rue de la Baume 75008 Paris	Sous-location de bail dérogatoire à usage exclusif de bureaux	342.32m2	1er Septembre 2016	31 août 2025	205 392 euros hors taxes / hors charges
Centre National de la Recherche Scientifique*	1919, route de Mende 34293 Montpellier Cedex 5	Mise à disposition de locaux tertiaires	-	1er janvier 2017	31 décembre 2017*	15.000 euros hors taxes

A la date d'enregistrement du présent document de référence :

*des avenants sont signés chaque année afin de prolonger l'échéance de la location des locaux mise à disposition pour ABIVAX. Un avenant avec le CNRS est actuellement en cours de signature avec une rétroactivité au 01/01/2017. Le montant indiqué de prend pas en compte une éventuelle inflation.

La Société considère disposer de locaux adaptés qui devraient lui permettre de faire face à la croissance envisagée de la Société et de ses effectifs à court et moyen terme.

8.2 Questions environnementales

Dans le cadre de ses programmes de recherche et développement, la Société utilise des matières dangereuses et des matériaux biologiques, des solvants et autres produits chimiques. En conséquence, la Société est soumise à des législations et des réglementations en matière d'environnement et de sécurité et protection des opérateurs régissant l'utilisation, le stockage, la manipulation, l'émission et la mise au rebut des matières dangereuses, y compris les produits chimiques et biologiques dont le détail figure au paragraphe 6.6.1 « Politique générale en matière d'environnement » ci-dessus.

Conformément à l'article L. 225-105-2 du Code de commerce, toutes les informations environnementales figurent dans le rapport de gestion contenu dans le rapport financier 2015 de la Société en pages 39 à 41. Le rapport financier 2015 ainsi que le rapport du commissaire aux comptes désigné tiers indépendant sont publiés sur le site internet de la Société dans l'onglet Assemblée Générale: http://www.abivax.com/fr/investisseurs/assemblee-generale.html. ainsi que dans le chapitre 6.6 « Politique de la Société en matière de responsabilité environnementale, sociale et sociétale » du présent document de référence.

9. EXAMEN DU RESULTAT ET DE LA SITUATION FINANCIERE

9.1 Présentation générale

ABIVAX est une société de biotechnologie ciblant le système immunitaire pour éliminer des maladies virales.

Son produit phare est ABX 464, contre le VIH/SIDA, est actuellement en Phase II d'étude clinique en vue d'une guérison fonctionnelle des patients infectés par le VIH/SIDA. ABX 464 est une nouvelle molécule administrée par voie orale qui inhibe la réplication virale via un mode d'action unique et présente un fort effet anti-inflammatoire.

Les produits antiviraux et les immunothérapies que développe ABIVAX sont issus de trois plateformes technologiques propriétaires :

• Une plateforme « Antivirale », basée sur des technologies mises au point conjointement avec le CNRS (Montpellier-France) et l'Institut Curie (Orsay-France). Cette plateforme a généré une chimiothèque de plus de 1 000 petites molécules conçues pour bloquer les mécanismes de reproduction des virus grâce à des modes d'action entièrement nouveaux, comme la modulation de l'épissage de l'ARN. En plus d'ABX 464 qui inhibe la réplication du VIH, cette plateforme a généré différentes molécules ciblant d'autres virus comme le Chikungunya (ABX 311), actuellement en développement préclinique, ainsi que la Dengue (ABX202), qui se trouve à l'heure actuelle au stade final d'identification

• Une plateforme « Stimulation Immunitaire » fondée sur une propriété intellectuelle licenciée auprès du Scripps Research Institute (La Jolla, Etats-Unis). Elle s'intéresse à des composés agonistes des « iNKT » qui ont montré qu'ils stimulaient la réponse immunitaire à la fois au niveau humoral et cellulaire, et qui ont potentiellement des applications cliniques en oncologie et dans le domaine des maladies infectieuses (ABX 196).

ABX 196 a d'ores et déjà démontré son innocuité dans une étude de Phase 1 sur volontaires sains.

Dans un développement préclinique récent, ABX 196 a démontré sa capacité à faire évoluer les tumeurs non répondantes au traitement par 'checkpoint inhibitors', en tumeurs répondantes. ABIVAX n'ayant pas vocation à devenir une société présente en immuno-oncologie, vise à licencier cette molécule à un partenaire externe dans les 6 à 9 mois qui viennent.

• Une plateforme « Anticorps Polyclonaux » qui débouche sur la génération d'anticorps neutralisants pour le traitement et la prévention des infections dues au virus Ebola. La molécule ABX 544 devrait entrer en phase préclinique au second trimestre 2017.

ABIVAX a aussi établi un partenariat avec le Centre d'Ingénierie en Génétique et Biotechnologie (CIGB) de Cuba, avec lequel elle co-développe ABX 203, un produit d'immunothérapie pour le traitement de l'Hépatite B Chronique.

Avec son siège à Paris, ABIVAX mène ses activités de recherche et de développement à Montpellier et compte environ 25 collaborateurs sur ces deux sites. L'équipe dirigeante d'ABIVAX bénéficie d'une grande expérience dans le développement et la commercialisation de produits biopharmaceutiques dans le domaine des maladies infectieuses et des antiviraux. La Société dispose en outre d'un comité scientifique de renommée internationale, composé d'éminents experts dans leur domaine de compétence respectif, ainsi que d'un conseil d'administration constitué de membres bénéficiant d'une solide expérience, acquise au sein de grands laboratoires pharmaceutiques et de fabricants de vaccins internationaux.

ABIVAX concentre actuellement ses efforts sur:

- Poursuite du programme de développement d'ABX 464 dans le VIH et découverte de nouvelles indications potentielles (plateforme « Antivirale »)

• ABX 464, le potentiel de devenir un élément clé de guérison fonctionnelle du VIH

ABX 464 est une molécule d'une nouvelle classe thérapeutique aux propriétés et au mode d'action uniques ; provenant de la chimiothèque antivirale d'ABIVAX. ABX 464 inhibe l'activité de la protéine REV, critique dans la réplication du VIH. ABX 464 a non seulement démontré qu'elle inhibait la réplication virale in vitro et in vivo, mais également qu'elle induisait une réduction à long terme de la charge virale après arrêt du traitement dans un modèle animal préclinique.

Deux études de phase I réalisées auparavant sur des sujets sains avaient démontré que le produit était bien toléré aux doses thérapeutiques prévues.

L'innocuité était le critère principal de l'étude ABX 464-004, dont les premiers résultats ont été publiés le 2 mai 2017 : ABX464 a été bien toléré et aucun effet secondaire indésirable grave n'a été constaté au sein du groupe s'étant vu administrer ABX464. Chez les patients évaluables (4 placebo, 14 traités avec ABX464), une réduction des copies d'ADN viral/million de PBMC a été observée sur 7 des 14 patients traités (soit une réduction de -40%, allant de -27% à -67%) et aucune réponse n'a été observée dans le groupe placebo. Les patients répondeurs ont été définis comme étant ceux présentant une réduction minimale de 50 copies et de plus de 25% sur le nombre total de copies d'ADN viral.

• Une nouvelle étude clinique de Phase IIa (ABX 464-005), portant sur 36 patients, a été lancée en avril 2017, visant à étudier l'effet d'ABX 464 sur les réservoirs du VIH dans les cellules intestinales

A la date du 2 mai 2017, 7 patients ont été recrutés dans la première cohorte de 12 patients. Les premiers résultats de cet essai sont attendus au cours du troisième trimestre 2017.

En fonction des résultats des études ABX 464-004 et 005 (effet à long terme d'ABX 464 sur le VIH et effet d'ABX 464 sur les réservoirs du VIH), le démarrage d'une étude de phase IIb sera envisagé d'ici la fin de l'année 2017.

• ABX 464, une molécule présentant également un fort effet anti-inflammatoire, donnant bientôt lieu à l'initiation d'une nouvelle étude de Phase IIa dans la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)

De nouvelles données précliniques sur ABX 464 ont démontré que la molécule a un fort effet anti-inflammatoire. Dans les macrophages, il a été mis en évidence que cet effet était attribuable à une multiplication par 50 de l'expression de l'IL-22, une cytokine connue pour être un puissant inhibiteur des processus inflammatoires. L'inflammation est un élément clé des pathologies observées, non seulement dans le VIH, mais également dans de nombreuses autres maladies telles que la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (dont la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn). ABX 464 a démontré un effet durable sur la prévention de symptômes typiquement observés dans le cas de colite inflammatoire (dont des modifications histologiques) dans des modèles murins de maladie inflammatoire de l'intestin. Sur la base de ces résultats encourageants, la société prévoir d'initier au cours du troisième trimestre 2017 une étude clinique de preuve de concept chez les patients atteints d'une colite ulcéreuse active et résistante aux traitements actuels.

- Découverte de nouvelles molécules antivirales qui présentent le potentiel de traiter le virus de la Dengue (plateforme « Antivirale »)

9.2 Examen de la situation financière au 31 Décembre 2016

ANALYSE DE LA SITUATION FINANCIERE

La société a été créée sous forme de Société Anonyme le 6 Décembre 2013 et a intégré en 2014 par voie de transmission universelle de patrimoine les sociétés Splicos, Wittycell et Zophis.

Depuis le 26 Juin 2015, la Société est cotée sur le compartiment B d'Euronext à Paris.

Elle n'a pas de filiale et n'est pas soumise de ce fait à l'obligation de présenter des comptes consolidés en normes IFRS. Ses comptes annuels sont donc élaborés en conformité avec les normes et principes de la comptabilité française.

EXPOSE SUR LES RESULTATS AU 31/12/2016

Les états financiers d'ABIVAX au 31 Décembre 2016 reflètent essentiellement :

• La prépondérance des charges de R&D

L'importance des charges d'exploitation d'ABIVAX est le reflet d'une activité de recherche et développement intense sur la partie clinique et sur la partie pré clinique.

Les charges de R&D représentent la grande majorité des charges d'exploitation: 84% du total des charges vs 83% sur l'année 2015.

La société maintient en effet sa politique stricte en matière de charges administratives tout en poursuivant activement ses programmes de recherche prioritaires et l'initiation de ses projets de R&D émergents.

Ces charges opérationnelles concernent majoritairement des travaux de R&D sous-traités à des prestataires privés ou confiés à des organismes publics de recherche, notamment pour les essais cliniques internationaux d'ABX 203 et d'ABX 464, ainsi que les coûts liés au fonctionnement de ses plateformes technologiques.

La perte opérationnelle reste stable par rapport à l'année 2015 grâce à la maîtrise des coûts administratifs en baisse de 9% vs l'année 2015. La perte opérationnelle s'élève au 31 Décembre 2016 à 18 236 K€ contre 18 255 K€ au 31 Décembre 2015.

Le crédit d'impôt recherche constaté à l'actif à fin Décembre 2016 s'élève à 3 519 K€, contre 2 834 K€ à fin Décembre 2015.

La perte nette s'établit donc à 14 308 K€ au 31 Décembre 2016 contre 15 954 K€ au 31 Décembre 2015.

• Une trésorerie solide, qui sécurise l'atteinte des prochaines étapes-clés jusqu'à mi 2018

Grâce au succès de son introduction en bourse le 26 Juin 2015, les ressources financières de la Société permettront de couvrir les besoins nets de financement de la société jusqu'à mi 2018. La société bénéficie au 31 Décembre 2016 de disponibilités de 7 937 K€ auxquels s'ajoutent 15 044 K€ de placements sur des comptes à terme et 6 K€ de SICAV/OPCVM.

CHIFFRES CLES

Les tableaux suivants reprennent les éléments clés des résultats semestriels établis conformément aux normes comptables françaises, pour les exercices 2016 et 2015, ainsi que certains éléments au 31 décembre 2015.

Eléments du Compte de Résultat
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Total produits d'exploitation	151	228	-77
Total charges d'exploitation	18 387	18 483	-96
dont frais de Recherche et Développement	15 459	15 267	192
dont frais administratifs et généraux	2 928	3 216	-288
Résultat d'exploitation	-18 236	-18 255	19
Résultat financier	258	-119	377
Résultat courant	-17 978	-18 374	396
Résultat exceptionnel	152	-415	566
Impôt sur les bénéfices	-3 519	-2 834	-685
Résultat de l'exercice	-14 308	-15 954	1 647

9.2.1 Produits d'exploitation

Eléments du Compte de Résultat			Variation
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Ventes de marchandises
Production vendue
Subventions d'exploitation	24	186	-163
Autres produits	127	42	85
Total produits d'exploitation	151	228	-78

Compte tenu du stade amont de ses projets, la Société n'a pas généré de chiffre d'affaires sur l'exercice.

Subventions d'exploitation

Les subventions qui figurent au compte de résultat dépendent de l'avancement du projet.

A fin 2015, le montant constaté de subvention pour le projet CaReNA était de 130 K€ et de 55 K€ pour le projet RNP Net.

Les dépenses réalisées sur le projet CaReNA ne font pas l'objet du versement d'une subvention. En revanche, ABIVAX bénéficie d'une subvention Européenne pour son projet RNP Net. A ce titre, un produit de 30 K€ a été reçu au cours du second semestre 2016.

Autres produits

Au cours du premier semestre 2016, les produits d'exploitation se sont élevés à 114 K€.

L'essentiel de ce montant est lié au contrat avec l'INRA qui a été partiellement poursuivi.

En effet, un accord a été trouvé pour un montant de collaboration s'élevant à 110 K€. La provision qui avait été créée à fin 2015 pour couvrir cette charge a donc été entièrement reprise. Cette reprise apparait en autres produits.

Eléments du Compte de Résultat
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Achats de matières premières	46	345	-299
Etudes externes	10 556	10 077	479
Sous-Traitance générale	176	192	-16
Fournitures	24	29	-4
Loyers, maintenance et charges d'entretien	366	534	-168
Frais divers	361	296	65
Documentation, Veille technologique et	79	66	12
séminaires
Brevets	753	944	-191
Honoraires	1 885	1 797	89
Missions et déplacements	399	473	-74
Autres achats et charges externes	14 599	14 407	192
Impôts, taxes et versements assimilés	71	98	-27
Salaires et traitements	2 586	2 497	89
Charges sociales	971	927	45
Dotations aux amortissements	75	151	-76
Autres charges	38	58	-20
Total charges d'exploitation	18 387	18 483	-96

9.2.2 Charges opérationnelles nettes par nature :

Au 31 Décembre 2016, les charges d'exploitation se sont établies à 18 387 K€ et sont stables par rapport au 31 Décembre 2015.

Cette restructuration a entraîné des coûts, en particulier des coûts de personnel sans incidence sur le résultat avant impôt au 30/06/2016. En effet, une provision pour risques de 253 K€ avait été constituée au 31 décembre 2015. Le coût total de la restructuration s'est élevée à 251 k€ et la reprise de provision a été effectuée intégralement au 30 Juin 2016.

Les autres impacts comptables de la fermeture du site dans les comptes au premier semestre 2016 sont une charge de 30 K€ liée au déménagement à Montpellier des matériels techniques et les quatre premiers mois des loyers relatifs aux locaux d'Evry pour un montant total de 64 K€.

Les charges d'exploitations sont à 79% composées des « autres achats et charges externes ». 73% du montant des « autres achats et charges externes » concerne les études externes et sous-traitance (études cliniques, de toxicologie, développement de procédé industriel) (71% en 2015 à la même période) confirmant ainsi l'accélération des programmes de recherche majeurs de la société : les études cliniques de phase IIb/III pour le projet ABX 203 et de la phases II pour le projet ABX 464 ainsi que le développement d'un candidat immunostimulant en phase clinique ainsi que plusieurs candidats précliniques pour d'autres cibles virales (Chikungunya, Ebola, Dengue, etc.).

La diminution des frais de brevets par rapport à l'année précédente provient du fait que durant le premier semestre 2015 la Société avait dû faire face aux coûts non récurrents d'enregistrement de nombreux brevets, en particulier en ce qui concerne la plateforme « adjuvants ».

L'augmentation du poste « honoraires » est principalement liée aux activités réglementaires nécessaires au vu de l'avancée de nos programmes de R&D.

Les charges sociales comprennent une provision de 15 K€ lié au titre du CICE 2016.

9.2.3 Résultat financier

Eléments du Compte de Résultat
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Produits financiers	301	50	251
Charges financières	42	168	-126
Résultat Financier	258	-119	377

Au 31/12/2015, les charges financières comprenaient :

	Montant
Frais mobilisation CIR 2014	42 K€
Paiement intérêt avance en compte courant Truffle	83 K€
Intérêt courus sur le contrat BPI CaReNA	30 K€
Perte de change	13 K€

Au 31/12/2016, les charges financières comprennent 31 K€ d'intérêts courus sur le contrat BPI CaReNA et 12 K€ de perte de change.

Au 31/12/2015, les produits financiers comprenaient 46 K€ d'intérêts créditeurs sur des comptes à terme (CAT) ainsi que 4 K€ de gain de change

Au 31/12/2016, les produits financiers se décomposent ainsi :
---------------------------------------------------------------	--	--	--	--

	Montant
Intérêts créditeurs CAT	130 K€
Intérêts moratoires liés au remboursement tardif du CIR 2014	23 K€
Reprise dépréciation actions propres	144 K€
Gain de change	4 K€

9.2.4 Résultat net

Eléments du Compte de Résultat
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Résultat courant avant impôts	-17 978	-18 374	396
Résultat exceptionnel	152	-415	566
Impôts sur les bénéfices (CIR)	-3 519	-2 834	-685
Perte	-14 308	-15 954	1 647

Résultat exceptionnel

Au 31/12/2015, une provision de 253 K€ avait été comptabilisée du fait de la fermeture du site d'Evry.

Au 31/12/2015, une dépréciation de 144 K€ avait été constatée concernant les titres auto-détenus du fait de la dépréciation du cours de l'action.

Au cours du 1er semestre 2016, du fait de la fermeture du site d'Evry, la provision a été reprise pour 253 K€. Au 31/12/2016, aucune dépréciation n'a été constatée concernant les titres auto-détenus, la dépréciation constatée au 31/12/2015 pour 144 k€ a donc été intégralement reprise en produits financiers.

Parallèlement, la BPI a notifié son acceptation de deux constats d'échec relatifs à des projets cancers arrêtés. Ces constats d'échec se sont traduits par un abandon de créance de 425 K€ constaté en produit exceptionnel.

Ces deux éléments exceptionnels ont été obérés par la perte de 514 K€ liée aux moins-values réalisées sur les cessions d'actions propres sur l'année 2016.

Impôts sur les bénéfices (CIR)

Le CIR est estimé pour l'année 2016 3 519 K.

Résultat Net

Eu égard au rythme des charges générées par les programmes de développement et de recherche phares et la maîtrise des coûts administratifs, la perte nette s'établit à14 308 K€ contre 15 954 K€ sur la même période en 2015.

9.2.5	Principaux éléments bilanciels sociaux de la Société ABIVAX
-------	-------------------------------------------------------------	--

ACTIF
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Actif immobilisé
Immobilisations incorporelles	32 005	32 005	0
Concessions, brevets, licences, logiciels		3	-3
Immobilisations corporelles			0
Installations techniques, matériel et outillage industriels	153	152	1
Autres immobilisations corporelles	38	19	18
Immobilisations financières			0
Autres immobilisations financières	560	933	-373
Total	32 757	33 113	-356
Actif circulant			0
Créances	4 803	3 909	894
Instruments de trésorerie	0		0
Valeurs mobilières de placement	15 050	39 008	-23 958
Disponibilités	7 937	119	7 818
Charges constatées d'avance	51	118	-67
Total	27 841	43 154	-15 313
Ecart de conversion actif		2
Total Général	60 597	76 268	-15 671
PASSIF
en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Capitaux propres
Capital	97	97	0
Primes d'émission, de fusion, d'apport	89 765	89 707	58
Report à nouveau	-21 045	-5 091	-15 954
Résultat de l'exercice (bénéfice ou perte)	-14 308	-15 954	1 647
Total	54 510	68 759	-14 249
Autres fonds propres			0
Avances conditionnées	2 208	2 979	-771
Total	2 208	2 979	-771
Provisions			0
Provisions pour risques et charges	16	370	-354
Total	16	370	-354
Dettes
Emprunts obligataires convertibles	61	30	31
Emprunts et dettes financières – Autres	255	405	-150
Fournisseurs et comptes rattachés	2 571	2 808	-237
Dettes fiscales et sociales	974	915	59
Autres Dettes	2	1	0
Produits constatés d'avance	0		0
Total	3 863	4 160	-297
Total Général	60 597	76 268	-15 671

EXPOSE SUR LE BILAN AU 31/12/2016

Immobilisations incorporelles

Les actifs de la société à la fin 2016 comportaient des survaleurs, classées en Immobilisations Incorporelles, résultant des fusions précédentes de Wittycell (qui a apporté la plateforme stimulateur immunitaire dont ABX 196 est issue) et Splicos (qui a apporté la plateforme antivirale dont ABX 464 est issue). Ces survaleurs s'élevaient à 32 M€ à la fin 2014. En raison de progrès significatifs dans le programme ABX 464, et du potentiel d'accord de licence sur ABX 196, ABIVAX n'a procédé à aucune dépréciation et la valeur de ces actifs est restée identique.

Immobilisations financières

Les immobilisations financières correspondent principalement aux éléments relatifs au contrat de liquidité souscrit par la société fin Juin 2015 et aux dépôts de garantie versés pour les locaux occupés par la société.

Le contrat de liquidité a été signé le 26 Juin 2015 pour une durée de 12 mois et renouvelable par tacite reconduction. Le montant versé au prestataire à l'ouverture du contrat a été de 1 000 K€ et les premières opérations permettant de constituer un volant de titres ont été réalisées entre le 26 et le 29 Juin 2015.

La société détient, au 31 Décembre 2016 et via ce contrat de liquidité, 49 900 actions propres soit moins de 10% de son capital, pour un coût d'acquisition de 313 K€. Le solde du compte espèces chez le prestataire est de 157 K€.

Les opérations liées au contrat de liquidité sont reprises dans le tableau récapitulatif ci-dessous :

en milliers d'euros	Quantité	Cours moyen en euros	Valeur comptable des titres détenus	Autres immobilisa tions financières
Ouverture du contrat				1 000
Achats	54 537	18,45	1 006	-1 006
Ventes	11 091	18,18	202	202
Plus ou Moins-values réalisées
Solde au 31 décembre 2015	43 446	18	788	196
Achats	74 993	8,31	623	-623
Ventes	68 539	8,52	584	584
Plus ou Moins-values réalisées			-514
Solde au 31 décembre 2016	49 900	6	313	157

Le cours de l'action au 31 Décembre 2016 est de 6,3 euros. La valeur boursière au 31 Décembre 2016 des titres autodétenus s'établit donc à 314 K€.

Aucune dépréciation n'a donc été constatée au 31 Décembre 2016 concernant les titres auto-détenus.

Créances :

Les créances sont principalement composées de:

	Montant
Solde sur CIR 2014 à recevoir (intérêts moratoires inclus)	122 K€
CIR au 31/12/2016	3 519 K€
CICE au 31 décembre 2016	15 K€
TVA déductible et crédits de TVA	408 K€
Créances envers le personnel	4 K€

Valeurs mobilières de placement:

Les valeurs mobilières de placement se décomposent :

en milliers d'euros	31/12/2016	Disponibilité immédiate	25/01/2017	25/06/2018
Comptes à terme	15 044	44	5 000	10 000
SICAV/OPCVM	6	6
Disponibilités	7 937	7 937
Total	22 987	7 987	5 000	10 000

Le montant des intérêts courus sur comptes à terme au 31 Décembre 2016, inclus dans les montants ci-dessus, est de 44 K€.

Capital Social

Suite à l'exercice de 208 BCE-2014-3 en date du 22 décembre 2015 donnant lieu à la création de 20.800 actions de la Société, le conseil d'administration a constaté le 18 janvier 2016, une augmentation du capital social de 208 € pour le porter de 96.760,89 € à 96.968,89 €.

Le 11 avril 2016, Monsieur Bernard Pau a souscrit à 5.200 actions de la Société par exercice de 52 BSA 2014-6. Cette augmentation de capital de 52 €, portant le capital social de 96.968,89 € à 97.020,89 €, a été constatée par le conseil d'administration du 7 novembre 2016.

La Note 6 de l'annexe des comptes annuels apporte des précisions complémentaires sur les capitaux propres et les instruments financiers dilutifs en cours de validité.

Au 31 Décembre 2016, le capital social de la Société est de 97 020.89 euros, divisé en 9 702 089 actions.

Avances conditionnées

La variation entre les premiers semestres 2016 et 2015 se résume ainsi :

	Solde au	Avances	Avances	Avances	Solde
en milliers d'euros	31/12/2015	reçues	remboursées	abandonnées	au 31/12/2016
BPI – CaReNA*	2 210	59			2 269
BPI A0805001G	375		375
BPI et Région Languedoc-Roussillon Projet Cancer - A0904010J**	170			170
BPI et Région Languedoc-Roussillon Projet Cancer - A1008005J**	255			255
BPI A1006002G - nouveaux adjuvants vaccinaux	405		150		255
Total	3 414	59	525	425	2 524

* Hors intérêt courus

** Le constat d'échec a été accepté par Bpifrance libérant la société de ses obligations de remboursement. Le montant restant dû à cette date, soit 170 K€ pour le projet cancer A0904010J et 255 K€ pour le projet cancer A1008005J ont été constatés en autres produits exceptionnels au premier semestre 2016.

Emprunts et dettes financières – Autres

Au 31/12/2015, les emprunts et dettes financières étaient constituées de :

1 450 K€ d'avance en compte courant par des FCPI actionnaires remboursée dès juillet 2015
405 K€ restant à rembourser dans le cadre du projet adjuvant (BPI A106002G) pour un projet de développement de nouveaux adjuvants vaccinaux et évaluation clinique, en continuité avec le dossier A0805001G signé avec la société Wittycell en 2010.

Au premier semestre 2016, compte tenu des remboursements déjà effectués, il reste 255 K€ de restant à rembourser sur le projet adjuvant (BPI A106002G).

10. TRESORERIE ET CAPITAUX

10.1 Informations sur les capitaux de la Société

en milliers d'euros	Nombre d'actions émises	Capital	Primes	BSA	Report à nouveau	TOTAL
Au 31 décembre 2014	69 150	69	35 674	0	-5 091	30 653
Division du nominal - AGM 20 Février 2015	6 915 000
Augmentation de capital - CA 23 Juin 2015	2 707 089	27	57 634			57 661
Frais d'émission			-3 774			-3 774
Augmentation de capital par exercice de BCE	74 800	1				1
Emission de BSA				173		173
Perte 2015					-15 954	-15 954
Au 31 décembre 2015	9 696 889	97	89 534	173	-21 045	68 759
Augmentation de capital par exercice de BSA	5 200			0		0
Emission de BSA				58		58
Perte 2016					-14 308	-14 308
Au 31 Décembre 2016	9 702 089	97	89 534	231	-35 352	54 510

Composition du capital social

Le 11 avril 2016, 5.200 actions de la Société ont été souscrites par exercice de 52 BSA 2014-6. Cette augmentation de capital de 52 €, portant le capital social de 96.968,89 € à 97.020,89 €, a été constatée par le conseil d'administration du 7 novembre 2016.

Le détail des variations du capital est présenté dans le tableau de variation des capitaux propres figurant dans cette annexe.

	Nombre d'Action	% non dilué (capital)
Holding Incubatrice	257 600	2,66%
Truffle Capital	6 518 312	67,18%
Autres	343 000	3,54%
Direction	0	0,00%
Conseil d'administration	0	0,00%
Salariés	0	0,00%
Consultants	36 400	0,38%
Flottant	2 496 877	25,74%
Auto contrôle	49 900	0,51%
Total	9 702 089	100,00%

Emission d'instruments financiers dilutifs (BSPCE et BSA)

La société a émis les titres donnant accès à son capital (bons de souscription de parts de créateur d'entreprise – BCE- et bons de souscription d'actions – BSA).

Sur la base des capitaux propres au 31 décembre 2016, et dans l'hypothèse où tous les instruments dilutifs valides à la même date seraient exercés, les capitaux propres par action au 31 décembre 2016 sont de 5,62 € pour 9 702 089 actions. Après dilution (soit avec 1 524 846 actions supplémentaires), ils seraient de 4,85 euros pour 11 226 935 actions.

10.2 Flux de trésorerie

en milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015	Variation
Flux de trésorerie liés à l'exploitation
Résultat d'exploitation	-18 236	-18 255	19
+ Amortissements provisions (à l'exclusion des provisions sur actif circulant)	-35	136	-171
- Variation des créances d'exploitation	-595	-137	-458
+ Variation des dettes d'exploitation	-237	1 759	-1 996
= Flux net de trésorerie d'exploitation	-19 103	-16 498	-2 605
- Frais financiers	-10	-191	181
+ Produits financiers	136	53	83
- Charges exceptionnelles liées à l'activité	-2	0	-2
+ Produits exceptionnels liés à l'activité	0	0	0
- Variation des autres créances liées à l'activité	3 312	1 659	1 653
+ Variation des autres dettes liées à l'activité	59	74	-15
= Flux Net de trésorerie généré par l'activité (A)	-15 608	-14 904	-704
Flux de trésorerie lié à l'investissement
- Acquisitions d'immobilisations	-721	-1 025	303
+ Cessions d'immobilisations	588	202	386
+ Réduction d'immobilisations financières	0	2	-2
+/- Variation des dettes et créances relatives aux
investissements	39	-196	234
= Flux Net de trésorerie lié aux opérations d'investissement (B)	-94	-1 016	922
Flux de trésorerie lié au financement
+ Augmentation de capital en numéraire et versements par les associés	58	55 834	-55 776
+ Emissions d'emprunts et avances remboursables encaissées	29	2 000	-1 971
- Remboursements d'emprunts et avances remboursables	-525	-483	-42
+/- Variation des dettes et créances relatives aux opérations de financement	0	-5 224	5 224
= Flux Net de trésorerie lié aux opérations de financement (C)	-438	52 126	-52 564
Variation de trésorerie (A+B+C)	-16 140	36 206	-52 346
+ Trésorerie d'ouverture	39 127	2 921	36 206
= Trésorerie de clôture*	22 987	39 127	-16 140

La variation de trésorerie hors augmentation de capital sur l'année 2015 a été de 19 628 K€. Cette même variation était en 2016 de 16 140 K€.

10.3 Conditions d'emprunt et structure de financement

10.3.1 Dettes Financières

Echéancier de Remboursement en milliers d'euros	2016	2017	2018
Remboursement aide à l'innovation A106002G (aide conjointe BPI - Fonds FEDER)	150	170	85
Total dettes financières	150	170	85

La Société ne dispose pas de ressources financières de type bancaire compte tenu de la nature même de ses activités, les emprunts et dettes financières divers figurant au bilan à la clôture correspondant aux avances à rembourser Bpifrance.

10.3.2 Avances remboursables

Dans le cadre du contrat cadre « CaReNA » (développement de solutions thérapeutiques anti-VIH, i.e projet ABX 464), la Société bénéficie d'une aide Bpifrance, accordée le 28 mars 2013 à SPLICOS (absorbée par ABIVAX le 31octobre 2014), constituée pour 3,8 M€ d'avances conditionnées assimilées à des fonds propres et pour 1,4 M€ de subventions, dont les versements sont répartie sur 48 mois de 2013 à 2017.

Les aides sont débloquées au fur et à mesure de l'avancée du projet et par la remise à Bpifrance de rapports relatifs à la finalisation de chaque étape clé. Sauf échec du programme, le remboursement de l'avance reçue est prévu sur 5 ans à compter du 30 juin 2020. Un remboursement complémentaire est prévu en fonction des revenus qui seront générés par ABIVAX grâce à ce programme de recherche et développement.

Les constats d'échec ont été acceptés par Bpifrance pour les contrats A0904010J et A1008005J libérant la société de ses obligations de remboursement.

Le projet financé par Bpifrance A0805001G qui prévoyait une avance remboursable de 1 000 K€ a été entièrement remboursé en Juillet 2016 libérant ainsi la société de ses obligations.*

Le projet financé par Bpifrance, CaReNA sera remboursé conformément aux contrats ; l'échéancier des remboursements est le suivant :

Aides à rembourser en cas de succès en milliers d'euros	2016	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024
BPI – CaReNA					-300.0	-500.0	-750.0	-1 100.0	-1 747.0
Total	0	0	0	0	-300.0	-500.0	-750.0	-1 100.0	-1 747.0

Crédit-bail voiture

Banque	Début	Echéance	Périodicité	Redevances payées en 2014	1 an	1 à 5 ans
Lease Plan	12/06/2014	12/06/2018	Mensuelle	5 193	10 386	40 679
			Total	5 193	10 386	40 679

10.3.3 Tableau récapitulatif des montants restant à rembourser au 31 décembre 2016 :

au 31 décembre 2016
en milliers d'euros	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025
Projet ISI-CaReNA (part Avances Remboursables)				-300	-500	-750	-1 100	-1 747
Projet PSPC- RNP Vir (part Avances Remboursables)						-1 644	-1 644	-1 644	-1 644
Sous-Total autres fonds propres (hors intérêts courus)				-300	-500	-2 394	-2 744	-3 391	-1 644
Aide conjointe Bpifrance et Feder (A 10 06 002G)	-170	-85
Sous-Total emprunts et dettes financières	-170	-85
Total	-170	-85	0	-300	-500	-2 394	-2 744	-3 391	-1 644

10.3.4 Introduction de la Société sur le marché Euronext Paris

Grâce à son introduction en bourse en juin 2015 au cours de laquelle elle a pu lever près de 58 Millions d'Euros, la Société est en mesure de faire face à ses échéances à venir jusqu'à mi 2018.

10.4 Restrictions à l'utilisation des capitaux ayant influé sensiblement ou pouvant influer sensiblement, de manière directe ou indirecte sur les opérations de la Société

Néant

10.5 Sources de financement attendues

L'augmentation des charges d'exploitation d'ABIVAX est le reflet d'une activité de recherche et développement intensifiée sur la partie clinique et accélérée sur la partie pré clinique.

Pour financer cette augmentation des dépenses, les sources de financement attendues sont les suivantes :

Financement par BPI France :

Le programme de développement ABX 464 qui fait l'objet d'un soutien financier important de la part de Bpifrance (projet ISI-CaReNA) a franchi avec succès l'Etape Clé n°1 le 26 Août 2014 du contrat cadre, ce qui a déclenché l'encaissement chez SPLICOS (absorbée par ABIVAX) en 2014 d'une avance remboursable complémentaire de 1 008 340 euros et l'encaissement d'une subvention d'exploitation de 410 139 euros.

Le 27 Juin 2016 l'Etape-Clé 2 était franchie déclenchant ainsi l'encaissement d'une avance remboursable de 28 735 euros et l'encaissement d'une subvention d'exploitation de 142 861 euros.

L'aide prévoit le versement d'un montant maximal ne pouvant excéder 4 397 000 euros dont 3 829 682 euros sous forme d'avances remboursables et 1 396 524 euros sous forme de subventions.

Les versements devant être effectués à la fin de chaque étape clé et sur présentation de justificatifs de dépenses. L'achèvement de chaque étape clé et des conditions y afférant donne droit au versement des aides suivantes, étant précisé que le calendrier associé est indiqué à titre indicatif et sera susceptible d'évoluer en fonction de l'avancée des livrables :

Financements accordés non versés
en milliers d'euros	2017	2018
Avance remboursable CaReNA	1 068	575
Subvention CaReNA		210
Total	1 068	784

Le programme PSPC-RNP Vir fait l'objet d'un soutien financier important de la part de Bpifrance. En effet, l'aide prévoit le versement d'un montant maximal ne pouvant excéder 8 409 659 euros dont 6 297 925 euros sous forme d'avances remboursables et 2 111 734 euros sous forme de subventions.

Financements accordés non versés
en milliers d'euros	2017	2018	2019	2020	2021	2022
Avance remboursable RNP Vir	1 756*	1 123	1 153	1 154	167	945
Subvention RNP Vir	347*	523	414	414	96	318
Total	2 103	1 646	1 567	1 568	263	1 263

* Les versements n'ont pas encore été perçus à la date d'enregistrement du présent document de référence.

Crédit Impôt Recherche (CIR) :

La société ayant une activité de recherche et développement, elle bénéficie du crédit d'impôt recherche. Le CIR 2014, d'un montant de 1 595 K€ a été mobilisé au cours du premier semestre 2015. La société étant considérée comme une PME au sens communautaire du terme, elle en a demandé le remboursement lors du dépôt de sa liasse

fiscale et de la déclaration de Crédit d'Impôt Recherche. En 2015, la société avait fait préfinancer son CIR 2014. Du fait des garanties du préfinanceur, il existe encore des montants à recouvrer qui seront restitués si il n'y a pas de contestation pour un montant total de 122 K€.

L'impact des opérations liées au CIR 2014 sur les comptes annuels 2016 se limite à la constatation d'un produit financier de 23 K€ correspondant aux intérêts moratoires acquis du fait du paiement tardif du CIR par l'administration fiscal.

Le montant du Crédit d'impôt recherche pour l'année 2015 est de 2 834 K€. Son remboursement a été encaissé le 18 Août 2016.

L'activité de recherche et développement de la société au cours de l'année 2016 a permis d'estimer un crédit d'impôt recherche de 3 519 K€.

Le crédit d'impôt compétitivité emploi a été estimé pour l'année 2016 sur la base des rémunérations éligibles sur cette période, pondérée de l'impact des bonus provisionnés à cette même date. Il a été estimé 15 K€ et a été constaté en autres créances et au crédit des charges sociales sur la période.

Introduction de la Société sur le marché Euronext Paris:

Grâce à son introduction en bourse en juin 2015 au cours de laquelle elle a pu lever près de 58 Million d'Euros, la Société s'est dotée des ressources financières qui vont lui permettre de couvrir ses besoins au moins jusqu'à fin 2017, en particulier son programme de R&D et les différentes études qu'il contient.

11. INVENTIONS, BREVETS, LICENCES, MARQUES ET NOMS DE DOMAINE

11.1 Politique d'innovation

La Société a une activité de recherche et développement (R&D) ayant pour objectif de développer des produits innovants en se basant sur ses deux plateformes technologiques dénommées « Antivirale» et « Stimulations Immunitaires » pour déterminer l'activité biologique de ces nouveaux candidats-médicaments afin de les rendre les plus performants et permettre de les utiliser dans de multiples indications.

La Société a également conclu des accords de licences exclusives avec des institutions académiques et des centres de recherche de premiers plans à la fois pour développer ses deux plateformes technologiques (accords avec le CNRS, l'Institut Curie et l'Université Montpellier 2 concernant la plateforme « Antivirale », accords avec Scripps Research Institute, l'Université de Chicago et l'Université de Brigham Young concernant la plateforme « Adjuvants») et pour permettre à la Société de compléter son portefeuille de candidats-médicaments en phases précliniques et cliniques (accords avec Heber Biotec représentant le CIGB portant sur des brevets couvrant le développement d'un vaccin thérapeutique contre l'hépatite B chronique).

Avant tout engagement dans un projet, et tout au long de la vie du projet, une phase d'investigation est menée en interne, en liens étroits avec des cabinets de conseil en propriété industrielle, des conseils en « business development » et marketing, afin d'évaluer respectivement :

le besoin médical ;
le marché ;
l'environnement concurrentiel ;
l'état de l'art et de la propriété intellectuelle ;
la faisabilité du projet.

Selon les conclusions de cette phase d'investigation/suivi de projet, le comité de direction décide ou non de la réalisation et/ou continuation du projet. Ce comité est constitué des responsables des différents départements (R&D, Qualité, Production, Affaires Réglementaires, Commerciale, et Business Development) afin d'appréhender le candidatmédicament dans tous les aspects de son développement scientifique, clinique, industriel et commercial.

Les inventions développées par ABIVAX sont transversales et couvrent différents domaines scientifiques comme la chimie, la virologie, l'immunologie, la biologie moléculaire, la biologie cellulaire. Pour faire face à ces défis, trois équipes d'experts ont été constituées dans les différentes activités de développement de ses candidats-médicaments (virologie, chimie médicinale, immunologie etc ).

La coordination de ces différentes équipes est assurée lors de réunions de travail régulières par projet. Un responsable projet coordonne les différentes étapes de développement de chaque candidat-médicament (R&D, Préclinique, Production et Clinique) pour s'assurer que le projet avance sans retard au sein des différentes équipes de la Société et auprès des prestataires externes.

Le recrutement des cadres et des techniciens, la formation du personnel ainsi que les méthodes de travail obéissant aux Bonnes Pratiques de Laboratoire sont orientés en fonction des innovations de la Société.

La stratégie de gestion de la propriété intellectuelle développée par ABIVAX vise à constituer une véritable barrière à l'intrusion de sociétés tierces dans son univers propriétaire tant du point de vue des produits développés que du point de vue géographique. Ainsi, les plateformes technologiques et les candidats-médicaments qui en découlent sont protégées par des brevets sur les marchés clefs de la Société, à savoir les principaux pays européens, les Etats-Unis, le Canada, le Japon, l'Australie, le Brésil, la Chine et Hong-Kong, la Corée du Sud, l'Inde, la Russie, le Mexique, l'Argentine, Cuba et l'Afrique du Sud.

La politique d'innovation de la Société est soutenue par une veille scientifique et technologique sur toutes les indications dans le domaine des maladies infectieuses et/ou chronique.

11.2 Brevets et demandes de brevets

11.2.1 Politique de protection de la propriété industrielle

Le succès de la Société dépend de sa capacité à déposer et protéger correctement ses inventions, notamment par l'obtention et le maintien en vigueur de brevets dans les zones géographiques couvertes. Une politique active est donc poursuivie pour, à la fois, protéger les candidats-médicaments en cours de développement clinique, mais également protéger ses plateformes pour toute nouvelle molécule ayant une activité thérapeutique sur une indication particulière, mais également utilisable en diagnostic ou dans un autre domaine.

Conformément à sa stratégie visant à protéger ses technologies et ses candidats-médicaments en développement, ABIVAX a déposé et continue de déposer de nombreuses demandes de brevet pour couvrir :

l'ensemble de ses technologies ;
les familles de produit sur un ensemble d'indications ;
l'utilisation de famille de produits ayant démontré une activité dans une indication particulière, ou utilisable pour du diagnostic ;
le procédé de fabrication si celui-ci est innovant.

ABIVAX dispose en outre d'un important savoir-faire dans son domaine d'activité. Dans ce cadre, ABIVAX protège sa technologie, son savoir-faire et ses différentes données confidentielles non brevetables en recourant à des engagements de confidentialité avec ses employés, ses consultants et ses cocontractants.

Afin d'assurer et de dater les connaissances qu'elle acquiert et se protéger au mieux de toute action judiciaire notamment en Europe et aux Etats-Unis dans ce domaine, ABIVAX dispose d'une structure qualité qui gère certaines études dans le cadre des Bonnes Pratiques de Laboratoires. L'ensemble des projets est suivi a minima par des cahiers de laboratoires (expertises chimie et antivirale) et géré selon l'ensemble des procédures de Bonnes Pratiques de Laboratoires conforme aux normes internationales (expertise vaccin).

11.2.2 Brevets et demandes de brevet gérés ou cogérés par la Société

Les inventions objets des brevets ou des demandes de brevet ABIVAX, ou des brevets ou demandes de brevet concédés en licence à titre exclusif à ABIVAX, dont la propriété intellectuelle est gérée ou cogérée par ABIVAX, concernent trois plateformes technologiques :

la Plateforme « Antivirale » ayant permis de développer ABX 464,
la Plateforme « Stimulation Immunitaire» ayant permis de développer ABX 196.
Plateforme « Anticorps Polyclonaux » pour usage dans la prévention et / ou le traitement de la maladie due au virus Ebola.

11.2.2.1 Plateforme « Antivirale »

La plateforme « Antivirale » protège un ensemble de molécules qui traitent les maladies associées à une perturbation de l'épissage de l'ARNm (WO2005/023255, WO2008/101935) ou molécules inhibant cet épissage (WO2009/087238). Cette plateforme a donné lieu à la recherche de nouveaux composés pour traiter un grand nombre de maladies, de dysfonctionnement du système immunitaire ou de rétrovirus.

ABIVAX s'est ainsi dotée de molécules contre la progeria (WO2010/143170), le VIH (WO2010/143169, WO2012/080953), ou certaines maladies induites par des rétrovirus. ABIVAX possède également des composés utilisables contre le cancer (WO2010/143168 et WO2014/049578) pour le traitement de maladies inflammatoires, ou encore des composés affectant l'expression de la protéine P53 (WO2012/131656). Cette plateforme a également pu mettre en évidence des composés utilisables comme biomarqueurs (WO2013/132412 et WO2014/111892).

ABIVAX a commencé le développement clinique de son composé ABX 464 chez les sujets sains et les sujets infectés par le VIH.

Cette plateforme « Antivirale » est protégée par 18 familles de brevets détenus en copropriété par ABIVAX et des centres de recherches français (tableaux 1 à 14), ou concédés à ABIVAX dans le cadre d'accord de licence (tableaux 15 à 18). Les informations principales sont décrites dans les tableaux ci-dessous :

Brevets de la plateforme « Antivirale » détenus en copropriété par ABIVAX

• Tableau 1 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			Mexique	14/06/2010	03/05/2016	Délivré
			MEXIQUE (DIV1)	14/06/2010		Déposé
			MEXIQUE (DIV2)	14/06/2010		Déposé
			MEXIQUE (DIV3)	14/06/2010		Déposé
			MEXIQUE (DIV4)	14/06/2010		Déposé
			AUSTRALIE	14/06/2010	20/08/2015	Délivré
						Réponse lettre
			CANADA 14/06/2010	officielle
			RUSSIE	14/06/2010	20/02/2016	Délivré
			AFRIQUE DU SUD	14/06/2010	27/02/2013	Délivré
			INDE	14/06/2010		Examen en cours
			EUROPE	14/06/2010		Examen en cours
			JAPON	14/06/2010	20/04/2016	Délivré
			JAPON (DIV1)	14/06/2010		Déposé
			JAPON (DIV2)	14/06/2010		Déposé
			JAPON (DIV3)	14/06/2010		Déposé
			JAPON (DIV4)	14/06/2010		Déposé
		Phase Nationale de la	JAPON (DIV5)	14/06/2010		Déposé
MALADIES			USA			Réponse lettre
				14/06/2010		officielle	Séries de composés utiles
GENETIQUES	CNRS + INSTITUT CURIE +		CUBA			Réponse lettre	pour le traitement du
RESULTANT	UNIVERSITE DE	demande PCT/EP/2009/050280		14/06/2010		officielle	vieillissement prématuré
D'ANOMALIES D'EPISSAGE	MONTPELLIER 2	du 12/01/2009	CUBA (DIV1)	14/06/2010	19/01/2017	Délivré	et en particulier de la progeria
			CUBA (DIV2)	14/06/2010		Déposé
			CUBA (DIV3)	14/06/2010		Déposé
			CUBA (DIV4)	14/06/2010		Déposé
			BRESIL	14/06/2010		Examen en cours
			COREE DU SUD			Réponse lettre
				14/06/2010		officielle
			CHINE	14/06/2010	18/02/2015	Délivré
			CHINE (DIV1)			Réponse lettre
				14/06/2010		officielle
			CHINE (DIV2)			Réponse lettre
				14/06/2010		officielle
			CHINE (DIV3)			Réponse lettre
				14/06/2010		officielle
			CHINE (DIV4)			Réponse lettre
				14/06/2010		officielle
			HONG-KONG	14/06/2010		Délivré
			HONG-KONG div 1	29/01/2016		En cours d'examen
			HONG-KONG div 2	29/01/2016		En cours d'examen
			HONG-KONG div 3	29/01/2016		En cours d'examen
			HONG-KONG div 4	29/01/2016		En cours d'examen

• Tableau 2 :
FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			Mexique	14/06/2010	03/05/2016	Délivré
			MEXIQUE (DIV1)	14/06/2010		Déposé
			MEXIQUE (DIV2)	14/06/2010		Déposé
			MEXIQUE (DIV3)	14/06/2010		Déposé
			MEXIQUE (DIV4)	14/06/2010		Déposé
			AUSTRALIE	14/06/2010	20/08/2015	Délivré
			CANADA	14/06/2010		Réponse lettre officielle
			RUSSIE	14/06/2010	20/02/2016	Délivré
			AFRIQUE DU SUD	14/06/2010	27/02/2013	Délivré
			INDE	14/06/2010		Examen en cours
			EUROPE	14/06/2010		Examen en cours
			JAPON	14/06/2010	20/04/2016	Délivré
			JAPON (DIV1)	14/06/2010		Déposé
			JAPON (DIV2)	14/06/2010		Déposé
		JAPON (DIV3)	14/06/2010		Déposé
			JAPON (DIV4)	14/06/2010		Déposé
		JAPON (DIV5)	14/06/2010		Déposé
		Phase Nationale de la				Réponse lettre
MALADIES			USA	14/06/2010		officielle	Séries de composés utiles
GENETIQUES	CNRS + INSTITUT					Réponse lettre	pour le traitement du
RESULTANT	CURIE + UNIVERSITE DE	demande PCT/EP/2009/050280	CUBA	14/06/2010		officielle	vieillissement prématuré
D'ANOMALIES	MONTPELLIER 2	du 12/01/2009	CUBA (DIV1)	14/06/2010	19/01/2017	Délivré	et en particulier de la
D'EPISSAGE			CUBA (DIV2)	14/06/2010		Déposé	progeria
			CUBA (DIV3)	14/06/2010		Déposé
			CUBA (DIV4)	14/06/2010		Déposé
			BRESIL	14/06/2010		Examen en cours
			COREE DU SUD			Réponse lettre
				14/06/2010		officielle
			CHINE	14/06/2010	18/02/2015	Délivré
			CHINE (DIV1)	14/06/2010		Réponse lettre officielle
			CHINE (DIV2)	14/06/2010		Réponse lettre officielle
			CHINE (DIV3)	14/06/2010		Réponse lettre officielle
			CHINE (DIV4)	14/06/2010		Réponse lettre officielle
			HONG-KONG	14/06/2010		Délivré
			HONG-KONG div 1	29/01/2016		En cours d'examen
			HONG-KONG div 2	29/01/2016		En cours d'examen
			HONG-KONG div 3	29/01/2016		En cours d'examen
			HONG-KONG div 4	29/01/2016		En cours d'examen

• Tableau 3 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier
			USA	05/07/2013		Réponse lettre officielle
		BRESIL	04/07/2014		Examen en cours
	ABIVAX + CNRS +	Phase Nationale de la demande	CHINE	04/07/2014		Examen en cours
			JAPON	04/07/2014		Examen en cours
INHIBITEURS DE	INSTITUT CURIE +		COREE DU SUD	04/07/2014		Examen en cours
L'EPISSAGE (autres	UNIVERSITE DE	PCT/IB2010/052651	CANADA	04/07/2014		Examen en cours
retrovirus)	MONTPELLIER 2	du 14 juin 2010	MEXIQUE	04/07/2014		Examen en cours
			AFRIQUE DU SUD	04/07/2014		Examen en cours
		EUROPE	04/07/2014		Examen en cours
		AUSTRALIE	04/07/2014		Examen en cours
			RUSSIE	04/07/2014		Examen en cours

• Tableau 4 :
FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			MEXIQUE	14/06/2010		Examen en cours
			AUSTRALIE	14/06/2010	30/07/2015 Délivré
						En attente de
			AUSTRALIE (DIV1)	14/06/2010		délivrance
					Réponse lettre
		CANADA	14/06/2010		officielle
		RUSSIE	14/06/2010	10/11/2015 Délivré
		AFRIQUE DU SUD	14/06/2010	27/02/2013 Délivré
		INDE	14/06/2010		Examen en cours
		Phase Nationale de la	EUROPE	14/06/2010		Examen en cours
						Réponse lettre
	ABIVAX + CNRS +		JAPON	14/06/2010		officielle	Série de composés
APPLICATION CANCER	INSTITUT CURIE + UNIVERSITE DE	demande PCT/IB2010/052650				Réponse lettre	utiles pour le traitement
	MONTPELLIER 2	du 14 juin 2010	JAPON (DIV)	14/06/2010		officielle	du cancer
			USA	14/06/2010		Abandonné
			USA CONT 1	14/06/2010	18/08/2015 Délivré
			USA CONT 2	14/06/2010		Déposé
			CUBA	14/06/2010	27/08/2015 Délivré
			BRESIL	14/06/2010		Examen en cours
						Réponse lettre
			COREE DU SUD	14/06/2010		officielle
			CHINE	14/06/2010	16/04/2014 Délivré
			CHINE (DIV)	14/06/2010	26/10/2016 Délivré
			HONG-KONG	14/06/2010	10/10/2014 Délivré
			HONG-KONG (DIV)	14/06/2010		Attente délivrance

• Tableau 5 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			ARGENTINE	14/12/2011		Examen en cours
			AFRIQUE DU SUD	13/12/2011	30/07/2014 Délivré
						Réponse lettre
			CANADA	13/12/2011		officielle
						Réponse lettre
			EUROPE	13/12/2011		officielle
			ETATS-UNIS	13/12/2011	23/06/2015 Délivré
	ABIVAX + CNRS +	Phase Nationale de la	MEXIQUE	13/12/2011	22/02/2016 Délivré		Nouveaux composés
CHAINES LATERALES	INSTITUT CURIE +	demande	AUSTRALIE	13/12/2011	26/05/2016 Délivré		utiles pour le traitement
HIV	UNIVERSITE DE MONTPELLIER 2	PCT/IB10/055643 du 13 décembre 2011	RUSSIE	13/12/2011	02/12/2016 Délivré		du SIDA
			INDE	13/12/2011		Examen en cours
			JAPON	13/12/2011	02/12/2016 Délivré
						En attente de
			CUBA	13/12/2011		délivrance
			BRESIL	13/12/2011		Examen en cours
			COREE DU SUD	13/12/2011		Examen en cours
			CHINE	13/12/2011	14/09/2016 Délivré

• Tableau 6 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Etat du dossier	Protection
	ABIVAX + CNRS +	Phase Nationale de la	EUROPE	02/04/2012	Examen en cours	Composés utiles en tant
P53/SELECTION PF3	INSTITUT CURIE +	demande			Réponse lettre	qu'agents thérapeutique
	UNIVERSITE DE MONTPELLIER 2	PCT/IB12/051603 du 1er avril 2012	USA	02/04/2012	officielle	affectant l'expression et / ou l'activité dep53

• Tableau 7 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
	ABIVAX + CNRS +	Phase Nationale de la	FRANCE	05/03/2012	18/03/2016 Délivré
	INSTITUT CURIE +	demande				Réponse lettre	Utilisation de RBM39 en
RBM39	UNIVERSITE DE	PCT/IB13/051707 du	EUROPE	04/03/2013		officielle	tant que biomarqueur
	MONTPELLIER 2	4 mars 2013	USA	04/03/2013	12/03/2015 Délivré

• Tableau 8 :
FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			MEXIQUE	30/09/2013		Examen en cours
			AUSTRALIE	30/09/2013		Examen en cours
			CANADA	30/09/2013		Examen en cours
			RUSSIE	30/09/2013		Examen en cours
			AFRIQUE DU SUD	30/09/2013		Examen en cours
			INDE	30/09/2013		Examen en cours
		EUROPE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
		Belgique	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
		PAYS-BAS	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			SUISSE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			Espagne	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			GRANDE BRETAGNE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
		Allemagne	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
		Phase Nationale de la	Autriche	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			DANEMARK	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			FINLANDE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
	ABIVAX + CNRS +		GRECE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré	Nouveaux composés anti invasion
Phc-N-PhC Invasion Cancer	INSTITUT CURIE + UNIVERSITE DE	demande PCT/IB2013/058992	CROATIE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
	MONTPELLIER 2	du 30/09/2013	Irlande	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			ISLANDE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			Luxembourg	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			MONACO	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			NORVEGE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			POLOGNE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			Portugal	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			SUEDE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			TURQUIE	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			France	30/09/2013	13/07/2016	Délivré
			JAPON	30/09/2013		Examen en cours
			USA	30/09/2013		Réponse lettre officielle
			CUBA	30/09/2013		Réponse lettre officielle
			BRESIL	30/09/2013		Examen en cours
			COREE DU SUD	30/09/2013		Examen en cours
			CHINE	30/09/2013	24/08/2016	Délivré
			HONG-KONG	30/09/2013		Examen en cours

• Tableau 9 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			MEXIQUE	17/01/2014		Examen en cours
			AUSTRALIE	17/01/2014		Examen en cours
			CANADA	17/01/2014		Examen en cours
		RUSSIE	17/01/2014		Examen en cours
			AFRIQUE DU SUD	17/01/2014 28/09/2016		Délivré
			INDE	17/01/2014		Examen en cours
miRNA / Biomarqueur	ABIVAX + CNRS + INSTITUT CURIE + UNIVERSITE DE	Phase Nationale de la demande PCT/IB2014/058359	EUROPE	17/01/2014		Réponse lettre officielle	Utilisation de mir124 en tant que biomarqueur
	MONTPELLIER 2	du 17/01/2014	JAPON	17/01/2014		Réponse lettre officielle
			USA	17/01/2014		Réponse lettre officielle
			CUBA	17/01/2014		Examen en cours
			BRESIL	17/01/2014		Examen en cours
			COREE DU SUD	17/01/2014		Examen en cours
			CHINE	17/01/2014		Examen en cours
			HONG-KONG	17/01/2014		Examen en cours

• Tableau 10 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			Mexique	17/07/2015		Déposé
			AUSTRALIE	17/07/2015		Déposé
			CANADA	17/07/2015		Déposé
			RUSSIE	17/07/2015		Déposé
			AFRIQUE DU SUD	17/07/2015		Déposé
	ABIVAX + CNRS +	Phase Nationale de la	INDE	17/07/2015		Déposé	Dérivés de quinoline pour le traitement des maladies
MIR 124 Inflammation	INSTITUT CURIE +	demande	EUROPE	17/07/2015		Déposé
	UNIVERSITE DE	PCT/EP2015/066458	JAPON	17/07/2015		Déposé	inflammatoires
	MONTPELLIER 2	du 17/07/2014	USA	17/07/2015		Déposé
			CUBA	17/07/2015		Déposé
		BRESIL	17/07/2015		Déposé
			COREE DU SUD	17/07/2015		Déposé
			CHINE	17/07/2015		Déposé
			HONG-KONG	17/07/2015		Déposé

• Tableau 11 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
	ABIVAX + CNRS +	Phase Nationale de la	EUROPE	17/07/2015		Déposé	Dérivés de quinoline pour
Molécule 822	INSTITUT CURIE + UNIVERSITE DE	demande PCT/EP2015/06645	USA	17/07/2015		Déposé	le traitement des maladies inflammatoires et du SIDA

• Tableau 12 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
Métabolite ABX464	ABIVAX + CNRS + INSTITUT CURIE + UNIVERSITE DE MONTPELLIER 2		PCT	19/02/2016			Nouveaux dérivés de quinoline pour le traitement du SIDA

• Tableau 13 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
CBC Criblage	ABIVAX + CNRS + INSTITUT CURIE +		PCT	19/02/2016			Méthode pour cribler des composés pour le
	UNIVERSITE DE MONTPELLIER 2						traitement d'infection virale

• Tableau 14 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
ABX464 patients résistants	ABIVAX + CNRS + INSTITUT CURIE + UNIVERSITE DE MONTPELLIER 2		PCT	19/02/2016			Dérivés de quinoline pour le traitement des infections virales

Brevets de la plateforme « Antivirale » licenciés à ABIVAX :

• Tableau 15 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			FRANCE	02/02/2004	13/01/2006 Délivré
			USA	06/09/2004	02/08/2011 Délivré
		EUROPE	06/09/2004	12/05/2010 Délivré		Utilisation de composés dérivés d'indolz pour la
ELLIPTICIN	CNRS + INSTITUT	Phase Nationale de la demande PCT/FR2004/02261	FRANCE	06/09/2004	12/05/2010 Délivré		préparation d'un médicament qui peut être utilisé pour traiter des maladies liées au processus d'épissage
SPLICEOSOME ET	CURIE + UNIVERSITE DE		SUISSE	06/09/2004	12/05/2010 Délivré
EPISSAGE	MONTPELLIER 2	du 6 septembre 2004	ITALIE	06/09/2004	12/05/2010 Délivré
			ESPAGNE	06/09/2004	12/05/2010 Délivré
			GRANDE BRETAGNE	06/09/2004	12/05/2010 Délivré
			ALLEMAGNE	06/09/2004	12/05/2010 Délivré

• Tableau 16:

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			CANADA	19/02/2008 12/01/2016		Délivré
			USA	19/02/2008 25/11/2014		Délivré
			JAPON	19/02/2008 16/05/2014		Délivré
			CHINE	19/02/2008 14/08/2013		Délivré
			EUROPE	19/02/2008	17/02/2016 Délivré		Procédé de traitement
		Phase Nationale de la	FRANCE	19/02/2008	17/02/2016 Délivré		d'une maladie génétique résultant d'au moins une mutation provoquant l'apparition d'un codon de terminaison précoce
INHIBITEUR DU NMD	CNRS + INSTITUT	demande	Belgique	19/02/2008	17/02/2016 Délivré
	CURIE	PCT/EP2008/052025 du 19 février 2008	PAYS-BAS	19/02/2008	17/02/2016 Délivré
			SUISSE	19/02/2008	17/02/2016 Délivré
			Italie	19/02/2008	17/02/2016 Délivré
			Espagne	19/02/2008	17/02/2016 Délivré
			Grande-Bretagne	19/02/2008	17/02/2016 Délivré
			Allemagne	19/02/2008	17/02/2016 Délivré

• Tableau 17 :
FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
			FRANCE	10/01/2008 08/03/2013		Délivré
			FRANCE (DIV1)	10/01/2008 25/09/2015		Délivré
			FRANCE (DIV2)	10/01/2008 11/12/2015		Délivré
			FRANCE (DIV3)	10/01/2008 25/09/2015		Délivré
			CANADA	12/01/2009 06/12/2016		Délivré
			USA	12/01/2009 10/12/2013		Délivré
			USA (DIV)	04/11/2013 12/01/2016		Délivré
			US (CONT)	03/12/2015		Réponse lettre	Molécules chimiques qui
MALADIES	CNRS + INSTITUT	Phase Nationale de la				officielle	inhibent le mécanisme de
GENETIQUES RESULTANT	CURIE +	demande	EUROPEEN	12/01/2009		Réponse lettre	l'épissage pour le
D'ANOMALIES	UNIVERSITE DE	PCT/EP/2009/050280				officielle	traitement des maladies
D'EPISSAGE	MONTPELLIER 2	du 12/01/2009	JAPON	12/01/2009		Délivré	résultant d'une anomalie d'épissage
			CHINE (IV)	12/01/2009 16/07/2014		Délivré
			CHINE (DIV 1) (Ia, IIIa)	12/01/2009		Réponse lettre
						officielle
			CHINE (DIV 2) (IX)	12/01/2009 05/102016		Délivré
			INDE	12/01/2009		Réponse lettre
						officielle
			INDE (DIV1)	12/01/2009		Déposé
			INDE (DIV2)	12/01/2009		Déposé

• Tableau 18:

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
UTILISATION D'INHIBITEURS D'AMINOPEPTIDASE OU DE COMPOSES AZAINDOLE POUR LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DE METASTASES CANCEREUSES D'ORIGINE EPITHELIALE	CNRS	Phase Nationale de la demande PCT/FR09/050081 du 21/01/2009	FRANCE	22/01/2008	13/08/2010 Délivré		PREVENTION OU TRAITEMENT DE METASTASES CANCEREUSES D'ORIGINE EPITHELIALE

11.2.2.2 Plateforme « Stimulation Immunitaire »

La plateforme « Stimulations Immunitaires.» possède une large gamme de molécules détenues par ABIVAX (WO2004/094444), qui permettent d'activer les cellules iNKT (WO2004/094444, WO2009/101475), d'activer le système immunitaire en induisant une stimulation de la réponse anticorps et cytotoxique d'intérêt et de les utiliser comme adjuvants dans des vaccins pour de multiples indications, en oncologie et en maladies infectieuses (WO2009/101475)

Plusieurs composés sont utilisables contre les maladies auto-immunes (WO2004/094444) ou pour cibler de manière spécifique l'antigène, lié de manière covalente aux molécules de la Société (WO2009/060086).

Le 14 septembre 2016, ABIVAX a déposé une demande de brevet européen intitulé « PBS 96 FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER».

Le procédé de fabrication des composés « Lead » de la Société, dont ABX 196, a également été protégé (WO 2004/094444, WO2014/067995).

ABIVAX a démontré l'activité de ABX 196 chez l'humain lors d'un essai clinique dans le contexte d'un vaccin prophylactique contre l'hépatite B (publication dans Vaccine 2014 Oct 21;32(46):6138-45).

Cette plateforme « Stimulation Immunitaire » est protégée par 5 familles de brevets au total dont 4 détenues par ABIVAX (tableaux 19 à 22) et 1 concédée à ABIVAX dans le cadre d'accords de licences avec des instituts de recherches basés aux Etats Unis (tableau 23). Les informations principales sont décrites dans les tableaux ci-dessous :

Brevets de la plateforme « Stimulation Immunitaire» détenus par ABIVAX

• Tableau 19 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
Composés pour améliorer la réponse immunitaire	ARIVAX*	Phases nationales de l la demande PCT WO2009/101475	USA AFRIQUE DU SUD AUSTRALE BRESE CARADA CHINE COREE DU SUD USA EUROPE RUSSE MDE JAPON	05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08 05/12/08	26/06/12 23/02/11 08/05/14 24/05/16 26/05/14 02/11/15 03/07/12 17/09/14 01/10/14 03/03/11	Délivré Délivré Délivré Examen en cours Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivre Examen en cours Délivré	Protection des composés ABX114 et ABX196

• Tableau 20 :

AFRIQUE DU SUD 07/11/08 3003/11 Délivré AUSTRALE 07/11/08 2908/13 Délivré Délivré AUSTRALE 08/04/13 04/02/16 AUSTRALE 08/04/13 0207/15 Délivré BREST 07/11/08 Examen en cours CAMADA 07/11/08 Accepté Protection d'agonistes INKT Hausse de la réponse Phases nationales de CHINE 0912/12 07/11/08 Délivré liés de façon covalente à immunitaire et cibiage ABIVAX* la demande PCT un antigène ou à un Délivré lusa 07/11/08 04/02/14	d'artigènes WO2DODAD6DDR6 médicament EUROPE 07/11/08 2505716 Délivré RUSSE 07/11/08 2403/15 Délivré I DE 07/11/08 . Examen en cours ISRAEL. 07/11/08 2908/14 Délivré	FAMILLE DE DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de	Date de	Etat du dossier	Protection

• Tableau 21 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
Méthode de préparation de composés a galactosyl céramides	ABIVAX ^*	WO 2014/067995	ARGENTINE USA EUROPE JAPON Існие. l Canada LAUSTRALE RUSSE BRESE ISRAEL LAFRIQUE DU SUD Mexinee	30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13 30/10/13		Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours Examen en cours	Methode de preparation des composés de la famille ABX114, 157 et 196
			CUBA IMDE	30/10/13 30/10/13		Examen en cours Examen en cours

• Tableau 22

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
Combinaison incluant IABX 196 dans le Itraitement du cancer	ABIVAX	IEUROPL		14/09/16		l Under examination	Combinaison de ABX 196 Idans le cancer

Brevets de la plateforme « Stimulation Immunitaire» licenciés à ABIVAX

• Tableau 23 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
5"-amino-6"-deoxv- galactosylceramides	Brionam et al.	l Phases nationales de l'USA I la demande PCT WO I usa 2004/094444	U.SA U.SA CANADA	21/07/06 24/11/09 02/08/11 2005/13	12/01/10 02/08/11 21/05/13 06/02/14	Delivre Délivré l Délivré Délivré Délivré	Protection des composés de la famille ABX114 et ABX196

11.2.2.3 Plateforme « Anticorps Polyclonaux »

Le 7 Juin 2016, ABIVAX a déposé une demande de brevet européen intitulé « Anticorps Polyclonaux » pour usage dans la prévention et / ou le traitement de la maladie due au virus Ebola.

Le 29 décembre 2016, ABIVAX a déposé une demande de brevet européen intitulé « Anticorps Polyclonaux et leur utilisation ».

• Tableau 24 :

• Tableau 25 :

FAMILLE DE BREVET	DEPOSANT	PCT	PAYS	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
Anticorps polyclonaux et leur utilisation	ABIVAX	EUROPE		20/12/16		Sous examination	Willisation et fabrication d'anticorps polyclonaux lciblant différents virus.

11.2.3 Brevets et demandes de brevets non-gérés par la Société, mais sous-licencié à ABIVAX

Outre les brevets et demandes de brevet gérés ou cogérés par ABIVAX, relatifs au développement de ses plateformes technologiques, ABIVAX développe et exploite des technologies et des molécules objets de brevets et de demandes de brevet qui lui sont concédés en sous-licence, dont la propriété intellectuelle est gérée par le concédant. Ces produits concernent :

• le vaccin thérapeutique ABX 203, associé à un accord avec Heber Biotec représentant le CIGB ;

11.2.3.1 Vaccin thérapeutique ABX 203

ABIVAX développe, dans le cadre d'un accord de licence, de co-développement et de collaboration à long terme avec Heber Biotec, représentant le Centre de Génie Génétique et de Biotechnologie (CIGB) pour l'exploitation des droits issus de sa propriété intellectuelle, le vaccin thérapeutique ABX 203, protégé par 2 familles de brevets (WO00/32229 et WO2007/124698). (Se référer également au paragraphe 4.3.4 du présent document de référence)

Brevets couvrant le candidat-vaccin ABX 203 :

• Tableau 26 :
-------------------	--

Famille de brevet	Déposant	PCT	Pays	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
Préparations contenant des particules virales immunostimulantes administré par la muqueuse	CIGB	Expiré	EUROPE USA CANADA BRESIL CHINE ARGENTINE	09/06/2001 1999 01/12/1999	16/12/2006 2009 08/09/2009	Délivré et validé en AT, BE, CH, LI, DE, ES, FR, Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré	Vaccin contenant en tant que composés principaux HBsAg et HBcAg, capable d'améliorer la réponse immunitaire

• Tableau 27 :

Famille de brevet	Déposant	PCT	Pays	Date de dépôt	Date de délivrance	Etat du dossier	Protection
Procédé pour obtenir des agrégats antigéniques et utilisation dans des formulations	CIGB	Expiré	EUROPE AUSTRALIE CANADA COREE DU SUD INDE INDE DIV AFRIQUE DU SUD CHINE BRESIL RUSSIE	29/11/2001		Délivré et validé en AT, BE, CH, ES, FR, GR, IT, NL, PT, GB Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Délivré Examen en cours Délivré	La méthode décrit la préparation de la nouvelle structures antigéniques agrégées, en sélectionnant ensuite des particules agrégées avec des tailles entre 30 et 500 nm par un processus d'exclusion moléculaire.

11.2.3.2 Synthèse sur la protection des technologies et candidats-médicaments d'ABIVAX

Le portefeuille de brevets de la Société sera amené à être complété par de nouvelles demandes de brevet déposées par ABIVAX, en fonction des nouvelles molécules issues de ses plateformes technologiques, et de ses futurs accords de licences et de co-développement.

Il n'y a pas de certitude qu'une demande particulière donnera lieu à un brevet, ni que la portée d'un brevet accordé confèrera à la Société un avantage compétitif ou qu'il ne sera pas contesté ou contourné.

On ne peut également exclure des modifications de la législation ou de la réglementation sur les brevets qui pourraient éventuellement avoir une incidence sur le portefeuille d'ABIVAX dans le futur. Cependant, la Société estime que le spectre de couverture des candidats-médicaments de la Société, des différentes indications ainsi que des procédés de fabrication est très large, et devrait ainsi assurer une position concurrentielle de premier rang à la Société.

Le tableau ci-dessous détaille le nombre de brevets accordés ainsi que les demandes :

Technologie	Familles	Brevets délivrés	Demandes de brevets en cours d'examen
Plateforme « Antivirale »	18	90	85
Plateforme « Stimulation Immunitaire »	4	83	20
Vaccins HBV - ABX 203	2	35	1
Plateforme « Anticorps Polyclonaux »	1		1
TOTAL	25	208	107

11.2.4 Litiges

A ce jour, aucun litige portant sur des droits de propriété intellectuelle détenus ou co-détenus par ABIVAX ou pour lesquels des licences ont été obtenues par ABIVAX n'a été dirigé par ou à l'encontre de la Société devant des tribunaux.

11.3 Contrats de collaboration, de recherches, de prestations de service et de licences accordés par la Société ou concédés à cette dernière

11.3.1 Contrat de collaboration, recherche et développement, de licence et d'option de licence avec la plateforme « Antivirale » (Produits ABX 464 – ABX 1094 et ABX 1102)
11.3.1.1 Contrat de licence exclusive avec le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), L'Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques et l'Institut Curie :

Le 4 décembre 2008, le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), l'Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques et l'Institut Curie ont accordé à ABIVAX, 4 licences exclusives dans le domaine de la santé humaine et vétérinaire sur leur technologie et produits relatifs à l'utilisation de produits de synthèse modifiant l'épissage de l'ARNm, pour la recherche, le diagnostic, la prévention et le traitement de toute indication possible.

Ces accords de licence donnent accès à ABIVAX aux brevets et demandes de brevets détaillés dans les tableaux 12 à 14 présentés ci-dessus.

En contrepartie des droits de licence qui lui sont concédés au titre de ces accords, ABIVAX doit verser aux concédants :

des milestones à différentes étapes de développement clinique et règlementaire du premier produit ;
des royalties selon le montant des ventes nettes et le type de produit.

Le contrat se terminera à la date d'expiration du dernier brevet en vigueur.

11.3.1.2 Contrat de licence exclusive avec le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS):

Le 4 décembre 2008, le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) accordé à ABIVAX, une licence exclusive

dans le domaine de la santé humaine et vétérinaire sur leur technologie et produits relatifs à l'utilisation de produits de synthèse pour la prévention et le traitement de cancers. Cet accord de licence nous donne accès aux brevets et demandes de brevets détaillés dans le tableau 15 présenté ci-dessus.

En contrepartie des droits de licence qui lui sont concédés au titre de l'accord, ABIVAX doit verser au concédant:

des milestones à différentes étapes de développement clinique et règlementaire du premier produit ;
des royalties selon le montant des ventes nettes et le type de produit.

Le contrat se terminera à la date d'expiration du dernier brevet en vigueur.

11.3.1.3 Contrat cadre de collaboration de recherche portant création d'un laboratoire coopératif

Le 11 décembre 2008, ABIVAX, le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et l'Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques ont conclu, pour une durée de deux ans, un contrat cadre de collaboration de recherche afin de réaliser un programme de recherche commun dans les domaines du criblage et développement de composés anti-VIH et antiviraux, anti-cancer et anti-métastases et de composés ciblant certaines maladies génétiques. La durée et le contenu des programmes de recherche ont été modifiés par des avenants successifs (le contrat est en vigueur jusqu'au 31 décembre 2016 et un nouvel avenant pour une durée de cinq ans pour entrer en vigueur le 1/01/2017 et une fin au 1/01/2022 est en cours de négociation). La Société possède déjà certains droits d'exploitation exclusive dans les domaines de l'épissage alternatif et de l'invasion métastatique des cancers (se référer aux paragraphes 11.3.1.1 et 11.3.1.2).

ABIVAX s'engage à payer au CNRS des frais de fonctionnement sous condition de franchissement d'étape ainsi que des frais de recherche externes et autres frais de gestion.

Chaque partie conserve la propriété de ses droits de propriété intellectuelle acquis préalablement. Les parties sont copropriétaires des résultats issus de la recherche au prorata de leurs apports inventifs, matériels, humains et financiers. ABIVAX décide si ces résultats doivent faire l'objet d'un dépôt de brevet et prend en charge les frais afférents. ABIVAX a un droit d'exploitation exclusif et mondial des résultats de la recherche et/ou des brevets en découlant, en contrepartie du versement d'une rémunération aux autres parties.

11.3.1.4 Contrat de collaboration de recherche avec le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), l'Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques et l'Institut Curie

Concomitamment au contrat cadre de collaboration de recherche portant création du laboratoire coopératif, les parties ont signé une convention financière définissant les modalités financières d'exploitation des brevets et ont souhaité poursuivre leurs recherches dans le cadre d'un nouveau contrat de collaboration, qui confie au CNRS et à l'Institut Curie la conception et la synthèse d'une série de dérivés chimiques, qui seront testés par le laboratoire coopératif afin de valider les molécules revendiquées dans les brevets. Ce contrat a été signé le 15 avril 2009 pour une durée d'un an. La durée et les moyens affectés au programme ont été modifiés par des avenants successifs (le contrat en cours d'extension est en vigueur jusqu'au 30 septembre 2017).

En contrepartie de la réalisation du programme par le CNRS et l'Institut Curie, ABIVAX s'engage à payer un montant global forfaitaire.

Chaque partie conserve la propriété de ses droits de propriété intellectuels acquis préalablement. Les parties sont copropriétaires des résultats issus de la recherche au prorata de leurs apports inventifs, matériels, humains et financiers. ABIVAX décide si ces résultats doivent faire l'objet d'un dépôt de brevet et prend en charge les frais afférents. ABIVAX a un droit d'exploitation exclusif et mondial des résultats de la recherche et/ou des brevets en découlant, en contrepartie du versement d'une rémunération aux autres parties.

Les travaux menés conjointement par ABIVAX, le CNRS, l'Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques et l'Institut Curie ont aboutis aux brevets et demandes de brevets détaillés dans les tableaux 1 à 14 présenté ci-dessus.

11.3.1.5 Contrat de recherche et développement et d'option de licence avec le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), l'Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques et la société Theradiag

Le 25 Septembre 2013, le CNRS, l'Université de Montpellier 2 et les sociétés ABIVAX et Theradiag ont mis en place un projet collaboratif dénommé CaReNA afin d'effectuer ensemble des programmes de recherche et développement dans les domaines de l'obésité, du VIH et du HTLV-1.

Ce contrat est en vigueur jusqu'au 9 Février 2017 et n'implique aucun flux financier entre les parties, chacune supportant le financement nécessaire à sa part du projet.

ABIVAX jouira du droit d'exploitation exclusif et mondial des résultats propres du CNRS et de l'Université de Montpellier 2 ainsi que des quotes-parts des résultats communs dont ils sont propriétaires. En outre, la société Theradiag concède à ABIVAX une option de licence exclusive et mondiale d'exploitation de ses résultats propres ainsi que de la quote-part des résultats communs dont elle est propriétaire. Cette option pourra être levée par ABIVAX durant toute la durée du contrat et dans un délai de deux ans après son expiration ou sa résiliation. Les conditions financières des licences exclusives mondiales sont négociées entre Theradiag et ABIVAX si cette dernière lève l'option.

11.3.2 Contrat de licence exclusive avec « The Scripps Research Institute, University of Chicago and Brigham Young University » avec la plateforme « Stimulation Immunitaire » (Produit ABX 196)

Le 11 novembre 2006, The Scripps Research Institute (La Jolla, Californie, Etats-Unis), en accord avec l'University of Chicago (Chicago, Illinois, Etats-Unis) et Brigham Young University (Provo, Utah, Etats-Unis) a accordé à ABIVAX, une licence exclusive dans le domaine de la santé humaine et vétérinaire sur sa technologie et ses produits relatifs à l'utilisation des agonistes iNKT pour la recherche, le diagnostic, la prévention et le traitement de toutes indications possibles.

Cet accord de licence nous donne accès aux brevets et demandes de brevets détaillés dans les tableaux 19 à 23 présentés ci-dessus.

En contrepartie des droits de licence qui lui sont concédés au titre de l'accord, ABIVAX doit :

verser à The Scripps Research Institute :
des milestones à différentes étapes de développement clinique et règlementaire du premier produit ;
des royalties pour les vaccins, lestests de diagnostic et les produits thérapeutiques, selon le montant des ventes nettes.
accorder à The Scripps Research Institute l'University of Chicago et Brigham Young University, une participation au capital de la Société (à la date du présent document de référence, ces trois institutions académiques détiennent 1,41% du capital non dilué de la Société).

Le contrat prendra fin à l'échéance du dernier brevet en vigueur dans le dernier pays et / ou 10 ans après la dernière commercialisation du produit / service / processus issus du savoir-faire ou du matériel concédé.

11.3.3 Contrat de licence, de développement commun et de collaboration exclusive avec le Centre de Génie Génétique et de biotechnologie, représenté par sa structure de valorisation Heber Biotec SA. (produits ABX 203 et ABX 220) :

Le 4 Juillet 2013, la société commerciale Heber Biotec (La Havane, Cuba), qui exploite de manière exclusive l'ensemble des projets développés par Centre de Génie Génétique et de Biotechnologie (CIGB) (La Havane, Cuba), a signé avec ABIVAX un accord exclusif de licence, de co-développement et de collaboration à long terme pour développer et commercialiser un vaccin thérapeutique contre l'hépatite B chronique au sein de l'Union européenne (tous pays), en Suisse, Norvège, Turquie, Israël, Libye, Egypte, Afrique Central et Asie (Japon, Australie, Nouvelle Zélande, Corée du Sud, Indonésie, Pakistan, Philippines, Thaïlande, Singapour, Afghanistan). Ce contrat restera en vigueur pour une durée de dix ans à compter de la première commercialisation du vaccin dans un pays européen.

Cet accord de licence donne accès à ABIVAX aux brevets et demandes de brevets détaillés dans les tableaux 26 et 27 présentés ci-dessus.

En contrepartie des droits de licence qui lui sont concédés au titre de l'accord, ABIVAX doit verser au concédant :

des milestones à différentes étapes de développement clinique et règlementaire du premier produit.
des royalties selon le montant des ventes nettes.

Le contrat prévoit par ailleurs la fourniture par le CIGB du produit commercial à un prix de transfert défini.

11.3.4 Contrats de licence concédés par ABIVAX à des tiers

Le 16 Juin 2016, ABIVAX a concédé à Theradiag une licence exclusive d'utilisation de la technologie en vue du développement des applications du brevet « MIR 124 » (ref : WO2014/111892) et ses applications dans le domaine théranostique. Les conditions d'exploitation des résultats éventuels de ce développement feront l'objet d'un contrat séparé à une date ultérieure.

Le contrat reste en vigueur sauf en cas de résiliation anticipée jusqu'à la plus lointaine des trois échéances suivantes :

L'expiration ou l'invalidation du dernier Brevet
L'expiration de la protection conférée au dernier Brevet ou Produit par les Certificats Complémentaire de Protection
L'expiration de la période du « market exclusivity » conférée par l'obtention d'une AMM orpheline et/ou d'un PUMA (« paediatric-use marketing authorisation » – autorisation de commercialisation pour usage pédiatrique), ou toute autre réglementation équivalente.

11.4 Marques, demandes de marque et noms de domaine

11.4.1 Marques

La Société a déposé les marques suivantes :

Marque	Numéro	Statut	Date de dépôt	Territoire	Classe
ABIVAX	1 732 388	Déposée Déclaration d'usage à produire au plus tard le 11 juin 2018	11-juin-15	Canada	5
ABIVAX	13957212	Déposée Opposition IVAX - Négociation - Fin de cooling off au 29 Oct 2017	16-avr-15	UE	5
ABIVAX	4 698 349	Enregistrée	10-mars-15	Etats-Unis	5

Marque	Numéro	Statut	Date de dépôt	Territoire	Classe
ABIVAX	13 4 043 749	Enregistrée	30-oct-13	France	5
ABIVAX	1 260 622	Enregistrée	07-mai-15	Cuba	5
ABIVAX	2984677	Déposée Notification (Office) - Réponse le 04/05/2016 avec preuve d'usage	12-juin-15	Inde	5
ABIVAX	2015-15483	Déposée Objection (Office) - Réponse envoyée le 08/09/2016	12-juin-15	Afrique du Sud	5

La Société n'a pas jugé pertinent de déposer des marques protégeant la dénomination de ses plateformes technologiques ou de ses produits en cours de développement clinique.

A la date du présent document de référence, il n'existe aucun litige relatif aux marques ni aucune procédure d'opposition qui aurait été intentée par un tiers à l'encontre d'une marque de la Société.

11.4.2 Noms de domaine

La Société exploite les noms de domaine suivants :

Nom du domaine	Date réservation	Titulaire	Renouvellement
abivax.com	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax.fr	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax.eu	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax.org	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologicals.com	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologicals.fr	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologicals.eu	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologicals.org	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologics.com	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologics.fr	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologics.eu	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biologics.org	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biotech.com	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biotech.fr	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biotech.eu	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-biotech.org	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-pharma.com	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-pharma.fr	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-pharma.eu	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-pharma.org	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccine.com	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccine.fr	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccine.eu	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccine.org	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccines.com	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccines.fr	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccines.eu	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-vaccines.org	16/01/2014	ABIVAX	Automatique
abivax-antivirals.com	04/11/2015	ABIVAX	Automatique
abivax-antivirals.fr	04/11/2015	ABIVAX	Automatique
abivax-antivirals.eu	04/11/2015	ABIVAX	Automatique
abivax-antivirals.org	04/11/2015	ABIVAX	Automatique

ABIVAX est à la date d'enregistrement du présent document de référence réservataire de 32 noms de domaine.

12. TENDANCES

12.1 Perspectives 2017

La Société n'a aucun évènement significatif à reporter depuis la clôture annuelle des comptes et non inclus dans son rapport annuel d'activités.

Ci-dessous la liste des principaux communiqués de presse pour les années 2017 et 2016 :

Le 2 Mai 2017

Réduction, pour la première fois chez le patient, des réservoirs du VIH induite par un traitement

ABX464 impacte les réservoirs du VIH selon une étude clinique de Phase IIa (ABX464-004)

Les résultats préliminaires de l'étude mettent en évidence qu'ABX464 a le potentiel de devenir un élément clé de guérison fonctionnelle du VIH

Une étude additionnelle de Phase IIa en cours étudie l'effet d'ABX464 sur les réservoirs du VIH présents dans les tissus de l'intestin

ABIVAX va poursuivre le développement d'ABX464 au bénéfice des patients infectés par le VIH

Ces données confirment le potentiel de la plateforme antivirale d'ABIVAX

Paris, le 2 mai 2017 à 8h00 CEST – ABIVAX (Euronext Paris : FR0012333284 – ABVX) est une société de biotechnologie ciblant le système immunitaire pour éliminer des maladies virales. ABIVAX annonce aujourd'hui qu'ABX464, le candidat médicament le plus avancé de la société, a démontré la première réduction des réservoirs du VIH jamais observée chez les patients chroniques atteints du VIH, mesurée selon la quantité d'ADN viral détectée dans les cellules périphériques mononuclées du sang (PBMC).

« C'est la première fois que nous observons un signal obtenu par un candidat médicament, démontrant qu'il serait possible de réduire les réservoirs de VIH chez les patients, » déclare le Pr. Linos Vandekerckhove, Directeur du HIV Cure Center au sein du Département de Médecine Interne Générale à l'Université de Gand en Belgique et investigateur principal de l'étude concernée. « Désormais nos efforts porteront sur l'optimisation de ce candidat médicament en combinaison avec d'autres traitements afin de maximiser la réduction du réservoir viral. »

« Nous sommes très heureux de cette découverte importante, et sommes impatients de poursuivre l'étude d'ABX464 afin de déterminer, à travers d'autres études cliniques, si nous pouvons réduire les réservoirs du VIH au niveau le plus bas », ajoute le Pr. Bonaventura Clotet, Directeur de l'Institut de Recherche sur le Sida IrsiCaixa de l'Hôpital Universitaire Germans Trias i Pujol, à Badalona (Barcelone), un des plus grands centres de traitement du VIH en Europe, et investigateur principal de l'étude.

Dans l'étude ABX464-004, 30 patients infectés par le virus du VIH ont été inclus en Espagne, en Belgique et en France, avec un ratio de randomisation de 3:1 et ont reçu, pendant 28 jours, soit ABX464 soit un placebo en plus de leur traitement antirétroviral actuel. La charge virale au début de l'étude était bien contrôlée par « boosted darunavir ». Après 28 jours, tous les traitements ont été interrompus jusqu'au rebond de la charge virale. Des prises de sang ont été effectuées au début de l'étude et après 28 jours de traitement afin d'évaluer l'effet potentiel d'ABX464 sur les réservoirs de VIH dans les cellules périphériques mononuclées du sang.

L'innocuité était le critère principal de l'étude : ABX464 a été bien toléré et aucun effet secondaire indésirable grave n'a été constaté au sein du groupe s'étant vu administrer ABX464. Chez les patients évaluables (4 placebo, 14 traités avec ABX464), une réduction des copies d'ADN viral/million de PBMCa été observée sur 7 des 14 patients traités (soit une réduction de -40%, allant de -27% à -67%) et aucune réponse n'a été observée dans le groupe placebo. Les patients répondeurs ont été définis comme étant ceux présentant une réduction minimale de 50 copies et de plus de 25% sur le nombre total de copies d'ADN viral.

La charge totale d'ADN viral dans les cellules périphériques mononuclées de sang est un biomarqueur largement validé pour la mesure des réservoirs du VIH. Plus précisément, chez les patients non-traités, la charge totale d'ADN virale influe sur la progression de l'infection et est donc particulièrement pertinente dans le cadre d'études cliniques.[1] De plus, il existe une corrélation entre le pool d'ADN VIH et les réservoirs aptes à la réplication virale.[2]

Le Dr. Jean-Marc Steens, M.D., Directeur Médical d'ABIVAX déclare, « Ces résultats cliniques constituent une première étape majeure, qui soutient notre hypothèse selon laquelle ABX464 à la capacité d'agir sur les réservoirs du VIH. Les médicaments actuellement approuvés peuvent réduire et contrôler la réplication du virus VIH, permettant ainsi aux patients de vivre avec un traitement à vie. Mais à ce jour aucun traitement n'a réussi à éradiquer le virus chez l'homme car il échappe au traitement en se cachant dans ce que la communauté scientifique dénomme communément les « réservoirs du VIH ». Dans l'étude clinique ABX464-004, au cours de laquelle les patients n'ont été traités que durant 28 jours, nous n'avons pas encore constaté d'impact sur le temps de rebond de la charge virale après arrêt du traitement. L'étape suivante consistera à évaluer l'effet d'ABX464 sur une période prolongée de traitement. En entrainant une diminution plus importante des réservoirs du VIH, cette molécule pourrait devenir un élément clé de guérison fonctionnelle du VIH. »

Une nouvelle étude clinique (ABX464-005), annoncée précédemment, a récemment débuté pour étudier l'effet d'ABX464 sur les réservoirs du VIH dans les tissus de l'intestin. Dans cette étude, les patients se voient administrer ABX464 pendant 28 jours en plus de leur traitement antirétroviral. Des biopsies rectales sont collectées à différents intervalles afin de quantifier, sur la durée, la charge virale et le niveau d'inflammation dans les réservoirs. Sur la base des résultats de l'étude ABX464-004, ABIVAX prévoit de modifier le protocole de l'étude ABX464-005 afin de prolonger la durée du traitement et observer l'effet à long terme d'ABX464 sur la suppression des réservoirs du VIH. Les résultats préliminaires de l'étude ABX464-005 sont attendus au 3ème trimestre 2017.

« Sur la base de cette première mise en évidence d'un impact possible sur les réservoirs du VIH chez les patients, nous allons renforcer notre engagement vis-à-vis de la communauté de patients vivant avec le virus du VIH, afin de faire avancer la recherche sur cette molécule innovante aussi rapidement que possible. De toute évidence, plus de recherches et plus de résultats cliniques seront nécessaires pour atteindre cet objectif », déclare le Pr. Hartmut Ehrlich, M.D., Directeur Général d'ABIVAX. « De plus, ces données encourageantes valident le potentiel de la plateforme antivirale d'ABIVAX et sa capacité à générer des candidats contre de nombreuses maladies virales avec un fort besoin médical, telles que la dengue, la grippe et le virus respiratoire syncytial. Elles renforcent également l'intérêt du potentiel de cette molécule dans le traitement de maladies inflammatoires de l'intestin, sur la base des propriétés anti-inflammatoires découvertes sur ABX464. »

Les données finales seront soumises pour présentation lors de prochaines conférences internationales dédiées au VIH et seront publiées sur www.abivax.com.

Le 11 Avril 2017

ABIVAX annonce l'extension de son portefeuille de produits antiviraux avec des molécules ciblant le virus Zika

Le 4 Avril 2017

ABIVAX démarre une nouvelle étude clinique (ABX464-005) pour évaluer l'effet d'ABX464 sur les réservoirs du VIH chez les patients infectés par le virus

• Le premier patient a été recruté ;

• L'étude a pour objectif de mettre en lumière le mécanisme biologique du contrôle prolongé d'ABX464 sur le rebond de la charge virale observé dans les modèles précliniques ;

• Les résultats préliminaires sont attendus au troisième trimestre 2017.

Paris, le 4 avril 2017 à 18h00 (CEST) - ABIVAX (Euronext Paris : FR0012333284 – ABVX), société de biotechnologie ciblant le système immunitaire pour éliminer des maladies virales, annonce aujourd'hui le recrutement du premier patient de l'étude ABX464-005, pour laquelle ABIVAX a reçu l'approbation des comités réglementaires et d'éthique, officialisant ainsi son lancement. Cette étude réalisée auprès de 24 patients infectés par le virus du VIH et 12 volontaires sains (groupe témoin) examinera la pharmacocinétique d'ABX464 dans les cellules réservoirs du VIH. ABIVAX estime qu'ABX464 est un candidat médicament « first-in-class » dont le mécanisme d'action a le potentiel de mener à une guérison fonctionnelle pour les patients atteints d'une infection par le VIH (SIDA).

Avec l'objectif de développer une guérison fonctionnelle avec ABX464, ABIVAX a focalisé ses recherches sur l'étude de l'impact de son candidat médicament dans les divers réservoirs où se cache le virus du VIH pendant la prise de traitement antirétroviral. Le sang fait également office de réservoir du VIH, d'où l'objet de son évaluation dans l'étude ABX464-004 qui touche à sa fin. Il en va de même pour l'intestin qui est l'objet principal de l'étude ABX464-005.

L'étude ABX464-005 se déroulera à l'Hôpital Universitaire Germans Trias i Pujol dans la commune de Badalona (Barcelone, Espagne) où le premier patient infecté par le virus du VIH a été inclus aujourd'hui. Ces patients se verront administrer ABX464 pendant 28 jours en plus de leur traitement antirétroviral. Des biopsies rectales seront collectées à certains intervalles afin de quantifier, sur la durée, la charge virale et le niveau d'inflammation dans les réservoirs. Cette étude pourrait ainsi permettre d'approfondir la compréhension du mécanisme biologique d'ABX464 qui induit une efficacité durable sur le contrôle du rebond de la charge virale observée dans les modèles précliniques. Les résultats préliminaires de l'étude ABX464-005 sont attendus au troisième semestre 2017.

« Cette étude va nous permettre de mieux comprendre les mécanismes de cette potentielle guérison fonctionnelle du VIH en démontrant que le processus de réplication virale trouve son origine dans les réservoirs du VIH. Le rebond de la charge virale trouverait son origine dans les macrophages tissulaires et leurs formes sanguines ainsi que dans les cellules T qui n'ont pas été ciblés avec succès par les thérapies antivirales actuelles, » déclare le Dr. Jean-Marc Steens, M.D., Directeur Médical d'ABIVAX. « La capacité d'ABX464, contrairement aux médicaments antirétroviraux actuels, à agir sur des cellules immunitaires déjà infectées, à l'instar des macrophages présents dans les intestins, fera l'objet d'analyses ex-vivo approfondies sur les cellules réservoirs qui seront collectées régulièrement au cours de l'étude via des biopsies. »

« En mesurant la répartition et l'activité antivirale d'ABX464 dans des biopsies rectales, cette étude générera d'importantes données sur la façon dont ABX464 agit sur les réservoirs du VIH, » déclare le Pr. Ian Mc Gowan, Professeur de Médecine dans le département de Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition de la Faculté de Médecine de l'Université de Pittsburg et co-auteur du protocole de l'étude. « Grâce à son mécanisme d'action unique, ABX464 a le potentiel de devenir un élément clé d'une guérison fonctionnelle pour les patients infectés par le VIH. »

ABX464, le candidat médicament d'ABIVAX issu de sa plateforme antivirale est une petite molécule administrée par voie orale actuellement évaluée dans le cadre d'une seconde étude de Phase IIa (ABX464-004) auprès de patients atteints du VIH. Cette étude européenne contrôlée contre placebo a pour objectif d'évaluer l'effet d'ABX464 sur les monocytes et les cellules T avec de l'ADN viral intégré dans le sang de patients infectés par le VIH et traités avec ABX464 en combinaison avec d'autres traitements antirétroviraux classiques. L'effet sur les réservoirs pourrait agir sur le délai de rebond de la charge virale après interruption du traitement. Les résultats préliminaires de l'étude ABX464-004 seront communiqués le 2 mai 2017.

La première étude de Phase IIa, dont les résultats ont été présentés à la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) en février 2016, ont démontré une réponse dose-dépendante de réduction de la charge virale chez les patients naïfs ainsi qu'un bon profil d'innocuité et de tolérance sans aucun effet indésirable sérieux ou sévère.

ABX464 inhibe la réplication du VIH grâce à un nouveau mécanisme d'action (modulation de la biogénèse de l'ARN viral) potentiellement à l'épreuve des résistances développées par le virus et susceptible de réduire durablement la charge virale chez les patients, des résultats démontrés lors de précédents essais précliniques.

Le 23 Févr. 2017

ABIVAX a découvert de nouvelles molécules antivirales qui présentent le potentiel de traiter le virus de la Dengue

Le 2 Fév. 2017

ABIVAX annonce la publication de données cliniques de Phase I sur ABX 464, son candidat médicament "first-in-class", dans deux revues scientifiques

Le 9 Janv. 2017

ABIVAX bénéficie d'un financement de 8,4 millions d'euros du Programme d'investissement d'avenir (PIA), opéré par Bpifrance, pour le développement de traitements antiviraux innovants

Paris, le 9 janvier 2017 – ABIVAX (Euronext Paris : FR0012333284 – ABVX), société de biotechnologie ciblant le système immunitaire pour éliminer des maladies virales, obtient un financement de 8,4 millions d'euros dans le cadre de l'appel à projets « Projets de R&D Structurants Pour la Compétitivité » (PSPC) du Programme d'investissement d'avenir (PIA), piloté par le Commissariat général à l'investissement (CGI) et opéré par Bpifrance. Ce financement vient soutenir la montée en puissance de la plateforme « antivirale » d'ABIVAX afin d'accélérer l'identification et l'optimisation de traitements antiviraux innovants.

Jeremy Berthuin, responsable sectoriel santé chez Bpifrance commente :« Nous sommes très heureux d'accompagner ABIVAX, dont la technologie se place parmi les approches les plus innovantes au niveau international. Avec cette aide, nous ambitionnons d'accélérer le développement et la mise sur le marché de nouveaux traitements antiviraux pour des pathologies à fort besoin médical. ».

« En partenariat avec le CNRS, et grâce au financement de Bpifrance, nous sommes enthousiastes à l'idée de faire monter en puissance notre plateforme antivirale » a déclaré le Pr. Hartmut Ehrlich, MD, Directeur Général d'ABIVAX. « Le fait d'avoir pu apporter une première preuve d'efficacité de notre molécule anti VIH ABX 464 en Phase IIa, ainsi que de disposer en complément de touches actives sur plusieurs virus, dont le Chikungunya, ont constitué des arguments puissants pour convaincre le Comité de Pilotage de l'appel à projet PSPC de la pertinence de notre approche technologique.Nous sommes reconnaissants à l'égard de Bpifrance qui nous a soutenus depuis nos débuts, notamment dans le cadre de CaReNa, de continuer à nous accompagner en nous apportant des ressources critiques pour notre programme de développement et l'expansion de notre plateforme technologique antivirale ».

Au sein de son projet, ABIVAX exerce le rôle de chef de file d'un consortium créé avec le CNRS, et bénéficie également des services de sous-traitants scientifiques. L'enveloppe budgétaire totale retenue pour le projet se monte à 18,8 M€ sur une période de cinq années. Le montant de l'aide s'élève à 10,3 M€, répartis entre 8,4 M€ pour ABIVAX, sous forme de subvention et d'aide remboursable, et 1,9 M€ pour le CNRS.

Ce financement va permettre à ABIVAX d'accélérer la montée en puissance de sa plateforme « antivirale », basée sur des technologies mises au point conjointement avec le CNRS (Montpellier-France), et l'Institut Curie (Orsay-France). Cette plateforme a d'ores et déjà généré une chimiothèque supérieure à 1 000 petites molécules, conçues pour bloquer les mécanismes de réplication des virus en ciblant les complexes ARN-protéine (RNP). Cette approche innovante, associée à un mode d'action inédit, peut trouver un large domaine d'application pour combattre plusieurs virus, tels la dengue, la grippe, ou encore le virus respiratoire syncytial (VRS).

Cette plateforme a d'ores et déjà été validée à travers ABX464, un candidat médicament visant une guérison fonctionnelle du VIH, aujourd'hui en développement clinique de phase IIa, et a également généré d'autres molécules ciblant de nombreux virus, notamment ABX311, molécule au stade de développement préclinique, visant le traitement du Chikungunya.

Bpifrance est l'opérateur de gestion des Projets de recherche et développement Structurants Pour la Compétitivité (PSPC) du Programme d'investissement d'avenir, piloté par le Commissariat général à l'investissement (CGI). Ces projets ont vocation à structurer les filières industrielles ou à en faire émerger de nouvelles. Ils visent, par le financement de programmes ambitieux, à renforcer les positions des entreprises françaises sur les marchés porteurs et plus largement la position économique d'un tissu d'entreprises, en confortant ou construisant des relations collaboratives pérennes entre industries, services et organismes de recherche.

Le 19 Déc. 2016

Dans le cadre de la mise à disposition de son document de référence, ABIVAX réactualise l'évolution de ses activités :

L'étude PhII/III sur l'ABX 203 ne démontre pas l'efficacité du produit dans le contrôle hépatite B.
La Société se recentre sur la recherche et le développement de ses trois plateformes technologiques
Résultats de la deuxième phase IIa du 464 attendus en Avril 2017

Le 8 Déc. 2016

ABIVAX publie de nouvelles données précliniques confortant l'effet d'ABX 464 sur une guérison fonctionnelle du VIH et un nouveau traitement pour les maladies inflammatoires à l'occasion du HIV DART Meeting

Le 6 Déc. 2016 :

ABIVAX met à jour le programme de développement clinique d'ABX 464 qui vise une guérison fonctionnelle du SIDA. Les résultats préliminaires de la seconde étude en cours de Phase IIa (ABX 464-004) sur l'effet d'ABX 464 après interruption du traitement sont maintenant attendus pour avril 2017. Une nouvelle étude clinique (ABX 464-005) pour étudier l'effet d'ABX 464 sur les réservoirs du VIH a été soumise pour approbation réglementaire;

Le 16 Nov. 2016

ABIVAX présentera des données cliniques sur l'étude de Phase IIa pour ABX 464 à l'occasion du Congrès Strategies for an HIV Cure Meeting 2016 parrainé par le NIH et le NIAID

Le 27 Oct. 2016

ABIVAX a présenté cette semaine de nouvelles données précliniques sur ABX 464 au Congrès scientifique de Glasgow (Ecosse) « HIV Drug Therapy 2016 »

Le 13 Sept. 2016

ABIVAX franchit avec succès la 2ème étape clé de CaReNa, un « Projet Stratégique d'Innovation Industrielle » soutenue par Bpifrance

Le 17 Juin 2016

Une analyse de l'étude de Phase IIb/III sur l'ABX 203 pour le traitement de l'hépatite B chronique met en évidence la bonne tolérance du traitement, mais révèle que le critère d'évaluation principal ne sera probablement pas atteint

Le 30 Mai 2016

ABIVAX lance l'étude ABX 464-004 pour le développement clinique d'ABX 464; Premier patient recruté dans la seconde étude de Phase IIa

Le 27 Avril 2016

ABIVAX annonce la sélection de son abstract sur ABX 464 pour une présentation lors de la future Conférence internationale sur le sida à Durban

Le 25 Avril 2016

ABIVAX signe un contrat de production avec PCAS pour ABX 464 afin d'assurer l'approvisionnement de son candidat médicament dans le cadre des essais cliniques à venir

Le 19 Avril 2016

ABIVAX obtient le feu vert pour commencer, en Espagne, sa seconde étude clinique de Phase IIa d'ABX 464 dans le traitement du VIH

Le 25 Févr. 2016

L'approche novatrice d'ABIVAX dans le traitement du VIH démontre son innocuité et son activité antivirale préliminaire en Phase IIa

Le 21 Janv. 2016

ABIVAX présentera à CROI, la prestigieuse conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, les premiers résultats positifs de son étude clinique de Phase IIa pour son candidat médicament contre le VIH, l'ABX 464

Le 11 Janv. 2016

ABIVAX annonce que les premiers résultats de l'étude clinique de Phase IIa de son candidat médicament contre le VIH, ABX 464, sont positifs

12.2 Tendance connue, incertitude, demande d'engagement ou évènement raisonnablement susceptible d'influer sur les perspectives de la Société

En 2017, des étapes majeures dans les programmes de développement d'ABIVAX devraient être franchies :

Plateforme « Antivirale » :

Résultats positifs annoncés le 2 mai 2017 du deuxième essai de phase IIa (ABX 464-004)
Démarrage d'une nouvelle étude clinique de phase IIa évaluant l'impact d'ABX 464 (ABX 464-005) sur les réservoirs du VIH dans la sphère intestinale
ABX 464 entrant dans une première étude clinique de Phase IIa dans l'indication maladie inflammatoire de l'intestin,
Poursuite des études précliniques pour ABX 311 (Chikungunya)
Identification d'une molécule inhibant les quatre sérotypes du virus de la Dengue.

Plateforme « Stimulateur immunitaire » :

• Accord de cession de licence pour ABX 196 en immuno-oncologie.

Plateforme « Anticorps polyclonaux » :

• Lancement des études précliniques pour ABX 544 (Ebola).

13. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE

La Société n'entend pas faire de prévisions ou d'estimations de bénéfices.

14. ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION, DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GENERALE

14.1 Dirigeants, administrateurs et censeurs

Depuis sa création le 4 décembre 2013, la Société est organisée sous forme d'une société anonyme à conseil d'administration.

Un descriptif résumé des principales stipulations des statuts de la Société et du règlement intérieur du conseil d'administration, lequel inclut des dispositions relatives aux comités spécialisés figure respectivement aux paragraphes 21.2 « Acte constitutif et statuts » et 16.3 « Comités spécialisés – gouvernement d'entreprise » du présent document de référence.

14.1.1 Composition du conseil d'administration

Lors du conseil d'administration du 23 janvier 2017, un nouveau membre du conseil d'administration, Madame Joy Amundson, a été cooptée en remplacement de la société Amundson Partners Ltd, démissionnaire.

A la date du présent document de référence, le conseil d'administration de la Société est composé des neuf membres suivants :

Nom	Mandat	Principales fonctions dans la Société	Date de début et de fin de mandat	Nombre de titres de capital et/ou de titres donnant accès au capital de la Société détenus
Monsieur Philippe Pouletty	Président du conseil d'administration	Néant	Nommé administrateur aux termes de l'acte constitutif de la Société pour une durée de 4 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016 et président du conseil	2 750 BCE-2014-1
	Président du comité des rémunérations		d'administration par le conseil d'administration en date du 4 décembre 2014 pour la durée de son mandat d'administrateur.
Amundson Partners, Ltd. (représentante permanente au conseil : Madame Joy Amundson)	Administrateur indépendant Membre du comité d'audit	Néant	Cooptée administrateur en remplacement de la société Amundson Partners Ltd., démissionnaire, par le conseil d'admisnitration du 23 janvier 2017 jusqu'à l'expiration du mandat initial de la société Amundson Partners Ltd., soit à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.	164 BSA-2014-3
Monsieur Claude Bertrand	Administrateur indépendant	Néant	Nommé administrateur par l'assemblée générale en date du 11 mars 2014 pour une durée de 4 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.	188 BSA-2014-3
Monsieur Jean-Jacques Bertrand	Administrateur Membre du comité des rémunérations	Néant	Nommé administrateur par l'assemblée générale en date du 11 mars 2014 pour une durée de 4 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.	164 BSA-2014-3

Nom	Mandat	Principales fonctions dans la Société	Date de début et de fin de mandat	Nombre de titres de capital et/ou de titres donnant accès au capital de la Société détenus
Santé' Holdings SRL (représentant permanent au conseil : Antonino Ligresti)	Administrateur	Néant	Coopté administrateur en remplacement de Monsieur Jérôme Gallot par le conseil d'administration en date du 6 juillet 2015 et confirmé lors du conseil d'administration du 14 septembre 2015 jusqu'à l'expiration du mandat initial de Monsieur Jérôme Gallot, soit à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.	96.924 BSA-2015-11
Truffle Capital (représentant permanent au conseil: Antoine Pau)	Administrateur Fondateur	Néant	Nommé administrateur aux termes de l'acte constitutif de la Société pour une durée de 4 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.	6.592.739 actions
Monsieur Christian Pierret	Administrateur Président du comité d'audit	Néant	Nommé administrateur par l'assemblée générale en date du 11 mars 2014 pour une durée de 4 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.	164 BSA-2014-3
Monsieur Jean-Paul Prieels	Administrateur Membre du comité d'audit Membre du comité scientifique	Néant	Nommé administrateur aux termes de l'acte constitutif de la Société pour une durée de 4 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.	164 BSA-2014-3
Madame Dominique Costantini	Administrateur indépendant	Néant	Cooptée administrateur en remplacement de Monsieur Miguel Sieler par le conseil d'administration en date du 14 septembre 2015 jusqu'à l'expiration du mandat initial de Monsieur Miguel Sieler, soit à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.	Néant

Les mandats de certains administrateurs arrivent à expiration à l'issue de l'assemblée générale du 23 juin 2017. Il sera proposé aux actionnaires de les renouveler. Monsieur Jean-Paul Prieels a fait part lors du conseil d'administration du 28 avril 2017 de sa décision de démissionner de ses fonctions d'administrateur avec effet lors de la réunion du conseil d'administration du 22 mai 2017. Il est envisagé de procéder à la cooptation d'un administrateur en remplacement dont la nomination provisoire devra être confirmée lors de l'assemblée générale du 23 juin 2017 et le mandat renouvelé pour une période de quatre ans par les actionnaires. Une attention particulière sera apportée à la mise en conformité aux règles de féminisation de la composition du conseil d'administration et il sera proposé aux actionnaires de nommer une nouvelle administratrice.

Les adresses professionnelles des administrateurs sont les suivantes :

Messieurs Philippe Pouletty et Antoine Pau (Truffle Capital) : 5, rue de la Baume 75008 Paris;
Madame Joy Amundson : 451 Bayfront Place #5506 Naples, Floride, 34102 (Etats-Unis) ;
Monsieur Claude Bertrand : Servier, 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex
Monsieur Jean-Jacques Bertrand : Pierre Fabre, 12 avenue Hoche, 75008 Paris ;
Monsieur Antonino Ligresti (Santé' Holdings SRL) : Viale Doria Andres 7 Cp 20124 Milan (Italie) ;
Monsieur Christian Pierret : Cabinet August & Debouzy LLP, 6-8 avenue de Messine, 75008 Paris;
Monsieur Jean-Paul Prieels : B-1380, 61 chemin du Gros Tienne, Lasne (Belgique) ;
Madame Dominique Costantini : 286 boulevard Raspail, 75014 Paris.

L'expertise et l'expérience en matière de gestion de ces personnes résultent de différentes fonctions salariées et de direction qu'elles ont précédemment exercée (se reporter au paragraphe 14.1.5 « Biographies des administrateurs et du directeur général »).

14.1.2 Directeur général

Monsieur Hartmut Ehrlich a été nommé directeur général de la Société par le conseil d'administration en date du 4 décembre 2013 pour une durée de 4 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes l'exercice clos le 31 décembre 2016. Il n'est titulaire d'aucun autre mandat dans aucune autre société.

14.1.3 Déclaration concernant les membres du conseil d'administration et le directeur général

Il n'existe aucun lien familial entre les personnes listées ci-dessus.

A la connaissance de la Société et au jour de l'enregistrement du document de référence, aucune de ces personnes, au cours des 5 dernières années :

n'a fait l'objet de condamnation pour fraude ;
n'a été associée en sa qualité de dirigeant ou administrateur à une faillite, mise sous séquestre ou liquidation ;
n'a fait l'objet d'une interdiction de gérer ; et
n'a fait l'objet d'incriminations ou de sanctions publiques officielles prononcées par des autorités statutaires ou réglementaires.

14.1.4 Autres mandats sociaux

Autres mandats en cours des administrateurs

Nom	Nature du mandat	Société
Monsieur Philippe Pouletty		SOCIETES FRANCAISES
	Mandats de direction:
	• Président du conseil d'administration	Deinove SA
	• Directeur général et administrateur • Gérant	Truffle Capital SAS Nakostech SARL
	Mandats d'administrateur:
	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Carmat SA
	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Carbios SA
	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Théraclion SA
	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Theradiag SA
	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Vexim SA
	• Membre du conseil de surveillance	Innate Pharma SA
	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Pharnext SAS

Nom	Nature du mandat	Société
Monsieur Philippe	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	SOCIETES ETRANGERES Altimmune Ltd(Etats-Unis)
Pouletty	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Myopowers SA (Suisse)
Madame Joy Amundson	Néant	Néant
Monsieur	Mandats de direction:
Claude Bertrand	• Directeur général	Ipsen Innovation SAS
	• Président	ARIIS (Alliance pour la Recherche et l'Innovation des Industries de Santé) (association loi 1901)
	Mandats d'administrateur:
	• Administrateur	INSERM
	• Administrateur	Eclosion 2
Monsieur	Mandats de direction:
Jean-Jacques	• Président du conseil d'administration	Neovacs SA
Bertrand	• Président du conseil d'administration	Pierre Fabre SA
	• Président conseil d'administration	Viroxis SAS
	• Président	Brive Rugby SAS
	Mandats d'administrateur:
	• Administrateur	Guerbet SA (cotée sur Euronext Paris, compartiment B)
Monsieur	Mandats de direction / d'administrateur:
Antonino Ligresti (représentant permanent de Santé' Holdings SRL)	• Administrateur unique	Santé Holdings SRL
Monsieur Antoine	Mandats de direction:
Pau	• Membre du Comité de Direction	Biokinesis SAS
(représentant permanent de Truffle Capital)	• Membre du comité de direction	Diaccurate SAS
	Mandats d'administrateur :
	• Administrateur	Theradiag SA
	• Administrateur	Vexim SA
	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Deinobiotics SAS
Monsieur	• Administrateur	GrDF SA
Christian Pierret	• Représentant permanent de Truffle Capital, Administrateur	Deinove SA
	• Administrateur	Holding Incubatrice Medical Devices SA
	• Administrateur	Pharnext SA

Nom	Nature du mandat Société
Monsieur		SOCIETES FRANCAISES
Jean-Paul
Prieels
	• Administrateur	Theradiag SA
		SOCIETES ETRANGERES
	• Administrateur	4 For Cells SPRL (Belgique)
	• Administrateur	ImmuneHealth ASBL
		(Belgique)
	• Administrateur	Bones Therapeutics SA
		(Belgique)

Nom	Nature du mandat	Société
		(cotée sur Euronext Paris,

	• Administrateur • Administrateur	compartiment C) Promethera Bioscience SA (Belgique) Pluriomics (Belgique)
	• Administrateur	Euroscreen (Belgique)
	• Administrateur	Vaximm AG (Suisse)
	• Administrateur	Nouscom (Suisse)
	• Administrateur	Q-Biologicals NV (Belgique)
	• Administrateur	DNAlytics NV (Belgique)
	• Administrateur	Leukocare (Allemagne)
	• Administrateur	Themis (Autriche)
Madame	Mandats de direction / d'administrateur:
Dominique	• Président non exécutif et administrateur	Carthera SAS ICM Paris
Costantini	• Président non exécutif et administrateur	Théranexus SAS Lyon

Mandats exercés par les administrateurs au cours des cinq derniers exercices et ayant cessé à ce jour

Nom	Nature du mandat	Société
Monsieur Philippe Pouletty	• Président du conseil d'administration (novembre 2010 à mai 2012)	Theradiag SA
	• Président Directeur Général (octobre 2009 à novembre 2010)	Theradiag SA
	• Président (de 2001 à 2009)	France Biotech
	• Président et Administrateur	Splicos SAS
	• Membre du Conseil de surveillance	Cytomics SA
	(jusqu'en décembre 2010)
	• Administrateur	Wittycell SAS
	• Administrateur	Neovacs SA
	• Administrateur	Symetis (Suisse)
	• Administrateur	Myopowers (Suisse)
	• Représentant	Plasmaprime SA

Nom	Nature du mandat	Société
Madame Joy Amundson	• Président	Baxter Bioscience Corporation (Etats-Unis)
	• Vice-Président (Corporate Vice President)	Baxter International, Inc. (Etats Unis) (cotée sur le New York Stock Exchange)
	• Administrateur	Apatech, Inc. (Etats-Unis)
	• Administrateur	Covidien Plc. (Etats-Unis) cotée sur New York Stock Exchange
Monsieur Claude Bertrand	• Administrateur	Splicos SAS
Monsieur Jean-Jacques Bertrand	• Président du conseil de surveillance	Cytheris, Inc
	• Président du conseil de surveillance	Guerbet SA (cotée sur Euronext Paris, compartiment B)
	• Administrateur	Fondation de la Recherche Médicale
Monsieur Antonino Ligresti	• Président du Conseil d'administration et actionnaire de référence	Générale de Santé
Monsieur Antoine Pau	Néant	Néant
Nom	• Nature du mandat	Société
Monsieur Christian Pierret	• Président directeur général	SEV
Monsieur Jean-Paul Prieels	• Administrateur	GSK Biologicals SA (Belgique)
	• Administrateur	Masthercell SA (Belgique)
	• Administrateur	Univac NV (Belgique)
	• Administrateur	Pevion Biotech AG (Suisse)
	• Administrateur	Okairos AG (Suisse)
Madame Dominique Costantini	• Directeur général (de 1997 à 2012)	BioAlliance Pharma SA

La Société n'a pas conclu de contrats avec ses administrateurs ou son directeur général au cours de l'exercice 2016

14.1.5 Biographies des administrateurs et du directeur général

Monsieur Philippe Pouletty est président du conseil d'administration d'ABIVAX. Docteur en Médecine (Université Paris VI), immunologiste, ancien interne des Hôpitaux de Paris, major de l'Institut Pasteur (immunologie), Philippe Pouletty a été chercheur postdoctoral à Stanford University. Il est l'inventeur de 29 brevets, dont le deuxième brevet le plus rémunérateur pour Stanford University en sciences de la vie. En 2012, il a fait son entrée dans le prestigieux Stanford University Hall of Fame of Inventors. Philippe Pouletty est cofondateur et directeur général de Truffle Capital. Il est cofondateur de Carmat et d'une dizaine de société de Truffle Capital. Il a été président de France Biotech, l'association française des entreprises de biotechnologie et ancien vice-président d'Europabio, la fédération européenne des biotechnologies. Il est également fondateur de trois sociétés de biotechnologie en Europe et aux Etats-Unis qui ont généré une capitalisation boursière de plus de 800 millions de dollars et est membre du Conseil d'administration de plusieurs entreprises de biotechnologie et d'appareils médicaux en Europe et en Amérique du Nord. Philippe Pouletty a été à l'origine de plusieurs initiatives gouvernementales en France, parmi lesquelles la loi de 1999 sur la simplification du droit des sociétés (SAS), le « Plan Biotech 2002 » pour relancer et développer la biotechnologie et le statut de la Jeune Entreprise Innovante qui accorde d'importantes exonérations fiscales aux entreprises technologiques. Philippe Pouletty est Chevalier de la légion d'honneur.
Madame Joy Amundson est membre du Conseil d'administration d'ABIVAX. Elle est l'une des fondateurs de Amundson Partners, Inc., une société de conseil dans le domaine de la santé. D'août 2004 à octobre 2010, Joy Amundson était présidente de la société Baxter BioScience et vice-présidente de Baxter International, Inc. Avant cela, elle a travaillé plus de 20 ans pour les laboratoires Abbott, où elle exerçait des fonctions clefs, telles que Senior Vice-President. Joy Amundson a commencé sa carrière professionnelle dans la vente et la gestion

de marques au sein du groupe Procter & Gamble de 1977 à 1982. Joy Amundson a aussi été directrice d'ApaTech, the Dial Corporation, Ilex Oncologuy, Inc., Inamed Corporation et Oridian Medical Ltd. Fort de ces expériences passées, Joy Amundson a acquis une profonde connaissance de l'industrie médicale, elle est en outre diplômée en gestion (Kellog Graduate School of Management de l'université de Northwestern). De plus, son expérience au sein de différents conseils d'administration, dont Covidien, lui donne une perspective sur le rôle du conseil d'administration dans l'accompagnement de sociétés.

Monsieur Claude Bertrand est administrateur d'ABIVAX. Il exerce les fonctions de Vice-Président Exécutif Recherche et Développement et Directeur scientifique d'Ipsen S.A. qu'il a rejoint en novembre 2009. Il est également Administrateur de l'INSERM, Directeur général d'Ipsen Innovation et Président de l'Alliance pour la Recherche et l'Innovation des Industries de Santé. Il a débuté sa carrière chez Novartis à Bâle, en Suisse. Il a ensuite poursuivi sa carrière chez Roche (Palo Alto, CA, États-Unis) dans l'unité des maladies inflammatoires, où il a développé la plateforme pharmacologique pour les maladies respiratoires. En 1999, il est devenu Directeur Senior du département de biologie pour la R&D de Pfizer en France et membre de l'équipe de Direction de Pfizer Global R&D. De 2004 à 2009, Claude Bertrand a été Vice-President puis Senior Vice-President du département R&D d'AstraZeneca, responsable de l'aire thérapeutique pour les maladies inflammatoires et respiratoires. Titulaire d'un Doctorat en Pharmacie, d'un PhD en Pharmacologie de l'Université de Strasbourg, Claude Bertrand a ensuite effectué un post-doctorat à l'Université de San Francisco sous la direction du Prof. Jay A. Nadel.
Monsieur Jean-Jacques Bertrand est administrateur d'ABIVAX. Il a occupé depuis 1965 différentes fonctions au sein du groupe Rhône-Poulenc et d'Aventis. Il a été notamment directeur général des opérations pharmaceutiques de Rhône-Poulenc Santé en France en 1985 puis directeur général de Rhône-Poulenc Rorer en 1990. Il a poursuivi sa carrière en 1994 au sein de Pasteur Mérieux Connaught (devenu Aventis Pasteur en 2000) en tant que Président Directeur Général jusqu'à la fin de 2002. Membre du Comité Exécutif de Rhône-Poulenc, en 1999 il est nommé Directeur Général délégué d'Aventis Pharma. Jean-Jacques Bertrand a été président du Syndicat Français de l'Industrie Pharmaceutique (aujourd'hui LEEM) en 2000 et 2001. Il est également Président des Conseil d'administration de Neovacs, Pierre Fabre et Viroxis. Il est Président de Brive Rugby et administrateur des laboratoires Guerbet et de la « Fondation pour le Recherche Médicale ». Jean Jacques Bertrand est diplômé d'HEC et Chevalier de l'ordre du Mérite et de l'ordre de la Légion d'Honneur.
Monsieur Antonino Ligresti est le représentant permanent de Santé' Holdings SRL. Antonino Ligresti a une grande expérience dans le domaine de la santé et dans les problématiques d'accès au marché. Médecin et chirurgien de formation, Antonino Ligresti s'est spécialisé en médecine interne et cardiologie. Il a débuté sa carrière au sein de la Clinique médicale de l'Université de Milan, et ensuite à l'Hôpital Fatebenefratelli de Milan. En 1979, il crée le premier groupe d'hospitalisation privée en Italie, reconnu pour la qualité des soins et la prise en charge médicale ainsi que pour la coopération avec l'enseignement et la recherche universitaires. Il cédera son groupe en 2000. Actionnaire de référence de Générale de Santé et administrateur du Groupe à partir de juin 2003, il en est devenu Président du Conseil de Surveillance le 19 mars 2004, puis Président du Conseil d'Administration le 30 juin 2011, à la suite de la mise en place d'un nouveau gouvernement d'entreprise. En octobre 2014 il cède sa participation au Groupe Australien Ramsay. Parmi ses nombreuses autres fonctions dans le domaine de la santé, Antonino Ligresti a été membre du comité exécutif de l'Institut Européen d'oncologie, il a présidé la Fondation Générale de Santé et a été Président du Comité Médical. Le Dr. Ligresti jouera un rôle majeur pour l'accès au marché et le business development d'Abivax.
Monsieur Antoine Pau est administrateur d'ABIVAX. Antoine Pau a débuté sa carrière chez Novartis Pharma au sein du département Business Planning Analysis (Business Unit Oncologie). Puis il a travaillé trois ans chez Mazars en tant qu'Auditeur Financier, où il était en charge d'audit légal de sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques et de fonds d'investissement. Chez Mazars, Antoine Pau a également participé à des due diligences financières de sociétés technologiques au sein du département Transaction Services. Il a rejoint Truffle Capital en 2008 où il occupait le poste de Directeur d'Investissement Sciences de la Vie avant de devenir Partner en avril 2015, et est membre du Conseil d'Administration de Theradiag, Vexim, et Deinobiotics. Il est également membre du comité de direction de Biokinesis et Diaccurate. Pharmacien et diplômé de l'ESSEC, il est également chargé de cours à Sciences Po Paris.
Monsieur Christian Pierret est administrateur d'ABIVAX. Christian Pierret est ancien Secrétaire d'Etat puis Ministre délégué à l'Industrie, les PME, le Commerce et l'Artisanat, fonction qu'il a occupée de juin 1997 à mai 2002. Christian Pierret a effectué une double carrière, politique et dans le secteur privé : rapporteur général du budget à l'Assemblée nationale (1981-1986), président de la commission de surveillance de la Caisse des

Dépôts (1988-1993), vice-président du groupe Accor (1993-1996), député des Vosges de 1978 à 1993 et maire de Saint-Dié des Vosges de 1989 à 2014. Christian Pierret est un spécialiste de la réglementation des sociétés publiques, du droit des sociétés et des affaires, de l'interface public-privé (dans l'environnement par exemple) ainsi que du droit européen (concentration, concurrence, aides d'état). Il est à l'origine de la « loi Pierret » en février 2000, sur l'ouverture des marchés français de l'électricité à la concurrence et co-auteur du « paquet télécom » européen relatif à la libéralisation du secteur des télécommunications en 2002. Il est administrateur de GrDF, Pharnext et la Holding Incubatrice Medical Devices. Christian Pierret est diplômé d'un D.E.S. de Sciences Économiques (IEP Paris, 1970) et de l'ENA (1972).

Monsieur Jean-Paul Prieels est administrateur d'ABIVAX. Docteur de l'Université Libre de Bruxelles en 1975, Jean-Paul Prieels a effectué des programmes post-doctoraux à Duke University Medical School et à l'Université Catholique de Louvain. Jusqu'en 1983, il a été professeur à l'Université Libre de Bruxelles. Jean-Paul Prieels a par la suite occupé des postes de recherche et de direction au sein de Petrofina/Olefina, SmithKline Beecham et GSK Biologicals. De 2006 à 2011, Jean-Paul Prieels a été Senior Vice President R&D de GSK Biologicals. Depuis 2011, il occupe des fonctions d'administrateur au sein de diverses sociétés de biotechnologies.
Madame Dominique Costantini est administrateur d'ABIVAX. Dominique Costantini a une longue expérience de direction générale, est diplômé en médecine avec une spécialité en immunologie de l'Hôpital Necker. Elle bénéficie d'une expérience de plus de 20 ans dans l'industrie pharmaceutique et biotechnologique, où elle a notamment occupé des positions clés chez HMR (maintenant Sanofi) dans de nombreuses fonctions et unités opérationnelles. Elle est co–fondateur et Directeur Général d'OSE Pharma (société introduite en bourse sur Euronext en 2015) une société innovante focalisée sur un vaccin thérapeutique contre le cancer entrant en phase III dans le cancer du poumon invasif. En 1997, Dominique Costantini a fondé Onxeo (précédemment BioAlliance Pharma), une société focalisée en oncologie et dans les soins de support sur la base de technologies innovantes. Elle a introduit la société en bourse en 2005 et en a été le Directeur Général jusqu'en 2011. Pendant son mandat, outre son introduction en bourse, le Dr. Costantini a levé plus de 100 M€ auprès de capitauxrisqueurs ou au travers des placements privés. Elle a conclu des partenariats industriels au plan international (Europe - USA - Chine - Japon - Corée) avec plus de 150M€ de contrats signés et des royalties significatives.
Monsieur Hartmut Ehrlich est directeur général d'ABIVAX. Médecin, il travaille depuis 30 ans au sein d'universités et de l'industrie biopharmaceutique (dont 20 ans au sein de Baxter et Sandoz (désormais Novartis)). Il a vécu et travaillé aux Etats-Unis (Eli Lilly et Département de Médecine de l'Université de l'Indiana), aux Pays-Bas (Laboratoire Central de la Croix Rouge néerlandaise), en Allemagne (Fondation Max Planck, Sandoz, Baxter), en Suisse (Sandoz), en Autriche (Baxter) et en France (ABIVAX). Au cours des sept années précédant son arrivée chez ABIVAX en décembre 2013, Hartmut Ehrlich a mis en place et développé avec succès le portefeuille R&D de Baxter BioSciences, avec plus de 50 programmes de développement précliniques et cliniques. Il fut à l'origine de l'obtention de nombreuses autorisations réglementaires dans différents domaines (hémophilie, thrombose, immunologie, neurologie, oncologie, bio-chirurgie ou vaccination). Hartmut Ehrlich a écrit et co-écrit plus de 120 publications. En 2011, Hartmut fut nommé « Professeur » par le Président autrichien et par le Ministre autrichien de la Science et de la Recherche, et a reçu le titre de « Professeur Adjoint » de l'université du Danube, Krems, en basse Autriche en 2013.

14.2 Censeurs

Aux termes des statuts de la Société, l'assemblée générale de la Société peut procéder à la nomination de censeurs, choisis parmi les actionnaires ou en dehors d'eux. Aucun censeur n'a été nommé à ce jour.

14.3 Conflits d'intérêts au niveau des organes d'administration et de direction générale

A la date d'enregistrement du présent document de référence et hormis les conventions réglementées listées au chapitre 19 du présent document de référence qui ont fait soit l'objet d'une autorisation préalable par le conseil d'administration avec le vote favorable d'un ou plusieurs administrateurs indépendants, soit d'une ratification en assemblée générale, il n'existe pas, à la connaissance de la Société, de conflit actuel ou potentiel entre les intérêts privés des membres du conseil d'administration de la Société et l'intérêt de la Société.

Pour la notion d'administrateur indépendant, se référer aux paragraphes 14.1.1 et 16.3.1 du présent document de référence.

Il n'existe pas, à la connaissance de la Société, d'autre pacte ou accord quelconque conclu avec des actionnaires, clients fournisseurs ou autres aux termes duquel l'un des administrateurs de la Société a été nommé.

15. REMUNERATIONS ET AVANTAGES

15.1 Rémunérations des mandataires sociaux

L'information du présent chapitre est établie en se référant à l'annexe 2 de la Position-recommandation AMF n°2014- 14 « Guide d'élaboration des documents de référence adapté aux valeurs moyennes – DOC 2014-14 créé par l'Autorité des marchés financiers le 2 décembre 2014 tel que modifié le 13 avril 2015.

Tableau 1 : Tableau de synthèse des rémunérations et des options et actions attribuées à chaque dirigeant mandataire social

Conformément aux lignes directrices internes appliquées par la société Truffle Capital, Monsieur Philippe Pouletty, Directeur général et Administrateur de Truffle Capital, ne perçoit aucune rémunération au titre de ses fonctions de direction au sein de la Société.

Monsieur Philippe Pouletty – Président du conseil d'administration	Exercice 2015	Exercice 2016
Rémunérations dues au titre de l'exercice (cf. détail dans Tableau 2)	0 €	0 €
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice (cf. détail dans Tableau 2)	Néant	Néant
Valorisation des options attribuées au cours de l'exercice (cf. détail dans Tableau 4)	Néant	Néant
Valorisation des actions attribuées gratuitement au titre de l'exercice (cf. détail dans Tableau 6)	Néant	Néant
Total	0 €	0 €
Monsieur Hartmut Ehrlich – Directeur Général	Exercice 2015	Exercice 2016
Rémunérations dues au titre de l'exercice (cf. détail dans Tableau 2)	335 688,08	341 845,10
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice (cf. détail dans Tableau 2)	Néant	Néant
Valorisation des options attribuées au cours de l'exercice (cf. détail dans Tableau 4)	Néant	Néant
Valorisation des actions attribuées gratuitement au titre de l'exercice (cf. détail dans Tableau 6)	Néant	Néant
Total	335 688,08 €	341 845,10 €

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des rémunérations de chaque dirigeant mandataire social

Les tableaux suivants présentent les rémunérations dues aux mandataires sociaux dirigeants au titre des exercices clos les 31 décembre 2015 et 2016 et les rémunérations perçues par ces mêmes personnes au cours de ces mêmes exercices.

	Exercice 2015		Exercice 2016
Montants dus (1)	Montants versés (2)	Montants dus(1)	Montants versés (2)
Néant	Néant	Néant	Néant
Néant	Néant	Néant	Néant
Néant	Néant	Néant	Néant
Néant	Néant	Néant	Néant
Néant	Néant	Néant	Néant
Néant	Néant	Néant	Néant
Néant	Néant	Néant	Néant

(1) au titre de l'exercice (2) au cours de l'exercice

Exercice 2015 Exercice 2016

Monsieur Hartmut Ehrlich – Directeur Général	Montants dus (1)	Montants versés (2)	Montants dus(1)	Montants versés (2)
Rémunération fixe	240 00014	235 012,68	260 00015	256 672,70
Rémunération variable annuelle	93 60016	57 50017	104 00018	78 00019
Rémunération variable pluriannuelle	Néant	Néant	Néant	Néant
Rémunération variable exceptionnelle	36 00020	36 000	Néant	Néant
Jetons de présence	N/A	N/A	N/A	N/A
Avantages en nature	7172,4021	7172,4020	7172,4020	7172,4020
Total	376 772,40 €	335 688,08 €	345 172, 40 €	341 845,10 €

Tableau 3 : Jetons de présence

¹⁷ Le montant de 57.500 euros brut correspond à la rémunération variable brute annuelle pour l'exercice 2014 et a été perçu par Monsieur Ehrlich en mars 2015 et juillet 2015. La rémunération variable brute annuelle pour l'exercice 2015 d'un montant de 93.600 euros sera versée à Monsieur Ehrlich sur l'exercice 2016.

¹⁸ Monsieur Ehrlich a perçu, outre la part fixe de sa rémunération, une rémunération variable dont le montant maximum brut pouvait s'élever à 104 000 euros pour l'année 2016 sous réserve de l'atteinte d'objectifs personnels et d'entreprise établis par le conseil d'administration de la Société. Pour 2016, base du bonus payé en 2017, les objectifs comprenaient des objectifs financiers des objectifs liés à l'atteinte de jalons pour les projets (ABX 203, ABX 464, Chikungunya, Dengue, Ebola) et des objectifs organisationnels. Sur proposition du comité des rémunérations, le conseil d'administration de la Société en date du 23 janvier 2017 a attribué à Monsieur Ehrlich une rémunération variable brute d'un montant de 78 000 euros pour l'année 2016.

¹⁹ Le montant de 93 600 euros brut correspond à la rémunération variable brute annuelle pour l'exercice 2015 et a été perçu par Monsieur Ehrlich en Février 2016. La rémunération variable brute annuelle pour l'exercice 2016 d'un montant de 78 000 euros a été versée à Monsieur Ehrlich en Février 2017, compte-tenu d'une atteinte partielle des objectifs 2017 à la suite de l'issue défavorable de l'étude ABX 203-002 ne permettant pas une commercialisation du produit.

²⁰ Le conseil d'administration de la Société en date du 28 septembre 2015 a, sur proposition du comité des rémunérations et sus de la rémunération fixe brute (240.000 €) et de la rémunération variable brute annuelle (93.600 €), ratifié le versement à Monsieur Ehrlich en juillet 2015 d'un bonus exceptionnel d'un montant de 36.000 euros brut, attribué compte tenu du succès de l'introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé d'Euronext Paris.

21A compter du 31 juillet 2014, la Société a pris en charge les frais de location du véhicule utilisé par Monsieur Ehrlich dans la limite de 900 € TTC par mois.

¹⁴ La rémunération annuelle de Monsieur Ehrlich pour l'exercice 2015 comprend une part fixe d'un montant de 240.000 euros brut annuel.

¹⁵ La rémunération annuelle de Monsieur Ehrlich pour l'exercice 2016 comprend une part fixe d'un montant de 260.000 euros brut annuel.

¹⁶ Monsieur Ehrlich a perçu, outre la part fixe de sa rémunération, une rémunération variable dont le montant maximum brut pouvait s'élever à 96 000 euros pour l'année 2015 sous réserve de l'atteinte d'objectifs personnels et d'entreprise établis par le conseil d'administration de la Société. Pour 2015, base du bonus payé en 2016, les objectifs comprenaient des objectifs financiers (introduction en bourse, aide Bpi, contrôle budgétaire) des objectifs liés à l'atteinte de jalons pour les projets (ABX 203, ABX 464, Chikungunya) et des objectifs organisationnels (recrutement d'un Directeur Médical).

L'Assemblée générale mixte en date du 24 juin 2016 a décidé d'allouer aux administrateurs, en rémunération de leur activité, une somme annuelle, nette, maximale et globale de 110.000 euros hors forfait social pour l'exercice clos le 31 décembre 2016 à titre de jetons de présence.

Le Conseil d'administration du 13 mars 2017 a décidé de l'affectation des jetons de présence.

Mandataires sociaux non dirigeants	Montants versés au cours de l'exercice 2015	Montants versés au cours de l'exercice 2016
Madame Joy Amundson (Amundson Partners, Ltd.)
Jetons de présence	5 700 €	2 800 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Claude Bertrand
Jetons de présence	6 600 €	7 900 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Jean-Jacques Bertrand
Jetons de présence	9 950 €	6 650 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Jérôme Gallot
Jetons de présence	10 000 €	Néant
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Antoine Pau (Truffle Capital)
Jetons de présence	0 €	0 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Christian Pierret
Jetons de présence	7 450 €	10 400 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Jean-Paul Prieels
Jetons de présence	5 700 €	4 950 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Miguel Sieler
Jetons de présence	6 200 €	Néant
Autres rémunérations	Néant	Néant
Monsieur Antonino Ligresti (Santé' Holdings SRL)
Jetons de présence	2 900 €	4 950 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Madame Dominique Costantini
Jetons de présence	1 650 €	3 750 €
Autres rémunérations	Néant	Néant
Total	56 150,00 €	41 400,00 €22

Tableau 4 : Options de souscription ou d'achat d'actions attribuées durant l'exercice à chaque dirigeant mandataire social par l'émetteur et par toutes les sociétés du groupe Néant

Tableau 5 : Options de souscription ou d'achat d'actions levées durant l'exercice par chaque dirigeant mandataire social

Néant

Tableau 6 : Actions attribuées gratuitement durant l'exercice à chaque mandataire social

²² Dont 5 800 K€ versé sur le premier trimestre 2017

Néant

Tableau 7 : Actions attribuées gratuitement devenues disponibles pour chaque mandataire social Néant

Tableau 8 : Historique des attributions d'options de souscriptions ou d'achat d'actions – Information sur les bons de souscription d'actions (BSA) et les bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) attribués aux mandataires sociaux

Catégorie	BCE-2014-1	BCE-2014-2	BSA-2014-2 BSA-2014-3		BSA-2015-11- Santé' Holdings SRL
Date d'assemblée générale	11/03/2014	11/03/2014	11/03/2014	11/03/2014	20/02/2015
Date du Conseil d'administration	21/02/2014	21/02/2014	21/02/2014	21/02/2014	04/12/2015
Nombre total d'actions pouvant être souscrites ou achetées19, dont le nombre pouvant être souscrites ou achetées par			:
Les mandataires sociaux :
Philippe Pouletty	275.000
Hartmut Ehrlich		275.000
Miguel Sieler (ancien administrateur)20			67.700
Joy Amundson24				16.400
Claude Bertrand				18.800
Jérôme Gallot (ancien administrateur)21				16.400
Christian Pierret				16.400
Jean-Jacques Bertrand				16.400
Santé' Holdings SRL				-	96.924
JPP Consulting SPRL (Jean-Paul Prieels)				16.400
Point de départ d'exercice des options	01/07/2015	09/12/2014		En fonction de la réalisation de critères (cf. Modalités d'exercice)	10/12/2015
	11/03/2024			11/03/2024	04/12/2025
	ou au terme d'un délai de 90 jours suivant		ou au terme d'un délai de 90 jours suivant la	ou au terme d'un délai
Date d'expiration	l'expiration du mandat du bénéficiaire		date de cessation de l'activité exercée par le	de 90 jours suivant
				Bénéficiaire au bénéfice de la Société	l'expiration du mandat du Bénéficiaire
Prix de souscription ou d'achat	0 €	0 €	0,10 €	0,10 €	1,78 €
Prix d'exercice par action	0,01 €	0,01 €	0,01 €	0,01 €	17,79 €
Modalités d'exercice	Note (1)	Note (2)	Réalisation d'objectifs Note (3)	Note (4)	Note (5)
Nombre d'actions souscrites	0	0	44.800	6.400	0
Nombre cumulé de BSA ou BCE annulés ou caduques	0	0	229	100	0
BSA ou BCE restants en fin d'exercice	2 750	2 750	022	84423	96.924

19 Le nombre d'actions auquel donne droit l'exercice des BSA et BCE a été multiplié par 100 pour tous les BSA et BCE émis antérieurement à la division par 100 du nominal des actions, décidée par l'assemblée générale de la Société en date du 20 février 2015.

²⁰ Monsieur Miguel Sieler a démissionné de ses fonctions d'administrateur le 6 septembre 2015.

²¹ Monsieur Jérôme Gallot a démissionné de ses fonctions d'administrateur le 6 juillet 2015.

²² Monsieur Sieler a exercé le 26 septembre 2015 448 BSA 2014-2 lui donnant droit à 44.800 actions de la Société. Les 229 BSA 2014-2 restants sont devenus caducs le 26 septembre 2015.

²³ Monsieur Gallot a exercé le 25 septembre 2015 64 BSA 2014-3 lui donnant droit à 6.400 actions de la Société. Les 100 BSA 2014-3 restants sont devenus caducs le 25 septembre 2015.

²⁴ Madame Joy Amundson a été cooptée aux fonctions d'administrateur le 23 janvier 2017 en remplacement de la société Amundson Partners Ltd.

Note (1) : par période mensuelle complète à hauteur d'un nombre X calculé selon la règle suivante : X = 2 750 multiplié par (nombre de mois écoulés à compter de la date de constitution de la société /48) à compter du 1er jour suivant le 18ème mois suivant la date de constitution de la société (étant entendu que le bénéficiaire devra consacrer, à compter du 1er jour suivant le 18ème mois suivant la date de constitution de la société et jusqu'au 48ème mois inclus suivant la date de constitution de la société, plus de 33% de son temps professionnel au bénéfice de la société). Exercice accéléré de l'intégralité du solde non-exercé (i) en cas de cession, ferme et définitive, des titres de la société, ayant pour conséquence le changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 226-3 du Code de Commerce, au profit d'un tiers, sur la base d'une valorisation de la Société supérieure à 300 millions d'euros calculé sur la base du capital émis au 31 décembre 2014, cette valorisation devant être augmentée proportionnellement à l'augmentation du nombre d'actions de société résultant des augmentations de capital décidées postérieurement au 31 décembre 2014, ou (ii) en cas de cession, ferme et définitive, de l'intégralité des actifs de la Société, au profit d'un tiers, sur la base d'une valorisation de ses actifs supérieure à 300 millions d'euros.

Note (2) : Par période mensuelle complète à hauteur d'un nombre X calculé selon la règle suivante : X = 2 750 multiplié par (nombre de mois écoulés à compter du 9 décembre 2014/48). L'Exercice accéléré mentionné dans la note (1) s'applique également.

Note (3) : 271 BSA-2014-2 exerçables à tout moment à compter du 11 mars 2014. 406 BSA-2014-2 sont exerçables par période mensuelle complète selon la règle suivante : X = 406 multiplié par (nombre de mois écoulé à compter de la date de constitution de la société /48).

Note (4) : Exerçables par période mensuelle complète selon la règle suivante : X = [nombre de BSA 2014-3 attribué au bénéficiaire] multiplié par (nombre de mois écoulé à compter de la date de constitution de la Société /48

Note (5) : les BSA-2015-11 SANTE HOLDINGS SRL attribués à la société Santé' Holdings SRL pourront être exercés par période mensuelle complète de participation continue de Sante' Holdings Srl représentée par Monsieur Antonino Ligresti, au Conseil d'administration de la Société à hauteur d'un nombre X de BSA-2015-11 SANTE HOLDINGS SRL calculé selon la règle suivante : X= 96.924 multiplié par (nombre de mois écoulés à compter du 6 juillet 2015/36).

Tableau N°9 : Options de souscription ou d'achat d'actions consenties aux dix premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers au cours de l'exercice

Nombre total d'options attribuées / d'actions souscrites ou achetées	Prix d'exercice	BCE 2016-1
Options consenties par l'émetteur et les sociétés
visées précédemment, levées, durant l'exercice,	7,44 €	72 000
aux dix salariés du Groupe (information globale)
Options détenues sur l'émetteur et les sociétés
visées précédemment, levées, durant l'exercice,
par les dix salariés du Groupe (information
globale)

Tableau N°10 : Historique des attributions gratuites d'actions

Néant

Tableau N°11 : Précisions quant aux conditions de rémunération et autres avantages consentis aux mandataires sociaux dirigeants

Dirigeants mandataires sociaux		Régime de retraite Contrat de travail supplémentaire		fonction	Indemnités ou avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la cessation ou du changement de	Indemnités relatives à une clause de non concurrence
	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non
Monsieur Philippe Pouletty – Président du conseil d'administration		X		X		X		X
Date début mandat : Date fin mandat :		Nommé dans les statuts constitutifs de la Société en date du 4 décembre 2013. Assemblée générale ordinaire des actionnaires statuant sur les
			comptes de l'exercice clos au 31 décembre 2016

	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non
Monsieur Hartmut Ehrlich – Directeur général		X		X		X		X
Date début mandat :			Conseil d'administration du 4 décembre 2013
Date fin mandat :					Assemblée générale ordinaire des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice

clos au 31 décembre 2016

15.2 Sommes provisionnées par la Société aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux

Néant.

15.3 Actions attribuées gratuitement, bons de souscription d'actions et options de souscription d'actions attribuées aux mandataires sociaux

Une description détaillée des termes de chacun des plans mentionnés ci-dessus figure au paragraphe 21.1.5 « Capital potentiel » du présent document de référence. Les chiffres indiqués correspondent au nombre d'actions pouvant être souscrites par exercice de chacun des droits ou des valeurs mobilières donnant accès au capital.

15.4 Rapport du Conseil d'Administration établi en application de l'article L.225-37-2 du Code de Commerce

16. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION

16.1 Direction de la Société

La Société est une société anonyme à conseil d'administration. La composition détaillée du conseil d'administration figure au paragraphe 14.1 « Dirigeants, administrateurs et censeurs » et au paragraphe 16.3.1 16.3.1 « Conseil d'administration ».

Par décision en date du 4 décembre 2013, le conseil d'administration a choisi de dissocier les fonctions de président et directeur général. Le conseil d'administration de la Société est présidé par Monsieur Philippe Pouletty. La direction générale de la Société est assurée par Monsieur Hartmut Ehrlich lequel représente la Société à l'égard des tiers.

16.2 Informations sur les contrats liant les dirigeants et/ou les administrateurs et la Société

A l'exception des contrats mentionnés au chapitre 19, la Société n'a pas conclu de contrats avec ses administrateurs ou son directeur général à la date d'enregistrement du présent document de référence.

16.3 Conseil d'administration et comités spécialisés – gouvernement d'entreprise

16.3.1 Conseil d'administration

La composition et les informations relatives aux membres du conseil d'administration font l'objet des développements présentés aux chapitres 14 « Organes d'administration, de direction, de surveillance et de direction générale » et 21.2 « Acte constitutif et statuts » du présent document de référence.

Les administrateurs peuvent être rémunérés par des jetons de présence en fonction de leur assiduité aux séances du conseil d'administration et de leur participation à des comités spécialisés.

Un règlement intérieur a été adopté par le conseil d'administration le 14 février 2014, puis révisé le 23 janvier 2015 afin de préciser, notamment, le rôle et la composition du conseil, les principes de conduite et les obligations des membres du conseil d'administration de la Société et des comités spécialisés. Chaque membre du conseil d'administration s'engage notamment à maintenir son indépendance d'analyse, de jugement et d'action et à participer activement aux travaux du conseil. Il informe le conseil des situations de conflit d'intérêt auxquelles il pourrait se trouver confronté. En outre, il rappelle la réglementation relative à la diffusion et à l'utilisation d'informations privilégiées en vigueur et précise que ses membres doivent s'abstenir d'effectuer des opérations sur les titres de la Société lorsqu'ils disposent d'informations privilégiées. Chaque membre du conseil d'administration est tenu de déclarer à la Société et à l'AMF les opérations sur les titres de la Société qu'il effectue directement ou indirectement. Le règlement intérieur peut être consulté au siège social de la Société.

La Société considère qu'elle dispose, d'ores et déjà, en les personnes de Dominique Costantini, Claude Bertrand et Joy Amundson, d'administrateurs indépendants au sens des dispositions du Code de gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu'il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext dans la mesure où ces derniers :

ne sont ni salariés ou mandataires sociaux dirigeants de la Société ou d'une société de son groupe et ne l'a pas été au cours des trois dernières années ;
ne sont pas clients, fournisseurs ou banquiers significatif de la Société, ou dont la Société représenterait une part significative de l'activité ;
ne sont pas actionnaires de référence de la Société
n'ont pas de liens familiaux proches avec un mandataire social ou un actionnaire de référence ; et
n'ont pas été auditeurs de la Société au cours des trois dernières années.

Le nombre de réunions du conseil d'administration tient compte des différents évènements qui ponctuent la vie de la Société. Ainsi, le conseil d'administration se réunit d'autant plus fréquemment que l'actualité de la Société le justifie. Le nombre de réunions du conseil d'administration tient compte des différents évènements qui ponctuent la vie de la Société. Ainsi, le conseil d'administration se réunit d'autant plus fréquemment que l'actualité de la Société le justifie. Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2016, le conseil d'administration de la Société s'est réuni sept fois et le taux de présence des membres du conseil d'administration s'est élevé à 88,9 %.

Lors de sa séance du [9 mai 2016]23, le conseil d'administration a examiné au cas par cas la situation de chacun des membres concernés au regard des critères d'indépendance énoncés par les dispositions du Code de gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu'il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext :

	Ne pas être salarié ou mandataire social au cours des trois dernières années	Ne pas être client, fournisseur ou banquier significatif	Ne pas être actionnaire de référence	Absence de lien familial	Ne pas être auditeur au cours des trois dernières années	Qualification retenue
Madame Joy Amundson (Amundson Partners, Ltd.)	Oui	Oui	Oui	Oui	Oui	Indépendant
Monsieur Claude Bertrand	Oui	Oui	Oui Oui		Oui	Indépendant
Madame Dominique Costantini	Oui	Oui	Oui	Oui	Oui	Indépendant

16.3.2 Comités spécialisés

A la date d'enregistrement du présent document de référence la Société a mis en place trois comités : un comité des rémunérations, un comité d'audit et un comité scientifique. La composition des comités ainsi que leurs missions figurent au paragraphe 16.5 « Rapport du Président sur le contrôle interne ».

16.4 Déclaration relative au gouvernement d'entreprise

Afin de se conformer aux exigences de l'article L. 225-37 du Code de commerce, la Société a désigné le Code de gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu'il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext comme code de référence auquel elle entend se référer.

La Société a pour objectif de se conformer à l'ensemble des recommandations du Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext pour les valeurs moyennes et petites. Ces dispositifs doivent cependant être adaptés à la taille et aux moyens de la Société.

Recommandations du Code Middlenext	Adoptée	Sera	En cours de	Ne sera pas
		adoptée	réflexion	adoptée
I. Le pouvoir exécutif
R1 : Cumul contrat de travail et mandat social	X
R2 : Définition et transparence de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux	X
R 3 : Indemnités de départ	X
R 4 : Régimes de retraite supplémentaires	X
R 5 : Stock-options et attribution gratuite d'actions	X
II. Le pouvoir de « surveillance »
R 6 : Mise en place d'un règlement intérieur du conseil	X
R 7 : Déontologie des membres du conseil				X
R 8 : Composition du conseil – Présence de	X
membres indépendants au sein du conseil

²³ Les critères concernant l'indépendance des membres concernés sont à l'ordre du jour du prochain CA du 28 avril 2017

Recommandations du Code Middlenext	Adoptée	Sera adoptée	En cours de réflexion	Ne sera pas adoptée
R 9 : Choix des administrateurs	X
R 10 : Durée des mandats des membres du conseil	X
R 11 : Information des membres du conseil	X
R 12 : Mise en place de comités	X
R 13 : Réunions du conseil et des comités	X
R 14 : Rémunération des administrateurs	X
R 15 : Mise en place d'une évaluation des travaux de conseil	X

La Société considère en particulier qu'elle ne se trouve pas en conformité avec la recommandation R7 – Déontologie des membres du conseil – dans la mesure où Monsieur Philippe Pouletty, Président du conseil d'administration de la Société, a accepté plus de trois autres mandats d'administrateur dans des sociétés cotées. Les autres recommandations contenues dans la recommandation R7 sont presque toutes suivies par la Société à l'exception de la présence de tous les membres du conseil d'administration aux assemblées générales.

Concernant la recommandation R15, la Société a lors de la réunion du conseil d'administration du [9 mai 2016] procédé à l'auto-évaluation du conseil. Les membres du conseil d'administration ont notamment été invités à s'exprimer sur les points suivants :

modalités de fonctionnement du conseil d'administration.
vérification que les questions importantes soient convenablement préparées et débattues ;
mesure de la contribution effective de chaque administrateur aux travaux du conseil du fait de sa compétence et de son implication dans les délibérations.

ABIVAX

Société anonyme au capital de 97.020,89 euros Siège social : 5, rue de la Baume, 75008 Paris 799 363 718 RCS Paris (« la Société »)

RAPPORT DU PRESIDENT DU CONSEIL D'ADMINISTRATION SUR LE CONTRÔLE INTERNE

En application de l'article L. 225-37 du Code de commerce, le Président du Conseil d'administration a établi le présent rapport afin de rendre compte aux actionnaires de la composition du conseil et de l'application du principe de représentation équilibrée des femmes et des hommes en son sein, des conditions de préparation et d'organisation des travaux du conseil, ainsi que des procédures de contrôle interne et de gestion des risques mises en place par la société, en détaillant notamment celles de ces procédures qui sont relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière pour les comptes sociaux.

Le Commissaire aux comptes expose, dans un rapport séparé, ses observations sur les procédures de contrôle interne relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière de la Société.

1. LE CONSEIL D'ADMINISTRATION

1.1 Composition du Conseil d'administration

Conformément aux dispositions légales et statutaires, le Conseil d'administration est à la date de ce rapport, composé de neuf membres, tous nommés pour quatre ans sauf le Président du Conseil d'administration qui a un mandat d'une durée illimitée.

La composition du Conseil d'Administration pendant l'exercice 2016 était la suivante :

Président :

Philippe POULETTY

Nommé administrateur par les statuts constitutifs du 4 décembre 2013 pour un mandat venant à échéance à l'issue de l'Assemblée Générale statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016 et nommé président lors de la réunion des premiers administrateurs en date du 4 décembre 2013, pour la durée de son mandat d'administrateur.

Membres du Conseil d'Administration :

TRUFFLE CAPITAL – SAS – 6.269.098 actions

Nommé par les statuts constitutifs du 4 décembre 2013, pour une durée de quatre années qui prendra fin à l'issue de l'Assemblée générale qui sera réunie en 2017 à l'effet d'approuver les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.

Jean-Paul PRIEELS

AMUNDSON PARTNERS LTD – société de droit américain

Nommé par l'Assemblée Générale le 30 juillet 2014, pour la durée du mandat initial de Madame Joy Amundson, soit à l'issue de l'Assemblée Générale statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.

Suite à la démission de la société AMUNDSON PARTNERS LTD, en qualité d'administrateur, le conseil d'administration lors de la séance du 23 janvier 2017 a coopté Madame Joy Amundson en remplacement pour la durée du mandat initial de la société AMUNDSON PARTNERS LTD soit jusqu'à l'issue de l'Assemblée Générale statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.

Claude BERTRAND

Nommé par le Conseil d'Administration le 11 mars 2014, pour une durée de quatre années qui prendra fin à l'issue de l'Assemblée générale qui sera réunie en 2018 à l'effet d'approuver les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.

Jean-Jacques BERTRAND

Nommé par le Conseil d'administration le 11 mars 2014, pour une durée de quatre années qui prendra fin à l'issue de l'Assemblée générale qui sera réunie en 2018 à l'effet d'approuver les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.

Christian PIERRET

SANTE' HOLDING S.R.L – société de droit italien

Coopté par la décision du Conseil d'Administration le 6 juillet 2015 en remplacement de Monsieur Jérôme Gallot, et rendu effectif par le Conseil d'administration du 14 septembre 2015, pour la durée du mandat initial de Monsieur Jérôme Gallot venant à échéance à l'issue de l'Assemblée Générale statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.

Dominique COSTANTINI

Coopté par le Conseil d'administration le 14 septembre 2015 en remplacement de Monsieur Miguel Sieler, pour la durée du mandat initial de Monsieur Miguel Sieler venant à échéance à l'issue de l'Assemblée Générale statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.

La Société veille particulièrement à l'application du principe de représentation équilibrée des femmes et des hommes au sein du Conseil d'administration. Notamment, le Conseil d'administration lors de sa séance du 6 juillet 2015 a coopté en qualité d'administrateur la société Santé' Holding SRL sous réserve du respect de la loi 2011-103 du 27 janvier 2011 sur la représentation équilibrée des femmes et des hommes au sein du Conseil d'administration. Lors de sa séance du 14 septembre 2015, le Conseil d'administration après avoir nommé Madame Costantini, administrateur, a constaté que la représentation équilibrée des femmes et des hommes au sein du Conseil d'administration était respectée et a en conséquence confirmé la cooptation de la société Santé Holding SRL en tant qu'administrateur. Afin de se conformer à la loi 2011-103 du 27 janvier 2011 fixant à 40% le seuil de femme administrateur au sein du Conseil d'administration à l'issue de l'assemblée générale statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016, les administrateurs et au plus tard les associés se prononceront lors de ladite assemblée sur la nomination de femmes administrateurs.

1.1 Durée des fonctions des administrateurs

La durée des fonctions des administrateurs est de quatre (4) années et expire à l'issue de la réunion de l'Assemblée Générale ordinaire des actionnaires ayant statué sur les comptes de l'exercice

écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire le mandat dudit administrateur. Les administrateurs sont rééligibles. Ils peuvent être révoqués à tout moment.

1.1 Rémunération des administrateurs

Les jetons de présence attribués aux administrateurs sont fonction de leur assiduité aux réunions du Conseil d'administration ainsi que de leur implication dans des comités.

L'assemblée générale fixe chaque année une enveloppe maximale et le Conseil d'administration sur proposition du Comité des rémunérations arrête le montant définitif des jetons de présence et les attribue à chaque administrateur.

Le détail des rémunérations versé aux administrateurs pour l'exercice clos le 31 décembre 2016 figure dans le rapport de gestion de la Société inclus dans le document de référence.

Les administrateurs également mandataires sociaux de sociétés du groupe de Truffle Capital ne perçoivent pas de jetons de présence.

1.2 Conditions de préparation et d'organisation des travaux du Conseil d'administration

Conformément aux statuts de la Société, le Conseil d'administration détermine les orientations de l'activité de la Société et veille à leur mise en œuvre.

Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux Assemblées d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Dans le cadre de sa mission courante, le Conseil d'Administration convoque l'Assemblée Générale des actionnaires et fixe l'ordre du jour, nomme et révoque le Président, le Directeur Général, contrôle leur gestion, arrête les comptes annuels soumis à l'approbation annuelle de l'Assemblée Générale des actionnaires et rend compte de son activité dans le rapport de gestion annuel.

Les administrateurs peuvent être rémunérés par des jetons de présence en fonction de leur assiduité aux séances du Conseil d'administration et de leur participation à des comités spécialisés.

Un règlement intérieur a été adopté par le conseil d'administration le 14 février 2014, puis modifié le 23 janvier 2015 afin de préciser, notamment, le rôle et la composition du conseil, les principes de conduite et les obligations des membres du Conseil d'administration de la Société et des comités spécialisés. Chaque membre du Conseil d'administration s'engage notamment à maintenir son indépendance d'analyse, de jugement et d'action et à participer activement aux travaux du Conseil d'administration. Il informe le conseil des situations de conflit d'intérêts auxquelles il pourrait se trouver confronté. En outre, il rappelle la réglementation relative à la diffusion et à l'utilisation d'informations privilégiées en vigueur et précise que ses membres doivent s'abstenir d'effectuer des opérations sur les titres de la Société lorsqu'ils disposent d'informations privilégiées. Chaque membre du Conseil d'administration est tenu de déclarer à la Société et à l'AMF les opérations sur les titres de la Société qu'il effectue directement ou indirectement.

1.3 Réunions du Conseil d'Administration tenues au cours de l'exercice 2016

A cours de l'exercice 2016, le Conseil d'administration s'est réuni sept fois, pour délibérer notamment sur les principaux points présentés ci-après :

Réunion du 18/01/2016	- -	Approbation du procès-verbal du Conseil d'administration du 4 décembre 2015 ; Constatation de la réalisation définitive de l'augmentation de capital suite à l'exercice de BSPCE ;
-----------------------	--------	---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Réunion du 18/01/2016	- Modification corrélative des statuts ; - Constatation de l'utilisation de la subdélégation octroyée au Directeur Général par le Conseil d'Administration lors de la réunion du 14 septembre 2015 pour émettre des Bons de souscription de Parts de Créateur d'Entreprise (BSPCE) ; - Autorisation de la cession des Bons de Souscription d'Actions détenus par Monsieur Alain Chevallier à la société Charro Conseils SARL ; - Pouvoir pour formalités ; - Rapport sur la marche des affaires (ABX464, 203 etc.) ; - Questions diverses.
Réunion du 28/01/2016	- Approbation du procès-verbal du Conseil d'administration du 18 janvier 2016 ; - Discussion relative aux étapes à venir concernant l'ABX 196 ; - Discussion relative au successeur de Monsieur Alain Chevallier en tant que Directeur Administratif et Financier ; - Fixation de la rémunération du Directeur Général ; - Pouvoir pour formalités ; - Questions diverses.
Réunion du 14/03/2016	- Examen et approbation du procès-verbal du Conseil d'administration du 28 janvier 2016 ; - Présentation de l'avis du Comité d'audit sur les comptes annuels de l'exercice clos le 31 décembre 2015 ; - Examen et arrêté des comptes annuels de l'exercice clos le 31 décembre 2015 ; - Proposition d'affectation du résultat de l'exercice clos le 31 décembre 2015 ; - Point sur les conventions réglementées visées à l'article L. 225-38 du Code de commerce ; - Arrêté des termes du rapport de gestion du Conseil d'administration ; - Arrêté des termes du rapport du président sur le contrôle interne et le gouvernement d'entreprise ; - Fixation du montant des jetons de présence pour l'année 2015 et ratification des versements effectués à ce titre ; - Fixation des objectifs annuels de la Société et de ses dirigeants ; - Pouvoir pour l'accomplissement des formalités ; - Questions diverses ; - Présentations de l'activité.
Réunion du 09/05/2016	- Examen et approbation du procès-verbal du Conseil d'administration du 14 mars 2016 ; - Examen du projet d'ordre du jour et du texte des résolutions à soumettre à l'assemblée générale mixte des actionnaires ; - Convocation de l'assemblée générale mixte des actionnaires ; - Politique de la Société en matière d'égalité professionnelle et salariale ; - Evaluation de l'indépendance des administrateurs ; - Evaluation du Conseil d'administration ; - Arrêté des termes du rapport du Conseil d'administration à l'Assemblée Générale mixte des actionnaires; - Pouvoir pour l'accomplissement des formalités ; - Questions diverses.

Réunion du 04/07/2016

-
Examen
et
approbation
du
procès-verbal
du
Conseil
d'administration du 9 mai 2016 ;
-
Pouvoir pour l'accomplissement des formalités ;
-
Questions diverses.

Réunion du 19/09/2016

-
Approbation du procès-verbal du Conseil d'administration du 4
juillet 2016 ;
-
Examen du document de référence et autorisation à donner au
Directeur général pour déposer ledit document de référence
auprès de l'Autorité des marchés financiers ;
-
Présentation de l'avis du Comité d'audit sur les comptes
semestriels au 30 juin 2016 ;
-
Examen et arrêté des comptes semestriels au 30 juin 2016 ;
-
Revue du communiqué de presse ;
-
Questions diverses.

Réunion du 07/11/2016

-
Approbation du procès-verbal du Conseil d'administration du
19 septembre 2016 ;
-
Constatation de la réalisation définitive de l'augmentation de
capital suite à l'exercice de bons de souscription d'actions ;
-
Modification corrélative des statuts ;
-
Emission de bons de souscription de parts de créateurs
d'entreprise aux salariés et dirigeants de la Société sur
délégation de compétence de l'Assemblée Générale Mixte du
24 juin 2016 ;
-
Pouvoir pour l'accomplissement des formalités légales;
-
Questions diverses.

1.1 Application du Code de gouvernement d'entreprise Middlenext

Le Code du gouvernement d'entreprise Middlenext est celui auquel se réfère la Société. Ce code est consultable sur le site www.middlenext.com.

La Société applique les recommandations de ce code sous réserve de la recommandation n°7 relative à la déontologie des membres du Conseil d'administration. La Société considère en particulier qu'elle ne se trouve pas en conformité avec cette recommandation dans la mesure où le Président du conseil d'administration de la Société, a accepté plus de trois autres mandats d'administrateur dans des sociétés cotées. Les autres recommandations contenues dans la recommandation R7 sont presque toutes suivies par la Société à l'exception de la présence de tous les membres du conseil d'administration aux assemblées générales.

1.2 Eléments susceptibles d'avoir une influence en cas d'offre publique

Les informations relatives aux éléments susceptibles d'avoir une incidence en cas d'offre publique visées à l'article L. 225-100-3 du Code de commerce figurent dans le rapport de gestion du Conseil d'administration inclus dans le document de référence.

1.3 Modalités de participation des actionnaires aux assemblées générales

Les modalités de participation des actionnaires aux assemblées générales sont fixées aux articles 25 et 26 des statuts de la Société.

2. LES DIFFERENTS ACTEURS DU CONTRÔLE INTERNE ET LEUR RÔLE

Le Conseil d'administration peut faire usage de ses pouvoirs généraux et faire procéder à toutes vérifications qu'il juge opportun. Il décide de la mise en place de différents comités destinés à l'assister et de la hiérarchisation des pratiques de contrôle interne.

1.1 Les comités spécialisés assistant le Conseil d'administration

Le Conseil d'administration est assisté par trois comités, le Comité des rémunérations, le Comité scientifique et le Comité d'audit.

1.1.1 Le Comité des rémunérations

Le Comité des rémunérations a été mis en place le 21 février 2014, est composé d'au moins deux membres désignés par le Conseil d'administration. Les membres du Comité des rémunérations ne sont pas obligatoirement des membres du Conseil d'administration. Ils sont nommés pour une durée non limitée.

Les membres du Comité des rémunérations sont :

Monsieur Philippe POULETTY (Président),
Monsieur Jean-Jacques BERTRAND.

Le Comité des rémunérations est notamment chargé :

de faire toute proposition au conseil d'administration concernant la fixation des éléments de la rémunération du président, du directeur général, des mandataires sociaux et des principaux cadres dirigeants, ainsi qu'en matière de politique d'actionnariat et d'outils d'intéressement des dirigeants et des salariés de la Société, en tenant compte des objectifs de la Société et des performances individuelles et collectives réalisées ; et
d'identifier, d'évaluer et de proposer la nomination d'administrateurs indépendants en vue d'une bonne gouvernance de la Société.

De manière générale, le Comité des rémunérations apporte tout conseil et formule toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus.

Le Comité des rémunérations se réunit au moins une fois par an, selon un calendrier fixé par son président, sur convocation de ce dernier, à son initiative ou à l'initiative de deux membres au moins du comité des rémunérations, du président du conseil d'administration ou du Directeur général.

L'ordre du jour de chaque réunion est arrêté par le président du comité des rémunérations, ou, lorsqu'il n'est pas à l'initiative de la réunion, par le président du comité en concertation avec le président du conseil d'administration, le Directeur général ou les membres du comité selon le cas.

L'ordre du jour de chaque réunion adressé aux membres du comité, sauf urgence, sept jours calendaires au moins avant la date de la réunion.

Le Président du Conseil d'administration de la Société, s'il n'est pas membre du comité, peut être invité à participer aux réunions du comité. Le comité l'invite à lui présenter ses propositions. Il n'a pas voix délibérative et n'assistent pas aux délibérations relatives à sa propre situation.

Le Comité des rémunérations peut demander au Président du Conseil d'administration à bénéficier de l'assistance de tout cadre dirigeant de la Société dont les compétences pourraient faciliter le traitement d'un point à l'ordre du jour. Le président du comité des rémunérations ou le président de séance attire l'attention de toute personne participant aux débats sur les obligations de confidentialité qui lui incombent.

1.1.2 Le Comité scientifique

Le Comité scientifique a été mis en place par le Conseil d'Administration le 21 février 2014. Il est composé d'au moins quatre membres qui ne sont pas obligatoirement administrateurs. Ils sont nommés pour une durée non limitée.

Le Comité scientifique a pour mission :

d'examiner des questions scientifiques particulières qui lui seraient soumises par la Société ;
de formuler des recommandations pour la détermination des grandes orientations prises par la Société dans le domaine scientifique ; et
de formuler des recommandations pour la définition des priorités de la Société dans le domaine de la recherche et du développement, et des moyens permettant d'aboutir à la réalisation des objectifs ainsi définis.

Le Comité scientifique se réunit au moins une fois par an, selon un calendrier fixé par son président, sur convocation de ce dernier, à son initiative ou à l'initiative de deux membres au moins du Comité scientifique, du Président du Conseil d'Administration ou du Directeur général.

L'ordre du jour de chaque réunion est arrêté par le Président du Comité Scientifique, ou, lorsqu'il n'est pas à l'initiative de la réunion, par le Président du comité en concertation avec le Président du Conseil d'Administration, le Directeur général ou les membres du comité selon le cas.

L'ordre du jour de chaque réunion adressé aux membres du comité, sauf urgence, sept jours calendaires au moins avant la date de la réunion.

L'ensemble des travaux du département scientifique de la Société ainsi que ses objectifs sont présentés au Comité scientifique lors de ses réunions. Il fait également une analyse détaillée des données qui lui sont fournies.

Les membres du Comité scientifique sont :

Professeur Luc TEYTON, M.D., Ph.D., (Président) Département d'immunologie de l'institut de recherche Scripps, La Jolla ;
Professeur Christian TREPO, Ph.D., Hépatologie, Lyon ;
Professeur Christoph HUBER, M.D., Ancien Président, Département d'hématologieoncologie, Université de Mainz (Allemagne) ;
Docteur Jean-Paul PRIEELS, Ph.D., Ancien Vice Président R&D GSK Biologics ;
Professeur Lawrence STANBERRY, M.D.,Ph.D., Président Département de pédiatrie, Université de Columbia ;
Professeur Jamal TAZI Ph.D., Génétique Moléculaire, Université de Montpellier ;
Professeur Mark A. Wainberg, M.D., Ph.D., Directeur, Centre SIDA de l'Université McGill.

1.1.1 Le Comité d'audit

Le Comité d'audit a pour missions essentielles d'assurer le suivi du processus d'élaboration de l'information financière, de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ainsi que du contrôle légal des comptes sociaux par le Commissaire aux comptes. Il pilote la procédure de sélection du Commissaire aux comptes et veille à son indépendance.

Il est composé de trois membres, désigné par le Conseil d'administration. Les membres du Comité d'Audit durant l'exercice 2016 étaient :

Monsieur Christian PIERRET : Président et membre du Comité d'audit, qui a été nommé par le Conseil d'Administration en date du 6 juillet 2015 et ceux pour une durée illimitée,
AMUNDSON PARTNERS LTD : membre du Comité d'Audit qui a été nommée par le Conseil d'Administration en date du 6 juillet 2015 et ceux pour une durée illimitée,
Monsieur Jean-Paul PRIEELS, membre du Comité d'Audit, a été nommé par le Conseil d'Administration le 12 janvier 2015 et ceux pour une durée illimitée.

Suite à la démission de la société AMUNDSON PARTNERS LTD, en qualité de membre du Comité d'audit, le conseil d'administration a coopté la nomination de Madame Joy Amundson en remplacement de la société AMUNDSON PARNERS LTD, en qualité de nouveau membre du Comité d'audit et ce pour une durée indéterminée.

Le Comité d'audit se réuni au moins une fois par an. Toutes les réunions du Comité se sont tenues en présence de l'ensemble de ses membres.

Participent également à ces réunions le Commissaire aux comptes et le Directeur administratif et financier.

1.1 La Direction générale

Aux termes de l'article 17.2 des statuts de la Société : « Le Directeur Général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toute circonstance au nom de la Société. Il exerce ces pouvoirs dans la limite de l'objet social et sous réserve de ceux que la loi attribue expressément aux Assemblées générales d'actionnaires et au Conseil d'administration. Il représente la Société dans ses rapports avec les tiers. La Société est engagée même par les actes du Directeur Général qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve. »

Monsieur Hartmut Ehrlich a été nommé Directeur Général de la Société pour une durée de quatre années qui prendra fin à l'issue de l'Assemblée générale qui sera réunie en 2017 à l'effet d'approuver les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016, lors de la réunion des premiers administrateurs en date du 4 décembre 2013.

La rémunération du Directeur Général est déterminée par référence aux principes énoncés dans le Code Middlenext. Elle est composée d'une part fixe et d'une part variable ainsi que du remboursement de frais liés à l'utilisation de sa voiture à hauteur d'un maximum de 900 € par mois. La part variable est assise sur la réalisation d'objectifs quantitatifs et qualitatifs déterminés chaque année par le Conseil d'administration sur avis du Comité des rémunérations.

2. LES PROCEDURES DE GESTION DES RISQUES ET DE CONTROLE INTERNE MISES EN PLACE PAR LA SOCIETE

2.1 Définition du contrôle interne

Le contrôle interne de la Société a pour but :

de s'assurer que les activités de la Société respectent les lois et les règlements en vigueur,
de vérifier que les activités de la Société sont cohérentes avec la stratégie définie et atteignent les performances attendues,
de prévenir les erreurs et les fraudes, et s'il en survient de limiter et réparer leurs effets,
d'assurer la protection et la sauvegarde du patrimoine de la Société,
de délivrer une information financière et comptable fidèle et sincère.

D'une manière plus générale, le contrôle interne contribue, pour la Société, à la maitrise de ses activités, à l'efficacité de ses opérations et à l'utilisation efficiente de ses ressources.

Si l'un de ses objectifs du système de contrôle interne est de prévenir et maîtriser les risques résultant de l'activité et les risques d'erreurs ou de fraude, celui-ci ne peut toutefois fournir une garantie absolue que les objectifs de la Société seront atteints.

2.2 Mise en place de dispositif

Le périmètre d'application des procédures de contrôle interne englobe toute la Société.
Notre analyse des procédures liées à notre activité a porté dans un premier temps sur le recensement des procédures existantes, et a conduit dans un second temps, à

l'identification puis à l'évaluation des dispositifs de maîtrise des risques susceptibles d'affecter la bonne réalisation des opérations.

Le contrôle interne mis en œuvre repose principalement sur :

o La responsabilisation à tous niveaux,
o L'exploitation d'un ensemble d'outils et de moyens de préventions et de détection des risques qui a pour vocation de permettre à chaque responsable de connaître en permanence la situation du pôle dont il a la charge, de mieux anticiper les difficultés et les risques (juridiques, financiers, sociaux) et, dans la limite du possible, l'ampleur et l'impact des dysfonctionnements afin de pouvoir apporter les mesures correctives nécessaires.
Nous vous rappelons que la Société procède chaque année à l'arrêté de ces comptes dans les conditions légales le 31 décembre de chaque année.

Les comptes intermédiaires et annuels sont audités par le Commissaire aux comptes.

1.1 La gestion des risques

La gestion des risques de l'entreprise se définit ainsi comme un processus transversal à l'entreprise, mis en œuvre par le Conseil d'Administration, les dirigeants et le personnel de l'entreprise, à quelque niveau que ce soit, et destiné à être exploité pour l'élaboration de la stratégie. Il vise à donner en permanence une assurance raisonnable que :

Les événements risquant potentiellement d'affecter l'organisation sont identifiés ;
Les risques restent dans les limites du « Risk Appetite » (« appétence au risque », correspond au niveau de prise de risque accepté par l'entreprise dans le but d'accroître sa valeur) de l'entreprise, de manière à ce qu'ils soient maîtrisés ;
La réalisation des objectifs de l'organisation n'est pas compromise.

En considération de ces différents éléments, la Société veille à l'existence de dispositifs de gestion des risques. La réalisation d'une cartographie des risques et la mise en œuvre de systèmes de contrôle ont pour but principal de réduire, voire annihiler l'impact négatif que pourrait avoir la survenance d'un événement quel qu'il soit.

Les principaux facteurs de risque sont identifiés dans le rapport de gestion de la Société inclus dans le document de référence. Concernant particulièrement les risques financiers liés aux effets du changement climatique, la Société conclut à l'absence de risques financiers dans la mesure où la Société estime qu'un réchauffement climatique se traduisant par une élévation de 2° de la température n'aurait pas d'impact significatif sur ses activités comme indiqué au paragraphe 6.6.1.4 du document de référence. Toutefois, la Société est sensible à la mise en place d'une stratégie bas-carbone pour réduire ses émissions de CO2 même si pour l'instant elle n'a pas mis en place de procédure permettant de quantifier ses rejets de CO2.

1.2 Organisation générale et mise en œuvre du contrôle interne comptable et financier

Concernant le contrôle interne relatif aux informations comptables et financières, la définition retenue par la Société est celle donnée par la CNCC :

« Les procédures de contrôle interne relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière entend de celles qui permettent à la Société de produire les comptes et les informations sur la situation financière et ses comptes. Ces informations sont celles extraites des comptes annuels ou consolidés ou qui peuvent être rapprochées des données de base de la comptabilité ayant servi à l'établissement des comptes. »

Le contrôle interne comptable et financier de la Société est une composante du dispositif global de contrôle interne, il concerne l'ensemble du processus de production et de communication de l'information comptable et financière de la Société et a pour objectif de satisfaire aux exigences de sécurité, de fiabilité, de disponibilité et traçabilité de l'information.

16.7 Projet de résolutions qui seront soumises à l'AG du 23 juin 2017 et prévu d'être publié au Balo le 17 mai 2017

TEXTE DES RESOLUTIONS SOUMISES A L'ASSEMBLEE GENERALE MIXTE EN DATE DU 23 JUIN 2017

De la compétence de l'Assemblée Générale statuant à titre ordinaire :

1. Présentation du rapport de gestion établi par le Conseil d'administration incluant les informations sociales, environnementales et sociétales,
1. Lecture du rapport de l'un des commissaires aux comptes, désigné organisme tiers indépendant, sur les informations sociales, environnementales et sociétales figurant dans le rapport de gestion,
1. Lecture du rapport du Président du Conseil d'administration sur le contrôle interne et le gouvernement d'entreprise,
1. Lecture du rapport général du Commissaire aux comptes sur les comptes annuels de l'exercice clos le 31 décembre 2016,
1. Approbation des comptes sociaux de l'exercice clos le 31 décembre 2016 (Première Résolution),
1. Affectation du résultat de l'exercice, approbation des charges et dépenses non déductibles (Deuxième Résolution),
1. Lecture du rapport du Conseil d'administration à l'Assemblée Générale concernant les résolutions de la compétence de l'Assemblée Générale statuant à titre ordinaire,
1. Lecture des rapports complémentaires du Conseil d'administration sur l'utilisation des délégations de compétence,
1. Lecture des rapports du Commissaire aux comptes sur l'utilisation des délégations de compétence,
1. Lecture du rapport spécial du Commissaire aux comptes sur les conventions visées à l'article L. 225-38 du Code de commerce et approbation des dites conventions, s'il y a lieu (Troisième Résolution),
1. Nomination de Madame Corinna Zur Bonsen-Thomas en qualité d'administrateur (Quatrième Résolution),
1. Renouvellement du mandat de Monsieur Philippe Pouletty en qualité d'administrateur (Cinquième Résolution),
1. Renouvellement du mandat de Madame Dominique Costantini en qualité d'administrateur (Sixième Résolution),
1. Renouvellement du mandat de Truffle Capital en qualité d'administrateur (Septième Résolution),
1. Renouvellement du mandat de Santé' Holding SRL en qualité d'administrateur (Huitième Résolution),
1. Ratification de la nomination provisoire d'un administrateur et renouvellement de son mandat (Neuvième Résolution),
1. Ratification de la nomination provisoire de Madame Joy Amundson en qualité d'administrateur (Dixième Résolution),
1. Quitus aux administrateurs (Onzième Résolution),
1. Fixation des jetons de présence (Douzième Résolution),
1. Autorisation d'un programme de rachat d'actions (Treizième Résolution),
1. Lecture du rapport du Conseil d'administration établi en application de l'article L. 225-37- 2 du Code de commerce,
1. Politique de rémunération du Directeur Général : approbation en application de l'article L. 225-37-2 du Code de commerce, des principes et critères de détermination, de répartition et d'attribution des éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature attribuables au Directeur Général (Quatorzième Résolution),
1. Questions diverses (Quinzième Résolution),

De la compétence de l'Assemblée Générale statuant à titre extraordinaire :

1. Lecture du rapport du Conseil d'administration à l'Assemblée Générale concernant les résolutions de la compétence de l'Assemblée Générale statuant à titre extraordinaire,
1. Lecture des rapports du Commissaire aux comptes,
1. Délégation au Conseil d'administration pour émettre et attribuer à titre gratuit des bons de souscription de parts de créateurs d'entreprise aux salariés et dirigeants de la Société (Seizième Résolution),
1. Délégation au Conseil d'administration pour l'émission de bons de souscription d'actions au profit (i) de membres du conseil d'administration de la Société en fonction à la date d'attribution des bons n'ayant pas la qualité de salariés ou de dirigeants de la Société ou de l'une de ses filiales, (ii) de personnes liées par un contrat de services ou de consultant à la Société, ou (iii) de membres, n'ayant pas la qualité de salariés ou dirigeants de la Société ou de l'une de ses filiales, de tout comité que le Conseil d'administration viendrait à mettre en place (Dix-septième Résolution),
1. Délégation au Conseil d'administration à l'effet de procéder à une augmentation du capital social dont la souscription serait réservée aux adhérents d'un plan d'épargne d'entreprise établi en application des articles L.3332-1 et suivants du Code du Travail, avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit de ces derniers (Dix-huitième Résolution),
1. Délégation de compétence au Conseil d'administration pour réduire le capital par annulation des actions auto détenues par la Société (Dix-neuvième Résolution),
1. Pouvoirs pour l'accomplissement des formalités légales (Vingtième Résolution).

RESOLUTIONS RELEVANT DE LA COMPETENCE DE L'ASSEMBLEE GENERALE STATUTANT A TITRE ORDINAIRE :

PREMIERE RESOLUTION

Approbation des comptes sociaux de l'exercice clos le 31 décembre 2016

L'assemblée générale, statuant aux conditions de quorum et de majorité requises pour les assemblées générales ordinaires, connaissance prise du rapport de gestion du Conseil d'administration sur la situation et l'activité de la Société durant l'exercice clos le 31 décembre 2016 et du rapport du Commissaire aux comptes sur les comptes annuels,

Approuve les comptes dudit exercice, comprenant notamment le compte de résultat, le bilan et son annexe, tels qu'ils lui ont été présentés, ainsi que toutes les opérations qu'ils traduisent, et desquels il ressort une perte nette comptable de 14.307.513 euros.

DEUXIEME RESOLUTION

Affectation du résultat de l'exercice, approbation des charges et dépenses non déductibles

Après avoir constaté que la perte de l'exercice social s'élève à 14.307.513 euros,

Approuve l'affectation proposée par le Conseil d'administration et décide d'affecter intégralement cette perte au compte « Report à Nouveau », qui sera ainsi porté à 35.352.466 euros, ainsi qu'il suit :

-	Report à nouveau antérieur Euros	(21.044.953)
-	Résultat de l'exercice Euros	(14.307.513 ) _______
-	Report à nouveau après affectation Euros	(35.352.466)

Prend acte qu'il n'a été distribué aucun dividende depuis la constitution de la Société.

Constate, en application de l'article 223 quarter de Code général des impôts, qu'il n'y a eu aucune dépense ou charge non déductibles fiscalement telles que visées à l'article 39-4 du Code général des impôts, au cours dudit exercice.

TROISIEME RESOLUTION

Approbation des conventions visées à l'article L. 225-38 du Code de commerce

L'assemblée générale, statuant aux conditions de quorum et de majorité requises pour les assemblées générales ordinaires, connaissance prise du rapport du Conseil d'administration à l'Assemblée générale et rapport spécial du Commissaire aux comptes sur les conventions visées à l'article L. 225-38 du Code de commerce,

Approuve les conventions qui se trouvent mentionnées dans ces rapports.

QUATRIEME RESOLUTION

Nomination de Madame Corinna Zur Bonsen-Thomas en qualité d'administrateur

Nomme, pour une durée de quatre années, Madame Corinna Zur Bonsen-Thomas en qualité d'administrateur.