Ensol Biosciences Inc.

Proxy Solicitation & Information Statement • Mar 14, 2022

의결권대리행사권유참고서류 3.5 (주)엔솔바이오사이언스 의결권 대리행사 권유 참고서류

금융위원회 / 한국거래소 귀중
&cr&cr&cr
	2022년 03월 14일
권 유 자:	성 명: 주식회사 엔솔바이오사이언스&cr주 소: 대전광역시 유성구 테크노10로 51&cr전화번호: 042-939-4500
작 성 자:	성 명: 심재학&cr부서 및 직위: 사업화전략본부장/전무&cr전화번호: 02-6267-4505
&cr&cr

&cr

<의결권 대리행사 권유 요약>

(주)엔솔바이오사이언스본인2022년 03월 14일2022년 03월 29일2022년 03월 19일미위탁제21기 정기주주총회의 원활한 회의 진행과 의결정족수 확보전자위임장 가능삼성증권(주)인터넷 및 모바일 : https://vote.samsungpop.com전자투표 가능삼성증권(주)인터넷 및 모바일 : https://vote.samsungpop.com□ 재무제표의승인□ 이사의선임□ 감사의선임□ 이사의보수한도승인□ 감사의보수한도승인□ 주식매수선택권의부여

1. 의결권 대리행사 권유에 관한 사항
가. 권유자	나. 회사와의 관계
다. 주총 소집공고일	라. 주주총회일
마. 권유 시작일	바. 권유업무&cr 위탁 여부
2. 의결권 대리행사 권유의 취지
가. 권유취지
나. 전자위임장 여부	(관리기관)
(인터넷 주소)
다. 전자/서면투표 여부	(전자투표 관리기관)
(전자투표 인터넷 주소)
3. 주주총회 목적사항

I. 의결권 대리행사 권유에 관한 사항

1. 권유자에 관한 사항 (주)엔솔바이오사이언스보통주00.00본인-

성명&cr(회사명)	주식의&cr종류	소유주식수	소유비율	회사와의 관계	비고

- 권유자의 특별관계자에 관한 사항

김해진최대주주보통주1,937,24020.17최대주주-김교숙최대주주의 특수관계인보통주54,0000.56최대주주의 특수관계인-김원진최대주주의 특수관계인보통주24,5000.26최대주주의 특수관계인-이대희임직원보통주21,8880.23임직원-전남득임직원보통주20,0640.21임직원-한윤희임직원보통주13,0080.14임직원-정재원임직원보통주12,1000.13임직원-김나연최대주주의 특수관계인보통주8,2680.09최대주주의 특수관계인-김철현최대주주의 특수관계인보통주8,0640.08최대주주의 특수관계인-이철민임직원보통주7,9800.08임직원-문영구최대주주의 특수관계인보통주6,3000.07최대주주의 특수관계인-김철우최대주주의 특수관계인보통주5,2400.05최대주주의 특수관계인-이승용최대주주의 특수관계인보통주5,2000.05최대주주의 특수관계인-이태오임직원보통주5,0000.05임직원-배정돈임직원보통주3,5000.04임직원-문은정임직원보통주800.00임직원-2,132,43222.20-

성명&cr(회사명)	권유자와의&cr관계	주식의&cr종류	소유주식수	소유 비율	회사와의&cr관계	비고
계		-	-

주1) 소유 비율은 발행 보통주 총수 대비 비율임. &cr

2. 권유자의 대리인에 관한 사항 가. 주주총회 의결권행사 대리인 (의결권 수임인) 김경중보통주0직원직원-

성명&cr(회사명)	주식의&cr종류	소유&cr주식수	회사와의&cr관계	권유자와의&cr관계	비고

나. 의결권 대리행사 권유업무 대리인 -해당사항없음-----

성명&cr(회사명)	구분	주식의&cr종류	주식&cr소유수	회사와의&cr관계	권유자와의&cr관계	비고

3. 권유기간 및 피권유자의 범위

가. 권유기간 2022년 03월 14일2022년 03월 19일2022년 03월 28일2022년 03월 29일

주주총회&cr소집공고일	권유 시작일	권유 종료일	주주총회일

나. 피권유자의 범위 2021년 12월 31일 현재 주주명부에 기재되어 있는 주주전체

II. 의결권 대리행사 권유의 취지

1. 의결권 대리행사의 권유를 하는 취지 제21기 정기주주총회의 원활한 회의 진행과 의결정족수 확보

2. 의결권의 위임에 관한 사항

가. 전자적 방법으로 의결권을 위임하는 방법 (전자위임장) 전자위임장 가능2022년 3월 19일 오전 9시 ~ 2022년 3월 28일 오후 5시삼성증권(주)인터넷 및 모바일: https://vote.samsungpop.com- 기간 중 24시간 이용 가능 (단, 시작일은 09시부터, 마감일은 17시까지 가능)&cr- 본인 인증 방법은 공동인증, 카카오페이, 휴대폰인증을 통해 주주 본인을 확인 후 의안별로 의결권행사 또는 전자위임장 수여&cr- 수정동의안 처리: 주주총회에서 상정된 의안에 관하여 수정동의가 제출되는 경우 전자투표는 기권으로 처리(삼성증권 전자투표서비스 이용약관 제13조 제2항)

전자위임장 수여 가능 여부
전자위임장 수여기간
전자위임장 관리기관
전자위임장 수여&cr인터넷 홈페이지 주소
기타 추가 안내사항 등

나. 서면 위임장으로 의결권을 위임하는 방법

□ 권유자 등이 위임장 용지를 교부하는 방법 OOOXO

피권유자에게 직접 교부
우편 또는 모사전송(FAX)
인터넷 홈페이지 등에 위임장 용지를 게시
전자우편으로 위임장 용지 송부
주주총회 소집 통지와 함께 송부&cr(발행인에 한함)

- 위임장용지 교부 인터넷 홈페이지

(주)엔솔바이오사이언스http://www.ensolbio.co.kr-

홈페이지 명칭	인터넷 주소	비고

□ 피권유자가 위임장을 수여하는 방법 위임장 접수처&cr- 주 소 : 대전광역시 유성구 테크노10로 51 엔솔바이오사이언스 (우편번호 34036)&cr- 전화번호 : 042-939-4500

다. 기타 의결권 위임의 방법 해당사항 없음

3. 주주총회에서 의결권의 직접 행사에 관한 사항

가. 주주총회 일시 및 장소 2022년 3월 29일 오전 10시대전광역시 유성구 테크노10로 51 (주)엔솔바이오사이언스 1층 회의실

일 시
장 소

나. 전자/서면투표 여부 □ 전자투표에 관한 사항 전자투표 가능2022년 3월 19일 오전 9시 ~ 2022년 3월 28일 오후 5시삼성증권(주)인터넷 및 모바일: https://vote.samsungpop.com- 기간 중 24시간 이용 가능 (단, 시작일은 09시부터, 마감일은 17시까지 가능)&cr- 본인 인증 방법은 공동인증, 카카오페이, 휴대폰인증을 통해 주주 본인을 확인 후 의안별로 의결권행사 또는 전자위임장 수여&cr- 수정동의안 처리: 주주총회에서 상정된 의안에 관하여 수정동의가 제출되는 경우 전자투표는 기권으로 처리(삼성증권 전자투표서비스 이용약관 제13조 제2항)

전자투표 가능 여부
전자투표 기간
전자투표 관리기관
인터넷 홈페이지 주소
기타 추가 안내사항 등

□ 서면투표에 관한 사항 해당사항 없음---

서면투표 가능 여부
서면투표 기간
서면투표 방법
기타 추가 안내사항 등

다. 기타 주주총회에서의 의결권 행사와 관련한 사항 주주총회 참석 시, 본인일 경우에는 주주총회참석장, 신분증(주민등록증/운전면허증/여권)을, 대리인일 경우에는 주주총회참석장, 위임장(위임인의 인감날인), 대리인 신분증을 반드시 지참해 주시기 바랍니다. 상기 서류 미비 시에는 주주총회 참석이 거부될 수 있습니다.&cr&cr※코로나바이러스 감염증(COVID-19)의 감염 및 전파를 예방하기 위하여 직접 참석없이 의결권 행사가 가능한 전자투표제도의 활용을 권장드립니다. 주주님들의 안전을 위하여 총회장 입구에서 발열 체크를 진행할 예정이며, 발열이 감지되는 경우 주주총회 장소로의 출입을 제한할 수 있음을 알려드립니다. 또한 주주총회 참석 시 반드시 마스크 착용을 부탁드립니다. 코로나바이러스 확산에 따른 불가피한 장소 변경이 있는 경우, 금융감독원 전자공시시스템(http://dart.fss.or.kr/)을 통해 안내드릴 예정입니다.

III. 주주총회 목적사항별 기재사항

□ 재무제표의 승인

&cr제 1호 의안 : 제21기(2021년) 재무제표 승인의 건&cr

가. 당해 사업연도의 영업상황의 개요

&cr 1. 각 파이프라인별 개발 현황&cr

퇴행성디스크 치료제&cr(P2K)	유한양행 국내 임상2상 완료, 스파인바이오파마 FDA 임상3상 IND 중
골관절염 치료제&cr(E1K, 조인트벡스)	(인간용) 국내 임상1b상 진행중, 국내 임상2상 IND 중 / &cr(동물용) 국내 시판중, 유럽 POC 임상 진행중
삼중음성유방암 항암제&cr(C1K)	국내 임상1상 진입 예정 (2022년 상반기)
알츠하이머병 치료제&cr(M1K)	전임상 실험 진행중(신경재생 효능 확인 후 기전 규명 중)
당뇨병 치료제&cr(S1K)	전임상 실험 진행중(베타세포 재생 효능 확인 후 기전 규명 중)
아토피 치료제&cr(A1K)	전임상 실험 진행중(효능, MoA, 독성실험 진행 중)

&cr&cr 2. 기술이전 내역&cr

퇴행성디스크 치료제&cr기술이전 내용	기술이전업체; 글로벌 스파인바이오파마(국내 유한양행) 판권: 국내 유한양행, 해외 스파인바이오파마 총계약규모: 총 2억1,815만$, 계약금; 65만$ (당사/유한양행: 25/75 지분) 유한양행 국내 판매시 추가 기술료
퇴행성디스크 치료제(P2K)&cr기술이전 후 개발현황	- 2020-09: 스파인바이오파마 pre-IND 신청 - 2021-01: 스파인바이오파마-미국FAD pre-IND 미팅 진행 - 스파인바이오파마 FDA 임상3상을 위한 IND 중
동물용 골관절염 치료제&cr기술이전 계약 요약	글로벌 동물의약품 제약사: 한국을 제외한 전세계 판매 및 개발 권한, 전용실시권 획득 당사: 계약금과 진행 단계별 마일스톤비를 포함한 300억원의 고정기술료 및 매출 규모에 따른 로열티 수령

&cr&cr 3. 퇴행성디스크 치료제: 브니엘2000(P2K)&cr &cr (1) DDD 치료 방향 설정&cr 신경외과 전문의 자문을 통하여 1차 치료목표는 통증 경감이며 2차 치료목표는 디스크 조직 재생으로 설정하였습니다.&cr &cr 1-1) 통증 경감&cr 1차 치료목표를 달성하기 위한 치료 방향은 혈관신생(angiogenesis) 억제를 통한 신경이 디스크 내로 자라들어가지 못하게 하는 것으로 설정하였습니다. 정상적인 디스크 조직은 무혈관, 무신경 조직이므로 디스크 조직 내에 혈관이나 신경돌기가 자라 들어오지 못하게 하는 물질이 존재할 것을 가정하였습니다. 예를 들면, 상어는 연골로 이루어진 생물로 연골에는 칼슘도 혈관도 없습니다. 다시 말해 연골 자체에 혈관을 만들 수 없도록 하는 물질이 포함되어 있다는 것이며, 실제로 상어 연골 추출물이 혈관신생을 억제하는 것이 입증되었습니다.

&cr &cr1-2) 디스크 조직 재생&cr2차 치료목표를 달성하기 위한 치료 방향은 정상 디스크 내에 내재하고 있던 디스크 재생 기전을 다시 복귀시키는 것으로 설정하였습니다. 정상 디스크는 항상성을 유지하기 위하여 디스크 조직 내 세포 및 ECM 성분은 소실과 생성을 반복하고 있을 것으로 가정하였습니다. 그 이유는 태어날 때 만들어진 디스크 세포와 ECM 성분이 평균 70년까지 그대로 유지되지 못하기 때문입니다. 디스크 퇴행화가 진행되면서 항상성을 유지하던 기작에 문제가 발생하게 되었을 것으로 가정하고 그 원인 물질은 디스크 내에 있는 물질일 것으로 가정하였습니다.

&cr (2) P2K의 디스크 재생 및 통증 경감 작용기전&cr정상적인 디스크 세포에서는 ALK5 발현이 ALK1보다 월등히 높고 TGF-β1에 의한 신호전달 균형이 잘 조절되고 있는 반면, 퇴행성디스크 세포에서는 ECM 성분 소실로 인해 TGF-β1에 의한 신호전달 균형이 깨어져 있습니다. 즉, ALK1의 발현이 높아져 있거나 ALK5 발현이 낮아져 있어 ECM 성분을 합성하는 Smad2/3 신호전달 경로가 억제되어 퇴행화가 지속적으로 가속화되는 상태일 것입니다. 이때 P2K를 디스크 내 주사할 경우 과발현되어 있는 TGF-β1과 결합하여 Smad1/5/8 신호전달은 완전히 저해하고 Smad2/3 신호전달은 부분적으로 저해함으로써 Smad2/3 신호전달만 활성화되어 제2형 콜라겐과 어그리칸 유전자 발현을 증가시킵니다. 증가된 제2형 콜라겐은 디스크 세포를 활성화시켜 ECM 성분의 합성을 유도하고, 또한 디스크 연골세포를 수핵세포의 전단계인 커다란 척색세포(notochordal cell)와 같이 되게 하여 디스크 재생을 촉진하게 합니다.&cr&cr통증이 있는 디스크 조직에서는 NGF의 발현과 신경분포가 높은 상태이며, 또한 TGF-β1 발현도 높은 상태인데, P2K를 디스크 내로 주사할 경우 과발현된 TGF-β1과 P2K가 결합함으로써 TGF-β1에 의해 증가되는 NGF 유전자 발현을 저해함으로써 통증 경감 효능을 나타냅니다.&cr

p2k에 의한 디스크 재생 및 통증경감 작용기전 모식도.jpg P2K에 의한 디스크 재생 및 통증경감 작용기전 모식도

&cr (3) 임상1/2a상 유효성 평가 결과&cr&cr3-1) VAS 점수 변화&crVAS 점수 변화가 기준치보다 50% 이상 개선된 환자 비율을 계산한 결과, 12주째에는 16.7%(위약), 25.0%(1mg), 41.7%(3mg), 53.9%(6mg)였고, 24주째에는 25.0%(위약), 41.7%(1mg), 50.0%(3mg), 30.8%(6mg)였습니다. 따라서 12주와 24주에서 위약 대비 P2K(YH14618) 투여받은 환자의 통증이 개선되었고, 12주에서는 용량 의존적으로 통증 경감 효능이 증가한다는 점을 확인하였습니다.&cr

12주와 24주째 vas 반응자 비율.jpg 12주와 24주째 VAS 반응자 비율

&cr 3-2) ODI 변화율&crODI 변화율이 15% 이상 개선된 환자 비율을 계산한 결과, 12 주째 16.7%(위약), 25.0%(1mg), 33.3%(3mg), 38.5%(6mg)였고 24 주째에는 25.0%(위약), 50.0%(1mg), 41.7%(3mg), 38.5%(6mg)였습니다. 따라서 12주와 24주에서 위약 대비 P2K(YH14618) 투여받은 환자의 일상 활동 개선도가 증가되었고, 12주에서는 용량 의존적으로 일상 활동 개선도가 증가한다는 점을 확인하였습니다.&cr

12주와 24주째 odi 반응자 비율.jpg 12주와 24주째 ODI 반응자 비율

&cr (4) 경쟁약물 대비 P2K의 비교 우위성&cr&cr4-1) 임상1상 이상 약물 개발 현황&cr&cr현재까지 전 세계에 DDD를 근본적으로 치료할 수 있는 약물(Disease modifying drugs)은 많은 임상 노력에도 불구하고 상용화 되지 않은 상태입니다. DDD를 앓고 있는 환자들 대부분은 수술을 하거나 통증 관리 약물들에 의존하고 있습니다. 미국 FDA에서 임상1상 이상을 진행하였거나, 진행 중인 모든 약물에 대한 목록을 정리하여 각 약물의 작용기전과 연구개발단계를 비교 분석하였습니다.&cr&cr FDA 임상1상 이상 퇴행성디스크 치료제 경쟁약물 현황

약물명	작용기전	특이사항	Sponsor	개발단계
rhGDF-5 (성장인자)	calvarial cells 증식 및 분화 촉진 이소성 골형성 유도	효증부족 임상중단	DePuy Spine	임상1/2상 (임상중단)
Allogenic Mesenchymal Stromal Cells (세포)	중간엽줄기세포	효능 부족 임상중단	Red de TerapiaCelular	임상1/2상 (임상중단)
hAMSC (세포)	자가중간엽줄기세포	효능 부족 임상중단	Bioinova, s.r.o.	임상1/2상 (임상중단)
SM04690 (저분자화합물)	Wnt 신호전달 억제를 통한 NP 세포의 증식 및 분화 촉진을 통한 디스크 재생 유도	비즈니스적 판단 중단 (골관절염 치료제로 개발, 임상3상 진행)	Samumed LLC	임상1상 (임상중단)
NuQu chondrocytes (세포)	연골세포	효능 부족 임상중단	ISTO Technologies, Inc.	임상2상 (임상중단)
BIOSTAT BIOLOGX (단백질)	피브린실란트	효능 부족 임상중단	Spinal Restoration, Inc.	임상3상 (임상중단)
AMG0103 (NF-κB decoy Oligonucleotide) (유전자)	NF-κB 선택적 억제함으로써 염증 감소로 통증 경감		AnGes, Inc.	임상1상 (진행 중)
IDCT (세포)	통증 경감	Engineered Discogenic Cells	DiscGenics, Inc.	임상1/2상 (진행 중)
BRTX-100 (세포)	중간엽줄기세포	임상2상 1800만$소요 예정	BioRestorative Therapies, Inc.	임상2상 (20년 6월 임상시작 예정)
ALLOB (세포)	동종이형 조골세포로 뼈 형성 유도	결과분석중	Bone Therapeutics SA	임상2상 (FDA 심사중)
MPC-06-ID(rexlemestrocel-L) (세포)	중간엽줄기세포로 ?증 경감	19년 9월 독일 Grunenthal에 10억$규모 기술이전(유럽/남미 판권)	Mesoblast, Ltd.	임상3상 종료, 결과분석중
Remedisc (P2K, YH14618) (펩타이드)	TGF-β 신호전달 조절 디스크 퇴행 억제 및 디스크 재생 유도 NGF 발현 감소 통증 경감	임상2b상 종료후 효능 재입증으로 기술이전 성공	스파인바이오파마 (원개발사 당사)	임상3상 IND 중

자료: ClinicalTrials.gov(https://clinicaltrials.gov/ct2/home)에서 “Degenerative Disc Disease” 질환으로 종료 또는 진행 중인 임상시험을 모두 검색하여 정리.&cr&cr퇴행성디스크 치료제로 현재 미국 FDA 임상을 진행 중이거나 중단된 약물은 총 11건으로 약물 유형별로 살펴보면, 성장인자(1건), 세포(7건), 유전자(1건), 저분자화합물(1건), 단백질(1건)로 구분할 수 있습니다. 대부분의 약물은 임상1상 또는 2상에서 이상반응으로 인한 부작용과 효능 부족으로 대부분 임상이 중단된 상태이며, 현재 임상1상 이상을 진행하고 있는 약물은 총 5가지로 세포 치료제 약물 4개와 유전자치료제 약물 1개가 남아있습니다. 현재 임상3상 종료 후 결과분석 중인 유일한 약물은 호주의 메소블라스트(Mesoblast, Ltd., MSB, 나스닥 상장사)에서 개발한 세포 치료제인 중간엽줄기세포가 API인 MPC-06-ID(rexlemestrocel-L) 약물이 유일합니다.&cr&cr 4-2) P2K(SB 코드명 Remedisc)와 MPC-06-ID 경쟁약물의 비교&cr

약물명	P2K(SB 코드명 Remedisc)	렉스레메스트로셀-L(Rexlemestrocel-L)
원개발사	엔솔바이오사이언스	Mesoblast, Ltd.(MSB)
제형	펩타이드	줄기세포
주성분 특징	인체 디스크 내 단백질(decorin, biglycan) 유래의 합성 펩타이드(7AA)	동종 중간엽 줄기 전구 세포 (allogeneic mesenchymal precursor cell, MPC)
투여방법	디스크 내 주사	디스크 내 주사
작용기전	1) TGF-β 신호체계에서 Smad1/5/8 신호를 차단함으로써 콜라겐 등 ECM 구성물의 합성을 활성화하고 디스크 재생을 촉진 2) NGF 유전자 발현을 감소시켜 통증 경감 이중-작용기능(Dual-function)	1)MMPC에서 생성된 항염증 인자 항염증 작용 2) PG 및 콜라겐 합성 촉진으로 디스크 내 수분 증가 MPC 작용기전 불분명
Disease-modifying drug 가능성	1. 토끼 모델 P2K 용량 증가에 따른 DHI(디스크 재생효과 평가지표) 뚜렷이 증가 MRI 등급 감소 2. 임상시험을 통한 VAS 및 ODI 평가를 통한 통증 경감 효능 확인 가능성 높음	1. 임상시험을 통한 VAS 및 ODI 평가를 통한 통증 경감 효능 확인 2. 하지만 디스크 재생효능은 비임상 또는 임상시험에서 임증 없음 가능성 낮음(홈페이지 DMOAD 언급 없음)
CMC 이슈	펩타이드 의약품으로 원료의약품 및 완제의약품 분석 밸리데이션 및 제조공정 기확립 위탁생산 용이 a 규제준수 충분히 대응 대량생산 용이, 제조비용 저렴 줄기세포 치료제보다 상대적으로 낮은 가격에 공급해도 높은 이익 실현 예상됨에 따라 가격 경쟁력이 높음	줄기세포는 생물학제제로 줄기세포 확보 및 분석에 대한 밸리데이션 공정 확립이 어려움 외부환경에 매우 민감하고 대량생산 공정이 미확립됨 자동화 공정 등이 취약하고 노동집약적 공정이 많아, 제조과정에서 조작자의 실수로 일탈 발생 가능성 매우 높음 위탁생산시 규제준수 대응이 어려움 제조 비용 상승으로 퇴행성디스크 환자의 치료 비용이 급격히 상승할 것으로 예상돼 이익 실현이 낮아 가격 경쟁력 취약
기술이전 상태	당사 -> 유한양행(전세계 판권) &cr-> SB(해외판권) 계약금; 65만$ 총 2억 1,815만$ 계약규모 (당사/유한양행: 25/75 지분)	MSB -> Grunenthal(유럽/남미판권) FDA 품목허가 후 출시전; 업프론트 + 마일스톤 1억 5천만$ 총 10억$ 이상 계약규모
연구단계	미국 FDA 임상3상 IND 중	기존 임상3상 결과가 FDA 품목허가 승인을 받기에는 만족스럽지 않음&cr현재 메조블라스트는 통증과 opioid 사용의 감소를 입증하고, 렉스레메스트로셀-L을 잠재적인 opioid 대체재로 포지셔닝하는 것을 목표로 함
FDA/EMA 승인	2024년 목표	2022년(FDA), 2023년(EMA) 목표
예상치료비용	저비용	고비용(8,000~20,000$)

&cr&cr 4. 골관절염 치료제: 엔게디1000(E1K), &cr

(1) E1K의 연골 재생 및 통증 경감 작용기전

&cr 1-1) 골관절염 연골세포에서 ALK 신호전달 불균형 발생(ALK1>ALK5)&cr정상적인 연골세포에서는 TGF-β1 수용체인 ALK5 발현이 ALK1가 유사하며, 하위 신호전달경로에서 서로가 서로를 저해할 수 있음으로 인해 TGF-β1에 의한 신호전달 균형이 유지(ALK1?ALK5)되고 있는 반면, 퇴행성 연골세포에서는 ALK5 발현 감소로 TGF-β1에 의한 신호전달 균형이 깨져 있습니다(ALK1>ALK5). 즉, 골관절염은 ALK5 발현이 낮아져 있어 연골성분을 합성하는 Smad2/3 신호전달 경로가 억제됨으로 인하여 퇴행화가 지속적으로 가속화되는 상태일 것입니다.&cr&cr 1-2) E1K는 TGF-β1에 결합하여 Smad1/5/8 인산화만 선택적으로 차단&cr이 때 E1K를 퇴행화된 관절강 내 주사할 경우 과발현되어 있는 TGF-β1과 결합하여 TGF-β1에 의해 증가되는 Samd2 인산화에는 영향을 주지 않고 Smad1/5/8 인산화만 막습니다.&cr&cr 1-3) Smad1/5/8 신호전달 하위 유전자인 MMP-13과 ColX 발현 감소로 연골 퇴행화 억제 및 NGF 발현 감소로 통증 경감&crTGF-β1에 의한 연골 퇴행화에 관련된 Smad1/5/8 신호절달 하위에 있는 유전자인 MMP-13이나 제10형 콜라겐 유전자(ColX) 발현이 감소하게 되어 연골 퇴행화는 억제가 됩니다. 또한 TGF-β1에 의해 증가되는 통증인자인 NGF 유전자 발현도 감소하게 되어 통증 경감 효능을 나타내게 됩니다.&cr&cr 1-4) Smad1/5/8 신호전달 저해로 인해 Smad2/3 신호전달 활성화로 제2형 콜라겐 유전자 발현 증가&crTGF-β1의 균형 유지를 위해 Smad1/5/8과 Smad2/3 하위 신호전달경로에서 서로가 서로를 저해할 수 있기 때문에 Smad1/5/8만 부분적으로 저해함으로 인해 Smad2/3 신호전달이 활성화되고, 따라서 그 하위 유전자인 제2형 콜라겐 유전자 발현이 증가됩니다.&cr&cr 1-5) 합성된 제2형 콜라겐은 연골세포를 자극해 연골세포 분열 및 ECM 성분 합성 유도하여 연골 재생 유도&cr이렇게 합성된 제2형 콜라겐은 다시 연골세포를 자극하여 연골세포의 분열 및 세포기질성분 생산을 유도함으로 인하여 지속적인 연골 재생 관련 신호전달을 촉진시키게 되어 연골 재생이 유지되게 되는 작용기전입니다.&cr

e1k의 연골 재생 작용기전 모식도.jpg E1K의 연골 재생 작용기전 모식도

(2) 국내 DMOAD 경쟁약물 대비 E1K의 비교 우위성&cr국내 DMOAD로 개발 중인 약물은 다음과 같습니다(표 3-9-1). 히알루론산 제품과 세포 치료제가 주를 이루고 있습니다.&cr&cr 2-1) 시노비안주&cr히알루론산 제품은 골관절염 환자 대상 임상시험에서 통증 경감 효능은 입증되었으나 관절의 구조적 개선은 입증하지 못했습니다. 따라서 DMOAD는 아닙니다.&cr&cr 2-2) 콘드론/카티스템/카티라이프&cr연골세포 또는 줄기세포를 주성분으로 하는 제품은 연골의 결손된 부분에 세포를 이식하여 메우는 역할을 합니다. 연골결손 환자 대상 임상시험에서 연골 결손의 구조적 재생에 대한 효능은 입증되었으나, 골관절염 환자를 대상으로 통증 경감이나 관절의 구조적 개선에 대한 효능은 입증하지 못했습니다. 자가 세포 치료제는 자신의 세포를 채취하여 일정 기간 배양을 통해 증식한 세포를 다시 결손부분에 이식하기 때문에 1~2번의 수술이 요구되며, 이식 후 적절한 재활방법에 따라 신체활동을 실시하도록 합니다. 제품에 따라 큰 차이가 있으며, 환자당 비용은 약 6,00~1,500만원으로 고가입니다.

(자료: 약학정보원)&cr&cr 2-3) 인보사-케이주&cr국내 품목허가 당시 연골 재생 효과 대신 '통증 완화 효과'만 인정받았고 현재 허가가 취소된 상태이며, 2019년 5월 잠정 중단되었던 미국 FDA 임상3상은 2021년 12월 미국 임상3상 환자 투약이 재개되어 2023년 환자 투약을 끝내고 2025년까지 데이터 분석 등 임상 3상의 모든 절차를 완료하는 것을 목표로 하고 있습니다.&cr

국내 시판 DMOAD용 골관절염 경쟁약물 현황

개발사	품목허가	주성분	제품명&cr(약가)	개발현황	허가사항
LG 화학	2013.10.15	히알루론산	시노비안주 (65,400원/3mL/관)	판매 중	효능효과: 슬관절의 골관절염 용법용량: 증상에 따라 투여간격(6개월 이상)을 고려하여 적절히 투여
세원셀론텍	2001.01.30	자가연골세포	콘드론 (6,537,425원/1imp)	국내 판매 중, 일본 임상3상	효능효과: 무릎관절의 부분적 연골결손 환자의 치료 용법용량: 바이알에 충진된 세포를 충분히 현탁시킨 후 결손 부위에 이식
메디포스트	2012.01.18	동종제대혈유래중간엽줄기세포, 히알루론산나트륨	카티스템 (비급여)	국내 판매 중, 미국 임상1/2a상 종료	효능효과: 퇴행성 또는 반복적 외상으로 인한 골관절염환자(ICRS grade IV)의 무릎 연골결손 치료 용법용량: 병변에 따라 500 uL/cm2 적용
코오롱생명과학		동종형질전환된 신장유래세포	인보사-케이주	국내 시판허가 취소, 미국 임상3상 재개	효능효과: 연골세포 재생&cr용법용량: 무릎 관절강 내 직접 약물 주입
바이오솔루션	2019.04.24	바솔자가연골유래 연골세포	카티라이프 (비급여, 1,000~1,500만원)	국내 판매 중	효능효과: 무릎 연골결손 (ICRS grade III 또는 IV, 결손면적 2 내지 10 ㎠)의 치료 용법용량: 결손 용적 1cm3 당 1개 프리필드시린지(480개 펠렛)를 이식
엔솔바이오사이언스	동물의약품 품목허가(2020..02.12)	저분자 펩타이드	동물의약품명(조인트벡스)	국내 임상1상개선 동물의약품 품목허가	효능효과: 동물 골관절염 진행억제 및 임상증상(파행, 뻣뻣함, 관절 통증) 개선

자료: 국내 각사 자료 종합, 약학정보원&cr&cr 2-4) 효능 비교 우위&cr당사의 E1K는 현재 골관절염 환자를 대상으로 국내 임상1상을 진행 중에 있어, 타사의 경쟁약물에 비해 개발단계가 낮습니다. 하지만 동물 모델에서 연골 재생 및 통증 경감 효능을 모두 입증하였고, 동물환자 임상시험에서 통증 경감 및 관절 기능 개선 효능이 3개월 이상 지속되는 것을 확인한 바, DMOAD로의 효능면에서 히알루론산 제품과 세포 치료제 제품에 비해 비교 우위에 있습니다.&cr&cr 2-5) 가격경쟁력 비교 우위&crE1K는 대량 합성이 가능한 저분자 펩타이드를 주성분으로 하기 때문에 생산 및 상업화 측면에서 세포 치료제에 비해 생산 단가가 낮기 때문에 생산 비용 측면에서 비교 우위에 있습니다.&cr&cr 2-6) 환자편의성 비교 우위&crE1K는 간단히 마취 없이 무릎 관절 강 내 주사 방법으로 환자 편의성 측면에서 세포 치료제에 비해 비교 우위에 있습니다.&cr&cr (3) 글로벌 DMOAD 경쟁약물 대비 E1K의 비교 우위성&crDMOAD로 개발 중인 주요 경쟁약물은 독일 머크(Merck KGaA)의 Sprifermin, 미국 사무메드(Samumed LLC)의 Lorecivivint(SM04690), 미국 올소트로픽스(OrthoTrophix Inc)의 TPX-100, 벨기에 갈라파고스(Galapagos NV)의 GLPG1972, 스웨덴 메디비르(Medivir)의 MIV-711, 한국 인보사-K(코오롱티슈진)가 주요 경쟁약물이지만, 작년 임상결과 대부분 통증 완화에 실패해 현재 임상3상에 있는 약물은 사무매드의 저분자화합물인 Lorecivivint와 코오롱티슈진의 세포치료제인 인보사-K가 있습니다.&cr&crSprifermin은 임상2상까지 진행되었고, 임상결과 관절 연골 두께가 증가하고 관절사이간격(JSW)이 증가하는 효능은 입증되었으나 통증 경감 효능은 입증하지 못했습니다. Sprifermin은 재조합 FGF-18 단백질이므로 연골세포 증식을 유도하여 관절 연골 두께 증가 효능을 나타냅니다(임상2상 종료, 추가 환자모집 없음).&cr&crSM04690은 임상3상 진행 중이며, 임상결과 통증 경감 효능은 입증되었으나 관절 연골 두께 증가는 입증되지 못하였습니다. JSW 증가는 일부 그룹에서는 나타났지만 용량 의존성은 나타나지 않았습니다. SM04690은 Wnt 신호경로를 선택적으로 차단하여 항염증 효과와 통증 경감 효능이 나타나며, 또한 줄기세포를 연골세포로 분화하는 작용기전으로 인해 연골형성을 유도할 수 있으나 환자의 무릎 연골 상태에 따라 효능이 심하게 차이가 납니다. 따라서 임상시험에서 유의한 연골 재생 효능을 입증하기 어려울 것으로 판단됩니다.&cr&crTPX-100은 임상2상까지 진행되었고, 임상결과 관절 연골 두께 증가는 입증되었으나 통증 경감 효능은 입증하지 못했습니다. TPX-100은 연골전구세포에 결합하여 연골세포로의 분화를 유도하여 연골형성을 촉진함으로써 관절 연골 두께 증가 효능을 나타냅니다.&cr&crGLPG1972는 임상2상까지 진행되었고, 임상결과에서 관절 연골 두께나 통증 경감 효능 모두 입증하지 못했고 골관절염 관련 바이오마커의 용량의존적 변화만 확인되었습니다. GLPG1972는 ADAMTS-5 억제제로 ECM 성분 분해를 저해함으로써 관절 연골 퇴행화를 저해할 것으로 예상됩니다(임상2상 실패).&cr&crMIV-711은 임상2상까지 진행되었고, 임상결과 연골두께 감소를 억제하는 효능은 입증되었으나 통증 경감 효능은 입증되지 못했습니다. MIV-711은 Cathepsin K 억제제로 연골 분해를 저해하여 관절 연골 퇴행화를 저해할 것으로 예상됩니다(임상2상 실패).&cr&cr 3-1) 작용기전의 차별화&crE1K는 개발단계는 국내 임상1상 진행 중으로 타사보다 낮습니다. 하지만 E1K는 TGF-β1과 결합하여 Smad1/5/8 신호전달경로만 선택적으로 저해하여 연골 퇴행화 관련 유전자 및 NGF 유전자 발현을 감소시키고, Smad2/3 신호전달경로를 활성화시켜 ECM 성분인 제2형 콜라겐 유전자 발현을 증가시켜서 연골세포 증식을 유도하며, ECM 성분 합성을 증가시켜 연골 재생 및 통증 경감 효능을 동시에 나타낼 수 있는 작용기전을 가집니다.&cr&cr 3-2) 동물 모델에서 연골 재생 및 통증 경감 효능 모두 입증&crE1K는 동물 모델에서 연골 재생 및 통증 경감 효능을 모두 입증하였습니다.&cr&cr 3-3) 동물환자 임상에서 통증 경감 및 관절 기능 개선 3개월 지속 확인&cr또한, E1K는 동물환자(골관절염 환견) 임상시험에서 통증 경감 및 관절 기능 개선 효능이 3개월 이상 지속되는 것을 확인한 바, DMOAD 작용기전면에서 주요 경쟁약물에 비해 비교 우위에 있습니다.&cr&cr 3-4) 인보사-K와 E1K 비교&cr특히, 당사의 E1K와 인보사-K는 TGF-β1 성장인자가 MoA에 있어 매우 중요하다는 공통점이 있지만, TGF-β1은 골관절염 진행 정도에 따라 급격하게 골관절염을 악화시킬 가능성이 높은 약물임에 반해, E1K는 TGF-β1을 타겟으로 억제하지만 신호전달을 연골 재생에 필요한 Smad2/3 신호는 유지하는 반면, 연골재생을 촉진하는 Smad1/5/8만을 선택적으로 부분 억제(완전억제시 부작용 발생)하는 modulation 기능을 가지고 있는 약물로 뚜렷한 차별성이 있습니다. 이는 결과적으로 부작용은 없으면서 통증을 완화하고 관절퇴행화를 억제하는 효능이 동물의약품에서 입증되고, 임상1a 중간결과에서 VAS 감소 및 IKDC 증가가 뚜렷하게 나타나고 있는 긍정적인 결과들을 얻고 있습니다.&cr

글로벌 dmoad로 개발 중인 경쟁약물 대비 e1k의 비교 우위성.jpg 글로벌 DMOAD로 개발 중인 경쟁약물 대비 E1K의 비교 우위성

&cr

5 . 동물용 골관절염 치료제: 동물의약품 EAD100

&cr (1) 글로벌 동물의약품 개발 계획&cr &cr 1-1) 글로벌 동물의약품 품목허가 전략&cr 현 재 약물 유효성 및 안정성 검증을 위한 POC 임상이 진행중이며 2022년 4월까지 예정되어 있습니다. 그 결과를 바탕으로 임상시험(Pivotal efficacy trial)을 수행하여 미국 및 유럽에 품목허가를 신청하고 시판승인을 받고자 합니다.

글로벌 EAD100 개발 추진일정

개발 마일스톤	예상 일정
POC study	2Q 2022
Pivotal Trial	2Q 2022
EU/US Dossier Filing	3Q 2023
EU/US Market Authorization	1Q 2024

1-2) E1K 중개연구 DMOAD 증거자료 수집 계획

벡스퍼트를 통해 반려견 환자의 투여 후 추적 관찰 및 자료 분석을 통하여, E1K 임상1상 및 차상위 단계인 임상2상 내지 3상에 대한 시험 전략 수립과 성공율을 높이는데 기여하고자 하는 노력도 같이 할 계획입니다.

&cr (2) 경쟁약물 대비 EAD100의 비교 우위성&cr&cr2-1) 장기 복용시 NSAIDs의 부작용 발생 대비 EAD100 동물의약품은 안전성이 우수해 저질환이 있는 노령견에서도 사용 가능&cr NSAIDs는 프로스타글란딘의 생합성에 관여하는 COX를 차단하여 그 작용을 발현하는 약물로서 적응증은 수술 후 통증과 염증, 급성 또는 만성 근골격계 질환입니다. 이들 약물은 사람과 달리 장기간 사용시 식욕상실, 구토, 설사, 혈변, 무기력, 신부전 증상의 부작용이 보고되고 있으며, 출혈성 설사, 토혈증, 위장관 궤양, 간효소 증가 등의 증상이 가끔 나타납니다. 일반적으로 골관절염을 앓고 있는 환견들은 나이가 상대적으로 많으며, 신장 및 간 질환이 동반되는 경우가 많아 장기 NSAIDs 복용시 첫 3주 이내에 독성 증상이 발생하는 경우가 많습니다. &cr&cr반면 EAD100은 펩타이드 약물로, '생체내 특이성’이라는 차별성으로, 낮은 약물간 상호작용과 높은 선택성으로 부작용은 적으면서 소량으로도 강력한 약리작용을 나타냅니다. EAD100의 임상시험 결과, 간 혹은 신장기능 부전 환견에서 조인트벡스에 기인한 이상반응은 없는 반면, 골관절염 증상 개선 효과는 나타나 안전성 및 부작용 측면에서 NSAIDs 제품에 비해 비교 우위에 있습니다.&cr&cr2-2) NSAIDs에는 염증 억제를 통한 통증 경감 이외에 관절염 진행을 억제하고, 임상증상을 개선(파행, 뻣뻣함)을 개선하는 효과가 우수&cr NSAIDs와의 비교 임상시험에서 NSAIDs 투여군에 비해 EAD100 투여군은 골관절염의 통증뿐만 아니라 효능 측면에서도 모두 비교 우위에 있습니다.&cr&cr2-3) 새로운 기전의 신약으로서 비교 우위&cr 동물용 골관절염 치료제는 2016년 엘랑코의 Grapiprant FDA 승인 이후 새로운 골관절염 신약이 승인받지 못하고 있으며, 새로운 기전의 골관절염 치료제도 승인이 없습니다. 사람과 마찬가지로 동물용 DMOAD 골관절염 신약은 아직까지 승인된 적이 없습니다. 반면, EAD100은 TGF-b1을 타겟으로 연골조직 퇴행화를 촉진하는 Smad1/5/8 경로를 차단하고 연골조직을 유도하는 Smad2/3 경로는 그대로 유지하는 modulation 기능의 새로운 골관절염 치료제 입니다. 이는 많은 부작용을 가지고 있는 NSAIDs 이외에는 다른 치료제 선택이 없었던 많은 환견 보호자들의 동물신약 니즈를 충족해줄 수 있는 새로운 치료제로 기대하고 있습니다.&cr

조인트벡스(ead100) 소개.jpg 조인트벡스(EAD100) 소개

&cr (3) DMOAD로 개발 중인 경쟁약물 대비 EAD100의 비교 우위성&cr&cr3-1) 동물용 골관절염 줄기세포 치료제 펫-스템&cr 국내에서 (주)티스템은 인체 유래 지방줄기세포 전문 연구개발기업으로, 2019년 동물 골관절염 줄기세포 치료제 ‘펫-스템’에 대한 임상을 마치고 허가절차를 진행 중에 있으며, 동물 임상시험 결과는 공개되어 있지 않습니다. 펫-스템은 인체 유래 지방줄기세포에서 면역 거부 반응을 일으키는 항원이 있는 세포막을 제거하고 세포 내의 항염증 및 재생 효과 물질을 따로 추출해 동결건조한 무막줄기세포를 이용한 동물용의약품입니다.&cr&cr 3-2) 대량생산 및 품질관리 용이&cr 펫-스템은 인체 유래 지방줄기세포를 지방흡입술을 받는 환자로부터 확보하며, 세포막을 제거하고 세포 내의 항염증 및 재생 효과 물질을 따로 추출하는 과정에서 품질을 일정하게 유지하고, 동물용의약품 기준에 맞도록 생산하는데 어려움이 있습니다. 반면, EAD100은 저분자 펩타이드로서 대량생산 및 품질관리가 용이해 상업화 측면에서 비교 우위에 있습니다.&cr&cr 3-3) 가격경쟁력 비교 우위&cr 펫-스템[1] 시술 비용이 30~50만원 수준으로 되어 있는 반면, 조인트벡스는 1병당 10~15만원 수준으로 판매되고 있어 가격경쟁력에서 비교 우위에 있습니다.

(자료: https://www.edaily.co.kr/news/read?newsId=03529286622688016&mediaCodeNo=257&gtrack=sok9(이데일리, 2019-11-21))

&cr 3-4) DMOAD 가능성 비교 우위&cr 펫-스템은 아직 동물 임상시험 결과가 비공개로 비교할 수 없지만, EAD100은 통증 경감 효능뿐만 아니라 연골의 구조개선 및 재생 효능의 잠재력을 가지고 있으며, 골관절염의 파행이나 뻣뻣함 등의 임상 증상 완화 효과를 입증하였기에 DMOAD 효능 측면에서도 펫-스템에 비해 비교 우위에 있을 것으로 예상됩니다. 따라서 EAD100은 동물용의약품에서 처음으로 근원적인 골관절염 질환을 치료할 수 있는 DMOAD가 될 가능성이 높습니다.&cr

&cr 6. 항암제 병용 치료제 : 카리스1000(C1K)&cr&cr(1) 국내 임상 1상 계획&cr 삼중음성유방암 항암제 카리스1000는 2022년 상반기 국내 임상1상 IND 승인을 목표로 하고 있습니다. &cr

(2) 유방암 치료제 (카리스1000)

침윤성 유방암의 subtype 중 하나인 삼중음성유방암(Triple negative breast cancer, TNBC)은 여성호르몬(에스트로겐·프로게스테론) 수용체와 HER2 단백질이 없는 특성을 가진 유방암으로 효과적인 치료법이 없고, 재발과 전이로 이어지는 경우가 많아예후(prognosis)가 좋지 않다고 알려져 있기 때문에 이에 대한 치료제 개발이 필요한상황입니다.&cr

카리스 1000 (Charis 1000, C1K)은 천연펩타이드 물질로 TGF-β1에 의한 Smad2의 인산화를 감소시키는 작용기전을 나타냅니다. 파클리탁셀의 항암화학요법으로 종양의 크기는 감소하지만 그와 동시에 세포사멸 이 후 TGF-β1의 발현이 증가해서 암세포의 증식과 전이는 빠르게 진행되기 때문에 더욱 강력한 항암화학요법을 사용해야 하지만, 항암화학요법 후 C1K를 병용투여 하여 TGF-β1의 기능을 억제하면 항암화학요법 이후 종양증식을 효율적으로 억제할 수 있습니다. 기존의 TGF-β 항체와 달리 C1K는 부분적인 Smad2의 인산화 감소를 나타내고, Smad1/5/8의 인산화에는 관여 하지 않습니다. 암세포실험에서 파클리탁셀 단독 투여군과 비교했을 때 C1K 병용투여 군은 낮은 세포 성장을 보여주었지만 TGF-β 항체 병용투여군은 차이가 없었습니다. 파클리탁셀 병용투여를 기반으로 개발된 약물이기 때문에 유방암에 국한되지 않고 파클리탁셀이 사용되는 여러 암에 적용 가능합니다.

emb00006c0c46aa.jpg 카리스1000 작용기전 모식도

&cr (3) 경쟁약물 대비 C1K의 비교 우위성&cr

3-1) 갈루니서팁과 C1K의 작용기전 차이점 &cr 현재까지TGF-β 억제제로PTX 병용 경쟁약물은 일라이릴리의 갈루니설팁(galunisetib)이 있습니다. 이 경쟁약물은 TGF-β1의Type I 수용체인ALK5에 대한 억제 기전을 가지고 있는 반면, C1K는ALK5 억제제가 아닌TGF-β1에 직접 결합하여Smad1/5/8 인산화는 영향이 없고Smad2 인산화만 선택적으로 저해하는 것이 차이점입니다.&cr&cr PTX/TGF-β 억제제 유방암 병용 개발약물 비교

개발사		Ensol Biosciences	Eli Lilly
약물명		Charis 1000(C1K)	LY2157299(Galunisertib)
개발단계		비임상	임상2상 실패
TGF-β 신호전달 타겟		TGF-β 억제	TGF-β receptor ALK5 완전 억제
Smads 인산화 억제 여부		Smad2 인산화만 선택적 억제	Smad1/5/8 & Smad2/3 동시 억제
PTX 작용기전		PTX로 유도된 TGF-β 신호경로 중 Smad2만 부분 억제 자가포식 유도를 감소시켜 약물 내성 감소 종양의 세포사멸 증가	PTX로 유도된 TGF-β 신호전달 완전 억제 종양 줄기세포 분화 방지 종양 재발과 약물 내성 감소
병용 효능	종양 부피 감소	+++	+++
암 전이 억제	+++	미확인
약물 내성 억제	+++	+++
특징		유방암 환견/환묘에서 종양 부피 감소 및 암전이 억제 가능성 확인 TGF-β 신호 조절	간암 임상2상에서 독성 및 유의성 부족으로 개발 중단 TGF-β 신호 차단

&cr 3-2) 유방암 동물 모델에서 PTX/A사 신약물질 병용 결과&cr 유방암을 대상으로 한 마우스 모델 실험 결과, 종양 부피 감소 효능에서 PTX/A사 신약물질 병용처리군은 PTX 단독처리군간 차이를 보이지 않았습니다(자료: Oncotarget, Vol. 6, No. 35.). 따라서 A사 신약물질은 유방암을 대상으로 진행했거나 진행 중인 임상시험은 없으며, 다른 암종에 대한 적응증에 대해 병용 치료제 개발을 진행하고 있습니다. 당사에서는 TNBC 인간세포주 이식 마우스 모델에서 C1K와 A사 신약물질 파클리탁셀에 대한 병용 투여에 의한 생존율을 비교한 결과, A사 신약물질 병용에서는 처리 32일 후 25%, 파클리탁셀 단독은 37.5%의 생존율을 나타낸 반면, C1K 병용은 63%의 생존율로 높은 생존율을 확인하였습니다. 이 실험 결과로부터 TNBC에 대한 C1K의 병용 항암제로서의 가능성이 매우 높음을 보여주고 있습니다.

tnbc 인간세포주 이식 마우스 모델의 생존율 비교.jpg tnbc 인간세포주 이식 마우스 모델의 생존율 비교

&cr 3-3) 유방암 동물 모델에서 PTX/갈루니설팁 병용 결과&cr유방암을 대상으로 한 동물 모델 실험 결과, 종양 부피 감소 효능에서 PTX 단독처리군 대비 PTX/갈루니설팁 병용처리군에서 유의한 차이를 보였습니다(자료: J Clin Invest. 2013 Mar;123(3):1348-58.). 하지만 간암 환자를 대상으로 수행한 임상2상에서 유효성 부족을 나타냈으며 2019년 4분기 실적보고에서도 효과가 크지 않음에도 독성으로 개발이 중단되었습니다. 2016년 TNBC를 대상으로 PTX/갈루니서텁 병용 임상1상을 진행하였으나 아직 환자 모집 중인 상태입니다(NCT02672475).

&cr 3-4) 유방암 동물 모델에서 PTX/C1K 병용 항암효과 우위&cr유방암을 대상으로 동물 모델 실험 결과, 종양 부피 감소 효능에서 PTX 단독처리군 대비 PTX/C1K 병용처리군에서 유의한 차이를 보였습니다. 또한, 유선암 동물환자 POC 임상시험에서도 PTX 단독투여군 대비 PTX/C1K 병용투여군에서의 항암 효능이 높게 나타났습니다. 따라서 유방암을 대상으로 PTX/TGF-β 억제제 병용 비임상 결과를 분석한 결과, 종양 크기 감소능이 없는 A사 신약물질에 비해 종양 크기 감소능이 있는 C1K가 비교 우위에 있으며, 유선암 동물환자에서 PTX 단독투여군 대비 PTX/C1K 병용군에서 항암 효능은 더 높고 부작용은 감소하는 결과를 얻어 향후 임상시험에서의 항암효능 및 안전성 측면에서 C1K는 갈루니서팁에 비교 우위에 있습니다.&cr&cr

7. 알츠하이머병 치료제 : 모리아1000(M1K) &cr

(1) 알츠하이머 치료제 (모리아1000)

모리아1000(Moriah 1000, M1K)은 천연 펩타이드 물질로 학습 및 기억 회복 효과를 나타냅니다. 모리아1000의 이런 효과는 뇌세포 사멸을 유도하고 AD의 위험요인으로 알려진 베타아밀로이드(β-amyloid, Aβ) 펩타이드를 뇌 내로 수송하는 수용체인레이즈(RAGE)의 신호전달경로를 조절하기 때문입니다. 모리아1000은 레이즈에 결합하여 베타아밀로이드가 뇌 안으로 들어오지 못하도록 막음으로써 뇌 내 아밀로이드 플라크 형성을 억제하고 또한 베타아밀로이드가 레이즈에 결합함으로써 진행되는신호전달 경로를 차단함으로써 뇌의 1차 면역체계인 혈뇌장벽(BBB)의 손상을 막고 뇌 내 염증과 신경세포 사멸을 억제하여 질병의 진행을 막고 학습 및 기억 회복 효과를 나타냅니다.

emb00006c0c46ab.jpg 모리아1000 작용기전 모식도

&cr 8 . 제1형 당뇨병 치료제: 실로아1000(S1K) &cr

(1) 제1형 당뇨병 치료제 (실로아1000)

실로아1000(Shiloah 1000, S1K)은 현재 인슐린을 투여하는 것 외에는 다른 대안이 없는 제1형 당뇨병 환자를 치료할 수 있는 경구 복용 물질로서 인체 스스로 인슐린을분비하게 하여 더 이상 인슐린에 의존 하지 않는 치료제입니다. 당사는 제1형 당뇨병을 완치할 수 있는 치료제를 목표로 연구개발하고 있습니다.

emb00006c0c46ac.jpg 실로아100 작용기전 모식도

&cr (나) 공시대상 사업부문의 구문&cr (주)엔솔바이오사이언스(이하 “당사”)의 설립자인 김해진 대표이사는 학부 및 석사 과정에서는 전자공학 및 컴퓨터공학을, 박사 과정에서는 생물정보학을 전공하였습니다. 1983년 3월 ETRI(한국전자통신연구원)에 입사한 이래 18년 동안 ‘시스템 소프트웨어 및 고성능 컴퓨터 개발’ 분야를 연구한 IT 전문가이자 생물정보분석 전문가입니다. 2000년 10월 ETRI를 퇴사하면서 “전 세계적으로 치료적 대안이 없는 질병을 치료할 수 있는 혁신신약 개발”에 대한 꿈과 포부를 가지고 당사를 2001년 2월 20일 설립하였습니다.&cr&cr설립 초기 생물정보 분석솔루션 개발을 통해 신약 개발의 토대를 이루었으며, 신약개발 전문회사로 사업방향을 전환하여 다양한 혁신신약 파이프라인을 보유하게 되었으며, 2018년 9월 10일 코넥스에 상장하였으며, 4단계 심사를 통해 2020년 8월 10일 중소벤처기업부 예비유니콘 특별보증 지원기업으로도 선정되었습니다.&cr&cr현재 당사에서 개발하고 있는 주요 First-in-class 신약은 퇴행성디스크, 골관절염, 암, 알츠하이머병, 제1형 당뇨병 등 전 세계적으로 치료적 대안이 없는 질병에 초점을 맞추고 펩타이드 기반의 표적치료제를 개발해 임상 초기단계에서 글로벌 제약사에 기술이전 또는 국내에서 임상시험을 완료하고 시판허가를 받아 고부가가치 수익을 창출하는 것을 사업모델로 하고 있습니다.&cr&cr&cr

(2) 시장점유율

&cr 1. 조인트벡스(EAD100) 판매 계획&cr 동물용 골관절염 치료제 조인트벡스는 당사에서 개념입증(POC) 임상 및 허가용 임상시험을 수행하였고, 농림축산검역본부로부터2020년2월에 신약 품목허가를 받았습니다. 2020년3월에 조인트벡스 첫 생산이 이루어져서 벡스퍼트를 통하여 국내 판매가 개시되었으며, 현재 전국 약 600여개 동물병원에서 판매되고 습니다. 또한 2020년 3월 글로벌로 기술이전된 조인트벡스는 현재 약물 유효성 및 안정성 검증을 위한 글로벌POC 임상이 진행중이며, 내년(2022년) 4월까지 진행될 예정입니다. POC 임상 완료 후 미국 식품의약국(FDA) 및 유럽의약품청(EMA)의 글로벌 신약허가를 위한 임상3상을 진행할 계획입니다 .&cr

1.jpg 조인트벡스 제품 / 포스터 자료

&cr&cr(1) 테스트모니얼 마케팅(Testimonial Marketing) 전략&cr 조인트벡스 판매 시 샘플과 설문지를 제공하여 정형외과 전공자 및 수의사 동물병원으로부터 설문조사 결과를 확보하여, 분기별로 결과를 분석함으로써 세부 마케팅 전략을 재수립하여 점차적으로 조인트벡스 판매처를 확대하고자 합니다.&cr&cr (2) 학회 부스 탐여, 지면 광고 및 SNS 프로모션 등으로 인지도 확대 전략 및 적응증 확대 도모&cr 수의골관절학회, 대한수의학회, 한국동물병원협회 등 정기학술대회 및 부스 참여를 통한 지속적인 홍보 및 데일리벳, 대한수의사회지 등에 대한 지면 광고와 SNS promotion을 통한 광고를 통하여 조인트벡스의 인지도를 높이고, 지속적인 R&D를 추진하여 고양이와 말 등으로 적응증 확대를 도모함으로써 조인트벡스 판매량을 확대해 가고자 합니다.&cr&cr (3) 대형견용 고용량 제품 추가 생산 및 유효기간 연장&cr 조인트벡스의 판매를 확대하기 위하여 대형견(30kg 이상)에 적용가능한 고용량의 조인트벡스 포장단위를 추가 생산하고자 하며, 유효기간을 30개월로 연장(연장 승인받음)하여 조인트벡스 판매기간을 충분히 확보하고자 합니다.&cr&cr

나. 당해 사업연도의 대차대조표(대차대조표)ㆍ손익계산서(포괄손익계산서)ㆍ이익잉여금처분계산서(결손금처리계산서)

- 대차대조표(재무상태표)

재 무 상 태 표
제 21(당) 기말 2021년 12월 31일 현재
제 20(전) 기말 2020년 12월 31일 현재
회사명 : 주식회사 엔솔바이오사이언스	(단위 : 원)

과 목	제 21(당) 기말		제 20(전) 기말
자 산
Ⅰ. 유동자산		10,533,122,168		7,656,770,841
현금및현금성자산	2,566,807,111		3,490,278,270
매출채권및기타채권	-		31,259,402
단기금융상품	7,100,000,000		3,800,000,000
당기손익-공정가치측정 금융자산	-		239,166
기타금융자산	465,259,966		86,441,444
기타유동자산	83,463,423		77,792,296
당기법인세자산	7,685,417		28,261,990
재고자산	309,906,251		142,498,273
Ⅱ. 비유동자산		4,855,189,755		4,877,558,857
기타금융자산	109,699,000		439,886,500
유형자산	4,504,205,521		3,915,484,745
무형자산	241,285,234		197,560,913
투자부동산	-		324,626,699
자 산 총 계		15,388,311,923		12,534,329,698
부 채
Ⅰ. 유동부채		15,293,051,145		14,192,246,624
매입채무및기타채무	279,810,554		304,953,174
단기차입금	4,000,000,000		4,000,000,000
전환우선주부채	8,348,272,691		9,797,594,039
전환사채	1,043,776,928		-
기타금융부채	1,592,840,902		65,001,621
기타유동부채	28,350,070		24,697,790
Ⅱ. 비유동부채		1,869,811,181		1,291,604,762
기타금융부채	62,093,838		40,660,524
순확정급여부채	1,807,717,343		1,250,944,238
부 채 총 계		17,162,862,326		15,483,851,386
자 본
Ⅰ. 자본금	4,802,202,000		4,468,392,500
Ⅱ. 자본잉여금	48,432,909,152		37,983,469,346
Ⅲ. 기타자본	3,088,448,513		2,457,278,230
Ⅳ. 결손금	(58,098,110,068)		(47,858,661,764)
자 본 총 계		(1,774,550,403)		(2,949,521,688)
자본과부채총계		15,388,311,923		12,534,329,698

- 손익계산서(포괄손익계산서)

포 괄 손 익 계 산 서
제 21(당) 기 2021년 1월 1일부터 2021년 12월 31일까지
제 20(전) 기 2020년 1월 1일부터 2020년 12월 31일까지
회사명 : 주식회사 엔솔바이오사이언스	(단위 : 원)

과 목	제 21(당) 기	제 20(전) 기
Ⅰ. 매출액	368,757,410	588,452,478
Ⅱ. 매출원가	255,583,636	164,299,793
Ⅲ. 매출총이익	113,173,774	424,152,685
Ⅳ. 판매비와관리비	8,066,303,497	7,427,168,941
Ⅴ. 영업이익(손실)	(7,953,129,723)	(7,003,016,256)
Ⅵ. 영업외손익	(1,722,624,015)	(3,128,191,849)
금융수익	700,489,013	155,850,779
금융비용	(2,436,260,585)	(3,274,037,081)
기타수익	37,686,406	25,274,969
기타비용	(24,538,849)	(35,280,516)
Ⅶ. 법인세비용차감전순이익(손실)	(9,675,753,738)	(10,131,208,105)
법인세수익(비용)	(124,012,805)	(35,990,782)
Ⅷ. 당기순이익(손실)	(9,799,766,543)	(10,167,198,887)
IX. 기타포괄손익	(439,681,761)	(127,603,681)
후속적으로 당기손익으로 재분류되지 않는 항목 :
순확정급여부채의 재측정요소	(439,681,761)	(127,603,681)
X. 총포괄이익(손실)	(10,239,448,304)	(10,294,802,568)
XI. 주당손익
기본주당순이익(손실)	(1,030)	(1,168)
희석주당순이익(손실)	(1,030)	(1,168)

- 이익잉여금처분계산서(안) 또는 결손금처리계산서(안)

결 손 금 처 리 계 산 서

제 21 기	2021년 1월 1일	부터	제 20 기	2020년 1월 1일	부터
2021년 12월 31일	까지	2020년 12월 31일	까지
처리예정일	2022년 3월 29일		처리확정일	2021년 3월 29일

주식회사 엔솔바이오사이언스	(단위 : 원)

과 목	제20(당)기		제19(전)기
Ⅰ. 미처리결손금		(58,098,110,068)		(47,858,661,764)
전기이월미처리결손금	(47,858,661,764)		(37,609,261,145)
합병효과	-		45,401,949
확정급여채무의 재측정요소	(439,681,761)		(127,603,681)
당기순손실	(9,799,766,543)		(10,167,198,887)
Ⅱ. 결손금처리액		-		-
Ⅲ. 차기이월미처리결손금		(58,098,110,068)		(47,858,661,764)

- 최근 2사업연도의 배당에 관한 사항

해당사항 없음.

□ 이사의 선임

제2호 의안 : 이사 선임의 건

제2-1호 의안 : 사내이사 김해진 선임의 건

제2-2호 의안 : 사내이사 이태오 선임의 건

제2-3호 의안 : 사내이사 문은정 선임의 건

&cr

가. 후보자의 성명ㆍ생년월일ㆍ추천인ㆍ최대주주와의 관계ㆍ사외이사후보자 등 여부

후보자&cr성명	생년월일	사외이사&cr후보자여부	감사위원회의 위원인&cr이사 분리선출 여부	최대주주와의&cr관계	추천인
김해진	1960년 05월 25일	해당없음	해당없음	본인	이사회
이태오	1957년 01월 05일	해당없음	해당없음	없음	이사회
문은정	1972년 08월 28일	해당없음	해당없음	없음	이사회
총 ( 3 ) 명

나. 후보자의 주된직업ㆍ세부경력ㆍ당해법인과의 최근3년간 거래내역

후보자성명	주된직업	세부경력		당해법인과의&cr최근3년간 거래내역
기간	내용
---	---	---	---	---
김해진	(주)엔솔바이오사이언스 대표이사	2006년 09월 ~ 2018년 12월	충남대학교 생명정보학 겸임교수	없음
1983년 03월 ~ 2000년 10월	한국전자통신연구원 팀장/책임연구원
이태오	(주)엔솔바이오사이언스 신약개발본부장/부사장	2018년 06월 ~ 2019년 05월	대웅바이오 부사장	없음
2012년 04월 ~ 2018년 03월	(주)유한화학 부사장
1983년 03월 ~ 2012년 03월	유한양행 중앙연구소장/전무
문은정	(주)엔솔바이오사이언스 신약연구소장/전무	2014년 09월 ~ 2016년 06월	(주)비손사이언스 대표이사	없음
2005년 06월 ~ 2014년 01월	(주)엔솔테크 기술이사
2004년 05월 ~ 2005년 05월	국립수산과학원 수산연구사

다. 후보자의 직무수행계획(사외이사 선임의 경우에 한함)

-

라. 후보자에 대한 이사회의 추천 사유

김해진 사내이사 후보자&cr- 당사의 설립자로서 2001년부터 현재까지 대표이사직을 수행하며 당사의 신약개발 및 기술이전 등 경영 전반을 총괄하고 있습니다. 기술이전된 퇴행성디스크 치료제, 동물용 골관절염 치료제에 더해 후속 파이프라인의 임상 진입 및 추가 기술이전 등을 주도하고 있으며 이를 통해 당사의 성장 및 경쟁력 제고에 기여할 수 있는 적임자로 판단되어 이사회에서 추천합니다. &cr&cr이태오 사내이사 후보자&cr- 다년간 글로벌 제약회사에서 신약을 연구개발한 제약,바이오 R&D 전문가로 당사의 연구개발 역량 강화, 연구개발 부문의 신성장 동력 발굴을 위한 핵심 역량을 보유하였으며, CMP system, CMO project, API 공정개발 분야에 전문성과 경험을 갖추고 있습니다. 특히 수년간 당사의 신약개발본부장으로서 성공적으로 신약개발 업무 및 당사의 성장, 경쟁력 제고에 기여할 수 있는 적임자로 판단되어 이사회에서 추천합니다.&cr&cr문은정 사내이사 후보자&cr- 당사 사내이사직을 다년간 수행하여 회사에 대한 이해도가 높으며 당사가 성장하는데 기여한 주요 경영진입니다. 퇴행성디스크 치료제, 골관절염 치료제 등 당사의 주력 파이프라인을 개발한 폭넓은 경험과 전문성을 겸비한 신약개발 전문가로서 당사의 성장과 경쟁력 제고에 기여할 수 있는 적임자로 판단되어 이사회에서 추천합니다.

확인서 확인서_사내이사_김해진.jpg 확인서_사내이사_김해진 확인서_사내이사_이태오.jpg 확인서_사내이사_이태오 확인서_사내이사_문은정.jpg 확인서_사내이사_문은정

※ 기타 참고사항

해당사항 없음.

□ 감사의 선임

&cr제3호 의안 : 감사 선임의 건&cr

<권유시 감사후보자가 예정되어 있는 경우>

가. 후보자의 성명ㆍ생년월일ㆍ추천인ㆍ최대주주와의 관계

후보자성명	생년월일	최대주주와의 관계	추천인
김태근	1962년 11월 11일	없음	이사회
총 ( 1 ) 명

나. 후보자의 주된직업ㆍ세부경력ㆍ당해법인과의 최근3년간 거래내역

후보자성명	주된직업	세부경력		당해법인과의&cr최근3년간 거래내역
기간	내용
---	---	---	---	---
김태근	한국에어로(주) 이사	1981년 1월 ~ 2017년 5월	(주)우리은행 지점장	해당사항 없음

다. 후보자에 대한 이사회의 추천 사유

김태근 감사 후보자&cr- 본 후보자는 감사로서의 결격사유가 없으며, 최대주주 및 회사와의 이해관계가 없기에 독립적인 지위에서 감사의 업무수행이 가능합니다. 또한 과거 우리은행 기업금융업무를 담당하여 회생기업경영 및 법정관리인/감사 분야에 전문성을 보유하고 있습니다. 회사 의사결정과정에서 전문적 지식을 바탕으로한 객관적이고 엄정한 감사 수행능력을 기대하여 이사회에서 추천합니다.

확인서 확인서_감사_김태근.jpg 확인서_감사_김태근

<권유시 감사후보자가 예정되지 아니한 경우>

선임 예정 감사의 수	- (명)

※ 기타 참고사항

해당사항 없음.

□ 이사의 보수한도 승인

&cr제4호 의안 : 이사 보수한도 승인의 건&cr&cr

가. 이사의 수ㆍ보수총액 내지 최고 한도액

(당 기: 2022년, 22기)

이사의 수 (사외이사수)	8 (2)
보수총액 또는 최고한도액	1,500,000,000

(전 기: 2021년, 21기)

이사의 수 (사외이사수)	8 (2)
실제 지급된 보수총액	1,013,732,000
최고한도액	1,500,000,000

※ 기타 참고사항

해당사항 없음.

□ 감사의 보수한도 승인

&cr제5호 의안 : 감사 보수한도 승인의 건&cr&cr

가. 감사의 수ㆍ보수총액 내지 최고 한도액

(당 기: 2022년, 22기)

감사의 수	1
보수총액 또는 최고한도액	100,000,000

(전 기: 2021년, 21기)

감사의 수	1
실제 지급된 보수총액	12,000,000
최고한도액	100,000,000

※ 기타 참고사항

해당사항 없음.

□ 주식매수선택권의 부여

&cr제6호 의안 : 주식매수선택권 부여의 건 (1명, 2,500주)&cr&cr

가. 주식매수선택권을 부여하여야 할 필요성의 요지

R&D 역량 강화를 위하여 신규 입사한 임직원을 대상으로 주식매수선택권 부여를 결정함.

나. 주식매수선택권을 부여받을 자의 성명

성명	직위	직책	교부할 주식
주식의종류	주식수
---	---	---	---	---
김00	사원	신약연구소 &cr자가면연연구센터 연구원	보통주	2,500
총( 1 )명	-	-	-	총( 2,500 )주

다. 주식매수선택권의 부여방법, 그 행사에 따라 교부할 주식의 종류 및 수, 그 행사가격, 행사 기간 및 기타 조건의 개요

구 분	내 용	비 고
부여방법	정기주주총회에서 부여 및 승인	-
교부할 주식의 종류 및 수	보통주 2,500주	-
행사가격 및 행사기간	1. 행사가격&cr주식매수선택권 행사가격은 자본시장과 금융투자업에 관한 법률 시행령 제176조의7 제3항의 규정에 따라 향후 개최될 주식매수선택권 부여 주주총회 결의일 전일 종가 기준 2개월, 1개월, 1주일의 거래량 가중산술평균한 가격과 발행주식의 권면가액 중 높은 가격 이상을 준용하여 평가한 시가 이상으로 하여 결정할 예정입니다.&cr&cr2. 행사기간&cr2024.03.29 ~ 2031.03.28 (예정)	-
기타 조건의 개요	-	-

라. 최근일 현재 잔여주식매수선택권의 내역 및 최근년도 주식매수선택권의 부여, 행사 및 실효내역의 요약

- 최근일 현재 잔여주식매수선택권의 내역

총발행주식수	부여가능주식의 범위	부여가능주식의 종류	부여가능주식수	잔여주식수
1,154,660	발행주식 총수의 100분의 15의 범위 내	보통주식, 종류주식	1,511,606	542,500

주1) 총발행주식수 1,154,660주는 공시작성일 기준 주식매수선택권 행사(179,484주) 및 취소(432,676주)를 포함한 발행주식수이며, 이를 제외한 잔여주식수는 542,500주임. &cr

- 최근 2사업연도와 당해사업연도의 주식매수선택권의 부여, 행사 및 실효내역

사업년도	부여일	부여인원	주식의&cr종류	부여&cr주식수	행사&cr주식수	실효&cr주식수	잔여&cr주식수
2022년	1/17	5	보통주	24,500(9회차)	-	-	24,500(9회차)
2021년	3/29	8	보통주	50,500(8회차)	-	-	50,500(8회차)
보통주	-	-	50,532(1회차)	0(1회차)
1/11	-	보통주	-	16,060(2회차)	-	10,000(2회차)
2020년	12/21	-	보통주	-	-	20,000(4회차)&cr5,000(6회차)	300,000(4회차)&cr129,000(6회차)
8/6	4	보통주	28,500(7회차)	-	-	28,500(7회차)
-	보통주	-	-	7,500(4회차)	320,000(4회차)
7/21	-	보통주	-	97,804(1회차)	-	50,532(1회차)
3/27	7	보통주	134,000(6회차)	-	-	134,000(6회차)
계	-	총 24명	-	총 237,500주	총 113,864주	총 83,032주	총 542,500주

주1) 주식매수선택권 회차별 부여일&cr- 1회차 부여일: 2015-08-13&cr- 2회차 부여일: 2016-03-25&cr- 3회차 부여일: 2016-09-08&cr- 4회차 부여일: 2019-06-11&cr- 5회차 부여일: 2019-07-24&cr- 6회차 부여일: 2020-03-27&cr- 7회차 부여일: 2020-08-06&cr- 8회차 부여일: 2021-03-29&cr- 9회차 부여일: 2022-01-17&cr

※ 기타 참고사항

해당사항 없음.