Société anonyme au capital de 18.163.802 euros Siège social : 320, avenue Archimède Les Pléiades III – Bâtiment B 13100 Aix-en-Provence 837 722 560 RCS Aix-en-Provence

DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2021

Incluant le rapport financier annuel

Ce Document d'Enregistrement Universel (URD) a été approuvé par l'Autorité des marchés financiers (AMF) le 29 avril 2022, en sa qualité d'autorité compétente au titre du règlement (UE) n°2017/1129.

L'AMF approuve ce document après avoir vérifié que les informations qu'il contient sont complètes, cohérentes et compréhensibles. Le Document d'Enregistrement Universel porte le numéro d'approbation suivant : R.22-017

Cette approbation ne doit pas être considérée comme un avis favorable sur l'émetteur faisant l'objet du document d'enregistrement universel.

Le Document d'enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l'admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d'opération et, le cas échéant, un résumé et son (ses) amendement(s). Dans ce cas, la note relative aux valeurs mobilières, le résumé et tous les amendements apportés au document d'enregistrement universel depuis son approbation sont approuvés séparément conformément à l'article 10 paragraphe 3, 2ème alinéa du règlement (UE) 2017/1129.

Ce Document d'Enregistrement Universel est valide jusqu'au 29 avril 2023 et, pendant cette période et au plus tard en même temps que la note d'opération et dans les conditions des articles 10 et 23 du règlement (UE) 2017/1129, devra être complété par un amendement en cas de faits nouveaux significatifs ou d'erreurs ou inexactitudes substantielles.

En application de l'article 19 du Règlement (UE) 2017/1129 du 14 juin 2017, le Document d'enregistrement approuvé par l'AMF le 12 avril 2021 sous le numéro I.21-007 est inclus par référence dans le présent Document d'enregistrement universel (Document\_d\_Enregistrement\_Affluent\_Medical\_21-007.pdf (affluentmedical.com)).

Des exemplaires du présent document d'enregistrement universel sont disponibles sans frais auprès de la Société au 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence ainsi qu'en version électronique sur le site Internet de la Société (www.affluentmedical.com) et sur le site Internet de l'Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org)

TABLE DES MATIERES

	1. PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS D'EXPERTS ET APPROBATION DE L'AUTORITÉ COMPÉTENTE 13
1.1.	RESPONSABLE DU DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 13
1.2.	ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE13
1.3.	RAPPORTS D'EXPERTS 13
1.4.	INFORMATIONS PROVENANT D'UN TIERS 13
1.5.	RESPONSABLE DE L'INFORMATION FINANCIERE14
1.6.	CONTROLE DU PRESENT DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL14
	2. CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES15
2.1.	COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES15
2.2.	COMMISSAIRES AUX COMPTES SUPPLEANTS 15
2.3.	INFORMATIONS SUR LES CONTROLEURS LEGAUX AYANT DEMISSIONNE, AYANT ETE ECARTES OU N'AYANT PAS ETE RENOUVELES15
2.4.	HONORAIRES DES COMMISSAIRES AUX COMPTES 15
	3. FACTEURS DE RISQUES16
3.1.	RISQUES LIES AUX ACTIVITES ET AUX MARCHES DU GROUPE17
3.1.1.	Risques liés aux retards et échecs de développement des dispositifs médicaux
3.1.2.	innovants implantables du Groupe17 Risques liés à l'absence de succès de la commercialisation des produits ou technologie du Groupe21
3.1.3.	Risques liés à la concurrence actuelle et future sur les produits développés par le Groupe 22
3.2.	RISQUES REGLEMENTAIRES ET JURIDIQUES22
3.2.1.	Risques liés à l'obtention et au maintien des autorisations de mise sur le marché 22
3.2.2.	Risques liés aux droits de propriété intellectuelle24
3.2.3.	Risques liés à la détermination des prix et à l'évolution des politiques de
3.2.4.	remboursement des dispositifs médicaux 26 Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité du Groupe du fait des produits 27
3.3.	RISQUES LIES A L'ORGANISATION ET AU FONCTIONNEMENT DU
	GROUPE28
3.3.1.	Risques liés à l'industrialisation des dispositifs médicaux du Groupe 28
3.3.2.	Risques liés aux tiers30
3.3.3.	Risques liés à la mise en œuvre de la stratégie de commercialisation du Groupe 32
3.3.4.	Risques liés au maintien et à la bonne exécution des accords de collaboration conclus avec des partenaires existants ou futurs33
3.3.5.	Risques liés à la dépendance à l'égard du personnel qualifié et des dirigeants clés 34
3.4.	RISQUES FINANCIERS 34
3.4.1.	Risque de liquidité 34

3.4.2.	Risques liés à la défaillance ou à la hausse des coûts des couvertures d'assurance 37
3.4.3.	Risques de dilution40
3.4.4.	Risques liés à l'accès à des aides et financements publics40
3.4.5.	Risques liés aux pertes historiques et aux pertes futures 44
3.4.6.	Risques liés à la dépréciation des actifs incorporels du Groupe 44
	4. INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIÉTÉ46
4.1.	DENOMINATION SOCIALE DE LA SOCIETE46
	LIEU ET NUMERO D'ENREGISTREMENT DE LA SOCIETE ET
4.2.	IDENTIFIANT D'ENTITE JURIDIQUE (LEI)46
4.3.	DATE D'IMMATRICULATION ET DUREE 46
4.4.	SIEGE SOCIAL DE LA SOCIETE, FORME JURIDIQUE ET
	LEGISLATION APPLICABLE46
	5. APERÇU DES ACTIVITÉS47
5.1.	PRESENTATION GENERALE D'AFFLUENT MEDICAL47
5.1.1.	Une nouvelle génération de dispositifs médicaux mini-invasifs pour le traitement
	de pathologies sévères en urologie et en cardiologie fonctionnelle 47
5.1.2.	Atouts concurrentiels et Stratégie de développement 51
5.2.	UN POSITIONNEMENT STRATEGIQUE FONDE SUR DES SOLUTIONS
	DISRUPTIVES POUR DES INDICATIONS CLES EN UROLOGIE ET EN
	CARDIOLOGIE FONCTIONNELLE53
5.2.1.	Affluent Medical : l'association synergique de trois dispositifs médicaux best-in class et d'une technologie54
5.2.2.	Artus : un sphincter artificiel unique pour l'incontinence urinaire 56
5.2.3.	Kalios & Epygon : des innovations complémentaires pour traiter efficacement
	l'insuffisance mitrale de manière mini-invasive70
5.2.4.	Kardiozis : une technologie pour le traitement de l'anévrisme aortique abdominale
	sans chirurgie ouverte 94
5.3.	UNE ORGANISATION AGILE ET SOLIDE DU DEVELOPPEMENT
	CLINIQUE A LA STRATEGIE INDUSTRIELLE ET COMMERCIALE 103
5.3.1.	Un management expérimenté et complémentaire103
5.3.2.	Un conseil scientifique de tout premier plan 106
5.3.3.	Une politique de propriété intellectuelle au cœur de la stratégie de développement d'Affluent Medical107
5.3.4.	Des certifications ISO 13485:2016 déjà obtenues validant le système qualité des
	différentes filiales du Groupe118
5.3.5.	Un modèle dual pour l'industrialisation des différents implants innovants du Groupe 121
5.3.6.	Une stratégie claire de commercialisation alliant vente directe et indirecte 123
5.4.	INVESTISSEMENTS126
5.4.1.	Principaux investissements réalisés126
5.4.2.	Principaux investissements en cours de réalisation et futurs126
5.4.3.	Informations concernant les coentreprises et les entreprises dans lesquelles
	Affluent Medical détient une participation significative 127
5.4.4.	Questions environnementales 127

	6. ORGANIGRAMME128
6.1.	ORGANIGRAMME JURIDIQUE128
6.2.	SOCIETES DU GROUPE129
6.3.	DESCRIPTION DES FLUX FINANCIERS DU GROUPE130
	7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIÈRE ET DU RÉSULTAT 131
7.1.	SITUATION FINANCIERE131
7.1.1.	Présentation générale 131
7.1.2.	Principaux facteurs ayant une incidence sur les états financiers consolidés d'Affluent Medical établis conformément aux normes IFRS 132
7.1.3.	Présentation et analyse des éléments issus des bilans consolidés d'Affluent Medical établis conformément aux normes IFRS au 31 décembre 2021, 31 décembre 2020 et 31 décembre 2019 133
7.2.	RESULTATS OPERATIONNELS 140
7.2.1.	Présentation et analyse du compte de résultat consolidé d'Affluent Medical établi conformément aux normes IFRS pour les exercices clos au 31 décembre 2021, 2020 et 2019140
7.3.	ACTIVITE DES SOCIETES DU GROUPE AU COURS DES DEUX DERNIERS EXERCICES 145
7.3.1.	Résultat de la société AFFLUENT MEDICAL S.A. 145
7.3.2.	Résultat des filiales146
	8. TRÉSORERIE ET CAPITAUX147
8.1.	INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX, LIQUIDITES ET SOURCES DE FINANCEMENT DU GROUPE 147
8.1.1.	Endettement financier net du Groupe 147
8.1.2.	Financement par le capital 149
8.1.3.	Financement par emprunts obligataires convertibles et non convertibles149
8.1.4.	Financement par avances remboursables et prêts garantis par l'Etat153
8.1.5.	Financement par le crédit d'impôt recherche156
8.1.6.	Financement au travers de cession des créances de CIR 156
8.2.	FLUX DE TRESORERIE156
8.2.1.	Flux de trésorerie consommés par les activités opérationnelles 157
8.2.2.	Flux net de trésorerie lié aux opérations d'investissement 157
8.2.3.	Flux net de trésorerie lié aux opérations de financement157
8.3.	BESOINS DE FINANCEMENT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT DU GROUPE158
8.4.	RESTRICTION EVENTUELLE A L'UTILISATION DES CAPITAUX158
8.5.	SOURCES DE FINANCEMENT NECESSAIRES A L'AVENIR POUR HONORER LES ENGAGEMENTS PRIS EN D'INVESTISSEMENT159	TERMES
9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE160
9.1.	REGLEMENTATIONS APPLICABLES AUX DISPOSITIFS MEDICAUX	:
	ESSAIS CLINIQUES, MISE SUR LE MARCHE COMMERCIALISATION 160	ET
9.1.1.	Réglementation des essais cliniques, de la mise sur le marché et de la commercialisation des dispositifs médicaux en Europe160

9.1.2.	Réglementation des essais cliniques, de la mise sur le marché et de la commercialisation des dispositifs médicaux hors Europe : exemple de la réglementation américaine 162
9.2.	ENCADREMENT DES RELATIONS AVEC LES PROFESSIONNELS PRESCRIPTEURS ET AVEC LES RESPONSABLES DES ETABLISSEMENTS HOSPITALIERS PUBLICS PASSANT DES MARCHES PUBLICS164
9.2.1.	Encadrement des relations avec les professionnels de santé en Europe 164
9.2.2.	Encadrement des relations avec les professionnels de santé hors Europe : exemple de la réglementation américaine 164
9.3.	LA REGLEMENTATION DE LA PUBLICITE PORTANT SUR DES DISPOSITIFS MEDICAUX165
	10.INFORMATION SUR LES TENDANCES167
10.1.	PRINCIPALES TENDANCES DEPUIS LA FIN DU DERNIER EXERCICE 167
10.2.	TENDANCE CONNUE, INCERTITUDE, DEMANDE, ENGAGEMENT OU
	EVENEMENT RAISONNABLEMENT SUSCEPTIBLE D'INFLUER SENSIBLEMENT SUR LES PERSPECTIVES DU GROUPE 167
	11.PRÉVISIONS OU ESTIMATIONS DU BÉNÉFICE168
	12.ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GÉNÉRALE169
12.1.	INFORMATIONS GENERALES RELATIVES AUX DIRIGEANTS,
	ADMINISTRATEURS ET CENSEURS 169
12.1.1.	Composition du Conseil d'administration et du collège des censeurs169
12.1.2.	Direction générale174
12.1.3.	Déclarations relatives aux membres du Conseil d'administration et au Directeur général174
12.1.4.	Autres mandats sociaux et fonctions exercés174
12.1.5.	Biographies des administrateurs, du Directeur Général et des censeurs177
12.2.	CONFLITS D'INTERETS AU NIVEAU DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE182
12.3.	PROCEDURE D'EVALUATION DES CONVENTIONS COURANTES ET CONCLUES A DES CONDITIONS NORMALES182

	13.RÉMUNÉRATIONS ET AVANTAGES 183
13.1.	REMUNERATIONS DES MANDATAIRES SOCIAUX 183
13.1.1.	Politique de rémunération des mandataires sociaux 183
13.1.2.	Durée du mandat des dirigeants mandataires sociaux exécutifs – Contrat de travail des mandataires sociaux187
13.2.	ELEMENTS DE REMUNERATION ET AVANTAGES DE TOUTE NATURE VERSES OU ATTRIBUES AU TITRE DE L'EXERCICE 2021 AUX MANDATAIRES SOCIAUX 188
13.2.1.	Rémunérations et avantages versés aux dirigeants mandataires sociaux exécutifs de la Société188
13.2.2.	Rémunérations et avantages versés aux autres mandataires sociaux de la Société 194
13.3.	SOMMES PROVISIONNEES OU CONSTATEES PAR LA SOCIETE AUX FINS DE VERSEMENT DE PENSIONS, DE RETRAITES OU D'AUTRES

	AVANTAGES AU PROFIT DES ADMINISTRATEURS ET DIRIGEANTS
	196 14.FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION DIRECTION 197	ET DE
14.1.	DIRECTION DE LA SOCIETE197
14.1.1.	Mode d'exercice de la direction générale 197
14.1.2.	Limitation des pouvoirs du Directeur Général197
14.1.3.	Pouvoirs du Conseil d'administration198
14.1.4.	Date d'expiration des mandats198
14.1.5.	Conditions de préparation et d'organisation des travaux du Conseil d'administration 198
14.2.	CONTRATS DE SERVICE ENTRE LES ADMINISTRATEURS ET LA SOCIETE OU SA FILIALE201
14.3.	COMITES SPECIALISES201
14.3.1.	Comité d'audit 202
14.3.2.	Comité des rémunérations et de gouvernance204
14.4.	CENSEURS 206
14.5.	DECLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE	207
14.5.1.	Code de gouvernement d'entreprise 207
14.5.2.	Plan de succession des dirigeants mandataires sociaux 208
14.5.3.	Dialogue entre les dirigeants et les actionnaires208
14.5.4.	Politique visant à l'équilibre femmes-hommes et à l'équité209
14.6.	INFORMATIONS SUR LES PROCEDURES DE CONTROLE INTERNE ET DE GESTION DES RISQUES 209
14.6.1.	Objectifs de la Société en matière de procédures de contrôle interne et de gestion des risques209
14.6.2.	Descriptif synthétique des procédures mises en place 210
15.SALARIÉS	213
15.1.	NOMBRE DE SALARIES ET REPARTITION PAR FONCTION213
15.2.	PARTICIPATIONS ET OPTIONS DE SOUSCRIPTION MANDATAIRES SOCIAUX ET DES MEMBRES DE LA DIRECTION214	DES
15.3.	PARTICIPATION DES SALARIES DANS LE CAPITAL DE LA SOCIETE 214
15.4.	CONTRATS D'INTERESSEMENT ET DE PARTICIPATION214
	16.PRINCIPAUX ACTIONNAIRES 215
16.1.	REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE	215
16.2.	PARTICIPATIONS DES MANDATAIRES SOCIAUX ET REALISEES PAR LES MEMBRES DU CONSEIL D'ADMINISTRATION SUR LES TITRES DE LA SOCIETE 216	OPERATIONS
16.3.	DROITS DE VOTE DES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES 216
16.4.	CONTROLE DE LA SOCIETE216
16.5.	ACCORDS POUVANT ENTRAINER UN CHANGEMENT DE CONTROLE 217
16.6.	ETAT DES NANTISSEMENTS D'ACTIONS DE LA SOCIETE217

	17.TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIÉES218
17.1.	CONVENTIONS INTRA-GROUPE ET OPERATIONS AVEC APPARENTES218	DES
17.2.	RAPPORTS SPECIAUX DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES POUR L'EXERCICES CLOS LE 31 DECEMBRE 2021 218
18.INFORMATIONS FINANCIÈRES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIÈRE ET LES RÉSULTATS DU GROUPE 220
18.1.	INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES 220
18.1.1.	Informations financières historiques consolidées pour les exercices clos au 31 décembre 2019, 2020 et 2021 220
	ETAT DE SITUATION FINANCIERE CONSOLIDEE220
	COMPTE DE RESULTAT CONSOLIDE221
	ETAT DU RESULTAT GLOBAL CONSOLIDE 222
	VARIATION DES CAPITAUX PROPRES CONSOLIDE223
	TABLEAU DES FLUX DE TRESORERIE CONSOLIDES224
	NOTES AUX ETATS FINANCIERS CONSOLIDES ANNUELS 225
	Note 1 : Information relative à la Société et à son activité 225
	Note 2 : Principes, règles et méthodes comptables227
	Note 3 : Goodwill 234
	Note 4 : Immobilisations incorporelles et corporelles235
	Note 5 : Participations dans les sociétés mise en équivalence241
	Note 6 : Actifs financiers243
	Note 7 : Autres créances245
	Note 8 : Trésorerie et équivalents de trésorerie 246
	Note 9 : Capital246
	Note 10 : Paiements fondés en actions 247
	Note 11 : Emprunts et dettes financières 252
	Note 12 : Engagements envers le personnel 270
	Note 13 : Provisions272
	Note 14 : Autres dettes courantes et non courantes274
	Note 15 : Actifs et passifs financiers 274
	Note 16 : Autres produits d'exploitation 276
	Note 17 : Charges Opérationnelles276 Note 18 : Autres produits et charges opérationnels277
	Note 19 : Résultat financier net 278
	Note 20 : Impôt sur le résultat 278
	Note 21 : Résultat par action280
	Note 22 : Informations sectorielles281
	Note 23 : Parties liées282
	Note 24 : Engagements donnés282
	Note 25 : Gestion et évaluation des risques financiers 282
Note 26	: Honoraires des commissaires aux comptes285
	Note 27 : Evènements post-clôture285
18.1.2.	Changement de date de référence comptable286
18.1.3.	Normes comptables286
18.1.4.	Changement de référentiel comptable286
18.1.5.	Date des dernières informations financières286

18.2.	INFORMATIONS FINANCIERES INTERMEDIAIRES ET AUTRES286
18.3.	RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES
	CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2021 287
18.4.	COMPTES SOCIAUX DE LA SOCIETE AU 31 DECEMBRE 2021294
Bilan	294 Compte de résultat 296
	RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES
18.5.	SOCIAUX AU 31 DECEMBRE 2021 314
18.6.	INFORMATIONS FINANCIERES PRO-FORMA 320
18.7.	POLITIQUE DE DISTRIBUTION DES DIVIDENDES320
18.7.1.	Politique de distribution des dividendes 320
18.7.2.	Dividendes versés au cours des trois derniers exercices320
18.8.	PROCEDURES JUDICIAIRES ET D'ARBITRAGE 320
18.9.	CHANGEMENT SIGNIFICATIF DE LA SITUATION FINANCIERE DU
	GROUPE320
18.10.	AUTRES INFORMATIONS 321
	18.10.1. Informations relatives aux délais de paiement de la Société (articles L. 441-6-1 et
	D. 441-4 du Code de commerce) 321
	18.10.2. Résultats financiers de la Société au cours des cinq derniers exercices (articles R.
	225-81, R. 225-83 et R. 225-102 du Code de commerce) 322
	18.10.3. Proposition d'affectation du résultat322
	18.10.4. Dépenses non déductibles fiscalement322

	19.INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES323
19.1.	CAPITAL SOCIAL323
19.1.1.	Montant du capital social323
19.1.2.	Titres non représentatifs du capital 323
19.1.3.	Acquisition par la Société de ses propres actions 323
19.1.4.	Valeurs mobilières convertibles, échangeables ou assorties de bons de souscription
19.1.5.	325 Capital autorisé mais non émis 342
19.1.6.	Informations relatives au capital de la Société faisant l'objet d'une option ou d'un
	accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option	348
19.1.7.	Evolution du capital social349
19.2.	ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS 350
19.2.1.	Objet social (article 2 des statuts) 350
19.2.2.	Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des d'administration et de direction 351	organes
19.2.3.	Droits, privilèges et restrictions attachés aux actions de la Société	357
19.2.4.	Modalités de modification des droits des actionnaires 359
19.2.5.	Assemblées d'actionnaires (articles 19 à 25 des statuts) 359
19.3.	DISPOSITIFS PERMETTANT DE RETARDER, DIFFERER	OU
	EMPECHER UN CHANGEMENT DE CONTROLE361
19.3.1. 19.3.2.	Franchissements de seuils statutaires (article 9.3 des statuts)361 Conditions particulières régissant les modifications du capital	362

	20.CONTRATS IMPORTANTS 363
20.1.	CONTRATS DE JOINT-VENTURES CONCLUS ENTRE EPYGON, MYOPOWERS ET SHANGHAI ZUQUAN INVESTMENT MANAGEMENT COMPANY LIMITED363
20.2.	CONTRATS RELATIFS A LA RECHERCHE ET LE DEVELOPPEMENT DU PROJET MIVANA364
20.2.1.	Accord de consortium relatif au projet MIVANA 364
20.2.2.	Contrat d'aide Bpifrance Financement au Projet MIVANA366
20.3.	CONTRAT D'AIDE BPIFRANCE AU PROGRAMME D'INVESTISSEMENTS D'AVENIR ACTION PIAVE « PROJETS INDUSTRIELS D'AVENIR » ARTUS367
20.4.	VENTURE LOAN AGREEMENT CONCLU AVEC KREOS CAPITAL367
	21.DOCUMENTS DISPONIBLES369
	22.GLOSSAIRE370
	23.TABLE DE CONCORDANCE ET TABLE DE RECONCILIATION373
	23.1 TABLE DE CONCORDANCE373
	23.2 TABLE DE RÉCONCILIATION 379

REMARQUES GENERALES

Définitions

Dans le présent document d'enregistrement universel, et sauf indication contraire :

les termes la « Société » ou « Affluent Medical » désignent la société Affluent Medical, société anonyme dont le siège social est situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B –13100 Aix-en-Provence, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés d'Aix en Provence sous le numéro 837 722 560 ;
le terme « Groupe » désigne la Société et ses filiales et sous-filiales majoritairement contrôlées par Affluent Medical :
- ► Kephalios, société par actions simplifiée dont le siège social est situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés d'Aix en Provence sous le numéro 531 557 650 ;
- ► Kardiozis, société par actions simplifiée dont le siège social est situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés d'Aix en Provence sous le numéro 532 628 336 ;
- ► Epygon, société par actions simplifiée dont le siège social est situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés d'Aix en Provence sous le numéro 539 455 238 ;
- ► Epygon Italie, société à responsabilité limitée (Società a Responsabilita Limitata) dont le siège social est situé via Ribes 5 – 10010 Colleretto Giacosa (TO), Italie, inscrite au registre des entreprises de Turin sous le numéro 11311520016 ;
- ► MyoPowers Medical Technologies France, société par actions simplifiée dont le siège social est situé 18 rue Alain Savary, 25000 Besançon, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Besançon sous le numéro 799 927 355 ;
- ► Medev Europa, société à responsabilité limitée (Societate cu Raspundere Limitata) dont le siège social est situé Bucureşti Sectorul 4, Bulevardul Regina Maria, Nr. 32, Parter Biroul NR. 3, Modul, Roumanie, inscrite à l'office national du registre du commerce roumain sous le numéro J40/524/2020 et le code d'identification unique 42124756 ;
le terme « Document d'Enregistrement Universel » désigne le présent document d'enregistrement universel approuvé par l'AMF.

Le Document d'Enregistrement Universel décrit la Société telle qu'elle existe à la date d'enregistrement de celui-ci.

Le Document d'Enregistrement Universel, établi selon l'annexe I du règlement délégué (UE) 2019/980 de la Commission du 14 mars 2019 complétant le règlement (UE) 2017/1129 du Parlement européen et du Conseil du 14 juin 2017, présente les comptes sociaux établis au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2021, ainsi que les comptes consolidés correspondant.

sous le numéro d'approbation I. 21-007. Ces comptes ont fait l'objet d'un rapport d'audit émis par les commissaires aux comptes de la Société.

Avertissement

Le Document d'Enregistrement Universel contient, notamment au chapitre 5 « Aperçu des activités » des informations relatives aux activités du Groupe ainsi qu'aux marchés sur lesquels celui-ci opère et à sa position concurrentielle. Ces informations proviennent d'études réalisées soit par des sources internes soit par des sources externes (ex : publications du secteur, études spécialisées, informations publiées par des sociétés d'études de marché, rapports d'analystes). Le Groupe estime que ces informations donnent à ce jour une image fidèle de ses marchés de référence et de son positionnement concurrentiel sur ces marchés. Toutefois, ces informations n'ont pas été vérifiées par un expert indépendant et le Groupe ne peut pas garantir qu'un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait les mêmes résultats.

Informations prospectives

Le Document d'Enregistrement Universel contient des indications sur les perspectives et axes de développement du Groupe. Ces indications sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel ou de termes à caractère prospectif tels que « estimer », « considérer », « envisager », « penser », « avoir pour objectif », « s'attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « croire », « souhaiter », « pouvoir » ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes, ou toute autre variante ou terminologie similaire. Ces informations ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés se produiront. Ces informations sont fondées sur des données, hypothèses et estimations considérées comme raisonnables par le Groupe. Elles sont susceptibles d'évoluer ou d'être modifiées en raison des incertitudes liées notamment à l'environnement économique, financier, concurrentiel et réglementaire. Ces informations sont mentionnées dans différentes sections du Document d'Enregistrement Universel et contiennent des données relatives aux intentions, estimations et objectifs du Groupe concernant, notamment, les marchés dans lesquels il évolue, sa stratégie, sa croissance, ses résultats, sa situation financière, sa trésorerie et ses prévisions. Les informations prospectives mentionnées dans le Document d'Enregistrement Universel sont données uniquement à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel. Le Groupe opère dans un environnement concurrentiel et en constante évolution. Il ne peut donc anticiper tous les risques, incertitudes ou autres facteurs susceptibles d'affecter son activité, leur impact potentiel sur son activité ou encore dans quelle mesure la matérialisation d'un risque ou d'une combinaison de risques pourrait avoir des résultats significativement différents de ceux mentionnés dans toute information prospective, étant rappelé qu'aucune de ces informations prospectives ne constitue une garantie de résultats réels. Le Groupe ne prend aucun engagement de publier des mises à jour de ces informations ni des hypothèses sur lesquelles elles sont basées, à l'exception de toute obligation légale ou réglementaire qui lui serait applicable, notamment le Règlement général de l'AMF et le Règlement Abus de Marché.

Facteurs de risque

Les investisseurs sont invités à lire attentivement les facteurs de risques décrits au chapitre 3 « Facteurs de risques » du Document d'Enregistrement Universel avant de prendre toute décision d'investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur les activités, la situation financière, les résultats ou les perspectives du Groupe. En outre, d'autres risques, non encore identifiés ou considérés comme non significatifs par le Groupe, à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, pourraient également avoir un effet défavorable significatif.

Arrondis

Certaines données chiffrées (y compris les données exprimées en milliers ou en millions) et pourcentages présentés dans le Document d'Enregistrement Universel ont fait l'objet d'arrondis. Le cas échéant, les totaux présentés dans le Document d'Enregistrement Universel peuvent légèrement différer de ceux qui auraient été obtenus en additionnant les valeurs exactes (non arrondies) de ces données chiffrées.

Sites Internet et liens hypertextes

Les références à tout site Internet et les contenus des liens hypertextes du Document d'Enregistrement Universel ne font pas partie du Document d'Enregistrement Universel.

Glossaire

Pour la bonne compréhension du lecteur, un glossaire regroupant les principaux termes scientifiques et techniques utilisés (identifiés par le sigle « * ») figure au Chapitre 22 « Glossaire » du Document d'Enregistrement Universel.

1. PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS D'EXPERTS ET APPROBATION DE L'AUTORITÉ COMPÉTENTE

1.1. Responsable du Document d'Enregistrement Universel

Monsieur Michel FINANCE, Président Directeur Général de la Société.

1.2. Attestation de la personne responsable

« J'atteste que les informations contenues dans le présent document d'enregistrement universel sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.

J'atteste que, à ma connaissance, les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la Société et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport de gestion ci-joint présente un tableau fidèle de l'évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la Société et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation et qu'il décrit les principaux risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées. »

Fait à Aix-en-Provence

le 29 avril 2022

Michel FINANCE Président Directeur Général

1.3. Rapports d'experts

Aucun rapport attribué à une personne intervenant en qualité d'expert n'est inclus par référence dans le présent Document d'Enregistrement Universel.

1.4. Informations provenant d'un tiers

Aucune déclaration ou information provenant de tiers n'est incluse par référence dans le présent Document d'Enregistrement Universel.

1.5. Responsable de l'information financière

Affluent Medical Monsieur Jérôme Geoffroy Directeur Financier Adresse : 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B –13100 Aix-en-Provence Téléphone : 04.42.95.12.20 Adresse électronique : [email protected]

1.6. Contrôle du présent Document d'Enregistrement Universel

Le présent Document d'Enregistrement Universel a été approuvé par l'Autorité des Marchés Financiers ("AMF"), en tant qu'autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129, en date du 29 avril 2022.

L'AMF n'approuve ce Document d'Enregistrement Universel qu'en tant que respectant les normes en matière d'exhaustivité, de compréhensibilité et de cohérence imposées par le règlement (UE) 2017/1129.

Cette approbation ne doit pas être considérée comme un avis favorable sur l'émetteur qui fait l'objet du Document d'Enregistrement Universel.

Le présent Document d'Enregistrement Universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de valeurs mobilières ou de l'admission de valeurs mobilières à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par des amendements, le cas échéant, et une note relative aux valeurs mobilières et le résumé approuvés conformément au règlement (UE) 2017/1129.

2. CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES

2.1. Commissaires aux comptes titulaires

• PricewaterhouseCoopers Audit

représenté par M. Thierry Charron membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles 63, rue de Villiers – 92200 Neuilly sur Seine, nommé le 6 février 2018 pour une durée de six exercices prenant fin à l'issue de l'Assemblée générale qui statuera sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023

• Expertea

représenté par M. Jérôme Magnan membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes d'Aix-Bastia 60, boulevard Jean Labro – 13016 Marseille nommé le 30 décembre 2020 pour une durée de six exercices prenant fin à l'issue de l'Assemblée générale qui statuera sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2025

2.2. Commissaires aux comptes suppléants

Conformément aux dispositions de l'article L. 823-1 du Code de commerce, la Société n'a pas procédé à la désignation de commissaires aux comptes suppléants pour PricewaterhouseCoopers Audit et Expertea.

2.3. Informations sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n'ayant pas été renouvelés

Sans objet.

2.4. Honoraires des commissaires aux comptes

Se référer à la note 26 de l'annexe aux comptes consolidés du Groupe établis conformément aux normes IFRS au 31 décembre 2021 figurant en section 18.1.1. du présent Document d'Enregistrement Universel.

3. FACTEURS DE RISQUES

Les investisseurs sont invités à prendre en considération l'ensemble des informations figurant dans le Document d'Enregistrement Universel, y compris les facteurs de risques décrits dans le présent chapitre avant de décider d'acquérir des actions du Groupe. Le Groupe a procédé à une revue des risques qui pourraient avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats, ses perspectives ou sa capacité à réaliser ses objectifs. À la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, le Groupe n'a pas connaissance d'autres risques significatifs que ceux présentés dans le présent chapitre.

L'attention des investisseurs est toutefois attirée sur le fait que la liste des risques et incertitudes décrits ci-dessous n'est pas exhaustive. D'autres risques ou incertitudes inconnus ou dont la réalisation n'est pas considérée par le Groupe, à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, comme susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats ou ses perspectives, peuvent exister ou pourraient devenir des facteurs importants susceptibles d'avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement ou ses perspectives.

Conformément aux dispositions du règlement (UE) n°2017/1129 (règlement dit « Prospectus 3 ») et du règlement délégué (UE) n°2019/980, sont présentés dans ce chapitre les principaux risques spécifiques au Groupe, pouvant, à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, affecter l'activité, la situation financière, la réputation, les résultats ou les perspectives du Groupe. Les risques présentés sont les risques identifiés par le Groupe après prise en compte des plans d'actions mis en place. Les principaux facteurs de risques sont regroupés en 4 catégories ci-dessous, étant précisé qu'au sein de chacune d'entre elles, les facteurs de risques sont présentés par ordre d'importance décroissante correspondant à la criticité du risque net calculé en fonction d'une approche combinant la probabilité d'occurrence, l'ampleur de l'impact négatif du risque selon l'appréciation du Groupe et les dispositifs de gestion du risque existant à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel. La survenance de faits nouveaux, soit internes au Groupe, soit externes, est donc susceptible de modifier cet ordre d'importance à l'avenir.

Par ailleurs, le Groupe attire l'attention des investisseurs sur les risques liés à la crise sanitaire liée à la pandémie de Covid-19 dont l'ampleur à moyen et long terme et l'évolution peuvent difficilement être anticipés. Ce virus continue de circuler activement dans de très nombreux pays, et des mesures restrictives portant sur la circulation des personnes et l'interruption ou la limitation de certaines activités humaines et industrielles ont été prises, notamment dans des pays dans lesquels le Groupe réalise ou prévoit de réaliser des études cliniques (Autriche, Italie, Espagne, République Tchèque, Allemagne, France, Serbie, Pologne, Suisse, Turquie, Roumanie, Royaume-Uni, Grèce, Belgique, Luxembourg, Pays-Bas, Etats-Unis d'Amérique, Maroc, Egypte). Le Groupe a inséré les impacts possibles de la crise sanitaire et économique liée à la pandémie de Covid-19 dans les risques présentés ci-après.

Intitulé du risque	Probabilité d'occurrence	Ampleur du risque	Importance du risque
3.1 Risques liés aux activités et aux marchés du Groupe
• Risques liés aux retards ou échecs de développement des dispositifs médicaux innovants implantables du Groupe (§3.1.1)	**	***	***
• Risques liés à l'absence de succès de la commercialisation des produits ou technologie du Groupe (§3.1.2)	**	***	***
• Risques liés à la concurrence actuelle et future sur les produits développés par le Groupe (§3.1.3)	*	**	**

Légende relative à la criticité des risques : *** Elevé - ** Moyen - * Faible

3.2 Risques règlementaires et juridiques
• Risques liés à l'obtention des autorisations de mise
sur le marché pour les dispositifs médicaux ou	**	***	**
technologie du Groupe (§3.2.1)
• Risques liés aux droits de propriété intellectuelle
(§3.2.2)	**	**	**
• Risques liés à la détermination des prix et à
l'évolution des politiques de remboursement des	**	*	**
dispositifs médicaux (§3.2.3)
• Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité du
Groupe du fait des produits (§3.2.4)	*	*	*
3.3 Risques liés à l'organisation et au fonctionnement du Groupe
• Risques liés à l'industrialisation des dispositifs
médicaux du Groupe (§3.3.1)
- Risques liés au processus de fabrication des
dispositifs médicaux du Groupe (§3.3.1.1)	**	**	**
- Risques liés à une éventuelle défaillance des
processus industriels et de contrôle qualité des	*	**	**
produits mis en place par le Groupe (§3.3.1.2)
• Risques liés à des tiers (§3.3.2)
- Risques liés à des défaillances ou des défauts	**	**	**
des fournisseurs ou sous-traitants (§3.3.2.1)
- Risques liés à la dépendance du Groupe vis-à
vis de certains partenaires, fournisseurs et sous	**	**	**
traitants (§3.3.2.2)
• Risques liés à la mise en œuvre de la stratégie de	**	**	**
commercialisation du Groupe (§3.3.3)
• Risques liés au maintien et à la bonne exécution des
accords de collaboration conclus avec des	**	*	*
partenaires existants ou futurs (§3.3.4)
• Risques liés à la dépendance à l'égard du personnel	*	*	*
qualifié et des dirigeants clés (§3.3.5)
3.4 Risques financiers
• Risque de liquidité (§3.4.1)	***	**	***
• Risques liés à la défaillance ou à la hausse des coûts
des couvertures d'assurance (§3.4.2)	*	**	**
• Risque de dilution (§3.4.3)	***	*	**
• Risques liés à l'accès à des aides et financements
publics (§3.4.4)	*	*	*
• Risques liés aux pertes historiques et aux pertes
futures (§3.4.5)	*	*	*
• Risques liés à la dépréciation des actifs incorporels
du Groupe (§3.4.6)	*	*	*

3.1. Risques liés aux activités et aux marchés du Groupe

3.1.1. Risques liés aux retards et échecs de développement des dispositifs médicaux innovants implantables du Groupe

Le Groupe mène des programmes de recherche et des programmes cliniques ayant comme objectif principal le développement et la commercialisation de dispositifs médicaux implantables mini-invasifs permettant un traitement efficient et innovant de pathologies dans les domaines de l'urologie pour le traitement de l'incontinence urinaire sévère (dispositif médical Artus), de la cardiologie fonctionnelle pour le traitement de l'insuffisance mitrale (dispositifs médicaux Kalios et Epygon) et du cardiovasculaire pour le traitement de l'anévrisme* aortique abdominale (technologie Kardiozis) (se référer au Chapitre 5 « Aperçu des activités » du Document d'Enregistrement Universel).

Pour obtenir les autorisations réglementaires nécessaires à la commercialisation de dispositifs médicaux de classe III tels qu'Artus, Kalios et Epygon (se référer au Chapitre 9 « Environnement règlementaire » du Document d'Enregistrement Universel), le Groupe doit conduire des études précliniques et cliniques afin d'en démontrer la sécurité et l'efficacité et ce sur différents territoires en fonction des autorisations réglementaires locales pour leur commercialisation. Le développement d'un dispositif médical se déroule en plusieurs phases distinctes (essais précliniques, études de faisabilité et études pivotales), chacune étant coûteuse et pouvant conduire à un échec ou un retard dans la mise sur le marché des produits Artus, Kalios et Epygon. Le Groupe ne peut garantir que les résultats des essais précliniques et essais cliniques (Dry, Optimise II ou Minerva), en cours ou qui seront menés lors de ces différentes phases (se référer aux sections 5.2.2.2, 5.2.3.2 et 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel), démontreront la tolérance, la sécurité et l'efficacité de ses dispositifs médicaux. Le Groupe pourrait choisir, ou les autorités réglementaires pourraient contraindre le Groupe, à suspendre ou à mettre fin à des essais cliniques si les patients étaient ou venaient à être exposés à des risques imprévus et graves ou de non efficacité clinique. D'autres événements indésirables pourraient se produire pendant un essai clinique en raison de problèmes médicaux, pouvant être liés ou non à l'un des dispositifs médicaux faisant l'objet de l'essai, et imposer au Groupe de retarder ou d'interrompre l'essai.

En outre, des résultats décevants ou des retards importants au cours des premières phases de développement des dispositifs médicaux Artus, Kalios ou Epygon pourraient ne pas permettre de décider de la poursuite des projets, voire entraîner l'abandon de ces projets, que le Groupe estimait initialement prometteurs : alternativement, cela pourrait également conduire le Groupe à conclure des options de codéveloppement avec un partenaire conduisant et finançant ces programmes cliniques. La taille des échantillons, la durée des études Dry, Optimise II ou Minerva et les paramètres étudiés pourraient ne pas être suffisants pour tirer des conclusions définitives sur un programme, ou pour obtenir un(e) autorisation/certification/enregistrement nécessaire à la mise sur le marché des produits, ce qui peut alors nécessiter de nouvelles investigations susceptibles de rallonger la durée des études et leurs coûts. A l'inverse, des résultats prometteurs au cours des premières phases, et même après la conduite d'essais cliniques à un stade avancé, ne garantissent pas la capacité du Groupe à mener à bien l'industrialisation et la commercialisation d'Artus, Kalios et Epygon.

Le Groupe pourrait également rencontrer des difficultés à recruter et retenir des patients dans le cadre de ces essais cliniques Dry, Optimise II et Minerva notamment dans le contexte actuel de crise sanitaire et économique lié à la pandémie de Covid-19. Ces difficultés pourraient avoir pour conséquence d'allonger sensiblement la durée des essais cliniques envisagés.

À ce jour, la pandémie de Covid-19 a eu un impact :

sur le processus de recrutement des patients dans le cadre de l'étude pivotale européenne du dispositif médical Kalios (se référer à la section 5.2.3.2 du Document d'Enregistrement Universel) occasionnant un ralentissement du recrutement des patients et ainsi un allongement de durée prévue de l'étude d'environ une année avec le décalage du recrutement d'une quarantaine de patients environ, étant précisé que 21 patients à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel ont bénéficié de l'implantation du dispositif Kalios . Le suivi des patients implantés ainsi que les ajustements avec le dispositif médical Kalios a quant à lui pu être réalisé normalement ;
sur l'identification des patients dans le cadre de la préparation de l'étude clinique sur les dispositifs médicaux Epygon et Artus (se référer à la section 5.2.3.3 pour Epygon et 5.2.2 pour Artus du Document d'Enregistrement Universel).

Outre les éléments ci-dessus, les conséquences suivantes de la crise sanitaire liée à la pandémie de

Covid-19 peuvent être envisagées et concourir à rallonger les délais et accroître le coût du programme d'études précliniques et cliniques sur les dispositifs médicaux Artus, Kalios et Epygon :

des retards dans l'obtention d'autorisations de la part des autorités administratives et réglementaires (autorités locales, comités d'éthique…) ou dans les interactions avec des organismes et tiers cocontractants nécessaires au lancement des essais précliniques et cliniques prévus par le Groupe ;
des retards de réception ou la penurie mondiale des fournitures et du matériel nécessaires à la production des dispositifs médicaux ;
des retards de fabrication en interne ou chez les fournissseurs suite à l'infection de personnel qualifié ou cas contact de ce personnel;
des retards ou difficultés de lancement d'essais cliniques avec notamment des difficultés pour recruter et former les investigateurs et le personnel des sites cliniques, mais aussi pour l'ouverture de nouveaux sites dans les pays actuels ou dans de nouveaux pays ;
le détournement des ressources de soins de santé de la conduite des essais cliniques, du personnel hospitalier soutenant la conduite de ces essais cliniques ;
l'interruption d'activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites d'essais cliniques, en raison des restrictions de déplacement ou de voyages imposées ou recommandées par les autorités fédérales ou étatiques, les employeurs ou autres ;
l'interruption du suivi de certains patients participant aux études cliniques, faute de pouvoir se rendre aux centres d'études pour faire des visites médicales, ayant pour conséquence l'impossibilité de générer de nouvelles données cliniques ou d'affecter la fiabilité des données générées ;
des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard de la pandémie de Covid-19, qui pourraient obliger le Groupe à modifier les modalités de ses essais cliniques, pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l'interruption desdits essais.

Le retard qui serait induit par la pandémie de Covid-19 sur les programmes cliniques Artus, Kalios et Epygon impacterait de facto les dates de publication des données et résultats de ces études et toutes les étapes suivantes menant à la commercialisation des dispositifs médicaux du Groupe.

Par ailleurs, une fois recrutés, les patients participant à ces essais pourraient suspendre ou mettre un terme à leur participation à tout moment et sans avoir à le justifier. Ainsi, si un trop grand nombre de patients devaient mettre un terme à leur participation à un essai clinique, l'analyse des résultats de l'étude concernée pourrait ne plus avoir de portée statistique suffisante ou demanderait l'inclusion de plus de patients qui pourrait entrainer un retard sur les conclusions de l'étude concernée et un coût additionnel par rapport au budget prévu.

Enfin, les autorités réglementaires des différents pays dans lesquels le Groupe a l'intention de commercialiser ses dispositifs médicaux pourraient avoir une interprétation des résultats différente de celle du Groupe. Elles pourraient, en tout état de cause, demander de façon discrétionnaire des tests supplémentaires ou imposer, lors de nouveaux essais, des exigences additionnelles et imprévues. L'issue de ces études est donc hautement incertaine à tous points de vue et le Groupe ne peut par conséquent garantir que les essais cliniques sur les dispositifs médicaux Artus, Kalios ou Epygon aboutiront à des résultats commercialisables ou que ces essais cliniques seront réalisés dans des délais permettant une commercialisation rentable.

Ces risques, s'ils se matérialisaient, pourraient intervenir à court ou moyen terme, dans la mesure où le Groupe est actuellement en phase clinique pour ses trois produits Kalios, Artus et Epygon :

l'étude pivotale européenne Optimise II de Kalios est en cours et doit s'achever au 2 ème semestre 2022 (se référer à la section 5.2.3.2 du Document d'Enregistrement Universel) – elle a connu un décalage important par rapport au plan initial de la Société d'une part en raison des délais nécessaires supplémentaires pour l'instruction des autorisations réglementaires de l'étude clinique dans la perspective des changements réglementaires pour les dispositifs médicaux avec le passage de la directive 93/42/CEE du 14 juin 1993 au Règlement (UE) 2017/745 du 5 avril 2017 (se référer à la section 9.1.1 du Document d'Enregistrement Universel) et d'autre part du recrutement réduit du nombre de patients en raison de la pandémie de Covid-19. Dans le Document D'Enregistrement, le plan de développement envisageait une fin d'étude permettant un marquage CE au 4ème trimestre 2022 et une commercialisation en 2023. La Société envisage maintenant une fin d'étude clinique permettant un marquage CE et une commercialisation au premier semestre 2024. Ce décalage d'environ 12 mois s'explique par un recrutement de patient ralenti ou arrêté en raison de la pandémie de COVID 19. En effet sur la période de janvier 21 au début de l'année 2022, les pays et les infrastructures hospitalières ou se déroulent l'etude clinique ont été lourdement impactées par la COVID 19. Les ressources ont été mobilisées pour faire face aux besoins des patients atteints pour ce viru conduisant par exemple à l'absence de bloc opératoire disponible pour les opérations de chirurgie cardiaque non urgentes ;
l'étude pilote européenne Dry d'Artus chez l'homme est initiée au 2 ème semestre 2022 et doit être suivie immédiatement par une étude pivotale s'achevant entre la fin du 2 ème semestre 2023 et le début 2024. Parallèlement l'étude clinique pivotale aux Etats-Unis devrait démarrer en 2023 et s'achever à la fin de l'année 2025 (se référer à la section 5.2.2.2 du Document d'Enregistrement Universel) ; une étude pilote et pivotale en Europe est également prévue chez les patientes atteintes d'incontinence urinaire, la date de début de l'étude est envisagée au 2 ème semestre 2023. Cette extension thérapeutique a été décidée en 2022 et n'a pas de conséquences majeures sur les besoins financiers long terme de la Société. Dans le Document D'Enregistrement, le plan de développement envisageait une fin d'étude permettant un marquage CE au 4eme trimestre 2023 et une commercialisation en 2024. La Société envisage maintenant une fin d'étude clinique permettant une commercialisation au deuxième semestre 2024. Ce décalage d'environ 6 mois s'explique en particulier par un délai plus important dans l'approbation des demandes déposées auprès des autorités réglementaires. Ces équipes ont été impactée par la COVID ainsi que par la mise en place de la nouvelle réglementation européenne sur les dispositifs médicaux.
l'étude « First in Human » Minerva d'Epygon pour laquelle la Société a obtenu les autorisations réglementaires dans trois pays doit être initiée au cours du 1er semestre 2022 et se terminer au dernier trimestre 2022, la Société compte initier sur la base des résultats de cette étude de faisabilité des études en Europe et aux Etats-Unis au cours de l'année 2023 en fonction des données obtenues lors de la phase pilote (se référer à la section 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel). Dans le Document D'Enregistrement, le plan de développement envisageait une fin d'étude permettant un marquage CE en fin de 2eme semestre 2025 et une commercialisation en 2025. La Société envisage maintenant une fin de développement clinique permettant un marquage CE et une commercialisation à la fin du 2ème semestre 2025 ou au début de 2026. Ce décalage d'environ 6 mois s'explique en particulier par un recrutement de patient ralenti ou arrêté en raison de la pandémie de COVID 19. En effet sur la période de juin 21 au début de l'année 2022, les pays et les infrastructures hospitalières ou se déroulent l'étude clinique ont été lourdement impactées par la COVID 19. Les ressources ont été mobilisées pour faire face aux besoins des patients atteints pour ce virus conduisant par exemple à l'absence de bloc opératoire disponible pour les opérations de chirurgie cardiaque non urgentes.

Les programmes de développement des dispositifs Epygon et Artus ont connu également des décalages par rapport au programme initial prévoyant des études cliniques en Europe dans le courant de l'année 2019 et qui vont être initiées en 2022 pour Epygon et pour Artus, étant précisé que l'étude « First in Human » sur Artus a bien été effectuée. Ces décalages s'expliquent par la conduite de tests précliniques de fiabilité technique plus poussés par le Groupe et des ressources financières plus réduites qui n'ont pas permis un développement aussi rapide qu'anticipé. Les retards en 2021 s'expliquent en particulier par la pandémie COVID ralentissant la conduite des études cliniques, des retards associés ou non avec la pandémie ou des demandes complémentaires dans le traitement des dossiers par les autorités de santé en vue de l'autorisation de l'étude pilot-pivotal, des difficultés d'approvisionnement et de recrutements de personnel qualifié. Des tests supplémentaires ont également été effectuées pour valider les dispositifs médicaux avant une implantation chez l'homme en particulier pour Artus.

Si l'un quelconque des risques mentionnés ci-dessus se matérialisait, ou en cas d'échec ou de retard dans la réalisation des essais cliniques d'un produit, la commercialisation du produit pourrait ne pas être autorisée ou être retardée, ce qui aurait un effet défavorable significatif sur les activités, les perspectives de développement et la situation financière du Groupe.

3.1.2. Risques liés à l'absence de succès de la commercialisation des produits ou technologie du Groupe

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, Artus, Kalios, Epygon et la technologie Kardiozis n'ont pas reçu d'autorisation, certification ou, selon le cas, n'ont pas fait l'objet d'un enregistrement en vue de leur commercialisation ou, selon le cas, de leur licence à un tiers. Si le Groupe, ou un tiers auquel le Groupe a concédé une licence sur la technologie Kardiozis, parvenait à obtenir un(e) autorisation, certification ou enregistrement de commercialisation, les dispositifs médicaux Artus, Kalios, Epygon ou ceux basés sur la technologie Kardiozis pourraient néanmoins ne pas réussir à obtenir l'adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tierspayeurs.

Ce risque s'il se matérialisait pourrait intervenir à plus long terme compte tenu du fait qu'il est envisagé que la commercialisation du produit le plus avancé du Groupe, Kalios, soit initiée en Europe à compter de 2024 et que concernant les deux autres produits du Groupe, Artus et Epygon, les premières ventes devraient respectivement débuter en Europe en 2024 et 2026 et aux Etats-Unis en 2025 et 2026/2027 (se référer aux sections 5.1.1, 5.2.2.2, 5.2.3.2 et 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel).

Le développement du Groupe et sa capacité à générer des revenus dépendront du degré d'acceptation des dispositifs médicaux Artus, Kalios ou Epygon par le marché et de sa capacité à concéder en licence la technologie Kardiozis qui reposent eux-mêmes sur plusieurs éléments, dont :

l'efficacité et la perception du bénéfice thérapeutique de ces dispositifs médicaux et de cette technologie par les prescripteurs, les patients ou des partenaires commerciaux ;
l'absence de survenance éventuelle d'effets secondaires et d'interactions indésirables ;
la facilité d'utilisation des implants ;
le coût des traitements ;
les politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers-payeurs ;
la mise en œuvre efficace d'une stratégie de publication scientifique ;
le soutien des leaders d'opinion dans les différentes indications visées ;
l'efficacité du programme de formation des praticiens dans les différentes indications visées ;
la notoriété des partenaires, le cas échéant ; et
le développement de produits concurrents à Artus, Kalios ou Epygon ou d'une technologie concurrente aux fibres thrombogènes* Kardiozis (se référer à la section 3.1.3 du Document d'Enregistrement Universel).

L'absence d'adhésion du marché pour les dispositifs médicaux Artus, Kalios, Epygon et ceux basés sur la technologie Kardiozis, notamment en Europe et aux Etats-Unis, ou l'absence de signature d'un contrat de licence de la technologie Kardiozis avec l'un des acteurs industriels du secteur cardiovasculaire pourraient affecter négativement le potentiel commercial et la rentabilité de chaque implant et, plus globalement, les perspectives et, les résultats du Groupe.

3.1.3. Risques liés à la concurrence actuelle et future sur les produits développés par le Groupe

Le Groupe opère dans un domaine concurrentiel dans lequel plusieurs technologies ou méthodes thérapeutiques alternatives font l'objet de commercialisation, de recherches et en sont à divers stades de développement. Le Groupe est en concurrence notamment avec des sociétés de taille plus importante, telles que Boston Scientific (9,9 Mds\$ de chiffres d'affaires en 2020 dont 1,2 Md\$ en urologie et 3,9 Mds\$ en cardiologie et cardiovasculaire), Medtronic (28,9 Mds\$ de chiffre d'affaires en 2020 dont 10,4 Mds\$ en cardiologie et cardiovasculaire) , Edwards Lifesciences (4,4 Mds\$ de chiffre d'affaires en 2020 en cardiologie) ou encore Abbott (34,6 Mds\$ de chiffres d'affaires en 2020 dont 11,8 Mds\$ pour sa branche dispositifs médicaux)¹ , qui ont une plus grande expérience sur les plans clinique (données cliniques, expérience d'obtention des autorisations réglementaires), industriel (fabrication) et commercial (infrastructure commerciale, réseaux de distribution, expérience dans le lancement de produits) et qui disposent de ressources matérielles et financières nettement supérieures ainsi que d'une notoriété plus forte. Le Groupe ne peut exclure que de nouveaux acteurs ou des fabricants d'implants pour chirurgie mini-invasive* dans les domaines de l'urologie, de la cardiologie fonctionnelle ou du cardio-vasculaire ne décident de procéder à des investissements significatifs dans ces secteurs et de développer des technologies concurrentes ou de nouvelles méthodes thérapeutiques pouvant à terme prendre des parts de marché significatives et restreindre la commercialisation des dispositifs médicaux du Groupe (Artus, Kalios, Epygon ou ceux basés sur la technologie Kardiozis).

A la connaissance du Groupe, le marché du traitement de l'anévrisme aortique abdominale est le marché le plus concurrentiel en termes de produits déjà commercialisés. Il est dominé par trois acteurs (Medtronic, Gore et Cook Medical – se référer à la section 5.2.4.1 du Document d'Enregistrement Universel), expliquant la stratégie du Groupe consistant à rechercher un partenaire industriel auquel concéder la licence de sa technologie Kardiozis d'endoprothèse à fibres thrombogènes. Concernant, le traitement de l'insuffisance mitrale, deux produits implantés par voie transcathéter* sont commercialisés à ce jour pour la réparation de la valve mitrale (MitraClip) d'Abbott Vascular (Marquage CE et Approbation FDA obtenus respectivement en 2008 et en 2013) et Pascal d'Edwards Lifesciences (Marquage CE obtenu en 2019) – se référer à la section 5.2.3.2 du Document d'Enregistrement Universel). Un premier dispositif, le Tendyne développé par Abbott a obtenu le marquage CE* en 2020 avec un début de commercialisation en 2021. Enfin pour le traitement de l'incontinence urinaire sévère, le dispositif AMS 800 de Boston Scientific, majoritairement autorisé pour les hommes, domine le marché des sphincters* artificiels urinaires depuis sa mise sur le marché (se référer à la section 5.2 du Document d'Enregistrement Universel). La version actuellement commercialisée de ce produit date de 1987.

Les produits Artus, Kalios, Epygon ou ceux basés sur la technologie Kardiozis pourraient ne pas pouvoir être commercialisés avant l'arrivée sur le marché de produits concurrents et faire face à des produits présentant des avantages qualitatifs en termes d'efficacité, de facilité d'utilisation ou/et de prix susceptibles de les rendre obsolètes. Le développement du Groupe, sa capacité à réaliser ses objectifs, ainsi que ses résultats pourraient en être significativement affectés.

3.2. Risques réglementaires et juridiques

3.2.1. Risques liés à l'obtention et au maintien des autorisations de mise sur le marché

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, les dispositifs médicaux du Groupe sont en phase d'études cliniques et aucun n'a encore reçu d'autorisation, certification ou enregistrement en vue de sa commercialisation.

¹ Donnés financières provenant des rapports annuels 2020 des sociétés

En Europe et aux Etats-Unis ainsi que dans de nombreux autres pays, l'accès au marché des dispositifs médicaux est contrôlé et la mise sur le marché doit être autorisée par une autorité réglementaire (se référer au chapitre 9 du Document d'Enregistrement Universel). Toutes les demandes d'autorisation, certification ou enregistrement nécessaires pourraient ne pas être pas accordées par les autorités sanitaires de régulation d'un pays ou une zone géographique donné, notamment le marquage CE en Europe pour Artus, Kalios ou Epygon et les procédures de PMA ou 510 (k) aux Etats-Unis pour Artus ou Epygon. Dans cette situation, le Groupe pourrait ne pas avoir la possibilité de commercialiser ses dispositifs médicaux dans le pays ou la zone géographique concerné. L'obtention d'une autorisation, certification ou enregistrement dans un pays ou une zone géographique donné ne conduit par ailleurs ni systématiquement ni immédiatement à l'obtention d'un(e) autorisation, certification ou enregistrement dans d'autres zones ou pays.

Avec l'entrée en en vigueur du Règlement (UE) 2017/745 du 5 avril 2017, la réglementation européenne sur les dispositifs médicaux se rapproche de la réglementation américaine de la FDA (se référer au chapitre 9 du Document d'Enregistrement Universel). Malgré une réglementation européenne unique, l'interprétation et les besoins documentaires entre pays peuvent être différents. Le certificat européen reste délivré par un organisme notifié alors qu'aux Etats-Unis les enregistrements sont directement délivrés par la FDA. Les processus réglementaires sont d'une durée sensiblement équivalente, les coûts sont généralement plus importants aux Etats-Unis en ce qui concerne les études cliniques en raison d'un coût par patient généralement plus élevé.

Le Groupe et, s'agissant de la technologie Kardiozis, ses partenaires, devront démontrer, à travers des essais cliniques adéquats et contrôlés, que leurs implants Artus, Kalios, Epygon et la technologie Kardiozis sont sans danger, efficaces et présentent un rapport bénéfices / risques positif (se référer à la section 3.1.1 du Document d'Enregistrement Universel), avant qu'une autorisation de mise sur le marché puisse être obtenue.

Le Groupe espère commercialiser ses dispositifs médicaux Kalios, Artus et Epygon respectivement au début 2024, 2eme semestre 2024 et au 2eme semestre 2025 ou début 2026 et obtenir la commercialisation des dispositifs Artus et Epygon aux Etats-Unis respectivement en 2025 et 2026/2027 (se référer aux sections 5.1.1, 5.2.2.2, 5.2.3.2 et 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel).

Un retard, pouvant être notamment dû aux conséquences de la pandémie de Covid-19, ou un échec dans l'obtention d'une autorisation, certification ou enregistrement sur tout ou partie des marchés du Groupe pour un produit ou une technologie donné pourrait aboutir à une perte des coûts de développement engagés, de la valeur de marché du dispositif médical et de la propriété intellectuelle qui y est attachée, à des coûts additionnels de redéveloppement et à une incapacité à commercialiser le produit à plus ou moins grande échelle.

Par ailleurs, bien que régulièrement obtenu(e), un(e) autorisation, certification ou enregistrement sur tout ou partie des marchés du Groupe peut être suspendu(e), notamment en cas de non-respect de la réglementation relative à leur fabrication ou commercialisation. Le non-respect par le Groupe de la réglementation qui lui est applicable sur un territoire donné peut exposer le Groupe à des sanctions administratives ou judiciaires, au retrait de ses agréments de commercialisation, à la diffusion de lettres d'information ou d'avertissement à destination du public, au rappel ou à la saisie des produits concernés, à une suspension totale ou partielle de la production ou de la distribution, à des amendes, ou plus généralement à une atteinte à sa réputation, ou à des sanctions civiles ou pénales.

Enfin, si après obtention d'un(e) autorisation, certification ou enregistrement par le Groupe ou ses partenaires, les produits du Groupe entraînaient des effets secondaires inacceptables ou non décelés au cours de la période d'essais cliniques, l'autorisation, certification ou enregistrement concerné(e) pourrait être retirés. Un tel évènement pourrait rendre impossible la poursuite de la commercialisation du produit concerné, limiter les indications visées et réduire ainsi les perspectives de marché.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives de développement et les résultats du Groupe, potentiellement au-delà du seul territoire concerné.

3.2.2. Risques liés aux droits de propriété intellectuelle

Le succès commercial des dispositifs médicaux Artus, Kalios ou Epygon et de la technologie Kardiozis ainsi que la viabilité du Groupe à moyen et long terme reposeront sur sa capacité à obtenir, maintenir en vigueur et faire respecter la protection de ses innovations par des brevets, et à assurer, contre les tiers, la protection de ses droits en matière de brevets (en ce compris, ceux relatifs aux implants et aux instruments), marques et demandes y afférentes ainsi que de ses autres droits de propriété intellectuelle ou assimilés (tels que notamment ses secrets commerciaux, secrets d'affaires et son savoir-faire) en Europe, aux Etats-Unis et dans les autres marchés importants sur lesquels le Groupe entend vendre ses produits.

Les innovations du Groupe sont actuellement, en tout ou partie, protégées par les brevets et demandes de brevets dont celui-ci est propriétaire ou bénéficie d'une licence (se référer à la section 5.3.3 du Document d'Enregistrement Universel). Le Groupe détient 33 familles de brevets (dont 31 en pleine propriété et 2 sous licence exclusive du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) conclu avec Kephalios (se référer à la section 5.3.3 du Document d'Enregistrement Universel)). La protection des dispositifs médicaux est assurée pour Artus et Kalios jusqu'en 2037, pour Epygon jusqu'en 2042 et pour Kardiozis jusqu'en 2041.

Par ailleurs, le Groupe entend poursuivre sa politique de protection de sa propriété intellectuelle en effectuant de nouveaux dépôts de brevets aux moments qu'il jugera le plus opportun. En particulier, le Groupe entend déposer le cas échéant de nouvelles demandes de brevets et des demandes. Il existe des possibilités d'extension complémentaires de protection afin d'obtenir une extension de la durée de protection de ses brevets au-delà de leur date d'expiration initiale aux États-Unis et dans d'autres pays.

En tout état de cause, le Groupe est exposé aux risques suivants concernant ses droits de propriété intellectuelle et il ne peut être exclu que :

le Groupe ne parvienne pas à développer des inventions brevetables, ce qui pourrait réduire significativement la valeur de ses produits et procédés ainsi que leur commercialisation ;
le Groupe ne parvienne pas à protéger ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ;
les demandes de brevets du Groupe en cours d'examen ne soient pas délivrées par les offices concernés ou soient délivrées sous une forme modifiée ;
le Groupe ne parvienne pas à obtenir la délivrance de certificat complémentaire de protection, ce qui pourrait limiter la durée de protection de tout brevet accordé à une société du Groupe ;
les brevets du Groupe soient contestés et considérés comme invalides ;
les brevets du Groupe ne permettent pas d'empêcher la délivrance de brevets à des tiers, portant sur des produits ou procédés similaires ;
le Groupe ne parvienne pas à faire respecter les droits relatifs à ses brevets ou aux autres droits de propriété intellectuelle ;
le Groupe soit exposé à des demandes de tiers relatives à l'octroi de droits de licence ou d'une rémunération ou à une injonction restreignant l'utilisation de ses droits de propriété intellectuelle, que ces revendications soient fondées ou non ;
l'étendue de la protection conférée par les droits de propriété intellectuelle du Groupe soit insuffisante contre les contrefaçons ou la concurrence ou toute autre violation ou maîtrise antérieure des technologies brevetées dont des tiers disposeraient ;
le Groupe doive faire face à des dépenses significatives en tentant de protéger ses droits de propriété intellectuelle et il ne peut être garanti que ces dépenses assurent au Groupe d'obtenir gain de cause ou une réparation satisfaisante de son préjudice ;
les droits de propriété intellectuelle du Groupe soient interprétés ou octroyés de manière différente suivant les pays, ce qui pourrait diminuer la protection conférée ;
l'évolution des régimes juridiques de protection des droits de propriété intellectuelle dans un certain nombre de pays, applicables sans préavis ;
le savoir-faire du Groupe et ses informations confidentielles soient indûment divulgués ou exploités par des tiers, notamment des chercheurs d'institutions universitaires, des entités publiques ou privés, des sous-traitants ou d'autres tiers cocontractants liés aux Groupe dans le cadre de contrats de collaboration, de partenariat ou de recherche, et ce malgré les mesures mises en place par le Groupe pour éviter un tel risque (signature d'accords de confidentialité ou clauses de confidentialité insérées dans les contrats) ;
les salariés du Groupe, ses cocontractants, ses sous-traitants ou autres parties revendiquent des droits de propriété ou demandent une rémunération en contrepartie de la propriété intellectuelle à la création de laquelle ils auraient contribué et ce malgré les efforts du Groupe de prendre les mesures nécessaires pour éviter un tel risque. Il est précisé que dans le cadre de ses relations contractuelles avec ses salariés, cocontractants, ses sous-traitants ou autres parties, le Groupe prévoit des clauses mentionnant que la propriété intellectuelle créée appartienne au Groupe.

Les demandes actuelles et futures de brevets du Groupe pourraient ne pas permettre l'obtention de brevets ou une fois les brevets délivrés, ceux-ci pourraient être contestés, invalidés ou contournés ou ne pas procurer une protection efficace face à la concurrence et aux brevets de tiers couvrant des composés, produits, procédés, technologies, résultats ou activités similaires. L'absence d'une protection suffisamment étendue, l'invalidation ou le contournement de brevets pourraient avoir des effets négatifs sur le Groupe.

La croissance de l'industrie des dispositifs médicaux de chirurgie mini-invasive et la multiplication corrélative du nombre de brevets délivrés augmentent le risque que les produits Artus, Kalios, Epygon ou la technologie Kardiozis enfreignent, ou que des tiers considèrent qu'ils enfreignent, leurs propres droits de propriété intellectuelle dans certaines juridictions :

les produits, procédés, technologies, résultats ou activités du Groupe pourraient contrefaire ou violer des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers ;
des tiers pourraient être les premiers inventeurs des produits ou les premiers à déposer des demandes de brevets relatives à des inventions couvertes également par les propres demandes de brevets du Groupe (en effet le Groupe ne peut être certain d'être le premier à concevoir une invention et à déposer une demande de brevet, compte tenu du fait, notamment, que la publication des demandes de brevets est différée, dans la plupart des pays, de 18 mois après le dépôt des demandes) ;
des tiers détenteurs de droits de propriété intellectuelle pourraient ne pas accorder une licence à une société du Groupe s'il apparaît que l'un des produits, procédés, technologies, résultats ou activités du Groupe entre en violation avec les droits de ces tiers ;
des tiers pourraient intenter une action contre le Groupe sur le fondement d'un droit de propriété intellectuelle, quand bien même ces actions seraient malveillantes ou sans fondement ;
des droits de marques ou d'autres droits de propriété intellectuelle antérieurs pourraient appartenir à un tiers et pourraient fonder une action en contrefaçon à l'encontre du Groupe ou une action visant à restreindre ou empêcher l'utilisation par le Groupe de ses marques, noms de domaine ou autres droits similaires ; et
les noms de domaine du Groupe pourraient faire l'objet, de la part d'un tiers qui disposerait des droits antérieurs (par exemple des droits de marques), d'une procédure UDRP (Uniform Dispute Resolution Policy) ou assimilée ou d'une action en contrefaçon.

A ce titre, par assignation du 12 juin 2019, la société Implantica Marketing Limited a engagé une action en contrefaçon de brevet, auprès du Tribunal judiciaire de Paris, à l'encontre de la Société et de MyoPowers. Elle prétend que le développement du dispositif médical Artus reproduirait certaines revendications de la partie française d'un brevet européen lui appartenant, et sollicite la réparation du préjudice qu'elle prétend avoir subi. Elle sollicite ainsi la condamnation de la Société et MyoPowers au paiement de la somme de 2.000.000 € à titre de dommages et intérêts provisionnels et 500.000 € au titre de son prétendu préjudice moral. La Société et MyoPowers ont conclu à plusieurs reprises, notamment pour démontrer la nullité du brevet invoqué par Implantica Marketing Limited et, en conséquence, l'absence de contrefaçon. A cet égard, dans une décision du 4 juin 2020 statuant sur une demande d'interdiction provisoire d'Implantica Marketing Limited, le juge a admis qu'il existait des doutes sérieux sur la validité du brevet invoqué, lequel a par ailleurs expiré le 8 février 2021. En conséquence, dans sa décision du 4 juin 2020, le juge a refusé la demande d'Implantica Marketing Limited qui sollicitait l'interdiction provisoire du développement du dispositif médical Artus dans l'attente d'une décision au fond sur la contrefaçon. Implantica a été condamné à payer 50.000 euros dont le versement a été réalisé. Depuis la décision du 4 juin 2020, la procédure au fond a repris : Implantica Marketing Limited a réitéré ses demandes de dommages et intérêts mentionnées ci-dessus à deux reprises, par conclusions en date du 11 janvier 2021 et du 30 avril 2021 ; la Société et MyoPowers ont répliqué par conclusions le 10 mars 2021 et le 8 juin 2021. L'affaire au fond a été plaidée devant le Tribunal Judiciaire de Paris le 6 décembre 2021. Sous réserve d'une prolongation de délibéré, la décision au fond sera rendue le 31 mars 2022. Compte tenu de ces éléments, le Groupe n'a pas constitué de provisions pour risques et charges au titre de ce litige.

Toute action contre le Groupe relative à ses droits de propriété intellectuelle ou à ceux de tiers, quelle qu'en soit l'issue, pourrait engendrer des coûts substantiels, nécessiter une mobilisation importante de l'équipe dirigeante du Groupe au détriment du développement opérationnel du Groupe, compromettre la réputation du Groupe et, en conséquence, impacter sa situation financière. Certains concurrents, disposant de ressources plus importantes que celles du Groupe, pourraient être en mesure de mieux supporter les coûts de telles procédures et d'intenter une ou plusieurs actions telles que décrites ci-dessus dans le but d'obtenir des avantages conséquents sur le marché sur lequel ces dernières sont en concurrence avec le Groupe.

Au regard de l'importance des droits de propriété intellectuelle pour l'activité et la viabilité du Groupe, la réalisation de l'un ou de plusieurs des risques cités ci-dessus pourrait avoir un effet défavorable significatif les perspectives de commercialisation d'un ou plusieurs des dispositifs médicaux concerné du Groupe et sur la situation financière du Groupe.

3.2.3. Risques liés à la détermination des prix et à l'évolution des politiques de remboursement des dispositifs médicaux

Une fois les autorisations nécessaires obtenues, les performances commerciales du Groupe dépendront, en partie, de sa capacité à fixer le prix de vente d'Artus, Kalios et Epygon, qu'il soit payé par des patients ou par des tiers-payeurs tels que les compagnies d'assurance, les organismes publics compétents et les organismes sociaux.

Les conditions de fixation du prix de vente et du niveau de remboursement des dispositifs médicaux sont respectivement décidées par les commissions et organismes publics compétents ainsi que par les organismes sociaux ou les assurances privées.

Affluent Medical envisage des prix moyens de vente aux clients finaux qui pourraient être compris entre 8.000 et 10.000 euros pour Artus (se référer à la section 5.2.2.2 du Document d'Enregistrement

Universel), de l'ordre de 4.000 euros pour Kalios (se référer à la section 5.2.3.2 du Document d'Enregistrement Universel) et compris entre 35.000 et 50.000 euros pour Epygon (se référer à la section 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel).

Le caractère remboursable d'un dispositif médical affecte le choix des établissements de soins concernant les produits qu'ils achètent et les prix qu'ils sont prêts à payer. La capacité du Groupe à atteindre des niveaux acceptables de prix et de remboursement, la diminution du remboursement par des tiers payeurs d'un dispositif médical ou une décision de ne pas couvrir un dispositif pourrait réduire la demande pour ce produit par les établissements de soins et pourrait avoir un impact significatif sur sa capacité à commercialiser ses produits avec succès et, de ce fait, sa capacité à générer du chiffre d'affaires et être profitable.

De plus, les politiques de remboursement varient d'un pays à l'autre. Le Groupe ne peut pas être certain de pouvoir bénéficier d'un remboursement optimal en Europe, aux Etats-Unis ou sur les autres marchés sur lesquels il serait susceptible de vendre ses produits, ce qui pourrait avoir un effet important sur la commercialisation dans les pays concernés. Il n'existe aucune garantie qu'un pays ayant mis en œuvre des contrôles des prix ou des plafonds de remboursement pour les dispositifs médicaux du Groupe autorisera des accords de tarification et de remboursement favorables pour l'un de ses produits en développement, quel qu'il soit, notamment dans le cadre de réformes législatives ou administratives des systèmes de remboursement des pays où le Groupe projette de commercialiser ses produits.

Ainsi, si un retard dans la procédure de négociation de prix entraîne un décalage significatif de mise sur le marché, si un produit du Groupe n'obtient pas de remboursement ou un niveau insuffisant ou si le prix et le taux de remboursement accepté d'Artus, Kalios ou Epygon sont ultérieurement modifiés à la baisse, cela pourrait affecter défavorablement de façon significative la capacité du Groupe à réaliser ses objectifs de développement et ses résultats.

3.2.4. Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité du Groupe du fait des produits

Le Groupe pourrait être exposé à des risques de mise en jeu de sa responsabilité, en particulier la responsabilité du fait des produits défectueux, lors du développement clinique et, dans le futur, de la fabrication et de la commercialisation de ses différents dispositifs médicaux implantables de classe III, Artus en urologie et Kalios ou Epygon en cardiologie fonctionnelle.

Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient être déposées ou engagées contre le Groupe par des utilisateurs (patients, praticiens, chercheurs et autres professionnels dans le domaine de la santé ou de la recherche), les autorités réglementaires, les distributeurs et tout autre tiers utilisant ou commercialisant les produits du Groupe sur les marchés concernés. Sa responsabilité pourrait ainsi par exemple être engagée par des patients participant aux essais cliniques, en raison d'effets secondaires inattendus. En outre, le Groupe pourrait voir sa responsabilité engagée en raison d'effets secondaires non détectés causés par l'interaction de l'un des produits du Groupe avec d'autres produits à la suite de la mise sur le marché dudit produit.

Ces actions peuvent également inclure des mises en jeu de la responsabilité du Groupe résultant d'actes de ses partenaires, licenciés, cocontractants ou sous-traitants, sur lesquels le Groupe n'exerce pas ou peu de contrôle.

En ce qui concerne le marché américain, l'appréhension du risque médical est complexe et une couverture de risque spécifique est requise. Le problème de la « responsabilité civile produits » aux Etats-Unis est un point crucial s'agissant d'un marché propice à des contentieux coûteux, pouvant notamment prendre la forme d'une action collective (Class actions), aux termes de laquelle un groupement de patients pourrait décider d'initier une action judiciaire à l'encontre du Groupe en raison des préjudices (corporels, moraux, financiers, etc.) qui auraient été causés par l'utilisation d'un des

produits commercialisés par le Groupe, et ce d'autant plus en ce qui concerne un dispositif médical moins critiques pour la vie des patients, tel qu'Artus pour le traitement de l'incontinence urinaire sévère.

Le Groupe estime que sa couverture d'assurance actuelle, à son stade de développement, est suffisante pour répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre lui (se référer à la section 3.4.5 du Document d'Enregistrement Universel) ou pour répondre à une situation exceptionnelle.

Si la responsabilité du Groupe du fait des produits était mise en jeu, sa réputation et la commercialisation de ses produits pourraient en être gravement affectées, ce qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe et ses perspectives et le cas échéant sa situation financière.

3.3. Risques liés à l'organisation et au fonctionnement du Groupe

3.3.1. Risques liés à l'industrialisation des dispositifs médicaux du Groupe

3.3.1.1. Risques liés au processus de fabrication des dispositifs médicaux du Groupe

Le Groupe internalise une partie du processus de fabrication de ses produits pour deux de ses dispositifs médicaux innovants, Epygon et Artus, pour les besoins des études cliniques et entend poursuivre cette internalisation lorsque ceux-ci seront entrés en phase de commercialisation. Le processus de fabrication de l'anneau Kalios est quant à lui quasi-totalement sous-traité auprès de tiers.

Tous les produits du Groupe doivent respecter les exigences liées aux normes de fabrication applicables notamment en matière de gestion de la qualité. Le Groupe pourrait toutefois ne pas être en mesure de remplir les exigences attachées à ces normes de fabrication. Si tel était le cas, cela pourrait affecter le système qualité du Groupe et sa capacité à commercialiser ses dispositifs médicaux.

Le processus de fabrication des produits dépend de la capacité du Groupe à maintenir un niveau d'approvisionnement en matières premières adéquat. L'approvisionnement du Groupe en l'une quelconque des matières premières et matériaux nécessaires à ses activités pourrait être réduit ou interrompu, notamment en cas de défaillance de l'un des fournisseurs ou d'augmentation des coûts d'approvisionnement mais également en cas de pénurie mondial de matière première en particulier suite à l'impact du Covid. Dans un tel cas, le Groupe pourrait ne pas être capable de trouver d'autres fournisseurs de matières premières spécifiques et de matériaux de qualité, dans des volumes appropriés et à un coût acceptable (se référer aux sections 3.3.2.1 et 3.3.2.2 du Document d'Enregistrement Universel). Le Groupe pourrait ne pas être en mesure de continuer de développer, produire, puis commercialiser ses produits dans les délais qu'il s'est fixé et de manière compétitive. De plus, ces matériaux sont soumis à des exigences de fabrication strictes et des tests rigoureux. Des retards dans l'achèvement et la validation des installations et des procédés de fabrication de ces matériaux chez les fournisseurs du Groupe, possiblement à cause des conséquences de la pandémie de Covid-19 pouvant perturber l'organisation opérationnelle prévue (retards de réception des fournitures et du matériel, limitation des déplacements,…), pourraient également affecter sa capacité à produire et commercialiser ses produits de manière rentable et dans des délais raisonnables. Dans le contexte de la pandémie de Covid-19, le Groupe maintient un échange régulier avec ses partenaires, prestataires et fournisseurs pour limiter ces risques.

La politique d'approvisionnement du Groupe devra être revue au stade de l'industrialisation avec notamment la conclusion de contrats visant à sécuriser ses approvisionnements à long terme auprès de plusieurs fournisseurs, l'incapacité du Groupe à sécuriser ses approvisionnements long terme en phase d'industrialisation pouvant d'ailleurs constituer un risque.

Si une rupture d'approvisionnement du Groupe en matières premières et matériaux nécessaires à la fabrication de ses produits devait survenir, la fabrication des produits du Groupe pourrait s'en trouver plus ou moins ralentie jusqu'à être totalement arrêtée.

Par ailleurs, la fabrication des produits du Groupe, qu'elle soit réalisée en interne pour partie ou soustraitée, est particulièrement complexe et exigeante. L'ensemble du processus de fabrication des produits du Groupe, selon des conceptions brevetées par le Groupe ou des savoir-faire développés par le personnel du Groupe pour les produits fabriqués en partie au sein des structures du Groupe, Artus dans les locaux de MyoPowers à Besançon et Epygon dans les locaux d'Epygon Italie à Colleretto, entre ainsi dans le champ d'application des certificats/autorisations obtenus par le Groupe permettant l'obtention du marquage CE et/ou l'accord de la FDA*.

A ce titre, le Groupe utilise pour ces activités de fabrication des salles blanches, l'une étant située à Besançon pour la production des dispositifs médicaux Artus, l'autre à Colleretto pour la production des dispositifs médicaux Epygon, qui sont des salles dans lesquelles la concentration des particules en suspension dans l'air est maîtrisée et qui sont construites et utilisées de façon à minimiser l'introduction, la production et la rétention des particules à l'intérieur de ces pièces et dans lesquelles d'autres paramètres, tels que la température, l'humidité et la pression sont maîtrisés. De ce fait, en cas de variation des paramètres de ces salles blanches et en cas de risque de contamination, la qualité de la production pourrait être mise à risque, ce qui pourrait engendrer des coûts supplémentaires et affecter la capacité du Groupe à développer et commercialiser de façon rentable ses produits. L'augmentation nécessaire de capacité de production de ses deux salles blanches, dès les agréments de commercialisation obtenus pour Artus et Epygon, pourrait entraîner par ailleurs un risque de retard dans la commercialisation des deux produits.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité et le cas échéant sa situation financière et ses résultats.

3.3.1.2. Risques liés à une éventuelle défaillance des processus industriels et de contrôle qualité des produits mis en place par le Groupe

La surveillance des dispositifs médicaux après leur mise sur le marché (la « Matériovigilance »), prévue par les réglementations nationales des marchés sur lesquels le Groupe entend commercialiser ses produits, a pour objectif d'éviter que ne se (re)produisent des incidents et risques d'incidents graves mettant en cause des dispositifs médicaux, en prenant les mesures préventives et/ou correctives appropriées. Lors d'une déclaration de Matériovigilance sur un produit, une investigation est alors systématiquement menée afin de définir l'origine de l'incident. Tous ces incidents et actions sont communiqués à l'autorité nationale compétente et peuvent faire l'objet, le cas échéant, d'une communication auprès du public ce qui pourrait avoir pour conséquence un risque réputationnel pour le Groupe.

L'observance et la communication des non-conformités identifiées peuvent également être réalisées grâce aux contrôles effectués par des laboratoires indépendants tout au long de la conception et de la fabrication, ainsi que dans le cadre des contrôles avant libération d'un dispositif médical, mais également au cours d'audits (externes ou internes) ou d'inspections réglementaires, ou encore par le client.

En accord avec les exigences réglementaires, les systèmes qualité de MyoPowers, Kephalios et Epygon, certifiés ISO 13485:2016, ainsi que de la Société, prévoient des procédures, en interne ou en externe, pour détecter tout cas de non-conformité des produits aux réglementations et autres normes applicables (se référer à la section 5.3.4 du Document d'Enregistrement Universel).

Les sous-traitants du Groupe pourraient ne pas respecter la réglementation applicable. L'organisme en charge des audits de certification ou de suivi, ou les autorités réglementaires, au cours d'une inspection ou à l'occasion d'un contrôle réglementaire, pourraient identifier des manquements à la réglementation ou aux normes applicables et demander à ce qu'il y soit remédié par la conduite d'actions correctives susceptibles d'interrompre la fabrication et la fourniture des produits du Groupe. La suspension, l'arrêt total ou l'interdiction totale ou partielle des activités du Groupe et/ou de ses sous-traitants pourraient significativement affecter l'activité, la situation financière, les résultats et la réputation du Groupe. En

outre, le Groupe engage sa responsabilité en sa qualité de fabricant face aux dommages causés par ses produits défectueux. Bien qu'une action récursoire reste possible à l'encontre de ses sous-traitants défaillants, sur le fondement contractuel, la mise en cause de la responsabilité du Groupe pourrait s'avérer particulièrement néfaste pour ce dernier notamment en termes de notoriété et de reconnaissance publique.

En cas de non-conformité des produits avec les normes réglementaires et de contrôle qualité, des sanctions pourraient être infligées au Groupe. Ces sanctions pourraient inclure des amendes, des injonctions, des dommages et intérêts, le blocage de la production, la suspension ou le retrait des autorisations ou certificats obtenus, des révocations de licences, la saisie ou le rappel de ses produits, des restrictions opérationnelles ou d'utilisation et des poursuites pénales, toutes ces mesures pouvant avoir un impact négatif sur l'activité du Groupe, ses perspectives et sa situation financière.

3.3.2. Risques liés aux tiers

3.3.2.1. Risques liés à des défaillances ou des défauts des fournisseurs ou sous-traitants

Le choix et la gestion des sous-traitants constituent des facteurs clés de développement pour le Groupe. Afin de limiter tout risque de défectuosité et de non-conformité de tout ou partie des composants des dispositifs médicaux Artus, Kalios ou Epygon sous-traités, le Groupe a mis en place des procédures rigoureuses avec ses sous-traitants fabricants, notamment de validation du processus de fabrication, de contrôle qualité, d'inspection, de traçabilité et de non-conformité.

Si toutefois des produits fabriqués par des fournisseurs s'avéraient non conformes aux dispositions réglementaires ou aux normes en vigueur, des sanctions pourraient être infligées au Groupe. Ces sanctions pourraient inclure des amendes, des injonctions, des dommages et intérêts, le refus des instances règlementaires de le laisser procéder aux essais cliniques futurs, la suspension ou le retrait des autorisations ou certificats obtenus, la saisie ou le rappel de ses produits, des restrictions opérationnelles ou d'utilisation et des poursuites pénales, toutes ces mesures pouvant avoir un effet défavorable très important sur ses activités.

En cas de défaillance, de faillite ou d'arrêt d'exploitation de ses sous-traitants de production et de recherche et développement, qui pourrait notamment être dû aux mesures de restrictions imposées suite à la pandémie de Covid-19 telles que le confinement ou la limitation des déplacements, il se pourrait que le Groupe ne soit pas en mesure de conclure rapidement de nouveaux contrats avec d'autres prestataires à des conditions commercialement acceptables et donc qu'il ne soit plus en mesure de mettre en place des essais précliniques et cliniques, développer, tester, fabriquer et commercialiser ses produits, dans les délais escomptés et à un coût acceptable. L'utilisation d'un nouveau fournisseur nécessite d'obtenir une autorisation de la part de l'organisme notifié pouvant être longue et une modification du dossier clinique devant être réapprouvée dans certains cas par les autorités réglementaires du pays. Le passage a la nouvelle norme européenne peut rallonger en fonction des exigences les délais d'instruction. Le Groupe maintient un échange régulier avec ses partenaires, prestataires et fournisseurs dans le contexte actuel lié à la pandémie de Covid-19 pour anticiper tout risque de retard ou d'arrêt d'exploitation.

Par ailleurs, les sous-traitants pourraient ne pas vouloir s'engager au-delà des séries de production pour les études cliniques. La réalisation de l'un des risques ci-dessus, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur les activités, la situation financière ou le développement du Groupe.

3.3.2.2. Risques liés à la dépendance du Groupe vis-à-vis de certains fournisseurs ou soustraitants

Le Groupe est dépendant de tiers dans le cadre du processus de production de ses différents dispositifs

médicaux. Il est amené à sous-traiter auprès d'une quinzaine de sous-traitants la fabrication des sousensembles, produits intermédiaires et produits finis du Groupe. Ceux-ci gèrent directement leurs sources de matières premières et composants.

Compte tenu du caractère fortement innovant des dispositifs médicaux Artus, Kalios et Epygon, du haut niveau de spécialisation des fournisseurs ou sous-traitants et des contraintes réglementaires, le nombre de fournisseurs ou sous-traitants qualifiés est relativement restreint. Le remplacement de l'un d'eux nécessiterait pour le Groupe d'identifier de nouveaux fournisseurs ou sous-traitants qualifiés et rien ne peut garantir qu'il y parviendrait.

Si le Groupe rencontrait des difficultés dans l'approvisionnement de ces matières premières spécifiques, possiblement à cause des conséquences des restrictions imposées dans certains pays par la pandémie de Covid-19, ou s'il n'était pas en mesure de maintenir ses accords d'approvisionnement en vigueur ou de nouer de nouveaux accords, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière et/ou son développement pourraient en être significativement affectés.

Le Groupe a essentiellement identifié comme matière première critique en approvisionnement : le péricarde bovin, utilisé pour le produit Epygon, et dont l'approvisionnement du Groupe n'est à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel assuré que par un seul fournisseur. Les autres matières premières telles que les biomatériaux – tissus et polymères – n'étant pas considérées comme critiques en termes de disponibilité sur le marché. Les stents utilisés pour les produits Epygon et Kalios sont également critiques en terme d'approvisionnement et pour le moment limité à un seul fournisseur. Les puces électroniques du dispositif Artus sont devenues critiques en terme d'approvisionnement également par la crise actuelle et mondiale des semi-conducteurs. Le dispositif Artus nécessite également un approvisionnement en titane, qui n'est pas à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel en situation de pénurie. Tout retard sur l'approvisionnement pourrait avoir des conséquences sur la fabrication de ce dispositif.

Par ailleurs, le Groupe est dépendant de sous-traitants dans le cadre de la réalisation de ses essais précliniques et cliniques, de la réalisation de contrôles et tests sur ses produits, ainsi que pour la fabrication et l'assemblage de composants de certains dispositifs médicaux proposés par le Groupe. Une partie des tests précliniques sur les produits a été confiée à des sous-traitants communs, notamment pour les produits Epygon, Kalios et la technologie Kardiozis notamment dans le cadre de tests sur les animaux, de tests de biocompatibilité et de résistance sur les implants. Le Groupe envisage à ce titre de développer davantage de telles synergies, notamment dans le cadre des études pivotales pour Kalios et Epygon en vue de l'obtention du marquage CE pour ces deux dispositifs médicaux pour le traitement de l'insuffisance mitrale.

La dépendance vis-à-vis de sous-traitants amène des risques supplémentaires auxquels le Groupe ne serait pas confronté s'il se chargeait de l'intégralité des phases de fabrication des différents composants de ses produits, à savoir :

la violation par ces tiers de leurs accords avec le Groupe ;
la rupture ou le non renouvellement de ces accords pour des raisons échappant au contrôle du Groupe ; et
une réactivité plus difficile à mettre en place face aux aléas de fabrication ou d'approvisionnement.

Le Groupe étant dépendant de ses fournisseurs et sous-traitants, celui-ci pourrait ne pas avoir la possibilité de négocier avec eux des tarifs compétitifs, ce qui serait de nature à compromettre sa rentabilité. Le Groupe est exposé de manière indirecte aux risques d'évolution des prix notamment en ce qui concerne les stents et le péricarde bovin utilisés pour les dispositifs médicaux Kalios et Epygon ainsi que des coûts de sous-traitance nécessaires à la fabrication des composants des dispositifs médicaux. En particulier, dans ce secteur les normes règlementaires imposés aux fournisseurs ainsi que la disponibilité des produits peuvent entraîner une fluctuation des prix des matières et composants ne

permettant pas un maintien des prix d'approvisionnement pour le Groupe et potentiellement un ajustement de ses propres tarifs pour maintenir son niveau de rentabilité.

La réalisation de l'un des risques ci-dessus, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur les activités, la situation financière ou le développement du Groupe.

3.3.3. Risques liés à la mise en œuvre de la stratégie de commercialisation du Groupe

Le Groupe ne dispose pas à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel des autorisations requises ni de l'organisation interne et de l'infrastructure nécessaires pour la commercialisation (marketing, vente directe et indirecte via la constitution d'un réseau de distribution) de ses dispositifs médicaux Artus, Kalios et Epygon.

Dans le cadre de la mise en œuvre de sa stratégie commerciale, le Groupe sera amené à mettre en place une organisation duale de vente directe dans certains pays européens (notamment en Allemagne, en France, en Italie et au Royaume-Uni) avec sa propre infrastructure pour la commercialisation de ses dispositifs médicaux Artus, Kalios et Epygon ainsi que de vente indirecte via la constitution d'un réseau de distribution et de partenaires dans les autres pays ou zones clés pour le Groupe que sont notamment les Etats-Unis, l'Europe du Sud (Espagne / Portugal où le Groupe a déjà conclu un accord de commercialisation exclusif avec Palex Medical, distributeur reconnu dans les domaines de l'urologie et de la cardiologie sur la péninsule ibérique, favorisant ainsi la conduite des essais cliniques en Espagne), l'Europe du Nord et la Chine où le Groupe a constitué des joint-ventures avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited (se référer à la section 5.3.7 du Document d'Enregistrement Universel). Le Groupe devra également constituer des équipes business development, marketing, conformité qui interviendront en soutien des équipes commerciales et interagiront avec les distributeurs et partenaires retenus par le Groupe. Concernant Kardiozis, la Société compte accorder une licence de cette technologie à l'un des acteurs intervenant déjà sur le secteur cardiovasculaire pour le traitement de l'anévrisme aortique abdominale.

La commercialisation directe nécessitera ainsi une adaptation de la structure du Groupe et le recrutement de personnels qualifiés entrainant une augmentation des coûts de structure. Tout retard ou difficulté importante dans la mise en place de tels outils et organisations et dans le recrutement et la formation d'équipes dédiées, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs ainsi que sa situation financière et/ou ses résultats.

Dans le cadre de la stratégie de vente indirecte, le Groupe devra faire appel à de nouveaux partenaires disposant des ressources et moyens nécessaires ainsi que de l'expérience requise pour commercialiser des dispositifs médicaux innovants adressant des secteurs médicaux variés (urologie, cardiologie fonctionnelle, cardiovasculaire). Dans ce cadre, le Groupe pourrait se retrouver confronté à des risques dont la survenance dépendra en tout ou partie de ses partenaires (se référer à la section 3.3.4 ci-après).

En outre, ces distributeurs pourraient ne pas accomplir leur tâche dans les délais fixés ou ne pas respecter leurs engagements, notamment en matière de réglementation et de matériovigilance. Ainsi, une défaillance chez un distributeur, qui ne transmettrait pas les informations relatives aux incidents ou accidents survenus ou potentiels, mettrait en échec les procédures de matériovigilance mises en place par le Groupe pouvant engager la responsabilité contractuelle et civile du Groupe.

Enfin, la rupture fautive de ces contrats, à l'initiative de l'une ou l'autre des parties, pourrait engendrer des dommages intérêts importants et avoir un effet défavorable, en général, sur la distribution des produits du Groupe, ce qui aurait un impact négatif sur sa situation financière.

3.3.4. Risques liés au maintien et à la bonne exécution des accords de collaboration conclus avec des partenaires existants ou futurs

Le Groupe s'appuie et entend continuer à s'appuyer sur des partenariats stratégiques en vue d'assurer le développement et la commercialisation de ses produits dans les marchés géographiques ciblés.

Dans ce cadre, Epygon et MyoPowers ont conclu un contrat de partenariat avec la société Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited en vue de d'assurer le développement et la commercialisation de leurs produits en Chine (se référer à la section 20.1 du Document d'Enregistrement Universel).

Concernant le marché américain, le Groupe pourrait conclure un partenariat avec un acteur de référence local pour le développement clinique et commercial d'Artus. Suivant les opportunités, le Groupe pourrait également conclure un partenariat similaire pour le développement de Kalios et/ou d'Epygon aux Etats-Unis.

Le développement sur ces marchés des dispositifs médicaux dans les indications concernées repose donc notamment sur la volonté de ces partenaires industriels de collaborer avec le Groupe pour dédier à leurs programmes de recherche et développement les moyens humains, matériels et financiers permettant de poursuivre et de mener à bien les essais cliniques requis par la réglementation. Les partenaires actuels du Groupe pourraient connaître des difficultés opérationnelles ou économiques lesquelles remettraient en question la poursuite des programmes en cours avec le Groupe. Ces partenaires pourraient également ne pas mettre en œuvre tous les moyens nécessaires à l'obtention des résultats attendus dans le cadre des accords conclus avec le Groupe. Des restrictions budgétaires au sein de ces partenaires ou la priorité donnée à d'autres programmes de développement, notamment, pourraient retarder le développement et la commercialisation des produits concernés.

Le Groupe ne peut pas non plus exclure que certains des partenaires avec lesquels il collabore actuellement, réduisent ou interrompent leurs relations avec lui. Un conflit d'intérêts pourrait naître entre certaines de leurs activités et celles qu'ils consacrent au Groupe, privant ce dernier de leur expertise. En particulier, des partenaires du Groupe pourraient chercher à mettre en œuvre une activité à caractère commercial utilisant une technologie concurrente de celle du Groupe. Tout ceci occasionnerait une perte de savoir-faire et de moyens financiers pour le Groupe et pourrait même entraîner la divulgation d'informations confidentielles importantes dans le dispositif de recherche et développement du Groupe alors même que les partenaires concernés seraient contractuellement tenus à une obligation de confidentialité envers lui.

Dès lors, si le Groupe n'atteignait pas ses objectifs ou si un ou plusieurs de ces accords venai(en)t à être résilié(s) ou non renouvelé(s) pour quelque raison que ce soit, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur les activités du Groupe, ses perspectives et ses résultats.

Le Groupe a également pour objectif de rechercher de nouveaux partenaires et mettre en place de nouveaux accords de partenariat pour le développement et la commercialisation de certains de ses produits, notamment en ce qui concerne un accord de licence sur sa technologie Kardiozis. Si le Groupe ne parvenait pas à conclure de tels accords, ou à les conclure à des conditions économiques favorables, il devrait alors trouver les ressources financières et matérielles nécessaires et créer ses propres compétences en interne pour le développement, la production et la commercialisation des dispositifs médicaux concernés ou à défaut être amené à mettre un terme au développement de certains programmes. Par ailleurs, ses nouveaux partenaires pourraient ne pas se conformer aux référentiels qualités en vigueur dans leurs domaines d'activités respectifs ou rencontrer des difficultés susceptibles de retarder voire restreindre la commercialisation des produits concernés. Par ailleurs, même si le Groupe parvenait à mettre en place lesdits partenariats, ils pourraient être résiliés ou ne pas être renouvelés par ses partenaires. De plus, ces derniers pourraient ne pas respecter leurs accords, en tout ou partie, ou avoir des différends avec le Groupe au sujet de ces accords ou de la stratégie de mise en œuvre qui leur serait appliquée, ou subir des entraves réglementaires, financières ou opérationnelles à

leur activité, ce qui pourrait avoir pour conséquence de retarder ou d'arrêter le développement des programmes en cours ou d'amoindrir le volume des ventes des produits du Groupe.

L'incapacité du Groupe à mettre en place de nouveaux partenariats fructueux ou à les maintenir pourrait ainsi avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité et son développement.

3.3.5. Risques liés à la dépendance à l'égard du personnel qualifié et des dirigeants clés

Le succès du Groupe dépend fortement de l'expertise et de l'implication des membres de son équipe dirigeante ainsi que de la maîtrise technique et du savoir-faire de son personnel de production et de son personnel scientifique, notamment en ce qui concerne la production des valves, l'assemblage du sphincter artificiel urinaire Artus et la conception de la partie logiciel de ce dispositif.

Le développement et la mise en œuvre de la stratégie dépendent fortement de la capacité du Groupe à retenir son personnel qualifié capable de maîtriser des techniques de pointe pour la production des différents dispositifs médicaux et ses dirigeants clés. L'indisponibilité momentanée ou définitive de ces personnes priverait le Groupe de leur savoir-faire non-breveté, de leur expérience et de leurs capacités techniques que le Groupe pourrait ne pas être en mesure de remplacer.

Par ailleurs, le Groupe sera amené dans l'avenir à recruter de nouveaux cadres confirmés et du personnel qualifié pour accompagner et soutenir le développement de ses activités lors des phases clinique, industrielle et commerciale. Le Groupe est en concurrence avec d'autres sociétés, organismes de recherche et institutions académiques pour recruter et retenir du personnel scientifique, technique, commercial, marketing et de gestion hautement qualifié. Face à cette concurrence, le Groupe pourrait ne pas être en mesure de les attirer ou de les retenir notamment à des conditions qui soient acceptables d'un point de vue économique.

Bien que le Groupe ait mis en place une politique de fidélisation de son personnel clé (se référer à la section 19.1.4 du Document d'Enregistrement Universel), des difficultés à retenir son personnel clé et/ou à attirer de nouveaux talents pourraient freiner le déploiement de sa stratégie multiproduits et avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives à moyen et long terme, sa situation financière, ses résultats et/ou son développement.

3.4. Risques financiers

3.4.1. Risque de liquidité

Le Groupe a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et estime, à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, qu'il serait en mesure de pouvoir couvrir ses besoins de financement des opérations jusqu'au mois de Septembre 2022.

Sur la base des comptes consolidés, au 31 décembre 2021, la trésorerie et les équivalents de trésorerie du Groupe s'élevaient à 11 410 milliers d'euros. Les flux de trésorerie consommés par les activités opérationnelles sur l'exercice 2021 se sont élevés à 12 364 milliers d'euros.

Le montant total de l'endettement financier brut et l'endettement financier net du Groupe au 31 décembre 2021 compte tenu des avances remboursables et des prêts à l'innovation des contrats d'aide Bpi France, des emprunts obligataires et des prêts garantis par l'Etat souscrits par le Groupe s'élèvent respectivement à 20 061 milliers d'euros et 8 651 milliers d'euros (se référer aux notes 11 et 8 de l'annexe aux comptes consolidés du Groupe en normes IFRS pour l'exercice clos au 31 décembre 2021 présentées à la section 18.1.1. du Document d'Enregistrement Universel) :

(Montants en milliers d'euros)	Montants dans l'Etat de situation financière consolidé au 31/12/2021
Dettes sur obligations locatives	1 250
Avances remboursables	13 113
Prêts garantis par l'Etat	2 970
Emprunt obligataire Kreos	1 370
Emprunt obligataire OCA Head Leader	1 040
Dérivé passif (principalement lié au BSA Kreos)	310
Autres emprunts et dettes divers	2
Concours bancaires courants	6
Total endettement financier brut	20 061
Trésorerie et équivalents de trésorerie	11 410
Total endettement financier net	8 651

Le Groupe ne devrait pas être exposé à un risque immédiat de liquidité sur les contrats d'aide Bpifrance et sur les prêts garantis par l'Etat dans la mesure où ces derniers ne prévoient la mise en œuvre de clause de remboursement anticipé obligatoire qu'en cas de liquidation judiciaire, liquidation amiable, dissolution ou cessation d'activité.

La Société a conclu, le 29 octobre 2018, un venture loan agreement avec la société Kreos Capital V sous la forme d'obligations non convertibles en plusieurs tranches d'un montant global maximum de 8 millions d'euros (se référer à la section 18.1.1, note 11.3.1).

Dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société en 2021, Kreos Capital V a procédé à la souscription d'actions de la Société à hauteur de 2 M€ par compensation de créances. Ainsi, suite à cette opération et au rééchelonnement de certaines échéances mensuelles, un nouvel échéancier de la dette a été mis en place.

Au 31 décembre 2021, le montant restant à rembourser en principal s'élevait à environ 1,4 millions d'euros (se référer aux sections 8.1.3 et 20.4. du Document d'Enregistrement Universel pour une description détaillée du venture loan agreement). L'échéance de cet emprunt amortissable mensuellement est novembre 2022. Le 25 février 2021, Head Leader Limited a notifié à la Société sa demande de remboursement des OCA en cas de réalisation de l'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris. Ce remboursement d'un montant de l'ordre de 4,1 millions d'euros (intérêts courus inclus) a été réalisé à hauteur de 3,0 millions d'euros sur 2021. Le remboursement du solde est intervenu fin janvier 2022. (se référer à la section 19.1.4.3).

Nantissements Kreos/Head Leader

Kreos bénéficie de sûretés de premier rang sur les principaux actifs corporels et incorporels de la Société, notamment sur son fonds de commerce, les droits de propriété intellectuelle relatifs à ses principaux dispositifs médicaux, ainsi qu'un nantissement des comptes bancaires et des créances de la Société jusqu'au remboursement de l'intégralité des obligations non convertibles prévu en novembre 2022. Head Leader bénéfice de sûretés de premier rang sur les droits de propriété intellectuelle sur les dispositifs médicaux d'Artus et Epygon en Chine jusqu'au remboursement des OCA tel que mentionné ci-dessus. En l'absence de remboursement des obligations non convertibles Kreos et des obligations convertibles Head Leader, le Groupe pourrait ainsi perdre ses droits sur ses actifs corporels et incorporels. A fin Janvier 2022, la Société a fini de rembourser les OCA de Head Leader.

L'échéancier des remboursements d'endettement et d'intérêts de la Société au titre de ses principaux contrats de financement devraient être le suivant sur les exercices 2022 et 2023 :

	2022	2023
Emprunt obligataire OCA Head Leader	1,0 M€	-
Emprunt obligataire Kreos	1,5 M€	-
Prêt à l'innovation Bpifrance	0,1 M€	0,2 M€
Avances remboursables (Piave Artus, Projet Mivana)	-€	0,4 M€
Prêt garanti par l'Etat	0,3 M€	0,7 M€
TOTAL	2,9 M€	1,3 M€

Le rapport d'audit des commissaires aux comptes de la Société sur les comptes consolidés du Groupe établis conformément aux normes IFRS au 31 décembre 2021 présenté à la section 18.3.1 du Document d'Enregistrement Universel présente l'observation suivante : « Sans remettre en cause l'opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur la note 2.1 « Principes appliqués à la préparation des états financiers » de l'annexe aux comptes consolidés qui précise les hypothèses sous-tendant l'application du principe de continuité d'exploitation pour l'arrêté des comptes consolidés et les mesures mises en place par la direction pour assurer le financement de la société ».

Les états financiers de la Société au 31 décembre 2021 ont été arrêtés selon le principe de continuité d'exploitation (se référer à la note 2.1 sur la continuité d'exploitation et la note 25 sur le risque de liquidité de l'annexe aux comptes consolidés du Groupe en normes IFRS pour l'exercice clos au 31 décembre 2021 présentées à la section 18.1.1. du Document d'Enregistrement Universel) au regard des données et hypothèses ci-dessous et des mesures mises en œuvre par la direction de la Société pour assurer le financement de la société au-delà de septembre 2022. Ainsi, ils n'incluent aucun ajustement lié au montant ou au classement des actifs et passifs qui pourraient être nécessaires si la Société n'était pas capable de poursuivre ses activités selon le principe de la continuité d'exploitation.

Le Conseil d'Administration continue à étudier activement différentes solutions pour poursuivre le financement de son activité et de son développement au-delà de son horizon de liquidité.

Ces solutions pourraient, sans être restrictives, prendre la forme de placements privés auprès d'investisseurs, la réalisation d'augmentations de capital, la mise en place d'emprunts obligataires, l'obtention de financements publics.

À la date du document d'enregistrement universel, la Société estime qu'elle dispose d'une assurance raisonnable de trouver le financement adéquat. Toutefois, la Société ne peut pas garantir qu'elle parviendra à l'obtenir.

La Société estime qu'elle devrait continuer à constater des pertes à moyen terme en lien avec le stade de développement de ses produits. Des moyens de financements complémentaires seront donc nécessaires.

Par ailleurs, le développement des produits du Groupe et la poursuite de ses programmes de développement clinique continueront de générer à l'avenir des besoins de financement importants. Il se pourrait que le Groupe se trouve dans l'incapacité d'autofinancer sa croissance, ce qui le conduirait à rechercher d'autres sources de financement, en particulier par le biais d'augmentations de capital ou la mise en place d'emprunts obligataires ou l'obtention de financements publics ou la recherche de partenariat.

Le niveau des besoins de financement du Groupe et leur échelonnement dans le temps dépendent d'éléments qui échappent au contrôle du Groupe tels que :

des coûts associés à d'éventuelles demandes de modification des études, ou d'augmentation du nombre de patients ;
des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ; et
des coûts plus élevés et des délais plus longs que ceux anticipés pour les différentes phases de développement et l'obtention des autorisations réglementaires de mise sur le marché de ses produits ainsi que de leur accès au remboursement, y compris le temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes.

Le Groupe pourrait ne pas réussir à obtenir des capitaux supplémentaires quand il en aura besoin, ou à des conditions financières favorables. Le Groupe pourrait alors devoir :

retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l'étendue de ses programmes de recherche, d'essais précliniques et cliniques ;
accorder des licences sur ses technologies à des partenaires ou des tiers, et/ou conclure de nouveaux accords de collaboration à des conditions moins favorables pour le Groupe que ceux que le Groupe aurait pu obtenir dans un contexte différent.

Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour le Groupe (à l'instar des nantissements existants sur les éléments de propriété intellectuelle en garantie des financements obligataires Kreos Capital et Head Leader (se référer à la section 8.1.3 du Document d'Enregistrement Universel) et pourrait engendrer des frais financiers additionnels ou la perte des actifs nantis.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe sa capacité à réaliser ses objectifs et sa situation financière.

3.4.2. Risques liés à la défaillance ou à la hausse des coûts des couvertures d'assurance

Le Groupe est exposé à un risque de responsabilité significatif dans le cadre du développement, de la fabrication et de la commercialisation éventuelle de ses dispositifs médicaux. Parmi les risques potentiels, la survenance d'effets secondaires ou d'interactions inattendues pouvant entraîner des poursuites judiciaires, et des litiges relatifs à sa propriété intellectuelle pourraient entraîner la mise en jeu de sa responsabilité pour des dommages non couverts ou dépassant les montants de garantie prévus par ses polices d'assurance. Le Groupe a mis en place une politique de couverture des principaux risques assurables avec des montants de garantie qu'il estime adaptés à la nature de ses activités. Il ne peut garantir qu'il sera toujours en mesure de conserver, et le cas échéant d'obtenir, à tout moment, des couvertures d'assurances à un coût acceptable, ce qui pourrait le conduire à devoir assumer un niveau de risques plus élevé et/ou souscrire à des polices d'assurances à un coût plus élevé, en particulier au fur et à mesure qu'il développera ses activités. Si le Groupe n'était pas en mesure de maintenir de telles couvertures, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa crédibilité ou sa réputation, sa capacité à procéder à de nouvelles levées de fonds, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d'exploitation.

Les principales assurances mises en place par le Groupe sont les suivantes :

une responsabilité civile des mandataires sociaux souscrites par Affluent Medical auprès d'AIG avec un montant global de couverture de 7.500.000 euros par an ;
des responsabilités civiles exploitation :

Entité du Groupe	Type d'assurance	Assureur	Principaux termes de la couverture d'assurance	Durée / Date de fin de validité
Kephalios	Responsabilité Civile exploitation	CHUBB	5.000.000 euros par sinistre dont : - Faute inexcusable : 1.000.000 euros par victime dont 3.000.000 maximum par an - dommages matériels et immatériels : 1.500.000 euros par sinistre y inclus : o dommages immatériels non consécutifs : 200.000 par sinistre o dommages aux biens confiés : 50.000 euros par sinistre - atteinte à l'environnement accidentelle : 400.000 euros par an	Renouvelable annuellement
MyoPowers	Responsabilité Civile exploitation	Generali	8.000.000 euros par sinistre dont : - Faute inexcusable / Accident du Travail / Maladies Professionnels : 1.500.000 euros par an - dommages matériels et immatériels : 1.500.000 euros par sinistre : - atteinte à l'environnement accidentelle : 750.000 euros par an	Renouvelable annuellement
Epygon Italie	Responsabilité Civile exploitation	Generali	- 1.000.000 euros par sinistre - 1.000.000 euros par victime	22 février 2022

une assurance pour les déplacements professionnels souscrite auprès d'AIG souscrite par Affluent Medical et comprenant notamment un montant global de couverture de 5.000.000 euros par évènement en cas de dommages corporels suite à un accident avec un maximum de 500.000 euros par assuré (salarié, dirigeant non salarié ou administrateur) ;
des assurances auto pour 4 véhicules souscrites par Affluent Medical auprès de Gan Assurances comprenant notamment les garanties essentielles suivantes :
- . dommages corporels : illimité
- . dommages matériels et immatériels consécutifs : 100.000.000 euros (dont dommages immatériels consécutifs : 1 530 000 euros)
- . faute inexcusable : 1 500 000 euros
des assurances multirisques professionnelles pour les locaux d'Affluent Medical à Aix en Provence ainsi que ceux de MyoPowers à Besançon et d'Epygon Italie à Colleretto :

Entité du Groupe	Type d'assurance	Assureur	Principaux termes de la couverture d'assurance	Durée / Date de fin de validité
Kephalios	Multirisque professionnel pour le site d'Aix en Provence	Allianz	- Incendie, évènements assimilés / Dégâts des eaux / Tempête : o Locaux - Contenu : 200.000 € / Marchandises : 40.000 € - Vol & Vandalisme : o Locaux - Contenu : 100.000 € / Marchandises : 40.000 € - Dommages électriques : 70.000 € - Bris de matériels électroniques : 50.000 € - Frais supplémentaires d'exploitation : 100.000 €	Renouvelable annuellement

Entité du Groupe	Type d'assurance	Assureur	Principaux termes de la couverture d'assurance	Durée / Date de fin de validité
MyoPowers	Multirisque professionnel pour le site de Besançon	Generali	- Incendie, évènements assimilés et vandalisme, Effondrement, Catastrophes naturelles, Evènements climatiques, Attentat ou acte de terrorisme : o Locaux : Illimité – Contenu : 362.851 € - Vol : détériorations immobilières des locaux (illimité) / contenu (51.836 €) - Bris et dommages électriques des matériels informatiques et d'exploitation : 34.523 € - Frais nécessaires de poursuite d'activité : 60.000 €	Renouvelable annuellement
Epygon Italie	Multirisque professionnel pour le site de Colleretto	Generali	- Incendie : Equipements (500.000 €) / Recours de tiers (1.000.000 €) / risque de location (350.000 €)	27 février 2024

diverses assurances relatives aux essais cliniques du Groupe :

Entité du Groupe	Type d'assurance	Assureur	Principaux termes de la couverture d'assurance	Durée / Date de fin de validité
Epygon	Assurance relative à l'étude clinique Minerva du dispositif médical Epygon en : Autriche, Espagne Italie et Pologne	HBI Global	- Autriche : o 3.500.000 € pour l'étude clinique o 500.000 € par patient - Espagne : o 2.500.000 € par an o 250.000 € par patient par an - Italie : o 5.000.000 € pour l'étude clinique o 1.000.000 € par patient	er janvier 2026 1 31 mars 2026 31 mars 2026
		CNA Hardy	- Pologne : o 50.000 € jusqu'à 10 patients	31 décembre 2025
Kephalios	Assurance relative à l'étude clinique Optimise II du dispositif médical Kalios en : Autriche, Allemagne, en Suisse et Italie	HBI Global	- Autriche : o 3.500.000 € pour l'étude clinique o 500.000 € par patient	31 juin 2027
		CNA Hardy	- Allemagne : o 5.000.000 € par an o 500.000 € par patient par an - Suisse : o 10.000.000 CHF pour l'étude clinique o 1.000.000 CHF par patient - Italie :	30 juin 2027 30 juin 2027 30 juin 2027
			o 5.000.000 € pour l'étude clinique o 1.000.000 € par patient
MyoPowers	Assurance l'étude clinique Dry du dispositif médical Artus en Espagne et en République Tchèque	HBI Global	- Espagne : o 2.500.000 € par an o 250.000 € par patient par an - République Tchèque : o 60.000.000 CZK pour l'étude clinique o 6.000.000 CZK par patient	30 septembre 2032 30 septembre 2032

Une assurance Marchandises transportées souscrite par Kephalios Sas pour un montant de valeurs transportées s'élevant à 950 000 euros et comprenant notamment les couvertures suivantes :

Garanties	Montant assuré
1/ Achats approvisionnements
. par voie terrestre	5 000 euros par sinistre et/ou évènements
. par voie aérienne	5 000 euros par sinistre et/ou évènements
. par lieu de séjour et/ou transit occasionnel survenu en cours	5 000 euros par sinistre et/ou évènements
de transport
2/ Ventes
. par voie terrestre	30 000 euros par sinistre et/ou évènements

. par voie aérienne	30 000 euros par sinistre et/ou évènements
. par lieu de séjour et/ou transit occasionnel survenu en cours	30 000 euros par sinistre et/ou évènements
de transport
3/ Trafic inter usines, agences, sous-traitants, façonniers
	30 000 euros par sinistre

3.4.3. Risques de dilution

Depuis sa création, la Société a émis et attribué des obligations convertibles en actions (OCA), des séries de bons de souscription d'actions (BSA) et des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) (se référer à la section 19.1.4 du Document d'Enregistrement Universel). A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, l'exercice intégral de l'ensemble des instruments donnant accès au capital émis et attribués (y compris les BSA-2018 Kreos) permettrait l'émission et la souscription de 3.575.549 actions ordinaires nouvelles, générant alors une dilution égale à 16,4% du capital social sur une base pleinement diluée. L'exercice d'une majeure partie des BSA et BSPCE est conditionné d'une part à l'absence de départ du Groupe de leurs porteurs avec des périodes d'acquisition et d'autre part à l'atteinte d'objectifs en matière clinique, réglementaire ou financière. Le nombre d'actions nouvelles émises par exercice des BSA-2018 Kreos pourrait atteindre un maximum de 131.148 actions nouvelles.

Dans le cadre de sa politique de motivation et d'intéressement de ses dirigeants et salariés et afin d'attirer des compétences complémentaires, la Société pourrait également procéder à l'avenir à l'émission ou l'attribution d'actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital qui pourraient entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs de la Société et peser sur le cours de bourse futur des actions de la Société.

Dans l'hypothèse où le Groupe lèverait des capitaux par émission d'actions nouvelles, notamment par la mise en œuvre des délégations de compétence consenties par l'Assemblée Générale au Conseil d'administration (se référer à la section 19.1.5 du Document d'Enregistrement Universel), la participation de ses actionnaires pourrait être diluée.

3.4.4. Risques liés à l'accès à des aides et financements publics

• Prêts à l'innovation - subventions / avances remboursables Bpifrance :

Le Groupe a obtenu diverses subventions, avances remboursables et prêts à l'innovation octroyés par Bpifrance dans le cadre :

du développement d'un dispositif médical disruptif (anneau mitral réglable) permettant de lutter contre les insuffisances mitrales récidivantes (Prêt à l'innovation – Recherche & Développement consenti à Affluent Medical) pour un montant de 1.000.000 d'euros au 8 avril 2020 ;
du Projet Industriel d'Avenir pour le développement d'un sphincter urinaire artificiel pour le traitement de l'incontinence sévère (PIAVE Artus) accordé en date du 21 juillet 2016 par Bpifrance à MyoPowers et prévoyant un montant maximum de 200.589 € de subventions et de 7.795.560 € d'avances remboursables en fonction du franchissement d'étapes clés ;
du Projet de Recherche et Développement Structurant pour la Compétitivité pour la mise au point d'implants cardiaques (PSPC Mivana) accordé en date du 28 septembre 2015 par Bpifrance aux sociétés Kephalios, Epygon ainsi qu'à MDB Texinov et à l'Institut Français du Textile et de l'Habillement, partenaire de recherche dont le rôle est d'apporter le savoir-faire et les technologies pour les structures textiles et l'assemblage des composants textiles des

membranes d'Epygon et de Kalios. Ce projet prévoit les versements de subventions maximum de 965.382 € pour Kephalios et 992.009 € pour Epygon ainsi que les versements d'avances remboursables maximum de 1.049.488 € pour Kephalios et 3.462.598 € pour Epygon en fonction du franchissement d'étapes clés.

Au 31 décembre 2021 (en €)	Entité bénéficiaire à l'origine	Date d'obtention	Montant accordé au 31 décembre 2021	Montant encaissé au 31 décembre 2021	Montant restant à percevoir	Montant remboursé au 31 décembre 2021	Montant à rembourser au 31 décembre 2021
Prêt innovation R&D	Affluent Medical	16 avril 2020	1.000.000 €	1.000.000 €	0 €	0 €	1.000.000 € (1)
PIAVE Artus (Part Subvention)		21 juillet	200.589 €	117.000 €	83.589 € (2)	-	-
PIAVE Artus (Part Avances Remboursables)	MyoPowers	2016	7.795.560 €	6.188.271 €	1.607.289 € (2)	0 €	6.188.271 € (3)
PSPC Mivana	Kephalios		965.382 €	820.000 €	145.382 €	-	-
(Part Subvention)	Epygon	28 septembre	992.009 €	833.537 €	158.472 €	-	-
PSPC Mivana	Kephalios	2015	1.049.488 € 892.000 €	157.488 €	0 €	892.000 € (3)
(Part Avances Remboursables)	Epygon		3.462.598 €	2.318.558 €	1.144.040 €	0 €	2.318.558 € (3)
TOTAL		15.465.626 €	12.169.366 €	3.296.260 €	0 €	10.398.829 €

Au 31 décembre 2021, la Société et ses Filiales			ont bénéficié des aides suivantes :
-------------------------------------------------	--	--	----------------------------------------

(1) Remboursement en 20 trimestres après une période de différé d'amortissement de 9 trimestres – soit un remboursement par amortissement linéaire trimestriel entre le 30 septembre 2022 et le 30 juin 2027.

(2) Versements maximum

(3) Correspondant aux montants d'avances remboursables perçus au 31 décembre 2021

Compte tenu du stade d'avancement des différents projets, des étapes clés restant à franchir et des conditions des contrats, le solde des subventions et avances remboursables des programmes PIAVE Artus et PSPC Mivana ainsi que les remboursements à effectuer auprès de Bpifrance devraient être les suivants en prenant pour hypothèse la perception de l'intégralité des avances remboursements restant à obtenir :

Au 31 décembre 2021	Entité bénéficiaire à	Futurs Encaissement (+) et Remboursements (-) des programmes d'aides
l'origine (en €)	2022	2023	2024	2025	2026	2027
Prêt innovation R&D	Affluent Medical	-100 000	-200 000	-200 000	-200 000	-200 000	-100 000

PIAVE Artus (Part Subvention)		83 589	-	-	-	-	-
PIAVE Artus (Part Avances Remboursables)	MyoPowers	1 607 289	-2 055 000	-2 055 000	-2 056 000	-2 058 000	-

PSPC Mivana (Part Subvention)	Kephalios	-	145 382	-	-	-	-
	Epygon	-	168 472	-	-	-	-
PSPC Mivana (Part Avances Remboursables)	Kephalios	-	157 488	-100 000	-250 000	-350 000	-450 000
	Epygon	-	1 144 040	-500 000	-800 000	-1 100 000	-1 350 000
TOTAL		1 590 878	-639 618	-2 855 000	-3 306 000	-3 708 000	-1 900 000

Par ailleurs, des versements complémentaires sont prévus pour MyoPowers à l'issue du remboursement de l'avance remboursable initiale (valeur actualisée 8.224.000 € maximale) pendant les 4 années suivantes, sur la base de 1 % du chiffre d'affaires annuel généré au-delà de 20.000.000 € de chiffre d'affaires cumulé. Le montant total des versements étant plafonné à 4.000.000 €.

Des remboursements complémentaires sont prévus :

pour Kephalios à l'issue du remboursement de l'avance remboursable initiale (valeur actualisée de 1.150.000 €) pendant les 5 années suivantes au-delà de 10.000.000 € de chiffre d'affaire cumulé généré par le projet sur la base de 2 % du chiffre d'affaires annuel généré, le montant total des versements étant plafonné à 3.000.000 €.
pour Epygon à l'issue du remboursement de l'avance remboursable initiale (valeur actualisée de 3.750.000 €) pendant les 5 années suivantes au-delà de 20.000.000 € de chiffre d'affaire cumulé généré par le projet sur la base de 2 % du chiffre d'affaires annuel généré par le projet, le montant total des versements étant plafonné à 6.000.000 €.

Les informations relatives aux contrats PIAVE Artus et PSPC Mivana sont présentées aux sections 20.2 et 20.3 du Document d'Enregistrement Universel.

Pour les avances remboursables Bpifrance, dans le cas où les sociétés MyoPowers, Kephalios et Epygon ne respecteraient pas les conditions contractuelles prévues dans les conventions d'aides conclues, elles pourraient être amenées à devoir rembourser les sommes avancées de façon anticipée. Une telle situation pourrait priver ces sociétés des moyens financiers nécessaires pour leurs projets de développement et elles ne pourraient garantir qu'elles trouveraient les moyens financiers supplémentaires nécessaires, pour remplacer ces ressources financières par d'autres, ce qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe sa capacité à réaliser ses objectifs et sa situation financière.

• Crédit Impôt Recherche (CIR) :

Pour financer leurs activités, les Filiales du Groupe ont également opté pour le Crédit d'Impôt Recherche (« CIR »), qui prévoit un mécanisme d'incitation fiscale au développement de l'effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises situées en France par voie d'octroi d'un crédit d'impôt. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment, les salaires et rémunérations des chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la réalisation d'opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.

Les montants reçus par le Groupe au titre du CIR sont respectivement de 1 180 milliers d'euros et 556 milliers d'euros sur les exercices 2020 et 2021. Le montant de remboursement du CIR demandé par le Groupe au titre de l'exercice 2021 s'élève à 1 044 milliers d'euros contre 556 milliers d'euros au titre de l'exercice 2020. La baisse du montant du CIR encaissé en 2021 par rapport à 2020 s'explique par le fait que le Groupe a perçu en 2020 une partie des avances remboursables et subventions Bpifrance qui viennent en diminution de l'assiette de calcul du CIR.

Les sociétés doivent justifier sur demande de l'administration fiscale du montant de la créance du CIR et de l'éligibilité des travaux pris en compte pour bénéficier du dispositif. L'administration fiscale recommande aux sociétés de constituer un dossier scientifique comprenant les justificatifs nécessaires au contrôle de ce crédit d'impôt. Il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par le Groupe pour la détermination des montants des CIR. Le risque d'une contestation de ces CIR ne peut donc en conséquence être écarté, étant précisé que le droit de reprise s'exerce jusqu'à la fin de la troisième année suivant celle du dépôt de la déclaration spéciale prévue pour le calcul du CIR.

Si le CIR était remis en cause par un changement de réglementation ou par une contestation des services fiscaux, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la situation financière et les résultats de la Société.

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, les CIR déclarés n'ont fait l'objet d'aucun refus ou rectification de la part de l'administration fiscale.

• Prêts garantis par l'Etat (PGE) :

Par ailleurs, pour faire face aux conséquences financières de la pandémie de Covid-19, la Société et ses Filiales ont contracté différents prêts garantis par l'Etat auprès d'établissements de crédit et sociétés de financement (les « PGE ») :

Entité du Banque		Montant du prêt	Taux d'intérêts
Groupe	Prêteuse
Kardiozis	Société Générale	160.000 € (au 31 décembre 2020)	0,58%
Kephalios	Société Générale	890.000 € (au 31 décembre 2020)	0,58%
Epygon	Société Générale	90.000 € (au 31 décembre 2020)	0,58%
Affluent Medical	BNP Paribas	1.000.000 € (au 31 décembre 2020)	1%
MyoPowers	CIC	394.790 € (obtenu en 2021)	0,70%
Affluent Medical	BNP Paribas	200.000 € (obtenu en 2021)	A définir en 2022
Affluent Medical	Bpifrance	200.000 € (obtenu en 2021)	2,35%
TOTAL		2.934.790 €

Conformément aux possibilités offertes par les PGE, la Société et ses filiales ont choisi de demander pour les PGE contractés en 2020 un différé de remboursement additionnel de 12 mois au-delà d'une première période de différé de 12 mois.

Pour les PGE contractés en 2021, la Société et ses filiales ont l'intention de demander un différé de remboursement additionnel de 12 mois au-delà d'une première période de différé de 12 mois.

L'amortissement des PGE est prévu sur une période de 4 ans soit un démarrage des remboursements à compter de l'exercice 2022 pour les PGE obtenus en 2020.

Au 31 décembre 2021, la Société a comptabilisé des intérêts courus à hauteur de 35 milliers d'euros.

A l'avenir, le Groupe entend continuer à solliciter des aides et financements publics pour financer son développement. En l'absence de disponibilité de telles sources de financement, cela pourrait forcer le Groupe à chercher des solutions alternatives de financement plus dilutive ou à des conditions d'emprunts moins favorables ou retarder ou mettre fin à certains de ses projets de recherche et développement, ce

qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe sa capacité à réaliser ses objectifs et sa situation financière.

3.4.5. Risques liés aux pertes historiques et aux pertes futures

Depuis leur création, la Société et ses Filiales ont enregistré chaque année des pertes nettes et opérationnelles. Sur les trois derniers exercices, les pertes nettes consolidées du Groupe au titre des exercices clos aux 31 décembre 2019, 2020 et 2021 se sont respectivement élevées à -16.589, -14.319 et -15.488 milliers d'euros. Ces pertes résultent principalement des investissements consacrés à la recherche et au développement ainsi qu'aux études précliniques et cliniques.

Le Groupe n'a pas généré de chiffre d'affaires résultant de ventes, a subi des pertes nettes et opérationnelles et a dû financer sa croissance par voie d'augmentations successives de capital, par l'émission d'obligations convertibles en actions, par l'émission d'obligations simples, par l'obtention d'avances remboursables, par subventions, par le remboursement de créances de CIR (se référer à la section 3.4.3 ci-dessous) ainsi que par endettement bancaire au travers de PGE.

Jusqu'à la commercialisation d'un premier produit, le Groupe devrait connaître des pertes nettes et opérationnelles plus importantes que par le passé en particulier du fait :

des programmes envisagés d'études précliniques et cliniques programmés en Europe et aux Etats-Unis pour ses dispositifs médicaux Artus, Kalios et Epygon ;
de l'ensemble des démarches en vue de l'obtention des autorisations de mises sur le marché et d'accès des produits au remboursement pour ses dispositifs médicaux Artus, Kalios et Epygon en Europe ou aux Etats-Unis ;
d'un possible renforcement des exigences réglementaires encadrant la fabrication de ses produits ;
des dépenses marketing et commerciales à engager en fonction du degré d'avancement de développement des produits sur les différents marchés ciblés ; et
de la poursuite d'une politique de recherche et développement active pouvant, le cas échéant, passer par l'acquisition de nouvelles technologies, produits ou licences.

Le Groupe pourrait ne pas générer à l'avenir suffisamment de revenus pour compenser les pertes passées, présentes et futures et atteindre son seuil de rentabilité, ce qui pourrait affecter la capacité du Groupe à poursuivre ses opérations. En outre, même si le Groupe atteint un seuil de rentabilité satisfaisant, cette rentabilité pourrait ne pas être durable. Toute incapacité à générer durablement des profits pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs et sa situation financière.

3.4.6. Risques liés à la dépréciation des actifs incorporels du Groupe

La constitution du Groupe résulte d'opérations d'apports de Kardiozis, de Kephalios, d'Epygon et de MyoPowers par les associés de ces sociétés à Affluent Medical conformément à des traités d'apport conclus en date du 16 mars 2018. Ces apports ont été réalisés en prenant en compte la valeur réelle des titres apportés conformément aux dispositions réglementaires.

Une partie des écarts d'acquisition constatée a été allouée aux brevets détenus pour le développement de chacun des produits ou technologies des filiales du Groupe et figure ainsi sur la ligne « Autres immobilisations incorporelles » des comptes du Groupe, le reste a été alloué à la ligne « Goodwill ». Ces brevets sont amortis sur une durée de 15 ans.

Au 31 décembre 2021, le montant du goodwill et des autres immobilisations incorporelles s'élèvent à respectivement à 32.203 milliers d'euros et 20.695 milliers d'euros dans les comptes consolidés du Groupe établis selon les normes IFRS, représentant respectivement 45,98% et 29,55% du total des actifs.

Conformément à ce qui est indiqué à la note 4 de l'annexe aux comptes consolidés du Groupe établis selon les normes IFRS au 31 décembre 2021 (se référer à la section 18.1.1. du Document d'Enregistrement Universel), les goodwill et les immobilisations incorporelles ayant une durée d'utilité indéterminée ne sont pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation. Les immobilisations incorporelles en cours d'amortissement sont quant à elles soumises à un test de dépréciation dès lors qu'il existe un indice interne ou externe indiquant qu'elles aient pu subir une perte de valeur.

Pour les exercices clos au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2021, le Groupe n'a pas identifié d'indice de perte de valeur pour les immobilisations incorporelles amortissables.

Concernant le goodwill, le Groupe a procédé à des tests de dépréciations annuels (se référer aux notes 3 et 4 de l'annexe aux comptes consolidés IFRS du Groupe au 31 décembre 2021 figurant à la section 18.1.1.) qui n'ont pas conduit à comptabiliser une dépréciation de ce dernier.

Dans le futur, dans le cas où les tests de dépréciation conduit par le Groupe feraient apparaître des valeurs recouvrables inférieures aux valeurs comptables, en raison notamment de l'arrêt ou du décalage important du développement d'un produit, d'une technologie ou d'une dégradation importante de ses perspectives commerciales, le Groupe devraient comptabiliser une dépréciation de son goodwill et/ou de ses immobilisations incorporelles. En raison du montant important du goodwill et des autres immobilisations incorporelles figurant au bilan du Groupe, ces éventuelles dépréciations pourraient avoir un effet défavorable significatif sur les résultats du Groupe pour l'exercice au cours duquel ces dernières viendraient à être enregistrées, étant précisés que cela n'aurait pas d'impact de trésorerie pour le Groupe.

4. INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE

4.1. Dénomination sociale de la Société

La Société a pour dénomination sociale : Affluent Medical

La Société n'a pas changé de dénomination sociale depuis le 31 décembre 2021.

4.2. Lieu et numéro d'enregistrement de la Société et identifiant d'entité juridique (LEI)

La Société est immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés d'Aix en Provence sous le numéro 837 722 560.

Le code NAF de la Société est le 6420Z.

L'identifiant d'entité juridique (LEI) de la Société est le 969500N30CO4B5N2GN67.

4.3. Date d'immatriculation et durée

La Société a été constituée le 6 février 2018 pour une durée de 99 ans à compter de son immatriculation, intervenue le 23 février 2018, et arrivant à expiration le 22 février 2117, sauf dissolution anticipée ou prorogation.

4.4. Siège social de la Société, forme juridique et législation applicable

Le siège social de la Société est situé : 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence France Téléphone : 04 42 95 12 20 Adresse électronique : [email protected] Site internet : www.affluentmedical.com

La Société est une société anonyme à Conseil d'administration. Elle clôt son exercice fiscal le 31 décembre de chaque année.

La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L. 225-1 et suivants du Code de commerce.

Il est précisé que les informations figurant sur le site Internet de la Société ne font pas partie du Document d'Enregistrement Universel.

5. APERÇU DES ACTIVITES

5.1. Présentation générale d'Affluent Medical

5.1.1. Une nouvelle génération de dispositifs médicaux mini-invasifs pour le traitement de pathologies sévères en urologie et en cardiologie fonctionnelle

Affluent Medical est une société développant des dispositifs médicaux mini-invasifs de nouvelle génération, à un stade clinique, avec l'objectif de sauver la vie et d'améliorer la qualité de vie de millions de patients, à travers le monde, touchés par des pathologies sévères dans les domaines de l'urologie et de la cardiologie fonctionnelle.

Affluent Medical développe un portefeuille de produits et une technologie offrant des solutions disruptives et efficaces pour réguler les flux urétraux, cardiaques ou aortiques, en rétablissant la physiologie naturelle des patients, tout en simplifiant l'acte chirurgical (précision, rapidité et sécurité optimales) et en réduisant le coût total des soins à court et long termes :

trois prothèses implantables innovantes best-in-class :
- o Artus : sphincter artificiel pour le traitement de l'incontinence urinaire modérée à sévère rétablissant le contrôle complet de la vessie, en fermant ou ouvrant le flux urinaire à la volonté du patient à l'aide d'une simple télécommande, conçu à la fois pour les hommes et les femmes.
- o Kalios : seul anneau conçu pour la réparation de la valve mitrale optimisé pour une intervention en chirurgie cardiaque mini-invasive et permettant de multiples réajustements post-opératoires par voie transcathéter - sans réintervention chirurgicale invasive. Il s'agit ainsi d'une technologie hybride unique.
- o Epygon : seule bioprothèse valvulaire mitrale physiologique implantée par voie transcathéter capable de mimer la valve mitrale native.
une technologie Kardiozis à base de fibres thrombogènes s'ajustant sur une endoprothèse (stentgreffe) pour le traitement de l'anévrisme aortique abdominale et assurant une embolisation naturelle permettant de réduire les risques d'endofuites* générant un risque de rupture de l'anévrisme.

La stratégie d'Affluent Medical vise à réaliser l'ensemble des études cliniques (pilotes et pivotales) pour obtenir les autorisations réglementaires de commercialisation (Marquage CE en Europe, Approbation FDA aux Etats-Unis) de Kalios, son produit le plus avancé, en Europe et d'Artus et d'Epygon en Europe et aux Etats-Unis, étant précisé qu'en ce qui concerne les Etats-Unis, le Groupe pourrait conclure des partenariats avec des acteurs de référence des dispositifs médicaux en urologie et en cardiologie pour la conduite des études cliniques en vue de la commercialisation sur le territoire américain.

Concernant, sa technologie Kardiozis, le Groupe a pour objectif de négocier un accord de partenariat avec l'un des principaux acteurs du traitement de l'AAA en vue de la commercialisation d'endoprothèses intégrant la technologie des fibres thrombogènes, des négociations sont en cours avec plusieurs partenaires potentiels.

Produit / Technologie	Indication	Développement clinique2	Marquage CE2	Approbation FDA2
Kalios (Section 5.2.3.2)	Réparation de la valve mitrale	En Europe : Stade Clinique – Etude Optimise II Etude pilote réalisée avec succès en 2018 - Etude pivotale en cours en Autriche, en Allemagne, - en Suisse et en Italie et autres pays devant se terminer au 2ème semestre 2023 : 21 patients ont été recrutés sur les 62 prévus	er 1 semestre 2024	-
Artus (Section 5.2.2)	Incontinence urinaire modérée à sévère	En Europe : Stade Clinique – Etude Dry - Etude de faisabilité réalisée avec succès en 2018 - Etude pilote / pivotale initiée lors du 2ème semestre - 2022 en Espagne, Italie, République Tchèque et d'autres pays en Europe couvrant environ 10 centres : recrutement prévu de 70 patients Etude pilote / pivotale chez la femme initiée lors du - 2ème semestre 2023 en Espagne, Italie, République Tchèque, France et d'autres pays en Europe. Aux Etats-Unis : soumission pour « designation - breakthrough » en fin 2022 avec une initiation du programme clinique en 2023.	ème 2 semestre 2024	ème 2 semestre 2025
Epygon (Section 5.2.3.3)	Remplacement de la valve mitrale	En Europe : Stade Clinique – Etude Minerva Etude pilote initiée au 1er semestre 2022 en Autriche, - en Espagne et en Italie avec le recrutement prévu de 15 patients Etude pivotale au 2ème semestre 2023 - Aux Etats-Unis : soumission pour « designation breakthrough » en fin 2022 avec une initiation du programme clinique en 2023	ème 2 semestre 2025/début 2026	Fin 2026/début 2027
Kardiozis (Section 5.2.4)	Anévrisme aortique abdominale	Technologie validée par des essais cliniques et études in vivo. Recherche de partenariat	-	-

Prochaines étapes-clés du développement des dispositifs médicaux Kalios, Artus et Epygon jusqu'à leur commercialisation

Ces quatre produits ou technologie ont en commun de pouvoir parfaitement s'ajuster aux besoins propres de chaque patient dans le cadre de procédures mini-invasives avec des solutions optimisées, des

² Sous réserve de l'impact de la pandémie de Covid-19 et des développements règlementaires (se référer aux sections 3 et 9 du Document d'Enregistrement) et de l'obtention des financements nécessaires au développement de la Société (se référer également à la section 3.4.1 du Document d'Enregistrement).

composants biocompatibles et miment l'anatomie ou restaurent la physiologie humaine pour des indications médicales critiques :

► L'implant Artus pour le traitement de l'incontinence urinaire modérée à sévère :

L'implant Artus est un sphincter artificiel électromécanique implantable qui vise l'incontinence urinaire modérée à sévère. Artus est un anneau réglable implanté autour du col vésical qui contrôle, par pressions optimisées, l'ouverture et la fermeture de l'urètre du patient. Cet anneau est contrôlé par une unité de contrôle électromécanique implantée dans l'abdomen et dont l'autonomie attendue est supérieure à dix ans. Le patient peut ainsi ouvrir ou fermer à volonté son urètre à l'aide d'une simple télécommande, visant à assurer simplicité, efficacité, confort de vie et discrétion. Artus respecte au plus près la physiologie du sphincter urinaire, visant à limiter ainsi les risques de complications vasculaires et d'érosions tissulaires au niveau de l'urètre. L'incapacité à contrôler le fonctionnement normal de la vessie présente des conséquences majeures pour la qualité de vie, la santé mentale et la vie sociale des patients et de leur entourage. Actuellement, les conséquences de l'incontinence urinaire sont principalement traitées par l'utilisation de couches pour adultes, dont les ventes devraient représenter en 2025 un marché annuel de 28,7 milliards de dollars³ . Les dispositifs médicaux qui sont utilisés dans le traitement des incontinences modérées à sévères sont essentiellement l'implantation chirurgicale de bandelettes, de neurostimulateurs ou de sphincters urinaires artificiels. Pour ces derniers, l'AMS 800 de Boston Scientific (sphincter artificiel hydraulique dont le modèle actuellement commercialisé date de 1987) est le principal dispositif médical dont la commercialisation est autorisée pour le traitement des hommes en Europe et aux Etats-Unis et pour le traitement des femmes seulement en France. Affluent Medical estime que ces traitements ne sont pas suffisamment efficaces, ou engendrent un inconfort important pour le patient. Artus répond à l'ensemble des préconisations pour un sphincter artificiel idéal établi par un groupe international d'urologues (facilité d'utilisation, simplicité, confort de vie, adaptation de la pression sur l'urètre, robustesse, ensemble des coûts associés)⁴ . Artus a fait l'objet d'une étude de faisabilité réalisée avec succès en 2018 et doit initier une étude pilote suivie immédiatement d'une étude pivotale en 2022 en vue de l'obtention du marquage CE au 2ème semestre 2024 pour une commercialisation en 2024, un développement clinique spécifique sera également effectué pour les femmes avec une étude prévue en 2023 avec un marquage CE au deuxième semestre 2025 ainsi que sa commercialisation. Parallèlement aux études effectuées en Europe, Affluent Medical compte initier une étude clinique aux Etats-Unis, seul ou avec un partenaire local, au second semestre 2023 pour un enregistrement du dispositif auprès de la FDA et une commercialisation en 2025.

► Les implants Kalios et Epygon pour le traitement de l'insuffisance mitrale :

Les implants Kalios et Epygon visent le traitement de l'insuffisance mitrale, pathologie dans laquelle la valve mitrale n'est plus étanche, ce qui conduit à une régurgitation partielle du sang du ventricule vers l'oreillette. Il s'agit d'une des pathologies cardiaques les plus fréquentes et les plus difficiles à traiter. Le traitement actuel classique consiste soit à réparer la valve mitrale, notamment par annuloplastie*, soit à la remplacer par une valve biologique ou mécanique par une chirurgie ouverte, de type aortique qui n'est pas adapté au flux sanguin physiologique entre l'oreillette et le ventricule gauche ce jour, les techniques chirurgicales de la valve mitrale, la chirurgie ouverte avec circulation extracorporelle* ou techniques dites mini-invasive demeurent très invasives et lourdes pour le patient, nécessitent une durée d'hospitalisation relativement longue et impactent les dépenses de santé publique. Ceci est expliqué entre autres par la complexité anatomique de la valve mitrale, la physiologie humaine, la voie d'accès chirurgicale, les pathologies associées à cette valve ainsi que les exigences technologiques et réglementaires de mise sur le marché. Cependant, quelques rares dispositifs dit transcathéter sont

³ Grand View Research - 2019 - Adult Diapers Market Size, Share & Trends 2019 - 2025

⁴ X. Biardeau, S. Aharony, The AUS Consensus Group, L. Campeau and J. Corcos (Department of Urology, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Québec, Canada) - Artificial Urinary Sphincter : Report of the 2015 Consensus Conference – Neurology and Urodynamics 35:S8-S24 (2016)

apparus ou sont en développement pour les réparations et remplacements de la valve mitrale. La valve est ainsi compressée et introduite dans le cœur par un cathéter qui pénètre dans l'organisme par une petite incision dans le thorax ou via une artère périphérique. Elle est ensuite déployée sous guidage par imagerie dans le cœur en moins de 30 minutes. Cette technique est apparue en premier pour le traitement de la valve aortique (TAVI - transcatheter aortic valve implantation) et compte maintenant s'appliquer à la valve mitrale. De ce fait, Affluent Medical anticipe que le traitement des valves mitrales (un marché plus important que celui des valves aortiques) pourrait aussi bénéficier d'innovations technologiques majeures représentant un marché mondial estimé à 4,7 milliards de dollars en 2027⁵ . Affluent Medical développe deux produits complémentaires dans ce domaine thérapeutique :

un anneau mitral, Kalios, unique à ce jour pour la réparation de la valve mitrale car il est le seul à pouvoir être réglé plusieurs fois par voie transcathéter après son implantation. La fermeture de la valve mitrale peut ainsi être optimisée et les récidives de régurgitation mitrale peuvent être anticipées et traitées sans réintervention chirurgicale invasive. Il est déjà en cours d'essai clinique en Europe avec des résultats préliminaires estimés très satisfaisants par la Société. Une étude pilote a été réalisé avec succès en 2018 sur Kalios, une étude pivotale est en cours en vue de l'obtention du marquage CE au premier semestre 2024 pour une commercialisation en 2024. Un développement aux Etats-Unis pourrait être envisagé en cas de conclusion d'un partenariat avec un acteur de référence local pour la conduite des études cliniques nécessaires et la commercialisation du produit.
une valve mitrale, Epygon, qui est la seule valve, par remplacement transcathéter, mimant le fonctionnement physiologique de la valve mitrale native. Le sang circule ainsi de manière efficace de l'oreillette au ventricule, puis vers l'aorte avec le flux le plus physiologique et le minimum de consommation d'énergie du ventricule. Les autres projets actuellement en développement dans ce domaine modifient significativement la circulation du sang dans le ventricule, induisant un flux moins efficace et une consommation d'énergie supérieure, potentiellement excessive, sur un ventricule déjà affaibli pouvant causer une insuffisance cardiaque. La même valve Epygon devrait pouvoir être implantée par voie transapicale* ou voie transseptale*, toutes deux étant mini-invasives. Epygon va faire l'objet d'une étude pilote débutant au premier semestre 2022, qui devrait être suivie d'une étude pivotale démarrant au 2 ème semestre 2023 en vue de l'obtention du marquage CE puis d'une commercialisation en 2026. Parallèlement à l'Europe, Affluent Medical compte initier une étude globale permettant de répondre aux demandes de la FDA intégrant une première étude de faisabilité suivie immédiatement d'une étude pivotale aux Etats-Unis également au 2ème semestre 2023 pour un enregistrement auprès de la FDA fin 2026 et une commercialisation en 2027 au plus tard. Suivant les opportunités, le développement aux Etats-Unis pourrait être réalisé dans le cadre d'un partenariat avec un acteur de référence.

► La technologie Kardiozis pour le traitement de l'anévrisme aortique abdominale :

► La technologie Kardiozis vise le traitement non invasif de l'anévrisme de l'aorte abdominale (« AAA »). L'AAA* est une dilatation anormale de la plus grosse artère de l'organisme pouvant provoquer une rupture dramatique et imprévisible du vaisseau conduisant à une mort subite du patient dans 80% à 90% des cas. La chirurgie préventive classique invasive présente de nombreux risques. Les endoprothèses mini-invasives actuellement sur le marché pour traiter l'AAA (dont les ventes représentaient en 2016 un marché mondial d'1,7 milliard de dollars⁶ ) ont une efficacité limitée parce qu'elles laissent fréquemment perdurer une dilatation de l'anévrisme qui reste alimenté par des vaisseaux secondaires collatéraux (les endofuites de type II). Cela peut souvent entraîner une attitude

⁵ Transcatheter Mitral Valve Implantation Market Size (Emergen Research – September 2020)

⁶ Infoholic Research – 2017 : Global Aortic Aneurysm Market – Drivers, Opportunities, Trends and Forecasts 2017-2023

attentiste des cliniciens, source d'angoisse pour les patients. La technologie Kardiozis de fibres thrombogènes sur l'endoprothèse permet de générer une coagulation naturelle, contrôlée à l'intérieur du sac anévrysmal, qui colle la prothèse à l'aorte et bloque l'évolution de l'anévrisme en supprimant les endofuites et en réduisant la taille et le volume de l'anévrisme. Son concept a déjà été validé dans le cadre d'études cliniques et in vitro démontrant tout l'intérêt de la technologie par rapport à l'état de l'art existant. Affluent Medical a pour objectif de négocier un accord de partenariat avec l'un des principaux acteurs du traitement de l'AAA en vue de la commercialisation d'endoprothèses intégrant la technologie des fibres thrombogènes Kardiozis (se référer à la section 5.2.4.2 - Stratégie et objectif pour la commercialisation de la technologie Kardiozis).

Grâce à son expertise technologique de contrôle des flux urologiques, cardiaques et vasculaires par implants biocompatibles et de médecine interventionnelle mini-invasive, Affluent Medical a vocation à concevoir et développer d'autres implants médicaux ou systèmes d'implantation best in class, pour des indications médicales connexes ou pour d'autres besoins médicaux majeurs.

5.1.2. Atouts concurrentiels et Stratégie de développement

L'objectif d'Affluent Medical est de devenir un acteur européen majeur de la medtech dans les domaines urologique et de cardiologie fonctionnelle en s'appuyant sur un développement géographique et commercial différencié ainsi que sur une amélioration et un élargissement de son portefeuille d'implants mini-invasifs, reproduisant ou respectant la physiologie du corps humain.

Pour ce faire, Affluent Medical s'appuiera sur les atouts et avantages concurrentiels suivants :

un positionnement sur trois produits pour deux indications et une technologie avec des marchés importants représentant chacun plusieurs milliards de dollars et une croissance rapide pour lesquels il existe des besoins médicaux non satisfaits (marché adressable global d'environ 11 milliards de dollars en 2027⁷ ) ;
un savoir-faire reconnu dans le développement de dispositifs médicaux implantables mimant la physiologie humaine dans le domaine de la gestion des flux physiologiques ;
des implants uniques avec des caractéristiques disruptives selon la Société (se référer aux sections 5.2.2.2, 5.2.3.1 et 5.2.3.2 du Document d'Enregistrement Universel) pour améliorer la qualité de vie des patients en offrant une alternative médicale compte tenu des bénéfices médicoéconomiques attendus avec le seul anneau réglable et ajustable dans le temps de manière miniinvasive pour la réparation de la valve mitrale, la seule bioprothèse valvulaire mitrale physiologique implantée par voie transcathéter et le seul sphincter artificiel conçu pour les hommes et les femmes activable par télécommande pour le traitement de l'incontinence urinaire modérée à sévère ;
des implants facilitant les interventions chirurgicales dans les domaines urologique et cardiovasculaire et sans modification des gestes chirurgicaux courants favorisant une adoption rapide des dispositifs par les praticiens ;
des premières étapes de développement clinique déjà franchies avec des résultats d'intérêt en terme de profil de sécurité ainsi que des données concluantes d'efficacité ;

⁷ Urinary Incontinence (UI) Devices (Optima Insights, September 2020) / Transcatheter Mitral Valve Implantation Market Size (Emergen Research, September2020) / Global Aortic Aneurysm Market (Infoholic Research 2017)

le soutien de leaders d'opinion (Key Opinion Leaders* ou « KOL ») et d'un comité scientifique international de renommée mondiale ;
une stratégie claire de croissance grâce à un plan industriel et commercial agile conditionnée à la recherche de partenaires, fournisseurs, sous-traitants et distributions adéquats et du financement de l'industrialisation et de la commercialisation :
- o une organisation duale avec une production en propre et le recours à la sous-traitance ;
- o une stratégie commerciale alliant des forces de vente, marketing et support clinique propres dans les pays européens stratégiques notamment l'Allemagne, la France, l'Italie et le Royaume-Uni avec pour objectif de réaliser des marges brutes élevées et des distributeurs locaux et partenaires pour d'autres pays européens ;
- o une anticipation de la commercialisation future des produits d'Affluent Medical Artus et Epygon en Chine, à Macao, Taïwan et Hong Kong au travers de deux accords de joint-ventures avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited qui permettent d'en soutenir le développement. Ces accords prévoient un financement complet par Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited du développement clinique, de l'enregistrement et de la commercialisation jusqu'à la rentabilité des deux joint-ventures chinoises. Un tel partenariat de financement jusqu'à la rentabilité (et non jusqu'à la mise sur le marché) est extrêmement rare, soulignant la confiance des partenaires de la Société pour les produits développés par Affluent Medical et leurs perspectives ;
- o la conclusion d'accords de distribution ou de partenariats avec des acteurs clés aux États-Unis et dans le reste du monde pour prendre rapidement des parts de marché importantes ;
- o l'intensification de la politique de publication des résultats des différentes études réalisées par Affluent Medical dans des revues scientifiques reconnues et d'interventions dans des colloques médicaux majeurs dans les domaines urologique et cardio-vasculaire à l'instar de que le Groupe a pu faire dans le passé (EACTS, Oxford Academic, AATS Mitral Conclave 2017, ASAIO Journal, AATS 2020, Annals of Thoracic Surgery 2021 ) ;
une première commercialisation des produits attendue à court terme, dès 2024, pour Kalios et Artus;
une stratégie de diversification du risque reposant sur le développement de trois implants et le licensing de la technologie Kardiozis, étant entendu qu'Affluent Medical estime qu'au vu du potentiel de ses produits et des marchés visés, le succès futur d'un seul de ses dispositifs médicaux pourrait permettre d'assurer son développement et sa croissance ;
une propriété intellectuelle large et solide qui conforte l'avantage d'Affluent Medical dans le domaine de la physiologie des flux. Un portefeuille de 33 familles de brevets (31 en pleine propriété et 2 sous licences exclusives) regroupant environ 300 brevets et demandes de brevet au total en Europe, aux États-Unis et sur d'autres grands marchés, couvre les implants en cours de développement jusqu'en 2037 (Artus et Kalios) ou 2042 (Epygon) ou 2041 (Kardiozis) ;
un management expérimenté et reconnu. Affluent Medical a réuni une équipe de professionnels talentueux aux compétences complémentaires qui ont démontré au cours des dernières années leur capacité à développer, industrialiser, obtenir le remboursement et la commercialisation

d'implants complexes pour la médecine interventionnelle (se référer à la section 5.3.1 du Document d'Enregistrement Universel) ;

l'intense activité d'opérations de fusions-acquisitions sur les quatre marchés visés par le Groupe offrant à Affluent Medical la possibilité de céder ou de licencier chacun de ses produits ou technologie ou de conclure des partenariats commerciaux majeurs qui pourraient lui assurer à moyen terme de substantielles entrées de revenus et de trésorerie ;

Pour se développer et avec un objectif de création de valeur rapide, Affluent Medical visera :

la démonstration de la supériorité clinique et des bénéfices médico-économique de ses implants ;
l'approbation réglementaire rapide de ses produits ;
l'adhésion des KOL et l'adoption précoce par les chirurgiens interventionnistes de ses produits ;
l'évaluation du prix de vente et le remboursement optimal du produit ;
la fabrication en visant un coût et une qualité optimaux et une pénétration rapide et durable des quatre marchés ; et
l'accompagnement des praticiens dans l'utilisation de ses dispositifs médicaux actuellement en cours de développement dans une optique d'amélioration des techniques opératoires, des caractéristiques techniques des produits (durabilité, résistance, étanchéité,…) et de l'ergonomie (positionnement et système de largage de l'implant, caractère mini-invasif, interface hommemachine pour Artus…) pour obtenir les meilleurs résultats sur le plan clinique.

Dans une logique de développement à plus long terme, Affluent Medical a l'intention de poursuivre ses efforts dans le développement de technologies de rupture pour des besoins médicaux aujourd'hui non satisfaits. Au contact des praticiens, le Groupe bénéficie de connaissances et compétences de premier plan et s'est organisé pour détecter de nouveaux besoins insatisfaits, identifier les problématiques thérapeutiques et adapter ses technologies ou en mettre au point de nouvelles pour répondre à ces indications.

Les produits Artus, Kalios et Epygon étant tous à un stade clinique, l'introduction sur le marché d'Euronext a doté la Société des fonds nécessaires au financement de ses études cliniques, l'obtention des autorisations réglementaires pour la commercialisation des dispositifs médicaux du Groupe restant conditionnées au succès des études cliniques. L'exécution de la stratégie du Groupe est conditionnée à la levée des financements nécessaires compte tenu de l'horizon actuel de trésorerie de la Société jusqu'à septembre 2022.

5.2. Un positionnement stratégique fondé sur des solutions disruptives pour des indications clés en urologie et en cardiologie fonctionnelle

Affluent Medical développe un portefeuille de produits et une technologie offrant des solutions disruptives et efficaces pour réguler les flux dans les domaines de l'urologie ou de la cardiologie fonctionnelle. Les différents implants ont été conçus sur la base d'un ADN commun :

soigner des pathologies critiques en apportant des solutions majeures et innovantes pour lesquelles les traitements existants ne sont pas satisfaisants ;
être utilisés dans le cadre d'intervention chirurgicale mini-invasive ;
répliquer les flux physiologiques humains ;
sauver la vie et améliorer la qualité de vie des patients ;
simplifier l'acte chirurgical en développant des outils permettant des implantations précises, rapides avec un niveau de sécurité optimal ; et
réduire le coût total des soins à court et long terme.

5.2.1. Affluent Medical : l'association synergique de trois dispositifs médicaux best-in-class et d'une technologie

Affluent Medical a été créée en 2018 avec l'objectif de concentrer une offre synergique (compétences et savoir-faire commun de gestion des flux urologiques et cardiaques, essais cliniques conduits dans des centres et avec des investigateurs communs, mutualisation des coûts avec un management complémentaire et fonctions communes et harmonisées au sein de la maison-mère) avec des dispositifs médicaux best-in-class et technologies conçus par quatre sociétés prééexistantes : MyoPowers, Kephalios, Epygon et Kardiozis. L'historique du Groupe est le suivant :

2011 Création de Kephalios, société spécialisée dans la correction réversible et peu invasive de la régurgitation mitrale.
- Création de Kardiozis, société spécialisée dans le traitement durable de l'anévrisme aortique abdominal.
2012 Création d'Epygon, société spécialisée dans le remplacement de la valve mitrale.
2014 Création de MyoPowers, société spécialisée dans le développement de muscles artificiels pour le traitement d'incontinences modérées à sévères.
- Augmentation de capital d'Epygon pour un montant de 1.240.000 euros souscrite majoritairement par des fonds gérés par Truffle Capital.
- Kalios et Epygon rentrent en phase préclinique in vivo (animal).
2015 Augmentation de capital de MyoPowers pour un montant de 4.500.000 euros souscrite principalement par des fonds gérés par Truffle Capital et Novartis Bioventures Limited.
- Conclusion de l'accord de consortium relatif au projet « Mivana » « Dispositifs médicaux innovants et techniques dérivées de l'industrie textile pour la création d'une filière cardiovasculaire nationale » entre Kephalios, Epygon, MDB Texinov et l'Institut Français du Textile et de l'Habillement avec un financement Bpifrance.
- Augmentation de capital de Kephalios par apport d'actifs corporels et incorporels relatifs à un projet de développement et de commercialisation d'un dispositif médical par Mitralflex à Kephalios.
2016 Aide de Bpifrance octroyée à MyoPowers relative au programme PIAVE « Artus ».
2017 Conclusion de contrats de Joint-Ventures entre Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited et Epygon et MyoPowers.
2018 Création d'Affluent Medical via des opérations d'apports en nature de l'ensemble des actions et obligations convertibles émises par Epygon, Kephalios, Kardiozis et MyoPowers
- Obtention du label « Entreprise Innovante » de Bpifrance.
- Finalisation avec succès de l'étude clinique de faisabilité Optimise du dispositif médical Kalios démontrant la sécurité chirurgicale de l'implant.
Résultats positifs de la première étude clinique sur le dispositif Artus avec la vérification de la sécurité de l'implant et la validation avec succès de la technique chirurgicale du dispositif par célioscopie et par voie ouverte.
Obtention d'un financement sous forme d'obligations simples souscrites auprès de Kreos Capital avec tirage d'une première tranche de 4 millions d'euros.
2019 Lancement de l'étude pivotale Optimise II du dispositif médical Kalios avec l'obtention des autorisations réglementaires pour débuter les inclusions de patients en Autriche (Vienne) et en Italie (Florence).
- Franchissement avec succès de la première étape clé du projet PIAVE Artus avec le versement à MyoPowers de subventions et d'avances remboursables par Bpifrance pour un montant de 3,7 millions d'euros.
- Renforcement de l'équipe de direction avec la nomination de Michel Finance en qualité de Directeur général, du Professeur François Laborde en qualité de Directeur médical.
- Tirage d'une seconde tranche de 4 millions d'euros auprès de Kreos Capital.
- Résultats positifs de l'étude clinique Scope validant le bénéfice clinique de l'embolisation et genèse de la technologie Kardiozis.
2020 Renforcement des fonds propres d'Affluent Medical avec la réalisation de placements privés pour des montants de 10,2 millions d'euros (conversion des obligations convertibles) et 4,0 millions d'euros (OC 2019).
- Obtention d'un prêt à l'innovation Bpifrance par Affluent Medical pour un montant d'1 million d'euros et de PGE pour un montant de 2,14 millions d'euros.
- Obtention de 2,3 millions d'euros de subventions et avances remboursables Bpifrance par Kephalios et Epygon dans le cadre de projet PSPC Mivana avec le franchissement de nouvelles étapes-clés.
- Lancement de l'étude clinique pilote Minerva du dispositif médical Epygon avec l'autorisation de l'autorité compétente autrichienne pour débuter le recrutement de patients à l'Hôpital général de Vienne.
- Renforcement de l'équipe de direction avec le recrutement d'Olivier Pierron en qualité de directeur des opérations et de Jérôme Geoffroy en qualité de directeur administratif et financier.
2021 Autorisation des autorités compétentes espagnole et italienne pour le lancement de l'étude clinique pilote Minerva dans les centres de Murcia, de Madrid et Florence.
- Autorisation de l'autorité compétente italienne pour le lancement de l'étude clinique pivotale Optimise dans les centres de Humanitas et de Sacco en Italie.
- Renforcement de l'équipe managériale avec l'arrivée de Wenzel Hurtak en qualité de Vice-President Operation pour le dispositif médical Epygon, de Jean-Dominique Behety en qualité de Directeur de Programme - Kalios et de Eric Jague en qualité de Directeur des affaires réglementaires.
- Publication dans la célèbre revue THE ANNALS OF THORACIC SURGERY, des données précliniques qui confirment le potentiel de la valve mitrale Epygon pour restaurer le flux sanguin et réduire le risque d'insuffisance cardiaque - Introduction sur le marché réglementé Euronext de la société Affluent Medical 14 juin 2021.
Obtention de 2,5 millions d'euros de subventions et avances remboursables Bpifrance par Artus dans le cadre de projet PIAVE avec le franchissement de nouvelles étapes-clés.
Autorisation de conduire l'étude clinique pilot/pivotal Dry d'Artus en République Tchèque.
Agrandissement de R&D sur les sites d'Aix-en-Provence, Besançon et de Colleretto Giacosa en Italie.
Début de l'étude préclinique pour des nouvelles tailles de la valve mitrale Epygon.
Succès du premier ajustement post-opératoire de l'anneau mitral Kalios 11 mois après l'implantation.

2022

Renforcement de l'équipe managériale avec l'arrivée de Marion Mélot en qualité de Directeur de Programme – Artus
Demande d'ouverture de nouveaux centres pour Kalios et Epygon en Europe

5.2.2. Artus : un sphincter artificiel unique pour l'incontinence urinaire

5.2.2.1. L'incontinence urinaire modérée à sévère : un marché potentiel de plusieurs milliards de dollars en manque d'innovations

► L'incontinence urinaire

L'incontinence urinaire se définit comme une perte accidentelle ou involontaire d'urine par l'urètre et représente un problème social, médical et économique majeur.

La continence urinaire nécessite un plancher pelvien* fonctionnant correctement, une intégrité des sphincters et des commandes nerveuses agissant sur ceux-ci et sur le détrusor*. Toute altération de l'une de ces structures peut conduire à l'incontinence. On distingue classiquement trois formes d'incontinence urinaire :

l'incontinence urinaire d'effort, caractérisée par une fuite involontaire d'urine par l'urètre (le méat urétral), survenant à l'occasion d'un effort physique, de toux ou d'éternuements. Il s'agit d'une fuite en jet, peu abondante, survenue brutale en cours d'effort, le plus souvent en position debout, sans sensation de besoin préalable (51% des cas d'incontinence urinaire chez les femmes et 10% chez les hommes⁸ ) ;
l'incontinence urinaire par urgences mictionnelles, caractérisée par une fuite involontaire d'urine, accompagnée ou immédiatement précédée d'un besoin urgent et irrépressible d'uriner aboutissant à une miction ne pouvant être différée et retenue (11% des cas d'incontinence urinaire chez les femmes et 23% chez les hommes⁸ ) ; et
l'incontinence urinaire mixte combine les deux types d'incontinence prédéfinie (17% des cas d'incontinence urinaire chez les femmes et 11% chez les hommes⁸ ).

Un des stades ou une des formes d'incontinence urinaire les plus invalidants est l'incontinence urinaire sévère. Cette dernière peut être favorisée par plusieurs facteurs tels que l'âge, l'anxiété, l'obésité, des troubles neurologiques, une infection (cystite), un prolapsus*, un antécédent familial, la ménopause, ou encore un relâchement sphinctérien ou des muscles du plancher pelvien par exemple. Une chirurgie d'ablation large de la prostate (prostatectomie) peut également induire une incontinence. La Cleveland Clinic indique qu'une partie des hommes subissant une prostatectomie sont sujet à une incontinence à long terme et recommande dans ce cadre l'utilisation d'un sphincter artificiel⁹ . Ce type de procédure s'est développé ces deux dernières décennies avec le développement de la chirurgie robotique et vidéo

⁸ Irwin et al. « Worldwide prevalence estimates of lower urinary tract symptoms, overactive bladder, urinary incontinence and bladder outlet obstruction » BJU Int. 2011 Oct, 108(7):1132-8

⁹ Cleveland Clinic – Treatments & Procedures « Incontinence After Prostate Surgery » - 31 Octobre 2020

assistée qui a engendré une augmentation significative du nombre de procédures urologiques, notamment chez l'homme¹⁰ .

L'incontinence urinaire est estimée affecter environ 8,7%7,11 de la population générale âgée de plus de 20 ans dans le monde (12,4% des femmes et 5% des hommes)⁷ soit plus de 423 millions de personnes (303 millions de femmes et 121 millions d'hommes)7,12 , ce qui constitue un problème majeur de santé publique et ce d'autant plus que plus de 50% de ces personnes ne sont pas traitées¹² et parmi ceux qui reçoivent un traitement, nombreux sont ceux qui ne guérissent pas¹² . 5% à 15% de la population âgée de 40 à 70 ans¹² souffrirait d'incontinence urinaire quotidiennement, en ce qui concerne pour les personnes âgées de plus 70 ans, ce taux serait supérieur à 15%¹³ . La Société se concentre sur l'incontinence urinaire modérée à sévère qui touche 25%¹³ des personnes souffrant d'incontinence urinaire, soit une population visée estimée à environ 107 millions de personnes¹³ .

Prévalence de l'incontinence urinaire par continent

Source : Milsom I. « How big is the problem? Incontinence in numbers », Gothenburg Continence Research Center

L'Europe et l'Amérique du Nord, principaux marchés visés par le Groupe, présentent les taux de prévalence les plus élevés avec respectivement 9,9% et 9% de la population générale âgée de plus de 20 ans soit 94 millions de personnes.

Selon la National Association For Continence (NAFC), ce trouble affecterait environ 25 millions de personnes aux Etats-Unis. Le coût annuel global de l'incontinence urinaire aux Etats-Unis était estimé à 65,9 milliards de dollars en 2007 avec une projection de 82,6 milliards en 2020¹⁴ .

En France, l'incontinence urinaire toucherait environ 3 millions¹⁵ de personnes avec un coût global estimé à 4,5 milliards d'euros¹⁶ .

La prévalence de l'incontinence urinaire varie également fortement en fonction des individus et croît avec leur âge. Cette prévalence est largement supérieure chez les personnes âgées de plus de 65 ans et

¹⁰ Descotes JL, Rebillard X., Long J., Fiard G. « Les raisons du succès de la chirurgie robot assistée en urologie », Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine, 201, nos 7-8-9, 1059-1070, séance du 19 septembre 2017

¹¹ Irwin DE., Milsom I, Hunskaar S, et al. « Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study » Eur Urol 2006;50:1306–14

¹² Milsom I. « How big is the problem? Incontinence in numbers », Gothenburg Continence Research Center

¹³ Estimations de la Société basée sur l'étude « New Artificial Urinary Sphincter Devices in the Treatment of Male Iatrogenic Incontinence and Severity of Urinary Incontinence and Effect on Quality of Life in Women by Incontinence Type »

¹⁴ Karin S Coyne 1, Alan Wein, Sean Nicholson, Marion Kvasz, Chieh-I Chen, Ian Milsom "Economic burden of urgency urinary incontinence in the United States: a systematic review" - J Manag Care Pharm. 2014 Feb; 20(2):130-40 doi: 10.18553/jmcp.2014.20.2.130.

¹⁵ Ministère de la Santé et des Solidarités. Rapport sur le thème de l'incontinence urinaire. François Haab, Avril 2007

¹⁶ L'incontinence urinaire en chiffres – Passeport Santé.

peut même atteindre entre 49 à 77% des personnes hospitalisées ou vivant en établissement médicosocial¹⁷ .

Prévalence de l'incontinence urinaire par classe d'âge et sexe

Source : Milsom I. « How big is the problem? Incontinence in numbers », Gothenburg Continence Research Center

Si la prévalence de l'incontinence urinaire touche près de trois fois plus les femmes que les hommes, cet écart tend à se réduire avec l'âge, notamment en raison des conséquences du traitement chirurgical du cancer de la prostate pouvant être à l'origine de nombreux cas d'incontinence urinaire sévère.

En effet, l'incontinence urinaire sévère, qui se définit comme l'apparition de fuites au moins plusieurs fois par semaine, affecte jusqu'à 10% de toutes les femmes et jusqu'à 20% des hommes qui ont subi une intervention chirurgicale pour un cancer de la prostate18, étant précisé que plus de 1,4 million de cas de cancer de la prostate ont été recensés dans le monde en 2020¹⁹ et que la chirurgie reste le traitement de référence.

Cette prévalence devrait ainsi logiquement s'accroître plus particulièrement dans les pays occidentaux avec le vieillissement des populations. Il importe donc de tout mettre en œuvre pour prévenir, reconnaître et soigner l'incontinence urinaire.

Le nombre global de personnes souffrant d'incontinence urinaire est vraisemblablement sous-estimé, ces personnes mettent en moyenne 6,5 ans²⁰ avant d'oser demander une prise en charge selon la NAFC et vivent cela comme un vrai handicap.

Une étude réalisée au Canada a montré que parmi 3.364 femmes employées âgées de 18 à 60 ans et souffrant d'incontinence urinaire sévère, 2 % ont dû changer de type de travail21. Selon cette même étude, 15,5 % des femmes incontinentes souffriraient de dépression. Ce taux s'élève à 30 % chez les femmes âgées entre 18 et 44 ans et contraste avec le taux de dépression de 9,2 % chez les femmes continentes. Le fait de devoir anticiper, planifier et préparer chacun de leurs déplacements peut finir par décourager ces personnes de s'aventurer en dehors de chez elles. Quand bien même ces personnes ne s'interdisent pas de sortir, les longs voyages sont fortement compromis en raison de la difficulté d'accès à des toilettes à tout moment de la journée. L'activité sportive est, elle aussi, souvent réduite à cause des

¹⁷ Saxer S, Halfens, R.J., De Bie, R.A., Dassen, T. « Prevalence and incidence of urinary incontinence of Swiss nursing home residents at admission and after six, 12 and 24 months». Journal of clinical nursing. 2008 Sep ; 17(18) : 2490-6

¹⁸ ISS AG, 2018; Nygaard, Thom, Calhoun Urinary Incontinence in Women, 2007; Stothers, Thom, Calhoun Urinary Incontinence in Men, 2007.

¹⁹ The Global Cancer Observatory – Décembre 2020

²⁰ NAFC – Facts and Statistics

²¹ Vigod SN, Stewart DE, Major depression in female urinary incontinence, Psychosomatics, 2006

fuites urinaires qui peuvent survenir à l'effort, ainsi 64 % des femmes souffrant d'incontinence urinaire sévère à très sévère éprouvent des difficultés à maintenir une activité physique normale.

Les personnes incontinentes vivent souvent dans l'angoisse, ce qui se traduit dans la vie quotidienne par un certain isolement. Par crainte des mauvaises odeurs, d'être embarrassées publiquement en cas d'accident, les personnes incontinentes ont donc tendance à se replier sur elles-mêmes. Qu'elle soit liée à l'effort, impérieuse ou mixte, l'incontinence urinaire a souvent un impact particulièrement négatif sur la qualité de vie des patients, notamment sur leur équilibre psychologique.

Les causes de l'insuffisance urinaire peuvent être multifactorielles :

Causes génito-urinaires :
- o Insuffisance sphinctérienne : perte du tonus de la musculature pelvienne et du tissu conjonctif soutenant la vessie et l'urètre (accouchements par voie basse, antécédents de chirurgie pelvienne, lésions neurologiques ou irradiation pelvienne). Ceci entraîne une diminution de la pression urétrale avec consécutivement une perte d'urine dès que la pression abdominale dépasse celle-ci ;
- o Cancers de la vessie ou de la prostate ;
- o Dénervation vésicale post chirurgicale ou post actinique : observée lors d'amputation abdomino-périnéale, hystérectomie ou lors de radiothérapie incluant le petit bassin dans le champ ; ou
- o Cystite interstitielle : plus fréquente chez la patiente jeune, une incontinence urinaire d'urgence peut en être une manifestation atypique.
Causes systémiques :
- o Maladie neurologique : accident vasculaire cérébral, maladie de Parkinson, sclérose en plaques, hernie discale, … ;
- o Diabète insulino-dépendant au long cours ; ou
- o Lésion ou intervention sur le rachis dorsal.
Causes potentiellement réversibles :
- o Médicaments (contraceptifs oraux, alpha et bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, médicaments psychotropes) ;
- o Constipation chronique ;
- o Consommation exagérée de certains liquides (café, alcool…) ; ou
- o Changement de statut mental.

Chez les hommes, les problèmes d'incontinence urinaire sont le plus souvent liés à des situations plus particulières résultant d'une pathologie prostatique et souvent dues à des actes ou thérapies médicales (ablation de la prostate), ce qui explique la meilleure prise en charge de cette pathologie chez les hommes, notamment au travers de la pose d'un sphincter artificiel.

Les différents facteurs favorisant l'incontinence urinaire sont :

la grossesse : l'incontinence urinaire est fréquente et s'aggrave au cours de la grossesse, puis disparaît le plus souvent spontanément après l'accouchement ;
la ménopause (en raison de la chute hormonale oestroprogestative) ;
le vieillissement ;
le surpoids et l'obésité ;
la constipation chronique ;
la toux chronique ;
des erreurs hygiéno-diététiques (consommation excessive de caféine, d'alcool, de tabac...) ;
la prise de certains médicaments, surtout si la personne en prend plusieurs (par exemple des diurétiques, des sédatifs ...) ;
la réduction de la mobilité due à une maladie physique ou psychique ; ou
l'activité physique intensive et en particulier les sports qui provoquent des pressions répétées sur le périnée.

► Le traitement de l'incontinence urinaire

Les premières actions visant à traiter l'incontinence urinaire consistent en une approche conservatrice avec :

la modification des comportements et styles de vie et le renforcement de la musculature sphinctérienne :
- o réduction des apports hydriques et suppression de la consommation de certains types de liquide (café, jus de citron, boissons alcoolisées ou gazeuses) ou de la nourriture épicée ;
- o régime en cas d'excès pondéral ;
- o traitement d'une constipation ;
- o renforcement des muscles du plancher pelvien et de la vessie.

La deuxième ligne de traitement consiste en une approche pharmacologique, toutefois quasi exclusivement réservée au traitement de l'incontinence urinaire d'urgence :

les anticholinergiques qui bloquent les récepteurs muscariniques au niveau du détrusor, réduisant ainsi la contractilité vésicale, générant cependant des effets secondaires (sécheresse buccale, constipation) ;
un nouvel agoniste des récepteurs bêta 3-adrénergiques, le mirabégron, diminuant le tonus du détrusor, avec des effets collatéraux moindres (moins de 2% de sécheresse buccale et de constipation référées).

Pour l'incontinence urinaire d'effort, seule la duloxétine s'est vue prescrite ces dernières années, lorsqu'une chirurgie ne pouvait être offerte. Prescrite à des doses inférieures à la posologie psychotrope, elle est rarement employée en raison des potentiels effets secondaires sur l'humeur.

Si ces traitements conservateurs s'avèrent inefficaces, un traitement chirurgical peut être proposé pour éviter les mesures palliatives que sont les changes et couches adultes. Il existe plusieurs interventions chirurgicales possibles :

En ce qui concerne l'incontinence urinaire d'effort :
- o la pose de bandelettes de soutien (slings) : cette chirurgie est souvent préconisée en cas d'hypermobilité urétrale, une bandelette sous-urétrale synthétique est posée par voie transobturatrice (TOT : trans-obturator tape) ou extériorisée par voie rétropubienne (TVT : tension-free vaginal tape)

Bandelettes de soutien

L'intervention TVT ou TOT est destinée à traiter l'incontinence urinaire d'effort ou mixte avec prédominance de fuite à l'effort. Cette chirurgie consiste à positionner, sous l'urètre, une petite bandelette qui permet de remplacer les structures de soutien défaillantes. L'intervention se fait sous anesthésie générale ou loco-régionale. La procédure peut se faire en ambulatoire ou au cours d'une courte hospitalisation (un jour). L'intervention dure entre 15 et 30 minutes environ.

o l'injection péri-urétrale d'agents de comblement est une technique mini-invasive permettant de gonfler la paroi de l'urètre, d'augmenter la résistance à l'écoulement d'urine et d'améliorer la fermeture du sphincter. Ce type de traitement de l'incontinence urinaire est actuellement un choix possible et raisonné dans certains cas où d'autres techniques chirurgicales sont contre-indiquées.
o les ballonnets péri-urétraux très proches de l'urètre, juste sous le col vésical. L'apport essentiel de ce dispositif est de pouvoir régler la compression urétrale en post-opératoire, sans qu'une nouvelle opération ne soit nécessaire. En effet, chaque ballonnet est relié par une tubulure à un port en titane sous-cutané. Par ce port sous cutané, dont la ponction est possible en consultation, le volume de liquide dans chaque ballon peut être ajusté. Un dégonflage des ballons est réalisé en cas de difficulté à uriner, un remplissage est réalisé en cas de persistance des fuites.

Source : Urofrance

o la pose d'un sphincter artificiel qui est le traitement de référence pour les cas les plus difficiles et les cas d'insuffisance sphinctérienne. A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, le principal dispositif commercialisé est l'AMS 800 de Boston Scientific qui n'est qu'à de rares exceptions autorisé qu'à être implanté chez l'homme, principalement après une chirurgie prostatique.
En ce qui concerne l'incontinence urinaire d'urgence pour laquelle la chirurgie est plus rarement indiquée :
- o les injections de toxine A (« TBA ») dans l'épaisseur de la paroi de la vessie. La TBA réduit les contractions incontrôlées de la vessie et diminue le besoin urgent d'uriner en agissant sur des terminaisons nerveuses contenues dans la paroi. Les fuites d'urine et les envies urgentes sont ainsi supprimées ou considérablement réduites. L'effet de la TBA débute 2 à 10 jours après l'injection. Elle agit temporairement pendant 6 à 9 mois en moyenne. Lorsque l'effet disparaît, on peut réinjecter autant de fois que nécessaire en respectant un minimum de trois mois entre deux injections. L'inconvénient majeur de cette technique est le risque de rétention urinaire* postopératoire.
- o la neuromodulation sacrée : cette technique permet de stimuler, par des impulsions électriques de faible intensité, les nerfs sacrés situés juste au-dessus du coccyx, dans le bas du dos. Ces nerfs sacrés assurent le contrôle des systèmes urinaires ainsi que des muscles du plancher pelvien. Le système est constitué : d'un neurostimulateur implantable, semblable à un stimulateur cardiaque, implanté sous la peau, d'une électrode qui véhicule les impulsions électriques de faible intensité jusqu'au nerf contrôlant le plancher pelvien et notamment l'intestin et la vessie et d'une télécommande patient qui permet de régler l'intensité de la stimulation et d'activer et de désactiver le

système. Cette technique a un taux de succès de 40 à 80%²² et a l'avantage d'être réversible en cas d'échec. L'inconvénient du mode de stimulation périphérique est la fréquence des traitements qui doivent être quasi journaliers (séances de 30 minutes).

Source : Medtronic et Axonics
o l'ultime solution est la cystectomie associée à une dérivation urinaire non continente (type Bricker) ou continente.

► Le marché de l'incontinence urinaire traité par des dispositifs médicaux :

Le marché des sphincters artificiels est à ce jour un marché dominé par un seul acteur, Boston Scientific, avec un dispositif médical, l'AMS-800, qui a été développé dans les années 70, et dont la version actuellement commercialisée date de 1987. Il est quasi-exclusivement implanté chez l'homme pour traiter majoritairement l'incontinence urinaire sévère post opération de la prostate. Ce marché estimé à 436,34 millions de dollars en 2020 pourrait atteindre 643,43 millions de dollars en 2026, soit un taux de croissance annuel moyen de 6,6%²³ .

Un des principaux paradoxes de cette pathologie est que les hommes ayant subi une ablation de la prostate ou étant traités pour cette forme d'incontinence sévère sont plus facilement traités par l'implantation d'un sphincter artificiel ; alors que les femmes, qui sont les principales victimes de cette pathologie, ne sont pas ou très peu traitées par manque de produit adapté à leur anatomie. Uniquement 3 % des implantations d'un sphincter artificiel ont concerné des femmes dans les pays occidentaux alors que 97 % concernaient des hommes²⁴ .

Selon Optima Insights, le marché mondial des dispositifs médicaux pour traiter l'incontinence urinaire (bandelettes, neurostimulateurs, sphincters artificiels) devraient être de 4,3 milliards de dollars d'ici à 2027, soit un taux de croissance annuel moyenne de 11% entre 2019 et 2027, avec un marché de 2,2 milliards de dollars en 2019²⁵ .

ISS AG estime que le nombre de procédures dans le monde recourant à des dispositifs médicaux pour le traitement de l'incontinence urinaire pour les hommes et les femmes était de l'ordre de 500.000 en 2016 et 684.000 en 2019, et que ce nombre pourrait atteindre 1.152.000 procédures en 2024 et 1.420.000 d'ici à 2026, soit un taux de croissance annuel moyen de 11% sur 10 ans²⁶ .

Le secteur de l'urologie est un secteur d'intérêt pour un grand nombre d'acteurs importants des dispositifs médicaux, avec près d'une vingtaine d'opérations réalisées depuis 2015, dont cinq plus particulièrement liées au traitement de l'incontinence urinaire pour un montant cumulé d'environ 3,5 milliards d'euros²⁷ :

²² Renard J. & al. « Prise en charge initiale de l'incontinence urinaire chez la femme par l'interniste généraliste » - RevMed Suisse 2014 volume 10. 2322-2327

²³ ISS AG 2020

²⁴ IMS Consulting Group: US Market Opportunity Assessment for Artus

²⁵ Optima Insights – Urinary Incontinence (UI) Devices – Septembre 2020

²⁶ ISS AG 2020 ; Allied Market Research. Global Urinary Incontinence Devices Market. Opportunity Analysis and Industry Forecast 2017-2023

²⁷ Merger Market – Opérations réalisées dans le secteur de l'urologie et notamment liées au traitement de l'incontinence urinaire depuis 2015

acquisition par Coloplast de Nine Continents Medical en 2020 pour un montant de 124,0 millions d'euros (traitement implantable de stimulation nerveuse tibiale pour vessie hyperactive)
acquisition par Teleflex Medical de Neotract en 2017 pour un montant de 672,1 millions d'euros (chirurgie mini-invasive en cas d'hypertrophie prostatique) ;
acquisition par C.R. Bard de PureWick en 2017 pour un montant de 8,5 millions d'euros (système de collecte d'urine visant à améliorer la gestion de l'incontinence urinaire) ;
acquisition par Novo Holdings A/S d'une participation de 19,95% du capital de ConvaTec Group en 2017 pour un montant de 1,170 milliard d'euros (groupe diversifié fournissant notamment des dispositifs médicaux pour la continence) ; et
acquisition par Boston Scientific de American Medical Systems en 2015 pour 1,475 milliard de dollars (traitement de la prostate).

5.2.2.2. L'implant Artus : un dispositif totalement implantable et facile d'utilisation répondant à un besoin non-satisfait pour le traitement de l'incontinence urinaire modérée à sévère

► L'implant Artus

En vue de répondre au besoin médical insatisfait de l'incontinence urinaire modérée à sévère et d'apporter un confort d'utilisation tant pour les hommes qu'à terme pour les femmes, Affluent Medical a développé le dispositif médical Artus, un implant actif mini-invasif qui rétablit le contrôle complet de la vessie, ferme ou ouvre le flux urinaire à la volonté du patient à l'aide d'une simple télécommande.

Artus présente un profil de pression optimisé et adaptable post-opération sur l'urètre diminuant le risque d'ischémie et d'érosion. L'appareil a pour objectif :

d'être invisible (dispositif compact implantable) ;
d'être fiable (autonomie des piles de 10 ans les tests d'accélération sur banc d'essai indiquent une autonomie de plus de 10 ans actuellement) ;
d'être sécurisé (système de sécurité intégré au dispositif avec analyse des données, double télécommande pour le patient) ;
d'être facile d'utilisation grâce notamment à une télécommande simple à utiliser comprenant un logiciel embarqué pour actionner à distance les contrôles des flux urinaires ;
de garantir l'arrêt de l'incontinence urinaire avec une adaptation tant à l'anatomie masculine que féminine; et
de s'adapter pour que le patient retrouve un rythme et un confort de vie normal avec trois positions réglables par le patient lui-même via la télécommande en fonction du moment de la journée et de son activité (Position fermée Jour / Position fermée Nuit avec un collier moins resserré / Position fermée Sport avec un collier plus resserré en raison du risque d'incontinence d'effort plus important).

Cuff (collier pré-réglable en silicone) Artus et schéma d'implantation

Artus est implantable grâce à une chirurgie mini-invasive et plus rapide qu'une chirurgie classique (environ 30 minutes). Cette chirurgie peut être une cœlioscopie ou laparoscopie moins invasive que la chirurgie ouverte aujourd'hui utilisée. Cette opération réduira la durée d'hospitalisation. Le réglage du Cuff sur l'urètre est réalisé par le chirurgien au moment de la pose. Le dispositif Artus est activé un mois après son implantation.

Le Cuff réglable est positionné autour du col de la vessie et verrouillé

Le Cuff est connecté à l'unité de contrôle qui dialogue avec la télécommande pour adapter la pression du Cuff (fermeture/ouverture)

Le Cuff est ajusté en fonction de la gravité de l'incontinence

La miction est obtenue en appuyant sur le bouton principal de la télécommande

L'implant Artus a été conçu pour offrir des solutions aux principales difficultés existantes sur les dispositifs médicaux de traitement de l'incontinence urinaire :

chirurgies complexes et longues ;
pressions importantes sur les tissus pouvant engendrer des sténoses* (le Cuff n'entoure pas à 100% l'urètre – pas de pression permanente) ;
dextérité du patient requise pour activer le dispositif ;
adaptation de l'implant pour les femmes également ;
existence de fuite hydraulique ; et
réinterventions secondaires dans 30% des cas.

Un rapport de consensus d'urologues internationaux a été publié en 2015²⁸ visant notamment à lister les caractéristiques idéales d'un sphincter artificiel urinaire telles que détaillées ci-dessous. Artus répond à l'ensemble de ces exigences.

Caractéristiques idéales d'un sphincter artificiel urinaire	Artus
- Manipulation facile du dispositif par le patient ou le personnel soignant et capacité à l'inactiver	✓
- Modification possible de la pression du Cuff après implantation	✓
- Adaptation de la pression du Cuff en temps réel afin de mimer la physiologie normale	✓
- Conception simple et robuste	✓
- Implantation sécurisée via une procédure mini-invasive	✓
- Coûts compétitifs pour la procédure prise dans son ensemble	✓

► Etudes précliniques et cliniques réalisées – Plan de développement clinique d'Artus

Plusieurs études de faisabilité technique, de sécurité et tolérance et d'efficacité ont été menées sur des animaux en laboratoire avec des études de suivi jusqu'à six mois, durée maximale d'implantation d'Artus in situ. Il ressort de ces études, que le dispositif médical Artus n'occasionne aucune rétention urinaire post-opératoire immédiate. De plus, du fait de son design et des matériaux utilisés, aucune réaction inflammatoire chronique pouvant générer des sténoses n'a été répertoriée le long de la ligne de transmission (« câble ») entre le boitier de l'unité de contrôle et le Cuff disposé autour de l'urètre. Les urètres étaient entourés d'un tissu de granulation sans aucun signe d'inflammation aiguë, de compression anormale ni de nécrose. Ce tissu ne bloquait pas le processus d'ouverture ou de fermeture mais, au contraire, permettait d'amortir les interactions avec Artus rendant le dispositif parfaitement tolérable.

L'implant Artus a été testé sur banc de simulation en cyclage accéléré d'ouvertures et de fermetures du Cuff entourant un urètre artificiel. Le nombre de cycles réalisés représente plus de 20 ans de vie de l'implant dans une utilisation normale chez le patient, sans aucune fatigue matérielle détectée. Dans la phase de validation de la conception de l'implant plusieurs centaines de milliers de cycles de torsion et de mouvements répétitifs multidirectionnels imposés au Cuff et à la ligne de transmission permettent de confirmer que les mouvements de la vie courante du patient n'altèrent en rien la performance et la fiabilité de la partie contractile d'Artus.

²⁸ X. Biardeau, S. Aharony, The AUS Consensus Group, L. Campeau and J. Corcos (Department of Urology, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Québec, Canada) - Artificial Urinary Sphincter : Report of the 2015 Consensus Conference – Neurology and Urodynamics 35:S8-S24 (2016)

Banc de simulation pour tester la résistance à la traction du Cuff

Les éléments mécaniques et le moteur miniaturisé insérés dans le boitier de l'unité de contrôle et reliée au Cuff grâce à la ligne de transmission (« câble ») ont eux aussi été testés et qualifiés à la suite de tests accélérés de fatigue résistance et de performance, simulant plus de 10 ans de fonctionnement normal chez le patient implanté.

L'ensemble des tests de biocompatibilité exigés par la norme ISO 10993-1:2018 a été conduit sur l'implant Artus dans des laboratoires agréés pour ce type d'évaluation préclinique, comme le Namsa, laboratoire mondialement reconnu de l'industrie des dispositifs médicaux et des organismes certificateurs. Les résultats obtenus au travers des études de cytotoxicité, d'irritation, de sensibilisation, de génotoxicité, d'endotoxine et d'implantation intramusculaire démontrent la biocompatibilité totale des différents éléments de l'implant Artus.

Des essais électriques ont également été réalisés sur l'implant Artus par le LNE (Laboratoire National d'Essai), laboratoire français certifié. Les conclusions montrent que l'implant est entièrement conforme aux normes sur la sécurité électrique et compatibilité électro-magnétique :

respect de la norme EN 45502-1 en démontrant des résultats cohérents avec un courant inférieur au courant limite de 0,75 μA / mm² ;
rigidité diélectrique conforme à la norme EN 45502-1 ;
élévation de température des parties externes accessibles conforme à la norme EN 45502-1 avec une valeur de température inférieure aux 2 °C requis par la norme ;
respect de la norme EN 60601-1-2 sur les tests relatifs à la compatibilité électromagnétique.

Affluent Medical a réalisé en 2018 une première étude clinique sur l'humain (FIH – First in Human) dans le cadre d'un essai dit aigu, c'est-à-dire avec retrait du dispositif après test. Cette première étude visait à valider la technique chirurgicale d'implantation du dispositif par célioscopie et par voie ouverte, et à vérifier sa sécurité per-opératoire. Cette étude clinique a été conduite en France, à l'hôpital Cochin (Paris), et en République Tchèque, à l'Hôpital Universitaire Thomayer (Prague), sous la responsabilité respectivement des Professeurs Barry Delongchamps et Zachoval. Trois patientes ont reçu le dispositif Artus de manière temporaire au cours d'une intervention programmée de pelvectomie par célioscopie ou chirurgie ouverte. La fonctionnalité du dispositif, ouverture et fermeture du canal urinaire en situation, a également été vérifiée et confirmée.

Dans le cadre de son développement clinique, Affluent Medical prévoit de réaliser une étude clinique, baptisée Dry, de son dispositif Artus pour le traitement de l'incontinence urinaire de l'homme, comprenant deux phases :

une première phase pilote comprenant 10 patients et qui devrait se dérouler a partir du 2ème semestre 2022 dans deux centres en Espagne (Hospital Germain Trias y Pujol Barcelone – Hospital Clinico San Carlos Madrid) et un en République Tchèque (Faculty Hospital Prague) ;
une seconde phase pivotale en vue de l'obtention du marquage CE qui devrait se dérouler immédiatement après l'étude pilote en intégrant 4 centres supplémentaires en Espagne, République Tchèque, en Italie, en France et dans d'autres pays et comprendre 60 patients avec un suivi à six mois et un an.

Les caractéristiques des études sont d'ores et déjà arrêtées avec un dossier de soumission déposé auprès des autorités compétentes en février 2021 puis au 1er semestre 2022 pour répondre à toutes les exigences associées à la nouvelle réglementation pour les dispositifs médicaux pour une approbation espérée au 2 ème semestre 2022 en Espagne. En République Tchèque, l'autorisation de conduire l'étude clinique a été obtenu fin 2021. L'étude clinique pourra débuter une fois que les essais supplémentaires de validation auront été finalisés. Un partenariat avec un distributeur espagnol Palex Medical a été conclu en vue de l'obtention des accords des comités d'éthique. Affluent Medical a d'ailleurs conclu un accord de distribution en Espagne et au Portugal avec cet acteur majeur sur le secteur de la cardiologie.

Ces études devraient permettre de soumettre le dossier de marquage CE en 2024 pour une obtention envisagée au 2 ème semestre 2024.

Parallèlement, Affluent Medical compte réaliser des études animales complémentaires au 2ème semestre 2022 conformément aux recommandations de la FDA en vue de la réalisation d'une étude clinique pivotale aux Etats-Unis démarrant en 2023 (dépôt de dossier FDA pour conduire l'étude pivotale potentiellement dans le cadre d'un 510(k) (se référer à la section 9.1.2 du Document d'Enregistrement) au 2 ème semestre 2022 pour un recrutement des patients au 2ème semestre 2022) pour l'obtention potentiellement d'un agrément au cours du 2ème semestre 2025.

► Positionnement concurrentiel d'Artus

	Traitements Médicamenteux	Bandelettes (Boston Scientific / Coloplast / Caldera)	Injections d'agents de comblement	Ballonnets péri urétraux	ARTUS AFFLUENT MEDICAL
PRODUITS
COMPARAISON	Traitements lourds et contraignants avec une efficacité limitée	Efficacité limitée pour l'incontinence urinaire sévère et la déficience intrinsèque du sphincter Complications post opératoires récurrentes	Traitement pour les femmes uniquement Nécessite plusieurs injections / à refaire dans le temps	Chirurgie complexe positionnement pour bien positionner les ballonnets
AVANTAGES	Pas de chirurgie Traitement pour les Hommes et les Femmes	Traitement pour les Hommes et les Femmes Lancé sur le marché en 2008 – génération actuelle des produits de 2014	Intérêt en cas de chirurgie plus lourde contre-indiqués	Réglage de la compression urétrale en post-opératoire Traitement pour les Hommes et les Femmes	Moins invasif et chirurgie simple Ajustable en post-opératoire Facile à utiliser quelle que soit la dextérité du patient Adapté pour les hommes et les femmes

Positionnement d'Artus par rapport aux autres traitements de l'incontinence urinaire

STATUT	Approuvé	Approuvé	Approuvé	Approuvé	En phase clinique
--------	----------	----------	----------	----------	-------------------

Positionnement d'Artus par rapport aux autres sphincters artificiels :

Le dispositif médical Artus qui est actuellement en phase clinique se positionne sur le marché des sphincters urinaires artificiels avec une chirurgie simple et moins invasive, un système ajustable en postopératoire, adapté pour les hommes et les femmes et un système facile d'utilisation quel que soit la dextérité du patient.

A ce jour, deux seuls dispositifs sont commercialisés :

l'AMS 800 de Boston Scientific, premier produit commercialisé en 1983, la version actuellement commercialisée a été développé en 1997 – il est approuvé pour les femmes en France mais il y a très peu d'interventions. La chirurgie pour implanter le dispositif est complexe car l'AMS 800 est composé de trois éléments. Le dispositif n'est pas activé par une télécommande et nécessite une dextérité du patient. Le produit peut présenter des fuites hydrauliques nécessitant des réinterventions secondaires dans 30% des cas ; et
le ZSI375 de Zephyr Surgical Implants qui est un produit relativement comparable à l'AMS 800 et commercialisé depuis 2009 en Europe mais n'a pas d'approbation FDA et n'est pas disponible pour les femmes.

Il existe également d'autres projets de développement de sphincter urinaire artificiel développés pour les hommes et les femmes (Uromems avec un système de capteurs de pression et Implantica avec son produit Uricontrol) pour lesquels peu d'informations sont disponibles en termes d'avancement clinique ou de caractéristiques techniques.

Schéma de synthèse du positionnement concurrentiel du produit Artus²⁹

	UroMems	1 5 7 Zeglur Sorgivel Implants	Scientific	0 affluent MEDICAL
Product offering	Electronic artificial urinary sphincter	ZSI 375	AMS 800™	ARTUS™
CE Approval	×	>	V	×
FDA Approval	×	×	>	×
Launch date			1987	2024
User friendly	1	×	×	JJV
Efficiency			1	VVV
Targets men and women	1	×	×	イ
Surgery type		>	1	VV
Remote control	1	×	×	>
				Price: €8,000 - €10,000(*)

(*) Prix de vente moyen direct en fonction des zones géographiques de commercialisation

L'AMS 800 de Boston Scientific est un implant hydraulique constitué de trois éléments en élastomère : une manchette occlusive péri-urétrale, un ballon régulateur de pression en position abdominale et une pompe de contrôle scrotale pour les hommes ou dans les grandes lèvres pour les femmes. Les différents éléments sont reliés par des tubes et remplis d'une solution saline ou d'un produit de contraste. Compte tenu de sa difficulté d'utilisation et de sa non praticité pour un usage féminin, il est peu implanté chez les femmes. Son utilisation n'est d'ailleurs autorisée pour les femmes qu'en France. La FDA aux Etats-Unis a uniquement donné son autorisation pour les hommes.

► Stratégie et objectifs pour le développement d'Artus

L'objectif d'Affluent Medical est de pouvoir commercialiser Artus en Europe dès 2024 après l'obtention du marquage CE et aux Etats-Unis dès 2025 après l'obtention de l'agrément règlementaire nécessaire (se référer à la section 9 du Document d'Enregistrement Universel). Affluent Medical vise le marché de l'incontinence urinaire modérée à sévère de l'homme dans un premier temps dans la mesure où à ce jour ce sont principalement les hommes qui sont traités même si le dispositif Artus a été conçu pour s'adapter aussi bien aux hommes qu'aux femmes. Une étude sur les femmes atteintes d'incontinence modérée à sévère est également prévue et devrait débuter en 2023 pour une approbation à la fin de l'année 2025.

Affluent Medical compte profiter de l'exercice 2023 et 2024 pour initier les discussions concernant le remboursement du dispositif Artus en Europe (se référer à la section 5.3.6 du Document d'Enregistrement Universel) sur la base de publication de résultats intermédiaires à 6 mois des patients inclus dans l'étude pivotale européenne.

Parallèlement pour adresser plus efficacement le marché américain et s'assurer avec une pénétration du marché plus rapide, Affluent Medical pourrait décider de conclure un partenariat avec un acteur de référence local. Une Thérapie innovante, de l'anglais breakthrough therapy, est un statut prioritaire accordé par la Food and Drug Administration américaine à un dispositif médical en cours de validation et de nature à procurer une avancée thérapeutique décisive. Ce statut sera demandé pour le produit Artus

²⁹ Tableau comparatif établi selon les estimations de la Société sur la base des informations disponibles publiquement

auprès de la FDA en fin d'année 2022. Une fois obtenue, la FDA collabore avec la société de la demande pour accélérer le processus d'approbation.

Dans le Document D'Enregistrement, le plan de développement envisageait une fin d'étude permettant un marquage CE au 4eme trimestre 2023 et une commercialisation en 2024. La Société envisage maintenant une fin d'etude clinique permettant une commercialisation au deuxième semestre 2024. Ce décalage d'environ 6 mois s'explique en particulier par un délai plus important dans l'approbation des demandes déposées auprès des autorités réglementaires. Ces equipes ont été impactée par la COVID ainsi que par la mise en place de la nouvelle réglementation européenne sur les dispositifs médicaux.

Affluent Medical bénéficie d'une protection intellectuelle de son dispositif Artus jusqu'en 2037.

La référence au prix du sphincter artificiel de l'AMS 800 (prix de remboursement du produit de 5.200 euros en France en 2020) est à prendre en compte dans le cadre de la fixation du prix d'Artus, tout comme l'avancée technologique importante que procure ce dernier dans le traitement de l'insuffisance sphinctérienne modérée à sévère. Ainsi, les avantages d'Artus (facilité d'utilisation, conception simple et robuste, adaptation en temps réel mimant un fonctionnement physiologique) et de sa procédure d'implantation mini-invasive ainsi que les bénéfices cliniques qui pourront être démontrés dans le cadre des études cliniques (meilleurs résultats cliniques, réduction du temps opératoire, taux plus bas de complications et de réinterventions) avec une réduction des coûts d'implantation associés devraient permettre un positionnement premium de ce dispositif médical. Affluent Medical envisage ainsi un prix de vente potentiel moyen au client qui pourrait être compris entre 8.000 et 10.000 euros en fonction des zones géographiques de commercialisation. A titre d'information, ce niveau de prix est corroboré par le prix de remboursement des neuromodulateurs implantables comme l'Interstim II de Medtronic (7.200 euros en France).

5.2.3. Kalios & Epygon : des innovations complémentaires pour traiter efficacement l'insuffisance mitrale de manière mini-invasive

5.2.3.1. L'insuffisance mitrale : marché le plus prometteur du Structural Heart

► L'insuffisance mitrale

Selon les données de l'Organisation Mondiale de la Santé, les pathologies cardiaques sont la principale cause de mortalité dans le monde avec près de 17,9 millions de décès par an dans le monde³⁰ .

Parmi les pathologies cardiaques les plus importantes, figurent les valvulopathies* correspondant à un dysfonctionnement des valves cardiaques. En l'absence de traitement, le cœur s'épuise progressivement et n'assure plus un débit suffisant entraînant une insuffisance cardiaque généralisée.

³⁰ World Heath Organization – Health topics – Cardiovascular diseases - Overview

Les valves cardiaques séparent les différentes cavités du cœur afin d'assurer la bonne circulation du sang entre les différentes cavités cardiaques. Ces valves sont composées de deux ou trois feuillets appelés valvules qui s'ouvrent pour laisser passer le sang et se referment pour l'empêcher de revenir en arrière. Il existe 4 grandes valves au niveau du cœur :

la valve aortique entre le ventricule gauche et l'aorte ;
la valve pulmonaire entre le ventricule droit et l'artère pulmonaire ;
la valve tricuspide entre l'oreillette droite et le ventricule droit ; et
la valve mitrale entre l'oreillette gauche et le ventricule gauche.

Anatomie du cœur et des valves cardiaques

Ces valves peuvent être altérées de plusieurs manières : soit elles ne s'ouvrent pas assez et empêchent le sang de circuler, on parle alors de rétrécissement de valve ou de sténose (dans 46 % des cas) ³¹ ; soit elles ne se ferment pas, le manque de continence provoque une fuite appelée insuffisance (dans 12 % des cas) ; soit enfin, elles peuvent présenter les deux types de dysfonctionnements (dans 42 % des cas)³¹ .

La valve mitrale est une valve bicuspide - à deux feuillets - qui sépare l'atrium gauche du ventricule gauche. L'appareil mitral est constitué de trois éléments :

un voile constitué de deux valvules :
- o la valve mitrale comporte deux valvules : la grande valvule (ou valvule septale, ou feuillet antérieur), très mobile, et la petite valvule (ou valvule pariétale ou feuillet postérieur) servant de butée à la grande valvule afin d'assurer la coaptation et de permettre la continence lors de la contraction (systole) ventriculaire. Deux faces peuvent être distinguées : la face supérieure ou auriculaire (c'est-à-dire donnant sur l'oreillette gauche) et la face inférieure ou ventriculaire.
un anneau mitral :
- o les deux valvules mitrales sont fixées sur un anneau fibreux, dont la partie antérieure (le tiers de sa circonférence) correspond à l'insertion de la grande valvule sous l'anneau aortique, et la partie postérieure (les deux tiers de sa circonférence) correspond à l'insertion de la petite valvule.
un appareil sous-valvulaire, composé des cordages et des piliers :
- o l'appareil sous-valvulaire comprend deux piliers musculaires et de cordages. Les cordages, constitués de tissus élastiques (non musculaires) relient le sommet des piliers

³¹ Institut Mutualiste Montsouris – Pr François Laborde

aux deux valvules. Les cordages primaires s'insèrent sur le bord libre des valvules et les cordages secondaires sur la face inférieure (ou ventriculaire) des valvules. Les piliers sont également appelés « muscles papillaires ». Leur insertion est variable, ainsi que le nombre de cordages s'y attachant.

Anatomie de la valve mitrale

Le rétrécissement mitral consiste en une diminution de l'orifice de la valve mitrale, provoquée par une mauvaise ouverture des valvules. Un obstacle à la circulation du sang de l'oreillette gauche vers le ventricule gauche peut alors se former. Il s'agit alors d'un rétrécissement mitral. Cette pathologie peut provoquer un œdème du poumon. Si la valvulopathie mitrale est sévère, le traitement préconisé est le plus souvent médical, par l'utilisation de diurétiques. La pression dans l'oreillette gauche peut ainsi diminuer. Néanmoins, si le rétrécissement est symptomatique, serré ou mal toléré, la chirurgie devient nécessaire.

L'insuffisance mitrale ou régurgitation mitrale se produit lorsque la valve mitrale ne se ferme plus correctement et qu'un reflux anormal de sang entre le ventricule gauche et l'oreillette gauche se produit lors de la contraction. Elle résulte d'un défaut de fermeture de la valve mitrale qui est généralement occasionné par des lésions progressives de l'appareil valvulaire mitral. Cette pathologie est fréquemment traitée par une intervention chirurgicale. Le chirurgien procède alors soit à une plastie mitrale (conservation de la valve native et réparation par plastie des éléments responsables de la fuite : tissus valvulaire, appareil de suspension de la valve…), soit au remplacement valvulaire mitral (remplacement de la valve abîmée par une prothèse valvulaire).

Régurgitation de la valve mitrale

La prévalence de la régurgitation est de l'ordre de 2% et augmente avec l'âge32. L'insuffisance mitrale est la première ou la seconde valvulopathie en terme de prévalence avec la sténose aortique³³ suivant les pays. Elle affecte jusqu'à 13,3 % de la population de plus de 75 ans³⁴ .

L'insuffisance mitrale peut aussi être d'origine ischémique* et liée à une mauvaise contractilité du ventricule de la région où s'insère l'appareil sous-valvulaire mitral, soit de façon chronique lorsque le diamètre des artères coronaires est réduit, soit de façon aiguë compliquant un infarctus du myocarde.

L'insuffisance mitrale peut être :

fonctionnelle, par dilatation du ventricule gauche que l'on retrouve dans de nombreuses pathologies cardiaques ;
organique, par défaillance du système de cordage et des muscles papillaires ou des feuillets antérieur ou postérieur de la valve mitrale ; ou
infectieuse, par destruction de la valve par un germe (endocardite infectieuse).

L'insuffisance mitrale peut rester longtemps asymptomatique. Le symptôme principal est l'essoufflement qui apparaît tardivement car lié à la défaillance de la fonction du ventricule gauche conséquence de la fuite, d'abord uniquement à l'effort, puis en position allongée et au repos. On retrouve aussi fréquemment des troubles du rythme cardiaque (palpitations, tachycardie), congestion pulmonaire et des morts subites.

Les formes légères d'insuffisance mitrale sont très souvent découvertes lors d'examens cardiaques par échocardiographie et sont en général sans conséquence. Les formes sévères nécessitent un examen approfondi, et dans certaines conditions, une opération chirurgicale.

En l'absence d'opération chirurgicale des formes sévères de régurgitation mitrale, les risques de décès et d'hospitalisation par insuffisance cardiaque sont élévées, jusqu'à 50% de décès à 5 ans et 90% d'hospitalisation pour les patients encore en vie.

Patients souffrant d'une régurgitation mitrale sévère non opéré :

Journal of the American College of Cardiology

³² S. Douedi – H. Douedi – Août 2020 « Mitral Regurgitation »

³³ Panagiotis A. & al. « Insuffisance Mitrale : Mise au point en 2016 » - Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 1042-8 / Grave C. & al « Hospitalisations pour Valvulopathie en France : Caractéristiques des patients et évolution 2006-2016 » Santé Publique France - Juillet 2019 / Dziadzko V. & al. « Outcome and undertreatment of mitral regurgitation: a community cohort study » Lancet. 2018 Mar 10; 391(10124): 960–969

³⁴ Vuyisile T Nkomo, Julius M Gardin, Thomas N Skelton, John S Gottdiener, Christopher G Scott, Maurice Enriquez-Sarano : Burden of valvular heart diseases: a population-based study

Dans les pays développés, les principales causes sont le prolapsus mitral, la maladie coronarienne et les cardiomyopathies.

La principale cause d'insuffisance mitrale est le prolapsus mitral, qui est lié soit à un excès de tissu au niveau d'un feuillet valvulaire soit à une rupture de cordage, entraînant une excursion au-delà du plan de fermeture normal. Ce prolapsus peut être d'origine congénitale ou dégénérative.

En outre, l'insuffisance mitrale peut survenir dans le contexte d'autres malformations congénitales du cœur, ou à la suite de maladies congénitales du tissu conjonctif.

L'insuffisance mitrale aiguë sévère, survenant comme complication d'un infarctus du myocarde, ou d'une inflammation des valves cardiaques, est rare. Elle nécessite un traitement d'urgence, qui ne peut souvent être maîtrisé que par une intervention chirurgicale.

Selon la cause et la gravité, l'intervention chirurgicale parfois urgente peut se traduire par la réparation chirurgicale de la valve cardiaque ou par le remplacement de la valve.

► Le traitement de l'insuffisance mitrale

En fonction du stade de développement de la maladie, le traitement médical peut être indiqué en première instance (vasodilatateurs, diurétiques, anticoagulants) et doit être adapté au stade de l'insuffisance mitrale.

Si l'insuffisance mitrale est asymptomatique et ne remplit pas les critères chirurgicaux à l'échographie cardiaque, le patient est généralement mis sous surveillance tous les six mois avec échographie cardiaque et consultation en cardiologie.

Le traitement chirurgical est indiqué si l'insuffisance mitrale est symptomatique, ou selon des critères à l'échographie cardiaque si elle est asymptomatique.

Deux types d'interventions chirurgicales sont envisageables : la réparation ou le remplacement de la valve mitrale.

o La réparation de la valve mitrale (indication visée par l'implant Kalios)

L'intervention chirurgicale consiste à conserver et réparer la valve existante, cette technique permettant d'éviter un traitement anticoagulant.

Cette intervention est réalisée sous anesthésie générale et nécessite la mise en place d'une circulation extracorporelle. Lorsque c'est possible, l'accès se fait par une petite ouverture entre les côtes (chirurgie mini-invasive par mini-thoracotomie* vidéo-assistée) et permet de ne pas avoir recours à la sternotomie*.

Dans la plupart des cas, la réparation chirurgicale de la valve mitrale entraîne l'implantation d'une prothèse annulaire pour remodeler et renforcer l'annulus*.

Un contrôle de la réparation mitrale par échographie trans-œsophagienne est ensuite systématique afin de s'assurer du bon résultat à la fin de l'intervention et à cœur battant.

o Le remplacement valvulaire mitral (indication visée par l'implant Epygon)

Lorsque la valve est trop abîmée et sa conservation impossible, ou en cas d'échec de la réparation de la valve mitrale, les chirurgiens ont recours à un remplacement valvulaire.

Le traitement consiste à remplacer la valve défectueuse par une prothèse valvulaire qui peut être de deux types :

La valve mécanique est composée de deux feuillets de carbone pyrolytique, dans une cage en titane ou en carbone pyrolytique. Elle est a priori inusable mais nécessite un traitement anticoagulant à vie. Cette valve est recommandée chez les patients de moins de 65 ans³⁵ .
La valve biologique est composée de tissus porcins ou bovins préalablement traités et stérilisés. Elle se dégrade avec le temps et peut nécessiter un nouveau remplacement valvulaire car sa durée de vie moyenne est de 10 à 15 ans¹⁸. Cependant, elle ne nécessite pas, à long terme, de traitement anticoagulant. Elle est recommandée à partir de 60 ou 65 ans, ou chez les femmes jeunes susceptibles d'être enceintes¹⁸ .

Le remplacement valvulaire est réalisé sous anesthésie générale, par ouverture du sternum et nécessite la mise en place d'une circulation extracorporelle qui permet d'arrêter le cœur et de le protéger. Des techniques en cours de développement permettent la réalisation de ce type de chirurgie par une incision plus petite sur le thorax, ou dans le cas d'un rétrécissement aortique et de contre-indication à la réalisation d'une sternotomie, le remplacement valvulaire peut être réalisé par un accès périphérique et sans circulation extracorporelle, au travers de la pose d'un implant par voie transapicale ou transseptale.

Ces techniques de remplacement ou de réparation par voie transcathéter, qui ont d'abord concerné la valve aortique, la première ayant été réalisée en 2002, avec la technique du TAVI (transcatheter aortic valve implantation) ou TAVR (transcatheter aortic valve repair), commencent à voir le jour avec quelques études cliniques pour la valve mitrale avec des techniques baptisées TMVI (transcatheter mitral valve implantation) à l'instar de l'implant Epygon (se référer à la section 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel) ou TMVR (transcatheter mitral valve repair).

La recherche en matière de TMVI est l'une des plus actives dans les domaines des technologies médicales. Plusieurs sociétés européennes et américaines cherchent à se positionner sur ce marché et tentent de reproduire le succès de la technique du TAVI sur le domaine de la valve mitrale.

Affluent Medical estime que plus de 4 millions de patients en Europe, aux Etats-Unis et en Asie, souffrent de la forme la plus sévère de régurgitation mitrale les rendant éligibles à une chirurgie cardiaque alors qu'ils ne sont qu'environ 150.000 patients à subir ce type d'intervention chaque année (soit moins de 4%).

Le développement des implants Kalios et Epygon par Affluent Medical permettra de répondre à ce besoin non satisfait aujourd'hui, respectivement dans les domaines de la réparation et du remplacement de la valve mitrale.

► Le marché de la réparation et du remplacement de la valve mitrale :

Le marché de la réparation et du remplacement de la valve mitrale est l'un des marchés les plus prometteurs de l'industrie des dispositifs médicaux. Selon Emergen Research, la taille de marché de la réparation et du remplacement de la valve mitrale par voie transcathéter était estimé à 1,8 milliards en

³⁵ Chirurgiens cardiaques associés : L'insuffisance mitrale et ses traitements - https://www.chirurgien-cardiaque.com/chirurgiedes-valves-cardiaque/remplacement-valvulaire/

2019 et devrait atteindre 4,7 milliards de dollars d'ici à 2027, soit un taux de croissance annuel moyen de 14,4%³⁶ .

Plusieurs facteurs sous-tendent cette dynamique, notamment un nombre accru de patients avec des problèmes d'insuffisance mitrale, le vieillissement de la population, l'évolution de la technologie des dispositifs minimalement invasifs, notamment par voie transcathéter, pour inclure des populations de patients aujourd'hui non traitées, les approbations règlementaires des dispositifs et une connaissance plus répandue des problèmes de régurgitation mitrale. Des dépenses plus importantes allouées par les systèmes de paiement et de remboursement des dispositifs et valves cardiaques constituent également un facteur de croissance, notamment dans les pays développés.

L'expansion des technologies des thérapies TMVI (transcatheter mitral valve implantation) vers des patients à plus faible risque ou des patients atteints de régurgitation mitrale fonctionnelle est rendue possible par les nouvelles technologies développées par des acteurs établis sur un autre segment des valves cardiaques (TAVI pour les valves aortiques) tels qu'Edwards Lifesciences, Medtronic, Abbott Laboratories, Boston Scientific, qui continuent à investir d'importantes sommes dans le développement de nouvelles valves.

La réparation percutanée de la valve mitrale avec le système MitraClip, développée par Abbott Vascular, est le premier dispositif disponible pour le traitement transcathéter de la régurgitation mitrale au niveau mondial. La réparation mitrale par cathéter grâce à ce dispositif a été réalisée pour la première fois en 2003. Le dispositif a reçu le marquage CE en 2008. La FDA a approuvé son utilisation en 2013 pour les cas de régurgitation mitrale dégénérative chez les patients présentant un risque chirurgical majeur pour une chirurgie ouverte de réparation ou de remplacement. MitraClip est commercialisé dans près de 90 pays à travers le monde depuis fin 2016 et aurait généré près de 700 millions de dollars de vente en 2019, en croissance de 30% par rapport à 2018³⁷ .

Selon certaines études, la taille du marché TMVI devrait surpasser dans les prochaines années le marché TAVI (estimé à 8 milliards de dollars en 202538) et devenir le marché le plus significatif des valves cardiaques³⁹ .

Au niveau mondial et toutes thérapies mitrales confondues, les thérapies de traitement de la régurgitation mitrale fonctionnelle représentent près des deux tiers du marché (66 %), suivies par les thérapies de traitement de la régurgitation mitrale dégénérative à hauteur de 22 % des cas et à 12 % des thérapies mixtes (dégénérative et fonctionnelle).

Répartition du marché par type de régurgitation mitrale (%)

Régurgitation mitrale fonctionnelle Régurgitation mitrale dégénérative Mix des deux

Source : ASECHO, Azoth Analytics Estimates, Mai 2017

³⁶ Transatheter mitral valve implantation market size (Emergen research – September 2020)

³⁷ Medtechive – CMS proposes major market expansion in potential boost for Abbott's MitraClip – Juillet 2020

³⁸ Global Transatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) Market – Allied Market Research – June 2018

³⁹ Azoth Analytics – 2017 : Transcatheter Mitral Valve Repair and Replacement (TMVR) Market – Opportunities and Forecast 2017-2022

Le développement de technologies respectueuses de la physiologie des flux telles que celles développées par Affluent Medical avec la valve Epygon pourrait permettre d'augmenter la taille du marché de remplacement et de traiter des patients aujourd'hui non implantés.

Le développement de thérapies minimalement invasives pour la réparation de la valve mitrale repose sur les mêmes principes que la chirurgie à cœur ouvert de la valve mitrale mais en limitant l'impact chirurgical. Plusieurs dispositifs sont en cours d'élaboration et en phase clinique pour réduire le risque d'échec ou pour limiter la régurgitation résiduelle de la valve mitrale qui subsiste dans 40 % des cas⁴⁰ . La plupart des approches transcathéter le sont par voie transapicale ou transseptale. Le Groupe estime que l'approche transcathéter devrait donc devenir la voie la plus courante dans les années à venir puisque cette voie est moins risquée et moins invasive.

D'après l'association américaine American Heart Association, les pathologies cardio-vasculaires pourraient aboutir à 23,6 millions de morts par an en 2030. Les principales causes de cette augmentation sont estimées pour 55 % au vieillissement de la population mondiale et pour 25 % à l'accroissement de la population mondiale selon l'Institute for Health Metrics and Evaluation. Le solde étant imputable aux modes de vie (tabac, obésité, par exemple) ou à des pathologies (diabètes)⁴¹ .

Les nouvelles technologies, qui pourraient être implantées pour des catégories de patients qui ne souffrent que de régurgitation mitrale moins sévère ou à des stades moins avancés, contribuent au développement du marché de la réparation et du remplacement de la valve mitrale. La diffusion de technologies mieux maîtrisées permettra également de traiter les patients déjà diagnostiqués et éligibles mais non traités.

Par exemple aux Etats-Unis, 2 % de la population souffre d'une forme de régurgitation mitrale (environ 7 millions de personnes) dont 600.000 personnes souffrant de régurgitation mitrale dégénérative. Cependant, environ 50 % des personnes concernées par la régurgitation mitrale dégénérative ne peuvent être éligibles à la chirurgie à cœur ouvert du fait d'un risque de comorbidité exacerbé. Le développement de thérapies par voie transcathéter pourrait permettre de traiter ces patients.

Régurgitation mitrale	Population de patients aux Etats-Unis	Nombre de patients traités aujourd'hui	% Traités
Modérée à sévère	2.300.000	48.000	2,10 %
Sévère	220.000	48.000	22 %

Statistiques de la régurgitation mitrale en 2016 aux Etats-Unis

American Heart Association

Enfin, les dépenses croissantes des systèmes de santé dans les pays développés qui remboursent mieux ce type d'interventions et le développement de diagnostics plus systématiques des patients à risques vont permettre de soutenir ce marché naissant.

En termes géographiques, le marché le plus significatif des thérapies de réparation ou de remplacement de la valve mitrale est l'Europe qui représente près de 58 % du marché mondial, suivi par l'Amérique du Nord et l'Asie Pacifique⁴² .

⁴¹ Virani S. & al « Heart Disease and stroke statistics 2020 update: A report from the American Heart Association » Circulation 2020 141:e139–e596

⁴⁰ Journal of American College of Cardiology : Percutaneous approaches to valve repair for mitral regurgitation. May 2014

⁴² Azoth Analytics – Estimates, Mai 2017

Répartition du marché mondial de la réparation et du remplacement de la valve mitrale par voie trancathéter par taille et région 2022 (%)

Azoth Analytics Estimates, Mai 2017

Globalement, le secteur des dispositifs médicaux en cardiologie est l'un des secteurs les plus actifs en termes des opérations de fusions-acquisitions avec :

des acquisitions de tailles très significatives (St-Jude Medical pour 26,3 milliards d'euros ou Sorin pour 1,3 milliard d'euros), ou
des acquisitions de sociétés très spécialisées dans la réparation ou le remplacement de la valve mitrale, le plus souvent réalisées peu après les premières implantations de patients telles que présentées ci-après pour un montant de l'ordre de 2 milliards d'euros :

Cible	Acquéreur	Année	Montant de l'opération	Stade de développement
Cephea	Abbott	2019	Non disponible	Premiers essais sur l'homme
Millipede	Boston Scientific	2018	90M\$ + Option d'acquisition du solde du capital pour 450M\$	Plusieurs patients implantés dans le cadre d'études cliniques
Harpoon Medical	Edwards Lifescience	2017	20M\$ incluant des milestones	Marquage CE et Commercialisation
Caisson Interventional (participation de 51%)	LivaNova	2017	72M\$ dont 18M\$ payés lors de la réalisation de l'opération	3 patients implantés
Neovasc	Boston Scientific	2016	75M\$ pour l'acquisition de 15% du capital	70 patients implantés dans le cadre de l'étude clinique et de l'étude de faisabilité
Valtech Cardio	Edwards Lifescience	2016	690M\$	Marquage CE
CardiAQ Valve Technologies	Edwards Lifescience	2015	400M\$ dont 350M\$ payés lors de la réalisation de l'opération	10 patients implantés
Tendyne	Abbott	2015	250M\$ dont 225M\$ payés lors de la réalisation de l'opération	Plusieurs patients implantés dans le cadre de l'étude de faisabilité
Twelve	Medtronic	2015	458M\$ dont 408M\$ payés lors de la réalisation de l'opération	10 patients implantés dans le cadre de l'étude de faisabilité
MValve	Boston Scientific	2015	200M\$	1 patient implanté

Source : Opérations réalisées depuis 2015 dans le domaine de la réparation ou le remplacement de la valve mitrale extraites de la base de données Merger Market

5.2.3.2. L'implant Kalios : le seul anneau réglable et ajustable dans le temps de manière miniinvasive pour la réparation de la valve mitrale

► L'implant Kalios

La réparation de la valve mitrale a historiquement été traitée par annuloplastie. Cette technique chirurgicale diminue le calibre de l'anneau mitral en raccourcissant par plicature* l'attache de la petite valve, le point d'appui étant pris sur les deux commissures.

Les anneaux conçus par le Professeur Alain Carpentier, membre du comité scientifique d'Affluent Medical, avec le laboratoire Edwards Lifesciences sont des dispositifs de réparation implantés chez l'homme depuis maintenant plus de 30 ans dans le cadre d'une chirurgie à cœur ouvert et mise en place d'une circulation sanguine extracorporelle. Ces anneaux permettent une réparation de la valve mitrale en restaurant la taille et la forme anatomique de la valve mitrale et empêchant de ce fait les régurgitations récurrentes.

Source : Edwards Lifesciences

Le noyau, souvent en titane massif, apporte résistance et durabilité.

L'anneau de suture en tissu de polyester favorise la croissance tissulaire et l'ancrage de l'anneau, et minimise le risque de déhiscence.

L'anneau mitral en forme de D rétablit les diamètres antéropostérieur et transversal d'une valve mitrale normale pour des performances hémodynamiques optimales.

En se basant sur cette technique d'annuloplastie qui est le gold standard du traitement de la réparation de la valve mitrale mais qui présente cependant des limites liées à celles d'une chirurgie invasive et d'une nouvelle régurgitation en cas de nouvelle dégradation de la valve mitrale, Affluent Medical a développé l'anneau réglable Kalios qui est le seul anneau qui peut être ajusté par étapes dans les jours ou les mois suivant l'implantation, afin d'adapter de façon percutanée la taille et la forme de l'anneau aux besoins spécifiques du patient, à la sévérité de la maladie et à son évolution. Kalios sera disponible en plusieurs tailles afin de couvrir la majorité du marché.

Kalios est le seul dispositif d'annuloplastie mitrale qui peut être ajusté par voie percutanée pour traiter à la fois l'insuffisance mitrale résiduelle et récidivante, à tout moment après l'implantation, de manière répétée et à cœur battant, évitant ainsi une nouvelle opération. Affluent Medical estime que Kalios éviterait une nouvelle intervention pour potentiellement 40 % des patients. Kalios permet ainsi une meilleure efficacité de la réparation de la valve mitrale avec un ajustement de l'anneau au moment de l'implantation et une amélioration de la qualité de vie du patient à court et à long terme en cas d'évolution de la pathologie avec un nouvel ajustement de l'anneau par voie percutanée et donc sans nouvelle réintervention.

Formant un D majuscule, cet anneau en alliage chrome-cobalt peut être précisément ajusté à l'anatomie, si nécessaire à plusieurs reprises dans les mois suivant l'opération, grâce à un cathéter à ballonnet.

Cet ajustement percutané de l'anneau est réalisé par un ballon cathéter avec connecteurs, similaire aux ballons pour angioplastie : le ballon est inséré dans la ligne de connexion de l'anneau au travers d'une entrée sous-cutanée qui peut être récupérée par une petite incision de la peau le plus souvent dans la région sous-clavière.

La possibilité innovante de réglage offerte par Kalios présente de nombreux avantages pour le suivi de cette maladie qui reste évolutive et peut secondairement voir réapparaitre une régurgitation mitrale.

Avec les anneaux traditionnels non réglables, la tendance des chirurgiens était d'implanter des anneaux de taille inférieure à ce qui était nécessaire pour anticiper le risque évolutif au risque de créer un rétrécissement de l'orifice mitral. Avec Kalios, il suffit de choisir la taille qui est nécessaire pour corriger la fuite tout en gardant la possibilité d'ajuster l'anneau en fonction de l'évolutivité. Le suivi échographique du patient permet d'anticiper la décision du réglage dès que des signes d'évolution le justifient et de protéger le ventricule du risque de dégradation et d'éviter d'avoir à refaire une intervention à cœur ouvert longue et lourde de conséquences.

L'implantation dans le cœur de l'anneau Kalios est réalisée de façon similaire à celle des autres anneaux. Sa fixation prend environ 20 à 30 minutes pour une intervention qui dure entre 1h30 à 2h. L'incision est plus ou moins longue grâce à l'utilisation de techniques mini-invasives. L'ajustement est lui infiniment plus simple : 1 centimètre d'incision sur l'extrémité de la ligne sous cutanée sous anesthésie locale permet d'introduire les ballonnets pour réaliser sous contrôle échographique l'ajustement nécessaire. Cette manœuvre permet d'anticiper les risques évolutifs de cette affection. Elle est réalisable en 15 à 20 minutes, ne nécessite pas d'hospitalisation et peut être réalisée à nouveau tant que les possibilités d'ajustement ne sont pas totalement utilisées. Kalios permet ainsi de diminuer de façon très importante les risques pour les patients et les coûts pour le système de santé.

Procédure d'implantation de l'anneau Kalios

Avant intervention Pose de l'implant Kalios Ajustement de l'implant Kalios lors de sa pose

Procédure d'ajustement de l'anneau Kalios post-opératoire

L'anneau Kalios permet l'annuloplastie et rend possible d'autres ajustements percutanés en cas de régurgitation mitrale récidivante

L'extrémité distale de la ligne de connexion acheminée vers la région sous-clavière sous cutanée sera utilisée pour les ajustements secondaires nécessaires

L'ajustement est effectué en insérant un cathéter à trois ballons qui peut être gonflé dans trois zones prédéfinies pour corriger la régurgitation mitrale récidivante. Le réglage est contrôlé sous échographie

► Etudes précliniques et cliniques réalisées – Plan de développement clinique de Kalios

L'anneau Kalios a fait l'objet de nombreux tests précliniques sur animaux, visant à démontrer :

la parfaite biocompatibilité du dispositif ;
la sécurité de l'implantation chirurgicale ;
la preuve du concept ; et
l'efficacité et la simplicité de l'ajustement.

Dans les tests en conditions certifiées GLP (« Good Laboratory Practice »), plusieurs animaux ont été implantés, avec des implants chroniques de durée différentiée selon le protocole, de durée maximale de 150 jours. Les résultats de ce dernier test, exécuté auprès d'un laboratoire français de renommée internationale, l'Institut Mutualiste de Montsouris Recherche (IMMR), ont répondu à toutes les attentes et ont permis l'obtention les autorisations des autorités compétentes permettant d'aborder la phase clinique.

Une étude préclinique chronique de 90 jours portant sur 6 brebis race Ile de France de 60/65 kg a été réalisée. 5 brebis ont eu un ajustement péri opératoire :

sans problème technique ;
avec un ajustement efficace contrôlé en échographie ;
gradient moyen : 0,8 +/- 0,45 mmHg versus 2,3 +/-0,50 mmHg
surface orifice : 7,3 +/- 1,00 cm² versus 4,1 +/- 0,35 cm²
hauteur de coaptation 7,1 +/- 0,7 mm versus 8,7 +/ 0,9 mm

Ces résultats précliniques in vivo confirment sur des animaux sains et sans pathologie mitrale préexistante :

la sécurité du dispositif implanté ;
les performances de l'ajustement ;
la facilité d'utilisation ;
la preuve du concept.

Affluent Medical a réalisé une première étude sur l'homme (FIH – First in Human), baptisée Optimise, avec l'implantation de l'anneau Kalios sur 5 patients entre janvier et mai 2018 par le Professeur Martin Andreas, investigateur principal de cette étude de faisabilité, à l'hôpital général de Vienne (AKH) en Autriche. Un suivi à un an a été réalisé. Les résultats de l'étude, montrent que le critère principal a été atteint, confirmant ainsi la sécurité chirurgicale de Kalios.

Cette étude FIH a été réalisé grâce au concours de 5 patients : âge moyen 74.4 (+/-6.2 ans) / NYHA* Classe 2(+/- 2) / Euroscore* 2.1(+/-0.9).

Aucune mortalité n'a été observée et aucun évènement indésirable dû au dispositif n'a été observé. 4 patients (80%) ont un résultat parfait sans fuite résiduelle et 1 patient a conservé une trace minime de fuite sans conséquence hémodynamique. La hauteur de coaptation des deux valves est passée de 3 (+/- 1) mm en pré opératoire à 6 (+/-1) mm en post opératoire témoignant de la qualité du résultat. Tous les patients ont eu des suites opératoires simples (l'un d'entre eux en raison de son état préopératoire est resté plus longtemps en réanimation), tous les patients étant asymptomatiques à leur sortie.

Cette étude avait pour objectif de démontrer la sécurité du dispositif et n'incluait pas d'ajustement de l'anneau post-opératoire contrairement à l'étude en cours Optimise II.

A l'issue des résultats positifs de l'étude Optimise, Affluent Medical a initié une étude clinique, Optimise II pivotale de son dispositif Kalios en vue de l'obtention du marquage CE.

Cette étude prévoyant le recrutement de 62 patients, a été initiée en novembre 2019. A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, 21 patients ont bénéficié de l'implantation du dispositif Kalios, dont 3 pour lesquels l'anneau a été ajusté, Affluent Medical prévoyant de finaliser les recrutements au 2 ème semestre 2022 sous réserve de l'impact de la pandémie de Covid-19, qui a engendré un rallongement de l'étude d'environ une année avec le décalage du recrutement d'une cinquantaine de patients (se référer à la section 3.1.1 du Document d'Enregistrement Universel).

En effet, le recrutement des patients a été ralenti par cette pandémie qui a considérablement réduit le nombre de patients implantés au cours de l'année 2020 et début de l'année 2021. Le suivi des patients a en revanche pu être réalisé normalement. L'étude clinique se déroule au sein de 9 centres dont un en Autriche (Vienne), deux en Allemagne (Passau, Leipzig), 1 en Suisse (Lausanne) et 5 en Italie (Florence, Palerme, Cotignola, et deux à Milan).

La société a communiqué le 16 septembre 2021 le succès du premier ajustement de l'anneau mitral Kalios sur un patient atteint d'une récidive post-opératoire d'insuffisance mitrale sévère. Le Professeur Alberto Albertini (GMV Maria Cecilia Hospital de Cotignola, Italie) a réalisé avec succès l'ajustement percutané du premier dispositif d'annuloplastie mitrale Kalios, 11 mois après son implantation chez un patient, suite à une récidive d'insuffisance mitrale sévère. Suite à l'implantation réussie d'un anneau mitral ajustable Kalios, il a été observé sur un patient opéré en août 2020 d'une insuffisance mitrale majeure, suite à un infarctus myocardique (4+) une simple trace de fuite résiduelle. A l'issue d'une période de stabilité, une incompétence mitrale majeure (ou régurgitation) de grade 4+et NYHA IV est apparue liée à une dégradation et à une dilatation du ventricule gauche qui a nécessité une re-intervention afin de résorber cette fuite et améliorer ainsi le pronostique du patient. L'ajustement, réalisé sans intervention chirurgicale en juillet 2021, avec l'introduction dans la ligne sous cutanée de ballons permettant, sous contrôle échographique, de réduire la taille de l'anneau a entraîné une réduction importante de la fuite à son niveau initial (1+) et a permis de vérifier le résultat immédiat. Le patient, sous suivi médical programmé, est actuellement classifié NYHA I et n'a donc pas de limitation de ses activités ordinaires.

Cette étude devrait permettre de soumettre le dossier de marquage CE en début 2024 pour une obtention envisagée dans la même année.

► Positionnement concurrentiel de Kalios sur le marché de la réparation de la valve mitrale

Dans le cadre de sa veille technologique, Affluent Medical a identifié une vingtaine d'acteurs opérants dans le domaine de la réparation de la valve mitrale avec des technologies basées sur des anneaux, des cordages ou des clips.

Les intervenants les plus avancés sont les suivants étant précisés qu'aucun autre dispositif que Kalios ne propose un réglage post-opératoire transcathéter pouvant être réalisé à de multiples reprises :

Dispositif	Description	Statut
Mitraclip Abbott	Réparation mitrale percutanée à l'aide d'un système de clip	Marquage CE Autorisation FDA
Pascal Edwards LifeScience	Réparation mitrale percutanée à l'aide d'un système de clip	Marquage CE
Cardioband Edwards Lifescience / Valtech	Système de reconstruction de la valve mitrale par annuloplastie Ajustement pendant l'opération à cœur battant	Marquage CE Autorisation FDA
Cardinal Edwards Lifescience / Valtech	Système de reconstruction de la valve mitrale par annuloplastie Ajustement pendant l'opération à cœur battant uniquement	Marquage CE Autorisation FDA
Attune Abbott	Système de reconstruction de la valve mitrale par annuloplastie Ajustement possible pendant l'opération à cœur arrêté uniquement	Marquage CE Approbation FDA
Kalios Affluent Medical	Annuloplastie avec anneau réglable pendant l'opération et à de multiples reprises post-opération	Etude pivotale européenne en cours

Les différents dispositifs médicaux présentés ont des techniques d'implantation complexes, nécessitant une courbe d'apprentissage longue et coûteuse. La majorité des implants ont des ajustements possibles peropératoire. L'implant Kalios présente l'avantage de pouvoir être implanté selon une chirurgie cardiaque traditionnelle mini-invasive, telle que pratiquée dans le monde entier, même dans les pays les plus pauvres. L'ajustement, qui est lui réalisé sans nouvelle intervention chirurgicale effractive, peut être réalisé à plusieurs reprises, sans nécessiter un équipement très sophistiqué et mobiliser une équipe d'intervention complète. L'ajustement nécessite en effet l'utilisation d'un simple échographe.

Schéma de synthèse du positionnement concurrentiel du produit Kalios par rapport aux anneaux les plus comparables⁴³

	Abbott	Edwards Lifesciences Valtech	Q Edwards Lifesciences Valtech	0 affluent
Product offering	ATTUNE™	A 2 8 1 CARDINAL (	1-14-1-12-1 CARDIOBAND -------	MEDICAL Househologically KALIOS™
CE Approval	>	>	>	×
Adjustable multiple times	×	×	×	>
Adjustable shape	>	>	V	JJJ
Adjustable on beating / stopped heart	Implanted under extracorporeal circulation, adjustable once	Beating heart / adjustable once	Beating heart / adjustable once; transcatheter	Beating heart (multiple adjustments during and after the operation)
				Price: ~€4,000(")

(*) Prix de vente moyen direct en fonction des zones géographiques de commercialisation

► Stratégie et objectifs pour le développement de Kalios

L'objectif d'Affluent Medical est de pouvoir commercialiser Kalios en Europe dès 2024 après l'obtention du marquage CE en 2024 également.

Dans le Document d'Enregistrement, le plan de développement envisageait une fin d'étude permettant un marquage CE au 4ème trimestre 2022 et une commercialisation en 2023. La Société envisage maintenant une fin d'étude clinique permettant un marquage CE et une commercialisation au premier semestre 2024. Ce décalage d'environ 12 mois s'explique par un recrutement de patient ralenti ou arrêté en raison de la pandémie de COVID 19. En effet sur la période de janvier 21 au début de l'année 2022, les pays et les infrastructures hospitalières ou se déroulent l'étude clinique ont été lourdement impactées par la COVID 19. Les ressources ont été mobilisées pour faire face aux besoins des patients atteints pour ce virus conduisant par exemple à l'absence de bloc opératoire disponible pour les opérations de chirurgie cardiaque non urgentes.

Affluent Medical bénéficie d'une protection intellectuelle de son dispositif Kalios jusqu'en 2037 avec différents composants protégés à la fois sur l'anneau, le fait qu'il puisse être réglable et le mode opératoire pour le poser.

⁴³ Tableau comparatif établi selon les estimations de la Société sur la base des informations disponibles publiquement

Le Groupe ne compte pas réaliser seul d'études cliniques aux Etats-Unis en vue d'une commercialisation sur ce territoire. Le Groupe pourrait conclure un partenariat avec un acteur de référence de la cardiologie d'une taille importante pour conduire les études cliniques et à terme commercialiser l'anneau Kalios aux Etats-Unis.

La valeur ajoutée de Kalios, permet à Affluent Medical de viser un prix moyen unitaire de commercialisation qui pourrait être de l'ordre de 4.000 euros, à comparer aux prix de commercialisation des meilleurs anneaux non-réglables classiques qui oscillent entre 1.000 à 2.000 euros. Pour Affluent Medical, ce premium sur le prix se justifie compte tenu de l'aspect différenciant de Kalios résidant dans sa capacité à améliorer sensiblement les résultats immédiats de la chirurgie et faciliter les réinterventions en cas de récidive sans avoir à opérer chirurgicalement à nouveau le patient. En effet, le réglage de l'anneau en post-opératoire peut remplacer une seconde opération chirurgicale qui serait nécessaire dans la plupart des cas et qui aurait un impact économique important de 20.000 à 40.000 euros par ré-intervention pour les tiers-payeurs.

En tenant compte de ces améliorations et de l'importance de la valeur thérapeutique et économique apportée par Kalios, seul anneau mitral pouvant être réajusté à de multiples reprises post-opératoire et sans réintervention chirurgicale, Affluent Medical compte se baser sur la publication des résultats intermédiaires de l'étude Optimise II pour initier des discussions en 2022 et 2023 pour le remboursement de l'anneau Kalios en Europe (se référer à la section 5.3.6 du Document d'Enregistrement Universel) au travers d'étude pharmaco-économique menée sur en 2023. La Société compte sélectionner et conclure des contrats de distribution en Europe de l'Est et en Europe du Nord durant cette même période et mettre en place une équipe de vente et marketing au 2023 pour le lancement commercial de Kalios en 2024.

5.2.3.3. L'implant Epygon : la seule bioprothèse valvulaire mitrale physiologique implantée par voie transcathéter capable de mimer la valve mitrale native

► L'implant Epygon

Dans un certain nombre de cas, la valve mitrale ne peut pas ou ne peut plus être réparée. Pour traiter la régurgitation mitrale, il faut donc procéder à son remplacement. Ce remplacement ne se faisait jusqu'à présent que par chirurgie à cœur ouvert, nécessitant ainsi une sternotomie (ouverture de la cage thoracique par une incision verticale au niveau du sternum) et mise en place d'une circulation sanguine extracorporelle.

A l'instar du développement du TAVI pour le remplacement de la valve aortique par voie percutanée, c'est-à-dire sans chirurgie ouverte, de nombreux projets se sont développés pour concevoir une valve mitrale transcathéter (TMVI - Transcatheter Mitral Valve Implantation). A ce jour, plusieurs dispositifs sont au stade clinique ou préclinique. Seul le système Tendyne d'Abbott Vascular pour une implantation par voie transapicale a obtenu en 2020 le marquage CE lui permettant d'initier la commercialisation du produit.

Epygon est la seule bioprothèse valvulaire transcathéter en cours de développement, qui a pour objectif d'imiter la valve mitrale native, restaurer le flux sanguin physiologique dans le cœur et minimiser la charge de travail ventriculaire.

Là où de nombreuses valves mitrales transcathéter ont un design dérivé d'une valve aortique ou d'une valve tricuspide, Epygon se présente sous la forme d'un anneau en forme de D pour atteindre une adaptation parfaite entre la prothèse et l'anneau natif :

le stent en nitinol en forme de D mime l'anneau natif en minimisant la fuite péri-valvulaire ;
le stent ventriculaire asymétrique assure une interférence minimale avec la contraction myocardique et évite l'obstruction du flux sanguin du ventricule gauche ;
le stent ventriculaire n'a qu'un seul feuillet ;
une protrusion atriale* minimale garantissant un risque négligeable de thrombose ; et
une protrusion ventriculaire réduite évitant d'être un obstacle mécanique à l'éjection du sang dans l'aorte.

La valve mitrale physiologique Epygon s'adapte ainsi au fonctionnement naturel du cœur avec une ouverture physiologique de la valve mitrale, un fonctionnement systolique et diastolique normal du ventricule gauche, une absence d'obstacle à l'éjection ventriculaire et un vortex intraventriculaire également normal évitant le risque de caillot. La valve est composée d'éléments entièrement biocompatibles dont du péricarde bovin spécialement traité pour éviter tout risque de calcification. Epygon est un implant monobloc qui sera disponible en plusieurs tailles afin de couvrir la majorité du marché.

De plus, la valve a un ancrage anatomique solide avec des bras d'arrimage pour maintenir les muscles papillaires et éviter la sphéricité du ventricule gauche. Il n'y pas de risque de migration de la bioprothèse. En tant que dispositif monobloc, Epygon est plus facile à implanter que d'autres dispositifs.

Au niveau de la circulation sanguine optimisée pour mimer la valve naturelle, Affluent Medical a réalisé avec le concours de GE Healthcare une étude de visualisation de la circulation sanguine pré et post implantation et a démontré que le cœur ne devra pas fournir d'effort additionnel pour évacuer le sang et retrouver un rythme normal. La valve Epygon permet une restauration du flux sanguin naturel entre l'oreillette et le ventricule gauche et d'éliminer la régurgitation mitrale.

Regurgitation mitrale Restauration du flux sanguin naturel

Visualisation de la circulation sanguine pré et post implantation

Une étude de comparaison par rapport à une valve tricuspide adaptée d'indications aortiques (Perimount CE valve 25 d'Edwards Lifesciences) a démontré que la valve Epygon permet de réduire l'effort fourni par le cœur de 20 % à 44 % en fonction du volume de sang pompé.

Perte d'énergie (en % du travail ventriculaire) dans les tests pré-cliniques à 2 - 3,5 et 7 l/min à une pression moyenne aortique de 100 mmHg

Ceci permettra, dans plusieurs cas, de récupérer une meilleure fonction cardiaque, surtout dans les cas de patients fragiles et affaiblis, avec une très basse fraction d'éjection (pompage efficace du flux sanguin). La restauration du flux sanguin naturel est clé pour une récupération du fonctionnement du ventricule gauche et ainsi la qualité de vie du patient, en évitant à terme un risque de développement d'une insuffisance cardiaque ou d'une réhospitalisation pour une régurgitation mitrale.

Il est prévu que la bioprothèse valvulaire mitrale Epygon puisse être implantée par voie transcathéter par voie transapicale dans un premier temps puis par voie transseptale.

Dans le cadre de ce type d'opération mini-invasive, la valve mitrale est amenée à l'endroit souhaité via les grands vaisseaux du corps ou au travers d'une légère incision du thorax sans une chirurgie à cœur ouvert ni circulation sanguine extracorporelle. Le système de pose ou cathéter de largage est adapté à la voie d'abord considérée. La voie transapicale est la plus aisée mais requiert une incision du thorax au niveau du cœur pour atteindre l'apex* (pointe du cœur). Le système d'implantation est guidé vers le ventricule gauche à travers l'apex et atteint le niveau de la valve mitrale à remplacer.

Affluent Medical a conçu les systèmes d'implantation transapicale et d'ancrage d'Epygon pour une utilisation principale à une main, avec un contrôle de la vitesse de guidage, des dispositifs de sécurité, une bonne ergonomie et faciles d'utilisation. Le système d'ancrage, breveté, est un des avantages d'Epygon.

Système d'implantation transapical d'Epygon

Affluent Medical a initié des développements en 2020 pour concevoir un système d'implantation transseptale du fait de sa moindre invasivité. Dans ce cas, le cathéter d'implantation est inséré par la veine fémorale ou iliaque et guidé à travers la veine cave inférieure pour atteindre l'atrium droit du cœur. A ce niveau, le cathéter de largage prosthétique traverse le septum interauriculaire pour atteindre le ventricule gauche du cœur directement au niveau de la valve mitrale. Le chirurgien, guidé par une échographie fluoroscopique et un système d'échographie tridimensionnelle, parvient à atteindre la bonne position d'implantation de la bioprothèse.

Quand la position et l'orientation de largage sont optimales, le déploiement de la valve peut être initié avec l'utilisation du système hydraulique développé pour la valve Epygon. Le tube recouvrant la valve est retiré graduellement et la bioprothèse auto expansive se positionne sur la valve native malade. La procédure de déploiement d'Epygon prend moins de 10 minutes.

Le système d'implantation est avancé pour assurer un placement central optimal à l'intérieur de la valve mitrale native

La partie auriculaire du dispositif est libérée progressivement; les « pétales » sont déployés pour obtenir la position en forme de D souhaitée

La valve est doucement tirée vers l'anneau mitral tandis que 2 bras d'ancrage s'arriment aux feuillets postérieur et antérieur

La bioprothèse est capable de restaurer le flux sanguin physiologique dans le ventricule et de maintenir les folioles natives sous traction

La procédure d'implantation est bien plus rapide que pour une chirurgie à cœur ouvert et moins invalidante. Une fois la procédure terminée, le système d'implantation est retiré du corps du patient.

► Etudes précliniques réalisées – Plan de développement clinique d'Epygon

Après la phase de conception initiale de la valve et du système de largage, Affluent Medical a mené un vaste plan d'études de faisabilité préclinique visant à consolider la conception prothétique finale et à mettre en place les protocoles de test.

Les tests précliniques ex vivo et in vivo ont été initiés afin d'optimiser la conception de la bioprothèse et des systèmes de délivrance et de définir et d'imiter la technique d'implantation réelle.

Les tests in vitro réalisés sur les prototypes de valves Epygon, de trois tailles différentes, ont démontré dans des essais de flux pulsatile une dynamique des fluides physiologiques avec des gradients de pression et des consommations énergétiques significativement inférieures (jusqu'à 40 %) aux meilleures bioprothèses chirurgicales, apportant au ventricule gauche une possibilité plus grande de récupération. Les mêmes résultats optimaux ont été obtenus avec un nombre représentatif de prothèses Epygon qui ont successivement atteint les 200 millions requis par les directives ISO 5840. Les tests in vitro (biocompatibilité, cytotoxicité, pyrogénicité, hémocompatibilité, tests de fatigue mécanique, tests de durabilité, tests de corrosion) ont confirmé la qualité des matériaux composant le dispositif.

Les tests ex vivo ont été réalisés dans des cœurs isolés d'animaux et d'humains en particulier pour évaluer l'ajustement anatomique et vérifier le système d'ancrage des prothèses. En parallèle, une campagne préclinique in vivo sur animaux à long terme (3 à 5 mois) a été menée dans le but de vérifier in vivo la résistance et la durabilité de la prothèse et aussi son implantation sur un modèle animal dans des conditions opératoires similaires à celles dédiées à l'homme ainsi que les contrôles angiographiques, radiographiques et d'échographie tridimensionnelle. Ces tests ont permis d'étudier les performances hémodynamiques et une fois les bioprothèses explantées, leurs aspects macroscopiques et l'état des éléments métalliques et l'histologie des tissus.

La procédure d'implantation actuellement développée est l'accès transapical (accès direct par l'apex ventriculaire). Différentes tailles de bioprothèses Epygon ont été testées dans des études de qualification visant à rassembler les données nécessaires pour les premiers implants chez l'homme.

Les développements pour une implantation par voie transseptale ont été initiés en 2020 et seront poursuivis en 2023.

Les résultats de l'étude préclinique ont été présentés au congrès AATS de New York en avril 2020. La présentation intitulée « Preclinial results of innovative transacther mitral prothesis specially designed to maintain physiological left ventricular vortex flow » a montré que les études précliniques in vivo confirment la préservation d'un flux sanguin physiologique au sein du ventricule gauche (vortex) et un ajustement optimal aux structures anatomiques, ceci favorisant la récupération des fonctions du ventricule gauche après élimination de la régurgitation mitrale.

La bioprothèse mitrale Epygon, conçue avec un stent auto-expansible en forme de D et une structure monofeuillet de péricarde bovin, permet d'obtenir un flux intraventriculaire asymétrique physiologique. La coaptation n'est pas centrale, mais contre la paroi postérieure du stent, afin d'éviter toute déformation induite par la contraction du ventricule gauche. En outre, les 2 systèmes d'ancrage capturent et tirent les valves natives pour diminuer la protrusion du dispositif devant la voie de sortie du ventricule gauche, ce qui maintient la traction sur les muscles papillaires préservant la forme du ventricule gauche. Douze moutons juvéniles (âge 10 ± 1 mois, poids 41 ± 1 kg) ont été implantés consécutivement par voie transapicale avec des prothèses mitrales de tailles 34 mm et 38 mm. L'échographie post-implantation a été réalisée immédiatement après l'implantation et à 3 mois. La procédure a réussi dans 100% des cas. L'analyse échographique a montré un flux sanguin intraventriculaire normal à la fois en termes de volume et d'orientation du vortex avec une préservation de la rotation anti-horaire physiologique. Aucune obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche, ni de thrombose valvulaire ou d'hémolyse n'ont été constatées. Les explantations réalisées n'ont montré aucun thrombus intracardiaque et un processus de d'intégration normale entre la prothèse et les tissus myocardiques environnants.

Analyse Echographique du flux sanguin intraventiculaire avant et après implantation

L'étude clinique de faisabilité de l'implant Epygon, baptisée Minerva, a obtenu l'ensemble des accords des autorités réglementaires nécessaires ainsi que ceux des comités d'éthique. L'étude Minerva est une étude prospective multicentrique non randomisée à un seul bras. Le but de l'étude est de s'assurer de la sécurité et de la faisabilité technique de l'implantation de la valve mitrale Epygon avec un système transcathéter transapical.

L'étude Minerva prévoit l'inclusion d'une quinzaine de patients avec un recrutement prévu sur plusieurs centres : un en Autriche (Vienne), un en Italie (Florence), quatre en Espagne (Murcia, Madrid, Barcelone et Badalone) et un en Serbie. L'investigateur en charge de cette étude en Autriche intervient également en tant qu'investigateur de l'étude Optimise II sur Kalios.

Les autorisations réglementaires ont été obtenues dans les trois pays seule l'approbation de l'un de ses centres espagnols est encore en attente (Badalone à confirmer). La formation des investigateurs ayant été effectuée, l'étude clinique devrait être initiée au 1er semestre 2022 et se terminer au 4 ème trimestre 2022. Le suivi des patients sera réalisé sur 12 mois. La Société compte publier des résultats intermédiaires de l'étude Minerva au cours de l'année 2023.

Immédiatement après l'étude de faisabilité Minerva, Affluent Medical compte initier, au 2ème semestre 2023, une étude pilote en Europe dans plusieurs pays ainsi qu'une étude de faisabilité et une étude pivotale aux Etats-Unis en vue de l'obtention des différentes autorisations réglementaires sur ces zones géographiques. Ces études devraient se dérouler en parallèle au 2 ème semestre 2023. Concernant les Etats-Unis, la Société compte initier dès le 2ème semestre 2022, les travaux nécessaires pour conduire une étude préclinique pour pouvoir déposer auprès de la FDA un dossier pour conduire une étude de faisabilité.

Les résultats de l'étude préclinique de la valve mitrale Epygon lors des tests animaux ont été publiés en avril 2021 dans la revue de référence « The Annals of Thoracic Surgery » après acceptation d'un comité de lecture. L'article intitulé « Novel transcatheter mitral prosthesis designed to preserve physiological ventricular flow dynamics » (Nouvel implant de valve mitrale transcathéter destiné à préserver le vortex naturel du flux ventriculaire) montre que la valve mitrale Epygon :

est facile à implanter ;
se déploie rapidement ; et
reproduit le remplissage physiologique naturel du ventricule gauche, permettant le rétablissement du flux sanguin natif ;
est sûre (aucune complication majeure n'est survenue à la suite de son implantation).

Ces résultats précliniques in vivo confirment la performance hémodynamique attendue de la valve mitrale transcathéter Epygon. Des essais cliniques complémentaires devraient à présent confirmer la capacité de la valve Epygon à alimenter la récupération du ventricule gauche afin d'apporter une réponse à la pathologie de régurgitation mitrale fonctionnelle, qui est sous-diagnostiquée, et à des besoins médicaux non satisfaits.

► Positionnement concurrentiel d'Epygon sur le marché du remplacement de la valve mitrale

Positionnement d'Epygon par rapport à la chirurgie traditionnelle :

La technique traditionnelle de remplacement de la valve mitrale est réalisée par la pose d'une valve mécanique ou biologique (suivant notamment l'âge du patient) par une chirurgie ouverte lourde pour le patient. Le développement d'une chirurgie mini-invasive de remplacement de la valve mitrale par voie transcathéter (TMVI) devrait ainsi se développer fortement, à l'instar du TAVI pour le remplacement de la valve aortique, compte tenu de l'ensemble des avantages que présentent ce type d'intervention.

	Chirurgie classique à cœur ouvert		EPYGON AFFLUENT MEDICAL
PRODUITS	Valve mécanique	Valve biologique
AVANTAGES	- Seule intervention possible à date pour le remplacement de la valve mitrale		- Pas de sternotomie (chirurgie mini-invasive) - Pas de circulation sanguine extracorporelle ► Gain de temps de 50% à 60% environ sur la durée d'intervention totale - Opération moins traumatisante pour le patient - Durée d'hospitalisation et de rétablissement plus courte ► Gain de temps de 70% à 80% environ pour la durée d'hospitalisation et de rétablissement - Moins de risque infectieux
STATUT	Gold standard avec des opérations réalisées depuis les années 70		En phase clinique

Positionnement d'Epygon par rapport aux autres valves mitrales transcathéter :

Le développement de valves mitrales transcathéter est actuellement envisagé par une petite dizaine d'acteurs des dispositifs médicaux. Une seule valve à ce jour a obtenu un marquage CE, la valve Tendyne d'Abbott Vascular mais aucune n'a encore reçu un agrément de la FDA. La majorité des valves mitrales transcathéter sont encore en phase développement ou en phase clinique. La voie d'implantation majoritaire qui est étudiée par ces acteurs est la voie transapicale.

Dispositif		Description	Statut
Tendyne Abbott		Implant symétrique / 3 feuillets auto-expansif de deux stents en nitinol recouvert d'un péricarde porcin traité implanté par voie transapicale	Marquage CE obtenu en janvier 2020, commercialisation en 2021
Intrepid Medtronic		Implant avec une structure en nitinol auto-expansive et des feuillets de péricarde bovins implantée via un système de largage transapical et transfémoral Double stent symétrique	Essai Appolo randomisé vs chirurgie avec 1.600 patients aux Etats-Unis et au Danemark
Saturn InnovHeart	2 composants Forme symétrique Voie transapicale et transseptale		Etude de faisabilité en cours avec 20 patients en Lituanie – Résultats espérés en 2022
Tiara Neovasc		Implant auto expansif avec péricarde bovin, forme en D, tricuspide, implantée par voie transapicale	Etude Tiara II avec 115 patients en cours Essai de faisabilité réalisé aux Etats-Unis Résultats Janvier 2021
Cardiovalve		Système de remplacement de la valve mitrale par voie transseptale et transfémorale*	Etude de faisabilité en cours en Europe et aux Etats-Unis
Cardiaq Edwards Lifesciences		Implant symétrique s'autopositionnant et s'arrimant automatiquement pour une implantation transapicale et transfémorale	Premiers essais cliniques réalisés sur l'homme (en pause)
HighLife Medical		Double composants – 3 feuillets voie transseptale	Etude de faisabilité an cours sur 5 patients
Epygon Affluent Medical		Valve en forme de D, asymétrique, 1 seul feuillet Stent auto expansif avec péricarde bovin Restauration physiologique	Etude de faisabilité en cours sur 15 patients

Les principaux intervenants sur ce marché sont :

Si le TMVI devenait le gold standard pour le remplacement de la valve mitrale, Epygon serait alors le seul dispositif médical, actuellement connu, à reproduire la physiologie de remplissage du ventricule tel que le fait la valve mitrale native. Cette véritable différence permet au ventricule déjà défaillant d'économiser son énergie pour assurer sa fonction de pompe.

Schéma de synthèse du positionnement concurrentiel du produit Epygon par rapport aux valves mitrales transcathéter les plus comparables⁴⁴

	HighLife	inno heart	Medtronic	Edwards Lifesciences	neovasc	Abbott	0 affluent MED CAL
Product offering	Highlife 100000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000	Saturn	INTREPID	1000 CARDIAQ	TIARA	్రాల్యాల TENDYNE™	175 EPYGON™
CE Approval	×	×	×	×	×	>	×
FDA Approval	×	×	×	×	Early feasibility	Clinical study	×
Status	Few patients implanted no result published yet		Finished 50 patient pilot, startingpivot tria	Ongoing pilot trial		CE-marked since 2020	Initiating First-in- Human trial
Design	Symmetrical	Symmetrical	Symmetrical	Symmetrical	D-shape	Symmetrical	D-shape
Transapical / Transseptal access	Transapical & Transseptal	Transapical & Transseptal	Transapical	Transapical or Transseptal	Transapical	Transapical	Transapical & Transseptal(1)
Monoleaflet pericardium valve	×	×	×	×	×	×	>
Positive remodeling of left ventricle	>	>	V	1	>	>	JJV
Part numbers	2	2	Mono	Mono	Mono	Mono	Mono
							Price: ~€35,000 - €50,000(*)

(1) Etude préclinique

(*) Prix de vente moyen direct en fonction des zones géographiques de commercialisation

► Stratégie et objectifs pour le développement d'Epygon

L'objectif d'Affluent Medical est de pouvoir commercialiser Epygon en Europe en 2026. L'agrément de la FDA aux Etats-Unis est attendu en fin 2026 ou début 2027. L'étude pivotale d'Epygon en Europe doit se dérouler en même temps que l'étude de faisabilité (early feasibility study – EFS) aux Etats-Unis suivie d'une étude pivotale en vue de l'obtention de l'agrément FDA. Affluent Medical n'exclut pas de conclure un partenariat avec un acteur de référence local de la cardiologie pour assurer son développement commercial voire clinique aux Etats-Unis si l'opportunité se présentait.

Dans le Document d'Enregistrement, le plan de développement envisageait une fin d'étude permettant un marquage CE en fin de 2eme semestre 2025 et une commercialisation en 2025. La Société envisage maintenant une fin de développement clinique permettant un marquage CE et une commercialisation à la fin du 2ème semestre 2025 ou au début de 2026. Ce décalage d'environ 6 mois s'explique en particulier par un recrutement de patient ralenti ou arrêté en raison de la pandémie de COVID 19. En effet sur la période de juin 21 au début de l'année 2022, les pays et les infrastructures hospitalières ou se déroulent l'étude clinique ont été lourdement impactées par la COVID 19. Les ressources ont été mobilisées pour faire face aux besoins des patients atteints pour ce virus conduisant par exemple à

⁴⁴ Tableau comparatif établi selon les estimations de la Société sur la base des informations disponibles publiquement

l'absence de bloc opératoire disponible pour les opérations de chirurgie cardiaque non urgentes.

Affluent Medical bénéficie d'une protection intellectuelle de son dispositif Epygon jusqu'en 2042 avec différents composants protégés à la fois sur la structure unique de l'implant physiologique (forme de la valve, traitement du péricarde, stent,…), le système d'accroche ainsi que le mode opératoire pour le poser avec un transcathéter spécifique.

Le prix de vente défini pour les implants Epygon dépendra de la technique d'implantation. Le système de livraison transseptal aura un prix plus élevé par rapport au système transapical en raison de la complexité du dispositif d'implantation. Compte tenu de sa supériorité potentielle par rapport aux produits concurrents en tant que seule bioprothèse valvulaire mitrale physiologique implantée par voie transcathéter capable de mimer la valve mitrale native, des remboursements anticipés (estimations réalisées sur la base des remboursements existants pour les valves aortiques) et de la technique d'implantation concernée, le prix de vente moyen unitaire auprès du client final pourrait se situer entre 35.000 et 50.000 euros par implant.

Le secteur de la cardiologie fonctionnelle est un secteur très actif en termes d'opérations de fusionacquisitions avec des opérations de grandes envergures réalisées ces dernières années (à l'instar du rachat de St-Jude Medical par Abbott par exemple pour un montant de de l'ordre de 26,3 milliards d'euros) ou des opérations très spécifiques dans le cadre de l'acquisition d'une technologie ou un produit particulier (acquisition de Cephea ou Tendyne par Abbott, Harpoon Medical par Edwards Lifesciences…) à un stade clinique avec relativement peu de patients traités et pour des montants importants de plusieurs centaines de millions d'euros. Au global, 10 opérations portant sur des sociétés adressant le marché de la valve mitrale ont pu être dénombrées pour un montant d'opérations global de près de 2 milliards d'euros⁴⁵ depuis 2015.

Affluent Medical compte utiliser la publication des résultats intermédiaires de l'étude pivotale en 2023/2024 pour initier des discussions dès la fin 2024 pour le remboursement de la valve mitrale transcathéter Epygon en Europe et Etats-Unis (se référer à la section 5.3.6 du Document d'Enregistrement Universel).

5.2.4. Kardiozis : une technologie pour le traitement de l'anévrisme aortique abdominale sans chirurgie ouverte

5.2.4.1. L'anévrisme aortique abdominale : une pathologie d'origine dégénérative au conséquence fatale en cas de rupture

► L'anévrisme aortique abdominale

Le système vasculaire est un réseau inter-relié de vaisseaux sanguins (veines et artères) relié au cœur et aux poumons afin d'apporter l'oxygène et les nutriments à tous les organes et tissus du corps. Les maladies touchant le système vasculaire sont le résultat de dommages causés aux vaisseaux sanguins et peuvent avoir des conséquences dévastatrices sur l'organisme voire mortelles à l'instar des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des anévrismes thoraciques ou abdominaux.

La plupart des maladies vasculaires surviennent en raison d'une exposition prolongée aux facteurs de risque vasculaires que sont l'hypertension artérielle, le diabète, l'hypercholestérolémie et l'obésité, qui contribuent lentement à détruire et endommager le système vasculaire. Ces facteurs ont tendance à se développer dans des populations de plus en plus jeunes en raison d'un mode de vie peu sain et d'une alimentation trop riche en produits gras et en sucres causant un vieillissement vasculaire précoce.

⁴⁵ Merger Market - Opérations réalisées depuis 2015 dans le domaine de la réparation ou le remplacement de la valve mitrale

L'anévrisme aortique abdominal (« AAA »), maladie qui peut conduite à une mort par hémorragie interne massive en cas de rupture dans près de 80 à 90% des cas, se caractérise par un élargissement de l'aorte abdominale de sorte que le diamètre est supérieur à 3 centimètres alors que la normale est de l'ordre de 2 centimètres.

Source : Elsevier – Anévrisme de l'aorte

Les personnes ayant un AAA sont le plus souvent asymptomatiques. Elles sont principalement diagnostiquées de manière fortuite lors d'examens médicaux réalisés pour d'autres pathologies. Sinon, les symptômes les plus courants correspondent à des douleurs abdominales ou dorsales et lorsque l'AAA atteint un certain volume, une masse présentant des pulsations peut parfois être palpée au niveau de l'abdomen.

Tous les anévrismes de l'aorte présentent une croissance continuelle au cours des années. Les principaux déterminants du risque de rupture⁴⁶ sont :

le diamètre : le risque de rupture augmente de manière exponentielle avec le diamètre ;
la vitesse de croissance de l'anévrisme : une vitesse élevée est associée à un risque accru et plus un anévrisme est grand, plus il va grandir vite ;
le sexe féminin : les femmes ont un risque trois fois plus grand que les hommes.

Diamètre de l'AAA (en cm)	Risque de rupture (en %/an)
< 4	0
4 –	0,5 –
5	5
5 –	3 –
6	15
6 –	10 –
7	20
7 –	20 –
8	40
> 8	30 – 50

Source : Brewster DC, Cronenwett JH, Hallett JW Jr et coll. Guidelines for the treatment of abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 2003 ; 37 (5) : 1106-17

Le traitement chirurgical est recommandé quand le diamètre d'un anévrisme abdominal aortique dépasse 5 centimètres ou s'il augmente de plus d'un centimètre par an. Pour un diamètre anévrismal compris entre 3 et 5 centimètres, une surveillance par échographie-Doppler de la croissance du diamètre anévrismal, à un rythme d'examens en fonction du diamètre, est réalisée avec une prise en charge thérapeutique globale visant à amender les facteurs de risque et réduire les comorbidités.

► Le traitement de l'anévrisme aortique abdominale

⁴⁶ Brown LC, Powell JT. « Risk factors for aneurysm rupture in patients kept under ultrasound surveillance. UK small aneurysm trial participants » Ann Surg 1999; 230:289-96

Le traitement curatif des AAA est soit chirurgical soit endovasculaire*.

Le traitement chirurgical consiste en la mise à plat chirurgicale de l'AAA et en la mise en place d'une prothèse tubulaire synthétique aortique. Il nécessite une laparotomie*, et est réalisé soit au cours d'une chirurgie programmée, soit en urgence en cas de rupture anévrismale. L'intervention est réalisée sous anesthésie générale et dure entre 2 et 4 heures en fonction du type d'anévrisme. Les patients restent au minimum une nuit en unités de soins continus et au moins 5 jours en unité d'hospitalisation. La durée de convalescence est d'au moins 3 semaines.

La fréquence des complications postopératoires est de 10 à 30%. Elles sont surtout dans l'ordre : cardiaques (15 %), pulmonaires (de 5 à 12%) ou rénales (de 5 à 12%)47. Un saignement postopératoire, des problèmes gastro-intestinaux ou encore une ischémie du membre inférieur sont plus rares.

Source : CHIRVTT

Le traitement endovasculaire est une procédure de traitement moins invasive (voie percutanée) que la réparation chirurgicale ouverte. Une incision est réalisée au niveau de l'aine pour pouvoir faire passer un cathéter contenant l'endoprothèse à travers l'artère fémorale. Cette technique de réparation endovasculaire de l'anévrisme, communément appelée EVAR*, consiste à exclure l'anévrisme de la circulation sanguine par l'implantation par voie endovasculaire d'une prothèse dans l'AAA, créant ainsi une nouvelle voie de passage pour le sang et renforçant la paroi artérielle. Cette technique est exécutée le plus souvent sous anesthésie locale. L'intervention dure entre 1h30 et 3 heures en fonction du type d'anévrisme. Après cette intervention, les patients restent 2 à 3 jours en unité d'hospitalisation de chirurgie vasculaire.

Des complications plus spécifiques au traitement endovasculaire sont possibles : l'endofuite et la migration de la prothèse. L'endofuite survient lorsqu'il persiste un flot de sang à l'intérieur de l'anévrisme avec par exemple du sang qui arrive à circuler entre l'artère et la prothèse. La migration a lieu, quant à elle, lorsque la prothèse se déplace. Des ruptures tardives d'anévrisme peuvent également intervenir, la plupart du temps chez des patients ayant présenté une endofuite ou une migration. Ces complications peuvent s'observer après plusieurs mois ou plusieurs années et nécessiter parfois des réinterventions. Par conséquent, il est très important que le chirurgien continue à assurer un suivi clinique des patients traités à l'aide de cette approche avec des examens radiologiques réguliers.

⁴⁷ Elkouri S, Gloviczki P, McKusick MA et coll. «Perioperative complications and early outcome after endovascular and open surgical repair of abdominal aortic aneurysms » J Vasc Surg 2004 ; 39 (3) : 497-505.

Traitement endovasculaire (EVAR)

Source : Mayo Clinic

Initialement, la technique endovasculaire était surtout réservée aux patients souffrant d'autres pathologies, ce qui augmentait de façon importante les risques d'une chirurgie ouverte. Progressivement, les chirurgiens ont eu tendance à élargir les critères de préconisation du traitement endovasculaire jusqu'à devenir dans certains pays, comme les Etats-Unis, la technique dominante⁴⁸ .

En 2010, une étude baptisée EVAR-1 ⁴⁹ a été publiée avec des données comparatives sur l'évolution à moyen et long termes des patients opérés d'un AAA par chirurgie ouverte et par la technique endovasculaire. Ces données ont montré que le nombre de réinterventions nécessaires après une procédure par EVAR s'avère relativement préoccupant avec 28% de cas de réintervertion à 8 ans contre 10% seulement après une chirurgie classique. L'avantage initial de survie pour les patients traités par endoprothèse finit par se perdre à long terme avec une mortalité équivalente de 28% à 4 ans. Ainsi, la chirurgie ouverte est plutôt favorisée pour les patients plus jeunes ayant peu de maladies concomitantes puis qu'il s'agit d'un traitement définitif qui ne nécessite pas ou peu de suivi à vie.

	Chirurgie ouverte	EVAR
Mortalité à 30 jours	4,3%	1,8%
Mortalité à 4 ans	28%	28%
Complications après 4 ans	9%	41%
Coûts après 4 ans	Plus bas	Plus élevés
Besoin de réintervention après 8 ans	10%	28%

Comparaison des deux approches du traitement de l'AAA⁵⁰

	Chirurgie ouverte	EVAR
Avantages	• Traitement définitif	• Méthode moins effractive
	• Pas ou peu de suivi à vie	• Hospitalisation plus courte (2 jours)
		• Moins de morbidité et de mortalité à court
		terme
	• Contre-indication pour certaines personnes (Âge, Pathologies annexes…)	• Besoin de suivi à vie et d'examens d'imagerie en série
	• Méthode plus effractive	• Augmentation du nombre de réintervention
Inconvénients	• Hospitalisation plus longue (5/7 jours)	• Risque de rupture persistante
	• Complications à long terme de la laparotomie (adhérences, hernie incisionnelle)

⁴⁸ Infoholic Research – 2017 : Global Aortic Aneurysm Market – Drivers, Opportunities, Trends and Forecasts 2017-2023 ⁴⁹ Greenhalgh RM, Brown LC, Powell JT et coll. Endovascular versus open repair of abdominal aortic aneurysm. The United

Kingdom EVAR Trial Investigators. N Engl J Med 2010 ; 362 (20) : 1863-71.

⁵⁰ Greenhalgh RM, Brown LC, Powell JT et coll. Endovascular versus open repair of abdominal aortic aneurysm. The United Kingdom EVAR Trial Investigators. N Engl J Med 2010 ; 362 (20) : 1863-71.

Greenhalgh RM, Brown LC, Epstein D et EVAR trial participants. Endovascular aneurysm repair versus open repair in patients with abdominal aortic aneurysm (EVAR-1 trial 1): randomised controlled trial. Lancet 2005 ; 365 (9478) : 2179-86.

Les complications de la procédure EVAR, qui nécessitent de ce fait des réinterventions plus fréquentes, proviennent des endofuites de type II (reflux des artères collatérales causant une réinjection du sac anévrismal). L'amélioration des implants doit permettre d'éviter ou de réduire ces complications et réinterventions. C'est clairement dans ce cadre que Kardiozis se positionne avec une technologie endovasculaire conçue avec des fibres thrombogènes visant à réduire la taille de l'anévrisme et prévenir le risque d'endofuites.

L'incidence des endofuites est importante de 9,9 à 47% suivant les séries analysées dans le cadre de méta-analyse réalisées sur les EVAR51. Les endofuites de type II les plus fréquentes (représentant 52,7 à 67% des endofuites selon ces mêmes méta-analyses) sont la conséquence de la non thrombose des artères collatérales couvertes par la prothèse. L'embolisation est le traitement de référence des endofuites de type II. Il s'agit d'une technique ayant pour but d'injecter à l'intérieur d'une artère, une substance et/ou un matériel qui vont permettre d'obstruer totalement cette artère. Les agents embolisants peuvent être des spirales métalliques (coils), ou des colles ou glues (Onyx®, Glubran®, Tissucol®). L'embolisation peut être réalisée au cours de l'implantation d'un EVAR dans un cadre prophylactique ou post-opératoire après avoir décelé des endofuites de type II. L'embolisation n'est pas parfaite, des cas d'endofuites peuvent toujours persister. Un traitement chirurgical post-opératoire en chirurgie ouverte reste alors l'ultime solution car cela reste un geste lourd et pouvant causer des risques infectieux.

Le suivi des endoprothèses a donc pour but de repérer à temps et de prévenir les éventuelles endofuites ou les migrations, afin de les traiter avant une éventuelle rupture. Ainsi, les différents moyens d'imagerie permettent d'identifier toute endofuite, et notamment celles entraînant une augmentation significative du sac anévrismal (supérieure à 6 millimètres en 6 mois ou à plus de 1 centimètre en 1 an par rapport au diamètre préopératoire), une sténose intra ou post-prothétique ainsi qu'une éventuelle migration d'un des composants prothétiques. 40 % des patients ayant été traités avec des endoprothèses actuellement disponibles sur le marché peuvent être sujets à des endofuites post-opératoires⁵² d'où la nécessité de surveiller tout nouvel accroissement du sac anévrismal post-implantation.

La technologie Kardiozis, développée par Affluent Medical, permet de répondre au besoin d'éviter les endofuites de type II et la non résorption du sac anévrismal par l'inclusion des fibres thrombogènes (se référer à la section 5.2.4.2 ci-après).

► Le marché de l'anévrisme aortique abdominale

Les endoprothèses mini-invasives actuellement sur le marché pour traiter l'AAA (dont les ventes représentaient en 2016 un marché mondial d'1,7 milliard de dollars53).

Contrairement aux autres marchés sur lesquels Affluent Medical est positionné où peu ou pas de dispositifs médicaux sont commercialisés, il existe un nombre important de produits commercialisés pour le traitement mini-invasif de l'anévrisme aortique abdominale. Ce marché est majoritairement dominé par trois acteurs avec par ordre d'importance : Medtronic, W.L Gore & Associates (Gore) et Cook Medical. Ces acteurs occupent plus de 85 % des parts de marché au niveau mondial ; d'autres acteurs existent tels que Endologix, Terumo, Jotec, Lombard Medical, Boston Scientific et Cordis.

⁵¹ Powell JT. Et al ( Br. J. Surg. 2017 Feb)

⁵² Source : AORN Journal, September 2014, Vol 100, N°3 – Treatment of Abdominal Aortic Aneurysms : The role of Endovascular repair, Phyllis A. Gordon and Boulos Toursarkissian

⁵³ Infoholic Research – 2017 : Global Aortic Aneurysm Market – Drivers, Opportunities, Trends and Forecasts 2017-2023

	NDURANT II	EXCLUDER	ZENITH
	MEDTRONIC	GORE	COOK MEDICAL
PRODUITS
COMPARAISON	Ne prévient pas des endofuites de	Ne prévient pas des endofuites	Ne prévient pas des endofuites
	type II	de type II	de type II
AVANTAGES	Traitement de référence – Utilisé dans 1 cas d'EVAR sur 2. Traite à la fois l'anatomie simple et compliquée	Implant repositionnable avec une fixation sous-rénale active	Maximise l'étanchéité Endofuites réduites
STATUT	Approbation FDA	Approbation FDA	Approbation FDA
	Marquage CE	Marquage CE	Marquage CE

Le secteur des endoprothèses traitant les anévrismes aortiques est actif dans les opérations de fusionsacquisitions ou de levées de fonds⁵⁴:

Medtronic a investi en 2015 au capital de la société Arsenal AAA et bénéficie d'une option pour l'acquisition du solde du capital (matériau polymère élastomère à polymérisation in situ qui remplit et scelle le sac anévrismal autour d'un stent-greffe afin de réduire les endofuites de type I, II et III tout en empêchant la migration du greffon) ;
Medtronic a acquis la même année Aptus Endosystems pour 110 millions de dollars (EVAR et TEVAR) ;
Endologix et Trivascular Technologies ont fusionné en 2015 sur la base d'une valeur d'entreprise de 221 millions de dollars (Stent-greffe pour l'AAA) ;
Terumo a acquis Bolton Medical en 2017 pour 174 millions de dollars (Stent-greffe pour l'AAA et le TAA*)

5.2.4.2. Kardiozis : technologie endovasculaire conçue avec des fibres thrombogènes visant à réduire la taille de l'anévrisme et prévenir le risque d'endofuites

► La technologie Kardiozis

Fort du constat que les endoprothèses implantées de manière mini-invasive pour le traitement des AAA sont une véritable réponse aux problématiques de la chirurgie ouverte mais n'apportent dans le temps qu'un avantage marginal en raison des endofuites fréquentes qui maintiennent la circulation du sang dans l'anévrisme, Affluent Medical a développé, au travers de sa filiale Kardiozis, une technologie pour les endoprothèses exploitant les propriétés de la thrombose avec des fibres thrombogènes induisant la coagulation de l'anévrisme et prévenant toute circulation interne à l'anévrisme, c'est-à-dire, les endofuites de type II.

La technologie Kardiozis apporte une solution majeure aux problématiques d'endofuites de type II causées par les endoprothèses existantes et à leurs conséquences pour les patients : risques de réinterventions et angoisse induite par l'accroissement possible de l'anévrisme pouvant aboutir à la rupture et au décès du patient.

⁵⁴ Merger Market - Opérations réalisées depuis 2015 dans le domaine des endoprothèses pour le traitement des anévrismes aortiques

Cette technologie pourrait ainsi permettre d'accroître sensiblement le marché des endoprothèses limité par le risque d'endofuites au travers d'un traitement plus systématique, un simple suivi de l'évolution des AAA et ainsi des interventions réalisées plus tôt.

La technologie Kardiozis a été conçue pour des prothèses endovasculaires (un stent greffe avec une structure bifurquée et avec des jambages en matériel métallique auto-expansif en nitinol (métal à mémoire de forme), recouverts avec une couche fine de biomatériel synthétique). La technologie Kardiozis a été conçue avec des fibres thrombogènes intégrées dans la paroi externe biocompatible de la prothèse. Ces fibres ont une longueur et une distribution permettant de remplir l'anévrisme après implantation, de manière homogène et similaire aux « coils » thrombogènes qui peuvent être utilisés aujourd'hui, et implantés séparément dans le sac anévrismal après l'implantation d'une prothèse endovasculaire classique.

Ces fibres ont un effet thrombogène de manière à obtenir après implantation la réduction de l'anévrisme et la prévention des endofuites.

Technologie Kardiozis

Source : Affluent Medical - Kardiozis

► Résultats des études SCOPE et de l'étude in vitro

L'essai clinique SCOPE 1 a débuté en 2015 sous la direction du Professeur Dominique Fabre, chirurgien thoracique et vasculaire à l'hôpital Marie Lannelongue - Le Plessis Robinson, en collaboration avec l'Université Paris-Sud Saclay et avec la participation du Professeur Frédéric Cochennec, chirurgien vasculaire à l'Hôpital Henri Mondor - Créteil, en collaboration avec l'Université Paris-Est.

SCOPE 1 est une étude clinique prospective, multicentrique, contrôlée, randomisée, évaluant l'efficacité et les résultats cliniques de l'embolisation du sac anévrismal lors de la réparation endovasculaire conventionnelle d'un anévrisme (EndoVascular Aneurysm Repair, EVAR).

102 patients ont été inclus dans deux bras, 91 ont été analysés :

45 patients au sein du bras témoin : patients implantés selon la procédure EVAR seule ;
46 patients au sein du bras expérimental : patients implantés selon la procédure EVAR accompagnée d'une embolisation du sac anévrismal.

Endofuites & Réinterventions secondaires

Source : Etude Scope 1

Evolution de la taille de l'anévrisme

Avant EVAR 53,2 mm

Après 1 an 37,5 mm

Source : Etude Scope 1

A l'issue d'une période de suivi de 24 mois après l'implantation, le groupe expérimental de patients a montré une amélioration considérable en termes d'absence d'endofuites et d'interventions secondaires ainsi que de réduction du volume et du diamètre de l'anévrisme :

aucune complication liée à l'embolisation n'a été observée ;
réduction significative des reprises chirurgicales et des endofuites dans le groupe traité par embolisation de 78% à 47% (p = 0,003) ; et
réduction substantielle du volume de l'anévrisme d'environ 55% à 24 mois (p = 0,001) observée dans le groupe traité par embolisation, comparé au groupe témoin

Les résultats ont été présentés samedi 9 février 2019 lors du congrès CACVS (Controversies And Updates in Vascular Surgery), à Paris.

Cette étude SCOPE 1 faisait suite à une première étude, baptisée SCOPE 0, conduite également sous la direction du Professeur Dominique Fabre au sein de l'hôpital Marie Lannelongue entre 2009 et 2013. Cette étude de preuve de concept a pu démontrer avec succès l'intérêt de l'embolisation dans le cadre

Après 2 ans 28,2 mm

de la prévention des risques d'endofuites et de réinterventions secondaires du traitement de l'AAA par EVAR.

Affluent Medical a complété les études cliniques SCOPE par une étude in vitro réalisée en 2019 visant à comparer les propriétés thrombogéniques des fibres Kardiozis sur la paroi externe de l'implant et celles des coils. L'étude a été menée par Thrombodyne Inc à Salt Lake City.

Les paramètres de l'étude ont été la qualité et la distribution du volume du caillot formé autour de l'implant.

Coil Thrombogenicity Results (N=5)
25,00
20,00
Clot Weight (g) 15,00
10,00
5,00
0,00	Graft + Coils	Fibered Graft

Source : Etude In Vitro - Kardiozis Pictures from test series N 5; Graph for all test series.

Les résultats de l'étude in vitro ont démontré que les fibres Kardiozis sont au moins aussi efficaces que les coils :

les propriétés thrombogéniques entre les coils et les fibres Kardiozis sont équivalentes ;
le caillot formé autour de l'implant avec les fibres Kardiozis est homogène avec une embolisation complète autour de l'implant, ce que l'on ne constate pas avec l'utilisation des coils ;
- o les poids du caillot est plus important avec les fibres Kardiozis qu'avec les coils ; et
- o les fibres peuvent améliorer la stabilité et l'expansion du caillot avec une distribution uniforme.

L'ensemble de ces études permet de montrer sur le plan clinique l'intérêt des fibres thrombogènes Kardiozis. Elles permettent en effet d'apporter une réponse aux limites des EVAR avec une réduction des cas d'endofuites de type II et de réinterventions secondaires grâce à une embolisation homogène autour de l'implant tout en constatant une réduction significative du volume et du diamètre de l'anévrisme aortique dans le temps.

► Stratégie et objectif pour la commercialisation de la technologie Kardiozis

La technologie Kardiozis améliore les bénéfices du traitement classique EVAR pour l'ensemble des acteurs du système de santé :

Pour les chirurgiens :	Pour les patients :	Pour les tiers-payeurs :
- Pas de changement de procédure	- Traitement pouvant intervenir plus tôt	- Réduction des coûts de
que pour un implant EVAR	et permettant de réduire l'angoisse de	réinterventions
classique	vivre avec la peur d'une rupture d'un	- Réduction des durées
- Réduction des complications	AAA	d'hospitalisations des patients
dues par les endofuites de type II	- Réduction du risque de réinterventions	- Limitations des coûts
- Evite le recours à la chirurgie	secondaires et de chirurgie ouverte	additionnels inclus par
ouverte	- Réduction des doses reçues de	l'utilisation de coils
- Pas d'intervention	radiations post-opération (moins de	- Diminution significative des
complémentaire d'embolisation	suivi – CT-scan…)	coûts pour le suivi des patients
avec des coils	- Réduction de la durée d'hospitalisation
De meilleurs résultats	De meilleurs bénéfices	Moins de coûts

La technologie Kardiozis a vocation à se positionner comme « Game changer » dans l'univers du traitement par EVAR avec une sécurité prouvée et une efficacité améliorée sans modification du geste opératoire assurant ainsi une adoption rapide de la technologie par les praticiens.

Compte tenu de ces éléments, de la protection de la technologie Kardiozis jusqu'en 2041 et d'un marché du traitement de l'anévrisme aortique abdominale concentré principalement autour de trois grands acteurs des dispositifs médicaux, actifs dans les opérations de licensing ou de fusions-acquisitions sur ce secteur, Affluent Medical a pour objectif de conclure un accord de partenariat avec l'un des principaux acteurs du traitement de l'AAA en vue de la commercialisation d'endoprothèses intégrant la technologie des fibres thrombogènes Kardiozis. Des discussions préliminaires ont été initiées par Affluent Medical avec plusieurs acteurs en vue de la signature d'un tel accord de partenariat qui pourrait leur permettre d'avoir une stratégie offensive de prise de parts de marché et d'amélioration des prix moyen de vente ou une stratégie de « life cycle management » en intégrant les fibres Kardiozis sur leurs propres dispositifs médicaux.

5.3. Une organisation agile et solide du développement clinique à la stratégie industrielle et commerciale

5.3.1. Un management expérimenté et complémentaire

Affluent Medical bénéficie d'une équipe de direction expérimentée et complémentaire ayant une parfaite connaissance du secteur des dispositifs médicaux de la conduite des essais précliniques et cliniques, à l'enregistrement des produits, aux problématiques d'industrialisation, de commercialisation et de business development dans un cadre international.

L'ensemble du management apporte une expérience acquise à la fois au sein de grands groupes tels qu'Aventis, Sanofi, Medtronic, Bard ou Philips, que de sociétés spécialisées dans le secteur de la cardiologie (Carmat, Sorin, LeMaitre Vascular, Stentys) ou de dispositifs médicaux innovants commercialisés avec succès (Vexim, Theradiag).

Michel Finance – Président Directeur Général d'Affluent Medical

Michel Finance possède une double expérience en tant que dirigeant d'entreprise et de financier. Il a débuté sa carrière en tant qu'auditeur financier chez PricewaterhouseCoopers et, depuis plus de 30 ans, il a occupé différents postes de directeur général ou de directeur financier dans l'industrie pharmaceutique, les biotechnologies ou le diagnostic in vitro. Avant de rejoindre Affluent Medical, Michel Finance a occupé différentes fonctions financières au sein du Groupe Pasteur Mérieux (de 1986 à 2000), puis du Groupe Aventis comme Senior Vice-President Groupe (de 2000 à 2005) avant de devenir directeur général adjoint de Flamel Technologies (de 2005 à 2008), puis directeur général de Carmat entre 2008 et 2009 et de conduire successivement les introductions en bourse de Neovacs et Theradiag respectivement en tant que directeur général adjoint entre 2009 et 2010 et directeur général entre 2010 et 2019. Michel Finance est diplômé de l'EM Lyon, Expert-comptable, il a également été administrateur de France Biotech (l'association française des entrepreneurs des Sciences de la Vie) jusqu'en décembre 2021.

Olivier Pierron – Directeur des opérations

Olivier Pierron bénéficie de près de 25 ans d'expérience dans les domaines de management d'équipe, de la vente et du marketing de dispositifs médicaux plus particulièrement dans le domaine cardiovasculaire en France et à l'international. Olivier Pierron a notamment été directeur commercial Europe puis directeur général adjoint de Stentys (entre 2017 et 2019), directeur général France & BeLux de LeMaitre Vascular (2010-2013) et directeur France de la division Vasculaire et EVH de Datascope Maquet Cardiovascular (2000-2009).

Jérôme Geoffroy – Directeur Financier d'Affluent Medical

Jérôme Geoffroy bénéficie de 17 ans d'expérience dans diverses fonctions financières et stratégiques acquises au sein du Groupe Sanofi en France et à l'international (Japon, Chine, Royaume-Uni, Pologne). Jérôme Geoffroy a notamment été directeur financier de la filiale polonaise de Sanofi et responsable finance pour le département R&D de Sanofi sur la zone Asie-Pacifique. Jérôme Geoffroy a une double formation en finance (Neoma) et en biologie (Licence en biologie cellulaire et physiologie microbienne).

Pr. François Laborde – Directeur Médical d'Affluent Medical

François Laborde est médecin de formation. Il est professeur des Universités (Paris V). Il a été pendant plus de 30 ans chirurgien cardiaque au sein de l'Institut Mutualiste Monsouris (IMM) où il a notamment été chef du service médico-chirurgical de pathologie cardiaque. Parallèlement, il a été directeur général de l'IMMR entre 1999 et 2019, CRO* affilié à l'IMM en charge d'étude préclinique dans différents domaines chirurgicaux dont la chirurgie cardiothoracique et vasculaire.

Wenzel Hurtak – VP Operations Epygon

Wenzel Hurtak est un professionnel expérimenté des dispositifs médicaux en travaillant au sein de sociétés telles que Cordis, Johnson & Johnson, où il a assuré divers postes de direction dans la production et le génie des procédés, ainsi que dans la R&D avancée. En 2004, il a rejoint Integra LifeSciences Corporation, leader mondial en neurochirurgie et orthopédie, dont il est devenu Vice-Président des opérations européennes et où il était responsable de cinq sites de production en Europe et a contribué au développement de plus de dix produits. Wenzel Hurtak était Directeur de la Division Nouveaux Produits chez Contract Medical International GmbH, leader du développement de produits pour dispositifs mini-invasifs en cardiologie avant de rejoindre Carmat en 2017 en tant que directeur industriel. Wenzel Hurtak est ingénieur diplômé en physique et sciences des matériaux de l'Université de Groningen.

Jean-Dominique Béhéty– Directeur de Programme Kalios

Jean-Dominique Béhéty à consacré l'ensemble de sa carrière à l'industrie des dispositifs médicaux. Il débute comme technicien qualification à Ela Medical au début des années 1990. Puis, rejoint la SAIME qui deviendra ResMed Paris un acteur majeur dans le domaine de l'assistance respiratoire à domicile et à l'hôpital. Il y occupera successivement les rôles de responsable méthode, responsable de production, chef de projet R&D et directeur des opérations, et dirige ainsi le dernier site industriel européen du groupe. A ce titre il opère plusieurs changements stratégiques tel que la refonte des processus, le développement des activités de service et plusieurs réorganisations. A partir de 2018 il élargit son champ d'expertise en s'engageant dans différents projets entrepreneuriaux puis rejoint Affluent Medical en mai 2021.

Marion Mélot – Directrice de Programme Artus

De formation ingénieur généraliste de l'Université Technologique de Compiègne, Marion Mélot a 20 ans d'expérience dans les dispositifs médicaux implantables actifs. Elle a participé au développement du coeur artificiel CARMAT depuis sa mise au point jusqu'au marquage CE et l'accord pour les premiers essais cliniques aux USA. Elle a suivi la croissance de l'entreprise en prenant les rôles de responsable de production, chef de projet R&D, responsable de produit puis responsable de programme.

Pascale Lagrange – Directrice de l'Assurance Qualité

Pascale Lagrange bénéficie de 16 ans d'expérience dans le management de la qualité pour des sociétés dans le secteur des dispositifs médicaux. Avant d'intégrer Affluent Medical, Pascale Lagrange a notamment été responsable qualité au sein de Vexim, société spécialisée dans le traitement mini-invasif des fractures vertébrales entre 2012 et 2019 et du Groupe Hemodia, fabricant de dispositifs médicaux stériles à usage unique entre 2005 et 2012.

Eric Jague – Directeur des Affaires Réglementaires

Eric Jague bénéficie de 17 ans d'expérience dans le domaine des affaires réglementaires appliquées aux dispositifs médicaux, ce sur différents types de portefeuille produit et principalement les dispositifs implantables de classe III et dispositifs actifs de classe IIb en Europe. Eric Jague a été notamment Manager puis Directeur Affaires Réglementaires au sein de Medtronic (2007 à 2017) puis Directeur Affaires Réglementaires de la Business Unit Application Devices chez Fresenius Kabi (2017 -2020), où il a déployé les stratégies d'enregistrement sur l'ensemble des marchés internationaux.

5.3.2. Un conseil scientifique de tout premier plan

Affluent Medical est également accompagné par un conseil scientifique international de tout premier plan avec des personnalités mondialement reconnues pour leur expertise scientifique médicale et le développement de technique chirurgicale et de dispositifs médicaux innovants.

Alain Carpentier

Professeur de
chirurgie cardiaque
Co-fondateur de Carmat
Inventeur des valves biologiques évitant le rejet immunologique

Alain Berrebi

Cardiologue
Spécialiste en Échocardiographie interventionnelle
Chef du service Echo-Lab du service de chirurgie cardio-vasculaire de l'hôpital européen Georges Pompidou

Theodor Fischlein

Professeur de chirurgie cardiaque à Nuremberg

Christian Latremouille

Directeur des affaires chirurgicales de Carmat
Professeur de chirurgie cardiaque

Gunther Laufer

Professeur de chirurgie cardiaque
Responsable du département de chirurgie cardiaque à l'hôpital universitaire de Vienne

Martin Misfeld

Professeur de chirurgie cardiothoracique à Leipzig

Piergiorgio Tozzi

Professeur de cardiologie et de chirurgie cardiothoracique à Lausanne

Daniel Hayoz

Professeur et Chef de service en médecine interne générale et en angiologie à l'Hôpital Cantonal de Fribourg (HFR)

Nicolas Barry Delongchamps

Professeur d'urologie à l'hôpital Cochin

Roger Dmochowski

Professeur de chirurgie urologique au Vanderbilt University Medical Center à Nashville

Véronique Phé Professeur d'urologie à l'Hôpital Tenon - Paris – Service d'urologie

Prof. Niall Galloway Associate Professor of Urology, Emory Clinic,

Dominique Fabre - Professeur de chirurgie thoracique

et vasculaire et de transplantation cardio-pulmonaire à l'hôpital Marie Lannelongue

Stephan Haulon

Atlanta

Professeur de chirurgie vasculaire au centre chirurgical Marie Lannelongue
Président de la Société Européenne de Chirurgie Vasculaire

5.3.3. Une politique de propriété intellectuelle au cœur de la stratégie de développement d'Affluent Medical

5.3.3.1. Politique de protection de la propriété intellectuelle du Groupe

Le Groupe protège les procédés, produits ou nouvelles applications qui résultent de ses travaux de recherche et de son savoir-faire. Il a ainsi déposé et obtenu des brevets sur ses dispositifs médicaux, des méthodes pour les implanter, des kits adaptés à la commercialisation de ces technologies, et des procédés de fabrication de ces dispositifs.

Le Groupe procède également aux enregistrements nécessaires des marques qu'il utilise ou compte utiliser ainsi que des noms de domaines pour ses différents sites Internet.

Le Groupe a toujours placé la propriété industrielle au cœur de sa stratégie de développement et de valorisation. Ainsi, chaque nouvelle avancée technologique fait l'objet d'un premier dépôt de brevet, généralement en Europe ou aux Etats-Unis, afin d'assurer une date de priorité dans des territoires importants. Au cours de l'année prioritaire, l'invention est consolidée et le premier dépôt est généralement suivi d'une extension mondiale, essentiellement par le système du Traité de Coopération en matière de Brevets (« PCT⁵⁵ »), assurant une couverture territoriale adaptée. Ces dépôts

⁵⁵ PCT (Patent Cooperation Treaty) : le PCT est un système de dépôt centralisé permettant de couvrir, à titre conservatoire et de manière simple, un nombre important de territoires. L'Administration chargée de la Recherche Internationale choisie par le demandeur effectue une recherche d'antériorités et transmet le rapport de recherche internationale correspondant accompagné d'une opinion préliminaire sur le caractère brevetable de l'invention. A l'issue de la phase internationale d'une

internationaux dits PCT peuvent ainsi désigner des pays (Etats-Unis, Chine, Japon, etc.) ou des aires géographiques plus grandes comme les pays membres du système du brevet européen, géré par l'Office Européen des Brevets (« OEB⁵⁶ »).

Le Groupe réalise également des analyses de brevets concurrents pour vérifier le positionnement de ses technologies et leur liberté d'exploitation ou les risques éventuels de dépendance.

Le portefeuille de brevets construit par le Groupe est enrichi au cours du temps de nouvelles demandes, de manière à renforcer la protection sur les technologies et à protéger les nouveaux résultats obtenus. Le portefeuille de brevets du Groupe comporte à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, 33 familles de brevets et demandes de brevet en vigueur (prévue pour dépôt, déposées, en cours d'examen ou délivrées) (31 sont la pleine et entière propriété du Groupe, 2 en licence exclusive pour le Groupe).

5.3.3.2. Brevets et demandes de brevets

La répartition actuelle du portefeuille est résumée dans le tableau récapitulatif ci-dessous.

Objet	Titulaire inscrit	Date de dépôt prioritaire	Terme régulier (1)	Statut	Référence
Ring with changeable element (2)	Kephalios	Octobre 2013	Octobre 2034	Délivré en Europe, aux USA, et en Chine/incl. divisionair	1
Cage	Kephalios	Février 2014	Janvier 2035	Délivré en Europe, aux USA et en Chine En cours d'instruction au Canada	2
Flow sensor	Kephalios	Avril 2015	Avril 2036	Délivré en Europe et aux USA	3
Transcatheter Annuloplasty ring	Kephalios	Juillet 2017	Juillet 2037	En cours d'instruction en Europe et aux USA et dans les pays suivants : BR, CA, CN.	4
Artificial contractile sphincter	MyoPowers Medical Technologies	Juillet 2007	Juillet 2028	Délivré aux US et en Europe	5
Medical device with artificial contractile structure	MyoPowers Medical Technologies	Juillet 2010	Juillet 2031	Délivré aux US et en Europe et au Canada	6
Medical device with artificial contractile structure	MyoPowers Medical Technologies	Juillet 2010	Juillet 2031	Délivré aux USA, en Europe, et au Canada	7
Medical device with artificial contractile structure	MyoPowers Medical Technologies	Décembre 2011	Décembre 2032	Délivré aux US, en Europe, au Canada et en Chine En cours d'instruction aux US (div) et au Canada (div)	8
Medical device with artificial contractile structure	MyoPowers Medical Technologies	Février 2014	Février 2034	Délivré aux US, en Europe au Japon, En cours d'instruction aux US (div)	9

demande PCT (qui dure 30 mois à compter de la date de priorité), il convient de procéder aux entrées en phases nationales/régionales, c'est-à-dire choisir les pays/régions dans lesquels l'instruction de la demande devra être effectivement engagée (dans un délai de 30 ou 31 mois à compter de la date de priorité, en fonction des pays/régions choisis)

⁵⁶ L'OEB gère de façon centralisée la procédure de dépôt de l'invention dans 38 Etats européens membres, ainsi que notamment la Turquie. Une fois délivré, le dépôt de brevet européen donne naissance à plusieurs titres nationaux dans chacun des pays où le demandeur décide de les maintenir en vigueur

Objet	Titulaire inscrit	Date de dépôt prioritaire	Terme régulier (1)	Statut	Référence
Artificial contractile structure and medical device	MyoPowers Medical Technologies	Novembre 2017	Novembre 2037	Délivré en TW, En cours d'instruction en Europe, aux USA et dans les pays suivants: BR, CA, CN, HK, IL	10
Artificial contractile structure	MyoPowers Medical Technologies	Novembre 2017	Novembre 2037	En cours d'instructions en Europe, aux USA et dans les pays suivants: TW, BR, CA, CN, HK, IL, JP	11
Actuator with modular structure	MyoPowers Medical Technologies	Novembre 2017	Novembre 2037	En cours d'instructions en Europe, aux USA et dans les pays suivants: TW, BR, CA, CN, IL	12
Endoprothesis and delivery device	Kardiozis	Juin 2012	Juin 2033	Délivré en Europe, aux US, Chine et Australie et dans les pays suivants : BR, CA, JP, KR, MX, SG, ZA,	13
Delivery device, delivery system and stent graft	Kardiozis	Décembre 2018	Décembre 2038	En cours d'instructions en Europe, aux USA et dans les pays suivants : AU, CA, CN, MX, MY, ZA	14
Endoprosthesis with Fibers	Kardiozis	Septembre 2019	Septembre 2039	En cours d'instructions en Europe, aux USA et dans les pays suivants : BR, CA, CN, IN,	15
Sandwiched Fibers	Kardiozis	Septembre 2020	Septembre 2040	En cours d'instructions en Europe, aux USA et dans les pays suivants: BR, CA, CN, IN,	16
Graft modification for fiber attachment	Kardiozis	Janvier 2021	Janvier 2041	Dépôt PCT effectué	17
Stent modification for fiber attachment	Kardiozis	Janvier 2021	Janvier 2041	Dépôt PCT effectué	18
Fiber in Suture	Kardiozis	Janvier 2021	Janvier 2041	Dépôt PCT effectué	19
Heart valve prothesis	Epygon	Avril 2012	Avril 2033	Délivré en Chine, Australie, Russie, Singapour, Canada, USA et en Corée du Sud et dans les pays suivants : BR, ID, IL, MX, MX et ZA En cours d'instruction en Europe, et dans les pays suivants : IN, VN	20
Stent with enhanced grip	Epygon	Avril 2013	Avril 2034	Délivré en Europe et aux US	21
Elastic chain	Epygon	Mars 2014	Mars 2035	Délivré au Brésil, en Chine, Japon, Macao, aux USA et en Europe En cours d'instruction dans les pays suivants : CA, IN	22
Inclined Leaflet	Epygon	Mars 2014	Mars 2035	Délivré au Brésil, Japon, aux USA, et en Europe En cours d'instruction dans les pays suivants : BR, CA CN, IN, HK	23
Percutaneous triangular resection	Epygon	Janvier 2015	Janvier 2036	Délivré aux USA, en Chine (incl. Macao) et au Japon En cours d'instruction en Europe et dans les pays suivants : BR, CA, IN	24

Objet	Titulaire inscrit	Date de dépôt prioritaire	Terme régulier (1)	Statut	Référence
AMLL Paddle	Epygon	Juin 2015	Juin 2036	Délivré aux USA, en Europe (3) et dans les pays suivants : AU, CN, HK, ID, JP, Macao, MX, RU, SG, ZA En cours d'instruction dans les pays suivants : BR, CA, IL, IN,	25
Delivery system	Epygon	Mars 2017	Mars 2037	En cours d'instruction en Europe et aux US et dans les pays suivants : AU, BR, CA, CN, HK, IL, IN, JP, KR,	26
Valve leaflet with variable thickness	Epygon	Février 2017	Février 2038	En cours d'instruction en Europe aux US	27
Pericardial tissue treatment	Epygon	Février 2017	Février 2038	En cours d'instruction en Europe et aux US et dans les pays suivants : AU, CA, CN, HK, IN, KR,	28
Crimping device for heart valve	Epygon	Décembre 2018	Décembre 2038	Délivré en Europe En cours d'instruction en Europe et aux US et dans les pays suivants : CA, CN, HK, IN, JP,	29
Reinforcement patches	Epygon	Août 2021	Août 2042	En cours d'instruction en Europe, dans les 12 mois de priorité	30
Single operator crimper	Epygon		Mars 2042	Dépôt prévu avant fin Mars 2022	31

(1) Le terme régulier d'un brevet est généralement 20 ans à compter de la date de dépôt dans le pays considéré. Ce terme peut dans certains cas être prorogé (par exemple le Certificat Complémentaire de Protection en Europe, le Patent Term Extension (PTE), et le Patent Term Adjustement (PTA) aux Etats-Unis) ou réduit (par exemple par Terminal disclaimer aux Etats-Unis).
(2) Le Groupe bénéficie par ailleurs d'une licence octroyée par le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) sur deux familles de brevets portant sur un anneau d'annuloplastie et un activateur pour anneau d'annuloplastie. Aucun des brevets de ces deux familles n'est actuellement exploité par le Groupe. Cette licence exclusive prévoit le paiement redevances échelonnées en fonction de franchissement d'étapes réglementaires et des redevances (pourcentage faible à un chiffre) assis sur les ventes nettes des produits utilisant les brevets licenciés jusqu'au terme de ces derniers.
(3) Procédure d'opposition en cours d'un tiers(brevet maintenu avec modification en première instance, avec possibilité de recours). Ce type de procédure est néanmoins courant dans le secteur d'activité de la Société et celle-ci n'anticipe pas de conséquence défavorable pouvant résulter de cette procédure.

Les demandes de brevets de la Société ont une portée internationale, généralement via la procédure PCT. Les territoires retenus in fine dépendent de l'importance stratégique du brevet et des circonstances propres à l'invention. Les territoires protégés comprennent notamment l'Europe et les États-Unis, parfois également le Japon, la Chine et/ou le Canada. En Europe, les pays retenus pour validation après délivrance du titre Européen sont généralement au moins la France, l'Allemagne, le Royaume-Uni, l'Espagne et l'Italie.

► Protection de l'implant Artus :

L'implant Artus et ses composants sont décrits ou revendiqués, en tout ou en partie, par les familles de brevets et demandes de brevet (références N° 7 à 10 du tableau ci-dessus).

La référence N°7 (WO 2012/000681) concerne un mécanisme d'actionnement spécifique ayant des paramètres de fonctionnement avantageux pour l'ouverture et la fermeture d'un élément contractile.

La référence N°8 (WO 2013/093074) est dirigée vers un dispositif avec des moyens de réduction de la corrosion. Une chambre hermétique contient un moteur électrique et un réducteur. Les pièces qui sont moins sensibles à l'humidité sont disposées dans une seconde chambre non hermétique.

La référence N°9 (WO 2015/117664) fait référence à une structure avantageuse d'élément contractile. L'élément contractile est un élément flexible pour appliquer une pression occlusive avec une pluralité d'éléments de renforcement transversaux. Un dispositif de tension fait fléchir la bande flexible en forme de U, le fond du U étant disposé de manière à appliquer une pression occlusive sur l'organe du corps.

La référence N°10 (WO 2019/106403) est dirigée vers un connecteur et une transmission spécifiques pour serrer l'élément contractile formé en boucle fermée autour d'un organe creux du corps lors de l'application d'une force de traction à l'extrémité d'un élément de tension par un actionneur.

Les brevets correspondant à la référence N°5 à N°9 du tableau ci-dessus ont fait l'objet de délivrance en Europe et aux Etats-Unis, confortant le caractère innovant de cette technologie.

Sous réserve de leur maintien en vigueur, le terme régulier de ces brevets interviendra en juillet 2028 (référence N°5), en juillet 2031 (référence N°6 et N°7), décembre 2032 (référence N°8) et février 2034 (référence N°9).

► Protection de l'implant Kalios :

L'implant Kalios et ses composants sont décrits et revendiqués, en tout ou en partie, par les familles de brevets et demandes de brevets des références N° 1 à 2 du tableau ci-dessus. Ces familles visent le dispositif. Elles ont été déposées pour les territoires suivants : Europe, Etats-Unis, et Chine.

En particulier, la référence N°1 correspondant à la demande de brevet WO2015/058808 porte sur un anneau d'annuloplastie réglable comprenant une bague de support, une bague ajustable imbriquée au moins partiellement dans la bague de support et une pluralité d'éléments de pression à différentes positions autour d'une interface entre la bague de support et la bague réglable, chaque élément de pression pouvant se déployer pour déformer la bague réglable vers l'intérieur en utilisant la bague de support comme support, pour ajuster la forme de la bague réglable.

La référence N°2 correspondant à la demande de brevet WO2015/121075 porte sur un dispositif d'annuloplastie ajustable comprenant un tube ayant une forme essentiellement annulaire ou conçu pour être amené à une forme annulaire, au moins une partie d'une paroi extérieure ou l'ensemble de la paroi extérieure du tube étant plus rigide que la ou les parties opposées d'une paroi intérieure ou de la totalité de la paroi interne de sorte que la paroi intérieure est apte à être déplacée vers l'intérieur alors que la paroi externe demeure essentiellement constante.

Les brevets de la référence N°1 et N°2 ont fait l'objet de délivrance en Europe et aux Etats-Unis, confortant le caractère innovant de cette technologie.

Sous réserve de leur maintien en vigueur, le terme régulier des brevets de la référence N°1 interviendra en octobre 2034, et le terme régulier des brevets de la référence N°2 interviendra en janvier 2035.

► Protection de l'implant Epygon :

L'implant Epygon et ses composants sont décrits et revendiqués, en tout ou en partie, dans les familles de brevets et demandes de brevet des références N°20, 23, 25, 26 et 28 dans le tableau ci-dessus. La famille de brevets et demandes de brevet de la référence N°20 porte notamment sur une prothèse de valve cardiaque comprenant une structure de support annulaire à ancrer à l'anneau de valve, et une valve de matériau flexible supportée de manière flottante par ladite structure de support, caractérisée en ce que ladite structure de support comprend une portion de paroi de support à laquelle est raccordée une extrémité radiculaire de la valve, et une portion de paroi complémentaire opposée à ladite portion de paroi de support, qui supporte une surface de coaptation statique ou quasi statique. L'extrémité libre de la valve est reliée à la partie de paroi de support ou à la partie de paroi complémentaire au moyen d'au moins un élément de traction en matériau flexible.

Certains aspects de l'implant sont prévus dans les autres familles de brevets, comme le mode incliné (Référence N°23), la forme tubulaire asymétrique avec un système d'ancrage particulier (Référence N°25) et le procédé de traitement du tissu (Référence N°28) ainsi qu'un dispositif pour implanter Epygon (Référence N°26).

La famille de la Référence N°20 couvre des brevets délivrés aux Etats Unis, en Chine, en Australie, à Singapour, au Canada, et en Corée du Sud, ainsi que des demandes de brevet en cours d'examen notamment en Europe.

La famille de la Référence N° 23 couvre des brevets délivrés notamment en Europe et aux Etats-Unis et des demandes de brevet en cours d'examen dans d'autres pays.

La famille de la Référence N°25 couvre des brevets délivrés notamment en Europe et aux Etats-Unis et des demandes de brevet en cours d'examen dans d'autres pays.

Sous réserve de leur délivrance et/ou maintien en vigueur, le terme régulier des brevets issus de ces familles interviendra entre 2033 et 2042.

► Protection de la technologie Kardiozis :

La technologie Kardiozis et ses composants sont décrits et revendiqués, en tout ou en partie, dans la famille de brevets et demandes de brevet des références N°13, 14 et 16. Le brevet de la référence N°13 décrit et revendique l'implant, en particulier une endoprothèse vasculaire ou cardiaque comprenant au moins une partie de corps dont au moins une zone d'une surface externe est pourvue d'éléments thrombogènes qui sont distribués sensiblement uniformément. L'implant est doté d'au moins un moyen de retenue pouvant être désactivé sélectivement pour retenir les éléments thrombogènes près de la surface de la partie corps de l'implant.

Le brevet de la référence N°13 a déjà fait l'objet de délivrance dans certains territoires majeurs, dont les Etats-Unis et l'Europe, confortant son caractère innovant.

Sous réserve de leur délivrance et maintien en vigueur, le terme régulier des brevets de la référence N°13 sera en juin 2033.

► Autres familles de brevets :

Les autres familles de brevets et demandes de brevet visent des dispositifs ou modes de réalisation représentant des évolutions aux implants actuellement développés ou des projets innovants complémentaires.

► Contrats de licences exclusives accordées :

Les sociétés Epygon et MyoPowers ont conclu, en 28 octobre 2017, avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited des contrats de joint-ventures aux termes desquels les parties ont convenu de créer les sociétés Shanghai Epygon Medical Technology Co., Ltd, et Shanghai MyoPowers Medical Technology Co., Ltd (les « Joint-Ventures ») ayant pour objet la recherche et développement, la fabrication et la commercialisation en Chine (en ce inclus la Chine continentale, Hong Kong, Macao et Taïwan) des dispositifs médicaux développés ou en cours de développement, respectivement par les filiales Epygon et MyoPowers, qui seront sélectionnés conjointement par les parties.

Conformément aux accords conclus dans le cadre de ces Joint-Ventures, Epygon et MyoPowers ont respectivement accordé en avril 2018 des droits exclusifs d'utiliser leurs brevets et leur savoir-faire afin de développer, fabriquer et commercialiser les implants Epygon et Artus à Shanghai Epygon Medical Technology Co., Ltd et Shanghai MyoPowers Medical Technology Co., Ltd en Chine (en ce inclus la Chine continentale, Hong Kong, Macao et Taïwan). Les contrats de licence ont une échéance au 26 avril 2033 en ce qui concerne les droits sur les brevets de l'implant Epygon et au 21 décembre 2032 en ce concerne les droits sur les brevets de l'implant MyoPowers (se référer à la section 20.1 du Document d'Enregistrement Universel).

Par ailleurs, certaines des Filiales ont conclu des contrats d'option sur licence avec les sociétés Meningose et Corazan, actionnaires de la Société et qui ont pour activité principale la recherche, le développement et la commercialisation de produits innovants dans le domaine des sciences de la vie et de la santé, et, à cette fin, notamment, la prise de toute licence de brevet. Les contrats de licence présenteront les termes suivants en cas de levée des options.

Les contrats d'option sur licence ont été conclus par la Société dans le but de lui permettre de distribuer ses produits dans certains territoires secondaires et non prioritaires pour lesquels elle n'envisage pas à ce stade de commercialisation directe (soit l'Afrique du Sud et l'Australie).

Les contrats d'options sur licence ont été conclus entre :

(i) Epygon et la société Meningose, société par actions simplifiée au capital de 1.158.096 euros, dont le siège social est situé 5 rue de la Baume — 75008 Paris, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 819 788 878, le 16 mars 2018 ;
(ii) Kardiozis et la société Corazan, société par actions simplifiée au capital de 767.447 euros, dont le siège social est situé 5 rue de la Baume, 75008 Paris, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 811 421 817, le 16 mars 2018, et
(iii) MyoPowers et la société Bionicos, le 27 mars 2018, Bionicos a depuis été absorbée par la société Corazan, présentée ci-dessus.

Conformément aux stipulations de ces contrats, l'option pourra être levée par chacun des co-contractants à tout moment à compter de la date de conclusion du contrat d'option sur licence et pendant une durée de 42 mois. En cas de levée de l'option, le contrat de licence à conclure entre la Filiale concernée et son co-contractant portera sur (i) les brevets et demandes de brevets déposés au nom de la Filiale (ou pour son compte) ou dont la Filiale est titulaire à la date du contrat d'option sur licence et (ii) le territoire de

l'Australie et de l'Afrique du Sud. Le contrat de licence sera conclu pour la durée la plus courte entre (i) 15 ans et (ii) le terme des brevets donnés en licence. La Société percevra des redevances (royalties) en cas de levée de l'option et de commercialisation de produits sur la base des brevets donnés en licence. Conformément aux termes de chacun des contrats d'option sur licence, les Filiales disposent de la faculté de résilier le contrat d'option sur licence (et ainsi, par voie de conséquence, tout contrat de licence qui serait conclu sur exercice de l'option).

5.3.3.3. Autres éléments de propriété intellectuelle

► Marques :

Le Groupe utilise les marques verbales ou figuratives « AFFLUENT MEDICAL », « ARTUS », « MYOPOWERS », « EPYGON », « KALIOS », « 4EVAR », « KARDIOZIS », « KEPHALIOS » et « MITRAFLEX » décrites dans le tableau ci-dessous, qui liste les marques en vigueur (tant celles qui ont déjà été enregistrées que celles qui sont encore en cours d'examen par l'office concerné) appartenant au Groupe. Ces marques sont enregistrées pour désigner certains produits et services, soit en classes 5 (produits pharmaceutiques) et 44 (notamment pour des services parmi les services suivants : services médicaux ; services de médecine alternative ; médecine, pharmaceutique, médicaments, dispositifs médicaux, services de santé ; assistance médicale, conseils en matière de santé ; location d'équipements médicaux ; location de matériel médical ; services thérapeutiques), soit en classe 10 (notamment pour des produits parmi les produits suivants : appareils et instruments chirurgicaux et médicaux ; valves cardiaques artificielles ; stents ; implants artificiels), soit en classes 10 et 42 (notamment pour les services de recherche et développement de produits médicaux), soit en classes 10, 35 (services de vente au détail et en gros ou d'approvisionnement pour des tiers de produits et appareils médicaux), 42 et 44, soit enfin en classes 5, 10 et 42 de la Classification de Nice.

Sous réserve de leurs renouvellements réguliers et en l'absence de remise en cause de leur validité ou de déchéance, les marques peuvent être protégées indéfiniment dans le pays où elles sont enregistrées et pour les produits et services pour lesquels elles sont enregistrées.

Dénomination	Titulaire	Territoire	Date de dépôt	Date de renouvellement
AFFLUENT MEDICAL	AFFLUENT MEDICAL	France	5 février 2018	5 février 2028
ARTUS	MYOPOWERS	International : Turquie, Russie, UE, Norvège Singapour, Australie	24 janvier 2013	24 janvier 2023
ARTUS	MYOPOWERS	Suisse	22 janvier 2013	22 janvier 2023
ARTUS	MYOPOWERS	Grande Bretagne	24 janvier 2013	24 janvier 2023
EPYGON	EPYGON	Union européenne	15 juillet 2016	15 juillet 2026
EPYGON	EPYGON	Suisse	1 juillet 2016	1 juillet 2026
EPYGON	EPYGON	Grande Bretagne	15 juillet 2016	15 juillet 2026

Dénomination	Titulaire	Territoire	Date de dépôt	Date de renouvellement
EPYGON	EPYGON	Chine	22 novembre 2017	28 octobre 2028
EPYGON	EPYGON	Etats-Unis	28 juillet 2016	20 mars 2028 (DoU 20 mars 2024)
KALIOS	KEPHALIOS	Brésil	26 juillet 2018	2 juillet 2029
KALIOS	KEPHALIOS	Canada	6 juillet 2018	Demande en cours
KALIOS	KEPHALIOS	Union Européenne	3 avril 2018	3 avril 2028
KALIOS	KEPHALIOS	Grande Bretagne	3 avril 2018	3 avril 2028
KALIOS	KEPHALIOS	International : Suisse, Inde, Japon, Etats Unis	6 avril 2018	6 avril 2028
KALIOS	KEPHALIOS	Etats-Unis	6 avril 2018	28 mai 2025 (DoU, Declaration of Use)
KALIOS	KEPHALIOS	Hong Kong	9 juillet 2018	8 juillet 2028
KALIOS	KEPHALIOS	Macao	10 juillet 2018	21 décembre 2025
KALIOS	KEPHALIOS	Taiwan	10 juillet 2018	15 février 2029
KARDIOZIS	KARDIOZIS	France	10 mai 2011	10 mai 2021
KEPHALIOS	KEPHALIOS	Union européenne	6 décembre 2017	6 décembre 2027
KEPHALIOS	KEPHALIOS	Grande Bretagne	6 décembre 2017	6 décembre 2027
KEPHALIOS	KEPHALIOS	International: Chine, Suisse, Inde, Japon, Etats-Unis	6 décembre 2017 (Chine) et 9 avril 2018 (autres territoires)	6 décembre 2027
KEPHALIOS	KEPHALIOS	Etats-Unis	9 avril 2018	21 mai 2025 (DoU, Declaration of Use)
KEPHALIOS	KEPHALIOS	Canada	15 mai 2018	Demande en cours
KEPHALIOS	KEPHALIOS	Hong Kong	14 décembre 2017	13 décembre 2027

Dénomination	Titulaire	Territoire	Date de dépôt	Date de renouvellement
KEPHALIOS	KEPHALIOS	Macao	18 décembre 2017	26 juillet 2025
KEPHALIOS	KEPHALIOS	Taiwan	19 janvier 2018	15 août 2028
4EVAR	KARDIOZIS	France	6 juin 2018	6 juin 2028
	KEPHALIOS	Union Européenne	7 septembre 2012	7 septembre 2022
	KEPHALIOS	Grande Bretagne	7 septembre 2012	7 septembre 2022
	KEPHALIOS	International : Suisse	14 mars 2013	14 mars 2023
MYOPOWERS	MYOPOWERS	France	4 décembre 2017	4 décembre 2027
MYOPOWERS	MYOPOWERS	Chine	er décembre 2017 1	14 novembre 2028
MYOPOWERS	MYOPOWERS	Grande Bretagne	23 mai 2018	23 mai 2028
MYOPOWERS	MYOPOWERS	International : Union Européenne, Suisse, Israël, Etats-Unis	23 mai 2018	23 mai 2028
MYOPOWERS	MYOPOWERS	Etats-Unis	23 mai 2018	23 juillet 2025 (DoU, Declaration of Use)
MYOPOWERS	MYOPOWERS	Hong Kong	25 mai 2018	24 mai 2028
MYOPOWERS	MYOPOWERS	Macao	25 mai 2018	21 décembre 2025
MYOPOWERS	MYOPOWERS	Taiwan	25 mai 2018	15 mai 2029
MYOPOWERS	MYOPOWERS	Afrique du Sud	29 mai 2018	4 décembre 2027
	MYOPOWERS	France	4 décembre 2017	4 décembre 2027

Titulaire	Territoire	Date de dépôt	Date de renouvellement
MYOPOWERS	Grande Bretagne	23 mai 2018	23 mai 2028
MYOPOWERS	International : Suisse, Chine, Union Européenne, Israël, Etats Unis	23 mai 2018	23 mai 2028
MYOPOWERS	Etats-Unis	23 mai 2018	23 juillet 2025 (DoU, Declaration of Use)
MYOPOWERS	Hong Kong	25 mai 2018	24 mai 2028
MYOPOWERS	Macao	25 mai 2018	21 décembre 2025
MYOPOWERS	Taiwan	25 mai 2018	15 mai 2029
MYOPOWERS	Afrique du Sud	29 mai 2018	4 décembre 2027

► Noms de domaine :

Par ailleurs, le Groupe utilise les noms de domaine affluentmedical.com, myopowers.eu et myopowers.com, ainsi que les noms de domaine epygon.com et kephalios.eu.

Le Groupe est également titulaire des noms de domaine listés ci-dessous, inactifs à ce jour : Affluentmedical.care Affluentmedical.am Affluentmedical.de Affluentmedical.eu Affluentmedical.fr Affluentmedical.healthcare

Affluentmedical.it Affluentmedical.org Affluentmedical.uk Kephalios.ch Kephalios.com Kephalios.de Kephalios.fr Kephalios.it Kephalios.net Kephalios.org Kardiozis.fr Kardiozis.com Epygon.it

Sous réserve de leurs renouvellements réguliers, et en l'absence de remise en cause par des tiers notamment sur la base de droits antérieurs, les noms de domaine peuvent être conservés indéfiniment.

5.3.4. Des certifications ISO 13485:2016 déjà obtenues validant le système qualité des différentes filiales du Groupe

Parmi les aspects règlementaires auxquels le Groupe doit répondre, qui sont présentés au chapitre 9 du Document d'Enregistrement Universel, la gestion du système qualité est primordiale pour une société développant des dispositifs médicaux.

Le système qualité couvre l'ensemble des activités, de la conception jusqu'à la distribution des dispositifs médicaux. Il s'applique indifféremment à tous les produits et est audité par un organisme indépendant. Il vise à s'assurer que le dispositif reste efficace et sûr conformément aux exigences applicables pendant toute sa durée de vie.

La certification ISO 13485:2016 est une certification indispensable du système de gestion de la qualité pour les fabricants et autres acteurs impliqués dans la conception, la production, le stockage ou la distribution de dispositifs médicaux permettant de répondre à un certain nombre d'exigences de la réglementation européenne applicable. Ainsi, l'ISO 13485:2016 a été rédigée pour aider les fabricants et autres intervenants du secteur à concevoir un système de gestion de la qualité qui établit et maintient l'efficacité de leurs processus. Il couvre la conception, le développement, la production, l'installation et la livraison des dispositifs médicaux.

Le système qualité et la documentation technique des dispositifs médicaux certifiés, sont notamment audités par un organisme notifié selon les exigences de la règlementation européenne. Ces audits et la maîtrise de la qualité seront renforcés avec l'entrée en vigueur du règlement (UE) 2017/745 le 26 mai 2021, dans la mesure où celui-ci prévoit une obligation d'audit annuel de la bonne application du système de gestion de qualité et du plan de surveillance après commercialisation, une obligation d'audit sur place inopiné du fabricant et, le cas échéant, de ses fournisseurs et/ou sous-traitants, effectué par les organismes notifiés de manière aléatoire au moins une fois tous les cinq ans, ainsi que l'établissement, par le fabricant de dispositifs médicaux de classe III, d'un rapport périodique actualisé de sécurité mis à jour annuellement et communiqué à l'organisme notifié intervenu dans la procédure de certification du produit.

De façon identique, pour les Etats-Unis, les fabricants doivent appliquer les dispositions énoncées aux sections 820.1 et suivantes du Titre 21 du Code of Federal Regulations (CFR). La réglementation prévoit notamment la vérification de la bonne application de ces dispositions par la FDA tous les deux ans, pour les fabricants de dispositifs médicaux de classe III, au cours d'une inspection du site du fabricant.

Les dispositifs médicaux sont également soumis à une surveillance des incidents ou des risques d'incidents résultant de leur utilisation après leur mise sur le marché. Cette surveillance est communément appelée la matériovigilance. Il s'agit d'un système permettant de prévenir ou de corriger les défauts et les dysfonctionnements observés sur les dispositifs médicaux concernés. Lorsqu'un incident ou risque d'incident survient et est attribué ou est susceptible d'être attribué à un dispositif médical, une fiche de matériovigilance est complétée par l'utilisateur, le fabricant ou toute autre personne concernée. Cette information est transmise aux différentes parties impliquées et notamment à l'autorité compétente nationale du pays dans lequel est établi le fabricant, ainsi qu'à l'autorité compétente du pays dans lequel l'incident s'est produit.

Les filiales Kephalios, Epygon et MyoPowers ont chacune leur propre système qualité avec un responsable qualité dédié à l'entité, et mettent en oeuvre des pratiques qualité harmonisées par la Direction Qualité d'Affluent Medical.

L'ensemble des processus qualité de chaque entité est cartographié, et repose sur des procédures documentées.

Les procédures qualité permettent de :

standardiser les pratiques qualité afin de répondre aux exigences de l'ISO 13485:2016 et plus largement à la réglementation applicable ;
détecter les non-conformités internes ou externes et d'enregistrer toutes les investigations et analyses liées à l'analyse des causes de ces non-conformités et des risques liés ;
déclencher des actions correctives ou préventives et de mesurer l'efficacité des actions menées pour éliminer les non-conformités ;
évaluer régulièrement l'efficacité du système qualité.

Chaque entité du Groupe fait l'objet d'un certificat « ISO 13485:2016 – Quality Management system » et fait l'objet d'un cycle d'audits spécifique, comportant un audit annuel réalisé par l'organisme de certification de chaque entité. Les potentiels cas de non-conformités détectées sur une entité n'affectent ainsi pas les autres entités.

Les certifications ISO 13485:2016 ont d'ores et déjà été obtenues, validant ainsi le système qualité des différentes filiales du Groupe. En effet, l'organisme notifié BSI a certifié ISO 13845:2016 les filiales Kephalios et Epygon et l'organisme notifié Dekra a certifié ISO 13485:2016 MyoPowers.

Chaque filiale est auditée tous les ans par l'organisme de certification selon les exigences de la norme ISO 13485 (principaux chapitres : Système qualité, Responsabilités de la Direction, Management des ressources, Design & Développent, Réalisation des opérations de fabrication/contrôle/traçabilité, Amélioration).

Le certificat ISO 13485:2016 valide pour une durée de 3 ans (expiration +3 ans à date de 1ère (re)certification) :

1ere année : audit de (re)certification ;
2eme année : audit de surveillance 1 ;
3eme année : audit de surveillance 2.

Tous les fournisseurs du Groupe sont sélectionnés, qualifiés et évalués selon les tâches dont l'exécution leur est confiée et leur impact sur la fabrication des dispositifs médicaux :

qualification selon des standards qualité de certifications applicables au domaine d'expertise du fournisseur (certifications ISO 13485:2016 pour les fournisseurs assemblant les produits du Groupe, ISO 9001:2015 pour les fournisseurs de matières, ISO 11135:2014 pour les stérilisateurs à l'oxyde d'éthylène ou ISO 17025:2017 pour les laboratoires) ;
évaluation annuelle par les équipes techniques du Groupe sur les aspects de conformité produits (nombre de non conformités et résultat des audits fournisseurs), capacité du fournisseur à répondre aux exigences du Groupe, délai des livraisons de produits ; et
audits réguliers par le service qualité pour vérifier le maintien de la conformité aux standards et la conformité des produits livrés.

Les produits sont contrôlés par échantillonnage représentatif tout au long du cycle de fabrication par les fournisseurs, par des laboratoires qualifiés et par les filiales concernées (Kephalios, Epygon ou MyoPowers) :

contrôles des matières premières par les fournisseurs sur la base des certificats de conformités et fiches techniques et contrôle à réception sur les matières premières critiques par la filiale concernée ;
contrôles des opérations de fabrication par les fournisseurs via des contrôles dimensionnels des pièces ;
contrôles de l'emballage et de l'intégrité des blisters par les fournisseurs via des tests d'intégrité du scellage ;
contrôles des étiquettes de traçabilité apposées sur les produits finis, y compris les notices d'utilisation, par la filiale concernée par un contrôle à 100% ;
contrôles de la stérilisation par l'entité pour la vérification du cycle de stérilisation appliqué et par des laboratoires pour les contrôles de stérilité sur produits ; et
contrôle final du produit fini par des tests fonctionnels.

Tous les résultats de ces contrôles sont vérifiés par le service Production et validés par le service Qualité de la filiale concernée. Une libération finale du lot est effectuée par le Responsable Qualité de la filiale concernée pour autoriser la mise à disposition des dispositifs médicaux sur le marché (pour investigations cliniques à ce stade de développement du Groupe et à terme pour commercialisation).

Dans le cadre de l'étude clinique, une déclaration de conformité aux exigences règlementaires applicables est éditée par le Directeur Affaires Règlementaires à chaque envoi de dispositifs médicaux au centre de soins.

Les équipements de fabrication des produits du Groupe sont qualifiés par les fournisseurs et les rapports de qualifications approuvés par la filiale concernée. Les procédés de fabrication (moulage, …) et procédés spéciaux (stérilisation, packaging, transport, …) sont validés et maintenus par la filiale concernée.

A chaque changement important de process, les procédés doivent être revalidés afin de confirmer la conformité des équipements et process de fabrication.

5.3.5. Un modèle dual pour l'industrialisation des différents implants innovants du Groupe

La production de l'implant Kalios est actuellement sous-traitée à un ensemble de sous-traitants, experts dans leur domaine respectif, pour les besoins de l'essai clinique Optimize II. La production de ce dispositif médical continuera à être externalisée quand Affluent Medical aura obtenu les autorisations pour commercialiser ce dernier.

Dispositif médical	Industrialisation / Sous-traitance
Kalios	Sous-traitance de la production de ce dispositif -
Artus	Assemblage de ce dispositif par MyoPowers au sein de ses -
	locaux de Besançon
	Sous-traitance de la production des sous-ensemble -
Epygon	Montage des valves Epygon (couture de la structure en péricarde -
	bovin) et réalisation du traitement du péricarde bovin au sein des
	locaux d'Epygon Italie
	Sous-traitance de la fourniture de composants du dispositif -

Par ailleurs, Affluent Medical dispose de deux sites de production, équipés de salles blanches, destinées à la fabrication des implants Artus et Epygon et situés à :

Besançon, dans les locaux de MyoPowers en ce qui concerne la production du sphincter artificiel Artus ;
Colleretto Giacosa, à environ 50 km au nord de Turin, dans les locaux d'Epygon Italie, en ce qui concerne la production de la valve mitrale Epygon.

A ce stade de développement du Groupe, ces deux sites ont vocation à produire les dispositifs médicaux qui seront utilisés dans le cadre des essais cliniques Dry et Minerva. Dès que les autorisations réglementaires de commercialisation d'Artus et Epygon, ces sites ont vocation à produire, après, des capacités significativement plus importantes qui pourront être encore augmentées suite à des optimisations de l'outil de production à travers la mise en place d'outils de lean manufacturing.

MyoPowers dispose dans ses locaux de sa propre salle blanche* (ISO 8 & ISO 7) pour assurer la production des dispositifs Artus au sein du Technopôle Microtechnique et Scientifique (TEMIS) de Besançon, centre d'excellente regroupant des entreprises innovantes plus particulièrement dans les domaines Medtech-Biotech. Des bureaux, un espace regroupant les équipements et bancs de tests R&D, un local contrôle qualité, ainsi qu'une salle blanche sont aménagés sur une superficie totale de 415 m² . Un espace supplémentaire a été loué en 2021 permettant aux employés d'avoir un environnement de travail plus espacé nécessaire en période de COVID. La capacité actuelle permet la fabrication de l'ensemble des dispositifs nécessaires à l'étude clinique Dry. Une capacité annuelle de 5.200 implants Artus est possible sur cette superficie à l'horizon de l'obtention du marquage CE et pourrait être quasiment doublée pour atteindre 10.000 implants/an, par une extension de la production sur un schéma de 2 équipes (2 x 8).

Site de MyoPowers à Besançon

Les locaux d'Epygon Italie font partie du Bio Industry Park, regroupant des entreprises innovantes du domaine de la santé. Les locaux comprennent notamment un laboratoire et une salle blanche. Les capacités de production actuelles sont d'une vingtaine de valves par mois, pour les besoins de l'étude Minerva.

Laboratoire et salle blanche de Colleretto Giacosa

Les produits du Groupe contiennent des matières premières (péricarde bovin utilisé pour l'implant Epygon) et des composants spécifiques (plus particulièrement les stents utilisés pour les implants Epygon et Kalios) nécessaires à la production de ces dispositifs implantables innovants. Affluent Medical a donc recours à des fournisseurs ou des sous-traitants spécialisés et certifiés pour son approvisionnement. Compte tenu du caractère fortement innovant de ses dispositifs médicaux, du haut niveau de spécialisation des fournisseurs ou sous-traitants et des contraintes réglementaires, le nombre de fournisseurs ou sous-traitants qualifiés est restreint.

A ce stade de développement, l'activité de production du Groupe se limite à la production d'un nombre réduit d'implants pour les besoins des études cliniques. Lorsque les différents produits du Groupe entreront en phase de commercialisation, Affluent Medical mettra en place préalablement une politique d'approvisionnement en matières premières et composants basée sur l'établissement de contrats à long terme avec ces fournisseurs spécialisés afin d'assurer la qualité et la disponibilité de ces matières premières et d'éliminer tous risques d'approvisionnement. Le Groupe fera une recherche systématique de deuxième source d'approvisionnement pour ses matières premières et ses sous-ensembles. Même si son nombre de fournisseurs est réduit à ce stade, Affluent Medical a d'ores et déjà identifié plusieurs fournisseurs capables de lui fournir les matières premières nécessaires à la production de chacun de ces produits afin de toujours avoir une solution de recours dans le cas où l'un de ses fournisseurs viendrait à faire défaut. En 2021, un nouveau laboratoire de R&D de 200 m2 a été loué dans le Biopark pour permettre de réaliser destests de validation produit (durability, pulsatile flow, fatigue), le développement nouvelle technologie de traitement de péricarde, d'avoir un espace de formation des opératrices pour la fabrication prototypes R&D (non-stérile).

5.3.6. Une stratégie claire de commercialisation alliant vente directe et indirecte

Affluent Medical souhaite mettre en place une stratégie commerciale reposant sur un modèle hybride alliant une force de vente propre dans des pays européens stratégiques ainsi que des distributeurs locaux et partenaires.

► Distribution directe :

Affluent Medical compte mettre en place des équipes de vente expérimentées pour la vente de ses dispositifs médicaux dans les pays stratégiques d'Europe de l'Ouest, notamment l'Allemagne, la France, l'Italie et le Royaume-Uni, ce qui nécessitera la mobilisation d'une partie des fonds qui seront levés dans le cadre du projet d'admission de la Société aux négociations sur le marché réglementé d'Euronext Paris.

Cette distribution directe permettra à Affluent Medical d'entretenir un contact direct avec les hôpitaux, les chirurgiens prescripteurs et autres KOL et d'être ainsi toujours à l'écoute de leurs besoins et de s'adapter à leurs évolutions.

Un autre avantage de la distribution directe est la génération d'une marge brute plus importante que par une distribution indirecte.

Deux forces de vente devront être mises en place :

une force de vente dédiée au marché cardio-vasculaire pour la vente des implants Kalios et Epygon ;
une deuxième force de vente dédiée au marché de l'urologie pour la commercialisation d'Artus.

Le Groupe estime qu'avec une force de vente de l'ordre d'une trentaine de personnes, il devrait être en mesure de couvrir l'ensemble des zones stratégiques européennes qu'il vise.

► Distribution indirecte : distributeurs locaux et partenaires stratégiques

En plus de son réseau de ventes, Affluent Medical compte mettre en place des accords de distribution avec des acteurs spécialisés locaux sur les marchés urologique et cardio-vasculaires à l'instar du contrat de distribution mis en place avec Palex Medical pour couvrir l'Espagne et le Portugal.

La vente à des distributeurs permettra de s'appuyer sur les compétences d'un prestataire qui connaît les spécificités propres à chaque pays. Cette stratégie aura également comme bénéfice de limiter les coûts de stockage car le distributeur achètera à Affluent Medical les stocks d'implants et les systèmes d'implantation pour les mettre à la disposition des hôpitaux. Les distributeurs pourront ainsi commercialiser les différents implants du Groupe dans certains pays non prioritaires en Europe à l'instar des pays nordiques et couvrir certains pays en Asie et en Amérique.

Ces distributeurs ou « stocking distributors », intermédiaires locaux employant des « représentants médicaux » salariés et/ou des sous-distributeurs/agents, sont en relation directe avec les praticiens. Ces distributeurs seront sélectionnés pour avoir prouvé leur capacité à distribuer une gamme complète de produits innovants dans les secteurs de la cardiologie fonctionnelle et de l'urologie.

Outre, la conclusion d'accords avec des distributeurs locaux, le Groupe compte également conclure des partenariats stratégiques pour assurer la distribution de ses implants :

En Chine, le Groupe a déjà signé des accords ayant abouti à la création de joint-ventures avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited (se référer à la section 20.1 du Document d'Enregistrement Universel) :
- o Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited est détenue par le groupe Gaoze qui est à l'origine un groupe immobilier dans le domaine du BTP réalisant plusieurs milliards de dollars de chiffre d'affaires annuel, en concevant des projets de développement urbain, principalement dans la région de Ningbo, près de Shanghai. Gaoze a décidé d'utiliser une partie de sa capacité d'investissement dans le secteur des dispositifs médicaux chinois de haute technologie s'offrant une opportunité d'investissement avec les dispositifs Artus et Epygon ;
- o Affluent Medical, avec son portefeuille unique de dispositifs médicaux de classe III en cours de développement et de validation, ainsi que son savoir-faire en matière d'innovation médicale, est un partenaire idéal pour Gaoze pour l'établissement de produits à forte valeur ajoutée sur le marché chinois. La convergence d'intérêts des deux parties avec des capacités complémentaires et des objectifs communs, permet à Affluent Medical, via les joint-ventures présentés à la section 20.1 du Document d'Enregistrement Universel, de se positionner sur un segment à forte croissance qu'est le marché chinois des dispositifs médicaux haut de gamme.
Concernant la technologie Kardiozis, comme cela est indiqué à la section 5.2.4.2 du Document d'Enregistrement Universel, le Groupe compte conclure un accord de licence avec l'un des grands acteurs du traitement de l'anévrisme aortique abdominal par endoprothèse.
Pour les Etats-Unis, Affluent Medical envisage de conclure des contrats de distribution ou de licence de ses produits avec des acteurs significatifs des marchés de l'urologie et de la cardiologie fonctionnelle pour le développement commercial voire clinique d'Artus, Kalios et Epygon.

► Une stratégie de formation pluridisciplinaire des praticiens

Affluent Medical compte cibler prioritairement les médecins exerçant dans des établissements médicaux de référence spécialistes des chirurgies cardio-vasculaires et urinaires. Le Groupe devra également se faire référencer par les services achat et/ou centrale d'achat des établissements médicaux.

La formation des praticiens vise à assurer l'adoption de la technologie, les bonnes pratiques, la performance clinique attendue et fait partie des exigences règlementaires de suivi.

Ces praticiens sont les prescripteurs des produits du Groupe, le matériel étant quant à lui acheté par l'établissement médical dans lequel ils exercent. C'est le praticien qui choisit en dernier ressort le matériel utilisé lors d'une chirurgie. Cela étant, le pouvoir décisionnaire du praticien peut varier en fonction de son statut, salarié ou non, auprès de l'établissement médical et du pays. Il arrive donc que l'établissement médical soit à considérer aussi comme un acteur décisionnaire fort. Par ailleurs, il arrive qu'un intermédiaire s'intercale entre le Groupe et le praticien. Ces intermédiaires sont des agents assurant la logistique pré et post chirurgie ainsi que, lorsque la loi le permet, une présence au bloc opératoire afin d'y apporter une connaissance du matériel utilisé et répondre aux questions du praticien. C'est souvent le cas aux Etats-Unis notamment.

Le patient, pour optimiser son bénéfice clinique, doit également être formé pour la bonne utilisation du produit Artus.

En plus du programme de formation interne des vendeurs, Affluent Medical compte collaborer avec plusieurs KOL et centres médicaux en tant que centres de formation pour offrir à ses futurs clients des

programmes de formation complets afin qu'ils puissent appréhender au mieux les bénéfices des innovations du Groupe et devenir les meilleurs ambassadeurs des produits vendus.

► Une stratégie de partenariats industriels et commerciaux transverses visant à accélérer l'utilisation des différents dispositifs médicaux du Groupe

Afin d'accélérer à terme la commercialisation des différents dispositifs Artus, Kalios et Epygon, le Groupe compte développer une stratégie de partenariats industriels et commerciaux transverses visant à améliorer, faciliter et contrôler l'implantation de ces produits et le suivi patient.

Le Groupe compte ainsi créer un écosystème favorable au travers de partenariats associant des acteurs de l'imagerie médical, de la robotique et de la gestion de données pour accroître le bénéfice rendu aux patients avec une gestion pré, péri et post-opératoire sécurisée des procédures d'implantation. Ces projets consisteront en :

la mise en place au moyen des outils d'imagerie les plus avancés d'un programme opératoire complet :
- o Analyses pré-opératoires :
  - Analyse anatomique du patient visant à valider la taille retenue du dispositif et/ou son positionnement au travers de fusion d'images ;
  - Pré-implantation virtuelle pour optimiser la programmation de l'implantation (choix de la voie d'accès jusqu'au positionnement final du dispositif)
- o Confirmation du bon déroulement de l'implantation du dispositif au cours de l'opération et post-opération
l'utilisation de la robotique pour réaliser les implantations ;
la collecte de données anonymisées sur les opérations et les dispositifs pour améliorer les outils de programmation des implantations et dispositifs eux-mêmes.

► La politique tarifaire et de remboursement :

La politique tarifaire d'Affluent Medical dépendra du mode de distribution et du pays.

La politique tarifaire est différente pour la distribution via les distributeurs ou en direct afin de permettre aux distributeurs d'investir de manière plus significative sur le plan marketing dans les implants commercialisés par le Groupe.

En Europe, chaque pays est indépendant sur la politique tarifaire. Aux Etats-Unis, les tarifs sont élevés (jusqu'à 3 à 4 fois plus chers qu'en Europe suivant le dispositif médical) et libres mais sont de plus en plus imposés aux fournisseurs par les hôpitaux qui se regroupent en groupements d'achat.

Affluent Medical envisage des prix moyens de vente aux clients finaux qui pourraient être compris entre 8.000 et de 10.000 euros pour Artus (se référer à la section 5.2.2.2 du Document d'Enregistrement Universel), de l'ordre de 4.000 euros pour Kalios (se référer à la section 5.2.3.2 du Document d'Enregistrement Universel) et compris entre 35.000 et 50.000 euros pour Epygon (se référer à la section 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel).

Afin de bénéficier des meilleurs remboursements possibles compte tenu des avantages apportés par les différents dispositifs médicaux du Groupe, Affluent Medical compte :

mener des études médico-économiques mettant en avant un rapport favorable du coût-efficacité des traitements réalisés avec les implants du Groupe ;
accumuler les données positives en matière de sécurité et d'efficacité et de supériorité des implants du Groupe ;
nouer des relations avec des assureurs privés, notamment aux Etats-Unis, pour le remboursement des implants du Groupe.

Ceci devrait permettre d'obtenir des remboursements premium pour les dispositifs du Groupe et ceux alors qu'il existe déjà des codes de remboursement pour des dispositifs ou interventions plus ou moins proches présentant des conditions favorables.

5.4. Investissements

5.4.1. Principaux investissements réalisés

Les montants des investissements réalisés au cours des trois derniers exercices (hors droits d'utilisation) sont les suivants :

En milliers d'euros	Exercice 2019 (1)	Exercice 2020 (1)	Exercice 2021 (1)
Immobilisations incorporelles	3	0	0
Immobilisations corporelles (hors droits d'utilisation)	196	304	333
Participations dans les sociétés mises en équivalence	0	0	0
Total acquisitions	199	304	333

(1) Données extraites ou calculées à partir des comptes consolidés établis en normes IFRS au 31 décembre 2021 présentés à la section 18.1 du Document d'Enregistrement Universel et des comptes consolidés établis en normes IFRS au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2019 incorporés par référence.

Les principaux investissements réalisés par le Groupe correspondent à des investissements en matériel de laboratoire et matériel informatique.

Le 27 mars 2018, la Société a bénéficié de l'apport des titres des sociétés EPYGON SAS, KARDIOZIS SAS, KEPHALIOS SAS et MYOPOWERS MEDICAL TECHNOLOGIES France.

Des technologies développées en interne ont été reconnues pour un montant de 25 878 K€ à la suite de l'affectation du prix d'acquisition lors d'un regroupement d'entreprises antérieur à la date de transition aux IFRS au 1er janvier 2019 (se référer à la note 4.1 des annexes aux comptes consolidés établis en normes IFRS au 31 décembre 2021 présentés à la section 18.1 du Document d'Enregistrement Universel).

La Société consacre une part importante de ses ressources à la recherche et au développement de ses produits. Les frais de recherche sont systématiquement comptabilisés en charges. Par ailleurs, en raison des incertitudes inhérentes au développement des produits de la Société, les critères requis pour que les frais de développement soient reconnus comme un actif, tel que défini par IAS 38, « Immobilisations incorporelles », ont été considérés comme non remplis.

Les participations dans les sociétés mises en équivalence correspondent aux participations détenues indirectement par Affluent Medical dans les deux joint-ventures en Chine mises en équivalence (se référer à la section 5.4.3 du Document d'Enregistrement Universel).

5.4.2. Principaux investissements en cours de réalisation et futurs

La Société ne prévoit pas, pour le moment, de réaliser d'investissements significatifs pour l'année à venir et pour lesquels les organes de direction de la Société auraient pris des engagements fermes. Elle continuera dans le futur à consacrer une part importante de ses ressources à la recherche et au développement de ses produits. Des nouveaux investissements pourraient etre effectués dans le cadre de remplacement d'équipement défaillant.

5.4.3. Informations concernant les coentreprises et les entreprises dans lesquelles Affluent Medical détient une participation significative

Affluent Medical détient directement 100 % du capital social et des droits de vote de ses quatre filiales : Kephalios, Epygon, Kardiozis et MyoPowers et indirectement, 100 % du capital social et des droits de vote d'Epygon Italie SRL, filiale à 100 % d'Epygon et de Medev Europa SRL, filiale à 100% de MyoPowers (se référer à la section 6.2 du Document d'Enregistrement Universel).

Ces sociétés sont consolidées selon la méthode de l'intégration globale dans les comptes consolidés de la Société au 31 décembre 2021 (se référer à la note 2.3 de l'annexe aux comptes consolidés du Groupe en normes IFRS pour l'exercice clos au 31 décembre 2021).

Par ailleurs, Affluent Medical détient indirectement des participations à hauteur de 40% au capital de Shanghai Epygon Medical Technology Co. Ltd et Shanghai MyoPowers Medical Technology Co. Ltd par l'intermédiaire de ses filiales Epygon et MyoPowers dans le cadre de joint-ventures établis avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited (se référer à la section 20.1 du Document d'Enregistrement Universel).

Les participations dans ces coentreprises sont comptabilisées selon la méthode de la mise en équivalence (se référer aux notes 2.3 et 5 de l'annexe aux comptes consolidés du Groupe en normes IFRS pour l'exercice clos au 31 décembre 2021).

Shanghaï Zuquan Investment Management Company Limited détient 60% du capital et assumera les dépenses excédentaires au-delà du versement en capital sans que cela ne conduise à une réduction de la détention d'Epygon et Myopowers dans les Joint-Ventures.

Sur la base des éléments bilantiels des deux joint-ventures disponibles au 31 décembre 2020, et au regard des dépenses engagées par les deux joint-ventures sur l'exercice 2021, la Société a décidé de retenir une valeur d'équivalence nulle au 31 décembre 2021.

Le Groupe n'a pas d'endettement, ni de créances rattachées ou d'engagements envers ces deux coentreprises.

5.4.4. Questions environnementales

La nature des activités du Groupe n'entraîne pas de risque significatif pour l'environnement.

Les activités du Groupe dans le cadre de la fabrication de certains de ses implants peuvent comporter la manipulation, l'utilisation et le traitement contrôlés d'agents biologiques et chimiques, notamment pour le traitement du péricarde bovin, le lavage et la stérilisation des dispositifs médicaux.

Dans ce cadre, les filiales du Groupe MyoPowers et Epygon Italie utilisent des salles blanches pour la production des implants Artus et Epygon, et y réalisent les traitements évoqués ci-dessus. Ces salles blanches, sont contrôlées et qualifiées par des experts dans le respect des normes et des réglementations en vigueur, afin d'une part que la concentration en particules en suspension dans l'air soit maîtrisée et que les composés organiques volatils provenant des matières chimiques utilisées soient filtrés par des extracteurs pour éviter toute contamination extérieure. Les déchets des matières premières utilisées dans le cadre de la production des dispositifs médicaux du Groupe sont également récoltés et retraités par des professionnels.

6. ORGANIGRAMME

6.1. Organigramme juridique

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, la Société ne détient pas de succursale ni d'établissement secondaire.

La Société détient directement 100 % du capital social et des droits de vote des quatre filiales : Kephalios, Epygon, Kardiozis et MyoPowers. La Société détient également, indirectement, 100 % du capital social et des droits de vote d'Epygon Italie SRL, filiale à 100 % d'Epygon et de Medev Europa SRL, filiale à 100% de MyoPowers Medical Technologies France. Enfin, la Société détient indirectement 40% du capital et des droits de vote des 2 sociétés chinoises Shanghai Epygon Medical Technology Co Ltd et Shanghai MyoPowers Medical Technology Co. Ltd dans le cadre de jointventures conclus avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited (se référer à la section 20.1 du Document d'Enregistrement Universel).

Affluent Medical est la société de tête du Groupe, qui établit la stratégie et supervise l'ensemble des fonctions supports au service des différentes entités opérationnelles.

*Les fonds gérés et sociétés gérées par Truffle Capital sont : FCPI Fortune III, FCPI Truffle Fortune 4, FCPI Truffle Fortune 5, FCPI Truffle Fortune 6, FCPI UFF Innovation n°12, FCPI UFF Innovation n°14, FCPI UFF Innovation n°15, FCPI UFF Innovation n°16, FCPI UFF Innovation n°17, FCPI Innocroissance 2015, FCPI Innocroissance 2016, FCPI Innocroissance 2018, FCPI Innocroissance 2019, FCPI Truffle Biomedtech Crossover Fund, FCPI Truffle Innov FRR France, Truffle ISF PME 201, Meningose et Corazan.

6.2. Sociétés du Groupe

La société Epygon, société par actions simplifiée au capital de 540.119 euros au 31 décembre 2020, dont le siège social est situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence, immatriculée au registre du commerce et des sociétés d'Aix en Provence, sous le numéro 539 455 238 (« Epygon ») a été créée en 2012 en vue de développer des dispositifs et techniques médicales d'implantation transcathéter dans le cadre du remplacement de la valve mitrale déficiente.

La société Epygon Italie SRL, société à responsabilité limitée italienne (Società a Responsabilita Limitata) au capital de 10.000 euros, dont le siège social est situé via Ribes 5 – 10010 Colleretto Giacosa (TO), Italie, inscrite au registre des entreprises de Turin sous le numéro 11311520016 (« Epygon Italie ») est une filiale à 100% d'Epygon regroupant son pôle recherche et développement ainsi que son pôle production.

La société Kephalios, société par actions simplifiée au capital de 508.395 euros au 31 décembre 2020, dont le siège social est situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence, immatriculée au registre du commerce et des sociétés d'Aix en Provence, sous le numéro 531 557 650 (« Kephalios ») a été créée en 2011, développe un anneau mitral réglable au cours du temps, baptisé Kalios, pour une correction peu invasive de la régurgitation mitrale.

La société Kardiozis, société par actions simplifiée au capital de 293.997 euros au 31 décembre 2020, dont le siège social est situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris, sous le numéro 532 628 336 (« Kardiozis ») a été créée en 2011, spécialisée dans les équipements médicaux, développant une prothèse permettant de traiter l'anévrisme aortique abdominal par la technique EVAR.

La société MyoPowers Medical Technologies France, société par actions simplifiée au capital de 3.633.091 euros au 31 décembre 2020, dont le siège social est situé 18 rue Alain Savary - 25000 Besançon, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Besançon, sous le numéro 799 927 355 (« MyoPowers »), créée en 2014, est spécialisée dans le développement d'un sphincter urinaire artificiel pour le traitement des incontinences urinaires sévères.

La société Medev Europa SRL, société à responsabilité limitée roumaine (Societate cu Raspundere Limitata) au capital de 2000 lei, dont le siège social est situé Bucureşti Sectorul 4, Bulevardul Regina Maria, Nr. 32, Parter Biroul NR. 3, Modul, Roumanie, inscrite au office national du registre du commerce roumain sous le numéro J40/524/2020 et le code d'identification unique 42124756 (« Medev Europa ») a été créée en 2020 et n'a pas d'activité opérationnelle à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel.

La société Shanghai Epygon Medical Technology Co., société à responsabilité limitée chinoise enregistrée sous le numéro 91310115MA1H9W000X, dont le siège social est situé 301 & 401, N°12- 13, 100 Nong, Banxia Road, Pudong New Area, Shanghai, Chine, créée en 2018 dans le cadre d'un contrat de joint-venture pour développer les produits d'Epygon en Chine, à Macao, Taiwan et Hong-Kong.

La société Shanghai MyoPowers Medical Technology Co., société à responsabilité limitée chinoise enregistrée sous le numéro 9130115MA1H9W027M, dont le siège social est situé 402, N°12-13, 100 Nong, Banxia Road, Pudong New Area, Shanghai, Chine, créée en 2018 dans le cadre d'un contrat de joint-venture pour développer les produits de MyoPowers en Chine, à Macao, Taiwan et Hong-Kong.

6.3. Description des flux financiers du Groupe

Les principaux flux intra-groupe de la société AFFLUENT MEDICAL consistent en :

Une facturation annuelle au titre de services administratifs et prestations de conseils fournis par AFFLUENT MEDICAL à ses filiales Kephalios, Kardiozis, MyoPowers Medical Technologies France et Epygon, s'établissant à 5.580.906,15 € au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2021,
Une convention de trésorerie mise en place entre AFFLUENT MEDICAL et ses filiales Kephalios, Kardiozis, MyoPowers Medical Technologies France et Epygon (Sociétés Participantes). Cette convention prévoit la mise en commun des disponibilités de trésorerie des filiales sous la direction d'AFFLUENT MEDICAL (Société Centralisatrice) qui assure la coordination de l'ensemble des besoins et excédents de trésorerie du Groupe, et ainsi permet l'optimisation de la gestion de la trésorerie de l'ensemble du Groupe, et en conséquence, une diminution des frais financiers et bancaires, un accroissement des ressources financières de chaque partie et une juste rémunération des excédents de trésorerie.

Les sommes mises à la disposition par la Société Centralisatrice le sont moyennant l'application de taux d'intérêts conformes aux pratiques de marché.

7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

Les lecteurs sont invités à lire la présente analyse de la situation financière et des résultats du Groupe avec les états financiers consolidés du Groupe établis conformément aux normes IFRS, tels qu'adoptés par l'Union Européenne, pour les exercices clos les 31 décembre 2019, 2020 et 2021 et toute autre information financière figurant dans le Document d'Enregistrement Universel.

Les états financiers consolidés établis conformément aux normes IFRS au 31 décembre 2021 sont présentés au chapitre 18 « Informations financières concernant le patrimoine, la situation financière et les résultats du Groupe » du Document d'Enregistrement Universel

Les comptes consolidés établis conformément aux normes IFRS au titre des exercices clos les 31 décembre 2020 et 31 décembre 2019 sont incorporés par référence dans le Document d'Enregistrement Universel et sont présentés au sein du document d'enregistrement approuvé par l'AMF en date du 12 avril 2021 sous le numéro d'approbation I. 21-007.

7.1. Situation financière

7.1.1. Présentation générale

Le Groupe développe des dispositifs médicaux mini-invasifs de nouvelle génération, à un stade clinique, avec l'objectif de sauver la vie et d'améliorer la qualité de vie de millions de patients à travers le monde touchés par des pathologies sévères dans les domaines urologique et cardiologie fonctionnelle.

Affluent Medical détient un portefeuille de produits ou technologie de régulation des flux urétraux, cardiaques ou aortiques en rétablissant la physiologie naturelle des patients, tout en simplifiant l'acte chirurgical (précision, rapidité et sécurité optimales) et en réduisant le coût total des soins à court et long termes :

trois prothèses implantables innovantes best-in-class à un stade de développement clinique :
- o Artus : sphincter artificiel pour le traitement de l'incontinence urinaire sévère rétablissant le contrôle complet de la vessie, en fermant ou ouvrant le flux urinaire à la volonté du patient à l'aide d'une simple télécommande et conçu à la fois pour les hommes et les femmes ;
- o Kalios : seul anneau conçu pour la réparation de la valve mitrale optimisé pour une intervention en chirurgie cardiaque mini-invasive et permettant de multiples réajustements post-opératoire par voie transcathéter - sans réintervention chirurgicale invasive. Il s'agit ainsi d'une technologie hybride unique ; et
- o Epygon : seule bioprothèse valvulaire mitrale physiologique implantée par voie transcathéter capable de mimer la valve mitrale native.
une technologie Kardiozis à base de fibres thrombogènes s'ajustant sur une endoprothèse (stentgreffe) pour le traitement de l'anévrisme aortique abdominale et assurant une embolisation naturelle permettant de réduire les risques d'endofuites générant un risque de rupture de l'anévrisme.

La société a été constituée le 23 février 2018 comme société holding destinée à porter des participations dans quatre sociétés opérationnelles. Affluent Medical détient directement 100 % du capital et des droits de vote des sociétés Epygon, Kardiozis, Kephalios, et MyoPowers et indirectement 100% d'Epygon Italie SRL et Medev Europa SRL. La Société détient indirectement 40% du capital et des droits de vote des 2 sociétés chinoises Shanghai Epygon Medical Technology Co Ltd et Shanghai MyoPowers Medical Technology Co. Ltd dans le cadre de joint-ventures conclus avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited (se référer à la section 6.1 du Document d'Enregistrement Universel).

Les activités de recherche et développement (R&D), précliniques, cliniques du Groupe ont mobilisé l'essentiel de ses ressources, permettant des progrès notables dans la validation des dispositifs médicaux et technologies présentées plus en détail dans le Chapitre 5 « Aperçu des activités » du Document d'Enregistrement Universel. Il est précisé que toutes les charges de R&D et d'études précliniques et cliniques sont comptabilisées en charges d'exploitation de l'exercice au cours duquel elles sont encourues. Le Groupe consacre en outre une part non négligeable de ses ressources à la protection de sa propriété intellectuelle, en déposant des demandes de brevet au niveau international à un stade précoce.

Depuis la création d'Affluent Medical, les pertes consolidées cumulées du Groupe se sont élevées à près de 58 millions d'euros, pertes liées essentiellement aux dépenses de R&D et d'études précliniques et cliniques ainsi qu'aux frais de structure et de fonctionnement. Les dépenses opérationnelles dédiées aux activités de R&D, précliniques, cliniques, affaires réglementaires, qualité et en excluant les dépenses administratives générales représentent environ 81% des dépenses totales de la Société en 2021 et 83% en 2020.

Les charges de R&D et d'études précliniques et cliniques étant comptabilisées en charges d'exploitation de l'exercice au cours duquel elles sont encourues, les projets développés nécessitent des besoins financiers croissants et génèrent des pertes opérationnelles. Les premiers revenus d'exploitation d'Affluent Medical interviendront lorsque les projets développés arriveront à un stade de commercialisation ou à des accords de licence qui pourraient générer des revenus sous forme de sommes forfaitaires ou de redevances (se référer à la section 5.1.1 du Document d'Enregistrement Universel ).

Depuis sa création, le Groupe a été financé par :

des augmentations de capital ;
des emprunts obligataires convertibles et non convertibles ;
des avances remboursables, subventions et un prêt à l'innovation octroyés par Bpifrance ;
des prêts garantis par l'Etat auprès de BNP Paribas, Société Générale, CIC et Bpifrance ; et
le crédit d'impôt recherche ainsi que son préfinancement auprès de l'organisme spécialisé Neftys (se référer à la section 8.1.5 du Document d'Enregistrement Universel).

7.1.2. Principaux facteurs ayant une incidence sur les états financiers consolidés d'Affluent Medical établis conformément aux normes IFRS

Au regard du stade de développement du Groupe, les principaux facteurs ayant une incidence sur son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives sont :

l'ampleur des programmes de recherche et développement, des études cliniques et précliniques, le respect de leur calendrier d'avancement ainsi que les aléas scientifiques et les retards éventuels induits par la pandémie de Covid-19 (se référer au chapitre 3 du Document d'Enregistrement Universel) ;
l'évolution de la structure du Groupe notamment au niveau des recrutements ;
l'existence de dispositifs fiscaux incitatifs pour les sociétés mettant en œuvre des activités de recherche d'ordre technique et scientifique (CIR) ;
l'obtention de subventions et d'avances remboursables ;
la conclusion ou le maintien de contrats de collaborations avec ses partenaires ou de nouveaux partenaires notamment en vue de la phase de commercialisation de ses produits ; et
l'obtention de financements notamment, sans être exhaustif, sous la forme d'emprunts obligataires convertibles et non convertibles, de prêts garantis par l'Etat ou de préfinancement des créances d'impôts recherche.

7.1.3. Présentation et analyse des éléments issus des bilans consolidés d'Affluent Medical établis conformément aux normes IFRS au 31 décembre 2021, 31 décembre 2020 et 31 décembre 2019

ETAT DE SITUATION FINANCIERE SIMPLIFIE	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
(Montants en K€)	IFRS	IFRS	IFRS
Actifs non courants	55 360	56 915	59 136
Actifs courants	14 675	7 911	6 116
Total Actif	70 035	64 826	65 252
Capitaux propres	43 535	35 289	30 964
Passifs non courants	19 197	19 772	24 780
Passifs courants	7 303	9 765	9 508
Total Passif	70 035	64 826	65 252

7.1.3.1. Actifs non courants

ACTIFS NON COURANTS	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
(Montants en K€)	IFRS	IFRS	IFRS
Goodwill	32 203	32 203	32 203
Immobilisations incorporelles	20 695	22 566	24 442
Immobilisations corporelles	2 005	1 781	1 746
Participations dans les sociétés mise en équivalence	-	14	414
Actifs financiers non courants	457	351	331
Total actifs non courants	55 360	56 915	59 136

Le 27 mars 2018, la Société a fait l'objet de l'apport des titres des sociétés Epygon SAS, Kardiozis SAS, Kephalios SAS et MyoPowers Medical Technologies France. La Société a décidé de ne pas appliquer rétrospectivement la norme IFRS 3 aux regroupements d'entreprises intervenus avant la date de transition IFRS.

Ainsi, l'allocation du prix d'acquisition réalisée selon les principes comptables français en 2018 (CRC 99-02) a été maintenue dans le bilan d'ouverture au 1er janvier 2019.

La différence entre le coût d'acquisition des titres et l'évaluation totale des actifs et passifs identifiés à la date d'acquisition constitue le goodwill qui s'élève à 32 203 K€.

Des technologies développées en interne enregistrées en immobilisations incorporelles sont amorties sur une durée de 15 ans, expliquant essentiellement la diminution des immobilisations incorporelles entre les différents exercices présentés (se référer à la note 4.1 de l'annexe aux comptes consolidés du Groupe en normes IFRS pour l'exercice clos au 31 décembre 2021).

Les immobilisations corporelles sont principalement constituées :

des droits d'utilisations comptabilisés selon la norme IFRS 16 Contrats de location
de matériel et d'outillages de laboratoire ; et
de matériel informatique.

La diminution de la valeur comptable des sociétés mises en équivalence reflète les dépenses de développement encourues par les joints ventures (se référer à la section 7.1.3 du Document d'Enregistrement Universel).

Les actifs financiers non courants sont constitués notamment :

de dépôts de garantie (paiement d'avance de la dernière mensualité de remboursement des tranches A et B) mis en place lors de l'émission des tranches A et B de l'emprunt obligataire non convertible avec Kreos Capital. Ils s'élèvent à 256 K€ au 31 décembre 2019, 2020 et 2021 ;
du compte espèces du contrat de liquidité mis en place en 2021 avec Kepler Cheuvreux à la suite de l'introduction en bourse de la Société sur le marché Euronext Paris (67 K€ au 31 décembre 2021).

7.1.3.2. Actifs courants

ACTIFS COURANTS	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
(Montants en K€)	IFRS	IFRS	IFRS
Autres créances	3 265	2 261	3 989
Trésorerie et équivalents de trésorerie	11 410	5 650	2 126
Total actifs courants	14 675	7 911	6 116

Les autres créances sont constituées notamment :

des créances au titre du crédit d'impôt recherche (CIR) à hauteur de 1 044 K€ au 31 décembre 2021, 509 K€ au 31 décembre 2020 et 2 109 K€ au 31 décembre 2019.
de crédit de TVA à hauteur de 1 642 K€ au 31 décembre 2021, 1 038 K€ au 31 décembre 2020 et 1 324 K€ au 31 décembre 2019. Les filiales françaises de la Société sont structurellement en crédit de TVA en l'absence de chiffre d'affaires.

La baisse du montant du CIR pour l'année 2020 et 2021 par rapport à 2019 s'explique par le fait que le Groupe a perçu en 2020 et 2021 une partie des avances remboursables et subventions Bpifrance qui viennent en diminution de l'assiette de calcul du CIR

La trésorerie et les équivalents de trésorerie sont composés de comptes bancaires et de placements ayant une échéance initiale de moins de trois mois (se référer au chapitre 8 concernant l'origine et l'évolution de la trésorerie).

7.1.3.3. Capitaux propres

CAPITAUX PROPRES	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
(Montants en K€)	IFRS	IFRS	IFRS
Capital	18 164	15 257	11 900
Primes	80 546	62 683	47 701
Réserve de conversion	22	21	24
Autres éléments du Résultat global	10	(22)	(20)
Réserves et résultat - part attribuable aux actionnaires de la société mère	(55 207)	(42 649)	(28 641)
Capitaux propres, part du Groupe	43 534	35 289	30 964
Intérêts ne conférant pas le contrôle	-	-	-
Total des capitaux propres	43 534	35 289	30 964

Le capital social au 31 décembre 2021 est fixé à 18 163 802,00 € et est divisé en 18.163.802 actions ordinaires d'une valeur nominale de 1,00 €.

La variation des capitaux propres au cours de l'exercice 2021 correspond essentiellement à :

l'augmentation de capital en numéraire pour un montant total de 23 000 K€ et par compensation de créances pour un montant de 2 000 K€ avec Kreos Capital V lors de l'introduction en bourse de la Société ;
l'imputation des frais d'augmentation de capital encourus en 2021 pour -1 575 K€
l'impact du paiement fondé sur des actions (IFRS 2) à hauteur de 42 K€ ;
l'annulation de la variation des actions propres et des gains et pertes réalisés dans le cadre du contrat de liquidité pour un total de -435 K€ ; et
la perte de l'exercice 2021 pour -14 820 K€.

La variation des capitaux propres au cours de l'exercice 2020 correspond essentiellement à :

des augmentations de capital pour un montant total de 7 456 K€ ayant eu lieu en juin, octobre et décembre 2020 ;
l'effet de la conversion de certains emprunts obligataires en juin 2020 pour 10 224 K€ (se référer à la section 7.1.3.4 du Document d'Enregistrement Universel) ;
l'impact du paiement fondé sur des actions (IFRS 2) à hauteur de 959 K€ ; et
la perte de l'exercice 2020 pour -14 319 K€.

Se reporter au tableau de variation des capitaux propres consolidés présenté dans les comptes établis en normes IFRS au 31 décembre 2021 figurant à la section 18.1.1. du Document d'Enregistrement Universel.

7.1.3.4. Dettes financières

Le tableau ci-dessous présente les dettes financières non courantes et courantes :

DETTES FINANCIERES COURANTES ET NON COURANTES (Montants en K€)	31/12/2021 IFRS	31/12/2020 IFRS	31/12/2019 IFRS
Avances remboursables	13 113	9 489	6 052
Prêts garantis par l'Etat	2 970	2 155	-
Emprunt obligataire	-	4 593	13 782
Autres emprunts et dettes divers	2	9	48
Dettes financières non courantes	16 085	16 248	19 882
Dettes sur obligations locatives non courantes	913	731	811
Dérivés passifs non courants	-	-	995
Total des dettes financières de nature non courantes	16 998	16 978	21 687
Préfinancements des créances de Crédit d'Impôt		-	669
Recherche
Emprunt obligataire	2 410	3 573	2 621
Autres emprunts et dettes divers		-	-
Concours bancaires courants	6	2	1
Dettes financières courantes	2 416	3 575	3 290
Dettes sur obligations locatives courantes	337	226	202
Dérivés passifs courants	310	1 351	270
Total des dettes financières	3 063	5 152	3 762
de nature courantes
Total des dettes financières	20 061	22 131	25 449

Les avances remboursables (présentées en dettes financières non courantes) ont progressé de 7 061 K€ entre le 31 décembre 2019 et le 31 décembre 2021 suite à :

l'encaissement d'avances remboursables en 2020 à hauteur de 2 755 K€ (prêt innovation avec la Bpifrance pour 1 M€ et Projet Mivana pour 1,8 M€) ;
l'encaissement d'une avance remboursable à hauteur de 2 529 K€ dans le cadre du projet PIAVE Artus en 2021 ; et
la constatation d'intérêts courus en 2020 et 2021 au titre des versements complémentaires prévus aux contrats d'avances remboursables du Projet PIAVE Artus et Mivana (détaillés en section 20.2.1 du Document d'Enregistrement Universel) à hauteur de 1 834 K€ (758 K€ en 2020 et 1 076 K€ en 2021).

La Société a mis en place quatre prêts garantis par l'Etat en 2020 pour un montant total de 2,1 M€ et trois prêts garantis par l'Etat en 2021 pour un montant total de 0,8 M€ (se référer à la section 18.1.1. note 11 de l'annexe aux comptes consolidés en IFRS au 31 décembre 2021 du Document d'Enregistrement Universel et à la section 8.1.4 du Document d'Enregistrement Universel).

Les emprunts obligataires s'élèvent à 8 677 K€ au 1er janvier 2019 dont 7 862 K€ en dettes financières non courantes et 815 K€ en dettes financières courantes. Ils sont constitués de la tranche A de l'emprunt obligataire non convertible émise en Octobre 2018 au profit de Kreos Capital à hauteur de 3 704 K€ (dont 815 K€ en dettes financières courantes), de l'emprunt obligataire convertible mis en place en mars 2018 (« OC 2018 » de valeur nominale 2,85 M€) pour 2 524 K€ et de l'emprunt obligataire convertible mis en place en avril 2018 (« OC financement », de valeur nominale 3 M€) pour 2 488 K€.

Au cours de l'exercice 2019, les emprunts obligataires ont augmenté globalement de 7 726 K€.

Les emprunts obligataires s'élèvent à 16 403 K€ au 31 décembre 2019 (dont 13 782 K€ en dettes financières non courantes et 2 621 K€ en dettes financières courantes). Ils sont constitués de :

les tranches A et B de l'emprunt obligataire non convertible émise en Octobre 2018 au profit de Kreos Capital à hauteur de 7 261 K€ (dont 2 621 K€ en dettes financières courantes) ;
l'emprunt obligataire convertible mis en place en mars 2018 (« OC 2018 » de valeur nominale 2,85 M€) pour 2 797 K€ ;
de l'emprunt obligataire convertible mis en place en avril 2018 (« OC financement », de valeur nominale 3 M€) pour 2 730 K€ ; et
de l' emprunt obligataire au profit de Truffle Innov FRR France et Truffle Biomedtech Crossover Fund pour 4 M€ (première tranche des « OC 2019 »), dont la valeur au 31 décembre 2019 s'établit à 3 614 K€ conformément à la norme IFRS 9.

Au cours de l'exercice 2020, les emprunts obligataires ont diminué globalement de 8 236 K€ pour atteindre 8 167 K€ (dont 4 593 K€ en dettes financières non courantes et 3 573 K€ en dettes financières courantes).

En juin 2020, les emprunts obligataires convertibles OC 2018, OC Financement et la première tranche des OC 2019 ont été convertis, ce qui explique une diminution des emprunts obligataires de 9 141 K€ par rapport au 31 décembre 2019.

En octobre 2020, la Société a procédé à l'émission d'un emprunt obligataire au profit de Head Leader (deuxième tranche de l'OC 2019) pour 4 M€, dont la valeur au 31 décembre 2020 s'établit à 2 684 K€ conformément à la norme IFRS 9.

La Société a par ailleurs remboursé 1 952 K€ des emprunts obligataires émis au profit de Kreos Capital (tranches A et B). Au 31 décembre 2020, les emprunts obligataires non convertibles émis au profit de Kreos Capital s'élèvent globalement à 5 483 K€ (dont 3573 K€ en dettes financières courantes).

Au cours de l'exercice 2021, les emprunts obligataires ont diminué globalement de 5 756 K€ pour atteindre 2 410 K€ (dont 2 410 K€ en dettes financières courantes).

Les emprunts obligataires émis au profit de Kreos Capital (tranches A et B) ont fait l'objet de remboursements pour 2 164 K€ et d'une diminution liée à une compensation de créance à hauteur de 2 000 K€ dans le cadre de l'augmentation de capital lors de l'introduction en bourse de la Société. Au 31 décembre 2021, les emprunts obligataires non convertibles émis au profit de Kreos Capital s'élèvent globalement à 1 370 K€ en dettes financières courantes.

Le 25 février 2021, Head Leader Limited a notifié à la Société sa demande de remboursement des OCA en cas de réalisation de l'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris. L'emprunt obligataire au profit de Head Leader (deuxième tranche de l'OC 2019) a fait l'objet de remboursements à hauteur de 3 000 K€ sur 2021 et s'élève à 1 040 K€ au 31 décembre 2021 conformément à la norme IFRS 9. Le remboursement du solde est intervenu fin janvier 2022.

Les dettes liées aux obligations locatives sont relatives aux locaux occupés par la Société à Paris, Aixen-Provence, Besançon et Colleretto Giacosa (Italie), à du matériel de laboratoire, du matériel informatique et des véhicules. Elles s'élèvent à 1 013 K€ (dont 202 K€ à moins d'un an) au 31 décembre 2019.

Sur l'exercice 2020, la Société a notamment renouvelé le bail pour ses locaux de Besançon et mis en place de nouveaux contrats de location de véhicules engendrant une dette additionnelle de 167 K€. La Société a remboursé 222 K€ en 2020.

Sur l'exercice 2021, la Société a notamment renouvelé le bail pour ses locaux d'Aix en Provence, prolongé le bail de Besançon, mis en place un nouveau bail pour des locaux complémentaires à Colleretto Giacosa (Italie) et mis en place de nouveaux contrats de location de véhicules engendrant une dette additionnelle de 576 K€. La Société a remboursé 283 K€ en 2021.

Conformément à la norme IFRS 9, les options de conversion des emprunts convertibles (OC Financement, OC 2019) ont été séparées, comptabilisées en dérivé passif en raison d'une parité de conversion variable et évaluée à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

Les BSA attachés à la Tranche A de l'emprunt obligataire non convertible émis au profit de Kreos Capital ont été comptabilisés en dérivé passif et évaluée à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

Lors de la conversion en juin 2020 des obligations OC Financement et de la première tranche des OC 2019, les dérivés passifs relatifs aux options de conversion ont été enregistrés en capitaux propres à la date de conversion.

Suite à la demande de remboursement de la deuxième tranche des OC 2019 par Head Leader Limited le 25 février 2021, le dérivé passif relatif à l'option de conversion a été annulé et la variation de juste valeur a été enregistrée en résultat conformément à IFRS 9 sur l'exercice 2021.

Les dérivés passifs au 31 décembre 2021 sont relatifs exclusivement au BSA attachés à la tranche A et B de l'emprunt obligataire non convertible émis au profit de Kreos Capital.

Se référer à la section 8.1 du Document d'Enregistrement Universel pour plus d'informations sur les sources de financement du Groupe.

7.1.3.5. Passifs non courants

PASSIFS NON COURANTS (Montants en K€)	31/12/2021 31/12/2020 IFRS IFRS		31/12/2019 IFRS
Dettes financières non courantes	16 085	16 248	19 882
Dettes liées aux obligations locatives non courantes	913	731	811
Engagements envers le personnel	96	117	86
Provisions non courantes	130	228	103
Impôts différés passifs	1 973	2 440	2 669
Dérivés passifs	-	-	995
Autres dettes non courantes	-	9	234
Total passifs non courants	19 196	19 772	24 780

Les dettes financières non courantes et leurs évolutions sont présentées aux sections 7.1.3.4 et 8.1 du Document d'Enregistrement Universel.

Les dettes liées aux obligations locatives non courantes, enregistrées selon la norme IFRS 16 Contrats de location, sont constituées essentiellement des engagements au titre des baux immobiliers des locaux occupés par le Groupe à Paris, Aix-en-Provence, Besançon et Colleretto Giacosa (Italie).

Les engagements envers le personnel sont constitués de l'engagement relatif aux prestations définies du régime italien TFR (« Traitement de Fin de Rapport ») et de la provision pour indemnités de départ en retraite pour les salariés relevant du régime français.

Les provisions non courantes sont constituées de provisions au titre de litiges prud'homaux.

Les autres dettes non courantes sont essentiellement constituées de produits constatés d'avance relatifs à l'étalement des subventions reçues dans le cadre des projets Mivana et PIAVE Artus.

La Société a constaté :

des impôts différés passif sur la technologie développée en interne et issue du regroupement d'entreprises en 2018 ; et
des impôts différés actif à hauteur des impôts différés passif après application du mécanisme de plafonnement du report en avant des déficits (se référer à la section 7.2.1.4 du Document d'Enregistrement Universel).

7.1.3.6. Passifs courants

PASSIFS COURANTS	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
(Montants en K€)	IFRS	IFRS	IFRS
Dettes financières courantes	2 416	3 575	3 290
Dettes liées aux obligations locatives courantes	337	226	202
Dettes fournisseurs et comptes rattachés	1 793	2 352	3 704
Autres dettes courantes	2 448	2 261	2 043
Dérivés passifs	310	1 351	270
Total passifs courants	7 304	9 765	9 508

Les autres dettes courantes sont constituées essentiellement de dettes fiscales et sociales, de produits constatés d'avance et d'un compte-courant avec le FCPI Truffle Innocroissance 2016 à hauteur de 200 K€ au 31 décembre 2021 (300 K€ en 2019 et 2020).

Conformément à la norme IFRS 9 Instruments financiers, la Société a constaté des dérivés passifs au titre des options de conversion des OC Financement et des OC 2019 et au titre des BSA Kreos Capital en l'absence de parité fixe (se référer à la section 18.1.1. du Document d'Enregistrement Universel note 11 de l'annexe des comptes consolidés en IFRS au 31 décembre 2021).

Les dettes financières courantes (y compris les dérivés passifs courants et les dettes liées aux obligations locatives courantes) ont augmenté de 1 390 K€ entre le 31 décembre 2019 et le 31 décembre 2020 pour atteindre 5 152 K€ en raison notamment des éléments suivants :

constatation du dérivé passif sur la deuxième tranche de l'emprunt obligataire OC 2019 dont la valorisation au 31 décembre 2020 s'élève à 1,0 M€.
une progression de la part courante de l'emprunt obligataire non convertible Kreos à hauteur d'environ 0,5 M€.

Les dettes financières courantes (y compris les dérivés passifs courants et les dettes liées aux obligations locatives courantes) ont diminué de 2 090 K€ entre le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2021 pour atteindre 5 152 K€ en raison notamment ont diminué au cours de l'exercice 2021 en raison des éléments suivants :

la part courante de l'emprunt obligataire non convertible Kreos a diminué d'environ 0,8 M€ ;
l'annulation du dérivé passif sur la deuxième tranche de l'emprunt obligataire OC 2019 pour 1,0 M€.

Les dettes fournisseurs et comptes rattachés sont relatives à des frais engagés dans le cadre du développement des dispositifs médicaux et à des frais généraux. La diminution des dettes vis-à-vis des fournisseurs en 2020 et en 2021 est principalement due au raccourcissement du délai de paiement fournisseurs.

7.2. Résultats opérationnels

7.2.1. Présentation et analyse du compte de résultat consolidé d'Affluent Medical établi conformément aux normes IFRS pour les exercices clos au 31 décembre 2021, 2020 et 2019

COMPTE DE RESULTAT	31/12/2021 31/12/2020 IFRS IFRS 12 mois 12 mois		31/12/2019 IFRS 12 mois
(Montants en K€)
Chiffres d'affaires	-	-	-
Autres produits d'exploitation	1 451	824	1 429
CHARGES OPERATIONNELLES
Achats consommés	(2 518)	(3 108)	(5 483)
Charges externes	(5 496)	(3 563)	(3 899)
Charges de personnel	(4 405)	(4 694)	(3 607)
Impôts et taxes	(88)	(67)	(34)
Autres produits et charges opérationnels courants	145	46	14
Dotations aux provisions	98	(125)	-
Dotations aux amortissements	(2 420)	(1 907)	(2 260)
RESULTAT OPERATIONNEL	(13 233)	(12 594)	(13 841)
Quote-part des résultats des sociétés mises en équivalence	(14)	(398)	(1 190)
RESULTAT OPERATIONNEL après quote-part des résultats des sociétés mises en équivalence	(13 247)	(12 992)	(15 031)
Résultat financier	(2 010)	(1 536)	(1 769)
Impôts sur le résultat	437	209	210
RESULTAT NET	(14 820)	(14 319)	(16 589)

7.2.1.1. Chiffre d'affaires et autres produits d'exploitations

PRODUITS D'EXPLOITATION	31/12/2021 IFRS	31/12/2020 IFRS	31/12/2019 IFRS
(Montants en K€)	12 mois	12 mois	12 mois
Chiffres d'affaires	-	-	-
Autres produits d'exploitation	1 451	824	1 429

Les autres produits d'exploitation sont constitués principalement :

des crédits d'impôts recherche à hauteur de 1 101 K€ en 2021, 380 K€ en 2020 et 1 087 K€ en 2019 ; et
de subventions étalées sur la durée des dépenses réalisées dans le cadre des projets de développement Mivana et PIAVE Artus à hauteur de 305 K€ en 2021 (dont 272 K€ pour le Projet Mivana, 33 K€ pour le projet PIAVE Artus), 408 K€ en 2020 (dont 375 K€ pour le Projet Mivana, 33 K€ pour le projet PIAVE Artus) et 330 K€ en 2019.

7.2.1.2. Résultat opérationnel

Le tableau ci-dessous permet leur comparaison au travers de la mise en place de sous-totaux spécifiques :

ACHATS CONSOMMES, AUTRES CHARGES EXTERNES ET SERVICES EXTERIEURS	31/12/2021 31/12/2020		31/12/2019
(Montants en K€)	IFRS 12 mois	IFRS 12 mois	IFRS 12 mois
Achats consommés	(2 518)	(3 108)	(5 483)
Sous-total achats consommés	(2 518)	(3 108)	(5 483)
Honoraires	(4 595)	(2 969)	(3 117)
Missions et réceptions	(215)	(128)	(414)
Sous-total autres charges externes	(4 809)	(3 098)	(3 531)
Entretien et réparations	(223)	(152)	(86)
Publicité, publications, relations publiques	(44)	(21)	(38)
Locations et charges locatives	(64)	(58)	(39)
Primes d'assurances	(64)	(48)	(42)
Etudes, recherches, documentation et séminaires	(23)	(9)	(22)
Divers	(269)	(178)	(142)
Sous-total autres services extérieurs	(687)	(465)	(368)
Total achats consommés, autres charges externes et services extérieurs	(8 015)	(6 671)	(9 382)

Les achats consommés sont constitués par :

des achats de sous-traitance qui regroupent essentiellement les charges liées aux études externes, sous-traitance et consultation scientifique ;
la sous-traitance relative à la fabrication de prototypes ; et
les coûts liés aux fournitures administratives, d'électricité et de matériel, en particulier de laboratoire ;

Le niveau des dépenses du Groupe dépend du stade d'avancement des essais cliniques et précliniques.

Entre 2019 et 2020, les achats consommés et autres achats ont été diminué principalement en raison de la pandémie du Covid-19, du report de certaines études :

diminution du volume d'activité générale sur Kardiozis (-0,5 M€ par rapport à 2019) ;
diminution de l'activité préclinique pour Epygon (-0,7 M€ par rapport à 2019) ;
diminution de l'activité clinique ainsi que des achats de matières pour la fabrication au niveau de Kalios (-0,6 M€ par rapport à 2019) ; et
diminution de l'activité R&D pour Artus (-0,6 M€ par rapport à 2019).

Entre 2020 et 2021, les achats consommés ont diminué de près de 0,6 M€ en lien avec le niveau d'activité de l'étude Optimise II lancée en 2019 pour le produit Kalios.

Les autres charges externes se décomposent principalement en :

frais d'avocats et de prestataires administratifs ;
contrats de services avec les conseillers et experts scientifiques qui assistent la Société dans l'élaboration et la supervision des programmes de recherche et développement ; et
frais de missions et déplacements, notamment effectués dans le cadre des différentes études précliniques initiées.

La Société a encouru en 2020 et en 2021 des frais relatifs à l'introduction en bourse et à l'augmentation de capital concomitante pour un montant toatl de 2 910 K€ (155 K€ en 2020 et 2 755 K€ en 2021). Sur ce montant, la société a reconnu en charges 1 181 K€ d'honoraires non directement liés à l'augmentation de capital en 2021 et a constaté en moins de la prime d'émission les honoraires directement liés à l'augmentation de capital pour 155 K€ en 2020 et 1575 K€ en 2021.

En lien avec les restrictions de déplacements liés à la pandémie du Covid-19, les frais de déplacements et de missions ont été fortement réduits en 2020 pour reprendre en partie en 2021.

Les autres services extérieurs sont constitués :

des frais de maintenance, charges locatives et charges d'entretien des différents locaux occupés par le Groupe à Paris, Aix-en-Provence, Besançon et Colleretto Giacosa (France) pour mener à bien ses activités administratives et de recherche ;
de la documentation, veille technologique et séminaires ;
des frais de brevets ; et
des frais généraux tels que ceux associés aux assurances, transports de matières et d'échantillons, télécommunications ou banques.

CHARGES DE PERSONNEL	31/12/2021 IFRS	31/12/2020 IFRS	31/12/2019 IFRS
(Montants en K€)	12 mois	12 mois	12 mois
Charges de personnel	(4 405)	(4 694)	(3 607)
Dont paiements fondés sur des actions (IFRS 2)	(42)	(959)	(437)

Le Groupe rassemble un effectif moyen de 48 salariés sur l'exercice clos au 31 décembre 2021 contre 42 salariés sur l'exercice clos au 31 décembre 2020 et 40 salariés sur l'exercice clos au 31 décembre 2019. La majeure partie du personnel est affectée aux activités de recherche et développement, réparties entre ses laboratoires de recherche de Paris, d'Aix-en-Provence, de Besançon et de Colleretto Giacosa (Italie).

Les charges de personnel présentées en normes IFRS incluent la charge relative aux paiements fondés sur des actions (IFRS 2) au titre des instruments de capitaux propres attribués à des salariés ou mandataires sociaux à hauteur de 42 K€ au 31 décembre 2021, 959 K€ au 31 décembre 2020 et 437 K€ au 31 décembre 2019. La progression des charges de personnel entre 2018 et 2020 (hors effet IFRS 2) s'explique par le renfort progressif de l'effectif du Groupe intervenant dans les activités de recherche et de développement et les fonctions de direction.

DOTATIONS AUX AMORTISSEMENTS ET PROVISIONS	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
	IFRS	IFRS	IFRS
(Montants en K€)	12 mois	12 mois	12 mois
Dotations aux amortissements	(2 420)	(1 907)	(2 260)
Dotations aux provisions nettes de reprises	98	(125)	-
Dotations aux amortissements et provisions	(2 322)	(2 032)	(2 260)

Les dotations aux amortissements sont principalement relatives :

aux technologies développées en interne amorties sur 15 ans et valorisées lors du regroupement d'entreprises en 2018. La dotation s'élève à 1 844 K€ en 2021, 2020 et 2019 ;
aux immobilisations corporelles (hors droits d'utilisation) pour 247 K€ en 2021, 204 K€ en 2020 et 185 K€ en 2019 ; et
aux droits d'utilisations comptabilisés selon la norme IFRS 16 Contrats de location pour 299 K€ en 2021, 231 K€ en 2020 et 197 K€ en 2019.

QUOTE-PART DES RESULTATS DES SOCIETES MISES EN EQUIVALENCE	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
	IFRS	IFRS	IFRS
(Montants en K€)	12 mois	12 mois	12 mois
Quote-part des résultats des sociétés mise en équivalence	(14)	(398)	(1 190)

Les participations du Groupe à hauteur de 40% au 31 décembre 2020 dans les sociétés Shanghai Epygon Medical Technology Co., Ltd, et Shanghai MyoPowers Medical Technology Co., Ltd sont comptabilisées selon la méthode de la mise en équivalence qui prévoit un enregistrement initial au coût d'acquisition, puis un ajustement ultérieur de la part du Groupe dans le résultat.

Les deux Joint-Ventures ont pour objet la recherche et développement, la fabrication et la commercialisation en Chine Continentale des dispositifs médicaux développés ou en cours de développement, respectivement par les filiales Epygon et MyoPowers.

Compte tenu du stade de développement des produits, les Joint-Ventures ne réalisent pas de chiffre d'affaires au cours des exercices présentés. Ainsi, la quote-part de pertes des sociétés mise en équivalence reflète les dépenses de développement encourues par les Joint-Ventures.

7.2.1.3. Résultat financier

RESULTAT FINANCIER	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
(Montants en K€)	IFRS 12 mois	IFRS 12 mois	IFRS 12 mois
Charges d'intérêts	(3 036)	(2 129)	(1 884)
Résultat de change	-	1	(3)
Variation de juste valeur des instruments financiers	1 041	597	132
Effet de la désactualisation	(19)	(36)	(17)
Autres	4	30	3
Résultat financier	(2 010)	(1 536)	(1 769)

Le résultat financier des exercices présentés est fortement négatif compte tenu des financements mis en place depuis la création de la Société et de l'augmentation des intérêts payés en conséquence. Il est compensé partiellement par la variation de la juste valeur en IFRS des dérivés passifs.

Le résultat financier inclut notamment :

le coût amorti et les intérêts courus sur les emprunts obligataires ;
les intérêts courus à hauteur de 1 076 K€ (758 K€ en 2020 ; 372 K€ en 2019) sur les avances remboursables (Mivana et PIAVE Artus)
la désactualisation des avances remboursables conformément à IAS 20 « Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l'aide publique » ; et
les variations de la juste-valeur des dérivés passifs conformément à IFRS 9 « Instruments financiers ».

Des gains et pertes de change, non significatifs, sont également comptabilisés dans le résultat financier.

7.2.1.4. Impôts sur le résultat

IMPOTS SUR LE RESULTAT	31/12/2021 IFRS	31/12/2020 IFRS	31/12/2019 IFRS
(Montants en K€)	12 mois	12 mois	12 mois
Impôts sur le résultat	437	209	210
Dont impôts sur le résultat	30	20	19
Dont impôts différés	407	188	192

Le Groupe a reconnu un impôt sur le résultat au niveau de sa filiale italienne entre 2019 et 2021. Les autres entités réalisent des pertes depuis la création du Groupe.

Affluent Medical dispose de déficits fiscaux indéfiniment reportables en France pour 85 279 K€ au 31 décembre 2021.

L'imputation des déficits fiscaux en France est plafonnée à 50% du bénéfice imposable de l'exercice, cette limitation étant applicable à la fraction des bénéfices qui excède 1 million d'euros. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants et imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps. Le taux d'imposition sur les résultats applicables à Affluent Médical est le taux actuellement en vigueur en France, soit 26,5%. Ce taux diminuera progressivement pour atteindre 25% à compter de 2022.

Des actifs d'impôts différés sont reconnus au titre des pertes fiscales reportables, lorsqu'il est plus probable qu'improbable qu'Affluent Medical disposera de bénéfices imposables futurs sur lesquels ces pertes fiscales non utilisées pourront être imputées.

En application des principes décrits ci-dessus et du mécanisme de plafonnement du report en avant des déficits, aucun impôt différé actif n'a été reconnu au-delà des impôts différés passifs dans les comptes consolidés du Groupe au 31 décembre 2021.

Les différences temporaires principales sont liées aux pertes fiscales reportables et aux technologies développées en interne et reconnues dans le cadre de regroupements d'entreprise antérieurs à la date de transition aux IFRS (se référer à la section 18.1.1. du Document d'Enregistrement Universel note 4.1 de l'annexe des comptes consolidés en IFRS au 31 décembre 2021).

La variation des impôts différés est liée principalement à :

l'impact de la baisse des impôts différés passifs en lien avec l'amortissement des technologies développées en interne ; et
l'ajustement en conséquence des déficits reportables activés.

7.2.1.5. Résultat net

RESULTAT PAR ACTION	31/12/2021	31/12/2020	31/12/2019
(Montants en €)	IFRS 12 mois	IFRS 12 mois	IFRS 12 m'is
Nombre d'actions à la clôture des périodes présentées	18 163 802	15 256 824	11 899 967
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation	16 873 582	13 360 416	11 899 967
			–
Résultat net de la période - part attribuable aux actionnaires de la société mère (en K€)	(14 820)	(14 319)	(16 589)
Résultat de base par action (€ / action)	(0,88)	(1,07)	(1,39)
Résultat dilué par action (€ / action)	(0,88)	(1,07)	(1,39)

A l'exception de la filiale italienne, le Groupe n'a pas enregistré de charge d'impôts sur les sociétés.

La situation déficitaire du Groupe au cours des exercices présentés n'est pas inhabituelle au regard du stade de développement de ses dispositifs médicaux.

7.3. Activité des sociétés du groupe au cours des deux derniers exercices

7.3.1. Résultat de la société AFFLUENT MEDICAL S.A.

AFFLUENT MEDICAL S.A.	31/12/2021	31/12/2020
(Montants en K€)
Produits d'exploitation	5 822	4 003
Dont chiffres d'affaires
Charges d'exploitation	(5 029)	(3 185)
Résultat financier	(650)	(924)
Résultat exceptionnel	25
Impôts sur les sociétés	-	-
Résultat net	168	(105)

Les produits d'exploitation sont constitués principalement de la refacturation des prestations de services de la société envers ses filiales. L'augmentation de 2021 versus 2020 est de 1.8M€. Cette variation est principalement liée à l'augmentation des charges externes, et notamment les coûts liés à l'introduction en bourse en juin 2021 pour 1.2M€, les couts supplémentaires associées à une société cotée sur le marché réglementé les dépenses de consultants cliniques et réglementaires pour 0.5M€

Les charges d'exploitation de 2021 se décomposent :

Les charges externes représentent des dépenses de 3.2M€ en 2021contre 1.5M€ en 2020. Cette augmentation est principalement due à des dépenses dues à l'introduction en bourse de la société, ainsi que des couts supplémentaires de prestation de service pour des activités cliniques ou réglementaires
Les salaires et charges s'élèvent à 1.7M€ en 2021 contre 1.6M€ en 2020. Cette augmentation est principalement due aux renforcements des équipes pour faire face à l'augmentation de l'activité et renforcer les compétences en particulier des activités règlementaires.

7.3.2. Résultat des filiales

	31/12/2021	31/12/2020
(Montants en K€)
EPYGON
Produits d'exploitation	29	308
Résultat net	(6 070)	(5 427)
KARDIOZIS
Produits d'exploitation	101	12
Résultat net	(401)	(1 111)
KEPHALIOS
Produits d'exploitation	16	279
Résultat net	(3 519)	(3 561)
MYOPOWERS MEDICAL TECHNOLOGIES FRANCE
Produits d'exploitation	48	113
Résultat net	(4 292)	(2 866)
EPYGON Italie SRL
Produits d'exploitation	2 298	1 815
Résultat net	83	65

La variation des pertes de 2021 par rapport à 2020 est en partie liée à l'augmentation de la refacturation des prestations de services d'Affluent Medical due aux frais d'introduction en bourse, ainsi que des montants perçus associés au crédit impôt recherche.

La société Epygon continue de développer sa valve mitrale éponyme, l'augmentation des activités de recherche et de développement, les couts associés à l'introduction en bourse ainsi qu'une augmentation du crédit impôt recherche en 2021 conduisent à un résultat net en diminution de - 0,6 M€ en 2021contre 2020 pour s'établir à - 6,1 M€.

La société Epygon Italie est également impliquée dans le développement de la valve mitrale Epygon. Son résultat net en 2021 est en ligne avec celui de 2020.

La société Kardiozis est en recherche de partenariat pour son produit Kardiozis, les employés ont été mis à disposition des autres programmes du groupe permettant ainsi de dégager un produit d'exploitation sur l'année 2021. Le résultat net s'établit a - 0,4 M€ ou une augmentation de 0,7M€ contre l'année 2020.

La société Kephalios continue de développer son anneau de réparation mitrale Kalios. Le résultat net 2021 s'établit à - 3,5 M€ contre - 3,6 M€ en 2020. Les charges supplémentaires associées à l'introduction en bourse sont en partie compensées par la diminution des besoins de production et par l'augmentation du crédit impôt recherche.

La société MyoPowers continue de développer son sphincter artificielle Artus contre l'incontinence urinaire. Le résultat net 2021 s'établit à - 4,2 M€ contre - 2,8 M€ en 2020. La diminution du crédit impôt recherche liée au versement de 2.5 M€ d'avance remboursable de la BPI, l'augmentation des dépenses de recherche et de développement, les couts associés à l'introduction en bourse ainsi que le renforcement des équipes locales conduisent à un résultat net en diminution de 1,4 M€ en 2021 contre 2020.

8. TRESORERIE ET CAPITAUX

La présente section est consacrée à la présentation des informations concernant les capitaux propres, les liquidités et les sources de financement du Groupe.

Les commentaires sur les capitaux propres, les liquidités, les sources de financement et les flux de trésorerie présentés à la présente section du Document d'Enregistrement Universel sont formulés sur la base des informations financières consolidées du Groupe établies conformément aux normes comptables IFRS et doivent être lus conjointement avec les informations financières consolidées présentées au chapitre 18 « Informations financières concernant le patrimoine, la situation financière et les résultats du Groupe » du Document d'Enregistrement Universel.

8.1. Informations sur les capitaux, liquidités et sources de financement du Groupe

Le Groupe a financé le développement de ses dispositifs médicaux (recherche et développement, essais cliniques) par augmentations de capital, émissions d'emprunts obligataires convertibles et nonconvertibles, l'obtention de subventions d'avances remboursables Bpifrance, emprunts bancaires et via le préfinancement des créances de crédits d'impôts recherche.

Au global, le Groupe a pu lever sur la période 2018/2021 et précédemment plus de 93 M€ en financements dilutifs et non dilutifs dont :

23,0 M€ d'augmentation de capital en numéraire sur 2021 ;
7,5 M€ d'augmentations de capital intervenues sur 2020 ;
10,4 M€ d'avances remboursables encaissées Prêt BPI Innovation pour 1 M€ ; Projet Piave 6,2 M€ ; Projet Mivana 3,2 M€ (dont 1,4 M€ antérieur au 31 décembre 2017) ;
2,9 M€ de prêts garantis par l'Etat ;
13,85 M€ d'emprunts obligataires convertibles en actions (2,85 M€ d'OC 2018 ; 3 M€ d'OC Financement ; 8 M€ d'OC 2019) ;
8,0 M€ d'emprunts obligataires non convertibles émis au profit de Kreos Capital ;
4,5 M€ de crédit impôts recherche entre 2018 et 2021 ;
23,4 M€ d'augmentations de capital intervenues au niveau des filiales avant le 31 décembre 2017.

8.1.1. Endettement financier net du Groupe

L'endettement financier net du Groupe peut se résumer ainsi :

ENDETTEMENT FINANCIER NET (Montants en K€)	31/12/2021 IFRS	31/12/2020 IFRS	31/12/2019 IFRS
Dettes financières non courantes	16 085	16 248	19 882
Dettes liées aux obligations locatives non courantes	913	731	811
Dérivés passifs non courants	-	-	995
Dettes financières courantes	2 416	3 575	3 290
Dettes liées aux obligations locatives courantes	337	226	202
Dérivés passifs courants	310	1 351	270
Total des dettes financières	20 060	22 131	25 449
Trésorerie et équivalents de trésorerie	11 410	5 650	2 126
Endettement net	8 650	16 481	23 323

L'évolution détaillée des dettes financières est présentée à la section 7.1.3.4 du Document d'Enregistrement Universel.

La baisse de l'endettement net en 2020 de 6 928 K€ par rapport à 2019 s'explique essentiellement par :

la diminution nette des dettes obligataires non courantes et courantes en lien avec :
- o les remboursements réalisés en 2020 sur l'emprunt obligataire émis au profit de Kreos Capital pour 1 952 K€ ;
- o les conversions d'obligations convertibles (OC 2018, OC Financement et la première tranche des OC 2019) ayant une incidence de 9 141 K€ par rapport au 31 décembre 2019 ;
- o l'émission de la deuxième tranche des OC 2019 au profit de Head Leader en octobre 2020 pour 4 M€.
la comptabilisation de nouvelles dettes liées aux obligations locatives à hauteur de 167 K€, compensée par des remboursements à hauteur de 222 K€ ;
l'encaissement d'avances remboursables à hauteur de 1 759 K€ pour le projet Mivana ;
l'émission d'un prêt Innovation Bpifrance pour 1 000 K€ ;
l'émission de prêts garantis par l'Etat à hauteur de 2 140 K€ ;
la comptabilisation d'intérêts courus au titre des versements complémentaires dans le cadre des contrats d'avances remboursables des projets PIAVE Artus et Mivana à hauteur de 758 K€ ;
la comptabilisation d'un dérivé passif au titre de l'option de conversion de la deuxième tranche des OC 2019 (valorisé 1 M€ au 31 décembre 2020).
la baisse des dérivés passifs relatifs aux options de conversion des OC Financement et de la première tranche des OC 2019 qui ont été enregistrés en capitaux propres à la date de conversion (680 K€) ;
la hausse du niveau de la trésorerie et des équivalents de trésorerie entre le 31 décembre 2019 et le 31 décembre 2020 pour 3 524 K€.

La baisse de l'endettement net en 2021 de 7 831 K€ par rapport à 2020 s'explique essentiellement par :

la diminution nette des dettes obligataires non courantes et courantes en lien avec :
- o les remboursements réalisés en 2021 sur l'emprunt obligataire émis au profit de Kreos Capital pour 2 164 K€ ;
- o la diminution de cet emprunt obligataire à hauteur de 2 000 K€ dans le cadre de la compensation de créances opérée lors de l'augmentation de capital de la Société en 2021 ;
- o le remboursement de la deuxième tranche des OC 2019 au profit de Head Leader à hauteur de 3 M€ sur 2021 ;
l'encaissement d'une avance remboursable à hauteur de 2 529 K€ dans le cadre du projet PIAVE Artus ;
la comptabilisation d'intérêts courus au titre des versements complémentaires dans le cadre des contrats d'avances remboursables des projets PIAVE Artus et Mivana à hauteur de 1 076 K€ ;
l'émission de prêts garantis par l'Etat à hauteur de 795 K€ ;
la comptabilisation de nouvelles dettes liées aux obligations locatives à hauteur de 576 K€, compensée par des remboursements à hauteur de 278 K€ ;
l'annulation du dérivé passif au titre de l'option de conversion de la deuxième tranche des OC 2019 (valorisé 1 M€ au 31 décembre 2020) en raison de l'absence d'option de conversion en 2021 compte tenu du remboursement en cours de ces obligations ;
la hausse du niveau de la trésorerie et des équivalents de trésorerie entre le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2021 pour 5 760 K€.

8.1.2. Financement par le capital

Le tableau ci-dessous synthétise les principales augmentations de capital en valeur de la société Affluent Medical jusqu'à la date du présent Document d'Enregistrement Universel :

Périodes	Valeur des apports en K€	Montants bruts levés et conversions en K€	Total en K€	Opérations
2018	59 500	-	59 500	Création de la société pour 1 € et augmentation de capital dans le cadre des apports des titres des sociétés KEPHALIOS, EPYGON, MYOPOWERS, KARDIOZIS rémunérés à hauteur de 59 500 K€.
2020	-	7 611	7 611	Augmentation de capital en mai, septembre et décembre 2020.
2020	-	10 224	10 224	Conversion des obligations convertibles (OC FINANCEMENT, OC 2018 et de la première tranche des OC 2019).
2021	-	23 000	23 000	Introduction en bourse sur le marché Euronext Paris Growth
2021	-	2 000	2 000	Augmentation de capital par compensation de créances
Total	59 500	43 328	102 828

Les filiales d'Affluent Medical ont bénéficié de 23,4 M€ d'augmentations de capital avant le 31 décembre 2017.

8.1.3. Financement par emprunts obligataires convertibles et non convertibles

Le tableau ci-dessous présente l'évolution des emprunts obligataires convertibles et non convertibles au niveau des comptes consolidés préparés selon les normes IFRS au 31 décembre 2021, 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2019 :

EVOLUTION DES EMPRUNTS OBLIGATAIRES (Montants en K€)	Emprunt obligataire Kreos	OC Financement*	OCA 2018**	OCA 2019***	Total
Au 31 décembre 2019	7 262	2 730	2 797	3 614	16 403
(+) Encaissement	-	-	-	4 000	4 000
(-) Dérivé passif	-	-	-	(1 364)	(1 364)
(+) Impact du coût amorti	174	63	62	39	338
(-) Remboursement	(1 952)	-	-	-	(1 952)
(+/-) Intérêts courus	-	88	84	113	285
(+/-) Conversion	-	(2 882)	(2 943)	(3 718)	(9 543)
Au 31 décembre 2020	5 483	-	-	2 684	8 167
(+) Impact du coût amorti	52	-	-	1 203	1 254
(-) Remboursement	(2 164)	-	-	(3 000)	(5 164)
(+/-) Intérêts courus	-	-	-	153	153
(+/-) Conversion	(2 000)	-	-	-	(2 000)
Au 31 décembre 2021	1 370	-	-	1 040	2 410

* détenues par les fonds gérés par Truffle Capital

** détenues par des fonds gérés ou des sociétés conseillées par Truffle Capital

*** détenues par des fonds gérés par Truffle Capital et Head Leader

ECHEANCES DES EMPRUNTS OBLIGATAIRES, EN VALEUR DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	Emprunt obligataire Kreos Capital	OC Financement*	OCA 2018**	OCA 2019*	Total
Au 31 décembre 2021	1 367	-	-	1 000	2 367
Part à moins d'un an	1 367	-	-	1 000	2 367
Part d'un an à 5 ans	-	-	-	-	-
Part à plus de 5 ans	-	-	-	-	-

* détenues par Head Leader

Emprunt obligataire convertible OC 2018

Le 27 mars 2018, la Société a signé un contrat permettant l'émission des emprunts obligataires convertibles (OCA 2018) représentant une levée de fonds de 2,85 M€ en rémunération des apports d'obligations convertibles émises par les filiales de la Société dans le cadre de la constitution d'Affluent Medical.

Au terme de ce contrat, la Société a émis 2.850.000 obligations convertibles de valeur nominale de 1 € (soit un montant total de 2,85 M€) chacune venant à échéance en mai 2021 et portant intérêt au taux d'intérêt annuel de 6 %.

Le 19 juin 2020, l'intégralité de ces obligations convertibles a été converti en actions nouvelles générant l'émission de 604.834 actions.

En raison de la présence d'une parité fixe, les OCA 2018 ont été qualifiées d'instruments composés avec une composante dette à hauteur de 2 331 K€ et une composante capitaux propres pour 519 K€.

Emprunt obligataire convertible OC FINANCEMENT

Le 23 avril 2018, la Société a signé un contrat permettant l'émission d'un emprunt obligataire (OC FINANCEMENT) avec des fonds gérés par Truffle Capital représentant une levée de fonds de 3 M€ et une convertibilité en actions nouvelles de la Société sur une période de 60 mois à compter de la date d'émission.

Au terme de ce contrat, la Société a émis 3.000.000 obligations convertibles de valeur nominale de 1 € (soit un montant total de 3,0 M€) chacune venant à échéance en avril 2023 et portant intérêt au taux d'intérêt annuel de 6%.

Le 19 juin 2020, l'intégralité des obligations convertibles a été converti en actions nouvelles générant l'émission de 599.218 actions.

Conformément à la norme IFRS 9, la composante dette a été évaluée selon la méthode du coût amorti. L'option de conversion des emprunts convertibles a été séparée, comptabilisée en dérivé passif en raison d'une parité de conversion variable et évaluée à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à la norme IFRS 9.

Emprunt obligataire non convertible Kreos Capital

Le 26 octobre 2018, la Société a conclu un « Venture loan agreement » avec Kreos Capital tenant lieu de contrat cadre organisant l'émission d'un emprunt obligataire d'un montant pouvant atteindre 12 M€ au travers de l'émission de trois tranches de 4 millions d'euros chacune et l'émission d'un maximum de 196.722 bons de souscriptions d'actions en fonction des tranches effectivement émises (BSA 2018- Kreos) (se référer à la section 19.1.4.1 du Document d'Enregistrement Universel).

Le « Venture loan agreement » prévoit le nantissement de certains actifs de la Société et de Filiales (soldes de comptes bancaires, fonds de commerce, créances, comptes titres financiers, droits de propriété intellectuels hors de Kalios couvrant la Chine) au bénéfice de Kreos Capital (se référer à la section 20.4 du Document d'Enregistrement Universel) jusqu'au remboursement total de l'emprunt obligataire non convertible.

Chaque tranche porte intérêts à 10% par an. Toutes les tranches d'emprunts non convertibles émises sont remboursables en 36 mensualités avec un différé de remboursement de 6 mois.

Selon les termes du contrat, la Société a la possibilité à tout moment, à condition de respecter une notification préalable à Kreos Capital d'au moins 30 jours, de rembourser ou racheter les emprunts obligataires non convertibles. Le remboursement sera égal au (i) montant du principal restant dû, augmenté de (ii) la somme des intérêts que la Société aurait dû acquitter sur la durée restante de la tranche concerné, actualisé au taux de 4% par an (se référer à la section 18.1.1. du Document d'Enregistrement Universel note 11 de l'annexe des comptes consolidés en IFRS au 31 décembre 2021).

La tranche A a été émise lors de la signature du contrat cadre, le 29 octobre 2018, et la tranche B le 1er juin 2019. Le tirage de la tranche C n'a pas été réalisé à l'échéance du 30 septembre 2019 par décision de la Société.

Un dépôt de garantie de 256 K€ (128 K€ par tranche) a été retenu par Kreos Capital sur les versements effectués. Il sera déduit de la dernière mensualité. Il est comptabilisé en « Autres actifs financiers non courants ».

Conformément à la norme IFRS 9, cet emprunt obligataire non convertible a été comptabilisé selon la méthode du coût amorti. Après analyse, les BSA attachés à la Tranche A et la Tranche B (BSA 2018- Kreos) ont été comptabilisés en dérivé passif et évalué à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à la norme IFRS 9.

Au 31 décembre 2021, le montant de l'emprunt obligatoire Kreos Capital à rembourser était de 1 370 K€ et le nombre d'actions Affluent Medical pouvant être émises sur exercice des 131.148 BSA2018 - Kreos s'élevait à 169.779 actions nouvelles de la Société.

Emprunt obligataire convertible OC 2019 Truffle Capital et Head Leader

Le 10 décembre 2019, la Société a signé un contrat permettant l'émission d'un emprunt obligataire (OC 2019) avec la société Head Leader Limited et les fonds Truffle Biomedtech Crossover Fund et Truffle Innov FRR France représentant une levée de fonds de 8 M€ sur une période de 60 mois à compter de la date d'émission.

Au terme de ce contrat, la Société a émis 8.000.000 d'obligations convertibles de valeur nominale de 1 € chacune venant à échéance en 2024 avec :

un taux d'intérêt annuel de 4 % ;
- un prix de conversion de l'obligation égal à la valeur de souscription de l'action lors de l'augmentation de capital la plus récente à la date de la demande de conversion.

• OC 2019 Truffle Capital

La Société a émis 2.300.000 OCA 2019 au profit de Truffle Biomedtech Crossover Fund, 1.700.000 OC 2019 au profit de la société Truffle Innov FRR France.

4 M€ ont été versés à la Société en décembre 2019 par les fonds gérés par Truffle Capital.

Le 19 juin 2020, l'intégralité de ces OCA 2019 détenues par les fonds gérés par Truffle Capital a été converti en actions nouvelles générant l'émission de 679.116 actions Affluent Medical.

• OC 2019 Head Leader

La Société a émis 4.000.000 OCA 2019 au profit de Head Leader Limited. Le versement des 4 M€ en provenance du fonds Head Leader est intervenu le 16 Octobre 2020 (se référer à la section 19.1.4.3 du Document d'Enregistrement Universel).

Les OCA 2019, s'élevant à 4,0 M€ en valeur de remboursement au 31 décembre 2020 sont garanties par le nantissement au profit de leur détenteur :

des brevets de Kalios couvrant la Chine ;
de la participation de 40% détenue par Epygon au capital de Shanghai Epygon Medical Technology Co Ltd (joint-venture créé avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited) et
de la participation de 40% détenue par MyoPowers au capital de Shanghai MyoPowers Medical Technology Co Ltd (joint-venture créé avec Shanghai Zuquan Investment Management Company Limited).

Conformément à la norme IFRS 9, la composante dette des emprunts convertibles a été évaluée selon la méthode du coût amorti. L'option de conversion des emprunts convertibles a été séparée, comptabilisée en dérivé passif en raison d'une parité de conversion variable et évaluée à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à la norme IFRS 9.

8.1.4. Financement par avances remboursables et prêts garantis par l'Etat

Les tableaux ci-dessous présentent l'évolution des avances remboursables et des prêts garantis par l'Etat tels que figurant dans les comptes consolidés préparés selon les normes IFRS au 31 décembre 2021, 2020 et 2019 :

EVOLUTION DES AVANCES REMBOURSABLES – NORMES IFRS (Montants en K€)	BPI innovation	Projet Mivana Epygon	Projet Mivana Kephalios	Projet PIAVE Artus	Total
Au 31 décembre 2019	-	1 757	555	3 740	6 052
(+) Encaissement	996	1 200	559		2 755
(-) Remboursement	-	-	-	-
(+) Intérêts courus	-	360	145	254	758
Subvention	(90)	-	-	-	(90)
Charges financières	13	-	-	-	13
Au 31 décembre 2020	919	3 317	1 259	3 944	9 489
(+) Encaissement	-	-	-	2 529	2 529
(-) Remboursement	-	-	-	-	-
(+) Intérêts courus	-	448	104	524	1 076
Subvention	-	-	-	-	-
Charges financières	19	-	-	-	19
Au 31 décembre 2021	938	3 765	1 362	7 048	13 113

ECHEANCES DES AVANCES REMBOURSABLES, EN VALEUR DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	BPI Innovation	Projet Mivana Epygon	Projet Mivana Kephalios	Projet PIAVE Artus	Total
Au 31 décembre 2021	1 000	3 766	1 362	7 048	13 175
Part à moins d'un an	100	-	-	-	100
Part d'un an à 5 ans	800	2 319	892	6 188	10 199
Part à plus de 5 ans	100	1 447	470	859	2 876

EVOLUTION DES PRETS GARANTIS PAR L'ETAT (Montants en K€)	PGE BNP Paribas		PGE BPI France	PGE Société Générale	PGE Société Générale	PGE Société Générale	PGE CIC	Total
Au 31 décembre 2020	1 008	-	-	91	161	896	-	2 155
(+) Encaissement		200	200	-	-	-	395	795
(+/-) Intérêts courus	6	3	-	-	1	5	4	20
Au 31 décembre 2021	1 015	203	200	91	162	900	399	2 970

ECHEANCES DES AVANCES REMBOURSABLES, EN VALEUR DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	PGE BNP Paribas		PGE BPI France	PGE Société Générale	PGE Société Générale	PGE Société Générale	PGE CIC	Total
Au 31 décembre 2021	1 014	203	200	91	162	900	398	2 970
Part à moins d'un an	170	-	-	11	20	113	-	314
Part d'un an à 5 ans	844	186	179	80	142	789	381	2 600
Part à plus de 5 ans	-	17	21	-	-	-	17	55

Prêt à l'innovation Bpifrance

Le 8 avril 2020, la Société a conclu un contrat avec Bpifrance pour un prêt à l'innovation de 1 000 K€ avec un versement en une seule fois et portant intérêt à 1,14% pour le « développement d'un dispositif

médical disruptif (anneau mitral réglable) permettant de lutter contre les insuffisances mitrales récidivantes ».

La Société a reçu un total de 1 000 K€ en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite de ce projet. Suite à la réussite du projet, le calendrier de remboursement est le suivant : 50 K€ par trimestre du 30 septembre 2022 au 30 juin 2027 (20 versements).

Prêts Garantis par l'Etat

Au cours de l'année 2020, le Groupe a contracté quatre PGE pour renforcer sa trésorerie dans le contexte actuel de la pandémie de Covid-19 :

prêt garanti par l'Etat souscrit par Affluent Medical avec amortissement optionnel sur 5 ans, auprès de BNP Paribas le 6 avril 2020 pour un montant de 1 million d'euros, sur une durée de 12 mois, ne portant pas d'intérêt et remboursable à terme échu, après une période de différé de 12 mois. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%. La société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans. Le taux d'intérêt annuel applicable est de 1% ;
prêt garanti par l'Etat souscrit par Epygon avec amortissement optionnel sur 5 ans, auprès de Société Générale le 5 juin 2020 pour un montant de 90 K€, sur une durée de 12 mois, portant intérêt au taux annuel de 0,25 % et remboursable à terme échu, après une période de différé de 12 mois. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%. La société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans. Le taux d'intérêt annuel applicable est de 0,58% ;
prêt garanti par l'Etat souscrit par Kardiozis avec amortissement optionnel sur 5 ans, auprès de Société Générale le 5 juin 2020 pour un montant de 160 K€, sur une durée de 12 mois, portant intérêt au taux annuel de 0,25 % et remboursable à terme échu, après une période de différé de 12 mois. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%. La société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans. Le taux d'intérêt annuel applicable est de 0,58% ; et
prêt garanti par l'Etat souscrit par Kephalios avec amortissement optionnel sur 5 ans, auprès de Société Générale le 5 juin 2020 pour un montant de 890 K€, sur une durée de 12 mois, portant intérêt au taux annuel de 0,25 % et remboursable à terme échu, après une période de différé de 12 mois. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%. La société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans. Le taux d'intérêt annuel applicable est de 0,58%.

La Société a demandé l'amortissement de ces prêts sur 4 ans après un décalage d'un an supplémentaire, conformément à la législation.

Au cours de l'année 2021, le Groupe a contracté trois PGE pour renforcer sa trésorerie dans le contexte actuel de la pandémie de Covid-19 :

prêt garanti par l'Etat souscrit par Affluent Medical à hauteur de 395 K€ auprès du CIC, ne portant pas d'intérêt et remboursable à terme échu, après une période de différé de 12 mois. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%.
prêt garanti par l'Etat souscrit par Affluent Medical à hauteur de 200 K€ auprès de BNP Paribas, ne portant pas d'intérêt et remboursable à terme échu, après une période de différé de 12 mois. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%.
prêt garanti par l'Etat souscrit par Affluent Medical à hauteur de 200 K€ auprès de Bpifrance, portant intérêts au taux de 2,35% et remboursable à terme échu, après une période de différé de

12 mois. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%.

La Société a l'intention de demander l'amortissement de ces prêts sur 4 ans après un décalage d'un an supplémentaire, conformément à la législation.

Avance remboursable Projet Mivana

Le 28 septembre 2015, dans le cadre du projet Mivana, les sociétés Kephalios et Epygon, en partenariat avec les entités MDB Texinov et IFTH (Institut Français du Textile et de l'Habillement) ont conclu un contrat de financement avec Bpifrance.

Le soutien accordé par Bpifrance se décompose en subventions et en avances remboursables :

avances remboursables d'un montant maximal de 5 458 K€ (dont 4 512 K€ pour les sociétés du Groupe) avec des versements en plusieurs tranches en fonction de l'atteinte « d'étapes clés » (état d'avancement des développements, présentation de résultats intermédiaires, marquage CE/FDA) et portant un intérêt annuel de 1,22%. Ces avances sont destinées à financer le développement de dispositifs médicaux innovants et techniques dérivés de l'industrie textile pour la création d'une filière cardiovasculaire nationale ;
subventions d'un montant maximal de 3 122 K€ (dont 1 957 K€ pour les sociétés du Groupe).

Epygon a reçu un total de 3 152 K€ (dont 2 319 K€ en avances remboursables et 834 K€ en subventions) en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite des étapes clés 1, 2 et 3, sur un total de 4 étapes clés. Suite à la réussite des étapes clés 1, 2 et 3, le calendrier de remboursement est le suivant :

500 K€ en 2024 (1 versement) ;
800 K€ en 2025 (1 versement) ;
1 100 K€ en 2026 (1 versement) ;
1 350 K€ en 2027 (1 versement).

La société Kephalios a reçu un total de 1 712 K€ (dont 892 K€ en avances remboursables et 820 K€ en subventions) en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite des étapes clés 1, 2 et 3, sur un total de 4 étapes clés. Suite à la réussite des étapes clés 1, 2 et 3, le calendrier de remboursement est le suivant :

100 K€ en 2024 (1 versement) ;
250 K€ en 2025 (1 versement) ;
350 K€ en 2026 (1 versement) ;
450 K€ en 2027 (1 versement).

Ces contrats prévoient des versements complémentaires détaillés en section 20.2.1 du Document d'Enregistrement Universel.

Au 31 décembre 2021, sur la base des projections de chiffre d'affaires, la Société a réalisé une estimation des versements complémentaires. La dette comptabilisée à ce titre s'élève à 470 K€ pour Kephalios et 1 447 K€ pour Epygon au 31 décembre 2021.

Avance remboursable projet PIAVE Artus

Le 21 juillet 2016, dans le cadre du projet PIAVE Artus, la société MyoPowers a conclu un contrat avec Bpifrance pour une subvention de 201 K€ et une avance remboursable portant un intérêt annuel de 0,99%, d'un montant maximal de 7 796 K€, cette dernière pouvant être versée en plusieurs tranches selon l'atteinte « d'étapes clés » (résultats d'études cliniques, certificat de dépôt des demandes d'AMM) pour le « développement d'un sphincter urinaire artificiel pour le traitement de l'incontinence urinaire d'effort sévère ».

MyoPowers a reçu un total de 6 188 K€ d'avances remboursables et 117 K€ de subventions en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite de l'étape clé 1.

Le calendrier de remboursement est le suivant : 2 055 K€ par année du 1er septembre 2023 au 1er septembre 2026 (4 versements).

Ce contrat prévoit des versements complémentaires détaillés en section 20.2.2 du Document d'Enregistrement Universel.

8.1.5. Financement par le crédit d'impôt recherche

Le Groupe bénéficie du crédit d'impôt recherche en France. Le crédit d'impôt recherche (« CIR ») s'élève à 1 101 K€ en 2021, 380 K€ en 2020 et 1 087 K€ en 2019.

La baisse du montant du CIR pour l'année 2020 par rapport aux années précédentes s'explique par le fait que le Groupe a perçu en 2020 une partie des avances remboursables et subventions Bpifrance qui viennent en diminution de l'assiette de calcul du CIR

8.1.6. Financement au travers de cession des créances de CIR

Au 31 décembre 2019, une partie des créances liées au CIR 2018 et CIR 2019 ont été préfinancées par le Fonds commun de titrisation Predirec Innovation 2020, avec Neftys Conseil comme arrangeur. En conséquence, le Groupe a comptabilisé les éléments suivants :

une dette, pour le montant payable à Neftys lors de la réception du CIR ;
un actif financier, pour le montant des retenues effectuées par Neftys sur les créances cédées (assimilable à un dépôt de garantie) ; et
un actif courant, pour le montant de la créance due par l'Etat français.

Conformément à la norme IFRS 9, le montant de la dette due à Neftys a été calculé selon la méthode du coût amorti pour chaque année :

CIR 2018 : 164 K€
CIR 2019 : 505 K€

Au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2021, la Société ne dispose plus de créances de CIR préfinancées dans ses comptes.

8.2. Flux de trésorerie

Les informations ci-après sont issues des comptes consolidés au 31 décembre 2021 établis conformément aux normes IFRS présentés au chapitre 18 « Informations financières concernant le patrimoine, la situation financière et les résultats du Groupe » du Document d'Enregistrement Universel. S'agissant de flux de trésorerie au 31 décembre 2019, ils sont issus des comptes consolidés établis conformément aux normes IFRS au titre des exercices clos les 31 décembre 2020 et 31 décembre 2019, comptes présentés au sein du document d'enregistrement approuvé par l'AMF en date du 12 avril 2021 sous le numéro d'approbation I. 21-007.

Affluent Medical S.A. Tableau de flux de trésorerie consolidé synthétique	Exercice 2021 IFRS	Exercice 2020 IFRS	Exercice 2019 IFRS
	K€	K€	K€
Flux de trésorerie consommés par les activités opérationnelles	(12 364)	(8 936)	(11 412)

Flux de trésorerie liés aux opérations d'investissement	(160)	(304)	(185)

Flux de trésorerie liés aux opérations de financement	18 281	12 762	10 386

Augmentation (Diminution) de la trésorerie	5 757	3 522	(1 211)
Trésorerie et équivalent de trésorerie à l'ouverture	5 648	2 126	3 336
Trésorerie et équivalent de trésorerie à la clôture	11 405	5 648	2 126

8.2.1. Flux de trésorerie consommés par les activités opérationnelles

La consommation de trésorerie liée aux activités opérationnelles s'élève à 12 364 K€ pour l'exercice clos le 31 décembre 2021, 8 936 K€ pour l'exercice clos le 31 décembre 2020 et 11 412 K€ pour l'exercice clos le 31 décembre 2019. Cette consommation de trésorerie est essentiellement liée aux activités de développement des dispositifs médicaux du Groupe en lien avec le stade d'avancement des études cliniques et précliniques.

8.2.2. Flux net de trésorerie lié aux opérations d'investissement

La consommation de trésorerie des activités d'investissement s'élève à 160 K€ en 2021, 304 K€ en 2020 et 185 K€ en 2019. Il s'agit principalement d'acquisitions d'immobilisations corporelles ou incorporelles.

8.2.3. Flux net de trésorerie lié aux opérations de financement

Flux de trésorerie liés aux opérations de financement	Exercice 2021 IFRS	Exercice 2020 IFRS	Exercice 2019 IFRS
	K€	K€	K€
Augmentation de capital nette des frais d'augmentation	21 425	7 456	-
Encaissement d'avances remboursables	2 529	2 755	3 659
Encaissement d'emprunts bancaires	795	2 140	-
Emission d'obligations convertibles en actions et non convertibles, net de frais	-	4 000	7 872
Remboursements des obligations non convertibles et convertibles	(5 164)	(1 952)	(516)
Intérêts financiers bruts versés	(521)	(715)	(775)
Autres mouvements liés au préfinancement du Crédit Impôt Recherche	-	(711)	276
Remboursement des dettes liées aux obligations locatives	(283)	(222)	(184)
Autres flux de financement (contrat de liquidité)	(500)	-	-
Souscription de BSA	-	11	55
Flux de trésorerie liés aux opérations de financement	18 281	12 762	10 386

Le Groupe a notamment procédé en 2021 à :

une augmentation de capital concomitante à l'introduction en bourse de la Société pour 21 425 K€ net de frais ;
l'encaissement d'avances remboursables pour 2 529 K€ (se référer à la section 8.1.4 du Document d'Enregistrement Universel) ;
l'encaissement de prêts garantis par l'Etat pour 795 K€ ;
le remboursement pour 3 000 K€ des obligations convertibles (OC 2019) émises au profit de Head Leader Limited ;
le remboursement d'échéances de l'emprunt Kreos Capital pour 2 164 K€ ; et
le versement de 500 K€ sur un contrat de liquidité confié à Kepler Chevreux.

Le Groupe a notamment procédé en 2020 à :

des augmentations du capital en mai, septembre et décembre 2020 pour 7 456 K€ net de frais ;
l'encaissement d'avances remboursables pour 2 755 K€ (se référer à la section 8.1.4 du Document d'Enregistrement Universel) ;
l'encaissement de prêts garantis par l'Etat pour 2 140 K€ ;
l'émission d'obligations convertibles (OC 2019) pour 4 000 K€ au profit de Head Leader Limited ; et
le remboursement d'échéances de l'emprunt Kreos Capital pour 1 952 K€.

Le Groupe a notamment procédé en 2019 à :

l'encaissement d'avances remboursables pour 3 659 K€ (se référer à la section 8.1.4 du Document d'Enregistrement Universel).
l'émission d'obligations non convertibles pour 4 000 K€ au profit de Kreos Capital ayant généré un encaissement de 3 872 K€ après déduction du dépôt de garantie de 128 K€ (qui sera restitué sous forme de déduction lors du paiement de la dernière mensualité de l'emprunt) ;
l'émission d'obligations convertibles (OC 2019) pour 4 000 K€ au profit de fonds gérés par Truffle Capital ; et
le remboursement d'échéances de l'emprunt Kreos Capital pour 516 K€.

8.3. Besoins de financement et structure de financement du Groupe

Les informations relatives au financement des activités du Groupe figurent à la section 8.1 « Informations sur les capitaux, liquidités et sources de financement du Groupe » du Document d'Enregistrement Universel.

8.4. Restriction éventuelle à l'utilisation des capitaux

Néant.

8.5. Sources de financement nécessaires à l'avenir pour honorer les engagements pris en termes d'investissement

Le Groupe a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et estime, à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, qu'il serait en mesure de financer ses activités jusqu'à la fin du mois de septembre 2022 compte tenu du solde de trésorerie dont il dispose à ce jour.

Afin de financer son développement et ses investissements futurs, le Conseil d'Administration continue à étudier activement différentes solutions pour poursuivre le financement de son activité et de son développement au-delà de son horizon de liquidité. Ces solutions pourraient, sans être restrictives, prendre la forme de placements privés auprès d'investisseurs, la réalisation d'augmentations de capital, la mise en place d'emprunts obligataires, l'obtention de financements publics.

Le Groupe pourrait en outre conclure des partenariats pour sa technologie Kardiozis et pour ses dispositifs médicaux Artus, Epygon ou Kalios sur le marché américain qui seraient source de revenus. (Cf. chapitre 18 Notes aux états financiers consolidés annuels - Note 2)

9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

9.1. Réglementations applicables aux dispositifs médicaux : essais cliniques, mise sur le marché et commercialisation

En tant que dispositifs médicaux implantables, les produits du Groupe doivent répondre à des contraintes réglementaires strictes et régulièrement renforcées, visant à assurer la sécurité des patients.

Pour répondre aux évolutions des différentes législations et réglementations, le Groupe a mis en place :

des départements qualité et affaires réglementaires ;
des procédures qui permettent d'assurer une veille constante des évolutions réglementaires et ainsi d'assurer la conformité réglementaire permanente de ses activités ;
un système de vérification interne, par la réalisation d'audits qui permettent de contrôler la bonne application des exigences réglementaires et qualité au sein de ses différentes filiales ;
un réseau de partenaires spécialisés dans le domaine des dispositifs médicaux et des affaires réglementaires.

Les règlementations adoptées en la matière par les différents pays où le Groupe entend commercialiser ses produits encadrent de nombreux aspects des dispositifs médicaux et notamment :

la conception, le développement et la fabrication ;
les essais sur les produits ;
le stockage ;
la commercialisation ;
la certification des produits en vue de leur commercialisation ; et
la surveillance postérieure à la mise sur le marché (matériovigilance).

9.1.1. Réglementation des essais cliniques, de la mise sur le marché et de la commercialisation des dispositifs médicaux en Europe

Le socle de la réglementation européenne applicable aux dispositifs médicaux est actuellement fixé par le Règlement (UE) 2017/745 du 5 avril 2017qui a remplacé la Directive 93/42/CEE du 14 juin 1993, ce en date du le 26 mai 2021.

A noter que pour certains dispositifs marqués CE avant le 26 mai 2021, la Directive reste la règlementation applicable jusqu'à expiration de leur certificat CE, ce tout en ayant l'obligation de mettre en œuvre des dispositions du Règlement (UE) 2017/745 tel que la ''surveillance après commercialisation''.

Selon la même logique, la Directive 93/42/CEE reste applicable pour les investigations cliniques autorisée avant le 26 mai 2021, ce tout appliquant les modalités du Règlement (UE) 2017/745 concernant la gestion des ''évènements indésirables''.

Ce Règlement comme la Directive avant lui, édicte les principes généraux relatifs à la conception et la construction des dispositifs médicaux ainsi que la gestion des investigations cliniques. Il prévoit une classification des dispositifs médicaux en quatre principales classes selon leurs caractéristiques et les risques que leur utilisation implique (par ordre croissant de risque, classes I, IIa, IIb et III). Cette classification détermine le niveau d'exigences auxquels les dispositifs médicaux doivent répondre pour pouvoir être légalement commercialisés sur le territoire de l'Union européenne.

Avant toute commercialisation, la conformité des dispositifs médicaux aux exigences réglementaires doit être certifiée ce qui correspond au processus de marquage CE. Cette certification s'appuie sur la responsabilité du fabricant uniquement pour les dispositifs les moins à risque, et nécessite en plus

l'obtention d'un certificat CE de conformité délivré par un organisme notifié qui effectue un examen de dossier technique pour les dispositifs de classe IIa , IIb et III.

Ces exigences ne seront pas modifiées par l'entrée en vigueur du, le 26 mai 2021. Le nouveau Règlement (UE) 2017/745 du 5 avril 2017, qui abrogeant la directive 93/42/CEE, a pour but de déployer une réglementation européenne unifiée et renforcée, aux termes de laquelle :

o les organismes notifiés sont placés sous contrôle européen pour une meilleure harmonisation des pratiques ;
o un groupe de coordination des autorités nationales et de nouveaux mécanismes de coopération étroite, notamment pour une surveillance du marché coordonnée ;
o les dispositions de vigilance post-commercialisation sont améliorées avec la mise en place d'une base européenne des incidents et l'obligation faite aux fabricants, sous contrôle des organismes notifiés, de produire des rapports périodiques de sécurité (PSUR) ;
o les obligations en matière d'évaluation clinique sont renforcées notamment par le recours aux investigations cliniques qui devient un préalable obligatoire à la mise sur le marché des dispositifs de classe III ;
o la transparence et la traçabilité sont améliorées, notamment par la mise en œuvre des bases de données européennes accessibles aux autorités et/ou au public.
o l'ajout d'exigences générales en matières de sécurité et performance des dispositifs

Ce règlement constitue une évolution importante et a un impact sur tous les acteurs de la chaîne de valeur des dispositifs médicaux (fabricants, distributeurs, importateurs, organismes notifiés, etc).

Les produits développés par le Groupe Affluent Medical (Artus, Kalios et Epygon) sont soumis à cette règlementation dans le cadre de l'obtention du Marquage CE. Artus, Kalios et Epygon sont des dispositifs médicaux implantables de classe III et devront ainsi porter, lors de leur mise sur le marché de l'Union européenne, le Marquage CE. Un certificat délivré par un organisme notifié pour une durée maximale de 5 ans garantit la conformité du produit à la réglementation applicable. Ce certificat est reconductible par période de cinq ans sur la base d'une soumission de dossier pour renouvellement et revue par l'organisme notifié.

Ce règlement s'appliquer également au Groupe en tant que fabricant de dispositifs médicaux, c'est-àdire en tant personne morale responsable de la conception, la fabrication, l'emballage et l'étiquetage d'un dispositif médical avant qu'il ne soit mis sur le marché sous son propre nom, indépendamment du fait que ces opérations sont effectuées par le Groupe ou pour son compte par un tiers.

Ainsi certains opérateurs impliqués notamment dans la distribution des dispositifs doivent s'enregistrer auprès des autorités compétentes, et sont susceptibles de faire l'objet de contrôles inopinés de la part des agences sanitaires nationales. Les sous-traitants critiques de conception et fabrication sont également sujet à la surveillance de l'organisme notifié.

En cas d'infraction à la réglementation, l'organisme notifié est habilité à suspendre ou retirer le certificat de conformité qu'il a délivré. Les agences sanitaires peuvent également prendre toute mesure nécessaire à la protection de la santé publique, allant jusqu'à la suspension de la commercialisation du dispositif concerné.

Réglementations spécifiques à certains dispositifs médicaux :

o à l'utilisation de tissus d'origine animale dans la fabrication des dispositifs médicaux (actuellement régie par le Règlement (UE) n° 722/2012 du 8 août 2012), en ce qui concerne le produit Epygon ;
o à la mise sur le marché d'équipements radioélectriques, au traitement des déchets d'équipements électriques et électroniques et à la limitation de l'utilisation de certaines substances dangereuses dans les équipements électriques et électroniques (actuellement respectivement régis par les

Directives 2014/53/UE du 16 avril 2014, 2012/19/UE du 4 juillet 2012 et 2011/65/UE du 8 juin 2011), en ce qui concerne le dispositif Artus

Bien que le Groupe ne détienne actuellement pas de données à caractère personnel de personnes identifiables (les données individuelles reçues dans le cadre des essais cliniques sont anonymisées), il est tout de même soumis au Règlement Général sur la Protection des Données (UE) 2016/679 (« RGPD »), qui est plus largement applicable à la collecte, au traitement et à l'utilisation de données à caractère personnel relatives à des personnes se trouvant sur le territoire de l'Union européenne, y compris les salariés et partenaires de l'entreprise.

Le RGPD offre en particulier de nombreuses garanties aux personnes dont les données personnelles sont collectées et traitées (droit d'accès, de rectification, etc.). Les personnes soumises au RGPD doivent à ce titre prendre toutes mesures nécessaires à la sécurisation des données personnelles qu'elles détiennent et informer les autorités compétentes en cas de violation de celles-ci. En outre, le RGPD réglemente strictement le transfert de données personnelles en dehors de l'Union européenne, les entreprises concernées devant s'assurer, en utilisant l'un des moyens limitativement énumérés par le règlement, que les garanties offertes par la personne établie hors Union européenne permettent une protection des données au moins équivalente à celle offerte par le règlement.

9.1.2. Réglementation des essais cliniques, de la mise sur le marché et de la commercialisation des dispositifs médicaux hors Europe : exemple de la réglementation américaine

La mise sur le marché des dispositifs médicaux dans des pays situés en dehors de l'Union européenne nécessite généralement des démarches spécifiques afin d'obtenir les autorisations, approbations et certifications nécessaires (notamment aux Etats-Unis, en Chine, au Japon…).

Il existe parfois des équivalences et des reconnaissances du Marquage CE en termes de certification dans certains pays (Suisse, Turquie, Australie, Nouvelle-Zélande, Israël etc.). Ces équivalences ou reconnaissances seront également des éléments importants dans le processus de décision de commercialisation des produits du Groupe dans un nouveau pays.

Concernant les Etats-Unis, la mise sur le marché de dispositifs médicaux est régie par la réglementation fédérale sur les produits alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques, le « Food, Drug and Cosmetic Act » (FDCA), retranscrite au Titre 21 CFR.

Comme en Europe, la réglementation américaine prévoit une classification des dispositifs médicaux selon leur utilisation prévue et le degré de risques que leur utilisation implique (par ordre croissant de risques, classes I, II et III). Les exigences réglementaires applicables à un dispositif dépendent de cette classification. En tant que dispositifs implantables, les produits du Groupe relève de la classe III.

La commercialisation des dispositifs médicaux de classe III nécessite une homologation préalable de la part de l'agence sanitaire américaine, la Food and Drug Administration (FDA), laquelle repose notamment sur les résultats des études cliniques visant à démontrer la sécurité et l'efficacité de ces dispositifs.

La réalisation d'études cliniques aux Etats-Unis nécessite l'obtention préalable d'une Investigational Device Exemption (IDE). S'agissant des dispositifs considérés comme présentant un risque significatif, tels que les dispositifs implantables, l'étude doit être approuvée par la FDA ainsi que par un comité, l'Institutional Review Board, sur la base d'un dossier déposé par le promoteur de l'étude et comportant notamment le plan de recherche et un rapport contenant le résultat des investigations préalablement réalisées sur le dispositif. Ces essais doivent en outre être conduits conformément aux bonnes pratiques cliniques applicables (Good Clinical Practices).

En vue de leur commercialisation sur le marché américain, les dispositifs médicaux de classe III doivent, par principe, faire l'objet d'un Pre Market Approval (PMA) délivré par la FDA. Le demandeur de ce PMA doit soumettre à l'appréciation de la FDA un dossier contenant notamment les résultats des études non-cliniques et cliniques conduites sur l'homme avec le dispositif concerné. Une description précise du dispositif et de son fonctionnement, ainsi que des méthodes, installations et contrôles utilisés dans le cadre de la fabrication, du traitement, du conditionnement et du stockage du dispositif doit également figurer dans le dossier de demande, de même qu'une copie des étiquetages proposés. La FDA se prononce généralement dans les 180 jours de l'enregistrement de la demande et peut rejeter la demande en cas d'insuffisance ou si elle estime que les éléments communiqués ne permettent pas de démontrer la sécurité et l'efficacité du dispositif. L'absence d'obtention d'un PMA fait obstacle à la mise sur le marché américain du dispositif concerné.

Par exception, les dispositifs médicaux de classe II bénéficient d'une procédure simplifiée, dite 510 (k), considérant que le dispositif concerné a déjà un équivalent sur le marché américain. Cette procédure est moins longue et moins coûteuse que le PMA : elle n'implique généralement pas d'inspection préalable des installations utilisés pour la fabrication du dispositif et repose sur le dépôt d'un dossier technique qui démontre que le dispositif objet de la demande est substantiellement équivalent à un produit légalement commercialisé sur le marché américain (notion de « Substantial Equivalent with a predicate device »). Pour démontrer l'équivalence substantielle, le requérant doit apporter des éléments prouvant que son dispositif a la même utilisation prévue et est aussi sûr et efficace qu'un dispositif déjà commercialisé (le « Predicate Device»). Le délai de revue d'un dossier par la FDA est généralement, dans ce cas, de 90 jours. Cependant, la FDA est en mesure de suspendre le délai tant que les réponses qui lui sont apportées ne lui semblent pas suffisantes. Lorsque la FDA considère que le dispositif objet de la demande est substantiellement équivalent à un produit légalement commercialisé sur le marché américain, elle délivre au demandeur un formulaire dit 510(k) qui permet la commercialisation du dispositif médical.

La réglementation américaine prévoit également une obligation d'enregistrement des opérateurs impliqués dans la fabrication et la commercialisation de dispositifs médicaux sur le marché américain, auprès de la FDA, ainsi qu'une déclaration des dispositifs médicaux objets de leurs activités. Ces déclarations doivent être régulièrement mises à jour et s'accompagnent du paiement d'une redevance annuelle. Les établissements concernés sont soumis à des inspections régulières visant à vérifier leur conformité à la réglementation applicable. Les fabricants doivent par exemple établir et mettre en œuvre des systèmes de qualité, en conformité avec les bonnes pratiques de fabrication (Good Manufacturing Practices), visant à s'assurer que les dispositifs médicaux prêts à être mis sur le marché sont conformes à la réglementation. Les fabricants établis à l'étranger doivent désigner un représentant établi aux Etats-Unis.

Par ailleurs, tout opérateur intervenant dans le processus de commercialisation des produits doit se soumettre aux exigences en matière de surveillance post-commercialisation, incluant en particulier l'information de la FDA en cas de survenance d'incidents liés aux dispositifs médicaux commercialisés. Enfin, des obligations post-commercialisation additionnelles, telle que la production de rapports périodiques sur la sécurité et l'efficacité du produit, peuvent être imposées par la FDA et conditionner le maintien d'un PMA.

En vue de leur commercialisation en Chine, les dispositifs médicaux innovants du Groupe devront également faire l'objet d'enregistrements par la National Medical Products Administration (NMPA), qui pourront être délivrés après la réalisation d'essais cliniques en Chine et les opérateurs intervenant dans la fabrication et la commercialisation des produits devront se conformer aux réglementations locales.

Le Groupe est susceptible de devoir se conformer à des obligations et restrictions similaires dans l'ensemble des pays où il compte commercialiser ses produits.

Il convient par ailleurs de noter que la délivrance des autorisations, approbations et certifications nécessaires à la commercialisation d'un dispositif médical par une autorité nationale ne préjuge en rien l'obtention de telles autorisations, approbations et certifications en vue de la commercialisation des

produits sur un autre territoire.

9.2. Encadrement des relations avec les professionnels prescripteurs et avec les responsables des établissements hospitaliers publics passant des marchés publics

9.2.1. Encadrement des relations avec les professionnels de santé en Europe

Dans le but de moraliser les relations entre l'industrie et les professionnels intervenant dans le domaine de la santé, de nombreux Etats ont adopté des réglementations visant à restreindre ces relations et à les rendre plus transparentes.

En France par exemple, les relations des fabricants et distributeurs de dispositifs avec les professionnels de santé sont encadrées par les dispositifs communément appelés « anti-cadeaux » et « transparence ».

La loi anti-cadeaux pose le principe d'interdiction générale de procurer ou d'offrir des avantages à tout professionnel assurant des prestations de santé, par toutes personnes produisant ou commercialisant des produits de santé, quel que soit leur statut au regard du remboursement, ou assurant des prestations associées à ces produits. Certaines dérogations limitativement énumérées sont cependant prévues à ce principe d'interdiction, telles que la rémunération, l'indemnisation et le défraiement d'activités de recherche, de valorisation de la recherche, d'évaluation scientifique, de conseil, de prestation de services ou de promotion commerciale. La mise en œuvre de ces dérogations est, en fonction du montant de l'avantage prévue, soumise à déclaration ou autorisation préalable et toute interaction doit être strictement conforme aux conditions fixées pour chaque type d'exclusion ou de dérogation.

L'objectif est d'assurer que les professionnels de santé, dans le choix qu'ils font d'un dispositif médical, ne soient guidés que par des considérations d'ordre médical. En cas de non-respect de cette réglementation, en plus d'un risque important pour leur réputation, les entreprises et professionnels concernés peuvent faire l'objet de sanctions pénales importantes ainsi que, pour ces derniers, de sanctions disciplinaires.

Le dispositif transparence permet quant à lui un accès des citoyens à certaines informations afin qu'ils puissent apprécier plus objectivement les relations entre les acteurs de santé et les entreprises produisant, commercialisant des produits de santé ou assurant des prestations associées à ces produits. Aux termes de cette réglementation, les entreprises concernées doivent rendre publiques les principales informations relatives aux relations qu'elles entretiennent avec les professionnels de santé, tels que les rémunérations ou les avantages versés, et les conventions conclues. Les entreprises omettant sciemment de rendre publiques ces informations peuvent faire l'objet de sanctions pénales.

9.2.2. Encadrement des relations avec les professionnels de santé hors Europe : exemple de la réglementation américaine

Des dispositifs de transparence et de régulation des conflits d'intérêts existent dans d'autres pays où le Groupe compte réaliser ses études cliniques et commercialiser ses produits en cas d'obtention des autorisations, approbations et certifications nécessaires.

Aux Etats-Unis, les obligations de transparence découlent du Physician Payment Sunshine Act (le « Sunshine Act »), adopté en mars 2010 dans le cadre de la loi américaine « The Patient Protection and Affordable Care » et mise en œuvre au travers de différents règlements adoptés par les « U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services » (l'organisme qui fixe les modalités de remboursement des soins de santé aux Etats-Unis (le « CMS »)) en février 2013. Le Sunshine Act impose par principe aux fabricants et distributeurs établis aux Etats-Unis ou ayant des activités aux Etats-Unis, et impliqués dans la fabrication ou commercialisation d'au moins un dispositif médical couvert par l'un des 3 régimes de santé américains (Medicare, Medicaid, et le Programme d'assurance-maladie pour enfants SCHIP) de communiquer au Center for Medicare & Medicaid Services (CMS) tout paiement ou transfert de valeur, direct ou indirect, au profit de médecins ou hôpitaux universitaires (incluant par exemple l'hospitalité, le remboursement de frais de transport, le versement d'honoraires) et des informations y afférant. Les informations ainsi déclarées sont rendues publiques via le site Internet du « Open Payment Program » géré par le CMS.

Le Sunshine Act définit les « paiements ou autres transferts de valeur » comme tout transfert de toute valeur tels que les repas, les honoraires ou encore les remboursements de frais de voyage. Néanmoins, certains paiements sont expressément exclus de cette définition, notamment le matériel éducatif et les contributions en nature pour des œuvres de charité.

Les informations devant être divulguées au CMS pour chaque paiement ou transfert de valeur doivent comprendre (i) le nom et l'adresse du destinataire, (ii) le montant et la date du paiement ou transfert, (iii) la forme du paiement ou du transfert (monétaire ou en actions), (iv) la nature du paiement ou du transfert (honoraires, cadeaux ou frais de représentation).

Le défaut de communication de ces informations en temps utile est sanctionné par des pénalités financières. La connaissance d'un défaut de communication au CMS est également sanctionnée d'une amende civile. La divulgation d'un paiement ou d'un transfert de valeur, d'une détention ou d'un investissement, dans la base d'information publique, conformément au Sunshine Act, ne signifie pas nécessairement que les personnes en question ont été engagées dans des conduites répréhensibles ou illégales. Cependant, révéler un paiement conformément au « Sunshine Act » ne les protège pas de toute responsabilité légale au regard d'autres lois, notamment le « Anti-Kickback Statute ».

Le pendant de la réglementation anti-cadeaux française se retrouve aux Etats-Unis dans l'Anti-Kickback Statute. Cette loi pénale interdit par principe l'offre, le paiement ou la sollicitation d'un avantage visant à inciter un professionnel de santé à prescrire.

En effet, est considéré comme un crime par l'Anti-Kickback Statute, le fait de faire une offre, effectuer un paiement, solliciter ou recevoir un bien de valeur afin de favoriser ou récompenser l'usage, la recommandation, la commande ou l'achat de matériels médicaux ou de services financés par un programme de couverture médicale fédérale. La violation de cette loi est susceptible d'être sanctionnée par une amende, des sanctions administratives, une peine de prison ou une exclusion de la participation aux programmes fédéraux de soins.

9.3. La réglementation de la publicité portant sur des dispositifs médicaux

Après avoir obtenu les autorisations, approbations et certifications nécessaires à la commercialisation de ses produits, le Groupe pourrait être soumis à diverses réglementations susceptibles de limiter ses perspectives de vente de ses produits, telles que les réglementations en matière de publicité.

Au sein de l'Union européenne, la réglementation applicable à la publicité des dispositifs médicaux est édictée au niveau national par chaque Etat membre.

La France, par exemple, a adopté un cadre strict en la matière prévu aux articles L. 5213-1 et suivants et R. 5213-1 et suivants du Code de la santé publique.

Sont considérés comme publicité toutes formes d'informations (y compris le démarchage), de prospection ou d'incitation visant à promouvoir la prescription, la délivrance, la vente et l'utilisation de dispositifs médicaux, à l'exclusion :

de l'étiquetage et de la notice d'instruction ;
de la correspondance, accompagnée, le cas échéant, de tout document non publicitaire, nécessaire pour répondre à une question précise sur un dispositif ;
des informations relatives aux mises en garde, aux précautions d'emploi et aux effets indésirables relevés dans le cadre de la matériovigilance et de la réactovigilance ;
des catalogues de ventes et listes de prix, s'il n'y figure aucune information sur le dispositif ; et
des informations relatives à la santé humaine ou à des maladies humaines, pour autant qu'elles ne contiennent pas de référence même indirecte à un dispositif médical.

En ce qui concerne les dispositifs médicaux remboursables, même partiellement, par les régimes obligatoires d'assurance maladie, la publicité auprès du public est strictement interdite pour les dispositifs de classe III. Pour les dispositifs médicaux non remboursables, la publicité auprès du public est possible. Elle est cependant soumise à un contrôle a priori de l'Agence National de Sécurité du Médicaments et des produits de santé (ANSM) si les dispositifs médicaux sont inscrits sur la liste des dispositifs présentant un risque important pour la santé humaine, tels que les stents coronaires et certaines prothèses (autorisation d'une durée de 5 ans, renouvelable). Les publicités pour les autres dispositifs non remboursables font l'objet d'un contrôle a posteriori et ne nécessitent pas de dépôt à l'ANSM.

Le régime d'autorisation de la publicité auprès des professionnels de santé dépend quant à lui seulement du risque présenté par le dispositif pour la santé humaine, et ne tient pas compte du statut du produit au regard du remboursement. Ainsi, sont soumises à un contrôle a priori de l'ANSM, les publicités portant sur un dispositif inscrit sur la liste des dispositifs présentant un risque important pour la santé humaine. Les publicités portant sur les autres dispositifs médicaux font l'objet d'un contrôle a posteriori.

Dans tous les cas où la publicité est autorisée, sa forme et son contenu doivent être strictement conformes aux obligations et interdictions prescrites par le Code de la santé publique et notamment par ses articles L. 5212-3 et R. 5213-1 à R. 5213-3. En particulier, la publicité doit décrire le dispositif de façon objective, ne doit pas être trompeuse ni présenter un risque pour la santé publique, et doit contenir un certain nombre d'informations listées par la réglementation française.

Le non-respect de ces contraintes est susceptible d'être sanctionné par une sanction pénale ainsi que par une sanction financière prononcée par l'ANSM. Cette dernière peut notamment assortir ses mises en demeure d'astreintes journalières et interdire la poursuite ou la diffusion d'une publicité.

10. INFORMATION SUR LES TENDANCES

10.1. Principales tendances depuis la fin du dernier exercice

Depuis la fin du dernier exercice clos au 31 décembre 2021, le Groupe a poursuivi ses programmes de développement clinique, tels que détaillés aux sections 5.2.2.2, 5.2.3.2 et 5.2.3.3 du Document d'Enregistrement Universel.

10.2. Tendance connue, incertitude, demande, engagement ou événement raisonnablement susceptible d'influer sensiblement sur les perspectives du Groupe

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, le Groupe ne génère pas encore de chiffre d'affaires. Compte tenu du cycle de développement de ses produits, le Groupe envisage de générer du chiffre d'affaires en 2024 sous réserve de l'obtention du marquage CE sur son dispositif médical Kalios et Artus ou dans l'hypothèse de la conclusion d'un accord de licence sur sa technologie Kardiozis ou d'un accord de licence pour l'un de ses trois produits (Artus, Kalios ou Epygon) avant cette échéance.

Les objectifs de la Société ne constituent pas des données prévisionnelles, résultant d'un processus budgétaire, mais de simples objectifs résultant des orientations stratégiques de la Société.

Ces objectifs sont fondés sur des données et des hypothèses considérées, à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, comme raisonnables par la direction de la Société. Ces données et hypothèses sont susceptibles d'évoluer ou d'être modifiées en fonction notamment de l'évolution de l'environnement économique, financier, concurrentiel, comptable ou fiscal ou en fonction d'autres facteurs dont la Société n'aurait pas connaissance à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel. En outre, la survenance de certains risques décrits au Chapitre 3 « Facteurs de risques » du Document d'Enregistrement Universel pourrait avoir un impact sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière et/ou son développement.

Par ailleurs, la réalisation des objectifs suppose le succès de la stratégie de la Société présentée au Chapitre 5 « Aperçu des activités » du Document d'Enregistrement Universel, qui elle-même peut être affectée par la survenance de ces mêmes risques. La Société ne prend donc aucun engagement, ni ne donne aucune garantie quant à la réalisation des objectifs décrits dans le Document d'Enregistrement Universel.

11. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE

Le Groupe ne communique pas de prévisions ou estimations de bénéfice.

12. ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE

12.1. Informations générales relatives aux dirigeants, administrateurs et censeurs

Sauf indication contraire, les références aux statuts et au règlement intérieur dans le présent Chapitre 12 s'entendent comme des références aux statuts de la Société et au règlement intérieur régissant la Société et ses organes d'administration et de direction à compter de l'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris.

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, la Société est une société anonyme régie par les lois et règlements en vigueur ainsi que par ses statuts. Une description des principales stipulations des statuts de la Société et du règlement intérieur du Conseil d'administration relative à ses comités et aux instances dirigeantes figure dans le Chapitre 14 « Fonctionnement des organes d'administration et de direction » et à la section 19.2 du Document d'Enregistrement Universel.

12.1.1. Composition du Conseil d'administration et du collège des censeurs

12.1.1.1. Evolution de la composition du Conseil d'administration en 2021

En 2021, la composition du Conseil d'administration a évolué comme suit :

Départs	• Substainable Development Partner International représenté par Jean-François Le Bigot, Administrateur (Conseil d'administration le 18 février 2021) • Jean-Michel Malbrancq, Administrateur (Conseil d'administration le 18 février 2021) • Fate, représenté par Benoit Adelus, Administrateur (Conseil d'administration le 18 février 2021) • Christian Latrémouille, Administrateur (Conseil d'administration le 8 avril 2021) • Véronique Phé, Administratrice (Conseil d'administration le 20 juillet 2021)
Cooptations	• Claire Corot, Administratrice (Conseil d'administration le 18 février 2021) • Ellen Roche, Administratrice (Conseil d'administration le 18 février 2021) • Véronique Phé, Administratrice (Conseil d'administration le 8 avril 2021) • Soad El Ghazouani Achik, Administratrice (Conseil d'administration le 7 décembre 2021)
Nominations	• Néant
Renouvellemen ts	• Michel Finance, Administrateur (Assemblée générale du 6 avril 2021) et Président du Conseil d'administration (Conseil d'administration le 6 avril 2021) • Claire Corot, Administratrice (Assemblée générale du 6 avril 2021) • Ellen Roche, Administratrice (Assemblée générale du 6 avril 2021) • Christian Latrémouille, Administrateur (Assemblée générale du 6 avril 2021)

• Dominique Carouge, Administrateur (Assemblée générale du 6
avril 2021)
• Truffle Capital, représenté par Philippe Pouletty, Administrateur
(Assemblée générale du 6 avril 2021)
• Daniel Hayoz, Administrateur (Assemblée générale du 6 avril
2021)
• Patrick Coulombier, Administrateur (Assemblée générale du 6
avril 2021)

L'assemblée générale du 6 avril 2021 a renouvelé le mandat d'administrateur de Monsieur Michel Finance et le Conseil d'administration, lors de sa séance du 6 avril 2021, a renouvelé son mandat de Président du Conseil d'administration de la Société.

Lors de sa réunion du 18 février 2021, le Conseil d'administration a pris acte de la démission de Substainable Development Partner International représenté par Jean-François Le Bigot, Jean-Michel Malbrancq et Fate, représenté par Benoit Adelus, de leurs fonctions d'administrateur de la Société. Le Conseil a coopté en qualité de nouvel administrateur Madame Claire Corot, en remplacement de Substainable Development Partner International représenté par Jean-François Le Bigot et Madame Ellen Roche en remplacement de Monsieur Jean-Michel Malbrancq pour la durée de leur mandat restant à courir, soit jusqu'à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2020.

L'assemblée générale du 6 avril 2021 a renouvelé le mandat de chacun des administrateurs pour une durée de trois exercices, soit jusqu'à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023.

Lors de la réunion du Conseil d'administration du 8 avril 2021, le Conseil d'administration a pris acte de la démission de Monsieur Christian Latrémouille de ses fonctions d'administrateur de la Société. Le Conseil a coopté en qualité de nouvel administrateur Madame Véronique Phé, en remplacement de Monsieur Christian Latrémouille pour la durée de son mandat restant à courir, soit jusqu'à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2020.

A la suite de la démission de Madame Véronique Phé, dont le Conseil d'administration a pris acte le 20 juillet 2021, Madame Soad El Ghazouani Achik a été cooptée, le 7 décembre 2021, en qualité de nouvel administrateur pour la remplacer, et ce pour la durée du mandat restant à courir de Madame Véronique Phé, soit jusqu'à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023.

12.1.1.2. Composition du Conseil d'administration

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, le Conseil d'administration de la Société est composé des huit membres suivants :

Prénom, Nom, Adresse professionnelle	Mandat	Indépendant	Date de nomination, de renouvellement, d'échéance du mandat	Membre d'un comité
Michel Finance	Président du Conseil		Cooptation (en remplacement de Vincent Gardès) : 14 mai 2020
320, avenue	d'administration	Non	Nomination Président du CA : 14 mai 2020	Non
Archimède – Les Pléiades III –	Directeur général		Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 et par le Conseil

Prénom, Nom, Adresse professionnelle	Mandat	Indépendant	Date de nomination, de renouvellement, d'échéance du mandat	Membre d'un comité
Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence			d'administration du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023
Truffle Capital, représenté Philippe Pouletty 5 rue de la Baume, 75008 Paris	Administrateur	Non	Nomination : 27 mars 2018 Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Membre et Président du comité des rémunérations et de la gouvernance
Patrick Coulombier 5 rue de la Baume, 75008 Paris	Administrateur	Non	Nomination : 27 mars 2018 Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Membre du comité des rémunérations et de la gouvernance
Daniel Hayoz Fort St Jacques 139 1752 Villars sur Glane (Suisse)	Administratreur	Non	Nomination : 27 mars 2018 Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Non
Dominique Carouge 124 rue de Villiers 92300 Levallois Perret	Administratreur	Oui	Cooptation (en remplacement de Thierry Herbreteau) : 8 juillet 2020 Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Membre et Président du comité d'audit
Claire Corot 5 Rue de la Baume 75008 Paris	Administratrice	Non	Cooptation : 18 février 2021 Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Membre du comité d'audit
Ellen Roche 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence	Administratrice	Oui	Cooptation : 18 février 2021 Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Non
Soad El Ghazouani Achik 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence	Administratrice	Oui	Cooptation : 7 décembre 2021 Echéance : jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Non

La durée des fonctions d'administrateur est de trois années et expire à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire ayant statué sur les comptes de l'exercice écoulé. Les administrateurs sont rééligibles, sans limitation. Ils peuvent être révoqués à tout moment.

L'expertise et l'expérience en matière de gestion des administrateurs résultent de différentes fonctions salariées et de direction qu'ils ont précédemment exercées (se reporter à la section 12.1.5 du Document d'Enregistrement Universel).

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, le Conseil d'administration compte huit membres dont trois femmes. La Société respecte la parité au sein de son Conseil d'administration, conformément à l'article L.225-18.1 du Code de commerce, le Conseil d'administration étant composé de huit membres, l'écart entre le nombre des administrateurs de chaque sexe n'est pas supérieur à deux.

La Société se conforme aux dispositions des articles L.22-10-2 et L.22-10-10 2° du Code de commerce relatif à la politique de diversité appliquée aux membres du Conseil d'administration au regard de critères tels que l'âge, le sexe ou les qualifications et l'expérience professionnelle.

Dans le cadre des cooptations intervenues au cours de l'exercice 2021, le Comité des rémunérations et de gouvernance s'est assuré du respect de ladite politique de diversité et donc des critères précités et a permis d'obtenir au sein du Conseil d'administration une diversité d'expérience professionnelle et une complémentarité des profils.

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, 7 administrateurs sont de nationalité française et une administratrice est de nationalité américaine.

L'évaluation de l'indépendance des administrateurs de la Société se fait au regard des critères définis par la recommandation R3 du Code Middlenext, à savoir que pour être qualifié d'indépendant, un administrateur doit :

ne pas avoir été, au cours des cinq dernières années, et ne pas être salarié ni mandataire social dirigeant de la Société ou d'une société de son groupe,
ne pas avoir été, au cours des deux dernières années, et ne pas être en relation d'affaires significative avec la Société ou son groupe (client, fournisseur, concurrent, prestataire, créancier, banquier, etc.),
ne pas être actionnaire de référence de la Société ou détenir un pourcentage de droit de vote significatif,
ne pas avoir de relation de proximité ou de lien familial proche avec un mandataire social ou un actionnaire de référence,
ne pas avoir été, au cours des six dernières années, commissaire aux comptes de l'entreprise.

Le Conseil d'administration considère également que l'attribution de bons de souscriptions d'actions à certains administrateurs (se référer à la section 19.1.4.1 du Document d'Enregistrement Universel) n'affecte nullement leur qualité d'indépendants au sens du Code de gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel que révisé en septembre 2021 par Middlenext, compte tenu (i) du prix de souscription desdits bons de souscription d'actions versé et (ii) des montants en jeu qui sont peu significatifs pour les administrateurs concernés.

Lors de sa séance du 24 mars 2022, le Conseil d'administration a procédé à l'évaluation annuelle de l'indépendance des administrateurs au regard de ces critères et a considéré à l'issue de cet examen que doivent être qualifiés d'Administrateur indépendant : Madame Soad El Ghazouani Achik, Mme Ellen Roche et Monsieur Dominique Carouge.

12.1.1.3. Composition du collège des censeurs

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, la Société compte également un collège de censeurs (dont les attributions sont notamment précisées en section 19.2.2.1 du Document d'Enregistrement Universel) composé comme suit :

Prénom, Nom, Adresse professionnelle	Mandat	Date de nomination, de renouvellement, d'échéance du mandat
Kreos Capital V (UK) Limited Représenté par Maurizio PetitBon	Censeur	Nomination : 26 octobre 2018 Echéance : renouvelé par l'assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023
Substainable Development Partner International représenté par Jean François Le Bigot	Censeur	Nomination : assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023
Fate représenté par Benoit Adelus	Censeur	Nomination : assemblée générale du 6 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023
Christian Latrémouille	Censeur	Nomination : conseil d'administration du 8 avril 2021 jusqu'à l'issue de l'assemblée générale statuant les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023

Lors de l'assemblée générale du 26 octobre 2018, Kreos Capital V (UK) Limited, société par actions (private limited company) de droit anglais, a été nommée en qualité de censeur pour une durée de trois (3) ans. Elle a été renouvelée dans son mandat pour une durée de trois (3) ans lors de l'assemblée générale du 6 avril 2021.

Lors de l'assemblée générale du 6 avril 2021, Substainable Development Partner, représenté par Jean-François Le Bigot et Fate représenté par Benoit Adelus ont été nommés censeurs pour une durée de trois (3) ans.

Lors de la réunion du Conseil d'administration du 8 avril 2021, Christian Latrémouille a été nommé censeur pour une durée de trois (3) ans.

Substainable Development Partner, représenté par Jean-François Le Bigot, Fate représenté par Benoit Adelus et Pr Christian Latrémouille ont été nommés censeurs d'Affluent Medical, afin que le conseil d'administration puisse bénéficier de leurs expériences professionnelles significatives dans le management de sociétés opérant dans le secteur de la santé pour les deux premiers et la chirurgie cardiaque avec l'implantation de prothèses innovantes pour le dernier.

Il est précisé que :

les censeurs ne perçoivent pas de rémunération au titre de leur fonction. Toute autre rémunération qu'ils pourraient percevoir par ailleurs correspondrait à des services effectifs.
Sustainable Development Partner et Fate sont respectivement actionnaires de la Société à hauteur de 2,23% et 0,22% du capital et 1,80% et 0,12% des droits de vote de la Société à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel et ne sont pas détenteurs de titres donnant accès au capital de la Société ;
Kreos Capital V n'est pas actionnaire de la Société et détient 131.148 BSA (se référer à la section 19.1.4.1) ;
M. Christian Latrémouille n'est pas actionnaire de la Société et détient 34.524 BSA (se référer à la section 19.1.4.1).

12.1.2. Direction générale

Nom	Mandat	Principales fonctions dans la Société	Principales fonctions hors de la Société	Date de début et de fin de mandat
Michel Finance	Directeur Général	Président Directeur Général	-	Nommé Directeur Général par le Conseil d'administration du 20 mai 2019 pour une durée de 3 années expirant à l'issue de l'assemblée générale devant statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, la direction générale est assurée par :

La direction générale de la Société est assurée par un Président Directeur Général (Monsieur Michel Finance) depuis le 20 mai 2019.

Le directeur général a pour adresse professionnelle le siège social de la Société, situé 320, avenue Archimède – Les Pléiades III – Bâtiment B – 13100 Aix-en-Provence.

12.1.3. Déclarations relatives aux membres du Conseil d'administration et au Directeur général

Il n'existe entre les personnes listées aux sections 12.1.1.1 et 12.1.2 ci-dessus aucun lien familial.

A la connaissance de la Société et à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, aucun des administrateurs ni aucun des dirigeants mandataires sociaux de la Société, au cours des 5 dernières années :

n'a fait l'objet de condamnation pour fraude ;
n'a été associée en sa qualité de dirigeant ou administrateur à une faillite, mise sous séquestre liquidation ou placement d'entreprises sous administration judiciaire ;
n'a été déchue par un tribunal du droit d'exercer la fonction de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance d'un émetteur ou d'intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur; et
n'a fait l'objet d'une mise en cause et/ou de sanctions publiques officielles prononcées par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).

12.1.4. Autres mandats sociaux et fonctions exercés

Autres mandats en cours des administrateurs et fonctions exercés

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, les autres mandats en cours et fonctions exercées par les administrateurs sont :

Prénom, nom, titre ou fonction	Principaux mandats en cours à la Date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel
Michel Finance	- Administrateur de la Holding Incubatrices Série I - Administrateur de la Holding Incubatrice Série II
	- Administrateur de France Biotech

Prénom, nom, titre ou fonction	Principaux mandats en cours à la Date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel
Président Directeur	- Administrateur de Shanghai Epygon Medical Technology Co. Ltd (société de droit chinois)
Général
et administrateur
Truffle Capital,	En tant que représentant permanent de Truffle Capital :
représentée par	- Administrateur de Carbios SA (société cotée)
Philippe Pouletty	- Président du Conseil d'administration de Diaccurate SA
Administrateur	- Co-fondateur et administrateur d'Affluent Medical SA
	- Co-fondateur et administrateur de Holistick Medical SASU
	- Co-fondateur et administrateur de Deinove SA (Euronext Growth Paris)
	- Co-fondateur et administrateur de Skinosive SAS
	- Co-fondateur et administrateur de Artedrone SAS
	- Président du Conseil d'administration de PK Med SAS
	- Co-fondateur et administrateur de Bariatek SAS
	- Président du Conseil d'administration de Caranx Medical SAS
	- Co-fondateur de Skinnate SAS
	- Co-fondateur & Président de SpikImm SAS
	A titre personnel :
	- Directeur Général et Administrateur de Truffle Capital SAS - Gérant de Nakostech SARL
	- Fondateur et Président du Conseil d'administration d'Abivax SA (société cotée)
	- Administrateur de France Biotech (Association Loi 1901)
	A l'étranger, Monsieur Philippe Pouletty occupe les mandats suivants en tant que représentant
	de Truffle Capital :
	- Administrateur d'Immune Targeting Systems LTD (Royaume-Uni)
	- Administrateur de Shanghai MyoPowers Medical Technology Co. Ltd (société de droit chinois)
	- Administrateur de Shanghai Epygon Medical Technology Co. Ltd (société de droit chinois)
Patrick	- Administrateur de Shanghai MyoPowers Medical Technology Co. Ltd (société de droit
Coulombier	chinois)
Administrateur	- Consultant pour les affaires et autres conseils de gestion (autoentreprise)
Daniel Hayoz	- Chef de Service de la relève et de la recherche du HFR-Hôpital Cantonal Fribourg
Administratreur	- Professeur aux Universités de Lausanne (UNIL) et de Fribourg (UFR) en faculté de médecine
	- Administrateur de PKMed
	- Administrateur de Bariatek
Dominique	- Président de Doreca Conseil SASU
Carouge	- Administrateur de l'association Les Enfants de Sanofi
Administrateur	- Administrateur de Diaccurate SA
indépendant
Claire Corot	- Administratrice de Holistick Medical
Administratrice	- Senior Partner chez Truffle Capital
Ellen Roche	- Administratrice de Helios Cardiovascular
Administratrice	- Professeur associé au Massachusetts Institute of Technology
indépendante
Soad El	- Directeur Général et administrateur de T-HEART
Ghazouani Achik
Administratrice

Autres mandats sociaux et fonctions exercés par les administrateurs au cours des cinq derniers exercices et ayant cessé à ce jour

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, les autres mandats sociaux et fonctions exercés par les administrateurs au cours des cinq derniers exercices et ayant cessé à ce jour sont :

Prénom, nom, titre ou fonction	Principaux mandats et fonctions exercés en dehors de la Société au cours des 5 dernières années et ayant cessé à ce jour
Michel Finance	- Directeur Général (jusqu'en janvier 2019) et Administrateur (jusqu'en mai 2018) de
Président Directeur Général et administrateur	Theradiag - Administrateur de France Biotech (jusqu'en décembre 2021)
Truffle Capital, représentée par Philippe Pouletty Administrateur	En tant que représentant permanent de Truffle Capital : - Membre du Comité de Direction de Deinobiotics SAS - Administrateur de Vexim SA - Administrateur de Plasmaprime SAS - Administrateur de Neovacs SA (Euronext Growth Paris) - Membre du Comité de Direction de Kephalios - Membre du Comité de Direction de Ludopowers - Président de Nanosive SASU - Co-fondateur et administrateur de Carmat SA (Euronext Growth Paris) - Co-fondateur et administrateur de Pharnext SA (Euronext Growth Paris) Administrateur de Biokinesis SASA titre personnel : - Membre du Conseil de surveillance d'Innate Pharma SA (Euronext Growth Paris) - Président et administrateur de Spilicos SAS - Membre du Conseil de surveillance de Cytomics SA - Administrateur de l'Association Centre Chirurgical Marie Lannelougue (Association loi 1901) Président d'honneur de France Biotech (Association loi 1901) A l'étranger, Monsieur Philippe Pouletty a occupé les mandats suivants en tant que représentant permanent de Truffle Capital : - Administrateur de Symetis (Suisse) - Administrateur de MyoPowers SA (Suisse)
Patrick Coulombier	- Président de Iollas Consulting (jusqu'en janvier 2019) - Président de MyoPowers (société du Groupe) (jusqu'en mai 2018) -
Administrateur
Daniel Hayoz Administrateur	- Chef du département de Médecine et Chef de Service de médecine du HFR-Hôpital Cantonal Fribourg, - Président du conseil d'administration de Myopowers SA (Suisse)
Dominique Carouge Administrateur indépendant	- Administrateur d'APSA – Aventis Pharma SA - Administrateur de Sanofi Amérique du Nord - Administrateur de Sanofi Europe - Administrateur d'Aventis France - Administrateur de Sanofi Pasteur Mérieux

Prénom, nom, titre ou fonction	Principaux mandats et fonctions exercés en dehors de la Société au cours des 5 dernières années et ayant cessé à ce jour
	- Administrateur de Sanofi Espoir
	- Administrateur de SETC (Belgique)
Claire Corot	- Directrice Recherche Innovation et Business Development de Guerbet
Administratrice
Ellen Roche	- Néant
Administratrice
indépendante
Soad El	- Néant
Ghazouani Achik
Administratrice
indépendante

12.1.5. Biographies des administrateurs, du Directeur Général et des censeurs

- M. Michel Finance : Administrateur, Président du Conseil d'administration et Directeur Général

Se référer à la section 5.3.1 du Document d'Enregistrement Universel

- Docteur Philippe Pouletty – représentant de Truffle Capital : Administrateur

Docteur en Médecine (Université Paris VI), immunologiste, ancien interne des Hôpitaux de Paris, major de l'Institut Pasteur, Docteur Philippe Pouletty, représentant de Truffle Capital au Conseil d'administration, a été chercheur postdoctoral à Stanford University. Philippe Pouletty est l'inventeur de 29 brevets, dont le deuxième brevet le plus rémunérateur pour Stanford University en sciences de la vie. Philippe Pouletty est co-fondateur et Directeur Général de Truffle Capital.

Il a été président de France Biotech, l'association française des entreprises de biotechnologie et ancien vice-président d'Europabio, la fédération européenne des biotechnologies. Il est également fondateur de trois sociétés de biotechnologie en Europe et aux Etats-Unis qui ont généré une capitalisation boursière de plus de 800 millions de dollars et est membre du conseil d'administration de plusieurs entreprises de biotechnologie et de dispositifs médicaux en Europe et en Amérique du Nord (Carmat, Abivax, Carbios, Deinove, Pharnext).

Philippe Pouletty a été à l'origine de plusieurs initiatives gouvernementales en France, parmi lesquelles la loi de 1999 sur la simplification du droit des sociétés (SAS), le « Plan Biotech 2002 » pour relancer et développer la biotechnologie et le statut de la Jeune Entreprise Innovante qui accorde d'importantes exemptions fiscales aux entreprises technologiques.

- M. Patrick Coulombier : Administrateur

Patrick Coulombier, a été président de MyoPowers Medical Technologie France jusqu'en mai 2018. Il était jusqu'en 2016 Directeur général adjoint de Carmat, société française développant un cœur artificiel bioprothétique. Diplômé en ingénierie électronique, il débuta en 1978 chez Thalès Avionics dans l'industrie aérospatiale, où il occupa différentes fonctions dans le cadre de plusieurs projets de recherche et développement (Airbus A130, A320, Rafale, Combat Aircraft, Super Puma Helicopter et la navette Hermès). Il a ensuite rejoint en 1990 MBDA France en qualité de directeur international des programmes dans le domaine de la défense, menant deux programmes principaux, un relatif à un programme d'entraînement au combat aérien britannique et un autre relatif à un drone de surveillance franco-allemand.

- M. Daniel Hayoz : Administratreur

Dr Daniel Hayoz est chef du département de Médecine et chef de Service de médecine du HFR-Hôpital Cantonal Fribourg, professeur aux Universités de Lausanne (UNIL) et de Fribourg (UFR) en faculté de médecine. Spécialiste en médecine interne hospitalière et en médecine vasculaire. Auteur de plus 300 articles, ancien président de la Société Suisse d'Angiologie, ancien viceprésident de l'European Society of Clinical Investigation (ESCI), ancien président du Cardiovascular Biology Working Group of Swiss Society of Cardiology. Détenteur de plusieurs brevets et membre du comité de direction de plusieurs start-ups. Daniel Hayoz est également Operating Partner chez Truffle Capital

- M. Dominique Carouge : Administrateur indépendant

Dominique Carouge a débuté sa carrière en tant qu'auditeur externe chez Ernst & Young, en France et aux États-Unis en 1985. Il a rejoint Sanofi en 1991 où il a exercé différentes fonctions financières et de direction pendant 29 ans avec des responsabilités croissantes en France et à l'international, jusqu'à devenir Vice-Président exécutif – Business Transformation et rejoindre le comité exécutif du Groupe. Il a notamment été directeur financier pour Hoechst Marion Roussel en Australie, responsable du business planning et du reporting au sein d'Aventis Pharma à Francfort et contrôleur des opérations du Groupe Aventis. En 2005, il devient directeur financier de la division Vaccins puis Vice-Président en charge de la stratégie et directeur financier de Sanofi Pasteur. En 2011, il est nommé Vice-Président, Administration et Management de la R&D Monde de Sanofi, puis en 2016, directeur financier adjoint et responsable des opérations financières et du contrôle de gestion du groupe. Dominique Carouge est diplômé de l'École Supérieure de Commerce de Reims et titulaire du diplôme d'expertise comptable et d'un certificat d'administrateur de sociétés de l'IFA

- Mme Claire Corot : Administratrice

Claire Corot, Senior Partner chez Truffle Capital depuis 2021, a développé pendant plus de 30 ans, une double expertise reconnue mondialement, en matière de Recherche et de Business Development dans les domaines pharmaceutiques et des dispositifs médicaux interventionnels. Membre du comité exécutif de Guerbet, Claire Corot a piloté l'innovation du groupe en tant que Directrice Recherche Innovation & Business Development Licensing via le développement clinique de plusieurs produits et des opérations de croissances externes ayant permis à Guerbet de doubler de taille et d'accélérer sa transformation vers la radiologie interventionnelle. Claire Cordot a coordonné le développement de concepts innovants en IRM pour Guerbet (projet Iseult financé par Bpifrance) et était l'interface pour la construction, en première mondiale, d'une IRM corps entier à 11.7T par le CEA dans son centre de recherche Neurospin. Pharmacienne biologiste de formation, ancienne interne des Hôpitaux de Lyon et dotée d'un PhD en biotechnologie, Claire Cordot a contribué au lancement du pôle de compétitivité Medicen Paris Région en tant qu'administratrice.

- Mme Ellen Roche : Administratrice indépendante

Ellen Roche est professeur au « Institute for Medical Engineering and Science » et au département « Mechanical Engineering » du Massachusetts Institute of Technology (MIT). Elle dirige le laboratoire de conception et de développement des techniques thérapeutiques. Ellen Roche a un doctorat en Ingénierie et Sciences Appliquées de Harvard. Ses recherches portent sur l'application de technologies innovantes pour de le développement de dispositifs médicaux, notamment en ce qui concerne la réparation de la fonction cardiaque, combinant différentes approches (robotique, thérapie cellulaire,…). Ellen Roche a travaillé plus de 5 ans dans l'industrie des dispositifs médicaux en tant qu'ingénieur en R&D, elle est à l'origine de plusieurs brevets et demandes de brevets et a publié une quarantaine d'articles publiés dans des revues sur les dispositifs médicaux ou présentés lors de conférence. Ellen Roche a reçu plusieurs prix dont le « Fulbright International Science and Technology Award », « Wellcome Trust Seed Award in Science », « American Heart Association Pre-Doctoral Award », « the NIH Trailblazer Award ».

- Mme Soad El Ghazouani Achik : Administratrice indépendante

Soad El Ghazouani Achik a plus de 25 ans d'expérience dans le domaine des dispositifs médicaux.

Elle est actuellement Directrice Générale et cofondatrice de T-heart entreprise en phase de démarrage financée par le capital-risque, qui développe un système de remplacement de la valve tricuspide par cathéter.

Elle a précédemment occupé le poste de Directrice Général de Novostia.

Avant cela, Soad El Ghazouani Achik a occupé plusieurs postes de direction, notamment en tant que Vice-présidente du marketing mondial chez Biosensors, Directrice Générale de Bioring ou Vice-présidente Europe chez Ev3.

Soad El Ghazouani Achik a également occupé plusieurs postes de gestion opérationnelle pour Medtronic, Boston Scientific, Meadox et Hitachi.

Elle est titulaire d'un MBA en commerce international de l'EM Lyon business school et d'un diplôme d'ingénieur biomédical

- Jean-François le Bigot – représentant de Substainable Development Partner International : Censeur

Jean-François Le Bigot est actuellement Directeur Général d'Oncovita et Président de Ginko Invest. Il était auparavant Président de Citoxlab Group (anciennement CIT) qu'il avait rejoint en 1987. Sur une période de plus de 30 ans, il a développé Citoxlab qui est devenu une CRO internationale leader avec plus de 1 500 employés. Sous son leadership, Citoxlab a acquis de nombreuses CRO en Amérique du Nord et en Europe. Il a vendu Citoxlab avec succès en 2019 à Charles River. Il avait précédemment occupé des postes de direction chez Sandoz. Jean-François est titulaire d'un PhD en pharmacologie biomédicale.

- Benoit Adelus – représentant de Fate : Censeur

Benoit Adelus a plus de 30 années d'expérience dans les secteurs des soins de santé, de la MedTech, du diagnostic in vitro, des vaccins et de la santé animale. Il a dirigé un certain nombre d'entreprises performantes qu'il a significativement développées au travers de l'innovation, de l'expansion internationale et d'acquisitions, en particulier aux États-Unis et en Chine. Il a une solide expérience internationale, ayant occupé différents postes, de Directeur Commercial, à la R&D et Directeur Général États-Unis et Amérique Latine. Il a dirigé l'introduction en bourse de BioMerieux à la Bourse de Paris en 2004 en tant que Directeur Général. Il a une expérience approfondie des LBO, ayant dirigé au total 4 transactions avec succès, et il a été Président ou membre du Conseil d'Administration de plusieurs HealthTech.

- Christian Latrémouille : Censeur

Christian Latrémouille est docteur en médecine, spécialisé en chirurgie cardiaque, Professeur des Universités à l'Université de Paris. Christian Latrémouille a débuté sa carrière en 1993, en tant que chef de clinique-assistant au sein du service de chirurgie cardiaque du Professeur Alain Carpentier à l'Hôpital Broussais. En validant un doctorat de sciences sur les xénotransplantations, il prend, en 1995, la responsabilité du programme de transplantation cardiaque. D'abord assistant hospitalo-universitaire en 1995, puis maître de conférence des universités en 2000, il est nommé, en 2004, professeur agrégé à l'Université Paris-Descartes, valence universitaire en

Anatomie Clinique et valence hospitalière en Chirurgie Cardiaque adulte. Il s'est vu confier la phase du développement préclinique du cœur artificiel total bioprothétique Carmat, il réalise la première implantation mondiale du cœur Carmat chez l'homme le 18 décembre 2013. Il devient alors investigateur principal de l'étude de sécurité et de faisabilité du cœur Carmat, puis, lors de l'étude pivotale, il reste « Proctor Principal », assurant la formation de toutes les nouvelles équipes qui rejoignent le projet. En 2017, Christian Latrémouille devient chef du service de chirurgie cardiaque de l'Hôpital européen Georges Pompidou. En 2020, il rejoint Carmat en tant que directeur des affaires chirurgicales.

12.2. Conflits d'intérêts au niveau des organes d'administration et de la direction générale

Les Chapitres 13 « Rémunérations et avantages » et 16 « Principaux actionnaires » du Document d'Enregistrement Universel font mention des membres de la direction générale et/ou du Conseil d'administration actionnaires, directement ou indirectement, de la Société et/ou titulaire de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel.

A la connaissance de la Société, et sous réserve des conventions entre parties liées décrites au Chapitre 17 du Document d'Enregistrement Universel, il n'existe aucun conflit d'intérêts actuel ou potentiel entre les devoirs à l'égard de la Société et les intérêts privés et/ou autres devoirs des personnes composant les organes d'administration et de la direction générale de la Société, tels que visés à la section 12.1 du Document d'Enregistrement Universel.

Le règlement intérieur du Conseil d'administration de la Société, applicable depuis l'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris, prévoit une procédure d'information et de prévention des conflits d'intérêts existants ou potentiels. Ainsi, à compter de cette date, chaque administrateur devra (i) informer le Conseil d'administration, dès qu'il en aura connaissance, de toute situation de conflit d'intérêts, même potentielle, et devra s'abstenir de participer aux débats et au vote de la délibération correspondante et, (ii) présenter sa démission en cas de conflit d'intérêts permanent. Sous réserve de l'évolution des dispositions légales et réglementaires, le Conseil d'administration procédera, au moins une fois par an, à la revue des conflits d'intérêts connus.

En outre, à la connaissance de la Société en dehors des instruments dilutifs mentionnés à la section 19.1.4.4. du Document d'Enregistrement Universel, il n'existe aucun autre pacte ou accord quelconque conclu avec des actionnaires, clients, fournisseurs ou autres partenaires aux termes desquels l'un des administrateurs ou des dirigeants de la Société visés à la section 12.1 du Document d'Enregistrement Universel a été nommé et concernant un engagement de détention ou de cession de leur participation dans le capital social de la Société.

12.3. Procédure d'évaluation des conventions courantes et conclues à des conditions normales

Conformément aux dispositions de l'article L.22-10-12 du Code de commerce, le Conseil d'administration, au cours de sa réunion du 18 février 2020, a mis en place une procédure d'évaluation des conventions portant sur des opérations courantes et conclues à des conditions normales.

Cette procédure prévoit une identification des conventions pouvant être qualifiées de réglementées, leur transmission au Conseil d'administration pour analyse avant signature, une évaluation des conditions d'établissement des conventions visées, le réexamen du caractère courant et des conditions normales de ces conventions, et au moins une fois par an la présentation par le Comité d'audit de la mise en œuvre de la procédure.

Le Comité d'audit a rendu compte de la mise en œuvre de la procédure au Conseil d'administration lors de la réunion de ce dernier en date du 24 mars 2022. Le compte rendu présenté a permis de confirmer le caractère normal et les conditions courantes des conventions conclues par la Société qui ont été examinées.

13. REMUNERATIONS ET AVANTAGES

13.1. Rémunérations des mandataires sociaux

13.1.1. Politique de rémunération des mandataires sociaux

Il est présenté ci-après, conformément à l'article L. 22-10-8 du Code de commerce, la politique de rémunération des mandataires sociaux exécutifs et non-exécutifs soumise à l'approbation des actionnaires.

13.1.1.1. Principes généraux concernant la politique de rémunération des mandataires sociaux

La politique de rémunération des mandataires sociaux définit les principes et les critères de détermination, de révision et de mise en œuvre des éléments de rémunération attribuables aux mandataires sociaux de la Société en raison de leur mandat.

Sur recommandation du Comité des rémunérations et de gouvernance et en tenant compte des recommandations du Code Middlenext, le Conseil d'administration a établi une politique de rémunération pour chacun des mandataires sociaux de la Société conforme à son intérêt social, contribuant à sa pérennité et s'inscrivant dans sa stratégie commerciale telle que décrite dans le Document d'Enregistrement Universel.

Aucun élément de rémunération, de quelque nature que ce soit, ne pourra être déterminé, attribué ou versé par la Société, ni aucun engagement pris par la Société s'il n'est pas conforme à la politique de rémunération soumise à l'approbation de l'assemblée générale du 24 mai 2022 ou, en l'absence d'une telle approbation, à la politique de rémunération approuvée par l'assemblée générale en date du 6 avril 2021.

Toutefois, en cas de circonstances exceptionnelles (qui pourraient consister notamment en des circonstances imprévisibles ou extérieures à la Société, ne pouvant être prises en compte ou reflétées dans la définition de la politique de rémunération - et notamment, sans que cette liste soit limitative, tout évènement majeur affectant les marchés et/ou le secteur d'activité de la Société ou toute évolution imprévue du contexte concurrentiel), le Conseil d'administration pourra exceptionnellement déroger à l'application de la politique de rémunération si cette dérogation est temporaire, conforme à l'intérêt social et nécessaire pour garantir la pérennité ou la viabilité de la Société. Conformément à l'ordonnance du 27 novembre 2019, l'adaptation de la politique de rémunération à des circonstances exceptionnelles serait décidée par le Conseil d'administration sur recommandation du Comité des rémunérations et de la gouvernance.

La détermination, la révision et la mise en œuvre de la politique de rémunération de chacun des mandataires sociaux est réalisée par le Conseil d'administration sur recommandation du Comité des rémunérations et de la gouvernance.

La politique de rémunération prend en compte les principes suivants conformément aux règles élaborées au sein du Code MiddleNext auquel la Société se réfère :

▪ l'exhaustivité de la rémunération présentée : l'ensemble des éléments de la rémunération est retenu dans l'appréciation globale de la rémunération ; ceux-ci sont clairement motivés,

le principe d'équilibre et de cohérence : le comité des rémunérations et de la gouvernance veille à l'équilibre et à la cohérence des rémunérations afin que celles-ci correspondent à l'intérêt social de la Société,
la lisibilité des règles : les règles doivent être simples et transparentes ; les critères de performance utilisés pour établir la partie variable de la rémunération, ou le cas échéant, pour l'attribution d'options ou d'actions gratuites doivent être en lien avec la performance de l'entreprise, correspondre à ses objectifs, être exigeants, explicables et, autant que possible, pérennes,
la mesure : la détermination de la rémunération doit réaliser un juste équilibre et tenir compte à la fois de l'intérêt général de la Société, des pratiques du marché et des performances des dirigeants,
la transparence : l'information annuelle des actionnaires sur l'intégralité des rémunérations et des avantages perçus par les dirigeants est effectuée de façon transparente conformément à règlementation applicable,
le principe de comparabilité (benchmark) est respecté par le Conseil d'administration et le comité des rémunérations et de la gouvernance. Les rémunérations sont appréciées dans le contexte du marché de référence dans la limite des particularités des missions, de la responsabilité assumée, des résultats obtenus et du travail effectué par les dirigeants mandataires sociaux exécutifs.

Dans le cadre du processus de décision suivi pour la détermination et de la révision de la politique de rémunération, les conditions de rémunération et d'emploi des salariés de la Société sont prises en compte par le Comité des rémunérations et de gouvernance et le Conseil d'administration. Pour ce faire, les principes de la politique conduite en matière d'emploi au sein de la Société sont régulièrement présentés par le Directeur Général. Les administrateurs sont ainsi en mesure de vérifier la cohérence entre la rémunération des mandataires sociaux et les conditions de rémunération et d'emploi des salariés de la Société.

13.1.1.2. Politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux exécutifs

La structure de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux exécutifs est revue chaque année par le Conseil d'administration qui en fixe les différents éléments, sur les recommandations du Comité des rémunérations et de gouvernance, étant précisé que le Directeur Général qui exerce également les fonctions de Président du Conseil d'administration, perçoit une rémunération au titre de son mandat de Directeur Général, et exerce ses fonctions de Président du Conseil d'administration à titre gracieux.

Sur cette base, il a été proposé au Conseil d'administration lors de sa réunion du 15 février 2022 de décider d'une stabilité de la rémunération fixe et décider d'une stabilité du niveau de rémunération variable du Directeur général (35 % de la rémunération fixe), cette structure assurant un lien avec la performance de l'entreprise et le maintien de l'équilibre entre la performance court terme et moyen terme.

Il est précisé que le versement de toute rémunération variable et exceptionnelle des dirigeants mandataires sociaux exécutifs ne pourra être réalisé que sous réserve de l'approbation des actionnaires en application de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce.

Rémunération fixe annuelle

Président Directeur Général

Sur recommandation du Comité des rémunérations et de la gouvernance et après délibération du Conseil d'administration en date du 15 février 2022, la rémunération fixe annuelle du Directeur général est comprise entre 250.000 et 350.000 euros.

Par ailleurs, dans l'hypothèse de la nomination d'un ou plusieurs nouveaux Directeurs Généraux ou Directeurs Généraux Délégués, les principes exposés ci-dessus seraient applicables pour la détermination de leur politique de rémunération, étant précisé que le montant pourrait être adapté en fonction du profil, de l'expérience ou encore du niveau de responsabilité du nouveau dirigeant mandataire social exécutif.

Aucune rémunération n'est allouée au Président du Conseil d'administration ès qualité. Le cas échéant, et notamment dans l'hypothèse d'une dissociation des fonctions de Président du Conseil d'administration et de Directeur Général et de la nomination d'un nouveau Président du Conseil d'administration, la rémunération fixe annuelle du Président du Conseil d'administration serait déterminée par le Conseil d'administration sur les recommandations du Comité des rémunérations et de gouvernance, les principes exposés ci-dessus seraient applicables pour la détermination de sa rémunération, étant précisé que le montant serait calculé en fonction du profil, de l'expérience ou encore du niveau de responsabilité du nouveau dirigeant mandataire social exécutif.

Rémunération variable annuelle

La rémunération variable vise à associer les dirigeants mandataires sociaux exécutifs à la performance court terme de la Société. Les règles de fixation de cette rémunération sont par ailleurs cohérentes avec la stratégie de la Société. Les modalités de la rémunération variable annuelle sont intelligibles pour l'actionnaire et donneront lieu chaque année à une information claire et exhaustive dans le rapport annuel.

Les indicateurs pris en compte pour la détermination de la part variable et le niveau des objectifs à atteindre sont définis chaque année par le Conseil d'administration sur les recommandations du Comité des rémunérations et de gouvernance au début de la période de référence à laquelle ils s'appliquent.

Dans le cadre de la détermination de la part variable de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux exécutifs, il a été proposé au Conseil d'administration d'arrêter les nouveaux indicateurs de performance financière, leurs objectifs et leur pondération.

Il est précisé que le versement de toute rémunération variable des dirigeants mandataires sociaux exécutifs ne pourra être réalisé que sous réserve de l'approbation par l'assemblée générale en application de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce.

Président Directeur Général

Aucune rémunération variable n'est prévue au titre du mandat de Président du Conseil d'administration aussi longtemps que les fonctions de Président et de Directeur Général ne sont pas dissociées.

La rémunération variable annuelle cible du Directeur Général est soumise à des critères de performance dont l'objectif est fixé chaque année. Elle correspond à un pourcentage maximum du montant de sa rémunération fixe déterminé annuellement par le Conseil d'administration sur les recommandations du Comité des rémunérations et de la gouvernance (soit 35% de sa rémunération fixe, tel que proposé par le Comité des rémunérations et de la gouvernance du 7 février 2022 et validé par le Conseil d'administration lors de sa réunion du 15 février 2022).

Pour chaque critère quantitatif, le Conseil d'administration définit un objectif cible chiffré. Une formule permet de calculer le montant de la part variable due en prenant en compte le niveau effectivement atteint par rapport à la cible.

Pour chaque critère qualitatif, le Conseil d'administration définit un évènement cible permettant de caractériser l'atteinte de l'objectif.

L'atteinte de la cible permet d'obtenir 100% de la rémunération variable due au titre de celle-ci. Les cibles déterminées par le Conseil d'administration pour chaque objectif étant particulièrement exigeantes, en cas de performance supérieure à l'objectif fixé, la valeur de la part variable acquise ne peut être supérieure à 100%.

En cas de performance inférieure à la cible fixée pour chaque objectif, la part variable correspondant à celui-ci est calculée de façon linéaire en fonction du taux d'atteinte de l'objectif.

L'appréciation de la performance s'effectue sans compensation entre les critères.

Les critères de performance retenus pour la détermination de la rémunération variable sont élaborés sur un plan d'objectifs précis personnels et d'entreprise basés sur des critères quantitatifs et qualitatifs. Ces critères sont assis sur des objectifs sur les plans opérationnels = et cliniques (relatifs à l'avancement du développement clinique des dispositifs médicaux de la Société), présentés ci-dessous :

Critères	Objectifs	Définition	Pondération
Critères quantitatifs	Objectifs opérationnels	Gestion du financement de la Société	30 %
	Objectifs cliniques	Développement clinique des dispositifs médicaux de la Société, conformément au plan d'action et au planning général de chaque projet	40 %
Critères qualitatifs	Objectifs opérationnels	Mise en œuvre de la stratégie moyen et long-terme du Groupe	30 %
TOTAL			100%

Pour des raisons de confidentialité liées à l'activité, à la stratégie et aux objectifs du Groupe, le niveau de réalisation requis (cible) pour les critères quantitatifs ainsi que le détail des critères qualitatifs, bien que préétablis de manière précise ne peuvent être rendus publics.

Ces critères sont toujours appréciés en tenant compte des performances au niveau du Groupe.

Compte tenu du caractère exigeant des critères retenus par le Conseil d'administration, leur taux de réalisation a été de 50% au titre de l'exercice 2020 et de 57,14% au titre de l'exercice 2021.

Il n'est pas prévu la possibilité de demander la restitution d'une partie de la rémunération variable annuelle.

Enfin, dans l'hypothèse de la nomination d'un nouveau dirigeant mandataire social exécutif, ces mêmes principes s'appliqueront, étant précisé qu'en cas de nomination intervenant au cours du second semestre d'un exercice, l'appréciation de la performance s'effectuera de manière discrétionnaire par le Conseil d'administration.

Rémunération à long terme et exceptionnelle

Rémunération à long terme

Au titre de son mandat, le Président du Conseil d'administration peut recevoir une rémunération conditionnelle versée sous forme d'options d'achat, de souscription d'actions ou de bons. Toutefois le nombre total d'actions que les options d'achat, souscription d'actions ou bons, attribués au cours d'un exercice, permettent de souscrire, ne peut représenter plus 2% du capital de la Société (non dilué) au jour de leur attribution.

Des attributions de valeurs mobilières donnant accès au capital sous conditions de performance financières et extra-financières peuvent être réalisées au bénéfice du Directeur Général. Toutefois le nombre total d'actions que les valeurs mobilières donnant accès au capital, attribués au cours d'un exercice, permettent de souscrire, ne peut représenter plus de 3% du capital de la Société (non dilué) au jour de leur attribution.

Rémunération exceptionnelle

Le Conseil d'administration pourra discrétionnairement accorder aux dirigeants mandataires sociaux exécutifs en fonction ou nommés en cours d'exercice, une rémunération exceptionnelle dans certaines circonstances particulières et dans le respect des principes exposés par le Code MiddleNext, étant précisé que, sous réserve de l'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris, son versement ne pourra être réalisé que sous réserve de l'approbation des actionnaires en application de l'article L. 22-10-34 du Code de commerce.

Rémunération en qualité d'administrateur

Le Président-Directeur Général ne perçoit pas de rémunération en sa qualité d'administrateur. en cas de dissociation des fonctions de Président et de Directeur Général, le Conseil d'administration peut, le cas échéant, discrétionnairement accorder aux dirigeants mandataires sociaux exécutifs en fonction ou nommés en cours d'exercice une rémunération au titre de leurs fonctions d'administrateur.

Indemnités ou avantages dus à raison de la rupture des fonctions des dirigeants mandataires sociaux exécutifs

Ni le Président du Conseil d'administration ni le Directeur général ne bénéficie au titre de son mandat d'une indemnité liée à un départ contraint ou à une clause de non-concurrence.

Avantages en nature

Le Directeur Général peut disposer d'un véhicule de fonction. En cas de dissociation des fonctions de Président et de Directeur Général, le Président du Conseil d'administration peut bénéficier d'avantages en nature, sur décision du Conseil d'administration, et notamment d'un véhicule de fonction.

Régime de retraite supplémentaire

Ni le Président du Conseil d'administration ni le Directeur général ne dispose d'un régime de retraite supplémentaire

Assurance responsabilité civile des dirigeants mandataires sociaux exécutifs

Une responsabilité civile des mandataires sociaux a été souscrite par Affluent Medical auprès d'AIG avec un montant global de couverture de 7.500.000 euros par an.

13.1.1.3. Politique de rémunération des mandataires sociaux non-dirigeants exécutifs

La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable aux membres du Conseil d'administration, étant rappelé que Monsieur Michel Finance, en qualité de Président du Conseil d'administration, exerce ses fonctions à titre gracieux.

La durée du mandat des administrateurs figure à la section 12.1.1 du Document d'Enregistrement Universel.

Les éléments composant la rémunération totale et les avantages de toute nature qui peuvent être accordés aux mandataires sociaux non dirigeants sont les suivants :

Rémunération allouée au titre du mandat de membre du Conseil

Le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société est réparti et versé conformément au Règlement Intérieur du Conseil d'administration. Cette répartition tient compte notamment de la participation aux travaux du Conseil et des Comités.

Dans cette optique, il a été proposé à l'assemblée générale des actionnaires d'établir le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société à 120.000 euros, jusqu'à décision contraire.

Autres avantages

Les mandataires sociaux non-dirigeants peuvent se faire rembourser les frais exposés pour l'exercice de leurs fonctions.

Ils peuvent également bénéficier d'une rémunération exceptionnelle au titre d'une mission ponctuelle et spéciale.

13.1.2. Durée du mandat des dirigeants mandataires sociaux exécutifs – Contrat de travail des mandataires sociaux

La durée des mandats des différents mandataires sociaux est indiquée au chapitre 12 du présent Document d'Enregistrement Universel.

La Société a conclu depuis le 9 avril 2018 un contrat de travail avec M. Daniel Hayoz, administrateur d'Affluent Médical, au titre de ses fonctions d'expert médical au sein de la Société. Aux termes de son contrat de travail, M. Daniel Hayoz perçoit une rémunération forfaitaire de 3.000 euros par an.

Aucun autre mandataire social n'est sous contrat de travail avec la Société.

Les conditions de révocations des mandataires sociaux sont celles définies par la loi et les statuts, ceuxci étant accessibles sur le site internet de la Société.

13.2. Eléments de rémunération et avantages de toute nature versés ou attribués au titre de l'exercice 2021 aux mandataires sociaux

13.2.1. Rémunérations et avantages versés aux dirigeants mandataires sociaux exécutifs de la Société

Conformément à l'article L. 22-10-34 du Code de commerce, l'assemblée générale statuant sur les comptes clos le 31 décembre 2021, statuera sur les éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature versés ou attribués au titre de l'exercice 2021 au Président-Directeur Général. L'assemblée générale doit approuver explicitement le versement des éléments de rémunérations variables ou exceptionnels.

Il sera ainsi proposé à l'assemblée générale ordinaire statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2021 de statuer sur les éléments de rémunération versés ou attribués au titre de l'exercice 2021 au Président-Directeur Général, tels qu'exposés ci-dessous, étant rappelé qu'il exerce ses fonctions de Président du Conseil d'administration à titre gracieux.

Au titre de l'exercice 2021, Monsieur Michel Finance, en sa qualité de Directeur Général, s'est vu attribuer une rémunération fixe d'un montant total de 250.000 euros et une rémunération variable d'un montant total de 50.000 euros liés à la réalisation d'une partie du plan d'objectifs précis personnels et d'entreprise basés sur des critères quantitatifs et qualitatifs. Il a également bénéficié d'avantages en nature pour un montant total de 11.497 euros. Il n'a perçu aucune rémunération au titre de son mandat de Président du Conseil d'administration.

13.2.1.1. Les tableaux ci-dessous présentent les rémunérations et les avantages de toute nature versés aux dirigeants mandataires sociaux exécutifs par la Société ou par toute société du Groupe au cours des exercices clos les 31 décembre 2020 et 31 décembre 2021.

Les tableaux ci-dessous relèvent de l'annexe 2 de la Position-recommandation AMF n°2021-02 « Guide d'élaboration des documents d'enregistrement universel – DOC 2021-02 » publiée par l'Autorité des marchés financiers le 8 janvier 2021.

L'information est établie en se référant au Code Middlenext.

En Euros	Exercice 2020	Exercice 2021
M. Michel Finance – Président Directeur Général
Rémunérations dues au titre de l'exercice (cf. détail dans Tableau 2)	305.185	311.497
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice (cf. détail dans Tableau 2)	0	0
Valorisation des options (BSPCE) attribuées au cours de l'exercice (cf. détail dans Tableau 4)	180.978	356.248*
Valorisation des actions attribuées gratuitement au titre de l'exercice (cf. détail dans Tableau 6)	0	0
Valorisation des autres plans de rémunérations de long terme	0	0
Total	486.163	705.245

Tableau n°1 : Tableaux de synthèse des rémunérations et des options et actions, attribuées à chaque dirigeant mandataire social

* Valorisation des 272.500 BSPCE attribués à M. Michel Finance au titre de l'exercice 2021, parmi lesquels 20% sont exerçables sous condition de présence sur 48 mois, soit jusqu'en 2025, et 80% sont fonctions de conditions de performances à satisfaire en 2022 et 2023, lesquelles ne peuvent pas être détaillées pour des raisons de confidentialité liée aux activités, à la stratégie et aux objectifs du Groupe.

Il est en outre précisé que 338.175 BSPCE attribués à M. Michel Finance au titre d'exercices précédents ont été constatés caducs et ne sont plus exerçables.

Tableau n°2 : Tableau récapitulatif des rémunérations de chaque dirigeant mandataire social

Les tableaux suivants présentent les rémunérations dues aux mandataires sociaux dirigeants au titre des exercices clos les 31 décembre 2020 et 2021 et les rémunérations perçues par ces mêmes personnes au cours de ces mêmes exercices.

	Exercice 2020		Exercice 2021
En Euros	Montants attribués(1)	Montants (2) versés	Montants attribués(1)	Montants (2) versés
M. Michel Finance – Président Directeur Général
Rémunération fixe	250.000	250.000	250.000	250.000
Rémunération variable annuelle	43.750	35.553	50.000**	43.750
Rémunération variable pluriannuelle	0	0	0	0
Rémunération exceptionnelle	0	0	0	0
Rémunérations allouée à raison du mandat d'administrateur	0	0	0	0
Avantages en nature***	11.435	11.435	11.497	11.497
Total	305.185	296.988	311.497	305.247

(1) au titre de l'exercice (2) au cours de l'exercice

** Monsieur Michel Finance perçoit outre la part fixe de sa rémunération, une rémunération variable. Le montant maximum brut de celle-ci au titre de l'exercice 2021 a été proposé par le Comité des rémunérations et de la gouvernance et validé par le Conseil d'administration le 18 février 2021 à 35 % de sa rémunération fixe sous réserve d'atteinte d'objectifs personnels et globaux établis par le Conseil d'administration de la Société. Ces objectifs au titre de l'exercice 2021 ont été fixés par le Conseil d'administration du 18 février 2021. Ils comprenaient des objectifs sur le plan opérationnel et clinique. Ces objectifs ont été estimés réalisés à 57,14% par le Comité des rémunérations et de la gouvernance lors de sa réunion du 7 février 2022. Sur proposition du Comité des rémunérations et de la gouvernance, le Conseil d'administration de la Société, en date du 15 février 2022 a ainsi attribué à Monsieur Michel Finance une rémunération variable brute d'un montant de 50.000 euros pour l'année 2021. Cette rémunération variable sera versée en une fois sous réserve de son approbation par l'Assemblée générale appelée à statuer sur les comptes du 31 décembre 2021. *** Les avantages en nature correspondent à une voiture de fonction.

Tableau N°4 : Options de souscription ou d'achat d'actions attribuées à chaque dirigeant mandataire social par la Société ou toute société de son Groupe durant l'exercice 2021

Nom du dirigeant mandataire social	Date de N° et date du plan	Nature des options (achat ou souscription)	Valorisation des options selon la méthode retenue pour les comptes consolidés	Nombre d'options attribuées durant l'exercice	Prix d'exercice	Période d'exercice
Michel Finance	BSPCE 2021-6 20 septembre 2021	BSPCE	356 248 €	272 500	6 €	19 septembre 2031

Tableau N°5 : Options de souscription ou d'achat d'actions levées durant l'exercice 2020 par chaque dirigeant mandataire social

Néant.

Tableau N°6 : Actions attribuées gratuitement durant l'exercice 2020 à chaque mandataire social

Néant.

Tableau n°7 : Actions attribuées gratuitement devenues disponibles durant l'exercice 2020 pour chaque dirigeant mandataire social exécutif

Néant.

Tableau n°8 : Historique des attributions d'options de souscription ou d'achat d'actions

Bons de souscription d'actions

Se reporter aux tableaux figurant à la section 19.1.4.1 « Plan de bons de souscription d'actions » du Document d'Enregistrement Universel.

Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise

Se reporter aux tableaux figurant à la section 19.1.4.2 « Plan de bons de souscription de parts de créateur d'entreprise » du Document d'Enregistrement Universel.

Tableau N°9 : Options de souscription ou d'achat d'actions consenties aux 10 premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et options exercées par ces derniers

Nombre total d'options attribuées / d'actions souscrites ou achetées	Prix moyen pondéré	BSPCE 2021-1	BSPCE -2021-2	BSPCE 2021-3	BSPCE 2021-4	BSPCE 2021-6
Options consenties, durant l'exercice, par la Société et toute société comprise dans le périmètre d'attribution des options, aux dix salariés de l'émetteur et de toute société comprise dans ce périmètre, dont le nombre d'options ainsi consenties est le plus élevé (information globale)	20 juillet 2021	6,93 €	125.000	30.000	70.000	250.000
	20 septembre 2021	6,00 €					204.000
Options détenues sur l'émetteur et les sociétés visées précédemment, levées, durant l'exercice, par les dix salariés de la Société et de ces sociétés, dont le nombre d'options ainsi achetées ou souscrites est le plus élevé (information globale)	-	-	-	-	-	-

Tableau n°10 : Historique des attributions gratuites d'actions

Néant.

Tableau n°11 : Précisions quant aux conditions de rémunération et autres avantages consentis aux mandataires sociaux dirigeants

Le tableau suivant apporte des précisions quant aux conditions de rémunération et autres avantages consentis aux mandataires sociaux dirigeants.

Dirigeants mandataires sociaux	Contrat de travail		Régime de retraite supplémentaire		Indemnités ou avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la cessation ou du changement de fonctions		Indemnités relatives à une clause de non concurrence
	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non
M. Michel Finance - Président directeur général		X		X		X		X
Date début mandat de Directeur Général :			Conseil d'administration du 20 mai 2019
Date fin mandat de Directeur Général :	au 31 décembre 2022						Assemblée générale ordinaire des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos

13.2.1.2. Eléments fixes, variables, et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature versés au cours ou attribués au titre de l'exercice écoulé à Monsieur Michel Finance, président-Directeur Général.

Rémunération fixe pour l'exercice 2021 : 250.000 euros

Cette rémunération n'a pas été augmentée par rapport à celle de l'exercice 2020.

Rémunération variable au titre de l'exercice 2021 : 50.000 euros

La rémunération variable de Monsieur Michel Finance au titre de l'exercice 2021 pouvait atteindre jusqu'à 87.500 euros soit 35% de sa rémunération fixe annuelle.

La rémunération variable de Monsieur Michel Finance était fonction de 3 objectifs opérationnels et cliniques (2 quantitatifs et 1 qualitatif), rappelés dans le tableau ci-dessous.

Pour chaque critère quantitatif, le Conseil d'administration avait défini un objectif cible chiffré. Une formule permet de calculer le montant de la part variable due en prenant en compte le niveau effectivement atteint par rapport à la cible.

Pour chaque critère qualitatif, le Conseil d'administration avait défini un évènement cible permettant de caractériser l'atteinte de l'objectif.

En cas de performance inférieure à la cible fixée pour chaque objectif, la part variable correspondant à celui-ci est calculée de façon linéaire en fonction du taux d'atteinte de l'objectif.

L'appréciation de la performance s'effectue sans compensation entre les critères.

La performance n'ayant pas été satisfaite pour tous les objectifs, le Conseil d'administration a fixé le taux de réalisation de la part variable à 57,14% au titre de l'exercice 2021, soit 50.000 euros. Les constatations du Conseil d'administration sont récapitulées dans le tableau qui suit.

Critères	Objectifs	Définition	Pondération	Taux d'atteinte	% de la part variable acquise
Critères quantitatifs	Objectifs opérationnels	Réalisation de l'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris	45 %	75%	33,75%
	Objectifs cliniques	Avancement du développement clinique des dispositifs médicaux de la Société, conformément au plan d'action et au planning général de chaque projet	50 %	36,79%	18,39%
Critères qualitatifs	Objectifs opérationnels	Management efficace du Groupe et des partenariats à l'étranger	5 %	100%	5%
TOTAL			100%		57,14%

Au titre de l'exercice 2020, le taux de réalisation des objectifs attachés à la part variable de la rémunération de Monsieur Michel Finance, arrêté par le Conseil d'administration, était de 50%.

Attributions d'options de souscription ou d'achat d'actions

Monsieur Michel Finance ne s'est vue attribuer aucune option de souscription ou d'achat d'actions au titre de l'exercice 2021.

Attributions gratuites d'actions

Monsieur Michel Finance ne s'est vue attribuer gratuitement aucune action au titre de l'exercice 2021.

Engagements correspondant à des éléments de rémunération, indemnités ou avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la prise de fonction ou cessation des fonctions

La société n'a pris aucun engagement correspondant à des éléments de rémunération, des indemnités ou des avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la prise, de la cessation ou du changement des fonctions de Monsieur Michel Finance ou postérieurement à l'exercice de celles-ci, notamment les engagements de retraite et autres avantages viagers.

Avantages en nature

Monsieur Michel Finance a bénéficié d'une voiture de fonction représentant des avantages en nature d'un montant de 11 497 euros au titre de l'exercice 2021.

Rémunération versée ou attribuée par une entreprise comprise dans le périmètre de consolidation de la Société

Aucune rémunération n'a été versée ou attribuée à Monsieur Michel Finance par une entreprise comprise dans le périmètre de consolidation de la société au sens de l'article L. 233-16 du Code de Commerce.

Rémunération en qualité d'Administrateur

Monsieur Michel Finance n'a perçu aucune rémunération en qualité d'Administrateur de la société au titre de l'exercice 2021.

Ratios entre les rémunérations

Ratio entre le niveau de la rémunération versée à Monsieur Michel Finance et (i) celui de la rémunération moyenne sur une base équivalent temps plein des salariés CDI et CDD, présents sur la durée de l'exercice, de la société Affluent Medical et de ses filiales en France, autres que les mandataires sociaux, et (ii) celui de la rémunération médiane sur une base équivalent temps plein des salariés CDI et CDD, présents sur la durée de l'exercice, de la société Affluent Medical et de ses filiales en France, autres que les mandataires sociaux, et (iii) le SMIC :

Tableau des ratios au titre du I. 6° de et 7° de l'article L. 22-10-9 du Code de commerce
	Exercice 2018	Exercice 2019	Exercice 2020	Exercice 2021
Evolution (en %) de la rémunération du Directeur Général(1)	n/a	5,91%	16,16%	2,78%
Evolution (en %) de la rémunération du Président du Conseil d'administration	n/a	33,33%	n/a(3)	n/a(3)

Evolution (en %) de la rémunération moyenne des salariés(2)	n/a	-9,80%	16,71%	5,73%
Ratio rémunération du Directeur Général par rapport à la rémunération moyenne des salariés	n/a	628,10%	625,13%	607,67%
Evolution du ratio (en %) par rapport à l'exercice précédent	n/a	17,42%	-0,47%	-2,79%
Evolution (en %) de la rémunération médiane des salariés(2)	n/a	20,15%	3,95%	-0,33%
Ratio rémunération du Directeur Général par rapport à la rémunération médiane des salariés	n/a	674,30%	753,45%	776,97%
Evolution du ratio (en %) par rapport à l'exercice précédent	n/a	-11,85%	11,74%	3,12%

Evolution (en %) du SMIC	1,23%	1,52%	1,20%	1,55%
Ratio rémunération du Directeur Général par rapport au SMIC	n/a	1.400,61%	1.607,68%	1.627,08%
Evolution du ratio (en %) par rapport à l'exercice précédent	n/a	4,33%	14,78%	1,21%
Performance de la Société
Evolution du chiffre d'affaires consolidé	n/a	0	0	0

(1) La rémunération du Directeur général comprend le fixe versé en année N, la partie variable au titre de l'année N-1 versée en année N, la valeur IFRS de l'allocation en BSPCE accordée en année N au titre de la rémunération long terme et les avantages en nature.

Evolution du résultat net consolidé n/a 47.48% -13.68% 3.5%

(2) Les salariés pris en compte dans le calcul du ratio sont ceux des sociétés Affluent Medical et de ses filiales en France, soit le périmètre du Groupe le plus représentatif des effectifs en France. Les rémunérations de ces salariés comprennent le fixe, le variable, la valorisation (juste valeur) des BSPCE et actions gratuites attribués et les avantages en nature.

(3) Depuis le 14 mai 2020, les fonctions de Président du Conseil d'administration et de Directeur Général ne sont plus dissociées et sont exercées par Michel Finance, qui ne perçoit aucune rémunération au titre de ses fonctions de Président du Conseil d'administration.

13.2.2. Rémunérations et avantages versés aux autres mandataires sociaux de la Société

Tableau n°3 : Tableau sur les rémunérations allouées à raison du mandat d'administrateur et les autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non-dirigeants

Le tableau suivant présente les rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants de la Société au cours des exercices 2020 et 2021.

Tableau sur les rémunérations au titre du mandat d'administrateur et les autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non-dirigeants
Mandataires sociaux non exécutifs	Montants attribués au titre de l'exercice 2020	Montants versés au cours de l'exercice 2020	Montants attribués au titre de l'exercice 2021	Montants versés au cours de l'exercice 2021***
Michel Finance
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	0	0	0	0
Autres rémunérations (y compris attribution de BSPCE)	486.163	477.966	705.245	661.495
Truffle Capital représentée par Philippe Pouletty
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	0	0	0	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
Patrick Coulombier
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	10.750	10.750	12.750	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
Daniel Hayoz
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	10.750	10.750	10.500	0
Autres rémunérations****	3.000	3.000	3.000	0
Dominique Carouge
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	2.500	2.500	17.250	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
Christian Latrémouille*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	7.750	7.750	10.500	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
Fate représenté par Benoit Adelus*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	0	0	0	0
Autres rémunérations	0	0	0	0

Substainable Development Partner International représenté par Jean François Le Bigot*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	0	0	0	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
Jean-Michel Malbrancq*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	8.750	8.750	0	2.250
Autres rémunérations	0	0	0	0
Vincent Gardès*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	3.500	3.500	0	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
Reinhard Ambros*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	0	0	0	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
José Da Gloria*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	4.250	4.250	0	0
Autres rémunérations	2.875	2.875	0	0
Thierry Herbreteau*
Rémunération au titre du mandat d'administrateur	2.250	2.250	0	0
Autres rémunérations	0	0	0	0
Total	528.969	521.070	756.245	663.745

* Christian Latrémouille, Fate représenté par Benoit Adelus, Substainable Development Partner International représenté par Jean-François Le Bigot, Jean-Michel Malbrancq, Vincent Gardès, Reinhard Ambros, José Da Gloria et Thierry Herbreteau ne sont plus administrateurs de la Société à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel.

** Au titre de son mandat de Directeur général, Monsieur Michel Finance a reçu une rémunération conditionnelle versée sous forme de bons de souscription de part de créateur d'entreprise au cours de l'exercice 2020 et de l'exercice 2021.

*** La rémunération des administrateurs au titre de l'exercice 2021 a été versée le 18 février 2022. Par conséquent, aucune rémunération des administrateurs au titre de leurs fonctions n'a été versée au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021.

**** Correspond à la rémunération perçue par M. Daniel Hayoz aux termes de son contrat de travail (3.000 euros par an) (voir 13.1.2).

En 2020 et 2021, la rémunération de chaque administrateur au titre de son mandat a été fonction du nombre de conseils d'administration tenus au sein de chaque exercice, de la participation effective au conseil d'administration dudit administrateur et de sa présence physique ou en visioconférence. Les autres rémunérations correspondent à missions diverses effectives réalisées (se référer à la section 17.2 du Document d'Enregistrement Universel) ou à la participation au comité d'audit ou au comité des rémunérations et de gouvernance.

13.3. Sommes provisionnées ou constatées par la Société aux fins de versement de pensions, de retraites ou d'autres avantages au profit des administrateurs et dirigeants

La Société n'a pas provisionné de sommes aux fins de versement de pensions, de retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux.

La Société n'a pas versé de primes de départ ou d'arrivée aux mandataires sociaux.

14. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION

14.1. Direction de la Société

14.1.1. Mode d'exercice de la direction générale

La Société est une société anonyme à Conseil d'administration dont la composition détaillée figure à la section 12.1.2 du Document d'Enregistrement Universel.

Le Conseil d'administration peut opter pour la dissociation des fonctions de Président et de Directeur Général ou pour l'unicité de ces fonctions. Comme le rappelle le Code de gouvernement d'entreprise Middlenext, auquel la Société se réfère, la loi ne privilégie aucune formule et il appartient au Conseil d'administration de la Société de choisir entre les deux modalités d'exercice de la direction générale de la Société selon des critères et impératifs qui lui sont propres.

La Société a opté pour l'unicité de ces fonctions lors d'une décision du Conseil d'administration du 14 mai 2020. Le mandat de Directeur Général, révocable à tout moment par le Conseil d'administration, est ainsi exercé par Monsieur Michel Finance qui préside également le Conseil d'administration de la Société.

14.1.2. Limitation des pouvoirs du Directeur Général

Le Directeur Général, qui assume la direction générale de la Société, est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toutes circonstances au nom de la Société. Il exerce ses pouvoirs dans la limite de l'objet social et sous réserve de ceux que la loi attribue expressément aux assemblées d'actionnaires et au Conseil d'administration. Il représente la Société dans ses rapports avec les tiers.

Le Conseil d'administration en date du 18 février 2021 a limité les pouvoirs du Directeur Général :

l'adoption ou la modification substantielle du business plan et/ou du budget annuel ou tout engagement de dépenses non prévues au budget annuel excédant un montant total cumulé de 500.000 euros ;
l'acquisition, la souscription, et la prise de participation de la totalité ou la quasi-totalité des actifs de toute société, groupe ou entité de toute nature par la Société autrement qu'à des fins de placement court terme ainsi que la conclusion d'une alliance stratégique ou d'un accord significatif de licence de technologie ;
le transfert, la cession, l'acquisition ou le nantissement de titres de participation, de fonds de commerce ou d'activités, de tout droit de propriété intellectuelle par la Société et/ou ses filiales, ainsi qu'à toutes personnes quelles qu'en soient les modalités juridiques, pour un montant supérieur à 250.000 euros; ainsi que la signature de toute lettre d'intention ou autre engagement dans le cadre de toute opération portant sur les titres et/ou les actifs substantiels de la Société et/ou de l'une de ses filiales ;
la souscription de tout emprunt autre qu'obligataire ou toute forme de dette autre que toute ligne de crédit souscrite dans le cours normal des affaires pour un montant supérieur à 1.000.000 euros ;
toute décision tendant à initier, mener ou clore (notamment par voie de transaction) une action en justice, un contentieux, ou toute autre procédure officielle lorsque le montant en cause excède 250.000 euros ;
toute décision de nomination ou de révocation d'un mandataire social et/ou d'un salarié dont la rémunération totale annuelle brute (bonus inclus) est supérieure à 250.000 euros ;
la conclusion, la modification ou la résiliation de toutes conventions, accord ou engagements entre la Société et les actionnaires, les mandataires sociaux, les titulaires de valeurs mobilières, les administrateurs et censeurs - et toute personne appartenant à leur cercle familial pour les

personnes physiques, ou toute société affiliée pour les personnes morales - (et notamment contrat de licence, convention d'avance en compte courant, contrat de prestations de service, etc.), ainsi que de toutes conventions entrant dans le champ d'application des dispositions de l'article L.225- 38 du Code de commerce ;

la nomination d'un intermédiaire financier pour toute nouvelle levée de capitaux, opération de fusion-acquisition, cession totale ou partielle de fonds de commerce, ou toutes opérations équivalentes ;
tout changement significatif de l'activité de la Société, en ce compris par voie de création d'une nouvelle activité ou de cessation d'une activité existante.

14.1.3. Pouvoirs du Conseil d'administration

Le Conseil d'administration détermine les orientations de l'activité de la Société et veille à leur mise en œuvre conformément à son intérêt social, en prenant en considération les enjeux sociaux et environnementaux de son activité. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Le Conseil d'administration procède aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns.

Chaque administrateur reçoit toutes les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et peut se faire communiquer tous les documents qu'il estime utiles.

14.1.4. Date d'expiration des mandats

Se reporter à la section 12.1.1 du Document d'Enregistrement Universel.

Par ailleurs, il est précisé qu'il sera proposé à l'Assemblée générale des actionnaires du 24 mai 2022, de fixer la limite d'âge du Président du Conseil d'administration à 85 ans, afin de permettre une cohérence avec la limite d'âge des administrateurs et la poursuite du mandat en cours du Président-Directeur Général.

14.1.5. Conditions de préparation et d'organisation des travaux du Conseil d'administration

Règlement intérieur

Le Conseil d'Administration est doté d'un règlement intérieur mis à jour le 18 février 2021 qui précise notamment :

les rôle et attributions du Conseil d'administration;
les règles de composition du Conseil ainsi que les règles permettant de qualifier ses membres d'indépendant ;
la nature des devoirs des administrateurs et les règles de déontologie auxquelles ils sont soumis,
les modalités de fonctionnement du Conseil et les règles de détermination de la rémunération de ses membres.

Informations des membres du Conseil d'administration

Les membres du Conseil ont évalué qu'ils recevaient une information suffisante pour l'accomplissement de leur mission. Les administrateurs reçoivent les informations et documents relatifs aux sujets à l'ordre du jour des réunions du conseil d'administration plusieurs jours avant la date de la séance. Ils ont ainsi l'opportunité de préparer les sujets qui seront traités lors de la réunion. Les sujets particulièrement sensibles et urgents peuvent être débattus sans distribution préalable de documents ou avec communication préalable rapprochée de la date de la séance.

De plus, le président fait suite aux demandes des membres portant sur l'obtention d'éléments supplémentaires et les administrateurs sont en outre régulièrement informés entre les réunions lorsque l'actualité de la Société le justifie.

Convocation du Conseil

Le délai de convocation aux séances du Conseil d'administration est d'au moins cinq (5) jours sur première convocation et de deux (2) jours sur deuxième convocation, à l'exception, pour ces deux hypothèses, des cas où les administrateurs seraient tous présents (le cas échéant par voie de visioconférence ou de télécommunication) ou représentés. Il se réunit aussi souvent que l'intérêt de la Société l'exige et au minimum quatre (4) fois par an. Un calendrier des conseils est établi en début d'exercice selon le cadencement de l'activité et des arrêtés de comptes, tandis que des réunions exceptionnelles peuvent être convoquées à tout moment en fonction de l'actualité du Groupe.

Les convocations comportant l'ordre du jour sont adressées avant chaque réunion, les documents nécessaires à leur préparation étant diffusés par envoi séparé aux administrateurs.

Représentation des administrateurs

Le Conseil d'Administration ne délibère valablement que si la moitié au moins de ses membres est présente. En cas de partage, la voix du président de séance n'est pas prépondérante.

Invités du Conseil

Le Directeur Financier du Groupe assiste à toutes les réunions du Conseil d'Administration et à l'intégralité des débats.

Réunion et travaux du Conseil d'administration et taux moyen de présence des administrateurs

Le fonctionnement du Conseil d'Administration (convocation, réunions, quorum, information des administrateurs) est conforme aux dispositions légales et statutaires de la Société. Il se réunit au minimum quatre fois par an.

La fréquence des réunions du Conseil d'administration dépend des échéances du calendrier financier et juridique (communication des résultats semestriels et annuels) et de tout sujet d'actualité en cours.

Au cours de l'année 2021, le Conseil s'est réuni 14 fois. Les Commissaires aux comptes de la Société ont été convoqués et ont assisté à la majorité des séances du Conseil d'administration notamment celles ayant trait à l'arrêté des comptes annuels et semestriels.

Le Directeur Financier Groupe a participé à ces réunions notamment pour présenter les comptes et recueillir toutes autorisations et fournir toutes explications permettant au Conseil de prendre ses décisions en connaissance de cause.

Le règlement intérieur du Conseil d'administration mis à jour le 18 février 2021 permet aux Administrateurs de participer à distance aux réunions du Conseil : sont ainsi réputés présents, pour le calcul du quorum et de la majorité, les administrateurs qui participent à la réunion du Conseil d'administration par des moyens de visio-conférence ou de télécommunication permettant leur identification et garantissant leur participation effective conformément aux dispositions légales et réglementaires.

Les procès-verbaux des délibérations du Conseil sont établis à l'issue de chaque réunion et soumis pour approbation à l'ensemble des membres du Conseil.

L'activité du Conseil en 2021 a notamment porté sur les sujets suivants :

➢ Suivi de la gestion courante du Groupe :
l'examen des comptes sociaux et consolidés annuels et semestriels en présence des Commissaires aux comptes ,
l'examen régulier de la situation financière du Groupe, et plus particulièrement de la stratégie de financement et de croissance externe,
la préparation de l'assemblée générale annuelle (ordre du jour, projets de résolution, rapport annuel de gestion et autres rapports ou sections figurant dans le rapport financier annuel émanant du Conseil d'administration ou approuvés par lui) ;
➢ Préparation de l'introduction en Bourse.

Taux de présence moyen des administrateurs en 2021 :

Michel Finance	Président-Directeur Général	100%
Philippe Pouletty	Administrateur	100%
Patrick Coulombier	Administrateur	100%
Daniel Hayoz	Administrateur	100%
Dominique Carouge	Administrateur indépendant	100%
Claire Corot	Administratrice	100%
Ellen Roche	Administratrice indépendante	64%
Soad El Ghazouani Achik(1)	Administratrice indépendante	0%
Véronique Phé(2)	Administratrice indépendante	13%
Jean-François le Bigot – représentant de Substainable Development Partner International(3)	Censeur	93%
Benoit Adelus – représentant de Fate(3)	Censeur	57%
Christian Latrémouille(4)	Censeur	86%
TOTAL		85%

(1) En fonction à compter du 7 décembre 2021. Taux de présence calculé sur 1 réunion depuis cette date jusqu'au 31 décembre 2021, contre un total de 14 réunions au cours de l'exercice.

(2) En fonction du 8 avril au 20 juillet 2021. Taux de présence calculé sur 8 réunions au cours de cette période, contre un total de 14 réunions au cours de l'exercice.

(4) En fonction depuis le 8 avril 2021. Taux de présence calculé sur 11 réunions depuis cette date jusqu'au 31 décembre 2021, contre un total de 14 réunions au cours de l'exercice.

⁽³⁾ En fonction depuis le 6 avril 2021. Taux de présence calculé sur 11 réunions depuis cette date jusqu'au 31 décembre 2021, contre un total de 14 réunions au cours de l'exercice.

Évaluation des travaux du Conseil d'administration

Le Conseil d'administration procède à l'évaluation de sa capacité à répondre aux attentes des actionnaires qui lui ont donné mandat d'administrer la Société, en passant en revue périodiquement sa composition, son organisation et son fonctionnement (ce qui implique aussi une revue des comités du Conseil d'administration, et en particulier du Comité d'audit).

Le Conseil d'administration réfléchit à l'équilibre souhaitable de sa composition et de celle des comités qu'il constitue en son sein et s'interroge périodiquement sur l'adéquation à ses tâches de son organisation et de son fonctionnement.

L'évaluation vise trois objectifs :

➢ faire le point sur les modalités de fonctionnement du Conseil d'administration ;
➢ vérifier que les sujets importants sont convenablement préparés et débattus ;
➢ apprécier la contribution effective de chaque Administrateur aux travaux du Conseil d'administration.

L'évaluation est effectuée selon les modalités suivantes :

➢ une fois par an, après préparation par le Comité des rémunération et des nominations, le Conseil d'administration débat de son fonctionnement ;
➢ les actionnaires sont informés chaque année dans le rapport sur le gouvernement d'entreprise de la réalisation des évaluations et, le cas échéant, des suites données à celles-ci.

Lors de sa séance du 24 mars 2022, le Conseil a débattu de son fonctionnement et de celui de ses Comités au cours de l'année écoulé. Cette évaluation a conclu à une satisfaction générale des membres du Conseil quant à son fonctionnement et à celui de ses Comités, ainsi qu'à sa relation avec la Direction Générale, et aux compétences de chacun des membres. Le Conseil d'administration a également arrêté des axes d'amélioration pour l'année en cours, concernant notamment le suivi du plan de succession des dirigeants ainsi que de la RSE.

14.2. Contrats de service entre les administrateurs et la Société ou sa Filiale

À la connaissance de la société, il n'existe pas de contrats de services liant les membres du Conseil d'administration ou les dirigeants mandataires sociaux exécutifs de la société à la société ou à l'une quelconque de ses filiales prévoyant l'octroi d'avantages au terme d'un tel contrat.

14.3. Comités spécialisés

Lors de sa réunion en date du 27 mars 2018, le Conseil d'administration a décidé de mettre en place un Comité d'audit et un Comité des rémunérations et de gouvernance en vue de l'assister dans ses travaux. Le rôle, le champ d'activité et les modalités de fonctionnement du Comité d'audit et du Comité des rémunérations et de gouvernance ont été définies lors du même Conseil d'administration et modifiés par le Conseil d'administration du 18 février 2021.

En outre, le 24 mars 2022, le Conseil d'administration a décidé, en application de la recommandation R8 du Code Middlenext et compte tenu de sa taille, de réunir le Conseil d'administration sous forme de Comité RSE en lieu et place de la constitution d'un Comité spécialisé RSE.

14.3.1. Comité d'audit

14.3.1.1. Composition

Le Comité d'audit est composé d'au moins deux membres. Les membres du Comité d'audit sont nommés par le Conseil d'administration parmi les membres du Conseil d'administration, hors dirigeants mandataires sociaux exécutifs. Ils sont nommés pour une durée déterminée, qui ne peut excéder la durée de leur mandat d'administrateur, et peuvent être révoqués à tout moment et sans motif par le Conseil d'administration. Leurs mandats au sein du Comité d'audit sont renouvelables sans limitation.

Le Comité d'audit peut inviter toute personne, interne ou externe à la Société, à participer à ses réunions et participer à ses travaux.

Les membres du Comité d'audit doivent avoir une compétence en matière financière ou comptable et, au moins un membre doit être indépendant conformément aux dispositions du Code MiddleNext.

Le Président du Comité d'audit est nommé par le Conseil d'administration parmi les administrateurs indépendants.

Les membres du Comité d'audit ne perçoivent aucune rémunération autre que celle prévue par la loi. Leurs fonctions au sein du Comité d'audit peuvent être prises en compte afin de déterminer la répartition de ladite rémunération.

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, les membres du Comité d'audit sont :

M. Dominique Carouge (Président) ;
Mme Claire Corot.

14.3.1.2. Missions - Attributions

Le Comité d'audit assure le suivi des questions relatives à l'élaboration et au contrôle des informations comptables et financières et a pour mission de formuler des recommandations au Conseil d'administration dans sa mission de contrôle permanent de la gestion de la Société telle que prévue par la loi et les statuts de la Société.

Sans préjudice des compétences du Conseil d'administration, le Comité d'audit est notamment chargé :

(i) d'assurer le suivi :
- du processus d'élaboration de l'information financière et formuler, le cas échéant, des recommandations pour en garantir l'intégrité ;
- de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ;
- du contrôle légal des comptes annuels et des comptes consolidés par les Commissaires aux comptes ;
- du processus de sélection des Commissaires aux comptes ;
- de l'indépendance des Commissaires aux comptes ;
(ii) d'approuver :
- les missions de services autres que d'audit fournis par les Commissaires aux comptes et le niveau des honoraires admis pour les services non liés à l'audit fournis par les Commissaires aux comptes ;
- tous les budgets d'audits légaux et autres missions qui sont fournis par les Commissaires aux comptes ; et
(iii) de contrôler :
- les services fournis par les Commissaires aux comptes par rapport à ce qui est autorisé par la loi ou les règlements.

Le Comité d'audit doit aussi émettre une recommandation sur les Commissaires aux comptes proposés à la désignation par l'assemblée générale et/ou lors du renouvellement de leur mandat.

Le Président du Comité d'audit fait en sorte que les comptes rendus d'activités du Comité d'audit au Conseil d'administration permettent à celui-ci d'être pleinement informé, facilitant ainsi ses délibérations.

Si au cours de ses travaux, le Comité d'audit détecte un risque significatif qui ne lui paraît pas être traité de façon adéquate, le Président du Comité d'Audit en alerte sans délai le Président du Conseil d'administration.

La mission du Comité d'audit est moins d'entrer dans le détail des comptes que d'assurer le suivi des processus qui concourent à leur établissement et d'apprécier la validité des méthodes choisies pour traiter les opérations significatives.

Dans ce cadre, le Comité d'audit pourra examiner les états financiers annuels de la Société tels qu'ils seront présentés au Conseil d'administration, entendre les Commissaires aux comptes, le directeur financier, et recevoir communication de ses travaux d'analyses et de ses conclusions.

Dans le cadre de leur mission, les membres du Comité d'audit disposent des mêmes droits d'information que ceux décrits au paragraphe 1.6.

Le Comité d'audit peut recourir à des experts extérieurs, aux frais de la Société, après demande approuvée par le Président du Conseil d'administration ou du Comité ou le Directeur Général, et à charge d'en rendre compte au Conseil d'administration.

14.3.1.3. Modalités de fonctionnement

Le Comité d'audit se réunit quand le Président du Comité d'audit ou du Conseil d'administration le juge utile et au moins deux fois par an, en particulier avant les publications des comptes. Le Comité d'audit est convoqué par tout moyen dans un délai raisonnable avant la réunion, par le Président du Comité d'audit ou du Conseil d'administration, le Directeur Général ou toute personne à laquelle l'un d'entre eux aura délégué les pouvoirs nécessaires à la convocation.

Le Comité d'audit se réunit au siège social ou dans tout autre lieu indiqué dans la convocation. Il peut également se réunir par visioconférence ou par tous moyens de télécommunications tels que précisés à l'article 1.4 du Règlement Intérieur.

Les réunions sont présidées par le Président du Comité d'audit et s'il est absent un autre membre désigné par le Comité d'audit pour présider la séance.

Un membre du Comité d'audit peut se faire représenter par un autre membre du Comité d'audit.

Le Comité d'audit ne délibère valablement que si les 2/3 de ses membres sont présents ou représentés.

Le Président du Comité d'audit rend compte régulièrement au Conseil d'administration des travaux du Comité d'audit et l'informe sans délai de toute difficulté rencontrée.

Les recommandations du Comité d'audit sont adoptées à la majorité simple ; en cas de partage de voix, celle du Président du Comité d'audit est prépondérante.

A l'issue de chaque réunion, lorsque les membres l'estiment nécessaire, il peut être établi un procèsverbal de la réunion. Celui-ci est signé par le président de séance et au moins un membre du Comité d'audit.

Le rapport annuel comportera un exposé sur l'activité du Comité d'audit au cours de l'exercice écoulé.

Le Comité d'audit s'est réuni 4 fois en 2021, avec un taux de présence de ses membres de 100%, et a traité notamment des points suivants :

approbation des comptes et de la mise aux normes IFRS des comptes d'Affluent Medical
revue des dépenses engagés sur l'exercice
revue des éléments budgétaires et des exercices de réestimation budgétaire
Revue des besoins de trésorerie et du financement

14.3.2. Comité des rémunérations et de gouvernance

14.3.2.1. Composition

Le Comité des rémunérations et de gouvernance est composé d'au moins deux membres. Les membres du Comité des rémunérations et de gouvernance sont nommés par le Conseil d'administration parmi les membres du Conseil d'administration.

Ils sont nommés à durée déterminée, qui ne peut excéder, le cas échéant, la durée de leur mandat d'administrateur, et peuvent être révoqués à tout moment et sans motif par le Conseil d'administration. Les mandats au sein du Comité de rémunérations sont renouvelables sans limitation. Les dirigeants mandataires sociaux peuvent également être désignés mais chaque dirigeant mandataire social ne pourra pas prendre part aux délibérations le concernant.

Le Comité des rémunérations et de gouvernance peut inviter toute personne, interne ou externe à la Société, à participer à ses réunions et participer à ses travaux.

Le Président du Comité des rémunérations et de gouvernance est nommé par le Conseil d'administration, dans la mesure du possible parmi les administrateurs indépendants.

Les membres du Comité des rémunérations et de gouvernance ne perçoivent aucune rémunération que celle prévue par la loi. Leurs fonctions au sein du Comité des rémunérations et de gouvernance peuvent être prises en compte afin de déterminer la répartition de ladite rémunération.

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, les membres du Comité des rémunérations et de gouvernance sont :

Truffle Capital représenté par M. Philippe Pouletty (Président) ;
M. Patrick Coulombier.

14.3.2.2. Missions - Attribution

Le Comité des rémunérations et de gouvernance a pour mission de formuler des recommandations au Conseil d'administration en matière de nomination et de rémunération des mandataires sociaux et des directeurs opérationnels et fonctionnels ainsi qu'en matière de nominations et de politique de rémunération et d'intéressement interne, et plus particulièrement :

(a) formuler, auprès du Conseil d'administration, des recommandations et propositions concernant la nomination, notamment dans la recherche d'un équilibre de la représentation des hommes et des femmes au sein du Conseil d'administration, la politique de rémunération, en ce compris notamment le régime de retraite et de prévoyance, les compléments de retraite, les avantages en nature, les droits pécuniaires divers des dirigeants et des mandataires sociaux de la Société, les attributions d'actions gratuites, de bons, d'options de souscription ou d'achat d'actions, au profit des salariés, dirigeants, consultants ou autre collaborateur de la Société et, le cas échéant, de ses filiales, conformément aux dispositions légales ;
(b) procéder à la définition des modalités de fixation de la part variable de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux et en contrôler l'application ;
(c) proposer une politique générale d'attribution d'actions gratuites ou de performance, de bons, d'options de souscription ou d'achat d'actions et d'en fixer la périodicité selon les catégories de bénéficiaires ainsi que les conditions de performance le cas échéant ;
(d) examiner le système de répartition de la rémunération entre les membres du Conseil d'administration, notamment en fonction de leur participation au sein des Comités ;
(e) donner son avis à la Direction Générale sur la rémunération des principaux cadres dirigeants ; et
(f) débattre de la qualification d'Administrateur indépendant de chaque administrateur lors de sa nomination puis de l'exercice de son mandat le cas échéant.

Dans le cadre de leur mission, les membres du Comité des rémunérations et de gouvernance disposent des mêmes droits d'information que ceux décrits au paragraphe 1.6. du Règlement Intérieur du Conseil d'administration.

14.3.2.3. Fonctionnement

Le Comité des rémunérations et de gouvernance se réunit quand le Président du Comité des rémunérations et de gouvernance ou du Conseil d'administration le juge utile et au moins deux fois par an. Le Comité des rémunérations et de gouvernance est convoqué par tout moyen dans un délai raisonnable avant la réunion, par le Président du Comité des rémunérations et de gouvernance ou du Conseil d'administration, ou toute personne à laquelle l'un d'entre eux aura délégué les pouvoirs nécessaires à la convocation.

Le Comité des rémunérations et de gouvernance se réuni au siège social ou dans tout autre lieu indiqué dans la convocation. Il peut également se réunir par visioconférence ou par tous moyens de télécommunications tels que précisés à l'article 1.4 du Règlement Intérieur.

Les réunions sont présidées par le Président du Comité des rémunérations et de gouvernance et s'il est absent un autre membre désigné par le Comité des rémunérations et de gouvernance pour présider la séance.

Un membre du Comité des rémunérations et de gouvernance peut se faire représenter par un autre membre du Comité des rémunérations et de gouvernance.

Le Comité des rémunérations et de gouvernance ne délibère valablement que si les 2/3 de ses membres sont présents ou représentés.

Le Président du Comité des rémunérations et de gouvernance rend compte régulièrement au Conseil d'administration des travaux du Comité des rémunérations et de gouvernance et l'informe sans délai de toute difficulté rencontrée.

Les recommandations du Comité des rémunérations et de gouvernance sont adoptées à la majorité simple ; en cas de partage de voix, celle du Président du Comité des rémunérations et de gouvernance est prépondérante.

Le Président du Comité des rémunérations et de gouvernance fait en sorte que les comptes rendus d'activités du Comité des rémunérations et de gouvernance au Conseil d'administration permettent à celui-ci d'être pleinement informé, facilitant ainsi ses délibérations.

Le rapport annuel comportera un exposé sur l'activité du Comité des rémunérations et de gouvernance au cours de l'exercice écoulé.

Le Comité des rémunérations et de gouvernance examine le projet de rapport de la Société en matière de rémunération des dirigeants.

Le Comité des rémunérations et de gouvernance s'est réuni 3 fois en 2021, avec un taux de présence de ses membres de 100%, et a traité de l'ensemble des sujets en lien avec sa mission, et notamment :

de la cooptation et du renouvellement d'administrateurs ;
de l'indépendance des administrateurs ;
de la rémunération et des politiques de rémunération du Président-Directeur Général et des administrateurs ;
de la rémunération des membres du Comité Exécutif.

14.4. Censeurs

L'article 12.6 des statuts prévoit que la Société est dotée d'un collège de censeurs composé d'un maximum de cinq (5) censeurs pouvant être nommés sur décision de l'assemblée générale ordinaire ou du Conseil d'administration et ce, pour une durée de trois (3) années qui prend fin à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire appelée à statuer sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire leur mandat.

Les censeurs peuvent être des personnes physiques ou des personnes morales actionnaires ou non de la Société. Lorsqu'une personne morale est nommée censeur, elle exerce ses fonctions par l'entremise de son représentant légal ou d'un représentant permanent qu'elle désigne à cet effet.

Ils peuvent être révoqués à tout moment, ad nutum et sans préavis, sur décision de l'assemblée générale ordinaire ou du Conseil d'administration.

Les censeurs sont convoqués à toutes les séances du Conseil d'administration de la Société selon les mêmes modalités de convocation que les administrateurs. Ils disposent du même droit d'information que les administrateurs.

Ils participent aux séances du Conseil d'administration de la Société avec une voix consultative, non délibérative.

Les censeurs sont tenus au secret des délibérations du Conseil d'administration et autres informations reçues dans le cadre de leurs fonctions.

Les censeurs pourront percevoir une rémunération au titre de leurs fonctions, telle que déterminée par décision du Conseil d'administration. En tout état de cause, les censeurs pourront obtenir le remboursement des frais raisonnables engagés, dans le cadre de leur mission de membre du Conseil d'administration, sur présentation de justificatifs.

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, 4 censeurs ont été nommés (se référer à la section 12.1.2 du Document d'Enregistrement Universel).

14.5. Déclaration relative au gouvernement d'entreprise

14.5.1. Code de gouvernement d'entreprise

Dans le cadre de son développement, la Société a engagé une réflexion d'ensemble relative aux principes de la gouvernance d'entreprise.

Dans un souci de transparence et d'information du public et conformément à l'article L.22-10-10 du Code de commerce, la Société entend se conformer au Code de gouvernement d'entreprise des sociétés cotées Middlenext tel qu'il a été modifié en septembre 2021 (dans la mesure où les principes qu'il contient sont compatibles avec l'organisation, la taille, les moyens et la structure actionnariale de la Société).

Le Conseil d'administration a pris connaissance de l'ensemble des recommandations dudit Code et des éléments présentés dans les rubriques "Les points de vigilance".

Les éléments donnés dans le tableau ci-dessous le sont dans une démarche descriptive des initiatives déjà prises par la Société à ce titre et des engagements de la Société pour l'avenir. Ce tableau détaille ainsi l'état d'avancement des réflexions et actions de la Société en ce qui concerne l'application des principes du Code Middlenext :

Recommandation du Code Middlenext	Appliquée	Non appliquée
R1. Déontologie des membres du Conseil	X	--
R2. Conflits d'intérêts	X	--
R3. Composition du Conseil -
Présence de membres indépendants	X	--
R4. Information des membres du Conseil	X	--
R5. Formation des membres du Conseil(1)		X
R6. Organisation des réunions du Conseil et des Comités	X	--
R7. Mise en place de Comités(2)		X
R8 : Mise en place d'un comité spécialisé sur la Responsabilité sociale/sociétale et environnementale des Entreprises (RSE)(3)		X
R9. Mise en place d'un règlement intérieur du Conseil(4)	X	--
R10. Choix de chaque administrateur	X	--
R11. Durée des mandats des membres du Conseil	X	--
R12. Rémunération des administrateurs	X	--
R13. Mise en place d'une évaluation des travaux du Conseil	X
R14. Relation avec les « actionnaires »	X	--

Recommandation du Code Middlenext	Appliquée	Non appliquée
R15. Politique de diversité et d'équité au sein de l'entreprise	X
R16. Définition et transparence de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux	X	--
R17. Préparation de la succession des dirigeants	X
R18. Cumul contrat de travail et mandat social	X	--
R19. Indemnités de départ	X	--
R20. Régimes de retraite supplémentaires	X	--
R21. Stock-options et attributions gratuite d'actions	X	--
R22. Revue des points de vigilance	X	--

(1) A la date du présent rapport, aucun plan de formation des membres du Conseil n'a été mis en place par le Conseil d'administration. Celui-ci prévoit une réflexion au cours de l'exercice 2022 pour apprécier l'opportunité de se conformer à cette recommandation.

(2) Compte tenu de la mise à jour du Code Middlenext en Septembre 2021 et du renforcement de cette recommandation qui prévoit désormais que le comité des nominations et/ou des rémunérations est présidé par un membre indépendant, la Société se conforme à cette recommandation sauf en ce qui concerne la présidence du Comité des rémunérations et de gouvernance qui est assurée par M. Philippe Pouletty. Bien qu'il ne soit pas administrateur indépendant de la Société, compte tenu de son expérience dans la même fonction au sein de plusieurs sociétés cotées ainsi que de sa connaissance approfondie du management de sociétés de biotechnologies et des problématiques spécifiques à ce secteur, sa nomination aux fonctions de Président du Comité des rémunérations et de gouvernance est adaptée pour la Société.
(3) A la date du présent rapport, le Conseil d'administration n'a pas mis en place de comité spécialisé sur la RSE. L'option d'un Conseil réuni en formation de comité RSE a été privilégiée.
(4) Le règlement intérieur du Conseil d'administration peut être consulté au siège social de la Société et sur son site Internet.

14.5.2. Plan de succession des dirigeants mandataires sociaux

Le Conseil d'administration examine chaque année le plan de succession mis en place pour le Président-Directeur général, sur recommandations du Comité des Rémunérations et de Gouvernance, à plus ou moins long terme, et en cas de situation de crise.

14.5.3. Dialogue entre les dirigeants et les actionnaires

À l'issue de l'assemblée générale, le Conseil d'administration se penche sur le résultat des votes. Il porte une attention toute particulière aux votes négatifs en analysant, entre autres, comment s'est exprimée la majorité des minoritaires. Le Conseil s'interroge sur l'opportunité de faire évoluer, en vue de l'assemblée générale suivante, ce qui a pu susciter des votes négatifs et sur l'éventualité d'une communication à ce sujet.

14.5.4. Politique visant à l'équilibre femmes-hommes et à l'équité

Au cours de sa réunion du 24 mars 2022, le Conseil d'administration s'est assuré de l'existence d'une politique visant à l'équilibre femmes-hommes et à l'équité au sein de la Société et de sa mise en œuvre à chaque niveau hiérarchique de l'entreprise.

A cette fin, la Direction des Ressources Humaines a été invitée à émettre ses conclusions sur ladite politique, laquelle est décrite ci-dessous :

Le Groupe œuvre en faveur de la diversité et veille à ne pratiquer aucune discrimination pour quelque cause que ce soit et à assurer l'égalité des chances de tous en matière de recrutement, de formation, de rémunération, d'affectation et d'évolution professionnelle en fonction des compétences et aptitudes personnelles. Le Groupe s'assure également que tous ses collaborateurs soient traités de manière équitable à chaque niveau hiérarchique.

C'est parce qu'il considère que le respect de ces valeurs permet d'avoir des collaborateurs plus épanouis professionnellement et personnellement et plus impliqués que le Groupe s'engage en faveur de l'inclusion, de la diversité et de l'égalité.

Il est donc essentiel pour le Groupe de créer un environnement où la différence est encouragée et où les collaborateurs peuvent apporter chacun une contribution à la dynamique de l'entreprise.

Tout collaborateur qui subit ou est témoin d'un comportement allant à l'encontre des valeurs de diversité ou d'équité prônées par le Groupe est censé le signaler à la personne autorisée compétente, qui est généralement son supérieur hiérarchique ou le Directeur des Ressources Humaines.

Le Groupe observe d'ores et déjà que cette politique lui permet d'avoir une meilleure productivité, des niveaux d'innovation plus élevés et une meilleure prise de décision.

Le Conseil d'administration a convenu d'examiner les résultats de cette politique à l'issue de l'exercice en cours.

14.6. Informations sur les procédures de contrôle interne et de gestion des risques

14.6.1. Objectifs de la Société en matière de procédures de contrôle interne et de gestion des risques

Les procédures de contrôle interne en vigueur dans la Société ont pour objet :

De veiller à ce que les actes de gestion ou de réalisation des opérations, ainsi que les comportements du personnel, s'inscrivent dans le cadre défini par les orientations données aux activités de l'entreprise par les organes sociaux, par les lois et règlements applicables, et par les valeurs, normes et règles internes à l'entreprise,
De vérifier que les informations comptables, financières et de gestion, communiquées aux organes sociaux de la Société reflètent avec sincérité l'activité et la situation de la Société et de ses filiales.

L'un des objectifs du contrôle interne est de prévenir et maîtriser les risques résultant de l'activité de l'entreprise et de ses filiales et les risques d'erreurs ou de fraudes, en particulier dans les domaines comptable et financier (risques opérationnels, financiers, de conformité ou autre).

Comme tout système de contrôle, il ne peut cependant fournir une garantie absolue que ces risques sont totalement éliminés.

14.6.2. Descriptif synthétique des procédures mises en place

Le contrôle interne a donc pour objet de :

Veiller à ce que les actes de gestion et la réalisation des opérations ainsi que les comportements du personnel s'inscrivent dans les orientations données par le Conseil d'administration,
S'assurer que les opérations respectent les lois et règlements applicables,
Prévenir et maîtriser les risques inhérents à l'activité de l'entreprise ainsi que les risques d'erreurs ou de fraude, en particulier dans les domaines comptable et financier.

À cet effet, un descriptif synthétique des procédures mises en place au sein de notre Société est exposé ci-dessous :

14.6.2.1. Organisation générale des procédures de contrôle interne et de gestion des risques au niveau de la Société

• Responsabilités

Il relève de la responsabilité de la Direction Générale de concevoir et de mettre en place un système de contrôle interne permettant de répondre aux objectifs précités.

La Direction de la Société a décidé une mise en œuvre progressive des moyens destinés à répondre à ce nouveau dispositif.

Un programme de travail a donc été défini pour formaliser l'ensemble des procédures mises en place par les différents acteurs dans l'entreprise.

• Domaines d'application

Le référentiel de contrôle interne s'applique à la direction de la Société et à tous ses services. En effet, le contrôle interne concerne toutes les fonctions, qu'elles soient fonctionnelles ou opérationnelles à tous les niveaux et est mis en œuvre par l'implication des directeurs ci-après qui représentent l'organisation des services de la Société :

Direction Générale : Michel Finance,
Direction Administrative et Financière : Jérôme Geoffroy,

• Acteurs

Les principaux acteurs du contrôle interne au sein de la Société sont :

Le Conseil d'administration,
La Direction Générale,
La Direction Administrative et Financière,
Le comité d'audit composé de Monsieur Dominique Carouge (administrateur indépendant) et Madame Claire Corot.

14.6.2.2. Présentation des informations synthétiques sur les procédures de contrôle interne et de gestion des risques mises en place par la Société

Du fait de la taille de la Société Affluent Medical et de la proximité du management avec les opérationnels, l'implication de la Direction Générale, des membres du Conseil d'administration, des directeurs opérationnels est forte et s'articule autour des points clés suivants :

Domaines de responsabilités clairement établis,
Principe de délégation et supervision,
Séparation des tâches entre les fonctions d'autorisation, de contrôle, d'enregistrement et de paiement,
Distinction entre les opérateurs qui engagent les opérations et ceux chargés de leur validation, leur suivi ou leur règlement,
Contrôles de détection à tous les niveaux, qu'ils soient d'ordre purement financier ou plus technique (intrusions, sécurité informatique, fraude …),
Matérialisation systématique des vérifications effectuées par des visas.

Enfin, la Société s'appuie fortement sur son capital humain autour des axes suivants qui sont mis en œuvre par la Direction Générale :

Sensibilisation à l'éthique et au besoin de contrôle,
Politique de fidélisation des collaborateurs,
Politique de responsabilisation et de motivation,
Politique active de formation et d'évaluation des compétences.

14.6.2.3. Risques liés à l'élaboration de l'information financière et comptable

La responsabilité de la production des comptes semestriels et annuels consolidés incombe au département de la direction financière.

Des états financiers semestriels sont produits pour les 8 filiales du Groupe ainsi qu'au titre de la consolidation (bilan, compte de résultat et annexes) par la Société.

En interne, sont établis mensuellement :

Un compte de résultat estimé
Un suivi de trésorerie (bimensuellement).

Ces documents sont présentés à chaque Conseil d'administration si nécessaire. Ils sont élaborés à l'appui des chiffres émanant du système d'Information de la comptabilité, ainsi que des données fournies par la Direction des Opérations.

La Direction Administrative et Financière procède à des contrôles de cohérence des informations recueillies et synthétise l'information afin de la reporter.

4 personnes sont dédiées aux aspects financiers et administratifs de la Société et assurent notamment les tâches suivantes :

Gestion comptable,
Suivi de la trésorerie et règlements fournisseurs,
Gestion comptable des filiales,
Suivi encaissements (chèques, virements), rapprochements bancaires,
L'établissement des arrêtés annuels et semestriels,
Contrôle de gestion et analyse des coûts,
L'établissement du budget annuel et analyse des écarts avec mise en œuvre d'actions correctives,
Obligations Fiscales, sociales et juridiques,
Reporting auprès des actionnaires et de la bourse,
Autres tâches administratives et financières.

Les relations avec les banques, ainsi que les signatures sont assurées directement par la Direction Générale et la Direction Administrative et Financière.

Enfin, et dans le cadre du processus de contrôle interne, une revue budgétaire et stratégique est effectuée semestriellement non seulement au niveau de la Société mais aussi au niveau de chacune de ses filiales.

Également et en fonction des législations locales applicables aux filiales étrangères (Italie, Roumanie et Chine), l'information financière et comptable est revue dans le cadre de la revue des comptes consolidés par les auditeurs.

Les Co-commissaires aux comptes du Groupe vérifient les comptes consolidés en s'appuyant sur la Direction Administrative et Financière, les experts comptables et/ou auditeurs locaux et en diligentant leurs propres missions d'audit.

L'information financière et comptable est enfin arrêtée par le Conseil d'administration semestriellement et annuellement, après avoir été présentée au comité d'audit.

Le comité d'audit s'assure de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques en matière financière, outre le suivi du processus d'élaboration de l'information financière.

L'ensemble du processus d'élaboration et de traitement de l'information financière et comptable décrit ci-dessus tend ainsi à gérer et limiter les risques en la matière.

15. SALARIES

15.1. Nombre de salariés et répartition par fonction

L'effectif du Groupe s'élève à 50 salariés à la date du d'approbation du Document d'Enregistrement Universel.

Aux 31 décembre 2019, 2020 et 2021, les effectifs du Groupe se répartissaient comme suit :

Effectif à la clôture	2019	2020	2021
Affluent Medical (Holding)	10	12	10
Epygon	1	1	1
Epygon Italie	16	17	22
Kardiozis	2	2	2
Kephalios	9	8	9
MyoPowers Medical Technologies France	5	6	6
Medev Europa	-	0
TOTAL	43	46	50

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, l'organigramme opérationnel du Groupe est le suivant :

Les principaux managers de la Société bénéficient d'une grande expérience dans leurs domaines respectifs. Ces expériences sont résumées à la section 5.3.1 du Document d'Enregistrement Universel.

15.2. Participations et options de souscription des mandataires sociaux et des membres de la direction

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, la participation directe et indirecte des membres du conseil d'administration et des membres de la direction ainsi que le nombre de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société qu'ils détiennent sont les suivantes :

	Capital non dilué			BSPCE BSA		Capital dilué
Mandataire social / Dirigeant	Nombre d'Actions détenues directement	Nombre d'Actions détenues par des sociétés liées	En %	Nombre d'actions sur exercice des BSPCE	Nombre d'actions sur exercice des BSA	Nombre d'Actions détenues directement	Nombre d'Actions détenues par des sociétés liées	En %
Michel Finance	0	0	0,0%	523 000	0	523 000	0	2,4%
Président Directeur général
Patrick Coulombier			0		36 168	0	36 168	0
Administrateur	0		0,0%					0,2%
Daniel Hayoz
Administrateur	0	0	0,0%	123 300	0	123 300	0	0,6%
Truffle Capital
Administrateur	0	11 851 753	65,2%	0	0	0	11 851 753	54,5%
Dominique Carouge
Administrateur	0	0	0,0%	0	32 080	32 080	0	0,0%
TOTAL	0	11 851 753	65,2%	682 468	32 080	714 548	11 851 753	57,7%

15.3. Participation des salariés dans le capital de la Société

Certains salariés (en ceux compris les fondateurs du Groupe) sont titulaires de bons de souscriptions de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) pouvant leur conférer à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel une participation de 7,85% du capital de la Société sur une base pleinement diluée en cas d'exercice intégral (se référer aux sections 19.1.4.1, 19.1.4.2 et 19.1.4.3).

15.4. Contrats d'intéressement et de participation

Sans objet.

16. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

16.1. Répartition du capital et des droits de vote

Le tableau détaillé de l'actionnariat de la Société à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel ci-dessous présente la répartition du capital social et des droits de vote de la Société sur une base non diluée et sur une base diluée après prise en compte d'un droit de vote double tel que prévu à l'article 11 des statuts de la Société.

Actionnaires	Répartition du capital et des droits de vote sur une base non diluée				Répartition du capital et des droits de vote sur une base diluée (4)
	Nombre d'actions	% du capital	Nombre de droits de vote	% des droits de vote	Nombre d'actions	% du capital	Nombre de droits de vote	% des droits de vote
Fonds et sociétés gérés par Truffle Capital (1)	11 851 753	65,25%	19 524 474	66,64%	11 851 753	54,52%	19 524 474	59,39%
Autres investisseurs financiers (2)	3 700 551	20,37%	6 953 419	23,73%	3 700 551	17,02%	6 953 419	21,15%
Fondateurs, Dirigeants et membres du conseil d'administration, du collège des (3) censeurs	637 757	3,51%	847 757	2,89%	2 788 518	12,83%	2 998 518	9,12%
Individuel	1 888 956	10,40%	1 889 426	6,45%	1 888 956	8,69%	1 889 426	5,75%
Autocontrole	84 785	0,47%	84 785	0,29%	84 785	0,39%	84 785	0,26%
Salariés	0	0,00%	0	0,00%	1 424 788	6,55%	1 424 788	4,33%
TOTAL	18 163 802	100,00%	29 299 861	100,00%	21 739 351	100,00%	32 875 410	100,00%

(1) Les fonds gérés et sociétés gérées par Truffle Capital sont : FCPI Fortune III, FCPI Truffle Fortune 4, FCPI Truffle Fortune 5, FCPI Truffle Fortune 6, FCPI UFF Innovation n°12, FCPI UFF Innovation n°14, FCPI UFF Innovation n°15, FCPI UFF Innovation n°16, FCPI UFF Innovation n°17, FCPI Innocroissance 2015, FCPI Innocroissance 2016, FCPI Innocroissance 2018, FCPI Innocroissance 2019, FCPI Truffle Biomedtech Crossover Fund, FCPI Truffle Innov FRR France, Truffle ISF PME 201, Meningose et Corazan.
(2) Les autres investisseurs financiers sont : Holding Incubatrice Serie I, Holding Incubatrice Serie II, MyoPowers Medical Technologies SA, Novartis Bioventures, MitralFlex, Fondation Hopitâl Saint Joseph, Simone Merkle, Fate, Kam, Zhu .

Holding Incubatrice Serie I détient 1.774.104 actions représentant 9,8% du capital et 12,1% des droits de vote sur une base non diluée et 8,2% du capital et 10,8% sur une base diluée.

Holding Incubatrice Serie II détient 741.922 actions représentant 4,1% du capital et 5,1% des droits de vote sur une base non diluée et 3,4% du capital et 4,5% sur une base diluée.

(3) Etant précisé que ce chiffre regroupe les 254.607 bons de souscription d'actions (BSA) et les 1.896.154 bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) émis et attribués au profit des fondateurs, des dirigeants, membres du Conseil d'administration et des comités de la Société (se référer aux sections 19.1.4.1. et 19.1.4.2 s'agissant des termes et conditions des BSA et BSPCE émis et attribués).
(4) En ce inclus l'exercice des 287.487 bons de souscription d'actions (BSA),les 3.284.362 bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) et de 3.700 Attribution Gratuite d'Action (se référer aux sections 19.1.4.1, 19.1.4.2 et 19.1.4.3 s'agissant des termes et conditions des AGA, des BSA et BSPCE émis et attribués).

Les sociétés Holding Incubatrice Medical Devices, Holding Incubatrice Biotechnologie et Pharmacie, ont été créées et sont conseillées par Truffle Capital. Il est précisé qu'aucune action de concert entre les sociétés Holding Incubatrice Medical Devices, Holding Incubatrice Biotechnologie et Pharmacie et Truffle Capital et/ou les fonds gérés par Truffle Capital, n'a été conclue.

Se référer à la section 19.1.4 du Document d'Enregistrement Universel pour une présentation détaillée des conditions d'exercice des valeurs mobilières donnant accès au capital et à la section 19.1.7.1 du Document d'Enregistrement Universel pour une présentation détaillée de l'évolution du capital.

Participations directes ou indirectes dans le capital en vertu des articles L. 233- 7 et L. 233-12 du Code de Commerce, portées à la connaissance de la société

Depuis le 14 juin 2021 jusqu'à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, Affluent Medical n'a été notifiée d'aucune déclaration de franchissement de seuils légaux et règlementaires⁵⁷ ou statutaires.

16.2. Participations des mandataires sociaux et opérations réalisées par les membres du Conseil d'administration sur les titres de la société

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, Truffle Capital, administrateur personne morale représentée par Philippe Pouletty, est la société de gestion des fonds etsociétés détenant ensemble, à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, 65,2% du capital social et 66,6% des droits de vote de la Société.

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, ni le Président-Directeur général, ni aucun autre membre du Conseil d'administration ne détient une participation dans le capital d'Affluent Medical.

A la connaissance de la Société, aucun dirigeant ou mandataire social ou aucune personne ayant des liens personnels étroits avec un dirigeant, n'a déclaré avoir effectué d'opérations sur les titres de la Société, conformément à l'article L. 621-18-2 du Code Monétaire et Financier, au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021.

16.3. Droits de vote des principaux actionnaires

Conformément à l'article 11 des statuts de la Société, un droit de vote double de celui conféré aux autres actions, eu égard à la quotité du capital social qu'elles représentent, est attribué à toutes les actions entièrement libérées (quelle que soit leur catégorie) pour lesquelles il sera justifié d'une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom du même actionnaire.

Ce droit est conféré également dès leur émission en cas d'augmentation du capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d'émission, aux actions nominatives attribuées gratuitement à un actionnaire à raison d'actions anciennes pour lesquelles il bénéficie déjà de ce droit.

16.4. Contrôle de la Société

A la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel, sur la base de la Positionrecommandation AMF n°2021-02 « Guide d'élaboration des documents d'enregistrement universel – DOC 2021-02 » publiée par l'Autorité des marchés financiers le 8 janvier 2021 et pour les besoins du présent article du Document d'Enregistrement Universel, il est ici précisé que la Société est contrôlée par des entités (dont des fonds communs de placement) gérées par la société Truffle Capital, société par actions simplifiée au capital de 2.000.000 euros, dont le siège social est sis 5 rue de la Baume, 75008

⁵⁷ Absence de déclaration de franchissement de seuils publiées par l'AMF.

Paris, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 432 942 647, agréée par l'AMF sous le numéro GP 01-029.

Ces entités détiennent collectivement 11.851.753 actions représentant 65,2% du capital et 66,6% des droits de vote de la Société sur une base non diluée et 11.851.753 actions représentant 54,5% du capital et 59,4% des droits de vote de la Société sur une base pleinement diluée.

Les mesures prises par la Société en vue d'assurer que le contrôle ne soit pas exercé de façon abusive sont notamment la présence de 3 administrateurs indépendants au sein du conseil d'administration de la Société.

A la connaissance de la Société, il n'existe pas d'action de concert entre actionnaires à la date d'approbation du Document d'Enregistrement Universel.

16.5. Accords pouvant entraîner un changement de contrôle

Aucun élément particulier des statuts ou d'un règlement intérieur de l'émetteur ne pourrait avoir pour effet de retarder, de différer ou d'empêcher un changement de contrôle.

16.6. Etat des nantissements d'actions de la Société

La société n'a pas, à sa connaissance, de nantissement portant sur une part significative de son capital.

17. TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

Les conventions réglementées existant à ce jour sont mentionnées dans les rapports spéciaux du commissaire aux comptes présentés ci-dessous.

17.1. Conventions intra-groupe et opérations avec des apparentés

La Société a conclu des conventions avec ses propres filiales. L'ensemble de ces conventions est décrit à la section 6.3.

En outre, les informations relatives aux transactions avec les parties liées figurent au sein de la Note 23 de l'annexe aux comptes consolidés, en Section 18.1.1.

17.2. Rapports spéciaux des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées pour l'exercices clos le 31 décembre 2021

AFFLUENT MEDICAL

Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées

(Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2021)

PricewaterhouseCoopers Audit 63, rue de Villiers 92208 Neuilly-sur-Seine Cedex

EXPERTEA AUDIT

60 Boulevard Jean Labro, 13016 Marseille

Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées

(Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2021)

A l'assemblée générale de la société AFFLUENT MEDICAL 320 Avenue Archimède 13100 AIX EN PROVENCE

En notre qualité de commissaires aux comptes de votre société, nous vous présentons notre rapport sur les conventions réglementées.

Il nous appartient de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont été données, les caractéristiques, les modalités essentielles ainsi que les motifs justifiant de l'intérêt pour la société des conventions dont nous avons été avisés ou que nous aurions découvertes à l'occasion de notre mission, sans avoir à nous prononcer sur leur utilité et leur bien-fondé ni à rechercher l'existence d'autres conventions Il vous appartient, selon les termes de l'article R.225-31 du code de commerce, d'apprécier l'intérêt qui s'attachait à la conclusion de ces conventions en vue de leur approbation.

Par ailleurs, il nous appartient, le cas échéant, de vous communiquer les informations prévues à l'article R.225-31 du code de commerce relatives à l'exécution, au cours de l'exercice écoulé, des conventions déjà approuvées par l'assemblée générale.

Nous avons mis en œuvre les diligences que nous avons estimé nécessaires au regard de la doctrine professionnelle de la Compagnie nationale des commissaires aux comptes relative à cette mission. Ces diligences ont consisté à vérifier la concordance des informations qui nous ont été données avec les documents de base dont elles sont issues.

CONVENTIONS SOUMISES A L'APPROBATION DE L'ASSEMBLEE GENERALE

Nous vous informons qu'il ne nous a été donné avis d'aucune convention autorisée et conclue au cours de l'exercice écoulé à soumettre à l'approbation de l'assemblée générale en application des dispositions de l'article L.225-38 du code de commerce.

CONVENTIONS DEJA APPROUVEES PAR L'ASSEMBLEE GENERALE

Conventions approuvées au cours d'exercices antérieurs

En application de l'article R.225-30 du code de commerce, nous avons été informés que l'exécution des conventions suivantes, déjà approuvées par l'assemblée générale au cours d'exercices antérieurs, s'est poursuivie au cours de l'exercice écoulé.

• Contrat de travail, expert médical
Personne concernée : Daniel HAYOZ (administrateur)
Nature : Contrat de travail conclu entre la Société et Monsieur Daniel HAYOZ, Administrateur
Modalités : les rémunérations brutes perçues au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021 s'élèvent à 3.000 euros.

Cette convention a été autorisée par le Conseil d'administration le 9 avril 2018

Fait à Neuilly-sur-Seine et Marseille, le 28 avril 2022

Les commissaires aux comptes

PricewaterhouseCoopers Audit EXPERTEA AUDIT Thierry Charron Jérôme MAGNAN

18. INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DU GROUPE

18.1. Informations financières historiques

18.1.1. Informations financières historiques consolidées pour les exercices clos au 31 décembre 2019, 2020 et 2021

18.1.1.1. Comptes consolidées établis en normes IFRS au 31 décembre 2021

Etat de situation financière consolidée

Etat de situation financière consolidée (en K€)	Notes	31/12/2021	31/12/2020
ACTIF
Goodwill	3	32 203	32 203
Autres immobilisations incorporelles	4.1	20 695	22 566
Immobilisations corporelles (dont droits d'utilisation)	4.2	2 005	1 781
Participations dans les sociétés mise en équivalence	5	-	14
Autres actifs financiers non courants	6	457	351
Total actifs non courants		55 360	56 915
Autres créances courantes	7	3 265	2 261
Trésorerie et équivalents de trésorerie	8	11 410	5 650
Total actifs courants		14 675	7 911
Total Actif		70 035	64 826
PASSIF ET CAPITAUX PROPRES
Capitaux propres
Capital	9	18 164	15 257
Primes		80 546	62 683
Réserve de conversion		22	21
Autres éléments du Résultat global		10	(22)
Réserves et résultat		(55 207)	(42 649)
Capitaux propres- attribuable aux actionnaires d'Affluent Medical		43 535	35 290
Intérêts ne conférant pas le contrôle		-	-
Total capitaux propres		43 535	35 290
Dettes financières non courantes	11	16 085	16 248
Dettes liées aux obligations locatives non courantes	11.4	913	731
Engagements envers le personnel	12	96	117
Provisions non courantes	13	130	228
Impôts différés passifs	20	1 973	2 440
Dérivés passifs	11	-	-
Autres dettes non courantes		-	7
Total passifs non courants		19 197	19 771
Dettes financières courantes	11	2 416	3 575
Dettes liées aux obligations locatives courantes	11.4	337	226
Dettes fournisseurs	14	1 793	2 352
Autres dettes courantes	14	2 447	2 261
Dérivés passifs	11	310	1 351
Total passifs courants		7 303	9 765
Total Passif et capitaux propres		70 035	64 826

Compte de résultat consolidé

Compte de résultat consolidé (en K€)	Notes	31/12/2021	31/12/2020
		12 mois	12 mois
CHIFFRE D'AFFAIRES		-	-
Autres produits d'exploitation	16	1 451	824
CHARGES OPERATIONNELLES
Achats consommés		(2 518)	(3 108)
Charges externes	17.1	(5 496)	(3 563)
Charges de personnel	17.2	(4 405)	(4 694)
Impôts et taxes		(88)	(67)
Dotations aux provisions nettes des reprises		98	(125)
Autres produits et charges opérationnels courants	17.3	145	46
Dotations aux amortissements	4	(2 420)	(1 907)
RESULTAT OPERATIONNEL COURANT		(13 233)	(12 594)
Autres charges et produits opérationnels non courants	18	-	-
RESULTAT OPERATIONNEL avant quote-part du résultat		(13 233)	(12 594)
net des entreprises mises en équivalence
Quote-part des résultats des sociétés mise en équivalence	5	(14)	(398)
RESULTAT OPERATIONNEL après quote-part du résultat net des entreprises mises en équivalence		(13 247)	(12 992)
Coût de l'endettement financier net	19	(3 055)	(2 165)
Autres produits et charges financiers	19	4	32
Variation de la juste valeur des dérivés passifs	19	1 041	597
Résultat avant impôt		(15 257)	(14 528)

Impôt sur le résultat	20	437	209
Résultat net de la période		(14 820)	(14 319)
Dont attribuables aux actionnaires d'Affluent Médical		(14 820)	(14 319)
Dont intérêts ne conférant pas le contrôle		-	-
		31/12/2021	31/12/2020
Résultat de base par action (€/action)	21	(0,88)	(1,07)
Résultat dilué par action (€/action)	21	(0,88)	(1,07)

Etat du résultat global consolidé

Etat du résultat global consolidé (en K€)	31/12/2021	31/12/2020
	12 mois	12 mois
Résultat net de la période	(14 820)	(14 319)
Ecarts actuariels	32	(2)
Effet d'impôts rattachables à ces éléments	-	-
Eléments non recyclables en résultats	32	(2)
Ecarts de conversion de consolidation	1	(3)
Eléments recyclables en résultats	1	(3)
TOTAL des Autres éléments du résultat global (net d'impôts)	33	(5)
Etat du résultat global consolidé	(14 787)	(14 324)
Dont attribuables aux actionnaires d'Affluent Medical	(14 787)	(14 324)
Dont intérêts ne conférant pas le contrôle	-	-

Variation des capitaux propres consolidé

Variation des capitaux propres consolidés	Capital Affluent Medical SA	Capital social	Primes liées au capital	Réserves et résultat	Réserve de conversion	Autres éléments du résultat global	Capitaux propres attribuable aux actionnaires d'Affluent Médical	Total intérêts ne conférant pas le contrôle	Total capitaux propres
	Nombre				En K€
Note Au 31 décembre 2019	d'actions 11 899 967	11 900	47 701	(28 641)	24	(20)	30 964	-	30 964
Résultat net de la période		-	-	(14 319)	-	-	(14 319)	-	(14 319)
Autres éléments du résultat global		-	-	-	(3)	(2)	(5)	-	(5)
Résultat global		-	-	(14 319)	(3)	(2)	(14 324)	-	(14 324)
Conversion des obligations convertibles	2 064 670	2 065	8 652	(493)	-	-	10 224	-	10 224
Augmentation de capital	1 292 187	1 292	6 319	-	-	-	7 611	-	7 611
Frais d'augmentation de capital		-	-	(155)	-	-	(155)	-	(155)
Paiement en actions		-	-	959	-	-	959	-	959
Souscription de BSA		-	11	-	-	-	11	-	11
Au 31 décembre 2020	15 256 824	15 257	62 683	(42 649)	21	(22)	35 290	-	35 290
Résultat net de la période		-	-	(14 820)	-	-	(14 820)	-	(14 820)
Autres éléments du résultat global		-	-	-	1	32	33	-	33
Résultat global		-	-	(14 820)	1	32	(14 787)	-	(14 787)
Augmentation de capital par compensation de créances	232 558	233	1 767	-	-	-	2 000	-	2 000
Augmentation de capital	2 674 420	2 674	20 326	-	-	-	23 000	-	23 000
Frais d'augmentation de capital		-	(1 730)	155	-	-	(1 575)	-	(1 575)
Imputation de la prime d'émission sur la réserve légale		-	(2 500)	2 500	-	-	-	-	-
Paiement en actions		-	-	42	-	-	42	-	42
Mouvements nets des actions propres		-	-	(372)	-	-	(372)	-	(372)
Gains et pertes nets relatif aux actions propres		-	-	(63)	-	-	(63)	-	(63)
Au 31 décembre 2021	18 163 802	18 164	80 546	(55 207)	22	10	43 535	-	43 535

Tableau des flux de trésorerie consolidés

Tableau des flux de trésorerie consolidés		31/12/2021	31/12/2020
Montants en K€	Notes	12 mois	12 mois
Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles
Résultat net de la période		(14 820)	(14 319)
Elimination des amortissements des immobilisations incorporelles et corporelles,
des dotations et reprises de provisions	4, 13	2 332	2 465
Plus ou moins value de cession des immobilisations		(20)	-
Etalement des subventions		(305)	(264)
Charge liée aux paiements fondés sur des actions	10	42	959
Charge d'intérêts financiers, intérêts courus, impact du coût amorti et de la		3 037	2 039
désactualisation des avances
Variation de la juste valeur des dérivés	11.3	(1 041)	(597)
Quote-part des résultats des sociétés mise en équivalence	5	14	398
Charge d'impôt (y compris impôts différés)	20	(437)	(209)
Marge brute d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net et impôts		(11 198)	(9 528)
(-) Variation du besoin en fonds de roulement		(1 136)	612
Dont augmentation (diminution) des autres actifs financiers non courants	6	(40)	(20)
Dont augmentation (diminution) autres créances	7	(1 002)	1 728
Dont augmentation (diminution) des dettes fournisseurs	14	(558)	(1 352)
Dont augmentation (diminution) des dettes fiscales et sociales	14	696	240
Dont augmentation (diminution) des autres dettes	14	(232)	16
Impôts payés		(30)	(20)
Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles		(12 364)	(8 936)
Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement
Acquisition d'immobilisations corporelles	4.2	(334)	(304)
Prix de cession des éléments d'actifs cédés		174	-
Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement		(160)	(304)
Flux de trésorerie liés aux activités de financement
Augmentation de capital nette des frais d'augmentation		21 425	7 456
Encaissement d'avances et de subventions conditionnées	11.1	2 529	2 755
Encaissement d'emprunts bancaires	11.2	795	2 140
Emission d'obligations convertibles en actions, net de frais		-	4 000
Remboursements des obligations convertibles		(5 164)	(1 952)
Intérêts financiers bruts versés		(521)	(715)
Autres mouvements liés au préfinancement du Crédit Impôt Recherche	11.5	-	(711)
Remboursement des dettes liées aux obligations locatives	11.4	(283)	(222)
Autres flux de financement (contrat de liquidité)		(500)	-
Souscription de BSA		-	11
Flux de trésorerie liés aux activités de financement		18 281	12 762
Incidence des variations des cours de change		-	-
Augmentation (diminution) de la trésorerie		5 757	3 522
Trésorerie et équivalents de trésorerie à l'ouverture		5 648	2 126
Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture		11 405	5 648
Augmentation (diminution) de la trésorerie		5 757	3 522
Trésorerie et équivalents de trésorerie	Notes	31/12/2021	31/12/2020
(y compris concours bancaires courants)
Trésorerie et équivalents de trésorerie	8	11 410	5 650
Concours bancaires courants	8	(5)	(2)
Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture		11 405	5 648
(y compris concours bancaires courants)

Notes aux états financiers consolidés annuels

(Sauf indication contraire, les montants mentionnés dans cette annexe sont en milliers d'euros, excepté pour les données relatives aux actions. Certains montants peuvent être arrondis pour le calcul de l'information financière contenue dans les états financiers consolidés. En conséquence, les totaux dans certains tableaux peuvent ne pas correspondre exactement à la somme des chiffres précédents.)

Note 1 : Information relative à la Société et à son activité

Les informations ci-après constituent l'annexe des comptes consolidés établis en normes IFRS pour l'exercice clos au 31 décembre 2021 avec une information comparative pour l'exercice clos au 31 décembre 2020.

Les états financiers consolidés annuels de la société Affluent Medical SA ont été arrêtés par le conseil d'administration du 24 mars 2022 et autorisés à la publication.

1.1 La Société et son activité

Affluent Medical est un acteur français de la MedTech fondé par Truffle Capital ayant pour ambition de devenir un des leaders européens dans le traitement des maladies du cœur et des maladies vasculaires, qui sont la première cause de mortalité dans le monde, et de l'incontinence urinaire qui touche aujourd'hui un adulte sur quatre.

Affluent Medical développe des implants innovants mini-invasifs de nouvelle génération pour restaurer des fonctions physiologiques essentielles dans ces domaines. Les quatre dispositifs médicaux d'Affluent Medical sont actuellement en phase préclinique ou clinique et la commercialisation du premier dispositif médical est prévue d'ici 2023.

Adresse du siège social : 320 avenue Archimède - Les pléiades III Bâtiment B 13100 AIX EN PROVENCE

Numéro du Registre du Commerce et des Sociétés : 837 722 560 RCS de Aix-en- Provence.

Affluent Medical SA est ci-après dénommée la « Société ». Le groupe formé par Affluent Medical SA et ses filiales et sous-filiales est ci-après dénommé le « Groupe ».

1.2 Evènements significatifs de l'exercice clos au 31 décembre 2021

Février 2021 :

La société a contracté un prêt garanti par l'Etat à hauteur de 395 K€ auprès de la banque CIC avec un taux d'intérêt de 0% l'an et une date d'échéance au 5 février 2022. Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90,00%. La société dispose d'une option de prorogation de la durée d'amortissement et de remboursement de l'emprunt pouvant aller jusqu'à 5 ans après la date d'échéance initiale prévue au contrat.

Avril 2021 :

La Société a conclu :

le 15 avril 2021, un PGE de 0,2 M€ auprès de BNP Paribas avec un différé de remboursement d'un an (principal et intérêts) et amortissement du prêt de 4 ans ;
le 23 avril 2021, un PGE de 0,2 M€ auprès de Bpifrance avec un différé de remboursement d'un an (principal et intérêts) et amortissement du prêt de 4 ans.

L'Assemblée Générale Ordinaire et Extraordinaire du 6 avril 2021 a notamment :

décidé de modifier les termes et conditions des BSA Kreos qui pourront ainsi donner droit, par conversion, à un maximum de 40 000 actions ordinaires et a décidé de fixer le montant nominal maximum de la ou des augmentations de capital susceptibles d'être réalisées du fait de l'exercice des BSA Kreos à 400 K€ ;
décidé de la conversion de l'intégralité des 11 207 401 actions A de la Société.

Le 6 avril 2021, les titulaires d'actions A se sont réunis en assemblée générale et ont approuvé la conversion de l'intégralité des 11 207 401 d'actions A en actions ordinaires de la Société, sur la base d'une parité d'une (1) Action A pour (1) action ordinaire, avec effet à la première date de cotation des actions sur le marché règlementé Euronext Paris.

Juin 2021 :

Le 9 juin 2021, Affluent Médical annonce le succès de son introduction en bourse sur le marché réglementé d'Euronext Paris. Dans ce cadre, la société réalise une augmentation de capital de 25 M€ avec l'émission de 2 906 978 actions ordinaires nouvelles au prix de 8,60 € par action. Suite à l'opération, le capital est porté à 18 163 802 actions. Compte tenu du prix d'introduction en bourse de 8,60 € par action, la capitalisation boursière d'Affluent Médical ressort à environ 156 M€.

Septembre 2021 :

Le 16 septembre 2021, Affluent médical annonce le succès du premier ajustement de l'anneau mitral Kalios. Sur un patient atteint d'une récidive post-opératoire d'insuffisance mitrale sévère. Cet ajustement qui a été réalisé sans intervention chirurgicale en juillet 2021 a permis d'améliorer le pronostique du patient qui est actuellement sous suivi médical programmé sans limitation de ses activités ordinaires.

2.1 Principes appliqués à la préparation des états financiers

Déclaration de conformité

Le Groupe a préparé ses états financiers consolidés pour les exercices clos le 31 décembre 2021 et 31 décembre 2020 conformément aux International Financial Reporting Standards, ou IFRS, telles que publiées par l'International Accounting Standards Boards, ou IASB, et adoptées par l'Union Européenne. Le terme « IFRS » désigne conjointement les normes comptables internationales (IAS et IFRS) et les interprétations des comités d'interprétation (IFRS Interpretations Committee, ou IFRS IC, et Standards Interpretations Committee, ou SIC) d'application obligatoire pour l'exercice clos le 31 décembre 2021.

Les principes et méthodes comptables et options retenues par la Société sont décrits ci-après. Dans certains cas, les normes IFRS laissent le choix entre l'application d'un traitement de référence ou d'un autre traitement autorisé.

Principes appliqués à la préparation des états financiers

Les états financiers consolidés de la Société ont été préparés conformément au principe du coût historique, à l'exception de certaines catégories d'actifs et passifs conformément aux dispositions édictées par les normes IFRS. Les catégories concernées sont mentionnées dans les notes suivantes.

Continuité d'exploitation

La Société se concentre sur l'invention et le développement de nouveaux dispositifs médicaux. La situation déficitaire de la Société au cours des exercices présentés n'est pas inhabituelle en lien avec le stade de développement de ses produits.

La Société a réussi à financer ses activités jusqu'à ce jour principalement au moyen de :

levées de fonds successives en capital ;
l'émission d'obligations convertibles et non convertibles ;
la mise en place de prêts garantis par l'Etat ;
d'avances remboursables et de subventions ;
le remboursement des créances de crédit d'impôt recherche par l'Etat.
l'introduction en bourse sur le marché réglementé d'Euronext Paris concomitante avec une augmentation de capital.

La Société aura besoin de fonds supplémentaires pour poursuivre son plan de développement et cela pourra également dépendre de l'atteinte d'étapes de développement, l'obtention de résultats cliniques favorables et/ou l'obtention d'autorisations règlementaires ou d'un succès commercial.

A la date d'arrêté des présents comptes, le Conseil d'Administration estime que la Société sera en mesure de pouvoir couvrir les besoins de financement des opérations prévues jusqu'à fin septembre 2022 sur la base des éléments suivants :

Le niveau de la trésorerie et des équivalents de trésorerie consolidés nette au 31 décembre 2021 (y compris concours bancaires courants), qui s'élève à 11 410 K€ ;
L'encaissement prévisionnel du crédit d'impôt recherche de l'exercice 2021 pour un montant de 1 044 K€ ;
Les prévisions de consommation de trésorerie par l'activité de la société sur l'exercice 2022 ;
Le remboursement de l'emprunt obligataire de 1 M€ restant à Head Leader (voir Note 11.3).

Le principe de la continuité de l'exploitation a été retenu par le Conseil d'administration au regard des données et hypothèses ci-dessus et des mesures mises en œuvre par la Direction pour assurer le financement de la société au-delà de septembre 2022.

A ce titre, la Société continue à étudier activement différentes solutions pour poursuivre le financement de son activité et de son développement. Ces solutions pourraient, sans être restrictives, prendre la forme de placements privés auprès d'investisseurs, la réalisation d'augmentations de capital, la mise en place d'emprunt obligataires, l'obtention de financements publics.

À la date de l'arrêté des comptes, le management de la Société estime qu'il dispose d'une assurance raisonnable de trouver le financement adéquat. Toutefois, la Société ne peut pas garantir qu'elle parviendra à l'obtenir.

Méthodes comptables

Les principes comptables retenus sont identiques à ceux utilisés pour la préparation des comptes consolidés IFRS annuels pour l'exercice clos au 31 décembre 2020, à l'exception de l'application des nouvelles normes, amendements de normes et interprétations suivants adoptés par l'Union Européenne, d'application obligatoire pour la Société au 1er janvier 2021 :

Amendements à IFRS 4 Contrats d'assurance – différé de l'application d'IFRS 9, publiés par l'IASB le 25 juin 2020 et publiés au Journal Officiel de l'Union Européenne le 16 décembre 2020,
Amendements à IFRS 9, IAS 39, IFRS 7, IFRS 4 et IFRS 16 Réforme des taux d'intérêts de référence – phase 2, publiés par l'IASB le 27 août 2020 et publiés au Journal Officiel de l'Union Européenne le 14 janvier 2021, ,
Amendements à IFRS 16 Allégements de loyer liés à la covid-19 au-delà du 30 juin 2021 publiés par l'IASB le 31 mars 2021 et publiés au Journal Officiel de l'Union Européenne le 31 août 2021,
Décision IFRS IC en date du 20 avril 2021 Attribution d'avantages aux périodes de services (IAS 19 Avantages du personnel).

Ces nouvelles normes, amendements et interprétations adoptés par l'Union Européenne n'ont pas eu d'incidence significative sur les états financiers de la Société (cf. Note 2.2).

Les normes, amendements de normes et interprétations publiés par l'IASB et non encore adoptés par l'Union Européenne sont les suivantes :

• Amendements à IAS 1 Présentation des états financiers : Classification des passifs en courants ou non courants et Classification des passifs en courants ou non courants report de la date d'entrée en vigueur, publiés par l'IASB le 23 janvier 2020 et le 15 juillet 2020 respectivement, dont l'application est obligatoire à compter du 1er janvier 2023 ;

Amendements à IAS 1 Présentation des états financiers et de la Déclaration de pratique IFRS numéro 2 : Publication des conventions comptables publiées par l'IASB le 12 février 2021, dont l'application est obligatoire à compter du 1er janvier 2023 ;
Amendements à IAS 8 Méthodes comptables, changements d'estimations comptables et erreurs : Définition des estimations comptables publiées par l'IASB le 12 février 2021, dont l'application est obligatoire à compter du 1er janvier 2023 ;
Amendements à IAS 12 Impôts sur le résultat : Impôts différés relatifs aux actifs et passifs résultant d'une transaction unique publiés par l'IASB le 7 mai 2021 et dont l'application est obligatoire à compter du 1er janvier 2023 ; et
Amendements à IFRS 17 Contrats d'assurance : application initiale d'IFRS 17 et d'IFRS 9 information comparative publiés par l'IASB le 9 décembre 2021 et dont l'application est obligatoire à compter du 1er janvier 2023.

La Société n'anticipe pas d'impact significatif de ces normes, amendements de normes et interprétations sur ses états financiers à la date d'adoption.

Normes, amendements de normes et interprétations adoptés par l'Union Européenne mais non encore obligatoires pour les comptes annuels 2021 sont les suivantes :

Amendements à IFRS 3 Regroupement d'entreprises, IAS 16 Immobilisations corporelles et IAS 37 Provisions, passifs éventuels et actifs éventuels, Cycles des améliorations annuelles des IFRS 2018- 2020 publiés par l'IASB le 14 mai 2020 et publiés au Journal Officiel de l'Union Européenne le 2 juillet 2021, dont l'application est obligatoire à compter du 1er janvier 2022.
IFRS 17 Contrats d'assurance publiés par l'IASB le 18 mai 2017 incluant les amendements à IFRS 17 publiés par l'IASB le 25 juin 2020 et publiés au Journal Officiel de l'Union Européenne le 23 novembre 2021, dont l'application est obligatoire à compter du 1er janvier 2023.

Le groupe a choisi de ne pas appliquer par anticipation les normes, amendements et interprétations adoptés par l'Union Européenne mais dont l'application anticipée aurait été possible, et qui entreront en vigueur après le 31 décembre 2021.

2.2 Changement de méthode comptable

Les états financiers consolidés ont été préparés en appliquant le changement de méthode comptable relatif à la décision de l'IFRS Interpretations Committee (« IFRS IC ») en date du 20 avril 2021 Attribution d'avantages aux périodes de services (IAS 19 Avantages du personnel).

Dans les comptes précédemment publiés, la méthode retenue consistait à évaluer l'engagement puis à comptabiliser la charge de manière linéaire sur la carrière du salarié au sein de l'entreprise. L'engagement correspondait alors à un prorata des droits acquis par le salarié au moment du départ à la retraite.

La décision de l'IFRS IC doit être appliqué lorsque :

l'octroi des droits est conditionné à la présence dans l'entreprise au moment du départ à la retraite (avec perte de tous droits en cas de départ anticipé),
les droits dépendent de l'ancienneté, mais sont plafonnés après un certain nombre d'années d'ancienneté, le plafonnement intervenant, au moins pour certains salariés, bien avant la retraite.

Par sa décision, l'IFRS IC considère que, tant que, d'une part, aucun droit n'est acquis en cas de départ avant l'âge de la retraite et, d'autre part, les droits sont plafonnés après un certain nombre d'années de service, la charge de retraite doit être comptabilisée sur les années qui confèrent des droits aux salariés au moment du départ.

La différence de méthode a été jugée non significative par la Société et n'a donc pas donné lieu à une comptabilisation rétrospective. L'impact du changement de méthode de 31 K€ au 1er janvier 2021 a été enregistré en autres éléments du résultat global sur l'exercice 2021.

A l'exception des nouveaux textes identifiés ci-dessus en note 2.1, la Société n'a pas procédé à des changements de méthodes comptables au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2021.

2.3 Périmètre et méthodes de consolidation

Périmètre

Selon IFRS 10 Etats financiers consolidés, les filiales sont toutes les entités sur lesquelles le Groupe détient le contrôle. Le Groupe contrôle une entité lorsqu'il est exposé à, ou a droit à des rendements variables découlant de son implication dans l'entité et a la capacité d'influer sur ces rendements grâce à son pouvoir sur l'entité.

Les filiales sont consolidées selon la méthode de l'intégration globale à compter de la date à laquelle le groupe acquiert le contrôle. Elles sont déconsolidées à compter de la date à laquelle le contrôle cesse d'être exercé.

Les entités contrôlées directement par la société mère et indirectement par le biais d'autres entités contrôlées sont consolidées selon la méthode de l'intégration globale.

La norme IFRS 11.16 Partenariat définit les joints ventures comme un partenariat dans lequel les partenaires qui exercent un contrôle conjoint sur l'entité ont des droits sur l'actif net de celle-ci. Les participations dans les coentreprises sont comptabilisées selon la méthode de la mise en équivalence

Le périmètre de consolidation se présente comme suit :

		31/12/2021		31/12/2020
	Pays	% d'intérêt	% de	Méthode	% d'intérêt	% de	Méthode
		Groupe	contrôle		Groupe	contrôle
AFFLUENT MEDICAL SA	France	Société mère
EPYGON SAS	France	100,00%	100,00%	IG	100,00%	100,00%	IG
KEPHALIOS SAS	France	100,00%	100,00%	IG	100,00%	100,00%	IG
KARDIOZIS SAS	France	100,00%	100,00%	IG	100,00%	100,00%	IG
MYOPOWERS MEDICAL
TECHNOLOGIES France	France	100,00%	100,00%	IG	100,00%	100,00%	IG
EPYGON Italie SRL	Italie	100,00%	100,00%	IG	100,00%	100,00%	IG
MEDEV EUROPA SRL (1)	Roumanie	100,00%	100,00%	IG	100,00%	100,00%	IG
SHANGHAI EPYGON MEDICAL
TECHNOLOGY	Chine	40,00%	40,00%	E	40,00%	40,00%	E
SHANGHAI MYOPOWERS
MEDICAL TECHNOLOGY	Chine	40,00%	40,00%	E	40,00%	40,00%	E

(1) Société sans activité opérationnelle créée en 2020.

IG : Intégration globale

E : Mise en équivalence

2.4 Monnaie de présentation

Les états financiers du Groupe sont établis en euros (EUR).

2.5 Méthode de conversion

2.5.1 Comptabilisation des opérations en monnaie étrangère

Les transactions en monnaies étrangères sont initialement enregistrées par les entités du Groupe dans leurs monnaies fonctionnelles respectives au cours de change en vigueur à la date de première comptabilisation de cette transaction.

Les actifs et passifs monétaires libellés en devises étrangères sont convertis en monnaie fonctionnelle au cours de change à la date de clôture.

Les différences résultant du règlement ou de la conversion d'éléments monétaires sont comptabilisées en résultat.

2.5.2 Conversion des états financiers des sociétés dont la monnaie fonctionnelle n'est pas la monnaie fonctionnelle du Groupe

Les états financiers des sociétés dont la monnaie fonctionnelle n'est pas l'euro (EUR) sont convertis comme suit :

Les éléments de l'état de situation financière sont convertis au taux de clôture de la période ;
Les éléments du compte de résultat sont convertis au taux de change moyen de la période.

Les différences de change résultant de la conversion à des fins de consolidation sont comptabilisées dans la « réserve de conversion ».

Les taux de change utilisés pour la préparation des états financiers consolidés sont les suivants : TAUX DE CHANGE (pour 1 EUR) 31/12/2021 31/12/2020 Taux moyen Taux de clôture Taux moyen Taux de clôture

Leu Roumain LEI / RON 4,9215 4,9490 4,8383 4,8683 Yuan Ren Min Bi – RMB 7,6282 7,1947 7,8747 8,0225

2.6 Utilisation de jugements et estimations

Dans le cadre de la préparation des états financiers conformément aux IFRS, le Groupe a procédé à des jugements et estimations qui pourraient influer sur les montants présentés au titre des actifs et passifs à la date d'établissement des comptes, et sur les montants présentés au titre des produits et charges de la période.

Ces estimations sont faites par la direction du Groupe sur la base de l'hypothèse de continuité d'exploitation en fonction des informations disponibles au moment où ces jugements et estimations ont été formulés. Ces estimations sont évaluées de façon continue et se fondent sur l'expérience passée ainsi que divers autres facteurs jugés raisonnables qui constituent la base d'appréciation de la valeur comptable des éléments d'actif et de passif. Les estimations peuvent être révisées si les circonstances sur lesquelles elles sont fondées évoluent ou à la suite

de nouvelles informations. Les résultats réels peuvent sensiblement différer de ces estimations si les hypothèses ou les conditions venaient à changer.

Les estimations ou jugements significatifs formulés par le Groupe portent notamment sur les éléments suivants :

La détermination des conditions d'activation des coûts de développement :
- o Les coûts de développement sont comptabilisés en immobilisations incorporelles dès lors que l'ensemble des six critères prévus par la norme IAS 38 sont remplis.
- o Les hypothèses retenues sont précisées en note 4.1.
La valeur recouvrable des technologies développées en interne et l'estimation de la durée d'utilisation de la technologie cf. note 4.1 et 4.3.
Evaluation des bons de souscriptions d'actions (« BSA ») et des bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises (« BSPCE ») attribués à des salariés, dirigeants administrateurs et prestataires externes :
- o La détermination de la juste valeur des paiements fondés sur des actions repose sur le modèle Black & Scholes de valorisation d'options prenant en compte des hypothèses sur des variables complexes et subjectives. Ces variables comprennent notamment la valeur des actions, la volatilité attendue de la valeur de l'action sur la durée de vie de l'instrument et le comportement actuel et futur des détenteurs de ces instruments.
- o Les hypothèses de valorisation adoptées sont exposées à la note 10.
La reconnaissance des impôts différés actifs :
- o La détermination du montant des impôts différés actifs pouvant être reconnus nécessite que le management fasse des estimations à la fois sur la période de consommation des reports déficitaires, et sur le niveau des bénéfices imposables futurs, au regard des stratégies en matière de gestion fiscale ; et
- o Les principes comptables appliqués par la Société en termes de reconnaissance des impôts différés actif sont précisés en note 20.
La détermination de la valeur recouvrable du goodwill.
- o La détermination de la valeur d'utilité des UGT de la Société est calculée sur la base de la méthode des flux de trésorerie actualisés (DCF). Le management de la Société a recours à des estimations pour la détermination :
  - des flux futurs sur la période 2021 à 2030,
  - du taux de croissance à l'infini,
  - du taux d'actualisation.
- Les hypothèses de valorisation adoptées sont exposées à la note 4.3.
La détermination de la juste valeur des obligations convertibles (OC Financement et OC 2019) et obligations non convertibles assorties de bons de souscriptions d'actions émis au profit de Kreos Capital :
- o La détermination de la juste valeur des dérivés passifs est basée sur le modèle Black & Scholes de valorisation d'option qui prend en compte des hypothèses sur des données non observables faisant l'objet d'une estimation par la société. Ces variables incluent notamment

la valeur des titres de la Société et la volatilité attendue du cours de l'action sur la durée de vie de l'instrument.

o Les hypothèses de valorisation retenues sont présentées en note 11.3.
La détermination de la composante dettes et de la composante capitaux propres des obligations convertibles (OC 2018) :
- o La composante dettes est déterminée en actualisant les flux contractuels au taux qui aurait été obtenue pour une dette similaire sans l'option de conversion. Il existe un risque de subjectivité élevé sur le taux retenu. La composante « capitaux propres » correspond à la différence entre la trésorerie reçue est la valeur de la dette telle que déterminée ci-avant.
- o Les hypothèses retenues sont présentées en note 11.3.
La détermination de la part variable des intérêts dus sur les contrats d'avances remboursables :
- o Les avances remboursables sur les projets MIVANA et PIAVE comportent des versements complémentaires qui dépendent de la réussite du projet et du niveau de chiffre d'affaires réalisé par la Société.
- o Les hypothèses retenues sont présentées en notes 11.1.2 et 11.1.3

2.7 Impact de la crise sanitaire Covid-19 sur les comptes consolidés au 31 décembre 2021

Les activités ont été affectées par la COVID-19 sur l'exercice 2020 et 2021. Notamment, la Société a fait face à des décalages mineurs sur ses programmes d'études cliniques du fait de la mobilisation des centres hospitaliers pour endiguer la crise sanitaire.

La Société a adapté son organisation et ses modes de travail en ayant recours au télétravail et en limitant les déplacements.

La Société a bénéficié en 2020 des mesures d'activité partielle pour minimiser les impacts de ces décalages. A ce titre, la Société a perçu 52 K€ d'indemnisations au titre du chômage partiel, enregistrées en moins des charges de personnel. Au cours de l'exercice 2021, la société n'a pas perçu de nouvelles indemnisations à ce sujet.

A la date d'arrêté des comptes, l'épidémie Covid-19 a un impact limité sur les comptes de la société au 31 décembre 2021 et n'a pas remis en cause la valeur des actifs immobilisés.

Le 27 mars 2018, la Société a bénéficié de l'apport des titres des sociétés EPYGON SAS, KARDIOZIS SAS, KEPHALIOS SAS et MYOPOWERS MEDICAL TECHNOLOGIES France.

La Société a décidé de ne pas appliquer rétrospectivement IFRS 3 aux regroupements d'entreprises intervenus avant la date de transition IFRS (cf. note 2). Ainsi, l'allocation du prix d'acquisition réalisé dans le précédent référentiel a été maintenue.

Des technologies développées en interne ont notamment été valorisées à hauteur de 25 878 K€ en valeur nette cf. note 4.1.

La différence entre le coût d'acquisition des titres et l'évaluation totale des actifs et passifs identifiés à la date d'acquisition constitue le goodwill.

Le goodwill se répartit sur 4 unités génératrices de trésorerie correspondant généralement à une société :

Goodwill (Montant en K€)	31/12/2021	31/12/2020
EPYGON SAS	10 722	10 722
KARDIOZIS SAS	5 422	5 422
KEPHALIOS SAS	8 698	8 698
MYOPOWERS MEDICAL TECHNOLOGIES France	7 361	7 361
TOTAL	32 203	32 203

Il n'y a pas eu d'indice de pertes de valeur au cours des périodes présentées en application de la norme IAS 36.

Le Groupe a procédé à des tests annuels de dépréciation du goodwill (32 203 K€ à la clôture des exercices présentés).

Pour les besoins des tests de perte de valeur du goodwill, le Groupe est divisé au 31 décembre 2021 en 4 unités génératrices de trésorerie (« UGT ») ou groupes d'UGT qui correspondent généralement à une société.

Les hypothèses clés retenues par la Société au 31 décembre 2021 sont basées sur :

Des estimations de cycle de développement des essais cliniques, de dates de mise sur le marché des dispositifs médicaux, de pénétration du marché ou de mise en place de partenariats ;
Des taux d'actualisation (WACC) appliqués aux prévisions de l'ordre de 12 % pour l'ensemble des UGT ;
Des Taux de croissance à l'infini du flux normatif opérationnel au-delà de la projection de 10 ans de l'ordre de 2 %

Au 31 décembre 2021, sur la base des évaluations internes réalisées, le Groupe a conclu que la valeur recouvrable des UGT testés excédait leur valeur comptable. La direction du Groupe estime qu'aucun changement raisonnable possible dans les hypothèses clés mentionnées ci-dessus n'aurait pour conséquence de porter la valeur recouvrable des UGT à un montant significativement inférieur à sa valeur comptable.

En particulier :

• une augmentation du taux d'actualisation de 100 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeur ;

une diminution des taux de croissance à long terme de 100 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeur ;
le décalage d'un an de la date de mise sur le marché et une diminution des estimations de revenus ou de pénétration du marché de 10% n'engendraient pas de risque de perte de valeur.

Note 4 : Immobilisations incorporelles et corporelles

4.1 Immobilisations incorporelles

Principes comptables

Frais de recherche et développement

Les frais de recherche sont systématiquement comptabilisés en charges.

Selon la norme IAS 38, les frais de développement, sont comptabilisés en immobilisations incorporelles uniquement si l'ensemble des critères suivants sont satisfaits :

a) Faisabilité technique nécessaire à l'achèvement du projet de développement,
b) Intention de la Société d'achever le projet,
c) Capacité de celui-ci à utiliser cet actif incorporel,
d) Démonstration de la probabilité d'avantages économiques futurs attachés à l'actif,
e) Disponibilité de ressources techniques, financières et autres afin d'achever le projet et
f) Évaluation fiable des dépenses de développement.

Sont activables les coûts qui sont directement attribuables à la production de l'immobilisation, qui incluent :

Les coûts des services utilisés ou consommés pour générer l'immobilisation incorporelle ;
Les salaires et charges du personnel engagé pour générer l'actif.

Les dépenses ne sont activées qu'à partir de la date à laquelle les conditions d'activation de l'immobilisation incorporelle sont remplies. Les dépenses cessent d'être inscrites à l'actif lorsque l'immobilisation incorporelle est prête à être utilisée. Conformément à des pratiques sectorielles, cette date de fin de développement est assimilée à celle à laquelle l'enregistrement règlementaire (marquage CE ou homologation FDA) est réalisé. La part du crédit d'impôt recherche relative à ces frais est enregistrée en moins de l'actif.

Selon la direction de la Société, et en raison des incertitudes inhérentes au développement des produits de la Société, les critères requis pour que les frais de développement soient reconnus comme un actif, tel que défini par IAS 38, « Immobilisations incorporelles », ne sont pas remplis.

Brevets et Logiciel

Les coûts liés à l'acquisition de brevets et de licences de logiciels sont inscrits à l'actif sur la base des coûts encourus pour acquérir les brevets et mettre en service les logiciels concernés.

Technologies développées en interne

Des technologies développées en interne ont été reconnues pour un montant de 25 878 K€ à la suite de l'affectation du prix d'acquisition lors d'un regroupement d'entreprises antérieur à la date de transition aux IFRS au 1er janvier 2019. La Société a décidé de ne pas appliquer rétrospectivement IFRS 3 cf. note 2.

Ces technologies développées en interne ont été valorisées à l'aide de la méthode des flux actualisés et sont amorties sur 15 ans ce qui correspond à la durée de protection résiduelle des brevets des technologies

concernées. Les dotations aux amortissements de ces actifs incorporels sont constatées en résultat dans la ligne « Dotations aux amortissements ».

Autres immobilisations incorporelles

En application des critères de la norme IAS 38, les immobilisations incorporelles acquises sont comptabilisées à l'actif à leur coût d'acquisition.

Durée et charge d'amortissement

Lorsque les immobilisations ont une durée d'utilité finie, l'amortissement est calculé de façon linéaire afin de ventiler le coût sur leur durée d'utilité estimée, soit :

Éléments	Durées d'amortissement
Frais de développement	Durée d'utilisation estimée du projet
Technologies	Durée d'utilisation estimée de 15 ans correspondant à la durée moyenne de protection résiduelle des brevets
Brevets	Durée d'utilisation estimée des brevets
Licences et développement de Logiciels	1 à 5 ans

Tableau de variation des immobilisations incorporelles

IMMOBILISATIONS INCORPORELLES (Montants en K€)	Brevets et droits similaires	Logiciel, et autres immobilisation s incorporelles	Total
Valeur brute
Etat de la situation financière au 31 décembre 2019	28 512	159	28 671
Acquisition	-	-	-
Cession et reclassement	-	-	-
Etat de la situation financière au 31 décembre 2020	28 512	159	28 671
Acquisition	-	-	-
Cession et reclassement	-	-	-
Etat de la situation financière au 31 décembre 2021	28 512	159	28 671
Amortissements
Etat de la situation financière au 31 décembre 2019	4 150	79	4 229
Augmentation	1 849	27	1 876
Diminution	-	-	-
Etat de la situation financière au 31 décembre 2020	5 999	106	6 104
Augmentation	1 844	27	1 871
Diminution	-	-	-
Etat de la situation financière au 31 décembre 2021	7 843	133	7 976
VALEUR NETTE COMPTABLE
Etat de la situation financière au 31 décembre 2019	24 362	80	24 442
Etat de la situation financière au 31 décembre 2020	22 513	53	22 566
Etat de la situation financière au 31 décembre 2021	20 669	26	20 695

Les brevets et droits similaires sont constitués notamment des technologies développées en interne dont le détail figure cidessous :

TECHNOLOGIES DEVELOPPEES EN INTERNE
(Montants en K€)	31/12/2021	31/12/2020
Valeurs brutes
EPYGON	9 786	9 786
KARDIOZIS	2 223	2 223
KEPHALIOS	8 207	8 207
MYOPOWERS	8 280	8 280
Total	28 496	28 496
Amortissements
EPYGON	2 586	1 946
KARDIOZIS	574	427
KEPHALIOS	2 138	1 598
MYOPOWERS	2 538	2 018
Total	7 836	5 990
Valeurs nettes comptables
EPYGON	7 200	7 840
KARDIOZIS	1 649	1 796
KEPHALIOS	6 069	6 609
MYOPOWERS	5 742	6 262
Total	20 660	22 507

4.2 Immobilisations corporelles

Principes comptables

Les immobilisations corporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition. Les actifs immobilisés sont amortis en fonction de la durée réelle d'utilisation du bien.

Les durées et méthodes d'amortissement appliquées sont les suivantes :

Eléments	Durée d'amortissement
Mobilier	10 ans
Matériel informatique	3 ans
Matériel de bureau	5 à 10 ans
Installations techniques, matériel et outillage	5 à 10 ans

Location

Les biens financés par des contrats de location au sens de la norme IFRS 16 relative aux contrats de location et qui ne répondent pas aux critères d'exemptions (contrats de location de « faible valeur », inférieur à 5 K\$ et contrats de courte durée, inférieur à 12 mois) sont comptabilisés à l'actif du bilan. La dette correspondante est inscrite au passif dans les « Dettes financières ».

Les durées de location retenues par la Société reflètent les durées non résiliables de chaque contrat, auxquelles ont été ajoutées toute option de prolongation ou toute option de résiliation des contrats que le Groupe a la certitude raisonnable d'exercer ou de ne pas exercer pour toutes les périodes couvertes par les options de prolongation. Pour les contrats de location de véhicules, de matériel de laboratoires ou d'informatique, la durée retenue est celle des contrats.

IMMOBILISATIONS CORPORELLES (Montants en K€)	Constructions (Droits d'utilisation)	Installations techniques, matériel et outillage	Installations techniques, matériel et outillage (droits d'utilisation)	Matériel informatique	Matériel informatique (droits d'utilisation)	Autres immobilisatio ns corporelles	Matériel de bureau (droits d'utilisat ion)	Matériel de transport (droits d'utilisation)	Immobilisa tions en cours	Total	Dont droits d'utilisation
Valeur Brute
Etat de la situation financière au 31 décembre 2019	1 107	924	83	77	15	181	15	61	-	2 464	1 281
Acquisition	112	231	11	7	-	66	-	44	-	471	167
Cession et reclassement	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Etat de la situation financière au 31 décembre 2020	1 219	1 155	94	84	15	247	15	105	-	2 934	1 448
Acquisition	600	304	213	9	18	2	-	-	18	1 198	865
Cession et reclassement	(508)	(173)	-	-	-	-	-	-	-	(681)	(508)
Au 31 décembre 2021	1 311	1 286	307	93	33	249	15	105	18	3 451	1 805
Amortissements Etat de la situation financière au 31	275	340	5	53	3	27	3	12	-	718	298
décembre 2019
Augmentation	180	173	18	13	5	19	3	25	-	435	231
Diminution	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Etat de la situation financière au 31 décembre 2020	455	512	23	65	8	46	6	37	-	1 153	529
Augmentation	209	213	37	9	6	25	3	44	-	546	299
Diminution	(235)	(19)	-	-	-	-	-	-	-	(254)	(235)
Etat de la situation financière au 31 décembre 2021	429	707	60	74	14	71	9	81	-	1 445	593
Valeur nette comptable
Etat de la situation financière au 31 décembre 2019	832	584	78	25	13	154	12	49	-	1 746	983
Etat de la situation financière au 31 décembre 2020	763	643	71	19	8	201	9	68	-	1 781	918
Etat de la situation financière au 31 décembre 2021	882	579	247	19	19	178	6	58	18	2 006	1 212

Droits d'utilisation

Les droits d'utilisation, enregistrés selon la norme IFRS 16 Contrats de location, sont constitués essentiellement des droits d'utilisation relatifs aux locaux occupés par la Société à Paris, Aix-en-Provence, Besançon et Colleretto Giacosa (Italie) ; à du matériel de laboratoire ; du matériel informatique et des véhicules.

Sur l'exercice 2020, la Société a notamment renouvelé le bail pour ses locaux de Besançon et mis en place de nouveaux contrats de location de véhicules.

Sur l'exercice 2021, la Société a notamment :

agrandi ses locaux situés en Italie pour un impact de + 275 K€,
pris en crédit-bail des équipements de laboratoires et du matériel informatique pour un impact de +231 K€
prolongé le bail du site de Besançon (site de MyoPowers) pour un impact de + 73 K€ ;
signé un nouveau bail pour le site d'Aix en Provence par Affluent Medical (valeur brute 233 K€) et constaté la fin du contrat de bail pour la société Kephalios sur ce même site (à hauteur de 311 K€ en valeur brute et 116 K€ en amortissements cumulés soit une valeur nette de 195 K€).

4.3 Perte de valeurs des immobilisations incorporelles et corporelles

Principes comptables

Les goodwill et les immobilisations ayant une durée d'utilité indéterminée ne sont pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation.

Les immobilisations en cours d'amortissement sont quant à elles soumises à un test de dépréciation dès lors qu'il existe un indice interne ou externe indiquant qu'elles aient pu subir une perte de valeur.

Les indices de pertes de valeurs sur les technologies regroupent notamment :
Des résultats mitigés ou négatifs des essais précliniques et cliniques ;
Le décalage ou le non-respect du planning de développement des dispositifs médicaux ;
Le décalage de la date de première mise sur le marché ;
Des éventuelles actions de tiers en opposition sur la propriété intellectuelle de la Société,
L'arrivée sur le marché de technologies concurrentes innovantes pouvant remettre en cause les hypothèses de taux de pénétration projetés du marché ou la conclusion de partenariat.

Le test de dépréciation consiste à comparer la valeur nette comptable de l'actif testé à sa valeur recouvrable.

Le test est réalisé au niveau de l'Unité Génératrice de Trésorerie (« UGT ») qui est le plus petit groupe d'actifs qui inclut l'actif et dont l'utilisation continue génère des entrées de trésorerie largement indépendantes de celles générées par d'autres actifs ou groupes d'actifs.

Une perte de valeur est comptabilisée à concurrence de l'excédent de la valeur comptable sur la valeur recouvrable de l'actif. La valeur recouvrable d'un actif correspond à sa juste valeur diminuée des coûts de cession ou sa valeur d'utilité, si celle-ci est supérieure.

La juste valeur diminuée des coûts de sortie est le montant qui peut être obtenu de la vente d'un actif lors d'une transaction dans des conditions de concurrence normale entre des parties bien informées et consentantes, diminué des coûts de sortie.

La valeur d'utilité est la valeur actualisée des flux de trésorerie futurs estimés attendus de l'utilisation continue d'un actif et de sa sortie à la fin de sa durée d'utilité. La valeur d'utilité est déterminée à partir des flux de trésorerie estimés sur la base des plans ou budgets établis sur dix ans. Les projections sur une période de dix ans sont utilisées compte tenu des cycles de développement longs des activités de la Société.

Les flux au-delà de 10 ans sont extrapolés par application d'un taux de croissance constant, et actualisés en retenant des taux du marché à long terme après impôt qui reflètent les estimations du marché de la valeur temps de l'argent et les risques spécifiques des actifs. En effet, ils nécessitent l'enchaînement de phases de recherche et développement pendant plusieurs années, suivies du lancement des produits et d'une progression importante des revenus pendant plusieurs années jusqu'à atteindre un niveau attendu de pénétration du marché cible.

La valeur terminale est déterminée à partir de l'actualisation à l'infini du dernier flux de trésorerie du test.

Test de dépréciation annuel du goodwill

Le Groupe a procédé à des tests annuels de dépréciation du goodwill (32 203 K€ au 31 décembre 2021 inchangé par rapport au 31 décembre 2020 cf. note 3) à la clôture des exercices présentés.

Pour les besoins des tests de perte de valeur du goodwill, le Groupe est divisé à la clôture des exercices présentésen 4 unités génératrices de trésorerie (« UGT ») ou groupes d'UGT qui correspondent généralement à une société.

Les hypothèses clés retenues par la Société au 31 décembre 2021 et au 31 décembre 2020 sont basées sur :

Des estimations de cycle de développement des essais cliniques, de dates de mise sur le marché des dispositifs médicaux, de pénétration du marché ou de mise en place de partenariats ;
Des taux d'actualisation (WACC) appliqués aux prévisions de l'ordre de 12 % pour l'ensemble des UGT ;
Des Taux de croissance à l'infini du flux normatif opérationnel au-delà de la projection de 10 ans de l'ordre de 2 %

Au 31 décembre 2021 et au 31 décembre 2020, sur la base des évaluations internes réalisées, le Groupe a conclu que la valeur recouvrable des UGT testés excédait leur valeur comptable. La direction du Groupe estime qu'aucun changement raisonnable possible dans les hypothèses clés mentionnées ci-dessus n'aurait pour conséquence de porter la valeur recouvrable des UGT à un montant significativement inférieur à sa valeur comptable.

En particulier :

une augmentation du taux d'actualisation de 100 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeur ;
une diminution des taux de croissance à long terme de 100 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeur ;
le décalage d'un an de la date de mise sur le marché et une diminution des estimations de revenus ou de pénétration du marché de 10% n'engendraient pas de risque de perte de valeur.

Test de dépréciation des immobilisations amortissables

Les immobilisations amortissables sont principalement constituées des technologies développées en interne dont la valeur nette comptable s'élève à 20 660 K€ au 31 décembre 2021 et 22 507 K€ au 31 décembre 2020 (cf. note 4.1).

Les décalages mineurs dans la mise en œuvre des programmes cliniques de la Société en 2021 et 2020 du fait de la crise sanitaire du Covid-19 (cf. note 2.6) n'ont pas été considérés comme un indice de perte de valeur.

Note 5 : Participations dans les sociétés mise en équivalence

Principes comptables

La méthode de la mise en équivalence prévoit que la participation dans une co-entreprise soit initialement comptabilisée au coût d'acquisition, puis ajustée ultérieurement de la part du Groupe dans le résultat et les autres éléments du résultat global. Les éventuels dividendes reçus sont comptabilisés en réduction de la valeur nette comptable de la participation.

Contrats de joint-ventures

En Octobre 2017, les sociétés Epygon et Myopowers ont conclu avec Shanghaï Zuquan Investment Management Company Limited des contrats de joint-ventures aux termes desquels les parties ont convenu de créer les sociétés Shanghaï Epygon Medical Technology Co., Ltd, et Shanghai Myopowers Medical Technology Co., Ltd (les « Joint-Ventures ») ayant pour objet la recherche et développement, la fabrication et la commercialisation en Chine Continentale (en ce inclus la Chine continentale, Hong Kong, Macao et Taïwan) des dispositifs médicaux développés ou en cours de développement, respectivement par les filiales Epygon et Myopowers, qui seront sélectionnés conjointement par les parties.

Dans ce cadre, les sociétés Epygon et Myopowers ont octroyé aux Joint-Ventures une licence exclusive pour le développement, l'enregistrement, la fabrication et la commercialisation des dispositifs médicaux des sociétés sur le territoire de la Chine Continentale pendant la durée restante de protection des brevets soit jusqu'au 26 avril 2033 et 21 décembre 2032 respectivement.

Suite à l'obtention par les autorités chinoises de l'autorisation officielle d'exploitation en 2018, la Société a procédé au versement de la souscription au capital dans les deux Joint-Ventures dans lesquelles elle détient 40% du capital.

Suite à l'analyse des dispositions contractuelles relatives aux Joint-Ventures, il a été déterminé conformément à IFRS 11 Partenariat que les partenaires exercent un contrôle conjoint sur les Joint-Ventures. Elles sont appelées coentreprises.

Données relatives aux coentreprises

VALEUR DES TITRES MIS EN EQUIVALENCE (Montants en K€)	JV SHANGHAI EPYGON	JV SHANGHAI MYOPOWERS	Total des titres mis en équivalence
Etat de la situation financière au 31 décembre 2019	269	146	414
Quote-part de résultat des MEE	(253)	(145)	(398)
Ecarts de conversion	(2)	(1)	(3)
Etat de la situation financière au 31 décembre 2020	14	-	14
Quote-part de résultat des MEE	(14)	-	(14)
Ecarts de conversion	-	-	-
Etat de la situation financière au 31 décembre 2021	-	-	-

Les données en 100% relatives aux coentreprises sont les suivantes :

DONNEES RELATIVES	31/12/2021			31/12/2020
AUX CO-ENTREPRISES (Montant en K€)	JV SHANGHAI EPYGON	JV SHANGHAI MYOPOWERS	Total	JV SHANGHAI EPYGON	JV SHANGHAI MYOPOWERS	Total
Chiffres d'affaires	-	-	-	-	-	-
Résultat opérationnel	(911)	(819)	(1 731)	(633)	(868)	(1 501)
Résultat net	(911)	(819)	(1 731)	(633)	(868)	(1 501)
Pourcentage de détention	40,00%	40,00%	40,00%	40,00%	40,00%	40,00%
Quote-part théorique du résultat des sociétés mises en équivalence	(365)	(328)	(692)	(253)	(347)	(601)
Quote-part retenue du résultat des sociétés mises en équivalence (1)	(14)	-	(14)	(253)	(145)	(398)

(1) La société comptabilise la quote-part de résultat des Joint-Ventures Shanghaï Epygon Medical Technology Co., Ltd, et Shanghai Myopowers Medical Technology comme suit :

Lorsque la quote-part de l'investisseur dans les pertes d'une Joint-Ventures excède la valeur comptable de sa participation dans celle-ci, le groupe cesse de comptabiliser sa quote-part dans les pertes ultérieures.
Lorsque la quote-part est ramenée à zéro, les pertes supplémentaires ne font pas l'objet d'une provision
Si l'entité détenue dégage ultérieurement des profits, le groupe ne recommencera à comptabiliser sa quote-part dans les bénéfices qu'à compter du moment où cette quote-part est égale ou supérieure à sa quote-part dans les pertes nettes non comptabilisées.

La valeur d'équivalence a été déterminée à partir de la quote-part de capitaux propres.

DONNEES RELATIVES AUX CO-ENTREPRISES	31/12/2020
(Montant en K€)	JV SHANGHAI EPYGON	JV SHANGHAI MYOPOWERS	Total
ACTIF
Actifs non courants	2	1	4
Stocks	-	-	-
Clients	-	-	-
Autres créances courantes	1	1	1
Trésorerie et équivalents de trésorerie	258	176	434
Total actifs courants	259	177	435
Total Actif	261	178	439
PASSIF ET CAPITAUX PROPRES
Capitaux propres	34	(498)	(464)
Passifs non courants	-	-	-
Passifs courants	227	676	903
Total Passif et capitaux propres	261	178	439

Valeur d'équivalence théorique du Groupe dans les capitaux propres	14	(199)	(186)
Valeur d'équivalence retenue du Groupe dans les capitaux propres	14	-	14

Note 6 : Actifs financiers

Principes comptables

Au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2021, les actifs financiers de la Société sont classés en deux catégories selon leur nature et l'intention de détention, conformément à IFRS 9 :

Les actifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat ; et
Les actifs financiers au coût amorti.

Tous les actifs financiers sont initialement comptabilisés à la juste valeur augmentée des coûts d'acquisition. Tous les achats et ventes d'actifs financiers sont comptabilisés à la date de règlement.

Les actifs financiers cessent d'être reconnus au niveau de l'état de situation financière à l'expiration des droits à percevoir des flux de trésorerie sur ces actifs ou lorsqu'ils ont été cédés et que la Société a transféré la quasitotalité des risques et les avantages inhérents à la propriété.

Actifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat

Les actifs financiers à la juste valeur par résultat sont constitués de la trésorerie et des équivalents de trésorerie au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2021.

Les gains ou les pertes issus des variations de valeur des « actifs financiers à la juste valeur par résultat » sont présentés dans le « résultat financier » dans le compte de résultat de la période au cours de laquelle ils surviennent.

D'autres actifs peuvent également être volontairement classés dans cette catégorie.

Actifs financiers au coût amorti

Les actifs financiers au coût amorti comprennent essentiellement les actifs financiers non courants, les autres prêts et créances, et les créances commerciales. Ils sont évalués au coût amorti selon la méthode du taux d'intérêt effectif, ajusté des pertes de crédit attendues.

Dépréciation des actifs financiers au coût amorti

Un actif financier est déprécié selon la méthode des pertes attendues en prenant en compte les défaillances pendant la période de détention de l'actif. Le montant des pertes attendues est enregistré dans l'état de situation financière. La dépréciation est enregistrée au compte de résultat consolidé.

Les actifs financiers avec une échéance à plus d'un an sont classés en « actifs financiers non courants ».

Autres actifs financiers non courants

AUTRES ACTIFS FINANCIERS NON COURANTS (Montant en K€)	Dépôts de garantie KREOS	Retenue de garantie préfinancement CIR	Autres dépôts et cautionnements	Contrat de liquidité	TOTAL
Etat de la situation financière au 31	256	17	58	-	331
décembre 2019
Augmentations	-	-	25	-		25
Diminutions	-	-	(5)	-		(5)
Etat de la situation financière au 31	256	17	78	-	351
décembre 2020
Augmentations	-	-	54	500	554
Diminutions	-	-	(15)	(433)	(448)
Etat de la situation financière au 31	256	17	117	67	457
décembre 2021

Des dépôts de garantie ont été constitués lors de la mise en place des emprunts obligataires non convertibles avec KREOS Capital. Ils s'élèvent à 256 K€ au 31 décembre 2021 comme au 31 décembre 2020 (cf. note 11.3.1).

À la suite de son introduction en bourse sur le marché Euronext Paris, la Société a signé un contrat de liquidité avec un établissement spécialisé afin de limiter la volatilité « intra day » de l'action Affluent Medical.

Dans ce cadre, la Société a confié 400 K€ à cet établissement afin que ce dernier prenne des positions à l'achat comme à la vente sur les actions de la Société. Les actions acquises au titre de ce contrat sont comptabilisées en actions propres de la Société pour leurs coûts d'acquisition.

Le résultat de cession de ces actions propres est enregistré dans les capitaux propres.

La réserve de trésorerie liée au contrat de liquidité est présentée en « autres actifs financiers non courants ».

Le 27 août 2021, la Société annonce l'apport complémentaire de 100 K€ au contrat de liquidité confié à Kepler Chevreux.

Principes comptables

Crédit d'impôt recherche

Des crédits d'impôt recherche sont octroyés par l'État français aux sociétés françaises du groupe afin de les inciter à réaliser des recherches d'ordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dépenses remplissant les critères requis bénéficient d'un crédit d'impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l'impôt sur les sociétés dû au titre de l'exercice de réalisation des dépenses et des trois exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire.

En l'absence de résultat imposable et compte tenu du statut de PME communautaire des sociétés bénéficiaires, la créance sur l'Etat relative au Crédit d'Impôt Recherche (« CIR ») est remboursable l'année suivant celle de sa constatation.

Le crédit d'impôt recherche est enregistré à l'actif sur l'exercice d'acquisition correspondant à l'exercice au cours duquel des dépenses éligibles donnant naissance au crédit d'impôt ont été engagées. Le crédit d'impôt recherche octroyé par l'état français est une subvention publique, étant donné que ledit crédit

est reçu indépendamment des paiements d'impôts de la Société.

La Société comptabilise cette créance dans les autres créances courantes, étant donné le délai de remboursement attendu. Les crédits d'impôt recherche sont présentés dans le compte de résultat consolidé en « Autres produits d'exploitation ».

Le crédit d'impôt recherche peut faire l'objet d'audits par les autorités fiscales françaises.

Autres créances

Les créances sont évaluées à leur valeur nominale.

Les autres créances comprennent la valeur nominale du crédit d'impôt recherche qui est enregistrée lorsque les dépenses éligibles donnant naissance au crédit d'impôt recherche ont été engagées.

Détail des autres créances courantes

AUTRES CREANCES (Montants en K€)	31/12/2021	31/12/2020
Crédit d'impôt recherche (1)	1 044	509
Taxe sur la valeur ajoutée (2)	1 642	1 038
Charges constatées d'avance (3)	335	175
Avances et acomptes fournisseurs	37	115
Divers	207	425
Total autres créances courantes	3 265	2 261

(1) Crédit d'impôt recherche (« CIR »)

CIR 2021 : 1 044 K€, dont le remboursement est attendu au cours du second semestre 2022
CIR 2020 : 509 K€, dont le remboursement est intervenu au second semestre 2021.

(2) Taxe sur la valeur ajoutée

Dans le cadre de l'avancement des dépenses dans le lancement des produits du Groupe, la Société constate un crédit de TVA aux différentes clôtures présentées
De plus, au cours de l'exercice clos au 31 décembre 2021, la société a encouru de nombreux frais liés à l'introduction en bourse, qui ont engendré des crédits de TVA au 31 décembre 2021.

(3) Les charges constatées d'avance sont liées à l'activité courante du Groupe et concernent essentiellement des honoraires.

Note 8 : Trésorerie et équivalents de trésorerie

Principes comptables

La trésorerie et les équivalents de trésorerie comptabilisés dans l'état de situation financière incluent les disponibilités bancaires, les espèces en caisse et les dépôts à terme ayant une échéance initiale de moins de trois mois.

Pour les besoins du tableau de flux de trésorerie, la trésorerie nette comprend la trésorerie et les équivalents de trésorerie tels que définis ci-dessus.

Détail de la trésorerie et des équivalents de trésorerie sur les périodes présentés

TRESORERIE ET EQUIVALENTS DE TRESORERIE (Montants en K€)	31/12/2021	31/12/2020
Comptes bancaires	11 410	5 650
Equivalents de trésorerie	-	-
Total trésorerie et équivalents de trésorerie	11 410	5 650

Note 9 : Capital

Composition du capital social

COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL	31/12/2021	31/12/2020
Capital (en K€)	18 164	15 257
Nombre d'actions	18 163 802	15 256 824
dont Actions ordinaires	18 163 802	4 049 422
dont Actions de préférences A	-	11 207 402
Valeur nominale (en euros)	1,00 €	1,00 €

Le nombre d'actions de la Société ne comprend pas les bons de souscription d'actions (« BSA »), bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises (« BSPCE ») octroyés à des salariés, dirigeants, administrateurs et prestataires externes et non encore exercés.

Evolution du capital

Au cours de l'exercice 2021, la Société a procédé à plusieurs augmentations de capital en numéraire :

émission de 2 906 978 actions ordinaires nouvelles pour un montant de 25 M€ en date du 9 juin 2021 (2 907 K€ en capital social et 22 093 K€ en primes d'émission)
dont la conversion de 2 M€ de l'emprunt obligataire KREOS en capital, par l'émission de 232 558 actions ordinaires nouvelles pour un montant de 233 K€

Actions de préférences A

Dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société, les actions de préférences A ont été automatiquement converties en actions ordinaires lors de l'admission des titres de la Société en bourse. Politique de gestion du capital

La politique du Groupe consiste à maintenir une assise financière suffisante afin de préserver la confiance des investisseurs et des créanciers et de soutenir la croissance future de l'entreprise.

Suite à l'introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext à Paris, la Société a signé le 14 juin 2021 un contrat de liquidité afin de limiter la volatilité « intra day » de l'action de la Société. Dans ce cadre, la Société a confié 400 K€ à Kepler Cheuvreux afin que ce dernier prenne des positions à l'achat comme à la vente sur les actions de la Société.

Le 27 aout 2021, la Société annonce l'apport de 100 K€ complémentaire au contrat de liquidité confié à Kepler Chevreux.

Au 31 décembre 2021, au titre de ce contrat, 65 037 actions propres ont été comptabilisées en déduction des capitaux propres et 67 K€ au titre du compte espèces figurent en actifs financiers non courants.

Frais d'émission

Les coûts accessoires directement attribuables à l'émission d'actions ou d'options sur actions sont comptabilisés, nets d'impôt, en déduction des capitaux propres.

Dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société et de l'augmentation de capital concomitante, la société a engendré des frais pour 2,91 M€. Ces frais ont été réparties en moins de la prime d'émission à hauteur de 1,73 M€ (dont 155 K€ avaient déjà été comptabilisés au 31 décembre 2020) et le solde soit 1,18 M€ a été comptabilisé en charges sur l'exercice 2021.

Dividendes

La Société n'a versé aucun dividende au cours des exercices présentés.

Note 10 : Paiements fondés en actions

Principes comptables

Conformément à IFRS 2, le coût des transactions réglées en instruments de capitaux propres est comptabilisé en charge sur la période au cours de laquelle les droits à bénéficier des instruments de capitaux propres sont acquis, en contrepartie d'une augmentation des capitaux propres.

Le Groupe a appliqué la norme IFRS 2 à l'ensemble des instruments de capitaux propres accordés aux employés, membres du conseil d'administration et prestataires externes tels que des consultants.

La juste valeur des bons de souscription d'actions octroyés aux employés est déterminée par application du modèle Black & Scholes de valorisation d'options. Il en est de même pour les options octroyées à d'autres personnes physiques fournissant des services similaires, dans la mesure où la valeur de marché de ces derniers n'est pas déterminable.

Les modalités d'évaluation retenues pour estimer la juste valeur des options sont précisées ci-après :

Le prix de l'action retenu est égal au cours de bourse ou au prix de souscription des investisseurs ou par référence à des valorisations internes ;
Le taux sans risque est déterminé en fonction du terme attendu des instruments ;
La volatilité a été déterminée sur la base d'un échantillon de sociétés cotées du secteur des biotechnologies, à la date de souscription des instruments et sur une période équivalente à la durée de vie de l'option.
Le terme attendu pour les instruments a été estimée à 6 ans.

10.1 Bons de souscriptions d'actions (« BSA »)

Le tableau ci-dessous récapitule les données relatives aux plans émis ainsi que les hypothèses retenues pour la valorisation selon la norme IFRS 2 :

		Caractéristiques des plans			Hypothèses retenues
Type	Date d'attribution	Nombre total de bons attribués	Date d'échéance contractuelle	Prix d'exercice	Terme attendu	Volatilité	Taux sans risque	Valorisation totale IFRS2 initiale (K€) (Black&Scholes)
BSA 2018-1	09/04/18	1 644	10 ans	5,00 €	6 ans	34,36%	0,07%	2
BSA 2018-2	09/04/18	131 520	10 ans	5,00 €	6 ans	34,36%	0,07%	169
BSA 2018-4	23/10/18	65 760	10 ans	6,10 €	6 ans	35,08%	0,01%	106
BSA 2018-5	23/10/18	65 000	10 ans	6,10 €	6 ans	35,08%	0,01%	105
BSA 2020-1	08/07/20	32 080	10 ans	5,89 €	6 ans	39,94%	-0,60%	58

Il n'existe pas de BSA2018-3.

Le plan de BSA2018-1 ne comporte pas de période d'acquisition des droits : l'intégralité des BSA est exerçable dès leur attribution.

Le plan de BSA2018-2 comporte une période d'acquisition des droits s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants.

Le plan de BSA2018-4 comporte une période d'acquisition des droits s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants.

Le plan de BSA2018-5 comporte une période d'acquisition des droits soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques à mesurer pour 30% au 30 septembre 2019, pour 20% au 31 décembre 2020 et pour 50% au 31 décembre 2021

Le plan de BSA2020-1 comporte une période d'acquisition des droits s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants.

Nombre d'options en circulation
Type	Date d'attribution	31/12/2020	Emis	Exercés	Caducs	31/12/2021
BSA 2018-1	09/04/18	1 644	-	-	-	1 644
BSA 2018-2	09/04/18	84 549	-	-	(18 789)	65 760
BSA 2018-4	23/10/18	65 760	-	-	(8 905)	56 855
BSA 2018-5	23/10/18	32 500	-	-	(32 500)	-
BSA 2020-1	08/07/20	32 080	-	-	-	32 080
TOTAL		216 533	-	-	(60 194)	156 339

Les conditions d'acquisition des droits (conditions de performance et condition de service) définis pour chaque plan de BSA n'ont pas évolué depuis le 31 décembre 2020.

10.2 Bons de Souscription de Parts de Créateur d'Entreprise (« BSPCE »)

Le tableau ci-dessous récapitule les données relatives aux plans émis ainsi que les hypothèses retenues pour la valorisation selon IFRS 2 :

			Caractéristiques des plans		Hypothèses retenues
Type	Date d'attribution	Nombre total de bons attribués	Date d'échéance contractuelle	Prix d'exercice	Terme attendu	Volatilité	Taux sans risque	Valorisation totale IFRS2 initiale (K€) (Black&Scholes)
BSPCE 2018-1	09/04/18	1 339 866	10 ans	5,00 €	6 ans	34,36%	0,07%	2 195
BSPCE 2018-2	09/04/18	961 741	10 ans	5,00 €	6 ans	34,36%	0,07%	1 576
BSPCE 2018-3	09/04/18	1 159 025	10 ans	5,00 €	6 ans	34,36%	0,07%	1 899
BSPCE 2018-4	23/10/18	16 440	10 ans	6,10 €	6 ans	35,08%	0,01%	33
BSPCE 2018-5	23/10/18	16 440	10 ans	6,10 €	6 ans	35,08%	0,01%	33
BSPCE 2019-1	10/07/19	150 000	10 ans	6,10 €	6 ans	35,63%	-0,54%	299
BSPCE 2019-2	10/07/19	300 600	10 ans	6,10 €	6 ans	35,63%	-0,54%	599
BSPCE 2019-3	01/10/19	200 400	10 ans	6,10 €	6 ans	35,92%	-0,70%	399
BSPCE 2020-2	07/12/20	226 300	10 ans	5,89 €	6 ans	38,69%	-0,73%	467
BSPCE 2020-3	07/12/20	75 000	10 ans	5,89 €	6 ans	38,69%	-0,73%	155
BSPCE 2020-4	07/12/20	134 935	10 ans	5,89 €	6 ans	38,69%	-0,73%	279
BSPCE 2020-5	07/12/20	75 000	10 ans	5,89 €	6 ans	38,69%	-0,73%	155
BSPCE 2021-1	20/07/21	125 000	10 ans	6,93 €	6 ans	34,08%	-0,66%	276
BSPCE 2021-2	20/07/21	30 000	10 ans	6,93 €	6 ans	34,08%	-0,66%	66
BSPCE 2021-3	20/07/21	70 000	10 ans	6,93 €	6 ans	34,08%	-0,66%	155
BSPCE 2021-4	20/07/21	250 000	10 ans	6,93 €	6 ans	34,08%	-0,66%	552
BSPCE 2021-5	20/09/21	30 000	10 ans	6,00 €	6 ans	34,08%	-0,58%	66
BSPCE 2021-6	20/09/21	476 500	10 ans	6,00 €	6 ans	34,08%	-0,58%	865

Il n'existe pas de BSPCE2020-1.

Le plan de BSPCE2018-1 n'a pas de période d'acquisition des droits : l'intégralité des BSA est exerçable dès leur attribution.

Le plan de BSPCE2018-2 a une période d'acquisition des droits s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants.

Le plan de BSPCE2018-3 a une période d'acquisition des droits soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques et la mise en place d'accords de partenariats significatifs dont 53,19% au 30 septembre 2019, 18,44% au 31 décembre 2019 et 28,37% au 31 décembre 2021

Le plan de BSPCE2018-4 a une période d'acquisition des droits s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants.

Le plan de BSPCE2018-5 a une date d'acquisition des droits au 30 septembre 2019, soumis à une condition de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques.

Le plan de BSPCE2019-1 a une période d'acquisition des droits pour 50% des BSPCE s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants et pour 50% soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques dont 16,67% au 31 décembre 2019, 16,67% au 31 décembre 2020, 16,67% au 30 juin 2021 et 50% au 31 décembre 2021.

Le plan de BSPCE2019-2 a une période d'acquisition des droits s'étalant du 31 décembre 2020 au 31 décembre 2021, soumis à une condition de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques, la mise en place d'accords de partenariats significatifs et de financements.

Le plan de BSPCE2019-3 a une période d'acquisition des droits s'étalant sur 36 mois : 1/3 après 12 mois de leur attribution puis 1/36^e sur les 24 mois suivants.

Le plan de BSPCE2020-2 a une période d'acquisition des droits s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants.

Le plan de BSPCE2020-3 a une période d'acquisition des droits soumis à des conditions de performance dont 50% au 31 décembre 2021 liées à la mise en place d'accords de financements et 50% au 31 décembre 2023 liées à l'évolution du cours de l'action.

Le plan de BSPCE2020-4 a une période d'acquisition des droits soumis à des conditions de performance dont 64,98% au 31 décembre 2021 liées à la mise en place d'accords de financements, 26,46% au 31 décembre 2022 liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques, et 8,57% au 30 juin 2022 liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques.

Le plan de BSPCE2020-5 a une période d'acquisition des droits soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques et à la mise en place de financements dont 40% au 31 décembre 2021, 40% au 30 juin 2022 et 20% au 31 décembre 2022.

Le plan de BSPCE2021-1 a une période d'acquisition des droits pour 66,6% des BSPCE s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants et pour 33,3% soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques dont 2,4% au 30 septembre 2022, 9,3% au 31 décembre 2022, 3,0% au 31 mars 2023, 3,3% au 30 septembre 2023, 10,0% au 31 décembre 2023, 1,6% au 31 décembre 2024 et 3,7% au 31 décembre 2025.

Le plan de BSPCE2021-2 a une période d'acquisition des droits s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants.

Le plan de BSPCE2021-3 a une période d'acquisition des droits pour 50,0% des BSPCE s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants et pour 50,0% soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques dont 12,5% au 30 juin 2022, 12,5% au 30 juin 2023, 8,5% au 31 décembre 2023, 8,3% au 31 décembre 2024 et 8,3% au 31 décembre 2025.

Le plan de BSPCE2021-4 a une période d'acquisition des droits pour 33,3% des BSPCE s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants et pour 66,6% soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques dont 12,7% au 31 décembre 2022, 5,0% au 31 mars 2023, 12,7% au 31 décembre 2023, 16,0% au 31 décembre 2024 et 20,3% au 31 décembre 2025.

Le plan de BSPCE2021-5 a une période d'acquisition des droits s'étalant sur 36 mois : 1/3 après 12 mois de leur attribution puis 1/36^e sur les 24 mois suivants.

Le plan de BSPCE2021-6 a une période d'acquisition des droits pour 20,0% des BSPCE s'étalant sur 48 mois : 1/4 après 12 mois de leur attribution puis 1/48^e sur les 36 mois suivants, pour 54,0% soumis à des conditions de performance liées à l'atteinte d'étapes spécifiques dans le développement des essais cliniques au 31 décembre 2022 et pour 26,0% soumis à des conditions de marché au 31 mars 2023.

	Evolution du nombre de BSPCE en circulation
--	---------------------------------------------	--	--	--	--	--	--	--	--

Nombre d'options en circulation
Type	Date d'attribution	31/12/2020	Emis	Exercés	Caducs	31/12/2021
BSPCE 2018-1	09/04/18	1 339 866	-	-	(59 184)	1 280 682
BSPCE 2018-2	09/04/18	838 435	-	-	(460 315)	378 120
BSPCE 2018-3	09/04/18	359 627	-	-	(359 627)	-
BSPCE 2019-1	10/07/19	137 500	-	-	(100 000)	37 500
BSPCE 2019-2	10/07/19	300 600	-	-	(250 500)	50 100
BSPCE 2019-3	01/10/19	200 400	-	-	-	200 400
BSPCE 2020-2	07/12/20	226 300	-	-	-	226 300
BSPCE 2020-3	07/12/20	75 000	-	-	(37 500)	37 500
BSPCE 2020-4	07/12/20	134 935	-	-	(87 675)	47 260
BSPCE 2020-5	07/12/20	75 000	-	-	(30 000)	45 000
BSPCE 2021-1	07/12/20	-	125 000	-	-	125 000
BSPCE 2021-2	07/12/20	-	30 000	-	-	30 000
BSPCE 2021-3	07/12/20	-	70 000	-	-	70 000
BSPCE 2021-4	07/12/20	-	250 000	-	-	250 000
BSPCE 2021-5	07/12/20	-	30 000	-	-	30 000
BSPCE 2021-6	07/12/20	-	476 500	-	-	476 500
TOTAL		3 687 663	981 500	-	(1 384 801)	3 284 362

Les conditions d'acquisition des droits (conditions de performance et condition de service) définis pour chaque plan de BSPCE n'ont pas évolué depuis le 31 décembre 2020.

10.3 Attribution d'actions gratuites (« AGA »)

Le plan d'AGA2021-1 du 20 juillet 2021 a une période d'acquisition des droits d'un an suivie d'une période de conservation de deux ans.

Le tableau ci-dessous récapitule les données relatives aux plans émis ainsi que les hypothèses retenues pour la valorisation selon IFRS 2 :

		Caractéristiques des plans			Hypothèses retenues
Type	Date d'attribution	Nombre total de bons attribués	Date d'échéance contractuelle	Prix d'exercice	Terme attendu	Volatilité	Taux sans risque	Valorisation totale IFRS2 initiale (K€) (Black&Scholes)
AGA 2021-1	20/07/2021	4 050	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	28

Evolution du nombre de d'AGA en circulation

Nombre d'options en circulation
Type	Date d'attribution	31/12/2020	Emis	Exercés	Caducs	31/12/2021
AGA 2021-1	20/07/2021	-	4 050	-	(350)	3 700
TOTAL		-	4 050	-	(350)	3 700

10.4 Charges comptabilisées conformément à la norme IFRS 2 au cours des périodes présentées

La Société a enregistré une charge relative aux paiements fondés sur des actions de 42 K€ au 31 décembre 2021 et 959 K€ au 31 décembre 2020.

La charge cumulée s'élève à 4 993 K€ au 31 décembre 2021 et 4 951 K€ au 31 décembre 2020.

Note 11 : Emprunts et dettes financières

Principes comptables

Sauf indication contraire, les emprunts et dettes financières sont comptabilisés au coût amorti calculé suivant la méthode du taux d'intérêt effectif conformément à la norme IFRS 9.

La fraction à moins d'un an des dettes financières est présentée en « dettes financières courantes ».

DETTES FINANCIERES COURANTES ET NON
COURANTES	31/12/2021	31/12/2020
(Montants en K€)
Avances remboursables et prêt à l'innovation	13 113	9 489
Prêts garantis par l'Etat	2 970	2 155
Emprunt obligataire	-	4 593
Autres emprunts et dettes divers	2	9
Dettes financières non courantes	16 085	16 248
Dettes sur obligations locatives non courantes	913	731
Dérivés passifs non courants	-	-
Total des dettes financières de nature non courantes	16 998	16 978
Avances remboursables et prêt à l'innovation	-	-
Prêts garantis par l'Etat	-	-
Préfinancements des créances de Crédit d'Impôt Recherche	-	-
Emprunt obligataire	2 410	3 573
Autres emprunts et dettes divers	-	-
Concours bancaires courants	6	2
Dettes financières courantes	2 416	3 575
Dettes sur obligations locatives courantes	337	226
Dérivés passifs courants	310	1 351
Total des dettes financières de nature courantes	3 063	5 152
Total des dettes financières	20 061	22 131

Réconciliation valeur de remboursement / valeur au bilan

	Valeur de remboursement		Bifurcation
(montants en milliers d'euros)	31/12/2020	31/12/2021	des dérivés passifs	Intérêts courus	Coût amorti	Valeur au bilan au 31/12/2021
Dettes sur obligations locatives	957	1 250	-	-	-	1 250
Avances remboursables	9 532	13 175	-	-	(61)	13 113
Prêts garantis par l'Etat	2 140	2 935	-	35	-	2 970
Préfinancement du CIR	-	-	-	-	-	-
Emprunt obligataire KREOS	5 532	1 367	-	-	3	1 370
Emprunt obligataire OC Financement	-	-	-	-	-	-
Emprunt obligataire OCA 2018	-	-	-	-	-	-
Emprunt obligataire OCA 2019	4 034	1 000	(1 364)	187	1 217	1 040
Dérivé passif	1 351	310	-	-	-	310
Autres emprunts et dettes divers	10	2	-	-	-	2
Concours bancaires courants	2	6	-	-	-	6
Total dettes financières	23 556	20 045	(1 364)	222	1 159	20 061

(montants en milliers d'euros)		Valeur de remboursement		Coût amorti	Valeur au bilan au
	31/12/2019	31/12/2020	dérivés passifs		31/12/2020
Dettes sur obligations locatives	1 013	957	-	- -	957
Avances remboursables	6 032	9 532	-	- (42)	9 489
Prêts garantis par l'Etat	-	2 140	-	15 -	2 155
Préfinancement du CIR	669	-	-	- -	-
Emprunt obligataire KREOS	7 484	5 532	-	- (49)	5 483
Emprunt obligataire OC Financement	3 304	-	-	- -	-
Emprunt obligataire OCA 2018	3 152	-	-	- -	-
Emprunt obligataire OCA 2019	4 009	4 034	(1 364)	- 14	2 684
Dérivé passif	1 264	1 351	-	- -	1 351
Autres emprunts et dettes divers	48	10	-	- -	10
Concours bancaires courants	1	2	-	- -	2
Total dettes financières	26 976	23 556	(1 364)	15 (77)	22 131

Tableau de variation des dettes financières

DETTES FINANCIERES COURANTES ET NON COURANTES (Montants en K€)	31/12/2020	Encaisse ment	Rembourse ment	Impact du coût amorti	Nouvelle dette financière relative droits d'utilisation	Sortie de contrats IFRS 16	Juste valeur	Intérêts courus	Conversion	Transfert entre dettes non courantes et dettes courantes	31/12/2021
Dettes sur obligations locatives non	731	-	-	-	833	-	-	-	-	(651)	913
courantes Avances remboursables et prêt à l'innovation	9 489	2 529	-	19	-	-	-	1 076	-	-	13 113
Prêts garantis par l'Etat	2 155	795	-	-	-	-	-	19	-	-	2 970
Emprunt obligataire	4 593	-	(2 164)	52	-	-	-	-	(2 000)	(481)	-
Dérivés passifs	-	-	-	-	-	-	(41)	-	-	41	-
Autres emprunts et dettes divers	9	-	-	-	-	-	-	(8)	-	-	2
Dettes financières non courantes	16 977	3 324	(2 164)	70	833	-	(41)	1 088	(2 000)	(1 091)	16 998
Dettes sur obligations locatives courantes	226	-	(283)	-	21	(278)	-	-	-	651	337
Préfinancement du CIR	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Emprunt obligataire	3 573	-	(3 000)	1 203	-	-	-	153	-	481	2 410
Dérivé passif	1 351	-	-	-	-	-	(1 000)	-	-	(41)	310
Autres emprunts et dettes divers	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Concours bancaires courants	2	4	-	-	-	-	-	-	-	-	6
Dettes financières courantes	5 152	4	(3 283)	1 203	21	(278)	(1 000)	153	-	1 091	3 063
Total dettes financières	22 129	3 328	(5 448)	1 273	854	(278)	(1 041)	1 241	(2 000)	-	20 061

11.1 Avances remboursables et prêt à l'innovation

Principes comptables

Le Groupe bénéficie d'un certain nombre d'aides publiques, sous forme de subventions, d'avances remboursables ou d'un prêt à l'innovation.

Ils ont été comptabilisés conformément à IAS 20. S'agissant d'avances financières et de prêt consentis à des taux d'intérêts inférieurs au taux du marché, ces avances et prêts sont évaluées selon IFRS 9 au coût amorti :

L'avantage de taux est déterminé en retenant un taux d'actualisation correspondant à un taux de marché à la date d'octroi. Le montant résultant de l'avantage de taux obtenu (taux d'endettement marginal) lors de l'octroi d'avances remboursables ou de prêt ne portant pas intérêt est considéré comme une subvention enregistrée en produit dans l'état du résultat global.
Le coût financier des avances remboursables ou prêt calculé au taux de marché est enregistré ensuite en charges financières.

Les subventions correspondant à l'avantage de taux sont présentées en autres produits d'exploitation. Ces avances sont enregistrées en « Dettes financières non courantes » et en « Dettes financières courantes » selon leur échéance.

En cas de constat d'échec prononcé, l'abandon de créance consenti est enregistré en subvention. Aucun constat d'échec n'a été reconnu par la société au cours des périodes présentées.

Les avances remboursables ne bénéficiant pas d'un avantage de taux sont comptabilisées au coût amorti.

EVOLUTION DES AVANCES REMBOURSABLES ET DU PRET A L'INNOVATION (Montants en K€)	BPI innovation AFFLUENT MEDICAL	Projet MIVANA EPYGON	Projet MIVANA KEPHALIOS	Projet PIAVE ARTUS MYOPOWE RS	Total
Au 31 décembre 2019	-	1 757	555	3 740	6 052
(+) Encaissement	996	1 200	559	-	2 755
(-) Remboursement	-	-	-	-	-
Intérêts courus	-	360	145	254	758
Subventions	(90)	-	-	-	(90)
Charges financières	13	-	-	-	13
Au 31 décembre 2020	919	3 317	1 259	3 994	9 489
(+) Encaissement	-	-	-	2 529	2 529
Intérêts courus	-	448	104	524	1 076
Charges financières	19	-	-	-	19
Au 31 décembre 2021	938	3 765	1 362	7 048	13 113

Evolution des avances remboursables et du prêt à l'innovation

ECHEANCES DES AVANCES REMBOURSABLES ET DU PRET A L'INNOVATION, EN VALEUR DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	BPI innovation AFFLUENT MEDICAL	Projet MIVANA EPYGON	Projet MIVANA KEPHALIOS	Projet PIAVE ARTUS MYOPOWERS	Total
Au 31 décembre 2021	1 000	3 766	1 362	7 047	13 175
Part à moins d'un an	100	-	-	-	100
Part d'un an à 5 ans	800	2 319	892	6 188	10 199
Part à plus de 5 ans	100	1 447	470	859	2 876

Ventilation des avances remboursables et du prêt à l'innovation par échéances, en valeur de remboursement

11.1.1 Prêt BPI Innovation

Le 8 avril 2020, la Société a conclu un contrat avec BPI France pour un prêt de 1 000 K€ avec un versement en une seule fois et portant intérêt à 1,14% pour le « développement d'un dispositif médical disruptif (anneau mitral réglable) permettant de lutter contre les insuffisances mitrales récidivantes ».

La Société a reçu un total de 1 000 K€ en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite de ce projet.

Suite à la réussite du projet, le calendrier de remboursement est le suivant : 50 K€ par trimestre du 30 septembre 2022 au 30 juin 2027 (20 versements).

Dans le référentiel IFRS, le fait que le prêt supporte le paiement d'un intérêt annuel plus faible que le marché revient à considérer que la Société a bénéficié d'un prêt à un taux plus favorable que les conditions de marché. La différence entre le montant du prêt au coût historique et celui du prêt actualisé à un taux d'endettement marginal (3,10%) est considérée comme une subvention perçue de l'État.

11.1.2 Avance remboursable « Projet MIVANA »

Le 28 septembre 2015, les Sociétés KEPHALIOS et EPYGON, en partenariat avec les entités MDB TEXINOV et IFTH (Institut Français du Textile et de l'Habillement) ont conclu un contrat avec BPI France pour :

des avances remboursables d'un montant maximal de 5 458 K€ (dont 4 512 K€ pour les sociétés du groupe AFFLUENT MEDICAL) avec des versements en plusieurs tranches selon l'atteinte « d'étape clé » et ne portant pas intérêt pour le « développement de dispositifs médicaux innovants et techniques dérivés de l'industrie textile pour la création d'une filière cardiovasculaire nationale ».
des subventions d'un montant maximal de 3 122 K€ (dont 1 957 K€ pour les sociétés du groupe AFFLUENT MEDICAL)

L'aide accordée par BPI France se décompose en subventions et en avances remboursables.

A ce stade, les décalages observés dans la mise en œuvre des essais cliniques ont eu des effets négligeables sur le calcul des intérêts courus.

Contrat entre EPYGON et BPIfrance

La Société EPYGON a reçu un total de 2 319 K€ en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite des étapes clés 1, 2 et 3, sur un total de 4 étapes clés.

Suite à la réussite des étapes clés 1, 2 et 3, le calendrier initial de remboursement était le suivant :

500 K€ au 30 juin 2022 (1 versement) ;
800 K€ au 30 juin 2023 (1 versement) ;
1 100 K€ au 30 juin 2024 (1 versement) ;
1 350 K€ au 30 juin 2025 (1 versement).

Au cours de l'exercice 2021, la Société Epygon a renégocié avec BPIfrance afin de rééchelonner les remboursements prévus initialement. Dans ce cadre, BPI France a accepté de décaler de 18 mois la date de fin des remboursements, qui suivront le calendrier suivant :

500 K€ au 31 décembre 2023 (1 versement) ;
800 K€ au 31 décembre 2024 (1 versement) ;
1 100 K€ au 31 décembre 2025 (1 versement) ;
1 350 K€ au 31 décembre 2026 (1 versement).

Le contrat conclu entre BPIfrance et EPYGON prévoit le paiement d'un versement complémentaire à partir du moment où la société aura remboursé en totalité les avances reçues. La société s'engage, pendant une durée de 5 (cinq) années consécutives après la date de la terminaison dudit remboursement et dès lors qu'elle aura atteint un montant cumulé de chiffre d'affaires hors taxes égal ou supérieur à 20 000 000 € (vingt millions d'euros), à verser 2% (deux pour cent) du chiffre d'affaires annuel généré par l'exploitation des produits issus du Projet.

Le montant des versements complémentaires est plafonné à la somme de 6 000 000 € (six millions d'euros).
La période totale incluant les remboursements forfaitaires et les versements complémentaires est limitée à 15 (quinze) années.

Au 31 décembre 2021, sur la base des projections de chiffre d'affaires de la société EPYGON, la Société a réalisé une estimation des versements complémentaires. La dette a été comptabilisée au coût amorti en reconnaissant 1 495 K€ d'intérêts courus.

Contrat entre KEPHALIOS et BPIfrance

La société KEPHALIOS a reçu un total de 892 K€ en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite des étapes clés 1, 2 et 3, sur un total de 4 étapes clés.

Suite à la réussite des étapes clés 1, 2 et 3, le calendrier initial de remboursement était le suivant :

100 K€ au 30 juin 2022 (1 versement) ;
250 K€ au 30 juin 2023 (1 versement) ;
350 K€ au 30 juin 2024 (1 versement) ;
450 K€ au 30 juin 2025 (1 versement).

Au cours de l'exercice 2021, la Société Kephalios a renégocié avec BPIFrance afin de rééchelonner les remboursements prévus initialement. Dans ce cadre, BPIFrance a accepté de décaler de 18 mois la date de fin des remboursements, qui suivront le calendrier suivant :

100 K€ au 31 décembre 2023 (1 versement) ;
250 K€ au 31 décembre 2024 (1 versement) ;
350 K€ au 31 décembre 2025 (1 versement) ;
450 K€ au 31 décembre 2026 (1 versement).

KEPHALIOS devra s'acquitter en sus du calendrier de remboursement forfaitaire prévisionnel, le cas échéant, d'une annuité égale à :

30% (trente pour cent) du produit hors taxes, des concessions de droits d'exploitation des titres de propriété intellectuelle issus du projet, perçus au cours de l'année calendaire précédente,
30% (trente pour cent) du produit généré par la cession des titres de propriété intellectuelle issus du projet, ainsi que de la cession des prototypes, préséries et maquettes réalisées dans le cadre du projet.

Les sommes dues à Bpifrance en application du présent alinéa seront déduites en priorité et à due concurrence de l'ultime échéance et le cas échéant des précédentes.

Le contrat conclu entre BPIfrance et KEPHALIOS prévoit le paiement d'un versement complémentaire à partir du moment où la société aura remboursé en totalité les avances reçues. La société s'engage, pendant une durée de 5 (cinq) années consécutives après la date de la terminaison dudit remboursement et dès lors qu'elle aura atteint un montant cumulé de chiffre d'affaires hors taxes égal ou supérieur à 10 000 000 € (dix millions d'euros), à verser 2% (deux pour cent) du chiffre d'affaires annuel généré par l'exploitation des produits issus du Projet.

Le montant des versements complémentaires est plafonné à la somme de 3 000 000 € (trois millions d'euros).
La période totale incluant les remboursements forfaitaires et les versements complémentaires est limitée à 15 (quinze) années.

Au 31 décembre 2021, sur la base des projections de chiffre d'affaires de KEPHALIOS, la Société a réalisé une estimation des versements complémentaires. La dette a été comptabilisée au coût amorti en reconnaissant 499 K€ d'intérêts courus.

11.1.3 Avance remboursable « Projet PIAVE ARTUS »

Le 21 juillet 2016, la Société MYOPOWERS a conclu un contrat avec BPIfrance pour une avance remboursable d'un montant maximal de 7 796 K€ avec des versements en plusieurs tranches selon l'atteinte « d'étape clé » et ne portant pas intérêt pour le « développement d'un sphincter urinaire artificiel pour le traitement de l'incontinence urinaire d'effort sévère ».

L'aide accordée par BPIfrance se décompose en subvention (pour 201 K€) et en avance remboursable (pour 7 796 K€).

La Société a reçu un total de 6 188 K€ en lien avec ce contrat et a satisfait les conditions de réussite des étapes clés 1 et 2.

Le calendrier initial de remboursement était le suivant : 2 055 K€ par année du 1er septembre 2023 au 1 er septembre 2026 (4 versements).

En mai 2021, la société a renégocié avec la BPI afin de décaler les dates d'échéances des prochaines étapes clés ainsi que le début du remboursement de l'avance.

Ainsi, l'étape clé 4 a été décalé de 6 mois et s'établit au 30 juin 2023 (cette étape correspond au marquage CE ou par la FDA et la finalisation du programme).

La date de début de remboursement de l'avance a été reporté au 31 décembre 2024 et devrait suivre le calendrier de remboursement suivant :

1 949 K€ au 1er janvier 2025 (1 versement) ;
1 949 K€ au 1er janvier 2026 (1 versement) ;
1 949 K€ au 1er janvier 2027 (1 versement) ;
2 451 K€ au 1er janvier 2028 (1 versement).

Dans le cadre de la mise en place de l'avance remboursable Projet « PIAVE ARTUS » (cf. note 11.1.4), la Société devra s'acquitter en sus du calendrier de remboursement forfaitaire prévisionnel, le cas échéant, d'une annuité égale à :

45% (quarante-cinq pour cent) du produit hors taxes, des concessions de droits d'exploitation des titres de propriété intellectuelle issus du projet, perçus au cours de l'année calendaire précédente,
45% (quarante-cinq pour cent) du produit généré par la cession des titres de propriété intellectuelle issus du projet, ainsi que de la cession des prototypes, préséries et maquettes réalisées dans le cadre du projet.

Les sommes dues à Bpifrance en application du présent alinéa seront déduites en priorité et à due concurrence de l'ultime échéance et le cas échéant des précédentes.

Le contrat conclu entre BPIfrance et MYOPOWERS prévoit le paiement d'un versement complémentaire à partir du moment où la société aura remboursé en totalité les avances reçues. La société s'engage, pendant une durée de 4 (quatre) années consécutives après la date de la terminaison dudit remboursement et dès lors qu'elle aura atteint un montant cumulé de chiffre d'affaires hors taxes égal ou supérieur à 20 000 000 € (vingt millions d'euros), à verser 1% (un pour cent) du chiffre d'affaires annuel généré par l'exploitation des produits issus du Projet.

Le montant des versements complémentaires est plafonné à la somme de 4 000 000 € (quatre millions d'euros).
La période totale incluant les remboursements forfaitaires et les versements complémentaires est limitée à 15 (quinze) années.

Au 31 décembre 2021, sur la base des projections de chiffre d'affaires, la Société a réalisé une estimation des versements complémentaires. La dette a été comptabilisée au coût amorti en reconnaissant 864 K€ d'intérêts courus.

A ce stade, les décalages observés dans la mise en œuvre des essais cliniques ont eu des effets négligeables sur le calcul des intérêts courus.

11.2 Prêts Garantis par l'Etat

Principes comptables

Le Groupe bénéficie de prêts garantis par l'Etat (« PGE »).

Les PGE ont été initialement enregistrés à la juste valeur qui correspond à la trésorerie reçue, et comptabilisés ensuite selon la méthode du coût amorti.

Le taux d'intérêt effectif a été déterminé sur la base de la meilleure estimation de la date attendue de remboursement en tenant compte de l'option de prorogation que la société a l'intention d'exercer.

Au cours de l'année 2020, le groupe a contracté quatre prêts garantis par l'Etat et au cours de l'année 2021, trois nouveaux prêts garantis par l'Etat, pour renforcer sa trésorerie dans le contexte actuel de pandémie COVID-19.

Au 31 décembre 2021, les prêts garantis par l'Etat ont été classés en dettes financières non courantes.

EVOLUTION DES BNP Paribas PRETS GARANTIS				Société Générale		CIC	BPI France
PAR L'ETAT (Montants en K€)	Affluent Medical		Epygon	Kardiozis	Kephalios	Myopowers	Affluent Medical	Total
Au 31 décembre 2019	-	-	-	-	-	-	-	-
(+) Encaissement	1 000	-	90	160	890	-	-	2 140
(-) Remboursement	-	-	-	-	-	-	-	-
(+/-) intérêts courus	8	-	1	1	6	-	-	15
Au 31 décembre 2020	1 008	-	91	161	896	-	-	2 155
(+) Encaissement	-	200	-	-	-	395	200	795
(-) Remboursement	-	-	-	-	-	-	-	-
(+/-) intérêts courus	7	3	-	1	5	4	-	20
Au 31 décembre 2021	1 015	203	91	162	900	399	200	2 970

Evolution des prêts garantis par l'Etat

Ventilation des prêts garantis par l'Etat par échéances, en valeur de remboursement

ECHEANCES DES PRETS GARANTIS PAR L'ETAT, EN VALEUR	BNP Paribas Société Générale			CIC	BPI France	Total
DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	Affluent Medical		Epygon	Kardiozis	Kephalios	Myopowers	Affluent Medical
Au 31 décembre 2021	1 015	203	91	162	900	399	200	2 970
Part à moins d'un an	170	-	11	20	113	-	-	314
Part d'un an à 5 ans	845	186	80	142	787	382	179	2 601
Part à plus de 5 ans	-	17	-	-	-	17	21	55

11.2.1 Prêts Garantis par l'Etat BNP Paribas

Le 6 avril 2020, la société AFFLUENT MEDICAL a contracté un prêt garanti par l'Etat avec amortissement optionnel sur 5 ans, auprès de la Banque BNP Paribas dans les conditions suivantes :

Montant du financement : 1 000 K€
Durée : 12 mois
Taux d'intérêt annuel : 0 %
Remboursement : un versement annuel du principal et des intérêts, à terme échu, après une période de différé de 12 mois.