THERANEXUS Société anonyme au capital de 1.063.057,75 € Siège social : 60 avenue Rockefeller, Pépinière Laennec, 69008 Lyon RCS Lyon 791 889 777

DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL

Le document d'enregistrement universel a été déposé le 28/04/2021 auprès de l'AMF en sa qualité d'autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129, sans approbation préalable conformément à l'article 9 dudit règlement.

Le document d'enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l'admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d'opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au document d'enregistrement universel. L'ensemble alors formé est approuvé par l'AMF conformément au règlement (UE) 2017/1129.

En application de l'article 19 du règlement (UE) n° 2017/1129 du parlement européen et du conseil, les informations suivantes sont incorporées par référence dans le présent document d'enregistrement :

• Les comptes statutaires et les rapports d'audit correspondant figurant au chapitre 18 (pages 164 et suivantes) du document unique de référence de l'exercice 2019 déposé auprès de l'AMF en date du 30/04/2020 sous le n° D.20-0414

Les informations financières figurant au chapitre 7 (pages 103 et suivantes) du document unique de référence de l'exercice 2019 déposé auprès de l'AMF en date du 30/04/2020 sous le n° D.20-0414
Les comptes statutaires et les rapports d'audit correspondant figurant au chapitre 20 (pages 169 et suivantes) du document de référence de l'exercice 2018 déposé auprès de l'AMF en date du 30/04/2019 sous le n° R.19-019
Les informations financières figurant au chapitre 9 (pages 108 et suivantes) du document de référence de l'exercice 2018 déposé auprès de l'AMF en date du 30/04/2019 sous le n° R.19-019

Ce document est disponible sans frais au siège social de la Société, ainsi qu'en version électronique sur le site de l'AMF (www.amf-france.org) et sur celui de la Société (www.theranexus.com).

REMARQUES GENERALES

Dans le présent document d'enregistrement, les termes la « Société » ou « THERANEXUS » désignent la société THERANEXUS dont le siège social est sis 60 avenue Rockefeller, Pépinière Laennec, 69008 Lyon, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Lyon sous le numéro 791 889 777.

Le présent document d'enregistrement décrit la Société telle qu'elle existe à la date d'enregistrement de ce document d'enregistrement.

Informations prospectives

Le présent document d'enregistrement contient des indications sur les perspectives et la stratégie de développement de THERANEXUS. Ces indications sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel ou de termes à caractère prospectif tels que « considérer », « envisager », « penser », « avoir pour objectif », « s'attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « estimer », « croire », « souhaiter », « pouvoir », ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes, ou toute autre variante ou expression similaire. Ces informations ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés se produiront. Ces informations sont fondées sur des données, des hypothèses et des estimations considérées comme raisonnables par la Société. Elles sont susceptibles d'évoluer ou d'être modifiées en raison des incertitudes liées notamment à l'environnement économique, financier, concurrentiel et réglementaire. Ces informations sont mentionnées dans différents paragraphes du présent document d'enregistrement et contiennent des données relatives aux intentions, aux estimations et aux objectifs de THERANEXUS concernant, notamment, le marché, la stratégie, le déploiement commercial, la croissance, les résultats, la situation financière et la trésorerie de THERANEXUS. Les informations prospectives mentionnées dans le présent document d'enregistrement sont données uniquement à la date du présent document d'enregistrement. Sauf obligation législative ou réglementaire qui s'appliquerait, la Société ne prend aucun engagement de publier des mises à jour des informations prospectives contenues dans le présent document d'enregistrement afin de refléter tout changement affectant ses objectifs ou les événements, conditions ou circonstances sur lesquels sont fondées les informations prospectives contenues dans le présent document d'enregistrement. THERANEXUS opère dans un environnement caractérisé par une concurrence forte, il peut donc ne pas être en mesure d'anticiper tous les risques, incertitudes ou autres facteurs susceptibles d'affecter son activité, leurs impacts potentiels sur son activité ou encore dans quelle mesure la matérialisation d'un risque ou d'une combinaison de risques pourrait avoir des résultats significativement différents de ceux mentionnés dans toute information prospective, étant rappelé qu'aucune de ces informations prospectives ne constitue une garantie de résultat.

Informations sur le marché et la concurrence

Le présent document d'enregistrement contient, notamment au chapitre 5 « Description des activités », des informations relatives à l'activité menée par THERANEXUS et à sa position concurrentielle. Certaines informations contenues dans le présent document d'enregistrement sont des informations publiquement disponibles que la Société considère comme fiables mais qui n'ont pas été vérifiées par un expert indépendant. La Société ne peut garantir qu'un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les segments d'activités obtiendrait les mêmes résultats. L'activité de THERANEXUS pourrait évoluer de manière différente de celle décrite dans le présent document d'enregistrement. THERANEXUS ne prend aucun engagement de publier des mises à jour de ces informations, excepté dans le cadre de toute obligation législative ou réglementaire qui lui serait applicable.

Facteurs de risques

Les investisseurs sont invités à lire attentivement les facteurs de risque décrits au chapitre 3 « Facteurs de risques » du présent document d'enregistrement avant de prendre toute décision d'investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d'avoir un effet défavorable sur les activités, les résultats, la situation financière ou les perspectives de THERANEXUS. En outre, d'autres risques, non encore identifiés ou considérés comme non significatifs par la Société à la date du présent document d'enregistrement, pourraient également avoir un effet défavorable.

Glossaire

Un glossaire définissant certains termes techniques utilisés dans le présent document d'enregistrement figure au chapitre 24 du présent document d'enregistrement.

Arrondis

Certaines données chiffrées (y compris les données exprimées en milliers ou en millions) et pourcentages présentés dans le présent document d'enregistrement ont fait l'objet d'arrondis. Le cas échéant, les totaux présentés dans le présent document d'enregistrement peuvent légèrement différer de ceux qui auraient été obtenus en additionnant les valeurs exactes (non arrondies) de ces données chiffrées.

SOMMAIRE

Table des matières

1.		PERSONNES RESPONSABLES	12
	1.1	RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE	12
	1.2	ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE	12
	1.3	RESPONSABLES DE L'INFORMATION FINANCIERE	13
2.		CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES	14
	2.1	COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES	14
	2.2	COMMISSAIRE AUX COMPTES SUPPLEANT	14
	2.3	INFORMATIONS SUR LES CONTROLEURS LEGAUX AYANT DEMISSIONNE, AYANT ETE
		ECARTES OU N'AYANT PAS ETE RENOUVELES	14
3.		FACTEURS DE RISQUES	15
	3.1	RISQUES LIES A L'ACTIVITE DE LA SOCIETE	17
	3.1.1	Risques liés aux marchés et aux candidats-médicaments de la Société	17
	3.1.2	Risques liés à la propriété intellectuelle	20
	3.1.3	Risques juridiques et règlementaires	25
	3.2	RISQUES LIES A LA STRATEGIE ET A L'ORGANISATION DE LA SOCIETE	26
	3.2.1	Risques liés au développement commercial et stratégique de la Société	26
	3.2.2	Risques liés à la dépendance vis-à-vis d'hommes clés	29
	3.2.3	Risques liés à la capacité de la Société à gérer sa croissance interne	30
	3.3	RISQUES FINANCIERS DE LA SOCIETE	30
	3.3.1	Risques relatifs aux pertes historiques de la Société	30
	3.3.2	Risques de coûts des études cliniques plus importants que prévus	31
	3.3.3	Risques de liquidité	31
	3.3.4	Risques de dilution	32
	3.3.5	Risques liés au Crédit Impôt Recherche	32
	3.3.6	Risques de change	33
	3.3.7	Risques de taux d'intérêt	33
	3.4	RISQUES LIES A LA CRISE DU COVID-19	34
	3.5	ASSURANCES ET COUVERTURE DE RISQUES	34
	3.6	EVENEMENTS EXCEPTIONNELS ET LITIGES	35

4.		INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE	36
	4.1	HISTOIRE ET EVOLUTION DE LA SOCIETE	36
	4.1.1	Dénomination sociale de la Société	36
	4.1.2	Lieu et numéro d'enregistrement de la Société	36
	4.1.3	Date de constitution et durée	36
	4.1.4	Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités	36
	4.1.5	Événements marquants dans le développement de la Société	36
	4.2	INVESTISSEMENTS	39
	4.2.1	Principaux investissements réalisés au cours des exercices 2019 et 2020	39
	4.2.2	Principaux investissements en cours de réalisation	39
	4.2.3	Principaux investissements envisagés	39
	4.3	QUESTION ENVIRONNEMENTALE	39
5.		APERCU DES ACTIVITES	40
	5.1	LES MALADIES DU SYSTEME NERVEUX	45
	5.1.1	Des besoins médicaux et industriels non satisfaits	46
	5.1.2	Le Système Nerveux Central	48
	5.2	THERANEXUS : UNE TECHNOLOGIE DE RUPTURE DECLINABLE DANS LE DOMAINE DU
		SNC, UNE STRATEGIE D'APPLICATION UNIQUE AYANT DEMONTRE SON EFFICIENCE EN
		CLINIQUE, ET UN PORTEFEUILLE DIVERSIFIE DE CANDIDATS-MEDICAMENTS	52
	5.2.1	Une approche disruptive ouvrant de multiples applications médicales	53
	5.2.2	Une stratégie thérapeutique offrant de larges opportunités d'applications industrielles	54
	5.2.3	Une plateforme efficiente de génération de nouveaux candidats-médicaments	55
	5.2.4	Un portefeuille diversifié de projets à fort potentiels	59
	5.3	THN102, UN CANDIDAT-MEDICAMENT EFFICACE EN PHASE 2 DANS LA MALADIE DE
	PARKINSON		60
	5.3.1	Développement préclinique, clinique et en cours avec THN102	60
	5.3.2	La somnolence, un des symptômes non-moteurs de la maladie de Parkinson	69
	5.3.3	Vers un accord partenarial pour la suite du développement de THN102	77
	5.4	BBDF-101 – UN CANDIDAT-MEDICAMENT POUR TRAITER LA MALADIE DE BATTEN, UNE MALADIE PEDIATRIQUE RARE ET ORPHELINE	78
	5.4.1	Mécanisme d'action et preuve de concept dans un modèle de la maladie	78

	5.4.2	Partenariat BBDF/Theranexus et plan de développement de BBDF101	80
	5.4.3	La forme juvénile de la maladie de Batten	81

	5.5 D'ALZHEIMER	LE THN201 POUR TRAITER LES TROUBLES NEURO-COGNITIFS DANS LA MALADIE	84
	5.5.1	Développement préclinique, clinique et en cours avec THN201	84
	5.5.2	Les troubles neuro-cognitifs (TNC) dans la maladie d'Alzheimer	90
	5.5.3	Marché, opportunité et concurrence des TNC dans la maladie d'Alzheimer	91
	5.6	LE THN101, UN CANDIDAT-MEDICAMENT DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR
		NEUROPATHIQUE	94
	5.6.1	Développement préclinique, clinique et en cours avec THN101	95
	5.6.2	Les douleurs neuropathiques	98
	5.6.3	Marché, opportunité et concurrence des douleurs neuropathiques	98
	5.7	STRATEGIE DE DEVELOPPEMENT DES AFFAIRES	101
	5.8	ORGANISATION DE LA SOCIETE	102
	5.8.1	Organisation des opérations	102
	5.8.2	Management	103
	5.8.3	Entourage scientifique	105
6.		ORGANIGRAMME	106
	6.1	ORGANIGRAMME JURIDIQUE	106
	6.2	SOCIETES DU GROUPE	106
	6.3	PRINCIPAUX FLUX INTRA-GROUPE	106
7.	7.1	EXAMEN DU RESULTAT ET DE LA SITUATION FINANCIERE PRESENTATION GENERALE	107 107
	7.1.1	Présentation de la Société	107
	7.1.2	Principaux facteurs ayant eu une incidence sur les résultats de la Société	108
	7.2	COMPARAISON DES INFORMATIONS FINANCIERES DE LA SOCIETE POUR LES EXERCICES CLOS LES 31 DECEMBRE 2020 ET 31 DECEMBRE 2019	110
	7.2.1	Analyse du compte de résultat	110
	7.2.2	Chiffre d'affaires et produits d'exploitation	111
	7.2.3	Charges d'exploitation	111
	7.2.4	Résultat financier	112
	7.2.5	Résultat exceptionnel	113
	7.2.6	Impôt sur les sociétés (Crédit d'Impôt Recherche)	113
	7.2.7	Résultat net	113
	7.2.8	Analyse du bilan	114

	7.2.9	Actif immobilisé net	115
	7.2.10	Actif courant	115
	7.2.11	Capitaux propres	116
	7.2.12	Passif non courant	117
	7.2.13	Passif courant	117
8.	8.1	CAPITAUX ET FLUX DE TRESORERIE INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX, LIQUIDITES ET SOURCES DE FINANCEMENT	118 118
	8.1.1	Financement par le capital	118
	8.1.2	Financement par emprunts et autorisation de découvert	119
	8.1.3	Financement par avances remboursables	119
	8.1.4	Financement par le Crédit Impôt Recherche	120
	8.1.5	Engagements hors bilan	120
	8.1.6	Engagement de retraite	120
	8.1.7	Engagement de licence avec le CEA	120
	8.1.8	Engagements dans le cadre du projet Neurolead	121
	8.2	FLUX DE TRESORERIE	122
	8.2.1	Flux de trésorerie lié aux activités opérationnelles	122
	8.2.2	Flux de trésorerie lié aux activités d'investissements	122
	8.2.3	Flux de trésorerie lié aux activités de financement	123
	8.3	CONDITIONS D'EMPRUNT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT	124
	8.4	RESTRICTIONS EVENTUELLES A L'UTILISATION DES CAPITAUX	124
	8.5	SOURCES DE FINANCEMENT ATTENDUES POUR LES INVESTISSEMENTS FUTURS	124
9.	DOMAINE	RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT, BREVETS, LICENCES, MARQUES ET NOMS DE	125
	9.1	BREVETS ET DEMANDES DE BREVETS	125
	9.1.1	Politique de protection de la propriété intellectuelle	125
	9.1.2	Famille I : la plateforme technologique	127
	9.1.3	Famille II : le portefeuille « THN201 »	128
	9.1.4	Famille III : le portefeuille « FLECAINIDE » - THN102	129
	9.1.5	Famille IV - Le portefeuille « THN101 »	131
	9.1.6	Famille VI - Le portefeuille « BBDF101 »	133
	9.2	CONTRATS DE COLLABORATION ET DE RECHERCHE ET CONTRATS DE LICENCE	134

9.2.1 Contrats de collaboration et de recherche	134
9.2.2 Contrats de licence	134
9.3 AUTRES ELEMENTS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE	135
9.3.1 Marques	135
9.3.2 Noms de domaine	135
10. TENDANCES	136
10.1 TENDANCES DEPUIS LE DEBUT DE L'EXERCICE EN COURS	136
10.2 TENDANCE CONNUE, INCERTITUDE, DEMANDE D'ENGAGEMENT OU EVENEMENT
RAISONNABLEMENT SUSCEPTIBLE D'INFLUER SUR LES PERSPECTIVES DE LA SOCIETE	136
11. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE 12. ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE	137 138
12.1 INFORMATIONS GENERALES RELATIVES AUX FONDATEURS, DIRIGEANTS	ET
ADMINISTRATEURS	138
12.1.1 Direction	138
12.1.2 Composition du conseil d'administration	139
12.1.3 Autres mandats sociaux	140
12.1.4 Déclarations relatives aux membres de la direction et aux membres du conseil d'administration 142
12.1.5 Biographies sommaires des membres de la direction et du conseil d'administration	143
12.2 CONFLITS D'INTERETS AU NIVEAU DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION GENERALE	145
13. REMUNERATIONS ET AVANTAGES	146
13.1 REMUNERATIONS DES MANDATAIRES SOCIAUX	146
13.2 SOMMES PROVISIONNEES OU CONSTATEES PAR LA SOCIETE AUX FINS DE VERSEMENT DE PENSIONS, RETRAITES OU AUTRES AVANTAGES AU PROFIT DES ADMINISTRATEURS ET DIRIGEANTS	153
13.3 ACTIONS ATTRIBUEES GRATUITEMENT, BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D'ENTREPRISE, BONS DE SOUSCRIPTION D'ACTIONS ET OPTIONS SOUSCRIPTION D'ACTIONS ATTRIBUES AUX MANDATAIRES SOCIAUX	DE 153
13.4 ELEMENTS DE REMUNERATIONS ET AVANTAGES DUS OU SUSCEPTIBLES D'ETRE DUS A RAISON OU POSTERIEUREMENT A LA CESSATION DES FONCTIONS DE DIRIGEANTS DE LA SOCIETE	153
13.5 PRETS ET GARANTIES ACCORDES AUX DIRIGEANTS	153
14. FONCTIONNEMENT DES ORGANES DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE	154

14.1	DIRECTION DE LA SOCIETE	154
14.2	INFORMATIONS SUR LES CONTRATS LIANT LES DIRIGEANTS ET/OU MANDATAIRES ET
	LA SOCIETE	154
14.3	CONSEIL D'ADMINISTRATION ET COMITES SPECIALISES	155
14.3.1	Conseil d'administration	155
14.3.2	Comités spécialisés	156
14.4	DECLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE	156
14.5	RAPPORT DU PRESIDENT SUR LE CONTROLE INTERNE	159
15.	SALARIES	160
15.1	ORGANIGRAMME FONCTIONNEL	160
15.2	PARTICIPATIONS ET STOCK OPTIONS DES MEMBRES DE LA DIRECTION	160
15.3	PARTICIPATION DES SALARIES DANS LE CAPITAL DE LA SOCIETE	160
15.4	CONTRATS D'INTERESSEMENT ET DE PARTICIPATION	160
16.	PRINCIPAUX ACTIONNAIRES	161
16.1	REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE	161
16.2	DROITS DE VOTE DES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES	162
16.3	CONTROLE DE LA SOCIETE	162
16.4	ACCORD POUVANT ENTRAINER UN CHANGEMENT DE CONTROLE	163
16.5	ETAT DES NANTISSEMENTS	163
17.	OPERATIONS AVEC DES APPARENTES	164
17.1	OPERATIONS INTRA-GROUPE	164
17.2	OPERATIONS AVEC LES APPARENTES	164
17.3	RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES
	ETABLIS AU TITRE DES EXERCICES CLOS LE 31 DECEMBRE 2020	164
17.3.1	Rapport des commissaires aux comptes sur les conventions règlementées établis au titre de
	l'exercice clos le 31 décembre 2020	165
17.3.2	Rapport des commissaires aux comptes sur les conventions règlementées établis au titre de
	l'exercice clos le 31 décembre 2019	169
18.	INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT LE PATRIMOINE, FINANCIERE ET LES RESULTATS DE L'EMETTEUR	LA SITUATION 173
18.1	COMPTES ANNUELS POUR L'EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2020	173
18.2	INFORMATIONS FINANCIERES PROFORMA	194
18.3	RAPPORT D'AUDIT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES ANNUELS
	AU 31 DECEMBRE 2020 ET 31 DECEMBRE 2019	194

18.3.1	Autres informations vérifiées par les contrôleurs légaux	200
18.4	POLITIQUE DE DISTRIBUTION DE DIVIDENDES	200
18.4.1	Dividendes versés au cours des trois derniers exercices	200
18.4.2	Politique de distribution de dividendes	200
18.5	PROCEDURES JUDICIAIRES ET D'ARBITRAGE	200
18.6	CHANGEMENT SIGNIFICATIF DE LA SITUATION FINANCIERE OU COMMERCIALE	200
19. 19.1	INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES	201 201
19.1.1	Montant du capital social	201
19.1.2	Titres non représentatifs du capital	201
19.1.3	Acquisition par la Société de ses propres actions.	201
19.1.4	Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital	203
19.1.5	Plan de bons de souscription d'actions (BSA)	203
19.1.6	Plan de bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	204
19.1.7	Synthèse des instruments dilutifs	206
19.1.8	Capital autorisé	206
19.1.9	Informations sur le capital de tout membre du Groupe faisant l'objet d'une option ou d'un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option	209
19.1.10	Historique du capital social	210
19.2	ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS	211
19.2.1	Objet social (article 3 des statuts)	211
19.2.2 direction	Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes d'administration et de 212
19.2.3	Droits, privilèges et restrictions attachés aux actions de la Société	217
19.2.4	Modalités de modification des droits des actionnaires	219
19.2.5	Assemblées générales d'actionnaires	219
19.2.6	Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle	221
19.2.7	Franchissements de seuils statutaires (article 8.3 des statuts)	221
19.2.8	Stipulations particulières régissant les modifications du capital	222
20. 20.1	CONTRATS IMPORTANTS ACCORD DE LICENCE EXCLUSIVE MONDIALE CONCLU AVEC LE CEA ET BIO MODELING SYSTEMS	223 223

	20.2 ACCORD DE LICENCE EXCLUSIVE MONDIALE CONCLU AVEC LA BEYOND BATTEN
	DISEASE FOUNDATION	225
	20.3 ACCORD DE CONSORTIUM AVEC LE CEA ET LE COLLEGE DE FRANCE ET SON
	FINANCEMENT PAR LA BPI (PLATEFORME SCIENTIFIQUE NEUROLEAD)	225
21.	INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DECLARATION D'EXPERTS ET DECLARATION D'INTERETS	227
22.	DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC	228
23.	INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS	229
24.	GLOSSAIRE	230
25.	TABLEAU DE CONCORDANCE AVEC LE RAPPORT DE GESTION	233
26.	DOCUMENTS COMPLEMENTAIRES	236

1. PERSONNES RESPONSABLES

1.1 RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE

Monsieur Franck MOUTHON, président directeur général de THERANEXUS.

1.2 ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE

« J'atteste que les informations contenues dans le présent document d'enregistrement universel sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.

J'atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la société, et que le rapport de gestion dont les informations sont répertoriées en page 233 ci-joint présente un tableau fidèle de l'évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la société et qu'il décrit les principaux risques et incertitudes auxquels elle est confrontée.

Le 28 avril 2021 Franck MOUTHON Président directeur général

1.3 RESPONSABLES DE L'INFORMATION FINANCIERE

Monsieur Franck MOUTHON Président directeur général

Monsieur Thierry LAMBERT Directeur administratif et financier

60 avenue Rockefeller, Pépinière Laennec, 69008 Lyon Adresse électronique : [email protected] 01.46.54.98.96

2. CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES

2.1 COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES

ERNST & YOUNG et Autres représenté par Monsieur Cédric GARCIA 1-2 place des Saisons – 92037 Paris - La Défense

Le cabinet ERNST & YOUNG et Autres a été nommé commissaire aux comptes titulaire par l'assemblée générale du 13 juillet 2017 pour une durée de six exercices sociaux, le premier d'entre eux couvrant la période du 13 juillet au 31 décembre 2017. Son mandat prendra fin à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022.

2.2 COMMISSAIRE AUX COMPTES SUPPLEANT

Pas de commissaire aux comptes suppléant.

2.3 INFORMATIONS SUR LES CONTROLEURS LEGAUX AYANT DEMISSIONNE, AYANT ETE ECARTES OU N'AYANT PAS ETE RENOUVELES

• GMBA ESSONNE représenté par Monsieur Raymond DORGE - 6 boulevard Dubreuil 91400 Orsay

Le cabinet GMBA ESSONNE a été nommé commissaire aux comptes titulaire dans l'acte constitutif en date du 18 mars 2013 pour une durée de six exercices sociaux, le premier d'entre eux couvrant la période du 18 mars au 31 décembre 2013. Son mandat a pris fin à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2018, et n'a pas été renouvelé.

• Pascal MAULARD - 6 boulevard Dubreuil 91400 Orsay

Pascal MAULARD a été nommé commissaire aux comptes suppléant dans l'acte constitutif en date du 18 mars 2013 pour une durée de six exercices sociaux, le premier d'entre eux couvrant la période du 18 mars au 31 décembre 2013. Son mandat a pris fin à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2018, et n'a pas été renouvelé.

3. FACTEURS DE RISQUES

Les investisseurs sont invités à prendre en considération l'ensemble des informations figurant dans le présent document d'enregistrement, y compris les facteurs de risques décrits dans le présent chapitre, avant de décider de souscrire ou d'acquérir des actions de la Société. La Société a procédé à une revue des risques qui pourraient avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, ses perspectives ou sa capacité à réaliser ses objectifs. A la date d'enregistrement du présent document d'enregistrement, la Société n'a pas connaissance d'autres risques significatifs que ceux présentés dans le présent chapitre.

L'attention des investisseurs est toutefois attirée sur le fait que la liste des risques et incertitudes décrits ci-dessous n'est pas exhaustive. D'autres risques ou incertitudes inconnus ou dont la réalisation n'est pas considérée par la Société, à la date du présent document d'enregistrement, comme susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou ses perspectives, peuvent exister ou pourraient devenir des facteurs importants susceptibles d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement ou ses perspectives.

L'évaluation des facteurs de risque a été réalisée sur la base de deux critères, la probabilité d'occurrence et l'impact. Le caractère significatif est apprécié après prise en compte des mesures de gestion mises en place, il s'agit donc d'une classification des risques nets. Pour chaque catégorie et sous-catégorie, les risques les plus significatifs sont présentés en premier

Tableau récapitulatif des risques

Section	Nature du risque	Niveau de risque	Résumé du risque

3.1	Risques liés à l'activité de la Société
3.1.1	Risques liés aux marchés et aux candidats-médicaments de la Société	Elevé	Les candidats-médicaments en cours de développement par la Société doivent faire l'objet d'essais précliniques et cliniques coûteux, rigoureux et réglementés, dont le nombre, les délais de réalisation et l'issue sont incertains. La modification ou la résiliation de ses partenariats scientifiques et académiques pourrait être un frein au développement des activités de la Société. La Société opère dans un environnement concurrentiel où un certain nombre
			d'acteurs dispose de moyens financiers significatifs et bénéficie d'une expérience plus importante que la Société.
			La protection conférée à la Société par ses droits de propriété intellectuelle, en ce compris son brevet principal et son accord de licence avec le CEA et BMSystems, n'est pas absolue.
3.1.2	Risques liés à la propriété intellectuelle	Moyen	La Société ne peut garantir que ses produits ne violent pas des droits de propriété intellectuelle de tiers.
			Il existe un risque de divulgation des informations confidentielles, du savoir-faire et des secrets commerciaux de la Société.
3.1.3	Risques juridiques et règlementaires	Moyen	La responsabilité de la Société pourrait être mise en cause du fait de ses produits. La Société pourrait être confrontée à une évolution du cadre légal et réglementaire auquel ses activités sont soumises.
	Risques liés à la stratégie et à l'organisation de la Société
3.2
3.2.1	Risques liés au développement commercial et stratégique de la Société	Fort	La Société pourrait rencontrer des difficultés à mettre en place ou maintenir des partenariats nécessaires pour le développement de ses candidats médicaments ou la commercialisation de ses produits. Le développement de la Société dépendra notamment de sa capacité à obtenir et à conserver les Autorisations de Mise sur le Marché de ses produits et de son aptitude à faire accepter chacun de ses produits par le marché. Le prix de vente et le taux de remboursement des produits de la Société dans les différents pays où ils seraient commercialisés pourraient compromettre leur succès commercial.
3.2.2	Risques liés à la dépendance vis-à-vis d'hommes clés	Modéré	La Société pourrait rencontrer des difficultés à recruter ou retenir certains collaborateurs clés.
3.2.3	Risques liés à la capacité de la Société à gérer sa croissance interne	Modéré	Le développement de la Société dépendra notamment de sa capacité à gérer sa croissance interne.
3.3	Risques financiers de la Société

3.3.1	Risques relatifs aux pertes historiques de la Société	Fort	Depuis sa création, la Société a enregistré chaque année des pertes opérationnelles, liées notamment à ses activités de recherche et développement.
3.3.2	Risques de coûts des études cliniques plus importants que prévus	Fort	La poursuite des activités de recherche et développement de la Société dépendra de sa capacité à trouver des financements.
3.3.3	Risques de liquidité	Fort	La Société pourrait avoir des difficultés à trouver les fonds nécessaires pour financer sa croissance à des conditions financières acceptables.
3.3.4	Risques de dilution	Fort	Les actionnaires de la société sont soumis à un risque de dilution compte tenu de l'éventualité de nouvelles émissions ou attributions d'actions ou autres instruments financiers donnant accès au capital de la Société.
3.3.5	Risques liés au Crédit Impôt Recherche	Moyen	Une remise en cause du crédit d'impôt recherche par un changement de réglementation ou une remise en cause des services fiscaux pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société.
3.3.6	Risques de change	Modéré	La Société ne peut exclure être exposée à l'avenir à un plus grand risque de change.
3.3.7	Risques de taux d'intérêt	Modéré	La Société estime ne pas être exposée à un risque significatif de variation de taux d'intérêts.
3.4	Risques liés à la crise du Covid-19	Fort	La crise sanitaire du Covid-19 pourrait impacter la Société durablement sans ses opérations, dans sa capacité à se financer et dans sa capacité à conclure des partenariats industriels et commerciaux dans des conditions acceptables
3.5	Assurance et couverture de risques	Modéré	La Société ne peut garantir qu'elle sera toujours en mesure d'obtenir et de conserver à un coût acceptable des couvertures d'assurances à des montants de garantie compatibles avec la nature de son activité.
3.6	Evènements exceptionnels et litiges	Modéré	La Société pourrait être confrontée à des contentieux et litiges.

3.1 RISQUES LIES A L'ACTIVITE DE LA SOCIETE

3.1.1 Risques liés aux marchés et aux candidats-médicaments de la Société

3.1.1.1 Risques liés au développement clinique de candidats-médicaments

Les candidats-médicaments en cours de développement par la Société doivent faire l'objet d'essais précliniques et cliniques coûteux, rigoureux et réglementés, dont le nombre, les délais de réalisation et l'issue sont incertains.

Theranexus conçoit et développe des combinaisons de médicaments dans le but d'améliorer l'efficacité et la tolérance de certains traitements à visée neurologique et psychiatrique grâce à la modulation des cellules non neuronales.

Le développement d'un candidat-médicament est un processus long et onéreux comportant plusieurs phases successives à l'issue incertaine. L'objectif est de démontrer l'innocuité et le bénéfice thérapeutique du candidatmédicament pour une ou plusieurs indications données. La Société ne peut garantir à ce jour que ses essais cliniques, en cours ou futurs, aboutiront, ni a fortiori dans des délais compatibles avec les besoins du marché.

A la date du présent document d'enregistrement, les programmes de développement de la Société sont : le candidat-

médicament THN102 pour lequel la Société vient d'annoncer le succès de la Phase 2 dans la maladie de Parkinson, les candidats-médicaments THN101 et THN201 pour lesquels la Société a réalisé des études de Phase 1, et BBDF101 pour lequel l'obtention d'une autorisation d'essai clinique aux USA est prévue mi-2020.

A chaque phase de la préparation des études cliniques, la Société doit obtenir des autorisations pour effectuer ses essais cliniques auprès des autorités compétentes de chaque pays à qui elle devra ensuite présenter les résultats des études menées. Les autorités nationales de ces pays peuvent refuser ou retarder l'octroi d'une autorisation nécessaire au démarrage et à la validation d'une ou de plusieurs phases de ces essais cliniques. Le lecteur peut se reporter aux sections "Risques d'une évolution du cadre légal et réglementaire" et "Risques liés à la mise sur le marché des produits".

Ces autorités peuvent également exiger la réalisation d'études supplémentaires ou formuler des exigences complémentaires liées au protocole de réalisation des études, au recrutement, aux durées de traitement ou au suivi post traitement des volontaires ayant participé à l'étude. Ces demandes peuvent survenir à l'issue des divergences d'interprétation des résultats, des divergences entre les agences réglementaires des différents pays et la Société.

Tout refus ou décision des autorités compétentes exigeant des essais ou examens complémentaires est susceptible de retarder ou d'interrompre le développement des produits concernés et leur mise sur le marché.

Ceci pourrait avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

La Société pourrait ne pas réussir à recruter ou à conserver les volontaires dans ses études.

La Société peut rencontrer des difficultés à recruter les volontaires requis pour la réalisation des différentes phases de ces essais cliniques. La Société peut avoir à faire face à une concurrence due à d'autres études réalisées sur des indications similaires. De plus, les participants aux essais cliniques peuvent, à tout moment et sans avoir à se justifier, suspendre ou mettre un terme à leur participation. Dans ces conditions, si un nombre important de participants se retirait d'une étude, l'analyse des résultats de celle-ci pourrait ne plus avoir de portée statistique suffisante.

Ceci pourrait avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Les candidats-médicaments de la Société pourraient avoir des effets indésirables non identifiés ou ne pas présenter le bénéfice thérapeutique attendu.

La Société ne peut garantir que les résultats des essais cliniques démontreront la bonne tolérance, l'absence ou le caractère limité d'effets indésirables immédiats ou différés, et/ou l'efficacité d'un ou plusieurs de ses produits thérapeutiques chez l'animal et l'homme. Tout échec lors de l'une des différentes phases cliniques pour une indication donnée pourrait retarder le développement et la commercialisation du produit thérapeutique concerné voire entraîner l'arrêt de son développement. La plus ou moins grande importance de ces effets peut constituer un motif suffisant pour justifier l'abandon du développement des produits concernés.

Les candidats-médicaments THN102, THN101 et THN201 ont tous les trois démontré leur bonne tolérance chez l'Homme (au cours d'une phase 1 pour THN201 et THN101, et au cours d'une phase 1 et de deux phases 2 pour THN102). Cependant il est possible que des études ultérieures fassent apparaître des problèmes de tolérance. Le candidat-médicament BBDF101, quant-à-lui n'a pas encore fait l'objet d'une étude clinique et sa tolérance chez l'Homme n'a donc pas été testée.

Si l'un des candidats-médicaments de la Société venait à causer des effets indésirables, cela pourrait avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Parmi les candidats-médicaments de la Société, seul THN102 a démontré son efficacité chez les patients (au cours de sa phase 2 chez une population de patients Parkinsoniens somnolents). Il est possible que des phases cliniques ultérieures ne permettent pas de confirmer cette efficacité ou son ampleur. Pour les autres combinaisons qui sont à l'étude au sein de la Société, cette étape demeure un point important pour la suite des développements que la Société pourrait engager.

3.1.1.2 Risques liés aux partenariats académiques et scientifiques

La modification ou la résiliation de ses partenariats scientifiques et académiques pourrait être un frein au développement des activités de la Société.

La Société a noué un certain nombre de partenariats de collaboration dans le cadre des études qu'elle réalise. Ces partenariats concernent des institutions académiques et scientifiques avec lesquelles la Société opère des échanges réguliers. Ces accords sont importants pour la bonne conduite des activités de la Société, la crédibilité et la confiance qu'elle inspire. La remise en question de certains partenariats pourrait avoir une influence négative sur l'image de la Société et sur la poursuite des développements cliniques de ses produits.

Un tel événement, s'il se produisait, pourrait avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.1.1.3 Risques de dépendance de la Société au candidat-médicament THN102

Les développements futurs des candidats-médicaments de la Société dépendent, en partie, du succès des essais réalisés sur le candidat-médicament THN102.

Le THN102 est la combinaison phare de la Société et la plus avancée en termes de développement clinique. Le candidat-médicament THN102 est l'association de deux médicaments utilisés chez l'homme depuis plusieurs années : le modafinil qui est le psychostimulant le plus couramment utilisé pour traiter les troubles de l'éveil et la flécaïnide (à faible dose) utilisée traditionnellement pour traiter certains troubles du rythme cardiaque à des doses bien supérieures à celles proposées dans la combinaison THN102. A la date du présent rapport, la Société a démontré la sécurité chez l'Homme, et l'efficacité du THN102 pour réduire les symptômes de somnolence diurne excessive chez une population de patients Parkinsoniens. La société recherche maintenant un partenaire industriel pour poursuivre le développement de ce candidat-médicament. Un retard important ou un échec dans la conclusion d'un partenariat industriel ou la conclusion d'un accord sur des termes peu favorables à la Société pourrait entraver la poursuite du développement de ce candidat-médicament et plus largement de la Société et/ou la capacité de la Société à capturer la valeur crée. De plus, une fois un partenariat industriel conclus et la poursuite du développement assurée, un échec lors d'une phase clinique ultérieure reste possible et impacterait négativement la Société.

3.1.1.4 Risques liés à l'entrée sur le marché de produits concurrents sur les indications visées

Un concurrent pourrait mettre sur le marché plus vite des produits plus efficaces et moins risqués que ceux de la Société dans les indications visées par la Société.

Les produits de la Société pourraient être concurrencés par d'autres développés par des industriels, dans des universités ou des instituts de recherche. En effet, les concurrents de la Société pourraient développer des candidats-médicaments plus tôt, obtenir des agréments plus rapidement ou développer des candidats-médicaments plus efficaces, moins coûteux ou préférés par les patients ou les professionnels de santé dans le traitement des maladies visées par la Société.

Si ce risque venait à se matérialiser, cela pourrait impacter négativement la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.1.1.5 Risques liés à l'environnement concurrentiel

La Société opère dans un environnement concurrentiel où un certain nombre d'acteurs dispose de moyens financiers significatifs et bénéficie d'une expérience plus importante que la Société. Leur présence ancienne sur le marché leur a permis d'établir des relations fortes avec la communauté médicale et les prescripteurs de soins, ce qui pourrait les avantager, notamment par l'accès à des informations sur l'évolution anticipée des besoins médicaux. Les ressources importantes de ces concurrents de grande taille leur permettent d'affecter des moyens conséquents au développement clinique de candidats-médicaments, de réaliser des économies d'échelle, d'étoffer leurs portefeuilles de produits et de bénéficier d'une plus grande crédibilité auprès de la communauté médicale.

Si la Société n'était pas en mesure de s'adapter et de répondre à cette pression concurrentielle actuelle et future sur ses marchés, cela pourrait impacter négativement la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.1.2 Risques liés à la propriété intellectuelle

3.1.2.1 Risques liés au portefeuille de brevets

Le brevet principal sur lequel repose la technologie de la Société pourrait être remis en cause.

La Société a signé en juin 2013 un accord de licence exclusive de brevets et de communication de savoir-faire avec le Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (« CEA ») et la société Bio-Modeling Systems (« BMSystems»). Cet accord couvre notamment l'invention développée dans le cadre d'une collaboration entre le CEA et BMSystems qui a fait l'objet d'un "Brevet Principal" déposé en septembre 2008. Cette famille de brevets vise à protéger des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part un agent anti-connexine et d'autre part une drogue psychotrope, pour traiter des maladies psychiatriques et neurodégénératives.

Ce Brevet Principal étant licencié à la Société par le CEA et BMSystems, il est plus amplement renvoyé à la section suivante pour les risques propres à ce contrat.

Les développements cliniques effectués à ce jour dépendent principalement de ce brevet dont toute remise en cause pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Dans le cadre de leurs travaux de recherches au CEA puis en tant que fondateurs et dirigeants de Theranexus, Franck MOUTHON et Mathieu CHARVERIAT ont souhaité développer et exploiter cette invention qui constitue aujourd'hui la plateforme technologique de la Société. Les résultats obtenus à ce jour ont permis le dépôt de demandes de brevet qui protègent des combinaisons particulières d'agent anti-connexine et de médicament psychotrope, dans différents territoires (pour plus de précisions sur le portefeuille de brevets, le lecteur peut se référer à la section 9.1 - "Brevets et demandes de brevets" du présent document d'enregistrement). Une remise en cause de ces titres sur un ou plusieurs de ces territoires pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Par ailleurs, la Société envisage de déposer des demandes de brevets spécifiques afin de protéger chaque autre combinaison qu'elle aura développée. Dans ce contexte, la Société ne peut garantir que des inventions soient identifiées et que des brevets soient obtenus par la Société ou qu'une fois les brevets accordés, ceux-ci ne seront pas contestés, invalidés, ou contournés, ni qu'ils procureront une protection efficace face à la concurrence et aux brevets de tiers couvrant des médicaments similaires. L'absence d'une protection suffisamment étendue, l'invalidation ou le contournement de brevets pourraient avoir des effets négatifs sur la Société.

Il est important, pour la réussite de son activité, que la Société soit en mesure d'obtenir, de maintenir et de faire respecter ses brevets ainsi que l'ensemble de ses autres droits de propriété intellectuelle dans les différents pays qu'elle vise.

Si ce risque venait à se matérialiser, il pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Le brevet sur lequel repose le candidat-médicament BBDF101 pourrait être remis en cause.

L'accord de licence exclusive mondiale signée en Décembre 2019 avec la Beyond Batten Disease Foundation (« BBDF ») permet l'exploitation par la société du brevet protégeant la combinaison formant BBDF101.

Il est important, pour la réussite de son activité, que la Société soit en mesure d'obtenir, de maintenir et de faire respecter ce brevet ainsi que l'ensemble de ses autres droits de propriété intellectuelle dans les différents pays qu'elle vise.

La Société ne peut garantir que ce brevet ne soit pas contesté, invalidé, ou contourné, ni qu'il procurera une protection efficace face à la concurrence et aux brevets de tiers couvrant des médicaments similaires. L'absence d'une protection suffisamment étendue, l'invalidation ou le contournement de brevets pourraient avoir des effets négatifs sur la Société.

3.1.2.2 Risques liés aux accords de licence

Pour le développement de ses produits THN102, THN101 et THN201, la Société a obtenu un accord de licence exclusive mondiale de la part du CEA et de BMSystems qui lui permet d'exploiter les résultats et le savoir-faire relevant du Brevet Principal. La Société n'est donc pas propriétaire du Brevet Principal. Elle ne peut par ailleurs exploiter que certains des brevets dont elle est propriétaire qu'en raison de cet accord conclu avec le CEA et BMSystems.

L'accord de licence contient des stipulations relatives à une résiliation de plein droit par l'une des parties en cas d'inexécution par l'autre d'une ou plusieurs des obligations contenues dans les clauses du contrat, notamment en cas de non-paiement des frais de maintien en vigueur des brevets objets de la licence et de non-paiement des sommes forfaitaires ou des redevances dues en cas d'exploitation directe ou indirecte des brevets.

Toute remise en cause des accords de licence entre la Société, le CEA et BMSystems pourrait compromettre le développement et/ou la mise sur le marché des molécules de nouveaux candidats-médicaments par la Société. La réalisation de ce risque aurait un impact négatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Pour le développement de son produit BBDF101, la Société a obtenu un accord de licence exclusive mondiale de la part de la Beyond Batten Disease Foundation (« BBDF ») qui lui permet d'exploiter les résultats et le savoirfaire relevant du Brevet.

De plus, l'accord de licence prévoit que BBDF puisse reprendre seule le développement de BBDF101 si Theranexus devenait incapable ou ne disposait pas des moyens pour assurer la continuité du développement.

Toute remise en cause de l'accord de licence entre la Société et BBDF pourrait compromettre le développement et/ou la mise sur le marché de BBDF101 et de tout autre candidat-médicament développé ultérieurement et qui dépendrait de la même propriété intellectuelle. La réalisation de ce risque aurait un impact négatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.1.2.3 Risques de violation des droits de propriété intellectuelle

Le succès de la Société dépendra en partie de sa capacité à développer des produits ou technologies qui ne violent pas des brevets ou autres droits appartenant à des tiers. Il est important, pour la réussite de son activité, que la Société soit en mesure d'exploiter librement ses produits sans que ceux-ci portent atteinte à des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle, et, inversement, sans que des tiers portent atteinte aux droits notamment de propriété intellectuelle de la Société ou de la propriété intellectuelle de ses partenaires et autres donneurs de licences nécessaires au développement et à l'exploitation des programmes de R&D de la Société.

La Société ne peut garantir :

qu'il n'existe pas de brevets ou autres droits antérieurs notamment de propriété intellectuelle de tiers susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, résultats ou activités de la Société et qu'en conséquence des tiers agissent en contrefaçon ou en violation de leurs droits à l'encontre de la Société en vue d'obtenir notamment des dommages-intérêts et/ou la cessation de ses activités de fabrication et/ou de commercialisation de produits, procédés et autres ainsi incriminés ;
qu'il n'existe pas de droits de marques ou d'autres droits antérieurs de tiers susceptibles de fonder une action en contrefaçon ou en responsabilité à l'encontre de la Société ; et/ou
que les noms de domaine de la Société ne feront pas l'objet, de la part d'un tiers qui disposerait de droits antérieurs (par exemple des droits de marques), d'une contestation ou d'une action en contrefaçon ou en responsabilité.

En cas de survenance de litiges sur la propriété intellectuelle qu'elle utilise, la Société pourrait être amenée à devoir :

cesser ou faire cesser de développer, vendre ou utiliser le ou les produits qui dépendraient de la propriété intellectuelle contestée ;
revoir la conception de certains de ses produits/technologies ou, dans le cas de demandes concernant des marques, renommer ses produits, afin d'éviter de porter atteinte aux droits de propriété intellectuelle de tiers, ce qui pourrait s'avérer impossible ou être long et coûteux, et pourrait, de fait, impacter les efforts de commercialisation des produits concernés par la Société et/ou ses partenaires.

La Société continue de diligenter, comme elle l'a fait jusqu'à ce jour, les études préalables qui lui semblent nécessaires au regard des risques précités avant d'engager des investissements en vue de développer ses différents produits / technologies. Elle maintient notamment une veille active sur l'activité (notamment en termes de dépôts de brevets) de ses concurrents.

A la date du présent document d'enregistrement, la Société n'a été confrontée à aucune de ces situations ni n'a été impliquée dans un quelconque litige relatif aux droits, notamment de propriété intellectuelle, détenus par des tiers ; cependant, si la Société venait à être confrontée à l'une de ces situations, cela aurait un impact négatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.1.2.4 Risques liés à la divulgation d'informations par des tiers ou des salariés

Il est important pour la Société de se prémunir contre l'utilisation et la divulgation non autorisées de ses informations confidentielles, de son savoir-faire et de ses secrets commerciaux. En effet, les technologies, procédés, méthodes, savoir-faire et données propres non brevetés et/ou non brevetables sont considérés comme des secrets commerciaux que la Société tente en partie de protéger par des accords de confidentialité.

Par ailleurs, la divulgation des inventions éventuellement réalisées par la Société avant leur dépôt comme brevet est susceptible d'invalider un brevet.

Dans le cadre de contrats de collaboration, de partenariat, de recherche ou autre type de coopération conclus entre la Société avec des chercheurs d'institutions universitaires ainsi qu'avec d'autres entités publiques ou privées, ou tout tiers cocontractant, diverses informations et/ou des produits peuvent leur être confiés notamment afin de conduire certains tests et essais cliniques. Dans ces cas, la Société demande la signature d'accords de confidentialité. Par ailleurs, la Société veille à ce que les contrats de collaboration, de partenariat ou de recherche qu'elle signe lui donnent accès à la pleine propriété ou, tout du moins, à la copropriété des résultats et/ou des inventions résultant de cette collaboration, dès lors qu'elle a effectivement participé à la création des résultats et/ou de l'invention. La Société cherche également, dans le cadre de contrats de licence qu'elle signera avec ses partenaires, à garder le contrôle sur la gestion des brevets et à ne donner des licences que dans des domaines particuliers qu'elle n'exploite pas.

Il ne peut néanmoins être exclu que les accords mis en place pour protéger la technologie et les secrets commerciaux et/ou les savoir-faire de la Société n'assurent pas la protection recherchée ou soient violés, que la Société n'ait pas de solutions appropriées contre de telles violations, que ses secrets commerciaux soient divulgués à ses concurrents ou développés indépendamment par eux. Par ailleurs, la Société dispose d'un contrôle très limité sur les conditions dans lesquelles les tiers avec lesquels elle contracte, ont eux-mêmes recours à des tiers, et protègent ses informations confidentielles, et ce indépendamment du fait que la Société prévoit dans ses accords avec ses cocontractants qu'ils s'engagent à répercuter sur leurs propres cocontractants ces obligations de confidentialité.

De tels contrats exposent donc la Société au risque de voir les tiers concernés (i) revendiquer le bénéfice de droits de propriété intellectuelle sur les inventions ou autres droits de propriété intellectuelle de la Société, (ii) ne pas assurer la confidentialité des innovations ou perfectionnements non brevetés des informations confidentielles et du savoir-faire de la Société, (iii) divulguer les secrets commerciaux de la Société à ses concurrents ou développer indépendamment ces secrets commerciaux et/ou (iv) violer de tels accords, sans que la Société ait de solution appropriée contre de telles violations.

En conséquence, la Société ne peut garantir :

que son savoir-faire et ses secrets commerciaux ne pourront être obtenus, usurpés, contournés, transmis sans son autorisation ou utilisés par des tiers non autorisés ;
que les concurrents de la Société n'ont pas déjà développé une technologie, des produits ou dispositifs semblables ou similaires dans leur nature ou leur destination à ceux de la Société ;
qu'aucun cocontractant ne revendiquera le bénéfice de tout ou partie de droits de propriété intellectuelle sur des inventions, connaissances ou résultats que la Société détient en propre ou en copropriété, ou sur lesquels elle serait amenée à bénéficier d'une licence ; ou
que des salariés de la Société ne revendiqueront pas des droits ou le paiement d'un complément de rémunération ou d'un juste prix en contrepartie des inventions à la création desquelles ils ont participé.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

3.1.3 Risques juridiques et règlementaires

3.1.3.1 Risques liés à la responsabilité du fait des produits

La Société pourrait être exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité au cours du développement de ses candidats-médicaments ou de la commercialisation de ses produits. Sa responsabilité pourrait être engagée par des participants aux essais cliniques en raison d'effets secondaires inattendus. Après la mise sur le marché, la responsabilité de la Société peut être engagée en raison d'effets secondaires non détectés causés par des interactions de l'un de ses produits avec d'autres médicaments. Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient également être déposées ou engagées contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits. Ces actions pourraient inclure des réclamations résultant d'actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n'exerce pas ou peu de contrôle.

La Société ne peut garantir que les assurances qu'elle possède soient suffisantes pour limiter son exposition à ce type d'actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle, ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue.

La mise en jeu de sa responsabilité pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.1.3.2 Risques d'une évolution du cadre légal et règlementaire

La Société exerce ses activités dans un cadre légal et réglementaire renforcé et confronté à une évolution permanente due à la surveillance accrue des autorités compétentes dans chaque pays et du public qui exigent plus de garanties sur la sécurité et l'efficacité des médicaments.

Certaines autorités de santé, par exemple la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis ou l'European Medicines Agency (EMA) en Europe, ont imposé des exigences de plus en plus lourdes en termes de volume de données demandées afin de démontrer l'efficacité et la sécurité d'un candidat-médicament. Ces exigences ont réduit le nombre de candidats-médicaments répondant aux critères d'octroi d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et ainsi le nombre de produits autorisés.

Dans la mesure où l'entrée en vigueur de nouvelles réglementations générerait des coûts supplémentaires plus ou moins importants d'obtention et de maintien des AMM de ses produits et limiterait leur valeur économique, les perspectives de croissance de la Société pourraient s'en trouver réduites.

Une évolution majeure du cadre légal pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

3.2 RISQUES LIES A LA STRATEGIE ET A L'ORGANISATION DE LA SOCIETE

3.2.1 Risques liés au développement commercial et stratégique de la Société

3.2.1.1 Risques liés à la nécessité de mettre en place des partenariats

Certains essais cliniques pourraient nécessiter la mise en place de partenariats.

La Société pourrait avoir besoin de recourir à des partenaires pour le développement de certains de ses candidatsmédicaments.

Il est cependant possible que la Société ne parvienne pas à conclure de partenariat à des conditions économiquement raisonnables.

Les partenaires avec lesquels la Société entend signer dans le futur des contrats de licence, pourraient en outre ne pas se conformer aux Bonnes Pratiques Cliniques ou rencontrer des difficultés, susceptibles de retarder voire d'hypothéquer la commercialisation des candidats-médicaments concernés.

Ces partenaires pourraient également ne pas mettre en œuvre tous les moyens nécessaires à l'obtention des résultats attendus dans le cadre des accords conclus avec la Société. Des restrictions budgétaires ou des changements de stratégie de ces partenaires pourraient retarder la validation du potentiel des candidats-médicaments de la Société. En particulier, la priorité pourrait être donnée à d'autres programmes de développement.

Des différends relatifs à la stratégie de développement pourraient par ailleurs survenir entre la Société et certains de ses partenaires industriels.

De tels événements pourraient avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

La commercialisation des produits de la Société pourrait nécessiter la mise en place de partenariats.

La Société pourrait avoir besoin de recourir à des partenaires pour la commercialisation de certains de ses candidats-médicaments. La stratégie d'accès au marché sera définie au cas par cas, en fonction des résultats obtenus et des moyens à mettre en œuvre pour obtenir une AMM et commercialiser le produit.

La Société a intégré très tôt cette problématique dans son approche et son organisation, avec notamment le recrutement de Julien VEYS en tant que directeur du business development en 2016.

Cependant, il est possible que la Société ne parvienne pas à conclure de partenariat pour la vente et le marketing de ses produits dans des conditions économiquement raisonnables.

Ses partenaires pourraient ne pas mettre en œuvre tous les moyens convenus dans le cadre des accords conclus avec la Société, et notamment ne pas dédier ceux nécessaires à une bonne pénétration du marché. Des restrictions budgétaires ou des changements de stratégie de ces partenaires pourraient également retarder la commercialisation des produits de la Société ou diminuer son efficacité. En particulier, la priorité pourrait être donnée à la commercialisation d'autres produits.

Par ailleurs, la Société ne peut garantir qu'aucun de ses partenaires ne développera ou ne cherchera à développer une approche thérapeutique concurrente de celle de la Société.

Des différends relatifs à la stratégie commerciale pourraient enfin survenir entre la Société et certains de ses partenaires industriels.

De tels événements pourraient avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.2.1.2 Risques liés à la mise sur le marché des produits

La Société ne peut garantir l'obtention des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) de ses produits.

Un dossier d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) se construit sur toute la durée de développement d'un candidat-médicament. Même si à ce stade la Société ne fait pas face à cette problématique, la Société veille activement au respect permanent d'une démarche qualité (incluant les Bonnes Pratiques Cliniques et les Bonnes Pratiques de Fabrication) afin de garder toutes ses chances pour l'obtention future des AMM dans de bonnes conditions.

L'obtention de ces autorisations dépendra :

de la possibilité de poursuivre ou de faire poursuivre le développement de ses candidats-médicaments actuellement en phase de développement d'une phase clinique à la suivante ;
de la capacité de la Société à mener à bien les essais cliniques requis, dans les délais impartis et avec les moyens humains, techniques et financiers initialement prévus. A noter que toute étude clinique est soumise à l'accord préalable des autorités de santé des pays dans lesquels il est prévu de mener l'étude et de comités d'éthique : un avis négatif pourrait entraver ou stopper le programme de développement clinique de la Société ;
du suivi des Bonnes Pratiques Cliniques par la Société et ses partenaires ; et
le cas échéant, de la capacité de certains partenaires à obtenir les autorisations nécessaires à la commercialisation de ses produits.

La Société pourrait ne pas obtenir d'AMM pour un ou plusieurs produits et donc ne pas pouvoir commercialiser ces produits dans la zone géographique concernée.

En cas de survenance d'événements indésirables graves, les autorités compétentes des différents pays pourraient suspendre ou mettre un terme provisoire ou définitif des essais cliniques en cours et retarder ou annuler la mise sur le marché des produits concernés.

La survenance de l'un ou l'autre de ces risques pourrait avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

La Société pourrait ne pas réussir à commercialiser ses produits.

Aucun candidat-médicament de la Société n'a à ce jour fait l'objet d'une demande d'AMM par la Société. Si elle obtient l'autorisation de commercialiser ses produits, il pourrait lui falloir du temps pour gagner l'adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tiers payants.

Le développement de la Société dépendra notamment de son aptitude à faire accepter chacun de ses produits par le marché qui reposera sur plusieurs facteurs, tels que :

son efficacité et le bénéfice thérapeutique perçu par les prescripteurs et les patients ;
le coût du traitement ;
les politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers-payeurs ;
la mise en œuvre efficace d'une stratégie de publication scientifique ;
le développement d'un ou plusieurs produits concurrents pour la même indication.

En outre, la commercialisation des produits de la Société dépendra de sa capacité à pénétrer les marchés étrangers et notamment de sa capacité à nouer des partenariats commerciaux et industriels. Même si les produits de la Société sont susceptibles d'apporter une amélioration de l'efficacité thérapeutique des traitements, une mauvaise pénétration du marché, résultant d'un ou plusieurs des facteurs décrits ci-dessus, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Les AMM pourraient être retirées ou modifiées même après la commercialisation des produits de la Société.

Si les produits commercialisés par la Société venaient à présenter des effets secondaires ou indésirables importants non repérés durant les phases de développement clinique, les AMM pourraient être modifiées voire même retirées. La société pourrait ne plus être en mesure de poursuivre la commercialisation des produits concernés pour tout ou partie des indications visées. Ceci aurait un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

Le prix de vente des produits et le taux de remboursement des produits dans les différents pays pourraient compromettre leur succès commercial.

Le succès commercial des produits de la Société dépendra, en partie, des conditions de fixation du prix de vente de ses produits par les commissions et organismes publics compétents et des conditions de leur remboursement par les organismes sociaux ou les assurances privées dans les pays où la Société entend commercialiser ses produits.

Dans un contexte de maîtrise des dépenses de santé et en fonction des pays, la pression à la baisse sur les prix de vente et les niveaux de remboursement s'intensifie du fait notamment :

des contrôles de prix imposés par les organismes gouvernementaux ;
du déremboursement croissant de certains produits ;
de la difficulté à obtenir et à maintenir un taux de remboursement satisfaisant.

L'ensemble de ces facteurs aura un impact direct sur la capacité de la Société à dégager des marges suffisantes et du profit sur les produits concernés.

Le prix accepté pour le remboursement des produits de la Société fera l'objet de négociations avec les autorités compétentes, pays par pays, au vu des résultats cliniques obtenus pour chacun des produits concernés. La détermination de ce prix dépend notamment des prix retenus pour des traitements standards mais prend aussi en compte le bénéfice apporté aux patients au vu de résultats cliniques et plus largement le bénéfice pour l'ensemble de la population traitée.

Ces évolutions de remboursement pourraient affecter de façon significativement défavorable la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.2.2 Risques liés à la dépendance vis-à-vis d'hommes clés

Les activités de la Société dépendent en large partie de ses dirigeants et fondateurs : Franck MOUTHON, président directeur général, et Mathieu CHARVERIAT, directeur général délégué et directeur scientifique. L'indisponibilité momentanée ou définitive de ces personnes pourrait altérer la capacité de la Société à atteindre ses objectifs, notamment, en la privant de leur savoir-faire et de leurs capacités techniques.

L'arrivée de Julien VEYS en 2016 tant que directeur du business development et en 2017 de Werner REIN, comme directeur clinique et de Thierry LAMBERT comme directeur administratif et financier a permis de renforcer l'équipe de direction. Le personnel scientifique a également été renforcé par le recrutement de talents et de chercheurs pour mener à bien les développements cliniques actuels.

La Société aura besoin de continuer à recruter de nouveaux cadres dirigeants et du personnel scientifique qualifié pour le développement de ses activités et au fur et à mesure que ses activités s'étendront dans des domaines nécessitant un surcroît de compétences. La Société est en concurrence avec d'autres organismes de recherche, institutions académiques et autres sociétés, pour recruter et retenir les personnels scientifiques, techniques et de gestion hautement qualifiés.

Dans la mesure où cette concurrence est importante, la Société pourrait ne pas être en mesure d'attirer ou retenir ces personnes clés à des conditions acceptables d'un point de vue économique.

L'incapacité de la Société à attirer et retenir ces personnes clés pourrait l'empêcher d'atteindre ses objectifs et avoir en conséquence un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.2.3 Risques liés à la capacité de la Société à gérer sa croissance interne

La Société est à un stade de développement précoce. Elle compte actuellement une dizaine de salariés qui sont tous ou en très grande majorité cadres. Par la suite, la Société aura besoin de grandir et développer ses capacités opérationnelles en lien avec ses développements cliniques à venir, ce qui pourrait fortement mobiliser ses ressources internes.

A cet effet, la Société devra notamment :

former, gérer, motiver et retenir un nombre d'employés croissant ;
anticiper les dépenses liées à cette croissance ainsi que les besoins de financement associés ;
anticiper la demande pour ses produits et les revenus qu'ils sont susceptibles de générer ;
augmenter la capacité de ses systèmes informatiques opérationnels, financiers et de gestion existants ;
gérer des accords de partenariats avec les partenaires industriels de la Société en charge de poursuivre le développement clinique et la commercialisation des produits de la Société ; et
le cas échéant gérer la production de ses médicaments développés (si la production n'est pas assurée par un partenaire de commercialisation).

L'incapacité de la Société à faire face aux défis liés à la croissance de ses effectifs ou aux difficultés liées à une expansion de ses activités pourrait avoir un impact négatif significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

3.3 RISQUES FINANCIERS DE LA SOCIETE

3.3.1 Risques relatifs aux pertes historiques de la Société

La Société n'a réalisé aucun chiffre d'affaires au cours des deux derniers exercices. Ses produits opérationnels sont constitués de subventions, du crédit d'impôt recherche et du crédit d'impôt pour la compétitivité et l'emploi. Depuis sa création en 2013, la Société a enregistré chaque année des pertes opérationnelles. Aux 31 décembre 2020 et 2019, les pertes opérationnelles s'élèvent respectivement à –6.099.014 € et –7.376.765 €.

Les pertes enregistrées par la Société sont dues aux frais de recherche et développement internes et externes, notamment liés à la réalisation des essais précliniques et cliniques dans le cadre principalement du développement des produits THN102, THN201, THN101 et BBDF101.

La Société pourrait connaître des pertes opérationnelles au cours des prochaines années, au fur et à mesure que ses activités de recherche et développement se poursuivront, en particulier du fait :

des programmes cliniques en cours notamment sur ses candidats-médicaments THN102, THN201, THN101 et BBDF101 ;
de l'augmentation des coûts de recherche et développement liés au développement de ses projets ;

Sur les exercices clos les 31 décembre 2020 et 2019, les pertes nettes de la Société s'élèvent respectivement à -4.797.597 € et -5.579.773 €.

3.3.2 Risques de coûts des études cliniques plus importants que prévus

La poursuite des activités de recherche dépend de la capacité de la Société à trouver du financement extérieur.

A ce jour, la Société n'a réalisé aucun chiffre d'affaires résultant d'une activité de vente de ses produits et a donc subi des pertes face aux besoins que nécessitent ses différents programmes de recherche. Ses activités ont été financées par des levées de fonds (notamment l'introduction en bourse de la Société en 2017), et dans une moindre mesure par l'obtention d'avances remboursables et de subventions ainsi que le remboursement de créances de crédit impôt recherche (« CIR »).

La Société a et aura besoin de capitaux en vue de financer ses programmes de développements actuels et futurs. Si la Société n'arrivait pas à lever les fonds nécessaires au financement de ses activités de recherches précliniques et cliniques, elle ne serait pas en mesure de poursuivre son activité et son développement.

3.3.3 Risques de liquidité

La Société pourrait avoir besoin de renforcer ses fonds propres ou de recourir à des financements complémentaires afin d'assurer son développement.

Depuis sa création en mars 2013, la Société du fait de la nature de ses activités n'a pas généré de chiffre d'affaires. Ses activités ont été financées par une levée de fonds de 3,6 M€ en deux tranches en 2014, par l'obtention d'avances remboursables et de subventions, par le remboursement de créances de Crédit Impôt Recherche et par l'introduction en bourse de la société en octobre 2017, l'émission d'ABSA en juillet 2019 et le recours à une ligne de financement en fonds propres de 4,2 M€ en 2020.

Au 31 décembre 2020, la trésorerie et équivalents de trésorerie de la Société s'élèvent à 11 212 k€ contre 9.452 k€€ au 31 décembre 2019. Les dépenses engagées par la Société dans le cadre de la réalisation de ses essais cliniques et précliniques restent importantes générant à ce jour des flux de trésorerie nets liés aux activités opérationnelles négatifs. Ces flux se sont élevés respectivement à –5 676 k€ € et -4 967 k€ pour les exercices clos le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2019.

Comme décrit dans l'annexe aux comptes (cf. note 2.3 des annexes aux états financiers présentées à la section 18.1 du présent document d'enregistrement), le principe de continuité d'exploitation a été approuvé par l'Assemblée générale des actionnaires en date du 2 juin 2020.

La Société dispose d'une trésorerie de 11 212 k€ au 31 décembre 2020, qui lui permettra permettre de couvrir les besoins de trésorerie sur les 12 prochains mois et jusqu'à avril 2021.

Le développement de la technologie de la Société et la poursuite de ses différents programmes de développement cliniques continueront dans le futur à générer des besoins de financement importants. Il se pourrait que la Société se trouve dans l'incapacité d'autofinancer sa croissance, ce qui la conduirait à rechercher d'autres sources de financement.

Dans le cas où la Société lèverait des capitaux par émission d'actions nouvelles, la participation de ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour la Société et ses actionnaires.

La Société pourrait ne pas réussir à se procurer des capitaux supplémentaires quand elle en aura besoin, ou ces capitaux pourraient ne pas être disponibles à des conditions financières acceptables pour la Société. Si les fonds nécessaires n'étaient pas disponibles, la Société pourrait devoir :

retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l'étendue de ses programmes d'essais précliniques et cliniques ;
conclure des partenariats ou des accords de collaboration à des conditions moins favorables pour elle que celles qu'elle aurait pu obtenir dans un contexte différent.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

3.3.4 Risques de dilution

Les actionnaires de la Société pourraient voir leurs parts être diluées par l'émission ou l'attribution d'actions ou d'instruments financiers donnant accès au capital de la Société.

Depuis sa création en mars 2013, la Société a émis ou attribué des bons de souscription d'actions (BSA), des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) et des obligations convertibles en actions.

A la date d'enregistrement du document d'enregistrement, le nombre total d'actions ordinaires susceptibles d'être créées par exercice intégral de l'ensemble des droits donnant accès au capital de la Société, s'élève à 663 943 actions, soit une dilution maximale d'environ 16,24% sur la base du capital existant à la date du document d'enregistrement (en tenant compte de la division par 4 de la valeur nominale des actions). La dilution en droit de vote serait identique (sans tenir compte des droits de vote double).

Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants et salariés et afin d'attirer des compétences complémentaires, la Société a procédé à des attributions de bons de souscription d'actions (BSA) et de parts de créateurs d'entreprise (BSPCE). La Société pourrait procéder à l'avenir à de nouvelles émissions ou attributions d'actions ou d'instruments financiers donnant accès au capital de la Société pouvant entraîner une dilution, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs de la Société.

Par ailleurs, les résolutions d'émission approuvées par l'assemblée générale du 2 juin 2020 statuant à titre extraordinaire ont consenti au conseil d'administration des délégations en vue de réaliser une ou plusieurs augmentations de capital et/ou émissions de valeurs mobilières donnant accès au capital, dont le détail (notamment les modalités de fixation du prix d'émission et les décotes éventuelles) figure à la section 19.1.8 « Capital autorisé » du présent document d'enregistrement.

3.3.5 Risques liés au Crédit Impôt Recherche

La Société bénéficie du Crédit d'Impôt Recherche (CIR) qui prévoit un mécanisme d'incitation fiscale au développement de l'effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises par voie d'octroi d'un crédit d'impôt. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment et sous certaines conditions, les salaires et rémunérations des chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la réalisation d'opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.

Le Crédit Impôt Recherche de l'exercice 2020 s'élève à 971 K€ contre 2 014 K€ en 2019.

Les sociétés doivent justifier sur demande de l'Administration fiscale du montant de la créance de CIR et de l'éligibilité des activités prises en compte pour bénéficier du dispositif.

Il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par la Société pour la détermination des montants des CIR dont la Société peut bénéficier. De même, il ne peut être exclu qu'un changement de la réglementation applicable réduise le bénéfice futur du CIR ou ne permette plus à la Société d'en bénéficier.

La Société bénéficie d'un remboursement anticipé du CIR (immédiat et non 3 ans après la demande) au titre du régime des PME au sens Européen. Si la Société ne recevait plus à l'avenir les montants au titre du CIR ou que son statut ou que ses calculs étaient remis en cause, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d'exploitation.

3.3.6 Risques de change

La trésorerie de la Société est investie dans des produits de placements en euros exclusivement. Au 31 décembre 2020, la quasi-totalité de la trésorerie était libellée en euros. La stratégie de la Société étant de favoriser l'euro comme devise dans le cadre de son activité, les principaux risques liés aux impacts de change des achats en devises sont considérés comme non significatifs.

Au regard de ces montants peu significatifs, la Société n'a pas pris, à ce stade, de disposition de couverture de taux de change.

La Société ne peut exclure qu'une augmentation importante de son activité à l'étranger et ne résulte dans une plus grande exposition au risque de change contraignant ainsi la Société à recourir à une politique adaptée de couverture de ces risques. En particulier, il est probable que les activités de développement clinique du candidat-médicament BBDF101 aux Etats-Unis conduisent à une exposition plus importante au risque de change.

3.3.7 Risques de taux d'intérêt

La Société n'a pas une grande exposition au risque de taux d'intérêts en ce qui concerne les postes d'actif de son bilan car les valeurs mobilières de placements sont constituées de dépôts à terme, les disponibilités sont constituées uniquement de comptes bancaires.

Concernant le passif, une partie de l'endettement de la Société est sous la forme de crédits bancaires à taux variables et totalisant 1,5M€ au 31 décembre 2020. Cependant la majorité (60%) de cet endettement est couvert par des swaps de taux.

Compte tenu du faible niveau de rémunération actuelle des placements de la Société, et du niveau limité de l'endettement et des couvertures en place, celle-ci considère que toute évolution aurait un impact non significatif sur son résultat net au regard du montant des pertes générées par son activité opérationnelle.

En conséquence, la Société estime ne pas être exposée à un risque significatif de variation de taux d'intérêts.

3.4 RISQUES LIES A LA CRISE DU COVID-19

La crise sanitaire du Covid-19 pourrait impacter la Société durablement sans ses opérations, notamment :

La capacité à faire fonctionner ses laboratoires (à l'arrêt à la date du présent document d'enregistrement dans le cadre des mesures de confinement) ;
La capacité à conduire des travaux précliniques et cliniques avec l'aide de partenaires privés ou académiques ; et
La capacité à recruter des patients dans des études cliniques dans des conditions satisfaisantes de sécurité

En particulier, le démarrage de l'étude clinique BBDF-101 prévu au second semestre 2021 pourrait-être retardé si la situation sanitaire ne permet pas de lancer l'essai dans des conditions acceptables.

De plus les conséquences économiques de la crise sanitaire pourraient impacter la Société dans sa capacité à se financer et dans sa capacité à conclure des partenariats industriels et commerciaux dans des conditions acceptables.

3.5 ASSURANCES ET COUVERTURE DE RISQUES

La Société a mis en œuvre une politique de couverture des principaux risques liés à son activité et susceptibles d'être assurés avec des montants de garantie qu'elle estime compatible avec la nature de son activité, et continuera à appliquer la même politique dans le cadre du développement futur de son activité. Les polices d'assurance souscrites par la Société contiennent les exclusions et plafonds de garantie ainsi que les franchises habituellement imposées par les compagnies d'assurance sur le marché.

La Société ne peut cependant garantir qu'elle sera toujours en mesure de conserver, et le cas échéant d'obtenir, des couvertures d'assurances similaires à un coût acceptable, ce qui pourrait la conduire à accepter des polices d'assurances plus onéreuses et/ou à assumer un niveau de risque plus élevé. Ceci en particulier au fur et à mesure qu'elle développera ses activités.

Tableaux récapitulatifs des principales assurances souscrites par la Société :

Assurances sur les essais cliniques :

ESSAI CLINIQUE France	CHUBB	Fin d'essai le 31/05/2020	6 000 000 € par protocole de recherche 1 000 000 € par victime	Protocole : THN102-202 Phase IIa Pays : FRANCE Nombre de patients : 21 Période du 01/03/2018 au 31/05/2020
ESSAI CLINIQUE République Tchèque	CHUBB	Fin d'essai le 31/05/2020	2 000 000 € par protocole de recherche 250 000 € par victime	Protocole : THN102-202 Phase IIa Pays : REPUBLIQUE TCHEQUE Nombre de patients : 35 Période du 01/03/2018 au 31/05/2020
ESSAI CLINIQUE Hongrie	CHUBB	Fin d'essai le 31/05/2020	200,000,000 HUF par protocole de recherche 50,000,000 HUF par victime	Protocole : THN102-202 Phase IIa Pays : HONGRIE Nombre de patients : 25 Période du 01/03/2018 au 31/05/2020
ESSAI CLINIQUE USA	XL GROUP	Fin d'essai le 31/05/2020	5 000 000 € pour la durée de l'essai clinique combinée pour les lésions corporelles et les dommages matériels	Protocole : THN102-202 Phase IIa Pays : USA Nombre de patients : 25 Période du 01/03/2018 au 31/05/2020
ESSAI CLINIQUE Allemagne	CHUBB	Fin d'essai le 31/05/2020	5 000 000 € par protocole de recherche 500 000 € par victime	Protocole : THN102-202 Phase IIa Pays : ALLEMAGNE Nombre de patients : 30 Période du 01/03/2018 au 31/05/2020
INDIVIDUEL ACCIDENT	CHUBB	Fin d'essai le 31/05/2020	100 000 € par protocole de recherche 100 000 € par victime	Police Individuel Accident pour Essai Clinique en Allemagne

Autres assurances :

NOM DU CONTRAT	ASSUREUR	ECHEANCE PRINCIPALE	PRINCIPAUX MONTANTS DE GARANTIES
RESPONSABILITE DES DIRIGEANTS ET MANDATAIRES SOCIAUX	AIG	13-mars	5 000 000 €
HOMME-CLE	AXA	01-déc	DC/PTIA : 500 000 €
HOMME-CLE	METLIFE	17-nov	DC/PTIA : 500 000 €
CHOMAGE DU MANDATAIRE	GSC	01-janv	Formule 70% sur 24 mois
CHOMAGE DU MANDATAIRE	GSC	01-janv	Formule 70% sur 24 mois
MISSION PROFESSIONNELLE	PACK AIG	24-juil	Formule étendue
DOMMAGES AUX BIENS	HISCOX	01-nov	Voir Conditions Particulières
AUTO MISSION	ALLIANZ	13-sept	Voir Conditions Particulières

3.6 EVENEMENTS EXCEPTIONNELS ET LITIGES

A la date du présent document d'enregistrement, il n'existe pas de procédure administrative, pénale, judiciaire ou d'arbitrage, y compris toute procédure dont la Société a connaissance qui est en suspens ou dont elle est menacée, susceptible d'avoir, ou ayant eu au cours des 12 derniers mois un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou son développement.

4. INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE

4.1 HISTOIRE ET EVOLUTION DE LA SOCIETE

4.1.1 Dénomination sociale de la Société

La Société a pour dénomination sociale : THERANEXUS.

4.1.2 Lieu et numéro d'enregistrement de la Société

La Société a été inscrite auprès du RCS d'Evry le 19 mars 2013 sous le numéro 791 889 777.

L'assemblée générale à caractère mixte des actionnaires en date du 29 octobre 2014 a transféré le siège social de la Société auprès du RCS de Lyon sous le numéro 791 889 777.

4.1.3 Date de constitution et durée

La Société a été constituée pour une durée de 99 ans s'achevant le 19 mars 2112, sauf dissolution anticipée ou prorogation.

4.1.4 Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités

Initialement constituée sous forme de société par actions simplifiée, la Société a été transformée en société anonyme par décision de l'assemblée générale des actionnaires réunie le 29 octobre 2014.

La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L. 225-1 et suivants du Code de commerce.

Le siège social de la Société est situé au : dans les locaux de la Pépinière LAENNEC – bureau n° 3E – Niveau 1 - 60 avenue Rockefeller – 69008 Lyon Adresse courriel : [email protected] Site Internet : www.theranexus.com

Téléphone : 01.46.54.83.59

4.1.5 Événements marquants dans le développement de la Société

Mars : création de la Société sous la forme d'une société par actions simplifiée par Franck MOUTHON et Mathieu CHARVERIAT
Avril : la Société obtient le statut de Jeune Entreprise Innovante
Juin : signature d'un accord de licence exclusive mondiale de brevets et de communication de savoir-faire avec le CEA et BMSystems, couvrant notamment la plateforme technologique de la Société et qui vise à protéger des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part un agent anti-connexine et d'autre part un médicament psychotrope, pour traiter des maladies psychiatriques et neurodégénératives.
2014
1ère administration chez l'Homme dans le cadre du programme de R&D du candidat-médicament THN102 (phase Ia)
Enrichissement du profil pharmacologique préclinique du produit dans le cadre du programme de R&D du candidat-médicament THN101 (combinaison amitriptyline/méfloquine) ayant pour objectif d'étudier la combinaison antidépresseur-modulateur pour améliorer les traitements des douleurs neuropathiques
Octobre 2014 : transformation en société anonyme à directoire et conseil de surveillance et transfert du siège social à Lyon, et augmentation de capital d'un montant total (prime d'émission incluse) de près de 2,5 M€

2015

Lancement de la 1ère étude d'efficacité chez l'Homme dans le cadre du programme de R&D du candidatmédicament THN102 (étude de Phase Ib)
Initiation d'un nouveau programme de R&D : le candidat-médicament THN201 (combinaison donépezil/méfloquine) pour le traitement des troubles neurocognitifs dans la maladie d'Alzheimer
Finalisation du package pharmacologique préclinique du produit dans le cadre du programme de R&D du candidat-médicament THN101
Avril : exercice de la totalité des BSOC entraînant la souscription de 94.384 obligations convertibles (OC) au prix de 12,38 €, représentant un emprunt total de 1.168.473 €.
Résultat de la 1ère étude d'efficacité chez l'Homme et lancement de la phase IIa chez les patients atteints de narcolepsie dans le cadre de la poursuite du programme de R&D du candidat-médicament THN102

2017
•	Octobre : introduction en bourse de la société sur le marché Euronext Growth
2018

Juillet : Début du recrutement de l'essai clinique pour le THN102 dans la maladie de Parkinson.
Septembre : lancement d'une étude phase Ib du candidat-médicament THN201 visant à démontrer la sécurité et l'efficacité (en tant que pro-cognitif) du candidat-médicament THN201 chez le volontaire sain
Janvier : Annonce du projet NeuroLead : plateforme de criblage et développement de candidatsmédicaments montée en collaboration avec le Collège de France et le CEA et financée majoritairement (à hauteur de 6,2 M€) par Bpifrance.
Février : résultats de l'étude de phase 2 du THN102 dans la Narcolepsie. L'étude n'a pas permis de démontrer la supériorité du THN102 sur le modafinil chez une population de patients narcoleptiques souffrant de somnolence résiduelle très importante sous modafinil
Juillet, levée d'un montant de 2,2 M€ par émission d'ABSA (actions nouvelles ordinaires auxquelles sont rattachés des BSA) sur la base de la signature d'un accord de principe de licence exclusive mondiale avec la fondation américaine 'Beyond Batten disease Foundation' pour le candidat-médicament BBDF-101 dans la maladie de Batten.
Décembre : signature d'un accord de licence exclusive mondiale avec la fondation américaine 'Beyond Batten disease Foundation' pour le candidat-médicament BBDF-101 dans la maladie de Batten. Cet accord prévoit le développement et la commercialisation du médicament après une étude clinique unique qui débutera en 2020, et qui en cas de succès, devrait conduire directement à l'enregistrement du médicament
Mars : Publication des résultats positifs de l'étude de Phase IIa du THN102 dans la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson, démontrant une réduction du score des patients sous traitement sur l'échelle d'Epworth (échelle de référence concernant la somnolence)
Juin : obtention d'un Prêt Garanti par l'Etat d'un montant de 3,4M €
Juillet : mise en place d'une ligne de financement en fonds propres d'un montant de maximum de 4,2 M€ (ce montant ayant ensuite été tiré sur le reste du second semestre)
Août : Obtention du statut de médicament orphelin (Orphan Drug Designation) auprès de la FDA pour BBDF-101 dans la maladuie de Batten (puis obtention auprès de l'EMA du statut équivalent en Europe en Octobre)

4.2 INVESTISSEMENTS

4.2.1 Principaux investissements réalisés au cours des exercices 2019 et 2020

Comptes	31/12/2020	31/12/2019
(normes françaises, en euros)	(12 mois)	(12 mois)
Immobilisations incorporelles	250 214	1 127 829
Immobilisations corporelles	1 839	980 104
Immobilisations financières	296 904	< 994 >
Total acquisitions	548 957	2 106 938

Les principaux investissements réalisés au cours des deux derniers exercices sont détaillés ci-dessous :

Toutes les dépenses de recherche et développement sont comptabilisées en charges. Les investissements en immobilisations incorporelles au cours des périodes présentées ont concerné les frais de brevets et de licences.

Les investissements en immobilisations corporelles effectués sur les périodes présentées concernent principalement du matériel de laboratoire et dans une moindre mesure du matériel de bureau et informatique.

4.2.2 Principaux investissements en cours de réalisation

Des investissements en équipements scientifiques de montants importants ont été réalisés en 2019. La Société n'a pas réalisé depuis et n'envisage pas à court terme d'investissement significatif supplémentaire en équipement scientifique. Les investissements déjà réalisés l'étaient dans le cadre du projet NeuroLead : plateforme de criblage et développement de candidats-médicaments montée en collaboration avec le Collège de France et le CEA et financée majoritairement par Bpifrance.

4.2.3 Principaux investissements envisagés

La Société prévoit de poursuivre ces investissements en équipements pendant la durée du projet NeuroLead (4 ans) mais de manière limitée par rapport aux investissements réalisés en 2019. A la date du présent document d'enregistrement, les engagements d'achat étaient limités à des commandes courantes de consommables et aucune commande significative de matériel ou équipement n'était en cours.

4.3 QUESTION ENVIRONNEMENTALE

La nature des activités de la Société n'entraîne pas de risque significatif pour l'environnement.

5. APERCU DES ACTIVITES

Résumé

Fondée en 2013, Theranexus est une société biopharmaceutique qui développe des candidats-médicaments pour le traitement des maladies du système nerveux central (SNC). La Société est partie du constat que les médicaments psychotropes proposés actuellement dans les troubles neurologiques (tels que l'épilepsie, la narcolepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les douleurs neuropathiques, les affections psychiatriques, …) présentaient une efficacité limitée et le développement de nouveaux traitements demeurait un enjeu industriel considérable. Anciens chercheurs au CEA (Commissariat à l'Energie Atomique), les fondateurs, Franck MOUTHON et Mathieu CHARVERIAT, ont identifié le rôle important joué par les cellules non neuronales (autrement appelées « cellules gliales »), longtemps négligées dans la réponse des neurones à ces médicaments psychotropes. Leur recherche a permis de découvrir qu'en modulant l'organisation des réseaux des cellules non-neuronales, il était possible d'accroître l'efficacité de médicaments psychotropes. Cette technologie protégée, déclinable sur de multiples indications, consiste ainsi à agir simultanément sur les cellules gliales et sur les neurones. C'est cette approche unique et de rupture dans le domaine du système nerveux central que Theranexus développe aujourd'hui dans différentes pathologies dans lesquelles les besoins médicaux ne sont pas couverts aujourd'hui, à savoir :

Le produit phare de la société, un premier candidat-médicament, le THN102, qui a déjà fait la preuve chez l'homme de sa sécurité dans des phases Ia et Ib et de sa supériorité d'efficacité par rapport au traitement psychostimulant de référence (le modafinil) dans une phase Ib chez des volontaires sains après privation de sommeil. Ce candidat médicament vient de démontrer son efficacité chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant une somnolence diurne excessive ;
Un second candidat-médicament, le THN201, dans les troubles neurocognitifs dans la maladie d'Alzheimer, ayant démontré sa sécurité dans une étude de phase Ib chez des volontaires sains, mais surtout présentant un profil d'effet pharmacologique renforcé par rapport au traitement de référence de la la maladie d'Alzheimer ;
Un troisième candidat-médicament, le THN101, dans les douleurs neuropathiques, ayant montré sa sécurité chez le volontaire sain dans une étude de phase Ia ;
Un quatrième candidat-médicament, BBDF101, dans la maladie de Batten, licencié d'une fondation américaine (la Fondation BBDF), proche de son entrée en clinique de phase 1/3.

Theranexus dispose également d'une plateforme de découverte de nouveaux médicaments, développée depuis 2013 et dont les activités s'élargissent dans le cadre du projet NeuroLead, en collaboration avec le CEA et le Collège de France, à l'aide d'un financement PSPC obtenu auprès de Bpifrance.

Les troubles neurologiques, un enjeu sociétal lourd et un marché en forte attente d'innovation thérapeutique

Les troubles neurologiques affectent près d'un milliard de personnes dans le monde et cette proportion est en croissance forte avec le vieillissement de la population. Ils sont l'une des premières causes d'invalidité et leurs coûts globaux (estimés à plus de 2 000 Mds€1,2 ) correspondent à plus d'un tiers des dépenses mondiales de toutes les maladies réunies.

En 2016, les médicaments psychotropes représentaient la plus grande part de marché au monde avec 15.6%3 . Au sein de ce groupe figurent notamment les analgésiques, les médicaments contre des maladies telles que l'épilepsie ou la maladie de Parkinson, ainsi que les traitements contre les affections psychiatriques (anxiété, dépressions). En dépit de l'existence de nombreux médicaments adressant ces maladies du SNC les besoins médicaux restent très importants et l'industrie pharmaceutique fait aujourd'hui face à deux défis majeurs :

la chute en série de brevets clés pour un nombre important de médicaments « blockbusters » (c'est-à-dire générant plus de 1 Mds\$ de revenus par an) ;
un taux d'échec élevé pour les nouveaux traitements ciblant les troubles neurologiques.

L'intensité de la recherche dans ce domaine par les grands acteurs de l'industrie pharmaceutique s'accompagne d'une forte demande de nouveaux projets à même de permettre un renouvellement de leurs portefeuilles de médicaments. Cette aire thérapeutique est une opportunité unique pour les sociétés de biotechnologies qui sont aujourd'hui en mesure d'apporter des solutions nouvelles.

Une plateforme de découverte et de caractérisation de nouveaux médicaments

Theranexus à travers sa plateforme innovante de génération de candidats-médicaments est idéalement positionnée pour participer à la réponse à ces forts besoins médicaux et industriels. La notion de plateforme recouvre la capacité opérationnelle de la Société à sélectionner et à identifier ses candidats-médicaments. Ce processus de sélection et d'identification s'opère par une première étape essentielle pour la Société qui permet de valider un environnement favorable pour le choix du couple candidat-médicament/indication d'un point de vue business (marché, besoin médicaux, concurrence, positionnement, viabilité économique etc.) et d'un point de vue recherche et développement réglementaire (modèles précliniques, biomarqueurs précliniques et cliniques, chemin optimisé pour atteindre la preuve de concept chez le patient, etc.). La deuxième étape clé de cette plateforme consiste à utiliser des modèles cellulaires in vitro et des modèles précliniques in vivo pour retenir le meilleur candidatmédicament à développer sur la base de son apport en matière d'efficacité par rapport à la première ligne de traitement dans l'indication retenue. La plateforme Theranexus caractérise ainsi un processus de développement balisé et réplicable dans différentes indications thérapeutiques.

Theranexus a annoncé début 2019 le lancement du projet NeuroLead. Pour conduire ce programme, coordonné par Theranexus en collaboration avec le Collège de France et le CEA, le consortium a obtenu un financement de 6,2 millions d'euros dans le cadre du Programme d'Investissements d'Avenir (PIA) opéré par Bpifrance (Projet de recherche et développement Structurant pour la Compétitivité, PSPC). Les deux tiers de ce montant financeront

¹ Gustavsson et al., Eur Neuropsychophamacology, 2011

² OMS / Neurological Disorders: Public Health Challenges, 2015

³ QuintilesIMS Suisse, 2017

directement les activités de Theranexus (50% sous forme de subventions et 50% sous forme d'avances dont le remboursement est conditionné à la réussite du projet), le dernier tiers venant financer les activités des partenaires académiques (le CEA et le Collège de France) sur la plateforme. L'ensemble des financements est étalé sur la durée du projet (4 ans). Le consortium est formalisé par un accord tripartite entre Theranexus, le CEA et le Collège de France.

Prévu sur quatre ans, le programme NeuroLead aura pour objectif de développer et valider une plateforme de découverte de candidats médicaments combinant les dernières innovations en neurosciences et l'intelligence artificielle, afin de généraliser et de systématiser le concept thérapeutique porté par Theranexus, en amplifiant ses capacités d'applications thérapeutiques. NeuroLead permettra également d'optimiser le potentiel de valeur médicale des candidats médicaments, en intégrant l'identification et la qualification fine du besoin médical, dès leur conception et tout au long de leur développement.

Actuellement, Theranexus poursuit ses activités de sélection et de caractérisation en précliniques des prochains candidats médicaments pouvant enrichir le portefeuille de projets cliniques de la société.

Une solution thérapeutique innovante, qui améliore l'efficacité des traitements existants du SNC

La stratégie thérapeutique de Theranexus repose ainsi sur le ciblage simultané des neurones et des cellules nonneuronales, par la conception et le développement de combinaisons de deux médicaments distincts :

un premier médicament psychotrope ciblant l'activité neuronale (antidépresseurs, psychostimulants, etc.) ;
un second médicament ciblant les cellules non-neuronales (plus spécifiquement les astrocytes).

Ces combinaisons, en agissant sur l'environnement cellulaire neuronal immédiat devraient permettre de maximiser la réponse du cerveau aux médicaments psychotropes et ainsi de proposer des médicaments plus efficaces dans les indications neurologiques choisies.

Une plateforme technologique puissante, générant un portefeuille diversifié de médicaments brevetés compatible avec la solution thérapeutique innovante de Theranexus

Ce positionnement innovant, de combinaisons de deux médicaments connus agissant simultanément sur les neurones et les cellules non-neuronales, a permis à Theranexus de déployer une plateforme de génération et de développement de candidats-médicaments à forte valeur ajoutée en :

s'inscrivant directement en supériorité par rapport à la première ligne de traitement dès les phases précoces et devrait l'être également tout au long du développement, lorsque cette première ligne existe dans la mesure où i) la base même de la technologie est de renforcer l'efficacité d'un psychotrope donné, ii) le psychotrope retenu pour rentrer dans la stratégie thérapeutique Theranexus est la première ligne de traitement dans l'indication initiale sélectionnée, iii) le choix de la meilleure combinaison s'établit sur la base de la supériorité d'efficacité préclinique démontrée dans des modèles animaux pertinents pour l'indication et pour le psychotrope, et enfin iv) l'établissement de l'efficacité pharmacologique du candidat médicament peut se faire dès la phase Ib chez les volontaires sains et l'établissement de l'efficacité chez le patient se fait en phase II.
bénéficiant d'un nouveau monopole d'exploitation sur les combinaisons et leur usage thérapeutique dans une série d'indications à l'aide de familles de brevet protégeant ces combinaisons ;
augmentant la probabilité, la vitesse et l'agilité d'accès au marché de la combinaison en tirant profit des connaissances déjà disponibles sur les deux médicaments.

La technologie Theranexus et ses applications sont aujourd'hui protégées par plusieurs familles de brevets. Cette politique d'innovation et de protection de sa propriété intellectuelle constitue, pour la Société, une importante barrière à l'entrée contre d'éventuels concurrents.

Tournée vers les besoins médicaux et industriels prioritaires, Theranexus a choisi de décliner sa stratégie à travers le développement de trois premiers programmes propriétaires.

Le THN102, premier produit phare de la plateforme Theranexus ayant démontré son efficacité dans une étude de phase II pour le traitement de la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson

Le THN102 a vocation à devenir le traitement de référence du traitement de la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson. Il consiste en une combinaison de modafinil, première ligne de traitement psychostimulant actuel sur la narcolepsie, et de flécaïnide, médicament repositionné agissant sur les cellules nonneuronales. C'est le candidat-médicament le plus avancé de la Société.

Le THN102 a déjà atteint sa preuve de concept clinique chez des volontaires sains privés de sommeil en 2016. Ce candidat-médicament a déjà complété une phase II chez des patients atteints de narcolepsie. L'étude intitulée « Tolérance et efficacité du THN102 sur la somnolence chez des patients narcoleptiques » visait à démontrer la supériorité du THN102 par rapport au traitement de référence (modafinil) dans une population de patients narcoleptiques déjà traitée au modafinil, et présentant malgré ce traitement une somnolence résiduelle invalidante. Le profil de sécurité et de tolérance du THN102 a été jugé très satisfaisant. Cependant, les résultats ne permettent pas de constater de différence d'efficacité entre THN102 (combinaison de modafinil et flécaïnide) et le modafinil seul, sur le critère principal de l'étude (échelle de somnolence d'Epworth). La trop faible réponse au modafinil de la population de patients sélectionnés dans l'étude ne permettant pas d'établir de supériorité du THN102.

THN102 a été évaluée en phase II chez des patients atteints de somnolence diurne dans la maladie de Parkinson et son efficacité a été démontrée par rapport au placebo. Le THN102 fait l'objet d'une propriété intellectuelle renforcée et est couvert par une famille de brevets expirant en 2034.

Le THN101 et le THN201 : le prolongement naturel de la plateforme Theranexus sur d'autres indications neurologiques majeures

Grâce à sa plateforme technologique, Theranexus s'oriente stratégiquement vers d'autres indications neurologiques telles que la maladie d'Alzheimer ou les douleurs neuropathiques. Le deuxième candidatmédicament de la Société, le THN201, a ainsi pour vocation de traiter des troubles neurocognitifs dans la maladie d'Alzheimer. Il consiste en une combinaison de donépezil, agissant sur l'activité neuronale, et de méfloquine agissant sur l'activité des cellules non-neuronales. Le troisième candidat-médicament en développement de la Société, le THN101, cherche à améliorer le traitement de la douleur neuropathique. Dans la même logique, il consiste en une combinaison d'amitriptyline, agissant sur l'activité neuronale et de méfloquine, agissant sur l'activité gliale.

Un essai clinique de Phase Ib sur la combinaison THN201 (donepezil combiné à la méfloquine), visant à comparer ses effets au traitement de référence dans les troubles neurocognitifs liés à la maladie d'Alzheimer, a été lancé au second semestre 2018 et les résultats ont été présentés au premier trimestre 2020 : ils mettent en évidence un élargissement du profil pharmacologique du THN201 par rapport au donepézil seul au profit des fonctions exécutives.

Concernant le candidat médicament THN101 (combinaison entre l'amitriptyline et la méfloquine), une étude de phase 1a est en cours et un programme de phase 2 est déjà défini.

Le THN201 est couvert par une famille de brevets expirant 2032, et le THN101 par une famille de brevets expirant en 2036.

Ces trois candidats-médicaments et leurs indications thérapeutiques sont également couverts par la famille du « Brevet Principal » qui expirera en 2029.

Une stratégie thérapeutique offrant de larges opportunités de développement et de partenariats industriels

Au-delà de ses trois premiers programmes qui, après l'atteinte de jalons cliniques significatifs, pourront faire l'objet des partenariats industriels, la stratégie thérapeutique de la Société lui offre de larges opportunités de diversification :

le développement de nouvelles combinaisons propriétaires qui consiste à conduire une combinaison brevetée de deux médicaments enregistrés, commercialisés et séparément libres de droit ;
le management de cycle de vie de médicaments psychotropes propriété d'un industriel dont le brevet de protection arriverait à proximité de l'expiration. Dans le cadre d'un partenariat avec cet industriel lui permettant d'incorporer son médicament psychotrope en fin de protection au sein d'une nouvelle combinaison propriétaire issue de la plateforme Theranexus, il pourrait ainsi prolonger le monopole d'exploitation de son médicament et le développement de sa franchise commerciale ;
le sauvetage de médicaments psychotropes en cours de développement clinique, rencontrant un manque d'efficacité dans les phases tardives de développement. Cette dernière possibilité s'établirait aussi dans le cadre de partenariats avec différents industriels suivant les mêmes modalités d'intervention de la plateforme Theranexus que le point précédent.

Un actionnariat de premier plan et une équipe de management particulièrement expérimentée et complémentaire

La Société est soutenue par des investisseurs spécialisés de premier plan : des fonds de capital-risque tels que Supernova Invest (via son fonds Amorçage Technologique Investissement) et Auriga Partners accompagnent la société respectivement depuis 2013 (à sa création) et 2014 (tour A) et sont également intervenus dans le cadre de l'introduction en bourse en Octobre 2017, à laquelle a participé également Arbevel. De plus, l'équipe managériale est fortement entourée par un réseau d'experts médicaux et industriels reconnus et s'appuie également sur des collaborations étroites avec des structures d'excellence (Collège de France, INSERM, CNRS, CEA, APHP, etc.). Theranexus occupe actuellement une position unique dans le domaine du traitement des maladies du système nerveux central puisqu'elle détient en propre une méthode thérapeutique et une technologie visant à adresser des marchés jusque-là non couverts de manière satisfaisante par l'industrie pharmaceutique.

5.1 LES MALADIES DU SYSTEME NERVEUX

Les troubles neurologiques, tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les douleurs neuropathiques, l'épilepsie, les maladies psychiatriques ou les troubles du sommeil, sont liés à des altérations de l'activité des neurones et se caractérisent dans le monde en 2015 par les chiffres suivants :

une personne sur cinq en souffrance ;
la première cause d'invalidité, devant les maladies cardiovasculaires et les cancers ;
un impact sociétal de plus de 2 000 Mds€ par an 4 , 5 ;
un marché des médicaments psychotropes de plus de 110 Mds\$6 .

L'industrie sectorielle dispose de franchises de haute valeur massivement en fin de protection brevetaire et affiche une demande d'innovation thérapeutique 4 fois supérieure à l'offre actuelle7 .

⁴ Gustavsson et al., Eur Neuropsychophamacology, 2011

⁵ OMS / Neurological Disorders: Public Health Challenges, 2015

⁶ CNS Therapeutics, a Global Strategic Business Report – Global Industry Analysts Inc, 2015

⁷ Dealmakers' intention study | inVentiv Health Consulting | inVentivHealth.com/Consulting

L'arsenal thérapeutique actuellement commercialisé et en développement cible exclusivement l'activité des neurones.

Le cerveau n'est pas composé que de neurones ; les rôles majeurs des cellules non neuronales dans la régulation de l'activité des neurones font de ces cellules une cible thérapeutique à fort potentiel.

5.1.1 Des besoins médicaux et industriels non satisfaits

5.1.1.1 Plus d'une personne sur cinq en souffrance

Les troubles neurologiques affectent près d'un milliard de personnes dans le monde. Cette proportion est en croissance avec le vieillissement de la population. Les troubles neurologiques regroupent sous une même appellation l'ensemble des pathologies et dysfonctionnement du système nerveux central ou périphérique. En d'autres termes, ils touchent le cerveau, la moelle épinière, les nerfs crâniens, les nerfs périphériques, les racines nerveuses, le système nerveux végétatif ou la jonction neuro-musculaire. Les causes de telles atteintes sont diverses et variées et peuvent se manifester par un excès ou par déficit partiel ou total de fonctionnement de ces différentes composantes anatomo-fonctionnelles. Ces troubles neurologiques sont très nombreux et diversifiés. Ils comprennent, notamment, la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles neurocognitifs, la migraine et autres douleurs, l'épilepsie, la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement, les troubles de l'éveil et du sommeil, les maladies psychiatriques et les troubles du comportement8 .

5.1.1.2 Un coût sociétal lourd

Les troubles neurologiques sont une des premières causes d'invalidité dans le monde9 . L'espérance de vie en bonne santé (espérance de vie corrigée du handicap10) illustre cet impact majeur sur la vie des patients : dans les troubles neurologiques, cet impact est équivalent à celui lié aux maladies cardiaques, aux cancers et au diabète réunis. Aux forts taux d'incapacité engendrés par les troubles neurologiques chez les patients, s'ajoutent les répercussions difficilement mesurables sur l'entourage et les familles des patients : discriminations, charges émotionnelles, entraves à la vie sociale, etc.11.

Par ailleurs, du fait de la nature persistante, chronique et fortement invalidante des troubles neurologiques, leurs coûts directs (frais de soins, prise en charge, etc.) et indirects (perte d'emploi, etc.) correspondent à plus d'un tiers des dépenses mondiales de toutes les maladies réunies et sont estimés à plus de 2 000 Mds€ par an, soit l'équivalent du produit intérieur brut d'un pays comme la France12, 13.

⁸ OMS / Neurological Disorders - Public Health Challenges 2015

⁹ OMS / étude charge mondiale de morbidité, 2016

¹⁰ Evaluation de l'impact d'une maladie sur l'espérance de vie en bonne santé en soustrayant le nombre d'années « perdues » à cause

du handicap ou d'une mort précoce lié à la maladie

¹¹ OMS / Neurological Disorders - Public Health Challenges, 2015

¹² Gustavsson et al., Eur Neuropsychophamacology, 2011

¹³ OMS / Neurological Disorders: Public Health Challenges, 2015

5.1.1.3 Une industrie en attente d'innovation

Les troubles neurologiques sont adressés par les médicaments psychotropes (antiépileptiques, effecteurs cholinergiques, psychostimulants, antiparkinsoniens, antidépresseurs, antipsychotiques, analgésiques, etc.). Un médicament psychotrope est une substance chimique naturelle ou de synthèse agissant sur l'activité synaptique d'une ou de plusieurs voies de neurotransmission (sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique, dopaminergique, glutamatergique, adenosinergique, GABAergique, etc.) du système nerveux central ou périphérique. Les médicaments psychotropes visent à réduire les symptômes présents dans les troubles neurologiques en modifiant l'activité synaptique des neurones ciblés.

Le marché des médicaments pour la prise en charge des troubles neurologiques est un marché important et en croissance. Ce marché était évalué à 111,8 Mds\$ en 2015 et devrait croître pour atteindre 128,6 Mds\$ en 202014. Cette croissance est essentiellement portée par les besoins de plus en plus importants d'une population vieillissante avec pour corollaire l'augmentation importante du nombre de personnes souffrant de pathologies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou encore les douleurs chroniques. C'est un marché qui présente des défis à court et moyen termes :

• le premier défi est la chute en série de brevets clés pour un nombre important de médicaments « blockbusters » (c'est-à-dire générant plus de 1 Mds\$ de revenus par an). Ainsi, une étude de 201514 ne dénombre pas moins de 30 de ces produits phares ayant perdu ou en passe de perdre leur monopole d'exploitation sur la période 2008 - 2022. Ces chutes de brevets se traduisent par une augmentation considérable de la part des médicaments génériques à la fois dans le chiffre d'affaires global des médicaments ciblant les troubles neurologiques (16% en 2013 à une estimation de 21% en 201814),mais également dans la part du volume global des prescriptions (50% du volume des prescriptions en 2004 à 80% en 2012 aux Etats-Unis14).
le second défi est que le taux d'échec pour les nouvelles substances ciblant les causes des troubles neurologiques est plus élevé que ceux retrouvés pour la plupart des autres aires thérapeutiques15. Ainsi, une étude récente du Tufts University Center for the Study of Drug Development, qui surveille depuis une vingtaine d'années les temps et coûts de développement supportés par l'industrie, a montré que :
les taux de succès étant définis comme la proportion de produits entrant en développement et mis sur le marché - pour des nouveaux traitements ciblant le Système Nerveux Central (SNC) étaient moitié moins élevés que ceux quantifiés pour les autres aires thérapeutiques sur la même période (6,2% contre 13,3% pour la période 1995 - 2007) ;
pour les produits qui arrivaient à atteindre le marché, le temps d'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché par l'agence américaine du médicament, la Food and Drug Administration (FDA), était 31% plus important que pour les autres aires thérapeutiques (19,3 mois contre 14,7 mois en moyenne pour la période 1999 - 2013).

¹⁴ CNS Therapeutics, a Global Strategic Business Report – Global Industry Analysts Inc, 2015 ¹⁵ Gribkoff et al., 2016

• les temps de développement en neurologie se sont eux aussi considérablement allongés.

En complément, il est important d'ajouter que parmi les nouveaux médicaments enregistrés figurent un nombre important de traitements pour lesquels l'amélioration du service médical rendu est jugée comme étant assez modeste avec des mécanismes d'action similaires à d'autres médicaments déjà enregistrés 16,17.

La première raison évoquée pour expliquer cette situation d'échec ou d'effet modeste est la difficulté à identifier des modèles précliniques reproduisant le plus fidèlement possible le contexte des pathologies humaines. Cela va se traduire par la difficulté à reproduire chez l'homme l'effet d'un nouveau candidat-médicament observé dans les différents modèles précliniques.

En dépit de ces écueils, plusieurs acteurs de toute taille dans l'industrie continuent activement leurs recherches visant à amener des solutions nouvelles aux patients, il existe aujourd'hui près de 1 000 projets au stade du développement clinique toutes indications confondues pour le traitement des troubles neurologiques18. L'intensité de cette recherche s'accompagne aujourd'hui d'une demande forte des grands acteurs industriels de nouveaux projets à même de permettre un renouvellement de leurs portefeuilles. Cette demande ainsi que celle dans les autres aires thérapeutiques, font l'objet d'une étude annuelle réalisée auprès de décideurs de l'industrie par le cabinet inVentiv Health. L'édition 2017 de cette étude montre que la demande est 4 fois supérieure à l'offre dans le domaine de la neurologie (pour comparaison, dans le domaine de l'oncologie, la demande est quasiment égale à l'offre)19.

5.1.2 Le Système Nerveux Central

5.1.2.1 Le cerveau et la moelle épinière, deux structures constituées de populations cellulaires diverses Le Système Nerveux Central (SNC) est composé de deux structures principales :

le cerveau (ou encéphale), logé dans la boite crânienne ;
la moelle épinière (ou moelle spinale), située dans le canal rachidien entouré de vertèbres.

Le SNC est le centre de contrôle moteur mais aussi sensitif et cognitif chez tous les vertébrés. Au niveau cellulaire, il est formé par des neurones qui interagissent entre eux via leurs synapses au bout de leurs axones. Les neurones interagissent aussi avec leur environnement immédiat, formé par les cellules non-neuronales (ou cellules gliales ou glie) que sont :

les astrocytes, qui apportent un soutien, notamment nourricier, à l'activité neuronale ;
les oligodendrocytes, chargés de protéger les prolongements des neurones (axones) ;
les cellules microgliales (ou microglies), globalement considérées comme les cellules immunitaires du SNC.

¹⁶ Gribkoff et al., 2017

¹⁷ Kaitlin et al., 2014

¹⁸ Informa Medtrack

¹⁹ Dealmakers' intention study | inVentiv Health Consulting | inVentivHealth.com/Consulting

Figure 1 : Organisation cellulaire du système nerveux (Adaptation de Servier Medical Art), constitué de cellules neuronales et de cellules non-neuronales (astrocytes, oligodendrocytes, cellules microgliales)

5.1.2.2 Les neurones, les cellules les plus connues du cerveau

Deux grands types de cellules constituent le système nerveux, les neurones et les cellules non-neuronales (ou cellules gliales).

Les neurones, les cellules les plus connues du SNC, sont des cellules excitables décrites pour leur activité électrique. Ils portent les influx nerveux, ou potentiels d'action ; ils sont organisés en réseaux à la base du contrôle des émotions, de la cognition, de la mémoire, des sens, de la douleur ou encore de la motricité. Ils sont de différents types, selon la nature des molécules, appelés neurotransmetteurs, qu'ils libèrent ou qui les activent ; ainsi sont-ils classés en neurones dopaminergiques, cholinergiques, glutamatergiques, sérotoninergiques, GABAergiques, noradrénergiques, etc. Présentant des morphologies très différentes, ils sont en général constitués d'un corps cellulaire incluant le noyau, d'un axone portant l'influx nerveux du corps cellulaire aux cellules adjacentes et de dendrites, lieu d'entrée des signaux provenant d'autres neurones. A l'interface entre ces neurones se situent classiquement les synapses chimiques, zones de contact fonctionnalisées par l'échange de neurotransmetteurs, du neurone présynaptique au neurone post-synaptique.

5.1.2.3 Les cellules non-neuronales, les partenaires privilégiés des neurones

La seconde typologie cellulaire rencontrée dans le cerveau est constituée des cellules non-neuronales, historiquement décrites comme apportant un soutien passif aux neurones. Ces cellules non-neuronales sont dorénavant considérées comme jouant un rôle clé dans la modulation fine de l'activité neuronale. Représentant près de la moitié des cellules du système nerveux - l'autre partie étant constituée par les neurones - elles incluent les astrocytes, les cellules microgliales ou encore les oligodendrocytes.

Plus spécifiquement, les astrocytes sont intimement liés aux neurones dans des structures multicellulaires appelées synapses tripartites. Ce système tri-cellulaire implique des neurones présynaptiques, qui déchargent leurs neurotransmetteurs au niveau des synapses des neurones appelés post-synaptiques, sous le contrôle fin des astrocytes adjacents. Découverte dans les années 1990, cette fonction, médiée par le relargage via les astrocytes de gliotransmetteurs se fixant sur les neurones et renforçant ainsi leur activité, est une première preuve de l'intérêt de considérer le système nerveux central dans sa globalité et non simplement du point de vue de l'activité exclusivement neuronale.

Ces cellules non-neuronales sont les cellules les plus connectées du cerveau ; elles communiquent en permanence les unes avec les autres. Dans ce cas, on parle alors de la mise en place de réseaux astrocytaires. La base moléculaire de ces réseaux est constituée par des molécules appelées connexines, petites protéines enchâssées dans les membranes des astrocytes et y créant des pores, ou canaux, reliant les cytoplasmes. Ces pores s'assemblent alors en un ensemble moléculaire appelé jonction communicante (voir Figure 2 : Les connexines, des protéines enchâssées dans la membrane). Ces jonctions, lorsque les canaux les constituant sont ouverts, permettent le transfert de nombreuses informations, sous la forme d'un transfert de charges électriques ou de petites molécules d'astrocyte en astrocyte. Ces derniers, ainsi connectés, sont capables de répondre rapidement aux besoins des neurones, leur fournissant, via les synapses tripartites, les molécules nécessaires à leur métabolisme. Ces interactions sont dites plastiques, c'est-à-dire qu'elles évoluent dans le temps et dans l'espace, pouvant s'étendre ou se restreindre en fonction des conditions, et notamment de l'activité des neurones.

Figure 2 : Les connexines, des protéines enchâssées dans la membrane20

Dans cette logique, il n'est plus seulement question d'une discussion bipartite entre deux neurones, mais bien d'une interaction à trois partenaires entre les neurones présynaptiques et postsynaptiques et les astrocytes. Il est ainsi essentiel de considérer le neurone dans l'ensemble de son contexte intercellulaire et pas uniquement comme une unité indépendante, à part entière, dans le cerveau, comme c'est classiquement le cas.

5.1.2.4 Les réseaux astrocytaires comme nouvelle cible thérapeutique

Depuis de nombreuses années, les approches thérapeutiques visant les troubles neurologiques reposent sur le ciblage des synapses des neurones, considérés comme base de l'unité fonctionnelle du cerveau. Ainsi les

²⁰ Wikipédia

antidépresseurs ciblent-ils, tout au moins dans leur majorité, les neurones sérotoninergiques et noradrénergiques, les antipsychotiques visant les neurones dopaminergiques et les anxiolytiques ou produits hypnotiques modulant les neurones GABAergiques.

Plus spécifiquement, c'est sur l'idée fondamentale d'une activité neuronale ne pouvant pas être ciblée de façon isolée des autres cellules que s'est constituée la société Theranexus. De nombreuses recherches ont permis de démontrer que les astrocytes modulent très finement l'activité neuronale, et que la taille du réseau astrocytaire est un critère fondamental pour assurer une bonne activité neuronale21. Pour simplifier la situation en prenant des cas extrêmes, un réseau astrocytaire trop large ne permettrait pas d'assurer un soutien spécifique aux neurones en activité ; un réseau de trop petite taille serait à l'inverse incapable de fournir suffisamment de nutriments pour soutenir les actions neuronales. Il existerait donc un réseau astrocytaire d'une taille optimale permettant le meilleur soutien aux neurones adjacents. Agir sur la taille du réseau astrocytaire serait donc, dans cette logique, une méthode pour améliorer l'efficacité des médicaments visant l'activité neuronale22 .

Cette approche est illustrée par le schéma suivant, où la modulation de la taille du réseau astrocytaire permettrait d'optimiser l'activité neuronale :

Figure 3 : Une taille de réseau astrocytaire adaptée à l'activité neuronale (Adapté de Charvériat et al, 2017). Le principe général de Theranexus est que la taille du réseau astrocytaire devrait être optimale pour permettre aux neurones de fonctionner dans les meilleures conditions. Ainsi un réseau trop large (à gauche) ne serait pas capable de répondre aux besoins des neurones et de leurs synapses, les rendant moins réactifs aux médicaments classiquement utilisés en neurologie.

²¹ Rouach, N., Koulakoff, A., Abudara, V., Willecke, K., and Giaume, C. (2008). Astroglial metabolic networks sustain hippocampal synaptic transmission. Science 322(5907), 1551-1555, Giaume, C., Koulakoff, A., Roux, L., Holcman, D., and Rouach, N. (2010). Astroglial networks: a step further in neuroglial and gliovascular interactions. Nat Rev Neurosci 11(2), 87-99, Escartin, C., and Rouach, N. (2013). Astroglial networking contributes to neurometabolic coupling. Front Neuroenergetics 5, 4.

²² Charvériat et al, 2017 ; Duchêne et al, 2016 ; Jeanson et al, 2016

5.2 THERANEXUS : UNE TECHNOLOGIE DE RUPTURE DECLINABLE DANS LE DOMAINE DU SNC, UNE STRATEGIE D'APPLICATION UNIQUE AYANT DEMONTRE SON EFFICIENCE EN CLINIQUE, ET UN PORTEFEUILLE DIVERSIFIE DE CANDIDATS-MEDICAMENTS

Une technologie reposant sur le ciblage simultané des neurones et des cellules non-neuronales pour proposer des médicaments plus efficaces dans les troubles neurologiques.

Une approche applicable à de multiples indications à fort besoins médicaux.

Une stratégie thérapeutique basée sur l'utilisation de deux médicaments au sein de la même formulation :

un premier médicament psychotrope ciblant l'activité neuronale ;
un second médicament ciblant l'activité des cellules non-neuronales.

Une solution adaptable à différentes problématiques industrielles :

le renouvellement ou l'enrichissement de portefeuille de programmes propriétaires ;
le management de cycle de vie de médicaments psychotropes commercialisés ;
le management de cycle de développement de candidats-médicaments psychotropes manquant d'efficacité.

Une capacité à générer des candidats combinaisons (de deux médicaments connus) :

à très haute valeur ajoutée car s'inscrivant dès le départ et à chaque étape en supériorité par rapport au traitement de référence dans les troubles neurologiques visés ;
bénéficiant d'une couverture brevetaire ;
qualifiés pour atteindre un stade d'inflexion de leur valeur de façon rapide, maitrisée et avec une forte probabilité de succès.

Une pertinence des choix et des atouts éprouvés avec :

deux démonstrations cliniques de la technologie chez des volontaires sains après privation de sommeil (pour THN102) et après un challenge pharmacologique (pour THN201) ;
un portefeuille diversifié de 4 candidats-médicaments sur 4 indications à fort potentiel ;

• un premier candidat ayant démontré son efficacité en phase II dans le traitement de la somnolence diurne excessive chez des patients atteints de la maladie de Parkinson

5.2.1 Une approche disruptive ouvrant de multiples applications médicales

La connaissance récente du rôle majeur des cellules non-neuronales dans la régulation de l'activité neuronale a permis de comprendre une des raisons des limites d'efficacité et de tolérance des médicaments actuellement utilisés dans les maladies du système nerveux central. En effet, la réactivité des neurones aux médicaments psychotropes est dépendante de l'état de fonctionnement des cellules non-neuronales. Ainsi, l'optimisation du fonctionnement de ces dernières permettrait-il de maximiser la réactivité des neurones aux médicaments qui les ciblent23.

La technologie Theranexus consiste pour la première fois à agir simultanément sur les populations neuronales et non-neuronales dans le système nerveux central, et permettrait ainsi d'offrir aux médicaments psychotropes agissant sur l'activité neuronale un nouveau profil plus efficace et plus sûr.

L'application de cette technologie consiste à concevoir et développer des candidats-médicaments sous forme de combinaisons de deux molécules incorporées au sein de la même formulation: l'une ciblant l'activité neuronale et la seconde optimisant le réseau des cellules non-neuronales. Le principe des candidats-médicaments développés par Theranexus est représenté dans la figure 4 ci-dessous :

Figure 4 : Schéma général des candidats-médicaments développés par Theranexus

Cette stratégie thérapeutique a fait l'objet d'un "Brevet Principal" déposé en septembre 2008 (correspondant à la famille I telle que décrite à la section 11.1 du présent document d'enregistrement) et qui protège des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part un médicament psychotrope et d'autre part un médicament agissant sur les cellules non neuronales (un agent anti-connexine) pour traiter les troubles neurologiques.

Cette technologie est unique par son concept mais également par ses objectifs puisqu'elle ne vise pas à agir sur un mécanisme physiopathologique responsable d'une maladie en particulier mais à maximiser la réponse du cerveau aux médicaments ciblant les neurones en agissant sur l'environnement cellulaire neuronal immédiat. Ce principe général de la technologie, indépendamment d'une maladie donnée, se décline sur les différentes voies de neurotransmission décrites comme cible des médicaments psychotropes. Cela offre à la technologie Theranexus un large éventail d'applications potentielles à la fois en termes de voies neuronales et de troubles neurologiques ciblées.

²³ interprétation de Charvériat et al, 2017 ; données issues de Duchêne et al, 2016 ; Jeanson et al, 2016

Il ne s'agit, en effet, pas d'une approche standard qui consiste à augmenter la concentration ou la durée de présence du médicament sur sa cible neuronale dans l'ambition d'en augmenter l'efficacité (réduction des effets indésirables périphériques par ajout d'une autre molécule agissant en périphérie, modifications de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, modulateur allostérique renforçant la fixation du médicament psychotrope sur son récepteur ou encore reformulation modifiant le profil pharmacocinétique). Ces approches présument que l'effet thérapeutique recherché va être obtenu à plus forte dose et ce sans renfort d'effets secondaires centraux.

Dans le cas de Theranexus, il s'agit d'une action post-pharmacocinétique et post-pharmacodynamique, ne modifiant ni la concentration du médicament psychotrope dans le cerveau ni sa fixation sur son récepteur. La technologie Theranexus se différencie ainsi de toutes les autres approches en renforçant la réactivité de la voie neuronale ciblée par le médicament psychotrope pour en augmenter la réponse. Cela signifie que la technologie permet soit d'augmenter l'efficacité à dose classique soit d'élargir le spectre d'activité des psychotropes en permettant d'atteindre de nouvelles populations de patients

5.2.2 Une stratégie thérapeutique offrant de larges opportunités d'applications industrielles

En plus de sa capacité de déclinaison sur différentes applications médicales, la stratégie thérapeutique de la Société lui offre de larges opportunités de diversification du modèle de développement ou de partenariats industriels, à savoir :

Le développement de combinaisons propriétaires. C'est la stratégie retenue par Theranexus jusqu'à maintenant et qui consiste à emmener, jusqu'à un stade clinique donné, une combinaison brevetée de deux médicaments enregistrés, commercialisés et séparément libres de droit. Cette option offre à Theranexus les opportunités non nécessairement exclusives :
o soit de réaliser des accords de licence aux différents stades du développement clinique auprès de partenaires industriels ;
o soit de se réserver la commercialisation en propre de la combinaison.

Il est précisé que le nombre de médicaments visant les troubles neurologiques et réalisant un chiffre d'affaires supérieur à 500 M€ était de 42 en 201624.

• Le management de cycle de vie de médicaments psychotropes actuellement non libres de droit. Ces médicaments sont la propriété d'un partenaire industriel et arrivent à proximité de l'expiration du brevet de protection. Cette option inexploitée à ce jour, consisterait alors pour Theranexus à établir un partenariat avec un industriel se trouvant dans cette situation et désireux de poursuivre le développement de sa franchise commerciale. Effectivement, l'apparition du médicament générique suite à la fin de protection du médicament psychotrope princeps conduit à une baisse importante du chiffre d'affaires de l'industriel concerné. Cette possibilité permettrait ainsi aux partenaires industriels de renforcer l'efficacité de leurs médicaments psychotropes à proximité de la perte de protection – les nouveaux médicaments bénéficiant d'un avantage concurrentiel sur les médicaments psychotropes pris isolément, tout en espérant pouvoir

²⁴ Informa Medtrack

les protéger par un nouveau titre de propriété au sein d'une combinaison Theranexus pour une nouvelle période d'exploitation pouvant s'étendre jusqu'à 20 ans. Ainsi et pour poursuivre sur la sélection évoquée précédemment, ces 42 produits ont déjà perdu ou doivent perdre leur protection par brevet d'ici 2030.

• Le « sauvetage » de médicaments psychotropes en cours de développement clinique, rencontrant un manque d'efficacité dans les phases tardives de développement. Cette dernière possibilité consiste pour Theranexus à établir des partenariats avec différents industriels, disposant d'un candidat-médicament psychotrope en développement clinique et ayant subi une difficulté lors du développement clinique de phase III, difficulté le plus souvent associée à un déséquilibre de la balance bénéfices/risques en défaveur du produit. Cette option permettrait aux partenaires industriels concernés de renverser cette balance en faveur de leurs candidats-médicaments pour atteindre un niveau justifiant la mise sur le marché du produit et ainsi valoriser les très lourds investissements préalablement réalisés à perte sur ce candidatmédicament. Pour rappel, ce sont aujourd'hui exactement 942 candidats-médicaments dont le développement clinique est en cours à la connaissance de la Société. Parmi ces 942 candidatsmédicaments, 194 sont aujourd'hui en phase III du développement clinique25.

5.2.3 Une plateforme efficiente de génération de nouveaux candidats-médicaments

Theranexus a déployé une plateforme de génération et de développement de candidats-médicaments. Cette plateforme s'est fondée sur la base des besoins des patients et des industriels de ce secteur.

5.2.3.1 Un premier choix d'exploitation reposant sur des médicaments déjà enregistrés

La stratégie retenue dans un premier temps pour exploiter cette technologie (schématisée dans la figure 5) consiste à concevoir et développer des combinaisons propriétaires de deux médicaments, issus de la pharmacopée humaine, enregistrés et commercialisés sur les territoires américains, européens et asiatiques et libres de droit :

l'un étant un médicament psychotrope, première ligne de traitement ciblant l'activité neuronale dans l'indication sélectionnée ; et
le second étant un médicament repositionné à faible dose sur l'activité des cellules non-neuronales.

²⁵ Informa Medtrack

Figure 5 : Schéma général de la première option retenue pour le développement de candidat-médicament Theranexus

Theranexus sélectionne les médicaments en s'appuyant notamment sur les critères suivants :

être déjà approuvés avec un profil de sécurité, de toxicité et de pharmacologie déjà établi ;
être libres de droit afin d'assurer la capacité de la Société à protéger efficacement ces combinaisons.

5.2.3.2 De nombreux avantages en prise avec les attentes industrielles du secteur

En effet, l'approche de combinaisons de deux médicaments enregistrés libres de droit agissant simultanément sur les neurones et les cellules non-neuronales offre de multiples avantages :

une approche à très forte valeur ajoutée car s'inscrivant en supériorité clinique par rapport au traitement de référence, dans des indications à forts besoins médicaux insatisfaits. Contrairement aux nouveaux médicaments qui, dans la grande majorité des cas, se comparent au placebo dans les phases précoces de développement, Theranexus sélectionne ses candidats-médicaments sur la base d'une supériorité obtenue directement face à la première ligne de traitement – cette recherche de supériorité étant reproduite à chaque étape du développement ;
cette approche permet à Theranexus de déposer de nouveaux brevets protégeant à la fois le nouveau médicament en tant que combinaison inédite de deux médicaments enregistrés et libres de droit individuellement, ainsi que ses différents usages thérapeutiques. Ces brevets génèrent un nouveau monopole d'exploitation renforcé par le fait que les doses utilisées dans la combinaison du médicament ciblant les cellules non-neuronales ne sont pas encore commercialisées, rendant la co-prescription particulièrement complexe, renforçant l'exclusivité des médicaments développés par Theranexus ;
une augmentation de la probabilité et de la vitesse d'accès au marché de la combinaison en tirant profit des connaissances extensives disponibles sur les deux médicaments enregistrés.

En effet, les informations extensives disponibles sur les deux médicaments enregistrés se déclinent comme un atout sur de nombreuses étapes de développement des combinaisons, à savoir :

• pour la translationnalité des résultats précoces (capacité à traduire et confirmer chez l'homme les données précliniques) dans la mesure où i) les modèles précliniques utilisés pour démontrer la supériorité d'efficacité de la combinaison par rapport au traitement de référence sont ceux ayant servi à développer ce même traitement de référence, ii) ce traitement de référence a démontré une efficacité chez les patients, iii) les concentrations plasmatiques efficaces obtenues par administration orale des deux médicaments combinés dans les modèles précliniques permettent d'affiner considérablement les doses orales administrées chez les patients ;

pour le développement préclinique réglementaire puisque sont disponibles : les données extensives de toxicologie et de pharmacologie de sécurité préclinique ;
pour le développement clinique puisque sont disponibles pour les deux médicaments : i) les données chez l'homme et en particulier chez les patients sur le profil d'efficacité et de tolérance (sur de multiples paramètres d'évaluations et à différentes doses), ii) les données de métabolisation et d'interactions médicamenteuses (à cela s'ajoute la marge de sécurité apportée par la réduction de dose sur le médicament repositionné sur l'activité des cellules non-neuronales), iii) les méthodes bio-analytiques de détection et de dosage des deux médicaments dans le plasma sont connues ;
pour la formulation puisque sont disponibles : les principes actifs en grandes quantités avec une qualité pharmaceutique, les informations sur les excipients compatibles rentrant dans la constitution de la formulation, les méthodes analytiques de la pharmacopée européenne et américaine ;
pour le développement réglementaire dans la mesure où les dispositifs 505(b)2 et 10.3(article 10b) respectivement proposés par les autorités réglementaires américaine (FDA) et européennes (EMA) permettent de s'appuyer sur toutes les connaissances précédemment décrites des deux médicaments pour supporter l'enregistrement de la combinaison.

5.2.3.3 Un processus de sélection de candidats-médicaments tracté par les besoins du marché

Cette stratégie se met en œuvre par deux étapes successives :

Etape 1 : Sélection du médicament psychotrope enregistré et définition de son chemin de développement dans son indication :

La sélection du médicament psychotrope, dans le domaine des troubles neurologiques se fait en coordination avec les directions commerciale et médicale. Le médicament psychotrope doit en effet avoir démontré son efficacité dans l'indication avec un besoin médical avéré en matière de gain d'efficacité. L'indication, quant à elle, doit bénéficier d'un contexte industriel opportun avec un marché ou un environnement médico-économique favorable, ainsi qu'avec des acteurs, partenaires potentiels, positionnés pour maintenir ou développer une franchise commerciale dans cette indication ;
La définition du chemin de développement permettant d'atteindre de façon rapide et fiable la preuve de concept de supériorité clinique se fait en coordination avec les directions scientifique et médicale. Cette phase méthodique consiste à :
o identifier les modèles précliniques répondant au médicament psychotrope sélectionné et permettant la sélection et validation des meilleures combinaisons ;
o établir un plan de développement réglementaire préclinique et clinique en matière de sécurité et de tolérance en cohérence avec les exigences réglementaires ;

o construire un plan de développement clinique optimisé permettant d'établir la supériorité d'efficacité de la combinaison retenue par rapport au traitement de référence lorsqu'il existe Etape 2 : Identification de la meilleure combinaison et validation de sa supériorité préclinique par rapport au traitement de référence. Cette étape s'opère in vivo dans des modèles précliniques pharmaco-répondants au traitement de référence et pertinents de la physiopathologie des indications adressées par le médicament psychotrope retenu pour intégrer la combinaison. Différentes combinaisons sont testées sur la base des médicaments identifiés comme modulant les cellules non-neuronales transférées du CEA à Theranexus dans le cadre de l'accord de licence (librairie de 27 médicaments commercialisés et repositionnés comme nouveaux modulateurs des réseaux des cellules non-neuronales, voir la section 22.1 – Contrats importants du présent document d'enregistrement).

Figure 6 : La capacité de génération de candidats-médicaments

Theranexus a annoncé début 2019 le lancement d'une nouvelle plateforme appelée NeuroLead. Cette nouvelle génération de plateforme de découverte de candidats médicaments combinant les dernières innovations en neurosciences et l'intelligence artificielle, vise à généraliser et à systématiser le concept thérapeutique porté par Theranexus, en amplifiant ses capacités d'applications thérapeutiques des interactions neurone-glie. NeuroLead va également permettre d'optimiser le potentiel de valeur médicale des candidats médicaments, en intégrant l'identification et la qualification fine du besoin médical, dès leur conception et tout au long de leur développement. Plus spécifiquement, Theranexus applique les modèles expérimentaux développés dans le cadre de sa plateforme NeuroLead à l'autophagie et aux formes neurologiques des maladies lysosomales :

• Il existe 50 variétés de maladies lysosomales qui touchent plus de 3 000 adultes et enfants en France. 150 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Ces maladies entraînent l'apparition de lésions au niveau de différents organes notamment le cerveau, provoquant des troubles particulièrement graves et irréversibles. Aujourd'hui, il existe seulement 14 traitements de pointe en France pour 11 maladies lysosomales ce qui est très insuffisant sachant que ces maladies entraînent très souvent des polyhandicaps et engagent le pronostic vital.

Le point commun des maladies lysosomales est une déficience génétique induisant un défaut de fonctionnement des lysosomes – organelles cellulaires responsable de la dégradation de nombreuses biomolécules. Avec le candidat médicament BBDF-101 dans la maladie de Batten, Theranexus travaille déjà sur une forme juvénile de maladie lysosomale qui est caractérisée par l'accumulation de lipoprotéines dans le cerveau.
La plateforme NeuroLead a d'ores-et-déjà permis de développer et de valider divers modèles cellulaires d'étude de l'autophagie, le processus biologique de recyclage des biomolécules par les lysosomes. Theranexus a ainsi identifié, par criblage, diverses classes de médicaments, certaines partiellement connues, d'autres largement inconnues, modulant, par diverses voies, l'autophagie cellulaire et la fonction du lysosome. Ces travaux sont également renforcés par des approches in silico, mêlant intelligence artificielle et recherche dans des bases de données massives, et offrant une meilleure caractérisation des classes de structures identifiés.

5.2.4 Un portefeuille diversifié de projets à fort potentiels

Depuis sa création en 2013, la Société a pu démontrer la pertinence de ses choix, illustrée par le degré d'achèvement de son portefeuille, à savoir trois programmes propriétaires:

le THN102 (combinaison modafinil/flécaïnide) pour le traitement des troubles de l'éveil dans la narcolepsie et la maladie de Parkinson. C'est le candidat-médicament le plus avancé de la Société. Ayant atteint sa preuve de concept clinique chez des volontaires sains privés de sommeil, ce candidatmédicament a complété une étude de phase II non concluante chez des patients atteints de narcolepsie résistants au traitement précédent et une étude de phase II positive chez des patients atteints de somnolence diurne excessive dans maladie de Parkinson. Le THN102 est couvert par la Famille de brevets III qui expirera en 2034 ;
le THN201 (combinaison donépezil/méfloquine) est un candidat médicament pour le traitement des troubles neurocognitifs dans la maladie d'Alzheimer qui a été évalué en phase 1b chez le volontaire sain traité à la scopolamine. Ce candidat-médicament est couvert par la Famille de brevets II qui expirera en 2032 ;
le THN101 (combinaison amitriptyline/méfloquine) pour le traitement de la douleur neuropathique. Ce candidat médicament est en phase 1a relatif à la sécurité, tolérance et pharmacocinétique et un programme de phase 2 chez les patients atteints de douleurs neuropathiques est déjà défini. Ce candidat-médicament est couvert par la Famille de brevets IV qui expirera en 2036.

• Le candidat-médicament BBDF101, positionné dans la maladie de Batten et licencié d'une fondation américaine (Beyond Batten Disease Foundation), et dont le programme clinique prévoit une étude de phase 1/3 chez les enfants, adolescents et adultes atteints de la maladie de Batten aux Etats-Unis.

L'enjeu de ces quatre programmes s'inscrit dans une volonté d'optimisation du chemin de création de valeur de la Société, à savoir :

l'atteinte du point d'inflexion de valeur de manière rapide et fiable pour chacun des quatre programmes (une combinaison optimale par programme) ;
la validation clinique du caractère déclinable de la technologie et de la plateforme sur différentes voies de neurotransmission (pour THN102, THN101, THN201), sur des typologies de marché et segments d'aire thérapeutique diversifiés.

5.3 THN102, UN CANDIDAT-MEDICAMENT EFFICACE EN PHASE 2 DANS LA MALADIE DE PARKINSON

Un candidat-médicament combinant le modafinil avec la flécaïnide, bien toléré et ayant bénéficié d'un développement accéléré ;
Une première démonstration clinique de la validité de l'approche de Theranexus avec une supériorité atteinte par rapport au psychostimulant de référence dans une étude de privation de sommeil chez les volontaires sains ;
Une première démonstration de la capacité de la technologie Theranexus à traduire chez l'homme les résultats obtenus dans des modèles précliniques ;
Un développement dans une indication à fort potentiel : la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson;
La somnolence diurne excessive, un symptôme non moteur handicapant sans traitement aujourd'hui et qui touche 40% des patients atteints de la maladie de Parkinson - deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente ;
Une Phase II positive chez des patients parkinsoniens et l'opportunité d'un accord industriel de haute valeur à l'horizon 2020-2021.

Ce candidat-médicament est couvert par la Famille de brevets III qui expirera en 2034.

5.3.1 Développement préclinique, clinique et en cours avec THN102

5.3.1.1 Un profil de supériorité dans des modèles précliniques

L'efficacité de THN102, en comparaison avec le modafinil, traitement de référence dans la somnolence diurne excessive, a tout d'abord été démontrée dans divers modèles précliniques, en lien avec des unités académiques de renommée internationale (Collège de France, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon). Tel que présenté en Figure 9, la combinaison THN102 présente un meilleur profil sur l'éveil et sur l'attention que le modafinil utilisé seul, paramètres dégradés chez le patient atteint de somnolence diurne Excessive26.

En outre, THN102 permet de réduire les épisodes de cataplexie (perte brusque, totale ou partielle, du tonus musculaire déclenchée par des émotions et correspondant à une entrée directe et subite en phase de sommeil paradoxal) dans un modèle préclinique narcoleptique, alors que le modafinil utilisé seul est inactif sur ce symptôme, tant chez le patient narcoleptique que dans les modèles précliniques.

En conclusion, ces données constituent la toute première démonstration, au sein de la communauté scientifique, de la supériorité à ce stade de développement d'un candidat-médicament par rapport au traitement de référence, le modafinil, dans les pathologies présentant une somnolence diurne excessive (SDE) telles que la maladie de Parkinson et la narcolepsie.

Figure 7 : THN102, un candidat-médicament plus efficace que le modafinil (Adapté de Duchêne et al, 2016 28), dans divers modèles précliniques. CTRL : contrôles, groupe recevant le véhicule, MOD : modafinil, THN102 : modafinil + flécaïnide. Différences significatives entre les groupes THN102 et CTRL (*). Données Theranexus.

5.3.1.2 Un nouveau mécanisme d'action

D'après les études menées par nos chercheurs et nos partenaires de laboratoires académiques (Collège de France, Centre de Recherches en Neurosciences de Lyon), il semblerait que le candidat-médicament THN102 repose sur

²⁶ Dauvilliers, Y., Arnulf, I., and Mignot, E. (2007). Narcolepsy with cataplexy. Lancet 369(9560), 499-511.

²⁷ Parmentier, R., Ohtsu, H., Djebbara-Hannas, Z., Valatx, J.L., Watanabe, T., and Lin, J.S. (2002). Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock-out mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleepwake control. J Neurosci 22(17), 7695-7711.

²⁸ Duchêne, A., Perier, M., Zhao, Y., Liu, X., Thomasson, J., Chauveau, F., et al. (2016). Impact of Astroglial Connexins on Modafinil Pharmacological Properties. Sleep.

un mécanisme d'action nouveau dans le domaine29. Tel que présenté en Figure 10, le modafinil améliore l'éveil en agissant sur les circuits neuronaux de l'éveil et notamment par la modulation des voies noradrénergiques et dopaminergiques (1). Le modafinil présente une seconde action sur le réseau astrocytaire, en augmentant le couplage intercellulaire au travers des connexines (2). Les données générées indiquent que cette augmentation du couplage, induite par le modafinil, viendrait réduire l'impact du modafinil sur les circuits neuronaux de l'éveil (3). Le modafinil induirait ainsi une boucle de rétro-contrôle sur ses cibles neuronales (1, 2, 3). Le candidatmédicament THN102, activant les circuits neuronaux et restaurant un équilibre physiologique sur les connexines astrocytaires pourrait ainsi être plus efficace que le modafinil sur les circuits neuronaux de l'éveil, de l'attention et de la vigilance (4), paramètres réduits dans les pathologies neurologiques de l'éveil et du sommeil.

Figure 8 : Mécanisme d'action du candidat-médicament THN102 dans la somnolence diurne excessive, décrit dans Duchêne et al, 2016 (proposition de mécanisme d'action, Theranexus)

Nos chercheurs, en lien avec nos collaborateurs académiques, ont récemment pu démontrer que ce candidatmédicament présente un profil d'activation cérébral unique. Ces données ont été présentées au congrès IGJC 2017 (International Gap Junction Congress, 2017) et publiées en 2018 (Vodovar et al, 2018). En effet, THN102 présente une meilleure activation métabolique de trois zones dans le cerveau, le cortex, le striatum et l'amygdale, sites impliqués dans les processus complexes de maintien de l'éveil, de l'attention et de la cognition, tel que présenté en Figure 11. La technique employée pour mesurer cet impact, la Tomographie par Emission de Positons (TEP), à l'aide d'un analogue radioactif du glucose (18F-FDG), est la même que celle utilisée chez l'homme en routine en imagerie cérébrale.

²⁹ Duchêne, A., Perier, M., Zhao, Y., Liu, X., Thomasson, J., Chauveau, F., et al. (2016). Impact of Astroglial Connexins on Modafinil Pharmacological Properties. Sleep.

Figure 9 : Activité du candidat-médicament THN102 dans le cerveau, en comparaison avec le traitement de référence (narcolepsie) chez le rat, par imagerie médicale PET FDG (Tomographie par Emission de Positons, à l'aide d'un analogue radioactif du glucose). Les zones en jaune-orange sont les zones dans lesquelles le métabolisme cérébral est intensifié entre le candidat-médicament THN102 et le modafinil (données présentées par Theranexus au congrès IGJC 2017).

5.3.1.3 Une tolérance établie dans un modèle préclinique

Un avis scientifique auprès de l'Agence nationale des médicaments et produits de santé (ANSM) a été obtenu par Theranexus en juillet 2013. Il a été alors convenu, en lien avec ces autorités, de n'effectuer en préambule des études cliniques qu'une unique étude, soit une étude préclinique de pharmacologie de sécurité, par télémétrie, sur une durée de 24 heures. Les signes vitaux, la température corporelle, l'activité motrice ainsi que l'électrocardiogramme et la pression artérielle ont été enregistrés, pour étudier l'impact de différentes doses du candidat-médicament THN102, et notamment des doses supérieures à celles envisagées chez l'homme. Cette étude a été réalisée en 2013-2014 en suivant les règles du domaine, les Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL), les recommandations éthiques et européennes30 en la matière.

	Traitement (dose)	ciblée (=100%) *	Exposition plasmatique par rapport à l'exposition clinique	Paramètres cardiovasculaires (5h post dose, en % de changement par rapport au groupe véhicule)
Modafinil	Flecainide	Modafinil	Flecainide	Pression Rythme artérielle cardiaque ** moyenne		Segment QTc
50 mg/kg	3 mg/kg	∼ x1,5	∼ x1,25	+5% (NS)	+17% (NS)	-2% (NS)
50 mg/kg	9 mg/kg	∼ x1,5	∼ x10	+3% (NS)	+35% (NS)	-2% (NS)
75 mg/kg	9 mg/kg	∼ x2	∼ x10	+3% (NS)	+36% (NS)	0% (NS)

Tableau 1 : Présentation des paramètres cardiovasculaires et pharmacocinétiques de l'étude préclinique de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire (étude THN102-SPPK01). NS : non significatif vs groupe véhicule. * Données permettant d'établir la marge clinique pour les études cliniques et notamment la première étude chez l'homme.

** Augmentation attribuée à l'aspect éveillant du modafinil par rapport au véhicule (données Theranexus)

Après analyse il apparaît que le candidat-médicament présente une excellente tolérance sur la fonction cardiovasculaire, dans les conditions expérimentales prévues (voir Tableau 1). Le modèle préclinique étant habituellement considéré comme très sensible au niveau cardiaque, et compte tenu la nature des résultats obtenus, Theranexus a pu obtenir de la part de l'ANSM et des comités éthiques l'autorisation de tester le candidatmédicament THN102 chez l'homme, dès 2014.

³⁰ ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals (November 2000) ; ICH S7B The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals (May 2005).

5.3.1.4 Une démonstration de la bonne tolérance chez l'homme

La sécurité et la tolérance de THN102 chez l'homme ont été étudiées en 2014-2015 dans une étude randomisée et en double aveugle chez 9 volontaires sains, comparant le THN102 (400 mg de modafinil + 50 mg de flécaïnide) au modafinil (400 mg) et au placebo. Cette étude clinique fut réalisée, selon les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC).

	Traitement (dose)	Pharmacocinétique dans le plasma (t1/2 et tmax en heures ; Cmax en µg/mL)				Paramètres cardiovasculaires (8h post dose, en % de changement par rapport au groupe véhicule)
Modafini			Modafinil		Flecainide		Pression	Rythme	Segment
l	Flécaïnide	t1/2	Cmax	tmax	t1/2	Cmax	tmax	artérielle (syst.)	cardiaque	QTc
400 mg	0 mg	15,9	8,1	2		n/a		+8%	+20%	+1% (NS)
400 mg	50 mg	15,9	8,7	2	11,1	0,045	3	+6%	+23%	+1% (NS)

Tableau 2 : Présentation des paramètres cardiovasculaires et pharmacocinétiques de l'étude clinique de sécurité et de tolérance, réalisée sur 9 hommes volontaires sains (étude THN102-101). NS : non significatif vs groupe placebo (modafinil 0 mg / flécaïnide 0 mg). Cmax : concentration maximale observée dans le plasma, au temps tmax (pic plasmatique), t1/2 : temps de demi-vie dans le plasma, QTc : temps de repolarisation ventriculaire corrigé par le rythme cardiaque, n/a : non adapté. (données Theranexus)

Les doses choisies (400 mg de modafinil et 50 mg de flécaïnide) correspondent à des doses couvrantes pour les études ultérieures chez le sujet sain et chez les patients atteints de maladies neurologiques avec somnolence diurne excessive et troubles de l'attention. Dans cette étude de phase I (THN102-101), aucune différence notable sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque n'a été identifiée entre le THN102 et le modafinil. Le profil de sécurité cardiovasculaire et de tolérance pour les événements indésirables a été bon et similaire pour le THN102 et le modafinil seul ; aucune indication d'arythmie ou de changements morphologiques des signaux cardiaques n'a été documentée pour THN102 et modafinil contre placebo. La flécaïnide n'a eu aucun impact sur le profil pharmacocinétique du modafinil et les paramètres mesurés étaient similaires au modafinil administré seul.

5.3.1.5 Une première démonstration de supériorité de THN102 par rapport au psychostimulant de référence (le modafinil)

Pourquoi utiliser le modèle de privation de sommeil ?

Le modèle de privation de sommeil sur le sujet sain est un modèle classiquement utilisé pour démontrer les effets éveillants d'un produit31. Ce modèle est également classiquement utilisé pour mesurer les effets éveillants de produits utilisés dans la somnolence diurne excessive32,33 et notamment le modafinil34. Enfin, la somnolence

³¹ Iannone, R., Palcza, J., Renger, J.J., Calder, N., Cerchio, K., Gottesdiener, K., et al. (2010). Acute alertness-promoting effects of a novel histamine subtype-3 receptor inverse agonist in healthy sleep-deprived male volunteers. Clin Pharmacol Ther 88(6), 831-839.

³² Lagarde, D., Batejat, D., Sicard, B., Trocherie, S., Chassard, D., Enslen, M., et al. (2000). Slow-release caffeine: a new response to the effects of a limited sleep deprivation. Sleep 23(5), 651-661.

³³ Wesensten, N.J., Killgore, W.D., and Balkin, T.J. (2005). Performance and alertness effects of caffeine, dextroamphetamine, and modafinil during sleep deprivation. J Sleep Res 14(3), 255-266.

³⁴ Lagarde, D., Batejat, D., Van Beers, P., Sarafian, D., and Pradella, S. (1995). Interest of modafinil, a new psychostimulant, during a sixtyhour sleep deprivation experiment. Fundam Clin Pharmacol 9(3), 271-279.

induite par la privation de sommeil chez des volontaires sains présente les mêmes caractéristiques que la somnolence diurne excessive35,36.

Comment a été construite l'étude clinique et quels étaient ses objectifs ?

L'étude clinique de phase Ib, portant le code THN102-102 et réalisée entre 2015 et 2016, a inclus 20 sujets sains, privés de sommeil pendant 40 heures consécutives, correspondant à une journée d'activité, suivie d'une nuit blanche et d'une nouvelle journée sans dormir37. Ces 20 sujets sains ont suivi trois fois le même protocole de privation de sommeil, chaque période de test étant suivie d'une période de repos d'un mois (design de type « crossover »). Ils ont été traités, à chacune de leur période, de façon aléatoire et en double aveugle (ni le sujet ni le médecin ne sait quel traitement est en cours d'évaluation), par l'un des cinq traitements suivants : placebo (PBO), modafinil 100 mg (MOD100), THN102 à trois doses (100 mg de modafinil et 1, 3, 9 mg de flécaïnide).

Les objectifs de l'étude étaient de comparer l'effet de THN102 sur l'attention, la mémoire et la cognition, par rapport au modafinil et au placebo, lors d'une dégradation de ces paramètres induite par la privation de sommeil. Elle a été réalisée par l'Institut de Recherche Biomédicale des Armées38, dans l'Hôpital Percy, sous la promotion de Theranexus.

Quels sont les résultats obtenus ?

Les volontaires traités par THN102 ont montré une amélioration statistiquement significative de leurs niveaux de vigilance (PVT avec la vitesse comme critère d'évaluation primaire, voir Figure 12) - le critère principal de l'étude - par rapport au modafinil seul. Les points d'évaluation secondaires évaluant la cognition (flexibilité mentale, inhibition mentale, mémoire de travail) ont démontré de façon complémentaire une supériorité significative de THN102 par rapport au modafinil seul.

³⁵ Helmus, T., Rosenthal, L., Bishop, C., Roehrs, T., Syron, M.L., and Roth, T. (1997). The alerting effects of short and long naps in narcoleptic, sleep deprived, and alert individuals. Sleep 20(4), 251-257.

³⁶ Hood, B., and Bruck, D. (2002). A comparison of sleep deprivation and narcolepsy in terms of complex cognitive performance and subjective sleepiness. Sleep Med 3(3), 259-266.

³⁷ Sauvet F, Erblang M, Gomez-Merino D, et al. Efficacy of THN102 (a combination of modafinil and flecainide) on vigilance and cognition during 40‐hour total sleep deprivation in healthy subjects: Glial connexins as a therapeutic target. Br J Clin Pharmacol 2019;85:2623–2633. ³⁸ http://www.defense.gouv.fr/sante/notre-expertise/recherche-biomedicale/recherche-biomedicale

Mesure de l'attention (critère principal de l'étude, mesurée par la vitesse de réaction)

Le PVT (Psychomotor Vigilance Test) mesure la vitesse de réaction des sujets, c'est une méthode d'évaluation de l'attention. Tel que présenté ci-dessous, la vitesse de réaction décroît au fur et à mesure du temps (courbe placebo / PBO), ce qui est classique pendant une privation de sommeil. Le modafinil relève partiellement ce déclin ; le candidat-médicament THN102 est beaucoup plus efficace que le modafinil seul pour réduire ce déclin, car il permet d'atteindre une vitesse plus haute (et donc une meilleure attention).

Mesure de l'inhibition mentale

L'inhibition mentale mesure la capacité d'une personne à réprimer/modérer une action ; cette capacité est réduite lors d'une privation de sommeil ou chez les patients narcoleptiques. De façon intéressante, le candidat-médicament THN102 restaure un niveau physiologique d'inhibition mentale (par rapport au PBO), alors que le modafinil ne le permet pas.

présenté ci-dessous.

Mesure de la flexibilité mentale La flexibilité mentale mesure la capacité d'une personne qui commet une erreur à s'en rendre compte (persévérance dans l'erreur). Elle est très impactée dans la narcolepsie et pendant une privation de sommeil chez le sujet sain. Le modafinil ne parvient pas à modifier la dégradation liée à la privation, alors que le THN102 réduit significativement le nombre d'erreurs liées à la persévérance, comme

Mesure de la mémoire de travail

La mémoire de travail est une mémoire à court terme, dégradée pendant la privation de sommeil. L'étude clinique THN102-102 a permis de montrer que là où le modafinil ne permet pas de contrer cette dégradation, le candidat-médicament THN102 lui est efficace.

Figure 10 : Profil du candidat-médicament THN102 par rapport au modafinil (MOD) et au placebo (PBO) chez le sujet sain privé de sommeil pendant 40 heures (étude THN102-102). Sont présentés dans ce graphique les résultats obtenus à THN102 à la plus faible dose (100 mg de modafinil + 1 mg de flécaïnide). Différences significatives vs. PBO (*) ou vs MOD (\$). Données présentées : moyenne ± erreur moyenne standard de la moyenne (données Theranexus)

En outre et comme présenté en Tableau 3, THN102 a présenté un meilleur profil de tolérance, notamment concernant les effets secondaires suivants : nausées, maux de tête, fatigue et somnolence. Aucun effet secondaire sérieux n'a été relevé et aucun sujet n'a arrêté le protocole pendant l'étude.

	MOD 100 (n=12)	THN102 (n=35)
Somnolence	75%	66%
Fatigue	83%	70%
Maux de tête	50%	23%
Nausées	33%	14%

Tableau 3 : Présentation des effets secondaires chez les sujets sains privés de sommeil pendant 40 heures (étude THN102-102). La donnée indique le pourcent de sujets ayant présenté chaque symptôme, en fonction du traitement correspondant à la période (données Theranexus)

Ces données ont été présentées à la communauté scientifique lors du 23ème Congrès de la Société Européenne de Recherche sur le Sommeil et publiées dans une revue scientifique39.

Quelles sont les conclusions de l'étude ?

Ces résultats confirment pour la première fois chez l'homme l'intérêt de THN102 pour le traitement de la Somnolence Diurne Excessive (SDE), un symptôme invalidant affectant un certain nombre de patients atteints de troubles du système nerveux central tels que la narcolepsie ou la maladie de Parkinson. Ils sont également la première validation chez l'homme de la technologie développée par Theranexus, et à la connaissance de la Société la première description de supériorité d'un candidat-médicament par rapport au modafinil, traitement psychostimulant de référence.

5.3.1.6 Une évaluation non concluante chez le patient atteint de narcolepsie (phase II)

Cette étude de phase II chez le patient atteint de narcolepsie visait à démontrer la supériorité de THN102, par rapport au traitement de référence (modafinil) chez des patients narcoleptiques présentant, en dépit de leur traitement, une somnolence diurne excessive résiduelle.

une sélection de patients résistants au modafinil et une surreprésentation de patients narcoleptiques sévères sur le symptôme de somnolence (ESS>17) en dépit de dose stable de traitement de référence (Modafinil). Ce niveau de somnolence sévère sous traitement de référence à dose stable illustre la faible capacité de réponse au Modafinil de la population de patients sélectionnés. Le principe de la combinaison THN102 est de renforcer la réponse neuronale au Modafinil. Compte tenu de la très faible réponse clinique au Modafinil observable dans la population de patients sélectionnés dans l'étude, la réponse neuronale au Modafinil serait trop faible pour permettre à la Flécaïnide de supporter la pleine activité de la combinaison. Aucun événement indésirable sérieux, ni aucune anomalie électrocardiographique ou biochimique n'a été rapportée.

5.3.1.7 Une étude positive dans un symptôme non-moteur de la maladie de Parkinson

L'étude de phase 2 vise à démontrer la sécurité et l'efficacité de THN102, par rapport au placebo chez le patient parkinsonien présentant une Somnolence Diurne Excessive. Cette étude, menée en double aveugle, c'est-à-dire que chaque patient a reçu successivement par périodes de 2 semaines séparées par des intervalles sans traitement

³⁹ European Sleep Research Society, Septembre 2016

d'une semaine et dans un ordre aléatoire, l'ensemble des traitements suivants : THN102 200mg modafinil / 2mg flecainide, THN102 200mg modafinil / 18mg flecainide ou un placebo , sur un nombre prévisionnel de 60 patients. L'étude a été réalisée en Europe et aux USA. Le statut d'IND (Investigational New Drug) a été obtenu auprès de la FDA (Food and Drug Administration) pour inclure des patients américains dans l'étude, qui comprend 3 sites aux Etats-Unis. Par ailleurs l'obtention de cet IND a été l'occasion pour la Société de confirmer l'éligibilité du THN102 au statut 505b(2), qui permettant d'alléger les travaux nécessaires pour l'enregistrement aux Etats-Unis. Cette étude de phase 2 en cours visait principalement à démontrer la tolérance de THN102 et son efficacité sur les paramètres de somnolence. Les paramètres d'attention et de cognition ont également été explorés.

Les conclusions de cette étude de phase 2 positive sont les suivantes :

75 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant une somnolence diurne excessive (SDE) d'au moins 14 points à l'ESS, et considéré par le patient comme invalidante ont été recrutés en Europe et aux États-Unis. L'étude a été menée en double aveugle contre placebo dans un protocole dit en "cross-over".
Le THN102 atteint avec succès le critère principal d'efficacité et augmente fortement la proportion de patients ne présentant plus de somnolence diurne pendant la durée du traitement. En effet, L'étude a demontré l'efficacité de THN102 à la dose THN102 200mg modafinil / 2mg flecainide (« THN102-200/2 ») avec une supériorité significative par rapport au placebo pour réduire la SDE mesurée par l'échelle de référence, l'ESS. Le score ESS s'améliore de 3,9 points chez les patients après traitement par THN102- 200/2. Cette amélioration est hautement significative (p=0,01) par rapport à celle du placebo. De plus, la proportion de patients ne présentant plus de somnolence diurne excessive pendant la durée du traitement (communément définie comme ESS<11, Johns, 199740) est nettement plus importante sous THN102- 200/2 que sous placebo (27,5% v. 16,2% - p=0,05).

⁴⁰ Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991; 14: 540–545.

Les autres mesures d'efficacité exploratoires de cette étude n'ont pas rapporté de différence du THN102 par rapport au placebo.
Un excellent profil de tolérance : L'étude a démontré l'excellent profil de tolérance du THN102 pour les deux doses testées. L'étude a également permis de s'assurer au travers de différentes sections de l'UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – échelle de référence dans la maladie de Parkinson) que le THN102 n'affectait ni les troubles moteurs ni les autres symptômes dont souffrent les patients :
Pas de changement des scores UPDRS ;
Aucun évènement indésirable sérieux lié au traitement n'a été rapporté ;
Aucun problème cardiovasculaire n'a été rapporté (signes vitaux, ECG) ;
Pas de problématique de sécurité relevées par les analyses de laboratoire ;

Le scénario central de la poursuite du programme THN102 après la phase 2 dans la maladie de Parkinson est de s'adosser à un partenaire industriel solide qui sera en mesure d'amener le candidat-médicament sur le marché dans les meilleures conditions et délais possibles. De ce fait, le plan qui sera adopté post-études de phase II dans la maladie de Parkinson réussies fera l'objet d'une discussion entre Theranexus et le partenaire au cours de la négociation de l'accord liant les sociétés autour de ce projet commun.

5.3.2 La somnolence, un des symptômes non-moteurs de la maladie de Parkinson

Deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente ;
40% des patients parkinsoniens souffrent de somnolence diurne excessive ;
Aucun traitement disponible aujourd'hui et à ce jour peu de concurrents au stade du développement clinique ;

5.3.2.1 Les symptômes non-moteurs, ou la face cachée de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est la 2ème maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer. Les symptômes caractéristiques sont la bradykinésie (trouble moteur caractérisé par une lenteur et une perte de finesse dans les mouvements), l'akinésie (incapacité à initier un mouvement) et les tremblements. La maladie est directement liée à la perte d'une sous-population de neurones dans le cerveau qui sont les neurones à dopamine de la substance noire - un noyau du mésencéphale.

Ces symptômes étant les plus visibles et entrainant une altération très importante de la motricité des patients, ils ont été au cœur de la recherche médicale pendant de nombreuses années. Cette recherche s'est soldée par des avancées majeures dans la prise en charge de ces symptômes moteurs, d'abord avec la découverte d'un traitement de substitution à la dopamine, la L-Dopa, puis de tout un arsenal thérapeutique visant à maintenir le plus longtemps possible l'équilibre du système dopaminergique que ce soit par la substitution (L-Dopa, agonistes de la dopamine) ou par le ralentissement des voies métaboliques de dégradation de la dopamine dans le cerveau (inhibiteurs MAO et COMT). L'amélioration considérable offerte aux patients par ces outils de contrôle des symptômes moteurs a permis une prise de conscience quant au fait que malgré ces derniers, les patients souffraient toujours d'une qualité de vie profondément altérée par la maladie. C'est de cette prise de conscience que la notion de symptômes non moteurs a commencé à prendre son essor et à être de plus en plus présente et importante au sein de la communauté de la maladie de Parkinson. Ces symptômes font également l'objet d'un accroissement d'intérêt car ils apparaissent aussi bien souvent avant les symptômes moteurs - ils pourraient alors constituer un socle permettant un diagnostic précoce de la maladie. Ainsi et à titre d'exemple, la somnolence diurne excessive s'installe en moyenne 5 ans avant l'apparition des premiers troubles moteurs.

Ces symptômes sont la résultante d'un ensemble de dysfonctionnements associés au déséquilibre dopaminergique dans les différentes régions du cerveau, et l'on retrouve des symptômes tels que la perte d'odorat, la constipation, la dépression, les troubles du sommeil et de la vigilance, les troubles cognitifs ou encore les psychoses. Il est maintenant communément admis41 que les symptômes non moteurs sont aujourd'hui ceux qui pèsent le plus sur la qualité de vie des patients parkinsoniens – cependant et à l'exception de la pimavanserin (Nuplazid®) développée et commercialisée par le laboratoire Acadia Pharmaceuticals pour le traitement des psychoses associées à la maladie de Parkinson, il n'existe à ce jour aucun traitement mis sur le marché pour la prise en charge de ces symptômes.

5.3.2.2 La Somnolence Diurne Excessive chez le patient parkinsonien

La Somnolence Diurne Excessive est un trouble fréquent chez les patients parkinsoniens. Cette somnolence diurne excessive est probablement attribuable en grande partie à la dégénérescence des mécanismes régulateurs du cycle sommeil-éveil, plus particulièrement le système réticulé activateur et les générateurs de rythmes circadiens. Toutefois, la L-Dopa, les anticholinergiques, l'amantadine et surtout les agonistes de la dopamine, peuvent causer une somnolence diurne. Un mauvais sommeil durant la nuit peut provoquer une somnolence excessive, mais en moyenne, les patients qui en sont atteints dorment plus longtemps et « mieux » que ceux qui ne le sont pas, ce qui reflète un besoin général accru de sommeil.

La somnolence diurne excessive est un problème en soit, car elle va avoir un fort impact sur la vie du patient dans sa capacité à conduire certaines activités telles que conduire un véhicule, mais aussi sur sa capacité à interagir avec son entourage. Il est ainsi fréquent de voir cette plainte être exprimée par le conjoint du patient qui va mettre en lumière la somnolence de son/sa partenaire. Cette somnolence porte un risque de chute accru d'un facteur 642 chez

⁴¹ Schapira et al., 2017

⁴² Chen et al., 2016

des patients parkinsoniens présentant une forme de démence et par ailleurs il a été montré que chaque point additionnel au-delà du seuil de 10 sur le score ESS porte une aggravation du risque de chute de 20%43.

Mais au-delà de l'impact immédiatement visible, les études observationnelles menées sur ce sujet montrent que la Somnolence Diurne Excessive peut être associée à d'autres conséquences tout aussi invalidantes, liées à la forte association existante entre somnolence, troubles de l'attention et déficit cognitif. La somnolence est corrélée avec des troubles de l'attention, se traduisant cliniquement par une difficulté à appréhender correctement son environnement44. Ainsi, ces symptômes corrélés à la somnolence ont de forts impacts sur la qualité de vie de ces patients45, 46, 47. Il a également été montré que chez le patient parkinsonien, la somnolence est associée à un risque accru de chutes48. Par ailleurs et de façon intéressante, il a été montré que la somnolence est associée à un mauvais pronostic quant à l'évolution du statut cognitif du patient parkinsonien 54, 49, 50, 51.

L'ensemble de ces éléments amène à construire une représentation fondée sur l'impact de la somnolence diurne excessive et des conséquences fonctionnelles associés :

favoriserait une diminution considérable et immédiate de la qualité de vie du patient à travers sa capacité à interagir correctement avec son environnement ainsi qu'avec son entourage ;
serait un facteur aggravant significativement les risques de chutes et d'évolution des troubles cognitifs vers un stade de démence.

Ces points sont particulièrement importants lorsque l'on sait qu'ils constituent, avec les psychoses, les trois causes majeures conduisant à l'institutionnalisation des patients.

5.3.2.3 Épidémiologie de la somnolence excessive chez le patient parkinsonien

Sous sa forme la plus sévère, caractérisée par des tests objectifs tel que le test de latence d'endormissement, et qui présente des caractéristiques extrêmement proches de la narcolepsie de type 2 - au point que ces patients sont qualifiés de « phénotype narcoleptique » par les praticiens, la somnolence diurne excessive affecte environ 40% des patients parkinsoniens52, 53. Sous sa forme la plus commune caractérisée par une évaluation de sa somnolence par le patient lui-même grâce à l'utilisation de l'échelle ESS, il apparait alors qu'entre 40%54 des patients parkinsoniens présentent une somnolence diurne excessive, c'est-à-dire un score de somnolence sur l'ESS dépassant les 11 (un score de l'ESS jusqu'à 10 est considéré comme normal).

⁴⁹ Gjerstad et al., 2002
⁵⁰ Goldman et al., 2013

⁴³ Spindler et al., 2013

⁴⁴ Yun et al., 2015

⁴⁵ Goldman et al., 2012

⁴⁶ Lawson et al., 2016

⁴⁷ Gallagher et al., 2010

⁴⁸ Allcock et al. 2009

⁵¹ Goldman et al., 2014

⁵² Cochen et al., 2014

⁵³ Ylikoski et al., 2016

⁵⁴ Knie et al., 2011 et données de la Société

En appliquant ce taux aux différentes estimations de prévalence faites pour la maladie de Parkinson, le nombre de cas de somnolence diurne excessive estimés sur les 7 principaux territoires de l'industrie pharmaceutique (USA, Japon, France, Allemagne, Royaume-Uni, Italie et Espagne) serait de l'ordre de 950 000 patients.

5.3.2.4 Algorithme de traitement et besoin médical insatisfait

Il n'existe aujourd'hui aucun traitement labélisé pour la prise en charge de la somnolence diurne excessive chez le patient parkinsonien. Le schéma thérapeutique actuel consiste avant tout à revoir dans un premier temps l'hygiène de sommeil du patient et à chercher d'autres facteurs explicatifs d'une somnolence qui puissent être immédiatement et simplement corrigés (tel qu'une apnée obstructive du sommeil par exemple). Dans un second temps, il peut être envisagé de modifier le traitement par agonistes de la dopamine. Cette modification pourra alors être soit un changement d'agent, soit un passage vers la L-dopa, soit une diminution de la dose. Dans tous les cas, ce type d'approche s'accompagne du risque de la perte du contrôle des symptômes moteurs, entrainant ainsi le patient dans une détresse supplémentaire. Enfin s'il s'avère que la somnolence est trop handicapante et/ou que les modifications du régime de traitement par agonistes de la dopamine sont trop déstabilisantes, il sera alors proposé au patient d'utiliser un psychostimulant hors label qui pourra être soit le modafinil/armodafinil, soit le méthylphenidate, soit éventuellement de la caféine à haute dose. Il se trouve qu'en l'absence d'autorisation de mise sur le marché spécifique, la prise en charge de ces traitements stimulants par les systèmes assurantiels est souvent complexe et n'est effective qu'après que le patient et le médecin aient fourni aux assurances un dossier complet justifiant du handicap représenté par la somnolence pour le patient dans son activité quotidienne et que toutes les autres approches (modulation des doses d'agonistes de la dopamine) aient été envisagées.

Et pourtant, la somnolence diurne excessive est un véritable besoin médical pour les patients parkinsoniens. Tout comme pour la narcolepsie, la maladie de Parkinson a été le sujet d'une enquête récente par la FDA55 et l'on pourrait résumer les résultats de cette enquête dont des extraits sont présentés ci-dessous, par cette citation d'un leader d'opinion britannique au sujet de la somnolence diurne excessive dans le parkinson: « c'est un problème majeur – beaucoup de personnes âgées sont aujourd'hui en « bonne santé » et ont de fait, le désir légitime d'être aussi actifs qu'auparavant et ce malgré la maladie ».

Figure 20 : Citations de patients parkinsoniens extraites de la consultation Voice of Patients de la FDA

⁵⁵ FDA Voice of the Patients, 2016

5.3.2.5 Taille de marché, prix et acteurs présents

La taille de marché globale pour le traitement de la maladie de Parkinson aujourd'hui est uniquement centrée sur le traitement des symptômes moteurs et était de 3,5 Mds\$ en 2019. Il est anticipé que ce marché va croitre sur les prochaines années pour atteindre les 8,7 Mds\$ en 202656. Il s'agit d'un marché mature où la plupart des produits disponibles sont aujourd'hui génériques, mais avec des nouveaux produits ciblant pour l'essentiel les fluctuations d'effet de la L-dopa (périodes ON/OFF) comme Xadago®, Nourianz® ou Inbrija® ou encore des produits ciblant les symptômes non moteurs comme Nuplazid® ou Northera®.

Globalement, la recherche médicale dans la maladie est développée autour de quatre axes principaux :

la thérapie cellulaire visant à repeupler en neurones les zones lésées par la maladie ;
le ralentissement de la progression de la maladie à travers des approches ciblant spécifiquement les protéines supposées clés dans les mécanismes de neurodégénérescence (α-synucleine, LRRK2, Parkin) ;
le contrôle des fluctuations d'efficacité de la L-dopa sur les symptômes moteurs (périodes ON/OFF) ;
la prise en charge des symptômes non moteurs de la maladie.

Sur ce dernier axe, il est important de noter que celui-ci s'est matérialisé pour la première fois d'un point de vue commercial en juin 2016, lorsque la pimavanserin (Nuplazid®) du laboratoire américain Acadia Pharmaceuticals a été approuvée et a obtenu un prix sur le marché aux Etats-Unis pour le traitement des psychoses associée à la maladie de Parkinson. Or, le Nuplazid® est commercialisé à un prix de traitement annuel de 38 230 \$ dans un marché globalement mature avec des produits essentiels tels que la L-Dopa maintenant disponibles à un prix relativement faible (par exemple aux Etats-Unis, la L-Dopa sous sa forme combinée avec la carbidopa est disponible à un prix de traitement annuel de l'ordre 1 000 \$). Cet ordre de grandeur modifie profondément l'opportunité de marché représentée par les traitements des symptômes non moteurs et pour rester sur l'exemple du Nuplazid® les analystes lui prédisent un pic de ventes estimé à US\$ 2 26157.

Les enquêtes menées auprès d'un total de 23 leaders d'opinion européens et nord-américains montrent que 72% d'entre eux jugent que la somnolence et les troubles de l'attention chez le patient parkinsonien constituent un besoin médical d'une importance similaire à celle décrite pour la psychose.

⁵⁶ Données Global Data 2019

⁵⁷ Données Global Data

Figure 21 : Evaluation faite par des leaders d'opinion du besoin médical en comparaison avec d'autres symptômes non moteurs (du plus important au moins important); TNC : troubles neuro-cognitifs, SDE : somnolence diurne excessive ; TCSP : troubles du comportement du sommeil paradoxal. (Enquête Theranexus menée auprès de 5 experts internationaux complétée par une enquête menée par le cabinet spécialisé LSA advisors auprès de 18 experts européens et US)

5.3.2.6 Médicaments utilisés hors label

Une enquête réalisée auprès de 56 leaders d'opinion appuyée par des données assurantielles aux Etats-Unis58 rapporte que le Modafinil et l'Armodafinil sont utilisés en prescription hors label de manière marginale dans cette population de patients, ce faible niveau de prescription étant principalement lié au manque d'efficacité perçu lors de l'utilisation de ces traitements. Cela confirme le besoin médical important dans la prise en charge de cette triade de symptômes invalidants chez les patients atteints de Parkinson ainsi que l'opportunité industrielle.

	Provigil® Modafinil	Nuvigil® Armodafinil
Prix (US\$/an) EU (moyenne sur 5 pays)59	2 600	-
Prix (US\$/an) US60	36 000	7 370

⁵⁸ Etude Clarivate Analytics – juin 2020

⁵⁹ France : CNAMTS ; R-U: BNF; Italie: AIFA; Espagne: MSSSI; Allemagne: Apoteke

⁷⁹ Etude IMS Health commandée par Theranexus

CA 2016 (Mn\$)61	270 1 187
Pic de ventes (Mn\$)62		2 100

5.3.2.7 Candidats-médicaments en développement

Société	Molécule	Marque	Stade dév.	Mécanisme d'action
Jazz pharma	JZP-110	-	P2 échec	Inhibiteur recapture NA /DA
Benevolent AI	Bavisant	-	P2 échec	Antagoniste récept. HIS H3
Novartis	LML134	-	P1 arrêté	Agoniste inverse récept. HIS H3
Biogen	BIIB 118	-	P1	CK1 D/E inhibiteur

Tableau 4 : Principaux médicaments et candidats-médicaments indiqués pour le traitement de la somnolence excessive dans la maladie de Parkinson (Cortellis – clinicaltrials.gov février 2021); HIS : histamine ; NA : noradrénaline ; DA : dopamine

A ce stade, le THN102 est le seul candidat médicament à avoir réussi à démontrer une efficacité dans une étude contrôlée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant une somnolence excessive diurne, là où les autres candidats au même stade de développement ont échoué. La capacité à arriver parmi les premiers acteurs sur le marché avec un mécanisme d'action différent et surtout une combinaison de molécules pour lesquelles il existe une véritable connaissance, particulièrement en termes de sécurité d'utilisation, sont des atouts clés qui devraient permettre de positionner THN102 comme un traitement de référence dans l'indication.

5.3.2.1 Un environnement de marché très favorable

La somnolence diurne excessive s'inscrit par les symptômes non-moteurs de la maladie de Parkinson, et est considérée par les experts comme un besoin médical important car fortement handicapant pour le patient et car source d'un surrisque accidentogène très marqué. Il n'existe à ce jour pas de traitement. La somnolence diurne excessive représente du fait du nombre élevé de patients (40% des Parkinsoniens soit 950 000 patients sur les marché principaux) ainsi que du contexte médico-économique favorable (réduction du risque d'accidents, ceux-ci conduisant typiquement à l'institutionnalisation) une opportunité attractive dans le contexte des symptômes nonmoteurs dans la maladie de Parkinson :

⁶¹ Présentation investisseurs Jazz Pharmaceuticals et résultats annuels Jazz Pharmaceuticals

⁶² Etude IMS Health commandée par Theranexus

Les nouveaux médicaments qui on été enregistrés au cours des dernières années dans le traitement de symptômes non-moteurs dans la maladie de Parkinson ont systématiquement bénéficié de prix de remboursement favorables, malgré la présence sur le marché de médicaments plus anciens et parfois peu onéreux.

Nous avons représenté ci-dessous ces prix de remboursement obtenus pour les médicaments enregistrés aux USA sur les 6 dernières années (2ème colonne), ainsi que le prix des médicaments déjà sur le marché au moment de cet enregistrement (dernière colonne) :

Approb. FDA	Marque	Prix/patient/an* (\$US au 03/2020)	Symptome traité	Original SOC /comparator	Prix/patient/an (\$US au 03/2020)
2014	Northera ^® (droxidopa) Capsules 100mg-200mg-300mg	\$70'250	Hypotension neurogénique orthostatique	midodrine	\$900
2016	NUDLAZID. (pimavanserin) tablets	\$38'230	Psychose	clozapine	\$560
2017	XADAGO (safinamide) tablets	\$11'900	Périodes ON/OFF	rasagiline	\$6'840
2018	GOCOVRI lamantariane) extended release cansoles 68.5 mg 137 mg	\$33'140	Dyskinesie induite par la Levodopa	amantadine	\$780
2019	Inbrija levodona inhalation nowder 42 mg capsules	\$12'000	Périodes ON/OFF	levodopa/ carbidopa ER	\$4'130

L'intérêt fort des industriels, pour partie lié aux prix de remboursement élevés, est reflété également dans les transactions de licence portant sur des candidats-médicaments et médicaments ciblant des symptômes non-moteurs dans la maladie de Parkinson. Nous avons recensé ci-dessous les transactions de ces dernières années portant sur des produits bénéficiant de données clinique (ce qui est maintenant le cas du THN102). On peut observer que les accords sont systématiquement de valeur importante :

Année	In-Lic.	Out-Lic.	Phase de dév.	Symptôme	Territoire	Upfont	Mil.	Roylt.%
2020	Biogen	Pfizer	P ₁	Désordre du rythme circadien	WW	75	635	$X\% - 1X\%$
2018	$L_{\text{undbeck}}$	E PREXTON	P ₂	Dyskinesie induite par la Levodopa	M&A	100	805	N/A
2018	FOSUNPHARMA 复星医药	Bial	NDA ⁽¹⁾	Périodes ON/OFF	China	3	14	??%
2017	Neurocrine $\blacktriangledown$	Bial	NDA ⁽¹⁾	Périodes ON/OFF	US	30	115	37%
2017	Mitsubishi Tanabe Pharma	Ń NeuroDerm	P ₃	Périodes ON/OFF	M&A	1'100	N/A	N/A
2016	_"Sunovion "	CYNAPSUS	P ₃	Périodes ON/OFF	M&A	624	N/A	N/A

5.3.3 Vers un accord partenarial pour la suite du développement de THN102

Suite aux résultats positifs de la phase II de THN102 chez les patients souffrant de Somnolence Diurne Excessive dans la maladie de Parkinson, la Société a annoncé son objectif de conclure un partenariat industriel portant sur ce candidat-médicament.

Theranexus est en discussions avec plusieurs partenaires potentiels, confirmant l'intérêt de l'industrie pharmaceutique pour ce candidat-médicament, en vue de la signature d'un accord d'ici la fin du premier semestre 2021 permettant la poursuite du développement clinique du THN102 dans la maladie de Parkinson.

Theranexus évalue différentes opportunités en termes de format et de régionalisation de partenariats mais également de chemin de développement clinique de son candidat-médicament, avec pour objectif de maximiser la valeur pour la Société et ses actionnaires.

5.4 BBDF-101 – UN CANDIDAT-MEDICAMENT POUR TRAITER LA MALADIE DE BATTEN, UNE MALADIE PEDIATRIQUE RARE ET ORPHELINE

La maladie de Batten est une maladie génétique rare affectant le métabolisme du SNC et toujours fatale.
BBDF101 est un candidat médicament associant le tréhalose avec le miglustat, deux principes actifs présentant chacun une activité distincte et synergique sur l'activité métabolique des cellules cérébrales et contribuant ensemble à rétablir celle-ci.
Un développement en partenariat avec l'association Beyond Batten Disease Foundation (BBDF), association de patients basée aux Etats-Unis, qui a investi \$30 Mn pour découvrir et développer BBDF101 jusqu'au stade des premiers échanges avec la FDA
Un plan de développement rationnalisé pouvant s'appuyer sur une seule étude pivot réalisée en ouvert contre les données d'histoire naturelle de la maladie
Un succès dans cette étude pourrait permettre l'enregistrement rapide du produit aux Etats-Unis par une procédure de type Fast Track, ouvrant ainsi un marché à Theranexus un marché potentiel de l'ordre de \$500 Mn.

5.4.1 Mécanisme d'action et preuve de concept dans un modèle de la maladie

5.4.1.1 Le tréhalose : une molécule activant l'autophagie par son action sur TFEB

Dans le cadre des recherches financées par BBDF sur la maladie de Batten, l'équipe de Marco Sardiello – l'un des leaders mondiaux du domaine – basée au Baylor College of Medicine (Houston, TX) a pu démontrer que l'intérêt du tréhalose, un puissant activateur de l'autophagie, pour réduire les défaillances conduisant à la dégénérescence des neurones dans maladie de Batten. Le tréhalose est un disaccharide traditionnellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique en tant qu'excipient, notamment dans les formulations des anticorps monoclonaux dont il contribue à stabiliser la structure.

L'autophagie est un mécanisme permettant à la cellule de recycler ses propres constituants afin de se fournir en substrats, source d'énergie, ou en éléments essentiels à la synthèse de nouveaux constituants cellulaires tels que de nouvelles protéines ou membranes. Le siège de l'autophagie est un organelle appelé lysosome – d'où les maladies génétiques du métabolisme telles que la maladie de Batten tirent leur nom de maladies lysosomales. Ainsi, dans ces maladies et lorsque l'autophagie est défaillante au sein des lysosomes, les déchets cellulaires en recyclage vont s'accumuler dans ces derniers entrainant le dysfonctionnement et finalement la mort cellulaire. Cette mort cellulaire va elle-même entrainer une réponse inflammatoire qui viendra entretenir un cercle vicieux conduisant à la dégénérescence de l'organe considéré.

Le tréhalose agit en activant un facteur de transcription, TFEB, favorisant la restauration du flux autophagique. Les travaux menés par l'équipe de Marco Sardiello ont permis de montrer dans des modèles de la maladie, que cette activation de l'autophagie par le ciblage de TFEB permettait de diminuer la charge lysosomale des neurones (figure X), entrainant une diminution de la mort neuronale et des processus neuroinflammatoires associés notamment la suractivation de l'astroglie et de la microglie (figure Y), le tout résultant dans une augmentation significative de l'espérance de vie des animaux, celle-ci passant de 544 à 699 jours (figure Z)63.

5.4.1.2 Le miglustat : une molécule agissant selon le principe de la réduction de substrat

Le miglustat est un médicament mis sur le marché en 2003, aujourd'hui commercialisé par Johnson & Johnson et acquis par cette dernière lors du rachat d'Actelion pour \$30Mds en 2017. Le miglustat est enregistré en Europe pour la prise en charge de deux maladies lysosomales qui sont la maladie de Gaucher et la maladie de Niemann-Pick C, et aux États-Unis pour la maladie de Gaucher.

Le mécanisme d'action du miglustat est d'inhiber une enzyme, la glucosylcéramide synthétase. Cette enzyme est responsable de la première étape de la formation de la plupart des glycosphingolipides, substances qui participent à la constitution des membranes cellulaires. Ces glycosphingolipides sont habituellement recyclés par les lysosomes. En cas de défaillance de l'autophagie, ces derniers vont s'accumuler dans les lysosomes induisant la spirale : mort cellulaire, inflammation, dégénérescence de l'organe considéré. Le miglustat en inhibant la synthèse

⁶³ Palmieri, M. et al. mTORC1-independent TFEB activation via Akt inhibition promotes cellular clearance in neurodegenerative storage diseases. Nat. Commun. 8, 15793 (2017).

de ces glycosphingolipides permet ainsi de contrôler le flux entrant dans le processus autophagique et ainsi d'éviter la saturation de ce dernier. C'est le principe de la réduction de substrat.

5.4.1.3 Le miglustat augmente également la disponibilité cérébrale du tréhalose

Outre la complémentarité d'action pharmacologique entre les deux produits, le miglustat permet également d'augmenter la biodisponibilité du tréhalose. Effectivement ce dernier est dégradé rapidement par une enzyme, la tréhalase qui est exprimée par de nombreuses cellules du corps. Ce métabolisme rapide du tréhalose aboutit à une exposition plasmatique très faible lorsque celui-ci est administré par voie orale. L'administration par une voie parentérale, telle que la voie intraveineuse, permet d'améliorer considérablement l'exposition plasmatique du tréhalose, mais celui-ci est encore métabolisé assez rapidement par la tréhalase exprimée notamment par les cellules rénales. Le miglustat permet de ralentir ce métabolisme en inhibant la fonction de la tréhalase. Ainsi la combinaison de tréhalose et de miglustat aboutirait à un niveau de disponibilité cérébral (tissu cible) du tréhalose significativement supérieur à celui obtenu avec le tréhalose seul64.

5.4.2 Partenariat BBDF/Theranexus et plan de développement de BBDF101

5.4.2.1 Licence exclusive et mondiale entre BBDF et Theranexus portant sur le développement et l'exploitation commerciale de BBDF101

La licence exclusive mondiale entre la fondation BBDF et Theranexus est décrite dans la section 20.2- contrats importants.

5.4.2.2 Echanges préliminaires avec la FDA, plan de développement prévisionnel et désignation de médicament orphelin

La fondation BBDF a obtenu en mai 2018 une réunion avec la FDA dans le cadre de la procédure de « pre-IND meeting ». Au cours de cette réunion, la FDA a ainsi validé que BBDF101 pourrait bénéficier d'un programme de développement rationnalisé. Ce programme pourra se décomposer en deux étapes : une première partie devant permettre d'explorer la pharmacocinétique et la bonne tolérance de la combinaison tréhalose et miglustat chez des patients adolescents et jeunes adultes (patients de plus de 16 ans) et une seconde visant à évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement chez des enfants âgés de 4 à 16 ans. La première étape est prévue pour durer 16 semaines, les patients entrant ensuite dans une phase de s. Au total nous prévoyons de recruter 36 patients (6 adolescents/adultes, 30 enfants) dans cette étude qui sera conduite exclusivement aux Etats-Unis

Nous prévoyons de recruter les premiers patients adolescents et jeunes adultes dans l'étude d'ici fin 2021, sous réserve que l'impact de la crise sanitaire liée au Covid-19 ne ralentisse les activités réglementaires, opérationnelles et cliniques aux Etats-Unis. Après accord de la FDA, les premiers patients pédiatriques devraient être inclus dans l'étude début de l'année 2022. Au total, et en prévoyant une période de recrutement qui durerait entre 6 et 12 mois, nous pourrions obtenir les résultats de l'étude pivot d'efficacité d'ici la fin de l'année 2024. Dans l'intervalle, nous prévoyons également de réaliser une analyse intermédiaire qui doit définir l'opportunité de poursuivre l'étude. A la disponibilité des résultats finaux, le produit bénéficiant du statut « Fast Track Designation » de la FDA, nous anticipons que nous pourrions bénéficier ainsi d'une revue prioritaire par la FDA et ainsi obtenir une autorisation

⁶⁴ Cendret, V. et al. Synthetic deoxynojirimycin derivatives bearing a thiolated, fluorinated or unsaturated N-alkyl chain: Identification of potent α-glucosidase and trehalase inhibitors as well as F508del-CFTR correctors. Org. Biomol. Chem. 13, 10734–10744 (2015).

de mise sur le marché aux Etats-Unis dans les six mois suivant le dépôt de notre dossier de demande d'autorisation. Si l'ensemble de ces conditions sont bien réunies, BBDF101 pourrait être disponible sur le marché américain courant 2025. Par ailleurs la Société envisage de s'appuyer sur son étude américaine afin de solliciter un enregistrement en Europe une fois celui-ci obtenu aux USA.

La société a obtenu le statut de médicament orphelin (« Orphan Drug Registration ») ainsi que la désignation de maladie pédiatrique rare (« Rare Pediatric Disease Designation ») :

Le statut « Médicament Orphelin (ODD) » permet d'obtenir une protection supplémentaire de 7 ans à partir de l'enregistrement et une exemption des taxes d'enregistrement
La désignation de « Maladie rare pédiatrique (RPDD) » donne droit au moment de l'enregistrement à un bon d'évaluation prioritaire (« priority review voucher »), cessible ou transférable, permettant d'accélérer l'enregistrement de n'importe quel candidat-médicament

5.4.3 La forme juvénile de la maladie de Batten

5.4.3.1 Description de la maladie

La forme juvénile de la maladie de Batten ou maladie de Spielmeyer-Vogt, ou encore maladie CLN3, est une maladie génétique lysosomale affectant principalement le système nerveux. Il n'existe à ce jour aucun traitement pour cette maladie rare et mortelle.

Au sein des maladies lysosomales, la forme juvénile de la maladie de Batten appartient à un groupe plus large de pathologies appelées céroïde-lipofuscinose neuronales (CLN). Plus de 400 mutations dans 13 gènes ont pu être associées aux variantes de CLN, qui présentent toutes une déficience de la fonction lysosomales et se ressemblent entre elles par leur tableau clinique. Elles diffèrent cependant les unes des autres sur le plan clinique par l'âge d'apparition des premiers symptômes ainsi que par la vitesse de progression de la maladie, ces différences cliniques étant expliquées par le fait que chaque mutation va venir affecter une protéine lysosomale différente. Parmi les CLN, seule la CLN2 bénéficie aujourd'hui d'un traitement, le Brineura® de la société de biotechnologie Biomarin, ce médicament ayant été approuvé en 2017.

La maladie CLN3 est une maladie de génétique qui affecte principalement le système nerveux et est systématiquement mortelle. Les enfants atteints de la maladie CLN3 se développent normalement, excellant même à l'école jusqu'à l'âge de 4 à 7 ans, lorsque la perte de vision progressive devient perceptible (Aberg et al., 2011 ; Bozorg et al., 2009). De façon concomitante ou peu de temps après, les parents signalent des changements de personnalité et des problèmes de comportement. En règle générale, dans les 2 à 3 ans suivant l'apparition des symptômes, une perte de vision totale se produit et les crises commencent. Ceci est suivi d'une baisse de la parole, d'une perte progressive de la coordination motrice et d'une atteinte cardiaque. La psychose, les hallucinations et / ou la démence peuvent apparaître à tout moment pendant la maladie. Finalement, les enfants se déplacent en fauteuil roulant, puis sont alités et meurent à la fin de l'adolescence ou au début de la vingtaine (Ostergaard, 2016). Epidémiologie

Il existe relativement peu de données disponibles concernant l'épidémiologie de la forme juvénile de la maladie de Batten et plus largement les CLN en général. Les données existantes sur la forme juvénile de la maladie de Batten ainsi que les études génétiques réalisées à partir d'échantillons de patients, tendent à montrer que la maladie est plus prévalente dans les populations d'origine scandinave du fait d'un effet fondateur identifié dans cette région d'Europe. Ceci résulte dans une distribution géographique de la maladie principalement centrée sur le nord de l'Europe (pays Scandinaves, Royaume-Unis, Allemagne et Pays-Bas) ainsi que sur les Etats-Unis. La maladie est par ailleurs dite autosomale récessive, c'est-à-dire qu'un couple dont les deux parents sont porteurs du gène déficient a une chance sur quatre d'avoir un enfant atteint de la maladie pour chaque nouvelle naissance.

On estime globalement qu'il y aurait près de 3'000 patients atteints de CLN répartis entre l'Europe et les Etats-Unis et dont une majorité seraient atteints de la forme juvénile de la maladie qui est la plus prévalente des CLN65. Toutefois et dans l'état actuel de nos connaissances sur la maladie il nous est aujourd'hui difficile de définir un nombre plus précis de patients. La société Amicus qui dispose également d'un candidat médicament visant à traiter la forme juvénile de la maladie de Batten indique quant à elle qu'il y aurait près de 5'000 patients atteints par celleci dans le monde66.

5.4.3.2 Taille de marché et comparables

Il n'existe pas de traitement disponible pour aider les malades atteints de la forme juvénile de la maladie de Batten. Nous n'avons dès lors aucun comparateur direct que nous pourrions utiliser afin de définir une taille de marché. Toutefois, nous avons accès à plusieurs produits comparables qui ont été enregistrés dans le passé pour le traitement de différentes maladies lysosomales. Notre comparateur le plus proche est le Brineura® de la société Biomarin approuvé en 2017 comme traitement de la forme infantile tardive CLN2. Cette forme de la maladie de Batten est moins fréquente avec près de 750 patients répartis entre l'Europe et les Etats-Unis, mais elle est également plus sévère avec des premiers symptômes se manifestant entre l'âge 2 et 4 ans et son issue est toujours fatale à l'entrée dans l'adolescence. Ce médicament injecté directement dans les ventricules cérébraux à l'aide d'une pompe implantée chirurgicalement, a bénéficié d'un chemin de développement rationalisé identique à celui qui est aujourd'hui envisagé avec BBDF101 (une seule étude pivot contre données d'histoire naturelle de la maladie). Ce produit a été enregistré sur la base d'une évolution moins rapide des symptômes des patients traités tels qu'évalués par une échelle fonctionnelle spécifique des CLN.

Aujourd'hui le Brineura® bénéficie d'un prix de traitement annuel de l'ordre de US\$ 700'000 – les prévisions de chiffres d'affaire au pic de ventes pour ce médicament sont estimées à \$US 359 Mn. Par ailleurs, Biomarin a pu bénéficier lors de l'enregistrement du Brineura du dispositif « Rare Pediatric Designation » lui permettant d'accéder ainsi à un « voucher » cessible permettant à tout produit de bénéficier d'une revue prioritaire de la FDA. Biomarin a cédé ce « voucher » en 2017 pour un montant de US\$ 125 Mn.

⁶⁵ National Organization for Rare Disorders – Rare disease database

⁶⁶ Présentation investisseurs Amicus 38eme conférence JP Morgan Healthcare. Janvier 2020

Le Brineura® s'inscrit dans la lignée des autres traitements existants pour des maladies lysosomales avec un prix important pour un traitement apportant un bénéfice avéré pour un nombre restreint de patients (voir tableau D)

2 ZAVESCA100 (miglustat) capsules	Myozyme ^*	elaprase	(Brineura^® (Cerliponase alfa)
6,000 cases USA 5,000 cases EU	5,000 cases USA 1,800 cases EU	500 cases USA 400 cases EU	500 cases USA 250 cases EU
Gaucher disease	Pompe disease	Hunter syndrome	NCL2
\$240,000/yr/patient €55,000/yr/patient	\$300,000/yr/patient	\$375,000/yr/patient	\$700,000/yr/patient
Peak (2014): \$113m	Peak (2018): \$947m	Peak(2018): \$634m	Peak(2027): \$359m
Notes: All drugs have 'Orphan Drug Designation' status and Brineura obtained a pediatric voucher (sold for \$125m)

5.4.3.3 Autres candidats médicaments en développement

A notre connaissance, un seul candidat médicament est aujourd'hui entré en développement clinique pour le traitement de la forme juvénile de la maladie de Batten. Ce candidat médicament est une thérapie génique développée par la société Amicus Therapeutics et ciblant la mutation la plus fréquemment à l'origine de la maladie (entre 70% et 80% des cas). Amicus Therapeutics a initié avec ce candidat médicament une première étude clinique de phase 1b visant à évaluer la tolérance au produit chez 7 patients à un stade extrêmement précoce de la maladie. Cette première étude menée en ouvert et qui doit durer 36 mois doit également permettre de collecter des données d'efficacité préliminaires qui devraient être disponibles au T3 2023 et devrait se poursuivre par une étude pivot avant enregistrement.

Par ailleurs la Société Polaryx Therapeutics a annoncé au mois d'avril 2020 avoir obtenu une autorisation d'essai clinique aux USA (IND) pour son candidat-médicament PLX200 (molécule repositionnée sans qu'il soit précisé clairement laquelle)67. Cependant à ce stade aucune autre information n'a été communiquée par cette société, nous n'avons donc pas de visibilité sur le calendrier d'un éventuel essai clinique.

⁶⁷ Communiqué de presse de la société Polaryx Therapeutics, 8 avril 2020

5.5 LE THN201 POUR TRAITER LES TROUBLES NEURO-COGNITIFS DANS LA MALADIE D'ALZHEIMER

Un candidat-médicament bien toléré dans les modèles précliniques, combinant le donépezil avec la méfloquine ;
Une première démonstration préclinique de supériorité par rapport au traitement de référence dans les troubles neuro-cognitifs ;
Un candidat-médicament ayant démontré, dans le cadre d'une étude clinique, un élargissement de son profil par rapport au traitement de référence chez le volontaire sain ;
Un marché dynamique estimé à plus de 3 Mds\$ en 2015.

Le THN201 est une combinaison donépezil / méfloquine développée pour le traitement des troubles neurocognitifs dans la maladie d'Alzheimer. Ce candidat-médicament est couvert par la Famille de brevets II qui expirera en 2032.

5.5.1 Développement préclinique, clinique et en cours avec THN201

5.5.1.1 Développement préclinique : Un candidat-médicament plus efficace que le traitement de référence sur les capacités cognitives et bien toléré chez l'animal

La maladie d'Alzheimer est une pathologie touchant divers types de mémoire chez l'homme. On distingue la mémoire à long terme, stockant les informations sur une période de l'ordre de plusieurs années, la mémoire à court terme ou les informations sont stockées sur une durée plus limitée (jours, semaines) et la mémoire de travail permettant le stockage et manipulation des informations sur une période très courte, allant jusqu'à quelques minutes.

Il n'existe pas de modèles précliniques spontanés représentatifs de la pathologie ; aussi ont été développés de nombreux modèles expérimentaux dit « induits », mimant les différents processus de la pathologie et notamment les dégradations des différents types de mémoire. Parmi eux, deux modèles sont couramment utilisés, le modèle induit par la scopolamine et le modèle induit par le peptide amyloïde-ß (Aß) :

• La scopolamine, est un anticholinergique indiqué chez l'homme comme spasmolytique ou dans la prise en charge du mal des transports. Dans le système nerveux, elle se lie aux récepteurs de l'acétylcholine et va ainsi, empêcher l'action de ce neurotransmetteur. Le donépézil, un inhibiteur de la dégradation de l'acétylcholine et traitement de référence de la maladie d'Alzheimer68, permet de réverser les effets de la scopolamine à la fois chez l'homme69 et chez l'animal70 ;

• L'accumulation d'amyloïde-ß formant les « plaques séniles » est l'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Une des conséquences de l'accumulation de ce peptide est la baisse de l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique. Ce peptide, administré dans les modèles expérimentaux, entraîne une altération de l'apprentissage et de la mémoire71 reversée par le donépézil72.

La quantification comportementale i) de l'altération des fonctions cognitives et ii) de leurs réversions par le donépézil a été fréquemment décrite dans la littérature et fait de ces deux modèles expérimentaux des modèles considérés comme prédictifs de la maladie d'Alzheimer. Ainsi l'efficacité du candidat-médicament THN201 par trois tests comportementaux de référence73 a-t-elle été évaluée de la façon suivante :

Le test du labyrinthe en Y permettant d'évaluer la mémoire de travail ;
Le test de reconnaissance d'un nouvel objet évaluant la mémoire à court terme ;
Le test de la piscine de Morris évaluant l'apprentissage et la mémoire à plus long terme.

Tel que présenté en figure 22, le candidat-médicament THN201 démontre une efficacité supérieure sur les performances cognitives analysées par les différents tests comportementaux en comparaison du traitement de référence (donépézil). Plus particulièrement, il permet d'augmenter l'ensemble des performances mnésiques (mémoire à court et long terme, mémoire de travail) tant dans le modèle scopolamine que dans le modèle Aß alors que le donépézil seul est inefficace sur les déficits cognitifs.

En conclusion, ces données montrent une efficacité de THN201 sur les différentes formes de mémoire, dans les modèles précliniques présentés en Figure 22, est comparable à une dose 4 à 5 fois supérieure de donépezil.

⁶⁸ Rogers, S.L., Farlow, M.R., Doody, R.S., Mohs, R., and Friedhoff, L.T. (1998). A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 50(1), 136-145.

⁶⁹ Snyder, P.J., Bednar, M.M., Cromer, J.R., and Maruff, P. (2005). Reversal of scopolamine-induced deficits with a single dose of donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor. Alzheimers Dement 1(2), 126-135.

⁷⁰ Klinkenberg, I., and Blokland, A. (2010). The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: a review of animal behavioral studies. Neurosci Biobehav Rev 34(8), 1307-1350.

⁷¹ Nabeshima, T., and Nitta, A. (1994). Memory impairment and neuronal dysfunction induced by beta-amyloid protein in rats. Tohoku J Exp Med 174(3), 241-249.

⁷² Dong, H., Yuede, C.M., Coughlan, C.A., Murphy, K.M., and Csernansky, J.G. (2009). Effects of donepezil on amyloid-beta and synapse density in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. Brain Res 1303, 169-178.

⁷³ Wolf, A., Bauer, B., Abner, E.L., Ashkenazy-Frolinger, T., and Hartz, A.M. (2016). A Comprehensive Behavioral Test Battery to Assess Learning and Memory in 129S6/Tg2576 Mice. PLoS One 11(1), e0147733.

Modèle de démence induite par injection de

Mesure de la mémoire de travail

Le test du labyrinthe Y mesure l'alternance des entrées dans les différents bras du labyrinthe, représentatif de la mémoire de travail. Cette figure révèle que l'injection de scopolamine sans principe actif (CTRL) induit une chute des performances cognitives. Le donépézil ne permet pas de restaurer ces performances alors que le THN201 démontre une importante efficacité.

scopolamine Modèle de démence induite par injection d'amyloïde-ß

Mesure de la mémoire de travail

Tel que présenté ci-dessous, le test du labyrinthe Y montre une altération des performances cognitives après injection du peptide Aß sans principe actif (CTRL). Le donépézil ne parvient pas à restaurer ces déficits, alors que le candidatmédicament THN201 augmente la mémoire de travail.

Mesure de la mémoire à court terme

Le test de reconnaissance d'objet mesure la capacité du modèle préclinique à reconnaitre un objet antérieurement présenté, reflet de sa mémoire à court terme. Le modèle Aß présente une forte réduction de sa mémoire à court terme (CTRL). Ce déficit est reversé par le THN201 ;

Mesure de la mémoire spatiale à long terme

Le test de la piscine de Morris permet la mesure de la mémoire à long terme, fortement altérée par l'injection d'amyloïde-ß. L'administration de donépézil ne permet pas de restaurer cette mémoire à long terme. Le THN201 présente une efficacité nécessaire à la restauration de cette mémoire.

Figure 22 : Evaluation des effets de THN201 sur les performances cognitives mesurées dans les différents tests comportementaux dans des modèles précliniques. L'ensemble des groupes a reçu une administration soit de scopolamine soit de peptide amyloïde-ß. CTRL : Contrôle, injection sans principe actif ; DPZ : Donépézil. * différence significative en comparaison du CTRL (données Theranexus).

5.5.1.2 Un candidat-médicament sécurisé sur le plan de la fonction cardiovasculaire

La tolérance cardiovasculaire au candidat-médicament THN201 a été analysée avant les études cliniques. Les effets hémodynamiques (pression artérielle, rythme cardiaque), électrophysiologiques (différents intervalles des courbes d'électrocardiogramme) ainsi que physiologiques (signes vitaux, température corporelle) ont été évalués après administration répétées (plus de 9 jours) de THN201 avec des dispositifs de suivis au niveau cardiaque dans un modèle préclinique reconnu. Les recommandations européennes ont été suivies (ICH S7A et ICH S7B), ainsi que les règles éthiques. L'étude a été réalisée en suivant les Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL). L'analyse des différents paramètres permettant d'évaluer la fonction cardiovasculaire a révélé une très bonne tolérance du candidat-médicament THN201 après deux périodes de traitements répétés à différentes doses et couvrant largement l'exposition plasmatique de THN201 envisagée chez l'homme.

	Traitement (dose)	Exposition plasmatique par rapport à l'exposition clinique ciblée (=100%) *		Paramètres cardiovasculaires (4h post dose, en % de changement par rapport au groupe véhicule)
Donépézil	Méfloquine (LD / MD)	Donépézil	Méfloquine	Pression Rythme artérielle Segment QTc cardiaque moyenne
3 mg/kg	1 / 0.3 mg/kg	∼ x1.3	∼ x1.5	-9% (NS)	+11% (NS)	-1% (NS)
3 or 5 mg/kg	0.5 mg/kg	∼ x2.5	∼ x2.4	+8% (NS)	+5% (NS)	+2% (NS)

Tableau 5 : Présentation des paramètres cardiovasculaires et pharmacocinétiques de l'étude préclinique de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire (étude THN201-SPPK01). LD : loading dose, dose de charge ; MD : maintenance dose, dose de maintien ; NS : non significatif vs. groupe véhicule. * Données permettant d'établir la marge clinique pour les études cliniques et notamment la première étude chez l'homme, les facteurs sont calculés à partir des Tmax obtenus suite à un traitement répété de 10 jours (données Theranexus)

5.5.1.3 Un candidat-médicament ayant validé sa preuve de concept pharmacologique en clinique

Comme présenté précédemment, THN201 a démontré un très bon profil de supériorité par rapport au traitement de référence (Figure 22) et une bonne tolérance préclinique (Figure 22). Avant d'aller dans une étude chez le patient, Theranexus propose tout d'abord d'évaluer la sécurité et sa tolérance de THN201, puis d'évaluer son profil pharmacologique par rapport au traitement de référence, à l'aide de marqueurs prédictifs de l'effet chez le patient atteint de maladie d'Alzheimer.

Une première étude de phamarcocinétique a été réalisée (Etude THN01-101) : une étude de phase Ia, visant à évaluer la pharmacocinétique de THN01 (méfloquine), modulateur glial rentrant dans la combinaison THN201 a établi la dose permettant d'atteindre l'exposition plasmatique recherchées ;

Les effets pharmacologiques de THN201 ont été comparés à ceux du donépezil, un des traitements de référence dans la maladie d'Alzheimer, dans le cadre de l'étude THN201-102 (phase Ib, groupes parallèles, en double aveugle, preuve de concept vs. placebo et traitement de référence) : cette étude a été réalisée sous la promotion de Theranexus, au sein du service de pharmacologie du Pr Régis Bordet (CHU Lille), coordinateur du programme européen PharmaCog74, spécialiste du développement précoce de médicaments dans l'Alzheimer 75 et de la caractérisation du donépézil chez le sujet sain 76. L'effet pharmacodynamique du THN201 sera comparé à celui

⁷⁴ http://www.alzheimer-europe.org/Research/PharmaCog, partenariat entre des équipes de recherche européennes se focalisant sur le développement de nouvelles approches dans le développement de thérapeutiques dans la maladie d'Alzheimer

⁷⁵ Deguil, J., Ravasi, L., Lamberty, Y., Auffret, A., Payoux, P., Leroy, C., et al. (2016). Early Development of Symptomatic Drugs in AD: A Systematic Review of the Use of Biomarkers. CNS Neurol Disord Drug Targets 15(7), 823-836.

⁷⁶ Leroy, C., Bourriez, J.L., Dujardin, K., Molaee-Ardekani, B., Babiloni, C., Deplanque, D., et al. (2015). A 15-day course of donepezil modulates spectral EEG dynamics related to target auditory stimuli in young, healthy adult volunteers. Clin Neurophysiol.

du donépézil, grâce à divers marqueurs reconnus comme l'électroencéphalographie77. De surcroît et comme démontré dans les modèles expérimentaux (voir Figure 22), un challenge à la scopolamine a été réalisé. Induisant un déficit cognitif transitoire et réversible chez le sujet sain78, le test à la scopolamine a permis de comparer les effets pharmacologiques de doses répétées du THN201 et du donépézil sur les capacités cognitives, en préparation des études ultérieures de développement chez le patient : les tests utilisés sont des tests validés chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer79,80,81,82,83,84 et déjà décrits chez le sujet sain traité à la scopolamine85. L'effet du Donépezil sur les processus mesurés par ces tests est également connu86,87,88 offrant une validation de l'intérêt du candidat-médicament THN201 par rapport au donépezil seul.

Les résultats de l'étude THN201-101 sont les suivants :

152 sujets masculins sains randomisés (62 THN201; 60 DPZ; 30 Placebo) ; 147 sujets ont complété l'étude (60 THN201 ; 58 DPZ ; 29 Placebo) ; un faible nombre d'abandons en cours d'étude: 5 drop-outs (2 THN201 ; 2 DPZ ; 1 Placebo)
Un profil pharmacologique élargi par rapport au donepézil : Les résultats mettent en évidence un élargissement du profil pharmacologique du THN201 par rapport au donépézil seul. Cet élargissement s'opère de façon cohérente au profit d'une plus forte fluidité mnésique documentée par la batterie de tests CDR (Cognitive Drug Research computerized assessment1) et d'une plus forte activité Gamma mesurée par EEG quantifié relative à l'activité cognitive. Les données sur les autres paramètres pharmacologiques mesurés montrent un profil similaire entre le THN201 et le donépézil.

⁷⁷ Leroy, C., Bourriez, J.L., Dujardin, K., Molaee-Ardekani, B., Babiloni, C., Deplanque, D., et al. (2015). A 15-day course of donepezil modulates spectral EEG dynamics related to target auditory stimuli in young, healthy adult volunteers. Clin Neurophysiol.

⁷⁸ Snyder, P.J., Bednar, M.M., Cromer, J.R., and Maruff, P. (2005). Reversal of scopolamine-induced deficits with a single dose of donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor. Alzheimers Dement 1(2), 126-135.

⁷⁹ Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., and Degrell, I. (2007). Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31(3), 746-751.

⁸⁰ Junkkila, J., Oja, S., Laine, M., and Karrasch, M. (2012). Applicability of the CANTAB-PAL computerized memory test in identifying amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 34(2), 83-89.

⁸¹ Swainson, R., Hodges, J.R., Galton, C.J., Semple, J., Michael, A., Dunn, B.D., et al. (2001). Early detection and differential diagnosis of Alzheimer's disease and depression with neuropsychological tasks. Dement Geriatr Cogn Disord 12(4), 265-280.

⁸² Kuzmickiene, J., and Kaubrys, G. (2015a). Selective Ability of Some CANTAB Battery Test Measures to Detect Cognitive Response to a Single Dose of Donepezil in Alzheimer Disease. Med Sci Monit 21, 2572-2582.

⁸³ Kuzmickiene, J., and Kaubrys, G. (2015b). Cognitive Results of CANTAB Tests and Their Change Due to the First Dose of Donepezil May Predict Treatment Efficacy in Alzheimer Disease. Med Sci Monit 21, 3887-3899.

⁸⁴ Kuzmickiene, J., and Kaubrys, G. (2016). Specific Features of Executive Dysfunction in Alzheimer-Type Mild Dementia Based on Computerized Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) Test Results. Med Sci Monit 22, 3605-3613.

⁸⁵ Robbins, T.W., Semple, J., Kumar, R., Truman, M.I., Shorter, J., Ferraro, A., et al. (1997). Effects of scopolamine on delayed-matching-tosample and paired associates tests of visual memory and learning in human subjects: comparison with diazepam and implications for dementia. Psychopharmacology (Berl) 134(1), 95-106.

⁸⁶ Kuzmickiene, J., and Kaubrys, G. (2015b). Cognitive Results of CANTAB Tests and Their Change Due to the First Dose of Donepezil May Predict Treatment Efficacy in Alzheimer Disease. Med Sci Monit 21, 3887-3899.

⁸⁷ Kuzmickiene, J., and Kaubrys, G. (2015a). Selective Ability of Some CANTAB Battery Test Measures to Detect Cognitive Response to a Single Dose of Donepezil in Alzheimer Disease. Med Sci Monit 21, 2572-2582.

⁸⁸ Buccafusco, J.J. (2009). "The Revival of Scopolamine Reversal for the Assessment of Cognition-Enhancing Drugs," in Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, ed. J.J. Buccafusco. 2nd ed (Boca Raton (FL)).

Profil similaire au donépézil sur les autres paramètres pharmacodynamiques
Une excellente tolérance : Les données sur les paramètres de sécurité démontrent une excellente tolérance du THN201 similaire à celle du donépézil.

La Société est maintenant à la recherche d'un partenaire industriel afin de poursuivre le développement de ce candidat-médicament avec une étude de phase 2 chez des patients.

5.5.2 Les troubles neuro-cognitifs (TNC) dans la maladie d'Alzheimer

5.5.2.1 Les Troubles Neuro-Cognitifs (TNC)

Les Troubles Neuro-Cognitifs(TNC, anciennement appelés syndrome de démence)sont des troubles généralement chroniques ou évolutifs, dans lesquels on observe une altération de la fonction cognitive (capacité d'effectuer des opérations de pensée), plus importante que celle que l'on pourrait attendre du vieillissement normal. Ces troubles affectent la mémoire, le raisonnement, l'orientation, la compréhension, le calcul, la capacité d'apprentissage, le langage et le jugement. La conscience n'est pas touchée. Une détérioration du contrôle émotionnel, du comportement social ou de la motivation accompagne souvent, et parfois précède, les TNC.

Ces TNC sont causés par un ensemble de maladies et de traumatismes qui affectent principalement ou dans une moindre mesure le cerveau. La cause la plus courante des TNC est la maladie d'Alzheimer, cette dernière étant responsable de 60 à 70% des cas de TNC89, mais on trouve également parmi les causes fréquentes, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Parkinson et démences à corps de Lewy ainsi que les démences frontotemporales.

Les TNC sont l'une des principales causes de handicap et de dépendance parmi les personnes âgées dans le monde. La démence est particulièrement éprouvante, non seulement pour les malades, mais aussi pour les soignants et les familles. C'est une réalité méconnue qui suscite l'incompréhension, ce qui engendre une stigmatisation et des obstacles au diagnostic et aux soins. La maladie a des conséquences qui peuvent être physiques, psychologiques, sociales ou économiques pour les proches.

Les TNC touchent différemment chaque personne atteinte, mais globalement, les signes et les symptômes peuvent être classés en 3 stades : initial (souvent inaperçu), intermédiaire et avancé.

Figure 23 : Stades d'avancement des troubles neuro-cognitifs,OMS, aide-mémoire N°362

⁸⁹ OMS, aide-mémoire N°362

5.5.2.2 La maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est une lente dégénérescence des neurones, qui débute au niveau de l'hippocampe puis s'étend au reste du cerveau. Elle se caractérise par des troubles de la mémoire à court terme, des fonctions d'exécution et de l'orientation dans le temps et l'espace. Le malade perd progressivement ses facultés cognitives et son autonomie.

L'étude du cerveau des patients atteints de maladie d'Alzheimer montre l'existence de deux types de lésions qui signent avec certitude le diagnostic : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Ces deux types de lésions sont chacune associée à un composé protéique, lui-même associé à la survenue et la progression de la maladie : le peptide bêta amyloïde pour les plaques amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires.

La protéine bêta amyloïde, naturellement présente dans le cerveau, s'accumule au fur et à mesure des années sous l'influence de différents facteurs génétiques et environnementaux, jusqu'à former des plaques amyloïdes (aussi appelées "plaques séniles"). Selon l'hypothèse de la "cascade amyloïde", c'est un enchaînement de processus qui conduit à une mort neuronale massive affectant particulièrement une structure cérébrale, l'hippocampe, qui constitue le siège de la mémoire à court terme. La façon dont ces processus pathologiques s'enchainent reste encore à découvrir. Les chercheurs suspectent des phénomènes d'agrégation anormale de ces protéines (a-bêta et tau), qui pourraient ainsi diffuser de cellule en cellule et s'étendre à l'ensemble du cerveau, depuis la région de l'hippocampe jusqu'à l'ensemble du cortex cérébral.

Cette dégénérescence va particulièrement déstabiliser les voies dites cholinergiques - c'est-à-dire impliquant l'acétylcholine comme neurotransmetteur. C'est cette déstabilisation qui se manifeste à travers les troubles neurocognitifs et qui est partiellement contrée par les traitements actuels.

5.5.3 Marché, opportunité et concurrence des TNC dans la maladie d'Alzheimer

5.5.3.1 Épidémiologie des troubles neuro-cognitifs (TNC) chez le patient atteint de la maladie d'Alzheimer

En 2015, la prévalence des TNC dans les pays du G7 (Etats-Unis, Canada, Allemagne, France, Royaume-Uni, Italie et Japon) a été estimée à 15 millions de patients, portée jusqu'à 37 millions en considérant l'ensemble des pays du G20. La tendance est à la hausse au cours des prochaines années principalement due au vieillissement de la population, avec des prévisions approchant les 19 millions de personnes atteintes de TNC dans les pays du G7 d'ici 2030. Cependant, le taux de diagnostic reste relativement bas, tout particulièrement sur les formes les plus précoces de la maladie. Ainsi un taux de diagnostic de 45% est mesuré chez les patients ayant déclarés une maladie d'Alzheimer, contre 15% chez les patients prodromiques90.

Figure 24 : The Global Impact of Dementia 2013–2050', Alzheimer's Disease International (December 2013)

Stade Médicaments	Léger	Modéré	Modérément sévère	Sévère
Donépézil (Aricept®)*
Galantamine (Reminyl® et Reminy ^® LP) ^*
Rivastigmine (Exelon ^® et Exelon ^® dispositif transdermique)*
Mémantine (Ebixa ^® )

5.5.3.2 Algorithme de traitement et besoins médicaux

Figure 25 : Recommandations HAS (Haute Autorité de Santé) dans le traitement des TNC / ordre d'utilisation au choix du médecin prescripteur.

Selon l'algorithme de traitement et le stade de la maladie, le patient se voit proposé :

Aux stades modéré et léger de la maladie : une monothérapie par un anticholinestérasique (donépézil, galantamine ou rivastigmine) peut être envisagée en première intention. En cas d'intolérance à l'un des anticholinestérasiques, le remplacement par un autre peut être proposé ;
Aux stades modéré et modérément sévère, la mémantine peut représenter une alternative aux anticholinestérasiques chez certains patients ;

⁹⁰ The Global Impact of Dementia 2013–2050', Alzheimer's Disease International (December 2013)

• Au stade sévère de la maladie, seule la mémantine est actuellement indiquée en France. Néanmoins, selon certains experts, la poursuite d'un anticholinestérasique bien toléré est envisageable.

Ces traitements permettent une amélioration modeste et transitoire des troubles cognitifs en maintenant la capacité du patient à effectuer ses activités quotidiennes ainsi que son état comportemental. Cependant, la marge d'amélioration de l'efficacité de ces traitements demeure importante si bien qu'il réside encore un besoin médical important dans la prise en charge des symptômes liés à la maladie d'Alzheimer.

5.5.3.3 Taille de marché, prix et acteurs présents

Le marché global des traitements dans la maladie d'Alzheimer était estimé à 2,95 Mds\$ en 201691. Après une décroissance marquée associée à un véritable "creux" d'innovation atteignant le marché dans cette maladie, un nouveau pic de 3 Mds\$ est attendu à l'horizon 2022 grâce à l'adoption de nouveaux traitements.

Figure 26 : Chiffre d'affaires estimé des traitements des TNC dans la maladie d'Alzheimer (Informa Medtrack)

Il existe actuellement 4 molécules sur le marché ayant obtenu une AMM pour le traitement des TNC dans la maladie d'Alzheimer, ces produits sont92 :

Donepezil (Aricept®, Eisai/Pfizer pic de ventes 4 210 M\$ en 2010 ;
Rivastigmine (Exelon®, Novartis pic de ventes 2 130 M\$ en 2012 ;
Galantamine (Razadyne®, J&J/Shire pic de ventes 575 M\$ en 2008 ;
Memantine (Ebixa®, Allergan / Merz / Lundbeck / Daiichi Sankyo pic de ventes 2 346 M\$ en 2013) ;

⁹¹ GlobalData : Pharmapoint – Alzheimer's Disease – Global Drug Forecast and Market Analysis to 2026 (2017) 92 Informa Medtrack

• Combinaison memantine / donepezil (Namzaric®, Allergan).

5.5.3.4 Autres candidat-médicament en développement

L'identification et le développement de nouveaux traitements luttant contre les symptômes et la progression de la maladie d'Alzheimer restent un axe majeur de la R&D en neurosciences de l'industrie pharmaceutique. Ainsi pas moins de 119 projets aujourd'hui en développement clinique toutes approches confondues sont dénombrés. En se focalisant uniquement sur les approches ciblant les TNC, ce sont 16 projets qui sont en cours de développement cliniques.

P1		P3	Marché
5	8	3	5
16 projets ciblant les TNC dans la maladie d'Alzheimer sont au stade de développement clinique à la
connaissance de la Société (GlobalData – mars 2018).

Nombre de projets ciblant les TNC dans chaque phase de développement clinique et sur le marché

5.6 LE THN101, UN CANDIDAT-MEDICAMENT DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR NEUROPATHIQUE

Un candidat-médicament innovant, bien toléré dans les modèles précliniques, combinant la méfloquine utilisée à faible dose avec l'amitriptyline, l'antidépresseur de référence dans les douleurs neuropathiques, une indication où seul un patient sur quatre ressent une diminution notable de sa douleur sous traitement ;
Une première démonstration préclinique de supériorité par rapport au traitement de référence dans les douleurs neuropathiques, l'amitriptyline seule ;
Un candidat-médicament bénéficiant de résultats positifs de phase 1a de tolérance, sécurité, pharmacocinétique chez l'homme pour rentrer dans un programme de Phase 2 déjà défini ;
Un marché adressé de plus de 3 Mds\$ en 2015.

Le THN101 est une combinaison amitriptyline/méfloquine développée pour le traitement de la douleur neuropathique. Ce candidat-médicament est couvert par la Famille de brevets IV qui expirera en 2036.

5.6.1 Développement préclinique, clinique et en cours avec THN101

5.6.1.1 Un candidat-médicament plus efficace que le traitement de référence des douleurs neuropathiques dans les modèles précliniques

Les symptômes les plus couramment perçus par les patients atteints de douleur neuropathique sont l'allodynie (douleur ressentie suite à un stimulus non douloureux, tel le contact d'un vêtement sur la peau) et l'hyperalgie (hypersensibilité suite à un stimulus douloureux, par exemple lors d'un pincement de la peau).

THN101 démontre une efficacité supérieure en comparaison au traitement de référence (amitriptyline), dans des modèles précliniques pathologiques, sur les deux principaux symptômes caractérisant les douleurs neuropathiques, l'hyperalgie et l'allodynie (Figure 28).

Les antidépresseurs sont également décrits, chez l'homme 93 et l'animal94, pour moduler le sommeil paradoxal ; en outre les doses modifiant ce sommeil sont les doses efficaces dans la douleur neuropathique. De façon intéressante, THN101 permet de réduire de manière significative la durée de sommeil paradoxale par rapport à l'amitriptyline.

Enfin, l'amitriptyline est connue pour son activité sédative, considérée comme l'un de ses principaux effets secondaires95. La sédation dans le modèle préclinique liée au candidat-médicament THN101 n'est pas modifiée en comparaison à l'amitriptyline seule, indiquant que le profil d'effet secondaire de l'amitriptyline n'est pas renforcé par l'addition de méfloquine dans le candidat-médicament THN101.

⁹³ Chalon, S., Pereira, A., Lainey, E., Vandenhende, F., Watkin, J.G., Staner, L., et al. (2005). Comparative effects of duloxetine and desipramine on sleep EEG in healthy subjects. Psychopharmacology (Berl) 177(4), 357-365.

⁹⁴ Obal, F., Jr., Benedek, G., Lelkes, Z., and Obal, F. (1985). Effects of acute and chronic treatment with amitryptyline on the sleep-wake activity of rats. Neuropharmacology 24(3), 223-229.

⁹⁵ Moore, R.A., Derry, S., Aldington, D., Cole, P., and Wiffen, P.J. (2015). Amitriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev (7), CD008242.

Figure 28 : Evaluation, dans des modèles précliniques des effets de THN101 sur divers symptômes de la douleur neuropathique (hyperalgie, allodynie), sur le sommeil paradoxal et sur la sédation, en comparaison avec l'antidépresseur de référence (amitriptyline). CTRL : Contrôle, sans principe actif ; AMT : amitriptyline. * différence significative en comparaison du CTRL (données Theranexus).

5.6.1.2 Un candidat-médicament présentant une bonne sécurité cardiovasculaire

Afin d'évaluer les effets de THN101 sur la fonction cardiovasculaire, dans le cadre d'une étude préclinique réglementaire, les principaux paramètres hémodynamiques, électrophysiologiques et physiologiques ont été enregistrés (pression artérielle, rythme cardiaque, PR, QRS, QTc, température corporelle, signes vitaux), à des doses supérieures aux doses cibles prévues chez l'homme.

Les différents paramètres enregistrés lors de cette étude ont permis d'évaluer l'impact de THN101 sur la fonction cardiovasculaire. L'analyse de ces paramètres a permis de démontrer une bonne tolérance du candidat-médicament THN101 aux différentes doses reçues (doses supérieures d'un facteur >2 par rapport aux doses d'exposition ciblées pour les prochaines études chez l'homme).

Traitement (dose)		Exposition plasmatique par rapport à l'exposition clinique ciblée (=100%) *		Paramètres cardiovasculaires (4h post dose après un traitement répété de 8 à 9 jours, en % de changement par rapport au groupe véhicule)
Amitriptyline	Méfloquine (LD / MD)	Amitriptyline	Méfloquine	Pression Rythme artérielle cardiaque moyenne		Segment QTc
10 mg/kg	1 / 0.5 mg/kg	∼ x2.9	∼ x4.7	+11% (NS)	+17% (NS)	+3% (NS)
15 mg/kg	1.5 / 0.75 mg/kg	∼ x5.4	∼ x7.6	+1% (NS)	+4% (NS)	+3% (NS)

Tableau 6 : Présentation des paramètres cardiovasculaires et pharmacocinétiques de l'étude préclinique de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire (étude THN101-SPPK01). LD : loading dose, dose de charge ; MD : maintenance dose, dose de maintien ; NS : non significatif vs. groupe véhicule. * Données permettant d'établir la marge clinique pour les études cliniques et notamment la première étude chez l'homme, les facteurs sont calculés à partir des Tmax obtenus suite à un traitement répété de 9 à 10 jours (données Theranexus)

L'analyse des différents paramètres permettant d'évaluer la fonction cardiovasculaire par des experts indépendants a révélé une excellente tolérance du candidat-médicament THN101 après deux périodes de traitements répétés à différentes doses et couvrant largement l'exposition plasmatique de THN101 envisagée chez l'homme.

5.6.1.3 Un plan de développement clinique en cours

L'objectif de Theranexus est de démontrer la supériorité d'efficacité de THN101 par rapport au traitement de référence dans les douleurs neuropathiques, l'amitriptyline, à l'aide de divers marqueurs reconnus. Un plan de développement clinique à deux étapes sous-tend cet objectif, visant tout d'abord à évaluer la sécurité du candidat-médicament THN101, puis à établir la supériorité clinique par rapport au traitement de référence, en mesurant les effets pharmacodynamiques notamment en lien avec la douleur neuropathique :

Un programme de phase I, intégrant :
o Une étude de pharmacocinétique de THN01 (méfloquine), modulateur glial rentrant dans la combinaison THN201 a établi la dose permettant d'atteindre l'exposition plasmatique recherchées ; et
o Une étude de tolérance/sécurité qui vise à évaluer la sécurité et la tolérance du candidatmédicament THN101 (deux doses : amitriptyline 25mg/d+mefloquine 10mg/d et amitriptylne 50mg/d +méfloquine 10mg/d), par rapport à l'amitriptyline. Menée chez le sujet sain et compte tenu de la nature du candidat-médicament à l'étude, elle s' est focalisée sur les principaux effets secondaires et risques liés à l'utilisation de l'amitriptyline, même si ceux-ci sont limités. Ainsi ont été explorés plus en détails la fonction cardiovasculaire, le profil d'effets secondaires notamment au niveau du système nerveux central (nausées, céphalées, bouche sèche, sédation, etc.), ainsi que la pharmacocinétique du THN101 dans le sang, notamment à des doses supérieures à celles envisagées dans la suite du développement pour couvrir les prochaines études en termes de sécurité et tolérance. Les deux doses de THN 101 ont été bien tolérées avec un profil d'effets secondaires attendu avec l'amitriptyline, sans effets cliniquement significatifs au niveau des signes vitaux, de l'ECG et de la biologie.

Une étude chez le patient atteint de douleur neuropathique sera prévue, sur base des données de pharmacocinétique, sécurité, tolérance de THN101 en comparaison à l'amitriptyline. Cette étude inclura 370 patients souffrant de douleurs neuropathiques d'origine diabétique ou post-zostérienne (suivant un zona) dans 40 à 45 sites d'investigation en Europe. Le critère principal de cette étude sera basé sur une autoévaluation régulière de sa douleur par le patient lui-même avec l'utilisation d'une échelle numérique. Le programme réglementaire de phase 2 est en cours de préparation.

5.6.2 Les douleurs neuropathiques

Les douleurs neuropathiques sont définies par l'association internationale pour l'étude de la douleur (IASP) comme « des douleurs initiées ou causées par une lésion primitive ou un dysfonctionnement du système nerveux ». Autrement dit ces douleurs sont toutes celles générées par une lésion du système nerveux central ou périphérique quelle qu'en soit la cause et on dénombre plus de 100 causes à ce jour. Ainsi les douleurs neuropathiques peuvent résulter par exemple d'une hernie discale, d'une lésion de la moelle épinière, d'une amputation, d'un zona, d'un diabète, de douleurs post-chirurgicales, d'une sclérose en plaques, d'un accident vasculaire cérébral, etc. Ces douleurs vont le plus souvent avoir un caractère chronique et lancinant avec des sensations de coups de poignard, de brûlures, de fourmillements / démangeaisons, ou encore de chocs électriques. Les causes des paroxysmes douloureux sont également multiples et ceux-ci peuvent être induits par un simple effleurement ou une variation de température – c'est-à-dire des stimuli normalement non douloureux mais qui sous l'effet de la lésion le deviennent. On parlera alors d'allodynie. Le patient peut également sur-réagir à un stimulus normalement faiblement douloureux, on parlera alors d'hyperalgie.

Le diagnostic des douleurs neuropathiques est basé sur un interrogatoire du patient complété par un examen clinique visant à établir l'origine neurologique de la douleur au-delà d'une éventuelle origine strictement nociceptive. L'interrogatoire du patient peut être facilité grâce à des outils comme le DN4 (douleur neuropathique en quatre questions). Cet interrogatoire vise à obtenir une description des douleurs, leur contexte de survenue, l'aire douloureuse concernée et la présence de signes neurologiques positifs (ex : allodynie) ou négatifs (ex : déficit moteur). L'examen clinique vise à établir l'origine de la lésion et à mieux caractériser la voie nerveuse atteinte.

5.6.3 Marché, opportunité et concurrence des douleurs neuropathiques

Figure 27 : Epidémiologie des douleurs neuropathiques dans le monde96,97,98,99,100,101

Il est globalement estimé que la prévalence des douleurs neuropathiques toutes étiologies confondues dans la population générale est de 7%102, cette fréquence se traduit par un nombre estimé de 70 millions de patients dans les 7 principaux marchés de l'industrie pharmaceutique (Etats-Unis, France, Royaume-Unis, Allemagne, Espagne, Italie, Japon). Une grande partie de ces patients (près de 50%) souffrent de lomboradiculalgie, les plus fréquentes étant les sciatiques chroniques et les cruralgies. La seconde étiologie la plus fréquente est la douleur neuropathique périphérique associée au diabète. Enfin la distribution géographique de ces douleurs semble être relativement homogène entre les différents territoires considérés.

5.6.3.2 Algorithme de traitement

Figure 28 : Algorithme de traitement103

Selon la nature des douleurs évoquées par le patient, le traitement sera soit initialement basé sur l'utilisation d'un anticonvulsivant (gabapentine ou prégabaline), soit sur l'utilisation d'un antidépresseur tricyclique tel que l'amitriptyline, soit directement sur une combinaison des deux. En cas d'échec de traitement, il pourra être proposé au patient l'utilisation d'approches complémentaires ainsi que l'essai des différents médicaments des mêmes classes disponibles selon un processus itératif jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse possible au traitement.

⁹⁶ Bouhassira et al., 2008

⁹⁷ De Moraes Vieira et al., 2012

⁹⁸ Tothe et al., 2009

⁹⁹ Torrance et al., 2006

¹⁰⁰ Yawn et al., 2009

¹⁰¹ Gustorff et al., 2007

¹⁰² Bouhassira et al.; 2008

¹⁰³ Observatoire des médicaments des dispositifs médicaux et des innovations thérapeutiques (OMEDIT)

En dépit des traitements disponibles, la part des patients atteignant une réduction notable de leur douleur (soit une réduction d'au moins 50% de l'intensité de leur douleur) n'est que de 10% à 25%, laissant donc 75% à 90% sans une solution leur permettant de réduire significativement leur douleur au quotidien104.

5.6.3.3 Taille de marché, prix et acteurs présents

Le marché global des douleurs neuropathiques est actuellement estimé à 3 Mds\$ et celui-ci devrait croître pour atteindre les 3,5 Mds\$ d'ici 2021. Cette croissance serait principalement portée par l'adoption de la mirogabalin du laboratoire japonais Daiichi-Sankyo dans les prochaines années. Un autre facteur de croissance pourrait être porté par l'adoption accrue de la forme à libération prolongée du tapentadol (Nucynta ER®) particulièrement sur le marché des Etats-Unis.

Figure 29 : Chiffre d'affaires estimé des traitements des douleurs neuropathiques (données sources Informa Medtrack)

5.6.3.4 Autres candidats-médicaments en développement

L'identification et le développement de nouveaux traitements luttant contre les douleurs neuropathiques est un enjeu essentiel pour l'industrie pharmaceutique, qui doit par ailleurs, dans le domaine de la douleur, faire face au risque « d'épidémie opiacée » telle que celle qui est actuellement vécue aux Etats-Unis. Il y a donc un besoin urgent d'offrir de nouvelles solutions aux patients et l'industrie prend la mesure de ce besoin en investissant lourdement dans ce domaine. Ce sont ainsi pas moins de 54 projets de recherche qui sont au stade du développement clinique dans ce domaine.

P1	P2	P3	Marché
15	17	6	10
32 projets ciblant les douleurs neuropathiques sont au stade de développement clinique à la connaissance de la
Société.

Tableau 7 : Nombre de projets ciblant les douleurs neuropathiques dans chaque phase de développement clinique et sur le marché (source GlobalData – mars 2018)

¹⁰⁴ Moore et al. 2015

5.7 STRATEGIE DE DEVELOPPEMENT DES AFFAIRES

Après l'atteinte de jalons cliniques significatifs, Theranexus ne s'interdit pas d'évaluer l'opportunité d'un partenariat industriel au moment qu'elle jugera opportun pour chacun de ses projets. Les formes de partenariat possibles vont de la licence (globale ou régionale) à la fusion/acquisition en passant par la cession d'actifs. Dans cette optique, Theranexus a déjà commencé à présenter ses candidats-médicaments ainsi que sa plateforme à plusieurs sociétés cibles, la Société construisant ainsi son image auprès des grands acteurs du secteur. L'objectif de cette approche en amont est, au moment où l'un des projets atteint un des jalons précédemment évoqués, de pouvoir solliciter dans les meilleurs délais un groupe d'industriels présélectionnés. A titre d'exemple et en gardant à l'esprit que chaque accord est réalisé sur la base d'un produit spécifique avec un corps de données qui lui sont propres et dans un environnement donné, plusieurs exemples d'accords récents dans les domaines d'intérêt pour Theranexus peuvent être cités :

INDICATION	DATE	VENDEUR	ACHETEUR	PROFIL	STADE DE DÉVELOPPEMENT	UP FRONT (MUS\$)	MILESTONES (MUS\$)	ROYALTIES (MUS\$)
Narcolepsie	2014 2013	Aerial Concert	Jazz Jazz	NEC MCV	Phase II Préclinique	125 5	272 115	NC NC
Douleurs neuropathiques	2015 2015 2012	Convergence Spinifex Concert	Biogen Novartis Avanir	NEC NEC MCV	Phase II Phase II Phase I	200 200 NC	475 500 200	NC NC NC
Alzheimer	2016 2013 2012	Chase Pharma Lundbeck Adamas	Allergan Otsuka Forest	Combinaison NEC Combinaison	Phase I/II Phase II Phase II	125 150 60	875 675 95	NC NC NC
Autres troubles neurologiques	2014	Avanir	Otsuka	Combinaison	Marché	3 500	-	-

Tableau 8 : Exemples d'accords récents dans les domaines d'intérêt de Theranexus, NEC : nouvelle entité chimique ; MCV : management du cycle de vie. Toutes les combinaisons mentionnées ici sont des combinaisons de produits déjà sur le marché, les combinaisons Chase pharma et Avanir incluant des repositionnements Sources : communiqués des sociétés concernées.

Enfin Theranexus n'exclut pas non plus, dans la recherche de la meilleure création de valeur pour la Société et ses actionnaires, de poursuivre par elle-même le développement jusqu'à la commercialisation en marque propre d'un ou plusieurs de ses produits existants ou futurs.

5.8 ORGANISATION DE LA SOCIETE

5.8.1 Organisation des opérations

L'organisation opérationnelle de Theranexus est le fruit d'un choix délibéré : celui d'une structure associant un nombre limité de collaborateurs d'un haut niveau, experts dans leur domaine, et de ressources externes apportant les moyens techniques et matériels ainsi que certaines connaissances spécialisées (par exemple pour le réglementaire). Ce modèle permet une flexibilité importante et notamment la capacité à gérer un nombre significatif de programmes à différents stades de développement sans générer de coûts fixes importants. Theranexus est hébergée à la pépinière Laennec à Lyon et dans les locaux du CEA, à Fontenay-aux-Roses près de Paris.

L'organisation de la Société s'articule en quatre pôles, et est représentée dans l'organigramme ci-dessous :

Figure 30 : Organisation de la Société (Source: Theranexus)

Direction scientifique

Le rôle de la Direction Scientifique est le développement de la plate-forme scientifique et des projets de candidatsmédicaments en phase préclinique, à la fois en internet et par le développement de partenariats.

La Direction Scientifique se compose :

D'un directeur : Mathieu CHARVERIAT
De 7 ingénieurs et doctorants en charge des projets in vitro et in vivo

La Direction Scientifique travaille en partenariat avec des institutions scientifiques de haut niveau.

Direction Médicale

Le rôle de la Direction Médicale est la gestion des phases cliniques de développement des candidats-médicaments : définition de la stratégie d'essais cliniques, design des protocoles, obtention des autorisations, partenariat avec les hôpitaux et autres organismes à même d'assurer le recrutement et les essais sur les patients et de collecter les données, analyse et synthèse des données recueillies.

La Direction Médicale se compose :

D'un directeur : Werner REIN
De deux responsables d'essais cliniques

La Direction Médicale coordonne le travail des hôpitaux et autres institutions réalisant le travail d'essais cliniques sur les patients, et bénéficie de l'apport de consultants spécialisés (statisticiens, spécialistes réglementaires, etc.).

Direction Business Development

Le rôle de la Direction Business Development est en charge de l'établissement de partenariats en particulier d'accords de licences avec des laboratoires pharmaceutiques, de la veille et de l'intelligence concurrentielle et sectorielle, et influe sur les choix de développement au regard des débouchés potentiels.

La Direction Business Development se compose :

D'un directeur : Julien VEYS
D'un analyste

Direction Financière

Le rôle de la Direction Financière est principalement d'assurer l'établissement et le suivi de budgets, la tenue de la comptabilité, la recherche des financements permettant le développement de la Société, et post introduction en bourse, la communication financière et les relations investisseurs.

La Direction Financière se compose :

D'un directeur : Thierry LAMBERT
D'un comptable

Direction des Ressources Humaines :

Le rôle de la Direction des Ressources Humaines est principalement d'assurer le développement et le recrutement des compétences au sein de la société.

La Direction des Ressources Humaines est assurée par Françoise Vincent-Larrodé (poste à temps partiel).

5.8.2 Management

Franck MOUTHON, président directeur général

Franck MOUTHON est diplômé de l'Ecole Normale Supérieure (ENS-Ulm) cursus sciences du vivant, diplômé du magistère interuniversitaire de biologie ENS, Paris VI, VII et XI, diplômé du cours de virologie médicale de l'Institut Pasteur et a suivi le programme d'entrepreneuriat HEC Challenge +. Il dispose de 15 ans d'expérience de gestion d'équipes et de projet. Il rejoint la Direction des Sciences du Vivant du CEA (Commissariat à l'Energie Atomique) en 1995 où il travaille sur les maladies neurodégénératives à l'Institut des Maladies Emergentes et des Thérapies Innovantes (IMETI). Il publie plusieurs publications et dépose plusieurs brevets relatifs à la modulation de médicaments ciblant les neurones. En mars 2013, il fonde Theranexus avec Mathieu CHARVERIAT à partir de la technologie qu'ils ont identifiée au CEA, et dont il a négocié la licence exclusive et mondiale. Il est président de France Biotech. Il est en charge de la présidence du conseil d'administration et de la direction générale de la Société.

Mathieu CHARVERIAT, directeur scientifique et directeur général délégué

Mathieu CHARVERIAT, est diplômé de l'Ecole Polytechnique et des Mines Paris, il est également Docteur en Neurosciences et Biologie Cellulaire de l'Institut Pierre et Marie Curie. Il a suivi avec Franck MOUTHON le programme Challenge + d'HEC. Il rejoint le laboratoire de recherche en neurosciences du CEA (Commissariat à l'Energie Atomique) en 2009 où il travaille aux côtés de Franck MOUTHON sur les maladies à prion et les cellules non-neuronales, publiant ensemble plusieurs publications et déposant plusieurs brevets relatifs à la modulation de médicaments ciblant les neurones. En mars 2013 il fonde Theranexus avec Franck MOUTHON où il est en charge des équipes de recherche et des partenariats scientifiques. Il est directeur scientifique, administrateur et directeur général délégué.

Julien VEYS, directeur du business développement

Julien VEYS est titulaire de deux masters de l'Université Aix-Marseille : en biochimie et en gestion de l'information et veille concurrentielle, ainsi que de l'Executive MBA d'HEC. Julien VEYS cumule 15 ans d'expérience dans l'industrie de la santé - après avoir travaillé pour une CRO, il rejoint Trophos (biotech spécialisée dans le domaine des maladies neurodégénératives) en 2005, où il occupe plusieurs postes successifs dont celui de directeur du business development, jusqu'à la cession de Trophos à Roche pour 470 millions d'euros en 2015. Il rejoint Theranexus début 2016 en tant que directeur du business development.

Werner REIN, directeur médical

Werner REIN est Docteur en neurologie et en psychiatrie, a enseigné à l'Université de Tübingen en Allemagne et a été consultant à l'Hôpital Cochin. Il a ensuite tenu plusieurs postes de responsable clinique, dont notamment celui de vice-président global pour le développement clinique dans la psychiatrie chez Sanofi. Depuis 2010, il est consultant dans le cadre du développement de médicaments pour les maladies du système nerveux central. Il rejoint Theranexus en 2017 en tant que directeur médical.

Thierry LAMBERT, directeur administratif et financier

Thierry LAMBERT est diplômé en Business Administration de l'université de Birmingham et titulaire d'un MBA (Master of Business Administration) de l'INSEAD. Il est également expert-comptable et commissaire aux comptes certifié de l'ICAEW (Institute of Chartered Accountants in England and Wales). Il dispose de cinq ans d'expérience chez PricewaterhouseCoopers et de quatre ans d'expérience en financements syndiqué et corporate finance avant de devenir directeur administratif et financier successivement de deux sociétés cotées : Naturex (présente dans le domaine des ingrédients pour la santé et l'agro-alimentaire) et Safe Orthopaedics (implants pour la colonne vertébrale). Il rejoint Theranexus en 2017 en tant que directeur administratif et financier.

Françoise VINCENT-LARRODE, Directrice des Ressources Humaines

Françoise VINCENT LARRODE a rejoint Theranexus en 2018 en qualité de Directrice des Ressources Humaines après avoir accompagné la société en tant que Conseil au sein de son propre cabinet depuis 2015.

Juriste de formation (Université Paris-Saclay,CEDEP/INSEAD:cycle GMP) elle a exercé auparavant des responsabilités au sein de l'alliance Renault Nissan et notamment du Groupe Renault dans la fonction Ressources Humaines: recrutement, formation, relations sociales, DRH de la banque de Groupe et Conseil en développement des carrières et compétences de plusieurs filières métiers (finances, juridique, audit, achats, ingénieries mécaniques) sur un périmètre global. Elle a travaillé pendant plusieurs années avec Nissan.

5.8.3 Entourage scientifique

En juin 2019, Theranexus a constitué son Conseil Scientifique composé de 4 experts de renom qui a pour mission d'assister et de conseiller la Société dans ses choix notamment dans les stratégies d'identification, de sélection et de qualification de candidats médicaments ciblant les interactions entre les deux populations cellulaires du cerveau, les neurones et les cellules gliales dans le domaine des maladies du Système Nerveux Central (SNC).

Le conseil scientifique est composé du Dr Didier Cussac, Dr Jean-Antoine Girault, Dr Philippe Marin et du Dr Paul Moser sous la conduite du Dr Mathieu Charvériat, Directeur Scientifique de Theranexus et de Werner Rein, son Directeur Médical.

Dr Didier CUSSAC est Fondateur et Président de Cussac-Consulting, société de conseil en R&D préclinique. Il possède plus de 20 ans d'expérience en Drug Discovery au sein de l'industrie pharmaceutique, en neuropsychopharmacologie chez Servier, puis comme Directeur de département de biologie cellulaire et moléculaire chez Pierre Fabre. Didier Cussac est également expert pour les Sciences du Vivant auprès de Bpifrance.
Dr Jean-Antoine GIRAULT est Directeur de l'Institut du Fer à Moulin (Inserm et Sorbonne Université, Paris), Directeur du laboratoire d'Excelllence Biologie pour la Psychiatrie (Labex Bio-Psy), Président du Conseil Scientifique de la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau et Président élu de la Fédération Européenne des Sociétés de Neurosciences (FENS).
Dr Philippe MARIN est Directeur de l'Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) à Montpellier. Il travaille actuellement sur un projet de neuroprotéomique qui a pour objectifs de caractériser de nouveaux biomarqueurs des maladies neurologiques et le mécanisme d'action de certains médicaments, comme les neuroleptiques. Il enseigne la protéomique et son application pour le développement de médicaments à Sorbonne Université, à l'Université Paris Saclay et à l'Université Clermont Auvergne.
Dr Paul MOSER est Fondateur et gérant de Cerbascience, une société de conseil en R&D préclinique. Auparavant il a occupé les fonctions de Vice-Président du Développement dans les maladies du système nerveux central chez Genset puis est devenu Directeur Scientifique chez Porsolt avant de prendre la responsabilité des études pharmacologiques dans le domaine du Système Nerveux Central à l'Institut de Recherche Pierre Fabre. Avant de créer Cerbascience, il fut Directeur des recherches en pharmacologie chez Bial.

6. ORGANIGRAMME

6.1 ORGANIGRAMME JURIDIQUE

Néant, la Société ne disposant d'aucune filiale ou participation.

6.2 SOCIETES DU GROUPE

Néant.

6.3 PRINCIPAUX FLUX INTRA-GROUPE

Non applicable.

7. EXAMEN DU RESULTAT ET DE LA SITUATION FINANCIERE

7.1 PRESENTATION GENERALE

7.1.1 Présentation de la Société

Fondée en 2013, THERANEXUS est une société biopharmaceutique au stade clinique, issue du CEA qui développe des candidats-médicaments pour le traitement des maladies du système nerveux. Grâce à sa connaissance des interactions neuro-gliales, THERANEXUS est pionnière dans la conception et la combinaison de substances homologuées et dispose d'un portefeuille solide et diversifié d'actifs en phase clinique. Cette stratégie de combinaison de médicaments repositionnés reposant sur un solide cas commercial et disposant d'une réelle capacité à démontrer rapidement leur valeur clinique permet à la société de générer différents candidats médicaments propriétaires à forte valeur ajoutée, de réduire significativement le temps et les coûts de développement et d'augmenter considérablement les chances d'accès au marché pour ses médicaments. A cette fin, THERANEXUS est positionnée dans plusieurs indications, à savoir :

La somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson : un essai positif de Phase 2 du THN102 chez des patients Parkinsoniens pour lequel les résultats ont été annoncés en Mars 2020 :
o 75 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant une somnolence diurne excessive (SDE) invalidante ont été recrutés en Europe et aux États-Unis. L'étude a été menée en double aveugle contre placebo dans un protocole dit en "cross-over", c'est-à-dire que chaque patient a reçu successivement par périodes de 2 semaines séparées par des intervalles sans traitement d'une semaine et dans un ordre aléatoire, l'ensemble des traitements suivants : THN102 200mg modafinil / 2mg flécaïnide, THN102 200mg modafinil / 18mg flécaïnide ou un placebo.
o Le THN102 atteint avec succès le critère principal d'efficacité et augmente fortement la proportion de patients ne présentant plus de somnolence diurne pendant la durée du traitement. En effet, L'étude a démontré l'efficacité de THN102 à la dose THN102 200mg modafinil / 2mg flécaïnide (« THN102-200/2 ») avec une supériorité significative par rapport au placebo pour réduire la SDE mesurée par l'ESS (Epworth Sleepiness Scale – échelle de somnolence de référence de 0 à 24). Le score ESS s'améliore de 3,9 points chez les patients après traitement par THN102-200/2. Cette amélioration est hautement significative (p=0,01) par rapport à celle du placebo (2,4 points). De plus, la proportion de patients ne présentant plus de somnolence diurne excessive pendant la durée du traitement (communément définie comme ESS<11, Johns, 1997) est nettement plus importante sous THN102-200/2 que sous placebo (27,5% v. 16,2% - p=0,05).
La forme juvénile de la maladie de Batten : Theranexus a signé en Décembre 2019 un accord de licence exclusive mondial avec la fondation américaine Beyond Batten Disease Foundation portant sur le candidat-médicament BBDF-101, découvert au travers de travaux menés par la fondation et ses partenaires scientifiques académiques et destiné à traiter les patients atteints de la forme juvénile de la

maladie de Batten. La société conduit actuellement des travaux de préclinique réglementaire en vue de l'obtention d'une autorisation d'essai clinique aux Etats-Unis mi-2021.

Les démences (la plus fréquente étant la maladie d'Alzheimer) : une étude de Phase 1b (conduite chez des volontaires sains) et dont les résultats ont été annoncé en janvier 2020 a mis en évidence un élargissement du profil pharmacologique par rapport au médicament de référence (le Donépézil) ;
Les douleurs neuropathiques : un essai de Phase 1a (tolérance et pharmacocinétique) a été conduit en 2019 et a démontré la bonne tolérance de THN101

A ce jour, la Société est en phase de recherche et développement et n'a donc réalisé aucun chiffre d'affaires. La Société a financé ses recherches depuis sa création par des augmentations de capital, y compris dans le cadre de son introduction bourse en Octobre 2017, et dans une moindre mesure par d'autres instruments financiers (dont une émission d'ABSA en juillet 2019 et deux lignes successives de financement en fonds propres au premier semestre 2020 et en 2021),par des avances remboursables/financements publics (via subventions) accordés par Bpifrance ainsi que par les remboursements reçus au titre du Crédit Impôt Recherche et la mise en place d'emprunts bancaires totalisant 2,5M€ auprès de trois banques ainsi que d'un Prêt garanti par l'Etat d'un montant de 3,4 M€.

Le présent Chapitre a pour but de présenter les résultats et la situation financière de la Société pour les exercices clos les 31 décembre 2020 et 31 décembre 2019.

Le lecteur est invité à lire le présent Chapitre au regard de l'ensemble du présent document d'enregistrement. Il est particulièrement invité à consulter le descriptif détaillé de l'activité de la Société présenté au Chapitre 5 du présent document d'enregistrement et à prendre connaissance du Chapitre 3 sur les risques potentiels.

7.1.2 Principaux facteurs ayant eu une incidence sur les résultats de la Société

Depuis sa création en 2013, la Société n'a pas généré de chiffre d'affaires. Les seuls produits d'exploitation de la société concernent les subventions qu'elle reçoit dans le cadre de ses activités de recherche.

Les activités de la Société reposent essentiellement sur les travaux de recherche et développement de ses candidatsmédicaments. L'organisation de la Société repose sur une structure flexible composée d'une équipe de chercheurs et des conseils externes qui travaillent à la réalisation de ses programmes précliniques et cliniques.

En juin 2013, la Société a signé un accord de licence exclusive mondiale de brevets et de communication de savoirfaire avec le CEA et Bio-Modeling Systems (BMSystems), couvrant notamment la plateforme technologique de la Société. Cet accord vise à protéger des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part un agent anticonnexine et d'autre part un médicament psychotrope, pour traiter des maladies psychiatriques et neurodégénératives.

L'accord de licence exclusive mondiale avec la fondation BBDF concernant BBDF-101 prévoit la rémunération de la fondation sous forme de royalties, et de milestones liées à l'enregistrement éventuel et à la commercialisation du produit.

La société est actuellement en cours de recherche d'un partenaire industriel pour poursuivre le développement de THN102 suite au résultat positif de l'étude clinique de phase IIa dans la maladie de Parkinson. La conclusion d'un accord partenarial concernant THN102 est très important pour la capacité de la Société à poursuivre le développement de ce candidat-médicament.

Par ailleurs, le développement des candidats-médicaments peut engendrer des honoraires significatifs dus aux études précliniques et cliniques sous-traitées à des sociétés extérieures et qui ont une incidence significative sur les comptes de la Société.

7.2 COMPARAISON DES INFORMATIONS FINANCIERES DE LA SOCIETE POUR LES EXERCICES CLOS LES 31 DECEMBRE 2020 ET 31 DECEMBRE 2019

7.2.1 Analyse du compte de résultat

	31/12/2020 (12 mois)	31/12/2019 (12 mois)
Chiffre d'affaires	0	0
Autres produits d'exploitation	315 142	617 232
Produits d'exploitation	315 142	617 232
Autres achats et charges externes	3 567 917	5 426 344
Impôts, taxes et versements assimilés	25 440	22 135
Salaires et traitements	1 734 878	1 762 505
Charges sociales	687 225	590 282
Dotations aux amortissements sur immobilisations	376 176	154 067
Autres charges	22 520	38 664
Charges d'exploitation	6 414 156	7 993 996
Résultat d'exploitation	-6 099 014	-7 376 765
Résultat Financier	307 690	-241 330
Résultat Courant avant impôts	-5 791 324	-7 618 095
Résultat exceptionnel
Résultat Net	- 4 797 597	-5 579 773

7.2.2 Chiffre d'affaires et produits d'exploitation

Au cours des exercices clos le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2019, la Société n'a pas réalisé de chiffre d'affaires. Elle a par contre enregistré des produits opérationnels essentiellement constitués de subventions d'exploitation. Les subventions d'exploitation s'élèvent à 294 609 € au 31 décembre 2020, contre 563 851 € au 31 décembre 2019. Ces subventions proviennent des aides accordées par les organismes publics pour les projets de recherche que mène la Société tels que l'ANR (Agence Nationale de la Recherche), BPI France, la région Rhône Alpes Auvergnes et la Métropole de Lyon.

	31/12/2020	31/12/2019
	(12 mois)	(12 mois)

Ventes de marchandises	0	0
Production vendue biens et services	0	0
Production stockée	0	0
Production immobilisée	0	0
Subventions d'exploitation	294 609	563 851
Reprises sur amort. et prov., transfert de charges	19 565	33 373
Autres produits	968	20 007
Total des produits d'exploitation	315 142	617 231

Autres produits d'exploitation

Les autres produits d'exploitation sont constitués de transferts de charges réalisés par la Société, ils ressortent à 968 € pour l'exercice clos le 31 décembre 2020 contre 20 007 € pour l'exercice clos le 31 décembre 2019.

7.2.3 Charges d'exploitation

Autres achats et charges externes

Les autres achats et charges externes associées à l'activité de la société ont évolué de la manière suivante au cours des exercices clos le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2019 :

	31/12/2020	31/12/2019
	(12 mois)	(12 mois)
Achat d'études et prestations de recherche	2 544 124	4 573 064
Honoraires	646 211	395 885
Frais de voyage et déplacement, réception	17 843	108 864
Publicités	94 079	121 640
Divers	265 660	226 890
Autres achats et charges externes	3 567 917	5 426 344

Les autres charges externes sont essentiellement constituées des frais de recherche et développement engagés par la Société. La diminution du poste Achats d'études et prestations de recherche est due à la fin des études cliniques THN201 de phase Ib (terminée en décembre 2029) et THN102 Phase IIa dans la maladie de Parkinson (terminée en mars 2020). Aucune étude clinique n'a été lancée en 2020. Le programme de préclinique réglementaire BBDF-101, démarré courant 2020 est venu limiter la diminution de ce poste.

La hausse des honoraires s'explique par des dépenses additionnelles d'étude de marché entreprises dans la perspective de la recherche d'un partenaire industriel pour THN102, ainsi que par des honoraires réglementaires et de propriété intellectuelle plus élevés suite à l'entrée en portefeuille de BBDF-101 (notamment soumission des demandes et obtention des désignations orphelines aux USA et en Europe et de la désignation de maladie rare orpheline pédiatrique aux USA).

Charges de personnel

Les charges de personnel évoluent de la manière suivante entre le 31 décembre 2019 et le 31 décembre 2020 :

	31/12/2020	31/12/2019
	(12 mois)	(12 mois)
Salaire et traitement	1 734 878	1 762 505
Charges sociales	687 225	590 282
Charges de personnel	2 422 103	2 352 786

Les charges de personnel ont peu évolué entre le 31 Décembre 2019 et le 31 Décembre 2020 les effectifs étant restés quasiment stables : un seul recrutement au cours de l'année 2020, en partie compensé par la mise en chômage partiel d'une partie des effectifs lors du confinement du printemps 2020). Par ailleurs la Société bénéficie du statut de Jeune Entreprise Innovante depuis le mois d'avril 2013 et ce jusqu'au 31 décembre 2020. Ce statut permet à la société de bénéficier de charges sociales allégées pour le personnel de recherche et développement, qui est majoritaire dans les effectifs.

7.2.4 Résultat financier

Le résultat financier est bénéficiaire de 307 690 € au 31 décembre 2020 contre une perte de 241 330 € au 31 décembre 2019. Le résultat financier de la Société se décompose comme suit :

	31/12/2020 (12 mois)	31/12/2019 (12 mois)
Revenus de placements financiers	1 009	15 798
Reprise dépréciations financières	151 186	-
Différences positives de change	53 600	56
Autres produits financiers	296 904	-
Total des produits financiers	502 699	15 854

Dep. Immobilisations Financières	-	(151 186)
Intérêts sur autres emprunts	(84 652)	(102 931)
Différences négatives de change	(110 357)	(3 067)
Total des charges financières	(195 009)	(257 184)
Résultat financier	307 690	(241 330)

Les autres produits financiers de 297 k€ en 2020 correspondent quasi-intégralement aux gains réalisés sur les actions propres détenues dans le cadre du contrat de liquidité, suite à m'évolution favorable du cours de bourse sur l'année. A l'inverse en 2019 la provision pour dépréciation d'immobilisations financière correspond à des pertes sur les actions propres détenues dans le cadre du contrat de liquidité, suite à l'évolution défavorable du cours de bourse de la société en 2019.

7.2.5 Résultat exceptionnel

Il n'y a pas de résultat exceptionnel en 2019 et 2020.

7.2.6 Impôt sur les sociétés (Crédit d'Impôt Recherche)

Le Crédit d'Impôt Recherche de l'exercice 2020 s'élève à 992 695 € au titre de l'exercice 2020 contre 2.014 486 € en 2019.

7.2.7 Résultat net

Les pertes enregistrées par la Société s'élèvent à 4.797.597€ et 5.579.773€ respectivement au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2019. Cette baisse du déficit de l'entreprise est due à l'augmentation des frais de recherche et de développement engagés par la société ainsi que les charges de personnel.

Les déficits historiques enregistrés par la Société s'expliquent par le caractère innovant de ses activités qui implique une phase de recherche et de développement sur plusieurs années.

7.2.8 Analyse du bilan

	31/12/2020	31/12/2019
ACTIF	(12 mois)	(12 mois)


Concessions, brevets, droits similaires	1 913 875	1 789 712
Installations tech, matériel & outillage industriels	646 497	889 766
Autres immobilisations corporelles	7 584	12 602
Autres titres immobilisés	401 106	106 303
Autres immobilisations financières Actif immobilisé net	246 076 3 215 138	92 789 2 891 172

		2 917 313
Autres créances	1 798 817
Charges constatées d'avance	1 243 802	108 726
Valeurs mobilières de placement	2 500 623	6 026 178
Disponibilités	8 711 763	3 426 023

Actif circulant	14 255 006	12 478 240

Total actif	17 470 144	15 369 412

	31/12/2020	31/12/2019
PASSIF	(12 mois)	(12 mois)

Capital social versé	1 021 859	905 603
Primes d'émission	12 499 503	24 042 190
Report à nouveau	0	(9 932 862)
Résultat de l'exercice	(4 797 597)	(5 579 773)


Capitaux Propres	8 723 766	9 435 158
Avances conditionnées	1 559 021	540 000

Emprunts obligataires convertibles		0
Emprunts et dettes financières diverses	5 705 241	2 777 934
Dettes fournisseurs et comptes rattachés	1 068 949	2 092 914
Dettes fiscales et sociales	413 167	523 405
Produits constatés d'avance
Emprunts et dettes assimilées	7 187 357	5 394 253

Total passif	17 470 144	15 369 412

7.2.9 Actif immobilisé net

L'actif immobilisé net est principalement constitué des actifs incorporels, des actifs corporels et des immobilisations financières.

Les immobilisations incorporelles

Les immobilisations incorporelles correspondent principalement :

Aux coûts engagés pour l'acquisition des brevets déposés par l'entreprise et à frais de licence avec le CEA - Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, en fonction des dépenses encourues sur les projets. En effet, un accord de licence exclusive de brevet et de communication de savoir-faire a été signé avec le CEA le 16 juin 2013. Cet accord permet à la société Theranexus d'exploiter les différents brevets mentionnés dans le contrat pour son activité. A ce titre, les frais de brevet associés à ce contrat sont comptabilisés en immobilisations.
A un accord de licence exclusive mondiale, signé en décembre 2019 avec la fondation américaine Beyond Batten Disease portant sur le candidat-médicament BBDF101, destiné à être testé dans la forme juvénile de la maladie de Batten.

Montant brevets THERANEXUS au bilan au 31/12/2020 : 193 864 € Montant licences CEA au bilan au 31/12/2020 : 835 968 € Montant licence BBDF-101 : 1 202 050 €

Les brevets et licences sont amortis de manière linéaire sur la durée de protection desdits brevets et licences, soit entre 15 et 20 ans actuellement. Par ailleurs, il est rappelé que les frais de recherche et développement sont comptabilisés en charge de la période au cours de laquelle ils sont engagés.

Les immobilisations corporelles

Les immobilisations corporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition et sont amorties selon le mode linéaire en fonction de la durée de vie prévue des actifs. A ce jour, elles restent faibles car la Société ne possède pas en propre les locaux et les bâtiments qu'elle utilise pour son activité.

Les immobilisations financières

Les immobilisations financières sont constituées principalement d'un contrat de liquidité pour 401 105 euros en actions propres et 195 799 euros en solde espèces.

7.2.10 Actif courant

L'actif courant de la Société est constitué des disponibilités, des valeurs mobilières de placement et des autres créances associées à l'activité. Il s'élève à 14.243.901 € au 31 décembre 2020 et 12.478.240 € au 31 décembre 2019, et se décompose de la manière suivante :

Les autres créances

	31/12/2020	31/12/2019
	(12 mois)	(12 mois)
Autres créances	3 042 619	3 026 039
Valeurs mobilières de placement	2 500 623	6 026 178
Disponibilités	8 711 763	3 426 023
Actif circulant	14 255 006	12 478 240

Les autres créances de la Société sont essentiellement composées des impôts sur les bénéfices de la Société (correspondant au crédit d'Impôt Recherche) et des taxes sur le chiffre d'affaires.

	31/12/2020	31/12/2019
	(12 mois)	(12 mois)
Fournisseurs débiteurs	25 854	15 913
Personnel	1 352	6 295
Organismes sociaux	10 458	1 760
Etat, impôts sur les bénéfices	992 695	2 014 486
Etat, taxes sur le chiffre d'affaires	350 328	219 979
Charges constatées d'avance	1 243 802	108 726
Autres	418 131	658 880
Autres créances	3 042 619	3 026 039

Les charges constatées d'avance sur les études cliniques ou R&D résultent de la facturation déjà reçue par la Société sur des études non encore réalisées. Elles constituent la majeure partie des charges constatées d'avance. Celles-ci sont à niveau élevé au 31 décembre 2020 (1 242 k€ contre 109k€ au 31 décembre 2019) du fait du démarrage de plusieurs séries de travaux précliniques relatifs à BBDF-101 s'étant traduits par des facturation importantes au démarrage des études, en avance de phase par rapport à la réalisation des prestations correspondantes. Au 31 décembre 2020 la ligne 'Autres' correspond principalement à un montant de subvention à recevoir de 377 k€.

7.2.11 Capitaux propres

Les capitaux propres de la Société s'élèvent à 8 723 766 € au 31 décembre 2020 et à 9 435 159 € au 31 décembre 2019. Les variations nettes des capitaux propres de la Société sur les exercices 2019 et 2020 résultent des pertes annuelles reflétant les efforts que la Société a consacrés notamment aux travaux de recherche et développement, diminuées du montant des augmentations de capital réalisée en juillet 2019 (émission d'ABSA pour un montant de 2,2 M€) et au cours du second semestre 2020 (ligne de financement en fonds propres pour un montant de 4,2 M€).

7.2.12 Passif non courant

Le passif non courant de la Société se décompose comme suit :

	31/12/2020 (12 mois)	31/12/2019 (12 mois)
Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit Emprunts et dettes financières diverses Associés	4 867 059 838 182 0	1 882 893 895 000 41
Passif non courant	5 720 241	2 777 934

Le passif non courant de la Société est constitué de :

Des emprunts bancaires :
Un emprunt auprès des partenaires bancaires habituels de la société totalisant 2 500 K€ pour un solde résiduel de 1 467 k€ au 31 décembre 2020
Un prêt garanti par l'état d'un montant total de 3 400 k€ souscrit auprès de BPI France et des partenaires bancaires habituels de la société en juin 2020
Des emprunts et dettes financière diverses ;
Deux emprunts auprès de BPI France totalisant 1 000 K€ pour un solde résiduel de 825 k€ au 31 décembre 2020 ;
Des intérêts courus pour le solde (13k€)

7.2.13 Passif courant

Le montant du passif courant de la Société ressort à 1.482.117 € et 2.616.319 € respectivement au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2019. Le passif courant se décompose de la manière suivante :

	31/12/2020 (12 mois)	31/12/2019 (12 mois)
Dettes fournisseurs et comptes rattachés	1 068 949	2 092 914
Dettes fiscales et sociales	413 168	523 045
Produits constatés d'avance	0	0
Passif courant	1 482 117	2 616 319

8. CAPITAUX ET FLUX DE TRESORERIE

8.1 INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX, LIQUIDITES ET SOURCES DE FINANCEMENT

Au 31 décembre 2020, le montant net de la trésorerie et des équivalents de trésorerie détenus par la Société (somme de la trésorerie et des équivalents de trésorerie à l'actif et des concours bancaires courants au passif) s'élevait à 11 212 387 € contre 9 452 201 € au 31 décembre 2019.

Depuis sa création en 2013, la Société a eu recours à plusieurs sources de financement, la plus importante étant les augmentations de capital dont notamment l'introduction en bourse réalisée en Octobre 2017. Dans une moindre mesure la société a fait appel à des subventions et avances remboursables, au crédit impôt-recherche et aux emprunts bancaires.

8.1.1 Financement par le capital

A la constitution de la Société, en mars 2013, il a été apporté en numéraire la somme de 222.222 euros. En octobre 2014, la Société a procédé à une augmentation de capital d'un montant nominal de 199.504 euros par l'émission, au prix de 12,38 euros l'une (prime d'émission incluse) de 199.504 actions de préférence de catégorie A d'une valeur nominale de 1 euro chacune auprès d'Auriga Partners, d'Emergence Innovation (Sofimac Régions), du CEA Investissement (via son fonds Amorçage Technologique Investissement) et de Rhône-Alpes105 Création, représentant un apport en numéraire d'un montant total de près de 2,5 M€.

A la suite de la division de la valeur nominale des actions de la Société par 4 (et de la multiplication corrélative du nombre d'actions composant le capital social par 4) décidée par l'assemblée générale à caractère mixte des actionnaires en date du 26 septembre 2017, le capital social était divisé à cette date en 1.686.904 actions de 0,25 € de valeur nominale chacune, entièrement libérées.

En octobre 2017, la société a réalisé son introduction en bourse sur le marché Euronext Growth, et réalisé une augmentation de capital d'un montant de 19,6 M€ par émission de 1.262.194 actions ordinaires, suivie d'une deuxième augmentation de capital de 0,8 M€ par émission de 53.753 actions ordinaires en novembre 2017 du fait de l'exercice partiel de la clause de surallocation. Simultanément à l'opération d'introduction en bourse, la société a converti la totalité des obligations convertibles en 116.292 actions ordinaires, pour un montant de 1,4 M€ prime incluse.

En juillet 2019, la société a réalisé une augmentation de capital d'un montant de 2,14 M€ par émission de 503 270 d'ABSA, composées chacune d'une action ordinaire et d'un BSA, deux BSA donnant la possibilité de souscrire à une action ordinaire nouvelle (au prix unitaire de 5,57€) pendant une période de deux ans. Les ABSA ont été émises au prix unitaire de 4,46€.

Au cours du second semestre 2020, une ligne de financement en fonds propres d'un montant de 4,2 M€ a été tirée intégralement, résultant dans la création de 461 436 actions. Au 31 décembre 2020 il ne subsiste aucune obligation dans le cadre de cette ligne de financement en fonds propres.

¹⁰⁵ Rhône-Alpes Création devient KREAXI en fusionnant avec Banexi Ventures Partners

Au 31 décembre 2020, la Société possède un capital social de 1.021.859,25 € constitué de 4.087.437 actions ordinaires de 0,25 € chacune.

La Société a émis des bons de souscription (BSA et BSPCE) qui, s'ils sont exercés, vont potentiellement augmenter le capital social de la Société.

8.1.2 Financement par emprunts et autorisation de découvert

8.1.2.1 Emprunts auprès de Bpifrance

La Société a contracté en 2015 un emprunt auprès de Bpifrance d'un montant de 350.000 € d'une durée de 8 ans à un taux annuel de 5,88%. Au 31 décembre 2020, cet emprunt figure pour un montant de 175 000 €. La Société a contracté en 2018 un deuxième emprunt auprès de Bpifrance d'un montant de 650.000 € d'une durée de 8 ans à un taux annuel de 4,06%. Au 31 décembre 2020, cet emprunt figure pour un montant de 650.000 €.

8.1.2.2 Emprunt bancaire

La Société a contracté en Juillet 2018 des emprunts bancaires auprès de 3 banques (la BNP, la Société Générale et la Caisse d'Epargne) totalisant 2,5M€ et faisant l'objet d'un amortissement linéaire en capital sur 4 ans à compter du 1er Janvier 2019. Les banques bénéficient d'un nantissement du fonds de commerce de la Société (excluant toute propriété intellectuelle) ainsi que d'une garantie partielle de Bpifrance (le coût de la garantie étant facturée par Bpifrance à la Société). Au 31 décembre 2020 ces emprunts bancaires totalisent 1 467 k€

8.1.2.1 Prêt Garantie par l'Etat (PGE)

La société a contracté en juin 2020 un prêt garantit par l'état composé de 4 emprunts auprès de la BPI et de ses 3 partenaires bancaires habituels, et totalisant 3,4 M€. Conformément aux décrets publiés ultérieurement à la mise en place de ce prêt, la société à l'intention de demander le l'étalement du remboursement sur la durée maximale possible (soit 5 ans à compter de juin 2021) ainsi que le décalage d'un an du remboursement en capital.

8.1.3 Financement par avances remboursables

Les avances remboursables sont comptabilisées en Autres Fonds Propres. Elles doivent être remboursées en cas de réussite commerciale des projets qu'elles financent. En cas d'échec des projets financés, elles sont alors comptabilisées au compte de résultat.

Une première avance remboursable avait été contractée auprès de Bpifrance sur un montant global de 800.021 € pour un solde résiduel au 31 décembre 2020 de 750 021 €. Cette avance est soumise à un remboursement forfaitaire minimum de 360.000

Une seconde avance remboursable a été perçue auprès de la BPI dans le cadre du PSPC finançant Neurolead. A ce jour une première tranche de 809.000 € a été perçu (trois autre tranches du même montant seront perçues en 2021, 2022 et 2023 sous réserve de l'avancement et des dépenses du projet).

8.1.4 Financement par le Crédit Impôt Recherche

Le Crédit Impôt Recherche est octroyé aux entreprises par l'Etat français afin de les inciter à réaliser des recherches d'ordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient des dépenses remplissant les critères requis bénéficient d'un crédit d'impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l'impôt sur les sociétés dû au titre de l'exercice de réalisation des dépenses et des trois exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire. La Société bénéficie du Crédit Impôt Recherche depuis sa création. La Société a demandé le remboursement du Crédit Impôt Recherche 2020 et 2019, au titre du régime des PME communautaire conformément aux textes en vigueur. Le Crédit Impôt Recherche de l'exercice 2020 s'élève à 992 k€ contre 2 014 k€ en 2019.

8.1.5 Engagements hors bilan

Les principaux engagements hors bilan donnés ou à recevoir sont les suivants :

8.1.6 Engagement de retraite

La provision pour départ de retraite n'est pas comptabilisée dans le bilan. Le montant de l'engagement hors bilan s'élève à :

84 810 € charges sociales comprises au 31/12/2019
84 828 € charges sociales comprises au 31/12/2020

8.1.7 Engagement de licence avec le CEA

La Société a signé en juin 2013 un accord de licence exclusive mondiale de brevets et de communication de savoirfaire avec le CEA et BMSystems. Plusieurs avenants sont venus compléter cet accord initial.

Dans le cadre de cet accord, il a notamment été convenu que la Société :

Rembourse au CEA les frais de propriété industrielle, engagés par le CEA antérieurement à la date de signature de la licence, relatifs aux brevets des familles I, II et III. Ces charges ont déjà été comptabilisées dans les comptes de la Société pour un montant total de 836 K€ ;
Prenne en charge les frais de propriété industrielle postérieurs à la date de signature de la licence, relatifs aux brevets des familles I, II et III ;

La structure contractuelle de la contrepartie financière dépend de la catégorie du produit et de la stratégie de développement adoptée par la Société :

S'agissant d'exploitation directe : la Société s'engage à rétrocéder au CEA une redevance annuelle basée sur le chiffre d'affaires lié aux ventes nettes de produits.
S'agissant d'exploitation indirecte : la Société s'engage à rétrocéder au CEA une partie des sommes perçues dans le cadre de toute sous-licence contractée avec un tiers ; Le pourcentage de rétrocession au CEA variant en fonction de l'étape de développement du produit à laquelle la sous-licence est concédée (plus le développement est avancé plus la redevance est faible). Compte tenu des programmes de développement en cours et de la stratégie adoptée par la Société, il est précisé que pour les trois candidatsmédicaments présentés ci-dessus, la Société rétrocédera au maximum au CEA une redevance à un chiffre basée sur les sommes perçues du sous-licencié.

8.1.7.1 Engagement de licence avec la fondation Beyond Batten Disease Foundation

La société a signé en décembre 2019 un accord de licence exclusive mondiale avec la fondation américaine 'Beyond Batten disease Foundation' pour le candidat-médicament BBDF-101 dans la maladie de Batten. Cet accord prévoit le développement et la commercialisation du médicament après une étude clinique unique qui débutera en 2020, et qui en cas de succès, devrait conduire directement à l'enregistrement du médicament

Cette signature de l'accord exclusif de licence mondiale faisait suite à la signature d'un accord de principe le 27 juin dernier, qui accordait une période d'exclusivité de six mois à Theranexus pour la conclusion d'un accord définitif.

La maladie de Batten est une maladie neurologique pédiatrique rare et mortelle, d'origine génétique pour laquelle il n'existe aucun traitement. Elle appartient au groupe des céroïdes-lipofuscinoses neuronales (CLN). Beyond Batten Disease Fondation (BBDF) a financé les travaux de recherche visant à identifier et à valider BBDF-101, une combinaison propriétaire s'appuyant sur un effet synergistique entre deux principes actifs tout comme les candidats-médicaments de Theranexus déjà en cours de développement clinique.

L'accord de licence exclusive et mondiale entre BBDF et Theranexus prévoit le développement clinique du candidat-médicament BBDF-101 jusqu'à son enregistrement, ainsi que l'exploitation commerciale de celui-ci. Theranexus planifie également la poursuite des recherches sur la plateforme NeuroLead de candidats-médicaments ciblant les formes neurologiques de maladies lysosomales.

En contrepartie de cette licence, l'accord prévoit, de la part de Theranexus, le paiement à BBDF de sommes forfaitaires à la signature, à l'enregistrement et à l'atteinte d'objectifs commerciaux post-enregistrement. De plus, le contrat prévoit le versement de redevances calculées sur la base des ventes nettes de BBDF-101 une fois celuici commercialisé par Theranexus.

8.1.8 Engagements dans le cadre du projet Neurolead

Début 2019, Theranexus a annoncé l'obtention du financement d'une nouvelle plateforme appelée Neurolead développée en partenariat avec le CEA et le Collège de France. Cette nouvelle génération de plateforme de découverte de candidats médicaments combine les dernières innovations en neurosciences et l'utilisation d'outils d'intelligence artificielle adaptés projet par projet. Elle vise à généraliser et à systématiser le concept thérapeutique porté par Theranexus, en amplifiant ses capacités d'applications thérapeutiques des interactions neurone-glie. Neurolead va également permettre d'optimiser le potentiel de valeur médicale des candidats médicaments, en intégrant l'identification et la qualification fine du besoin médical, dès leur conception et tout au long de leur développement.

Les termes du contrat de collaboration entre Theranexus, le CEA et le Collège de France prévoit une rémunération par Theranexus du CEA et du Collège de France, adossée aux retombées commerciales des produits qui serons issus de Neurolead.

8.1.8.1 Loyers

La charge locative annuelle s'élevant à environ 5 k€, les engagements donnés au titre des loyers sont considérés comme non significatifs.

8.1.8.2 Avances remboursables

Dans le cadre du financement du projet Neurolead la BPI sous forme d'un PSPC, trois tranches d'avance remboursable d'un montant de 809.000 € chacune (en plus de la première tranche déjà perçue en 2020) seront perçues en 2021, 2022 et 2023 sous réserve de l'avancement et des dépenses du projet.

8.2 FLUX DE TRESORERIE

8.2.1 Flux de trésorerie lié aux activités opérationnelles

La marge brute d'autofinancement de la Société est de (4.744.295) € au 31/12/2020 contre (5.171.587) € au 31/12/2019. Cette variation est principalement liée à la fin des essais cliniques de phase IIa de THN102 dans la maladie de Parkinson début 2020 et de phase Ib de THN201 fin 2019, en bonne partie contre balancée par les dépenses de précliniques réglementaire réalisés sur BBDF-101 au cours de l'année 2020. La variation du besoin en fonds de roulement est de -944 551 € au 31/12/2020 contre +204.980 € au 12/12/2019. Cette évolution est due à une augmentation importante de charges constatées d'avance dans le cadre des travaux de préclinique réglementaire de BBDF-101.

Au global, les flux de trésorerie générés par l'activité de la Société sont (5.675.664) € et (4.966.608) € respectivement au 31/12/2020 et au 31/12/2019.

8.2.2 Flux de trésorerie lié aux activités d'investissements

Les flux de trésorerie générés par les activités d'investissements de la Société se sont élevés à (252.053€) € au 31/12/2020 contre (2.107.931) € au 31/12/2019. L'année 2019 avait été une année importante d'investissement avec l'acquisition d'une licence exclusive mondiale concernant BBDF-101 auprès de la fondation Beyond Batten Disease Foundation ainsi que l'équipement des laboratoires de la société dans le cadre du projet Neurolead.

8.2.3 Flux de trésorerie lié aux activités de financement

Les flux nets de trésorerie générés par les activités de financement de la Société se sont élevés à 7.687.902 € au 31/12/2020 et à 1.354.902 € au 31/12/2019. Cette variation de ces flux de trésorerie est due principalement l'utilisation de la ligne de financement en fonds propres pour 4,2 M€ au cours du second semestre 2020, ainsi que la mise en place d'un prêt garanti par l'état d'un montant de 3,4M€ en juin 2020.

En euros	au 31/12/2020	au 31/12/2019
	(12 mois)	(12 mois)
Résultat de l'exercice	(4 797 597)	(5 579 773)
Elimination des charges et des produits sans incidence sur la trésorerie ou non liés à l'activité
Dotations aux amortissements	376 176	154 067
Dotations aux provisions	0	151 186
Reprises sur provisions	(151 186)
Plus-values de cession nettes d'impôt
Gains/pertes sur contrat de liquidité	(296 904)	993
Gains/pertes de change	53 746	(991)
Intérêt financiers nets payés	71 470	102 931
Marge brute d'auto-financement	(4 744 295)	(5 171 587)
Variation des intérêts courus sur obligations convertibles et emprunts	13 182	0
Variation du besoin en fond de roulement
Variation des créances	189 693	(436 866)
Variation des dettes	(1 134 244)	641 846
Variation du besoin en fonds de roulement	(944 551)	204 980
FLUX NET DE TRESORERIE GENERE PAR L'ACTIVITE	(5 675 664)	(4 966 607)
Acquisition d'immobilisations
Immobilisations incorporelles	(250 214)	(1 127 828)
Immobilisations corporelles	(1 839)	(980 103)
Immobilisations financières
Cessions d'immobilisations, nettes d'impôt
Immobilisations incorporelles
Immobilisations corporelles
Immobilisations financières
FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS D'INVESTISSEMENT	(252 053)	(2 107 931)
Augmentation de capital en numéraire	4 086 206	2 144 940
Souscription d'emprunts	4 209 000
Dont obligations convertibles	0
Dont Adi	0
Dont avance remboursable	0
Intérêt financiers nets versés	(71 470)	(102 931)
Gains/pertes de change	(53 746)	991
Remboursement d'emprunt	(535 834)	(687 107)
FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS DE	7 687 902	1 355 893
FINANCEMENT
VARIATION DE TRESORERIE	1 760 186	(5 718 645)
Trésorerie d'ouverture	9 452 201	15 170 844
Trésorerie de clôture	11 212 387	9 452 201
Variation de trésorerie	1 760 186	(5 718 643)

8.3 CONDITIONS D'EMPRUNT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT

Les informations relatives au financement des activités de la Société figurent au paragraphe 8.1 « Informations sur les capitaux, liquidités et sources de financement » du présent document d'enregistrement.

8.4 RESTRICTIONS EVENTUELLES A L'UTILISATION DES CAPITAUX

Néant.

8.5 SOURCES DE FINANCEMENT ATTENDUES POUR LES INVESTISSEMENTS FUTURS

La société dispose d'une trésorerie de 11 212 k€ au 31 décembre 2020, qui doit permettre de couvrir les besoins de trésorerie sur les douze prochains mois.

9. RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT, BREVETS, LICENCES, MARQUES ET NOMS DE DOMAINE

Depuis sa création, l'essentiel des ressources a été consacré aux activités de R&D permettant à la Société de concevoir et développer des combinaisons de médicaments dans le but d'améliorer l'efficacité et la tolérance de certains traitements à visée neurologique et psychiatrique grâce à la modulation des connexines gliales. Le montant des charges de R&D en 2019 et 2020 s'élevait respectivement à 5.644 K€ et à 3.772 K€.

Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur de la santé. S'agissant de la gestion de l'ensemble du portefeuille de brevets, de demandes de brevet et de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle, la Société s'appuie sur les conseils d'un cabinet externe spécialisé en la matière.

9.1 BREVETS ET DEMANDES DE BREVETS

9.1.1 Politique de protection de la propriété intellectuelle

Le CEA et la société Bio-Modeling Systems (ci-après BMSystems) ont développé dans le cadre d'une collaboration libre une invention relative à l'utilisation d'agents anti-connexines pour moduler l'effet thérapeutique de molécules psychotropes. Cette invention a été protégée en septembre 2008.

Dans le cadre de leurs travaux de recherches au CEA puis en tant que fondateurs et dirigeants de Theranexus, Franck MOUTHON et Mathieu CHARVERIAT ont souhaité développer et exploiter cette invention qui constitue aujourd'hui la plateforme technologique de la Société. Les travaux de R&D de la Société consistent à concevoir et développer des candidats-médicaments, combinaisons de deux molécules : l'une ciblant l'activité neuronale (un médicament psychotrope) et la seconde optimisant le réseau des cellules gliales en agissant sur la fonction des connexines (médicament repositionné à faible dose). Les résultats obtenus à ce jour ont permis le dépôt de nouveaux brevets qui protègent des applications de cette invention.

La stratégie de propriété intellectuelle de la Société est illustrée dans le schéma ci-dessous :

La politique de protection de la Société vise à protéger les candidats-médicaments développés ainsi que les applications thérapeutiques de ceux-ci.

La politique de dépôt de brevets établie par la Société prévoit dans un premier temps d'effectuer des demandes de brevet prioritaires en Europe puis d'étendre la demande par une demande de brevet internationale via la procédure dite de « Patent Cooperation Treaty » (PCT). Le PCT est un système de dépôt centralisé permettant de couvrir, à titre conservatoire et de manière simple, un nombre important de territoires. L'office compétent pour instruire la demande internationale PCT effectue une recherche d'antériorité et transmet le rapport correspondant accompagné d'une opinion préliminaire sur le caractère brevetable de l'invention au déposant. A l'issue de la phase internationale d'une demande PCT (qui dure 30 mois à compter de la date de priorité), la Société choisit les pays/groupe de pays dans lesquels l'instruction de la demande devra être effectivement engagée, non seulement dans les territoires constituant des zones prioritaires de commercialisation comme l'Europe ou l'Amérique du Nord, mais également dans de nombreux autres pays qui constituent également des zones stratégiques où la Société entend se développer.

	Description	Références	Candidat médicament	Indication principale	Année de dépôt	Propriété des brevets
	Décrit la stratégie thérapeutique qui consiste à concevoir et développer des combinaisons de	AD10545 (CEA)				CEA + BMSystems
Famille I	deux molécules : l'une ciblant l'activité neuronale et la seconde optimisant le réseau des cellules gliales en agissant sur l'activité des connexines	D26688 (Regimbeau)	Brevet principal sur la technologie		2008	Licence exclusive mondiale
	Combinaisons thérapeutiques : un agent anti-connexine (typiquement l'acide	AD13230 (CEA)		Troubles		CEA
Famille II	méclofénamique ou la méfloquine) + un inhibiteur d'acétylcholinesterase (de préférence le donépézil) (THN201)	THN201 D30334 (Regimbeau)		neurocognitifs dans la maladie d'Alzheimer	2011	Licence exclusive mondiale
Famille III	Combinaisons thérapeutiques : un agent anti-connexine (la flécainide)	AD13055 (CEA)		Narcolepsie		CEA
	+ une drogue psychotrope (notamment le modafinil) (THN102)	D32623 (Regimbeau)	THN102	Maladie de Parkinson	2013	Licence exclusive mondiale
Famille IV	Combinaisons thérapeutiques de deux agents inhibant les hémi-canaux à connexine tels que la Méfloquine et l'Amitriptyline (THN101)	D35069 (Regimbeau)	THN101	Douleurs neuropathiques	2015	Theranexus
Famille V	Utilisation de l'imagerie MEMRI pour évaluer l'impact d'une molécule sur les connexines cérébrales	B74006 (Regimbeau)		Brevet technologique	2018	Theranexus
	Utilisation de la combinaison BBDF101 dans le traitement de la maladie de Batten (et plus					Beyond Batten Disease Foundation
Famille VI	largement dans le traitement des pathologies lysosomales). BBDF101= combinaison entre le tréhalose et le miglustat	D40289 (Regimbeau)	BBDF101	Maladie de Batten	2017	Licence exclusive mondiale

Le tableau ci-dessous synthétise les familles de brevets sur lesquelles la Société détient des droits :

A la connaissance de la Société et à la date du présent document d'enregistrement, les brevets délivrés et publiés ne font l'objet d'aucune contestation juridique ou judiciaire de la part de tiers et aucune opposition n'a été enregistrée à ce jour contre eux.

9.1.2 Famille I : la plateforme technologique

Ce portefeuille intitulé « UTILISATION D'AGENTS ANTI-CONNEXINES POUR MODULER L'EFFET THERAPEUTIQUE DE MOLECULES PSYCHOTROPES » couvre la plateforme technologique de la Société et vise à protéger des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part un agent anti-connexine et d'autre part une drogue psychotrope, pour traiter des maladies psychiatriques et neurodégénératives.

Cette invention a été développée dans le cadre d'une collaboration entre le CEA et la société Bio-Modeling Systems. La Société a signé en juin 2013 avec le CEA et BMSystems une licence exclusive sur ce portefeuille de brevet.

Les inventeurs sont :

Mathieu CHARVERIAT, salarié du CEA avec mission inventive à la date de dépôt du brevet
Franck MOUTHON, salarié du CEA avec mission inventive à la date de dépôt du brevet
Jean-Philippe DESLYS (salarié du CEA avec mission inventive)
François IRIS (salarié de BIO MODELING SYSTEMS avec mission inventive).

La demande de brevet a été déposée en septembre 2009 sous priorité d'une demande de brevet française qui est aujourd'hui retirée pour des motifs de stratégie de dépôt : une fois la demande de brevet internationale (PCT) déposée, les demandes de brevet nationales prioritaires peuvent être retirées, ce qui réduit les coûts sans préjudice pour le droit de priorité.

	Pays du dossier	Date de dépôt	Numéro de dépôt	Numéro de publication	Date de publication	Etape de l'Examen	Date d'expiration
	FR	10/09/2008	FR0856090			Retirée
	PCT	10/09/2009	EP2009/061765	WO 2010/029131	18/03/2010	Engagée
	AUSTRALIE	10/09/2009	2009290861	AU2009290861	18/03/2010	Délivrée	10/09/2029
	CANADA	10/09/2009	CA 2,736,623	CA 2,736,623	18/03/2010	Délivrée	10/09/2029
	CHINE	10/09/2009	200980138043.3	CN102164594	24/08/2011	Examen en cours	10/09/2029
	US	10/09/2009	14/736,004	2015-0272915-A1	01/10/2015	Examen en cours	10/09/20291
	INDE	10/09/2009	1862/DELNP/2011	201917006577A	03/05/2019	Délivrée	10/09/2029
	ISRAEL	10/09/2009	211694	IL211694	31/05/2015	Délivrée	10/09/2029
	JAPON	10/09/2009	2011-526492	JP2012502082	26/01/2012	Délivrée	10/09/2029
Phases PCT	EUROPE4	10/09/2009	09782881.8	EP 2 344 146	20/07/2011	Délivrée et validée en : Allemagne, Belgique, Danemark, Espagne, France, Irlande, Italie, Pays Bas, GB, Suède, Suisse	10/09/20292
	HONG-KONG	10/09/2009	12100586.6	HK1160015	15/11/2013	Enregistrée3	10/09/2029

¹ Il est possible que cette date soit modifiée ultérieurement par l'application de la réglementation américaine (PTA)

² L'obtention d'un certificat complémentaire de protection (CCP) pourrait prolonger la protection conférée aux combinaisons revendiquées à une date ultérieure

3 La procédure à Hong-Kong est un enregistrement administratif sur la base d'un brevet délivré en Europe ou en Chine. Ici le brevet à Hong-Kong a été enregistré sur la base du brevet EP délivré en 2013

⁴ Une demande de brevet en Europe est un système de dépôt centralisé permettant de couvrir les 58 pays ayant adhéré à la Convention sur le Brevet Européen (CBE). L'office compétent pour instruire cette demande est l'Office Européen des Brevets. A l'issue d'un examen centralisé, si la brevetabilité est reconnue par l'OEB, la Société choisit les pays de l'Europe dans lesquels le brevet sera effectivement reconnu valide.

Une demande divisionnaire chinoise a été déposée en 2017 pour protéger d'autres combinaisons d'intérêt que celles couvertes par CN102164594.

9.1.3 Famille II : le portefeuille « THN201 »

Le portefeuille intitulé « USE OF ANTI-CONNEXIN AGENTS FOR ENHANCING THE THERAPEUTIC EFFECT OF ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS » vise à protéger des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part un agent anti-connexine (typiquement l'acide méclofénamique ou la méfloquine) et d'autre part un inhibiteur d'acétylcholinesterase (de préférence le donépézil).

La demande de brevet a été déposée en octobre 2012 sous priorité d'une demande de brevet européenne qui est aujourd'hui retirée pour des motifs de stratégie de dépôt : une fois la demande de brevet internationale (PCT) déposée, les demandes de brevet nationales prioritaires peuvent être retirées, ce qui réduit les coûts sans préjudice pour le droit de priorité.

Les inventeurs sont :

Mathieu CHARVERIAT, salarié du CEA avec mission inventive à la date de dépôt du brevet
Franck MOUTHON, salarié du CEA avec mission inventive à la date de dépôt du brevet

Cette invention est la propriété du CEA et la Société bénéficie d'une licence exclusive de ce portefeuille de brevet.

	Pays du dossier	Date de dépôt	Numéro de dépôt	Numéro de publication	Date de publication	Etape de l'Examen	Date d'expiration
	EUROPE	31/10/2011	11306407.5	EP 2 586 436		Retirée
	PCT	31/10/2012	EP2012/071631	WO 2013/064579	10/05/2013	Engagée
	AUSTRALIE	31/10/2012	AU2012331136	AU2012331136	01/05/2014	Délivrée	31/10/2032
	CANADA	31/10/2012	CA2853325	CA2853325	10/05/2013	Examen en cours	31/10/2032
	CHINE	31/10/2012	CN2012280053256.8	CN103906511	02/07/2014	Délivré	31/10/2032
	US	31/10/2012	US/15/903662	US10,765,670	08/09/2020	Délivrée	31/10/20321
	INDE	31/10/2012	IN3822/DELNP/2014			Examen en cours	31/10/2032
	ISRAEL	31/10/2012	IL232292			Examen en cours	31/10/2032
	JAPON	31/10/2012	JP2014-537665	JP2014532635	08/12/2014	Délivrée	31/10/2032
Phases PCT	EUROPE	31/10/2012	EP12778762	EP2773337	10/09/2014	Délivrée et validée en : Autriche, Allemagne, Belgique, Croatie, Danemark, Estonie, Espagne, Finlande, France, Irlande, Islande, Hongrie, Italie, Luxembourg, République Tchèque, Pays Bas, GB, Norvège, Pologne, Portugal, Roumanie, Suède, Slovaquie, Turquie, Suisse	31/10/20322

¹ Il est possible que cette date soit modifiée ultérieurement par l'application de la réglementation américaine (PTA)

² L'obtention d'un CCP pourrait prolonger la protection conférée aux combinaisons revendiquées à une date ultérieure

Une demande divisionnaire a été déposée en Australie en 2017 pour tenter de protéger des combinaisons impliquant d'autres inhibiteurs d'acétylcholinesterase que le donépézil.

Une demande divisionnaire a été déposée en 2018 pour tenter de protéger des combinaisons impliquant d'autres inhibiteurs d'acétylcholinesterase que le donépézil.

9.1.4 Famille III : le portefeuille « FLECAINIDE » - THN102

Le portefeuille intitulé « USE OF FLECAINIDE AS AN ANTI-CONNEXIN AGENT AND METHOD FOR POTENTIATING THE EFFECTS OF A PSYCHOTROPIC DRUG » vise à protéger des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part la flécaïnide en tant qu'agent anti-connexine et d'autre part une drogue psychotrope (notamment le modafinil). Il est également prévu de protéger l'utilisation de la flécaïnide seule pour traiter des pathologies impliquant les connexines.

La demande de brevet a été déposée en 2014 sous priorité d'une demande de brevet européen qui est aujourd'hui retirée pour des motifs de stratégie de dépôt : une fois la demande de brevet international (PCT) déposée, les demandes de brevet nationales peuvent être retirées, ce qui réduit les coûts sans préjudice du droit de priorité.

Les inventeurs sont :

Mathieu CHARVERIAT, salarié du CEA avec mission inventive à la date de dépôt du brevet
Franck MOUTHON, salarié du CEA avec mission inventive à la date de dépôt du brevet

	Pays du dossier	Date de dépôt	Numéro de dépôt	Numéro de publication	Date de publication	Etape de l'Examen	Date d'expiration
	EUROPE	24/07/2013	13306074.9			Retirée
	PCT	24/07/2014	EP2014/065975	WO 2015/011246	29/01/2015	Engagée
	AUSTRALIE	24/07/2014	2014295030	2014295030	25/02/2016	Délivrée	24/07/2034
	BRESIL	24/07/2014	BR 11 2016 0014464			Examen en cours	24/07/2034
	CANADA	24/07/2014	CA2919140	CA2919140	29/01/2015	Délivrée	24/07/2034
	CHINE	24/07/2014	201480051866.3	CN105579041	42501	Délivrée	24/07/2034
	US	24/07/2014	14/907,221	US2016158213	09/06/2016	Délivrée	24/07/20341
	INDE	24/07/2014	IN1617005937			Examen en cours	24/07/2034
	ISRAEL	24/07/2014	243746			Délivrée	24/07/2034
	JAPON	24/07/2014	2016-528540	JP2016525140	22/08/2016	Délivrée	24/07/2034
	AFRIQUE DU SUD	24/07/2014	2016/01146			Délivrée	24/07/2034
	COREE DU SUD	24/07/2014	10-2016-7004739	KR20160058760	42515	Délivrée	24/07/2034
	RUSSIE	24/07/2014	2016105971			Délivrée	24/07/2034
	MEXIQUE	24/07/2014	MX/A/2016/001033	MX2016001049	12/08/2016	Délivrée	24/07/2034
Phases PCT	EUROPE	24/07/2014	14742249.7	EP 3 024 458	01/06/2016	Délivrée et validée en : Autriche, Allemagne, Belgique, Croatie, Danemark, Estonie, Espagne, Finlande, France, Irlande, Islande, Hongrie, Italie, Luxembourg, République Tchèque, Pays Bas, GB, Norvège, Pologne, Portugal, Roumanie, Suède, Slovaquie, Turquie, Suisse	24/07/20342
	HONG-KONG	24/07/2014	16113515.1			Délivrée2	24/07/2034

Cette invention est la propriété du CEA et la Société bénéficie d'une licence exclusive de ce portefeuille de brevet.

¹ Il est possible que cette date soit modifiée ultérieurement par l'application de la réglementation américaine (PTA)

² L'obtention d'un CCP pourrait prolonger la protection conférée aux combinaisons revendiquées à une date ultérieure

Des demandes divisionnaires ont été déposées en Europe, aux Etats-Unis, au Canada, en Israël, en Corée du Sud, au Mexique, en Russie et au Japon, pour tenter de protéger l'utilisation thérapeutique de la Flécaïnide seule ou en combinaison avec d'autres molécules que le modafinil, comme prévu dans la demande PCT initialement déposée.

9.1.5 Famille IV - Le portefeuille « THN101 »

Le portefeuille intitulé « USE OF AMITRIPTYLINE FOR BLOCKING BRAIN HEMICHANNELS AND METHOD FOR POTENTIATING ITS EFFECT IN VIVO » vise à protéger des combinaisons thérapeutiques efficaces pour traiter des douleurs neuropathiques, des maladies neurodégénératives, des traumatismes du cerveau et des maladies intestinales. Ces combinaisons contiennent deux agents inhibant les hémi-canaux à connexine tels que la Méfloquine et l'Amitriptyline.

Les inventeurs sont :

Tiffany JEANSON (salariée de THERANEXUS avec mission inventive)
Mathieu CHARVERIAT (salarié de THERANEXUS avec mission inventive)
Franck MOUTHON (salarié de THERANEXUS avec mission inventive)

Ce portefeuille est détenu exclusivement par la Société.

La demande de brevet PCT a été déposée en juillet 2016 sous priorité d'une demande de brevet européenne qui est aujourd'hui retirée pour des motifs de stratégie de dépôt : une fois la demande de brevet internationale (PCT) déposée, les demandes de brevet nationales peuvent être retirées, ce qui réduit les coûts sans préjudice du droit de priorité.

Pays du dossier		Date de dépôt	Numéro de dépôt	Numéro de publication	Date de publication	Etape de l'Examen	Date d'expiration
EUROPE		15/07/2015	15290186.4			Retirée
PCT		15/07/2016	PCT/EP2016/066986	WO/2017/009472	19/01/2017	Engagée	15/07/2036
	AFRIQUE DU SUD	15/07/2016	2018/00122			Examen en cours	15/07/2036
	AUSTRALIE	15/07/2016	2016293117			Examen en cours	15/07/2036
	BRESIL	15/07/2016	BR 11 2018 000707 2			Examen en cours	15/07/2036
	CANADA	15/07/2016	2,992,162			Examen en cours	15/07/2036
Phases PCT	CHINE	15/07/2016	201680041509.8	108024976 A	11/05/2018	Examen en cours	15/07/2036
	COREE DU SUD	15/07/2016	10-2018-7003822	10-2018-0035219	05/04/2018	Examen en cours	15/07/2036
	USA	15/07/2016	15/744,207	US 20180207147	26/07/2018	Examen en cours	15/07/20361
	RUSSIE	15/07/2016	2018102640			Examen en cours	15/07/2036
	INDE	15/07/2016	201817000356			Examen en cours	15/07/2036

ISRAEL	15/07/2016	256794			Délivrée	15/07/2036
JAPON	15/07/2016	2018-521711			Délivrée	15/07/2036
MEXIQUE	15/07/2016	MX/a/2018/000588		19/10/2018	Examen en cours	15/07/2036
EP	15/07/2016	16739475.8	EP 3322412	23/05/2018	Délivrance en cours	15/07/20362

¹ Il est possible que cette date soit modifiée ultérieurement par l'application de la réglementation américaine (PTA)

² L'obtention d'un certificat complémentaire de protection (CCP) pourrait prolonger la protection conférée aux combinaisons revendiquées à une date ultérieure

9.1.6 Famille VI - Le portefeuille « BBDF101 »

Le portefeuille intitulé « COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS AND DISORDERS CHARACTERIZED BY LYSOSOMAL DYSFUNCTION» vise à protéger des combinaisons thérapeutiques efficaces pour traiter les maladies lysosomales telles que la maladie de Batten (JNCL). Ces combinaisons contiennent deux agents distincts, le Tréhalose et le Miglustat. Ils peuvent être administrés au sein d'une unique composition, ou de manière séparée.

L'inventeur est :

Marco Sardiello (salarié de BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE (BCM))

Cette invention est la propriété du BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE (BCM) et la Société bénéficie d'une sous-licence de ce portefeuille de brevet, auprès de l'association américaine « Beyond Batten Disease Foundation » (BBDF). La demande de brevet PCT a été déposée en juillet 2017 sous priorité de deux demandes de priorité américaines qui sont aujourd'hui déchues, sans préjudice pour les autres membres de la famille. Cette famille contient également deux titres US en vigueur, qui ont été déposés en parallèle de cette demande PCT.

Pays du dossier		Date de dépôt	Numéro de dépôt	Numéro de publication	Date de publication	Etape de l'Examen	Date d'expiration
US		21/04/2016	US 62/325,535			Déchue
US		23/03/2017	US 62/475,295			Déchue
US		21/04/2017	US 15/494,136	US2017/0304339	26/10/2017	Délivrée	21/04/20171
	US (CONT.)	04/04/2019	US 16/375,445	US2019/0321383	24/10/2019	En cours de délivrance	21/04/20171
US		04/04/2019	US 16/375,521	US 2020/0000832	02/01/2020	Abandonnée
PCT		15/07/2017	PCT/US2017/028904	WO2017/185010	26/10/2017	Engagée	15/07/2037
	AUSTRALIE	15/07/2017	2017252563	2017252563	06/12/2018	Examen en cours	15/07/2037
	BRESIL	15/07/2017	11 2018 071684 7	11 2018 071684 7	19/02/2019	Examen en cours	15/07/2037
	CANADA	15/07/2017	3021846	3021846	26/10/2017	Examen en cours	15/07/2037
CHINE		15/07/2017	2017800384198	2017800384198	21/05/2019	Examen en cours	15/07/2037
NOUVELLE ZELANDE MEXIQUE		15/07/2017	748599	748599	21/11/2018	Examen en cours	15/07/2037
		15/07/2017	MX/a/2018/012902	MX/a/2018/012902	15/07/2019	Examen en cours	15/07/2037
	EP	15/07/2017	17786739.7	EP3445451	27/02/2019	Examen en cours	15/07/20372

¹ Il est possible que cette date soit modifiée ultérieurement par l'application de la réglementation américaine (PTA)

² L'obtention d'un certificat complémentaire de protection (CCP) pourrait prolonger la protection conférée aux combinaisons revendiquées à une date ultérieure

9.2 CONTRATS DE COLLABORATION ET DE RECHERCHE ET CONTRATS DE LICENCE

9.2.1 Contrats de collaboration et de recherche

En complément de ses propres équipes de Recherche et Développement, la Société s'est entourée d'experts scientifiques et a mis en place des collaborations académiques et industrielles qui lui apportent des compétences complémentaires notamment pour la conception, la préparation et la réalisation des études (l'Institut de Recherche Biomédicale des Armées, INSERM, CEA, …).

De plus la société bénéficie d'un partenariat structurant avec le CEA et les Collège de France, deux institutions à la pointe de la recherche en neurosciences, portant sur sa plateforme de recherche Neurolead. Ce contrat est décrit au paragraphe 20.3.

9.2.2 Contrats de licence

9.2.2.1 Contrats de licence dont bénéficie la Société

La Société dispose de deux accords de licence en lien avec le projet de développement détaillé dans le présent document d'enregistrement :

La licence exclusive signée avec le CEA et BMSystems (le lecteur peut se référer au paragraphe 20.1du présent document d'enregistrement)
La licence exclusive mondiale signée avec la fondation BBDF (le lecteur peut se référer au paragraphe 20.2 du présent document d'enregistrement)

La Société ne bénéficie d'aucun autre contrat de licence en lien avec le projet de développement détaillé dans le présent document d'enregistrement.

9.2.2.2 Contrats de licences accordés par la Société

La Société n'a accordé à ce jour aucune licence ou sous-licence en lien avec le projet de développement détaillé dans le présent document d'enregistrement. Néanmoins, il est rappelé que la recherche de partenaires industriels de premier plan en vue de signer des accords de licence de commercialisation constitue un axe stratégique majeur.

9.3 AUTRES ELEMENTS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE

9.3.1 Marques

Marque	Classes	Date de dépôt	N° d'enregistrement	Date d'enregistrement	Date de renouvellement	Produits et services désignés
		15/07/2009	09 3 664 058	18/12/2009	15/07/2019	Cl 5 : Produits pharmaceutiques et vétérinaires ; préparations chimiques à usage médical ou pharmaceutique
THERANEXUS	5, 42 et 44					Cl 42 : Evaluations, estimations et recherches dans les domaines scientifique et technologiques rendues par des ingénieurs ; Recherche et développement de nouveaux produits pour des tiers ; Etudes de projets techniques
						Cl 44 : Services médicaux ; Services vétérinaires.

La société THERANEXUS est titulaire de la marque française suivante :

Cette marque avait été déposée initialement au nom de Franck MOUTHON et Mathieu CHARVERIAT, agissant pour le compte de la société THERANEXUS en cours de formation. Une inscription au profit de la Société a été enregistrée en date du 19 juin 2013.

A la connaissance de la Société et à la date du présent document d'enregistrement, la marque ne fait l'objet d'aucune contestation juridique ou judiciaire de la part de tiers et aucune opposition n'a été enregistrée à ce jour contre elle. Il est précisé qu'aucun nantissement ni aucune licence n'est inscrit sur la marque THERANEXUS. Cette marque a bien été renouvelée en 2019 et est en vigueur jusqu'au 15 juillet 2029.

9.3.2 Noms de domaine

La Société exploite les noms de domaine suivant : www.theranexus.com www.theranexus.org www.theranexus.fr www.theranexus.net

10.TENDANCES

10.1 TENDANCES DEPUIS LE DEBUT DE L'EXERCICE EN COURS

Depuis la fin de l'exercice clos le 31 décembre 2020, la Société a poursuivi son programme de développement dont les données les plus récentes sont détaillées au chapitre 5 du présent document d'enregistrement.

La recherche d'un partenaire industriel pour la poursuite du développement du candidat-médicament THN102 suite aux résultats positifs de phase IIa obtenus en Mars 2020 se poursuit. La société pense réaliser la signature d'un tel accord d'ici-là fin du premier semestre 2021.

La crise sanitaire du covid-19 a conduit la Société à modifier son mode d'organisation et à prendre certaines mesures. A la date du présent document d'enregistrement, la majorité des salariés télétravaille la quasi-totalité de la semaine et seuls les salariés réalisant des travaux de laboratoires restent majoritairement présents.

Cependant la capacité de la Société à fonctionner quasi-normalement dans un tel contexte est bonne, en partie grâce au moyens informatiques déjà présents et mis en place depuis le début de la crise sanitaire (PCs portables, logiciels « cloud », etc.

Sur le plan opérationnel, l'impact de la crise est pour l'instant limité du fait de l'absence d'essai clinique actuellement en cours, cependant le démarrage de l'essai clinique BBDF-101 (prévu au second semestre 2021) pourrait être impacté en fonction de l'évolution de la situation.

Concernant les mesures financières, la Société a obtenu le remboursement accéléré du crédit impôt recherche 2019, a négocié avec ses partenaires bancaires le report des échéances sur ses emprunts et obtenu auprès de ces mêmes partenaires et de la BPI la mise en place d'un prêt garantis par l'état d'un montant de 3,4M€.

10.2 TENDANCE CONNUE, INCERTITUDE, DEMANDE D'ENGAGEMENT OU EVENEMENT RAISONNABLEMENT SUSCEPTIBLE D'INFLUER SUR LES PERSPECTIVES DE LA SOCIETE

Néant.

11.PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE

La Société n'entend pas faire de prévisions ou estimations de bénéfice.

12.ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE

12.1 INFORMATIONS GENERALES RELATIVES AUX FONDATEURS, DIRIGEANTS ET ADMINISTRATEURS

Jusqu'au 29 octobre 2014, la Société était constituée sous forme d'une société par actions simplifiée. L'assemblée générale du 29 octobre 2014 a décidé la transformation de la Société en société anonyme à directoire et conseil de surveillance. Le 26 septembre 2017, la Société a modifié son mode d'administration et de direction par adoption de la forme de société anonyme à conseil d'administration et a adopté de nouvelles règles de gouvernance. Ses statuts ont également été modifiés en prévision de son introduction en bourse (certaines modifications statutaires ne devenant effectives qu'au moment de l'introduction en bourse). Un descriptif résumé des principales stipulations des nouveaux statuts de la Société figure à la section 19.2 du présent document d'enregistrement.

12.1.1 Direction

Nom	Mandat	Dates de mandat	Fonction opérationnelle dans la Société	Principales fonctions opérationnelles hors de la Société
Monsieur Franck MOUTHON	Président directeur général	Date de 1ère nomination en qualité d'administrateur : 26 septembre 2017 Date d'échéance : à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022 Nomination en qualité de président directeur général : conseil d'administration du 26 septembre 2017	Direction générale (CEO)	Néant
Monsieur Mathieu CHARVERIAT	Directeur général délégué - Administrateur	Date de 1ère nomination en qualité d'administrateur : 26 septembre 2017 Date d'échéance : à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022 Nomination en qualité de directeur général délégué : conseil d'administration du 26 septembre 2017	Direction scientifique (CSO)	Néant

Le président directeur général et le directeur général délégué ont pour adresse professionnelle le siège social de la Société.

L'expertise et l'expérience en matière de gestion du président directeur général et du directeur général délégué résultent des différentes fonctions salariées et de direction qu'ils ont précédemment exercées (voir la section 5.8.2 du document d'enregistrement).

12.1.2 Composition du conseil d'administration

A la date du présent document d'enregistrement, le conseil d'administration de la Société est composé comme suit :

Nom	Mandat	Dates de mandat	Fonction opérationnelle dans la Société	Principales fonctions opérationnelles hors de la Société
Monsieur Franck MOUTHON	Président directeur général	Date de 1ère nomination en qualité d'administrateur : 26 septembre 2017 Date d'échéance : à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022	Direction générale	Néant
Monsieur Mathieu CHARVERIAT	Directeur général délégué - Administrateur	Date de 1ère nomination en qualité d'administrateur : 26 septembre 2017 Date d'échéance : à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022	Directeur général délégué - Direction scientifique	Néant
Monsieur Rodolphe BESSERVE	Administrateur indépendant	Date de 1ère nomination en qualité d'administrateur : 10 octobre 2018 Date d'échéance : : à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022	aucune	Responsable de l'activité Start-ups & French Techs (SuFT Advisory) chez Société Générale

Monsieur Jérôme MARTINEZ	Administrateur indépendant	Date de 1ère nomination en qualité d'administrateur : 13 décembre 2018 Date d'échéance : : à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022	aucune	Président de BMI Systems
Auriga Partners représentée par Monsieur Sébastien Descarpentries	Administrateur	Date de 1ère nomination en qualité d'administrateur : 26 septembre 2017 Date d'échéance : : à l'issue de l'assemblée générale appelée à statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022	aucune	Associé d'Auriga Partners

Les adresses professionnelles des administrateurs autres que le président directeur général et le directeur général délégué sont les suivantes :

Monsieur Rodolphe BESSERVE : 17 Cour Valmy (Tour SG), 92999, La Défense
Monsieur Jérôme MARTINEZ : Immeuble le Miroir, 15-17 Boulevard du Général de Gaulle, 92120 Montrouge

• Auriga Partners représentée par Monsieur Sébastien Descarpentries : 18, avenue Matignon, 75008 Paris, L'expertise et l'expérience en matière de gestion des membres du conseil d'administration résultent des différentes fonctions salariées et de direction qu'ils ont précédemment exercées (voir la section 14.1.3 du Document d'enregistrement).

• Monsieur Eric DOULAT : Eulerstrasse 73, 4051 Basel, Suisse

12.1.3 Autres mandats sociaux

Autres mandats en cours exercés en dehors de la Société

Nom	Nature du mandat	Société
Direction
Monsieur Franck MOUTHON	Président	FRANCE BIOTECH

Nom	Nature du mandat	Société
Monsieur Mathieu	-	-
CHARVERIAT
CONSEIL D'ADMINISTRATION
Monsieur Rodolphe	-	-
BESSERVE
	Administrateur	MDOLORIS SAS
Monsieur Jérôme MARTINEZ	Administrateur	INSTITUT ALFRED FOURNIER
	Administrateur	ERVACCINE SA
	Membre du conseil de surveillance	AVENI SA
	Administrateur	BONITA SOFT SA
	Administrateur	CONVERTIGO SA
	Administrateur	CYTOO SA
Auriga Partners	Administrateur	DOMAIN THERAPEUTICS SA
	Administrateur	EXOPLATFORM SAS
	Membre du conseil de surveillance	FIRALIS SA
	Administrateur	ISOCELL SA
	Administrateur	MILIBOO SA (COTEE)
	Administrateur	VITADX INTERNATIONAL SA
Monsieur Eric DOULAT	Administrateur	KYBORA AG
	Administrateur	TARGEDYS SA

Autres mandats exercés au cours des cinq derniers exercices et ayant cessé à ce jour

Nature du mandat	Société

	-

	-


	-

Administrateur	BMI SYSTEM SAS
	- - -

Nom	Nature du mandat	Société
	Observateur	AMPLITUDE LASER GROUPE SAS
	Membre du conseil d'administration	AMOEBA SA
	Membre du conseil de surveillance	AVAILPRO SA
	Administrateur	ALCHIMEDICS SA
	Administrateur	CELLNOVO GROUP SA (COTEE)
	Censeur	CODENVY SA
	Administrateur	EKINOPS SA (COTEE)
	Administrateur	ENOBRAQ SAS
	Membre du conseil d'administration	EPTICA SA
	Membre du conseil de surveillance	ERYTECH PHARMA SA (COTEE)
	Administrateur	EVE SA
	Membre du conseil de surveillance	FAB'ENTECH SAS
Auriga Partners	Membre du conseil de surveillance	FLASHCELL SAS
	Censeur	IMPLANET PARTNERS SA
	Administrateur	MEDIAN TECHNOLOGIES SA
	Administrateur	MOODBYME SA
	Administrateur	NOSOPHARM SAS
	Administrateur	PHERECYDES PHARMA SAS
	Administrateur	PYLOTE SAS
	Administrateur	STANTUM SAS
	Membre du conseil de surveillance	STREAMCORE SA
	Membre du conseil de surveillance	SUPER SONIC IMAGINE SA (COTEE)
	Administrateur	TCLAND SA
	Administrateur	TXCELL SA (COTEE)
	Membre du conseil de surveillance	WALLIX GROUP SA (COTÉE)
Monsieur Eric DOULAT	-	-

12.1.4 Déclarations relatives aux membres de la direction et aux membres du conseil d'administration

A la connaissance de la Société, il n'existe, entre les personnes énumérées ci-dessus, aucun lien familial. A la connaissance de la Société, aucune de ces personnes, au cours des cinq dernières années :

• n'a fait l'objet de condamnation pour fraude ;

n'a été associée en sa qualité de dirigeant ou administrateur ou membre de conseil de surveillance à une faillite, mise sous séquestre ou liquidation ;
n'a été empêchée par un tribunal d'agir en qualité de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance d'un émetteur ou d'intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur ;
n'a fait l'objet d'incriminations ou de sanctions publiques officielles prononcées par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).

12.1.5 Biographies sommaires des membres de la direction et du conseil d'administration

Direction

Monsieur Franck MOUTHON, président directeur général et administrateur,

Voir la section 5.8.2 du document d'enregistrement.

Monsieur Mathieu CHARVERIAT, directeur général délégué et administrateur,

Voir la section 5.8.2 du document d'enregistrement.

Conseil d'administration

Monsieur Rodolphe BESSERVE, administrateur,

Monsieur Rodolphe Besserve est Managing Director Corporate Finance à la Société Générale depuis 2011 dans différents secteurs, et est un expert en finance d'entreprise notamment dans le secteur des biotechnologies. Il a réalisé plus d'une cinquantaine de transactions sous différentes formes pour des sociétés cotées et non cotées. Avant de rejoindre la Société Générale, Monsieur Besserve a travaillé en tant qu'Equity Research Analyst chez Kepler Chevreux et Bryan Garnier. Monsieur Besserve est diplômé de l'École Supérieure de Chimie Physique Électronique de Lyon et de l'emlyon business school.

Monsieur Jérôme MARTINEZ, administrateur,

Monsieur Jérôme Martinez, actuellement Vice-Président du bureau de l'Institut Alfred Fournier, possède plus de 30 ans d'expérience dans le management de sociétés dans le secteur pharmaceutique et des biotechnologies en France et à l'international. Avant de rejoindre le bureau de l'Institut Alfred Fournier, il a présidé la société BMI SYSTEM de 2017 à 2019. De 2012 à 2017, Jérôme Martinez a été Président des opérations en France du laboratoire pharmaceutique japonais SANTEN spécialisé dans l'ophtalmologie et la rhumatologie. De 2004 à 2011, il a assuré la Présidence du Directoire du laboratoire Novagali Pharma, spécialisé en ophtalmologie où il a réalisé l'introduction en bourse de Novagali Pharma et sa vente auprès du laboratoire SANTEN en 2012 et a notamment obtenu l'autorisation de mise sur le marché pour la première cyclosporine ophtalmique en Europe. Docteur en Pharmacie, Jérôme Martinez a obtenu un Master de Droit en Administration de la Santé à l'Université de Paris XI, un MBA d'HEC Paris et de la Keio Business School de Tokyo au Japon. Il a également suivi les enseignements du programme exécutif de JL Kellogg Graduate School of Management de l'Université de Northwestern à Chicago et de l'Agence des Négociateurs (ADN) à Paris.

Monsieur Sébastien Descarpentries, représentant permanent d'Auriga Partners, administrateur,

Associé d'Auriga Partners depuis 1999 et membre du Comité Exécutif, Sébastien Descarpentries est responsable de l'analyse des modèles économiques et plans de développement des investissements potentiels. Il assure également le suivi financier des sociétés du portefeuille ainsi que les relations investisseurs.

Avant de rejoindre Auriga, Sébastien a travaillé pendant 5 ans dont 2 au Royaume-Uni dans la division Finance d'un groupe industriel. Dans le cadre du développement stratégique et financier de ce groupe, il était notamment responsable de l'analyse des cibles d'acquisition et a préparé son introduction en bourse.

Sébastien est diplômé de l'Institut Supérieur de Gestion, et titulaire du DECF (Diplôme d'Études Comptables et Financières).

Monsieur Eric DOULAT, administrateur,

Monsieur Eric DOULAT a une large expérience commerciale à l'international en Pharma (médicaments de spécialité et orphelins, soins et services de santé) et en Nutrition (plus spécifiquement le microbiome). Il est titulaire d'un doctorat en pharmacie et a occupé des postes de direction au sein de sociétés internationales telles que Actelion-Janssen, Sanofi et Danone. En particulier chez Actelion, il a mis en place et développé les équipes commerciales à travers l'Europe, Russie/CEI et LatAm, puis géré avec succès l'intégration d'Actelion au sein de Janssen. Actuellement, il exerce des missions de conseil et occupe des postes d'administrateur indépendant. Sa passion: Accompagner les sociétés en Pharma/Biotech/Nutrition et créer de la valeur pour les patients aux besoins médicaux non satisfaits à travers le monde.

12.2 CONFLITS D'INTERETS AU NIVEAU DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION GENERALE

A la connaissance de la Société, il n'existe, à la date d'enregistrement du présent document d'enregistrement, aucune restriction acceptée par les personnes visées au paragraphe 12.1. « Dirigeants et administrateurs » du présent document d'enregistrement concernant la cession de leur participation dans le capital de la Société autre que le pacte signé entre les principaux actionnaires de la Société le 29 octobre 2014, a été automatiquement résilié en octobre 2017 à la date de première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris.

A la connaissance de la Société, il n'existe aucun conflit d'intérêt actuel ou potentiel entre les devoirs, à l'égard de la Société, et les intérêts privés et/ou autres devoirs des personnes composant les organes d'administration, de direction et de la direction générale, telles que visées au paragraphe 12.1 « Dirigeants et administrateurs » cidessus.

Il est précisé qu'à la date du présent document d'enregistrement, il existe deux contrats de consultant entre des membres du conseil d'administration et la Société. Pour plus de précision, le lecteur peut se référer au paragraphe 16 "Informations sur les contrats liant les dirigeants et/ou mandataires et la société" du présent document.

13.REMUNERATIONS ET AVANTAGES

13.1 REMUNERATIONS DES MANDATAIRES SOCIAUX

L'information du présent chapitre est établie en se référant au Code de gouvernement d'entreprise Middlenext. Les tableaux relevant de la recommandation de l'Autorité des marchés financiers n°2014-14 « Guide d'élaboration des documents de référence adapté aux valeurs moyennes » sont présentés ci-dessous.

Lors de sa réunion du 13 décembre 2018, le conseil d'administration de la Société a décidé la révision de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux. La Société s'est appuyée pour cela sur une analyse des rémunérations des dirigeants dans des sociétés d'activité et de taille comparables à Theranexus, de manière à ce que les pratiques en vigueur au sein de la Société soient en phase avec celles du marché. A compter de cette date, il a donc été décidé :

D'une rémunération brute annuelle fixe de 199 680 pour Monsieur Franck MOUTHON à compter du 1er janvier 2019 (contre 192.000 € précédemment), à laquelle peut s'ajouter une part variable pouvant s'élever jusqu'à 40% de la rémunération fixe et attribuée sur la base de critères de performance opérationnels (pourcentage inchangé) ;
D'une rémunération brute annuelle fixe de 184 080 pour Monsieur Mathieu CHARVERIAT à compter du 1er janvier 2019 (contre 177.000 € précédemment) , à laquelle peut s'ajouter une part variable pouvant s'élever jusqu'à 30% de la rémunération fixe et attribuée sur la base de critères de performance opérationnels (pourcentage inchangé);

Par ailleurs, il est précisé que l'assemblée générale du 2 juin 2020 a décidé de fixer à 80.000 euros le montant des jetons de présence alloués aux membres du conseil d'administration pour l'exercice 2020, ainsi que pour chaque exercice ultérieur. Pour mémoire le conseil d'administration avait décidé le 13 décembre 2018 que des jetons d'un montant de 2 500 euros par séance physique du conseil seraient versés aux seuls administrateurs indépendants, et ce au titre de toutes les séances à compter de celle du 10 octobre 2018.

Tableaux n° 1 : Tableaux de synthèse des rémunérations et des options et actions attribuées à chaque dirigeant mandataire social

	Exercice 2019	Exercice 2020
Monsieur Franck MOUTHON – président directeur général
Rémunérations dues au titre de l'exercice (1)	273 404 €	286 952 €
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice	0	0
Valorisation des options attribuées au cours de l'exercice (3)	N/A	N/A
Valorisation des actions attribuées gratuitement au titre de l'exercice	0	0
Total	273 404 €	286 952 €

(1) (rémunération fixe + rémunération variable annuelle + rémunération variable pluriannuelle + rémunération exceptionnelle + jetons de présence + avantages en nature).

(2) Il est précisé qu'ont été attribués à Franck MOUTHON des BSPCE 2016-1 et des BSPCE 2016-4 au cours de l'exercice 2016 (respectivement 4.488 et 26.920), et des BSPCE 2017-1 au cours de l'exercice 2017 (80.000). Ces BSPCE n'ont pas été valorisés par la Société. L'attribution des BSPCE 2017-1 a été décidée par le conseil d'administration du 09/10/2017 et fait partie d'une stratégie de motivation et de rétention concernant l'ensemble de la Direction ainsi qu'une proportion importante des salariés. Pour le détail des options, le lecteur peut se référer aux sections 19.1.5 et 19.1.6 du présent document d'enregistrement.

	Exercice 2019	Exercice 2020
Monsieur Mathieu CHARVERIAT - directeur général délégué (1)
Rémunérations dues au titre de l'exercice (2)	251 832	253 383 €
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice	0	0
Valorisation des options attribuées au cours de l'exercice (3)	N/A	N/A
Valorisation des actions attribuées gratuitement au titre de l'exercice	0	0
Total	251 832	253 383 €

(1) Monsieur Mathieu CHARVERIAT est directeur général délégué de la Société et est par ailleurs salarié de la Société en tant que directeur scientifique.

(2) (rémunération fixe + rémunération variable annuelle + rémunération variable pluriannuelle + rémunération exceptionnelle + jetons de présence + avantages en nature, en ce compris, à chaque fois, au titre de son contrat de travail).

(3) Il est précisé qu'ont été attribués à Mathieu CHARVERIAT des BSPCE 2016-1 et des BSPCE 2016-4 au cours de l'exercice 2016 (respectivement 4.488 et 26.920), et des BSPCE 2017-1 au cours de l'exercice 2017 (80.000). Ces BSPCE n'ont pas été valorisés par la Société. L'attribution des BSPCE 2017-1 a été décidée par le conseil d'administration du 09/10/2017 et fait partie d'une stratégie de motivation et de rétention concernant l'ensemble de la Direction ainsi qu'une proportion importante des salariés. Pour le détail des options, le lecteur peut se référer aux sections 19.1.5 et 19.1.6 du présent document d'enregistrement.

Tableau n°2 : Tableau récapitulatif des rémunérations de chaque dirigeant mandataire social

Le tableau suivant présente les rémunérations dues aux mandataires sociaux dirigeants au titre des exercices clos les 31 décembre 2018 et 2019 et les rémunérations perçues par ces mêmes personnes au cours de ces mêmes exercices.

		Exercice 2019		Exercice 2020
	Montants dus	Montants versés	Montants dus	Montants versés
Monsieur Franck MOUTHON
– Président directeur général
Rémunération fixe	199 680	199 680	199 680	199 680
Rémunération variable annuelle(1)	59 904	0	71 885	131 789
Rémunération variable pluriannuelle	0	0	0	0
Rémunération exceptionnelle(2)	0	0	1 500	1 500
Jetons de présence	0	0	0	0
Avantages en nature(3)	13 820	13 820	13 887	13 887
Total	273 404	213 500	286 952	346 856

(1) La rémunération variable est attribuée chaque année en fonction de l'atteinte d'objectifs et de l'évaluation de la contribution de Franck MOUTHON à ces réalisations. Les objectifs sont d'ordres stratégique et opérationnel et concernent par exemple l'avancement des projets clefs, la publication d'articles scientifiques,… Il faut noter que la rémunération variable 2019 (59 904€ soit 75% du montant maximal possible de 79 872€) avait été provisionnée en 2019 mais en 2020.

(2) Correspond à une prime naissance

(4) Correspond à une assurance chômage, et à des avantages en nature dont bénéficient l'ensemble des collaborateurs de la Société (abondement à un Plan d'Epargne d'Entreprise, Chèques Emploi-Service Universel, etc.)

		Exercice 2019	Exercice 2020
	Montants dus	Montants versés	Montants dus	Montants versés
Monsieur Mathieu CHARVERIAT - directeur général délégué(1)
Rémunération fixe	184 080	184 080	184 080	184 080
Rémunération variable annuelle(2)	55 224	0	55 224	110 448
Rémunération variable pluriannuelle	0	0	0	0
Rémunération exceptionnelle(3)	0	0	1 500	1 500
Jetons de présence	0	0	0	0
Avantages en nature(4)	12 528	12 528	12 579	12 579
Total	251 832	196 608	253 383	308 607

(1) Monsieur Mathieu CHARVERIAT est directeur général délégué de la Société, et est par ailleurs salarié de la Société en tant que directeur scientifique.

(2) La rémunération variable est attribuée chaque année en fonction de l'atteinte d'objectifs et de l'évaluation de la contribution de Mathieu CHARVERIAT à ces réalisations. Les objectifs sont d'ordres stratégique et opérationnel et concernent par exemple l'avancement des projets clefs, la publication d'articles scientifiques,… Il faut noter que la rémunération variable 2019 avait été provisionné en 2019 mais n'avait versée qu'en 2020.

(3) Correspond à une prime de naissance

Tableau n°3 : Tableau sur les jetons de présence et les autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants

Le tableau ci-dessous présente le montant des jetons de présence alloué aux membres du conseil d'administration.

Mandataires sociaux non dirigeants(1)	Montants versés au cours de l'exercice 2019	Montants versés au cours de l'exercice 2020*
Luc-André GRANIER, membre du conseil d'administration,
Jetons de présence	5 000	7 500
Autres rémunérations	0	0
Dominique COSTANTINI, membre du conseil d'administration
Jetons de présence	5 000
Autres rémunérations	0	0
Jérôme MARTINEZ, membre du conseil d'administration
Jetons de présence	12 500	7 500
Autres rémunérations	0	0
Rodolphe BESSERVE, membre du conseil d'administration
Jetons de présence	12 500	7 500
Autres rémunérations	0	0
Auriga Partners (représentée par Sébastien Descarpentries), membre du conseil d'administration
Jetons de présence	0	0
Autres rémunérations	0	0
Eric DOULAT**
Jetons de présence	0	0
Autres rémunérations	0	0

* Le conseil d'administration a décidé le 13 décembre 2018 que des jetons d'un montant de 2 500 euros par séance physique du conseil seraient versés aux seuls administrateurs indépendants, et ce au titre de toutes les séances à compter de celle du 10 octobre 2018.

* Nommé postérieurement à la clôture de l'exercice 2020

Tableau n°4 : Options de souscription ou d'achat d'actions attribuées à chaque dirigeant mandataire social par la Société et par toute société du groupe durant les exercices clos les 31 décembre 2017 et 2018

Néant.

Tableau n° 5 : Options de souscription ou d'achat d'actions levées par chaque dirigeant mandataire social durant les exercices clos les 31 décembre 2017 et 2018

Néant.

Tableau n°6 : Actions attribuées gratuitement à chaque mandataire social par la Société durant les exercices clos les 31 décembre 2017 et 2018

Néant.

Tableau n°7 : Actions attribuées gratuitement devenues disponibles pour chaque mandataire social durant les exercices clos les 31 décembre 2017 et 2018

Néant.

Tableau n° 8 : Historique des attributions d'options de souscription ou d'achat d'actions attribuées aux mandataires sociaux (y compris bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) et bons de souscription d'actions (BSA))

Se reporter aux tableaux figurant aux paragraphes 21.1.4.1 et 21.1.4.2.

Tableau n°9 : Options de souscription ou d'achat d'actions consenties aux dix premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers BSPCE et BSA attribués aux dix premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et BSPCE et BSA exercés par ces derniers

	Exercice 2019	Exercice 2020	Exercice 2019	Exercice 2020
	BSPCE	BSPCE	BSA	BSA
Nombre d'instruments financiers consentis / attribués durant l'exercice par la Société, aux dix salariés non mandataires sociaux de la Société, dont le nombre d'options, BSPCE ou BSA est le plus élevé, en cours de validité à la date du présent document d'enregistrement*	0	0	0	0
Prix de souscription moyen pondéré par action **	n/a	n/a	n/a	n/a
Nombre d'instruments financiers exercés durant l'exercice par les 10 salariés de la Société dont le nombre est le plus élevé	0	0	0	0

* Ce chiffre indique le nombre d'actions auquel donne droit l'exercice des BSPCE compte tenu de la division par 4 de la valeur nominale des actions de la Société (et la multiplication corrélative du nombre d'actions par 4) décidée par l'assemblée générale du 26 septembre 2017.

** Ce chiffre indique le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCE compte tenu de la division par 4 de la valeur nominale des actions décidée par l'assemblée générale susvisée.

Tableau n°10 : Historique des attributions gratuites d'actions

Néant.

Tableau n° 11

Le tableau suivant apporte des précisions quant aux conditions de rémunération et autres avantages consentis aux mandataires sociaux dirigeants :

Dirigeants mandataires sociaux	Contrat de travail		Régime de retraite supplémentaire		Indemnités ou avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la cessation ou du changement de fonction		Indemnités relatives à une clause de non concurrence
	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non
Franck MOUTHON Président directeur général	X1			X		X		X
Date début mandat :	26 septembre 2017
Date fin mandat :	le 31 décembre 2022			A l'issue de l'assemblée générale annuelle statuant sur les comptes de l'exercice clos
Mathieu CHARVERIAT
directeur général délégué	X2			X		X		X
Date début mandat :	26 septembre 2017
Date fin mandat :	A l'issue de l'assemblée générale annuelle statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022

¹ Monsieur Franck MOUTHON a conclu un contrat de travail à durée indéterminée avec la Société relatif à ses fonctions de Directeur du développement en date du 6 mai 2013. Ce contrat a été suspendu le 18 novembre 2014 pour la durée de ses fonctions de président du directoire, suspension renouvelée par le conseil d'administration du 26 septembre 2017 pour la durée de ses fonctions de président et de directeur général, le conseil ayant estimé à cet égard qu'il n'était pas opportun d'y mettre fin compte tenu notamment du stade de développement de la Société et du niveau de rémunération de Monsieur Franck MOUTHON.

² Monsieur Mathieu CHARVERIAT a conclu un contrat de travail à durée indéterminée avec la Société relatif à ses fonctions de directeur scientifique en date du 2 avril 2013. Le conseil d'administration du 26 septembre 2017 a estimé à cet égard qu'il n'était opportun ni d'y mettre fin compte tenu notamment du stade de développement de la Société et du niveau de rémunération de Monsieur Mathieu CHARVERIAT, ni de le suspendre compte tenu de l'indépendance des fonctions qu'il exerce au titre de son contrat de travail en qualité de directeur scientifiques de sa qualité de directeur général délégué.

13.2 SOMMES PROVISIONNEES OU CONSTATEES PAR LA SOCIETE AUX FINS DE VERSEMENT DE PENSIONS, RETRAITES OU AUTRES AVANTAGES AU PROFIT DES ADMINISTRATEURS ET DIRIGEANTS

Néant.

13.3 ACTIONS ATTRIBUEES GRATUITEMENT, BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D'ENTREPRISE, BONS DE SOUSCRIPTION D'ACTIONS ET OPTIONS DE SOUSCRIPTION D'ACTIONS ATTRIBUES AUX MANDATAIRES SOCIAUX

Les tableaux figurant aux paragraphes 19.1.5 et 19.1.6 présentent les actions attribuées gratuitement, les bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, les bons de souscription d'actions et options de souscription d'actions attribués aux mandataires sociaux.

Aucun mandataire social n'a exercé un quelconque droit donnant accès au capital ou une quelconque valeur mobilière donnant accès au capital au cours des trois derniers exercices et jusqu'à la date du présent document d'enregistrement.

13.4 ELEMENTS DE REMUNERATIONS ET AVANTAGES DUS OU SUSCEPTIBLES D'ETRE DUS A RAISON OU POSTERIEUREMENT A LA CESSATION DES FONCTIONS DE DIRIGEANTS DE LA SOCIETE

Néant.

13.5 PRETS ET GARANTIES ACCORDES AUX DIRIGEANTS

Néant.

14.FONCTIONNEMENT DES ORGANES DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE

14.1 DIRECTION DE LA SOCIETE

La Société est une société anonyme à conseil d'administration. Le conseil d'administration lors de sa séance du 26 septembre 2017 a décidé de nommer Monsieur Franck MOUTHON en qualité de président directeur général de la Société. Monsieur Franck MOUTHON est assisté de Monsieur Mathieu CHARVERIAT en qualité de directeur général délégué.

La composition et les informations relatives aux membres des organes d'administration et de direction font l'objet des développements présentés à la section 12 « Organes d'administration, de direction, de surveillance et de direction générale » et à la section 19.2 « Acte constitutif et statuts » du document d'enregistrement.

14.2 INFORMATIONS SUR LES CONTRATS LIANT LES DIRIGEANTS ET/OU MANDATAIRES ET LA SOCIETE

Monsieur Franck MOUTHON a conclu un contrat de travail à durée indéterminée avec la Société relatif à ses fonctions de Directeur du développement en date du 6 mai 2013. Ce contrat a été suspendu le 18 novembre 2014 pour la durée de ses fonctions de président du directoire, suspension renouvelée par le conseil d'administration du 26 septembre 2017 pour la durée de ses fonctions de président et de directeur général, le conseil ayant estimé à cet égard qu'il n'était pas opportun d'y mettre fin compte tenu notamment du stade de développement de la Société et du niveau de rémunération de Monsieur Franck MOUTHON. Il est précisé qu'aucun montant n'a été versé à Franck MOUTHON au titre de son contrat de travail.

Monsieur Mathieu CHARVERIAT a conclu un contrat de travail à durée indéterminée avec la Société relatif à ses fonctions de directeur scientifique en date du 2 avril 2013. Le conseil d'administration du 26 septembre 2017 a estimé à cet égard qu'il n'était opportun ni d'y mettre fin compte tenu notamment du stade de développement de la Société et du niveau de rémunération de Monsieur Mathieu CHARVERIAT, ni de le suspendre compte tenu de l'indépendance des fonctions qu'il exerce au titre de son contrat de travail en qualité de directeur scientifiques de sa qualité de directeur général délégué. Les montants versés à Mathieu CHARVERIAT au titre de son contrat de travail sont présentés au chapitre 13 du présent document d'enregistrement.

Il existait par ailleurs deux contrats de consultant entre des membres du conseil d'administration et la Société :

Contrat de consultant avec Luc-André GRANIER (conclu le 6 mai 2015), qui a généré une charge de 1.500 € hors taxe au titre de l'exercice 2016, mais pas de charge au titre des exercices 2017, 2018 et 2019. Ce contrat a été conclu pour une durée indéterminée le 6 mai 2015 et couvre des prestations de conseil sur la stratégie, notamment sur le positionnement médico-économique des produits de Theranexus, le développement clinique et réglementaire, le développement de la plateforme, les partenariats industriels et le développement corporate. Monsieur Luc-André Granier a démissioné de poste mandat d'administrateur postérieurement à la clôture de l'exercice 2020.
Contrat de consultant avec Dominique COSTANTINI (conclu le 10 décembre 2014), qui n'a pas généré de charge ni au titre de l'exercice 2017 ni au titre des 'exercices 2018 et 2019. Ce contrat couvre des missions de conseil en stratégie de développement, en particulier sur les thèmes suivants : revue des plans de développement des produits, analyse des résultats et des étapes clé à franchir, stratégie vis-à-vis des agences en Europe et aux USA. Mme Dominique Costantini a démissionné de son mandat d'administrateur au corus de l'exercice 2020.

De plus, un contrat de prestation de service a été conclu en Janvier 2020 entre la Société et la Société Insiliance. Ce contrat, d'un montant de 30 000 euros par an à compter du 1er Janvier 2020, porte sur l'application de l'Intelligence Artificielle et de la bio-informatique à la recherche de nouvelles combinaisons thérapeutiques dans les indications neurologiques. MM. Mouthon et Charvériat sont tous les deux actionnaires minoritaires de la société Insiliance. Ce contrat a été approuvé par le conseil d'administration du 13 décembre 2019. Ce contrat a fait l'objet d'un avenant signé en juillet 2020 et approuvé par le conseil d'administration du 22 juin 2020, d'un montant de 40 000 € et élargissant les prestations d'Insiliance. Le contrat tel qu'amendé par l'avenant de juillet 2020 sera soumis à l'approbation de l'Assemblée Générale d'approbation des comptes 2020, conformément à la procédure des conventions réglementées.

14.3 CONSEIL D'ADMINISTRATION ET COMITES SPECIALISES

14.3.1 Conseil d'administration

La composition et les informations relatives aux membres du conseil d'administration font l'objet des développements présentés aux chapitres 12 « Organes d'administration, de direction, de surveillance et de direction générale » et 19.2 « Acte constitutif et statuts » du présent document d'enregistrement.

Un règlement intérieur a été adopté par le conseil d'administration lors de sa réunion du 26 septembre 2017.

Ce règlement intérieur regroupe, notamment, les principes de conduite et les obligations des membres du conseil d'administration de la Société. Chaque membre du conseil d'administration s'engage à maintenir son indépendance d'analyse, de jugement et d'action et à participer activement aux travaux du conseil. Il informe le conseil des situations de conflit d'intérêts auxquelles il pourrait se trouver confronté. En outre, ce règlement intérieur rappelle la réglementation relative à la diffusion et à l'utilisation d'informations privilégiées en vigueur et précise que ses membres doivent s'abstenir d'effectuer des opérations sur les titres de la Société lorsqu'ils disposent d'informations privilégiées.

Chaque membre du conseil d'administration est tenu de déclarer à la Société et à l'AMF les opérations sur les titres de la Société qu'il effectue directement ou indirectement.

Le conseil d'administration estime qu'il dispose en la personne de Messieurs Rodolphe BESSERVE, Jérôme MARTINEZ et Eric DOULAT de 3 membres indépendants au sens des dispositions du Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext dans la mesure où ces personnes répondent aux critères d'indépendance de ce code, à savoir :

− ne sont ni salariés ni mandataires sociaux dirigeants de la Société ou d'une société de son groupe et ne l'ont pas été au cours des trois dernières années (critère 1);

− ne sont pas clients, fournisseurs ou banquiers significatifs de la Société ou de son groupe, ou pour lequel la Société ou son groupe représente une part significative de l'activité (critère 2);
− ne sont pas actionnaires de référence de la Société (critère 3);
− n'ont pas de liens familiaux proches avec un mandataire social ou un actionnaire de référence (critère 4); et
− n'ont pas été auditeurs de la Société au cours des trois dernières années (critère 5).

Critère	Rodolphe	Jérôme	Eric
	Besserve	Martinez	DOULAT
Critère 1			
Critère 2			
Critère 3			
Critère 4			
Critère 5			

Le nombre de réunions du conseil d'administration tient compte des différents événements qui ponctuent la vie de la Société. Ainsi, le conseil d'administration se réunit d'autant plus fréquemment que l'actualité de la Société le justifie et, au minimum, quatre fois par an.

14.3.2 Comités spécialisés

Le conseil d'administration peut constituer des comités dont il fixera la composition et les attributions et, le cas échéant, la rémunération de ses membres.

Il existe à ce jour un comité des rémunérations (instauré par décision du Conseil d'Administration du 13 décembre 2018), et composé de Messieurs Jérôme MARTINEZ (président du Comité) et Rodolphe Besserve.

14.4 DECLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE

Dans un souci de transparence et d'information du public, dans la perspective, notamment, de l'admission de ses actions sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris, la Société a engagé une réflexion d'ensemble relative à ses pratiques en matière de gouvernement d'entreprise.

La Société entend se référer au code de gouvernement d'entreprise Middlenext comme code de référence à l'issue de son introduction en bourse, ce code étant disponible notamment sur le site de Middlenext (www.middlenext.com).

Le tableau ci-dessous présente la position de la Société par rapport à l'ensemble des recommandations édictées par le Code Middlenext à la date du document d'enregistrement.

Recommandations du Code MiddleNext	Adoptée	Pas adoptée
Le pouvoir de surveillance
R1 Déontologie des membres du conseil	X
R2 Conflits d'intérêts	X
R3 Composition du conseil - Présence de membres indépendants	X
R4 Information des membres du conseil	X
R5 Organisation des réunions du conseil et des comités	X
R6 Mise en place de comités		X(1)
R7 Mise en place d'un règlement intérieur du conseil	X
R8 Choix de chaque membre du conseil	X
R9 Durée des mandats des membres du conseil	X
R10 Rémunération des membres du conseil(2)	X
R11 Mise en place d'une évaluation des travaux du conseil	X
R12 Relation avec les actionnaires	X
Le pouvoir exécutif
R13 Définition et transparence de la rémunération des dirigeants	X
mandataires sociaux
R14 Préparation de la succession des dirigeants	X
R15 Cumul contrat de travail et mandat social	X(3)
R16 Indemnités de départ	X
R17 Régimes de retraites supplémentaires	X
R18 Stock-options et attribution gratuite d'actions	X
R19 Revue des points de vigilance	X

(1) Un comité des rémunérations a été mis en place suite à la décision du conseil d'administration du 13 décembre 2018. La création éventuelle de comités additionnels (et notamment celle d'un comité d'audit) dépendra de l'évolution de la taille de la Société et de celle du conseil d'administration, sachant que la Société n'a pas estimé opportun, à ce stade, d'en créer. En l'absence d'un comité spécifique, la mission du comité d'audit sera assumée par le conseil d'administration.
(2) L'assemblée générale du 2 juin 2020 a décidé de fixer à 80.000 euros le montant des jetons de présence alloués aux membres du conseil d'administration pour l'exercice 2020, ainsi que pour chaque exercice ultérieur. Le conseil d'administration a décidé le 13 décembre 2018 que des jetons d'un montant de 2 500 euros par séance physique du conseil seraient versés aux seuls administrateurs indépendants, et ce au titre de toutes les séances à compter de celle du 10 octobre 2018.
(3) Le conseil d'administration du 26 septembre 2017 s'est en effet prononcé sur l'opportunité de maintenir ou non les contrats de travails respectifs de M. Franck Mouthon et M. Mathieu Charvériat et a décidé de (i) renouveler la suspension du contrat de travail de M. Franck Mouthon jusqu'au jour de cessation de ses fonctions de président et de directeur général et (ii) d'autoriser la poursuite du contrat de travail de M. Mathieu

Charvériat, dont il a estimé que la nomination en qualité de directeur général délégué était indépendante, dans tous ses effets et à tous égards, du contrat de travail qui le liait à la Société en qualité de directeur scientifique.

14.5 RAPPORT DU PRESIDENT SUR LE CONTROLE INTERNE

La Société n'est pas astreinte à l'obligation d'établir le rapport sur la composition, les conditions de préparation et d'organisation des travaux du directoire, ainsi que des procédures de contrôle interne et de gestion des risques mises en place par la Société prévu par les articles L. 225-37 et L. 225-68 du Code de commerce. Elle n'y sera pas non plus tenue du fait de ses actions sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris.

Depuis l'admission de ses titres sur le marché Euronext Growth, la Société a renforcé progressivement ses moyens et procédures de contrôle interne. Le recrutement de Thierry LAMBERT en septembre 2017 en tant que directeur administratif et financier, puis d'un comptable fin 2018 s'inscrivaient dans cette démarche. A la date du présent document d'enregistrement, la Société dispose d'ores et déjà des procédures de contrôle interne suivantes :

Un comptable assure les opérations comptables et administratives au quotidien, sous le contrôle du directeur administratif et financier.
Un cabinet d'expertise comptable établit la paye et réalise les déclarations fiscales et sociales.
Le comptable et le directeur administratif et financier préparent la clôture annuelle et notamment les états financiers.
Le directeur administratif et financier prépare mensuellement des états permettant notamment le suivi des engagements, des dépenses et de la trésorerie, qui sont revus par la Direction de la Société.
Ces mêmes états sont présentés trimestriellement au Conseil d'Administration.

Suite à l'admission de ses actions sur le marché Euronext Growth, la Société a mis en place un dispositif de pilotage des risques (identification des risques, actions préventives, etc.). Ce dispositif est synthétisé dans le document unique d'évaluation des risques.

15.SALARIES

15.1 ORGANIGRAMME FONCTIONNEL

Le management de la Société bénéficie d'une grande expérience dans leurs domaines respectifs. Ces expériences sont résumées au paragraphe 5.8.2 du présent document d'enregistrement.

A la date du document d'enregistrement, la société emploie 17 collaborateurs. Les collaborateurs de Theranexus possèdent l'ensemble des compétences nécessaires pour mener à bien les activités de la Société.

15.2 PARTICIPATIONS ET STOCK OPTIONS DES MEMBRES DE LA DIRECTION

Il est renvoyé aux sections 13 « Rémunérations et avantages » et 16 « Principaux actionnaires » du présent document d'enregistrement.

15.3 PARTICIPATION DES SALARIES DANS LE CAPITAL DE LA SOCIETE

A la date d'enregistrement du présent document d'enregistrement, les dirigeants fondateurs Franck MOUTHON et Mathieu CHARVERIAT, ainsi que plusieurs salariés de la Société sont actionnaire de la Société. De plus certains salariés sont titulaires de BSPCE pouvant leur conférer une participation au capital de la Société (cf. paragraphe 21.1.4.2 du présent document d'enregistrement).

15.4 CONTRATS D'INTERESSEMENT ET DE PARTICIPATION

Néant.

16.PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

16.1 REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE

Le tableau détaillé de l'actionnariat ci-après présente la répartition du capital social et des droits de vote de la Société à la date d'enregistrement du présent document et en tenant compte de la division par 4 de la valeur nominale des actions de la Société et de la multiplication corrélative du nombre d'actions composant le capital social par 4 décidée par l'assemblée générale des actionnaires en date du 26 septembre 2017.

	Situation à la date du présent document			Situation à la date du présent document sur une base diluée***						Droits de vote
					exerice des instruments dilutifs en circulation	Nombre d'actions susceptibles d'êtres émises par	Nombre d'actions total post exercice des instruments dilutifs en circulation
	Nombre d'actions				Total instrument	Total instrument s dilutifs %	Total base
	ordinaires	%	BSA	BSPCE	s dilutifs	base diluée	diluée	%	Nombre	%
Franck Mouthon	317 776	7,5%	-	106 924	106 924	2,2%	424 700	8,7%	635 552	11,9%
Mathieu Charvériat Total fondateurs	317 776 635 552	7,5% 14,9%	- -	106 924 213 848	106 924 213 848	2,2% 4,4%	424 700 849 400	8,7% 17,3%	635 552 1 271 104	11,9% 23,9%
Salariés et autres personnes physiques	-	0,0%	-	182 896	182 896	3,7%	182 896	3,7%	-	0,0%
						0,0%				0,0%
Total fondateurs & salariés	635 552	14,9%	-	396 744	396 744	8,1%	1 032 296	21,0%	1 271 104	23,9%
Dominique Costantini	-	0,0%	3 588	-	3 588	0,1%	3 588	0,1%	-	0,0%
Luc-André Granier	-	0,0%	3 588	-	3 588	0,1%	3 588	0,1%	-	0,0%
Total administrateurs	-	0,0%	7 176	-	7 176	0,1%	7 176	0,1%	-	0,0%
Richard Platford	96 884	2,3%	-	-	-	0,0%	96 884	2,0%	96 884	1,8%
Supernova Invest*	393 078	9,2%	-	-	-	0,0%	393 078	8,0%	393 078	7,4%
Auriga Partners	577 762	13,6%	94 444	-	94 444	1,9%	672 206	13,7%	913 587	17,2%
Sofimac Partners	-	0,0%	-	-	-	0,0%	-	0,0%	-	0,0%
Kreaxi**	124 738	2,9%	-	-	-	0,0%	124 738	2,5%	221 622	4,2%
Total investisseurs financiers historiques	1 192 462	28,0%	94 444	-	94 444	1,9%	1 286 906	26,2%	1 625 171	30,5%
Flottant	2 424 217	57,0%	157 191	-	157 191	3,2%	2 581 408	52,6%	2 424 239	45,6%
Total investisseurs	3 616 679	85,1%	251 635	-	251 635	5,1%	3 868 314	78,8%	4 049 410	76,1%
Total général	4 252 231	100,0%	258 811	396 744	655 555	13,4%	4 907 786	100,0%	5 320 514	100,0%

(1) Le regroupement des actions et autres instruments détenus par MM. Mouthon et Charvériat en une catégorie 'Fondateurs' ne présume aucunement d'une action de concert

(2) Pour partie via son fonds Amorçage Technologique Investissement

(3) Né du rapprochement entre Rhône-Alpes Création et Banexi Ventures Partners

(4) Les chiffres figurant dans ces colonnes sont communiqués sur la base d'un capital pleinement dilué, c'est-à-dire en supposant chacun des bons de souscription d'action (« BSA ») et bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (« BSPCE ») en circulation exercé, (voir 21.1.4, « Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part du capital » du présent document). Ces chiffres tiennent également compte de la division par 4 de la valeur nominale des actions de la Société (et la multiplication corrélative du nombre d'actions par 4).

16.2 DROITS DE VOTE DES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

A la date d'enregistrement du document d'enregistrement, l'ensemble des actionnaires de la Société disposent de droits de vote équivalents à la quotité de capital qu'ils détiennent, étant toutefois précisé

Depuis la date de la première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris, les actions entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié d'une inscription nominative, depuis deux (2) ans au moins à compter de l'introduction en bourse de la Société, au nom du même actionnaire, bénéficieront d'un droit de vote double.

La majorité des principaux actionnaires bénéficient de ce fait de droits de vote double sur certaines des actions qu'ils détiennent. Les droits de votes des principaux actionnaires sont résumés dans le tableau ci-dessous :

	Situation au 31		Situation au 31		Situation au 31
	décembre 2018		décembre 2019			décembre 2020
	Droits de vote	%	Droits de vote	%	Droits de vote	%
Franck Mouthon	635 552	15,2%	635 552	12,0%	635 552	12,3%
Mathieu Charvériat	635 552	15,2%	635 552	12,0%	635 552	12,3%
Total Dirigeants Fondateurs	1 271 104	30,4%	1 271 104	24,0%	1 271 104	24,7%
Supernova invest*	432 260	10,3%	849 180	16,0%	393 078	7,6%
Auriga Partners	788 005	18,8%	976 893	18,4%	913 587	17,7%
Sofimac Partners	306 639	7,3%	306 639	5,8%	-	0,0%
Richard Platford	102 702	2,5%	199 586	3,8%	96 884	1,9%
Salariés	3 225	0,1%	3 225	0,1%	-	0,0%
Kreaxi**	254 616	6,1%	258 879	4,9%	221 622	4,3%
Flottant	1 028 875	24,6%	1 437 309	27,1%	2 259 445	43,8%
TOTAL Investisseurs financiers	2 916 322	69,6%	4 031 711	76,0%	3 884 616	75,3%
TOTAL	4 187 426	100,0%	5 302 815	100,0%	5 155 720	100,0%

* Dont une partie via son fonds Amorçage Technologique Investissement

** Né du rapprochement entre Rhône-Alpes Création et Banexi Ventures Partners

16.3 CONTROLE DE LA SOCIETE

A la date d'enregistrement du présent document d'enregistrement, il n'existe pas d'actionnaire de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du code de commerce.

La Société n'a pas mis en place de mesures en vue de s'assurer que son éventuel contrôle ne soit pas exercé de manière abusive.

La Société a par ailleurs engagé des réflexions sur les critères devant être retenus dans l'évaluation du niveau d'indépendance et de compétence des membres du conseil d'administration et compte à la date du présent document 4 administrateurs indépendant (soit une majorité) au sein de son conseil d'administration.

16.4 ACCORD POUVANT ENTRAINER UN CHANGEMENT DE CONTROLE

A la connaissance de la Société, il n'existe ni action de concert entre ses actionnaires, ni accord dont la mise en œuvre pourrait entraîner un changement de son contrôle, étant précisé que le pacte signé entre les principaux actionnaires de la Société le 29 octobre 2014 a été automatiquement résilié en Octobre 2017 à la date de première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris.

16.5 ETAT DES NANTISSEMENTS

Néant.

17.OPERATIONS AVEC DES APPARENTES

17.1 OPERATIONS INTRA-GROUPE

La Société ne dispose pas de filiales à la date du présent document d'enregistrement.

17.2 OPERATIONS AVEC LES APPARENTES

A la date du présent document d'enregistrement, il existe un contrat de prestation de service signé en janvier 2020 avec la Société Insiliance, qui est liée à certains membres du conseil d'administration.

Pour plus de précision, le lecteur peut se référer au paragraphe 14.2 " Informations sur les contrats liant les dirigeants et/ou mandataires et la Société" du présent document.

17.3 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES ETABLIS AU TITRE DES EXERCICES CLOS LE 31 DECEMBRE 2020

17.3.1 Rapport des commissaires aux comptes sur les conventions règlementées établis au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2020

17.3.2 Rapport des commissaires aux comptes sur les conventions règlementées établis au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2019

18.INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DE L'EMETTEUR

18.1 COMPTES ANNUELS POUR L'EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2020

Notes			au 31/12/2019
			$(12 \text{ mois})$
		Brut	Amort.Déprect°.	Net	Net
5.9 &	IMMOBILISATIONS
5.10	Frais d'établissement
	Recherche et développement
	Concessions, brevets, marques, logiciels et droits similaires	2 2 3 1 8 8 1	(318006)	1913875	1 789 712
	Fonds commercial
	Autres immobilisations incorporelles
	Avances & acomptes sur immobilisations incorporelles
	Terrains
	Constructions
	Installations techniques, matériel & outillage industriels	973 078	(326 581)	646 497	889766
	Autres immobilisations corporelles	27872	(20 288)	7584	12 602
	mmobilisations en cours
5.9 ⁸	IIMMOBILISATIONS FINANCIERES
5.10	Avances & acomptes
	Participations évaluées selon mise en équivalence
	Autres Participations
	Créances rattachées à des participations
	Autres titres immobilisés	401 106		401 106	106 303
	Prêts
	Autres immobilisations financières	246 076		246 076	92 789
	ACTIF IMMOBILISE	3880013	(664 875)	3 215 138	2891172

	Avances & acomptes versés sur commandes
5.12	CREANCES
5.12	Clients et comptes rattachés
5.12	Fournisseurs débiteurs	25 854		25 854	15913
5.12	Personnel	1 3 5 2		1 3 5 2	6295
5.12	Organismes sociaux	10 458		10 458	1760
5.12	Etat, impôts sur les bénéfices	992 695		992 695	2 014 486
5.12	Etat, taxes sur le chiffre d'affaires	350 328		350 328	219979
5.12	Autres	418 131		418 131	658 880
5.12	Capital souscrit et appelé, non versé
5.14	Valeurs mobilières de placement	2 500 623		2 500 623	6 0 26 1 78
5.14	Disponibilités	8 711 763		8711763	3 426 023
5.15	Charges constatées d'avance	1 243 802		1 243 802	108 726
5.12	Primes de remboursement des obligations
5.12	Ecarts de conversion actif
	ACTIF CIRCULANT	14 255 006		14 255 006	12 478 240

	TOTAL GENERAL	18 135 018		17 470 144	15 369 412

Notes		au 31/12/2020	au 31/12/2019
		$(12 \text{ mois})$	$(12 \text{ mois})$
1.2	Capital social ou individuel	1021859	905 603
1.2	Primes d'émission, de fusion, d'apport	12 499 503	24 042 190
1.2	Ecarts de réévaluation
1.2	Réserve légale
1.2	Réserves statutaires ou contractuelles
1.2	Réserves réglementées
1.2	Autres réserves
1.2	Report à nouveau		(9932862)
1.2	IRésultat de l'exercice	(4 797 597)	(5579773)
1.2	Subventions d'investissement
1.2	Provisions réglementées
1.2	ICAPITAUX PROPRES	8723766	9 435 158
	Produits des émissions de titres participatifs
5.19	Avances conditionnées	1559021	540 000
	AUTRES FONDS PROPRES	1559021	540 000
	Provisions pour risques
	Provisions pour charges
	PROVISIONS POUR RISQUES ET CHARGES
	DETTES FINANCIERES
5.12	Emprunts obligataires convertibles
5.12	Autres Emprunts obligataires
5.19	Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit	4867059	1882893
5.19	Emprunts et dettes financières diverses	838 182	895 000
5.12	Associés		41
	5.12 Avances & acomptes reçus sur commandes en cours
5.20	Dettes fournisseurs et comptes rattachés	1068949	2 092 914
5.12	Personnel	99 111	302 736
	5.12 Organismes sociaux	247 711	144 530
	5.12 Etat, impôts sur les bénéfices
	5.12 Etat, taxes sur le chiffre d'affaires		54 710
5.12	Etat, obligations cautionnées
	5.12 Autres impôts, taxes et assimilés	66 346	21 4 29
	DETTES DIVERSES
	Dettes sur immobilisations et comptes rattachés
	Autres dettes
	COMPTES DE REGULARISATION
	Produits constatés d'avance
	DETTES	7 187 357	5 394 253
	Ecart de conversion passif
	TOTAL GENERAL	17 470 144	15 369 412

Notes	RUBRIQUES	FRANCE:	EXPORT	au 31/12/2020	au 31/12/2019	Variations
				$(12 \text{ mois})$	$(12 \text{ mois})$	Var.	Var. %
	Ventes de marchandises Production vendue biens						n/a n/a
	Production vendue services						n/a
	Chiffre d'affaires Nets						n/a

	Production stockée						n/a
	Production immobilisée						n/a
	Subventions d'exploitation			294 609	563 851	(269 242)	$-48%$
	Reprises sur amortis, et prov., transfert de charges			19565	33 37 3	(13808)	$-41%$
5.2	Autres produits			968	20 007	(19 039)	$-95%$
		TOTAL DES PRODUITS D'EXPLOITATION (I)		315 142	617 231	(302089)	$-49%$
5.3	Autres achats et charges externes			(3567917)	(5426344)	1858427	$-34%$
	Impôts, taxes et versements assimilés			(25440)	(22135)	(3, 305)	15%
54	Salaires et traitements			(1734878)	(1762505)	27627	$-2%$
5.4	Charges sociales			(687 225)	(590 282)	(96943)	16%
5.5	Dotations aux amortissements sur immobilisations			(376 176)	(154067)	(222 109)	144%
5.5	Dotations aux provisions sur immobilisations						n/a
5.5	Dotations aux provisions sur actif circulant						n/a
5.5	Dotations aux provisions pour risques et charges						n/a
	Autres charges			(22520)	(38664)	16 144	$-42%$ $-20%$
		TOTAL DES CHARGES D'EXPLOITATION (II)		(6 414 156)	(7 993 997)	1579841
			RESULTAT D'EXPLOITATION (I-II)	(6 099 014)	(7376766)	1 277 752
5.6				297 913	15 798	282 115	1786%
5.6	Autres intérêts et produits assimilés Reprises sur provisions et transferts de charges			151 186		151 186	n/a
5.6	Différences positives de change			53 600	56	53 544	95614%
5.6	Produits nets sur cessions valeurs mobilières placement						n/a
5.6		TOTAL DES PRODUITS FINANCIERS (V)		502 699	15 854	486845	3071%
5.6	Dotations financières aux amortissements et provisions				(151 186)	151 186	$-100%$
5.6	Intérêts et charges assimilées			(84652)	(102931)	18 27 9	$-18%$
5.6	Différences négatives de change			(110.357)	(3067)	(107 290)	3498%
5.6	Charges nettes sur cessions valeurs mobilères placements						n/a
5.6		TOTAL DES CHARGES FINANCIERES (VI)		(195009)	(257184)	62 175	$-24%$
5.6			RESULTAT FINANCIER (V-VI)	307 690	(241330)	549 020	$-227%$
		RESULTAT COURANT AVANT IMPOT (I-II+II-IV+V-VI)		(5791324)	(7618096)	1826772	$-24%$

Notes	RUBRIQUES	au 31/12/2020	au 31/12/2019	Variations
		$(12 \text{ mois})$	$(12 \text{ mois})$	Var.	Var. %
	Produits exceptionnels sur opérations de gestion Produits exceptionnels sur opérations en capital Reprises sur provisions et transferts de charges				n/a n/a n/a
	TOTAL DES PRODUITS EXCEPTIONNELS (VII)	$\overline{0}$		$\Omega$
	Charges exceptionnelles sur opérations de gestion Charges exceptionnelles sur opérations en capital Dotations exceptionnelles aux amortissements et provisions				n/a n/a n/a
	TOTAL DES CHARGES EXCEPTIONNELLES (VIII)	$\vert 0 \rangle$		$\Box$

5.7	RESULTAT EXCEPTIONNEL (VII-VIII)	$\circ$		$\circ$	n/a
	Participation des salariés Impôts sur les bénéfices	993 727	2038322	(1044595)	n/a $-51%$
	TOTAL DES PRODUITS (I+III+V+VII)	817841	633 085	184 756	29%
	TOTAL DES CHARGES (II+IV+VI+VII+IX+X)	(5615438)	(6212859)	597 421	$-10%$
	RESULTAT NET	(4797597)	(5 579 774)	782 177	$-14%$
	Dont Crédit-bail mobilier Dont Crédit-bail immobilier

En euros	Capital social ou individuel	Primes d'émission. de fusion, d'apport $\cdots$	Autres réserves Report à nouveau	Résultat de l'exercice	Total
31/12/2018	779 786	22 023 067	(4 632 232)	(5300630)	12 869 991
Augmentation de capital	125 817	2019123			2 144 940
Affectation de résultat
Report à nouveau			(5300630)	5 300 630
Autres variations
Résultat net de l'exercice				(5579773)	(5579773)
31/12/2019	905 603	24 042 190	(9932862)	(5 579 773)	9 4 3 5 1 5 8

En euros	Capital social ou individuel	Primes d'émission, Prime conversion de fusion, d'apport $\cdots$	Autres réserves Report à nouveau	Résultat de l'exercice	Total
31/12/2019	905 603	24 042 190	(9932862)	(5 579 773)	9 4 3 5 1 5 8
Augmentation de capital	116 256 1	3969949			4 086 206
Affectation de résultat		(5579774)		5 579 773
Report à nouveau		(9932962)	9932862
Autres variations
Résultat net de l'exercice				(4 797 597)	(4797597)
31/12/2020	1021859	12 499 503		(4797 597)	8723766

En euros	au 31/12/2020	au 31/12/2019
	$(12 \text{ mois})$	$(12 \text{ mois})$
Résultat de l'exercice	(4797 597)	(5579773)
Elimination des charges et des produits sans incidence sur la trésorerie ou
non liés à l'activité
Dotations aux amortissements	376 176	154 067
Dotations aux provisions		151 186
Reprises sur provisions	(151 186)
Plus-values de cession nettes d'impôt
Gains/pertes sur contrat de liquidité	(296904)	993
Gains/pertes de change	53746	(991)
Intérêt financiers nets payés	71 470	102 931
Marge brute d'auto-financement	(4 744 295)	(5171587)
Variation des intérêts courus sur obligations convertibles et emprunts	13 182
Variation du besoin en fond de roulement
Variation des créances	189 693	(436 866)
Variation des dettes	(1134244)	641 846
Variation du besoin en fonds de roulement	(944551)	204 980
FLUX NET DE TRESORERIE GENERE PAR L'ACTIVITE	(5675664)	(4966607)
Acquisition d'immobilisations
Immobilisations incorporelles	(250 214)	(1127828)
Immobilisations corporelles	(1839)	(980 103)
Immobilisations financières
Cessions d'immobilisations, nettes d'impôt
Immobilisations incorporelles
Immobilisations corporelles
Immobilisations financières
FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS D'INVESTISSEMENT	(252 053)	(2 107 931)
Augmentation de capital en numéraire	4 086 206	2 144 940
Souscription d'emprunts	4 209 000
Dont obligations convertibles
Dont Adi
Dont avance remboursable
Intérêt financiers nets versés	(71470)	(102931)
Gains/pertes de change	(53746)	991
Remboursement d'emprunt	(535 834)	(687 107)
FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS DE FINANCEMENT	7687902	1 355 893
VARIATION DE TRESORERIE	1760 186	(5718645)
Trésorerie d'ouverture	9 452 201	15 170 844
Trésorerie de clôture	11 212 387	9452201
Variation de trésorerie	1760 186	(5718643)

Matériel de bureau et informatique	de 3 à 10 ansi
Installations techniques	de 4 à 5 ansi
Mobilier	de 5 à 10 ans

En euros	31/12/2020	31/12/2019
Transfert de charge d'exploitation	19565	33 373
Autres produits	968	20 007
Autres produits d'exploitation	20 533	53 380

En euros	31/12/2020	31/12/2019
Achat d'études et prestations de recherche	2 544 124	4573064
Honoraires	646 211	395 885
Frais de voyage et déplacement, réception	17843	108 864
Publicités	94 079	121 640
Divers	265 660	226 890
Autres achats et charges externes	3 567 917	5426344

En euros	31/12/2020	31/12/2019
Salaire et traitement	1734878	1762505
Charges sociales	687 225	590 282
Charges de personnel	2422103	2 3 5 2 7 8 6

En unités	31/12/2020	31/12/2019
Cadres		16
Non Cadre
Effectifs	18

En euros	31/12/2020	31/12/2019
Dotations aux amortissements	376 176	154 067
Dotations aux provisions
Total	376 176	154 067

En euros	31/12/2020	31/12/2019
Immobilisations incorporelles	126 050	63938
Ilmmobilisations corporelles	250 126	90 129
Dotations aux amortissements	376 176	154 067

En euros	31/12/2020	31/12/2019
Revenus de placements financiers	1 009	15798
Reprise dépréciations financières	151 186
Différences positives de change	53 600	56
Autres produits financiers	296 904
Total Produits financiers	502 699	15854
Dotations dépréciations financières		(151186)
Intérêts sur autres emprunts	(84652)	(102931)
Différences négatives de change	(110357)	(3067)
Total Charges financières	(195 009)	(257184)
Résultat Financier	307 690	(241330)

Immobilisations	Valeur des immobilisations au 01/01/2019	Augmentation	Diminution / Cession	Valeur des limmobilisationsl au 31/12/2019
Brevets	158 425	5761		164 186
Licences	695 414	1 122 067		1817481
TOTAL1	853 839	1 127 828		1981667
Installations tec, mat et outillages Industriels		973 078		973 078
Matériel de bureau, informatique, mobilier	19 008	7025		26 0 33
TOTAL 21	19 008	980 103		999 111
Autres titres immobilisés	204 211	(204 211)
Prêts et autres immobilisations financières	147 060	203 217		350 277
TOTAL 3	351 271	(994)		350 277
TOTAL GENERAL	1 2 2 4 1 1 8	2 106 938	0	3 3 3 1 0 5 6

Immobilisations	Valeur des immobilisations au 01/01/2020	Augmentation	Diminution / Cession	Valeur des limmobilisations 31/12/2020
Brevets	164 186	29 677		193 864
Licences	1817481	220 536		2038017
TOTAL ₁	1981667	250 214		2 2 3 1 8 8 1
Installations tec, mat et outillages Industriels	973078			973 078
Matériel de bureau, informatique, mobilier	26 033	1839		27872
TOTAL 2	999 111	1839		1 000 950
Autres titres immobilisés
IPrêts et autres immobilisations financières	350 277	296 904		647 181
TOTAL 3	350 277	296 904		647 181
TOTAL GENERAL	3 3 3 1 0 5 6	548 957	0	3880013

	Situations et mouvements de l'exercice
	Début exercice	Dotations exercice	Eléments sortis	Fin exercice
	01/01/2019		reprises	31/12/2019
Immobilisations incorporelles	128 017	63 938		191 955
TOTAL 1	128 017	63 938		191 955
Installations tec. mat et outillages Industriels		83 311		83 311
Matériel de bureau, informatique, mobilier	6614	6818		13 4 3 2
TOTAL 2	6614	90 129		96 743
TOTAL GENERAL	134 631	154 067		288 699

au 31/12/2020	Situations et mouvements de l'exercice
	Début exercice	Dotations exercice	Eléments sortis	Fin exercice
	01/01/2020		reprises	31/12/2020
Immobilisations incorporelles	191 955	126 050		318 006
TOTAL 1	191 955	126 050		318 006
Installations tec, mat et outillages Industriels	83 311	243 270		326 581
Matériel de bureau, informatique, mobilier	13 4 3 2	6856		20 28 8
TOTAL 2	96 743	250 126		346 869
TOTAL GENERAL	288 699	376 176		664 875

Situations et mouvements de l'exercice
Début exercice		Eléments sortis	Fin exercice
01/01/2019		reprises	31/12/2019
	151 186		186 151

	151 186		151 186
			IDotations exercice

au 31/12/2020		Situations et mouvements de l'exercice
	Début exercice	Dotations exercice	Eléments sortis	Finexercice
	01/01/2020		reprises	31/12/2020
Ilmmobilisations financières	151 186	(151 186)

TOTAL GENERAL	151 186	(151186)

ETAT DES CREANCES	Montant brut	Un an au plus	Plus d'un an
Prêts
Autres immobilisations financières	92789		92789
Personnel et comptes rattachés
Etat et autres collectivités publiques :
- Impôts sur les bénéfices	2 0 14 4 8 6	2014 486
$-T.V.A$	219 979	219 979
- Autres impôts, taxes, versements et assimilés	658 880	658 880
- Divers
Groupe et associés
Débiteurs divers	23 968	23 968
Charges constatées d'avance	108 726	108 726
TOTAL GENERAL	3 118 828	3 026 039	92789

ETAT DES DETTES	Montant brut	A un an au plus	Plus 1 an 5 ans au plus	A plus de 5 ans

Emprunts et dettes financières divers	2777893	692 269	1955 624	130 000
Fournisseurs et comptes rattachés	2 0 9 2 9 1 4	2 0 9 2 9 1 4
Personnel et comptes rattachés	302 736	302 736		0
Sécurité sociale et autres organismes sociaux	144 530	144 530		0
Groupe et associés	41	41		0
Etat et autres collectivités publiques (dont TVA)	76 139	76 139		0
Produits constatés d'avance
TOTAL GENERAL	5 3 9 4 2 5 3	3 30 629	1955624	130 000
Emprunts souscrits en cours d'exercice
Emprunts remboursés en cours d'exercice	687 107
Emprunts et dettes contractés auprès des essociés

ETAT DES CREANCES	Montant brut	Un an au plus	Plus d'un an
I Prêts Autres immobilisations financières	246 076		246 076
Clients et comptes rattachés Fournisseurs débiteurs
Personnel et comptes rattachés	1 3 5 2	1 3 5 2
Organismes sociaux	10 458	10 458
- Impôts sur les bénéfices	992 695	992 695
$-T.V.A$	350 328	350 328
- Autres impôts, taxes, versements et assimilés - Divers	418 131	418 131
Groupe et associés
Débiteurs divers	25 8 54	25 854
Charges constatées d'avance	1 243 802	1 243 802
TOTAL GENERAL	3 288 695	3 042 619	246 076

ETAT DES DETTES	Montant brut	A un an au plus	Plus 1 an 5 ans au plus	A plus de 5 ans
Emprunts obligataires convertibles
Autres Emprunts obligataires
Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit	4 867 059	714 011	4 153 048
	838 182	83 182	625 000	130 000
Emprunts et dettes financières diverses Associés

Avances & acomptes reçus sur commandes en cours	1 068 949	1 068 949
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Personnel	99 111	99 111
Organismes sociaux	247 711	247 711
Etat, impôts sur les bénéfices
Etat, taxes sur le chiffre d'affaires
Etat, obligations cautionnées
Autres impôts, taxes et assimilés	66 346	66 346
Dettes sur immobilisations et comptes rattachés
Autres dettes
TOTAL GENERAL	7 187 357	2 2 7 9 3 0 9	4778048	130 000
Emprunts souscrits en cours d'exercice	3 400 000
Emprunts remboursés en cours d'exercice	535 834
ı — 2010年6月11日には、日本語の中国語は「中国語」に関する「中国語的な学校会社」ということにより、「中国語」には、「中国語」ということには、「中国語」ということがあるのではないのです。

Montant des produits et avoirs à recevoir inclus dans les postes suivants du bilan	31/12/2020	31/12/2019
IMMOBILISATIONS FINANCIERES
Créances rattachées à des participations
Autres immobilisations financières
ICREANCES
Créances dients et comptes rattachés		7870
Autres créances
VALEURS MOBILIERES DE PLACEMENT
DISPONIBILITES
TOTAL		7 870I

IEn euros	31/12/2020	31/12/2019
Valeurs mobilières de placement	2 500 623	6026178
Disponibilités	8711763	3 4 2 6 0 2 3
Trésorerie et équivalent de trésorerie bruts	11 212 387	9452201
Dépréciation
Trésorerie et équivalent de trésorerie nets	11 212 387	9452201

		31/12/2020	31/12/2019
Prestations de services R&D		1 180 624	88 929
Charges liées au personnel
Assurances		4928	19797
Divers		58 250
	TOTAL	1 243 802	108726

	BSA 2016-1	BSA 2019-1
Date de l'assemblée générale ayant délégué la compétence d'émettre et d'attribuer les BSA	$29-oct-14$	20-juin-19
Date de la décision du conseil d'administration ou directoire attribuant les BSA	24-mars-16	11-juil-19
Nombre maximum de BSA autorisés	2691	340 000
Nombre total de BSA attribués	2691	251 635
Nombre total d'actions pouvant être souscrites (1)	10 764	251 635
Dont pouvant être souscrit par les dirigeants mandataires sociaux
Franck Mouthon
Mathieu Charvériat
Date d'expiration des BSA	$23$ -mars- $26$	$11$ -juil-21
Prix de souscription d'une action (1)	3,095	5,570
Nombre d'actions souscrites au 31 décembre 2020	3 5 8 8
Nombre cumulé de BSA annulés ou caducs	٠
BSA restants au 31 décembre 2020	1 794	251 635
Nombre total d'actions pouvant être souscrites au 31 décembre 2020 (1)	3 5 8 8	251 635

	BSPCK 2016-1	BSPCE 2016-2	BSPCK 2016-3	BSP CE 2016-4	BSPCE 2017-1	BSPCE 2018-1	BSPCE 2018-2	BSPCE 2019-1
	(1)		(2)
Date de l'assemblée générale ayant délégué la compétence d'émettre et d'attribuer les BSPCE	$29-oct-14$	$29-oct-14$	29-oct-14	27-avr-16	26-sept-17	20-juin-18	20-juin-18	20-juin-18
Date de la décision du conseil d'administration ou directoire
attribuant les BSPCE	24-mars-16	24-mars-16	24-mars-16	27-avr-16	09-oct-17	12-sept-18	$17 - cot - 18$	17-mai-19
Nombre maximum de BSPCE autorisés	26 918	26 918	26918	13460	340 000	340 000	340 000	340 000
Nombre total de BSPCE attribués	4 4 8 8	1794	4486	13460	300 000	9 600	2 0 0 0	2 0 0 0
Nombre total d'actions pouvant être souscrites (3)	17 952	7 176	17944	53 840	300 000	9600	2 000	2 000
Dont powart être souscrit par les dirigeants mandataires sociaux
Franck Mouthon	4488	×.		26 9 20	80 000	×.	۰
Mathieu Charvériat	4488	×.		26 9 20	80 000	٢£٦	×
Date d'expiration des BSPCE	23-mars-26	23-mars-26	23-mars-26	26-avr-26	09-oct-27	12-sept-28	$17 - cot - 28$	17-mai-29
Nombre d'actions souscrites au 31 décembre 2020 (3)	3,095	3,095	3,095	3,095	15,500	15,500	15,500	5,930
Nombre cumulé de BSPCE annulés ou caducs	×.	٠		2 2 4 2	a.	×
BSPCE restants au 31 décembre 2020	4 4 8 8	1794	4486	11218	300 000	9600	2 000	2 0 0 0
Nombre total d'actions pouvant être souscrites au 31 décembre 2020 (3)		7 176	8972	35904	225 000	4 8 0 0	1 000	500

En euros	31/12/2019	Augmentation	Remboursement	31/12/2020
BPI France ADI	540 000	260 021	(50000)	750 021
IBPI France PSPC « NEUROLEAD »		809 000		809 000
Total avances remboursables	540 000	069021	(50000)	1 559 021

		Restant dû au	Restant dû au	Durée	Taux
En euros	Montant initial	31/12/2019	31/12/2020
ORAS IRIS
Emprunt SG 825K	825 000	618750	515 625	4 ans et 5 mois	2.50%
Emprunt BNP 850K	850 000	645 393	538 934	4 ans et 5 mois	2.50%
Emprunt CE 825K	825 000	618750	412 500	4 ans et 5 mois	2.50%
PGE - SG	850 000		850 000	12 mois	n/a
PGE - BNP	850 000		850 000	12 mois	n/a
IPGE - CE	850 000		850 000	12 mois	n/a
PGE - BPI	850 000		850 000	12 mois	n/a
Emprunt BPI 350K€	350 000	245 000	175 000	8 ans	5,88%
Emprunt BPI 650KE	650 000	650 000	650 000	8 ans	4.06%
Intérêts courus			13 182	n/a	n/a
Total	6 900 000	2777893	5 705 241

En euros	31/12/2019	$\leq$ a 1 an
Dettes foumisseurs	565 796	565 796
Factures non parvenues	527 118	527 118
Fournisseurs et comptes rattachés	2092914	2 092 914

En euros	31/12/2020	<à1 an
Dettes fournisseurs	881 503	881 503
Factures non parvenues	187446	187 446
Fournisseurs et comptes rattachés	1 068 949	068 949

18.2 INFORMATIONS FINANCIERES PROFORMA

Non applicable.

18.3 RAPPORT D'AUDIT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES ANNUELS AU 31 DECEMBRE 2020 ET 31 DECEMBRE 2019

18.3.1 Autres informations vérifiées par les contrôleurs légaux

Néant.

18.4 POLITIQUE DE DISTRIBUTION DE DIVIDENDES

18.4.1 Dividendes versés au cours des trois derniers exercices

Néant.

18.4.2 Politique de distribution de dividendes

Il n'est pas prévu d'initier une politique de versement de dividende à court terme compte tenu du stade de développement de la Société.

18.5 PROCEDURES JUDICIAIRES ET D'ARBITRAGE

A la date d'enregistrement du document d'enregistrement, il n'existe pas de procédure gouvernementale, judiciaire ou d'arbitrage, y compris toute procédure dont la Société a connaissance, qui est en suspens ou dont elle est menacée, susceptible d'avoir ou ayant eu au cours des 12 derniers mois des effets significatifs sur la situation financière, l'activité ou les résultats de la Société.

18.6 CHANGEMENT SIGNIFICATIF DE LA SITUATION FINANCIERE OU COMMERCIALE

Néant

19.INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Le descriptif ci-joint tient compte de certaines modifications statutaires décidées par l'assemblée générale à caractère mixte du 26 septembre 2017, pour certaines sous condition suspensive de la première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris.

19.1 INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES

19.1.1 Montant du capital social

A la date du présent document d'enregistrement, le capital social de la Société s'élève à 1 063 057,75 euros divisé en 4.252.231 actions ordinaires de 0,25 euro de valeur nominale chacune, entièrement libérées.

19.1.2 Titres non représentatifs du capital

Néant.

19.1.3 Acquisition par la Société de ses propres actions.

L'assemblée générale à caractère mixte des actionnaires de la Société du 2 juin 2020 a autorisé le conseil d'administration à mettre en œuvre, pour une durée de dix-huit (18) mois à compter de l'assemblée, un programme de rachat des actions de la Société dans le cadre des dispositions des articles L. 225-209 et suivants du code de commerce et des pratiques de marché admises par l'Autorité des marchés financiers sous la condition suspensive de la première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris.

Les principaux termes de cette autorisation sont les suivants :

Nombre maximum d'actions pouvant être achetées : 10% du nombre total d'actions composant le capital social à quelque moment que ce soit, étant précisé que (i) lorsque les actions seront acquises dans le but de favoriser la liquidité des actions de la Société dans les conditions définies par le règlement général de l'Autorité des marchés financiers, le nombre d'actions pris en compte pour le calcul de cette limite correspondra au nombre d'actions achetées déduction faite du nombre d'actions revendues pendant la durée de l'autorisation et (ii) lorsqu'elles le seront en vue de leur conservation et de leur remise ultérieure en paiement ou en échange dans le cadre d'une opération de fusion, de scission ou d'apport, le nombre d'actions acquises ne pourra excéder 5% du nombre total d'actions ;
Objectifs des rachats d'actions :
o assurer la liquidité des actions de la Société dans le cadre d'un contrat de liquidité à conclure avec un prestataire de services d'investissement, conforme à une charte de déontologie reconnue par l'Autorité des marchés financiers ;
o honorer des obligations liées à des programmes d'options d'achat d'actions, d'attributions gratuites d'actions, d'épargne salariale ou autres allocations d'actions aux salariés et dirigeants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ;
o remettre des actions à l'occasion de l'exercice de droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ;
o acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l'échange ou en paiement dans le cadre d'opérations éventuelles de croissance externe, dans le respect des pratiques de marché admises par l'autorité des marchés financiers ;
o annuler tout ou partie des actions ainsi rachetées dans le cadre d'une réduction du capital social; ou
o plus, généralement, d'opérer dans tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de communiqué ;
Prix d'achat maximum (hors frais et commission) : 100€ par action
Montant maximum des fonds pouvant être consacrés au rachat d'actions : 2.000.000 euros Les actions ainsi rachetées pourront être annulées.

Il est rappelé que depuis l'admission aux négociations des titres de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris, et hors hypothèse de changement de la réglementation applicable, cette dernière est tenue aux obligations de communication suivantes en matière de rachat d'actions :

Préalablement à la mise en œuvre du programme de rachat autorisé par l'assemblée générale du 26 septembre 2017

• Publication d'un descriptif du programme de rachat d'actions (diffusion effective et intégrale par voie électronique par un diffuseur professionnel et mise en ligne sur le site Internet de la Société).

Pendant la réalisation du programme de rachat

Publication au plus tard le septième jour de négociation suivant la date d'exécution de l'opération par la mise en ligne sur le site Internet de la Société (hors transactions réalisées par un prestataire de services d'investissement dans le cadre d'un contrat de liquidité).
Déclarations mensuelles de la Société à l'AMF.

Chaque année

• Présentation du bilan de la mise en œuvre du programme de rachat et de l'utilisation des actions acquises dans le rapport du conseil d'administration à l'assemblée générale.

A la date d'enregistrement du Document d'enregistrement, la Société détient 23 458 de ses actions (soit une valeur nominale de 5 865 € et une valeur comptable de 242 790 €) dans le cadre de son contrat de liquidité conforme à une charte de déontologie reconnue par l'Autorité des marchés financiers et conclu avec la société Portzamparc, conformément à l'autorisation donnée par l'Assemblée Générale Mixte du 20 juin 2019. Par ailleurs, aucune action de la Société n'est détenue par un tiers pour son compte.

19.1.4 Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital

A la date du présent document d'enregistrement, les valeurs mobilières et autres instruments en cours de validité ouvrant droit à une quote-part du capital sont de deux natures différentes (bons de souscription d'actions, bons de souscription de parts de créateur d'entreprise).

Les informations figurant dans les tableaux ci-dessous tiennent compte de la division de la valeur nominale des actions de la Société par 4 (et de la multiplication corrélative du nombre d'actions composant le capital social par 4) décidée par l'assemblée générale à caractère mixte des actionnaires de la Société en date du 26 septembre 2017.

19.1.5			Plan de bons de souscription d'actions (BSA)
--------	--	--	----------------------------------------------	--	--

	BSA 2016-1	BSA 2019-1
Date de l'assemblée générale ayant délégué la compétence
d'émettre et d'attribuer les BSA	29-oct-14	20-juin-19
Date de la décision du conseil d'administration ou directoire
attribuant les BSA	24-mars-16	11-juil-19
Nombre maximum de BSA autorisés	2 691	340 000
Nombre total de BSA attribués	2 691	251 635
Nombre total d'actions pouvant être souscrites (1)	10 764	251 635
Dont pouvant être souscrit par les dirigeants mandataires sociaux
Franck Mouthon	-	-
Mathieu Charvériat	-	-
Date d'expiration des BSA	23-mars-26	11-juil-21
Prix de souscription d'une action (1)	3,095	5,570
Nombre d'actions souscrites à la date d'enregistrement du
Document Universel d'Enregistrement	3 588	-
Nombre cumulé de BSA annulés ou caducs	-	-
BSA restants à la date d'enregistrement du Document Universel
d'Enregistrement	1 794	251 635
Nombre total d'actions pouvant être souscrites à la date
d'enregistrement du Document Universel d'Enregistrement (1)	3 588	251 635

(1) Les BSA 2016-1 sont exerçables ainsi qu'il suit :

1/3 des BSA sont immédiatement exerçables par chacun des titulaires à compter de leur souscription ;
1/3 des BSA sont exerçables par chacun des titulaires à compter de la date du premier anniversaire de leur émission par le directoire ;

- 1/3 des BSA sont exerçables par chacun des titulaires à compter de la date du deuxième anniversaire

de leur émission par le directoire ;

Les BSA pouvant l'être, devront être exercés au plus tard dans les 10 ans de leur émission, soit au plus tard le 23 mars 2026, à peine de caducité. Par exception à ce qui précède, en cas de signature d'un traité de fusion par voie d'absorption de la Société par une autre société, ou de cession par un ou plusieurs actionnaires de la Société, agissant seul(s) ou de concert, à un ou plusieurs tiers d'un nombre d'actions ayant pour effet de transférer le contrôle (au sens de l'article L. 233-3 du code de commerce) de la Société à ce ou ces tiers (une « Opération »), les droits d'exercice des BSA seront accélérés de sorte que les titulaires de BSA puissent exercer cent pour cent (100 %) de leurs BSA non encore exerçables au jour de la réalisation de ladite Opération.

En outre, sauf décision contraire du conseil d'administration plus favorable au titulaire prise à l'occasion des événements ci-dessous, les BSA pouvant l'être devront être exercés par leur titulaire ou ses ayants droits, à peine de caducité :

a. au plus tard immédiatement avant la réalisation de l'Opération susvisée ;
b. dans les six (6) mois suivant la survenance de l'incapacité ou du décès du titulaire des BSA,

étant précisé que les délais ci-dessus n'ont pas pour effet de prolonger la durée de validité des BSA au-delà de la période de dix (10) ans susvisée. Il est précisé en tant que de besoin que l'admission des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris ne constitue pas une Opération et n'entraîne donc pas l'accélération des droits d'exercice des BSA.

(2) Les BSA 2019-1 sont exerçables ainsi qu'il suit :

A n'importe quel moment à partir de la date d'émission et ce pour une durée de deux ans
Chaque BSA donne droit à l'émission d'une action ordinaire nouvelle

19.1.6 Plan de bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)

Les principales caractéristiques des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (les « BSPCE ») émis par la Société (tous en faveur de salariés ou mandataires sociaux dirigeants) et en cours de validité figurent dans le tableau qui suit :

	BSPCE 2016-1		BSPCE 2016-2 BSPCE 2016-3				BSPCE 2016-4 BSPCE 2017-1 BSPCE 2018-1 BSPCE 2018-2 BSPCE 2019-1
	(1)		(2)
Date de l'assemblée générale ayant délégué la compétence
d'émettre et d'attribuer les BSPCE	29-oct-14	29-oct-14	29-oct-14	27-avr-16	26-sept-17	20-juin-18	20-juin-18	20-juin-18
Date de la décision du conseil d'administration ou directoire
attribuant les BSPCE	24-mars-16	24-mars-16	24-mars-16	27-avr-16	09-oct-17	12-sept-18	17-oct-18	17-mai-19
Nombre maximum de BSPCE autorisés	26 918	26 918	26 918	13 460	340 000	340 000	340 000	340 000
Nombre total de BSPCE attribués	4 488	1 794	4 486	13 460	300 000	9 600	2 000	2 000
Nombre total d'actions pouvant être souscrites (3)	17 952	7 176	17 944	53 840	300 000	9 600	2 000	2 000
Dont pouvant être souscrit par les dirigeants mandataires sociaux
Franck Mouthon	4 488	-	-	26 920	80 000	-	-	-
Mathieu Charvériat	4 488	-	-	26 920	80 000	-	-	-
Date d'expiration des BSPCE	23-mars-26	23-mars-26	23-mars-26	26-avr-26	09-oct-27	12-sept-28	17-oct-28	17-mai-29
Nombre d'actions souscrites à la date d'enregistrement du
Document Universel d'Enregistrement (3)	3,095	3,095	3,095	3,095	15,500	15,500	15,500	5,930
Nombre cumulé de BSPCE annulés ou caducs	-	-	-	2 242	-	3 200	-	-
BSPCE restants à la date d'enregistrement du Document Universel
d'Enregistrement	4 488	1 794	4 486	11 218	300 000	4 800	2 000	2 000
Nombre total d'actions pouvant être souscrites à la date
d'enregistrement du Document Universel d'Enregistrement (3)	-	7 176	11 960	35 904	225 000	-	1 000	500

(1) L'exercice des BSPCE 2016-1 est subordonné à l'atteinte par la Société d'objectifs opérationnels, sauf décision contraire du conseil d'administration.

L'exercice du solde des BSPCE 2016-3 (soit 2.243 BSPCE 2016-3) est subordonné à l'atteinte par la Société d'objectifs opérationnels, sauf décision contraire prise par le conseil d'administration.
(3) Compte tenu de la division de la valeur nominale des actions de la Société par 4 (et de la multiplication corrélative du nombre d'actions composant le capital social par 4) décidée par l'assemblée générale du 26 septembre 2017.

(4) Dispositions communes aux BSPCE 2016-1, 2016-2, 2016-3, 2016-4, 1017-1, 2018-1, 2018-2 et 2019-1 (ensemble les « BSPCE ») :

Par exception à ce qui précède, en cas de réalisation d'une Opération (tel que ce terme est défini au paragraphe 21.1.4.1), les droits d'exercice des BSPCE seront accélérés de sorte que les titulaires de BSPCE puissent exercer cent pour cent (100 %) de leurs BSPCE non encore exerçables au jour de la réalisation de ladite Opération.

⁽²⁾ Concernant les BSPCE BSPCE 2016-3

^- 2,495 sont d'ores et déjà exerçables, et 748 le seront sous condition de présence à compter du 1er Janvier 2020

En outre que, sauf décision contraire du conseil d'administration plus favorable au titulaire prise à l'occasion des événements ci-dessous, les BSPCE pouvant l'être devront être exercés par leur titulaire ou ses ayants droits, à peine de caducité :

a. dans le mois suivant la cessation par le titulaire de BSPCE, à son initiative ou à celle de la ou des sociétés concernées, de toute fonction salariée ou de mandataire social au sein de la Société et des sociétés qu'elle contrôle ou par lesquelles elle est contrôlée au sens de l'article L. 233-3 du code de commerce, ou
b. au plus tard immédiatement avant la réalisation de l'Opération susvisée ;
c. dans les six (6) mois suivant la survenance de l'incapacité ou du décès du titulaire des BSPCE,

étant précisé que les délais ci-dessus n'ont pas pour effet de prolonger la durée de validité des BSPCE au-delà de la période de dix (10) ans susvisée.

Il est précisé en tant que de besoin que l'admission des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris ne constitue pas une Opération et n'entraîne donc pas l'accélération des droits d'exercice des BSPCE.

(6) Le conseil d'administration du 31 octobre 2017 a constaté la caducité de 2.242 BSPCE 2016-4 (qui auraient permis la souscription de 8.968 actions ordinaires du fait de la division par 4 de la valeur nominale des actions de la société décidée par l'assemblée générale du 26 septembre 2017)

19.1.7 Synthèse des instruments dilutifs

A la date d'enregistrement du présent document, le nombre total d'actions ordinaires susceptibles d'être créées par exercice intégral de l'ensemble des droits donnant accès au capital de la Société, s'élève à 655 555 actions, soit une dilution maximale d'environ 15,41% sur la base du capital existant à la date du document d'enregistrement (en tenant compte de la division par 4 de la valeur nominale des actions). La dilution en droit de vote serait identique (sans tenir compte des droits de vote double).

19.1.8 Capital autorisé

Les résolutions d'émission approuvées par l'assemblée générale du 2 juin 2020 statuant à titre extraordinaire sont synthétisées ci-dessous :

	Durée de validité/ Expiration	Plafond (valeur nominale)	Modalités de détermination du prix	Utilisation de la délégation au cours de l'exercice écoulé
15ème résolution - Délégation de compétence consentie au conseil d'administration en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières, avec maintien du droit préférentiel de souscription des actionnaires	26 mois	450 000 euros (1)	N/A	Néant
16ème résolution - Délégation de compétence consentie au conseil d'administration en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires, et/ou de toutes valeurs mobilières, avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires et offre au public	26 mois	450 000 euros (1)	Se référer au (2)	Néant
17ème résolution - Délégation de compétence consentie au conseil d'administration en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières, avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires dans le cadre d'une offre visée à l'article L. 411-2 du code monétaire et financier	26 mois	450 000 euros (1) dans la limite de 20% du capital social par période de 12 mois	Se référer au (2)	Néant
18ème résolution - Délégation de compétence à consentir au conseil d'administration en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières, avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires au profit d'une catégorie de personnes assurant la prise ferme des titres de capital de la Société susceptibles d'en résulter dans le cadre d'une ligne de financement en fonds propres ou obligataire	18 mois	450 000 euros (1)	Se référer au (3)	Néant

	Durée de validité/ Expiration	Plafond (valeur nominale)	Modalités de détermination du prix	Utilisation de la délégation au cours de l'exercice écoulé
19ème résolution - Délégation de compétence à consentir au conseil en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires ou de toutes valeurs mobilières donnant accès au capital avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires au profit d'une catégorie de personnes répondant à des caractéristiques déterminées (investisseurs actifs dans le secteur de la santé ou des biotechnologies *	18 mois	450 000 euros (1)	Se référer au (3)	Le 8 juillet 2020 : émission de bons d'émission d'obligations remboursables en actions, pour un montant nominal de 200.000 euros
20ème résolution - Délégation de compétence à consentir au conseil en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires ou de toutes valeurs mobilières donnant accès au capital avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires au profit d'une catégorie de personnes répondant à des caractéristiques déterminées (partenaires commerciaux)	18 mois	450 000 euros (1)	Se référer au (3)	Néant
21ème résolution - Délégation consentie au conseil d'administration à l'effet d'augmenter le nombre de titres à émettre en cas d'augmentation de capital avec ou sans droit préférentiel de souscription	26 mois	dans la limite de 15% de l'émission initiale (1)	Même prix que l'émission initiale	Néant
23ème résolution - Délégation de compétence consentie au conseil d'administration en vue d'augmenter le capital par incorporation de réserves, bénéfices, primes ou autres	26 mois	450 000 euros	N/A	Néant
24ème résolution - Délégation de compétence à consentir au conseil à l'effet d'émettre et attribuer à titre gratuit des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	(i) 18 mois ou (ii) date à laquelle les conditions prévues à l'article 163 bis G du Code général des impôts cesseraient d'être satisfaites	340 000 actions (4)	Se référer au (5)	Néant
25ème résolution - Autorisation donnée au conseil d'administration en vue de consentir des options de souscription ou d'achat d'actions de la Société(Options)	38 mois	340 000 actions (4)	Se référer au (6)
26ème résolution - Autorisation consentie au conseil en vue de procéder à l'attribution gratuite d'actions existantes ou à émettre (AGA)	38 mois	340 000 actions et dans la limite de 10 % du capital social (5)	N/A	Néant

	Durée de validité/ Expiration	Plafond (valeur nominale)	Modalités de détermination du prix	Utilisation de la délégation au cours de l'exercice écoulé
27ème résolution - Délégation de compétence consentie au conseil d'administration à l'effet d'émettre et attribuer des bons de souscription d'actions au profit (i) de membres et censeurs du conseil d'administration de la Société en fonction à la date d'attribution des bons n'ayant pas la qualité de salariés ou dirigeants de la Société ou de l'une de ses filiales ou (ii) de personnes liées par un contrat de services ou de consultant à la Société ou à l'une de ses filiales ou (iii) de membres de tout comité mis en place par le conseil d'administration ou que le conseil d'administration viendrait à mettre en place n'ayant pas la qualité de salariés ou dirigeants de la Société ou de l'une de ses filiales (BSA)	18 mois	340 000 actions (5)	Se référer au (7)	Néant

(1) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l'assemblée générale des augmentations de capital en valeur nominale est fixé à 450.000 euros. Le montant nominal global des émissions de valeurs mobilières représentatives de créances sur la Société donnant accès au capital de la Société ne pourra pour sa part, excéder 30.000.000 euros. Ce plafond ne s'applique pas aux titres de créance dont l'émission serait décidée ou autorisée par le conseil d'administration conformément à l'article L. 228-40 du code de commerce.
(2) Le prix d'émission des actions émises en vertu de cette délégation sera déterminé par le conseil d'administration et sera au moins égal à la moyenne des cours pondérée par les volumes des 3 dernières séances de bourse précédant la fixation du prix de l'émission éventuellement diminuée d'une décote maximale de 30 % (étant toutefois précisé que si, lors de l'utilisation de la présente délégation, les actions de la Société étaient admises aux négociations sur un marché réglementé, le prix serait fixé conformément aux dispositions de l'article L. 225-136, 1° du code de commerce), en tenant compte s'il y a lieu de leur date de jouissance ; étant précisé que (i) dans l'hypothèse de l'émission de valeurs mobilières donnant accès au capital, le prix d'émission des actions susceptibles de résulter de leur exercice, de leur conversion ou de leur échange pourra le cas échéant être fixé, à la discrétion du conseil, par référence à une formule de calcul définie par celui-ci et applicable postérieurement à l'émission desdites valeurs mobilières (par exemple lors de leur exercice, conversion ou échange) auquel cas la décote maximale susvisée pourra être appréciée, si le conseil le juge opportun, à la date d'application de ladite formule (et non à la date de fixation du prix de l'émission des valeurs mobilières), et (ii) le prix d'émission des valeurs mobilières donnant accès au capital le cas échéant émises en vertu de la présente résolution sera tel que la somme le cas échéant perçue immédiatement par la Société, majorée de celle susceptible d'être perçue par elle lors de l'exercice ou de la conversion desdites valeurs mobilières, soit, pour chaque action émise en conséquence de l'émission de ces valeurs mobilières, au moins égale au montant minimum susvisé.
(3) le prix d'émission des actions émises en vertu de la présente délégation sera déterminé par le conseil d'administration et sera au moins égal à la moyenne des cours moyens pondérés par les volumes des 3 dernières séances de bourse précédant la fixation du prix de l'émission éventuellement diminué d'une décote maximale de 30 %, en tenant compte s'il y a lieu de leur date de jouissance ; étant précisé que (i) dans l'hypothèse de l'émission de valeurs mobilières donnant accès au capital, le prix d'émission des actions susceptibles de résulter de leur exercice, de leur conversion ou de leur échange pourra le cas échéant être fixé, à la discrétion du conseil, par référence à une formule de calcul définie par celui-ci et applicable postérieurement à l'émission desdites valeurs mobilières (par exemple lors de leur exercice, conversion ou échange) auquel cas la décote maximale susvisée pourra être appréciée, si le conseil le juge opportun, à la date d'application de ladite formule (et non à la date de fixation du prix de l'émission des valeurs mobilières), et (ii) le prix d'émission des valeurs mobilières donnant accès au capital le cas échéant émises en vertu de la présente résolution sera tel que la somme le cas échéant perçue immédiatement par la Société, majorée de celle susceptible d'être perçue par elle lors de l'exercice ou de la conversion desdites valeurs mobilières, soit, pour chaque action émise en conséquence de l'émission de ces valeurs mobilières, au moins égale au montant minimum susvisé.
(4) Ces montants ne sont pas cumulatifs ; le nombre cumulé maximum autorisé par l'assemblée générale d'actions susceptibles de résulter de l'exercice des BSPCE, des Options, des AGA et de l'exercice des BSA est de 340.000 actions ;
(5) Le prix d'exercice des BSPCE, déterminé par le conseil d'administration à la date d'attribution des BSPCE ainsi qu'il suit :

Aussi longtemps que les actions de la Société seront admises aux négociations sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris, sur un marché réglementé ou une bourse de valeurs, le prix d'exercice, qui sera déterminé par le conseil d'administration au moment de l'attribution des BSPCE, devra être au moins égal à la plus élevée des deux valeurs suivantes :

a) à la moyenne des cours moyens pondérés par les volumes des trois (3) dernières séances de bourse sur le marché Euronext Growth d'Euronext Paris ou sur tout autre marché sur lequel les actions de la Société seraient alors admises précédant le jour de la décision du conseil d'administration d'attribuer les BSPCE,

b) si une ou plusieurs augmentations de capital étai(en)t réalisée(s) moins de six mois avant la décision du conseil d'administration d'attribuer les BSPCE concernés, le prix de souscription d'une action ordinaire de la Société retenu dans le cadre de la plus récente desdites augmentations de capital appréciée à la date d'attribution de chaque BSPCE, diminué le cas échéant d'une décote correspondant à la perte de valeur économique du titre depuis cette émission,

(6) le prix d'achat ou de souscription par action sera fixé par le conseil d'administration au jour où l'option est consentie selon les modalités suivantes :
a) aussi longtemps les actions de la Société seront admises aux négociations sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris, sur un marché réglementé de l'Union européenne ou sur une bourse de valeurs en Europe ou en Grande-Bretagne, ou sur le Nasdaq Global Market ou le New York Stock Exchange aux Etats-Unis, le prix d'achat ou de souscription par action sera fixé par le conseil d'administration au jour où l'option est consentie dans les limites prévues par la loi et la présente résolution, sans pouvoir être inférieur à quatre-vingt-quinze pour cent (95 %) de la moyenne des cours cotés aux vingt séances de bourse précédant le jour de la décision du conseil d'attribuer les options, arrondi au centime d'euro supérieur, ni s'agissant des options d'achat, à 80 % du prix moyen d'achat des actions auto-détenues par la Société, arrondi au centime d'euro supérieur.
(7) Le prix d'émission d'un BSA sera déterminé par le conseil d'administration au jour de l'émission dudit BSA, au besoin avec l'aide d'un expert indépendant, au jour de l'émission dudit BSA en fonction de ses caractéristiques, et sera au moins égal à 5 % de la moyenne des cours moyens pondérés par les volumes des cinq (5) dernières séances de bourse sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris précédant la date d'attribution dudit BSA par le conseil.
a) Aussi longtemps que les actions de la Société seront admises aux négociations sur un marché réglementé ou une bourse de valeurs ou sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris, le prix d'exercice, qui sera déterminé par le conseil d'administration au moment de l'attribution des BSA, devra être au moins égal à la moyenne pondérée par les volumes des cours cotés aux vingt (20) séances de bourse précédant le jour de la décision du conseil d'administration d'attribuer les BSA

19.1.9 Informations sur le capital de tout membre du Groupe faisant l'objet d'une option ou d'un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option

A la connaissance de la Société, il n'existe pas d'option d'achat ou de vente ou d'autres engagements au profit des actionnaires de la Société ou consentis par ces derniers portant sur des actions de la Société à l'exception du pacte d'associés conclu en date du 29 octobre 2014 qui est devenu automatiquement caduc le jour de la première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth en octobre 2017.

étant précisé que, pour déterminer le prix de souscription d'une action ordinaire sur exercice d'un BSPCE, le conseil d'administration ne tiendra pas compte des augmentations de capital résultant de l'exercice de bons de souscription de parts de créateur d'entreprise, de bons de souscription d'actions ou d'options de souscription d'actions comme de l'attribution d'actions gratuites.

19.1.10 Historique du capital social

19.1.10.1 Evolution du capital depuis la création de la Société

La Société a été immatriculée au registre du commerce et des sociétés le 19 mars 2013, avec un capital initial de 222.222 euros.

Par délibération des associés en date du 29 octobre 2014, le capital social a été augmenté d'un montant nominal de 199.504 euros par l'émission, au prix de 12,38 euros l'une (prime d'émission incluse), de 199.504 actions de préférence de catégorie A d'une valeur nominale de 1 euro chacune, représentant un apport en numéraire d'un montant total de 2.469.859,52 euros (prime d'émission incluse).

Lors de sa séance du 26 septembre 2017, l'assemblée générale a décidé de diviser la valeur nominale des actions par 4 afin de la ramener de 1 euro à 0,25 euro et, par voie de conséquence, de multiplier le nombre des actions composant le capital social par 4 afin de le porter de 421.726 actions à 1.686.904 actions, chaque actionnaire se voyant attribuer pour chacune de ses actions de 1 euro de valeur nominale, 4 actions d'une valeur nominale de 0,25 euro chacune. De plus, l'assemblée générale a décidé de convertir les actions de préférence de catégorie A en actions ordinaires à raison d'une action ordinaire pour une action de préférence de catégorie A.

En Juillet 2019, la société a réalisé une levée de fonds de 2,14 M€ par le biais d'un placement privé auprès d'investisseurs financiers. Dans le cadre de cette opération, la société a émis 503 270 actions nouvelles assorties de bons de souscription d'actions (deux bons étant nécessaires à la souscription d'une nouvelle action ordinaire). Au cours du second semestre 2020 la société a procédé à l'émission de 461 436 actions dans le cadre d'une ligne de financement en fonds propres d'un montant de 4,2M€.

Au 31 décembre 2020, la Société possède un capital social de 1.021.859,25 € constitué de 4.087.437 actions ordinaires de 0,25 € chacune.

La Société a émis des bons de souscription (BSA et BSPCE) qui, s'ils sont exercés, vont potentiellement augmenter le capital social de la Société.

19.1.10.2 Modifications intervenues dans la répartition du capital au cours des trois derniers exercices

A la connaissance de la Société, la répartition du capital de la Société a évolué comme suit au cours des trois derniers exercices (la division de la valeur nominale par 4 décidée par l'assemblée générale du 26 septembre 2017 est appliquée à l'ensemble des montants) :

	Situation au 31		Situation au 31		Situation au 31
	décembre 2018		décembre 2019		décembre 2020
	Actions	%	Actions	%	Actions	%
Franck Mouthon	317 776	10,2%	317 776	8,8%	317 776	7,8%
Mathieu Charvériat	317 776	10,2%	317 776	8,8%	317 776	7,8%
Total Dirigeants Fondateurs	635 552	20,4%	635 552	17,5%	635 552	15,5%
Supernova invest*	432 260	13,9%	432 260	11,9%	393 078	9,6%
Auriga Partners	452 180	14,5%	641 068	17,7%	577 762	14,1%
Sofimac Partners	306 639	9,8%	306 639	8,5%	-	0,0%
Richard Platford	102 702	3,3%	102 702	2,8%	96 884	2,4%
Salariés	3 225	0,1%	3 225	0,1%	-	0,0%
Kreaxi**	157 732	5,1%	157 732	4,4%	124 738	3,1%
Flottant	1 028 853	33,0%	1 343 235	37,1%	2 259 423	55,3%
TOTAL Investisseurs financiers	2 483 591	79,6%	2 986 861	82,5%	3 451 885	84,5%
TOTAL	3 119 143	100,0%	3 622 413	100,0%	4 087 437	100,0%

* Dont une partie via son fonds Amorçage Technologique Investissement

** Né du rapprochement entre Rhône-Alpes Création et Banexi Ventures Partners

19.1.10.3 Répartition du capital et des droits de vote de la Société

Se reporter au tableau figurant au paragraphe 16.1 du présent document d'enregistrement.

19.2 ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS

19.2.1 Objet social (article 3 des statuts)

La Société a pour objet, directement ou indirectement, tant en France qu'à l'étranger :

la recherche, le traitement, la transformation, l'expérimentation dans le domaine de la santé et de la chimie fine, de la thérapeutique humaine et animale ;
l'achat et la vente de toutes matières premières et produits nécessaires à l'exercice de ces activités ;
la recherche, l'étude, la mise au point de produits, de techniques et procédés nouveaux ;
la recherche, la commercialisation de tous produits chimiques, biologiques, et des médicaments issus des recherches ;
l'obtention ou l'acquisition de tous droits de propriété industrielle couvrant les résultats obtenus et, en particulier, le dépôt de tous brevets, marques de fabrique et modèles, procédés ou inventions ;
l'exploitation directe ou indirecte, l'achat, la cession à titre gratuit ou onéreux, la mise en dépôt ou en gage de tous droits de propriété industrielle et, en particulier, de tous brevets, marques de fabrique et modèles, procédés ou inventions ;
toutes prestations de services liées auxdits domaines, et notamment le conseil et l'assistance et la formation.

Elle pourra à cet effet :

• participer par voie de création de sociétés nouvelles, de filiales, de fusion, d'apport, de participation, de souscription d'actions, de parts, de titres ou d'obligations, de location-gérance de fonds de commerce ou de toute autre manière dans toute entreprise ou société ayant un objet similaire ou connexe ;

et généralement, réaliser toutes opérations mobilières, immobilières, financières ou commerciales se rattachant directement ou indirectement à l'objet précité ou à tous objets similaires connexes ou susceptibles d'en faciliter la réalisation.

19.2.2 Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes d'administration et de direction

19.2.2.1 Conseil d'administration

Les principales dispositions du règlement intérieur du conseil d'administration relatives à son fonctionnement font l'objet des développements présentés au paragraphe 14.3.1.1 du document d'enregistrement.

19.2.2.1.1 Composition du conseil d'administration (article 11 des statuts)

La Société est administrée par un conseil composé de personnes physiques ou morales dont le nombre est fixé par l'assemblée générale ordinaire dans les limites de la loi.

Toute personne morale doit, lors de sa nomination, désigner une personne physique en qualité de représentant permanent au conseil d'administration. La durée du mandat du représentant permanent est la même que celle de l'administrateur personne morale qu'il représente. Lorsque la personne morale révoque son représentant permanent, elle doit aussitôt pourvoir à son remplacement. Les mêmes dispositions s'appliquent en cas de décès ou démission du représentant permanent.

La durée des fonctions des administrateurs est de trois années. Le mandat d'un administrateur prend fin à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire des actionnaires ayant statué sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire le mandat dudit administrateur.

Les administrateurs sont toujours rééligibles ; ils peuvent être révoqués à tout moment par décision de l'assemblée générale des actionnaires.

En cas de vacance par décès ou par démission d'un ou plusieurs sièges d'administrateurs, le conseil d'administration peut, entre deux assemblées générales, procéder à des nominations à titre provisoire.

Les nominations effectuées par le conseil, en vertu de l'alinéa ci-dessus, sont soumises à la ratification de la plus prochaine assemblée générale ordinaire.

A défaut de ratification, les délibérations prises et les actes accomplis antérieurement par le conseil n'en demeurent pas moins valables.

Lorsque le nombre des administrateurs est devenu inférieur au minimum légal, les administrateurs restants doivent convoquer immédiatement l'assemblée générale ordinaire, en vue de compléter l'effectif du conseil.

Un salarié de la Société peut être nommé administrateur. Son contrat de travail doit toutefois correspondre à un emploi effectif. Il ne perd pas, dans ce cas, le bénéfice de son contrat de travail.

Le nombre des administrateurs qui sont liés à la Société par un contrat de travail ne peut excéder le tiers des administrateurs en fonction.

Le nombre des administrateurs qui sont âgés de plus de 70 ans ne peut excéder le tiers des administrateurs en fonction. Lorsque cette limite vient à être dépassée en cours de mandat, l'administrateur le plus âgé est d'office réputé démissionnaire à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires la plus proche.

19.2.2.1.2 Présidence

Le conseil d'administration élit parmi ses membres un président qui doit être une personne physique. Il détermine la durée de ses fonctions, qui ne peut excéder celle de son mandat d'administrateur, et peut le révoquer à tout moment. Le conseil fixe sa rémunération éventuelle.

Le président organise et dirige les travaux de celui-ci, dont il rend compte à l'assemblée générale. Il veille au bon fonctionnement des organes de la Société et s'assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure de remplir leur mission.

Le président du conseil ne peut être âgé de plus de 70 ans. Si le président atteint cette limite d'âge au cours de son mandat de président, il est réputé démissionnaire d'office. Son mandat se prolonge cependant jusqu'à la réunion la plus prochaine du conseil d'administration au cours de laquelle son successeur sera nommé. Sous réserve de cette disposition, le président du conseil est toujours rééligible.

19.2.2.1.3 Censeurs (article 15 des statuts)

L'assemblée générale ordinaire peut, sur proposition du conseil d'administration, nommer des censeurs. Le conseil d'administration peut également en nommer directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assemblée générale.

Les censeurs, dont le nombre ne peut excéder cinq, forment un collège. Ils sont choisis librement à raison de leur compétence.

Ils sont nommés pour une durée de trois (3) années prenant fin à l'issue de l'assemblée générale ordinaire des actionnaires ayant statué sur les comptes de l'exercice écoulé.

Le collège de censeurs étudie les questions que le conseil d'administration ou son président, ou le directoire soumet, pour avis, à son examen. Les censeurs assistent aux séances du conseil d'administration et prennent part aux délibérations avec voix consultative seulement, sans que toutefois leur absence puisse affecter la validité des délibérations.

Ils sont convoqués aux séances du conseil dans les mêmes conditions que les administrateurs.

Le conseil d'administration peut rémunérer les censeurs par prélèvement sur le montant des jetons de présence alloué par l'assemblée générale aux administrateurs.

19.2.2.1.4 Réunion du conseil d'administration (article 12 des statuts)

Le conseil d'administration se réunit aussi souvent que l'intérêt de la Société l'exige.

Les administrateurs sont convoqués aux séances du conseil par le président. La convocation peut être faite par tous moyens, par écrit ou oralement.

Le directeur général peut également demander au président de convoquer le conseil d'administration sur un ordre du jour déterminé.

De plus, lorsque le conseil ne s'est pas réuni depuis plus de deux mois, le tiers au moins des administrateurs peut demander au président de convoquer le conseil sur un ordre du jour déterminé. Le président ne peut refuser de déférer à cette demande.

Lorsqu'il a été constitué un comité d'entreprise, les représentants de ce comité, désignés conformément aux dispositions du Code du travail, devront être convoqués à toutes les réunions du conseil d'administration.

Les réunions du conseil ont lieu soit au siège social soit en tout autre endroit en France ou hors de France.

Pour la validité des délibérations du conseil, le nombre des membres présents doit être au moins égal à la moitié des membres.

Les décisions du conseil d'administration seront prises à la majorité des voix ; en cas de partage des voix, celle du président de séance est prépondérante.

Un règlement intérieur éventuellement adopté par le conseil d'administration pourra prévoir, notamment, que seront réputés présents, pour le calcul du quorum et de la majorité, les administrateurs qui participent à la réunion du conseil par des moyens de visioconférence ou de télécommunication conformes à la réglementation en vigueur. Cette disposition n'est pas applicable pour l'adoption des décisions visées aux articles L. 232-1 et L. 233-16 du code de commerce.

Chaque administrateur reçoit les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et de son mandat et peut se faire communiquer tous les documents qu'il estime utiles.

Tout administrateur peut donner, par lettre, télégramme, télex, télécopie, courriel ou tout moyen de télétransmission, pouvoir à un autre administrateur de le représenter à une séance du conseil, mais chaque administrateur ne peut disposer au cours d'une séance que d'une seule procuration.

Les copies ou extraits des délibérations du conseil d'administration sont valablement certifiés par le président du conseil d'administration, le directeur général, l'administrateur délégué temporairement dans les fonctions de président ou un fondé de pouvoir habilité à cet effet.

19.2.2.1.5 Pouvoirs du conseil d'administration (article 13 des statuts)

Le conseil d'administration détermine les orientations de l'activité de la Société et veille à leur mise en œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Dans les rapports avec les tiers, la Société est engagée même par les actes du conseil d'administration qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve.

Le conseil d'administration procède aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns.

En outre, le conseil d'administration exerce les pouvoirs spéciaux qui lui sont conférés par la loi.

19.2.2.1.6 Direction générale (article 14 des statuts)

La direction générale de la Société est assumée, sous sa responsabilité, soit par le président du conseil d'administration, soit par une autre personne physique nommée par le conseil d'administration et portant le titre de directeur général.

Le directeur général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toutes circonstances au nom de la Société. Il exerce ses pouvoirs dans la limite de l'objet social et sous réserve de ceux que la loi attribue expressément aux assemblées d'actionnaires et au conseil d'administration.

Il représente la Société dans ses rapports avec les tiers. La Société est engagée même par les actes du directeur général qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve.

Le directeur général ne peut être âgé de plus de 70 ans. Si le directeur général atteignait cette limite d'âge, il serait réputé démissionnaire d'office. Son mandat se prolongerait cependant jusqu'à la réunion la plus prochaine du conseil d'administration au cours de laquelle le nouveau directeur général serait nommé.

Lorsque le directeur général a la qualité d'administrateur, la durée de ses fonctions ne peut excéder celle de son mandat d'administrateur.

Le conseil d'administration peut le révoquer à tout moment. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut donner lieu à dommage intérêts, sauf lorsque le directeur général assume les fonctions de président du conseil d'administration.

Sur simple délibération prise à la majorité des voix des administrateurs présents ou représentés, le conseil d'administration choisit entre les deux modalités d'exercice de la direction générale visées au premier alinéa du présent paragraphe.

Les actionnaires et les tiers sont informés de ce choix dans les conditions légales et réglementaires.

Le choix du conseil d'administration ainsi effectué reste en vigueur jusqu'à une décision contraire du conseil ou, au choix du conseil, pour la durée du mandat du directeur général.

Lorsque la direction générale de la Société est assumée par le président du conseil d'administration, les dispositions applicables au directeur général lui sont applicables.

Conformément aux dispositions de l'article 706-43 du Code de procédure pénale, le directeur général peut valablement déléguer à toute personne de son choix le pouvoir de représenter la Société dans le cadre des poursuites pénales qui pourraient être engagées à l'encontre de celle-ci.

Sur la proposition du directeur général, le conseil d'administration peut donner mandat à une ou plusieurs personnes physiques d'assister le directeur général en qualité de directeur général délégué.

En accord avec le directeur général, le conseil d'administration détermine l'étendue et la durée des pouvoirs conférés aux directeurs généraux délégués. Le conseil d'administration fixe leur rémunération. Lorsqu'un directeur général délégué a la qualité d'administrateur, la durée de ses fonctions ne peut excéder celle de son mandat d'administrateur.

A l'égard des tiers, les directeurs généraux délégués disposent des mêmes pouvoirs que le directeur général ; les directeurs généraux délégués ont notamment le pouvoir d'ester en justice.

Le nombre de directeurs généraux délégués ne peut être supérieur à cinq.

Le ou les directeurs généraux délégués sont révocables à tout moment par le conseil d'administration, sur proposition du directeur général. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut donner lieu à dommagesintérêts.

Un directeur général délégué ne peut être âgé de plus de 70 ans. Si un directeur général délégué en fonction atteignait cette limite d'âge, il serait réputé démissionnaire d'office. Son mandat se prolongerait cependant jusqu'à la réunion la plus prochaine du conseil d'administration au cours de laquelle un nouveau directeur général délégué pourrait éventuellement être nommé.

Lorsque le directeur général cesse ou est empêché d'exercer ses fonctions, le ou les directeurs généraux délégués conservent, sauf décision contraire du conseil d'administration, leurs fonctions et leurs attributions jusqu'à la nomination du nouveau directeur général.

19.2.3 Droits, privilèges et restrictions attachés aux actions de la Société

19.2.3.1 Formes des titres (article 7 des statuts)

Les actions entièrement libérées revêtent la forme nominative ou au porteur, au choix de chaque actionnaire en ce qui le concerne, sous réserve, toutefois, de l'application des dispositions légales relatives à la forme des actions détenues par certaines personnes physiques ou morales. Les actions non entièrement libérées revêtent obligatoirement la forme nominative.

Les actions donnent lieu à une inscription en compte dans les conditions et selon les modalités prévues par les dispositions légales et réglementaires en vigueur.

La propriété des actions délivrées sous la forme nominative résulte de leur inscription en compte nominatif.

19.2.3.2 Droits de vote (article 9 des statuts)

Sauf dans les cas où la loi en dispose autrement, et sauf le droit de vote double prévu ci-après, chaque actionnaire a autant de droits de vote et exprime en assemblée autant de voix qu'il possède d'actions libérées des versements exigibles. A égalité de valeur nominale, et sauf le droit de vote double prévu ci-après, chaque action de capital donne droit à une voix.

Depuis la première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth d'Euronext à Paris, un droit de vote double de celui conféré aux autres actions, eu égard à la quotité du capital social qu'elles représentent, est attribué à toutes les actions entièrement libérées pour lesquelles est justifié d'une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom du même actionnaire. Ce droit est conféré également dès leur émission en cas d'augmentation du capital par incorporation de réserve, bénéfices ou primes d'émission, aux actions nominatives attribuées gratuitement à un actionnaire à raison d'actions anciennes pour lesquelles il bénéficie de ce droit.

Il est rappelé que le droit de vote double cesse pour toute action qui ferait l'objet d'une conversion au porteur ou d'un transfert, à l'exclusion de tout transfert du nominatif au nominatif par suite de succession ou de donation familiale.

19.2.3.3 Droits aux dividendes et profits (article 22 des statuts)

Chaque action donne droit dans les bénéfices, l'actif social et le boni de liquidation, à une part proportionnelle à la quotité du capital qu'elle représente.

19.2.3.4 Droit préférentiel de souscription

Les actions de la Société bénéficient d'un droit préférentiel de souscription aux augmentations de capital dans les conditions prévues par le code de commerce.

19.2.3.5 Limitation des droits de vote

Aucune clause statutaire ne restreint le droit de vote attaché aux actions

19.2.3.6 Titres au porteur identifiables

En vue de l'identification des détenteurs de titres au porteur, la Société est en droit de demander, à tout moment, conformément aux articles L. 228-2 et suivants du code de commerce, contre rémunération à sa charge, au dépositaire central qui assure la tenue du compte émission de ses titres, selon le cas, le nom, ou s'il s'agit d'une personne morale, la dénomination, la nationalité, l'année de naissance ou de constitution et l'adresse des détenteurs de titres conférant immédiatement ou à terme le droit de vote dans ses propres assemblées d'actionnaires ainsi que la quantité de titres détenue par chacun d'eux et, le cas échéant, les restrictions dans les titres peuvent être frappées. Dans les 5 jours ouvrables qui en suivent la réception, ces renseignements sont portés par le dépositaire central à la connaissance de la Société.

Après avoir suivi la procédure prévue ci-dessus, la Société aura la faculté de demander soit par l'entremise du dépositaire central, soit directement, dans les mêmes conditions et sous peine des sanctions prévues à l'article L. 228-3-2 du code de commerce, aux personnes figurant sur la liste transmise par le dépositaire central et dont la Société estime qu'elles pourraient être inscrites pour le compte de tiers, les informations concernant les propriétaires des titres prévues par l'article L. 228-2-I du Code de commerce.

En ce qui concerne les titres inscrits au nominatif, l'intermédiaire inscrit dans les conditions prévues à l'article L. 228-1 du code de commerce est tenu, conformément aux dispositions de l'article L. 228-3 du même code, de révéler l'identité des propriétaires de ces titres, ainsi que la quantité de titres détenus par chacun d'eux sur simple demande de la Société ou de son mandataire.

Tant pour les titres au porteur que pour les titres au nominatif, aussi longtemps que la Société estime que certains détenteurs dont l'identité lui a été communiquée le sont pour le compte de tiers propriétaire des titres, elle est en droit de demander à ces détenteurs de révéler l'identité des propriétaires de ces titres, ainsi que la quantité de titres détenus par chacun d'eux.

La Société peut également dans les conditions légales demander à toute personne morale possédant des participations dépassant 2,5 % de son capital ou des droits de vote de lui faire connaître l'identité des personnes détenant directement ou indirectement plus du tiers du capital social de cette personne morale ou des droits de vote exercés aux assemblées générales de cette dernière.

19.2.3.7 Rachat par la Société de ses propres actions

Se référer au paragraphe 19.1.3 « Nombre, valeur comptable et valeur nominale des actions détenues par la Société ou pour son compte » du présent document d'enregistrement.

19.2.4 Modalités de modification des droits des actionnaires

Les droits des actionnaires tels que figurant dans les statuts de la Société ne peuvent être modifiés que par l'assemblée générale extraordinaire des actionnaires de la Société.

19.2.5 Assemblées générales d'actionnaires

19.2.5.1 Tenue des assemblées (article 19 des statuts)

Les assemblées générales sont convoquées et réunies dans les conditions fixées par la loi. Lorsque la société souhaite recourir à la convocation par télécommunication électronique aux lieu et place d'un envoi postal, elle doit préalablement recueillir l'accord des actionnaires intéressés qui indiqueront leur adresse électronique.

Les réunions ont lieu au siège social ou en tout autre lieu précisé dans l'avis de convocation.

Le droit de participer aux assemblées est régi par les dispositions légales et réglementaires en vigueur et est notamment subordonné à l'enregistrement comptable des titres au nom de l'actionnaire ou de l'intermédiaire inscrit pour son compte au deuxième jour ouvré précédant l'assemblée à zéro heure, heure de Paris, soit dans les comptes de titres nominatifs tenus par la Société, soit dans les comptes de titres au porteur tenus par l'intermédiaire habilité.

L'actionnaire, à défaut d'assister personnellement à l'assemblée, peut choisir entre l'une des trois formules suivantes à chaque fois dans les conditions prévues par la loi et les règlements :

donner une procuration dans les conditions autorisées par la loi et la réglementation,
voter par correspondance, ou
adresser une procuration à la Société sans indication de mandat.

Le conseil d'administration peut organiser, dans les conditions prévues par la loi et les règlements en vigueur, la participation et le vote des actionnaires aux assemblées par visioconférence ou par des moyens de télécommunication permettant leur identification. Si le conseil d'administration décide d'exercer cette faculté pour une assemblée donnée, il est fait état de cette décision du conseil dans l'avis de réunion et/ou de convocation. Les actionnaires participant aux assemblées par visioconférence ou par l'un quelconque des autres moyens de télécommunication visés ci-dessus, selon le choix du conseil d'administration, sont réputés présents pour le calcul du quorum et de la majorité.

Les assemblées sont présidées par le président du conseil d'administration ou, en son absence, par le directeur général, par un directeur général délégué s'il est administrateur, ou par un administrateur spécialement délégué à cet effet par le conseil. A défaut, l'assemblée élit elle-même son président.

Les fonctions de scrutateurs sont remplies par les deux membres de l'assemblée présents, et acceptant ces fonctions, qui disposent du plus grand nombre de voix. Le bureau désigne le secrétaire, lequel peut être choisi en dehors des actionnaires.

Il est tenu une feuille de présence dans les conditions prévues par la loi.

L'assemblée générale ordinaire réunie sur première convocation ne délibère valablement que si les actionnaires présents ou représentés possèdent au moins le cinquième des actions ayant le droit de vote. L'assemblée générale ordinaire réunie sur deuxième convocation délibère valablement quel que soit le nombre d'actionnaires présents ou représentés.

Les délibérations de l'assemblée générale ordinaire sont prises à la majorité des voix des actionnaires présents ou représentés.

L'assemblée générale extraordinaire réunie sur première convocation ne délibère valablement que si les actionnaires présents ou représentés possèdent au moins le quart des actions ayant le droit de vote. L'assemblée générale extraordinaire, réunie sur deuxième convocation, ne délibère valablement que si les actionnaires présents ou représentés possèdent au moins le cinquième des actions ayant le droit de vote.

Les délibérations de l'assemblée générale extraordinaire sont prises à la majorité de deux tiers des voix des actionnaires présents ou représentés.

Les copies ou extraits des procès-verbaux de l'assemblée sont valablement certifiés par le président du conseil d'administration, par un administrateur exerçant les fonctions de directeur général ou par le secrétaire de l'assemblée.

Les assemblées générales ordinaires et extraordinaires exercent leurs pouvoirs respectifs dans les conditions prévues par la loi.

19.2.5.2 Pouvoirs des assemblées

Les assemblées générales ordinaires et extraordinaires exercent leurs pouvoirs respectifs dans les conditions prévues par la loi.

19.2.6 Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle

Les statuts de la Société ne contiennent pas de dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle.

19.2.7 Franchissements de seuils statutaires (article 8.3 des statuts)

Outre la réglementation légale applicable prévue en matière de franchissement de seuils, toute personne physique ou morale agissant seule ou de concert qui vient à posséder, directement ou indirectement, un nombre d'actions représentant plus du vingtième, du dixième, des trois vingtièmes, du cinquième, du quart, des trois dixièmes, du tiers, de la moitié, des deux tiers, des dix-huit vingtièmes ou des dix-neuf vingtièmes du capital ou des droits de vote, doit communiquer à la Société les informations visées à l'article L. 233-7-I du code de commerce (notamment le nombre total d'actions et de droits de vote qu'elle possède) au moyen d'une lettre recommandée avec demande d'avis de réception, ou par tout autre moyen équivalent pour les personnes résident hors de France, adressée au siège social dans le délai de quatre jours de bourse à compter du franchissement de seuil.

Cette information est également donnée dans les mêmes délais lorsque la participation en capital ou en droits de vote devient inférieure aux seuils mentionnés par cet alinéa.

En cas de non-respect de cette disposition et sur demande d'un ou plusieurs actionnaires détenant 5% au moins du capital ou des droits de vote de la Société, les actions excédant la fraction qui aurait dû être déclarée sont privées du droit de vote pour toute assemblée d'actionnaires qui se tiendrait jusqu'à l'expiration d'un délai de deux ans suivant la date de régularisation de la notification.

19.2.8 Stipulations particulières régissant les modifications du capital

Il n'existe aucune disposition particulière dans les Statuts de la Société régissant les modifications de son capital dérogeant au droit commun des sociétés.

20.CONTRATS IMPORTANTS

Les contrats importants desquels la Société est partie prenante sont décrits ci-après.

20.1 ACCORD DE LICENCE EXCLUSIVE MONDIALE CONCLU AVEC LE CEA ET BIO MODELING SYSTEMS

En vertu de cet accord :

le CEA et BMSystems ont concédé à la Société une licence exclusive sur le Brevet Principal correspondant à la famille I telle que décrite à la section 11.1 dans le cadre du traitement et /ou la prévention des pathologies du SNC et périphérique. Ce Brevet Principal intitulé « UTILISATION D'AGENTS ANTI-CONNEXINES POUR MODULER L'EFFET THERAPEUTIQUE DE MOLECULES PSYCHOTROPES» correspond au domaine d'activité de la plateforme technologique de la Société et vise à protéger des combinaisons thérapeutiques impliquant d'une part un agent anticonnexine et d'autre part une drogue psychotrope, pour traiter des maladies psychiatriques, neurologiques et neurodégénératives. Cet accord prévoit notamment le droit pour la Société d'exploiter à titre exclusif dans le monde entier, le Brevet Principal pour développer, fabriquer ou faire fabriquer, utiliser, commercialiser ou vendre tous produits dépendants de celui-ci. Ce droit inclut la faculté pour la Société d'accorder des sous-licences à des tiers dans le monde entier et dans le domaine défini, à savoir le traitement et /ou la prévention des pathologies du Système Nerveux Central (SNC) et périphérique.
le CEA a concédé à la Société une licence exclusive sur les brevets correspondant aux familles II et III telles que décrites à la section 11.1 et visant à protéger respectivement les candidats-médicaments THN201 et THN102 dans le traitement et /ou la prévention des pathologies du SNC et périphérique. Cet accord prévoit notamment le droit pour la Société d'exploiter à titre exclusif dans le monde entier, les familles II et III pour développer, fabriquer ou faire fabriquer, utiliser, commercialiser ou vendre tous produits dépendants de ceux-ci. Ce droit inclut la faculté pour la Société d'accorder des sous-licences à des tiers dans le monde entier et dans le domaine défini.
le CEA a concédé à la Société une licence exclusive sur le Savoir Faire concernant la structure chimique, les propriétés physico-chimiques et l'activité anti-connexine d'un nombre défini de molécules dans le traitement et /ou la prévention des pathologies du SNC et périphérique.

Dans le cadre de cet accord, il a notamment été convenu que la Société :

rembourse au CEA les frais de propriété industrielle, engagés par le CEA antérieurement à la date de signature de la licence, relatifs aux brevets des familles I, II et III pour un montant total de 169 K€ ;
prenne en charge les frais de propriété industrielle postérieurs à la date de signature de la licence, relatifs aux brevets des familles I, II et III.

Afin de déterminer les redevances dues par la Société dans le cadre de l'accord de licence, plusieurs catégories de produits ont été définies en fonction de la dépendance au Savoir Faire ou de la dépendance à une revendication d'un des brevets : Brevet Principal et/ou familles II et III.

A la date du présent document d'enregistrement, les programmes de développement de la Société visent à développer les candidats-médicaments suivants :

le candidat-médicament THN102 pour lequel la Société est en phase II, couvert par le brevet de la Famille III (propriété du CEA) et dépendant du Brevet Principal (copropriété du CEA et de BMSystems) ;
le candidat-médicament THN201 pour lequel la Société prépare la Phase 1a, couvert par le brevet de la Famille II (propriété du CEA) et dépendant du Brevet Principal (copropriété du CEA et de BMSystems) ;
le candidat-médicament THN101 pour lequel la Société prépare la Phase 1a, couvert par le brevet de la Famille IV (propriété de Theranexus) et dépendant du Brevet Principal (copropriété du CEA et de BMSystems).

La structure contractuelle de la contrepartie financière dépend de la catégorie du produit et de la stratégie de développement adoptée par la Société :

S'agissant d'exploitation directe : la Société s'engage à rétrocéder au CEA une redevance annuelle basée sur le chiffre d'affaires lié aux ventes nettes de produits ;
S'agissant d'exploitation indirecte : la Société s'engage à rétrocéder au CEA une partie des sommes perçues dans le cadre de toute sous-licence contractée avec un tiers. Le pourcentage de rétrocession au CEA variant en fonction de l'étape de développement du produit à laquelle la sous-licence est concédée (plus le développement est avancé plus la redevance est faible). Compte tenu des programmes de développement en cours et de la stratégie adoptée par la Société, il est précisé que pour les trois candidatsmédicaments présentés ci-dessus, la Société rétrocédera au maximum au CEA une redevance à un chiffre basée sur les sommes perçues du sous-licencié.

Cet accord restera en vigueur (i) jusqu'au terme de la durée de validité du dernier des titres de propriété industrielle inclus dans l'accord et (ii) 10 ans au minimum après la date de lancement commercial d'un produit – post AMM – pour les candidats-médicaments de la Société actuellement en développement.

20.2 ACCORD DE LICENCE EXCLUSIVE MONDIALE CONCLU AVEC LA BEYOND BATTEN DISEASE FOUNDATION

La société a signé en décembre 2019 un accord de licence exclusive mondiale avec la fondation américaine 'Beyond Batten disease Foundation' pour le candidat-médicament BBDF-101 dans la maladie de Batten. Cet accord prévoit le développement et la commercialisation du médicament après une étude clinique unique qui débutera d'ici la fin de l'année 2021, et qui en cas de succès, devrait conduire directement à l'enregistrement du médicament

20.3 ACCORD DE CONSORTIUM AVEC LE CEA ET LE COLLEGE DE FRANCE ET SON FINANCEMENT PAR LA BPI (PLATEFORME SCIENTIFIQUE NEUROLEAD)

Le financement de Neurolead par Bpifrance d'un total de plus de 6 M€ sera réparti entre Theranexus et les partenaires académiques. Les deux tiers de ce montant financeront directement les activités de Theranexus (50% sous forme de subventions et 50% sous forme d'avances dont le remboursement est conditionné à la réussite du projet), le dernier tiers venant financer les activités des partenaires académiques (le CEA et le Collège de France) sur la plateforme. Actuellement, Theranexus poursuit ses activités de sélection et de caractérisation en précliniques des prochains candidats médicaments pouvant enrichir le portefeuille de projets cliniques de la société. Suite à la signature de l'accord de consortium, le versement de la première tranche de financement de 1 M€ a été reçu au cours du second trimestre 2020.

21.INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DECLARATION D'EXPERTS ET DECLARATION D'INTERETS

Néant.

22.DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC

L'ensemble des documents sociaux de la Société devant être mis à la disposition des actionnaires est consultable au siège social de la Société.

Peuvent notamment être consultés :

L'acte constitutif et les statuts de la Société ;
Tous rapports, courriers et autres documents, informations financières historiques, évaluations et déclarations établis par un expert à la demande de la Société, dont une partie est incluse ou visée dans le document d'enregistrement;
Les informations financières historiques de la Société pour chacun des deux exercices précédant la publication du document d'enregistrement.

La Société entend communiquer ses résultats financiers conformément aux exigences des lois et réglementations en vigueur.

23.INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS

A la date du présent document d'enregistrement, la Société ne détient aucune participation dans le capital d'aucune autre société.

24.GLOSSAIRE

Termes	Définitions
Agence nationale des médicaments et produits de santé (ANSM)	Etablissement public français ayant pour mission principale d'évaluer les risques sanitaires présentés par les médicaments, et plus généralement tous les produits de santé destinés à l'homme. Elle est aussi l'autorité unique en matière de régulation des recherches biomédicales.
Allodynie	Survenue d'une douleur déclenchée par un stimulus qui est normalement indolore. Exemple : le simple geste d'effleurer doucement la peau ou encore de légers stimuli de chaleur ou de froid peuvent alors être douloureux
Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)	Normes applicables à la conception, à la conduite, à la surveillance et à l'arrêt des études cliniques, ainsi qu'aux activités d'audit, d'analyse, de compte rendu et de documentation, et garantissant que ces études s'appuient sur des principes scientifiques et éthiques solides et que les propriétés cliniques du produit étudié (qu'il soit à usage diagnostique, thérapeutique ou prophylactique) sont correctement documentées.
Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL)	Ensemble de règles de bon sens qui visent à apporter par une plus grande rigueur une meilleure qualité aux essais.
Cataplexie	Perte brutale de tonus musculaire. Cette perte peut être totale et entraîne obligatoirement la chute de la personne. Elle peut être partielle et touche souvent les muscles du visage qui se relâchent, il devient impossible de parler correctement, les jambes se dérobent, la main lâche ce qu'elle tient. Cela se produit pratiquement toujours sous l'emprise d'une émotion forte : rire principalement, surprise, joie, douleur, colère, activité sexuelle.
Cellules gliales	Dans le système nerveux, cellules qui forment l'environnement des neurones.
Cruralgie	La cruralgie est aussi appelée « névralgie crurale » ou « sciatique du devant ». Il s'agit d'une douleur située au niveau de la cuisse et due à une atteinte du nerf crural aussi appelé nerf fémoral. Ce nerf commande une partie de la mobilité de la cuisse et la sensibilité de sa partie antérieure.
Epidémie opiacée	Epidémie due à une consommation excessive d'opiacés par les citoyens américains. Deux millions de personnes sont dépendantes aux opiacés et 90 Américains meurent chaque jour d'une overdose d'opiacés. Les opiacés sont les produits obtenus à partir de l'opium, un sédatif d'origine naturelle provenant de la culture de pavot. La morphine et l'héroïne sont les opiacés les plus connus. La substance actuellement au cœur des débats est la codéine. Elle est en effet présente dans des médicaments antidouleurs.

Food and Drug Administration (FDA)	Administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments. Cet organisme a, entre autres, le mandat d'autoriser la commercialisation des médicaments sur le territoire des États-Unis
Hyperalgie	Sensation douloureuse d'intensité anormalement élevée à la suite d'une stimulation douloureuse.
In vivo	Expression latine (en latin : « au sein du vivant ») qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in vitro ou ex vivo. Les essais cliniques sont une forme de recherche in vivo, en l'occurrence sur des humains.
Médicament psychotrope	Substance qui agit principalement sur l'état du système nerveux central en y modifiant certains processus biochimiques et physiologiques cérébraux, sans préjuger de sa capacité à induire des phénomènes de dépendance, ni de son éventuelle toxicité
Neurone	Cellule de base du tissu nerveux, capable de recevoir, d'analyser et de produire des informations. (La partie principale, ou corps cellulaire du neurone, est munie de prolongements, les dendrites et l'axone.)
Orphan Drug Act	Loi fédérale des Etats-Unis, amendant la loi fédérale sur la nourriture, les médicaments et les cosmétiques (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) afin de faciliter le développement de médicaments pour le traitement des maladies rares.
Pharmacocinétique	La pharmacocinétique a pour but d'étudier le devenir d'un médicament dans l'organisme. La détermination des paramètres pharmacocinétiques d'un médicament apporte les informations qui permettent de choisir les voies d'administration et d'adapter les posologies pour son utilisation future.
Pharmacodynamique	La pharmacodynamique, ou pharmacodynamie, décrit les effets qu'un principe actif produit sur l'organisme : c'est l'étude détaillée de l'interaction entre la substance active et sa cible (récepteur, protéine libre, canal ionique, ) . Cette réponse est une composante de l'effet thérapeutique recherché.
Prescription off-label	Toute prescription de médicaments qui ne correspond pas à l'indication reconnue par les autorités d'enregistrement selon l'autorisation de mise sur le marché (AMM) est une prescription off-label. La prescription off-label est légale, mais engage la responsabilité du médecin.
PVT	Test qui mesure la vitesse de réaction des sujets. C'est une méthode d'évaluation de l'attention.
Système Nerveux Central (SNC)	Système constitué par l'encéphale (cerveau, cervelet, tronc cérébral) et la moelle épinière, centre des nerfs situé dans la colonne vertébrale et assurant la transmission des influx nerveux entre le cerveau et les différentes régions du corps ainsi que l'activité réflexe.

Troubles neurologiques Les troubles neurologiques sont des maladies du système nerveux central ou périphérique. En d'autres termes ils touchent le cerveau, la moelle épinière, les nerfs crâniens, les nerfs périphériques, les racines nerveuses, le système nerveux végétatif, la jonction neuromusculaire et les muscles.

25.TABLEAU DE CONCORDANCE AVEC LE RAPPORT DE GESTION

Afin de faciliter la lecture du rapport financier annuel et du rapport de gestion tel qu'il résulte du code de commerce, la table thématique suivante permet d'identifier, dans le présent document d'enregistrement, les principales informations prévues.

Rubriques	Document	Paragraphes	Pages
1. COMPTES SOCIAUX	DDR	18.1	173
2. COMPTES CONSOLIDÉS	N/A	N/A	N/A
3. RAPPORT DE GESTION
3.1. Informations sur l'activité de la société
• Exposé de l'activité (notamment des progrès réalisés et difficultés rencontrées) et des résultats de la société, de chaque filiale et dugroupe Art. L. 232-1, L. 233-6, R. 225-102 et/ou L. 233-6, L. 233-26 du Code de	DDR	5 ; 7	40 ; 107
commerce
• Analyse de l'évolution des affaires, des résultats, de la situation financière et notamment de l'endettement de la société et du groupe Art. L. 233-26, L. 225-100, al. 3, L. 225-100-1 et/ou, L. 225-100-2 du Code	DDR	7	107
de commerce
• Evolution prévisible de la société et/ou du groupe Art. L. 232-1, R. 225-102 et/ou L. 233-26, R. 225-102 du Code de commerce	RG	N/A	2
• Indicateurs clés de nature financière et non financière de la société et du groupe Art. L. 225-100, al. 3 et 5, , L. 225-100-1 L. 223-26 et/ou L. 225-100-2, du Code de commerce	DDR	9	107
• Evénements post-clôture de la société et du groupe Art. L. 232-1 et/ou L. 233-26 du Code de commerce	RG	N/A	2
• Indications sur l'utilisation des instruments financiers y compris les risques financiers et les risques de prix, de crédit, de liquidité et de trésorerie de la société et du groupe Art. L. 225-100, al. 6, L. 225-100-1 et/ou L. 225-100-2, L. 223-26 du Code de commerce	DDR	3.3	30
• Principaux risques et incertitudes de la société et du groupe Art. L.225-100 al. 4 et 6 , L. 225-100-1 et/ou L. 225-100-2 al. 2 et 4, du Code de commerce	DDR	3	40
• Informations sur la R&D de la société et du groupe Art. L. 232-1 et/ou L. 233-26 du Code de commerce	DDR	11	125
3.2. Informations juridiques, financières et fiscales de la société
• Choix fait de l'une des deux modalités d'exercice de la direction générale en cas de modification Art. R. 225-102 du Code de commerce	DDR	12.1	138
• Répartition et évolution de l'actionnariat • Nom des sociétés contrôlées participant à un autocontrôle de la société et part du capital qu'elles détiennent Art. L. 233-13 du Code de commerce	DDR	16	161
• Prises de participation significatives de l'exercice dans des sociétés ayant leur siège social sur le territoire français Art. L. 233-6, al. 1 du Code de commerce	DDR	6.1	106

• Avis de détention de plus de 10% du capital d'une autre société par actions ; aliénation de participations croisées Art. L 233-29, L 233-30 et R. 233-19 du Code de commerce	RG	N/A	22
• Acquisition et cession par la société de ses propres actions (rachat d'actions)	DDR	19.1.3	201
Art. L. 225-211 du Code de commerce
• État de la participation des salariés au capitalsocial	DDR	15.3	160
Art. L. 225-102, al. 1, L. 225-180 du Code de commerce
• Exposé des éléments susceptibles d'avoir une influence en cas d'offre publique : Art L225-100-3 du Code de commerce

- La structure du capital de la société,	DDR	16	161
- Les restrictions statutaires à l'exercice des droits de vote et aux transferts d'actions ou les clauses des conventions portées à la connaissance de la société en application de l'article L. 233-11 du Code de commerce,	N/A	N/A	N/A
- Les participations directes ou indirectes dans le capital de la société dont elle a connaissance en vertu des articles L. 233-7 et L. 233-12 du Code de commerce,	DDR	16	161
- La liste des détenteurs de tout titre comportant des droits de contrôle spéciaux et la description de ceux-ci,	DDR	16	161
- Les mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel système d'actionnariat du personnel, quand les droits de contrôle ne sont pas exercés par ce dernier,	N/A	N/A	N/A
- Les accords entre actionnaires dont la société a connaissance et qui peuvent entraîner des restrictions au transfert d'actions et à l'exercice des droits de vote,	DDR	16.4	163
- Les règles applicables à la nomination et au remplacement des membres du conseil d'administration ou du directoire ainsi qu'à la modification des statuts de la société,	DDR	14	154
- Les pouvoirs du conseil d'administration ou du directoire, en particulier l'émission ou le rachat d'actions,	DDR	19.1.3	201
- Les accords conclus par la société qui sont modifiés ou prennent fin en cas de changement de contrôle de la société, sauf si cette divulgation, hors les cas d'obligation légale de divulgation, porterait gravement atteinte à ses intérêts,	N/A	N/A	N/A
- Les accords prévoyant des indemnités pour les membres du conseil d'administration ou du directoire ou les salariés, s'ils démissionnent ou sont licenciés sans cause réelle et sérieuse ou si leur emploi prend fin en raison d'une offre publique	DDR	13.1	146
• Tableau récapitulatif des délégations en cours de validité accordées par l'Assemblée Générale en matière d'augmentations de capital Art. L. 225-100, al. 7 du Code de commerce	DDR	19.1.8	206
• Mention des ajustements éventuels : -pour les titres donnant accès au capital et les stock-options en cas de rachats d'actions -pour les titres donnant accès au capital en cas d'opérations financières Art. R. 228-90, R. 225-138 et R. 228-91 du Code de commerce	DDR	19.1.4	203
• Montants des dividendes qui ont été mis en distribution au titre des trois exercices précédents Art.243 bis du Code général des impôts	DDR	18.4.1	200
• Montant des dépenses et charges non déductibles fiscalement Art	RG	N/A	5
223 quater du Code général des impôts • Délai de paiement et décomposition du solde des dettes fournisseurs et clients par date d'échéance Art. L. 441-6-1, D. 441-4 du Code de commerce	RG	N/A	2
• Injonctions ou sanctions pécuniaires pour des pratiques anticoncurrentielles	DDR	12.1.4	142
Art. L. 464-2 I al. 5 du Code de commerce

• Conventions conclues entre un mandataire ou un actionnaire détenant plus de 10% des droits de vote et une filiale (hors conventionscourantes)	RG	N/A	26
Art. L. 225-102-1 al. 13 du Code de commerce
3.3 Informations portant sur les mandataires sociaux
• Liste de l'ensemble des mandats et fonctions exercés dans toute société par chacun des mandataires durant l'exercice	DDR	12.1.3	140
Art. L. 225-102-1, al. 4 du Code de commerce
• Rémunérations et avantages de toute nature versés durant l'exercice à chaque mandataire social par la société, les sociétés qu'elle contrôle et la société qui la contrôle	DDR	13.1	146
Art. L. 225-102-1, al. 1, 2 et 3 du Code de commerce
• Engagements liés à la prise, à la cessation ou au changement de fonctions	DDR	13.1	146
Art. L. 225-102-1, al. 3 du Code de commerce
• En cas d'attribution de stock-options, mention de l'information selon laquelle le Conseil d'Administration a pris la décision :
- soit d'interdire aux dirigeants de lever leurs options avant la cessation de leurs
fonctions ;	DDR	19.1.6	204
- soit de leur imposer de conserver au nominatif jusqu'à la cessation de leurs
fonctions tout ou partie des actions issues d'options déjà exercées (en précisant la
fraction ainsi fixée)
Art. L. 225-185, al. 4 du Code de commerce
• Etat récapitulatif des opérations des dirigeants et personnes liées sur les titres de la Société	RG	N/A	24
Art. L. 621-18-2, R. 621-43-1 du Code monétaire et financier ; Art. 223-22 et 223-
26 du Règlement général de l'AMF
• En cas d'attribution d'actions gratuites, mention de l'information selon laquelle le Conseil d'Administration a pris la décision :
- soit d'interdire aux dirigeants de céder avant la cessation de leurs fonctions les
actions qui leur ont été attribuées gratuitement ;
- soit de fixer la quantité de ces actions qu'ils sont tenus de conserver au nominatif	N/A	N/A	N/A
jusqu'à la cessation de leurs fonctions (en précisant la fraction ainsi fixée)
Art. L. 225-197-1-II, al. 4 du Code de commerce


3.4. Informations RSE de la société
• Prise en compte des conséquences sociales et environnementales de l'activité et des engagements sociétaux en faveur du développement durable et en faveur de la lutte contre les discriminations et de la promotion des diversités Art. L. 225-102-1, al. 5à 8, R. 225-104, R. 225-105 et R. 225-105-2-II du Code de commerce	DDR	4.3	39
• Information sur les activités dangereuses	N/A		N/A
Art. L. 225-102-2 du Code de commerce		N/A
4. Déclaration des personnes physiques qui assument la responsabilité du rapport	DDR	1.2	12
financier annuel 5. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes sociaux	DDR	18.3	194
	N/A		N/A
6. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés		N/A

26.DOCUMENTS COMPLEMENTAIRES

La table thématique suivante permet d'identifier, dans le document d'enregistrement, les informations dont l'inclusion emporte dispense de diffusion séparée :

Rubriques	Paragraphes	Pages
Descriptif du programme de rachat d'actions	19.1.3	201
Communication relative aux honoraires des contrôleurs légaux des comptes	18.1	173
Rapport du président sur le gouvernement d'entreprise	RG	24

AI Terminal

Theranexus

1703_reg_doc_2021-04-28_32263e66-0ff9-4d64-888c-444c0f999b7c.pdf

DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL

REMARQUES GENERALES

Informations prospectives

Informations sur le marché et la concurrence

Facteurs de risques

Glossaire

Arrondis

SOMMAIRE

Table des matières

1. PERSONNES RESPONSABLES

1.1 RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE

1.2 ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE

1.3 RESPONSABLES DE L'INFORMATION FINANCIERE

2. CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES

2.1 COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES

2.2 COMMISSAIRE AUX COMPTES SUPPLEANT

2.3 INFORMATIONS SUR LES CONTROLEURS LEGAUX AYANT DEMISSIONNE, AYANT ETE ECARTES OU N'AYANT PAS ETE RENOUVELES

3. FACTEURS DE RISQUES

Tableau récapitulatif des risques

3.1 RISQUES LIES A L'ACTIVITE DE LA SOCIETE

3.1.1 Risques liés aux marchés et aux candidats-médicaments de la Société

Les candidats-médicaments en cours de développement par la Société doivent faire l'objet d'essais précliniques et cliniques coûteux, rigoureux et réglementés, dont le nombre, les délais de réalisation et l'issue sont incertains.

La Société pourrait ne pas réussir à recruter ou à conserver les volontaires dans ses études.

Les candidats-médicaments de la Société pourraient avoir des effets indésirables non identifiés ou ne pas présenter le bénéfice thérapeutique attendu.

3.1.1.2 Risques liés aux partenariats académiques et scientifiques

La modification ou la résiliation de ses partenariats scientifiques et académiques pourrait être un frein au développement des activités de la Société.

3.1.1.3 Risques de dépendance de la Société au candidat-médicament THN102

Les développements futurs des candidats-médicaments de la Société dépendent, en partie, du succès des essais réalisés sur le candidat-médicament THN102.

3.1.1.4 Risques liés à l'entrée sur le marché de produits concurrents sur les indications visées

Un concurrent pourrait mettre sur le marché plus vite des produits plus efficaces et moins risqués que ceux de la Société dans les indications visées par la Société.

3.1.1.5 Risques liés à l'environnement concurrentiel

3.1.2 Risques liés à la propriété intellectuelle

3.1.2.1 Risques liés au portefeuille de brevets

Le brevet principal sur lequel repose la technologie de la Société pourrait être remis en cause.

Le brevet sur lequel repose le candidat-médicament BBDF101 pourrait être remis en cause.

3.1.2.2 Risques liés aux accords de licence

3.1.2.3 Risques de violation des droits de propriété intellectuelle

3.1.2.4 Risques liés à la divulgation d'informations par des tiers ou des salariés

3.1.3 Risques juridiques et règlementaires

3.1.3.1 Risques liés à la responsabilité du fait des produits

3.1.3.2 Risques d'une évolution du cadre légal et règlementaire

3.2 RISQUES LIES A LA STRATEGIE ET A L'ORGANISATION DE LA SOCIETE

3.2.1 Risques liés au développement commercial et stratégique de la Société

3.2.1.1 Risques liés à la nécessité de mettre en place des partenariats

Certains essais cliniques pourraient nécessiter la mise en place de partenariats.

La commercialisation des produits de la Société pourrait nécessiter la mise en place de partenariats.

3.2.1.2 Risques liés à la mise sur le marché des produits

La Société ne peut garantir l'obtention des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) de ses produits.

La Société pourrait ne pas réussir à commercialiser ses produits.

Les AMM pourraient être retirées ou modifiées même après la commercialisation des produits de la Société.

Le prix de vente des produits et le taux de remboursement des produits dans les différents pays pourraient compromettre leur succès commercial.

3.2.2 Risques liés à la dépendance vis-à-vis d'hommes clés

3.2.3 Risques liés à la capacité de la Société à gérer sa croissance interne

3.3 RISQUES FINANCIERS DE LA SOCIETE

3.3.1 Risques relatifs aux pertes historiques de la Société

3.3.2 Risques de coûts des études cliniques plus importants que prévus

La poursuite des activités de recherche dépend de la capacité de la Société à trouver du financement extérieur.

3.3.3 Risques de liquidité

La Société pourrait avoir besoin de renforcer ses fonds propres ou de recourir à des financements complémentaires afin d'assurer son développement.

3.3.4 Risques de dilution

Les actionnaires de la Société pourraient voir leurs parts être diluées par l'émission ou l'attribution d'actions ou d'instruments financiers donnant accès au capital de la Société.

3.3.5 Risques liés au Crédit Impôt Recherche

3.3.6 Risques de change

3.3.7 Risques de taux d'intérêt

3.4 RISQUES LIES A LA CRISE DU COVID-19

3.5 ASSURANCES ET COUVERTURE DE RISQUES

Tableaux récapitulatifs des principales assurances souscrites par la Société :

Autres assurances :

3.6 EVENEMENTS EXCEPTIONNELS ET LITIGES

4. INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE

4.1 HISTOIRE ET EVOLUTION DE LA SOCIETE

4.1.1 Dénomination sociale de la Société

4.1.2 Lieu et numéro d'enregistrement de la Société

4.1.3 Date de constitution et durée

4.1.4 Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités

4.1.5 Événements marquants dans le développement de la Société

4.2 INVESTISSEMENTS