OSE Immunotherapeutics

Société Anonyme à conseil d'administration au capital de 2.874.994 euros Siège social : 22 Boulevard Benoni Goullin 44200 Nantes 479 457 715 RCS Nantes

DOCUMENT DE REFERENCE 2016 INCLUANT LE RAPPORT FINANCIER ANNUEL

En application de son règlement général, notamment de l'article 212-13, l'Autorité des Marchés Financiers a enregistré le présent document de Référence le 28 avril 2017 sous le numéro R.17-038. Ce document ne peut être utilisé à l'appui d'une opération financière que s'il est complété par une note d'opération visée par l'Autorité des Marchés Financiers. Il a été établi par l'émetteur et engage la responsabilité de ses signataires.

L'enregistrement, conformément aux dispositions de l'article L.621-8-1-I du Code monétaire et financier, a été effectué après que l'AMF a vérifié « si le document est complet et compréhensible, et si les informations qu'il contient sont cohérentes ». Il n'implique pas l'authentification par l'AMF des éléments comptables et financiers présentés.

En application de l'article 28 du règlement de la Commission Européenne (CE) n° 809/2044, les informations suivantes sont incorporées par référence dans le présent Document de Référence :

Les comptes consolidés établis selon le référentiel IFRS tel qu'adopté par l'Union européenne au 31 décembre 2015 et le rapport des commissaires aux comptes afférent présentés aux pages 201 à 245 du document de référence enregistré auprès de l'AMF le 8 juin 2016 sous le numéro R. 16-052 ;
Les comptes consolidés établis selon le référentiel IFRS tel qu'adopté par l'Union européenne au 31 décembre 2014 et le rapport des commissaires aux comptes afférent présentés aux pages 122 à 147 du document de référence enregistré auprès de l'AMF le 12 juin 2015 sous le numéro R. 15-051.

Des exemplaires du présent Document de Référence sont disponibles sans frais auprès de la société OSE Immunotherapeutics, 22 Boulevard Benoni Goullin 44200 Nantes, et sur son site Internet (www.ose-immuno.com), ainsi que sur le site Internet de l'Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org).

AVERTISSEMENT

Le présent Document de Référence contient des indications sur les objectifs ainsi que les axes de développement de la Société. Ces indications sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel et de termes à caractère prospectif tels que « considérer », « envisager », « penser », « avoir pour objectif », « s'attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « estimer », « croire », « souhaiter », « pouvoir », ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes, ou toute autre variante ou terminologie similaire.

L'attention du lecteur est attirée sur le fait que ces objectifs et ces axes de développement dépendent de circonstances ou de faits dont la survenance ou la réalisation est incertaine.

Ces objectifs et axes de développement ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétés comme des garanties que les faits et données énoncés se produiront, que les hypothèses seront vérifiées ou que les objectifs seront atteints. Par nature, ces objectifs pourraient ne pas être réalisés et les déclarations ou informations figurant dans le présent Document de Référence pourraient se révéler erronées, sans que la Société se trouve soumise de quelque manière que ce soit à une obligation de mise à jour, sous réserve de la réglementation applicable et notamment du Règlement général de l'Autorité des marchés financiers.

Les investisseurs sont invités à prendre attentivement en considération les facteurs de risques décrits au chapitre 4 « Facteurs de risques » du présent document de référence avant de prendre toute décision d'investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d'avoir un effet négatif sur les activités, la situation, les résultats financiers de la Société ou ses objectifs. Par ailleurs, d'autres risques, non encore actuellement identifiés ou considérés comme non significatifs par la Société, pourraient avoir le même effet négatif et les investisseurs pourraient perdre tout ou partie de leur investissement.

Le présent Document de Référence contient en outre des informations relatives à l'activité de la Société ainsi qu'au marché et à l'industrie dans lesquels elle opère. Ces informations proviennent notamment d'études réalisées par des sources internes et externes (rapports d'analystes, études spécialisées, publications du secteur, toutes autres informations publiées par des sociétés d'études de marché, de sociétés et d'organismes publics). La Société estime que ces informations donnent une image fidèle du marché et de l'industrie dans lesquels elle opère et reflètent fidèlement sa position concurrentielle ; cependant bien que ces informations soient considérées comme fiables, ces dernières n'ont pas été vérifiées de manière indépendante par la Société et la Société ne peut pas garantir qu'un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait les mêmes résultats. La Société, les actionnaires directs ou indirects de la Société et les prestataires de services d'investissement ne prennent aucun engagement ni ne donnent aucune garantie quant à l'exactitude de ces informations.

* * *

Table des matières

1		PERSONNES RESPONSABLES 10
	1.1	PERSONNES RESPONSABLES DU DOCUMENT DE REFERENCE 10
	1.2	ATTESTATION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE 10
	1.3	RESPONSABLE DE L'INFORMATION FINANCIERE 10
	1.4	INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES 11
2		CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES 12
	2.1	COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES 12
	2.2	COMMISSAIRES AUX COMPTES SUPPLEANTS 12
	2.3	INFORMATION SUR LES CONTROLEURS LEGAUX AYANT DEMISSIONNE, AYANT ETE ECARTES OU N'AYANT PAS ETE RENOUVELES 13
3		INFORMATIONS FINANCIERES SELECTIONNEES 14
	3.1	INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES 14
	3.2	COMPTES ANNUELS 14
	3.2.1	Bilan annuel consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016 14
	3.2.2	Compte de résultat consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016 16
	3.2.3	Etat de variation des capitaux propres consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016 17
	3.2.4	Flux de trésorerie consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016 18
4		FACTEURS DE RISQUES 19
	4.1	RISQUESSTRATEGIQUES 21
	4.1.1	Risque de liquidité 21
	4.1.2	Risque de dépendance ou de retard opérationnel vis-à-vis des programmes en développement 22
	4.1.3	Risques liés aux approches immuno-thérapeutiques retenues par la Société 24
	4.1.4	Risquesliés à la recherche et à la dépendance vis-à-vis de partenariats actuels et futurs 26
	4.1.5	Risquesliés au besoin de financement de l'activité 27
	4.1.6	Risque lié aux pertes historiques et aux pertes prévisionnelles 28
	4.1.7	Risques liés à la finalisation de la phase 3 du produit phare Tedopi®. 29
	4.1.8	Risques liés à la réalisation de phases cliniques de ses produits 30
	4.1.9	Risquesliés à l'environnement concurrentiel 30
	4.1.10	Risquesliés à une protection incertaine des brevets et autres droits de propriété intellectuelle 31
	4.1.11	Risquesliés à des brevets et des droits de propriété intellectuelle détenus par destiers 32
	4.1.12	Risquesliés à l'absence de réussite commerciale des produits. 33
	4.1.13	Risquesliés à la réalisation d'opérations stratégiques 33
	4.2	RISQUESOPERATIONNELS 34
	4.2.1	Risques de défaut de sous-traitance (et notamment ceux liés à l'externalisation des études cliniques et de la fabrication des produits) 34
	4.2.2	Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité en particulier en matière de responsabilité du fait des produits. 35
	4.2.3	Risques de pénurie de matières premières et des matières clés nécessaires à ses activités 35
	4.3	RISQUESREGLEMENTAIRES 36

		4.3.1	Risquesliés à l'environnement réglementaire 36
		4.3.2	Risquesliés à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) 37
		4.3.3	Risquesliés à l'évolution des politiques de remboursement des médicaments 37
	4.4		RISQUES LIES AUX RESSOURCES HUMAINES 38
		4.4.1	Risquesliés à la nécessité de conserver, d'attirer et de retenir le personnel clé et les conseillersscientifiques 38
	4.5		RISQUESFINANCIERS 38
		4.5.1	Risque de taux 39
		4.5.2	Engagements hors bilan 39
		4.5.3	Risque de change 40
		4.5.4	Risque pays 40
		4.5.5	Risque sur actions 40
		4.5.6	Risque de dilution 41
		4.5.7	Risquesliés à l'accès aux subventions publiques et au crédit d'impôt recherche 44
		4.5.8	Valorisation des actifs incorporels et tests de dépréciation 44
		4.5.9	Risques liés aux changements des normes comptables 44
		4.5.10	Risques liés aux charges d'amortissement ou à des dépréciations 45
		4.5.11	Risques liés aux engagements hors bilan générés par l'acquisition des droits auprès de Takeda pour Memopi® et de l'INSERM pour FR104 45
	4.6		ASSURANCES ET COUVERTURE DES RISQUES 46
5			INFORMATIONS CONCERNANT L'EMETTEUR 48
	5.1		HISTOIRE ET EVOLUTION DE LA SOCIETE 48
		5.1.1	Raison sociale 48
		5.1.2	Lieu et numéro d'enregistrement 48
		5.1.3	Date de constitution et durée 48
		5.1.4	Siège social, forme juridique et législation 48
		5.1.5	Historique de la Société 48
	5.2		INVESTISSEMENTS 51
		5.2.1	Principaux investissements réalisés par la Société en 2016 et 2015 51
		5.2.2	Principaux investissements à venir 51
6			APERÇU DES ACTIVITES 52
	6.1		INTRODUCTION 52
		6.1.1	Profil de la Société 52
		6.1.2	Positionnement de la Société 53
	6.2		TECHNOLOGIES ET PRODUITS DE LA SOCIETE 55
		6.2.1	Technologies et Produits 55
			6.2.1.1 La technologie Memopi® des « néo-épitopes » à affinité accrue aux récepteurs de la réponse T cytotoxique 56
			6.2.1.2 Tedopi® immunothérapie T spécifique, le principal produit issu de cette technologie en immuno-oncologie 57
			6.2.1.3 FR104, conçu pour les transplantations et les maladies auto immunes 73
			6.2.1.4 OSE-127 (Effi-7), conçu pour les transplantations et les maladies auto-immunes 77
			6.2.1.5 OSE-172 (Effi-DEM), conçu pour l'immuno-oncologie 79

		6.2.1.6 Une plateforme R&D avec des candidats porteurs 80
		6.2.1.7 Le produit OSE-1101 dans la mucoviscidose 80
	6.2.2	Les pathologies ciblées, les traitements et les marchés de la Société 80
		6.2.2.1 L'Immuno-oncologie 80
		6.2.2.2 Les maladies auto-immunes 89
		6.2.2.3 La transplantation et la greffe de moelle 94
		6.2.2.4 Les marchés 98
7		ORGANIGRAMME 103
	7.1	PRESENTATION GENERALE DE LA SOCIETE 103
	7.2	FILIALES ET PARTICIPATIONS 103
8		PROPRIETES IMMOBILIERES ET EQUIPEMENTS 105
	8.1	PROPRIETES IMMOBILIERES 105
	8.2	QUESTIONS ENVIRONNEMENTALES 105
9		EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET RESULTAT 106
	9.1	SITUATION FINANCIERE 106
	9.2	RESULTAT D'EXPLOITATION 107
	9.2.1	Principaux facteurs ayant une incidence sur les résultats 107
	9.2.2	Etats financiers annuels comparés 108
		9.2.2.1 Chiffres comparés des comptes d'exploitation consolidés au 31 décembre 2016 et 2015 108
		9.2.2.2 Chiffres comparés du bilan consolidé au 31 décembre 2016 et 2015 111
	9.2.3	Liquidités et sources de financement 114
10		TRESORERIE ET CAPITAUX 117
	10.1	INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX DE L'EMETTEUR 118
	10.2	FLUX DE TRESORERIE 119
	10.3	CONDITIONS D'EMPRUNTS 120
	10.3.1	Dettes financières non courantes 120
	10.3.2	Dettes en crédit-bail 122
	10.3.3	Dettes obligataires 122
	10.4	RESTRICTION A L'UTILISATION DES CAPITAUX AYANT INFLUE SENSIBLEMENT OU POUVANT INFLUER SENSIBLEMENT, DE MANIERE DIRECTE OU INDIRECTE, SUR LES OPERATIONS DE L'EMETTEUR 122
	10.5	SOURCES DE FINANCEMENT ATTENDUES 122
11		RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT, BREVETS ET LICENCES 124
	11.1	PROPRIETE INDUSTRIELLE 124
	11.1.1	La technologie Memopi® et le produit Tedopi® (OSE -2101) 124
	11.1.2	OSE -1101 125
	11.1.3	FR104 126
	11.1.4	OSE-127 ou EFFI-7 128
	11.1.5	Effi-3 128
	11.1.6	OSE-172 ou EFFI-DEM 129
	11.1.7	Remarques 129

11.2		MARQUES ET NOMS DE DOMAINE 129
12		INFORMATION SUR LES TENDANCES 131
12.1		PRINCIPALES TENDANCES DEPUIS LA FIN DU DERNIER EXERCICE 131
12.2		EXISTENCE DE TOUTE TENDANCE CONNUE, INCERTITUDE OU DEMANDE OU TOUT ENGAGEMENT OU EVENEMENT RAISONNABLEMENT SUSCEPTIBLE D'INFLUER SENSIBLEMENT SUR LES PERSPECTIVES DE LA SOCIETE 131
13		PREVISION OU ESTIMATION DU BENEFICE 132
14		ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE 133
14.1		DIRIGEANTS ET ADMINISTRATEURS 133
	14.1.1	Composition du Conseil d'Administration 133
	14.1.2	Autres mandats sociaux 139
	14.1.3	Déclarations relatives aux membres de la Direction et aux administrateurs 141
		14.2 CONFLITS D'INTERETS POTENTIELS AU NIVEAU DES MEMBRES DU CONSEIL D'ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE 142
		14.2.1 Restriction acceptée par les membres du Conseil d'Administration ou de la Direction Générale concernant la cession, dans un certain laps de temps, de leur participation dans le capital social de l'émetteur 142
15		REMUNERATION ET AVANTAGES 143
15.1		REMUNERATION BRUTE GLOBALE DES MEMBRES DU CONSEIL D'ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE 143
15.2		SOMMES PROVISIONNEES OU CONSTATEES PAR AILLEURS PAR LA SOCIETE AUX FINS DU VERSEMENT DE PENSIONS, DE RETRAITES OU D'AUTRES AVANTAGES 156
16		FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION 157
16.1		FONCTIONNEMENT ET MANDATS DES MEMBRES DU CONSEIL D'ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE 157
	16.1.1	Le Conseil d'Administration (articles 18 à 21 des statuts) 157
	16.1.2	La Direction Générale (articles 22 à 25 des statuts) 160
16.2		INFORMATIONS SUR LES CONTRATS DE SERVICES LIANT LES MEMBRES DU CONSEIL D'ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE A LA SOCIETE OU L'UNE DE SES FILIALES 161
	16.2.1	Conventions entre la Société, un administrateur, le Directeur Général ou un Directeur Général délégué 161
16.3		COMITES 162
	16.3.1	Comité d'audit 162
	16.3.2	Comité des nominations et rémunérations 164
	16.3.3	Conseil scientifique consultatif 165
16.4		DECLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE 165
16.5		CONTROLE INTERNE 167
	16.5.1	Objectifs du contrôle interne 167
	16.5.2	Organisation du contrôle interne 167
	16.5.3	Mise en œuvre du controle interne 168
16.6		RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LE RAPPORT DUCONTROLE INTERNE 170
16.7		ADMINISTRATEURS INDEPENDANTS 173
16.8		PACTE D'ACTIONNAIRES 173
17		SALARIES 174
17.1		RESSOURCES HUMAINES 174
	17.1.1	Organigramme fonctionnel 174
	17.1.2	Nombre de salariés 174

17.2		BONS ET PARTICIPATION 175
17.2.1		Bons de souscription d'actions (BSA) et Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) 175
17.2.2		Attributions gratuites d'actions 179
17.2.3		Contrats d'intéressement et de participation 179
17.2.4		Récapitulatifs des instruments dilutifs existants 179
18		PRINCIPAUX ACTIONNAIRES 180
18.1		EVOLUTION DE L'ACTIONNARIAT SUR 3 ANS 180
18.1.1		Evolution de l'actionnariat sur 3 ans 180
18.1.2		Répartition du capital à la date d'enregistrement du présent Document de Référence 180
18.2		DROITS DE VOTE DOUBLE 180
18.3		CONTROLE DE L'EMETTEUR 181
18.4		ACCORDS POUVANT ENTRAINER UN CHANGEMENT DE CONTROLE 181
19		OPERATIONS AVEC DES APPARENTES 182
19.1		CONVENTIONS SIGNIFICATIVES CONCLUES AVEC DES APPARENTES 182
19.1.1		Convention entre les filiales de la Société et des actionnaires 182
19.1.2		Transactions entre parties liées 182
20		COMPTES CONSOLIDES 2016 ET 2015 188
20.1		INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES 188
	20.1.1	Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés pour l'exercice clos le 31 décembre 2016.
		188
20.1.2		Comptes consolidés pour l'exercice clos le 31 décembre 2015 et 2016 192
20.2		COMPTES SOCIAUX 2016 235
20.2.1		Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels pour l'exercice clos le 31 décembre 2016 235
20.2.2		Comptes annuels pour l'exercice clos le 31 décembre 2015 et 2016 238
		NOTES AUX ETATS FINANCIERS 239
20.3		POLITIQUE DE DISTRIBUTION DES DIVIDENDES 240
20.3.1		Dividendes versés au cours des trois derniers exercices 240
20.3.2		Politique de distribution de dividendes 240
20.4		PROCEDURES JUDICIAIRES ET D'ARBITRAGE 240
20.5		CHANGEMENT SIGNIFICATIF DE LA SITUATION FINANCIERE OU COMMERCIALE 240
21		INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES 241
21.1		CAPITAL SOCIAL 241
21.1.1		Montant du capital social 241
21.2		CAPITAL POTENTIEL 241
21.3		ACTIONS NON-REPRESENTATIVES DU CAPITAL 244
21.4		AUTOCONTROLE 244
21.5		CAPITAL AUTORISE NON EMIS 246

21.7		NANTISSEMENT 248
21.8		ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS A LA DATE DU PRESENT DOCUMENT DE REFERENCE 249
	21.8.1	Objet social (article 2) 249
	21.8.2	Dispositions des statuts, d'une charte ou d'un règlement de la Société concernant les membres du Conseil d'Administration et de la Direction Générale (Articles 18 à 25) 250
	21.8.3	Droits attachés aux actions (articles 11 à 17) 250
	21.8.4	Assemblées générales d'actionnaires (articles 28 à 34) 252
	21.8.5	Dispositions des statuts, d'une charte ou d'un règlement de la Société qui pourraient avoir pour effet de retarder, de différer ou d'empêcher un changement de son contrôle 254
	21.8.6	Modification du capital (article 10) 255
22		CONTRATS IMPORTANTS 256
23		INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DECLARATIONS D'EXPERTS ET DECLARATIONS D'INTERETS 257
24		DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC 258
25		INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS 259
26		GLOSSAIRE 260
		ANNEXE A – RAPPORT DE GESTION DU CONSEIL D'ADMINISTRATION 264
		ANNEXE B – RESULTATS DE LA SOCIETE AU COURS DES CINQ DERNIERES ANNEES 285
		ANNEXE C – TABLEAU DES DELEGATIONS ET UTILISATIONS AU 31 DECEMBRE 2016 287
		ANNEXE D – RAPPORT SUR LES INFORMATIONS SOCIALES ENVIRONNEMENTALES ET SOCIETALES 290
		ANNEXE E – RAPPORT DU CONSEIL D'ADMINISTRATION SUR LE GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE ET LE CONTROLE INTERNE 296
		ANNEXE F – RAPPORT SUR LA POLITIQUE DE REMUNERATION DES DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX 2017 340
		ANNEXE G – TABLE DE CONCORDANCE AVEC LES INFORMATIONS REQUISES DANS LE RAPPORT FINANCIER ANNUEL 344

1 Personnes Responsables

1.1 Personnes responsables du Document de Référence

Madame Dominique Costantini Directeur Général Siège social OSE Immunotherapeutics 22 Boulevard Benoni Goullin 44200 Nantes Téléphone : +33 (0)2 28 29 10 10 Email : [email protected] Bureau de Paris : pépinière Paris Santé Cochin, 29 bis rue du fauboug Saint Jacques, 75014 Paris +33 (0) 1 43 29 78 57

1.2 Attestation du Responsable du Document de Référence

« J'atteste, après avoir pris toute mesure raisonnable à cet effet, que les informations contenues dans le présent Document de Référence sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.

J'atteste que, à ma connaissance, les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la Société et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport de gestion référencé dans la table de concordance figurant en Annexe du présent Document de Référence présente un tableau fidèle de l'évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la Société et de l'ensemble des entreprises comprises dans la consolidation ainsi qu'une description des principaux risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées.

Nous avons obtenu des contrôleurs légaux des comptes une lettre de fin de travaux, dans laquelle ils indiquent avoir procédé à la vérification des informations portant sur la situation financière et les comptes donnés dans le présent Document de Référence ainsi qu'à la lecture d'ensemble du Document de Référence. Cette lettre ne contient ni observations ni réserves. »

A Nantes, le 28 avril 2017 Madame Dominique Costantini Directeur Général

1.3 Responsable de l'information financière

Alexis Peyroles Directeur Général Délégué Téléphone : +33 (0)2 28 29 10 10 E-mail : [email protected]

1.4 Informations financières historiques

Conformément à l'article 28 du règlement (CE) n° 809/2004 du 29 avril 2004, le présent document de référence incorpore par référence les informations suivantes auxquelles le lecteur est invité à se reporter :

Les comptes consolidés établis selon le référentiel IFRS tel qu'adopté par l'Union européenne au 31 décembre 2015 et le rapport des commissaires aux comptes afférent présentés aux pages 201 à 245 du document de référence enregistré auprès de l'AMF le 8 juin 2016 sous le numéro R. 16-052 ;
Les comptes consolidés établis selon le référentiel IFRS tel qu'adopté par l'Union européenne au 31 décembre 2014 et le rapport des commissaires aux comptes afférent présentés aux pages 122 à 147 du document de référence enregistré auprès de l'AMF le 12 juin 2015 sous le numéro R. 15-051.

2 Contrôleurs légaux des comptes

2.1 Commissaires aux comptes titulaires

Co-Commissaire aux comptes titulaire

Ernst & Young et Autres

Représenté par Monsieur Franck Sebag

Tour First - 1-2 place des Saisons

92037 Paris La Défense Cedex

Date de début du premier mandat : nomination lors des décisions de l'associé unique du 27 avril 2012

Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter du jour de sa nomination (décisions de l'associé unique du 27 avril 2012)

Date d'expiration du mandat en cours : à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.

Co - Commissaire aux comptes titulaire

SA RBB business advisors

Représenté par Monsieur Jean-Baptiste Bonnefoux

133 bis rue de l'Université, 75007 Paris

Date de début du premier mandat : nomination lors de l'assemblée générale des actionnaires du 17 septembre 2014

Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter du jour de sa nomination (assemblée générale du 17 septembre 2014)

Date d'expiration du mandat en cours : à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2019.

Honoraires des Commissaires aux comptes pris en charge par la Société

Le montant total des honoraires du commissaire aux comptes figurant au compte de résultat de l'exercice s'élève à 96 000 € hors taxes au titre du contrôle légal des comptes et 160 963 € hors taxes au titre des conseils et prestations de services entrant dans les diligences directement liées à la mission du contrôle légal des comptes.

Les honoraires sont répartis de la façon suivante entre le collège :

Ernst & Young et Autres 72 000 € hors taxes au titre du contrôle légal et 123 779 € hors taxes au titre des conseils et prestations de services,
RBB business advisors 24 000 € hors taxes au titre du contrôle légal et 37 184 € hors taxes au titre des conseils et prestations de services.

2.2 Commissaires aux Comptes suppléants

Co - Commissaire aux comptes suppléant

Auditex

Tour First - 1-2 place des Saisons Paris Défense 1 Courbevoie- 92400

92037 Paris La Défense Cedex

Date de début du premier mandat : nomination lors des décisions de l'associé unique du 27 avril 2012

Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter du jour de sa nomination (décisions de l'associé unique du 27 avril 2012)

Date d'expiration du mandat en cours : à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2017.

Co - Commissaire aux comptes suppléant

Groupe RBB

Représentée par Monsieur Philippe Rouer

133 bis rue de l'Université, 75007 Paris

Date de début du premier mandat : nomination lors de l'assemblée générale des actionnaires du 17 septembre 2014

Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter du jour de sa nomination (assemblée générale du 17 septembre 2014)

Date d'expiration du mandat en cours : à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2019.

2.3 Information sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n'ayant pas été renouvelés

Néant.

3 Informations financières sélectionnées

3.1 Informations financières historiques

Les informations financières sélectionnées présentées dans le présent chapitre 3 sont issues des comptes annuels consolidés de la Société pour les exercices clos les 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016. Ces informations financières figurent au paragraphe 20.1 du présent Document de Référence. Elles sont établies en normes IFRS.

Ces informations financières doivent être lues en parallèle avec (i) l'examen du résultat et de la situation financière de la Société présenté au chapitre 9 du présent Document de Référence et (ii) l'examen de la trésorerie et des capitaux de la Société présenté au chapitre 10 du présent Document de Référence.

3.2 Comptes annuels

(Montants en milliers d'euros)

3.2.1 Bilan annuel consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

ACTIF	31/12/2016	31/12/2015
ACTIFS NON-COURANTS
Frais de R&D acquis	52 600	-
Immobilisations corporelles	110	65
Actifs financiers	142	54
Actif d'impôt différé	157	-
TOTAL ACTIFS NON COURANTS	53 009	119

ACTIFS COURANTS
Créances clients et comptes rattachés	12 318	-
Autres actifs courants	2 529	951
Actifs d'impôt exigible	3 925	791
Actifs financiers courants	2 881	5 801
Trésorerie et équivalent de trésorerie	14 885	9 332
TOTAL ACTIFS COURANTS	36 538	16 876
TOTAL ACTIF	89 547	16 995

PASSIF	31/12/2016	31/12/2015
CAPITAUX PROPRES
Capital social	2 858	2 010
Primes d'émission	21 748	20 969
Prime de fusion	26 855	0
Titres en auto-contrôle	(168)	(279)
Réserves et report à nouveau	(7 434)	(2 640)
Résultat consolidé	20 666	(5 584)
TOTAL CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES	64 525	14 476
PASSIFS NON COURANTS
Dettes financières - part non courante	1 197	204
Passifs d'impôt différé	5 003	-
Provisions non courantes	158	10
TOTAL PASSIF NON COURANTS	6 358	214
PASSIFS COURANTS
Dettes financières - part courante	587	776
Fournisseurs et comptes rattachés	4 256	1 129
Passif d'impôt exigible	8	0
Dettes fiscales et sociales	3 148	302
Autres dettes	10 664	98
TOTAL PASSIF COURANTS	18 663	2 304
TOTAL CAPITAUX PROPRES ET PASSIFS	89 547	16 995

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015

Chiffre d'affaires	383	4
Autres produits de l'activité	$\Omega$
TOTAL DES PRODUITS DE L'ACTIVITE	383	4

Frais de recherche et développement	(5149)	(2.245)
Frais généraux	(2792)	(1322)
Charges liées aux paiements en actions	(679)	(1857)
RESULTAT OPERATIONNEL COURANT	(8236)	(5420)

Autres produits opérationnels - Ecart d'acquisition négatif	34 360
Autres charges opérationnelles	(8625)
RESULTAT OPERATIONNEL	17499	(5420)

Produits financiers	146	71
Charges financières	(53)	(225)
RESULTAT AVANT IMPÔT SUR LE RESULTAT	17592	(5573)

IMPÔT SUR LE RESULTAT	3 0 7 4	(11)

RESULTAT NET CONSOLIDE	20 666	(5584)

dont résultat consolidé attribuable aux actionnaires des entités consolidées	20666	(5584)

Résultat consolidé par action revenant aux actionnaires des entités consolidées
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation	12 508 121	9 536 584
- Résultat de base et dilué par action ( $\epsilon$ / action)	1,65	(0, 59)

3.2.2 Compte de résultat consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015

RESULTAT NET	20 6 6 6	(5584)

Eléments amenés à être recyclés en compte de résultat :
Profits de juste valeur sur actifs financiers disponibles à la vente, nets d'impôts
Ecarts de conversion	(9)	(95)

Eléments n'étant pas amenés à être recyclés en compte de résultat :
Gains (et pertes) actuariels sur avantages au personnel	(20)

Autres éléments du résultat global consolidé sur la période	(29)	(95)

RESULTAT GLOBAL CONSOLIDE	20 637	(5679)

3.2.3 Etat de variation des capitaux propres consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

décembre 2016
En milliers d'euros	Capital des entités consolidées	Primes liées au capital	Primes liées a u capital EFFIMUNE	Impacts cumulés des variations de change	Titres auto détenus	Réserves et résultats consolidés	Total capitaux propres consolidés
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2014	1 605	1 700		(4)	0	(4 104)	(803)

Résultat consolidé de la période						(5 584)	(5 584)
Ecart de conversion Résultat global consolidé	-	-	-	(95) (95)	-	(5 584)	(95) (5 679)
Variations de capital	397	20 967					21 364
Souscription de BSA		157					157
Frais d'augmentation de capital		(2 146)					(2 146)
Paiement en actions	7	291				1 559	1 857
Opérations sur titres auto-détenus					(279)	5	(274)

CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2015	2 010	20 969	0	(98)	(279)	(8 125)	14 476
Résultat consolidé de la période						20 666	20 666
Ecart actuariel						(20)	(20)
Ecart de conversion				(9)			(9)
Résultat global consolidé	0	0	0	(9)	0	20 646	20 637
Variations de capital - Bsa Orion	1 8	697					715
Variations de capital - Bsa Effimune	9	128					137
Fusion	821		27 334				28 155
Frais de Fusion			(479)				(479)
Reconnaissance du CA - impact N-1 Effimune (1)						864	864
BSA Orion - annulation du paiement en action constaté au 31/12/15 (2)						(339)	(339)
Souscription de BSA		7					7
Impôt différés						3	3
Frais d'augmentation de capital - Effimune		(53)				5 3	0
Paiement en actions						305	305
Opérations sur titres auto-détenus					111	(68)	4 3
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2016	2 858	21 748	26 855	(107)	(168)	13 341	64 527

	En milliers d'euros	2016	2015
	Résultat net consolidé	20 666	$-5584$
$+/-$	Dotations nettes aux amortissements et provisions	107	99
	Goodwill négatif	$-24.365$
$+$	Autres charges opérationnelles (décomptabilisation de l'actif incorporel)	6 300
$+/-$	Charges et produits calculés liés aux stock-options et assimilés (1)	680	1857
$+/-$	Autres produits et charges calculés	7	$-4$
	Capacité d'autofinancement après coût de l'endettement financier net et impôt	3 3 9 5	$-3632$
$+$	Coût de l'endettement financier net	-8	43
$+/-$	Charge d'impôt (y compris impôts différés)	$-3074$	11
	Capacité d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net et impôt (A)	313	$-3578$

$\blacksquare$	Impôts versés		-11
$+/-$	Variation du B.F.R. lié à l'activité (2)	370	$-1025$
	FLUX NET DE TRES ORERIE GENERE PAR L'ACTIVITE (D)	684	$-4614$
	Décaissements liés aux acquisitions d'immobilisations corporelles et incorporelles	$-30$	$-43$
÷	Décaissements liés aux acquisitions d'immobilisations financières		$-279$
$+/-$	Variation des OPCVM classés en actifs financiers courants	2920	$-5888$
$+$	Encaissements liés aux cessions d'immobilisations financières (titres non consolidés)	141
$+/-$	Incidence des variations de périmètre	3 1 6 3
$+$	Dividendes reçus (sociétés mises en équivalence, titres non consolidés)
$+/-$	Variation des prêts et avances consentis	$-89$	$-26$
	FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS D'INVESTISSEMENT (E)	6 1 0 5	$-6236$
$+$	Augmentation de capital (incluant la prime d'émission)	137	20 188
$+/-$	Acquisition et cession d'actions propres	-98	5
	Frais d'augmentation de capital/fusion	$-479$	$-2146$
$+$	Sous cription de BSA (3)	7	157
$+$	Encaissements liés aux nouveaux emprunts	11	1 2 6 3
	Remboursements d'emprunts	$-821$	$-345$
	Intérêts financiers nets versés	8	$-43$
$+/-$	Autres flux liés aux opérations de financement	$\Omega$	$\overline{4}$
	FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS DE FINANCEMENT (F)	$-1234$	19083
$+/-$	Incidence des variations des cours des devises (G)	$\bf{0}$	1
	VARIATION DE LA TRES ORERIE NETTE $H = (D E + F + G)$	5 5 5 5	8 2 3 4
	TRESORERIE D'OUVERTURE	9 3 3 0	1 0 9 6
	TRESORERIE DE CLOTURE	14 8 8 5	9 3 3 0

	$ECART : H (J - I)$	$\bf{0}$	$\bf{0}$

3.2.4 Flux de trésorerie consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

(1) Dont 715 milliers d'euros ont été utilisés pour souscrire des BSA (9 milliers d'euros) et pour les exercer (706 milliers d'euros)
(2) la variation du BFR s'explique comme suit :
- Produits d'Impôts comptabilisés pour 3 074 milliers d'euros
- (Augmentation) des actifs non courants pour 157 milliers d'euros
- (Augmentation) des actifs courants pour 14 147 milliers d'euros (dont 11 762 relatifs aux créances clients)
- (Diminution) des passifs non courants pour 3 015 milliers d'euros

- Augmentation des passif courants pour 14 616 milliers d'euros (dont 2 032 relatifs aux dettes fournisseurs, 2 662 relatifs aux dettes fiscales et sociales et 9 925 relatifs autres dettes)

(3) Hors souscription de 9 milliers d'euros liée aux transactions dont le paiement est fondé sur des actions

A la clôture, la trésorerie disponible du groupe est la suivante :

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Trésorerie et équivalents de trésorerie selon IAS 7 Actifs financiers courants ne répondant pas aux critères d'IAS 7	14 885 2 881	9 330 5 801
TRESORERIE DISPONIBLE	17 766	15 131

4 FACTEURS DE RISQUES

Les investisseurs sont invités à prendre en considération l'ensemble des informations figurant dans le présent Document de Référence, y compris les facteurs décrits dans le présent chapitre, avant de décider d'acquérir ou de souscrire des actions de la Société. Dans le cadre de la préparation du présent Document de Référence, la Société a procédé à une revue des risques qu'elle estime, à la date du présent document de Référence, comme étant susceptibles d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses perspectives, ses résultats ou son développement.

L'attention des investisseurs est toutefois attirée sur le fait que la liste des risques présentée au présent Chapitre 4 n'est pas exhaustive et que d'autres risques, inconnus ou dont la réalisation n'est pas considérée, à la date du présent document de Référence, comme susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement, peuvent exister ou pourraientsurvenir.

Dans la mesure où la phase de traitement des patients est en cours dans l'essai pivot de phase 3 avec produit Tedopi®, la Société n'a donc pas encore débuté sa phase de commercialisation. Celle-ci attire particulièrement l'attention des lecteurs sur les risques liés aux pertes ainsi que ceux liés à la finalisation de la phase 3 pivot du produit phare et aux projets actuellement en clinique, en préclinique ou en recherche.

L'activité de la société OSE Immunotherapeutics se situe dans le secteur des biotechnologies et en particulier dans le domaine de l'immunothérapie. La société développe des néoépitopes stimulant spécifiquement les lymphocytes T (petits peptides d'intérêt issus d'antigènes tumoraux – Tedopi®) et des biothérapies agonistes ou antagonistes de cibles immunologiques permettant un blocage ou une activation des réponses immunes. Elle combine ainsi une expertise en recherche et en développement dans les domaines de l'Immunorégulation et de l'Immunoactivation, avec des équipes complémentaires développant des projets aux stades de démarrage et plus avancés en clinique.

La société a également signé en 2016 deux accords importants avec des groupes pharmaceutiques pour l'anticorps monoclonal FR104 visant le récepteur CD28 suite à une phase 1 clinique positive (avec Janssen Biotech) et pour l'anticorps monoclonal OSE-172 (Effi -7), antagoniste du récepteur alpha de l'interleukine 7 actuellement en préclinique (avec le groupe Servier). Ces deux produits sont développés dans les maladies auto-immunes.

La Société ne peut cependant pas garantir que ces accords mèneront à l'enregistrement de ces deux produits encore en phase précoce de dévelopement.

Les risques rencontrés sont liés aux risques de recherche et développement de produits innovants.

Historique d'OSE-2101 : une technologie appelée Memopi®, ce sont des néoépitopes (petits peptides) optimisés et combinés pour réaliser une immunothérapie spécifique d'activation de cellules lymphocytaires T effectrices et des cellules T mémoires avec plusieurs applications cliniques différentes possibles en cancérologie.

Le produit Tedop® est issu de cette technologie et associe 10 néoépitopes issus de 5 antigènes tumoraux différents présents dans de nombreux cancers. Il est actuellement en cours d'essai clinique de phase 3 dans le cancer du poumon. Tedopi® est envisagé également en association avec une autre immunothérapie du cancer en phase 2 dans le cancer du poumon. Il pourrait entrer en phase 2 dans d'autres types de cancer.

Le risque principal sur ce produit est lié plus spécifiquement à l'essai pivot de phase 3 ne démontrant pas un rapport bénéfices/risques suffisant et qui peut donner lieu à des demandes supplémentaires des agences d'enregistrement.

La fusion avec Effimune le 31 mai 2016 a intégré une société spécialisée dans la régulation Immunitaire pour des applications cliniques de produits innovants dans l'auto-immunité, en transplantation et en immuno-oncologie, en particulier des checkpoints inhibiteurs de nouvelle génération agissant sur de nouvelles cibles immunologiques macrophagiques.

Pour le produit FR104, une étude de phase 1 a été finalisée en 2016. FR104 est un fragment d'anticorps monoclonal optimisé ciblant le récepteur CD28, ce récepteur est un puissant activateur des lymphocytes T. Le FR104 est produit antagoniste de CD28 bloquant ainsi sélectivement une fonction de destruction liée à l'activation des lymphocytes délétères dans les maladies auto-immunes et la transplantation. Les applications cliniques sont envisagées dans des maladies autoimmunes comme la polyarthrite rhumatoïde, dans la suite d'une option de licence signée préalablement en 2013 avec le groupe J&J - Janssen Biotech. L'étude de phase 1 a été finalisée, ce qui a déclenché l'exercice de l'option de licence par le groupe Janssen Biotech au deuxième semestre 2016. L'essai de phase 1 du produit FR104 a montré des résultats cliniques positifs chez le volontaire sain. La suite du développement pharmaceutique et clinique de ce produit est maintenant assurée par ce groupe pharmaceutique qui déterminera les applications cliniques de son choix.

Le risque de développement est un risque de développement clinique.

Le pipeline des produits suivants de la société est actuellement en préclinique :

OSE-127 (Effi-7) est développé dans les maladies auto-immunes et la transplantation. Il s'agit d'un anticorps monoclonal immunomodulateur qui vise le récepteur CD127, la chaîne alpha du récepteur de l'Interleukine 7, avec des preuves de concept établies in vivo dans plusieurs modèles auto-immuns. Fin décembre 2016, OSE-127 (Effi-7) a fait l'objet d'une option de licence accordée au laboratoire pharmaceutique Servier pour le développement et la commercialisation du produit. Cette option de licence en 2 étapes permettra de développer le produit jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l'intestin. Ce développement préclinique est actuellement mené avec un soutien financier supplémentaire dans le cadre du consortium EFFIMab, financé par Bpifrance, dont OSE Immunotherapeutics est le chef de file et qui inclut des partenaires publics et privés. La poursuite du développement après cette phase 2 si cette option est exercée sera assurée par Servier. Les laboratoires Servier envisagent de développer en parallèle ce produit en clinique dans une maladie auto-immune particulière, la maladie de Sjogren.

OSE-172 (Effi-DEM) est un anticorps monoclonal antagoniste de la cible SIRP-alpha, transformant des cellules suppressives ou régulatrices en cellules effectices antitumorales. Ce checkpoint inhibiteur de nouvelle génération est développé en immuno-oncologie dans le domaine prometteur des cellules macrophagiques impliquées dans le processus tumoral. En effet, des cellules suppressives particulières sont présentes dans le microenvironnement tumoral favorisant la croissance tumorale, leur présence est de mauvais pronostic. Ce sont des cellules myéloïdes suppressives dites « MDSC » et des cellules macrophagiques associées aux tumeurs appelées « TAM » qui infiltrent le microenvironnement tumoral, cette famille de cellules exprime à sa surface la cible SIRP alpha. OSE-172 (Effi-DEM) peut devenir un produit d'envergure en oncologie en bloquant ces cellules suppressives particulières du microenvironnement tumoral, permettant de restaurer des défenses immunes et une immunosurveillance. Cet antagoniste de SIRP-alpha peut être développé en monothérapie. Un effet synergique a également été démontré en préclinique en combinaison avec des immunothérapies de type checkpoint inhibiteur libérant les freins des cellules lymphocytaires T (anti-PD-L1) ou en des immunothérapies activant directement les lymphocytes T, cellules impliquées dans l'éradication des cellules tumorales.

Les risques de développement pour ces produits de biotechnologie à un stade préclinique sont liés à des étapes de développement à franchir (humanisation de l'anticorps et bioproduction - étapes de développement pharmaceutique étapes de pharmaco-toxicologie - différentes étapes cliniques au cours du développement en vue de réaliser un dossier d'enregistrement dans une indication clinique précise).

En R&D, la société développe d'autres anticorps monoclonaux ou bifonctionnels agonistes ou antagonistes, visant de nouveaux récepteurs d'intérêt en immuno-oncologie, dans les maladies auto-immunes et inflammatoires.

Les risques liés à ces produits sont les risques habituels de la recherche et développement.

L'Institut de Transplantation Urologie-Néphrologie (ITUN) de Nantes a été à l'origine des premiers produits de la société Effimune. La société aujourd'hui identifie et valide de nouvelles cibles thérapeutiques. Elle travaille en collaboration étroite avec l'UMR 1064 (centre de recherche académique en immunologie de Nantes). Une fois les cibles pertinentes identifiées, la Société réalise des biothérapies puis développe ses produits dans différents modèles d'intérêt thérapeutique en immunologie (greffes/maladies auto-immunes/cancers). La société maitrise des technologies d'optimisation d'anticorps monoclonaux humanisés mono, bifonctionnelles ou bispécifiques et conçoit des produits de biotechnologie agonistes ou antagonistes de récepteurs, permettant la restauration de désordres immunologiques.

Les risques liés à cette collaboration académique sont les risques habituels liés à la recherche.

4.1 Risquesstratégiques

Les principaux risquesstratégiquessont lessuivants :

4.1.1 Risque de liquidité

La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et, compte tenu de l'introduction de bourse de la Société ayant permis de lever 21,1 millions d'euros en mars 2015, et de l'apport de trésorerie par l'effet de la fusion avec Effimune en mai 2016, OSE Immunotherapeutics considère que sa trésorerie disponible à la date d'enregistrement du présent Document de Référence lui permet de financer ses dépenses d'exploitation courante pour les 18 prochains mois , période nécessaire à la continuation de la phase 3 sur le cancer du poumon Tedopi® ( fin de l'essai estimé à Q4 2018- Q1 2019 si le recrutement, la survie observée et la tolérance du produit répondent aux critères habituels de ce type d'essai).

La trésorerie disponible au 31 mars 2017 est de 24.2 millions d'euros . La Société estime que celle-ci devrait lui permettre de financer à la fois les essais cliniques lancés actuellement en particulier la poursuite des développements cliniques et précliniques relatifs à Tedopi®, OSE 127 (Effi-7) OSE-172 (Effi-DEM), et la R&D en cours pendant les 18 prochains mois à compter de la date de l'enregistrement du présent Document de Référence.

La Société entend par ailleurs bénéficier des aides publiques existantes, du type crédit d'impôt recherche ou venant du consortium Effimab.

L'acquisition des droits mondiaux sur le médicament d'immunothérapie T-spécifique contre le cancer OSE-2101 s'est faite sans recours à des financements externes.

Les capitaux propres constituent la quasi-totalité des ressources de la Société, le recours à l'endettement bancaire étant limité par la situation structurellement déficitaire de la Société.

La Société n'a à ce jour pas eu recours à l'emprunt bancaire de façon substantielle et entend se financer pour l'essentiel par émission d'actions nouvelles jusqu'à ce que les conditions de rentabilité permettent le financement par la dette.

Dans ces conditions, la Société n'est pas exposée à des risques de liquidité résultant de la mise en œuvre de clauses de remboursement anticipé d'emprunts bancaires.

Afin de couvrir les besoins de financement dont la Société pourrait avoir besoin pour accélérer le développement clinique de ses produits ou en développer de nouveaux, l'Assemblée générale mixte du 31 mai 2016 a délégué au Conseil d'administration les pouvoirs pour réaliser des opérations de levées de fonds primaires ou secondaires.

La Société pourrait faire appel à différentes sources de financement, soit via des investisseurs lors d'une opération sur les marchés financiers, soit à des aides publiques, soit à des nouveaux accords industriels sur les produits du portefeuille. Cette source additionnelle de financement servirait à financer la croissance de la société pour de nouveaux projets ou de nouvelles indications sur ses produits actuels.

4.1.2 Risque de dépendance ou de retard opérationnel vis-à-vis des programmes en développement

OSE Immunotherapeutics est une société de biotechnologie dédiée au développement d'immunothérapies innovantes agissant sur les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives pour stimuler ou inhiber la réponse immune et restaurer les désordres immunitaires en immuno-oncologie, dans les maladies auto immunes et en transplantation. Elle développe des produits de nouvelle génération optimisés pour mieux cibler les récepteurs clés de la réponse immune activatrice ou régulatrice, permettant une pérennisation de l'effet thérapeutique dans le temps. La Société vise à devenir un acteur international de premier plan dans le domaine de l'immunothérapie en disposant d'un socle technologique innovant, d'un savoir- faire de sélection et d'optimisation du ciblage de récepteurs permettant des avancées thérapeutiques significatives.

Elle maitrise les technologies d'immuno-régulation et d'immuno-activation du système immunitaire avec des équipes et des expertises internationales complémentaires impliquées dans la recherche et l'optimisation des candidats médicaments, le développement pharmaceutique, le développement clinique et l'enregistrement.

La Société dispose d'un portefeuille de produits diversifiés d'immunothérapie avancés en clinique en phase 3, en phase 2 et en préclinique. Ces produits de nouvelle génération ont des risques de développement indépendants et pourraient être attractifs pour des acteurs différents de l'industrie pharmaceutique. Ils pourront faire l'objet de licences précoces ou tardives sur des régions spécifiques et/ou avec des partenaires laboratoires pharmaceutiques intéressés par un des domaines cliniques visés par la société (Immuno oncologie- maladies auto-immunes, transplantation).

Les programmes de recherche et de développement visant à identifier de nouveaux produits candidats exigent d'importants moyens techniques, financiers et humains. Si, dans un premier temps, les programmes de recherche peuvent s'avérer prometteurs dans l'identification de possibles produits candidats, rien ne garantit pour autant qu'ils parviennent à générer des produits aptes au développement clinique qui pourraient éveiller l'intérêt d'éventuels partenaires, notamment en raison des facteurs suivants :

La méthode de recherche employée pourrait ne pas permettre d'identifier d'éventuels produits candidats ;
Ou les produits candidats pourraient, à l'issue de nouvelles études ou dans des essais cliniques, être difficiles à produire, se révéler inefficaces, instables, avoir des effets secondaires dangereux, présenter des propriétés indifférenciées ou d'autres caractéristiques suggérant leur probable inefficacité ou leur éventuelle dangerosité.

Si la Société ne parvenait pas à mettre au point ces produits innovants pour différentes cibles immunologiques visées à l'issue de ses programmes de recherche et développement, elle rencontrerait des difficultés pour trouver de nouveaux partenaires, et son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives à moyen et long terme s'en trouveraient significativement affectés.

Le développement d'un médicament exige l'implication d'un personnel très qualifié. Le départ d'experts de la recherche et du développement pourrait présenter un risque pour la société avec un éventuel retard au développement avant le recrutement d'éléments clés complémentaires.

Le futur succès de la Société et sa capacité à générer des revenus à long terme dépendront de la réussite du développement ainsi que du succès commercial de ses produits d'immunothérapie d'activation ou de régulation développés contre le cancer ou dans les maladies auto-immunes et les greffes et notamment de la survenance de nombreux facteurs, tels que :

Pour Tedopi®, la réussite de la phase 3 pour le programme de développement dans le cancer du poumon et, dans une moindre mesure, la réussite de la phase 2 exploratoire envisagée en combinaison avec une autre immunothérapie ;
Pour le FR104, la suite du développement clinique, après la licence accordée au groupe pharmaceutique Janssen Biotech faisant suite à une première étude clinique positive de phase 1, sera menée par ce partenaire industriel ;
Pour OSE-127(Effi-7), l'option de licence accordée aux laboratoires Servier permettra de franchir des étapes de bioproduction, de développement pharmaceutique, de pharmaco-toxicologique, puis des essais cliniques de phase 1 et de phase 2 dans les maladies auto-immunes, avant que ce programme puisse être pris en charge par ce groupe pharmaceutique ;
Pour OSE-172 (Effi-DEM), ce programme devra franchir différentes étapes de développement (bioproduction/ dévelopement pharmaceutique et toxicologique, puisles étapes cliniques en immuno-oncologie) ;
Pour les programmes de recherche et développement sur les autres produits développés par la Société, la mise en place de partenariats et/ou d'accords de licence ;
L'autorisation de mise sur le marché (« AMM ») accordée ou non par les autorités réglementaires ;
La production à l'échelle industrielle et en quantités suffisantes de lots pharmaceutiques de qualité constante et reproductible ;
L'acceptation ou non des produits de la Société par la communauté médicale, les prescripteurs de soins et les tiers payants(tels que lessystèmes de sécurité sociale) ; et leursuccès commercial effectif.

Ainsi les risques les plus courants rencontrés sont les suivants :

En règle générale, comme pour tout développement de nouveaux médicaments, il existe un risque significatif si le manque d'efficacité du produit est avéré, ou en cas de survenance d'événements indésirables graves, ce qui aurait un effet négatif sur l'issue de l'étude. De même, le projet pourrait ne pas aboutir si le nombre de patients admis dans les études cliniques était insuffisant pour conclure à une efficacité. En outre, des risques d'intolérance imprévus, ou des modifications des dispositions réglementaires applicables pourraient avoir une influence sur le calendrier et la nature des activités de développement clinique, les coûts relatifs ainsi que sur les échéances de paiement conditionnées à la réalisation des différentes phases et les remboursements de frais.

Si les produits de la Société se révélaient inefficaces ou s'ils entraînaient des effets secondaires inacceptables, il serait impossible de les commercialiser, ce qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité ou les perspectives de la Société, sa situation financière, ses résultats et son développement.

Le risque lié à l'échec du développement de ses produits est hautement lié au stade de maturité du médicament et est nécessairement inhérent à l'activité de la Société. Pour le développement du médicament en Phase 3 sur le cancer du poumon, la Société estime qu'il existe un risque plus réduit en phase 3 (par rapport aux projets en Phase 2) de ne pas atteindre le stade de l'AMM.

Pour le Tedopi®, des autorisations réglementaires pourraient ne pas être obtenues, retardées dans l'attente de nouveaux essais cliniques, ou obtenues qu'à des conditions plus restrictives ;
Les partenaires laboratoires pharmaceutiques en place déjà signés pourraient décider de ne pas terminer le développement et la commercialisation des médicaments candidats en raison de priorités internes, ou ne pas disposer des ressources adéquates, pour les terminer ;
Les droits de propriété exclusive de tiers pourraient empêcher la société et ses partenaires de commercialiser les médicaments candidats ;
Les produits autorisés pourraient ne pas trouver leur place sur le marché ; et/ou être limités dans leur prix de vente ;
Le cas échéant, les estimations effectuées sur les perspectives commerciales offertes par le marché pourraient se révéler trop optimistes.

En l'absence d'aboutissement du développement, de l'autorisation de mise sur le marché, ou de la commercialisation de ses médicaments, la Société serait dans l'incapacité de générer un chiffre d'affaires significatif. En cas de retard des programmes de développement, la société pourrait être obligée de lever des capitaux supplémentaires, ou encore de réduire ou d'arrêter ses activités d'exploitation, soit en entier, soit pour certains projets ou médicaments candidats.

4.1.3 Risques liés aux approches immuno-thérapeutiques retenues par la Société

La Société développe des produitsd'immunothérapie agonistes ou antagonistes permettant une activation ou une régulation du système immunitaire, ils sont destinés à lutter contre les cancers et les désordres immunitaires liés aux maladies auto-immunes et à la transplantation.

a) En immuno-oncologie :

A la date du présent Document de Référence, il existe plusieurs produits d'immunothérapie du cancer enregistrés sur le marché.

Les premiers produits d'immunothérapie du cancer sont des checkpoints inhibiteurs agissant sur les cellules T (Yervoy® BMS, Opdivo® BMS, Keytruda® Merck, Tecentriq® Roche), et un vaccin Thérapeutique, le Provenge®.

Le premier produit d'activation immunitaire le Provenge® entré sur le marché dans ce domaine est un produit de thérapie cellulaire contre le cancer de la prostate autorisé aux Etats-Unis en 2010 (le Provenge® ou sipuleucel-T, développé par la société américaine Dendreon achetée depuis par la société pharmaceutique Valeant).

Les checkpoints inhibiteurs agissant sur les lymphocytes T

Une classe nouvelle de produits dits « checkpoints inhibiteurs » (levant de façon non spécifique les freins qui bloquent les cellules T cytotoxiques) est également entrée sur le marché. Les Checkpoints inhibiteurs ont été enregistrés d'abord dansle mélanome depuis 2011 puis dans le cancer du poumon de 2014 à 2016 et dans d'autres indications.

Yervoy® ipilimumab (BMS) : ce premier entrant est un anticorps monoclonal (levant le frein immunosuppresseur des lymphocytes T appelé CTLA4). Il est enregistré mondialement dans le mélanome métastatique depuis 2011 (ipilimumab, de la société américaine Bristol-Myers Squibb et la société ONO). Une indication de combinaison entre le Yervoy® et l'Opdivo® a été autorisée pour un type particulier de mélanome (par rapport à BRAF) ; ces deux produits étaient déjà enregistrés dans cette indication.

Opdivo® nivolumab (BMS) : un anticorps monoclonal / checkpoint inhibiteur agissant sur un autre frein des lymphocytes T appelé PD-1. Il est autorisé depuis juillet 2014 (nivolumab, de la société BMS et la société ONO) dans l'indication du mélanome métastatique. Puis il a été autorisé entre 2014 et 2017 dans le cancer du poumon avancé en deuxième ligne, le cancer du rein, le lymphome de Hodgkin, le cancer de la tête et du cou, le cancer urothélial de la vessie. Il est en exploration clinique dans d'autres cancers. Son essai de phase 3 en première ligne dans le cancer du poumon avancé a été négatif.

Keytruda® pembrolizumab (Merck & co) : second anticorps monoclonal visant le même frein PD-1. Les indications suivantes ont été autorisées entre 2014 et 2017 : le mélanome métastatique, le cancer du poumon avancé en deuxième ligne exprimant PD-L1, le cancer de la tête et du cou, le lymphome de Hodgkin. Ce produit est en exploration clinique dans d'autres cancers. En octobre 2016, il a été autorisé en première ligne dans le cancer du poumon avancé pour des patients exprimant fortement le marqueur PD-1 (proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 50 % au niveau tumoral) le traitement était déjà enregistré en deuxième ligne pour des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique avec une expression du biomarqueur PD-L1 (défini par un test companion appelé PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test). Ces malades avaient vu leur maladie progresser pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, ou durant un traitement ciblé approprié en présence d'une tumeur avec mutation du gène EGFR ou ALK.

Tecentriq® atezolizumab (Genetech - Roche) : conçu pour cibler la protéine PD-L1 (un ligand de PD -1 agissant sur le même axe des freins des lymphocytes T), a été homologué aux Etats-Unis dans le cancer de la vessie en mai 2016 avec un test companion permettant d'identifier les patients PD-L1 positifs (test Ventana PD-L1 -SP142). En octobre 2016, ce produit a été enregsitré également dans le traitement du cancer du poumon en deuxième ligne pour des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique ayant vu leur maladie progresser pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, et durant un traitement ciblé approprié en présence d'une tumeur avec mutation du gène EGFR ou ALK.

En troisième ligne dans le cancer du poumon avancé, des traitements sont proposés mais essentiellement à titre palliatif.

D'autres checkpoints inhibiteurs sont en développement dans le cancer du poumon et dans d'autres cancers :

Avelumab (Merck Darmstadt ou EMD Serono en collaboration avec Pfizer -programme Javelin) est un anticorps monoclonal visant la cible anti-PD-L1, cet anticorps est une IgG1, un anticorps cytotoxique. Deux dossiers d'enregistremen ont été déposés en 2016 à la Food and Drug Administration (FDA) : en novembre 2016 dans le carcinome cellulaire de Merkel (une tumeur agressive de la peau), en février 2017, dans le cancer de la vessie appelé carcinome urothélial.

Durvalumab (Astra Zeneca) est un anticorps monoclonal humanisé visant le ligand PD-L1. Un dossier d'enregistrement a été déposé dans le cancer de la vessie en décembre 2016. Tremelemumban, un anti-CTLA-4 (Astra), est développé en combinaison avec le durvalumab, de la même société, dans différentes indications.

Le nouveau checkpoint inhibiteur de nouvelle génération, agissant sur des cellules myéloïdes suppressives et les macrophages, développé par OSE Immunotherapeutics OSE-172 (Effi-DEM), est pour l'instant en préclinique et n'a pas encore de résultats cliniques, aucune certitude n'existe pour l'instant pour l'obtention de résultats cliniques appropriés pour la suite du développement avec des atouts concurrentiels qui restent à démontrer cliniquement.

Les produits développés par la Société sont des technologies médicales pour lesquelles les données précliniques et cliniques sur leur sécurité et leur efficacité sont encore limitées. De ce fait, de nombreuses incertitudes pèsent encore sur les perspectives de développement et de rentabilité de produits issus de ces technologies tant que leur innocuité, leur efficacité et leur acceptation par les patients, les médecins et les organismes payeurs de la santé n'auront pas été établies.

Si la Société a réalisé avec succès sa phase 2 pour le traitement du cancer du poumon (résultats positifs obtenus sur un nombre limité de patients), ils peuvent ne pas être confirmés par les phases ultérieures sur un plus grand nombre de patients (la phase 3 en cours requiert un effectif de 500 patients HLA A2 positifs).

Pour les autres types de cancer (pancréas, vessie, ovaire, côlon, prostate, sein) ou pour les possibles combinaisons qui émergent en cancérologie du fait des résultats observés pour les checkpoints inhibiteurs montrant une efficacité indéniable mais restant limitée dans le temps, aucune certitude n'existe quant à l'obtention de résultats pour ces phases 2 et, partant, au succès de la Société dans ces autres voies de développement.

b) En ce qui concerne les maladies auto immunes ou les transplantations

Le traitement immunologique des maladies auto-immunes repose sur trois points :

Supprimer les auto-anticorps pathogènes (méthode de plasmaphérèse), moduler l'activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines (immunosuppresseurs tels que les corticoïdes, cyclosporine A, les molécules interférant avec le métabolisme des purines telles que l'azathioprine (Imurel®) ou le mycophénolatemofétil (Cellcept®) et, de façon plus ciblée, modifier la réponse immune pour la rendre non-pathogène (principe de l'immunomodulation par exemple en inhibant l'action cytotoxique du TNFα par des anticorps anti-TNFα ou en bloquant les lymphocytes B par des anti-CD20).

Les principaux acteurs dans le marché des maladies auto immunes sont des groupes pharmaceutiques Johnson & Johnson (J&J), AbbVie, Amgen, Genentech / Roche, Astellas, UCB, Eli Lilly, Sanofi, Astra- Zeneca, Novartis, Biogen.

Les produits et les sociétés pharmaceutiques impliquées dans le marché de la transplantation sont à titre d'exemple : Cellcept® de Roche, Prograf® et Advagraf® d'Astellas, Neoral®/Sandimmun® de Novartis, Belatacept® de BMS.

Les produits de la Société sont développés sur de nouvelles cibles :

FR104 a finalisé positivement la première étude de phase 1, toutefois les premiers résultats peuvent ne pas être confirmés par les phases cliniques ultérieures envisagées par le partenaire pharmaceutique qui en a pris la licence (Janssen Biotech).

OSE-127 (Effi-7) est actuellement en préclinique et n'a pas encore de résultats cliniques ; aucune certitude n'existe pour l'instant pour l'obtention de résultats cliniques appropriés pour la suite de son développement avec des atouts concurrentiels qui restent à démontrer cliniquement.

Dans de tels cas, le développement des produits ne pourrait pas être poursuivi et ceci aurait un impact significatif sur l'activité, les résultats, la situation financière et le développement de la Société.

4.1.4 Risques liés à la recherche et à la dépendance vis-à-vis de partenariats actuels et futurs

Afin de développer et de commercialiser des produits, la Société cherchera à conclure des accords de collaboration et de licence avec des sociétés pharmaceutiques pouvant l'assister dans le développement des médicaments et son financement. Au jour du présent document de Référence, la Société a trois accords.

Un premier accord de licence et de distribution pour Tedopi® en Israël est signé avec Rafa Laboratories, société pharmaceutique spécialisée en oncologie et maladies pulmonaires rares, implantée de longue date sur ce marché favorisant l'innovation.

Un accord de licence avec licence exclusive et mondiale avec Janssen Biotech Inc., filiale du groupe Johnson and Johnson (J&J), pour le FR104 a fait l'objet d'une levée d'option le 5 juillet 2016.

La collaboration avec Janssen Biotech représente un enjeu important pour son activité, ainsi que pour sa croissance future. Une partie significative du chiffre d'affaires futur, en particulier les versements subordonnés à l'avancement des différentes phases de développement, ainsi que les redevances sur les ventes futures de produit, dépend de cette collaboration.

Un accord d'option de licence exclusive et mondiale a été conclu avec Servier pour le développement et la commercialisation du produit OSE-127 (Effi-7). Cet accord porte sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d'euros dont un paiement de 10,25 millions d'euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d'euros à l'exercice d'une option de licence en 2 étapes. Ces étapes permettront de développer OSE-127 (Effi-7) jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie autoimmune de l'intestin. Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l'enregistrement dans plusieurs indications, puis à des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.

En outre, la société sera confrontée aux risques commerciaux standards dans le domaine biopharmaceutique, y compris, sans que cette liste ne soit limitative :

La concurrence résultant de traitements existants et/ou de nouveaux médicaments ;
La taille du marché des indications du produit chef de file ;
La tarification des produits et les politiques de remboursement ;
Les intérêts émanant des partenaires et investisseurs potentiels ;
Le délai de développement de nouveaux essais cliniques ;
La protection donnée par les brevets et la capacité à empêcher les contrefaçons.

La Société développe par ailleurs son deuxième produit au sein d'un consortium français, EffiMab, qui est un programme préclinique et clinique de 20 M€ visant à établir la preuve de concept clinique d'OSE-127 (Effi-7) dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune du côlon. EffiMab est financé en partie par la banque publique d'investissement Bpifrance dans le programme Industrial-Strategic-Innovation (ISI). Le consortium est composé de plusieurs partenaires privés et publics. En cas d'échec d'un des partenaires sans alternative possible malgré les meilleurs efforts des autres partenaires, ceci pourrait conduire à l'échec du programme dans son ensemble.

La Société pourrait ne pas trouver de partenaires ou ne pas trouver les bons partenaires pour développer ses produits. Si elle trouve ces partenaires, ils pourraient décider de se retirer des accords. La Société pourrait également ne pas réussir à conclure de nouveaux accords sur ses autres médicaments. De plus, ses accords de collaboration et de licence existants et futurs pourraient ne pas porter leurs fruits.

Si la Société était dans l'incapacité de maintenir en vigueur ses accords de collaboration et de licence existants ou de conclure de nouveaux accords, elle pourrait être amenée à étudier des conditions de développement alternatives, y compris abandonner ou céder intégralement certains programmes, ce qui pourrait freiner, voire limiter sa croissance.

La Société ne peut contrôler ni l'importance ni le calendrier des ressources que ses partenaires existants ou futurs consacreront au développement, à la fabrication et à la commercialisation de ses produits. Ces partenaires pourraient ne pas remplir leurs obligations comme la Société l'anticipe. C'est pourquoi elle pourrait être confrontée à des retards significatifs ou ne pas réussir à introduire ses produits sur certains marchés.

Par ailleurs, bien qu'elle cherche à inclure des clauses de non-concurrence dans ses accords de collaboration et de licence, ces restrictions pourraient ne pas offrir à la Société une protection suffisante. Ses partenaires pourraient poursuivre des technologies alternatives et concurrentielles, seuls ou en collaboration avec d'autres.

Pour mener à bien certaines tâches dans le cadre du développement de ses produits, la Société se repose sur un réseau d'experts scientifiques intervenant comme consultants externes, y compris des chercheurs rattachés à des institutions académiques. Pour construire et maintenir un tel réseau à des conditions acceptables, elle est confrontée à une concurrence intense. Ces collaborateurs extérieurs peuvent mettre fin, à tout moment, à leurs engagements. La Société n'exerce qu'un contrôle limité sur leurs activités. Cependant, la plupart de ces conseillers scientifiques sont également actionnaires de la Société, ou bénéficient d'un intéressement au capital sous forme de BSA, de BSPCE ou de contrats de consultant, renforçant ainsi leur intérêt au succès de la Société. D'autre part, la Société considère que le stade avancé de son médicament Tedopi® dans le secteur de l'immunothérapie du cancer, l'expérience dans le domaine des greffes, des maladies auto-immunes, de ses plateformes d'optimisation de produits et l'expérience et le réseau professionnels de ses dirigeants constituent des moyens d'attirer et de retenir des partenaires scientifiques de qualité.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société. Afin de limiter les risques liés à ses partenariats actuels et futurs, les stratégies de partenariat, de croissance et d'acquisition de nouveaux candidats sont maintenues.

4.1.5 Risquesliés au besoin de financement de l'activité

La Société a acquis en 2014 les actifs et droits mondiaux sur la technologie OSE-2101, sans recours à des financements. La société Effimune, absorbée en mai 2016, avait pour sa part financé son développement par des levées de fonds et par le biais d'un accord industriel avec Janssen Biotech ainsi que par des aides publiques. La Société dispose au 31 mars 2017 d'une trésorerie de 28 millions d'euros, lui permettant de financer la continuation de ses programmes cliniques et précliniques (Tedopi®, OSE-127 (Effi-7) pris en charge jusqu'en phase 2 dans le cadre du consortium EffiMab) sur 18 mois à compter de la date de l'enregistrement du présent Document de Référence.

Au-delà des produits en phase préclinique ou clinique, la Société considère que compte-tenu de son activité, elle pourra, dans le futur, avoir besoin d'obtenir de nouvelles sources de financement pour financer ses essais cliniques et sa croissance à long terme, en particulier par le biais d'accords possibles comprenant des paiements d'étape en relation avec ses programmes en développement qui pourront être licenciés à des partenaires, la signature de partenariats industriels et commerciaux et, le cas échéant, de nouvelles augmentations de capital.

OSE Immunotherapeutics pourra faire appel aux investisseurs et au marché selon ses besoins de développement et en fonction des circonstances économiques favorables. Elle pourra également bénéficier d'aides publiques dans le cadre de consortium de soutien à l'innovation, à titre d'exemple le consortium Effimab sur le programme OSE-127 (Effi-7).

Les besoins futurs en capitaux dépendront de nombreux facteurs, tels que :

Des coûts plus élevés et des progrès plus lents que ceux escomptés pour ses programmes de développement ;
Des coûts plus élevés et des délais plus longs que ceux escomptés pour l'obtention des autorisations réglementaires, y compris le temps de préparation des dossiers de demande auprès des instances réglementaires ;
Des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ;
Des coûts pour répondre aux développements technologiques et du marché, pour conclure, dans les délais envisagés et maintenir en vigueur des accords de collaboration et pour assurer la fabrication et la commercialisation efficaces de ses produits ;
Des coûts supplémentaires pour la commercialisation en propre de son produit OSE2101 si la Société décidait d'assurer elle-même cette commercialisation ; et
Des opportunités nouvelles de développement de nouveaux produits prometteurs ou d'acquisition de technologies, de produits ou de sociétés.

Il se peut que dans la période couverte par la trésorerie de la Société, ces coûts soient tels qu'ils ne permettront pas de continuer l'exploitation ou que la Société ne parviendra pas à lever des fonds suffisants à des conditions acceptables, voire à ne pas lever de fonds du tout. Si les fonds nécessaires ne sont pas disponibles, la Société pourrait devoir :

Retarder, réduire, voire supprimer des programmes de développement ;
Obtenir des fonds par le biais d'accords de partenariat qui pourraient la forcer à renoncer à des droits sur certaines de ses technologies ou de ses produits, droits auxquels elle n'aurait pas renoncé dans un contexte différent ;
Acquérir des licences ou conclure de nouveaux accords de collaboration qui pourraient être moins attrayants pour elle que ceux qu'il aurait été possible d'obtenir dans un contexte différent ; ou
Envisager des cessions d'actifs, voire un rapprochement avec une autre société.

De plus, dans la mesure où la Société pourrait lever des capitaux par émission d'actions nouvelles, la participation des actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait également comprendre des conditions restrictives.

La Société intègre le risque de financement dans ses problématiques de gestion. La signature de partenariats comprenant des paiements à la signature ainsi que tout au long du développement du produit, mais aussi des redevances sur les ventes, vise à diminuer, avec le temps, le risque de financement et son besoin de recourir au financement par le capital. Néanmoins, la Société considère que son exposition à l'environnement économique et boursier reste substantielle.

4.1.6 Risque lié aux pertes historiques et aux pertes prévisionnelles

Depuis le début de ses activités en 2012, la Société OSE Immunotherapeutics a enregistré des pertes opérationnelles. Au 31 décembre 2016, les bénéfices nets cumulés s'élevaient à 10 561 k€ (en normes IFRS) y compris un bénéfice net de 20 666 k€ au titre de l'exercice clos au 31 décembre 2016. Ces gains résultent principalement de l'écart d'acquisition négatif généré par la fusion avec EFFIMUNE]

La Société prévoit le maintien de pertes opérationnelles au cours des prochaines années, en relation avec ses activités de développement, et en particulier du fait de la poursuite de ses investissements dans le développement de ses médicaments (fabrication des lots pour la phase 3 et les phases 2 cliniques).

A la date du présent Document de Référence, aucun des produits de la Société n'a été mis sur le marché et n'a donc généré de chiffre d'affaires commercial. La capacité de la Société à générer du profit viendra de sa capacité à finaliser sa phase 3 et obtenir rapidement des AMM au plan international, afin de commercialiser avec succès ses produits, seule ou en partenariat.

La Société prévoit que ses seules sources de revenus pour les quatre prochaines années seront :

Levées d'options
Revenues liées à la réalisation des milestones
Les versements effectués par des futurs partenaires au titre de certains contrats ; et
Lessubventions publiques et remboursements de crédits d'impôt.

La Société ne peut garantir qu'elle génèrera dans un avenir proche des revenus provenant de la vente de produits permettant d'atteindre la rentabilité. L'interruption de l'une de ces sources de revenus pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement. Ceci aurait un impact significatif sur l'activité, les résultats, la situation financière et le développement de la Société.

Afin d'y faire face, la Société pourrait alors signer des accords de partenariat plus en amont en fonction du développement, des résultats et des perspectives de ses différents projets, principalement sur les études en cours de phase 2. Ces partenariats permettraient alors de générer des revenus complémentaires pour finaliser ses essais précliniques et cliniques, ou entraineraient une redéfinition de l'allocation des besoins de financement de la Société en fonction de la potentialité des produits en phase 2.

4.1.7 Risques liés à la finalisation de la phase 3 du produit phare Tedopi®.

La capacité de la Société à effectuer des choix stratégiques et scientifiques judicieux tels que le choix d'une indication pour un médicament donné, le choix d'un partenaire ou bien encore le choix d'un médicament aux passages des bornes de développement, est primordiale pour assurer la poursuite des activités de la Société. L'organisation des différents organes de direction, ainsi que l'appel à des expertises externes visent à limiter le risque et donc à optimiser la prise de décision.

L'objectif de la phase 3 est la réalisation d'essais cliniques au cours desquels la Société devra assurer la qualité pharmaceutique de son produit Tedopi® et démontrer sa sécurité d'emploi et son efficacité dans les indications visées. Chaque essai clinique chez l'homme fait l'objet d'une autorisation préalable et/ou d'un contrôle a posteriori et l'ensemble des données de développement est évalué par les autorités règlementaires compétentes. La FDA (Food and Drug Administration) et l'EMA (European Medicines Agency) ont validé les critères d'évaluation proposés dans le même protocole de phase 3 du produit OSE-2101, ce qui facilite le développement international.

Pour autant, ces autorités réglementaires pourraient empêcher la Société d'entreprendre des essais cliniques ou de poursuivre des développements cliniques s'il est avéré que les données présentées n'ont pas été produites en conformité avec la règlementation applicable ou si elles considèrent que le rapport entre les bénéfices escomptés du produit et ses risques éventuels n'est pas suffisant pour justifier l'essai. De plus, la Société pourrait choisir, ou les autorités réglementaires pourraient demander à la Société, de suspendre ou de mettre fin à des essais cliniques si les patients étaient exposés à des risques imprévus et graves. Des décès et d'autres événements indésirables, liés ou non au traitement faisant l'objet de l'essai, pourraient se produire et imposer à la Société de retarder ou d'interrompre cet essai et ainsi l'empêcher de poursuivre le développement de son produit dans l'indication ciblée voire dans d'autres indications.

Par ailleurs, la réalisation des essais cliniques et sa capacité à recruter des patients pour effectuer ces essais dépendent de nombreux facteurs comme :

La nature de l'indication ciblée ;
Le nombre de patients affectés et éligibles au traitement ;
L'évolution de la pathologie des patientsinclus dansles essais ;
L'existence d'autres essais cliniques visant la même population ;
Sa capacité à convaincre desinvestigateurs cliniques à recruter des patients pourses essais ;
La possibilité de recruter et de traiter des patientssur un centre d'investigation clinique donné ; et
La disponibilité de quantitéssuffisantes de produit.

Pour ce qui concerne le recrutement des patients à inclure dans les essais, les essais des produits en développement de la Société sont conduits chez des personnes atteintes de la pathologie (en Phase 3 : cancer du poumon dit « non à petites cellules » chez les patients répondeurs exprimant le biomarqueur HLA- A2 (patients dits patients HLA A2 positifs) ; le nombre de patients pouvant et souhaitant participer à un essai clinique est limité et le recrutement peut se révéler difficile et lent, entrainant des délais de réalisation des essais excessifs. Afin de pallier cette difficulté, la Société peut être amenée à multiplier les centres cliniques ou les prestataires, ce qui est un facteur de complexité du suivi et de renchérissement du coût de l'essai. Cependant, les résultats obtenus en matière d'efficacité et de tolérance sur le cancer du poumon pourraient inciter les patients comme le corps médical à participer à un essai clinique.

Pour les essais dont tout ou partie de la réalisation est confiée à des prestataires, la Société dépend de la capacité de ceuxci à effectuer leurs prestations dans les conditions et les délais convenus. L'éloignement ou la distribution géographique des centres d'investigation cliniques peuvent soulever des difficultés opérationnelles et logistiques, ce qui pourrait entraîner des coûts et délais.

Les essais cliniques sont coûteux. Si les résultats de ces essais ne sont pas satisfaisants ou concluants, la Société pourrait être amenée à devoir choisir entre l'abandon du programme, entrainant la perte de l'investissement financier et en temps correspondant, ou sa poursuite, sans garantie que les dépenses supplémentaires ainsi engagées permettent d'aboutir.

De nombreuses sociétés pharmaceutiques ont subi d'importants revers lors d'essais cliniques y compris à un stade avancé ou lors de la procédure d'autorisation réglementaire, même après des résultats prometteurs.

L'incapacité de la Société à réaliser et à achever des essais cliniques avec succès pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement. Bien qu'il s'agisse de risques communs à tous les acteurs de l'industrie pharmaceutique, ils sont d'autant plus significatifs pour la Société que ses capacités financières et humaines sont limitées.

Par ailleurs, la communication de résultats intermédiaires ou finaux erronés d'études cliniques pourrait avoir des conséquences importantes sur la réputation de la Société vis-à-vis de publics clefs tels que le monde scientifique et médical, les sociétés pharmaceutiques ou les marchés financiers. La définition et la mise en œuvre d'un plan de communication intégrant un processus de revue des données sortantes limitent ce risque.

4.1.8 Risques liés à la réalisation de phases cliniques de ses produits

Si la société Janssen Biotech prévoit une phase 1b ou une phase 2 pour le produit FR104, celle-ci pourrait ne pas avoir lieu pour des raisons scientifiques, comme des nouvelles données non prévisibles à ce jour, ou non scientifiques, liées par exemple à une orientation stratégique différente au sein de cette société

Par ailleurs, si la société Servier prévoit de ne pas lever l'option post-phase 2 pour le produit OSE-127 (Effi-7), les essais cliniques prévus pourraient ne pas avoir lieu pour des raisons scientifiques, comme des nouvelles données non prévisibles à ce jour, ou non scientifiques, liées par exemple à une orientation stratégique différente des laboratoires Servier.

OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM) étant des produits en développement préclinique, il existe un risque que ces produits s'avèrent toxiques lors de leur évaluation préclinique règlementaire et ne puissent entrer en phase 1 clinique. En outre, leur efficacité n'ayant été démontrée qu'au niveau préclinique, il est possible que la preuve du concept chez l'homme ne soit pas obtenue.

4.1.9 Risquesliés à l'environnement concurrentiel

Le marché pharmaceutique se caractérise par l'évolution rapide des technologies, la prédominance de produits protégés par des droits de propriété intellectuelle et une concurrence intense. De nombreuses structures, laboratoires pharmaceutiques, sociétés de biotechnologie, institutions académiques et autres organismes de recherche, sont activement engagés dans la découverte, la recherche, le développement et la commercialisation de médicaments, dont des produits d'immunothérapie dans le cancer dans les maladies auto immunes et les transplantations (voir paragraphe 6.2.2, Les pathologies ciblées, les traitements et les marchés de la Société). Si la Société obtient l'AMM de l'un de ses produits, il pourrait entrer en concurrence avec un certain nombre de thérapies établies. Ce produit pourrait aussi concurrencer un certain nombre de thérapies innovantes en cours de développement ou récemment commercialisées, telles que les thérapies ciblées, les anticorps monoclonaux, la thérapie cellulaire, la thérapie génique, les checkpoints inhibiteurs.

FR104, OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM) sont des médicaments « First In Class », qui n'ont pas d'équivalent actuellement sur le marché. D'autres sociétés, en particulier les grands laboratoires pharmaceutiques développent également des First In Class dont certains ciblent le système immunitaire de manière similaire et ont donc le potentiel de concurrencer la Société sur les marchés visés.

Un grand nombre des concurrents de la Société développant des thérapies anti-cancer bénéficient de ressources et d'une expérience en matière de gestion, de recherche, d'accès aux patients dans les essais cliniques, de fabrication et de commercialisation beaucoup plus importantes que celles de la Société. En particulier, les grands laboratoires pharmaceutiques ont une bien plus grande expérience que la Société de la conduite des essais cliniques et de l'obtention des autorisations réglementaires. Des sociétés plus petites ou plus jeunes, surtout dans le domaine de l'immunothérapie, peuvent également se révéler être des concurrents non négligeables. Toutes ces sociétés sont également susceptibles de concurrencer la Société pour acquérir des droits sur des produits prometteurs, ainsi que sur d'autres technologies complémentaires.

Le médicament Tedopi® vise, via des néoépitopes, cinq antigènes tumoraux, d'autres cancers exprimant les mêmes antigènes tumoraux peuvent bénéficier de ce produit d'immunothérapie T spécifique. Ainsi, Tedopi® ne s'opposera pas forcément aux autres techniques existantes ou en cours de développement par d'autres acteurs de l'industrie pharmaceutique (comme les checkpoints inhibiteurs), mais dans certains cas, pourrait entrer dans des combinaisons thérapeutiques pertinentes dans ce domaine innovant de l'immunothérapie.

Enfin, la Société ne peut garantir que ses produits :

Obtiennent les autorisations réglementaires ou soient mis sur le marché plus rapidement que ceux de ses concurrents ;
Restent concurrentiels face à d'autres produits développés par ses concurrents et qui s'avèreraient plus sûrs, plus efficaces ou moins coûteux ;
Restent concurrentiels face aux produits de concurrents, plus efficaces dans leur production et leur commercialisation ;
Soient un succès commercial ; ou
Ne soient pas rendus obsolètes ou non rentables par les progrès technologiques ou d'autres thérapies développées par des concurrents.

De tels évènements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, es résultats et le développement de la Société.

Par ailleurs, la stratégie de la Société passe par la conclusion de partenariats avec d'autres organismes, notamment des laboratoires pharmaceutiques pour le développement, l'enregistrement et la commercialisation de ses médicaments dans certaines zones géographiques. Il existe également une pression concurrentielle pour la conclusion de tels partenariats. Pour autant, la Société n'exclut pas de procéder elle-même à la commercialisation de ses produits sur certaines zones géographiques, ce qui atténuerait ce risque.

La Société estime que le risque concurrentiel est relativement élevé pour son activité, en particulier compte tenu de la taille de certains de ses concurrents potentiels. La problématique concurrentielle est intégrée dans les choix de développement de la Société. Pour autant, elle surveille avec attention le développement des médicaments concurrents. Le fait par exemple que les traitements oncologiques peuvent se combiner les uns aux autres, (checkpoints inhibiteurs / chimiothérapie / thérapies ciblées/ immunothérapies entre elles agissant sur des cibles différentes ou sur des acteurs cellulaires différents) permet également de limiter le risque de concurrence, car le développement d'un médicament ne rend pas pour autant un autre médicament sans intérêt.

4.1.10 Risques liés à une protection incertaine des brevets et autres droits de propriété intellectuelle

OSE Immunotherapeutics détient directement et indirectement au travers de sa filiale à 100%, la société OSE Pharma International, les droits mondiaux sur sa technologie d'immunothérapie T-spécifique contre le cancer.

La Société a obtenu le statut de médicament orphelin pour Tedopi® aux Etats-Unis en 2013 dans le cancer pulmonaire dit « non à petites cellules » chez les patients exprimant positivement le marqueur HLA-A2. Cette technologie dirigée contre cinq antigènes tumoraux bénéficie d'une protection étendue dans le cadre de ce statut orphelin américain conférant 7 ans de protection additionnelle après l'AMM. Les antigènes tumoraux qu'elle couvre étant présents notamment dans les cancers du poumon, de l'ovaire, du côlon, du sein et de la prostate, les applications cliniques de la technologie de la Société permettent donc des développements dans ces différents types de cancer ou selon différentes combinaisons avec d'autres produits.

La Sociétée détient directement les droits de propriété intellectuelle sur les produits venant de la société Effimune, soit 5 familles de brevet concernant le FR104, 2 familles de brevet pour OSE-127 (Effi-7) et 3 familles de brevet pour OSE-172 (Effi-DEM). Ces derniers sont développés dans le paragraphe 11.1 du Document de Référence 2016.

La capacité à se protéger en cas de procès portant sur des brevets apparaît insuffisante, ce qui représente un risque significatif, notamment dans les cas où la propriété intellectuelle ne serait pas suffisamment protégée ou si les produits portaient atteinte aux droits de propriété intellectuelle d'un concurrent. Par conséquent, la Société s'efforcera de déposer touted les demandes de brevets nécessaires afin de protéger au mieux les produits et les technologies qu'elle développe. En outre, elle veillera au maintien de normes de confidentialité très strictes et à l'application des accords de confidentialité conclus avec ses salariés et toutes les parties avec qui elle collabore pour protéger les secrets inhérents à son activité.

Pour autant, il est important pour la réussite de l'activité de la Société, que celle-ci et ses concédants et concessionnaires de licences, soient en mesure d'obtenir, de maintenir et de faire respecter ses brevets et ses droits de propriété intellectuelle en Europe, aux États-Unis et dans d'autres pays. Il ne peut être exclu que :

Les brevets accordés ou licenciés à ses partenaires ou à elle-même soient contestés, réputés non valables, ou que la Société ne puisse paslesfaire respecter ;
L'étendue de la protection conférée par un brevet soit insuffisante pour protéger la Société de ses concurrents ; ou
Des tiers revendiquent des droits sur des brevets ou d'autres droits de propriété intellectuelle que la Société détient en propre.

La délivrance d'un brevet ne garantit pas sa validité ou son applicabilité et des tiers peuvent mettre en doute ces deux aspects. La délivrance et l'applicabilité d'un brevet dans le domaine des biotechnologies sont hautement incertaines et soulèvent des questions juridiques et scientifiques complexes. Jusqu'ici, aucune politique uniforme n'a émergé au niveau mondial en termes de contenu des brevets octroyés dans le domaine des biotechnologies et d'étendue des revendications autorisées. Une action en justice pourrait s'avérer nécessaire pour faire respecter les droits de propriété intellectuelle de la Société, protéger ses secrets commerciaux ou déterminer la validité et l'étendue de ses droits de propriété intellectuelle. Tout litige pourrait entraîner des dépenses considérables, réduire ses bénéfices et ne pas lui apporter la protection recherchée. Les concurrents pourraient contester avec succès les brevets de la Société, qu'ils aient été délivrés ou licenciés, devant un tribunal ou dans le cadre d'autres procédures, ce qui pourrait avoir pour conséquence de réduire l'étendue de ses brevets. De plus, ces brevets pourraient être contrefaits ou contournés avec succès grâce à des innovations.

La survenance de l'un de ces éléments concernant l'un de ses brevets ou droits de propriété intellectuelle pourrait avoir un effet défavorable sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société. Ces risques sont d'autant plus élevés pour la Société compte tenu de ses capacités financières et humaines limitées. Afin de limiter ce risque, le processus de gestion des brevets et des droits de la Société a été structuré et organisé.

4.1.11 Risques liés à des brevets et des droits de propriété intellectuelle détenus par destiers

L'essor de l'industrie des biotechnologies et la multiplication du nombre de brevets délivrés augmentent le risque que des tiers considèrent que les produits de la Société enfreignent leurs droits de propriété intellectuelle. En général, les demandes de brevet ne sont publiées que 18 mois après la date des demandes de priorité. Aux États-Unis, certaines demandes de brevet ne sont pas publiées avant la délivrance du brevet lui-même. Par ailleurs, toujours aux États-Unis, les brevets peuvent être accordés sur la base de leur date d'invention, ce qui n'entraîne pas toujours la délivrance d'un brevet à la partie qui a été la première à déposer la demande. Les découvertes ne font parfois l'objet d'une publication ou d'une demande de brevet que des mois, voire souvent des années plus tard. C'est pourquoi, la Société ne peut être certaine que des tiers n'ont pas été les premiers à inventer des produits ou à déposer des demandes de brevet relatives à des inventions également couvertes par ses propres demandes de brevet ou celles de ses partenaires. Dans un tel cas, la Société pourrait avoir besoin d'obtenir des licences sur les brevets de ces tiers (licences qui pourraient ne pas être obtenues à des conditions raisonnables, voire pas du tout), cesser la production et la commercialisation de certaines lignes de produits ou développer des technologies alternatives.

Tout litige ou revendication intenté contre la Société, quelqu'en soit l'issue, pourrait entraîner des coûts substantiels et compromettre sa réputation. Certains de ses concurrents disposant de ressources plus importantes que les siennes pourraient être capables de mieux supporter qu'elle les coûts d'une procédure complexe. Tout litige de ce type pourrait gravement affecter la faculté de la Société à poursuivre son activité. Plus spécifiquement, des litiges sur la propriété intellectuelle pourraient l'obliger à :

Cesser de vendre ou utiliser l'un quelconque de ses produits qui dépendrait de la propriété intellectuelle contestée, ce qui pourrait réduire ses revenus ;
Obtenir une licence de la part du détenteur des droits de propriété intellectuelle, licence qui pourrait ne pas être obtenue à des conditionsraisonnables, voire pas du tout.

Les activités de veille active en matière de propriété intellectuelle concourent à limiter ce risque.

4.1.12 Risquesliés à l'absence de réussite commerciale des produits.

Si la Société réussit à obtenir une AMM ou à trouver des partenaires commerciaux en cours de développement lui permettant à terme de commercialiser ses produits, il pourrait lui falloir du temps pour gagner l'adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tiers payants. Le degré d'acceptation du marché dépendra de plusieurs facteurs, notamment :

De la perception du bénéfice thérapeutique du produit par les prescripteurs ;
Des développements cliniques effectués aprèsl'AMM ;
De la survenance d'effetsindésirables postérieurs à l'AMM ;
De l'existence d'optionsthérapeutiques alternatives ;
De la facilité d'utilisation du produit, liée notamment au mode d'administration ;
Du coût du traitement ;
Des politiques de remboursement des gouvernements et autrestiers ;
De la mise en œuvre efficace d'une stratégie de publication scientifique ; et
Du soutien d'expertsreconnus.

Une mauvaise pénétration du marché, résultant de l'un de ces facteurs, pourrait avoir un effet défavorable sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

Ce risque ne se présentera cependant que lorsque les produits de la Société seront enregistrés et commercialisés ou proches de la commercialisation.

4.1.13 Risquesliés à la réalisation d'opérations stratégiques

De manière ponctuelle, la Société pourrait envisager des opérations stratégiques telles que l'achat d'actifs ou la cession ou l'achat de licences de produits, de produits candidats ou de technologies, ou encore l'acquisition de sociétés. De telles opérations pourraient contraindre la Société à engager des frais exceptionnels, augmenter ses dépenses à court et/ou long terme et poser des problèmes d'intégration significatifs ou encore perturber la direction ou l'activité de la Société, ce qui pourrait nuire à ses opérations et à ses résultats financiers. De telles opérations peuvent entraîner de nombreux risques opérationnels et financiers, parmi lesquels :

L'exposition à des risques inconnus ou imprévus ;
La perturbation de l'activité de la Société et le détournement du temps et de l'attention de sa direction afin de développer et d'intégrer les produits, les produits candidats ou les technologies ainsi acquis ;
Un endettement substantiel ou l'émission dilutive de nouvelles actions afin de financer les acquisitions ;
Des coûts d'acquisition et d'intégration plus élevés que prévu ;
Des dépréciations d'actifs, des écarts d'acquisition ou des charges de dépréciation ;
L'augmentation des amortissements ;
Des difficultés ou l'engagement de dépenses afin de regrouper les activités ou le personnel d'une entreprise acquise avec les autres activités et le reste du personnel de la Société ;
La dégradation des relations avec les principaux fournisseurs ou clients d'une entreprise acquise en raison des changements de direction et d'actionnariat ; et
L'incapacité à retenir les collaborateurs clés d'une entreprise acquise.

Par conséquent, bien qu'il n'existe aucune assurance que la Société engagera les opérations décrites ci-dessus, toute opération de ce type que la Société mènerait effectivement pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives.

4.2 Risques opérationnels

Outre les risques liés au retard et arrêt du développement de ses médicaments, décrits ci-dessus, les principaux risques opérationnels sont les suivants :

4.2.1 Risques de défaut de sous-traitance (et notamment ceux liés à l'externalisation des études cliniques et de la fabrication des produits)

La Société recourt à la sous-traitance dans le cadre de son activité, que ce soit pour le développement de la phase 3 dans le cancer du poumon (fabrication des lots de médicaments et études cliniques chez ces patients) ou pour la phase 2 envisagée en combinaison thérapeutique (fabrication des lots de médicaments et études cliniques) ou encore pour la production de lots pilotes et l'évaluation toxicologique de OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM) ainsi que pour leur introduction en clinique. Elle est donc amenée à confier à ses sous-traitants la fabrication et le développement de procédés complexes qui doivent être très surveillés, ainsi que les essais cliniques. La Société dépend donc de tiers pour la fabrication de ses produits.

La Société pourrait être incapable de conclure des accords de sous-traitance pour la production, le développement et la future commercialisation de ses produits, ou de le faire à des conditions qui seraient acceptables. Si elle est incapable de conclure des contrats de sous-traitance acceptables, elle ne sera pas capable de produire, développer et commercialiser ses produits avec succès.

De plus, la dépendance vis-à-vis de fabricants tiers pose des risques supplémentaires auxquels la Société ne serait pas confrontée si elle produisait elle-même ses produits, à savoir :

La non-conformité de ces tiers avec les normes réglementaires et de contrôle qualité ;
La violation des accords par ces tiers ; et
La rupture ou le non-renouvellement de ces accords pour des raisons échappant à son contrôle.

Si des produits fabriqués par des fournisseurs tiers s'avéraient non conformes aux normes réglementaires, des sanctions pourraient être imposées à la Société. Ces sanctions pourraient inclure des amendes, des injonctions, des pénalités civiles, le refus des instances réglementaires d'accorder l'AMM de ses produits, des retards, la suspension ou le retrait des autorisations, des révocations de licence, la saisie ou le rappel de ses produits, des restrictions opérationnelles et des poursuites pénales, toutes ces mesures pouvant avoir un impact négatif et considérable sur l'activité de la Société.

De plus, les contrats conclus avec les sous-traitants contiennent habituellement des clauses limitatives de responsabilité en leur faveur, ce qui signifie que la Société pourrait ne pas obtenir de dédommagement complet des pertes éventuelles qu'elle pourrait subir en cas de violation de ces engagements par les sous-traitants concernés.

Dans la mesure où la Société changerait de fabricants pour ses produits, il lui serait demandé de procéder à la revalidation du procédé et des procédures de fabrication en conformité avec les normes de Bonnes Pratiques de Fabrication (« BPF ») en vigueur. Cette revalidation pourrait être coûteuse, consommatrice de temps et pourrait requérir l'attention du personnel le plus qualifié de la Société. Si la revalidation était refusée, la Société pourrait être forcée de chercher un autre fournisseur, ce qui pourrait retarder la production, le développement et la commercialisation de ses produits et accroître les coûts de fabrication de ses produits.

De tels évènements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société. Afin de limiter ces risques, la Société accorde la plus grande importance à la relation ainsi qu'à la communication avec ses sous-traitants. Les sous-traitants sont évalués et soumis à des audits stricts par les agences réglementaires et la Société.

4.2.2 Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité en particulier en matière de responsabilité du fait des produits.

La Société est exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité, en particulier la responsabilité du fait des produits, liée aux essais, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques chez l'homme. Sa responsabilité peut également être engagée au titre des essais cliniques dans le cadre de la préparation des produits thérapeutiques testés et des effets secondaires inattendus résultant de l'administration de ces produits. Des plaintes ou des poursuites pourraient être déposées ou engagées contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés de biopharmaceutique et tout autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits. Ces actions peuvent inclure des plaintes résultant d'actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n'exerce peu ou pas de contrôle. La Société ne peut garantir que sa couverture d'assurance actuelle soit suffisante pour répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle. Si sa responsabilité ou celle de ses partenaires, licenciés et sous-traitants était ainsi mise en cause, si elle-même ou si ses partenaires, licenciés et sous-traitants n'étaient pas en mesure d'obtenir et de maintenir une couverture d'assurance appropriée à un coût acceptable, ou de se prémunir d'une manière quelconque contre des actions en responsabilité du fait des produits, ceci aurait pour conséquence d'affecter gravement la commercialisation de ses produits et plus généralement nuire à ses activités, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement. La Société pourrait également faire l'objet de poursuites civiles ou pénales, l'image de la Société serait alors altérée. Afin de limiter ce risque, la Société a souscrit des polices d'assurances détaillées dans la présente section et prendra les assurances nécessaires lors de l'avancement de ses produits.

4.2.3 Risques de pénurie de matières premières et des matières clés nécessaires à ses activités

La Société est dépendante de tiers pour l'approvisionnement de certains produits biologiques (peptides/ adjuvants) qui sont nécessaires à la fabrication de ses médicaments.

Même si elle a pour politique de nouer des relations contractuelles à long terme avec ses fournisseurs stratégiques, et de se baser sur des fournisseurs de poids dans l'industrie pharmaceutique, son approvisionnement sur certains produits biologiques pourrait être limité, interrompu, ou restreint. De plus, si tel était le cas, la Société pourrait ne pas être capable de trouver d'autres fournisseurs de produits biologiques de qualité acceptable, dans des volumes appropriés et à un coût acceptable. Si ses principaux fournisseurs ou fabricants lui faisaient défaut ou si son approvisionnement en produits était réduit ou interrompu, la Société pourrait ne pas être capable de continuer de développer, de produire puis de commercialiser ses produits à temps et de manière concurrentielle.

Si la Société rencontrait des difficultés dans l'approvisionnement de ces produits biologiques, si elle n'est pas en mesure de maintenir ses accords de sous-traitance, de nouer de nouveaux accords, ou d'obtenir les produits biologiques nécessaires pour développer et fabriquer ses produits dans le futur, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement pourraient en être significativement affectés.

4.3 Risquesrèglementaires

Les principaux risquesréglementairessont les suivants :

4.3.1 Risquesliés à l'environnement réglementaire

Si la Société a complété la phase 2 de son produit phare Tedopi® et sa phase 3 est en cours ainsi que la fabrication des lots de médicaments, elle n'a, à ce jour, encore reçu aucune AMM pour ses produits de la part d'une agence réglementaire. La Société ne peut être assurée qu'elle recevra les autorisations nécessaires pour commercialiser l'un de ses produits. Ses produits sont soumis à de nombreuses législations très rigoureuses et les exigences réglementaires applicables sont complexes, parfois difficiles à appliquer et sujettes à modification. L'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (« ANSM ») en France, l'European Medecines Agency (« EMA ») en Europe et la Food and Drug Administration (« FDA ») aux Etats-Unis, ainsi que leurs homologues dans d'autres pays, réglementent, entre autres, la recherche et le développement, les essais cliniques, la fabrication, l'innocuité, l'efficacité, l'archivage, l'étiquetage, la commercialisation et la distribution des produits thérapeutiques. En particulier, sans l'autorisation de la FDA, il serait impossible d'accéder au marché américain qui est le plus grand marché pharmaceutique du monde en valeur.

Le processus réglementaire d'autorisation des nouveaux produits thérapeutiques impose de soumettre les caractéristiques détaillées du produit, celles du processus de fabrication et de contrôle, ainsi que des données pré- cliniques et cliniques et toute information permettant d'établir l'innocuité et l'efficacité potentielle du produit pour chaque indication. Il peut aussi exiger de façon continue des études après l'AMM, ainsi que des contrôles sur la qualité de la fabrication.

Ces démarches réglementaires sont coûteuses, peuvent prendre de nombreuses années et leur résultat est imprévisible. De plus, les autorités peuvent procéder à des inspections afin de vérifier que le développement d'un médicament se déroule conformément à la règlementation en vigueur.

La FDA et l'EMA ont validé le même protocole de phase 3 du produit Tedopi®, ce qui facilite le développement international. La Société dispose en interne des compétences de chercheurs et techniciens dédiés aux problématiques de respect de son environnement réglementaire. La veille règlementaire mise en place dans la Société vise à limiter le risque de ne pas respecter la règlementation et par conséquent limite le risque que les autorités, lors d'une inspection, identifient une non-conformité règlementaire. Cependant, même si la Société met tout en œuvre afin de respecter la règlementation en vigueur, il se pourrait que les autorités relèvent un écart règlementaire significatif, ce qui pourrait engendrer un retard ou l'arrêt d'un programme de développement voire, dans le pire des cas, entrainer la suspension des activités de la Société.

Les données provenant des développements précliniques et cliniques sont susceptibles de donner lieu à des interprétations divergentes, ce qui pourrait retarder l'obtention, restreindre l'étendue de l'autorisation réglementaire ou contraindre la Société à refaire des essais afin qu'ils répondent aux exigences des différents régulateurs. Les exigences et les processus réglementaires varient largement d'un pays à l'autre, de sorte que la Société ou ses partenaires stratégiques pourraient ne pas être en mesure d'obtenir à temps l'autorisation dans chaque pays concerné.

Les produits d'immunothérapie étant basés sur de nouvelles technologies en constante évolution, et n'ayant pas été testés de manière approfondie chez l'homme, les exigences réglementaires applicables sont encore complexes, parfois difficiles à appliquer et pourraient faire l'objet de modifications importantes. Des modifications de la réglementation pendant le développement du produit et son examen réglementaire peuvent entraîner des retards ou un refus d'autorisation.

En Europe, aux États-Unis et dans d'autres pays, la réglementation est susceptible :

De retarder et/ou d'augmenter de manière significative le coût de développement, de test, de fabrication et de commercialisation des produits ;
De limiter les indications pour lesquelles la Société serait autorisée à commercialiser ses produits ;
D'imposer de nouvelles exigences plus strictes, de suspendre l'autorisation de ses produits, d'exiger l'arrêt des essais cliniques ou celui de la commercialisation si des résultats inattendus sont obtenus pendant des essais par d'autres chercheurs sur des produits similaires aux siens ;
D'imposer des étiquetages contraignants.

Enfin, si la Société ne respectait pas la législation et la réglementation qui régissent ses activités, elle pourrait faire l'objet de sanctions, qui pourraient inclure un refus d'autoriser des demandes en cours, des rappels de produits, des restrictions de vente, la suspension temporaire ou permanente de ses opérations ainsi que des poursuites civiles ou pénales.

La réalisation de l'un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

Les activités des autres projets moins avancés en cliniques peuvent être affectées par les dispositions réglementaires applicables dans les pays concernés et leurs modifications. Une législation modifiée, ou une réinterprétation de la législation dans les pays où Effimune a une activité pourraient entraîner des coûts non prévus ou des prolongations de délai.

4.3.2 Risquesliés à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM)

Pour obtenir une AMM pour l'un ou plusieurs de ses produits, la Société, ou ses partenaires, devront démontrer auprès des autorités réglementaires compétentes la qualité pharmaceutique de ses produits, leur sécurité d'emploi et leur efficacité dans les indications ciblées.

La capacité de la Société à obtenir une AMM pour ses produits dépendra de plusieurs facteurs, notamment :

La possibilité de poursuivre le développement de ses produits (fabrication des lots et tests), et en premier lieu sur le médicament Tedopi®, actuellement dans la dernière phase d'étude clinique avant enregistrement ;
Le fait que la Société ou ses partenaires parviennent à mener à bien les essais cliniques, et dans les délais impartis et avec les moyens humains, techniques et financiers prévus initialement ;
Le fait que ses produits soient approuvés ou non pour une autre indication ayant déjà fait l'objet d'une AMM ; et
Le fait que ses concurrents n'annoncent pas de résultats cliniques susceptibles de modifier les critères d'évaluation utilisés par les autorités réglementaires compétentes.

Si la Société n'obtient aucune AMM, elle ne pourra pas commercialiser ses produits. En outre, ses produits pourraient ne pas obtenir une AMM sur une zone géographique donnée, ce qui pourrait en restreindre significativement la commercialisation.

4.3.3 Risques liés à l'évolution des politiques de remboursement des médicaments

Une fois commercialisés, l'acceptation par le marché des produits de la Société dépendra, en partie, du taux auquel les caisses publiques d'assurance maladie et les assureurs privés les rembourseront. Les caisses primaires d'assurance maladie et autres tiers-payants chercheront à limiter le coût des soins en restreignant ou en refusant de couvrir des produits et des procédures thérapeutiques coûteux. Ce risque se trouve actuellement accru en Europe du fait de la crise budgétaire de certains Etats et, plus généralement, de la faible croissance économique. Il existe actuellement peu de produits d'immunothérapie contre le cancer sur le marché, de sorte que la Société ne dispose pour l'instant que d'un faible recul concernant la prise en charge potentielle de ces traitements par les assurances maladie publiques ou privées.

La capacité de la Société à commercialiser ses produits avec succès dépendra en partie de la fixation par les autorités publiques, les assureurs privés et d'autres organismes en Europe et aux États-Unis de taux de remboursement suffisants de ses médicaments et des traitements qui y sont associés. Les tiers-payants remettent en cause de plus en plus fréquemment les prix des produits thérapeutiques et des services médicaux. Les mesures de maîtrise des coûts que les prestataires de soins et les organismes de remboursement mettent en place et l'effet des éventuelles réformes des systèmes de santé pourraient affecter les résultats opérationnels de la Société de manière défavorable. Elle pourrait ainsi ne pas obtenir de remboursement satisfaisant pour ses produits, ce qui nuirait à leur acceptation par le marché, auquel cas la Société serait dans l'incapacité de réaliser un retour suffisant sur ses investissements.

Le médicament Tedopi® ayant démontré, par les études précliniques et cliniques, un potentiel important en termes de survie des patients atteints d'un cancer à un stade avancé, le risque de pression sur les taux et/ou le prix de remboursement est réduit par rapport à des médicaments, agissant dans des pathologies moins sévères ou des médicaments de confort. De plus, les développements de la Société permettent de déterminer précisément les types de patients pour lesquels une efficacité pourrait être élevée si les résultats de la Phase 2 étaient confirmés. Enfin, si le médicament permet un maintien du patient dans son cadre de vie, en réduisant les durées d'hospitalisation et le recours à des services de santé coûteux et en améliorant sa qualité de vie, ceci pourrait permettre de faciliter les négociations sur le prix de remboursement auprès des autorités de santé.

4.4 Risquesliés aux ressources humaines

4.4.1 Risques liés à la nécessité de conserver, d'attirer et de retenir le personnel clé et les conseillers scientifiques

Le succès de la Société dépend largement du travail et de l'expertise des membres de son Conseil d'administration et de son personnel scientifique et médical clé. La perte de leurs compétences pourrait altérer sa capacité à atteindre ses objectifs.

La politique de la Société est de réduire l'amplitude de ce risque par sa gestion des ressources humaines, notamment en matière de rémunération et de distribution d'instruments donnant accès au capital (bons de souscription d'actions, bons de créateur d'entreprise).

D'un point de vue opérationnel, la Société a mis en place une organisation des ressources humaines sous forme de gestion de projet.

La Société dispose d'une technologie avec plusieurs applications cliniques ayant, à ce stade, démontré un fort potentiel, ce qui devrait faciliter le recrutement des talents et experts scientifiques compétents. Le fait que certains experts consultants soient intéressés au capital de la Société permet également de renforcer cette fidélisation. Enfin, les dirigeants sont reconnus dans la communauté scientifique et disposent d'une expérience et d'un réseau professionnels leur permettant de fédérer les équipes autour du projet.

Lorsque la phase de recherche est terminée, la Société prévoit de réaliser son développement principalement sur la base de sous-traitants travaillant aux normes de l'industrie pharmaceutique dite de bonne pratique, les effectifs de la Société sont limités et devraient augmenter marginalement en fonction de l'avancée de ses projets, pour autant que la Société ne décide pas de commercialiser ses produits en propre.

Cependant, son incapacité à conserver, attirer et retenir ces personnes clés pourrait l'empêcher globalement d'atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

4.5 Risquesfinanciers

Les données comptables mentionnées dans le présent paragraphe sont issues des comptes annuels consolidés de la Société OSE Immunotherapeutics en normes IFRS au 31 décembre 2016.

Outre les risques liés aux pertes prévisionnelles et au financement de son activité décrits ci-dessus, les principaux risques financiers de la Société sont les suivants :

4.5.1 Risque de taux

Le tableau ci-dessous présente, à la date du présent Document de Référence, le taux employé pour chacune des dettes financières de la Société OSE Immunotherapeutics.

	Avant couverture				Après couverture
Nature Emprunts (en k€)	Taux "zéro"	Taux fixe	Taux variable	Total	Taux "zéro"	Taux fixe	Taux variable	Total
Avance remboursable OSEO - OSE 2101*	227			227	227			227
Avance remboursable OSEO - OSE 1101*	0			0	0			0
Contrat « Prêt Régional de Redéploiement Industriel »		392	1 049	1 441		392	1 063	1 455
Avance remboursable BPI FRANCE*	97			97	97			97
Concours bancaires courants		6		6		6		6
Total	324	398	1 049	1 771	324	398	1 063	1 785

*Aucune couverture n'a été prise pour ces emprunts.

L'impact d'une variation de +/- 1 % des taux d'intérêt sur le résultat avant impôt et les capitaux propres avant impôts au 31 décembre 2016 est nul.

Enfin, le montant des disponibilités de la Société pour un total de 17 766 k€ étaient placées au 31 décembre 2016 :

sur des comptes de dépôt non rémunérés pour 4 265 k€,
sur des comptes de dépôt à terme rémunérés pour 10 620 k€, et
sur des dépôts à terme qualifiés d'actifs financiers courants pour 2 881 k€.

4.5.2 Engagements hors bilan

Pour les locaux de son établissement parisien, la Société a un contrat de location avec la Pépinière de l'Hopital Cochin. Les baux immobiliers sont consentis pour une durée de 2 années entières et consécutives, renouvelées pour une période de 2 ans conformément au contrat où le bail doit expirer au 7 juin 2017.

Le montant des loyers comptabilisés à fin 2016 et les engagements jusqu'à la prochaine période s'analysent comme suit :

Contrats	Dates du bail		Charges au 31/12/2016		Engagements jusqu'à la prochaine période triennale
(en milliers d'euros)	Début	Fin		1 an au plus	De 1 à 5 ans
Locaux - Bail Cochin	07/06/2012	06/06/2017	42	18	-

Dans le cadre de son activité, la Société a conclu un contrat avec Nantes Métropole pour la mise à disposition de locaux pour son siège social avec effet au 1er septembre 2016.

Le montant des loyers comptabilisés à fin 2016 et les engagements jusqu'à la prochaine période s'analysent comme su

Contrats	Dates du bail		Charges au 31/12/2016		Engagements jusqu'à la prochaine période triennale
(en milliers d'euros)	Début	Fin		1 an au plus	De 1 à 5 ans
Locaux - Université de Nantes	01/07/2009	04/09/2016	5	-	-
Locaux - Nantes Biotech	01/09/2016	31/08/2022	14	43	201

Au 31 décembre 2016, les engagements hors bilan s'élèvent à 14 000€, décomposés comme suit :

Nantissement de compte bancaire rémunéré au profit du Crédit Mutuel pour 10 000 € ;
Caution de garantie au profit du crédit mutuel pour 4 000 €.

Dans le cadre du contrat d'étude clinique relative à OSE-2101, la Société s'est engagée sur un budget estimé minimum de prestations de 11,6 millions d'euros dont 1 million d'euros maximum seront payables en BSA. Au cours de l'exercice 2016, un total de 714.873,60 euros ont fait l'objet d'un paiement en BSA.

4.5.3 Risque de change

A la date du présent Document de Référence, la société a des charges libellées en dollars, en livres sterling et en francs suisses.

Charges de l'exercice 2015 (en k€)		Charges de l'exercice 2016 (en k€)
USD	243	USD	172
CHF	38	CHF	17
GBP	680	GBP	300
Euros	7 852	Euros	12 707
Total	8 813	Total	13 196

A la date du présent Document de Référence, la Société estime que son risque de change est limité et ne se couvre pas contre les risques de fluctuation des devises.

Dans le futur, si les montants en devise venaient à augmenter significativement, la Société étudierait la possibilité de se couvrir contre le risque de change.

4.5.4 Risque pays

La Société est implantée en France, à Nantes, et possède une filiale en Suisse ainsi qu'une filiale dans l'état du Delaware au Etats-Unis. La Société estime donc que le risque pays est négligeable.

4.5.5 Risque sur actions

A la date du présent Document de Référence, la Société ne détient pas de participation dans des sociétés cotées et n'est, par conséquent, pas exposée à un risque sur actions.

4.5.6 Risque de dilution

La Société a attribué depuis sa création des bons de souscriptions d'actions et des bons de souscription de parts de créateur d'entreprise ainsi que des actions gratuites. La Société pourrait procéder à l'avenir à l'attribution ou à l'émission de nouveaux instruments donnant accès au capital.

A la date du présent Document de Référence, la Société a :

Emis 34 000 BSA 2012-1 : Si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 170 000 actions nouvelles (par l'effet de la division du nominal par 5) ; 17.000 BSA 2012-1 ont été exercés donnant droit à 85.000 actions, soit un solde de BSA 2012-1 de 17.000 restant à exercer.
Emis 6 000 BSA 2012-2 : Si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 30 000 actions nouvelles (par l'effet de la division du nominal par 5).
Autorisé l'émission de 481.982 BSA - 2014 parmi lesquels :
-151 982 BSA 2014-1 et 2014-2 ont déjà été attribués si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 151 982 actions nouvelles ; 31 250 BSA 2014-2 ont été exercés soit un solde restant à exercer pour les BSA 2014-1 et 2014-2 de 120 732.

-120 000 BSA 2014-3 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 110 000 actions nouvelles, compte tenu de la caducité de 10.000 BSA 2014-3 ;

-125 000 BSA 2014-4 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 125 000 actions nouvelles ; l'intégralité de ces BSA 2014-4 a été exercée.

-25 000 BSA 2014-5 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25 000 actions nouvelles ;

-10 000 BSA 2014-6 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 10 000 actions nouvelles ;

50 000 BSA 2014-7 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 39 000 actions nouvelles, compte tenu de la caducité de 11.000 BSA 2014-7 ;

Si l'intégralité de ces BSA restant était exercée, ceux-ci donneraient droit à 304.732 actions nouvelles. L'enveloppe ayant expiré le 2 décembre 2015, ces 304.732 BSA 2014 attribués constituent l'intégralité de l'enveloppe sur les 500 000 autorisés.

Emis et attribué 136 222 BSA 2015 si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 136 222 actions nouvelles ;
Emis 65 000 BSPCE, dont :

-15 000 pourront être souscrits du 1er avril 2017 au 1er octobre 2017 – si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 15 000 actions nouvelles ;

-25 000 pourront être souscrits du 1er avril 2018 au 1er octobre 2018 – si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25 000 actions nouvelles ;

-25 000 pourront être souscrits du 1er avril 2019 au 1er octobre 2019 – si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25 000 actions nouvelles.

Emis et attribué 98.000 actions gratuites aux dirigeants d'Effimune qui sont devenus salariés et dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;

Si l'intégralité de ces instruments était exercée (BSA 2015, BSPCE 2015 et actions gratuites), ceux-ci donneraient droit à 299 222 actions nouvelles. L'enveloppe fixée par l'Assemblée générale du 17 septembre 2014 étant de 300.000 instruments (actions gratuites, BSA, BSPCE).

Compte tenu des 136 222 BSA 2015 et des 65 000 BSPCE 2015 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 27 mars 2015, et des 98.000 actions gratuites émises lors de la réunion du Conseil d'administration du 31 mai 2016, il reste 778 actions gratuites à la main du Conseil d'Administration d'ici le 17 novembre 2017, étant précisé que la délégation pour l'enveloppe de BSA et BSPCE 2015 a expiré le 17 mars 2016 (cf section 17.2 du présent document de référence).

Emis et attribué 13.851 actions gratuites aux dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;
Emis 12.162 BSPCE 2016 pouvant être souscrits du 9 septembre 2016 au 9 septembre 2017– si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 12.162 actions nouvelles;
Emis et attribué 150.000 actions gratuites aux dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;
Emis et attribué 25.000 BSA 2016 si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25.000 actions nouvelles ;
Emis et attribué 25.040 actions gratuites aux dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;
Emis 4.098 BSPCE 2017 pouvant être souscrits du 28 mars 2017 au 28 mars 2017 si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 4.098 actions nouvelles.

Si l'intégralité de ces instruments était exercée (BSA 2016, BSPCE 2016, BSPCE 2017 et actions gratuites), ceux-ci donneraient droit à 230.151 actions nouvelles. L'enveloppe fixée par l'Assemblée générale du 31 mai 2016 étant de 400.000 instruments (actions gratuites, BSA, BSPCE).

En outre, compte tenu des 13.851 actions gratuites et des 12.162 BSPCE 2016 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 8 septembre 2016, des 150.000 actions gratuites et 25.000 BSA 2016 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 13 décembre 2016, ainsi que des 25.040 actions gratuites et des 4.098 BSPCE 2017 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 28 mars 2017, il reste 169.849 instruments à la main du Conseil d'administration d'ici le 30 novembre 2017 (cf section 17.2 du présent document de référence).

Par ailleurs, il existait 34.200 BSA émis par Effimune et exerçables au 31 décembre 2016 qui, par l'effet de la fusion donnaient droit de plein droit à autant de BSA OSE Immunotherapeutics. Compte tenu de la parité d'échange de 1,93, ces BSA pouvaient donner lieu à la création de 66.006 actions nouvelles OSE Immunotherapeutics (auxquelles pourront, le cas échéant, s'ajouter les actions destinées à assurer le maintien des droits des porteurs de BSA Effimune conformément aux stipulations des termes et conditions des BSA Effimune et aux dispositions légales et règlementaires applicables).

Suite à la fusion, après avis du comité des rémunérations, le Conseil d'administration du 31 mai 2016 a attribué 98.000 actions gratuites aux dirigeants d'Effimune qui sont devenus salariés et dirigeants d'OSE Immunotherapeutics. Ces instruments, issus de l'enveloppe restant au titre de l'Assemblée générale du 17 septembre 2014, sont attribués comme suit :

40.000 actions gratuites pour Maryvonne Hiance
40.000 actions gratuites pour Bernard Vanhove
9.000 actions gratuites pour Nicolas Poirier
9.000 actions gratuites pour Anne-Laure Autret-Cornet

Après avis du comité des rémunérations, le Conseil d'administration du 8 septembre 2016 a attribué, suite à la réussite de la fusion, un total de 13.851 actions gratuites et 12.162 BSPCE 2016 aux dirigeants et salariés d'OSE Immunotherapeutics. Ces instruments, issus de l'enveloppe restant au titre de l'Assemblée générale du 31 mai 2016, sont attribués comme suit :

12.162 BSPCE 2016 pour Dominique Costantini ;
12.162 actions gratuites pour Alexis Peyroles ;
1.689 actions gratuites pour Anne-Laure Autret-Cornet.

Après avis du comité des rémunérations, le Conseil d'administration du 13 décembre 2016 a attribué 150.000 actions gratuites et 25.000 BSA 2016 aux dirigeants d'OSE Immunotherapeutics. Ces instruments, issus de l'enveloppe restant au titre de l'Assemblée générale du 31 mai 2016, sont attribués comme suit :

150.000 actions gratuites pour Alexis Peyroles, liés à des objectifs précis ;
25.000 BSA 2016 pour Gérard Tobelem.

Après avis du comité des rémunérations, le Conseil d'administration du 28 mars 2017 a attribué 25 040 actions gratuites et 4 098 BSPCE 2017 aux dirigeants et salariés d'OSE Immunotherapeutics. Ces instruments, issus de l'enveloppe restant au titre de l'Assemblée générale du 31 mai 2016, sont attribués comme suit :

10.926 actions gratuites pour Maryvonne Hiance ;
12.292 actions gratuites pour Bernard Vanhove ;
1.822 actions gratuites pour Nicolas Poirier ;
4.098 BSPCE 2017 pour Dominique Costantini.

Le détail des plans de BSA 2012, de BSA 2014, de BSA/BSPCE 2015, de BSA/BSPCE 2016, de BSPCE 2017, des BSA Effimune et des instruments 2015, 2016 et 2017 figure au paragraphe 17.2.1.1 du présent Document de Référence.

	Nbre d'actions créées	Pourcentage de participation	Dilution
Titres existants	14.374.970	1,00%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2012	115.000	0,99%	0,8%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2014	304.732	0,98%	2,07%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2015	136.222	0,99%	0,9%
En cas d'exercice uniquement des BSPCE 2015	65.000	1,00%	0,4%
En cas d'exercice uniquement des 98.000 actions gratuites	98.000	0,99%	0,7%
En cas d'exercice uniquement des 13.851 actions gratuites	13.851	1,00%	0,1%
En cas d'exercice uniquement des BSPCE 2016	12.162	1,00%	0,1%
En cas d'exercice uniquement des 34.200 BSA Effimune	66.006	1,00%	0,4%
En cas d'exercice uniquement des 150.000 actions gratuites	150.000	0,99%	1%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2016	25.000	1,00%	0,2%
En cas d'exercice uniquement des 25.040 actions gratuites	25.040	1,00%	0,2%
En cas d'exercice uniquement des 4.098 BSPCE 2017	4.098	1,00%	0,03%
En cas d'exercice de l'intégralité des instruments dilutifs	1.015.111	0,93%	6,59%

A la date du présent Document de Référence, le nombre total d'actions susceptibles d'être créées par l'exercice et, selon le cas, l'acquisition intégrale des instruments donnant accès au capital de la Société attribués et en circulation s'élève à 1.015.111 actions nouvelles, représentant 6,59% du capital social pleinement dilué.

La Société pourrait procéder à l'avenir à l'attribution ou à l'émission de nouveaux instruments donnant accès au capital. La Société a de plus été autorisée par l'Assemblée Générale des actionnaires du 31 mai 2016 à réaliser des augmentations de capital par placement privé à hauteur de 20% du capital maximum.

L'exercice des instruments donnant accès au capital en circulation, toute attribution ou émission nouvelle de tels instruments, ou toute augmentation de capital par placement privé, notamment par le Conseil d'administration faisant usage des délégations visées à la section 21.5 ci-après, entraîneraient une dilution significative pour les actionnaires.

4.5.7 Risques liés à l'accès aux subventions publiques et au crédit d'impôt recherche

Depuis le début de ses activités, la Société a bénéficié de financements publics de dépenses de recherche, et notamment du soutien BPI-Oseo (400.000 €), pour financer ses activités. OSE Pharma, devenue OSE Immunotherapeutics, a reçu 675 K€ au titre du Crédit Impôt Recherche pour l'exercice 2015 et un crédit d'impöt recherche de 2 645 K€ pour l'exercice 2016.

Le crédit d'impôt recherche est une des sources de financement. La Société ne peut pas être assurée qu'elle aura accès à ce financement, ou qu'il sera maintenu dans le futur. Cette source pourrait en effet être remise en cause par un changement de réglementation ou par une vérification des services fiscaux qui conduirait à une réduction des montants reçus ou à recevoir alors même que la Société se conforme aux exigences de documentation et d'éligibilité des dépenses. Comptetenu de l'état avancé des programmes de développement de la Société, et de la part restreinte que représentent et représenteront ces aides par rapport au budget global de la Société, le risque est limité.

4.5.8 Valorisation des actifs incorporels et tests de dépréciation

La société OSE Immunotherapeutics, suite à l'opération de fusion de la société OSE Pharma avec Effimune, a reconnu des actifs incorporels à son bilan. Dans le cadre des prochains arrêtés comptables de la Société, une évolution défavorable des activités, des prévisions d'activité et des hypothèses de flux de trésorerie actualisés, pourrait se traduire par la constatation de pertes de valeur susceptibles d'avoir des impacts significatifs sur les résultats d'OSE Immunotherapeutics. Ces tests seront effectués dès lors que des événements ou des circonstances indiquent qu'une réduction de valeur est susceptible d'être intervenue et au minimum une fois par an.

Ces tests ont été effectués à la clôture de l'exercice 2016 et n'ont pas donné lieu à la comptabilisation d'une dépréciation.

4.5.9 Risques liés aux changements des normes comptables

La Société prépare ses états financiers conformément aux normes internationales d'information financière (« IFRS ») publiées par l'International Accounting Standards Board (« IASB » ou Bureau International des Normes Comptables) et aux normes IFRS telles qu'adoptées par l'Union européenne. Les conventions et méthodes comptables utilisées par la Société sont fondamentales pour la façon dont elle comptabilise et présente sa situation financière et son résultat d'exploitation. Certaines de ces règles nécessitent l'utilisation d'estimations et d'hypothèses qui peuvent affecter la valeur des actifs ou passifs de la Société et ses résultats financiers et sont essentielles, car elles exigent que la direction émette des jugements difficiles, subjectifs et complexes sur des questions qui sont intrinsèquement incertaines. Il arrive que l'IASB et l'Union européenne modifient les normes financières et comptables qui régissent la préparation des états financiers de la Société. En outre, les organismes de normalisation comptable et ceux qui interprètent les normes comptables (tels que l'IASB, l'Union européenne et les commissaires aux comptes) peuvent modifier, voire inverser leurs interprétations ou positions antérieures quant à la façon dont ces normes doivent s'appliquer. Ces changements peuvent être difficiles à prévoir et peuvent avoir une incidence significative sur la façon dont la Société comptabilise et présente sa situation financière et son résultat d'exploitation. Dans certains cas, la Société pourrait être tenue d'appliquer une norme nouvelle ou révisée rétroactivement, ce qui imposerait de retraiter les états financiers d'exercices antérieurs. Pour une analyse plus détaillée de certaines des principales conventions et normes comptables et des modifications comptables récentes, voir la Note 1 aux états financiers consolidés.

A titre d'exemple, en mai 2014, l'IASB a publié l'IFRS 15, nouvelle norme comptable pour la comptabilisation des recettes provenant de contrats avec des clients. A compter de son adoption définitive par l'Union européenne, cette nouvelle norme pourrait avoir un impact significatif sur la façon dont la Société comptabilise les revenus de licences et plus précisément la proportion des versements initiaux (« downpayments ») et des redevances (« royalties ») dans ces revenus de licences (voir la Section 20.1.2 Comptes consolidés pour l'exercice clos le 31 décembre 2015 et 2016 – « Principes et méthodes comptables, estimations et jugements comptables déterminants » pour plus d'informations). L'IASB a également annoncé que la mise en œuvre de la norme est prévue à compter du 1er janvier 2018.

4.5.10 Risques liés aux charges d'amortissement ou à des dépréciations

Des charges d'amortissement ou des dépréciations pourraient avoir un impact défavorable significatif sur le résultat opérationnel et la situation financière de la Société.

Une valeur substantielle a été affectée aux actifs incorporels et aux écarts d'acquisitions résultant du traitement des paiements upfront Janssen et Servier] (voir la note 4.1.1 aux états financiers consolidés) qui pourrait être significativement réduite en cas de dépréciation, ce qui pourrait avoir un impact négatif sur la situation financière et la valeur des actifs d'OSE Immunotherapeutics.

4.5.11 Risques liés aux engagements hors bilan générés par l'acquisition des droits auprès de Takeda pour Memopi® et de l'INSERM pour FR104

Dans le cadre de l'opération initiale d'acquisition des actifs Memopi® auprès de la société pharmaceutique Takeda, la Société s'est engagée à verser un complément de prix lors de l'enregistrement de son produit, puis des royautés sur les ventes futures, limitées à un seul chiffre (voir Section 22 – contrats importants).

Par ailleurs, les chercheurs d'OSE Immunotherapeutics travaillent en étroite collaboration avec les chercheurs de l'lnserm. Parfois, le résultat de leurs travaux fait l'objet de dépôt de brevet en co-propriété, Effimune et l'Inserm, et font l'objet de contrat d'exploitation.

Deux contrats d'exploitation ont été établis avec l'INSERM du fait de recherches menées en collaboration avec des brevets déposés en co-propriété pour le compte d'Effimune et de l'INSERM. Ces contrats accordent les droits d'exploitation mondiaux sur la licence de brevet pour chacun des contrats :

En octobre 2011, un contrat d'exploitation a été signé avec l'INSERM pour le projet d'anticorps monoclonal issu du clone MD707 visant l'Interleukine 7 récepteur alpha Ces recherches communes on t fait l'objetd'un dépôt d'un brevet en copropriété. Ce brevet 2011 et les anticorps issus de ce brevet ont été étudiés dans différents modèles de maladies auto-immunes mais au vu des résultats, n'ont finalement pas été retenus pour la suite du développement. Ce brevet 2011 n'est donc pas exploité dans le cadre du consortium Effimab pour le développement du produit OSE 172 (Effi 7) dans les maladies auto-immunes.
Le produit OSE-172 (Effi-7) a fait par la suite l'objet de nouvelles recherches Effimune et dispose aujourd'hui de familles de brevets indépendants avec des résultats probants dans des modèles auto-immuns. Le développement se poursuit dans le cadre du consortium Effimab et d'une option de licence concédée aux laboratoires Servier en décembre 2016.
En mars 2013, un contrat d'exploitation a été signé avec l'INSERM pour l'anticorps FR104 incluant le dépôt d'un brevet en copropriété. Pour le produit FR104, l'exercice de la licence par Janssen Biotech en juillet 2016 a déjà donné lieu à des réglements financiers auprès de l'INSERM.

4.6 Assurances et couverture des risques

Les procédures internes de la Société en matière de sauvegarde et de prévention des risques, ainsi que les assurances qu'elle a souscrites, constituent une réponse que la Société pense adaptée aux principaux risques pouvant faire l'objet d'une couverture d'assurance qu'elle a identifiés.

La Société a mis en place une politique de couverture des principaux risques assurables avec des montants de garantie qu'elle estime compatibles avec ses impératifs de consommation de trésorerie. Le total des primes versées au titre de l'ensemble des polices d'assurances s'élevait à 34 K€ au cours de l'exercice 2016.

Compte tenu de la spécificité de ses activités - à ce stade concentrées sur le développement – et sur le caractère innovant de son approche, la quantification de ses risques éventuels en l'absence d'une sinistralité directe ou d'indicateurs de sinistralité dans son secteur d'activité, rend difficile la détermination d'un montant de garantie, notamment en matière de responsabilité civile mais la Société estime que les polices d'assurance ci-dessous couvrent de manière adaptée les risques inhérents à ses activités et sa politique d'assurance est cohérente avec les pratiques dans son secteur d'activité. La Société n'envisage pas de difficultés particulières pour conserver, à l'avenir, des niveaux d'assurance adaptés dans la limite des conditions et des capacités du marché. Les polices d'assurances sont souscrites auprès de compagnies bénéficiant d'une bonne notation financière et choisies pour leur capacité à accompagner le développement de la Société. OSE Immunotherapeutics estime que sa couverture d'assurance et les limitations de celle-ci sont raisonnables et prudentes compte tenu de ses activités et des risques liés.

La Société a souscrit plusieurs polices d'assurance dont les principales sont les suivantes :

Une police « assurance des locaux » et une police d'assurance « Responsabilité civile Exploitation qui couvrent la responsabilité civile locative et la responsabilité d'exploitation souscrites auprès d'Inter Courtage 0 K€ versés sur 2016) ;
Une police « responsabilité des dirigeants » souscrite avec AIG qui couvre la responsabilité civile de ses dirigeants sociaux de droit et de fait de la Société et de sa filiale, lorsque celle-ci est mise en cause dans l'exercice de leurs fonctions(15.5 K€ versés sur 2016) ;
Compte tenu de la fusion avec Effimune et à la date de l'enregistrement du présent document de référence, la Société dispose également d'une assurance multirisque professionnelle et d'une assurance informatique 5 K€ versés sur 2016) ;
Compte tenu de l'avancée du développement de son produit Tedopi®, la Société s'est dotée d'une couverture d'assurance spécifique du fait des essais cliniques auprès de I4CT, afin de couvrir la responsabilité d'OSE Immunotherapeutics vis-à-vis des patients dans les pays concernés (13.5 K€ versés sur 2016).

La tarification et les montants garantis dépendent de la réglementation locale applicable au centre d'investigation clinique concerné, comme c'est le cas par exemple pour la France où le Code de la santé publique prévoit une obligation d'assurance des promoteurs d'essais cliniques ainsi que les conditions de cette assurance.

A fin février 2017, le montant global des primes payées et des garanties souscrites par la Société pour l'ensemble des pays couverts par les essais s'élevait à 4 K€. Il a été établi en considération du nombre d'essais, de leur localisation et du nombre prévisionnel de patients à inclure dans l'essai.

Ces contrats ne couvrent pas les éventuelles pertes opérationnelles. La Société estime que le rapport coût / bénéfice d'une couverture des pertes opérationnelles en cas de sinistre à son stade de développement, et compte tenu de l'absence de chiffre d'affaires sur ventes de ses produits, ne justifie pas la souscription d'une telle couverture. La responsabilité de la Société du fait des essais cliniques sera couverte par des contrats spécifiques, dont la tarification et les montants garantis dépendent de la réglementation locale applicable au centre d'investigation clinique concerné, comme c'est le cas par exemple pour la France où le Code de la santé publique prévoit une obligation d'assurance des promoteurs d'essais cliniques ainsi que les conditions de cette assurance. Le montant global des primes et des garanties souscrites pour les essais dépend donc du nombre d'essais, de leur localisation et du nombre prévisionnel de patients à inclure dans l'essai.

La Société a également souscrit une assurance pour couvrir la responsabilité civile de ses dirigeants mandataires sociaux, lorsque celle-ci est mise en cause dans l'exercice de leurs fonctions, avec un plafond annuel global garanti de 150.000 euros.

La Société ne peut garantir qu'elle sera toujours en mesure de conserver, et le cas échéant d'obtenir, des couvertures d'assurance similaires à un coût acceptable, ce qui pourrait la conduire à accepter des polices d'assurance plus onéreuses et à assumer un niveau de risque plus élevé. Ceci en particulier au fur et à mesure qu'elle développera son activité. Par ailleurs, l'occurrence d'un ou de plusieurs sinistres importants, mêmes s'ils sont couverts par ces polices d'assurances, pourrait sérieusement affecter l'activité et la situation financière de la Société compte-tenu de l'interruption de ses activités pouvant résulter d'un tel sinistre, des délais de remboursement par les compagnies d'assurance, en cas de dépassement des limites fixées dans les polices et enfin en raison du renchérissement des primes qui s'en suivrait.

Compte tenu des perspectives de la Société, et dans la mesure où elle va être amenée à un plus grand nombre d'essais cliniques, la Société anticipe que le montant de ses primes d'assurances pourrait croître tout en restant peu significatif au regard du montant de ses dépenses de recherche et développement, de ses pertes annuelles et de la valeur de ses actifs.

5 Informations concernant l'émetteur

5.1 Histoire et évolution de la Société

5.1.1 Raison sociale

La dénomination sociale de la Société est « OSE Immunotherapeutics » et son nom commercial est « OSE Immunotherapeutics ».

5.1.2 Lieu et numéro d'enregistrement

La Société est immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Nantes sous le numéro d'identification 479 457 715.

Le code activité de la Société est 7211Z. Il correspond à l'activité de recherche-développement en biotechnologie.

5.1.3 Date de constitution et durée

Initialement constituée sous forme de société à responsabilité limitée le 17 novembre 2004, la Société a été transformée en Société anonyme à Conseil d'Administration par décision de l'assemblée générale des actionnaires réunie le 27 avril 2012.

La Société a été constituée pour une durée de 99 années à compter de la date de son immatriculation au registre du commerce, sauf prorogation ou dissolution anticipée.

La date de clôture des comptes est fixée au 31 décembre de chaque année depuis sa constitution.

5.1.4 Siège social, forme juridique et législation

Le siège social de la Société est situé 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes.

La Société est une société anonyme de droit français à Conseil d'administration. Elle est régie par les dispositions législatives et règlementaires en vigueur et à venir, notamment par le Code de Commerce et ses textes modificatifs, ainsi que par ses statuts.

Téléphone : +33 (0)2 28 29 10 10

5.1.5 Historique de la Société

2004 : constitution de la société JT Pharma, société de conseil dans le domaine pharmaceutique dirigée par Jean Théron, un expert des marchés de la biotechnologie et de l'industrie pharmaceutique.

2011-2012 : reprise par Emile Loria de la technologie des épitopes optimisés pour une immunothérapie T spécifique du cancer à Takeda tout d'abord via la société Biotech Synergy aux USA en 2011 puis en avril 2012 transfert de ces actifs à la société OSE Pharma International SA à Genève (OPI).

Mars et avril 2012 : Entrée d'Emile Loria et de Dominique Costantini comme actionnaires de la Société, transformation de la Société JT Pharma en société anonyme et augmentation de capital, changement de dénomination sociale de JT Pharma en Orphan Synergy Europe – Pharma. L'objet social est modifié pour assurer une activité de recherche et de développement pour des médicaments innovants et se consacrer en priorité à l'immunothérapie T spécifique des cancers.

Juillet 2012 : une licence pour le territoire européen est signée avec la société OPI sa à Genève pour développer le programme international d'immunothérapie OSE-2101 dans le cancer du poumon

Janvier 2013 : statut orphelin obtenu aux Etats-Unis pour OSE-2101 dans le cancer du poumon non à petites cellules chez les patients HLA-A2 positifs

Mars 2014 : acquisition de l'intégralité des actions de la société de droit suisse OSE Pharma International SA (OPI) détentrice des droits mondiaux sur les brevets sur ses médicaments et rémunérée par émission d'actions OSE Pharma dans le cadre d'une augmentation de capital réservée aux associés d'OPI et souscrite par compensation avec leur créance correspondant au prix de cession. Par cette opération, la Société s'est dotée des actifs et brevets mondiaux sur sa technologie phare OSE-2101 et toutes ses applications cliniques.

Juin 2014 : protocole d'essai pivot de phase 3 dans le cancer du poumon présenté et accepté à la fois par les deux agences réglementaires : la FDA aux Etats-Unis et l'EMA en Europe.

Juillet 2014 : augmentation de capital de la Société d'un montant de près de 3,2 millions d'euros.

Mars 2015 : introduction en bourse de la Société et augmentation de capital d'un montant de près de 21,1 millions d'euros.

Mai 2015 : premier accord de licence et de distribution conclu pour le territoire Israélien conclu avec Rafa Laboratories, société pharmaceutique spécialisée en oncologie et maladies rares pulmonaires, implantée depuis longtemps dans ce territoire et dans ce domaine. L'accord prévoit un paiement à la signature et des paiements d'étapes à l'enregistrement de Tedopi® avec un partage des profits liés aux ventes du produit en Israël.

Novembre 2015 : finalisation de la fabrication des lots cliniques selon les normes BPF, au sein d'un site de production qualifié Europe/Etats-Unis pour pouvoir réaliser son essai pivot de phase 3 avec Tedopi®.

Janvier- février 2016 : initiation de l'essai clinique d'enregistrement de phase 3 en Europe et aux Etats-Unis pour évaluer Tedopi® dans le cancer du poumon avancé « non à petites cellules » en deuxième ligne de traitement.

Mai 2016 :

Fusion d'OSE Pharma avec Effimune permettant de constituer une société de biotechnologie dédiée au développement d'immunothérapies innovantes agissant sur les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives pour stimuler ou inhiber la réponse immune et restaurer les désordres immunitaires en immunooncologie, dans les maladies auto immunes et en transplantation. Changement de nom en OSE Immunotherapeutics et changement de siège social à Nantes, dans les locaux d'Effimune.

Mai 2016 :

La Société annoncait le lancement d'une étude non interventionnelle chez l'homme dans le carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) dans le cadre d'un programme de recherche public-privé soutenu par l'Institut National du Cancer (INCa) et la Direction Générale de l'Offre de Soins (DGOS).

Ce programme collaboratif de recherche, intitulé MDScan (Myeloïd-Derived Suppressor Cells Analysis), a été sélectionné par l'Institut National du Cancer dans le cadre d'un appel d'offres. Il portera sur la réalisation d'une étude chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) : « Contrôle des cellules myéloïdes suppressives par SIRP-alpha : investigation dans le carcinome hépatocellulaire » visant à mesurer le marqueur SIRP-alpha (Signal Regulatory Protein α) et à évaluer chez ces patients l'activité d'OSE-172 (Effi-DEM), le nouveau checkpoint inhibiteur visant les cellules myéloïdes/macrophagiques suppressives.

Des résultats précliniques d'efficacité de l'antagoniste de CD28, FR104, dans les mécanismes de rejet dans la greffe du rein ont été publiés en ligne dans le « Journal of the American Society of Nephrology ». Sur la base d'un protocole thérapeutique d'un an, ces résultats établissent l'efficacité au long cours de FR104, immunomodulateur composé d'un fragment d'anticorps monoclonal optimisé ciblant le récepteur CD28, dans un modèle préclinique de greffe de rein montrant un contrôle du rejet du greffon et l'induction de mécanismes de régulation.

Juin 2016 : résultats précliniques d'efficacité d'OSE-127 (Effi-7), antagoniste du récepteur à l'Interleukine-7, dans des modèles de rectocolite hémorragique auto-immune, présentés au congrès international annuel d'immunologie de la « Federation of Clinical Immunology Societies » (FOCIS) à Boston.

Juin/juillet 2016 : premiers résultats précliniques d'efficacité d'OSE-172 (Effi-DEM), checkpoint inhibiteur de nouvelle génération, transformant les cellules myéloïdes et macrophagiques suppressives en cellules effectrices antitumorales Une augmentation significative de la survie est observée dans des modèles de cancers agressifs (mélanome et cancer du sein triple négatif) et dans des modèles de cancer primitif du foie. Présentation de ces résultats à la conférence internationale d'immunothérapie « Regulatory Myeloid Suppressor Cells » à Philadelphie et au congrès de l'Association Européenne de Recherche sur le Cancer (« European Association Cancer Research ») à Manchester.

Juillet 2016 : levée d'option par Janssen Biotech Inc. (une des sociétés de Janssen Pharmaceutical du groupe Johnson & Johnson) dans le cadre de l'accord de licence mondiale entre Janssen et OSE Immunotherapeutics. Selon les termes de cet accord, Janssen sera responsable de l'ensemble du développement clinique, de l'enregistrement et de la commercialisation du produit FR104 au plan international, dans les maladies auto-immunes et les transplantations. Cet accord a été conclu entre Effimune et Johnson & Johnson Innovation en octobre 2013. Les résultats positifs obtenus dans l'essai clinique de phase 1 du FR104 ont déclenché la levée de l'option de licence et vont permettre le développement clinique du produit par Janssen. Selon les termes de l'accord, OSE Immunotherapeutics pourra recevoir jusqu'à 155 millions d'euros (172 millions de dollars) dont un versement de 10 millions d'euros (11 millions de dollars) à la levée d'option et des paiements d'étapes liés au développement, à l'enregistrement et aux futures ventes du produit, auxquels s'ajouteront des royalties.

Septembre 2016 : changement de siège social de la Société à Nantes.

Novembre 2016 :

La Société a nommé le Dr. Frédérique Corallo au poste de Directeur Médical Immunologie pour mener à bien le développement des produits innovants d'OSE Immunotherapeutics, en particulier dans les maladies auto-immunes. Frédérique Corallo est médecin, spécialisée en immunologie, et dispose d'une expérience internationale de plus de 25 ans au sein de l'industrie pharmaceutique et de sociétés de biotechnologie.
Résultats cliniques positifs de la 1ère étude de phase 1 de FR104 chez le volontaire sain publiés, montrant une bonne tolérance et une activité immunosuppressive (Poirier N et al, J of Immunology 2016- First-in-Human Study in Healthy Subjects with FR104, a Pegylated Monoclonal Antibody Fragment Antagonist of CD28). Les premières données d'activité clinique réalisées dans cet essai, en utilisant un test au KLH, ont montré clairement une inhibition de la réponse anticorps contre le KLH et ceci de façon dose dépendante.
Signature avec Selexis SA d'un contrat de collaboration qui donne à OSE Immunotherapeutics l'accès à des banques de cellules de recherche (Research Cell Banks) via la plateforme SUREtechnology™ de Selexis, permettant l'optimisation de la production de ses anticorps monoclonaux OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM).

Décembre 2016 : signature d'une option de licence mondiale avec Servier, laboratoire pharmaceutique international indépendant, pour développer et commercialiser OSE-127 (Effi-7), un antagoniste du récepteur à l'interleukine-7. Selon les termes de l'accord, OSE Immunotherapeutics accorde à Servier une option de licence sur les droits exclusifs mondiaux pour le développement et la commercialisation de son produit OSE-127 (Effi-7). L'accord porte sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d'euros dont un paiement de 10,25 millions d'euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d'euros à l'exercice d'une option de licence en 2 étapes. Ces étapes permettront de développer OSE-127 (Effi-7) jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie autoimmune de l'intestin. Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l'enregistrement dans plusieurs indications, puis à des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.

5.2 Investissements

Les informations financières ci-dessous sont issues des états financiers consolidés de la société pour l'exercice clos le 31 décembre 2015 et 2016 figurant au paragraphe 20.1 du présent Document de Référence.

5.2.1 Principaux investissements réalisés par la Société en 2016 et 2015

Le 31 mai 2016, la Société a opéré une fusion avec Effimune permettant de constituer une société de biotechnologie dédiée au développement d'immunothérapies innovantes agissant sur les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives pour stimuler ou inhiber la réponse immune et restaurer les désordres immunitaires en immuno-oncologie, dans les maladies auto- immunes et en transplantation.

La société n'a pas réalisé d'autres investissements significatifs au cours de l'année 2016.

5.2.2 Principaux investissements à venir

Des investissements dans les outils industriels de production ainsi que dans les premiers lots et les développements règlementaires et cliniques des produits de biothérapies OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM) sont envisagés en 2017.

6 Aperçu des Activités

6.1 Introduction

6.1.1 Profil de la Société

Ces produits de nouvelle génération sont optimisés pour mieux cibler les récepteurs clés de la réponse immune activatrice ou régulatrice, permettant une pérennisation de l'effet thérapeutique dans le temps. La société développe des agonistes ou des antagonistes de la réponse immune utilisant différentes technologies : des néoepitopes, des checkpoints inhibiteurs, des anticorps monoclonaux immunomodulateurs.

L'objectif de la Société est de devenir un acteur international de premier plan dans le domaine de l'immunothérapie et souhaite accoître son portefeuille et sa visibilité dans le domaine des macrophages impliqués dans les processus inflammatoires du cancer ou des maladies auto-immunes. La société dispose d'un socle technologique innovant, d'un savoir-faire de sélection et d'optimisation du ciblage de récepteurs permettant des avancées thérapeutiques significatives.

La Société maitrise les technologies d'immuno-régulation et d'immuno-activation du système immunitaire avec des équipes et des expertises internationales complémentaires impliquées dans la recherche et l'optimisation des candidats médicaments, le développement pharmaceutique de biothérapies, le développement clinique et l'enregistrement.

Le portefeuille produit comporte deux produits en phase clinique.

Développement clinique avancé,

Le Tedopi® est immunothérapie T spécifique activant les lymphocytes T grâce à des néoépitopes (petits peptides combinés issus de plusieurs antigènes tumoraux présents dans plusieurs cancers). Ce produit est en cours de développement clinique international dans un essai de phase 3 pivot d'enregistrement en immuno-oncologie dans le cancer du poumon.
Le FR104, immunothérapie antagoniste du CD28 : résultats cliniques positifs d'une première phase 1. Le produit, licencié à Janssen Biotech qui a exercé une option de licence en juin 2016 pour la poursuite du développement clinique, vise les maladies auto-immunes et la transplantation.

Le portefeuille produit comporte aussi des produits en préclinique.

Développement préclinique,

En particulier un immunomodulateur, un checkpoint inhibiteur (CKI) aggisant sur les macrophages. Ils poursuivront activement leur développement en préclinique puis leur développement pharmaceutique et clinique :

OSE-127 (Effi-7) est un anticorps monoclonal immunomodulateur qui cible la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-7 (IL-7R-alpha ou récepteur CD127). OSE-127 présente un mécanisme d'action innovant : il bloque l'interleukine-7 et l'internalisation du récepteur, induisant ainsi un effet antagoniste puissant sur les lymphocytes T pathogènes impliqués dans les maladies auto-immunes. Ce mécanisme a été confirmé dans des modèles in vivo de maladies auto-immunes mimant une rectocolite hémorragique humaine.
OSE-172 (Effi-DEM), checkpoint inhibiteur de nouvelle génération, est un anticorps monoclonal bloquant une cible partiulière appeleée SIRP-alpha exprimée sur les cellules myéloïdes/macrophagiques suppressives du microenvironnement tumoral. Ce checkpoint inhibiteur sera développé en immuno-oncologie en monothérapie ou sera

combiné à d'autres immunothérapies de type checkpoint inhibiteur levant les freins des lymphocytes T ou des produits activateurs des lymphocytes T.

En recherche et développement,

La société poursuivra la sélection de cibles nouvelles et l'optimisation de produits identifiés pour l'immuno-oncologie, les maladies auto-immunes, la transplantation avec des preuves de concept établies en préclinique.

La société envisage en 2017 une phase 2 de Tedopi® en combinaison avec un checkpoints inhibiteur (produits actuellement enregistrés ou cliniquement probants agissant sur l'axe PD-1/ PD-L1, les checkpoints ou les « freins » impliquant les lymphocytes T) dans le cancer du poumon en partenariat avec un organisme de recherche européen. En parallèle, une réflexion est menée sur l'extension du développement du produit à des nouvelles indications de cancer (pancréas, vessie) avec des études cliniques exploratoires de phase 2, en collaboration avec des groupes coopérateurs en oncologie.

La Société souhaite poursuivre ses programmes en développement vers la clinique, seule ou dans le cadre de collaborations industrielles pertinentes.

6.1.2 Positionnement de la Société

OSE Immunotherapeutics dispose d'un portefeuille de produits d'immunothérapie avancés en clinique en phase 3 et en phase 2. La Société développe ses plateformes et choisit les candidats les plus innovants pour entrer en développement préclinique puis clinique. Elle développe des produits activateurs ou régulateurs immunologiques.

La fusion a permis de consolider son portefeuille avec un savoir-faire de plateforme sur de nouvelles cibles immunologiques (anticorps monoclonaux ou bispécifiques) et des « néoépitopes » combinés induisant des cellules T effectrices, des cellules T mémoires spécifiques.

La Société s'appuie sur des expertises internes et internationales en immunothérapie avec notamment des modèles ad hoc de maladies auto-immunes, de transplantation et de microenvironnement des tumeurs permettant une accélération du développement. Elle se développe également grâce à son réseau d'experts cliniques dans ces pathologies à composante immunitaire.

Les produits à effets agonistes ou antagonistes de la régulation immunitaire obtenus permettront une restauration des désordres immunitaires et pourront être étudiés seuls ou associés. La Société entend développer un portefeuille de R&D équilibré présentant un profil de risque diversifié.

(i) Prochaines étapes:

Le portefeuille sera axé sur ses produits actuels :

Tedopi® : seul ou en combinaison en immuno-oncologie

Essai clinique de phase 3 d'enregistrement en cours en Europe et aux Etats-Unisdans le cancer du poumon ; fin prévue en 2018

Essai clinique de phase 2 Tedopi® en combinaison avec un checkpoint inhibiteur (agissant sur PD-1 ou PD-L1) dans le cancer du poumon, est envisagé en 2017.

De nouvelles indications dans des cancers d'intérêt sont envisagées en collaboration avec des groupes coopérateurs en oncologie.

FR-104 : poursuite du développement clinique en phase 2 en partenariat avec Janssen Biotech, suite aux résultats cliniques positifs de la phase 1 et à la levée d'option de licence intervenue en juillet 2016.

OSE-127 (Effi-7) : actuellement en préclinique dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l'intestin, le développement du produit se poursuivra jusqu'en clinique de Phase 2 dans le cadre du consortium EFFIMab (avec des partenaires publics et privés et dont OSE Immunotherapeutics est le chef de file). La poursuite du développement après cette phase 2 sera assurée par le partenaire Servier, dans le cadre de l'option de licence conclue en décembre 2016.

Le passage est prévu dans les étapes suivantes de développement préclinique (fabrication GMP et toxicologie).

OSE-172 (Effi-DEM) : actuellement en préclinique en immuno-oncologie, avec des résultats précliniques significatifs ont été obtenus dans plusieurs modèles de cancer, les étapes suivantes sont prévues en développement préclinique (transposition, fabrication GMP et toxicologie)

R&D d'autres checkpoints ou des immunomodulateurs pourront également être sélectionnés et optimisés sur la base de preuves de concept étayées en R&D pour entrer en développement.

(ii) Développement de la société - partenariats - création de valeur :

La Société a une solide connaissance du développement de produits d'immunologie avec des applications en oncologie ou dans des maladies auto-immunes. Les deux sociétés présentent des expertises complémentaires et des compétences synergiques en termes de développement et d'enregistrement international.

Il s'agit de créer une organisation optimale, dirigée par une équipe managériale expérimentée, avec une équipe de R&D de pointe en charge d'optimiser les activités de recherche et de développement, les développements cliniques et l'industrialisation des programmes.

La Société entend poursuivre le développement des produits du portefeuille en interne ou à travers des partenariats industriels stratégiques à différents stades de leur développement.

Les activités d'accords et licences renforcées (Business Développement) assureront le développement de la Société.

La stratégie de croissance de la Société est portée par le développement de ses produits avancés en immuno-oncologie, par le développement de produits visant des cibles nouvelles de l'immuno-restauration, par la synergie recherchée sur la combinaison de produits agonistes et /ou antagonistes pour réaliser des innovations thérapeutiques majeures.

Ces objectifs sont créateurs de valeur pour les actionnaires de la Société à court, moyen et long terme.

La Société, avec l'avancement de ses programmes, entend bénéficier de revenus à moyen/long terme permettant de contribuer de manière significative à couvrir ses besoins en trésorerie avec des royalties et des paiements d'étape dans le cadre de partenariats.

La collaboration avec Janssen Biotech sur le FR104 sera poursuivie, espérant sa mise sur le marché si les essais sont concluants dans une première maladie auto-immune. Cette molécule, qui a fait l'objet d'un accord d'option de licence mondiale avec Johnson & Johnson Innovation en 2013 (levée le 5 juillet 2016), pourrait ensuite s'appliquer à d'autres maladies, dont la sclérose en plaques, le psoriasis ou l'uvéite, une inflammation de l'œil.

De nouveaux accords de collaboration et de licence relatifs aux autres programmes pourront également être mis en place avec des acteurs industriels impliqués dans le domaine de l'immunologie d'activation ou de régulation et dans des combinaisons thérapeutiques de fort intérêt clinique.

Ainsi, le 28 décembre 2016, la Société a conclu un accord avec Servier sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d'euros dont un paiement de 10,25 millions d'euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d'euros à l'exercice d'une option de licence en 2 étapes. Ces étapes permettront de développer OSE-127 (Effi-7) jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie autoimmune de l'intestin. Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l'enregistrement dans plusieurs indications, puis à des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.

A plus long terme, la Société pourrait envisager de commercialiser certains médicaments issus de sa recherche afin de bénéficier de revenus directs sur ces médicaments à forte valeur ajoutée, si une telle commercialisation s'avérait à haute rentabilité sur une cible de prescripteurs bien identifiés.

6.2 Technologies et produits de la Société

6.2.1 Technologies et Produits

Le portefeuille d'OSE Immunotherapeutics est décrit ci-dessous, allant de la recherche à la phase 3. Les programmes présentés sont des risques indépendants.

6.2.1.1 La technologie Memopi® des « néo-épitopes » à affinité accrue aux récepteurs de la réponse T cytotoxique

Technologie de « néo-épitopes » optimisés et combinés (Memopi®) pour activer spécifiquement des lymphocytes T et restaurer l'immunosurveillance. Tedopi® est un produit fait de 9 néoépitopes issus des 5 antigènes tumoraux différents pour lutter contre l'hétérogénéité du cancer ainsi que d'un épitope stimulant la fonction « helper » des lymphocytes T.

Il s'agit d'une technologie d'activation du système immunitaire T spécifique, une activation de lymphocytes T pour détruire spécifiquement les cellules tumorales porteuses d'un des antigènes tumoraux visé. Ces cellules cancéreuses sont reconnues et détruites par des lymphocytes T cytotoxiques ou « tueurs ».

Une affinité accrue (un meilleur ancrage) sur les récepteurs de la réponse T a été l'objet de l'optimisation des épitopes. Si la liaison est forte, la réponse spécifique T cytotoxique est alors plus forte, elle permet au système immunitaire d'éliminer les cellules cancéreuses qui expriment ces fragments d'antigènes tumoraux.

C'est une technologie propriétaire basée sur des épitopes optimisés et combinés. Un épitope est un petit peptide d'une dizaine d'acides animés. En effet, ce sont des petits fragments d'antigène tumoral pertinents (capables de déclencher un signal d'activation). Alors que l'antigène tumoral est une grosse macromolécule, l'épitope ne comprend qu'une dizaine d'acides aminés reconnus par le système HLA.

Le système HLA est fait de marqueurs exprimés sur les cellules de l'organisme constituant un système de reconnaissance propre, appelé complexe majeur d'histocompatibilité ou CMH. Ces marqueurs servent au système immunitaire pour déterminer si une cellule fait partie de l'organisme ou s'il s'agit d'un envahisseur, c'est donc un système d'immunosurveillance. Ce système d'immunosurveillance est défaillant en cancérologie. Une réponse lymphocytaire T peut restaurer cette immunosurveillance des cancers.

Pour déclencher un signal entrainant une réponse lymphocytaire T, il faut l'intervention d'un autre récepteur membranaire exprimé sur les lymphocytes T (le récepteur TCR). Ce récepteur TCR ne reconnaît que des antigènes protéiques qui ont été découpés en petit peptides ou épitopes.

Les épitopes définis dans Memopi® sont chimiquement synthétisés. Ils sont ensuite modifiés chimiquement (optimisation pour créer de nouveaux épitopes différents des épitopes naturels) pour obtenir une liaison accrue pour certains aux récepteurs HLA-A2 ou pour d'autres épitopes, créer une affinité augmentée vis à vis des récepteurs TCR.

Plus de 10 000 épitopes ont été sélectionnés pour obtenir un « vaccin thérapeutique T universel » il ne s'agit pas d'un vaccin classique à visée préventive, mais d'une immunothérapie T spécifique. Ce traitement utilise les Lymphocytes T cytotoxiques comme arme de destruction des cellules cancéreuses qu'ils reconnaissent. Ce travail de sélection et de détermination a été réalisé par l'équipe d'Alexandre Sette (San Diego).

164M\$ ont été investis dans la mise au point de ces technologies innovantes d'épitopes, sélection, modifications chimiques pour optimisation puis combinaisons pour entrer en clinique (rapport annuel de la société Epimmune société cotée au Nasdaq jusqu'en 2005).

L'équipe d'Alex Sette s'est appuyée tout d'abord sur des algorithmes de choix d'épitopes pertinents à partir de plusieurs familles d'antigènes tumoraux fréquemment exprimés dans plusieurs cancers. Puis les optimisations chimiques ont été menées sur ces épitopes (modification de certains acides aminés) pour réaliser des néo-épitopes. Des travaux in vitro vérifiant l'augmentation de la liaison aux récepteurs clés, puis des travaux in vivo ont permis de mesurer la réponse immune de ces nouveaux épitopes et enfin des combinaisons d'épitopes venant d'antigènes tumoraux différents ont été testées pour obtenir une synergie des réponses immunes permettant de lutter contre l'hétérogénéité des cancers.

La mise du point d'une immunothérapie T cytotoxique spécifique telle que Memopi® nécessite de choisir des épitopes restreints à HLA-A2, c'est à dire définis par leur sélection à partir de HLA-A2. Cet élément définira les patients répondeurs qui devront exprimer positivement ce marqueur pour que ces épitopes soient reconnus. Ce marqueur HLA-A2 est exprimé chez 45% de la population.

Ce phénomène de « restriction allogénique » repose sur la découverte que les lymphocytes T doivent reconnaître simultanément les molécules propres à l'organisme et les molécules étrangères à la surface d'une cellule pour pouvoir réagir contre elle. Cette découverte a donné de nouvelles clés pour comprendre les mécanismes généraux de l'immunité cellulaire. Il s'agit d'une double reconnaissance qui a valu le prix Nobel en 1975 à R. Zinkernagel et P. Doherty.

La deuxième structure impliquée dans la reconnaissance de l'antigène est le récepteur des cellules T (TCR), ancré à la surface des lymphocytes T.

La double reconnaissance du récepteur HLA-A2 (molécule du complexe majeur d'histocompatibilité ou MHC) et du récepteur TCR est la base de l'optimisation des néo-épitopes. Les deux familles d'épitopes sont ensuite combinées (ceux fortement liés à HLA-A2 et ceux fortement liés aux récepteurs TCR) pour une réponse T cytotoxique accrue.

D'autres éléments favorisent la réponse T cytotoxique recherchée, le choix d'une hétérogénéité d'antigènes tumoraux avec différents antigènes tumoraux de différentes origines.

L'adjonction d'un épitope particulier T helper ou T auxiliaire, appelé Pan DR Epitope ou PADRE, entrant dans la combinaison facilite également la réponse immune et sa durabilité par la co-stimulation qu'il induit.

Enfin les épitopes retenus dans la combinaison d'épitopes sont inclus dans une émulsion adjuvante apte à présenter les épitopes au travers des cellules présentatrices d'épitopes rencontrées au site de l'injection sous cutanée, ces cellules présentatrices les canaliseront dans les tissus lymphoïdes puis dans la tumeur.

6.2.1.2 Tedopi® immunothérapie T spécifique, le principal produit issu de cette technologie en immuno-oncologie

Tedopi® (OSE-2101) est une combinaison de néo-épitopes (9 « néo-épitopes » issus de 5 antigènes tumoraux à la fois (TAA) et d'un épitope T helper facilitant la réponse). Ces 5 antigènes tumoraux (CEA, p53, HER-2/neu, MAGE-2 et MAGE-3) ont été sélectionnés car leur présence représente un facteur de mauvais pronostic dans plusieurs types de cancers. 90% des tumeurs invasives expriment au moins un de ces 5 antigènes tumoraux. Les 10 épitopes choisis déclenchent une réponse lymphocytaire T accrue synergique sans immuno-dominance (c'est à dire pas de réponse préférentielle à un ou deux épitopes). Ces fortes réponses spécifiques de cellules T cytotoxiques conduisent le système immunitaire à détruire les cellules tumorales qui expriment HLA-A2 et un des antigènes tumoraux visés.

Tedopi® constituerait une avancée très significative en immuno-oncologie chez des patients HLA-A2 positifs si les résultats observés en phase 2 sont confirmés en phase 3.

L'application clinique la plus avancée de Tedopi® est une étude pivot de phase 3 mise en place en 2016 en Europe et aux Etats-Unis dans le cancer du poumon « non à petites cellules », NSCLC.

Par ailleurs Tedopi® peut être développé en phase 2 dans le cancer du poumon en combinaison avec d'autres produits d'immunothérapie ou de thérapie ciblée. Il est également envisagé dans d'autres indications en oncologie (pancréas, vessie, ovaire, côlon, sein), toujours chez des patients répondeurs HLA- A2 positifs.

Le mode d'action et l''efficacité et la sécurité de Tedopi® ont été évalués in vitro et in vivo, puis dans 2 essais cliniques de phase 1/2 et un essai clinique de phase 2 mené aux Etats-Unis dans des cancers à des stades précoces et à des stades avancés métastatiques.

En 2013, ce traitement a obtenu le statut de médicament orphelin aux États-Unis auprès de la FDA chez des patients HLA-A2 positifs atteints d'un cancer du poumon. Ce statut particulier confère une protection supplémentaire de 7 ans et une accélération du développement est possible dans les maladies sévères. En Europe, le produit est considéré par l'EMA comme une médecine personnalisée s'adressant à un groupe de patients répondeurs préalablement identifiés par un test sanguin.

Fin juin 2014, l'ensemble des résultats obtenus et l'essai clinique pivot de phase 3 prévu ont été présentés aux deux agences réglementaires en Europe et aux Etats-Unis : l'EMA et la FDA. Le principe du protocole de phase 3 est accepté par les deux agences d'enregistrement aux Etats-Unis (FDA : procédure de fin de phase 2 et Pré-phase 3) et en Europe (Agence européenne : un avis scientifique positif est obtenu sur le synopsis de phase 3 proposé).

Il a été démontré dans les essais en préclinique que tous les épitopes sélectionnés étaient fortement immunogènes individuellement. Les épitopes optimisés chimiquement pour une affinité accrue aux récepteurs ont démontré une plus forte réponse T cytotoxique. Les cellules T induites par les épitopes analogues chimiques (néo -épitopes) étaient capables de reconnaitre également les épitopes naturels dont ces analogues chimiques étaient dérivés.

Les travaux in vivo et in vitro ont tous été menés sur des modèles transgéniques exprimant HLA-A2. La combinaison des épitopes produit une réponse forte, durable et synergique par rapport à un épitope donné seul. La dose utilisée pour chaque épitope entrant dans la combinaison permet d'utiliser une dose 10 fois moindre par rapport à un épitope donné seul.

Les essais de tolérance ont étudié, suivant des schémas d'administration répétée, les réponses immunes et les éventuelles réponses auto-immunes induites. Dans les essais pharmacologiques et toxicologiques, l'immunothérapie testée n'a pas déclenché d'anomalies particulières en dehors de réactions au point d'injection. Les manifestations auto- immunes d'hyper activation de la réponse immune cellulaire qui étaient recherchées n'ont pas été détectées.

L'ensemble des résultats a été régulièrement présenté tout au long des étapes du développement à l'agence américaine FDA, dans le cadre d'un dossier d'IND (Investigational New Drug Application) qui est revu et suivi par l'agence réglementaire américaine à chaque étape, y compris pour le dossier complet de transposition et de fabrication industrielle, avec des méthodes validées nécessaires pour l'essai pivot de phase 3.

En Europe, l'ensemble du dossier a été validé dans9 pays pour entrer en phase 3.

L'essai clinique de phase 3 a démarré en Europe en janvier 2016 et aux Etats-Unis en février 2016.

Les trois essais cliniques réalisés :

Deux essais de phase 1 / 2 :

En cancérologie, des essais de Phase 1 chez le volontaire ne sont pas possibles, les essais de phase 1 / 2 déterminent à la fois la tolérance et le niveau de réponse pharmacologique pour une dose et un rythme d'administration donné. Ces essais permettent de mesurer la réponse recherchée et la sécurité d'un traitement pour un schéma thérapeutique défini dans cette phase, et qui sera par la suite celui utilisé dans les autres phases du développement (la phase 2 et laphase 3).

Ces deux essais de phase 1 / 2 ont été menés dans des cancers peu agressifs exprimant HLA-A2 positivement. L'objectif était de mesurer tout d'abord la tolérance du produit administré par injections sous cutanées répétées (5mg/ peptide/ dose) avec 6 injections espacées de 3 semaines. Le critère d'efficacité du traitement recherché était également de quantifier et d'apprécier la réponse T cytotoxique spécifique induite vis-à-vis des épitopes naturels et également vis-à-vis des épitopes optimisés chimiquement modifiés. Cette réponse T a été mesurée par un test de mesure validé appelé test Elispot IFN-γ (pour enzyme-linked immunosorbent spot assay). L'Elispot évalue la réponse T cytotoxique par la mesure de l'Interféron gamma produit par les cellules T cytotoxiques induites à partir les cellules sanguines du malade prélevées puis remises en présence des peptides.

La première étude de phase 1 /2 a été menée aux Etats-Unis chez des patients HLA-A2 positifs atteints d'un cancer du poumon à un stade précoce IIB et IIIA (NCT00054899). 10 patients ont été inclus, 6 patients ont complété le traitement de 6 doses à 3 semaines d'intervalle.

Le deuxième essai de phase 1/ 2 a été mené aux Etats-Unis chez des patients HLA-A2 positifs présentant un cancer du côlon à un stade III (NCT00054912). 14 patients ont été inclus et 10 patients ont complété le traitement de 6 doses à 3 semaines d'intervalle.

Les 24 patients entrés dans ces deux essais avaient tous un test sérologique HLA-A2 positif (test sanguin avec analyse des sous -type HLA-A2) et ils ont reçu au moins une dose du traitement.

Ces 24 patients ont été évalués sur le plan de la tolérance. L'effet secondaire le plus fréquemment observé était une réaction locale au site d'injection, allant jusqu'à une induration. Un seul patient sur 24 a eu une réaction générale de type réaction immunologique systémique (avec une fièvre, des douleurs, un essoufflement à la deuxième injection). L'ensemble de ces effets secondaires a disparu en 24 heures chez ce patient.

La réponse immune T cytotoxique positive a été mesurée chez les 16 patients qui avaient reçu 6 injections, La réponse T cytotoxique était définie dans le protocole par une réponse positive spécifique vis-à-vis d'au moins un épitope. Un résultat pour un épitope donné était considéré comme positif s'il se situait au-delà de deux déviations standards dans un test d'Elispot. 93 % de cette population a répondu positivement (15 sur 16 patients). Le patient qui n'a pas répondu avait un sous type HLA-A2 particulier, considéré comme un moins bon répondeur sur le plan de l'immunogénicité (sous type HLA-A*0207). 8 sur 15 patients ont répondu à plus de 5 épitopes et en moyenne chaque patient a induit une réponse T cytotoxique contre 4 épitopes.

Dans cet essai de phase 1 /2, l'activité effectrice des lymphocytes T issus de patients traités, a été également mesurée dans leur capacité à détruire des cellules tumorales qui leur sont présentées, si ces cellules tumorales présentent les récepteurs requis (résultats ex vivo). A partir de prélèvements sanguins de 3 Patients traités, l'activité effectrice de leurs lymphocytes T est établie significativement vis-à-vis de cellules tumorales humaines qui expriment HLA-A2 versus des tumeurs humaines qui ne l'expriment pas. Les tumeurs étudiées expriment également un des antigènes tumoraux visés par les épitopes (lignées tumorales humaines fraiches et lignées tumorales humaines de référence de colon ou de sein).

Le schéma et les doses ont été validés dans ces essais de phase 1/2. Ce schéma thérapeutique a été par la suite utilisé pour l'essai de phase 2 avec une première période d'induction durant les 6 premières injections (espacées de 3 semaines) suivie d'une période de consolidation de la réponse au travers une injection sous cutanée tous les 2 à 3 mois.

Ce mode d'administration sera celui également utilisé en phase 3 dans le cancer du poumon et pour les autres essais en phase 2 dans d'autres cancers d'intérêt.

Essai clinique de phase 2 :

Cancer du poumon stade IIIb et IV : traitement proposé après échec d'au moins une première ligne de traitement

Un essai de phase 2 en ouvert en multicentrique (plusieurs centres d'oncologie recrutant les patients) a été réalisé aux Etats-Unis utilisant la dose et le schéma d'administration multiple d'OSE-2101 défini dans les essais de phase 1 /2.

Méthodes

Les patients devaient présenter un cancer du poumon avancé en stade IIIB invasif et IV métastatique, confirmé histologiquement de type non à petites cellules, NSCLC. Ils donnaient leur consentement à rentrer dans l'essai si un test sanguin était positif pour HLA-A2 (test sérologique) (NCT00104780).

Les patients HLA-A2 négatifs répondant aux mêmes critères d'inclusion et d'exclusion servaient de groupe d'observation.

Les premiers résultats ont été publiés en 2008 (M. Barves et al Journal of Clinical Oncology, 2008).

L'étude a été menée pour évaluer la tolérance, l'efficacité (réponse tumorale et survie) et l'immunogénicité T cytotoxique du produit. Chez les patients HLA-A2 positifs, le produit était administré par voie sous cutanée toutes les 3 semaines pour les 6 premières injections puis tous les 2/ 3 mois la première année. Un amendement a été déposé pour pouvoir traiter ces patients une deuxième année, avec une injection tous les 3 mois, pour un total de 13 injections sous cutanées.

Le suivi a eu lieu tous les 3 mois jusqu'à la 3ème année puis annuellement jusqu'à l'année 5. La tumeur était évaluée au début du traitement en semaine 9 et 18 puis lors des mois 6, 9 et 12.

Une leucaphérèse était prévue (technique qui consiste à séparer et à extraire, à l'aide d'une machine spéciale appelée appareil d'aphérèse, des globules blancs dans un prélèvement sanguin qui sera analysé pour la réponse T, le sang restant est ensuite transfusé au malade) avant le début de traitement, en semaine 9 et 18 pour mesurer la réponse immune T cytotoxique suivant la méthode de l'Elispot. Les bilans biologiques de la fonction de différents organes, permettaient d'évaluer la tolérance biologique et une éventuelle réponse auto immune.

La réponse tumorale était évaluée suivant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor).

Les patients HLA-A2 positifs entrant dans l'essai et traité par l'immunothérapie devaient avoir un état général mesuré suivant un indice de 0 à 1 (ECOG Eastern Cooperative Oncology Group performance status) et des mesures biologiques sans signes de gravité.

Un second groupe de patients présentant un test HLA-A2 négatif étaient identifiés lors de la sélection des patients (screening), suivant les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion, ils n'étaient pas traités par l'immunothérapie, constituant ainsi un groupe d'observation. Les informations disponibles pour ces patients par la suite étaient essentiellement la survie, renseignée par l'index de sécurité sociale répertoriant les décès.

La survie était analysée suivant les méthodes habituelles (Kaplan Meier). La progression était mesurée à partir de l'entrée dans l'essai jusqu'à une date de progression ou de décès.

La réponse T cytotoxique était mesurée à partir de cellules du sang des malades recueillies et stimulées par les épitopes (optimisés ou naturels). Après 10 jours de culture, ces cellules étaient mesurées pour leur réponse en matière de libération d'interféron gamma sur 18 heures via un test Elispot mesurant la réponse T cytotoxique. Une corrélation entre les réponses immunes positives vis à vis des différents épitopes et la survie observée était recherchée comme élément pharmacologique d'intérêt pour une combinaison multi-épitopes.

Résultats :

135 patients sont entrés dans cet essai ; 64 patients étaient HLA-A2 positifs ; 72 patients étaient HLA-A2 négatifs avec une information disponible uniquement sur la survie à un an pour ce groupe d'observation.

Les 64 patients HLA-A2 positifs étaient traités avec au moins une dose d'OSE-2101. Ils représentaient la population globale (en Intention de Traitement) et cette population était analysée également pour la tolérance du produit. 4 patients sont sortis d'essais pour un effet secondaire (6%) avec en particulier des réactions inflammatoires.

Les caractéristiques de ces 64 patients étaient les suivantes : un âge médian de 64 ans, des patients masculins en majorité pour 55%, les patients caucasiens représentaient 83 % de la population ; les afro- américains 9 % et les patients asiatiques 8%.

Une large majorité des patients était à un stade métastatique à l'inclusion (67% des patients). Ils avaient reçu au moins une première ligne de traitement antérieure pour 31% des patients ; deux lignes antérieures pour 28 % et 3 lignes thérapeutiques et plus (jusqu'à 6 lignes thérapeutiques) pour 37,5% des patients. 92 % avait reçu une thérapie antérieure à base de platine et 34% avait reçu une thérapie ciblée antérieure (gefitinib ou erlotinib).

Le groupe des 72 patients HLA-A2 négatif était similaire en ce qui concerne la démographie avec un âge médian de 65 ans, les patients masculins représentaient 51% de la population, les patients caucasiens représentaient 79 % de la population. Un patient de ce groupe témoin était perdu de vue, ce groupe HLA-A2 négatif a été suivi uniquement sur les données de surive à un an, l'essai ayant été conçu pour évaluer le taux de survie à un an.

Survie

La survie médiane était de 17,3 mois dans le groupe traité par OSE-2101. Elle était de 12 mois dans le groupe HLA-A2 negatif non-traité par l'immunothérapie (groupe d'observation recevant un traitement standard). Le taux de survie à un an était de 59 % dans le groupe traité HLA-A2 positif comparé à 49 % dans le groupe HLA-A2 négatif. Les taux de survie à deux ans et à trois ans pour le groupe recevant l'immunothérapie étaient de 39% et 27 %. A 4 ans, le taux de survie à long terme était maintenu pour 25 % des patients (voir courbe).

Vert = HLA-A2 Positif : traités par OSE-2101 (n= 64- 29 décès)

Bleu = HLA-A2 Négatif : Groupe contrôle (n =71 - 42 décès)

Taux de survie à 1 an : p = 0.063

59% de survie (Patients HLA -A2 Positif traités)

49% de survie (Groupe HLA- A2 Négatif contrôle)

Médiane de survie (jours) : p = 0.086 :

17,3 mois (groupe HLA- A2 positifs traités)

12 mois (groupe HLA- A2 négatif contrôle)

Figure 2 Courbe de survie à long terme

Courbe de survie à long terme : 25 % des patients présents à 4 ans

La courbe de survie à long terme est d'autant plus intéressante que les patients inclus étaient en majorité à un stade métastatique et lourdement prétraités antérieurement.

Evaluation du temps sans progression :

En parallèle, le temps sans progression pour les patients traités par Tedopi® était estimé en médiane à 9,4 mois, avec 47% des patients toujours sans progression de leur cancer à un an.

Evaluation de la réponse tumorale :

Parmi les 64 patients traités par OSE-2101, un patient a présenté une réponse complète et un patient a présenté une réponse partielle. Une stabilisation de 3 mois et plus a été constaté pour 55 patients. La stabilisation de la réponse tumorale était observée pour 89% de la population.

Réponse immune T cytotoxique et survie :

Cette analyse a pu être réalisée pour 33 patients acceptant une leucaphérèse.

Tous les épitopes sont immunogènes sauf chez un patient. 5 épitopes ont montré des fortes réponses avec des réponses croisées avec les épitopes naturels. Pour ces 5 épitopes donnant les plus fortes réponses (CEA24, CEA605, HER2.369, MAGE2.157 and MAGE3.112), 91% des patients présentent au moins une réponse à un épitope. 64 % des patients répondent à 3 épitopes et plus.

La corrélation entre la survie et le nombre de réponses aux épitopes a été significativement établie (test de log Rank). Une survie plus longue était significativement corrélée avec le nombre de réponses positives aux différents épitopes (p<0.001).

De 0 à 1 épitope : 406 ± 58 jours de survie
De 2 à 3 épitopes : 778 ± 72 jours de survie
De 4 à 5 épitopes : 875 ± 67 jours de survie

La réponse T cytotoxique est durable et est persistante à 12 mois (pour les 3 patients sur 4 qui ont pu être analysés à 12 mois).

La tolérance s'est révélée satisfaisante avec essentiellement une réaction locale ou une douleur au site d'injection.

En résumé :

Cet essai de phase 2 mené aux Etats-Unis a montré une différence de 5 mois de survie en faveur du produit OSE-2101 (17, 3 mois dans le groupe HLA-A2 positif traité par Tedopi® versus 12 mois dans le groupe HLA A2 négatif qui constitue le groupe d'observation parallèle et qui recevait un traitement standard). Le taux de survie observé à un an est de 59 % dans le groupe traité versus 49% pour le groupe HLA-A2 négatif. Cette différence d'efficacité en faveur du traitement à l'étude bien que non significative est très intéressante car le groupe contrôle HLA- A2 négatif présente un meilleur pronostic en matière de survie (Nagata et al 2009, Bulut et al 2009). Ce groupe contrôle dessert la complète évaluation du groupe traité par OSE-2101 du fait de ce biais pronostique en sa faveur. Le groupe contrôle présente des résultats de survie de 12 mois qui sont plus élevés que ceux constatés avec les traitements enregistrés en deuxième ligne (pour les traitements de chimiothérapie comme pemetrexed et docetaxel la médiane est inférieure à 8 mois). Les résultats observés permettent cependant une comparaison pertinente des deux groupes à un an.

La médiane de survie de 17 mois atteinte par le groupe OSE-2101 est particulièrement importante au regard la population entrant dans cet essai à un stade métastatique pour 67 % des patients. Cette population est, de plus, antérieurement lourdement prétraitée par différentes lignes thérapeutiques. 65 % des patients ont reçu plus de deux lignes (patients traités en 3eme ligne) et 92 % ont reçu au moins une chimiothérapie à base de platine.

Avec Tedopi® une réponse immune T (mesurée en Elispot) pour au moins un épitope, est observée chez 91% de cette population à un stade le plus souvent métastatique. La réponse immune est positive pour 3 épitopes chez 64 % de la population.

La survie observée est corrélée significativement (p<0.001) avec un taux élevé de réponse aux différents épitopes. La survie à long terme observée à 4 ans s'accompagne d'un profil de tolérance favorable.

Les patients avec un mauvais pronostic particulier entrés dans l'essai de Phase 2 ont fait l'objet d'une analyse additionnelle en 2015. Ainsi Ose Immunotherapeutics a présenté des résultats cliniques et immunologiques de son étude de Phase 2 pour les patients avec métastases cérébrales traités avec Tedopi® lors de la Conférence Mondiale sur le Cancer du Poumon à Denver aux Etats Unis (septembre 2015 International Association for the Study of Lung Cancer). L'inclusion de patients présentant des métastases cérébrales était possible dans l'essai de Pphase 2. Le pronostic spontané de ces patients est de quelques mois et ce type de métastases est un critère avéré de gravité dans le cancer du poumon.

Une analyse à partir de l'ensemble de la population incluse dans l'essai a permis d'identifier un sous-groupe de 9% des patients avec métastases cérébrales (6 patients sur 64 patients traités par Tedopi®). Ces 6 patients avec un pronostic compromis, car ils ont déjà été lourdement prétraités puisqu'en plus d'une radiothérapie cérébrale ils ont reçus antérieurement entre 1 et 3 lignes différentes de chimiothérapie, l'étude de la survie sous traitement par Tedopi® (OSE 2101) a montré une survie médiane de 13,75 mois avec des extrêmes allant de 7 mois, chez un patient pour lequel le cancer a continué sa progression, jusqu'à une survie dépassant 41 mois (patient toujours en vie en fin d'étude), ce qui est un résultat particulièrement intéressant pour ce groupe habituellement de mauvais pronostic. Pour 5 de ces 6 patients, l'étude des réponses immunitaires a montré qu'ils avaient effectivement développé une réponse T cytotoxique à au moins 1 épitope et jusqu'à 5 des épitopes testés inclus dans Tedopi®. Un brevet international d'application sur ce domaine clinique a d'ailleurs été déposé en Novembre 2014.

(M. Barve et al JCO 2008 - J. Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abst 8057) (Janus et al 2012) (J. Nemunaitis et al, Denver IASLC 2015).

Traitements actuels du cancer du poumon avancé en deuxième ligne thérapeutique et choix du comparateur pour la phase 3

Les traitements enregistrés en deuxième ligne thérapeutique (après échec d'un premier traitement) sont le docetaxel et le pemetrexed, deux chimiothérapies (et l'erlotinib, une thérapie ciblée). La survie médiane est de 5 à 8 mois pour ces 3 produits et le taux de survie à un an est de 33% (Hanna N 2004 ; Shepherd FA 2005 ; Ciuleanu T 2012 ; Garassino MC 2013). Docetaxel et pemetrexed sont considérés comme traitements de référence en deuxième ligne et ils sont les comparateurs dans l'essai de phase 3 de Tedopi®.

Plus récemment les checkpoints inhibiteurs (CKI) se sont comparés à ces chimiothérapies. Opdivo®, un checkpoint inhibiteur (nivolumab, enregistré en 2015 en deuxième ligne de traitement des cancers NSCLC épidermoïdes), a obtenu une survie médiane de 9 mois (versus une médiane de 6 mois pour le docetaxel dans ce sous-groupe de patients qui a une histologie particulière). Les autres CKI ont également publié une survie médiane qui se situe autour de 9 à 13 mois chez les patients avec un cancer épidermoïde ou non épidermoïde en deuxième ligne de traitement (Nivolumab : Brahmer J. and al NEJM 2015 ; Paz-Ares L. et al, J Clin Oncol 33, 2015); (Atezolumab : Spira A et al J Clin Oncol 33, 2015 - abs 8010) ; ( Keytruda®, Pembrolizumab, Garon et al NEJM 2016 in PD-L1 positive patients in second line NSCLC. Tecentriq® (atezolizumab), dans le cadre du congrès annuel de l'European Society of Medical Oncology (ESMO 2016) a montré que la survie médiane des patients sous atezolizumab était de 13,8 mois, soit 4,2 mois de plus que celle des patients recevant une chimiothérapie par le docétaxel (survie globale médiane de 13,8 contre 9,6 mois) indépendamment de leur taux d'expression du biomarqueur PD-L1. (A Rittmeyer et al, the Lancet 2016; Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial).

Un échappement à l'un des checkpoints inhibiteurs est accepté comme un des critères d'inclusion de l'essai de phase 3 du Tedopi® qui prend en compte des patients avec au moins un échec à une première ligne thérapeutique ou un échec à un checkpoints inhibiteur.

L'essai pivot international de phase 3 en cours (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02654587)

L'essai pivot de phase 3 avec Tedopi® , nommé « Atalante 1», a pour objectif d'évaluer les bénéfices de Tedopi® par rapport aux standards thérapeutiques de chimiothérapie actuels (docetaxel ou pemetrexed enregistrés en 2ème ligne) chez des patients atteints d'un cancer du poumon dit « non à petites cellules » (NSCLC : Non-Small Cell Lung Cancer) invasif de stade IIIb ou métastatique de stade IV,Tedopi® est administré en 2ème ligne de traitement (après échec d'un traitement à base de platine) ou en 3ème ligne de traitement (après échec d'un traitement par checkpoints inhibiteur).

L'étude prévoit l'inclusion de 500 patients dont 80 % sont prévus en Europe et 20 % sont prévus aux Etats-Unis. Les patients expriment tous le récepteur HLA-A2 (représentant 45% de la population atteinte de NSCLC). C'est un récepteur clé de la réponse cytotoxique et les patients HLA-A2 sont les patients répondeurs au Tedopi®.

Le critère principal de l'essai porte sur la survie globale.

OSE Immunotherapeutics a choisi la CRO (Contract Research Organization) Simbec-Orion spécialisée en oncologie et partenaire stratégique de la Société.

Les sites cliniques de l'étude ont été sélectionnés par Simbec-Orion en Europe et aux Etats-Unis selon des critères d'excellence dans le domaine du cancer du poumon, et sur leur potentiel de recrutement dans cette pathologie. A titre d'exemple : l'Institut Gustave Roussy en France (Paris), l'université médicale en Pologne (Medical University -Gdansk) et le Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center aux Etats-Unis (Washington).

Suite à l'obtention des accords réglementaires de chacun des territoires, l'étude a démarré en Europe en janvier 2016 et aux Etats-Unis en février 2016. La fin de l'essai est attendue fin 2018, si le recrutement, la survie observée et la tolérance du produit répondent aux critères définis dans ce type d'essai.

Une première analyse indépendante par un comité d'experts (DSMB) au premier trimestre 2017 a conclu à la poursuite de l'essai sans modification après avoir revu les données disponibles.

La fabrication des lots cliniques de l'étude est dirigée par les experts de la Société et sont externalisés à PPL (aux Etats-unis), pour la fabrication des principes actifs, et à Baccinex (en Suisse), pour la formulation stérile finale. Ces produits stériles sont utilisés par voie sous-cutanée.

« Atalante 1» est menée sous la conduite d'un comité de pilotage co-présidé par deux experts cliniques spécialistes du cancer du poumon : le Docteur Benjamin Besse, Responsable du Comité de Pathologie Thoracique de l'Institut Gustave Roussy (Villejuif) en Europe et le Professeur Giuseppe Giaconne, professeur d'oncologie médicale et de pharmacologie au sein du « Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center », à Washington, aux Etats-Unis.

OSE Immunotherapeutics détient l'ensemble des droits sur le Tedopi® via un portefeuille de brevets couvrant les épitopes leurs modifications chimiques et leur combinaison avec des épitopes de nature différente dans leur capacité de liaison aux récepteurs de la réponse T (HLA- A2 ou TCR) (voir propriété intelectuelle d'OSE Immunotherapeutics au chapitre 11)

Autres indications envisagées pour Tedopi® :

La société envisage un essai de phase 2 en 2017.

La combinaison de Tedopi® avec un checkpoint inhibiteur (agissant sur les cibles liées aux Lymphocytes T appelées PD-1 ou PD-L1) dans le cancer du poumon est explorée en priorité.

Le choix définitif de l'indication et du protocole n'est pas encore définitivement arrêté aujourd'hui.

Il s'agit d'un cancer d'intérêt pour OSE-2101 avec les critères suivants :

Un cancer où le besoin médical est fort ;
Un cancer où le rôle de HLA-A2 dans les défaillances de l'immunosurveillance est établi ;
Un cancer où les 5 antigènes tumoraux visés se retrouvent exprimés à un stade avancé.

La possibilité de tester OSE-2101 utilisé seul ou combiné à un checkpoint inhibiteur sera systématiquement explorée.

Un groupe de travail avec des experts immunologiques et cliniques permet d'analyser ces critères, de définir cette deuxième priorité et de mettre au point le protocole de phase 2.

En parallèle la production du produit fini intégrera les traitements nécessaires à cet essai.

Des exemples sont donnés ci-dessous :

1) La combinaison avec un checkpoint inhibiteur dans le cancer du poumon

Le blocage des checkpoints par des inhibiteurs (CKI) est l'approche la plus avancée de l'immunothérapie des cancers pour activer l'immunité anti-tumorale avec deux produits enregistrés à la fois dans le cancer du poumon (NSCLC) et dans le mélanome (nivolumab et pembrolizumab). Si cette activité clinique est très prometteuse avec une différence de survie observée vis à vis de la chimiothérapie, d'autres stratégies sont attendues pour augmenter les résultats en termes de survie, en temps de survie sans progression, en qualité de vie, en contrôle des réactions auto immunes observées. L'élimination effective d'une tumeur nécessite des mécanismes immunitaires coordonnés impliquant à la fois l'activation des cellules immunitaires effectrices et la suppression des mécanismes suppresseurs. Par conséquent, il y a un fort rationnel pour combiner des « vaccins thérapeutiques agissant spécifiquement sur les T » anti-cancer avec des checkpoints Inhibiteurs. Pour contrer l'attaque du système immunitaire, les cellules cancéreuses utilisent une grande variété de mécanismes, y compris une faible expression des molécules d'histocompatibilité ou CMH (les récepteurs du CMH s'associent aux peptides pour déclencher une réponse des lymphocytes T), l'expression de molécules inhibitrices de cellules T comme certains membres de la famille de molécules B7 (PD-L1, PD-L2, B7-H3, VISTA).

Les combinaisons de thérapies spécifiques contre le cancer avec des checkpoints inhibiteurs non spécifiques ont été testées avec succès en clinique dans certaines tumeurs comme le cancer du pancréas (Le D.T. et al , 2013 ) , le cancer de la prostate [Jochems C. et al , 2014] et le mélanome [Hodi F.S. et al, 2010] .

(d'après Brahmer J R.et Pardoll D.M. 2013)

Les rôles distincts des checkpoints comme CTLA-4 et PD-1 dans la régulation des cellules effectrices de la réponse T antitumorale, sont décrits dans le micro-environnement tumoral par Brahmer J R. et Pardoll D.M. dans le schéma ci-dessus.

Intrication des mécanismes entre immunité spécifique et non spécifique

CMH/ épitope/ TCR : le premier signal d'activation spécifique des lymphocytes T se fait via l'épitope présenté par le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH/ MHC en anglais) au récepteur du lymphocytes T (TCR - signal 1). L'interaction entre le TCR et le complexe peptide-CMH doit être prolongée et de forte intensité pour être efficace dans l'activation du lymphocyte T. L'affinité entre le récepteur TCR et le peptide présenté, dans le sillon de la molécule du CMH joue un rôle majeur dans la stabilité de cette liaison. CD28 est le récepteur de co-stimulation majeur exprimé sur les lymphocytes T, il favorise l'activation des cellules T lors de la reconnaissance de l'antigène qui se produit quand la cellule présentatrice de l'antigène (APC) exprime les ligands du CD28 que sont B7-1 et B7-2. La cellule tumorale (ou un vaccin « tumoral » dans le schéma) est source d'antigènes tumoraux qui doivent être traités et présentés sous forme d'épitopes par le complexe majeur d'histocompatibilité CMH pour activer les cellules Lymphocytaires T.

CTLA-4, un frein des lymphocytes T, est exprimé rapidement sur les cellules T dès que l'antigène est reconnu, CTLA-4 se lie aux mêmes ligands (B7.1 /B7.2) que ceux du CD28, mais avec une plus grande affinité, contrebalançant de ce fait les effets de co-stimulation du CD28 sur l'activation des lymphocytes T. L'activation des cellules T spécifiques de la tumeur aboutit à des proliférations des cellules T et à une fonction effectrice, mais aussi à la surexpression de PD-1. Dans le microenvironnement de la tumeur, les cellules T exprimant PD-1 pourraient rencontrer les ligands PD-L1, ce qui pourrait les empêcher d'exprimer leur fonction cytotoxique de mise à mort. La molécule PD-1 (« programmed cell death-1») est exprimée après CTLA-4 et est reconnue par deux ligands (PDL-1 et PDL-2).

Aujourd'hui les checkpoints inhibiteurs les plus avancés en clinique visent CTLA4, PD-1, PD-L1 exprimés sur les lymphocytes T.

L'axe PD-1/ PD-L1 est la principale cible des checkpoints inhibiteurs agissant sur les freins des lymphocytes dans le microenvironnement tumoral. Il existe un échappement immunologique intial important à ces biothérapies (taux de réponse limité à un nombre restreint de patients naifs exprimant le marqueur PD-L1). Pour les patients qui ont repondu, un échappement immunologique secondaire (après une réponse initiale au traitement) est devenu un problème émergent. La combinaison de traitements agissant sur plusieurs cibles est l'une des voies pour combattre cet échappement et surmonter la résistance immunitaire, mais ces combinaisons doivent assurer une sécurité et des intolérances gérables. Les éléments en faveur de ce type de combinaisons sont multiples :

Une forte expression de HLA et de CD8 au niveau de la tumeur est un bon facteur de bon pronostic (Brown SD et al ; Genome Research 2014) ;
L'augmentation de l'IFN-γ dans les cellules tumorales liée à l'effet de vaccins thérapeutiques ou de néoépitopes, facilite la reconnaissance immunitaire avec une augmentation des récepteurs du complexe majeur d'histocompatibilité ou MHC-I), Celle-ci est observée en parallèle avec l'expression accrue du marqueur PD-L1 (Grenga I et al ; Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2014) ;
Des néoantigènes tumoraux fortement présents un niveau tumoral sont associés à une survie globale plus longue (N McGranahan et al, Science 2016 - Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade).

D'autres acteurs du microenvironnement tumoral sont également impliqués avec la génération d'un microenvironnement tumoral immunosuppresseur comprenant les lymphocytes T régulateurs (appelés Treg identifiés comme CD4+ CD25+ foxp3+) et la différenciation de lignées suppressives d'origine myéloïde (MDSC) inhibant les T effecteurs (par sécrétion de médiateurs comme TGF beta et l'IL-10). Les Treg sont des lymphocytes T exerçant une activité suppressive des réponses immunes T. Les Treg s'accumulent dans la tumeur, empêchant également les fonctions de mise à mort. L'interaction avec leur ligand des molécules CTLA-4, PD-1 et PDL-1 est nécessaire à la fonction suppressive des Treg tandis que les signaux activateurs passant par CD28 inhibent cette fonction suppressive. Les checkpoints inhibiteurs favorisent donc également l'inhibition de l'activité suppressive des Treg.

Des cellules myéloïdes suppressives peuvent également s'accumuler dans les tumeurs et perturber la fonction des lymphocytes cytotoxiques. Il n'y a pas actuellement de traitement permettant de les éliminer.

2) Le cancer du pancréas

L'incidence de l'adénocarcinome canalaire pancréatique est en régulière augmentation dans les pays occidentaux et devrait devenir la 2ème cause de mortalité par cancer en 2020 (1,2). En France, l'adénome pancréatique est le 2ème cancer digestif en termes de fréquence après le cancer colorectal, avec une incidence annuelle de 12 000 cas. Le pronostic de cette maladie reste très mauvais avec une prévalence à peu près égale à l'incidence, et une survie à 5 ans inférieure à 5 % (3). Au pronostic, la plupart des patients ont des métastases (50 %) ou un cancer localement avancé (un tiers). En cas de maladie resectable, la résection chirurgicale suivie par une chimiothérapie adjuvante permettent de traiter une minorité de patients, une récidive apparaissant dans la période de suivi dans plus de 80 % des cas (4) .Le traitement standard de l'adénocarcinome pancréatique métastatique est resté la gemcitabine en monothérapie pendant près de 15 ans (5). Pendant plus de 10 ans, des douzaines d'essais cliniques randomisés de Phase 3 ont évalué des combinaisons de cytotoxiques ou de cytotoxiques avec des thérapies ciblées sans réussir à démontrer une supériorité de ces traitements versus gemcitabine seule. Depuis 2011, des traitements par folforinox puis par nab-paclitaxel + gemcitabine ont démontré leur supériorité versus gemcitabine seule en termes de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale (6,7). Ces traitements sont aujourd'hui les 2 options standards en 1ère ligne métastatique mais le nab-paclitaxel n'est pas encore remboursé en France, limitant ainsi les prescriptions du produit. Les taux de survie sans progression à 6, 12 et 18 mois étaient respectivvement de 52.8 %, 12.1 % et 3.3 % dans le groupe folforinox.

Après progression sous gemcitabine en 1ère ligne de traitement, 2 études récentes ont démontré le bénéfice d'une chimiothérapie de 2ème ligne (8,9). Dans les 2 essais, la combinaison fluorouracil + oxaliplatine ou fluorouracil + irinotecan liposomal (MM-398) était supérieure à fluorouracil seul en termes de survie sans progression et de survie globale (8,9) . Les résultats préliminaires de vaccins thérapeutiques ciblant directement la télomérase, protéines KRAS ou mésothéline, et GVAX (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - sécrétant des cellules tumorales pancréatiques allogéniques) ont montré une activité clinique modérée et un bon profil de tolérance (10-13) .

L'adénocarcinome pancréatique est associé à un nombre important de néoantigènes qui justifient le recours à l'immunothérapie (14). Les résultats plutôt décevants rapportés avec les checkpoints inbibiteurs ou les vaccins thérapeutiques peuvent s'expliquer par le rôle pivot du micro-environnement tumoral, le stroma, dans le développement et la progression de ce type de cancer (10-13, 15, 16). Un stroma fibreux dense associé à un adénocarcinome pancréatique forme une double barrière, physique et chimique, impliquée dans l'immunusuppression (17). Pour inverser cette immunosuppression, l'induction d'une chimiothérapie représente une option intéressante. Les cytotoxiques peuvent réduire la charge tumorale et activer le système immunitaire par la destruction des cellules cancéreuses, l'activation de néoantigènes tumoraux et de cytokines pro-inflammatoires (18). Parmi les cytotoxiques utilisables, l'oxaliplatine peut induire la mort des cellules immunogéniques et le 5FU peut activer le système immunitaire par une diminution sélective des cellules myéloides suppressives, et l'augmentation de la production d'IFN-y par les cellules T spécifiques tumorales (19) .

1. Eheman C, Henley SJ, Ballard-Barbash R, et al: Annual Report to the Nation on the status of cancer, 1975-2008, featuring cancers associated with excess weight and lack of sufficient physical activity. Cancer 118:2338-2366, 2012

2. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al: Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res 2014, 74:2913-2921.

3. Carpelan-Holmstrom M, Nordling S, Pukkala E, et al: Does anyone survive pancreatic ductal adenocarcinoma? A nationwide study reevaluating the data of the Finnish Cancer Registry. Gut 2005, 54:385-387.

4. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al: Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010, 304:1073-1081.

5. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997, 15:2403-2413.

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3) Le cancer de la vessie

Le cancer de la vessie est le quatrième cancer le plus fréquent chez l'homme (76,960 nouveaux cas par an aux Etats Unis). Il est de plus en plus courant dans le monde car directement lié au tabac. Dans 90 % des cas, ces cancers se développent à partir la muqueuse qui tapisse l'intérieur de la vessie : l'urothélium. On parle alors de tumeurs « urothéliales ».

La chimiothérapie est le traitement de référence des cancers de la vessie qui ont métastasé. Le plus souvent, le traitement consiste à associer des chimiothérapies incluant le cisplatine.

Immunotherapies :

A un stade précoce : le médicament immunothérapeutique administré fréquemment pour traiter le cancer de la vessie est le bacille de Calmette-Guérin (BCG). Le BCG est également la bactérie utilisée pour vacciner contre la tuberculose. Il contient des bactéries vivantes, mais atténuées, qui activent le système immunitaire permettant de détruire les cellules cancéreuses dans la vessie. On l'administre directement dans la vessie (instillation intravésicale). Une diminution du risque de l'ordre de 60 % est observée, mais cette stratégie n'est efficace que pour les tumeurs non infiltrantes, restant en surface et n'ayant pas encore envahi le muscle vésical.

A un stade plus avancé : plusieurs checkpoints inhibiteurs ont montré des résultats cliniques. L'atezolizumab, développé par Roche et commercialisé sous le nom Tecentriq®, a été le premier checkpoint inhibiteur agissant sur la cible PD-L1 enregistré dans le cancer de la vessie métastatique en permettant au système immunitaire du patient de s'attaquer directement aux tumeurs. L'essai clinique de phase 2 (Rosenberg JE et al; Lancet 2016- Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial) a permis cet enregistrement. Il a été mené chez des patients à un stade avancé de la maladie ayant échappé au platine. Une réponse a été observée pour 28 patients sur les 119 testés, soit 24% d'entre eux, donnant une durée de survie médiane de 14,8 mois. Pour les patients métastasés qui ne peuvent recevoir de cisplatine, l'espérance de vie n'est que de 3 à 7 mois. (J Kim, Investig Clin Urol. 2016 -Immune checkpoints blockade therapy for bladder cancer treatment).

Une combinaison entre néoantigènes ou néoépitopes et checkpoints inhibiteurs est aujourd'hui une des stratégies thérapeutiques explorées. En effet, dans les cancers comme celui de la vessie, on trouvera des antigènes tumoraux communs à d'autres tumeurs comme des antigènes embryonaires exprimés à un stade avancé- CEA, des antigènes testiculaires MAGE et également des oncogènes comme HER2 ou des gènes comme P53 ( S J. Chatterjee et al Journal Clin Oncol 2004). Avec les progrès récents des checkpoints inhibiteurs, les néoantigènes tumoraux sont apparus importants pour une réponse aux Checkpoints inhibiteurs. Ces néoantigènes particuliers sont générés dans ce cas par une mutation somatique et peuvent influencer la réponse du patient à l'immunothérapie et contribuer à l'élimination de la tumeur. Il apparait important d'évaluer l'utilisation potentielle des néoantigènes et ils pourraient être utiles pour être incorporés dans des stratégies combinées de checkpoints inhibiteurs et de vaccination thérapeutique à base de néoantigènes. (A Desrichard et al ; Clin Cancer Res; 2015 AACR).

4) Le cancer de l'ovaire

Diagnostiqué chez 238 719 femmes par an mondialement (Globocan 2012), c'est le sixième cancer chez les femmes. Le nombre de décès annuel est de 151 905.

En Europe, son incidence est de 44 500 patients et la mortalité est de 30 079 ; aux Etats-Unis l'incidence est de 20 874 patients et la mortalité est de 15 377 ; en Chine, l'incidence est de 34 575 patients et la mortalité est de 14 671.

Ce cancer est la cause principale de mortalité parmi les cancers gynécologiques. Pour les patients à un stade métastatique, la survie est de 20% à 5 ans. Malgré les progrès réalisés, la récurrence et la résistance aux thérapies sont la règle et quand ces phénomènes apparaissent, le cancer devient difficilement curable (Barnejee et al, 2013). Ces cancers sont diagnostiqués tardivement (75%). Ils se présentent à un stade invasif.

Il existe localement, dans les stades avancés de ce cancer, une dérégulation du système HLA-A2 dans les lésions cancéreuses ovariennes, associée à un mauvais pronostic et une survie limitée (Anderson et al 2012).

Ceci ouvre la voie à une immunothérapie T spécifique pour les stades avancés.

HLA-A2 représentent 45% de cette population, des défauts de la fonction HLA-A2 sont connus, ils ont été associés à des oncogènes et à une augmentation des antigènes tumoraux (Gamzatova Z et al. 2007).

Le cancer de l'ovaire est en majorité d'origine épithéliale. Pour les femmes avec un cancer ovarien en rechute ou en récidive dont le pronostic est compromis, la qualité de vie demeure un des objectifs des traitements proposés. Une thérapie à base de platine sur une tumeur qui est restée sensible peut être retraitée par le même traitement, en revanche d'autres thérapies s'imposent en cas de résistance au platine.

Selon les nouvelles perspectives possibles pour ce cancer (Banerjee S- 2013) les thérapies ciblées qui visent des anomalies moléculaires comme VEGF, PARP, sont en développement clinique dans les tumeurs de haut grade, le problème clé de la résistance n'est pour l'instant pas résolu. Vynfinit® vintafolide, un nouveau folate lié à un agent alcaloïde n'a pas été enregistré, l'essai ayant été arrêté pour insuffisance d'efficacité.

Les stades III et IV sont des formes avancées du cancer de l'ovaire :

Stades III - La tumeur s'est étendue au péritoine ou aux ganglions lymphatiques situés dans le bassin (ganglions pelviens). On parle de métastases régionales.
Stade IIIA Des métastases microscopiques sont découvertes sur le péritoine, lors de l'analyse au microscope réalisée après la chirurgie ou après une biopsie.
Stade IIIB Les métastases du péritoine mesurent jusqu'à 2 centimètres, mais aucun ganglion pelvien n'est atteint.
Stade IIIC Certaines métastases du péritoine mesurent plus de 2 cm et/ou le cancer s'est propagé aux ganglions pelviens.
Stade IV - Le cancer s'est propagé vers des organes éloignés : la plèvre (enveloppe des poumons), le foie sous forme de métastases à distance.

Il existe trois grades histologiques, numérotés de 1 à 3, le grade 3 correspond aux tumeurs les plus agressives qui se développent rapidement et présentent un risque élevé de se disséminer dans d'autres parties du corps.

Le grade du cancer de l'ovaire est déterminant pour le choix d'un traitement complémentaire après la chirurgie, en particulier lorsque le cancer est découvert à un stade précoce.

Les traitements :

La chirurgie est le traitement principal du cancer de l'ovaire et peut être le seul traitement nécessaire si le cancer est détecté à un stade précoce et qu'il paraît peu agressif.
Une chimiothérapie est souvent administrée après la chirurgie, pour éliminer d'éventuelles cellules cancéreuses restantes et réduire le risque de récidive.
Dans certains cas, la chimiothérapie peut être réalisée avant la chirurgie, pour réduire la taille de la tumeur et faciliter l'opération.
Lorsque le cancer est découvert à un stade très avancé, la chimiothérapie peut être le seul traitement utilisé.

Le choix des traitements est réalisé en fonction du stade et du grade du cancer, c'est-à-dire de son étendue et de son degré d'agressivité.

Stade IIIC : le cancer s'est étendu au péritoine, sous forme de métastases de plus de deux centimètres de diamètre ou aux ganglions pelviens.

Le traitement comprend une chirurgie suivie ou éventuellement précédée d'une chimiothérapie.

Une chimiothérapie intrapéritonéale peut être discutée : elle consiste à injecter les médicaments de chimiothérapie directement dans la cavité abdominale, au cours d'une chirurgie.

Lorsque le cancer s'est étendu au-delà du péritoine (foie, poumons), la chimiothérapie est le traitement principal. La chirurgie n'est pas systématique.

5) Le cancer du sein triple négatif

Le cancer triple négatif représente entre 15 à 25 % des cancers du sein.

En Europe l'incidence globale (nombre de nouveaux cas par an) des cancers du sein est de 367 000 personnes, elle est de 233 000 aux Etats-Unis et de 183 000 patientes en Chine.

Le cancer du sein triple négatif (nommé TNBC triple negative breast cancer en anglais) a été ainsi nommé parce que les résultats d'analyses des cellules cancéreuses sont négatifs pour 3 marqueurs différents : 2 récepteurs hormonaux (récepteurs d'œstrogènes (ER) et récepteurs de progestérone (PR) et une surexpression de la protéine HER2 un antigène tumoral visé par OSE- 2101. Puisque les résultats d'analyses de ces 3 récepteurs sont négatifs en présence de cette tumeur, les traitements standards du cancer du sein, comme l'hormonothérapie et le trastuzumab (Herceptin®), ne peuvent pas être employés pour ce type de cancer du sein. Les tumeurs « triple négatif » sont le plus souvent des carcinomes canalaires infiltrants, mais le carcinome canalaire in situ peut aussi être triple négatif. Les femmes âgées de moins de 40 ans et les femmes d'origine africaine ou asiatique risquent davantage d'être atteintes d'un cancer du sein triple négatif ou de type basal. Les femmes présentant des mutations du gène BRCA1 sont plus à risque de développer un cancer du sein de type basal qui est également triple négatif. Le cancer du sein triple négatif et le cancer du sein de type basal diffèrent également des autres types de cancer du sein.

La plupart sont des tumeurs agressives de haut grade. Beaucoup sont diagnostiquées à un stade avancé, c'est-à-dire que le cancer s'est déjà propagé aux ganglions lymphatiques ou à d'autres organes. Ces tumeurs se propagent (métastases) ou récidivent au cerveau ou au poumon plus souvent que ne le font d'autres types de cancer du sein, qui forment souvent des métastases aux os ou au foie. Le cancer triple négatif et le cancer de type basal réagissent souvent bien à la chimiothérapie au départ, mais ils ont tendance à récidiver rapidement après le traitement. Ces cancers du sein récidivent habituellement au cours de 5 premières années qui suivent le traitement. Le pronostic des cancers du sein triple négatif ou de type basal est moins favorable que celui d'autres types de cancer du sein.

L'expression de HLA-A2 est un facteur de mauvais pronostic dans le cancer du sein en particulier pour deux sous-types agressifs : le cancer triple négatif ou le cancer ou les récepteurs d'œstrogènes (ER) et les récepteurs de progestérone (PR) sont négatifs (Clifton- 2009).

Traitement

Les options de traitement du cancer du sein triple négatif et du cancer du sein de type basal ressemblent à celles choisies pour d'autres types de cancer du sein et peuvent comporter les suivantes : chirurgie, radiothérapie externe, chimiothérapie (associations contenant des anthracyclines, associations contenant des taxanes). Les médicaments à base de platine peuvent être plus efficaces contre les cancers triple négatif ou de type basal.

En résumé, les patients cancéreux HLA-A2 positifs présentent un facteur de mauvais pronostic à un stade avancé pour plusieurs cancers (Rolland 2007) et représentent des applications cliniques potentielles pour le produit Tedopi® :

Le cancer du pancréas, associé à un nombre important de néoantigènes qui justifient le recours à l'immunothérapie
Le cancer de la vessie.
Les cancers ovariens et prostatiques HLA-A2+ à un stade avancé (Gamzatova 2006 ; Masucci 2010).
Les cancers de l'ovaire au stade III-IV ont des anomalies locales du système HLA-A2 (Andersson 2008).
Le cancer du sein HLA-A2+ avec un sous type agressif (double négatif ou triple négatif) (Clifton 2009).
Le cancer colorectal HLA-A2+ a un grade histologique plus sévère plus fréquent (grade 3 27.8% versus 13.9%) (Kiewe 2008).
Les cancers viro-induits HLA-A2+ comme les cancers de la vulve, du col de l'utérus, du nasopharynx (Davidson 2003 ; Montoya 1998 ; Cabrera 2003).

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6.2.1.3 FR104, conçu pour les transplantations et les maladies auto immunes

Normalement, le système immunitaire défend l'organisme vis-à-vis d'agressions extérieures et tolère ses propres constituants. Une maladie auto-immune survient quand les mécanismes de tolérance au soi deviennent défaillants, permettant aux lymphocytes auto-réactifs d'attaquer les constituants de l'organisme. Le système immunitaire devient alors pathogène et induit des lésions tissulaires ou cellulaires. Ces maladies évoluent de façon chronique tout au long de la vie, avec des phases de poussées et de rémissions. Des signaux de co-stimulation sont nécessaires pour que l'activation néfaste du lymphocyte T se poursuive. Bloquer ces signaux de co-stimulation et une nouvelle voie thérapeutique dans laquelle le FR104 s'inscrit.

Dans la transplantation et la greffe, le système immunitaire cherche à éliminer ce qu'il considère comme étranger. Dans la greffe de moelle, les cellules immunocompétentes contenues dans le greffon sont capables de reconnaître comme étrangers les alloantigènes de l'hôte et de les rejeter. Il s'agit de la maladie du greffon contre l'hôte ou GVHD (Graft Versus Host Disease). L'alloréactivité (c'est-à-dire les antigènes provenant d'un individu de la même espèce mais dont la structure génétique et tissulaire est différente) reste un obstacle majeur aux transplantations d'organes et de tissus puisque les rejets immunologiques aboutissent à la perte du greffon relativement rapide sans traitement immunosuppresseur. Les lymphocytes alloréactifs sont au cœur de ces rejets et développent de réponses immunes de forte intensité que l'on cherche à bloquer.

La cible : La liaison de CD28 exprimée à la surface d'un lymphocyte avec ses ligands B7-1 (aussi appelé CD80) ou B7-2 (aussi appelé CD86) exprimés à la surface d'une cellule présentatrice d'antigène fournit au lymphocyte T un signal nécessaire à son activation complète, c'est un signal de co-stimulation. Les signaux de co-stimulation régulent les réponses lymphocytaires. L'action pharmacologique sur ce signal de co-stimulation représente donc une voie thérapeutique nouvelle pour moduler des réponses immunes, ici pour combattre les réactions auto-immunes en diminuant les réponses immunes indésirables, et pour éviter le rejet de greffe.

Le produit : FR104 est un fragment d'anticorps monoclonal, choisi et optimisé pour être un antagoniste spécifique de CD28. CD28 est un élément central dans la voie de signalisation des lymphocytes T. En effet, FR104 bloque de manière ciblée la fonction de destruction des lymphocytes T effecteurs, mais il ne bloque pas la fonction de régulation des lymphocytes T régulateurs, favorisant ainsi l'immunotolérance recherchée dans les maladies auto immunes et dans la transplantation.

FR104 est un fragment d'anticorps monoclonal anti-CD28 monovalent humanisé et pégylé.

FR104 est un anticorps monoclonal anti-CD28, c'est un fragment humanisé Fab monovalent hétérodimérique et il est pégylé.

Il neutralise l'interaction du CD28 avec ses ligands CD80 et CD86 (et également CD275/ICOS-L). FR104 est actuellement en fin de développement clinique de phase 1 pour des applications prévues dans la polyarthrite rhumatoïde et la transplantation. Du fait de sa forme monovalente, FR104 bloque les interactions CD28-CD80/86 sans activer les lymphocytes T (voir Figure ci-dessus).

Contrairement aux antagonistes de CD80/86, FR104 n'empêche pas l'activité régulatrice puissante que produisent les interactions CTLA4-CD80/86. Ces interactions, sont essentielles pour l'activité suppressive des cellules lymphocytaires T régulatrices (Treg)¹ . FR104 renforce donc l'activité suppressive dépendant de CTLA4 tout en inhibant les cellules effectrices T (Teff)¹⁵. FR104 est un produit pégylé bi-branché, il s'agit d'une modification chimique amplifiant sa pharmacocinétique pour une présence accrue du produit au niveau sanguin, cet ajout se fait sur son extrémité C terminale (cysteine Cterminale ² ). Le produit ainsi pégylé induit un taux sanguin stable dans le temps, du fait de cette modification chimique.

Schéma général descriptif d'un anticorps avec un fragment Fc et deux fragments Fab

Résultats cliniques et prochaines étapes

Un premier essai de Phase 1 avec FR104 a montré des résultats cliniques positifs. Le profil de tolérance clinique et biologique de ce nouveau produit s'est avéré très satisfaisant chez 64 volontaires sains recevant des doses croissantes du produit, en administration unique ou répétée. Par ailleurs, les premières données d'activité clinique réalisées dans cet essai, en utilisant un test au KLH, ont montré clairement une inhibition de la réponse anticorps contre le KLH et ceci de façon dose dépendante.

Ces résultats appartiennent depuis juillet 2016 à Janssen Biotech. Ils ont été publiés en ligne en novembre 2016 dans « N Poirier et al; 2016 The Journal of Immunology- First-in-Human Study in Healthy Subjects with FR104, a Pegylated Monoclonal Antibody Fragment Antagonist of CD28 ».

Un statut de phase 2 est obtenu par un produit après la fin de la phase 1. La phase 1 peut se découper en phase 1a étudiant la tolérance, la pharmacocinétique (présence du produit sur sa cible ou dans le sang) et la pharmacodynamie (effet pharmacologique du produit en fonction d'une dose précise) chez le volontaire sain. Le produit peut ensuite être étudié en phase 1b (tolérance, pharmacocinétique, pharmacodynamie étudiée cette fois chez les patients atteints de la pathologie indiquée pour le produit). La suite du programme clinique entre alors en phase 2.

Les résultats positifs de ce premier essai clinique de phase 1 du FR104 ont déclenché la levée de l'option de licence par Janssen Biotech (juillet 2016) dans le cadre du contrat de licence mondiale conclu en octobre 2013 avec Effimune.

En conséquence de cette levée d'option, la suite du développement clinique de FR104 envisagée par le groupe Janssen Biotech en 2017 fait l'objet d'une transposition industrielle pour la fabrication de cet anticorps monoclonal et les essais cliniques envisagés par ce groupe seront tout d'abord une phase 1b (tolérance pharmacocinétique et pharmacodynamie) chez les patients puis une phase 2 de recherche de dose efficace. La première pathologie envisagée pour le FR104 est la polyarthrite rhumatoïde.

Mécanisme d'action établi in vitro

FR104 inhibe sélectivement les interactions CD28-CD80/86 et celles du CD28-CD275
Il inhibe la prolifération des cellules T et la synthèse de cytokines (Interféron gamma, interleukine -2)
Il inhibe les réponses de cellules T effectrices particulières (cellules T effectrices mémoires)
Il induit une réponse des cellules T régulatrices dépendantes du CTLA-4 aboutissant à une activité T suppressive
Il n'induit pas d'activation spontanée des cellules T dépendantes du CD28

Preuves de concept confirmées dans de nombreux modèles pertinents in vivo

Dans des modèles de transplantation réalisés in vivo (greffe de coeur 3-5 , de foie⁶ et de rein1,7,8,, les antagonistes de CD28 agissent en synergie avec d'autres produits (des anticorps monoclonaux et des inhibiteurs de la calcineurine (CNI). Cette classe de médicaments CNI est un des traitements de référence avec la cyclosporine comme chef de file, souvent associée aux corticoïdes. L'allo réactivité ou le rejet de la greffe est inhibé par le FR104, des cellules T régulatrices sont induites à la fois en périphérie et dans le greffon permettant des résultats de greffe probants observés à long terme. FR104 associé à des inhibiteurs de la calcineurine (CNI sans corticoïdes ajoutés ; ou des CNI à faible dose), est capable de prévenir le rejet de la greffe, d'inhiber le développement d'allo anticorps et de prolonger la survie de la greffe¹³ à long terme.

D'autres modèles de pathologies auto-immunes réalisés in vivo ont démontré clairement l'efficacité du FR104 (encéphalomyélite¹⁴, polyarthrite rhumatoïde (Vierboom et al, 2016), uvéites¹⁰ psoriasis¹¹).

Ils ont confirmé le potentiel thérapeutique très important de cet anticorps monoclonal anti-CD28.

Le programme Européen FP7-HEALTH-2011 a permis de soutenir le développement préclinique du FR104 dans des maladies auto immunes T dépendantes (programme appelé TRIAD : « Tolerance Restoration In Autoimmune Diseases »).

Les atouts principaux du FR104, un des premiers produits de cette classe, portent sur les points suivants :

Il s'agit d'un immunomodulateur antagoniste du CD28
La sélection et l'optimisation brevetée apportée sur ce produit est essentielle pour son efficacité et sa sécurité avec le choix de développement d'un fragment monovalent (Fab').
Le processus d'humanisation et de pégylation associés, amplifiant ses propriétés de pharmacocinétique contribuent également à une meilleure efficacité et une tolérance satisfaisante.
Il entraine une diminution des cellules T effectrices jouant un rôle direct dans la pathologie des maladies auto immunes.
Il entraîne une action synergique avec les cellules T régulatrices suppressives.
Il s'appuie sur un portefeuille de brevets solide.

Produits en développement dans le domaine direct du FR104 :

FR104 : est un anticorps antagoniste monovalent au format Fab, dirigé contre la molécule de co-stimulation CD28, pour un effet inhibant les réponses de cellules T effectrices et induisant des cellules T régulatrices (via le CTLA-4) aboutissant à une activité T suppressive.

Lulizumab Pegol (BMS-931699) cible les cellules T et le CD28. Ce produit est étudié par la société BMS dans une étude de phase 2 (essai NCT02265744) évaluant l'innocuité et l'efficacité de lulizumab versus placebo dans le traitement d'une maladie auto-immune, le lupus érythémateux disséminé.

TGN1412 (CD28-Superagonist développé par TeGenero devenu TAB08 theraluzumab développé par TheraMAB) cible aussi CD28 mais est différent dans son mécanisme d'action. C'est est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur CD28 des cellules T du système immunitaire, mais il possède une activité de "superagoniste" avec une activation des cellules-T indépen-ante du TCR et un relargage massif de cytokines pro-inflammatoires. Les essais cliniques de phase 1 du TGN1412 ont été arrêtés en mars 2006 après l'induction de réactions inflammatoires sévères dans la première étude chez l'homme à Londres. Le médicament a été repris et rebaptisé TAB08 theraluzumab par la société de biotechnologie russe TheraMAB qui a mené des essais de phase 1 avec une dose beaucoup plus faible (0,1%) que celles utilisées dans l'étude de Londres, et cette société a annoncé une étude de phase 2 en 2014.

Références FR104

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17. Poirier N et al- 2016 The Journal of Immunology - First-in-Human Study in Healthy Subjects with FR104, a Pegylated Monoclonal Antibody Fragment Antagonist of CD28 ».

6.2.1.4 OSE-127 (Effi-7), conçu pour les transplantations et les maladies auto-immunes

L'interleukine 7 est une interleukine impliquée dans la survie, le développement et l'homéostasie des cellules-T. La multiplication des lymphocytes T nécessite la présence d'interleukine 7.

Remarque : l'homéostasie est la capacité d'un système à maintenir son équilibre, quelles que soient les contraintes externes.

La cible : le récepteur de l'interleukine 7 est composé de deux sous-unités, la chaîne alpha (ou CD127) et la chaîne gamma (ou CD132), qui est commune à d'autres récepteurs interleukines (récepteur de l'IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15). Une mutation sur la chaine alpha du récepteur de l'interleukine 7 conduit à une immunodéficience. Le blocage du récepteur de l'interleukine 7 représente donc une cible thérapeutique permettant de multiples applications en particulier dans des maladies auto immunes. Cette cytokine se différencie de l'IL-2 et IL-15, car sa présence est nécessaire et cruciale pour la génération et la maintenance des lymphocytes T mémoire, ainsi que pour les cellules secrétant les IL-17 (des cellules T helper particulières). Par conséquent, l'IL-7 est considéré comme le "carburant" des réponses T pathogènes liées aux maladies auto-immunes et aux maladies inflammatoires chroniques (2) (Dooms, H. et al. 2013). Presque tous les lymphocytes T expriment l'IL-7R, avec une exception de taille pour les cellules T régulatrices (Treg) (3–5) (Michel, L. et al. 2008 ; Powell, N. et al. 2012), cette approche thérapeutique constitue une opportunité pour cibler sélectivement les T effecteurs (T eff) tout en épargnant les T régulateurs.

Le produit : OSE-127 (Effi-7) est un anticorps monoclonal humanisé contre CD127, la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-7 (IL-7R). OSE-127 (Effi-7) présente un nouveau mécanisme d'action : comme il bloque à la fois l'interleukine 7 et la formation de complexes alpha/gamma, il induit un effet antagoniste puissant se traduisant par un meilleur contrôle des cellules T.

OSE-127 (Effi-7) freine et bloque la voie de l'IL- 7, cette interleukine joue un rôle important dans la physiopathologie des maladies auto-immunes telles que la colite ulcéreuse ou rectocolite hémorragique, une maladie inflammatoire de l'intestin où les lymphocytes T ont un role délètère détruisant la muqueuse du colon).

En décembre 2016, OSE-127 (Effi-7) a fait l'objet d'une option de licence accordée à Servier pour le développement et la commercialisation du produit. Cette option de licence en 2 étapes permettra de développer le produit jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l'intestin. Ce développement préclinique est actuellement mené dans le cadre du consortium EFFIMab, financé par Bpifrance, dont OSE Immunotherapeutics est le chef de file et qui inclut des partenaires publics et privés. La poursuite du développement après cette phase 2 sera assurée par Servier.

Preuves de concept confirmées dans des modèles pertinents in vitro et in vivo

OSE-127 (Effi-7) a démontré son efficacité dans des modèles précliniques d'inflammation médiée par des cellules T, avec un effet immédiat et à long terme, ce qui lui confère un mécanisme d'action très original.

Cette stratégie, différente de médicaments anti-inflammatoires classiques ou plus récents utilisés en clinique, a démontré son efficacité dans plusieurs modèles précliniques pour rétablir l'équilibre immunitaire altéré dans des maladies inflammatoires de l'intestin, (6–13) (Powell, N. et al 2012 ; Yamazaki, M. et al 2003), le diabète de type 1, (14-15), la sclérose en plaques, (16-17), la polyarthrite rhumatoïde (18–21).

Cette stratégie de blocage de l'IL7 permet de promouvoir la tolérance immunitaire dans les allo -transplantations comme l'a démontré le groupe de Jean-Paul Soulillou (22) en collaboration avec Effimune en 2014.

En juin 2016, des résultats précliniques ont été présentés (23) lors du congrès international d'immunologie « Federation of Clinical Immunology Societies » (FOCIS) montrant l'efficacité d'Effi-7 dans des modèles de rectocolite hémorragique autoimmune, l'une des maladies inflammatoires intestinales de nature auto-immune touchant le côlon. Cette efficacité est observée en parallèle d'un mécanisme d'action original d'Effi-7 sur la prévention de l'infiltration des lymphocytes T humains, responsables de l'agression inflammatoire des muqueuses du côlon.

Produits en développement dans le domaine direct d'OSE-127 (Effi-7) :

OSE-127 (Effi-7) : un anticorps monoclonal humanisé (IgG4), dirigé contre le récepteur alpha de l'IL7 (CD127). La caractéristique majeure de cet anticorps est qu'il reconnait un épitope identifié et breveté du récepteur lui conférant la propriété particulière de ne pas induire l'internalisation du récepteur tout en bloquant la liaison de l'IL7 à son récepteur. Cet élément lui permet de bloquer la prolifération des cellules T effectrices sans impact sur les cellules T régulatrices. Cette caractéristique de non- internalisation du récepteur est un point très différentiant par rapport aux autres compétiteurs en particulier vis à vis des deux autres produits présents dans le domaine de l'IL7 décrits ci- dessous.

GSK2618960 est un anticorps monoclonal (IgG1) visant l'IL7 Récepteur alpha et internalisant le récepteur. Des essais cliniques de Phase 1 ont été développés par la société GSK chez des volontaires (NCT02293161, essai en cours) et chez des patients souffrant de la Sclérose en plaque (NCT01808482). Cet essai NCT01808482 a été interrompu en juin 2013 (après une fraude avérée sur les données liées à une équipe de recherche située à Shanghai).

PF-06342674 est un anticorps monoclonal (IgG1) visant l'IL7 Récepteur alpha et internalisant le récepteur PF-06342674 est actuellement en essai clinique de Phase 1 dans le diabète essai NCT02038764. Un essai précédent NCT02045732 en Phase 1b d'essai Clinique dans la Sclérose en plaque s'est terminé en avril 2015 pour des décisions stratégiques d'entreprise.

Références OSE-127 (Effi-7)

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6.2.1.5 OSE-172 (Effi-DEM), conçu pour l'immuno-oncologie

La génération d'un microenvironnement tumoral immunosuppresseur est observée régulièrement dans la progression du cancer et implique plusieurs lignées cellulaires avec des fonctions suppressives. Les lymphocytes T régulateurs (appelés Treg) exercent une activité suppressive, la première génération de checkpoints inhibiteurs agit sur ces cellules T régulatrices ou Treg (via les ligands des molécules CTLA-4, PD-1 et PDL-1). En parallèle on observe la différenciation de lignées cellulaires suppressives d'origine myéloïdes (appelées MDSC) inhibant les fonctions des lymphocytes T effecteurs (par sécrétion de médiateurs comme TGF beta et l'IL-10). Ces cellules myéloïdes MDSC sont observées massivement dans le microenvironnement tumoral. En parallèle les macrophages associés aux tumeurs (TAM) s'accumulent également localement avec des fonctions suppressives favorisant la croissance tumorale.

Il n'y a pas actuellement de traitement permettant de réduire ou éliminer ces cellules myéloïdes suppressives ou ces macrophages associés aux tumeurs. Une deuxième génération de checkpoints inhibiteurs peut voir le jour en agissant sur ces nouvelles cibles cellulaires immunitaires suppressives.

La cible : Le produit OSE-172 (Effi-DEM) est un checkpoints inhibiteur, le récepteur (le checkpoints précis s'appelle SIRP alpha) choisi et l'optimisation réalisée sur ce produit font l'objet de trois familles de brevets déposées parla société , dont le premier a été publié le 24 avril 2016.

Mécanisme d'action :

C'est un anticorps monoclonal : un checkpoint inhibiteur de nouvelle génération, il bloque de manière ciblée une fonction des cellules suppressives myéloïdes/monocytes/macrophages associées à la tumeur (TAM), ces cellules suppressives sont très nombreuses dans le microenvironnement tumoral et de mauvais pronostic dans des cancers agressifs car favorisant la croissance tumorale (Chanmee T et al cancers 2014).

OSE-172 (Effi-DEM) bloque SIRP alpha (Signal Regulatory Protein α) un récepteur fortement exprimé par les cellules myeloides et les cellules macrophagiques suppressives. OSE-172 (Effi-DEM) restaure les fonctions effectrices de ces cellules suppressives, cette activité favorise la restauration de l'immuno-surveillance (Hanna R.N. et al ; Science 2015). Il s'inscrit également dans la combinaison aux autres thérapies immunologiques en particulier les checkpoints inhibiteurs agissant sur les Lymphocytes T, à titre d'exemple ceux visant l'axe PD-1 / PD-L1 ou les produits entrainant une stimulation du système immunitaire.

Ce produit innovant s'inscrit dans la transformation des cellules décrites comme « TAM » macrophages associées à la tumeur et des cellules myéloïdes suppressives « MDSC » pour bloquer ces cellules à mauvais pronostic et les transformer en cellules effectrices de bon pronostic.

Preuves de concept obtenues dans des modèles in vivo

Elles ont été obtenues dans des modèles de cancer agressifs comme le cancer primitif du foie (HCC « Hepato Cell Carcinoma »), le mélanome et le cancer du sein. Ces expériences ont confirmé un effet thérapeutique lorsqu'OSE-172 (Effi-DEM) est utilisé en monothérapie ou en combinaison thérapeutique soit avec un autre checkpoint inhibiteur soit avec un stimulateur du système immunitaire, et qui peut être durable. L'effet thérapeutique est qualifié de durable car il n'a pas été possible de ré-implanter une tumeur chez les animaux traités par OSE-172 (Effi-DEM), qui avaient développé une immunisation anti-tumorale. Le traitement par OSE-172 (Effi-DEM) en monothérapie et également en combinaison avec d'autres traitements d'immunothérapie induit une action anti-tumorale puissante et durable.

Les résultats de ces études ont été présentés lors de congrès internationaux sous forme de posters et de présentation orale, au congrès de « European Association for Cancer Research » (1,2,3 à Manchester en juillet 2016, et: à la conférence « Immune Checkpoints Inhibitors » (4) à Munich en novembre 2016(1) Dual targeting of adaptive and innate checkpoints induces potent memory anti-tumor response, Gauttier V. et al., EACR poster 2016

(2) Selective targeting of the SIRPα immune checkpoints, but not CD47, controls the polarization of macrophages, Gauttier V. et al., EACR poster 2016

(3) Control of immune tolerance by the SIRPα -CD47 pathway and Myeloid-Derived Suppressor Cells, Poirier N. et al., EACR poster ICI 2016

(4) Selective Targeting of The SIRP-α Immune Checkpoints To Dampen Suppression By Myeloïd-Derived Suppressor Cells And Control Polarization Of Human Macrophages, Vanhove B et al 2016.

Les maladies pour lesquelles OSE-172 (Effi-DEM) pourrait être développé concernent tous les cancers où les cellules TAM et les MDSC sont impliquées. Ces cellules TAM (TAM "tumor-associated macrophages") ou MDSC (MDSC « myeloid-derived suppressive cells ») sont des cellules clés de la progression de cancers inflammatoires. Les cytokines secrétées par ces cellules suppressives favorisent ce climat (IL-10, IL-1β, TGFβ). Les cancers liés à une inflammation chronique (cancer primitif du foie/ cancer du côlon, pourraient être à titre d'exemple, des cancers d'intérêt pour une stratégie de ce type (Zamarron B.F. et 2011) (Mallmann MR et al. 2012).

6.2.1.6 Une plateforme R&D avec des candidats porteurs

D'autres cibles et produits sont actuellement identifiées et sont et seront protégés par des brevets au sein de la Société. Ils feront l'objet d'informations plus précises en fonction d'étapes franchies au cours du développement

Des produits visant des marqueurs d'intérêt dans le monde de l'inflammation ou de l'immuno-oncologie utilisant une technologie d'anticorps monoclonaux ou d'anticorps bifonctionnels ou bispécifiques.

6.2.1.7 Le produit OSE-1101 dans la mucoviscidose

La Société a également en portefeuille un projet clinique indépendant dans la mucoviscidose, une maladie orpheline d'origine génétique caractérisée par une altération progressive de la fonction respiratoire grâce à une molécule présentant des propriétés anti-inflammatoires nouvelles. Cette molécule bénéficie d'une sécurité déjà largement établie en clinique ce qui permet de préparer immédiatement un essai clinique de phase 2, visant à obtenir une réponse sur la dose efficace. Pour l'instant la Société reste focalisée sur l'immunothérapie. La Société envisage d'étudier ce produit chimique dans des modèles d'inflammation chronique plus intégrés avant de proposer une avancée en clinique dans le domaine de la mucoviscidose.

6.2.2 Les pathologies ciblées, les traitements et les marchés de la Société

Agir sur les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives via des récepteurs clés pour stimuler ou inhiber la réponse immune peut toucher plusieurs axes thérapeutiques.

Trois domaines sont passés en revue : l'immuno-oncologie, les maladies auto-immunes et la transplantation. Bien qu'apparemment distinctes, ces pathologies font intervenir des cellules clés : cellules effectrices et régulatrices jouant un rôle en oncologie, dans les maladies auto-immunes et dans le rejet de greffes.

6.2.2.1 L'Immuno-oncologie

Les cancers visés et leurs principaux traitements

L'épidémiologie du cancer du poumon

Le cancer pulmonaire, les chiffres :

Chaque année, on constate plus de décès dus au cancer du poumon que de décès dus aux cancers du côlon, du sein et de la prostate cumulés.

Les facteurs de risques sont la cigarette, la pollution de l'air, les antécédents familiaux.

1,58M de nouveaux cas (incidence) par an sont recensés dans le monde (12,9% du total des nouveaux cancers) et 1,39 M de décès (mortalité) en 2012 (19,4% du total). Le ratio global de la mortalité sur l'incidence est élevé à 0.87 (sources Globocan 2012).

Aux Etats-Unis, l'incidence du cancer du poumon est de 214 000 patients par an avec 168 000 morts par an.

En Europe sur 28 pays, l'incidence est de 313 000 patients avec 268 000 morts par an.

En Chine l'incidence est de 653 000 patients et les décès annuels sont de 587 000 cas.

Le cancer du poumon dit « non à petites cellules » (NSCLC) représente environ entre 85 et 88% des cancers du poumon. La survie globale relative à 5 ans est de 15,6% suivant le réseau et le programme américain de surveillance épidémiologique (Surveillance Epidemiology and End Results program in USA - Howlader, N et al., 2011). Pour la grande majorité des patients, ce cancer est découvert à un stade avancé (Yang et al., 2005) (Govindan et al., 2006) (American Cancer Society, 2012). Le cancer du poumon NSCLC est considéré comme un problème majeur de santé publique du fait de son mauvais pronostic.

La population HLA-A2 représente 45% de la population atteinte de NSCLC (chiffres similaires en Asie, aux Etats-Unis, dans l'UE).

Les cancers NSCLC, HLA A2 positifs, représentent environ 84 000 patients aux Etats-Unis, 134 000 en Europe, 258 000 en Chine.

La présence des marqueurs HLA-A2 est considérée comme un facteur de risque aggravant à un stade avancé et la majorité des patients sont déjà à un stade avancé lors du diagnostic (Stade III invasif ou Stade IV métastatique) avec un risque élevé.

Les traitements du cancer du poumon

Malgré les nouveaux traitements, les taux de survie à 5 ans sont autour de 1% pour les patients avec un cancer métastatique (American Cancer Society- Revue 22/05/2013).

Pour les cancers du poumon non à petites cellules, une classification dite « TNM » est utilisée qui prend en compte les aspects de la tumeur du poumon (Tumor), la présence éventuelle de cellules cancéreuses dans les ganglions (Nodes), et l'existence éventuelle de métastases (Metastasis). En fonction du résultat de cette classification, les cancers du poumon non à petites cellules sont dits "de stade évolutif 0, Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb ou IV", de gravité croissante.

Les cancers du poumon à petites cellules sont classés en « localisés » Ia à IIIa et « disséminés » IIIb ou IV métastasés.

Les différents traitements actuels en fonction des stades et les différentes lignes de traitements :

Le traitement des cancers du poumon de type NSCLC varie selon leur nature et leur stade d'évolution. Les types histologiques sont le plus souvent des adénocarcinomes (40,8%), des carcinomes épidermoïdes (21,4%), des carcinomes à larges cellules (3%) et d'autres formes de carcinomes (20,4%) (Howlader N et al 2013)

Stade d'évolution Ia : chirurgie consistant à enlever la partie du poumon atteinte ou le poumon entier. Si la chirurgie n'est pas possible, une radiothérapie est mise en place ;
Stade d'évolution Ib : chirurgie éventuellement suivie d'une chimiothérapie. Si la chirurgie n'est pas possible, une radiothérapie est mise en place ;
Stade d'évolution IIa et IIb : chirurgie suivie d'une chimiothérapie. Si la chirurgie n'est pas possible, une radiothérapie est mise en place ;
Stade d'évolution IIIa : chimiothérapie, éventuellement associée à la chirurgie ou à une radiothérapie ;
Stade d'évolution IIIb: chimiothérapie associée à une radiothérapie, la chirurgie est exceptionnelle ;
Stade d'évolution IV : chimiothérapie qui peut être associée à d'autres types de traitement ("thérapie ciblée" lorsqu'un gène est exprimé par exemple EGFR avec une mutation particulière, il existe des inhibiteurs de tyrosine kinase agissant sur les mutations observées sur ce gène).

Deux tiers des carcinomes bronchiques non à petites cellules sont diagnostiqués au stade métastatique.

Trois types de traitements actuels ont été essentiellement utilisés dans la prise en charge des cancers bronchiques : la chirurgie, la radiothérapie et des traitements médicaux (chimiothérapie et thérapies ciblées). L'immunothérapie devient une réalité clinique avec les CKI ayant démontré une efficacité supérieure à la chimiothérapie dans certains sous types de cancers, ces éléments ont été considérés à l'ASCO 2015 comme une révolution thérapeutique.

En général, la chimiothérapie du cancer du poumon consiste en des séances de perfusion intraveineuse (les « cures ») espacées d'une à quatre semaines selon les médicaments utilisés. Le traitement dure entre trois et quatre mois, voire plus longtemps. Le choix des médicaments utilisés est fonction des caractéristiques de la tumeur. La chimiothérapie constitue donc toujours le socle du traitement de la majorité des patients. Les autres facteurs à prendre en compte dans le choix des traitements sont l'état général, l'âge et les antécédents médicaux. Les principaux produits sont cisplatin, carboplatin, paclitaxel (Taxol®), Albumine liée au paclitaxel (nab-paclitaxel, Abraxane®), docetaxel (Taxotere®), gemcitabine (Gemzar®), vinorelbine (Navelbine®), irinotecan (Camptosar®), etoposide (VP-16®), vinblastine, pemetrexed (Alimta®).

Parmi les traitements associés à la chimiothérapie on trouve des traitements de type anti-angiogéniques agissant sur les vaisseaux. Le Vargatef® (nintedanib; Bohringer Ingelheim) associé à une chimiothérapie (le docetaxel) est un traitement anti-angiogénique, c'est à dire bloquant des récepteurs angiokinases comme le VEGF, le FGF, PDGF, exprimés sur les vaisseaux irrigant la tumeur). Ce produit a été enregistré fin novembre 2014 en Europe dans le cancer NSCLC de type adénocarcinome après une première ligne thérapeutique (Dossier EPAR - EMA). De même le ramucirumab, un autre antiangiogénique (Cyramza®, agissant sur un récepteur VEGF R2, de la firme Eli Lilly) a été enregistré en décembre 2014 dans le cancer du poumon (NSCLC) après échec d'une première ligne thérapeutique. La survie médiane était améliorée dans le groupe associant le ramucirumab au docetaxel versus docetaxel (10.5 mois vs 9.1 mois), des effets secondaires de type hémorragiques ont été décrits.

Un facteur décisionnel important est la recherche d'une anomalie moléculaire particulière pour les carcinomes non épidermoïdes : la présence ou non d'une anomalie moléculaire sur la cellule tumorale permet une thérapie ciblée sur les patients présentant cette anomalie. Actuellement, l'existence d'une mutation au niveau du gène de l'EGFR (10 à 15% environ de la population) impacte le traitement dès la première ligne avec la possibilité de les traiter avec des inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR comme l'erlotinib (Tarceva®), le gefitinib (iressa®), l'afatinib (Gelotrif®), l'osimertinib (Tagrisso®). Ils inhibent une enzyme, indispensable à de nombreux récepteurs des membranes des cellules. S'ajoute également le necitumumab (Portrazza®) ciblant EGFR dans les cancers épidermoides. Ils sont prescrits dans les cancers du poumon où le gène EGFR est muté (EGFR+), leurs effets indésirables sont les diarrhées et des problèmes de peau.

Une autre thérapie ciblée est indiquée dans le cas d'un réarrangement moléculaire au niveau du gène ALK (4% environ de la population) qui va permettre le traitement à partir de la seconde ligne avec un produit agissant sur ALK. Ainsi le Crizotinib (Xalkori® Pfizer), le Ceritinib (Zykadia® Novartis), l'Alectinib (Alecensa®) ont été récemment enregistrés. Par ailleurs le Zykadia® est approuvé chez les patients avec une mutation du gène ALK après échec au Xalkori® aux USA et en Europe en mai 2015. Cette approche thérapeutique ciblée ne concerne encore en pratique qu'une minorité de patients avec des mutations identifiées souvent peu exposés au tabagisme, un échappement au traitement est fréquent.

A un stade disséminé ou métastatique, les traitements de première ligne à base de platine sont administrés : c'est alors une chimiothérapie combinée au platine. Ceux qui répondent ou ont une maladie stabilisée peuvent recevoir en maintenance de la première ligne par exemple du pemetrexed pour les cancers d'un type histologique particulier non épidermoïdes et du docetaxel chez les autres patients.

Le Keytruda® est le premier checkpoint inhibiteur enregistré en première ligne après une supériorité établie par rapport à la chimiothérapie pour les patients exprimant fortement le marqueur PD-L1 (environ 25 % des patients NSCLC en stade invasif ou métastatique exprimant le marqueur PD-L1 > 50% au niveau tumoral).

Une deuxième ligne de traitement sera proposée en cas d'intolérance ou de progression de la maladie (s'il n'y a pas de mutations ou d'anomalie moléculaire de type EGFR ou ALK accessible à une thérapie ciblée).

Les traitements enregistrés après une première ligne, se raréfient ils sont au nombre de cinq. Ainsi la chimiothérapie se limite au docetaxel et au pemetrexed avec une survie de 5,5 à 8,3 mois (Ciuleanu T et al 2012 ; Hanna N et al 2004). L'erlotinib (TKI ; chez des patients EGFR négatif) a montré après une première ligne de traitement à base de platine, des résultats moins convaincants (5,4 mois de survie) en comparaison au docetaxel (8,2 mois) (Garassino MC et al 2013).

Trois traitements de type checkpoint inhibiteur ou CKI produisant une activation non spécifique des lymphocytes T cytotoxiques en levant les freins (Opdivo® et Keytruda® CKI anti PD-1) sont maintenant enregistrés en deuxième ligne : le nivolumab (Opdivo® BMS) enregistré dans les cancers épidermoïdes et les cancers non épidermoides en progression en deuxième ligne de traitement, le pembrolizumab (Keytruda® Merck) enregistré en deuxième ligne chez des patients exprimant le ligand de PD-1 appelé PD-L1 (20% des patients environ expriment ce marqueur PD-L1) quelle que soit l'histologie, et atezolizumab (Tecentriq®), enregistré dans les cancers épidermoïdes et non épidermoïdes chez les patients exprimant PD-L1 . La survie pour ces nouveaux traitements checkpoints inhibiteurs agissant sur l'axe PD-1/ PD-L1 est supérieure à la chimiothérapie de plus de 3 à 4 mois et cette survie est observée en médiane entre 9 et 13 mois pour les 3 traitements CKI.

En troisième ligne, des traitements sont proposés mais essentiellement à titre palliatif.

En résumé, un grand besoin de traitements actifs et bien tolérés persiste pour les cancers NSCLC à un stade avancé.

Concurrence et produits d'immuno-oncologie

Dans le domaine de l'immunothérapie antigénique visant un antigène tumoral, une thérapie ciblant un seul antigène tumoral via une réponse essentiellement humorale n'a pas démontré son efficacité en phase 3. Il s'agit un long peptide MAGE-A3 (développé par GSK). Antérieurement, en phase 2 pour ce peptide recombinant (appelé Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic : ASCI), la réponse humorale (anticorps) observée était majoritaire, elle n'était pas corrélée à l'effet clinique recherché sur la rechute du cancer (Vansteenkiste J et al 2013). Ce long peptide MAGE–A3 a été administré tout de suite après une résection tumorale (chirurgie) à un stade précoce du cancer (chez des patients avec un taux élevé de protéines MAGE-A3), le produit n'a pas démontré d'effet préventif sur la récidive ou la rechute de ce cancer (essai de phase 3- MAGRIT).

Un grand intérêt a cependant été largement renouvelé pour le domaine de l'immunothérapie en 2014 / 2015 avec plusieurs produits ayant montré des résultats probants dans le cancer du poumon et dans d'autres cancers :

Le belagenpumatucel-L (Lucanix® développé par la société de biotechnologie NovaRX) est un produit réalisé à partir de cellules tumorales modifiées donnant une réponse Lymphocytaire T cytotoxique. Le critère principal mesurant la survie dans une phase 3 n'a cependant pas été atteint chez 532 patients NSCLC stade III et IV. Mais dans un groupe de 305 patients prédéfinis à l'avance (entrés dans l'essai juste dans les 12 semaines d'une première ligne de chimiothérapie) une survie de 20,7 mois a été observée versus 13,4 mois dans le groupe contrôle (p = 0.08) (G Giaccone, ESMO 2013). Une phase 3 a été annoncée dans cette population ;
Le tecemotide (développé par la société de biotech Oncothyreon en collaboration avec Merck KGaA) est un peptide de 25 acides aminés issu d'un seul antigène tumoral appelé MUC-1 dans une formulation liposomale pour stimuler une réponse lymphocytaire T contre MUC. Chez des patients NSCLC au stade III, il n'y a pas eu de bénéfice en survie démontré dans la population globale (25,6 mois versus 22,3 mois). Cependant, dans un groupe défini à l'avance (65% des patients soit 806 patients) recevant une chimiothérapie et une radiothérapie associée en même temps, la médiane de survie était très améliorée avec 30,8 mois versus 20,6 mois pour le groupe contrôle (p=0.016) (Butts CA et al ASCO 2013), la société Merck KGaA a arrêté le développement du produit en septembre 2014 ;
Les checkpoints inhibiteurs, produisant des lymphocytes T cytotoxiques non spécifiques par levée des freins de l'immunité, ont démonté une activité clinique dans le cancer du poumon (Brahmer JR et al 2013) (Topalian SL et al 2012). Nivolumab, un anticorps monoclonal anti PD-1, a été étudié chez 129 patients en phase 1/2 (NSCLC de nature épidermoïde ou non), tous les patients avaient reçu au moins une première ligne thérapeutique antérieure. Le taux de réponse sur la régression tumorale objective était de 17%. Le taux de survie à un an et à deux ans était de 42% et 24%. La médiane de survie globale était de 9,9 mois (World conference on lung cancer, Sydney 2013).

Ce produit est approuvé par ailleurs en juillet 2014 au Japon, dans le mélanome malin sur la base d'un bénéfice clinique en survie démontré en première ligne versus une chimiothérapie (dacarbazine).

La FDA en mars 2015 a étendu les indications de l'Opdivo® (nivolumab BMS) pour traiter les patients avec un cancer métastatique (NSCLC) de nature épidermoïde (avec une histologie particulière représentant environ 25% des cancers NSCLC). L'indication porte sur des patients échappant à une première ligne thérapeutique de chimiothérapie à base de platine. L'essai pivot d'enregistrement a porté sur 272 patients, Opdivo® était comparé au docetaxel, une chimiothérapie de référence pour les cancers épidermoïdes à cellules squameuses, le taux de réponse tumorale était de 15%. En médiane de survie, les patients traités par Opdivo® ont vécu 3,2 mois de plus que ceux qui ont reçu la chimiothérapie (9,2 mois versus 6 mois dans le groupe recevant la chimiothérapie). Une extension d'indication a été obtenue aux Etats-Unis et en Europe pour les cancers du poumon avancés non épidermoides en deuxième ligne (en octobre 2015 et en avril 2016) avec une augmentation de survie significative de 12,2 mois versus 9 4 mois pour les patients traités par une chimiothérapie de deuxième ligne (582 patients).

L'ensemble des résultats dans cette nouvelle classe a été jugé très encourageant et très prometteur dans le monde de l'immunothérapie du cancer lors des derniers congrès internationaux de cancérologie.

Les agents visant les checkpoints PD-1 ou PDL-1 sont développés comme le pembrolizumab (Keytruda® Merck MSD) principalement dans le mélanome malin et le cancer du poumon NSCLC. En phase 3 les résultats positifs publiés en 2015, le sont chez des patients exprimant fortement PD-L1 au niveau tumoral, avec une indication obtenue fin 2015 dans le cancer du poumon NSCLC en deuxième ligne dans le cadre d'expression positive du marqueur PD-L1. De nouveaux enregsitrements sont obtenus en 2016 pour ces produits dans différents cancers : le cancer de la vessie Tecentriq® de Roche (anti-PD-L1 atezolizumab), le lymphome, le cancer du rein (Opdivo® de BMS, anti-PD-1 nivolumab).

L'atezolimumab (MPDL-3280A Tecentriq®, anti PD-L1 -Roche) a été homologué par la FDA en octobre 2016 pour le traitment du cancer du poumon NSCLC. D'autres essais sont en cours avec cette classe de produits dans le cancer du rein. Le durvalumab (Medi 4736 un anti- PD-L1 de Medimmune- Astra Zeneca) est également en développement dans différents cancers seul ou associé. L'avelumab (anti-PD-L1 de Merck KGA / EMD Serono) est en phase 3 en collaboration avec Pfizer, dans le cancer du poumon (avril 2015) après échec d'une première ligne thérapeutique, il sera comparé au docetaxel dans un essai de 650 patients.

Les produits capables d'aider le système immunitaire à développer une réponse T spécifique avec une mémoire immune peuvent avoir un effet durable sur les tumeurs. L'hétérogénéité des tumeurs, la perte possible de l'expression d'un antigène tumoral, la variabilité du répertoire humain des cellules T suggèrent une efficacité plus forte basée sur une induction large de spécificités T cytotoxique, ce qui peut être obtenu avec une immunothérapie T cytotoxique spécifique visant plusieurs antigènes tumoraux. Malgré l'hétérogenitié des essais à visée vaccinale antitumorale dans le cancer du poumon, une méta-analyse récente conduite en 2016 conclut à un effet positif sur la survie et le temps sans progression (Dammeijer F et al ; JCO 2016 Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non-Small-Cell Lung Cancer : A Systematic Review and Meta-Analysis).

OSE-2101 dans le cancer du poumon NSCLC se positionne dans l'immunothérapie T cytotoxique spécifique, après échec au moins d'une première ligne de traitement, chez des patients à un stade invasif IIIb non opérable où à un stade métastasé IV.

Sous réserve que l'étude de phase 3 confirme les bénéfices observés à ce jour en phase 2 clinique, il se positionnera comme une nouvelle option thérapeutique de valeur.

Les combinaisons thérapeutiques avec les checkpoints inhibiteurs CKI sont aujourd'hui un vaste domaine d'études.

Produits en développement en Immuno-Oncologie en fonction de leurs mécanismes d'action

Défenses immunes contre le cancer

Le système immunitaire, lorsqu'il reconnaît les cellules tumorales comme des éléments étrangers, déclenche une réponse immune impliquant un ensemble de cellules (lymphocytes et cellules dendritiques présentatrices d'antigènes) et des protéines spécialisées (anticorps, cytokines). L'action coordonnée de ces différents éléments doit parvenir à la destruction des cellules tumorales et c'est ce qui se passe dans l'immunosurveillance des cancers.

Deux niveaux de défense caractérisent cette réponse : le premier est non spécifique, c'est l'immunité innée ; le second niveau est dit spécifique ou immunité adaptative. Ce système de défense peut être contourné. En effet, certaines cellules tumorales présentent peu de caractéristiques trahissant leur nature, elles ne sont ni reconnues, ni attaquées par le système immunitaire. Elles présentent des antigènes tumoraux mais ceux- ci sont également présents sur d'autres organes sains et la réaction immune ne se déclenchera pas contre ces antigènes « du soi ». Ils ne seront pas reconnus comme étrangers. D'autres cellules cancéreuses peuvent également mettre en place des stratégies d'échappement, par exemple en se multipliant très rapidement et en dépassant les possibilités de réaction du système immune. Les oncogènes (gènes tumoraux) s'expriment à la surface tumorale par des antigènes (macromolécules ou protéines) tumoraux, ils peuvent euxmêmes inhiber directement le fonctionnement normal de l'immunité en la déréglant, bloquant ainsi l'immunosurveillance.

Immunothérapie non spécifique :

Checkpoints inhibiteurs à action T non spécifique

Les points de contrôle ou checkpoints immunitaires réglementent l'ampleur de la réponse des lymphocytes T et sont essentiels pour éviter l'auto-immunité. Cependant, ils limitent également la robustesse et la durée des réponses immunitaires anti-tumorales. Les molécules qui jouent un rôle dans la régulation de ces checkpoints sont actuellement en clinique dans de nombreux cancers. Elles comprennent des molécules régulant l'activité de la cellule T : CTLA- 4, PD- 1/ PD-L1, TIM 3, LAG- 3. Ces molécules peuvent être bloquées par des anticorps monoclonaux (MAb) qui sont capables de lever les freins qu'exercent ces molécules sur les lymphocytes T, les empêchant de s'attaquer aux tumeurs mais aussi de s'attaquer à d'autres cellules du soi. Cette approche non spécifique a conduit, en 2011, à la mise sur le marché du premier checkpoint inhibiteur : l'ipilimumab Yervoy® (BMS), un anti-CTL-A4, contre les mélanomes métastatiques et qui se révèle très efficace pour 10 à 15 % des patients et avec des répondeurs à long terme. Un anti-PD-1, le nivolumab Opdivo® (BMS) a été développé et a été enregistré en 2014 au Japon dans le mélanome et il apporte jusqu'à 30 % de réponses partielles ou complètes sur divers types de tumeurs. En 2015 l'Opdivo® a été enregistré dans le cancer du poumon de type NSCLC épidermoide. En septembre 2014 le pembrolizumab (un autre checkpoint inhibiteur anti PD-1 qui avait été appelé initialement lambrolizumab) a été approuvé aux Etats-Unis dans l'indication mélanome après échec au Yervoy® il est commercialisé par la société Merck sous le nom de Keytruda®. Merck a enregistré ce produit en 2015 dans le cancer du poumon en deuxième ligne thérapeutique pour les patients exprimant fortement le checkpoint PD-L1 puis en première ligne en 2016 chez des patients PD-L1 positifs. Le produit Tecentriq® de Roche (anti-PD-L1) est également enregistré dans le cancer du poumon en deuxième ligne thérapeutique pour les patients exprimant fortement le checkpoint PD-L1.

Molécule	Société	Indications les plus avancées	Phase
Anti-PD1
Nivolumab	Bristol-Myers Squibb	Cancer du rein, Mélanome, NSCLC, Glioblastome	1 à 3 enregistré
Pembrolizumab	Merck & Co	Mélanome, multiples tumeurs NSCLC,	1 à 3 enregistré
Pidilizumab	CureTech	Cancer Colorectal, Mélanome, multiples tumeurs	2
AMP-224	GSK	Tumeurs solides	1
Anti-PDL1
MEDI-4736	AstraZeneca	NSCLC (Cancer du Poumon stade IIIB) et autres cancers	3
		Mélanome, Tumeurs solides, cancer de la vessie	1 à 3
MPDL3280A	Roche	NSCLC, vessie	Enregistré
Avelumab	Merck KGa & Pfizer	NSCLC et d'autres cancers, seul ou en combinaison	3

Les associations thérapeutiques aux checkpoints inhibiteurs

La recherche est entrée dans une toute nouvelle phase, à la recherche des meilleures combinaisons pour chaque patient plus efficace et moins toxique, la combinaison d'une thérapie T spécifique et d'une thérapie non spécifique est logique et est porteuse de forts espoirs thérapeutiques. Ces combinaisons sont très intéressantes. (Pardoll D, Nature Reviews Drug Discovery 12,489–492 - 2013).

D'autres traitements visant des cellules du microenvironnement tumoral ou des checkpoints nouveaux, CKI de deuxième génération sont attendus dans ce domaine du fait de réponses tumorales intéressantes mais observées chez 20% des patients en moyenne chez des patients à un stade métastatique. Un temps sans progression et une survie sont observés mais sur un temps toujours limité lorsque ces produits sont utilisés seuls. Des réactions auto-immunes sont observées pour environ 10% des patients traités. Une résistance primaire ou secondaire a été décrite pour ces produits utilisés seuls. Toutes ces raisons ont encouragé chercheurs et cliniciens à explorer de nouvelles combinaisons thérapeutiques.

Keytruda® (Merck & Co) un checkpoint inhibiteur agissant sur PD-1 enregistré dans le mélanome et le cancer du poumon (en deuxième ligne) est associé en développement clinique, à titre d'exemple, avec de nombreuses autres thérapies :

Cyramza un Anti-VEGF-2 un anticorps monoclonal (MAb) étudié dans de multiples tumeurs (Eli Lilly) , Necitumumab un Anti-EGFr Mab dans le cancer NSCLC (Eli Lilly), Epacadostat IDO1 inhibiteurs, dans des tumeurs solides de type NSCLC (Incyte), MGA271 Anti-B7-H3 MAb dans le Melanome (MacroGenics), MK-4166 Anti-GITR MAb dans des tumeurs solides (Merck), Yervoy Anti-CTLA4 Mab dans de nombreux cancers (BMS), PF-05082566 Anti-CD137 MAb dans les tumeurs solides (Pfizer).

Opdivo® (Bristol-Myers Squibb) le checkpoint inhibiteur agissant sur PD-1 enregistré dans le mélanome et le cancer du poumon (cancer de type épidermoïde) est également associé en développement clinique à titre d'exemple, avec de nombreuses autres thérapies :

ALT-803 IL-15 superagoniste/ IL-15Rα-Fc, protéine de fusion dans le cancer du poumon NSCLC (Altor BioScience), Urelumab Anti-CD137 MAb dans des tumeurs solides et des cancers hématologiques de type (B-cell) lymphome non hodgkinien à lymphocytes B (Bristol-Myers Squibb), Ulocuplumab Anti-CXCR4 MAb dans des tumeurs solides (Bristol-Myers Squibb), Yervoy Anti-CTLA-4 MAb nombreux cancers (Bristol-Myers Squibb), BMS-986016 Anti-LAG3 MAb dans de nombreux cancers (Bristol-Myers Squibb), Lirilumab Anti-KIR MAb dans les Myelomes Multiples, des lymphomes et des tumeurs solides (Bristol-Myers Squibb/ Innate), Varlilumab Anti-CD27 MAb (NSCLC, et autres tumeurs) Epacadostat IDO1 inhibiteur tumeurs multiples (Incyte), LAG525 Anti-LAG3 MAb tumeurs solides (Novartis Pidilizumab), Durvalumab Anti-PD-L1 MAb nombreux cancers (AstraZeneca MEDI0680) – AstraZeneca MEDI-551 Anti-CD19 Mab dans les lymphomes B agressifs (AstraZeneca)

Les combinaisons cliniques des checkpoints avec des vaccins thérapeutiques sont également nombreuses :

Keytruda® – Merck & Co (PD-1 MAb) est étudié en combinaison

avec ADXS-PSA un vaccin thérapeutique contre le cancer visant un antigène tumoral prostatique le PSA , dans le cancer de la prostate résistant (Advaxis), avec G100 un vaccin Thérapeutique dans le Lymphome non hodgkinien (Immune Design), avec LV305 NY-ESO-1 Melanoma l'antigène NY-ESO-1 (Immune Design), avec le BCG dans le cancer de la vessie (Merck), avec MVI-816 pTVG-HP un vaccin à ADN dans le cancer de la prostate, avec un vaccin viral exprimant p53, le MVA un virus de la vaccine exprimant cette cible pour des tumeurs solides (NIH)

Opdivo® – Bristol-Myers Squibb (PD-1 MAb) est étudié en combinaison

Avec ALVAC(2)-NY-ESO-1 (M) Bristol-Myers Squibb, un vaccin à base de cellules dentritiques pour le gliome (Bristol-Myers Squibb), avec Viagenpumatucel-un vaccin thérapeutique à base de cellules (Heat Biologics) avec ISA101 vaccin thérapeutique contre le virus HPV dans des tueurs solides ISA Pharmaceuticals) avec GM.CD40L un vaccin thérapeutique dans le cancer du poumon (Lee Moffitt Cancer Center) avec GVAX un vaccin thérapeutique contre le cancer du pancréas (Pancreatic cancer Sidney Kimmel Cancer Center)

Immunothérapie spécifique : une coopération entre cellules est nécessaire

La réponse peut être humorale (anticorps) ou cellulaire (T cytotoxique)

L'immunité adaptative acquise, est spécifique et douée de mémoire. Cette spécificité résulte d'un processus d'activation, au cours duquel certains des lymphocytes apprennent à reconnaître des antigènes tumoraux via leurs épitopes.

Les lymphocytes T assurent la réponse cellulaire spécifique. Une coopération entre lymphocytes est nécessaire pour déclencher une réponse immune. On distingue d'une part, les lymphocytes T8 (identifiés par un marqueur T- CD8), activés en lymphocytes cytotoxiques qui vont directement attaquer les cellules tumorales et, d'autre part, les cellules T4 (marqueur T-CD4) ; les lymphocytes T auxiliaires assurent quant à eux principalement des fonctions de stimulation/régulation de la réponse immunitaire. Initialement naïves (c'est-à-dire « non informées »), ces cellules sont éduquées par les cellules présentatrices d'antigènes qui leur apprennent à reconnaître spécifiquement les antigènes tumoraux.

L'immunothérapie du cancer a donc pour but d'enclencher ou de stimuler le propre système immunitaire de l'organisme afin de lutter contre la maladie. Ce type d'immunothérapie regroupe différentes approches de stimulation des cellules B ou des cellules T par un antigène. Elles mettent en jeu un antigène ou un ensemble d'antigènes particuliers, conçus pour activer le système immunitaire du patient afin qu'il reconnaisse et tue les cellules porteuses du même antigène. L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur membranaire capable de reconnaître spécifiquement un épitope : le récepteur BCR pour les cellules B (ce récepteur est une immunoglobuline enchâssée dans la membrane), le récepteur TCR constituant un site de reconnaissance de l'épitope pour les cellules T. Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que des antigènes protéiques qui ont été découpés en épitopes. Les protéines doivent être découpées en peptides ou épitopes qui sont ensuite associés à des molécules du CMH ou complexe majeur d'histocompatibilité. Les lymphocytes cytotoxiques reconnaissent l'antigène présenté par une molécule CMH de classe I. Les antigènes présentés sont des antigènes endogènes, produits par la cellule.

La reconnaissance est le premier signal d'activation. Un second signal de co-stimulation permet l'expression du pouvoir cytotoxique du lymphocyte.

L'action thérapeutique d'une immunothérapie spécifique n'est pas directe, le produit ne tue pas directement la cellule tumorale, mais il active le système immunitaire du patient pour reconnaître et tuer la cellule recherchée. Des adjuvants sont associés pour générer au point d'injection une réaction inflammatoire et une activation des cellules présentatrices d'antigènes pour entrainer une reconnaissance des antigènes visés. Puis des signaux de co-stimulation à la surface des cellules présentatrices d'antigènes seront nécessaires à l'activation des lymphocytes T.

Immunothérapie visant l'immunité innée dans le cancer

Des anticorps anti KIR (Lirilumab ; IPH2102/BMS-986015 - Innate pharma) bloquent l'interaction des récepteurs inhibiteurs des cellules NK, activant ainsi ces cellules « Natural Killer » appartenant à l'immunité innée. Ce produit est testé en phase 2 associé avec les checkpoints inhibiteurs de BMS, le Yervoy®et le Nivolumab®. Ces deux molécules sont des anticorps dirigés contre des checkpoints (points de blocage de l'activation). Elles activent les T cytotoxiques de façon non spécifique par levée des points de blocage de leur activation. Le produit anti KIR est évalué en combinaison dans des tumeurs hématologiques en phase 2 et dans des tumeurs solides en phase 1 (accord BMS 2011). La signature en avril 2015 d'un accord important avec le laboratoire britannique Astra Zeneca pourra accélérer le développement de son deuxième composé (IPH2201). Le produit IPH2201 est un anticorps anti-NKG2A, NKG2A est exprimé par les cellules NK et les lymphocytes T CD8 qui infiltrent en particulier les cancers de la cavité buccale (Katou, Ohtani et al. 2007). Ce produit est entré fin 2015 en essai de phase 1 /2 dans le cancer de la tête et du cou. Il sera testé avec le produit MEDI4736, un anti-PD-L1 d'Astra Zeneca. Astra Zeneca a également accès au développement d'IPH2201 appelé maintenant monalizumab, testé seul ou dans d'autres combinaisons.

Immunothérapies antigéniques spécifiques dans le cancer

(« ASCI antigen specific cancer immunotherapies ») Antigènes spécifiques contre le cancer

Ces immunothérapies antigéniques visent le plus souvent un seul antigène tumoral par exemple MUC 1 ou MAGE-3 ou TERT.

Elles utilisent une macromolécule naturelle ou recombinante. Elles induisent une réponse T cytotoxique ou une réponse B humorale produisant des anticorps contre l'antigène tumoral.

Elles nécessitent un seuil de détection de l'antigène tumoral avec des limites de détection à définir.

Le développement clinique en particulier dans le cancer du poumon non à petites cellules est le plus souvent associé à la chimiothérapie de première ligne ou en maintenance de la première ligne.

Un exemple de produits antigéniques ASCI en phase 3 est donné ci-dessous et a été présenté au congrès de cancérologie américain l'ASCO en 2014 :

Étude de phase III internationale multicentrique, randomisée en double aveugle évaluant le belagenpumatucel-L Lucanix® en maintenance de première ligne dans les NSCLC (ou cancers bronchiques non à petites cellules CBNPC) qui analyse des patients inclus dans les 12 semaines suivant la fin de la chimiothérapie. Ce produit donne une réponse T cytotoxique en amenant des cellules cancéreuses irradiées chargées d'antigènes tumoraux et en levant une inhibition d'un facteur bloquant l'immunité (action via des cellules cancéreuses génétiquement modifiées pour bloquer un facteur le TGF-β2 ou « Transforming Growth factor beta », qui inhibe fortement l'action du système immunitaire). Il a été comparé en phase III à un placebo chez 532 patients atteints d'un CBNPC de stade IIIa/b ou IV. L'objectif principal d'amélioration de la survie globale n'a pas été atteint. Des analyses en sous-groupes prévues ont montré une tendance en faveur du belagenpumatucel-L lorsque celui-ci était instauré dans les 12 semaines suivant la fin de la chimiothérapie (p = 0,092). Dans les CBNPC de stade III traités par chimio-radiothérapie, le belagenpumatucel-L était associé à un allongement significatif de la survie (survies médianes de 28,4 versus 16 mois ; p = 0,032), et ce, d'autant plus lorsque celui-ci était instauré dans les 12 semaines après la chimiothérapie. Ces analyses étaient prévues au protocole, elles ne doivent être considérées que comme des analyses exploratoires et seront confirmées dans des essais de phase 3.

Molécule	Société	Technologie/ ASCI	NSCLC / Phases
	CureVac GmbH
ARN m	Accord Sanofi	Vaccins à ARNm	Phase 2b
	Domaine infectieux	Cellules B et T prophylaxie

	Transgène		Phase 2b en combinaison avec Opdivo®
TG4010	Groupe Mérieux	MUC 1 / IL 2 dans un	En deuxième ligne- 33 patients prévus
		Virus de la vaccine recombinant	En première ligne associé à la
			Chimiothérapie
Belagenpumatocell	Nova RX	Cellules tumorales transfectées par un TGF beta antisens) bloquant TGF beta levant l'immunosuppression	Phase 3 résultats+ dans un sous -groupe en maintenance
TERT	VAXONbiotech Celgene	TERT +	Phase 2b en maintenance

Immunothérapie T spécifique

Produits combinés visant plusieurs antigènes tumoraux

Immatics (Allemagne) Peptides naturels issus de tissus tumoraux primaires et combinés

Carcinome des cellules rénales (CRC) en phase 3, Cancer du côlon en phase 2

Cancers gastriques pré phase 1 accord Roche en 2013 sur ce domaine.

Avec IMA 901, le taux de réponse immune T cytotoxique observé en phase 2 dans le cancer rénal était de 64% pour les patients répondant à au moins un peptide. Ce taux de réponse T était corrélé avec une survie plus élevée. Les réponses T à plus de 1 peptide restaient limitées à deux et à trois peptides pour 26% des patients (Walter S et al 2012). En phase 3, en 2015, ce produit a été associé à une autre thérapie anticancéreuse, le sunitinib, contrairement à la phase 2 ou le produit a été étudié seul. Cette association des deux produits (versus le sunitinib) n'a pas permis de conclure ni de retrouver les résultats de survie et de réponse immune observés en phase 2 lorsque le produit était administré seul. Un accord avec les laboratoires Roche fin 2013 en préclinique permet à la société Immatics de développer de nouvelles combinaisons de peptides en particulier dans les cancers gastriques.

OSE-2101 multi-épitopes optimisés ou « nouveaux épitopes » chimiquement modifiés pour déclencher une réponse immune T cytotoxique accrue du fait de leur affinité aux récepteurs HLA-A2 et TCR.

Le taux de réponse Immune T cytotoxique observé (mesuré en Elispot) était élevé en phase 2 dans le cancer NSCLC en majorité métastatique et se situait à 91% des patients testés. Ce taux était corrélé significativement à la survie, avec une survie plus élevée pour ceux qui répondaient positivement à plus d'un épitope. 64% des patients répondaient à au moins 3 épitopes chez des patients en stade IIIb et IV non opérables ou métastatique et tous les patients étaient lourdement prétraités antérieurement. (Barves M et al 2008 - Jadus et al 2012).

Thérapies ciblées

Cette approche thérapeutique est très différente de l'immunothérapie puisque ces thérapies ciblées visent directement la cellule cancéreuse avec une mutation précise exprimée sur ces cellules cancéreuses.

Les produits enregistrés sont les suivants :

Il s'agit des Tyrosine Kinases inhibiteurs TKI, visant une mutation sur la cellule cancéreuse comme EGFR (EGFR+) représentant autour de 10 % des patients NSCLC. Les produits sont Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®). Plus récemment Afatinib (giotrif®, gelotrif®) a été enregistré en Europe et aux Etats-Unis pour les patients EGFR + en première ligne ;
Il s'agit également des mutations de la protéine ALK correspondant à 3% à 5% des patients NSCLC avec le Crizotinib (Xalkory®). Ces mutations EGFR ou ALK s'excluent réciproquement. Le ceritinib (LDH 378 Zykadia®

Novartis) agit sur les patients devenus résistants au crizotinib et a été enregistré en 2014 pour des patients présentant des mutations ALK (Shaw, A.T. et al Ceritinib in ALK-rearranged non–small-cell lung cancer; NEJM; 27 mars 2014) et il a été également enregistré en Europe en mai 2015 dans la même indication (patients ayant échappé au Ceritinib et présentant une mutation ALK). Ces traitements ciblés voient apparaitre fréquemment une résistance ou une nouvelle mutation après quelques mois de traitement (6 à 7 mois) entrainant un échappement thérapeutique.

L'éventail des combinaisons thérapeutiques devient logique également du fait des échappements et des résistances acquises et s'élargit considérablement y compris dans des associations de thérapies ciblées et d'immunothérapies, il s'agit pour les cliniciens de trouver l'alliance thérapeutique optimale.

Conclusion : L'immunothérapie tient le devant de la scène dans les congrès internationaux d'oncologie américains et européens de 2016, et des checkpoints inhibiteurs T sont maintenant enregistrés dans plusieurs cancers différents. Des résultats présentés pour les checkpoints inhibiteurs ont montré une efficacité face à la chimiothérapie chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancés. Pour ces immunothérapies avec des traitements déjà indiqués dans le cancer du poumon et le mélanome, ils semblent aussi efficaces dans d'autres types de cancers avec une action transversale dans des cancers de différents types. Mais ces traitements ne sont pas efficaces pour tous les patients ; pour les cliniciens impliqués, il faudra mieux identifier les patients répondeurs et mieux comprendre les combinaisons à venir.

6.2.2.2 Les maladies auto-immunes

Les maladies auto immunes :

Les maladies auto-immunes sont des maladies dans lesquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu d'une réaction immunitaire vis à vis des constituants du soi.

La tolérance est un état de non réponse immunitaire à un antigène, spécifique de cet antigène. C'est un phénomène actif, induit par un contact préalable avec l'antigène. Normalement, un organisme est tolérant à ses propres constituants : c'est la tolérance du soi ou auto-tolérance. Celle-ci implique les lymphocytes T et, à un moindre degré, les lymphocytes B.

Les maladies auto-immunes peuvent être schématiquement divisées en maladies auto-immunes spécifiques d'organes ou de tissus (comme les thyroïdites auto-immunes, la myasthénie, le pemphigus ...) et maladies auto-immunes non spécifiques d'organes encore appelées maladies systémiques (ASSIM- D. Bernard, Marseille, pathologies auto-immunes). Les maladies auto-immunes sont d'origine multifactorielle (facteurs génétiques, endocriniens et environnementaux).

Les hormones sexuelles ont un rôle important dans l'apparition de maladies auto-immunes. Ceci est démontré dans les modèles expérimentaux animaux et chez l'homme. Le nombre de femmes atteintes est nettement plus important. Les facteurs génétiques associés aux maladies auto-immunes ont initialement concerné certains marqueurs du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Par exemple les allèles de DR1 et DR4 sont des facteurs de risque pour la polyarthrite rhumatoïde, mais au vu du nombre de gènes qui sont impliqués, ce sont des maladies polygéniques.

La fréquence des MAI (« Auto Immunes Diseases » ou AID), même si certaines d'entre elles sont très rares, fait de ce groupe de maladies un problème de Santé Publique, au même titre que les maladies cardiovasculaires et cancéreuses, car il s'agit de pathologies chroniques, touchant des sujets jeunes, aux traitements longs. Une meilleure compréhension de leur physiopathologie permet des progrès considérables dans la thérapeutique des plus graves d'entre elles.

	Maladies auto-immunes non spécifiques d'organe
	Lupus érythémateux disséminé
	Sclérodermie
	Dermatopolymyosite
	Polymyosite
	Syndrome sec de Gougerot Sjögren
	Polyarthrite rhumatoide Syndrome des Anti-Phospholipides

	Maladies auto-immunes spécifiques d'organe
	Glandes endocrines
	Thyroïdites : maladie de Hashimoto et maladie de Basedow
	Maladie d'Addison
	Diabète insulino-dépendant
	Polyendocrinopathies Tractus gastro-intestinal
	Maladie de Biermer
	Maladie Coeliaque
Rein
	Syndrome de Goodpasture
Muscle et Nerfs
	Myasthénie
	Polyneuropathies
	Guillain-Barré
	Sclérose en plaques
Œil	Ilvéite
	Ophtalmie sympathique
Peau
	Pemphigus, pemphigoïde bulleuse, pelade, vitiligo
Foie
	Hépatites auto-immunes
	Cirrhose biliaire primitive

D'après D. Bernard, Marseille, pathologies auto-immunes

Epidémiologie :

L'épidémiologie des maladies auto-immunes montrent de grandes disparités de fréquence : les pathologies thyroïdiennes auto-immunes sont extrêmement fréquentes.

La prévalence des MAI est plus forte chez la femme qui est touchée 5 à 10 fois plus souvent que l'homme.

La polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Gougerot Sjögren et le diabète auto-immun (type 1, insulino-dépendant) sont des maladies systémiques fréquentes. Leur prévalence respective est de 1000 à 4000 patients atteints pour 100 000 habitants, 100 à 500 cas pour 100 000 habitants et 200 à 300 pour 100 000 habitants. La prévalence de la maladie cœliaque serait de 100 à 200 pour 100 000 habitants. Le lupus érythémateux systémique, la sclérodermie et la dermatopolymyosite sont des maladies beaucoup plus rares avec une prévalence respective de 15 à 50 pour 100 000 habitants, 20 pour 100 000 habitants et 5 à 10 cas pour 100 000 habitants. Au total, une meilleure efficacité diagnostique, l'augmentation de la durée de vie des populations et la diminution de la mortalité des maladies auto-immunes les plus sévères grâce à une meilleure prise en charge thérapeutique donnent à ce groupe de pathologies une prévalence globale de 5 à 10%.

Exemples cliniques de Maladies Auto Immunes (MAI) :

La polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique, c'est à dire une maladie des articulations qui se manifeste par une inflammation persistante. La maladie évolue par poussées inflammatoires de durée et d'intensité variables et gagne progressivement de nouvelles articulations. Elle provoque des gonflements et des douleurs, notamment au niveau des mains, des poignets et des genoux. Au début, elle se manifeste par des douleurs nocturnes, surtout en seconde partie de nuit et des raideurs matinales. La fièvre et la fatigue sont également fréquentes. Puis, dans 20 à 30 % des cas, l'inflammation provoque la dégradation progressive du cartilage et de l'os des articulations touchées et entraîne leur déformation. En l'absence de traitement et dans ses formes les plus graves, la maladie peut être responsable de handicap au bout d'une dizaine d'années et empêcher d'assurer ses gestes quotidiens et son activité professionnelle.

Des manifestations extra articulaires peuvent parfois survenir tels que des nodules rhumatoïdes, sorte de "boules" souvent situées aux coudes ou à côté des articulations des doigts ou encore une sécheresse de l'œil et de la bouche (appelée syndrome sec de Gougerot-Sjögren). Dans ses formes les plus graves, la maladie touche également d'autres organes : l'œil, le cœur, les poumons, les nerfs ou les vaisseaux.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique. Elles se caractérisent toutes les deux par une inflammation de la paroi d'une partie du tube digestif. Dans la maladie de Crohn, elle peut être localisée dans tout le système digestif, de la bouche à l'anus (le plus souvent au niveau de l'intestin) tandis que dans la rectocolite hémorragique, elle est localisée au niveau du rectum et du colon. Ces maladies évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence extrêmement variables en fonction des patients, alternant avec des phases de rémission. Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées chez des sujets jeunes âgés de 20 à 30 ans mais peuvent survenir à tout âge ; 15 % des cas concernent des enfants. Leur fréquence varie considérablement d'un pays à l'autre mais les taux les plus importants sont retrouvés dans les pays industrialisés et notamment en Europe du Nord-Ouest et aux Etats-Unis. En France, environ 5 nouveaux cas de maladie de Crohn et autant de rectocolites hémorragiques sont diagnostiqués chaque année pour 100 000 habitants.

Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes parfois sanglantes ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes s'accompagnent souvent de fatigue, d'anorexie et de fièvre, voire de manifestations extra-intestinales : articulaires, cutanées, oculaires, hépatiques.

Chez environ 20 % des patients, les crises sont sévères. Leur intensité peut imposer l'hospitalisation, l'arrêt de l'alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours. En outre, l'évolution de la maladie peut entraîner le rétrécissement du segment intestinal atteint puis éventuellement une occlusion ou encore un abcès pouvant aboutir à une fistule, c'est-à-dire à l'ouverture d'un trajet anormal partant de l'intestin malade vers un autre organe. Ces complications nécessitent une intervention chirurgicale. Enfin, les MICI sont associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon.

La maladie cœliaque

C'est une maladie fréquente avec une prévalence en Europe pouvant aller jusqu'à 1/200 (France, 120 000 à 600 000 sujets). Elle est surtout observée chez l'enfant entre 6 et 12 mois (après l'introduction du gluten dans l'alimentation du nourrissonforme typique). Elle peut aussi être diagnostiquée à tout âge. Une hypersensibilité à un antigène contenu dans le gluten alimentaire se développe. Le gluten est présent dans les céréales : blé (protéines riches en lysine et en glutamine = gliadines), seigle (protéines = sécalines), avoine et orge (protéines = hordéines).

Dans la muqueuse digestive, la gliadine forme un complexe avec une enzyme qui déamine certains résidus glutamine et qui augmente l'immunogénicité du complexe. Les macrophages de la muqueuse digestive présentent ensuite le complexe enzyme/gliadine aux lymphocytes T CD4+. Les lymphocytes T seront activés et vont alors stimuler la production d'anticorps anti-gliadine et d'auto-anticorps antienzymes. Les anticorps sont retrouvés dans les muqueuses et dans le sérum. L'immunité cellulaire est fortement impliquée et il existe une forte expansion dans les muqueuses des lymphocytes T intraépithéliaux capables de sécréter des cytokines, en particulier l'interferon-gamma. L'activation cellulaire (macrophages, lymphocytes, plasmocytes) et la synthèse locale de cytokines sont responsables des lésions histologiques observées. L'interleukine 15 qui intervient dans la régulation de nombreuses cellules est une interleukine fortement surexprimée dans cette pathologie (Abadie V et al 2014).

Il existe aussi une susceptibilité génétique à la maladie cœliaque et la plupart des patients sont porteurs d'un phénotype HLA particulier (DQ2).

La forme classique est celle d'une diarrhée chronique d'intensité variable associée à un syndrome de malabsorption, une perte de poids et de fréquentes douleurs abdominales et/ou un météorisme abdominal. Cette forme correspond généralement à une atteinte étendue de l'intestin grêle.

Une présentation clinique avec des symptômes digestifs discrets est possible (arthrites, troubles neurologiques, transaminases hépatiques élevées, dermatite herpétiforme, anémie par carence en fer ou en folates).

Des signes de malabsorption d'intensité variable sont fréquents : hypocholestérolémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypoalbuminémie,

Parmi les auto-anticorps, on recherche les anticorps (d'isotype G ou A) anti-gliadine, les anticorps anti-fibres musculaires lisses et les anticorps anti-enzyme (transglutaminase) tissulaire. La lésion histologique analysée dans la biopsie comprend une atrophie des villosités intestinale et un infiltrat lymphoplasmocytaire intraépithélial. Trois critères sont reconnus pour poser le diagnostic de la maladie cœliaque ; la présence d'une lésion histologique caractéristique, un syndrome de malabsorption et une amélioration clinique et histologique (régression de l'atrophie intestinale villositaire en un an environ) sous régime sans gluten qui est le traitement recommandé.

La maladie cœliaque peut se compliquer de lymphome malin non Hodgkinien (de localisation le plus souvent digestive) et de cancers épithéliaux (grêle, pharynx et œsophage), surtout en cas de régime mal suivi.

D'autres pathologies auto-immunes peuvent être également des indications d'intérêt en fonction des cibles mise en jeu.

Les vascularites avec ANCA (auto-anticorps dirigés contre des constituants de neutrophiles) représentent un sous-groupe de vascularites systémiques inflammatoires et nécrosantes qui touchent les vaisseaux de petits calibres (artères, artérioles, capillaires). Elles affectent particulièrement le rein et les poumons. Trois affections assez rares sont concernées : la maladie de Wegener, la poly-angéite microscopique (ou micro-PAN) et la maladie de Churg-Strauss.

Traitements actuels des maladies auto-immunes

Le traitement des maladies auto-immunes a plusieurs objectifs : prévenir les poussées de la maladie, s'opposer à l'évolutivité des atteintes viscérales, préserver l'insertion professionnelle et guérir la maladie tout en évitant les effets indésirables des traitements.

Le traitement immunologique des maladies auto-immunes repose sur trois points :

Supprimer les auto Anticorps pathogènes (méthode de plasmaphérèse), moduler l'activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines (immunosuppresseurs tels que les corticoïdes, cyclosporine A, les molécules interférant avec le métabolisme des purines telles que l'azathioprine (Imurel®) ou le mycophénolatemofétil (Cellcept®) et, de façon plus ciblée, modifier la réponse immune pour la rendre non-pathogène (principe de l'immunomodulation par exemple en inhibant l'action cytotoxique du TNFα par des anticorps anti-TNFα ou en bloquant les lymphocytes B par des anti-CD20.

Les thérapeutiques les plus utilisées sont :

A) Les corticoïdes

Ils ont des propriétés anti-inflammatoires, et immunosuppressives à fortes doses, agissant sur les lymphocytes T, la production d'anticorps et sur la transcription des gènes de nombreuses cytokines. Il s'agit de la prednisone (Cortancyl®), de la prednisolone (Solupred®) ou de la méthylprednisolone (Solumedrol®) pour la forme administrée par voie intraveineuse. Les corticoïdes exercent leurs effets par le biais de récepteurs intracytoplasmiques (récepteur des glucocorticoides). Ils inhibent la synthèse de nombreuses protéines et de facteurs de transcription impliqués dans la production de nombreuses cytokines.

B) Les immunosuppresseurs

La cyclosporine A (Neoral®) CNI ou calcineurine inhibiteur.

Cette substance, connue comme anti-fongique, a révélé d'excellentes propriétés immuno-suppressives. Son mécanisme d'action est sélectif et réversible vis à vis des lymphocytes T activés, en particulier les lymphocytes T CD4+. La cyclosporine A se lie à des récepteurs intracytoplasmiques (les cyclophilines, de la famille des immunophilines- le complexe cyclosporineA/cyclophiline inhibe l'activité de la calcineurine qui est une phosphatase activatrice d'un facteur de transcription appelé NFATc. Il en résulte un blocage de la transcription des gènes de l'interleukine 2 et d'autres cytokines.

Cette molécule est très souvent utilisée dans la prévention du rejet de greffe allogénique. Elle peut être utilisée dans les myosites inflammatoires en cas d'échecs des corticoïdes, des immunoglobulines et du méthotrexate.

L'azathioprine (Imurel®), le mycophénolate mofétil (Cellcept®) et le méthotrexate (Methotrexate®):

Ce sont des immunosuppresseurs à action cytotoxique agissant comme inhibiteurs du métabolisme des purines.

Ils inhibent ainsi la prolifération cellulaire T et B en bloquant la synthèse de l'ADN des cellules en division, la formation d'anticorps et la glycosylation des molécules d'adhésion. Ces molécules ont aussi une toxicité sur les cellules hématopoïétiques.

L'azathioprine (Imurel®) est inactive in vivo mais elle est dégradée en métabolites actifs. L'Imurel® est indiqué dans le traitement de fond du lupus systémique, ou dans certains cas de Gougerot Sjögren et dans certaines vascularites systémiques. Il peut être prescrit en relai du cyclophosphamide, comme traitement d'entretien. Son efficacité est souvent retardée (4 semaines environ).

L'acide mycophénolique (métabolite actif du mycophénolate, mofétil-Cellcept®) a un effet immunosuppresseur plus puissant que l'azathioprine pour prévenir le rejet de greffe. Il est utilisé dans le lupus systémique (néphropathie lupique).

Le méthotrexate est un inhibiteur de la tétrahydrofolate réductase, qui bloque la synthèse de thymidilate, la synthèse de novo des purines et la division cellulaire. Le méthotrexate est indiqué dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde et dans les myosites inflammatoires. Son efficacité est obtenue en un à deux mois. La baisse de certaines lignées sanguines (cytopénie dose-dépendante observée sous methotrexate) est prévenue par l'administration d'acide folique.

Le cyclophosphamide (Endoxan®) est un agent alkylant formant des liaisons covalentes au niveau de l'ADN et conduisant à la mort des cellules en division. Son action se fait essentiellement sur les lymphocytes B (suppression de la production d'anticorps) et sur les lymphocytes T CD8+. Il est indiqué dans le traitement de certaines formes graves de lupus systémique et de certaines vascularites systémiques. Son efficacité est obtenue rapidement vers la deuxième semaine.

Léflunomide (Arava®) :

C'est un immunosuppresseur qui inhibe la synthèse de novo des pyrimidines en inhibant le dihydro-orotate déhydrogénase. Il est indiqué dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.

Rituximab (Mabthera®) :

C'est un anticorps monoclonal anti-CD20, molécule membranaire du lymphocyte B. Sa fixation entraîne une destruction et une baisse rapide et prolongée des lymphocytes B ainsi que de leur production d'Immunoglobuline. Le rituximab est utilisé dans les anémies hémolytiques autoimmunes, le purpura thrombopénique auto-immun, le lupus grave réfractaire, les cryoglobulinémies et dans certaines vascularites. Il est indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde résistante, avec le méthotrexate.

C) Les immunomodulateurs :

Les immunoglobulines intraveineuses.

Après la mise en évidence de leur efficacité dans le traitement du purpura thrombopénique auto-immun, leur effet bénéfique s'est étendu à d'autres maladies auto-immunes. Elles sont utilisées dans la myasthénie, les polymyosites, les dermatopolymyosites, le lupus et les anémies ou thrombopénies auto-immunes. Les mécanismes d'action de ce traitement sont multiples et pas toujours bien établis.

Les anti-TNFα :

L'adalimumab (Humira®) à titre d'exemple agit en inhibant une protéine produite en excès au cours de la maladie de Crohn, le TNFα. Le TNFα est produit par les cellules de l'organisme et favorise l'inflammation, en participant à la lutte contre certaines infections. L'adalimumab est un anticorps monoclonal, c'est-à-dire une molécule très ciblée, produite grâce à la biotechnologie pour neutraliser de façon spécifique le TNFα. On utilise pour sa synthèse des cellules isolées d'origine humaine et cet anticorps est humanisé à 100%. Plusieurs autres molécules sont disponibles sur le marché :

L'infliximab (Remicade®) est également un anticorps monoclonal neutralisant l'activité du TNFα.

L'etanercept (Enbrel®) est une molécule chimère constituée d'un fragment d'anticorps appelé Fc d'IgG humaine associée au récepteur soluble du TNFα. Le certolizumab pegol (Cimzia®) est un fragment monovalent d'un anticorps monoclonal, modifié par pegylation.

Ces molécules bloquent l'effet du TNFα en neutralisant le TNFα soluble et/ou en empêchant sa fixation sur son récepteur. Les anti-TNFα sont utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde, dans les formes sévères de maladie de Crohn, de spondylarthrite ankylosante, d'arthrite chronique juvénile ou de rhumatisme psoriasique.

La prescription d'anti-TNFα doit systématiquement être associée à la mise en place d'un traitement immunosuppresseur de manière à prévenir l'apparition d'anticorps anti-TNFα.

Chaque maladie auto-immune a son schéma thérapeutique avec ses indications de traitement purement symptomatique, anti-inflammatoire, immunosuppresseur ou/et substitutif.

Les limites de ces traitements sont liées aux intolérances de ces traitements chroniques et à l'échappement fréquent. L'utilisation des biothérapies de type anti-TNF-α sur le long terme a montré qu'environ 20 % des patients ne répondent pas à ces traitements et qu'elles ne fonctionnement plus après un an, chez un patient sur deux.

Les risques associés :

Le traitement immunosuppresseur au long cours ou la Maladie Auto Immune elle-même, augmente le risque de développer un cancer ou une maladie cancéreuse hématologique. Ainsi pour la maladie céliaque (Franks A.L. et al; 2012) des associations à différents cancers (des cancers hématologiques comme un Lymphome non Hodgkinien ou d'autres tumeurs d'organes) apparaissent au cours du temps dans le développement de de cette entéropathie auto-immune avec une réponse inflammatoire chronique et une activation T. Ces associations de maladies auto immunes avec une Inflammation chronique et différents cancers sont également observées avec un risque plus élevé au cours du temps, pour d'autres pathologies comme la maladie de Crohn, le lupus, la polyarthrite rhumatoïde.

6.2.2.3 La transplantation et la greffe de moelle

La transplantation d'organes

La transplantation d'organe est une discipline médicale qui a à peine plus de 50 ans. La première greffe de rein réussie chez l'homme a été réalisée en 1954 entre deux frères jumeaux. Depuis lors, le développement de médicaments immunosuppresseurs et des techniques chirurgicales, les progrès en immunologie incluant la sélection du donneur et les soins post-opératoires ont contribué à améliorer la survie des patients transplantés d'une manière telle que la transplantation est devenu le traitement de choix en cas d'insuffisance fonctionnelle terminale du rein, du foie, du cœur, des poumons et du pancréas. Une première avancée pharmacologique a été l'utilisation de l'azathioprine, un agent antiproliférateur qui est devenu le traitement principal en combinaison avec les corticostéroïdes dans les années 1960-70. En 1983, le lancement de la cyclosporine, un inhibiteur de la calcineurine a considérablement amélioré le pronostic post-greffe et a contribué au succès clinique de la transplantation. La combinaison de la cyclosporine avec les corticostéroïdes et l'azathioprine s'est avérée la meilleure combinaison médicamenteuse dans les années 1980-90. Dans les 2 décennies qui ont suivi, plusieurs nouvelles molécules immunosuppressives ont été introduites, élargissant les possibilités thérapeutiques. Cependant, dans tous les cas, les traitements nécessitent une prise quotidienne et chronique de médicaments immunosuppresseurs pour éviter le rejet qui peut survenir plusieurs mois ou années après la transplantation.

En 15 ans, la survie du greffon rénal à six ans est passée de 66% à 80%. Cependant, le taux de pertes de greffon dues à un rejet chronique et à la néphrotoxicité des immunosuppresseurs (5% par an) ne s'est pas amélioré avec le temps. Le besoin médical de nouvelles approches reste très important.

Quelques données épidémiologiques sur le greffe de rein En 2014, en France, selon l'agence de biomédecine :

La greffe de rein représente plus de 60% des transplantations d'organes
54659 personnes sont porteuses d'une greffe de rein
13749 patients ont eu besoin d'une greffe de rein
5357 greffes de rein ont été réalisées
257 personnes sont décédées faute de greffons

Les organes autres organes greffés en 2014 en France sont :

Foie : 1047 soit 22%
Cœur : 428 soit 8%
Poumons : 327 soit 6%
Pancréas : 79 soit 1,5 %

235 greffes ont été réalisées à partir de donneurs vivants (223 greffes de rein et 12 greffes de foie).

On peut estimer que plus de 500 000 personnes vivent actuellement avec une greffe dans le monde.

Le besoin en greffons ne cesse de croître et le niveau de l'activité, bien qu'importante, ne suffit pas à le couvrir. Le besoin médical est donc non satisfait.

Les traitements en transplantation

Nom Générique	Appellation Commerciale	Société
Cyclosporin A	Neoral® Sandimmune®	Novartis
Tacromilus	Prograf ®	Astellas
FK506 (Tacrolimus)	Advagraf®	Astellas
Mofétil	CellCept®	Roche
Mycophenolatacid	Myfortic®	Novartis
Azathioprine	Azasan ® Imuran®	Salix
Alemtuzumab	Campath®	Abbott
Everolimus	Certican®	Novartis
Sirolimus	Rapamune®	Wyeth
Basiliximab	Simulect®	Novartis
Daclizumab	Zenapax®	Roche

La transplantation de moelle / cellules souches hématopoïétiques comme traitement des homéopathies et sa complicaiton : la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) représente souvent la seule chance de guérison pour les patients diagnostiqués avec des tumeurs malignes hématologiques ou des maladies hématologiques non malignes. En France en 2014, 1943 greffes de moelle/cellules souches ont été réalisées.

Cependant, c'est un traitement associé à des complications auto-immunes importantes. La plus importante de ces complications est appelée Maladie du greffon contre l'hôte (aGvHD), avec des pourcentages élevés survenant malgré les stratégies actuelles de prévention et de traitements standards associés.

Si le donneur de la greffe n'est pas apparenté au receveur, les taux de réaction du greffon de grade II-IV sont environ 50% (1). Si donneurs et receveurs sont proches ou similaires, le taux de GVHD se situe tout de même autour de 35%. Cette pathologie est la cause de la plupart des morbidités et de la mortalité associée à la transplantation (2), elle touche plusieurs organes avec des réactions cutanées associées allant d'un rash à un syndrome cutané sévère bulleux.

Malgré ces taux toujours élevés de GVHD, les schémas thérapeutiques standards intenses de soins prophylactiques de GVHD, qui s'appuient sur un traitement d'association avec des inhibiteurs de la calcineurine (CNI : par exemple la cyclosporine) et le méthotrexate, n'ont pas changé depuis plus de 30 ans.

Ces statistiques d'apparition de GVHD comme complications sévères des greffes de moelle HSCT soulignent le besoin pressant de développer de nouvelles stratégies de prévention plus efficace des GVHD.

References:

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2.Cutler C, Logan B, Nakamura R, Johnston L, Choi S, Porter D, Hogan WJ, Pasquini M, MacMillan ML,Hsu J, Waller EK, Grupp S, McCarthy P, Wu J, Hu ZH, Carter SL, Horowitz MM, Antin JH. Tacrolimus/sirolimus versus tacrolimus/methotrexate as GVHD prophylaxis after matched, related donor allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2014. Epub 2014/07/02. doi: 10.1182/blood-2014-04-567164. PubMed PMID: 24982504.

3.Araki K, Gangappa S, Dillehay DL, Rouse BT, Larsen CP, Ahmed R. Pathogenic virus-specific T cells cause disease during treatment with the calcineurin inhibitor FK506: implications for transplantation. The Journal of experimental medicine. 2010;207(11):2355-67. Epub 2010/10/06. doi: 10.1084/jem.20100124. PubMed PMID: 20921283; PubMed Central PMCID: PMC2964579.

4.Page EK, Dar WA, Knechtle SJ. Tolerogenic therapies in transplantation. Frontiers in immunology. 2012;3:198. Epub 2012/07/25. doi: 10.3389/fimmu.2012.00198. PubMed PMID: 22826708; PubMed Central PMCID: PMC3399382.

5.Pilat N, Sayegh MH, Wekerle T. Costimulatory pathways in transplantation. Seminars in immunology. 2011;23(4):293-303. Epub 2011/05/28. doi: 10.1016/j.smim.2011.04.002. PubMed PMID: 21616680; PubMed Central PMCID: PMC3203219.

6.Cutler C, Antin JH. Sirolimus immunosuppression for graft-versus-host disease prophylaxis and therapy: an update. Current opinion in hematology. 2010;17(6):500-4. Epub 2010/08/19. doi: 10.1097/MOH.0b013e32833e5b2e. PubMed PMID: 20717025.

7.Cutler C, Stevenson K, Kim HT, Brown J, McDonough S, Herrera M, Reynolds C, Liney D, Kao G, Ho V, Armand P, Koreth J, Alyea E, Dey BR, Attar E, Spitzer T, Boussiotis VA, Ritz J, Soiffer R, Antin JH, Ballen K. Double umbilical cord blood transplantation with reduced intensity conditioning and sirolimus-based GVHD prophylaxis. Bone marrow transplantation. 2011;46(5):659-67. Epub 2010/08/11. doi: 10.1038/bmt.2010.192. PubMed PMID: 20697368; PubMed Central PMCID: PMC3012740.

8.Ho VT, Aldridge J, Kim HT, Cutler C, Koreth J, Armand P, Antin JH, Soiffer RJ, Alyea EP. Comparison of Tacrolimus and Sirolimus (Tac/Sir) versus Tacrolimus, Sirolimus, and mini-methotrexate (Tac/Sir/MTX) as acute graft-versus-host disease prophylaxis after reduced-intensity conditioning allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2009;15(7):844-50. Epub 2009/06/23. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.03.017. PubMed PMID: 19539216; PubMed Central PMCID: PMC2700950.

9.Mary C, Coulon F, Poirier N, Dilek N, Martinet B, Blancho G, Vanhove B. Antagonist properties of monoclonal antibodies targeting human CD28: role of valency and the heavy-chain constant domain. mAbs. 2013;5(1):47-55. Epub 2012/12/12. doi: 10.4161/mabs.22697. PubMed PMID: 23221503; PubMed Central PMCID: PMC3564885.

10.Poirier N, Mary C, Dilek N, Hervouet J, Minault D, Blancho G, Vanhove B. Preclinical efficacy and immunological safety of FR104, an antagonist anti-CD28 monovalent Fab' antibody. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2012;12(10):2630-40. Epub 2012/07/05. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04164.x. PubMed PMID: 22759318.

11.Poirier N, Blancho G, Vanhove B. A more selective costimulatory blockade of the CD28-B7 pathway. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2011;24(1):2-11. Epub 2010/10/23. doi: 10.1111/j.1432-2277.2010.01176.x. PubMed PMID: 20964725.

12.Poirier N, Azimzadeh AM, Zhang T, Dilek N, Mary C, Nguyen B, Tillou X, Wu G, Reneaudin K, Hervouet J, Martinet B, Coulon F, Allain-Launay E, Karam G, Soulillou JP, Pierson RN, 3rd, Blancho G, Vanhove B. Inducing CTLA-4-dependent immune regulation by selective CD28 blockade promotes regulatory T cells in organ transplantation. Science translational medicine. 2010;2(17):17ra0. Epub 2010/04/08. doi: 10.1126/scitranslmed.3000116. PubMed PMID: 20371478; PubMed Central PMCID: PMC2860737.

13.Guillonneau C, Seveno C, Dugast AS, Li XL, Renaudin K, Haspot F, Usal C, Veziers J, Anegon I, Vanhove B. Anti-CD28 antibodies modify regulatory mechanisms and reinforce tolerance in CD40Ig-treated heart allograft recipients. Journal of immunology. 2007;179(12):8164-71. Epub 2007/12/07. PubMed PMID: 18056359.

14.Watkins BK, Poirer N, Mary C, Blancho G, Singh K, Garrett A, Hamby K, Deane T, Blazar BR, Vanhove B, and Kean LS. Preventing Primate GvhD Using a Novel Antagonistic Anti-CD28 Antibody Plus Rapamycin: Downregulation of CD8 Proliferation Predicts GvHD-Free Survival. CIBMTR/ASBMT 2014 Tandem Conference, Abstract #54.

15.Miller WP, Srinivasan S, Panoskaltsis-Mortari A, Singh K, Sen S, Hamby K, Deane T, Stempora L, Beus J, Turner A, Wheeler C, Anderson DC, Sharma P, Garcia A, Strobert E, Elder E, Crocker I, Crenshaw T, Penedo MC, Ward T, Song M, Horan J, Larsen CP, Blazar BR, Kean LS. GVHD after haploidentical transplantation: a novel, MHC-defined rhesus macaque model identifies CD28- CD8+ T cells as a reservoir of breakthrough T-cell proliferation during costimulation blockade and sirolimus-based immunosuppression. Blood. 2010;116(24):5403-18. Epub 2010/09/14. doi: 10.1182/blood-2010-06-289272. PubMed PMID: 20833977; PubMed Central PMCID: PMC3012549.

L'immunothérapie s'applique à des situations cliniques très différentes en immuno-oncologie, dans les maladies autoimmunes et dans les transplantations. Mais les mêmes cibles immunologiques et les mêmes cellules immunologiques peuvent être impliquées dans des mécanismes de stimulation ou de tolérance en termes de réponse immune. La connaissance de ces cibles, de leur rôle, permet l'identification de produits optimisés stimulateurs ou régulateurs suivant la fonction immune à restaurer dans la pathologie choisie.

6.2.2.4 Les marchés

En immuno oncologie : évaluation du marché de l'immunothérapie dans le cancer et évaluation du marché d'OSE-2101 dans le cancer du poumon

Le rôle des lymphocytes cytotoxiques T effecteurs dans l'activation de la réponse anticancéreuse

Les principaux checkpoints inhibiteurs développés agissent sur les cellules T, les produits présents sur le marché agissent sur CTLA4, PD-1, PD-L1, d'autres checkpoints inhibiteurs T sont en développement, les flèches vertes signent l'activation les flèches rouges la régulation ou le blocage de l'activation.

Les autres acteurs cellulaires impliqués dans le micro- environnement tumoral (d'après R Conelissen et al- 2012) à gauche les cellules suppressives qui favorisent la croissance tumorale (les Treg, les MDSC, les TAM) ; à droite celles qui favorisent la régression tumorale lorsqu'elles sont activées : les Lymphocytes T cytotoxiques, les Macrophages M1, les NK.

Une étude réalisée en mai 2013 par Citi Research Equity (une division de Citi group) prévoit un marché mondial de 35 milliards de dollars par an en 2023 avec l'arrivée de nouveaux de traitements, la combinaison de ces traitements, l'allongement de la durée des traitements et l'émergence de marqueurs prédictifs de réponse. L'immunothérapie du cancer pourrait représenter près de 60 % des traitements contre moins de 3% à l'heure actuelle avec deux produits enregistrés.

BCC Research a annoncé en 2015 un marché prévisionnel de l'immuno-oncologie encore plus élevé dans ses hypothèses le prévoyant à 67 milliards de dollars en 2018.

Le chiffre d'affaire d'Opdivo® (nivolumab, le checkpoint inhibiteur anti-PD-1 de BMS) poursuit une croissance importante. Le chiffre d'affaire était de 2 milliards de dollars en 2016 est passé à 3,7 millards de dollars en 2016. C'est un anticorps monoclonal / checkpoint inhibiteur agissant sur un autre frein des lymphocytes T appelé PD-1. Il est autorisé depuis juillet 2014 (nivolumab, de la société BMS et la société ONO) dans l'indication du mélanome métastatique. Puis il a été autorisé entre 2014 et 2017 dans le cancer du poumon avancé en deuxième ligne, le cancer du rein, le lymphome de Hodgkin, le cancer de la tête et du cou, le cancer urothélial de la vessie. Il est en exploration clinique dans d'autres cancers. Son essai de phase 3 en première ligne dans le cancer du poumon avancé a été négatif.

Le Keytruda® (pembrolizumab, le checkpoint inhibiteur anti-PD-1 de Merck MSD), après avoir réalisé un chiffre d'affaires de 500 millions de dollars sur sa première année de lancement en 2015, a atteint 566 millions de dollars en 2016. Il s'agit d'un second anticorps monoclonal visant PD-1. Les indications suivantes ont été autorisées entre 2014 et 2017 : le mélanome métastatique, le cancer du poumon avancé en deuxième ligne exprimant PD-L1, le cancer de la tête et du cou, le lymphome de Hodgkin. Ce produit est en exploration clinique dans d'autres cancers. En octobre 2016, il a été autorisé en première ligne dans le cancer du poumon avancé pour des patients exprimant fortement le marqueur PD-1 (proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 50 % au niveau tumoral) le traitement était déjà enregistré en deuxième ligne pour des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique.

Pour sa première année de lancement, Tecentriq® (atezolizumab) a réalisé un chiffre d'affaires de 158 millions de dollars en 2016. Ce produit, conçu pour cibler la protéine PD-L1 (un ligand de PD -1 agissant sur le même axe des freins des lymphocytes T), a été homologué aux Etats-Unis dans le cancer de la vessie en mai 2016 avec un test companion permettant d'identifier les patients PD-L1 positifs (test Ventana PD-L1 -SP142). En octobre 2016, ce produit a été enregistré également dans le traitement du cancer du poumon en deuxième ligne pour des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique ayant vu leur maladie progresser pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, et durant un traitement ciblé approprié en présence d'une tumeur avec mutation du gène EGFR ou ALK.

AstraZeneca a annoncé publiquement pour son checkpoint inhibiteur MEDI 4736 (durvalimab), une estimation de plus 6 milliards de dollars au pic. C'est un anticorps monoclonal humanisé visant le ligand PD-L1. Un dossier d'enregistrement a été déposé dans le cancer de la vessie en décembre 2016.

A titre indicatif, parmi les produits dont le chiffre d'affaires 2016 est important dans le marché du cancer on peut citer (à partir des données publiées par les sociétés) les produits et les sociétés pharmaceutiques suivantes :

Avastin® (Roche) un anti-angiogénique indiqué dans plusieurs cancers (cancer du poumon, sein, ovaire, colon, rein) :

Chiffre d'affaires 2016 : 6,83 B\$

Herceptin® (Roche) une thérapie ciblée sur les mutations HER2 indiqué dans le cancer du sein : Chiffre d'affaires 2016 : 6,82 B\$

Glivec® (Novartis) indiqué dans les leucémies myéloïdes chroniques et le cancer gastrique Chiffre d'affaires 2016 : 764 M\$ (fin du brevet en 2015)

Alimta® pemetrexed (Eli Lilly) une chimiothérapie indiquée dans le cancer du poumon NSCLC Chiffre d'affaires 2016 : 2,28 M\$

Tarceva® erlotinib (Roche Astellas) une thérapie ciblée sur les mutations EGFR dans le cancer du poumon Chiffre d'affaire 2016 : 1,02 M\$

Yervoy (BMS) un checkpoint inhibiteur indiqué dans le mélanome Chiffre d'affaires 2016 : 1,053 M\$

Les prix annoncés pour ces produits sont les suivants :

Aux Etats-Unis, un traitement annuel de Yervoy® est de 120 000\$ par an.

Les produits visant les mutations ALK dans le cancer du poumon récemment enregistrés comme Xalkori® (crizotinib - Pfizer) sont à un cout annuel de 138 000\$ ; le produit de Novartis, le ceritinib ou Zykadia® (indiqué après échec du Xalkori®) est à un prix annuel de 158 400\$.

Les deux checkpoints inhibiteurs enregistrés dans le mélanome invasif (après échec du Yervoy®) et dans certains sousgroupes du cancer du poumon en 2015 sont le nivolumab (Opdivo ® - BMS) et le pembrolizumab (Keytruda®- Merck &Co) ils sont tous deux à un prix annuel de 150 000\$.

En Europe, le prix d'Opdivo® se situe entre 5 000 à 6 000 € par mois (soit environ 72 000 € par an). Le prix d'un traitement pour un homme de 75 kg dépasserait les 7 000 euros par mois pour Keytruda®, le produit de Merck & Co. Ce prix est également celui de Yervoy® dans le mélanome.

Evaluation du marché d'OSE-2101 dans le cancer du poumon

L'estimation interne de la société OSE Immunotherapeutics pour Tedopi® est basée sur l'épidémiologie du cancer du poumon HLA A2 positif avec un pourcentage de 45 % de patients HLA-A2+ dans la population de cancers bronchiques non à petites cellules (88 % des cancers du poumon).

Une estimation de part de marché de 15 % au pic à 4 ans et un prix d'environ 50 000€ sont les bases de l'estimation actuelle des ventes potentielles du produit OSE-2101 indiqué dans le cancer du poumon (prix estimé aux Etats-Unis et en Europe sur la base de prix de produits comparables en cancérologie, de produits de médecine personnalisée ou de produits à statut « orphelin »).

L'estimation des ventes potentielles dans l'indication du cancer du poumon se situe autour de 2 milliards d'euros mondialement.

Il y a 1,58M de nouveaux cas dans le monde avec 1,39 M de décès en 2012 (Globocan 2012).

La population HLA A2 représente 45% de la population atteinte de NSCLC (chiffres similaires en Asie, Etats-Unis, UE).

Les patients NSCLC, HLA A2 positifs, représentent environ 84,000 patients aux Etats-Unis, environ 134,000 en EU, 258,000 en Chine.

La présence des marqueurs HLA-A2 est considérée comme un facteur de risque aggravant à un stade avancé.

La majorité des patients sont déjà à un stade avancé lors du diagnostic (Stade III invasif or Stade IV métastatique) avec un risque de mortalité élevé. Les taux de survie à 5 ans sont autour de 1% pour les patients avec un cancer métastatique.

Les autres applications cliniques dans d'autres cancers ou les combinaisons thérapeutiques avec d'autres produits ne sont pas estimées à ce stade.

Dans les maladies auto immunes et les transplantations

Le marché des maladies auto-immunes est un marché important qui intègre des acteurs majeurs de l'industrie pharmaceutique

A titre d'exemple

La colite ulcérative : l'incidence (malades entrant dans la maladie par an) est de 1,2 à 20 cas par an pour 100 000 personnes dans les pays développés et la prévalence de cette maladie auto immune est de 7 à 246 cas pour 100 000 personnes (Danese S et al, Ulcerative Colitis, New Eng J M 2011)
La sclérose en plaque touche 2,5 millions de personnes dans le monde

Le chiffre d'affaire des traitements leaders dans les maladies auto-immunes est le suivant (informations fournies par les sites des firmes pharmaceutiques)

Humira® adalimumab (AbbVie) : 16 milliards de dollars en 2016 dans la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde.

Remicade® infiximab (Merck et Janssen biotech/ J&J) : 8,3 milliards de dollars en 2015 dans les maladies auto immunes.

Rituxan® Mabthera® ritoxumab (Roche) : 7,3 milliards de dollars en 2016 dans le lymphome non hodgkinien, la polyarthrite rhumatoïde, le rejet de greffe.

Enbrel® etanercept (Pfizer, Amgen, Takeda) : près de 9 milliards de dollars en 2016 dans la polyarthrite rhumatoide.

Copaxone® Copolymer 1 (Sanofi- Teva) : 4,2 milliards de dollars dans la sclérose en plaques.

Avonex® interferon beta 1a (Biogen) : près de 3 milliards en 2015 de dollars dans la sclérose en plaques.

Rebif® interferon beta 1a (Merck Serono/ Pfizer) : 2,3 milliards de dollars dans la sclérose en plaques.

La fin de la protection des brevets princeps est le souvent atteinte pour ces produits de biotechnologie comme Embrel®, Remicade®, Mabthera® et Copaxone®. La fin des brevets est attendue en décembre 2016 pour Humira®. Les produits génériques sont des produits appelés « biosimilaires » qui doivent disposer d'un dossier complet équivalent au produit d'origine mis au point par des acteurs pharmaceutiques comme Sandoz (générique de copaxone® enregistré en Europe et aux USA en 2015), Hospira, Celltrion Healthcare (dossier biosimilaire d'Humira® accepté pour revue par la FDA en février 2016), Samsung Bioepis (dossier biosimilaire d'Enbrel enregistré en Europe en janvier 2016) à titre d'exemple.

Les principaux acteurs dans le marché des maladies auto immunes sont Johnson & Johnson (J&J), AbbVie, Amgen, Genentech / Roche, Astellas, UCB, Eli Lilly, Sanofi, Astra- Zeneca, Novartis, Biogen.

Le marché global de la transplantation

Il est estimé pour 2015 à 4,3 milliards de dollars. Les principales ventes prévues pour 2017 sont concentrées sur 5 premiers produits dans un marché à prix élevés concentrés sur des centres hautement spécialisés. Les acteurs pharmaceutiques suivants interviennent sur ces marchés très ciblés.

Les produits et les sociétés impliquées dans le marché de la transplantation sont à titre d'exemple : Cellcept® de Roche, Prograf® et Advagraf® d'Astellas, Neoral®/Sandimmun® de Novartis, Belatacept® de BMS.

7 Organigramme

7.1 Présentation générale de la Société

A la date d'enregistrement du présent Document de Référence, l'organigramme juridique du Groupe est le suivant :

*OSE Immunotherapeutics est détenue à hauteur de 45,06% du capital social et des droits de vote exercables par le concert qui reste composé d'Emile Loria, Guy Chatelain, Dominique Costantini, MS Medical Synergy.

7.2 Filiales et participations

OPI

Depuis le 25 mars 2014, la Société détient l'intégralité du capital et des droits de vote de la société OSE Pharma International, société anonyme dont le siège social est situé en Suisse (dénommée OPI SA).

OPI au capital social de 100.000 francs suisses, a été créée en février 2012 et a pour objet social l'acquisition, la détention, l'exploitation, la valorisation et la commercialisation de droits de propriété intellectuelle dans le domaine de la biotechnologie ; la recherche et le développement de produits et traitements issus de ces droits, la conduite d'études et essais cliniques, la concession de licences ; l'identification et la mise en relation de partenaires et d'investisseurs scientifiques, financiers, industriels et gouvernementaux ; la participation à des entreprises actives dans le même secteur (dans le respect de la LFAIE).

Son principal actif étant les droits mondiaux relatifs à la composition de peptides. Elle ne compte aucun salarié.

Le chiffre d'affaires est de 0 euro et enregistre une perte nette de 16 699 euros sur l'exercice 2016.

Au 31 décembre 2016, le montant de ses capitaux propres s'élève à 115 331 euros.

Les contrats existants entre OSE Immunotherapeutics et OPI sont le contrat de licence européenne du projet OSE-2101 signé en juillet 2012 et le contrat d'achat d'OPI à ses actionnaires le 25 mars 2014.

Le contrat de licence Europe est maintenu car la propriété intellectuelle est détenue par la société OPI. La Société envisage dans le cadre de ses relations intra- groupe d'étendre ce contrat de licence aux autres territoires hors Europe. L'intérêt du maintien du contrat de licence est d'assurer le financement de la propriété industrielle au travers la filiale OPI et de financer via ces paiements, les engagements pris par OPI vis-à-vis du groupe pharmaceutique Takeda. En effet la Société s'est engagée à verser auprès Takeda, un complément de prix lors de l'enregistrement de son produit aux Etats-Unis et en Europe, puis des royautés sur les ventes futures, limitées à un seul chiffre (voir section 22).

OSE Immunotherapeutics Inc.

Le Conseil d'administration a autorisé, le 28 mars 2017, la création d'une filiale aux Etats-Unis détenue à 100% par la Société, afin de servir de point d'appui dans le cadre d'une collaboration scientifique internationale. Une présence sur le sol américain se justifie également compte tenu des développements actuels et futurs de Tedopi aux Etats-Unis (recrutement, partenariat, licence, etc.).

Cette filiale, dénommée OSE Immunotherapeutics Inc., a été créée dans l'état du Delaware, et est dirigée par Alexis Peyroles en qualité de CEO.

8.1 Propriétés immobilières

La Société loue son siège social situé 22 Boulevard Benoni Goullin 44200 Nantes.

Ses bureaux à Paris sont situés au sein de la Pépinière Paris Santé Cochin, 29 bis rue du Faubourg St-Jacques (14ème).

Le tableau ci-dessous indique les principales caractéristiques des baux de la Société :

Adresse	Surface	Loyer annuel	Bailleurs	Type bail	Date de début	Echéance
Cochin	135 mètres carrés	41 561 euros	RIVP	2 ans renouvelable	Juin 2012	Juin 2017
22 Boulevard Benoni Goullin 44200 Nantes	317 mètres carrés	42 733 euros	Nantes Métropole	6 ans renouvelable	Septembre 2016	Août 2022

La Société OPI ne dispose pas de locaux propres et n'est partie à aucun contrat de bail. Elle est domiciliée dans l'étude du cabinet d'avocats suisse Mentha, 4 rue de l'Athénée 4, Case postale 330, 1211 Genève.

8.2 Questions environnementales

L'activité de la Société n'est pas susceptible d'avoir un quelconque impact matériel sur l'environnement, les produits fabriqués sont d'origine synthétique, obtenus par biofermentation ou synthèse chimique et reproduisent en les modifiant les caractéristiques d'antigènes tumoraux humains ou d'immunoglobulines animales et humaines. Ces produits étant de nature protéique, ils ne sont pas stables dans l'environnement.

La Société a présenté les informations sociales, environnementales et sociétales dans son rapport financier annuel, disponible en Annexe D du présent Document de référence. Le lecteur est invité à s'y référer.

9 Examen de la situation financière et résultat

Le chapitre 9 est consacré à la présentation des résultats et de la situation financière de la Société pour les exercices clos le 31 décembre 2016 et le 31 décembre 2015. Les comptes de la Société ont été préparés conformément aux normes comptables IFRS actuellement en vigueur.

Le lecteur est invité à lire le présent chapitre au regard de l'ensemble du Document de Référence. Il est en particulier invité à prendre connaissance du descriptif de l'activité de la Société exposé au chapitre 6 du présent Document de Référence.

La présentation et l'analyse qui suivent doivent être lues au regard de l'ensemble du présent Document de Référence et notamment des comptes annuels consolidés de la société pour l'exercice clos le 31 décembre 2016 et 2015 figurant au paragraphe 20.1 du présent Document de Référence.

9.1 Situation financière

ACTIF	Note	31/12/2016	31/12/2015
ACTIFS NON-COURANTS
Frais de R&D acquis	1.1	52 600	-
Immobilisations corporelles	1.2	110	65
Actifs financiers	1.3	142	54
Actif d'impôt différé	10	157	-
TOTAL ACTIFS NON COURANTS		53 009	119
ACTIFS COURANTS
Créances clients et comptes rattachés	2.2	12 318	-
Autres actifs courants	2.2	2 529	951
Actifs d'impôt exigible	2.2	3 925	791
Actifs financiers courants	2.1	2 881	5 801
Trésorerie et équivalent de trésorerie	2.1	14 885	9 332
TOTAL ACTIFS COURANTS		36 538	16 876
TOTAL ACTIF		89 547	16 995

PASSIF		31/12/2016	31/12/2015
CAPITAUX PROPRES
Capital social	4.1	2 858	2 010
Primes d'émission	4.1	21 748	20 969
Prime de fusion	4.1	26 855	0
Titres en auto-contrôle	4.4	(168)	(279)
Réserves et report à nouveau		(7 434)	(2 640)
Résultat consolidé		20 666	(5 584)
TOTAL CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES		64 525	14 476

PASSIFS NON COURANTS
Dettes financières - part non courante	3, 5	1 197	204
Passifs d'impôt différé	10	5 003	-
Provisions non courantes	7	158	10
TOTAL PASSIF NON COURANTS		6 358	214
PASSIFS COURANTS
Dettes financières - part courante	3, 5	587	776
Fournisseurs et comptes rattachés	3, 6.1	4 256	1 129
Passif d'impôt exigible	3, 6.2	8	0
Dettes fiscales et sociales	3, 6.2	3 148	302
Autres dettes	3, 6.3	10 664	98
TOTAL PASSIF COURANTS		18 663	2 304
TOTAL CAPITAUX PROPRES ET PASSIFS		89 547	16 995

9.2 Résultat d'exploitation

9.2.1 Principaux facteurs ayant une incidence sur les résultats

La Société a initié l'essai clinique d'enregistrement de Phase 3 nommé « Atalante 1 » en Europe et aux Etats-Unis. Cet essai évalue Tedopi®, son produit leader dans le cancer du poumon avancé « non à petites cellules » chez les patients HLA-A2 positifs. Phase

La fusion avec la société Effimune réalisée le 31 mai 2016 a permis à OSE Immunotherapeutics d'accroitre son expertise en Immuno-régulation, augmenter son portefeuille de produits en développement avec FR104, OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM) et intégrer une équipe scientifique de renommée internationale pour favoriser son développement futur.

La Société a annoncé en juillet 2016 la levée d'option de l'accord de licence mondiale par la société Janssen pour la poursuite du développement clinique et la commercialisation potentielle du FR104 dans les maladies auto-immunes. Les résultats positifs obtenus dans l'essai clinique de phase 1 du FR104 ont déclenché la levée de l'option de licence et vont permettre le développement clinique du produit par Janssen. Selon les termes de l'accord, OSE Immunotherapeutics pourra recevoir jusqu'à 155 millions d'euros (172 millions de dollars) dont un versement de 10 millions d'euros (11 millions de dollars) à la levée d'option et des paiements d'étapes liés au développement, à l'enregistrement et aux futures ventes du produit, auxquels s'ajouteront des royalties.

Enfin, le 28 décembre 2016 la Société a signé une option de licence mondiale avec Servier, laboratoire pharmaceutique international indépendant, pour développer et commercialiser OSE-127 (Effi-7), un antagoniste du récepteur à l'interleukine-7. Selon les termes de l'accord, OSE Immunotherapeutics accorde à Servier une option de licence sur les droits exclusifs mondiaux pour le développement et la commercialisation de son produit OSE-127 (Effi-7). L'accord porte sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d'euros dont un paiement de 10,25 millions d'euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d'euros à l'exercice d'une option de licence en 2 étapes. Ces étapes permettront de développer

OSE-127 (Effi-7) jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie autoimmune de l'intestin. Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l'enregistrement dans plusieurs indications, puis à des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.

9.2.2 Etats financiers annuels comparés

9.2.2.1 Chiffres comparés des comptes d'exploitation consolidés au 31 décembre 2016 et 2015

	2016	2015
Comptes annuels (en k€)	12 mois	12 mois

Produits de l'activité	383	4
dont Chiffre d'affaires	383	4
dont Autres produits de l'activité	0	0

Frais de recherche et développement	-5 149	-2 245
Frais généraux	-2 792	-1 322
Charges liées aux paiements en actions	- 679	-1 857
Autres Produits opérationnels	34 360	0
Autres Charges opérationnelles	-8 625	0
Résultat opérationnel	17 499	-5 420
Produits financiers	146	71
Autres charges financières	-53	-225
Résultat avant impôts sur le résultat	17 592	-5 573
Impôt sur le Résultat	3 074	-11
Résultat net consolidé	20 666	-5 584

Produits de l'activité

Le groupe a reconnu 383 k euros de chiffres d'affaires en 2016 correspondant à :

Un revenu généré dans le cadre de l'accord signé avec la société pharmaceutique américaine JANSSEN.
Un « up Front » pour 10 250 milliers d'euros avec la société française SERVIER dans le cadre de la signature d'un accord de licence mondiale. Les conditions nécessaires pour la comptabilisation immédiate n'étant pas remplies, le montant a été étalé dont 35 milliers d'euros ont été constaté en revenues et 10 215 milliers d'euros figurent en produits différés.
Un up-front pour un montant de 100 milliers d'euros lié à l'accord de licence et de distribution signé avec la société pharmaceutique Israélienne RAFA. Les conditions nécessaires pour la comptabilisation immédiate n'étant pas remplies, le montant a été étalé de manière linéaire sur la durée du contrat soit 16 ans. En conséquence, le produit reconnu en chiffre d'affaires sur 2016 s'élève à 6 milliers d'euros et 90 milliers d'euros figurent en produits différés

Charges

Frais de recherche et développement

Les frais de recherche et développement en 2016 se décomposent de la manière suivante :

6 262 k euros de sous-traitance et d'honoraires, avant imputation du crédit d'impôt recherche pour -2 321 k euros et des subventions reçues pour -561 k euros ;
1 620 k euros de charges de personnel affecté à la recherche et au développement ;
149 k euros : dotations aux amortissements et provisions, redevances, impôts et taxes et autres ;

Frais généraux

Les frais généraux en 2016 se décomposent de la manière suivante :

1 072 k euros de sous-traitance et d'honoraires : honoraires liés au statut de société cotée en bourse et aux opérations juridiques ;
1 077 k euros de charges de personnel affecté à la direction des opérations, à la communication et au secrétariat général ;
188 k euros de jetons de présence ;
454 k euros : Dotations aux amortissements et provisions, Redevances, Impôts et taxes et autres.

Charges liées aux paiements en actions

Des BSA ont été attribués aux dirigeants, aux membres du conseil d'administration ainsi qu'aux consultants de la Société.

Ces BSA ont été évalués à leur juste valeur. Pour l'exercice 2016, les charges liées aux paiements en actions s'élèvent à 679 k euros. Celles-ci ressortaient au 31 décembre 2015 à 1.857 k euros.

Charges de personnel

Les charges de personnel en 2016 s'élèvent à 2 885 k euros contre 842 k euros en 2015.

5 nouveaux salariés ont été embauchés durant l'exercice, dont 1 en CDD.

1 620 k euros de charges de personnel affecté à la recherche et au développement ;
979 k euros de charges de personnel affecté à la direction des opérations, à la communication et au secrétariat général ;
188 k euros de jetons présence
98 k euros d'engagement de retraite

Résultat d'exploitation

en k€	2016 (consolidé) 12 mois	2015 (consolidé) 12 mois
Produits d'exploitation	383	4
Charges d'exploitation	-8 620	-5 424
Résultat d'exploitation	-8 237	-5 420

Résultat opérationnel

en k€	2016 (consolidé) 12 mois	2015 (consolidé) 12 mois
Produits opérationnels	34 360	0
Charges opérationnnelles	-8 625	0
Résultat opérationnel	-17 499	-5 420

Le résultat opérationnel au titre de l'exercice 2016 est de 17 499 k euros.

Les autres produits opérationnels s'élèvent à 34 360 k euros et correspondent principalement à l'écart d'acquisition négatif généré par la fusion avec la société Effimune pour 24 360 k euros et à la levée d'option Janssen pour 10 000 k euros.

Les autres charges opérationnelles de 8 625 k euros correspondent à la décomptabilisation de l'actif incorporel pour 6 300 K euros et à la redevance INSERM pour 2 325 k euros suite à la levée d'option Janssen.

Le bénéfice net au titre de l'exercice 2016 est de 20 666 k euros.

Résultats financiers

en k€	2016 (consolidé) 12 mois	2015 (consolidé) 12 mois
Produits financiers	146	71
Charges financières	-53	-225
Résultat financier	93	-154

En 2016, les produits financiers d'un montant de 146 k€ correspondent à la rémunération des comptes à termes, des autres produits financiers et à des gains de changes, et les charges financières de -53 k€ à des charges d'intêrets, autres charges finanicères et pertes de changes.

Résultat net de l'exercice

Le bénéfice s'elève à 20 666 k€ au 31 décembre 2016 contre une perte de – 5 584 K€ au 31 décembre 2015.

9.2.2.2 Chiffres comparés du bilan consolidé au 31 décembre 2016 et 2015

Bilan - Actif

Comptes annuels (en k€)	31/12/2016	31/12/2015

Actifs non courants	53 009	119
Frais de R&D acquis	52 600	0
dont Immobilisations Corporelles	110	65
dont Actifs financiers	142	54
Actif d'impôt différé	157	0
Actif courant	36 538	16 876
dont Créances clients et comptes rattachés	12 318	0
dont Autres actifs courants	2 529	951
Dont actif d'impôt exigible	3 925	791
Dont actif financiers courants	2 881	5 801
dont Trésorerie	14 885	9 332
Total Actif	89 547	16 995

Actifs non courants

Au 31 décembre 2015, les actifs financiers de la Société étaient constitués d'un dépôt de garantie relatif aux locaux du siège social COCHIN à hauteur de 28 k€ et du solde de contrat de liquidités à hauteurs de 26 k€ pour un montant total de 54 k€.

Au 31 décembre 2016 viennent s'ajouter à ces actifs financiers les 16 k € de dépôt de garantie Nantes Métropole et 73 k€ de solde de contrat de liquidités supplémentaire pour un total de 142 k€.

La société a fait l'acquisition d'immobilisations corporelles en 2016 pour 88 k€ avec un amortissement de 44 k€ au 31/12/2016.

La société a acquis, par voie de fusion absorption, deux molécules FR104 et Effi-7. L'évaluation de ces molécules a été effectuée sur la base d'estimation de flux futurs de trésorerie pour 58,9 millions d'euros, incluant une créance quasi certaine de 10 millions d'euros dans le cadre du contrat de développement et de commercialisation de la molécule FR104 nette de 2,3 millions d'euros de reversement à l'INSERM.

Suite à la levée de l'option par la société pharmaceutique Américaine JANSSEN entraînant l'exigibilité de cette créance, l'actif réévalué a fait l'objet d'une décomptabilisation à hauteur de 6,3 millions d'euros qui correspond au montant de la créance corrigé de l'effet d'imposition diminuant les frais de R&D acquis à 52,6 millions d'euros.

Les actifs d'impôt différé de 157 k€ concerne les Brevets OPI de 1,161 millions d'euros et ont été calculés sur la base d'un taux Suisse de 13,50%.

Actifs courants

Créances clients et comptes rattachés

Au 31 décembre 2015, ce poste était nul. Au 31 décembre 2016 ce poste s'élève à 12,318 millions d'euros qui s'explique comme suit :

La signature d'un « up front » lié à la signature du contrat avec Servier sur la molécule Effi7 (cf Faits significatifs 3.8) : 12 300 milliers d'euros
Nouvelles créances clients et comptes rattachés au 31 Décembre 2016 : 18 milliers d'euros

Autres actifs courants

Au 31 décembre 2016, le poste « Autres actifs courants » d'un montant de 2 529 k€ est constitué de la TVA pour un montant de 1 376 k€, de fournisseurs débiteurs pour 5 k€, de subventions à recevoir pour 634 K€ et de charges constatées d'avance pour 514 k€.

Au 31 décembre 2015, le poste « Autres actifs courants » d'un montant de 1.742 k€ est constitué de la TVA pour un montant de 426 k€, du crédit d'impôt recherche pour 791 k€, de fournisseurs débiteurs pour 434 k€ et de charges constatées d'avance pour 91 k€.

Actifs financiers courants

Au 31 décembre 2016, le poste « actifs financiers courants » d'un montant de 2 881 k€ est constitué exclusivement des FCP AMUNDI PROTECT.

Disponibilités

Le poste « Disponibilités » s'élève à 14 885 k€ au 31 décembre 2016 et 9.332 k€ au 31 décembre 2015. Il est composé exclusivement de dépôts non rémunérés pour 4 265 k€ (dont 25 k€ de disponibilité OPI) et d'un dépôt à terme pour 10 621 k€.

Comptes annuels combinés (en k€)	31/12/2016	31/12/2015

Capitaux Propres combinés	64.525	14.476
dont Capital social	2 858	2 010
dont Primes d'émission	21 748	20 969
Dont Prime d'émission – Effimune	26 855	0
Titres en auto-contrôle	-168	-279
dont Réserves et report à nouveau	-7 434	-2 640
dont Résultat combiné	20 666	-5 584
Passifs non courants	6 358	214
dont Dettes financières - part non courantes	1 197	204
Dont Passifs d'impôt différé	5 003	0
Dont provisions non courantes	158	10
Passifs courants	18 663	2.304
dont Dettes financières – part courante	587	776
dont Dette fournisseurs et comptes rattachés	4 256	1 129
dont Passif d'impôt exigible	8	0

Bilan – Passif

dont Dettes fiscales et sociales	3 148	302
dont Autres dettes	10 664	98
Total Passif	89 547	16.995

Capitaux Propres consolidés

Capital social et primes d'émission

Au 31 décembre 2016, le capital social de la Société s'établissait à 2.857 k€ divisé en 14 289 970 actions.

Au 31 décembre 2015, le capital social de la Société s'établissait à 2.010 k€ divisé en 10 048 941 actions.

Les primes d'émission au 31 décembre 2016 d'un montant de 48 603 k€ sont constituées de l'apport de l'absorption Effimune pour 26 855 K€ net de frais de fusion, du produit de l'émission net de frais d'augmentation de capital pour 21 554 k€ et de la souscription de 577 204 BSA pour 194 k€.

Les primes d'émission au 31 décembre 2015 d'un montant de 20.969 k€ sont constituées du produit de l'émission net de frais d'augmentation de capital pour 20 791 k€ et de la souscription de 464 948 BSA pour 178 k€.

Réserves et report à nouveau

Le poste « Réserves et report à nouveau » passe de -2 640 k€ en 2015 à -7 434 k€ en 2016.

Passifs non courants

Le passif non courant est constitué des dettes financières non courantes et de la provision pour engagements de retraite.

Ces dettes sont respectivement d'un montant de 214 k€ à la fin de 2015 et de 6 358 k€ à la fin 2016. La variation importante s'explique par la constatation d'un impôt différé pour 5 003 k€, l'augmentation des engagements retraites suite à fusion avec Effimune passant de 10 k€ en 2015 à 158k€ en 2016 et l'augmentation des dettes financières suite à fusion avec Effimune passant de 204 k€ à 1 197 k€.

Dettes financières non courantes

Au 31 décembre 2016, le poste « dettes financières – part non courante » est constitué d'une avance remboursable d'un montant de 125 k€ qui a été accordée en mai 2013 par Oseo pour financer une étude de production industrielle préparatoire à la phase 3, d'un emprunt P2RI d'un montant de 961 k€, d'une avance remboursable BPI France d'un montant de 97 k€ et d'un instrument dérivé de couverture de taux de 14k€

L'avance remboursable OSEO (projet 2101) a été versée en deux tranches, 260 k€ à la signature du contrat définissant les conditions de cette avance et le solde de 70k € en avril 2015.

Les échéances sont trimestrielles et le premier remboursement est intervenu le 6 janvier 2016 pour 22 k€.

Cette avance est remboursable selon des critères de succès ou d'échec technique du programme ayant fait l'objet de ce financement.

Cette avance remboursable n'est pas porteuse d'intérêts. Elle ne fait l'objet d'aucune garantie ou sureté et n'est sujet à aucun covenant.

Dettes financières diverses - en k€	Montant du au 31/12/2016	Montant du au 31/12/2015
Emprunt auprès de MS Medical Synergy	0	28
Emprunt chirographaire	0	559
Avance remboursable OSEO - OSE 2101	227	330

Avance remboursable OSEO - OSE 1101	0		70
Emprunt P2RI	1440		0
Instrument dérivé couverture de taux P2RI	14		0
Avances BPI France	97		0
Compte Bancaires créditeurs	6		3
Total Dettes financières	1 784		990
				2020 et
Echéancier - en k€	2017	2018	2019	suivantes	Total
Instrument dérivé			14		14
Avance BPI France		11	29	57	97
Emprunt P2RI	479	375	375	211	1 440
Avances remboursables OSEO	102	72	53		227
Comptes bancaires créditeurs	6

Passifs courants

Dettes financières courantes

Le poste « Dettes financières part courante » d'un montant de 587 k€ est constitué de la part de l'emprunt auprès de P2RI à moins d'un an pour un montant de 479 k€, de l'avance remboursables OSEO 2101 pour un montant de 102 k€ et de comptes bancaires créditeurs à hauteur de 6 k€.

L'avance remboursable OSEO 2101 (part courante) est composée de 5 échéances (4 échéances trimestrielles 2017 et l'échéance 31 décembre 2016 en janvier 2017.

Dettes fournisseurs et comptes rattachés

Le poste « Dettes fournisseurs et comptes rattachés » d'un montant de 4256 k€ au 31 décembre 2016 est constitué de dettes fournisseurs à hauteurs de 2520 k€ et de factures non parvenues pour un montant de 1735 k€

Le poste « Dettes fournisseurs et comptes rattachés » d'un montant de 1 129 k€ au 31 décembre 2015 est constitué de dettes fournisseurs à hauteurs de 1 012 k€ et de factures non parvenues pour un montant de 117 k€

Dettes fiscales et sociales

Les dettes fiscales et sociales s'élèvent à 3148 k€ au 31 décembre 2016 contre 302 k€ au 31 décembre 2015

9.2.3 Liquidités et sources de financement

Au 31 décembre 2016, le montant de la trésorerie détenue par la Société s'élevait à 14 885 k€ contre 9 332 k€ au 31 décembre 2015.

Les disponibilités comprennent des dépôts non rémunérés à hauteur de 4 265 k€ et des dépôts à terme rémunérés à hauteur de 10 620 k€ qui servent à financer les activités de la Société et notamment les dépenses de développement.

Depuis sa création, la Société a été financée par l'émission d'actions nouvelles, les emprunts et par les aides publiques.

Date	Nature des opérations	Capital en €	Prime d'émission en €	Nombre d'actions crées	Nombres d'actions composant le capital	Valeur nominale en €	Capital social en €

	Au 31 décembre 2014	1 605 189	1 700 651	5 393 447	8 025 947	0,20	1 605 189
Mars	Augmentation de Capital	21 796	1 155 177	108 979	8 134 926	0,20	1 626 985
Mars	Augmentation de Capital - IPO	369 204	19 567 823	1 846 021	9 980 947	0,20	1 996 189
Mars	Frais d'augmentation de capital		(1 818 790)		9 980 947	0,20	1 996 189
Avril	Souscription de BSA		147 120		9 980 947	0,20	1 996 189
Mai-Juin	Souscription de BSA		2 000		9 980 947	0,20	1 996 189
Juin	Augmentation de Capital - BSA	6 250	243 750	31 250	10 012 197	0,20	2 002 439
Juin	Frais d'augmentation de capital		(322 000)		10 012 197	0,20	2 002 439
Septembre	Souscription de BSA		5 674		10 012 197	0,20	2 002 439
Septembre	Augmentation de Capital - BSA	7 349	286 603	36 744	10 048 941	0,20	2 009 788
Octobre	Souscription de BSA		1 000		10 048 941	0,20	2 009 788
Novembre	Souscription de BSA		5 000		10 048 941	0,20	2 009 788
Décembre	Frais d'augmentation de capital		(5 000)		10 048 941	0,20	2 009 788
	Au 31 décembre 2015	2 009 788	20 969 008	2 022 994	10 048 941	0,20	2 009 788

	Janvier à Mars Souscription de BSA		2 400		10 048 941	0,20	2 009 788
Mai	Fusion	821 437	27 333 994	4 107 187	14 156 128	0,20	2 831 226
Mai	Frais d'augmentation de fusion		(478 564)		14 156 128	0,20	2 831 226
Mai	Souscription de BSA (1)		8 826		14 156 128	0,20	2 831 226
Mai	Augmentation de Capital - BSA (1)	17 651	688 397	88 256	14 244 384	0,20	2 848 877
Juin	Frais d'augmentation de capital antérieurs		(53 469)		14 244 384	0,20	2 848 877
Juin	Augmentation de Capital - BSA (2)	1 274	17 866	6 369	14 250 753	0,20	2 850 151
Juillet	Souscription BSA		700		14 250 753	0,20	2 850 151
Aout	Souscription BSA		2 500		14 250 753	0,20	2 850 151
Septembre	Souscription BSA		1 300		14 250 753	0,20	2 850 151
Décembre	Souscription de BSA		500		14 250 753	0,20	2 850 151
Décembre	Augmentation de capital - BSA Effimune (3)	7 843	110 013	39 217	14 289 970	0,20	2 857 994

	Au 31 Décembre 2016	2 857 994	48 603 472	4 241 029	14 289 970	0,20	2 857 994

Récapitulatif des augmentations de capital réalisées en numéraires depuis la création de la Société :

Pour rappel, une augmentation de capital a été réalisée le 31 mai 2016 au bénéfice de la société Simbec-Orion. L'exercice du solde des BSA 2014-4 qui lui avait été consenti a entrainé une augmentation de capital de 17.651,20 € de valeur nominale et 697.222,40 € de prime d'émission. Par ailleurs une augmentation de capital a été réalisée le 31 mai 2016 suite à fusion avec EFFIMUNE. Cette fusion a entrainé une augmentation de capital de 821 437 € et 26 855 430 € de prime d'émission.

Récapitulatif des dettes financières, des dettes auprès de parties liées et auprès d'actionnaires

Prêteurs – en k€	Montant dû 31/12/2016
Emprunt auprès de MS Medical Synergy	0
Emprunt chirographaire	0
Emprunt P2RI	1 440
Avance BPI France	97

Instrument dérivé courverture de taux P2RI	14
Avance remboursable OSEO	227
Compte Bancaires créditeurs	6
Total	1 784

Sources de financement attendues pour 2017

10 Trésorerie et capitaux

Depuis 2012, la Société a été financée par augmentations de capital, par emprunts et par des avances remboursables. Le tableau ci-dessous récapitule l'en semble de ces sources de financements.

Sources de financements - en k€
Augmentation de capital en 2012 (1)	527
Augmentation de capital en 2013	0
Augmentation de capital en 2014 (2)	3 148
Augmentation de capital en 2015 (3)	19 304
Augmentation de capital en 2016 (4)	852
Sous - total levées de fonds*	23 831
Emprunt auprès de MS Medical Synergy	0
Emprunt chirographaire	0
Emprunt P2RI	1 430
Sous-total emprunts	1 430
Avances remboursables OSEO	240
Avance remboursable BPI France	100
Sous-total avances remboursables	340
Total des sources de financements	25 601

*Ces montants ont été retraités des frais d'augmentation de capital

(1) En 2012, la Société a procédé à deux augmentations de capital décidées par l'associé unique, la première par incorporation de réserve à hauteur de 25,5 K€, la seconde en numéraire à hauteur de 500 K€. Ces augmentations de capital ont été mises en œuvre afin de permettre le financement de l'activité de la Société ainsi que l'entrée de nouveaux actionnaires dans la Société.
(2) Deux augmentations de capital ont eu lieu en juillet 2014, la première portant sur une augmentation de capital d'un montant nominal de 71.189,40 euros (et 2.776.386,60 euros de prime d'émission) par création de 316.572 actions de catégorie B et 39.375 actions ordinaires, la deuxième portant sur une augmentation de capital d'un montant nominal de 7.500 euros (et 292.500 euros de prime d'émission) par l'émission de 31.250 actions de catégorie B et 6.250 actions ordinaires émises sur conversion du reliquat d'actions de catégorie B.

Grâce aux fonds levés en 2014, la Société a pu lancer la fabrication des produits issus de sa technologie Memopi®, pour un essai clinique de phase 3 dans le cancer du poumon à un stade avancé (NSCLC) aux Etats-Unis et en Europe.

(3) En 2015, la Société a été introduite en bourse permettant l'augmentation du capital d'un montant nominal de 391.000 euros (et 20.723.000 euros de prime d'émission) par l'émission par voie d'offre au public de 1.955.000 actions ordinaires, par souscription en numéraire ainsi que par compensation avec des créances liquides et exigibles, et par conversion de l'intégralité des actions B en autant d'actions ordinaires. Cette opération a donné à la Société les moyens nécessaires à la réalisation de l'étude clinique de Phase 3 pour son produit Tedopi, étude pivot se déroulant en Europe et aux Etats-Unis en vue d'un enregistrement du médicament dans le traitement du cancer du poumon « non à petites cellules », portant sur 500 patients. Cette introduction en bourse a également permis à la Société d'envisager de développer Tedopi® dans une nouvelle Phase 2 exploratoire en partenariat, dans de nouvelles combinaisons thérapeutiques ou pour d'autres cancers (sein, colon, ovaires).

Par ailleurs, la Société a reçu les demandes d'exercice de 31.250 BSA 2014-2, donnant droit à autant d'actions, par souscription en numéraire en juin 2015, et de 36.744 BSA 2014-4, donnant droit à autant d'actions, par compensation de créance en septembre 2015. Ces exercices de BSA ont entrainé une augmentation du capital social d'un montant nominal total de 13.598,80 euros (et 530.353,20 euros de prime d'émission). Le lecteur est invité à se reporter aux sections 21.2 et 21.8 du présent Document de référence pour plus de détails sur ces exercices.

(4) En mai 2016, la Société a reçu une demande d'exercice de 88.256 BSA 2014-4 donnant droit à autant d'actions, par compensation de créance entrainant une augmentation du capital social d'un montant nominal de 17.651,20 euros (et 697.222,40 euros de prime d'émission). En juin 2016, la Société a reçu une demande d'exercice de 3.300 BSA Effimune 2010 en numéraire aboutissant, par l'effet de la fusion, à l'émission de 6.369 actions, entrainant une augmentation du capital social d'un montant nominal de 1.273,80 euros (et 17.866,20 euros de prime d'émission). Enfin, en décembre 2016, la Société a reçu plusieurs demandes d'exercice pour un total de 20.320 BSA Effimune 2010 donnant droit à l'émission de 39.217 actions par l'effet de la fusion, entrainant une augmentation du capital social d'un montant nominal total de 7.843,40 euros (et 110.012,60 euros de prime d'émission). Le lecteur est invité à se reporter aux sections 21.2 et 21.8 du présent Document de référence pour plus de détails sur ces exercices.

10.1 Informations sur les capitaux de l'Emetteur

Les données contenues dans le tableau ci-dessous sont issues des comptes consolidés au 31 décembre 2016 et 2015 en normes IFRS.

en k€	31/12/2016	31/12/2015
Capitaux Propres consolidés	64 525	14 476
Emprunts et dettes financières	1 784	980
Trésorerie et équivalents de trésorerie (i)	14 885	9 332
Endettement (Trésorerie) - Position nette	- 13 101	-8 352

Endettement financier net sur capitaux propres	NA	NA

La trésorerie d'un montant de 14 885 k€ est sur un compte de dépôt à terme à hauteur de 10 620 k€.

Il est précisé que la Société avait réalisé une introduction en bourse en mars 2015 d'un montant total de 21,1M€ (cf paragraphe 5.1.5).

10.2 Flux de trésorerie

	En milliers d'euros	2016	2015
	Résultat net consolidé	20 666	-5 584
+/-	Dotations nettes aux amortissements et provisions	107	99
-	Goodwill négatif	-24 365
+	Autres charges opérationnelles (décomptabilisation de l'actif incorporel)	6 300
+/-	Charges et produits calculés liés aux stock-options et assimilés (1)	680	1 857
+/-	Autres produits et charges calculés	7	-4
	Capacité d'autofinancement après coût de l'endettement financier net et impôt	3 395	-3 632
+	Coût de l'endettement financier net	-8	43
+/-	Charge d'impôt (y compris impôts différés)	-3 074	11
	Capacité d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net et impôt (A)	313	-3 578

-	Impôts versés		-11
+/-	Variation du B.F.R. lié à l'activité (2)	370	-1 025
	FLUX NET DE TRESORERIE GENERE PAR L'ACTIVITE ( D )	684	-4 614
-	Décaissements liés aux acquisitions d'immobilisations corporelles et incorporelles	-30	-43
-	Décaissements liés aux acquisitions d'immobilisations financières		-279
+/-	Variation des OPCVM classés en actifs financiers courants	2 920	-5 888
+	Encaissements liés aux cessions d'immobilisations financières (titres non consolidés)	141
+/-	Incidence des variations de périmètre	3 163
+	Dividendes reçus (sociétés mises en équivalence, titres non consolidés)
+/-	Variation des prêts et avances consentis	-89	-26
	FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS D'INVESTISSEMENT ( E )	6 105	-6 236
+	Augmentation de capital (incluant la prime d'émission)	137	20 188
+/-	Acquisition et cession d'actions propres	-98	5
-	Frais d'augmentation de capital/fusion	-479	-2 146
+	Souscription de BSA (3)	7	157
+	Encaissements liés aux nouveaux emprunts	11	1 263
-	Remboursements d'emprunts	-821	-345
-	Intérêts financiers nets versés	8	-43
+/-	Autres flux liés aux opérations de financement	0	4
	FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS DE FINANCEMENT ( F )	-1 234	19 083
+/-	Incidence des variations des cours des devises ( G )	0	1
	VARIATION DE LA TRESORERIE NETTE H = ( D E + F + G )	5 555	8 234
	TRESORERIE D'OUVERTURE	9 330	1 096
	TRESORERIE DE CLOTURE	14 885	9 330

	ECART : H (J-I)	0	0

(1) Dont 715 milliers d'euros ont été utilisés pour souscrire des BSA (9 milliers d'euros) et pour les exercer (706 milliers d'euros)
(2) la variation du BFR s'explique comme suit :
- Produits d'Impôts comptabilisés pour 3 074 milliers d'euros
- (Augmentation) des actifs non courants pour 157 milliers d'euros
- (Augmentation) des actifs courants pour 14 147 milliers d'euros (dont 11 762 relatifs aux créances clients)
- (Diminution) des passifs non courants pour 3 015 milliers d'euros
- Augmentation des passif courants pour 14 616 milliers d'euros (dont 2 032 relatifs aux dettes fournisseurs, 2 662
relatifs aux dettes fiscales et sociales et 9 925 relatifs autres dettes)
(3) Hors souscription de 9 milliers d'euros liée aux transactions dont le paiement est fondé sur des actions (cf 1)

10.3 Conditions d'emprunts

En milliers d'euros	Inférieures à 1 an	Décembre 2018	Décembre 2019	Décembre 2020	Décembre 2021 et suivants	Total
Avances OSEO Emprunt P2RI		72 375	53 375	211		125 961
Avance BPI France Instrument dérivé non courant		11	29 14	38	19	97 14
Dettes financières non courantes	-	458	471	249	19	1 197
Emprunt chirographaire (Suisse)						-
Avances OSEO	102					102
Emprunt P2RI	479					479
Comptes bancaires créditeurs	6					6
Dettes financières courantes	587	-	-	-	-	587
Total dettes financières	587	458	471	249	19	1 784

10.3.1 Dettes financières non courantes

Les dettes financières non courantes sont les suivantes :

Un emprunt chirographaire d'un montant de 972 750 CHF dû par OPI SA a été contracté au moment de l'acquisition d'OPI par la Société auprès de Monsieur Emile Loria actionnaire fondateur de la Société et Président du Conseil d'Administration. Cet emprunt n'est pas porteur d'intérêt. Son remboursement conditionnel est prévu en trois tranches égales à 6 mois, 12 mois et 18 mois après l'introduction en bourse de la Société.

Au 31 décembre 2016, l'emprunt a été remboursé en totalité.

L'Avance remboursable OSEO de 329 800 €

Le 21 mai 2013, la Société a obtenu de la part de la Bpifrance une avance remboursable ne portant pas intérêt, d'un montant maximum de 340 000 euros dans le cadre du projet OSE 2101 : Etude préparatoire à la phase 3 du médicament d'EP2101.

Les versements d'OSEO se sont échelonnés entre la signature du contrat et la fin du projet, pour un montant de 329 800 euros, soit :

Premier versement de 259 800 euros postérieurement à la signature du contrat (reçu le 27 mai 2013) ;
Deuxième versement de 70 000 euros encaissé le 13 avril 2015, qui solde les montants à percevoir au titre de cette avance.

Suite au succès technique du projet, le remboursement de cette aide à l'innovation débutera selon les modalités suivantes :

21 825 euros trimestriellement à partir du 31/12/2015 ;
o 22 500 euros ont été versés le 6 janvier 2016 au titre de la première échéance du 31/12/2015 ;
o 21.825 euros ont été versés trimestriellement à compter du 6 janvier 2016.
19 400 euros trimestriellement à partir du 31/12/2017.

La juste valeur de cette avance a été déterminée sur la base d'un taux d'intérêt de marché estimé de 1,921 % par an pour le premier versement de 259 800 euros et de 0,438 % pour le deuxième versement de 70 000 euros. La différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée au taux de marché est reconnue en résultat en diminution des frais de recherche et développement, au fur et à mesure de l'avancement des coûts engagés sur les programmes de recherches concernés.

Au 31 décembre 2016, la part courante de cette avance s'élève à 102 k€, la part non courante à 125 k€.

L'Avance remboursable Bpifrance de 70 000 €

Le 9 septembre 2013, la Société a obtenu de la part de la Bpifrance une avance remboursable ne portant pas intérêt, d'un montant maximum de 100 000 euros dans le cadre du projet OSE 1101 : PIA 2 / PARIS BIOTECH SANTE : explorations complémentaires de la triquoline dans la mucoviscidose.

La Société a reçu le 13 septembre 2013 un premier versement de 70 000 euros dont le remboursement anticipé a été fait le 3 mars 2016.

La juste valeur de cette avance a été déterminée sur la base d'un taux d'intérêt de marché estimé de 2,568 % par an. En l'absence de frais de recherche et développement imputables, la différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée au taux de marché est reconnue en produit financier.

Au 31 Décembre 2016, l'avance a été remboursée en totalité.

Un emprunt P2RI « Prêt Régional de Redéploiement Industriel » de 1 500 000 € et instrument dérivé transmis lors de la fusion. La société absorbée a obtenu en septembre 2013 un emprunt de la part de BNP Paribas, du CIC, du Crédit Mutuel et de la Région des Pays de la Loire pour un montant de 375 milliers d'euros chacun, soit un total de 1,5 millions d'euros. Cet emprunt est destiné à financer les projets de développement et d'innovation.

Cet emprunt a été comptabilisé au coût amorti, calculé à l'aide du taux d'intérêt effectif.

L'emprunt auprès du pool bancaire s'élève à 1,125 millions d'euros. Il porte sur une durée de 7 ans, avec un différé de remboursement en capital d'une durée de 3 ans. Le taux d'intérêt est égal au taux Euribor 3 mois avec une marge fixe de 300 bp. Cet emprunt sera remboursé par trimestre à compter du 5 octobre 2016. Les intérêts sont payables trimestriellement.

Au 31 Décembre 2016, le solde est de 1,055 millions d'euros. Cet emprunt fait l'objet d'un CAP à taux plafond, dont la couverture expirera le 15 avril 2019. Les intérêts relatifs aux échéances postérieures à cette date ne sont pas couverts.

L'emprunt auprès de la Région des Pays de la Loire s'élève à 375 milliers d'euros encaissés intégralement en décembre 2013. La durée de l'emprunt est de 7 ans et bénéficie d'un différé de remboursement de 3 ans. Le taux effectif global s'élève à 4,06 % payable annuellement. Cet emprunt sera remboursé en 4 échéances annuelles à compter du 1er décembre 2016.

Au 31 Décembre 2016, le solde est de 375 milliers d'euros.

Avance remboursable Bpifrance de 100 000 € transmise lors de la fusion

En septembre 2014, la société Effimune avait également obtenu de la part de la Bpifrance une avance remboursable ne portant pas intérêt, d'un montant maximum de 100 milliers d'euros, dans le cadre du projet EFFI-DEM : Faisabilité d'anticorps monoclonaux immunomodulateurs pour le traitement des cancers.

Les versements de la Bpifrance se sont échelonnés entre la signature du contrat et la fin du projet, soit :

Un premier versement de 80 000 € postérieurement à la signature du contrat (reçu le 23 décembre 2014),

Un deuxième versement de 20 000 € encaissé le 2 décembre 2015, qui solde les montants à percevoir au titre de cette avance.

Suite au succès technique du projet, le remboursement de cette aide débutera selon les modalités suivantes :

5 000 € trimestriellement à partir du 30 septembre 2018,
10 000 € trimestriellement à partir du 30 septembre 2019,
10 000 € trimestriellement à partir du 30 septembre 2020.

La juste valeur de cette avance a été déterminée sur la base d'un taux d'intérêt de marché estimé de 0,867 % par an pour le premier versement de 80 000 € et de 0,786 % pour le deuxième versement de 20 000 €. La différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée au taux de marché est reconnue en diminution des Frais de recherche et développement, au fur et à mesure des coûts engagés sur les programmes de recherches concernés.

Au 31 Décembre 2016, le solde est de 97 milliers d'euros.

10.3.2 Dettes en crédit-bail

Néant.

10.3.3 Dettes obligataires

Le Conseil du 27 mars 2015 a constaté que les conditions pour la compensation des créances que les sociétés Besançon Participations et Financière Tuileries Développement, ainsi que Mr. David de Weese, détiennent sur la Société sont réunies :

D'une part, il ressort de la comptabilité de la Société que les créances de ces obligataires sont certaines, liquides et exigibles ;

D'autre part, l'admission des actions aux négociations sur un marché réglementé et la première cotation des actions de la Société ont eu lieu le 25 mars 2015, et le règlement-livraison de l'Offre a eu lieu le 27 mars 2015, soit antérieurement aux dates de maturité respectives des emprunts obligataires des sociétés Besançon Participations et Financière Tuileries Développement, ainsi que de Mr. David de Weese.

Le prix de souscription unitaire de l'offre ayant été fixé à 10,80 euros par le Conseil du 25 mars 2015, le Conseil du 27 mars a constaté que le remboursement du nominal et des intérêts de ces trois emprunts obligataires devait être effectué en totalité par compensation de créances en actions de la Société au moment de l'introduction en bourse :

La créance de la société Besançon Participations s'élèvait à 1.024.657,53 euros, permettant la souscription à 94.875 actions nouvelles (le solde de la créance, 7,53 € a été inscrit au crédit de cet actionnaire) ;

La créance de la société Financière Tuileries Développement s'élèvait à 101.561,64 euros, permettant la souscription à 9.403 actions nouvelles (le solde de la créance, 9,24 € a été inscrit au crédit de cet actionnaire) ;

La créance de Monsieur David de Weese s'élèvait à 50.780,82 euros, permettant la souscription à 4.701 actions nouvelles (le solde de la créance, 10,02 € a été inscrit au crédit de cet actionnaire).

10.4 Restriction à l'utilisation des capitaux ayant influé sensiblement ou pouvant influer sensiblement, de manière directe ou indirecte, sur les opérations de l'émetteur

Néant.

10.5 Sources de financement attendues

Les sources de financement attendues sont les suivantes :

La société envisage la signature d'accords et licences pour certains de ses produits et des aides publiques supplémentaires sur ses programmes.

La Société envisage également de faire appel à un investisseur afin de disposer d'une nouvelle source de financement pour accélérer le développement clinique de Tedopi®.

11Recherche et développement, brevets et licences

OSE Immunotherapeutics est assistée dans ses démarches et actions de protection de ses droits de propriété intellectuelle par des cabinets spécialisés en propriété intellectuelle.

11.1 Propriété industrielle

OSE Immunotherapeutics est assistée dans ses démarches et actions de protection de ses droits de propriété intellectuelle par des cabinets spécialisés en propriété intellectuelle.

11.1.1 La technologie Memopi® et le produit Tedopi® (OSE -2101)

La Société est, au travers de sa filiale à 100% OPI, propriétaire des droits mondiaux sur OSE 2101.

Les produits OSE-2101 font spécifiquement l'objet d'une famille de brevets, la famille princeps, et la protection est complétée par d'autres familles de brevet.

Famille Princeps

Les revendications des brevets délivrés de cette famille couvrent une composition comprenant la combinaison de peptides de nature différente (peptides CTL optimisés pour une liaison accrue au récepteur HLA-A2, peptides CTL optimisés pour une liaison accrue au récepteur T cytotoxiques, peptides HTL) du produit OSE-2101 ainsi que les applications thérapeutiques de cette composition pour le traitement du cancer, en particulier pour retarder les rechutes de cancer après chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie.

Cette famille est basée sur une demande internationale PCT WO 04/094454 déposée en Avril 2004 et qui revendique la priorité d'une demande américaine déposée le 18 avril 2003 sous le numéro US 60/463,724.

Elle comprend les brevets délivrés suivants :

Pays	Brevet	Délivré le
Europe	EP 1 620 456	26/02/2014
Validé dans tous les états contractants de l'Office Européen des Brevets
Etats-Unis	US 8,007,810	30/08/2011
Etats-Unis	US 9,394,350	19/07/2016
Canada	CA 2 522 812	21/08/2012
Japon	JP5156882	21/12/2012
Australie	AU2010214701	02/02/2012

Elle comprend en outre une demande de brevet en cours d'examen :

Pays	Demande de Brevet	Publication	Statut
Etats-Unis	US 15/195,936	2017-0028041	En instance

La date théorique d'expiration de cette famille est avril 2024. Cette date d'expiration pourrait être prorogée d'au plus 5 ans dans certains pays (via des certificats complémentaires de protection), si des autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés.

Familles complémentaires

Le peptide SMPPPGTRV

La famille princeps est complétée par une autre famille de brevets couvrant spécifiquement l'un des peptides de la composition OSE-2101, à savoir le peptide SMPPPGTRV.

Elle comprend les brevets délivrés suivants :

Pays	Brevet	Délivré le
Europe	EP 1 089 757	22/04/2009
Validé en France, Allemagne, Royaume Uni, et Espagne
Etats-Unis	US 7,252,829	07/08/2007

Les revendications du brevet européen délivré couvrent le peptide, une composition comprenant celui-ci et l'utilisation de celui-ci pour le traitement du cancer. Celles du brevet américain couvrent une composition le comprenant.

La date théorique d'expiration de cette famille est juin 2019. Cette date d'expiration pourrait être prorogée d'au plus 5 ans dans certains pays (via des certificats complémentaires de protection), si des autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés.

La thérapie immunitaire T et le traitement des métastases cérébrales (patients HLA-A2 positifs)

La Société a déposé le 6 novembre 2014 une demande de brevet internationale sur une thérapie immunitaire T spécifique pour une utilisation dans le traitement des métastases cérébrales de patients HLA-A2 positifs. Ce brevet ouvre des nouvelles indications potentielles pour ses produits dans le domaine des métastases cérébrales, une localisation métastatique compliquant plusieurs cancers.

Pays	Demande de Brevet	N° Publication	Statut	Expiration
Demande	PCT/EP2014/073975	WO20016/070928	Engagé	6 novembre 2034
internationale
	Phases nationale/régionale engagées en Europe, Etats-Unis, Australie, Canada, Chine, Eurasie, Israël, Japon, Corée du
	Sud, Mexique, et Nouvelle-Zélande : demandes de brevet en instance
Argentine	20150103601		En instance	5 novembre 2035
Taïwan	104135282	201625287	En instance	27 octobre 2035

La thérapie immunitaire et une réponse T mémoire précoce :

OSE Pharma a déposé le 29 juin 2015 une demande de brevet internationale avec une thérapie immunitaire T spécifique capable d'induire une réponse de cellules T-mémoire précoce chez des patients HLA-A2 positifs.

Les phases nationales/régionales sont à engager en décembre 2017.

Pays	Brevet	N° Publication	Expiration
Demande internationale	PCT/EP2015/06474	WO2017/000983	29 juin 2035

11.1.2 OSE -1101

Cette famille concerne l'application/utilisation du produit OSE-1101 dans le traitement de la mucoviscidose ou ses complications, comme les désordres inflammatoires ou infectieux.

Cette famille est basée sur une demande internationale PCT WO2013/164204 déposée en mars 2016 et qui revendique la priorité d'une demande européenne déposée le 30 avril 2012 sous le numéro 12 305487.6.

Cette famille comprend un brevet délivré en Europe et aux Etats-Unis et une demande en cours au Canada et Israël.

N° Dépôt	Pays	N° Publication	N° Brevet	Délivré le	Statut
12 350487.6	EP	EP 2 844 253	EP 2 844 253	23/03/2016	Délivré
Validé dans tous les états contractants de l'Office Européen des Brevets

14/397,743	US	US2015/133487	US 9,301,955	05/04/2016	Délivré
2,871,815	CA				En instance
235358	IL				En instance

La date théorique d'expiration de cette famille est avril 2033. Cette date d'expiration pourrait être prorogée d'au plus 5 ans dans certains pays (via des certificats complémentaires de protection), si des autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés.

11.1.3 FR104

Le portefeuille relatif au produit FR104 portant sur des anticorps antagonistes anti-CD28 comprend les familles de brevet suivantes. Ce portefeuille est licencié à la société Janssen Biotech Inc.

Famille 1

Cette famille concerne l'anticorps CD28.3 et des anticorps dérivés de celui-ci.

Cette famille est basée sur une demande internationale PCT WO2002/051871 déposée en Décembre 2001 et qui revendique la priorité d'une demande française déposée le 26 décembre 2000 sous le numéro FR0017025.

Elle comprend les brevets délivrés suivants :

Pays	N° Publication	N° Brevet	Délivré le	Statut	Expiration

Europe	EP1345969	EP1345969	11/08/2010	Délivré	Décembre 2021

	Validé en Autriche, Belgique, Suisse, Allemagne, Danemark, Espagne, Finlande, France, Royaume-Uni, Irlande, Italie,
	Luxembourg, Monaco ; Pays-Bas, Portugal, Suède, et Turquie

Etats-Unis	US2008/0038273	US 7723482	18/01/2008	Délivré	Décembre 2021

Japon	JP2004-516034	JP4066166	25/05/2010	Délivré	Décembre 2021

La date d'expiration théorique est en décembre 2021. Cette date pourrait être prorogée d'au plus 5 ans dans certains pays (via des certificats complémentaires de protection), si des autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés.

Famille 2

Cette famille concerne la préparation d'un dérivé monovalent recombinant de l'anticorps CD28.3.

Cette famille est basée sur une demande internationale PCT WO2010/82136 déposée en janvier 2010 et qui revendique la priorité d'une demande européenne déposée le 14 janvier 2009 sous le numéro EP09290029.9.

Cette famille comprend un brevet délivré au Japon et aux Etats-Unis et une demande en cours au Canada et aux Etats-Unis. Cette famille est co-détenue avec l'INSERM.

N° Dépôt	Pays	N° Publication	N° Brevet	Délivré le	Statut
US13/144471	US	US2011/313135	US 9,587,023	07/03/2017	Délivré

US15/416513	US				En instance
JP2011-545812	JP	JP2012-514997	JP575148	05/06/2015	Délivré
CA2749627	CA	CA2749627			En instance

La date théorique d'expiration de cette famille est janvier 2030.

Famille 3

Cette famille concerne un procédé de sélection d'un ligand monovalent du récepteur CD28 humain capable de se lier à l'épitope de l'anticorps CD28.3.

Cette famille est basée sur une demande internationale PCT WO2011/042891 déposée en octobre 2010 et qui revendique la priorité d'une demande française déposée le 9 octobre 2009 sous le numéro FR0904866.

Cette famille comprend un brevet délivré en Europe et un aux Etats-Unis. La date théorique d'expiration de cette famille est octobre 2030. Cette famille est co-détenue avec l'INSERM.

N° Dépôt	Pays	N° Publication	N° Brevet	Délivré le	Statut
EP10785516.5 EP		EP2486059	EP2486059	11/11/2015	Délivré
Validé en Belgique, Suisse, Allemagne, Espagne, France, Royaume-Uni, Irlande, Italie, Pays-Bas.
US13/501015	US	US2013/058933	US 8785138	22/07/2014	Délivré

La date théorique d'expiration de cette famille est janvier 2030.

Famille 4

Cette famille concerne l'anticorps humanisé dérivé de l'anticorps CD28.3 et son utilisation comme médicament.

Cette famille est basée sur une demande internationale PCT WO2011/101791 déposée en février 2011 et qui revendique la priorité de deux demandes européennes déposées le 18 février 2010 et 13 Juillet 2010 sous les numéros EP10290080.0 et EP 10290389.5, respectivement.

Cette famille comprend deux brevets délivrés aux Etats-Unis, un brevet délivré au Japon et des demandes en cours d'examen en Europe, Canada et aux Etats-Unis. La date théorique d'expiration de cette famille est février 2031. Cette famille est co-détenue avec l'INSERM.

N° Dépôt	Pays	N° Publication	N° Brevet	Délivré le	Statut
EP11707918.6	EP	EP2536764			En instance
CA 2,788,544	CA	CA 2,788,544			En instance
JP2012-553431	JP	JP2013-519389	JP5992340	26/08/2016	Délivré
US13/577103	US	US2013/0078236	US 8785604	22/07/2014	Délivré

US14/326119	US	US20150071916	US 9,562,098	07/02/2017	Délivré
US15/386998	US				En instance

Famille 5

Cette famille concerne un régime d'administration de l'anticorps humanisé dérivé de l'anticorps CD28.3. Cette famille comprend une demande internationale PCT revendiquant la priorité de deux demandes de brevet européen.

11.1.4 OSE-127 ou EFFI-7

Le portefeuille relatif au projet Effi-7 portant sur des anticorps antagonistes anti-IL-7Rα comprend quatre familles de brevet.

Famille 1

Cette famille porte sur des anticorps anti-IL-7Rα antagonistes de la voie IL7 capables de reconnaitre un épitope conformationnel sur l'IL-7Rα. Elle concerne en particulier l'anticorps en cours de développement.

Cette famille est basée sur une demande PCT WO2013056984 déposée en juin 2015 et qui revendique la priorité de deux demandes, une demande provisoire américaine US 62/010117 déposée le 10 juin 2014 et une demande européenne EP15305078.6 déposée le 23 janvier 2015. Elle comprend des demandes en cours d'examen dans un grand nombre de pays sur la base de la demande PCT, dont l'Europe, et les Etats-Unis. La date théorique d'expiration de cette famille est 2035.

N° Dépôt	Pays	Date Dépôt	N° Publication	Statut
US 62/010117	USA	10/06/2014	---
EP15305078.6	Europe	23/01/2015	EP2955196	Abandonnée
PCT/EP2012/069670	PCT	10/06/2015	WO2013056984	Engagée
Phases nationale/régionale engagées en Europe, Etats-Unis, Canada, Eurasie, Russie, Ukraine, Israël, Australie, Nouvelle-Zélande, Inde, Japon, Chine, Corée du Sud, Singapour, Thaïlande, Malaisie, Philippines, Vietnam,

Algérie, Tunisie, Arabie Saoudite, Emirats Arabes Unis, ARIPO, OAPI, Afrique de Sud, , Mexique, Brésil, Chili, Colombie, Costa Rica, Pérou, Salvador: demandes de brevet en instance

Famille 2

Cette famille concerne une variant humanisé de l'anticorps dirigé contre CD127, objet de la famille 2. Elle comprend une demande de brevet européen initiale qui pourra servir de base pour une future demande PCT.

11.1.5 Effi-3

Famille 1

Cette famille porte sur des anticorps anti-IL-7Rα.

Cette famille est basée sur une demande internationale PCT WO2013056984 déposée en octobre 2012 et qui revendique la priorité d'une demande européenne déposée le 19 octobre 2011 sous le numéro EP11306353.1. Elle comprend un brevet américain et des demandes de brevet en cours d'examen en Europe et au Japon. Cette famille est co-détenue avec l'INSERM. La date théorique d'expiration de cette famille est octobre 2032.

N° Dépôt	Pays	N° Publication	N° Brevet	Délivré le	Statut
EP12772749.3	Europe	EP2768860			En instance
US 14/352992	US	US2014-0308281	US 9,447,182	20/09/2016	Délivré
JP 2014536177	Japon	JP 2014532074			En instance

Famille 2

Cette famille conçue pour l'immuno-oncologie concerne un anticorps non antagoniste de l'interleukine 7, présentant une activité cytotoxique. Elle comprend une demande PCT revendiquant la priorité d'une demande US provisoire.

11.1.6 OSE-172 ou EFFI-DEM

Le portefeuille relatif au projet Effi-Dem est relatif à des anticorps dirigés contre SIRPα et leurs utilisations. Il comprend plusieurs familles de brevet.

Famille 1

La première famille concerne des anticorps anti- SIRPα capables d'induire la différenciation de MDSC notamment pour le traitement du cancer et des maladies infectieuses.

Cette famille comprend une demande internationale PCT WO2016/063233 déposée octobre 2015 et revendiquant la priorité d'une demande européenne déposée le 24 octobre 2014 numéro EP17305182.2.

Les phases nationales/régionales sont à engager en avril 2017. La date d'expiration théorique sera octobre 2035.

Familles complémentaires

D'autres demandes de brevet récentes ont été déposées pour compléter la protection de ce projet de développement d'anticorps anti- SIRPα en particulier concernant l'anticorps humanisé avec des propriétés nouvelles pour des antagonistes sélectifs de SIRP alpha exprimées sur cellules suppressives MDSC et Macrophages associés à la tumeur, sans toutefois se lier à la cible SIRP gamma permettant ainsi l'activité bénéfique des lymphocytes T.

11.1.7 Remarques

La stratégie suivie par OSE Immunotherapeutics en matière de brevets est d'assurer l'existence et de protéger les droits de propriété intellectuelle qui sont le fondement de ses programmes de recherche de médicaments, et, le cas échéant, de poursuivre en justice les atteintes portées à ses droits de propriété intellectuelle.

11.2 Marques et noms de domaine

À la date du présent Document de Référence, la Société a fait protéger les marques «OSE PHARMA», « OSE IMMUNOTHERAPEUTICS », « MEMOPI » « TEDOPI » ainsi que sa raison sociale par le biais d'un dépôt en France, puis elles seront déposées dans la plupart des pays où elle l'estime utile, y compris l'Union européenne (marque de l'Union Européenne) et les États-Unis.

Les noms « MEMOPI », « Effi-DEM », « Effi-7 », « Effidem », ont été choisis par la Société et Effimune pour désigner sa technologie. Dans la plupart des pays, y compris l'Union européenne et les États-Unis, une approbation préalable de la dénomination commerciale d'un produit pharmaceutique par les autorités compétentes est obligatoire, ces marques sont donc susceptibles d'être modifiées.

La marque « ATALANTE » concernant l'essai clinique de phase 3 a été déposée en janvier 2016.

La marque OSE IMMUNOTHERAPEUTICS a été déposée en février 2016.

A la connaissance de la Société, ses marques déposées n'ont fait l'objet d'aucune contestation, ni d'aucun détournement.

La Société a réservé les noms de domaine suivants :

osepharma.com, osepharma.fr, effimune.com, effimune.fr, tclpharma.com et ose-immuno.com.

Les noms des domaines oseimmunotherapeutics.com et oseimmunotherapeutics.fr ont été réservés en février 2016 et les domaines ose-immuno.com et ose-immuno.fr en mai 2016.

12.1 Principales tendances depuis la fin du dernier exercice

Le 24 janvier 2017, la Société annonçait que le Comité indépendant d'experts scientifiques (IDMC, « Independant Data Monitoring Committee ») avait unanimement recommandé de poursuivre l'essai international d'enregistrement de la Phase 3 Tedopi®, Atalante 1, dans le cancer du poumon non à petites cellules (Non-Small Cell Lung Cancer), et n'avait pas demandé de modification. Ce comité indépendant d'experts scientifiques, habituel dans les grands essais cliniques multicentriques randomisés, est chargé d'évaluer l'avancement de l'étude, les données de tolérance et les principaux critères d'efficacité dans l'intérêt des patients.

12.2 Existence de toute tendance connue, incertitude ou demande ou tout engagement ou événement raisonnablement susceptible d'influer sensiblement sur les perspectives de la Société

Néant.

La Société ne fait pas de prévision ou d'estimation de bénéfice.

14Organes d'administration, de direction et de surveillance et direction générale

14.1 Dirigeants et administrateurs

14.1.1 Composition du Conseil d'Administration

A la date du présent Document de Référence, le Conseil d'Administration est composé de 12 membres :

Nom-Prénom ou dénomination sociale du membre	Date de 1ère nomination	Date d'échéance du mandat	Fonction principale exercée dans la Société	Fonction principale exercée en dehors de la Société
Monsieur Emile LORIA	27/04/2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017, soit 6 ans	Administrateur - Président du Conseil	Président et administrateur Portable Genomic Inc
Madame Maryvonne HIANCE	31/05/2016	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2021, soit 6 ans	Vice- présidente du Conseil d'administration	Administrateur de la société APAVE Présidente de France Biotech Vice-Présidente du pôle Atlanpole Biotherapies
Madame Dominique COSTANTINI	27/04/2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017, soit 6 ans	Administrateur - Directeur Général	Administrateur Abivax sa, Carthera sas, Theranexus sas
Madame Sophie Brouard	31/05/2016	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2021, soit 6 ans	Administrateur	ère classe CNRS Directrice de recherches 1
Monsieur Didier Hoch	31/05/2016	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2021, soit 6 ans	Administrateur	Administrateur indépendant : Genticel, Germitech Membre du Conseil stratégique – comité consultatif : Myastérix/Curavac Président de Biovision (Fondation pour l'Université de Lyon) Président de Big Booster (Fondation pour l'Université de Lyon)
Monsieur Guy CHATELAIN	27/04/2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017, soit 6 ans	Administrateur	Administrateur OPI sa- Genève MS Medical Synergy –Genève CellMark SA (Genève) Indufina Industrielle Financière Holding Genève SA (Genève)
Monsieur Jean THERON	27/04/2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017, soit 6 ans	Administrateur	Gérant de JT P conseil sarl, Président d'Imedial sas Président de Vectans Pharma SA
Monsieur Gérard TOBELEM	10/04/2014	AG statuant sur l'exercice	Administrateur	Président de Theradiag sa

		clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans
Monsieur Jean-Patrick DEMONSANG	10/04/2014	AG statuant sur les comptes 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	Président de Demonsang Consulting SAS
Monsieur David DE WEESE	2/06/2014	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	Administrateur des sociétés : The Olana Partnership ; Paul Capital Advisors (et ses filiales) ; National Museum of Mathematics
Monsieur Walter FLAMENBAUM	2/06/2014	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	- BioMotiv Advisory Board, The Harrington Project, Cleveland, Ohio (2013- - Managing Partner, The Channel Group, New York, NY (2012- - Partner Emeritus, Paul Capital Advisers, San Francisco, CA (2011- 2016) - Board of Directors, Hudson Opera House, Hudson, NY 12534 - Board of Trustees, Washington & Jefferson College, Washington, PA
Monsieur Alexis PEYROLES	31/05/2016	AG statuant sur les comptes 31 décembre 2018, soit 3 ans	Administrateur représentant des salariés et directeur général délégué d'OSE Immunotherapeutics	- Président d'Aperana Consulting - CEO d'OSE Immunotherapeutics Inc.

Renseignements personnels relatifs aux membres du Conseil d'Administration

Les 12 membres du Conseil d'administration associent une expertise internationale à la fois du développement de médicament, du marketing, de l'industrie et de la finance, avec une expérience de sociétés de biotechnologie cotées, sur Euronext et au Nasdaq.

Emile Loria – Président du conseil d'administration, non exécutif

Médecin, oncologie, ancien président et Directeur général d'Epimmune (2001 -2006, San Diego- entreprise cotée au Nasdaq), il a développé le produit OSE-2101 (appelé précédemment EP-2101) jusqu'à l'entrée en phase 2. Il a acquis OSE-2101 et tous les actifs concernant les épitopes auprès de la société Takeda en 2011- 2012 via une société Suisse OPI sa (Genève) contre paiement à la signature, paiements d'étapes tardifs et royalties limitées. Antérieurement Emile a dirigé des sociétés de Biotechnologie et de conseil et a réalisé de nombreux accords industriels, avec une expertise internationale dans la réalisation d'accords pour les sociétés BioAlliance, Epimmune, Biovector, Cygnus, Sanofi, Ciba-Geigy.

Maryvonne Hiance – Vice- présidente du conseil, administrateur

Précédemment présidente et cofondatrice d'Effimune, ingénieur spécialiste du nucléaire, Maryvonne a managé pendant 14 ans un programme nucléaire sur les neutrons au sein de FRAMATOME (Areva). Elle a également précédemment dirigé pendant plus de 20 ans différentes sociétés d'innovation en Biotechnologie : SangStat Atlantic (la société mère Sangstat medical corporation a été acquise par l'industriel Genzyme en 2003 pour son portefeuille de produits dans l'immunosuppression et la transplantation) ; elle a également dirigé les sociétés d'innovation DrugAbuse Sciences et la société TcLand. Maryvonne a fondé et dirigé la société Strategic ventures une société de conseil impliquée dans l'aide à des sociétés technologiques. Elle a été membre du conseil stratégique de l'innovation et conseil du ministre des PME et de l'industrie.

Dominique Costantini – Directeur général, administrateur

Fondateur et ancien Directeur Général de BioAlliance pharma (1997-2011, Paris, cotée sur EuroNext devenue Onxeo). Dominique a conçu, développé et fait approuver des innovations thérapeutiques dans le domaine de l'oncologie. Elle a levé des fonds de 1999 à 2005 et a introduit BioAlliance sur Euronext fin 2005 puis y a levé des fonds en 2007 et 2011. Ces levées de fonds réussies ont été basées sur les étapes franchies dans le développement de produits : 3 produits innovants ont été approuvés en Europe. Elle a conclu des partenariats industriels internationaux avec plus de 130M€ de contrats signés. BioAlliance Pharma est la seule Biotech Française à avoir enregistré deux produits auprès de la FDA. Dominique a plus de 15 ans de management opérationnel dans l'industrie pharmaceutique au sein de HMR (aujourd'hui Sanofi). Elle y a dirigé des activités de R&D et marketing du médicament allant de la recherche au marché (Immunologie, Endocrinologie, Inflammation, Infectiologie, Oncologie). Médecin, Immunologie- Université René Descartes Paris V.

Sophie Brouard – Administrateur

Immunologiste, vétérinaire, spécialiste des greffes, elle poursuit sa formation en post doctorat à l'Ecole médicale d'Harvard à Boston. Directeur de recherche au CNRS, co-directeur d'une unité Inserm spécialisée dans l'immunothérapie des maladies auto immunes et des greffes, Sophie dirige un groupe de recherche Inserm situé à Nantes dédié à la transplantation et à ses mécanismes. Ces recherches actuelles sont la compréhension du mécanisme des rejets lors d'une transplantation pour trouver des biomarqueurs de la survie du greffon. En parallèle elle dirige le comité de Direction de la fondation Centaure. Centaure est une fondation avec une notoriété mondiale, pionnier dans la greffe de pancréas réalisant environ 2/3 des greffes simultanées rénales et pancréatiques en France. Cette activité est liée à un engagement fort des équipes chirurgicales et des équipes de recherche. Centaure a également une reconnaissance mondiale dans ses travaux sur les mécanismes immunologiques du diabète, dans des modèles expérimentaux et dans la réalisation d'essais thérapeutiques chez les patients diabétiques. Centaure fédère trois centres pivots d'excellence - Nantes, Lyon et Paris - leur permettant de travailler ensemble sur des projets autour de la recherche en transplantation, en connexion avec un comité international européen et américain.

Didier Hoch – Administrateur

Médecin, il est Chairman du Forum Biovision et de l'accélérateur de startups « Big Booster ». Il est également administrateur de sociétés cotées dont Genticel et auparavant de DBV Technologies. Il a été de 2000 à 2010, président de Sanofi- Pasteur- MSD, une société conjointe (en « joint-venture ») consacrée aux vaccins, entre Sanofi & Merck. Il a également occupé différentes fonctions managériales au sein de Rhône Poulenc Rorer, puis Aventis (« VP Middle East -Africa » Vice président Moyen- Orient & Afrique).

Ancien président de l'association des fabricants de vaccins « Vaccine Europe » et président du comité de Biotechnologie du LEEM.

Gérard Tobelem – Administrateur

Gérard Tobelem est lauréat du premier prix Diderot Innovation en 2006. Il a exercé des responsabilités industrielles, médicales et scientifiques, notamment en tant que président exécutif de l'Etablissement Français du Sang qu'il a dirigé. Gérard Tobelem a précédemment exercé des fonctions stratégiques au sein du Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche. Il a conseillé différentes entreprises pharmaceutiques internationales dans leur stratégie de Recherche & Développement. Il est par ailleurs Président non exécutif du Conseil d'administration de Theradiag. Il était préalablement professeur d'hématologie à l'Université Paris 7 et chef de service des maladies du sang à l'Hôpital Lariboisière à Paris.

Guy Chatelain – Administrateur

Avocat, partenaire de Mentha & Associés, Guy est le représentant de la société OPI sa et de MS Medical Synergy à Genève.

Il appartient à l'association des avocats de Genève : Swiss Bar association, Geneva association of Business Law.

Jean Théron – Administrateur

Consultant pour l'industrie pharmaceutique et biotechnologique JT Conseils, Jean assure des audits de structure, la mise en place de stratégies de lancement, des activités de management et de formation des managers opérationnels de marketing- ventes. Il a créé le programme de formation pour les directeurs régionaux - ESSEC et un programme de marketing- ventes pharmaceutiques à l'ESCP Paris. Il est Cofondateur des sociétés Imedial (opérations pharmaceutiques au Maghreb et au Moyen Orient) BioAlliance pharma et Vectans. Précédemment il a été Président de HMR France, Directeur général de Hoechst, de Behring, de Roussel, de Diamant, de Lutsia, il a acquis une très large expérience managériale internationale dans le monde des marchés de la pharmacie et de la Biotechnologie.

Jean-Patrick Demonsang – Administrateur

Il a rejoint le conseil d'administration d'OSE Pharma en 2014. Président et directeur Général de Seventure Partners jusqu'en 2013, il y a soutenu de façon remarquable l'activité de plus de 150 sociétés. Seventure est aujourd'hui l'un des leaders du Capital-Risque en France avec plus de 500 M€ sous gestion et une équipe de 12 professionnels, avec deux secteurs d'investissement : les Technologies de l'Information et les Sciences de la Vie, en France et en Europe.

Jean-Patrick Demonsang est également un entrepreneur ayant à son actif la création et la direction de plusieurs PME et il mène aujourd'hui un projet entrepreneurial concernant un parc à thème dans le sud de la France. Jean-Patrick Demonsang est titulaire d'un MBA à HEC et est diplômé de physique.

David de Weese – Administrateur

David a rejoint Paul Capital Partners en 1995 et dirige le cabinet. C'est une société pionnière dans les marchés secondaires pour les marchés privés d'actions (6 milliards de dollars sous gestion). David a 14 ans d'expériences de management opérationnel en Europe et aux USA. David de Weese a été fondateur, Président et Directeur général de deux sociétés de biotechnologies basées à New York pour SigA Pharmaceuticals et en Californie pour Cygnus Therapeutic Systems. Avant Cygnus, il a dirigé une société de Software dans la Silicon Valley, Machine Inteligence. Il a également fondé une société de matériel médical : Medical Innovations, jusqu'à son acquisition.

David de Weese est licencié de l'Université de Stanford et a obtenu un MBA à la Harvard Business School. Il a été formé à la faculté de droit de l'Université de Stanford.

Walter Flamenbaum - Administrateur

Fondateur de Paul Capital Partners, Walter est actuellement partenaire émérite de cette société. Il possède un large savoir médical et une expérience approfondie des investissements en santé. Il a acquis 30 ans d'expériences médicales dans le développement et dans l'évaluation de sociétés pharmaceutiques ou de biotechnologie. Il a été ainsi Impliqué dans le développement de médicaments, des dispositifs médicaux et dans des sociétés de diagnostic. Il a également une expérience directe comme fondateur, administrateur et conseiller stratégique dans plusieurs sociétés de services et dans des sociétés de santé. Interniste, néphrologue et pharmacologue, il est ancien professeur de médecine de la Faculté de médecine du Mont Sinai à New York et de l'école de Médecine de Tufts à Boston.

Médecin, diplômé de l'université de Columbia, il a obtenu sa licence à l'Université de Washington.

Alexis Peyroles – Administrateur repésentant les salariés - Directeur général délégué, en charge des Finances, du Business Développement et des Opérations

EDHEC et « Executive MBA » de « l'Imperial College » à Londres ; Alexis rejoint OSE Pharma en tant que Directeur Financier en Septembre 2013. Alexis a plus de 20 ans d'expérience de management à l'international, principalement dans le monde de la Santé pour Sanofi au Japon et dans les pays de l'Est où il a géré le contrôle de gestion Pays Baltes puis les activités de licence du groupe (Business Développement) sur la zone Europe de l'Est. Il a occupé ensuite au sein de Guerbet le poste de Directeur du contrôle de gestion puis de Directeur Général Amérique du Sud à partir de sa filiale au Brésil où il a géré l'ensemble des opérations commerciales et industrielles.

Les adresses des administrateurs sont les suivantes :

Emile Loria, 129 avenue Brugmann 1190 Bruxelles (Belgique)
Dominique Costantini, 286 boulevard Raspail 75015 Paris
Guy Chatelain, 18 chemin Charles Borgeaud 1213 Onex (Suisse)
Jean Theron, 16 rue du Général Leclerc 78000 Versailles
Gérard Tobelem, 113, rue Monge 75005 Paris
Jean-Patrick Demonsang, 149, rue Louis Rouquier 92300 Levallois-Perret
David de Weese, 1170 fifth Ave, # 15 A New-York, NY 10029 (Etats-Unis)
Walter Flamenbaum, 77 Crayville Road Crayville NY, 12521 (Etats-Unis)
Maryvonne Hiance, 35 rue Edison, 44 000 Nantes
Didier Hoch, 1508 route de Bellegarde, La Sauzée, 42210 SAINT CYR LES VIGNES
Sophie Brouard, Les Vaux, 44240 Sucé sur Erdre
Alexis Peyroles, 158, rue Diderot, 94300 Vincennes

Capital et droits de vote détenus par les membres du Conseil d'Administration

Après exercice potentiel de tous les instruments donnant accès au capital, la détention d'actions de la Société par les administrateurs au 31 mars 2017 serait la suivante :

Emile Loria détiendra 3.582.093 actions représentant 23,28 % du capital et des droits de vote ;
Dominique Costantini détiendra 1.904.593 actions représentant 12,38 % du capital et des droits de vote ;
Guy Chatelain détiendra 273.000 actions représentant 1,77 % du capital et des droits de vote ;
Jean Theron détiendra 46.076 actions représentant 0,3 % du capital et des droits de vote ;
Jean-Patrick Demonsang détiendra 43.000 actions représentant 0,28 % du capital et des droits de vote ;
Gérard Tobelem détiendra 69.667 actions représentant 0,45 % du capital et des droits de vote ;
David de Weese détiendra 52.244 actions représentant 0,34 % du capital et des droits de vote ;
Walter Flamenbaum détiendra 39.333 actions représentant 0,26 % du capital et des droits de vote ;
Maryvonne Hiance (directement et par le biais de sa holding patrimoniale), détiendra 405.735 actions représentant 2,64 % du capital et des droits de vote ;
Didier Hoch détiendra 13.703 actions représentant 0,09 % du capital et des droits de vote ;
Sophie Brouard détiendra 206.764 actions représentant 1,34 % du capital et des droits de vote ;
Alexis Peyroles détiendra (directement et par le biais de sa société Aperana Consulting), après exercice de l'ensemble des instruments dilutifs, 583.839 actions représentant 3,79 % du capital et des droits de vote.

Liste des mandats et fonctions exercés par les membres du Conseil d'Administration dans toutes sociétés au cours des 5 dernières années

Nom-Prénom ou dénomination sociale du membre	Autres mandats actuellement exercés dans d'autres sociétés	Autres mandats et fonctions exercés dans d'autres sociétés au cours des cinq dernières années et non exercés à la date du présent Document de Référence
Emile Loria	Président et administrateur Portable Genomic Inc
Dominique Costantini	- Administrateur de Carthera SAS - Administrateur de Theranexus SAS - Administrateur d'AB Sciences sa -	Directeur Général et administrateur BioAllliance Pharma sa (1997- 2011) Gérant de Chrysabio Eurl
Maryvonne Hiance	- Vice-Présidente de France Biotech - Vice-Présidente du pôle Atlanpole Biotherapies - Administrateur de la société APAVE	Néant
Sophie Brouard	Directrice de la Recherche 1ère classe CNRS -	Directrice de la Fondation Centaure
Didier Hoch	- Administrateur indépendant : Genticel, Germitech - Membre du Conseil stratégique - comité consultatif : Myastérix/Curavac - Président de Biovision (Fondation pour l'Université de Lyon) - Président de Big Booster (Fondation pour l'Université de Lyon)	Administrateur de DBV Technologie
Guy Chatelain	- Administrateur d'OSE Pharma International et de MS Medical Synergy Genève - CellMark SA (Genève) - Indufina Industrielle (Genève) - Financière Holding Genève SA (Genève)	Blue 281 SA (Genève)
Jean Theron	- Gérant de JT P Conseil SARL - Président d'Imedial SAS - Président de Vectans Pharma SA	Néant
Gérard Tobelem	- Président de Théradiag SA	Président de l'Etablissement Français du Sang (EFS) Administrateur de la Fondation d'entreprise

		Louis-Dreyfus
Jean-Patrick Demonsang	- Président de Demonsang Consulting SAS	Président du Directoire de Seventure Partners Administrateur de Natixis Venture Sélection Président du CS de G1J Ile de France
David de Weese	Administrateur des sociétés : The Olana Partnership ; Paul Capital Advisors (et ses filiales) ; Cryscade, Inc. ; Capacitor Sciences, Inc., National Museum of Mathematics	TopTier Capital Partners Medical Innovations, Inc M6 Pharmaceuticals Siga Technologies Bioject Medical Technology Cygnus Therapeutics, Inc. Crysade Capacitor Sciences, Inc.
Walter Flamenbaum	- Griffintown Capital Partner, Chairman, Morristown, NY (2014- ) - BioMotiv Advisory Board, The Harrington Project, Cleveland, Ohio (2013- ); - RenalSense, Israel, Strategic Advisor (2013-); - Managing Partner, The Channel Group, New York, NY (2012-); - Allergan Research Corporation, San Francisco, CA, Director (2012-); - UMAN Pharmaceuticals, Candiac, Quebec, Canada, Director (2011-); - HMBL (formerly HeartMetabolics, Inc.), London, England, Director and Strategic Advisor (2010 - ); - Washington and Jefferson College, Washington, Pennsylvania, Director (2010 - ) - Board of Directors, Hudson Opera House, Hudson, NY 12534	- Norphan Pharmaceuticals, Stamford, Connecticut, Chairman of the Board (2012- 2013) - Partner Emeritus, Paul Capital Advisers, San Francisco, CA (2011-2016 )
Alexis Peyroles	- Président d'Aperana Consulting - CEO d'OSE Immunotherapeutics Inc.	- N/A

14.1.2 Autres mandats sociaux

Composition de la Direction Générale

Madame Dominique Costantini assure les fonctions de Directeur Général de la Société.

Bernard Vanhove a été nommé le 31 mai 2016 Directeur Général Délégué, en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales de la Société.

Alexis Peyroles a été nommé le 31 mai 2016 Directeur Général Délégué, en charge des opérations de la finance et des accords et licences de la Société.

Renseignements personnels relatifs aux membres de la Direction Générale

Il est renvoyé au paragraphe 14.1.1 du présent Document de Référence.

Bernard Vanhove est docteur en Sciences en Immunologie (Université de Louvain- Belgique), cofondateur d'Effimune et directeur général délégué depuis juillet 2014. Il a eu une carrière scientifique internationale en particulier à l'institut de recherche Sandoz à Vienne (Autriche). Directeur de recherche au sein du CNRS (Centre National Recherche Scientifique) à l'INSERM (Institut National de la Santé et Recherche Médicale) au sein de l' ITUN ( Institut de Transplantation-Immunologie-Urologie) ses activités se sont également déroulées au sein du CESTI, Centre Européen des Sciences de la Transplantation et Immunothérapie. Il a reçu le prix 2013 de France Transplant, un prix décerné pour les essais précliniques pharmacologiques d'efficacité en immunologie et de tolérance du produit FR104 (un anticorps monoclonal monovalent Fab antagoniste de CD28). Il a été également le coordinnateur du réseau FP7 européen "TRIAD" dans les maladies auto immunes (Tolerance Restoration in Autoimmune Diseases) et est l'auteur de plus de 80 publications internationales dans le domaine de l'immuno-restauration.

Liste des mandats et fonctions exercés par les membres de la Direction Générale dans toutes sociétés au cours des cinq dernières années

Il est renvoyé au paragraphe 14.1.1 du présent Document de Référence.

Présentation de l'équipe de Direction

Anne-Laure Autret-Cornet, Directeur financier

Diplômée de l'ESSCA, avec une spécialisation Audit-Finance, Anne-Laure a une expérience de ce domaine acquise au sein de Deloitte pendant près de 7 ans avant de rejoindre la société Effimune en tant que Responsable administratif et financier en octobre 2013. Suite à la fusion avec OSE Pharma en mai 2016, elle a été nommée Directeur financier d'OSE Immunotherapeutics.

Nicolas Poirier, Directeur scientifique

Docteur en Sciences en Immunologie obtenu au sein du CESTI (European Center of Transplantation Sciences and Immunotherapy) à Nantes. Il a mis au point avec succès en préclinique et sur des modèles de primates, des stratégies thérapeutiques nouvelles sur de nouvelles cibles et de nouvelles voies en immunologie. Il a reçu le "Prix de la Recherche Universitaire" du journal Le Monde et a été classé comme « nouveau leader d'opinion » par la société internationale de transplantation (International Society of Transplantation). En 2009, Nicolas rejoint Effimune comme manager de projet. Il devient le directeur des programmes scientifiques de la société pour mettre au point et réaliser avec son équipe des projets innovants d'immuno- régulation répondant à des pathologies sévères à forts besoins thérapeutiques : transplantation/ maladies auto-Immunes / immuno-oncologie. Nicolas est l'auteur de publications internationales de premier plan dans le domaine de l'immuno-restauration.

Jean-Pascal Conduzorgues, Directeur pharmaceutique et production, Pharmacien responsable

Docteur en Pharmacie, faisant fonction de Directeur pharmaceutique, il a acquis une très large expérience de « QP » ou « qualified person », un rôle de responsabilité pharmaceutique requis pour les médicaments en Europe. Il assure la coordination des sous-traitants nécessaires à la coordination des dossiers pharmaceutiques. Jean Pascal a été le fondateur, dirigeant et le pharmacien responsable de CRID Pharma, à Montpellier, qu'il a dirigé pendant 20 ans. C'est un établissement pharmaceutique prestataire de services spécialisé dans le développement pharmaceutique (formulation, développement analytique, validation de processus industriels, études de stabilité ICH, contrôle qualité et rédaction pharmaceutique) et dans le management des médicaments pour essais cliniques. Il a fusionné CRID Pharma en 2011 avec Avogadro pour créer Amatsi, un groupe de 175 personnes établi en France et aux Etats-Unis avec l'ensemble des services associés au développement de médicament. Le groupe Amatsi appartient aujourd'hui à Groupama Private Equity. Jean-Pascal Conduzorgues, a depuis 2013 sa propre société de conseils Ibero où il assure la réflexion et l'action pharmaceutique de sociétés de Biotechnologie qu'il choisit d'accompagner comme actionnaire et comme consultant, comme c'est le cas pour OSE Immunotherapeutics.

Alain Chatelin, Directeur médical Immuno-oncologie

Médecin et Pneumologue, Alain est le Directeur médical Immuno-oncologie d'OSE Immunotherapeutics et son représentant pour les affaires médicales auprès des agences. Il est en particulier en charge de tous les protocoles cliniques et coordonne les essais thérapeutiques en relation avec le CRO (organisation de recherche clinique sous contrat). Il est également impliqué dans les demandes de statut orphelin et les avis scientifiques des agences. Il dirige depuis 2001 une société de conseils, Altius pharma, spécialisée dans les affaires médicales et réglementaires. Il a acquis une large expérience internationale du développement et de l'enregistrement de produits au sein du groupe Hoechst Marion Roussel et du groupe Ciba devenu Novartis. Alain est également actionnaire de la société dès sa création.

Frédérique Corallo, Directeur médical Immunologie

Frédérique est médecin, spécialisée en immunologie, et dispose d'une expérience internationale de plus de 25 ans au sein de l'industrie pharmaceutique et de sociétés de biotechnologie. Avant de rejoindre OSE Immunotherapeutics en novembre 2016, elle a passé plus de 10 ans en tant que Directeur médical chez Biogen, l'un des leaders mondiaux des biotechnologies. Elle a préalablement occupé des postes de management aux Affaires médicales et à la Recherche clinique, notamment au sein de Janssen Cilag et de Sanofi (Hoechst Marion Roussel). Tout au long de son parcours, Frédérique a eu la responsabilité de la gestion stratégique et opérationnelle du développement clinique et des activités de médico-marketing de produits en immunologie.

Didier Coquoz, représente et assiste la Société pour les dossiers et les Due diligences

Pharmacien, basé à Lausanne expert et directeur du développement précoce des anticorps monoclonaux en matière de dossiers pharmaceutiques, cliniques et en matière de dossiers d'enregistrement en particulier de produits Biotechnologie et de produits recombinants. Didier a une expérience de management international dans l'industrie pharmaceutique et en Biotechnologie. Didier intervient auprès de la Société en tant que consultant CMC et règlementaire spécialisé dans les développements cliniques précoces. Didier est également actionnaire de la société.

14.1.3 Déclarations relatives aux membres de la Direction et aux administrateurs

Au cours des cinq dernières années, aucun des membres du Conseil d'Administration de la Société :
N'a fait l'objet d'une condamnation pour fraude, d'une incrimination ou d'une sanction publique officielle prononcée contre lui par les autorités statutaires ou réglementaires ;
N'a été impliqué dans une faillite, mise sous séquestre ou liquidation en tant que dirigeant ou mandataire social
N'a été empêché d'agir en qualité de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance ou de participer à la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur ;
N'a fait l'objet d'une incrimination et/ou sanction publique officielle prononcée par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).
Au cours des cinq dernières années, aucun de Madame Dominique Costantini, Monsieur Bernard Vanhove, Monsieur Alexis Peyroles :
N'a fait l'objet d'aucune condamnation pour fraude, d'une incrimination ou d'une sanction publique officielle prononcée contre elle par les autorités statutaires ou réglementaires ;
N'a été impliquée dans aucune faillite, mise sous séquestre ou liquidation en tant que dirigeant ou mandataire social ;
N'a pas été empêchée d'agir en qualité de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance ou de participer à la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur ;
N'a fait l'objet d'aucune incrimination et/ou sanction publique officielle prononcée par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).

14.2 Conflits d'intérêts potentiels au niveau des membres du Conseil d'Administration et de la Direction Générale

A la connaissance de la Société, il n'existe aucun conflit d'intérêt actuel ou potentiel entre les devoirs, à l'égard de la Société, et les intérêts privés et/ou devoirs des personnes composant les organes d'administration, de direction, et de la direction générale, telles que visées au paragraphe 14.1 « Dirigeants et administrateurs » ci-dessus.

Il est précisé que Monsieur Emile Loria bénéficie, depuis le 1er juillet 2014, d'une convention de prestation de services portant sur le conseil dans les levées de fonds et accompagnement dans la stratégie de la Société pour un montant annuel de 150.000 euros HT dont 30.000 euros HT de remboursement forfaitaire de frais.

MS Medical Synergy, controlée par Emile Loria, a accordé à la Société un emprunt pour un montant de 28.000 euros au 31 décembre 2015, intégralement remboursé au cours de l'exercice 2016.

Emile Loria a accordé à la Société un emprunt chirographaire pour un montant de 559.000 euros au 31 décembre 2015, intégralement remboursé au cours de l'exercice 2016.

Dominique Costantini a signé un contrat de travail à durée indéterminée à temps partiel le 1 er juillet 2014. Son contrat de travail a été modifié en avril 2015 pour le porter à 133 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 180.000 euros hors rémunération variable. Madame Costantini a conclu un avenant à son contrat de travail le 1er octobre 2016 pour le porter à un temps plein avec une rémunération annuelle brute de 205.314 euros annuel brut. Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Maryvonne Hiance, Vice-Présidente d'OSE Immunotherapeutics, assure un rôle opérationnel de conseiller stratégique auprès de la direction générale en vertu d'un contrat en date du 31 mai 2016. La rémunération au titre de ce contrat de travail est calculée sur une base de 120 000 euros annuelle brute. Le contrat de travail a pris effet le 31 mai 2016, concomittament à la réalisation de la fusion. Il est par ailleurs prévu une rémunération variable jusqu'à 3 mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Bernard Vanhove, Directeur général délégué, a signé un avenant à son contrat de travail à durée indéterminée le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales de 135.000 euros annuel brut. Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Alexis Peyroles, Directeur général délégué, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 en qualité de Directeur des Opérations de 150.000 euros annuel brut (Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

14.2.1 Restriction acceptée par les membres du Conseil d'Administration ou de la Direction Générale concernant la cession, dans un certain laps de temps, de leur participation dans le capital social de l'émetteur

A la connaissance de la Société, il n'existe aucune restriction acceptée par les mandataires sociaux concernant la cession de leur participation dans le capital social de la Société, sous réserve des engagements de conservation de Maryvonne Hiance (pour elle-même et sa holding patrimoniale), Sophie Brouard, Nicolas Poirier, Bernard Vanhove et Catherine Ruiz, qui se sont engagés à conserver leurs actions OSE Immunotherapeutics en totalité pendant 6 mois à compter de la réalisation de la fusion (soit jusqu'au 31 novembre 2016), puis à hauteur d'au moins 50% pendant les 6 mois suivants (soit jusqu'au 31 mai 2017).

15.1 Rémunération brute globale des membres du Conseil d'Administration et de la Direction Générale

Conformément à la loi du 3 juillet 2008, l'information est établie en se référant au code de gouvernement d'entreprise et aux recommandations complémentaires en matière de communication sur la rémunération des dirigeants mandataires sociaux de sociétés cotées formulées par Middlenext. Le Code Middlenext auquel la Société se réfère peut être consulté sur l'adresse http://www.middlenext.com/IMG/pdf/Code_de_gouvernance_site.pdf. Les tableaux n°1, n°2, n°3, n°4, n°8, n°9, n°10 et n°11 de la « Recommandation AMF relative à l'information à donner dans les prospectus sur la rémunération des mandataires sociaux du 22 décembre 2008 » sont présentés ci-dessous.

Au titre de la période présentée, les seuls mandataires sociaux dirigeants étaient Emile Loria, Dominique Costantini, Bernard Vanhove et Alexis Peyroles. Aucune rémunération n'a été versée aux mandataires sociaux dirigeants au cours de l'année 2016 au titre de leurs mandats sociaux.

Une convention de prestation de services portant sur le conseil dans les levées de fonds et accompagnement dans la stratégie de la Société a été signée entre Emile Loria et la Société à effet rétroactif au 1er juillet 2014, pour un montant annuel de 150.000 euros HT dont 30.000 euros HT de remboursement de frais. Les prestations de services et remboursement de frais sont facturés par Emile Loria semestriellement. Cette convention a fait l'objet d'une autorisation préalable en Conseil d'administration du 29 juillet 2014.

Madame Costantini bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement. Madame Costantini a conclu un avenant à son contrat de travail le 1er octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205.314 euros annuel brut. Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Bernard Vanhove, Directeur général délégué, a signé un avenant à un contrat de travail à durée indéterminée le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales de 135.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Alexis Peyroles, Directeur général délégué, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 en qualité de Directeur des Opérations de 150.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Un rapport exposant les principes et les critères de détermination, de répartition et d'attribution des éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature des membres du Conseil d'administration et de la Direction Générale pour l'exercice 2017 est présenté en Annexe F du présent Document de référence. Ce rapport sera soumis à l'approbation de l'Assemblée générale annuelle du 14 juin 2017 dans sa 4 ème résolution. Le lecteur est invité à s'y référer.

Tableau 1 : Tableau de synthèse des rémunérations et des BSA attribués à chaque dirigeant mandataire social

	Exercice 2016	Exercice 2015
Emile Loria – Président du Conseil d'administration

Rémunérations dues au titre de l'exercice (tableau 2)	150.000 HT € dont 30.000 € HT de remboursement forfaitaire de frais d'honoraires	150.000 HT € dont 30.000 € HT de remboursement forfaitaire de frais d'honoraires
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice	N/A	N/A
Valorisation des BSA attribués au cours de l'exercice (tableau 4)	N/A	N/A
Valorisation des actions attribuées gratuitement (tableau 6)	N/A	N/A
TOTAL	150.000 HT €	150.000 HT €

	Exercice 2016	Exercice 2015
Dominique Costantini – Directeur Général
Rémunérations dues au titre de l'exercice (tableau 2)	288 755 € Bruts Salaires	215 000 € Bruts Salaires
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice	N/A	N/A
Valorisation des BSA* et BSPCE attribués au cours de l'exercice (tableau 4)	19 946 €	17 450 €
Valorisation des actions attribuées gratuitement (tableau 6)	N/A	N/A
TOTAL	308.701 €	232.450 €

Exercice 2016 Exercice 2015
--------------------------------

Bernard Vanhove – Directeur général délégué
Rémunérations dues au titre de l'exercice (tableau 2)	177 076 € Bruts Salaires	N/A
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice	N/A	N/A
Valorisation des BSA et BSPCE attribués au cours de l'exercice (tableau 4)	N/A	N/A
Valorisation des actions attribuées gratuitement (tableau 6)	82.600 €	N/A
TOTAL	259.676 €	N/A

	Exercice 2016	Exercice 2015
Alexis Peyroles – Directeur général délégué
Rémunérations dues au titre de l'exercice (tableau 2)	236.367 € Bruts Salaires	N/A
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles attribuées au cours de l'exercice	N/A	N/A
Valorisation des BSA et BSPCE attribués au cours de l'exercice (tableau 4)	N/A	N/A
Valorisation des actions attribuées gratuitement (tableau 6)	59.506 €	N/A

TOTAL	295.873 €	N/A

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des rémunérations de chaque dirigeant mandataire social

DIRIGEANT MANDATAIRE	Rémunération pour l'exercice 2016 (en euros)		Rémunération pour l'exercice 2015 (en euros)
D. Costantini		288.755 € Bruts1		215 000 € Bruts1
	Montants dus	Montants versés	Montants dus	Montants versés
Rémunération fixe	205.314 €	205.314 €	170.000	170.000
Rémunération variable annuelle	99.000 €	83.441 € 2	83.441 €	25.000
Rémunération variable pluriannuelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Rémunération exceptionnelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Jetons de présence	0	0	0	0
Avantages en nature	0	0	0	0
Total	304.314 €	288.755 €	253.441 €	195.000 €

1 Le contrat de travail de Dominique Costantini a été modifié en octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205 314 euros hors rémunération variable.

Il est précisé qu'au titre de l'exercice 2016, la prime de Dominique Costantini a été versée en début d'exercice 2017. Les objectifs fixés à Dominique Costantini au titre de l'exercice 2016 visaient la mise en place de l'essai de phase 3 Tedopi® en Europe et aux Etats-Unis (initié en février 2016), une fusion- acquisition, réalisée dans les temps prévus (réalisée en mai 2016), un accord industriel (transformé avec Janssen Biotech en juillet 2016 pour FR104 après une phase 1 concluante). Ces objectifs ont été atteints sur l'exercice 2016.

2 Rémunération variable annuelle au titre de l'exercice 2015.

DIRIGEANT MANDATAIRE	Rémunération pour l'exercice 2016 (en euros)		Rémunération pour l'exercice 2015 (en euros)
E. Loria	150.0001 € HT		150.0001 € HT
	Montants dus	Montants versés	Montant dus	Montant versés
Rémunération fixe	150.000	150.000	150.000	150.000

Rémunération variable annuelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Rémunération variable pluriannuelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Rémunération exceptionnelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Jetons de présence	0	0	0	0
Avantages en nature	0	0	0	0
TOTAL	150.000	150.000	150.000	150.000

1 La rémunération au titre de la convention de prestation de services conclue entre la Société et E. Loria prévoit une rémunération annuelle de 150 000 euros HT dont 30.000 euros HT de remboursement forfaitaire de frais. Cette convention a pris effet le 1er juillet 2014.

DIRIGEANT MANDATAIRE	Rémunération pour l'exercice 2016 (en euros)		Rémunération pour l'exercice 2015 (en euros)
B. Vanhove		177.076 € Bruts		N/A2
	Montants dus	Montants versés	Montants dus	Montants versés
Rémunération fixe	78.750 € 1	1 78.750 €	N/A	N/A
Rémunération variable annuelle	31.500 €	31.500 €	N/A	N/A
Rémunération variable pluriannuelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Rémunération exceptionnelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Jetons de présence	0	0	N/A	N/A
Avantages en nature	0	0	N/A	N/A
TOTAL	177.076 €	177.076 €	N/A	N/A

¹La rémunération au titre de ce contrat de travail est calculée sur une base de 135 000 euros annuelle brute. Le contrat de travail a pris effet le 31 mai 2016. Il est par ailleurs prévu une rémunération variable jusqu'à 3 mois de salaire en fonction de l'atteinte des objectifs.

Il est précisé qu'au titre de l'exercice 2016, la prime de Bernard Vanhove a été versée en début d'exercice 2017. Les objectifs fixés à Bernard Vanhove au titre de l'exercice 2016 visaient une fusion- acquisition, réalisée dans les temps prévus (réalisée en mai 2016), un accord industriel (transformé avec Janssen Biotech en juillet 2016 pour FR104 après une phase 1 concluante), un accord industriel sous forme d'option de licence (signé avec Servier en décembre 2016 pour Effi-7). Ces objectifs ont été atteints sur l'exercice 2016.

²Il est rappelé que Bernard Vanhove a été nommé Directeur général délégué le 31 mai 2016.

3 Rémunération variable annuelle au titre de l'exercice 2016.

DIRIGEANT MANDATAIRE		Rémunération pour l'exercice 2016 (en euros)	Rémunération pour l'exercice 2015 (en euros)
A. Peyroles	236.367 1 € Bruts			N/A2
	Montants dus	Montants versés	Montants dus	Montants versés
Rémunération fixe	150.000 €	150.000 €	N/A	N/A
Rémunération variable annuelle	87.743 €	78.983 € 3	78.983 €	N/A
Rémunération variable pluriannuelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Rémunération exceptionnelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Jetons de présence	9.873 €	9.873 €	N/A	N/A
Avantages en nature	0	0	N/A	N/A
TOTAL	237.743 €	246 240 €	78.983 €	N/A

1 Le contrat d'Alexis Peyroles a été modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération de 150.000 euros annuel brut. Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

ll est précisé qu'au titre de l'exercice 2016, la prime d'Alexis Peyroles a été versée en début d'exercice 2017. Les objectifs fixés à Alexis Peyroles au titre de l'exercice 2016 visaient la mise en place de l'essai de phase 3 Tedopi® en Europe et aux Etats-Unis (initié en février 2016), une fusion- acquisition, réalisée dans les temps prévus (réalisée en mai 2016), un accord industriel (transformé avec Janssen Biotech en juillet 2016 pour FR104 après une phase 1 concluante). Ces objectifs ont été atteints sur l'exercice 2016.

²Il est rappelé qu'Alexis Peyroles a été nommé Directeur général délégué le 31 mai 2016.

3 Rémunération variable annuelle au titre de l'exercice 2015

Tableau 3 : Tableau sur les jetons de présence et les autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants

Nom Prénom	Fonction au sein du	Jetons de	Autres	Jetons de	Autres
	Conseil et des Comités du	présence (au	rémunérations	présence (au	rémunérations
Dénomination	Conseil	titre de	(au titre de	titre de	(au titre de
sociale		l'exercice	l'exercice 2016)	l'exercice	l'exercice 2015)
		2016)		2015)

E. LORIA	Président – Président du Conseil	0 €		0 €	_
D. COSTANTINI	Administrateur – Directeur Général	0 €		0 €	_
G. CHATELAIN	Administrateur Comité des nominations et rémunérations	13.800 €	16.988 CHF TTC *	9.000 €	18.370 € HT*
J. THERON	Administrateur Comité d'audit	14.200 €		11.000 €	_
G. TOBELEM	Administrateur Comité des nominations et rémunérations (président)	18.200 €		13.000 €	_
JP. DEMONSANG	Administrateur Comité d'audit (président)	18.200 €		13.000 €	_
D. DE WEESE	Administrateur	9.200 €		5.200 €	_
W. FLAMENBAUM	Administrateur	11.600 €		8.000 €	_
D. HOCH	Administrateur	7.200 €	5.000 € HT***	N/A **	N/A **
S. BROUARD	Administrateur	6.400 €		N/A **	N/A **
M. HIANCE	– Administrateur Vice Président du CA	7.200 €		N/A **	N/A **
A. PEYROLES	Administrateur représentant les salariés actionnaires	8.000 €		N/A **	N/A **

* Ces rémunérations ont été versées à M. Chatelain au titre de ses prestations d'administrateur général et honoraires d'avocat au sein d'OPI, respectivement à hauteur de 5.000 CHF TTC pour une mission d'administrateur unique et de domiciliation d'OPI par le cabinet Mentha, et 11.988 CHF TTC pour des prestations juridiques du cabinet Mentha.

** Il est rappelé que ces administrateurs ont été nommés le 31 mai 2016.

*** Cette rémunération a été versée dans le cadre d'un contrat de prestation de service de prospection signé avec la société Hoch Strategy, pour une mission ponctuelle.

Tableau 4 : Options de souscription ou d'achat d'actions attribuées à chaque dirigeant mandataire social par la société ou toutes sociétés de son groupe durant les exercices clos les 31 décembre 2016 et 2015

Nom du dirigeant mandataire social	N° et date du plan	Nature des options (achat ou souscription)	Valorisation des BSA et BSPCE selon la méthode retenue pour les comptes consolidés	Nombre de BSA et BSPCE* attribués durant l'exercice	Prix d'exercice	Période d'exercice
Dominique Costantini	N° : 1 Date : 01/12/2015 N° : 2 Date : 08/09/2016	BSA 2014-7 BSPCE 2016	17 450 € 19.946 €	5.000 12.162*	8 € 6,66 €	30/06/2019 09/09/2017
Gérard Tobelem	N° : 1 Date : 13/12/2016	BSA 2016	14 500 €	25.000	6,06 €	31/12/2018
TOTAL			51 896 €	42.162

Tableau 5 : Options de souscription ou d'achat d'actions levées par chaque dirigeant mandataire social durant les exercices clos 31 décembre 2016 et 2015

Néant.

Tableau 6 : Actions attribuées gratuitement à chaque dirigeant mandataire social durant les exercices clos les 31 décembre 2016 et 2015

Nom du	N° et date	Nombre	Valorisation des	Date	Date de	Conditions de
dirigeant	du plan	d'actions	actions selon la	d'acquisition	disponibilité	performance
mandataire		attribuées	méthode
social		durant l'exercice	retenue pour
			les comptes
			consolidés
Maryvonne	N° : 1	40.000	82.600 €	1er juin 2018	1er juin 2020	Réalisation de
Hiance	Date :					la fusion avec
	31/05/2016					Effimune
Bernard	N° : 1	40.000	82.600 €	1er juin 2018	1er juin 2020	Réalisation de
Vanhove	Date :					la fusion avec
	31/05/2016					Effimune
Alexis Peyroles	N° : 2	12.162	32.872 €	9 septembre	9 septembre	Réalisation de
	Date :			2017	2018	la fusion avec
	08/09/2016					Effimune

	N° : 3	150.000	27.234 €	14 décembre	N/A	Réalisation
	Date :			2018		d'un accord
	13/12/2016					industriel sur
						OSE-127 (Effi
						7) en

				2016/2017
TOTAL	242.162	225.306 €

Tableau 7 : Actions attribuées gratuitement devenues disponibles pour chaque dirigeant mandataire social durant les exercices clos 31 décembre 2016 et 2015

Néant.

Tableau 8 : Historique des attributions de souscription ou d'achat d'actions attribuées aux mandataires sociaux

A la date du présent Document de Référence :

	BSPCE 2017	BSA 2016	BSPCE 2016	BSA Effimune	BSPCE 2015	BSA 2015	BSA 2014	BSA 2012
Date d'assemblée Générale ou CA ayant attribué le plan	Assemblée Générale Extraordinair e du 31/05/2016 Conseil d'administrat ion du 28/03/17	Assemblée Générale Extraordinaire du 31/05/2016 Conseil d'administratio n du 13/12/16	Assemblée Générale Extraordinaire du 31/05/2016 Conseil d'administratio n du 08/09/16	Assemblée Générale Extraordinaire du 31/05/2016 Conseils d'administration d'Effimune des 27 juin 2011, 8 décembre 2011, 1er juillet 2014 et 25 novembre 2014	Assemblée Générale Extraordinaire du 17/09/2014 Conseil d'administratio n du 27/03/15	Assemblée Générale Extraordinaire du 17/09/2014 Conseil d'administration du 27/03/15	Assemblée Générale Extraordinaire du 2/06/2014 Conseil d'administration des 01/07/2014, 29/07/2014, 27/03/2015 et 1/12/2015	Assemblée Générale Extraordinaire du 30/05/2012 Conseil d'administration du 29/11/2013
Nombre maximum de bons autorisés par les assemblées générales	400.000 instruments	400.000 instruments	400.000 instruments	67.820 (donnant droit à 130.892 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)	300.000 instruments	300.000 instruments	800.000, portés à 500.000 par l'AGE du 17 septembre 2014	40.000, devenu 200.000 (par l'effet de la division du nominal par 5 votée lors de l'AGE du 10/04/2014)
Nombre d'instruments émis	4.098	25 000	12 162	67.820 (donnant droit à 130.892 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)	65 000	136 222	481.982 *	200.000
Emile Loria							4.149
Dominique Costantini	4.098		12 162				11.250	25.000
Jean-Patrick Demonsang							13.000	30.000
Gérard Tobelem		25 000					13.417	30.000
Val Fourcats (Gilles Pélisson)****							17.167	25.000
David de Weese						5.876	14.667

	BSPCE 2017	BSA 2016	BSPCE 2016	BSA Effimune	BSPCE 2015	BSA 2015	BSA 2014	BSA 2012
Walter Flamenbaum							13.000
Jean Théron							13.000
Guy Chatelain							13.000
Maryvonne Hiance				8.920 (donnant droit à 17.215 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)
Didier Hoch				3.000 (donnant droit à 6.369 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)
Sophie Brouard				1.000 (donnant droit à 1.930 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)
Alexis Peyroles					65.000
Point de départ d'exercice des bons	Date de leur attribution	Date de leur attribution	Date de leur attribution	Date de leur attribution	er octobre 1 2017 er octobre 1 2018 er octobre 1 2019	Date de leur attribution	Date de leur attribution	(1)
Date d'expiration	29 mars 2018	31 décembre 2018	9 septembre 2017	27 juin 2016 (tranche 1) 8 décembre 2016 (tranche 2) er juillet 2019 1 (tranche 3) 25 novembre 2019 (tranche 4)	er avril 2019 1 er avril 2020 1 er avril 2021 1	30 mars 2020	30 juin 2019	29 novembre 2018
Prix de souscription ou d'achat du bon	0 €	1 €	0 €	0,60 € (tranches 1 et 2) 0,70 € (tranches 3 et 4)	0 €	1,08 €	0,10 €	0,05 €
Nombre d'instruments	0	0	0	23.620	0	136 222	400.982	200.000

	BSPCE 2017	BSA 2016	BSPCE 2016	BSA Effimune	BSPCE 2015	BSA 2015	BSA 2014	BSA 2012
souscrits				(donnant droit à 45.586 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)
Modalités d'exercice du Bon	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires
Prix d'exercice	6,59 €	6,06 €	6,66 €	5 € (tranches 1 et 2) 7 € (tranches 3 et 4)	10,80 €	10,80 €	8 €	1 €
Nombre d'actions souscrites à la date du présent Document de Référence	0	0	0	45.586	0	0	156.250	85.000
Nombre cumulé de bons de souscriptions ou d'achat actions annulées ou caduques	0	0	0	10.000 (donnant droit à 19.300 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)	0	0	13.000	0
Bons de souscription restants à émettre à la date du présent Document de Référence	169.849***	169.849*	169.849*	0	0***	0***	0**	0

(1) Une première tranche de 30.000 BSA (post-division du nominal) est exerçable pour chacun des titulaires à partir de leur souscription et le solde des BSA est exerçable pour les titulaires qui détiennent plus de 30.000 BSA (post-division du nominal) à partir du 1er janvier 2015 à la condition qu'à cette date, le titulaire concerné accompagne toujours les activités de la Société.

* Recouvre les 151 982 BSA 2014 attribués lors des réunions du Conseil en date des 1er et 29 juillet 2014, les 280 000 BSA 2014 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 27 mars 2015, et les 50.000 BSA 2014 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 1er décembre 2015 aux mandataires sociaux et aux autres actionnaires de la Société.

Les mandataires sociaux détiennent ensemble 178.816 de ces BSA 2014.

**La délégation relative à l'enveloppe de BSA 2014 ayant expiré le 2 décembre 2015, ces 481 982 BSA 2014 attribués constituent l'intégralité de l'enveloppe sur les 500 000 autorisés.

***L'enveloppe fixée par l'Assemblée générale du 17 septembre 2014 était de 300.000 instruments (actions gratuites, BSA, BSPCE). Compte tenu des 136 222 BSA 2015 et des 65 000 BSPCE 2015 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 27 mars 2015, ainsi que des 98.000 actions gratuites attribuées par le Conseil d'administration du 31 mai 2016, il reste 778 actions gratuites à la main du Conseil d'Administration d'ici le 17 novembre 2017, étant précisé que la délégation pour l'enveloppe de BSA et BSPCE 2015 a expiré le 17 mars 2016 (cf section 17.2 du présent document de référence).

**** La société Val Fourcats a démissioné le 12 février 2016.

***** L'enveloppe fixée par l'Assemblée générale du 31 mai 2016 était de 400.000 instruments (actions gratuites, BSA, BSPCE). Compte tenu des 12.162 BSPCE et 13.851 actions gratuites attribuées par le Conseil d'administration du 8 septembre 2016, des 25.000 BSA 2016 et 150.000 actions gratuites attribuées lors de la réunion du Conseil en date du 13 décembre 2016, ainsi que des 4.098 BSPCE et 25.040 actions gratuites attribuées lors de la réunion du Conseil en date du 28 mars 2017, il reste 169.849 actions gratuites à la main du Conseil d'Administration.

Tableau 9 : Options de souscription ou d'achat d'actions consenties aux 10 premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers

Néant.

Tableau n° 10 : historique des attributions gratuites d'actions

A la date du présent Document de Référence :

Une émission de 98.000 actions gratuites a été réalisée par le Conseil d'administration le 31 mai 2016 ;
Une émission de 13.851 actions gratuites a été réalisée par le Conseil d'administration le 8 septembre 2016 ;
Une émission de 150.000 actions gratuites a été réalisée par le Conseil d'administration le 13 décembre 2016 ;
Une émission de 25.040 actions gratuites a été réalisée par le Conseil d'administration le 28 mars 2017.

	HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS GRATUITES D'ACTIONS
	INFORMATION SUR LES ACTIONS ATTRIBUEES GRATUITEMENT
Date d'assemblée	17 septembre 2014	31 mai 2016	31 mai 2016	31 mai 2016
Date du Conseil d'administration	31 mai 2016	8 septembre 2016	13 décembre 2016	28 mars 2017
Nombre total d'actions attribuées gratuitement dont le nombre attribué à :	98 000	13.851	150.000	25.040
Maryvonne Hiance – Administrateur	40 000	0	0	10.926
Bernard Vanhove – Directeur général délégué	40 000	0	0	12.292
Alexis Peyroles – Directeur général délégué	0	12.162	150.000	0
1er juin 20181 14 décembre 20182 29 mars 2018 2 Date d'acquisition des 9 septembre 20171 actions
Date de fin de période de conservation	1er juin 2020	9 septembre 2018	N/A	29 mars 2019

Nombre d'actions souscrites au 31 mars 2017	0	0	0	0
Nombre cumulé d'actions annulées ou caduques	0	0	0	0
Actions attribuées gratuitement restantes en fin d'exercice	0	0	0	0

1 Réalisation de la fusion avec Effimune.

2 Réalisation d'un accord industriel sur OSE-127 (Effi-7) en 2016/2017.

		Tableau 11 : Précisions quant aux conditions de rémunération et autres avantages consentis aux mandataires sociaux
dirigeants

Dirigeants mandataires sociaux	Date de 1ère nomination	Date d'échéance du mandat		Contrat de prestations		Contrat de travail		Régime de retraite supplémentaire		Indemnités ou avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la cessation ou du changement de fonctions		Indemnités relatives à une clause de non concurrence
			Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non	Oui	Non
Emile Loria Président du conseil d'administration Administrateur	27 avril 2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017	X			X		X		X		X
Dominique Costantini Directeur général Administrateur	27 avril 2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017		X	X(1)			X		X		X
Alexis Peyroles Directeur général délégué Administrateur	31 mai 2016	er juin 2019 1		X	X			X		X		X
Bernard Vanhove Directeur général délégué	31 mai 2016	er juin 2019 1		X	X			X		X		X

(1) Le contrat de travail de Dominique Costantini a été modifié en octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205 314 euros hors rémunération variable. Il est précisé qu'au titre de l'exercice 2016, la prime de Dominique Costantini a été versée en début d'exercice 2017. Les objectifs fixés à Dominique Costantini au titre de l'exercice 2016 visaient la mise en place de l'essai de phase 3 Tedopi® en Europe et aux Etats-Unis (initié en février 2016), une fusion- acquisition, réalisée dans les temps prévus (réalisée en mai 2016), un accord industriel (transformé avec Janssen Biotech en juillet 2016 pour FR104 après une phase 1 concluante). Ces objectifs ont été atteints sur l'exercice 2016.

Aucun maintien de contrats de travail, ou indemnités de départ en cas de rupture du contrat de travail ne sont prévus à la date du présent Document de Référence.

15.2 Sommes provisionnées ou constatées par ailleurs par la Société aux fins du versement de pensions, de retraites ou d'autres avantages

La Société n'a pas provisionné de sommes aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas ailleurs (ou n'ont bénéficié) de prime de départ ou d'arrivée au sein de la Société.

Les BSA et BSPCE octroyés aux mandataires sociaux ou dirigeants mandataires sociaux font l'objet d'un recensement précis dans le chapitre 17.2 du présent Document de Référence.

16 Fonctionnement des organes d'administration et de direction

16.1Fonctionnement et mandats des membres du Conseil d'Administration et de la Direction Générale

Les règles de fonctionnement des organes d'administration sont fixées dans les statuts en vigueur.

16.1.1 Le Conseil d'Administration (articles 18 à 21 des statuts)

Article 18 – Conseil d'Administration (extrait)

(i) Sauf dérogations légales, la Société est administrée par un Conseil d'administration de trois membres au moins et de dix-huit membres au plus.
(ii) En cours de vie sociale, les administrateurs sont nommés ou renouvelés par l'assemblée générale ordinaire. Toutefois, en cas de fusion, des nominations d'administrateurs peuvent être effectuées par l'assemblée générale extraordinaire statuant sur l'opération.
(iii) Les administrateurs peuvent être actionnaires ou non de la société.
(iv) La durée des fonctions des administrateurs est de 6 ans et prennent fin à l'issue de l'assemblée générale ordinaire qui statue sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire le mandat de l'administrateur intéressé.

Les administrateurs sont rééligibles. Ils peuvent être révoqués à tout moment par l'assemblée générale ordinaire.

Nul ne peut être nommé administrateur si, ayant dépassé l'âge de 75 ans sa nomination a pour effet de porter à plus d'un tiers des membres du Conseil le nombre d'administrateurs ayant dépassé cet âge. Si cette proportion est dépassée, l'administrateur le plus âgé est réputé démissionnaire d'office à l'issue de l'assemblée générale ordinaire statuant sur les comptes de l'exercice au cours duquel le dépassement aura lieu.

Les administrateurs peuvent être des personnes physiques ou des personnes morales. Les administrateurs personnes morales doivent, lors de leur nomination, désigner un représentant permanent qui est soumis aux mêmes conditions et obligations et qui encourt les mêmes responsabilités que s'il était administrateur en son nom propre, le tout sans préjudice de la responsabilité solidaire de la personne morale qu'il représente.

Lorsque la personne morale administrateur met fin au mandat de son représentant permanent, elle doit notifier sans délai à la Société, par lettre recommandée, sa décision ainsi que l'identité de son nouveau représentant permanent. Il en est de même en cas de décès ou de démission du représentant permanent.

Le représentant permanent d'une personne morale administrateur est soumis aux conditions d'âge qui concernent les administrateurs personnes physiques.

(v) En cas de vacance par décès ou démission d'un ou plusieurs sièges d'administrateurs, le Conseil d'administration peut, entre deux assemblées générales, procéder à des nominations à titre provisoire en vue de compléter l'effectif du Conseil.

Les nominations provisoires ainsi effectuées par le Conseil d'administration sont soumises à ratification de la plus prochaine assemblée générale ordinaire. A défaut de ratification, les délibérations prises et les actes accomplis restent cependant valables.

Lorsque le nombre d'administrateurs devient inférieur au minimum légal, les administrateurs restant en fonctions doivent convoquer immédiatement l'assemblée ordinaire en vue de compléter l'effectif du Conseil.

L'administrateur nommé en remplacement d'un autre ne demeure en fonction que pour la durée restant à courir du mandat de son prédécesseur.

Les administrateurs personnes physiques ne peuvent exercer simultanément dans plus de cinq conseils d'administration ou de surveillance de sociétés anonymes ayant leur siège en France métropolitaine, sauf les exceptions prévues par la loi.

Un salarié de la Société ne peut être nommé administrateur que si son contrat correspond à un emploi effectif. Il ne perd pas le bénéfice de ce contrat de travail. Le nombre des administrateurs liés à la Société par un Contrat de travail ne peut dépasser le tiers des administrateurs en fonction.

Article 19 – Présidence du Conseil d'Administration

Le Conseil d'administration élit parmi ses membres personnes physiques un Président et détermine sa rémunération. Il fixe la durée de ses fonctions, qui ne peut excéder celle de son mandat d'administrateur. Il est rééligible.

Le Conseil d'Administration peut le révoquer à tout moment.

Nul ne peut être nommé Président du Conseil d'Administration s'il est âgé de plus de 75 ans. Lorsqu'en cours de fonction cette limite d'âge aura été atteinte, le Président du Conseil d'Administration sera réputé démissionnaire d'office et il sera procédé à la désignation d'un nouveau Président dans les conditions prévues au sein du présent article.

Le Président représente le Conseil d'administration. Il organise et dirige les travaux de celui-ci, dont il rend compte à l'assemblée générale. Il veille au bon fonctionnement des organes de la Société et s'assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure de remplir leur mission.

En cas d'empêchement temporaire ou de décès du Président, le Conseil d'administration peut déléguer un administrateur dans les fonctions de Président.

En cas d'empêchement temporaire, cette délégation est donnée pour une durée limitée ; elle est renouvelable.

En cas de décès, elle vaut jusqu'à l'élection du nouveau Président.

Article 20 – Réunions et délibérations du conseil

Réunions du Conseil

Le Conseil d'administration se réunit aussi souvent que l'intérêt de la Société l'exige, sur convocation du Président. S'il ne s'est pas tenu depuis plus de deux mois, des administrateurs constituant au moins le tiers des membres du Conseil d'administration peuvent, en indiquant précisément l'ordre du jour de la réunion, convoquer le Conseil.

Le Directeur Général, lorsqu'il n'exerce pas la présidence du Conseil d'administration, ou les Directeurs Généraux Délégués peuvent demander au Président de convoquer le Conseil d'administration sur un ordre du jour déterminé.

La réunion a lieu au siège social ou en tout autre lieu.

Les convocations sont faites par tous moyens et même verbalement.

Le Président du Conseil d'Administration préside les séances. En cas d'empêchement du Président, le Conseil désigne à chaque séance celui de ses membres présents qui présidera la séance.

Le Conseil peut nommer, à chaque séance, un secrétaire, même en dehors de ses membres.

Il est tenu un registre qui est signé par les administrateurs participant à la séance du Conseil.

Les administrateurs, ainsi que toute personne appelée à assister aux réunions du Conseil d'Administration, sont tenus à la discrétion à l'égard des informations présentant un caractère confidentiel et données comme telles par le Président.

Quorum et majorité

Le Conseil d'administration ne délibère valablement que si la moitié au moins des administrateurs sont présents ou réputés présents, sous réserve des aménagements apportés par le règlement intérieur en cas de recours à la visioconférence et autre moyen de télécommunication.

Sauf stipulation contraire des présents statuts et sous réserve des aménagements apportés par le règlement intérieur en cas de recours à la visioconférence ou autre moyen de télécommunication, les décisions du Conseil sont prises à la majorité des membres présents ou réputés présents.

La voix du Président de séance est prépondérante, en cas de partage.

Sont réputés présents, pour le calcul du quorum et de la majorité, les administrateurs qui participent à la réunion du Conseil par des moyens de visioconférence ou de télécommunication dans les conditions définies par le règlement intérieur du Conseil. Toutefois, la présence effective ou par représentation sera nécessaire pour toute délibération du Conseil relative à l'arrêté des comptes annuels et du rapport sur la gestion du groupe ainsi que pour les décisions relatives à la révocation du Président du Conseil d'Administration, du Directeur Général et du Directeur Général Délégué.

Représentation

Tout administrateur peut donner, par écrit, mandat à un autre administrateur de le représenter à une séance de Conseil.

Chaque administrateur ne peut représenter qu'un seul administrateur au cours d'une même séance du Conseil.

Ces dispositions sont applicables au représentant permanent d'une personne morale.

Procès-verbaux des délibérations

Les délibérations du Conseil d'Administration sont constatées par des procès-verbaux établis sur un registre spécial, coté et paraphé, et tenu au siège social conformément aux dispositions règlementaires.

Les procès-verbaux sont signés par le Président de séance et par un administrateur.

Les copies ou extraits des procès-verbaux des délibérations du Conseil d'administration sont valablement certifiées par le Président ou le Directeur Général.

Censeurs

Au cours de la vie sociale, l'Assemblée Générale Ordinaire pourra procéder à la nomination de censeurs choisis parmi les actionnaires ou en dehors d'eux.

Le nombre de censeurs ne peut excéder trois.

Les censeurs sont nommés pour une durée d'un an. Leurs fonctions prennent fin à l'issue de l'assemblée générale ordinaire des actionnaires appelée à statuer sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire leurs fonctions.

Tout censeur sortant est rééligible sous réserve de satisfaire aux conditions du présent article.

Les censeurs peuvent être révoqués et remplacés à tout moment par l'Assemblée Générale Ordinaire, sans qu'aucune indemnité ne leur soit due. Les fonctions de censeurs prennent également fin par décès ou incapacité pour le censeur personne physique, dissolution ou mise en procédure collective pour le censeur personne morale ou démission.

Les censeurs peuvent être des personnes physiques ou des personnes morales. Dans ce dernier cas, lors de sa nomination, la personne morale est tenue de désigner un représentant permanent qui est soumis aux mêmes conditions et obligations et qui encourt les mêmes responsabilités civile et pénale que s'il était censeur en son nom propre, sans préjudice de la responsabilité solidaire de la personne morale qu'il représente.

Les censeurs ont pour mission de veiller à la stricte application des statuts et de présenter leurs observations aux séances du Conseil d'Administration.

Les censeurs exercent auprès de la Société une mission générale et permanente de conseil et de surveillance. Dans le cadre de leur mission, ils peuvent faire part d'observations au Conseil et demander à prendre connaissance, au siège de la Société des documents sociaux.

Les censeurs devront être convoqués à chaque réunion du Conseil d'Administration au même titre que les administrateurs.

Les censeurs ne disposeront à titre individuel ou collectif que de pouvoirs consultatifs et ne disposeront pas du droit de vote au Conseil.

Le défaut de convocation du censeur ou de transmission des documents préalablement à la réunion du Conseil d'Administration au(x) censeur(s) ne peuvent en aucun cas constituer une cause de nullité des délibérations prises par le Conseil d'Administration.

Article 21 - Pouvoirs du Conseil d'Administration

(i) Le Conseil d'administration détermine les orientations de l'activité de la Société et veille à leur mise en œuvre.

Sous réserve des pouvoirs expressément attribués par la loi aux assemblées d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Dans les rapports avec les tiers, la Société est engagée même par les actes du Conseil d'administration qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte en cause dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant précisé que la seule publication des statuts ne peut suffire à constituer cette preuve.

(ii) Le Conseil d'administration procède à tout moment aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns.

Chaque administrateur doit recevoir les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et peut obtenir auprès de la Direction générale tous les documents qu'il estime utiles.

(iii) Le Conseil d'administration peut donner à tout mandataire de son choix toute délégation de pouvoirs dans la limite des pouvoirs qu'il tient de la loi et des présents statuts.

Il peut décider de la création de comités d'études chargés d'étudier les questions que le Conseil ou son Président lui soumet.

(iv) Le Conseil d'administration n'a pas la qualité pour décider ou autoriser l'émission d'obligations, les présents statuts réservant ce pouvoir à l'assemblée générale.

16.1.2 La Direction Générale (articles 22 à 25 des statuts)

Article 22 – Modalités d'exercice de la Direction Générale

La Direction générale de la Société est assumée sous sa responsabilité, soit par le Président du Conseil d'Administration, soit par une autre personne physique nommée par le Conseil d'administration et qui prend le titre de Directeur Général.

Le choix entre ces deux modalités d'exercice de la direction générale est effectué par le Conseil d'administration. La délibération du Conseil relative au choix de la modalité d'exercice de la Direction générale est prise à la majorité des administrateurs présents et réputés présents sous réserve des dispositions spécifiques de l'article 21 en cas de participation des administrateurs au Conseil par visioconférence ou autre moyen de télécommunication.

Le choix du Conseil d'administration est porté à la connaissance des actionnaires et des tiers dans les conditions prévues par la réglementation en vigueur.

L'option retenue par le Conseil d'Administration ne peut être remise en cause que lors du renouvellement ou du remplacement du Président du Conseil d'Administration ; ou à l'expiration du mandat du Directeur Général.

Le changement de la modalité d'exercice de la Direction générale n'entraîne pas une modification des statuts.

Article 23 – Direction Générale

En fonction de la modalité d'exercice retenue par le Conseil d'administration, le Président ou le Directeur Général assure sous sa responsabilité la Direction générale de la Société.

Le Directeur Général est nommé par le Conseil d'administration qui fixe la durée de son mandat, détermine sa rémunération et, le cas échéant, les limitations de ses pouvoirs.

Le Directeur Général est révocable à tout moment par le Conseil d'administration. La révocation du Directeur Général non Président peut donner lieu à des dommages-intérêts si elle est décidée sans juste motif.

Article 24 – Pouvoirs du Directeur Général

Le Directeur Général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toute circonstance au nom de la Société.

Il exerce ces pouvoirs dans la limite de l'objet social, et sous réserve des pouvoirs expressément attribués par la loi aux assemblées générales et au Conseil d'administration.

Il représente la Société dans ses rapports avec les tiers. La Société est engagée même par les actes du Directeur Général qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte en cause dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant précisé que la seule publication des statuts ne peut suffire à constituer cette preuve.

Article 25 – Directeurs Généraux Délégués

Sur proposition du Directeur Général, que cette fonction soit assumée par le Président du Conseil d'Administration ou par une autre personne, le Conseil d'Administration peut nommer une ou plusieurs personnes physiques chargées d'assister le Directeur Général avec le titre de Directeurs Généraux Délégués, choisies ou non parmi les administrateurs et les actionnaires, chargées d'assister le Directeur général.

Le nombre maximum de Directeurs Généraux Délégués est fixé à cinq.

En accord avec le Directeur Général, le Conseil d'administration détermine l'étendue et la durée des pouvoirs accordés aux Directeurs Généraux Délégués et fixe leur rémunération.

A l'égard des tiers, le Directeur Général Délégué ou les Directeurs Généraux Délégués disposent des mêmes pouvoirs que le Directeur Général.

En cas de cessation des fonctions ou d'empêchement du Directeur Général, les Directeurs Généraux Délégués conservent, sauf décision contraire du Conseil d'administration, leurs fonctions et leurs attributions jusqu'à la nomination d'un nouveau Directeur Général.

Les Directeurs Généraux Délégués sont révocables, sur proposition du Directeur Général, à tout moment. La révocation des Directeurs Généraux Délégués peut donner lieu à des dommages-intérêts si elle est décidée sans juste motif.

16.2 Informations sur les contrats de services liant les membres du Conseil d'Administration et de la Direction Générale à la Société ou l'une de ses filiales

16.2.1 Conventions entre la Société, un administrateur, le Directeur Général ou un Directeur Général délégué

Une convention de prestation de services portant sur le conseil dans les levées de fonds et accompagnement dans la stratégie de la Société a été signée entre Emile Loria et la Société à effet rétroactif au 1er juillet 2014, pour un montant annuel de 150.000 euros dont 30.000 euros de remboursement de frais. Cette convention a fait l'objet d'une autorisation préalable en Conseil d'administration du 29 juillet 2014.

MS Medical Synergy, controlée par Emile Loria, a accordé à la Société un emprunt pour un montant de 28.000 euros au 31 décembre 2015, intégralement remboursé au cours de l'exercice 2016.

Emile Loria a accordé à la Société un emprunt chirographaire pour un montant de 559.000 euros au 31 décembre 2015, intégralement remboursé en 2016.

Madame Costantini, Directeur Général, a signé un contrat de travail inital en tant que Directeur du développement en 2014. Son contrat a été modifié en octobre 2016 pour le porter à temps plein (151,67 heures de travail mensuel), soit une rémunération annuelle brute de 205 314 euros hors rémunération variable. Il est précisé qu'au titre de l'exercice 2016, la prime de Dominique Costantini a été versée en début d'exercice 2017. Les objectifs fixés à Dominique Costantini au titre de l'exercice 2016 visaient la mise en place de l'essai de phase 3 Tedopi® en Europe et aux Etats-Unis (initié en février 2016), une fusion- acquisition, réalisée dans les temps prévus (réalisée en mai 2016), un accord industriel (transformé avec Janssen Biotech en juillet 2016 pour FR104 après une phase 1 concluante). Ces objectifs ont été atteints sur l'exercice 2016.

Monsieur Guy Chatelain, membre du Conseil d'administration, a perçu 16.988 CHF TTC auprès d'OPI en rémunération de ses honoraires d'avocat sur l'exercice 2016 au titre d'une convention de prestation de services juridiques et pour une mission d'administrateur unique et de domiciliation d'OPI par le cabinet Mentha

Maryvonne Hiance, Vice-Président d'OSE Immunotherapeutics, assure un rôle opérationnel de conseiller stratégique auprès de la direction générale en vertu d'un contrat actualisé suite à la fusion en date du 31 mai 2016. La rémunération au titre de ce contrat de travail est calculée sur une base de 120 000 euros annuelle brute. Le contrat de travail a pris effet le 31 mai 2016, concomittament à la réalisation de la fusion. Il est par ailleurs prévu une rémunération variable jusqu'à 3 mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Bernard Vanhove, Directeur général délégué, a signé suite à la fusion un avenant à son contrat de travail à durée indéterminée le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales de 135.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Alexis Peyroles, Directeur général délégué, a signé initialement un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 en qualité de Directeur des Opérations de 150.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

16.3Comités

En application des articles 6 et 7 du nouveau règlement intérieur, le Conseil a nommé, parmi ses membres, un Comité des rémunérations et des nominations et un Comité d'audit.

La composition de ces Comités est prévue pour une durée de 2 ans, et les membres des comités sont rémunérés 3.000 euros par an, et leur président 5.000 euros par an.

Les frais d'hôtel et de transport engagés par chaque participant au Comité pour les réunions ayant lieu en dehors d'Europe seront pris en charge à hauteur de 2.500 euros par réunion, tandis que ceux engagés pour des réunions en Europe seront pris en charge à hauteur de 500 euros par réunion.

16.3.1 Comité d'audit

Composition :

Le Comité d'audit est composé de Monsieur Jean Patrick Demonsang (président du Comité) et Monsieur Jean Théron, nommés pour une durée de deux ans.

Le membre indépendant est Monsieur Jean Patrick Demonsang.

Fonctionnement :
o Missions

Le Comité d'audit est chargé d'assurer le suivi des questions relatives à l'élaboration et au contrôle des informations comptables et financières. Il est chargé d'évaluer en permanence l'existence et l'efficacité des procédures de contrôle financier et de contrôle des risques de la Société et a notamment pour missions :

Contrôle interne :

S'assurer de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ;
Vérifierle bon fonctionnement avec le concours de la direction financière ;
Examiner le programme destravaux des auditsinternes et externes.
S'assurerdu contrôle légal des comptes annuels et,le cas échéant,des comptes consolidés par les commissaires aux comptes;

Comptes sociaux etinformation financière :

En ayant pris connaissance régulièrement de la situation financière, de la situation de la trésorerie et des engagements figurant dansles comptes annuels de la Société :

Examinerles documents comptables etfinanciers, étatsfinanciers, annuels,semestriels ;
Assurer le suivi du processus d'arrêté des comptes sociaux et consolidés/combinés et du processus d'élaboration de l'information financière ;
Examinerles mesures de contrôle interne ;
Examiner les risques significatifs pour la Société, et notamment les risques et engagements hors bilan ;
Valider la pertinence des choix et des méthodes comptables ; Contrôler la pertinence desinformationsfinancières publiées par la Société.

Gestion des risques

Examiner toutsujetsusceptible d'avoir une incidence significative,financière et comptable ;
Examiner l'état des contentieux importants ;
Examiner desrisques et engagements hors bilan ;
Examiner la pertinence des procédures de suivi desrisques ;
Examiner les éventuelles conventionsréglementées.

Commissaires aux comptes

Piloter la sélection des Commissaires aux comptes, leur rémunération et s'assurer de leur indépendance ;
Veiller à la bonne exécution de leurmission ;
Assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et, le cas échéant, consolidés par les Commissaires aux comptes;
Fixer les règles de recours aux Commissaires aux comptes pour les travaux autres que le contrôle des comptes et en vérifier la bonne exécution.
Donner un avis sur les propositions de nomination et d'éventuel renouvellement des commissaires aux comptes présentés à l'assemblée générale des actionnaires, le montant de leurs honoraires et sur toute question relative à leur indépendance.
o Règlementintérieur

Le fonctionnement du Comité d'audit est régi par l'article 7 du Règlement Intérieur du Conseil d'Administration. Ce Règlement Intérieur est consultable,sur demande écrite préalable, au siège de la Société.

Travaux en 2016 :

Le comité d'audit a été créé par le Règlement intérieur adopté par le Conseil d'administration du 27 mars 2015.

Le Comité d'audit s'est réuni deux fois en 2016, à l'occasion de l'examen et arrêté des comptes sociaux et consolidés de l'exercice 2015 (16 mars 2016) et de l'examen et arrêté des comptes consolidés du premier semestre 2016 (8 septembre 2016).

16.3.2 Comité des nominations et rémunérations

Composition :

Le Comité des rémunérations et des nominations est composé de Monsieur Gérard Tobelem (président du Comité), de la société Val Fourcats, elle-même représentée par Monsieur Gilles Pélisson et de Monsieur Guy Chatelain, nommés pour une durée de deux ans.

Le membre indépendant est Monsieur Gérard Tobelem, depuis la démission de la société Val Fourcats le 12 février 2016.

Fonctionnement :
o Missions

Le Comité des rémunérations et des nominations émet toute recommandation au Conseil d'administration dans les domainessuivants :

Conseil et assistance à propos de la rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les compléments de retraite, les avantages en nature, les droits pécuniaires divers des dirigeants mandataires sociaux, les attributions d'actions gratuites ou de performances, d'options de souscriptions ou d'achat d'actions;
La définition des modalités de fixation de la part variable de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux et en contrôlerl'application ;
La répartition des jetons de présence, le cas échéant, à allouer aux administrateurs en tenant compte de leur assiduité et destâches accomplies au sein du Conseil d'Administration ;
Toutes rémunérations exceptionnelles des administrateurs pour des missions ou mandats spécifiques confiés par le Conseil ;
Toutes modifications dans la composition du Conseil d'administration ou de la Direction générale ;
Prévention des conflits d'intérêts au sein du Conseil d'administration ;
Contrôle de la mise en place des structures et procédures permettant l'application des bonnes pratiques de gouvernance au sein de la Société ;
La veille au respect de l'éthique au sein de la société et dans les rapports de celle-ci avec les tiers;
Débat à propos de la qualification d'Administrateur indépendant de chaque Administrateur lors de sa nomination et chaque année avant la publication du document de référence et présentation du compte rendu de ses avis au Conseil d'administration.

Par ailleurs, la Direction générale lui propose les différents projets de plans d'attribution d'options de souscription d'actions, de bons de souscription d'actions, de bons de créateurs d'entreprises ou d'actions gratuites.

o Règlementintérieur

Le fonctionnement du comité des nominations et des rémunérations est régi par l'article 6 du Règlement Intérieur du Conseil d'Administration. Ce Règlement Intérieur est consultable,sur demande écrite préalable, au siège de la Société.

Travaux en 2016 :

Le comité des nominations et des rémunérations a été créé par le Règlement intérieur adopté par le Conseil d'administration du 27 mars 2015.

Le Comité des nominations et des rémunérations s'est réuni deux fois en 2016, le 15 février et le 7 septembre 2016.

16.3.3 Conseil scientifique consultatif

A titre complémentaire et sans constituer un comité à proprement parler, la Société a constitué le 29 novembre 2013 un conseil scientifique consultatif. Ce conseil scientifique consultatif a vocation à évoluer en s'adjoignant, selon les sujets scientifiques à traiter, les compétences des partenaires reconnus dans l'activité de la Société.

Ce conseil scientifique consultatif est présidé par Monsieur Wolf Hervé Fridman (Directeur du centre de recherches des Cordeliers).

Le conseil scientifique intègre des expertises de haut niveau dans les indications thérapeutiques sur lesquelles se positionne OSE Immunotherapeutics. Son rôle essentiel est de formuler et valider les informations de caractère scientifique diffusées par OSE Immunotherapeutics et d'apporter toute information scientifique utile au développement des projets de la Société. Ce conseil scientifique n'a ainsi pas vocation à se réunir à intervalles réguliers, mais se met à la disposition des dirigeants pour leur apporter un soutien actif aux innovations développées. De manière pratique, les dirigeants de la Société sollicitent le président du conseil scientifique, Monsieur Wolf Hervé Fridman, qui fait appel aux compétences des consultants et professionnels externes dans leur domaine pour apporter, selon les sujets requis, les expertises de haut niveau.

16.4 Déclaration relative au gouvernement d'entreprise

La Société se réfère au Code du gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu'il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext et validé en tant que code de référence par l'Autorité des marchés financiers, dans la mesure où les principes qu'il contient seront compatibles avec l'organisation, la taille, les moyens et la structure actionnaire de la Société, en particulier dans le cadre de l'élaboration du rapport du président du conseil d'administration prévu par les dispositions de l'article L. 225-37 du Code de commerce.

Recommandations du code Middlenext : mise en place prévue en 2016 2017	Déjà adoptée	Ne sera pas adoptée	Non applicable
I. le pouvoir exécutif
R13 : définition et transparence de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux*	x
R15 : cumul contrat de travail et mandat social**	x
R16 : indemnités de départ ***			x
R17 : régimes de retraites supplémentaires****			x
R18 : stock-options et attributions gratuites*		x

II. le pouvoir de surveillance
R1 : déontologie des membres du Conseil	x
R3 : composition du conseil, présence de membres indépendants	x
R4 : information des membres du conseil	x
R5 : réunions du conseil et des comités	x
R6 : mise en place de comités	x
R7 : mise en place d'un règlement intérieur	x
R8 : choix des administrateurs	x
R9 : durée des mandats des membres du Conseil	x
R10 : rémunération des administrateurs	x
R11 : mise en place d'une évaluation des travaux du conseil**		x

* Madame Costantini bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée à temps partiel depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement. Madame Costantini a conclu un avenant à son contrat de travail le 1er octobre 2016 pour le porter à temps plein (151,67 heures de travail mensuel), soit une rémunération annuelle brute de 205.314 euros annuel brut. Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

**Il est précisé que le contrat de travail du Directeur du développement (Dominique Costantini) est cumulé avec un mandat de Directeur Général, ce qui a été autorisé par le Conseil d'administration du 29 juillet 2014. Par l'effet de la fusion avec Effimune, Bernard Vanhove et Alexis Peyroles (Directeurs généraux délégués) cumulent leurs mandats avec des contrats de travail (respectivement en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales, et de Directeur des Opérations). Au vu de la spécificité de leurs missions et de leur distinction avec les mandats de Directeur général délégué, il a été décidé par le Conseil d'administration du 31 mai 2016 d'autoriser le cumul de ces fonctions avec leurs mandats compte tenu des besoins nouveaux de la Société à la suite de la fusion.

*** La Société n'a pas mis en place un régime de retraite visé à l'article L. 137-11 du Code de la sécurité sociale (retraite à prestations définies dite « retraite chapeau »).

**** La Société n'entend pas mettre en place actuellement de régime de retraite supplémentaire.

***** Il n'existe pas de stock options dans la Société. Les BSA 2012, BSA 2014, BSA 2015, BSA 2016, BSPCE 2015, 2016 et 2017 ont été attribués aux dirigeants, consultants et salariés. Ces personnes ayant permis, par leur connaissance technique, leurs moyens ou leur expertise, de doter la Société des outils et ressources qui lui ont permis d'initier le processus d'introduction en bourse. Ils ne correspondent pas à un instrument de rémunération de sorte qu'aucun critère de performance ne serait pertinent pour traduire l'intérêt à moyen/long terme de l'entreprise.

Les autres instruments financiers utilisés lors des conseils des 31 mai 2016, 8 septembre 2016, 13 décembre 2016 (actions gratuites) sont de nature à fidéliser les salariés clés de la Société pour la bonne marche de l'entreprise et sa croissance.

******La Société n'entend pas mettre en place actuellement une évaluation des travaux du conseil. Compte-tenu de la taille de la Société et du fait que le Conseil d'administration comporte un nombre important d'administrateurs indépendants, la Société considère que les administrateurs, qui ont vocation à se réunir régulièrement, débattent en pratique de la composition, de l'organisation et du fonctionnement du Conseil. Ce faisant, ils privilégient l'auto-contrôle. Il est prévu que le Président du Conseil d'administration invite les membres à s'exprimer sur le fonctionnement du conseil et sur la préparation de ses travaux une fois par an. La préconisation du Code Middlenext est donc remplie de manière informelle.

Il est également précisé que le Conseil d'administration, par une délibération en date du 27 mars 2015, a souhaité se doter d'un règlement intérieur afin de préciser, compléter et mettre en œuvre les règles d'organisation et de fonctionnement qui lui sont applicables de par la loi (ainsi qu'à ses comités), les règlements et les statuts de la Société, et les règles déontologiques applicables à l'ensemble des administrateurs et les principes de gouvernement d'entreprise auxquels il adhère (Code de gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites, MiddleNext, décembre 2009).

16.5 Contrôle interne

Le rapport sur les procédures de contrôle interne et de gestion des risques mises en place dans la société OSE Immunotherapeutics s'appuie sur le guide de mise en œuvre du cadre de référence publié par l'AMF et applicables aux VaMPs (Valeurs Moyennes et Petites des marchés financiers).

Compte tenu des effectifs de la société (20 personnes en CDI), OSE Immunotherapeutics considère que les procédures de contrôle interne ne sont pas pertinentes dans leur ensemble pour juger de sa fiabilité. Cependant, OSE Immunotherapeutics a mis en place des mesures proportionnées à son organisation spécifique, et entend développer des missions ciblées sur ces éléments, et les améliorer au fur et à mesure de l'avancée de sa situation opérationnelle et financière.

Ces éléments sont présentés ci-dessous.

16.5.1 Objectifs du contrôle interne

La société OSE Immunotherapeutics a mis en place une organisation du contrôle interne, en vue d'assurer l'optimisation du contrôle à l'intérieur de la société, en veillant notamment à ce qu'il n'existe pas d'éléments matériels de nature à remettre en cause la fiabilité des comptes sociaux et consolidés présentés aux actionnaires.

Cette organisation vise à s'assurer :

De la conformité aux lois et réglementations en vigueur,
De la sauvegarde et de la protection des actifs,
De la fiabilité des informations financières,
De la prévention et de la maîtrise des risques, et de la mise en œuvre des optimisations des processus.

Ce dispositif de contrôle interne contribue à la prévention et à la maitrise des risques résultant de l'activité de l'entreprise, y compris ceux liés aux risques d'erreurs et de fraudes. Comme tout système de contrôle, il ne peut cependant fournir une garantie absolue que ceux-ci sont totalement éliminés.

16.5.2 Organisation du contrôle interne

Le contrôle interne s'appuie également sur une organisation spécifique.

Ainsi, afin d'assurer un relais à tous les niveaux de la société OSE Immunotherapeutics, le contrôle interne se décline en trois lignes de maitrise en interne et s'appuie sur les recommandations formulées par les auditeurs externes, comme présenté ci-dessous :

1 ère ligne de maîtrise : le respect des procédures

Chaque salarié de l'entreprise, par le respect des procédures en place dans son domaine, participe à l'efficience et au bon fonctionnement du dispositif de contrôle interne. L'existence et l'application des procédures, sous la supervision du directeur financier, constituent ainsi le premier niveau de contrôle.

2 ème ligne de maîtrise : les services et outils support

Ce niveau de contrôle est assuré par des fonctions et des outils spécifiques de contrôle, de suivi et de pilotage, et sont des clés d'aide à la décision pour le conseil d'administration.

Un contrôle budgétaire assuré par le directeur financier. Il permet un suivi trimestriel des engagements budgétaires par la société et sa filiale OPI, ce suivi faisant l'objet d'un « reporting » remis au conseil d'administration chaque trimestre. Ce reporting contient également des éléments non financiers et prospectifs permettant un meilleur pilotage de sa filiale.

Un service comptable externalisé, garant de la fiabilité de l'information financière et relais de la direction financière. Les déclarations fiscales de la société sont établies ou contrôlées par le directeur financier de la société Ose Immunotherapeutics. Ces déclarations font par ailleurs régulièrement l'objet d'une revue par des conseils externes.
Le statut juridique de OPI, filiale de droit suisse, permet un contrôle pour Ose Immunotherapeutics sur la base des informations et de la gestion par son administrateur unique.
Un « reporting » trésorerie centralisé de suivi des opérations juridiques (contrat, secrétariat juridique, gestion des litiges, opérations de restructuration interne et de croissance externe), s'appuyant ponctuellement sur des consultations de conseils externes.
La consolidation est réalisée par le directeur financier, afin de garantir la cohérence des retraitements de consolidation, et leur conformité aux règles et procédures de la société. Les reportings sont rapprochés des comptes consolidés établis et publiés semestriellement.

3 ème ligne de maîtrise : les audits de conformité et d'optimisation

Compte tenu de la taille de la société, celle-ci n'est pas dotée d'un service d'audit interne.

Mais suite à la création d'un comité d'audit lors du Conseil d'administration du 27 mars 2015, ce Comité aura également pour mission d'assurer le suivi des questions relatives à l'élaboration et au contrôle des informations comptables et financières. Il est chargé d'évaluer en permanence l'existence et l'efficacité des procédures de contrôle financier et de contrôle des risques de la Société, notamment au niveau du contrôle interne (cf section 1.1.2.1 ci-dessus).

Recommandations externes : les audits légaux

En plus des lignes de maîtrise présentées ci-dessus, dans le cadre de leurs travaux, les commissaires aux comptes évaluent les procédures de contrôle interne et peuvent émettre des recommandations, dont il est tenu compte pour améliorer la fiabilité et la rapidité d'établissement des informations financières ainsi que la gestion des risques.

16.5.3 Mise en œuvre du controle interne

Principales actions sur l'exercice 2016

La société OSE Immunotherapeutics, anciennement OSE Pharma, s'est introduite en bourse en mars 2015. Un certain nombre de procédures ont été mis en place sur l'année 2015, principalement liées à l'activité principale d'OSE Immunotherapeutics en tant que société de recherche et développement mettant en place des études cliniques.

Ces procédures sont les suivantes :

Maitrise du référentiel documentaire
Formation du personnel
Organisation du système de Pharmacovigilance
Gestion des réclamations qualité produit
Sélection des fournisseurs BPF et BPC
Gestion des écarts, actions préventives et correctives
Gestion des audits internes et externes / inspections
Gestion des produits pour essai clinique
Gestion des essais cliniques
Rappel de lot
Classement et archivage

Axes de travail 2017-2018

Les axes de travail pour l'exercice 2017-2018 concerneront notamment la poursuite de la mise en place des principales procédures portant sur les achats, la trésorerie et les ressources humaines (les principes de délégations et règles de fonctionnement) mises en œuvre avec succès en 2016, afin de s'adapter au développement croissant de la Société tout particulièrement depuis la fusion survenue avec Effimune en mai 2016.

Le contenu de ce rapport a été revu et commenté avec le président du conseil d'administration et approuvé à l'occasion de la réunion du conseil d'administration du 28 mars 2017.

Nous vous précisons que conformément à l'article L. 225-235 du code de commerce, nos Commissaires aux comptes vous présenteront, dans un rapport joint à leur rapport général, leurs observations sur le présent rapport.

C) PRINCIPALES EVOLUTIONS

En dépit des efforts consentis par la Société au cours de l'exercice 2016, cette-dernière n'a pas réussi à atteindre ses objectifs en matière de gouvernance interne. En conséquence, la Société compte redoubler d'effort dans la mise en place de sa politique d'amélioration des dispositifs de contrôle interne sur l'exercice 2017. Ainsi, la Société va s'attacher à faire vivre le système de gestion des risques et se focaliser sur le suivi des plans d'action identifiés en préparant une cartographie plus précise des risques rencontrés. La Société va également poursuivre l'actualisation de son dispositif de contrôle interne en prenant en compte l'évolution de son organisation interne et de son activité, ainsi que l'évolution en temps réel de son processus de gestion des risques.

16.6 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LE RAPPORT DU CONTROLE INTERNE

16.7 Administrateurs indépendants

La Société dispose de six administrateurs indépendants à la date du présent Document de Référence : MM. Tobelem, Demonsang, De Weese et Flamenbaum, Sophie Brouard et Didier Hoch. Un administrateur indépendant répond aux critères du code AFEP-MEDEF de décembre 2008 repris par le Code de gouvernement d'entreprise Middlenext de décembre 2009 suivants :

Ne pas être salarié ou mandataire social de la Société, salarié ou administrateur de sa société mère ou d'une société qu'elle consolide et ne pas l'avoir été au cours des trois années précédentes ;
Ne pas être mandataire social d'une société dans laquelle la Société détient directement ou indirectement un mandat d'administrateur ou dans laquelle un salarié désigné en tant que tel ou un mandataire social de la Société (actuel ou l'ayant été depuis moins de cinq ans) détient un mandat d'administrateur ;
Ne pas être client, fournisseur, banquier d'affaire, banquier de financement, significatif de la Société ou de son groupe, ou pour lequel la Société ou son groupe représente une part significative de l'activité ;
Ne pas être actionnaire de référence de la société ;
Ne pas avoir de lien familial proche avec un mandataire social ou un actionnaire de référence ;
Ne pas avoir été auditeur de la Société au cours des cinq années précédentes.

Chacun des administrateurs indépendants répond aux critères susvisés.

16.8 Pacte d'actionnaires

A la date du présent Document de Référence, à la connaissance de la Société, il n'existe aucun pacte d'actionnaires.

Il existe cependant une action de concert entre M. Emile Loria, la société MS Medical Synergy SA qu'il contrôle, Guy Chatelain et Dominique Costantini. Cette action de concert prévoit de définir une position commune entre les signataires lors des votes au Conseil d'administration et en Assemblée générale. Aux termes de cette action, les concertistes détiennent ensemble 45,06% du capital et des droits de vote exercables de la Société, et contrôlent donc ensemble la Société au sens des dispositions de l'article L.233-3 du Code de commerce.

17 Salariés

17.1Ressources humaines

17.1.1 Organigramme fonctionnel

Les équipes d'OSE Immunotherapeutics sont regroupées au sein d'un organigramme avec les différentes fonctions nécessaires permettant l'avancée optimale des projets et de leurs dossiers et permettant la gestion des accords industriels en place et à venir (activité de « Business Développement »).

Dominique Costantini, Directeur Général et Directeur du développement est assistée dans cette mission par Maryvonne Hiance, Vice-Président du conseil et Directeur stratégique.

Les responsabilités réglementaires nécessaires (direction pharmaceutique/ pharmacien responsable ; direction médicale/ pharmacovigilance ; affaires réglementaires, expertises techniques et assurance de qualité) en place demeurent au sein de la Société.

La Recherche et Développement, les collaborations de recherche internationales, sont sous l'autorité du Directeur Général Délégué, Bernard Vanhove, assisté du Directeur scientifique, Nicolas Poirier.

Le Directeur Général Délégué, Alexis Peyroles a sous son autorité les Opérations, la Direction financière et les accords et licences (ou « Business Développement »), il est assisté d'Anne-Laure Autret-Cornet, en tant que Directeur administratif et financier.

OSE Immunotherapeutics comprend une trentaine de personnes avec des consultants spécialisés et des salariés : soit 22 salariés (20 salariés en contrat à durée indeterminée et 2 salariés en contrat à durée déterminée).

Tous les collaborateurs externes ou internes d'OSE Immunotherapeutics sont titulaires de diplômes d'études supérieures de 2ème ou 3ème cycle, 80 % ont un troisième cycle (8 docteurs ès Sciences, 3médecins et 4 pharmaciens) couvrant la totalité des secteurs et des compétences nécessaires pour donner à la société les moyens d'accomplir ses missions en fonction des besoins et du calendrier du développement des projets.

Cette organisation est d'emblée opérationnelle et a été déjà mobilisée avec succès au sein des deux sociétés dans les rencontres et les dossiers soumis aux agences réglementaires en Europe et aux Etats-Unis (FDA).

La société prévoit d'engager des expertises complémentaires dans le cursus de son développement.

17.1.2 Nombre de salariés

A la date du présent Document de Référence, l'effectif de la Société est de 22 salariés :

Dominique Costantini, contrat de travail au 1er juillet 2014, directrice du développement, Directeur général.

Alexis Peyroles, contrat de travail au 1er juillet 2014, Directeur Général Délégué en charge des Opérations, de la Finance et du Business Developpement.

Maryvonne Hiance, Directeur stratégique, a signé un avenant à son contrat de travail le 31 mai 2016.

Bernard Vanhove, Directeur général délégué, a signé un avenant à un contrat de travail le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales.

Le pôle Recherche et Développement clinique et réglementaire comprend 17 personnes.

Le pôle administratif est quant à lui composé de 5 personnes.

17.2 Bons et participation

17.2.1 Bons de souscription d'actions (BSA) et Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)

A la date du présent Document de Référence, les différents plans de BSA et BSPCE permettent de souscrire des actions nouvelles ordinaires pour une parité de un bon pour une action.

Emission de BSA 2012

A la date du présent Document de Référence, la Société a :

Emis 34 000 BSA 2012-1 : Si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 170 000 actions nouvelles (par l'effet de la division du nominal par 5) ; 17.000 BSA 2012-1 ont été exercés donnant droit à 85.000 actions, soit un solde restant à exercer pour les BSA 2012-1 de 17.000.
Emis 6 000 BSA 2012-2 : Si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 30 000 actions nouvelles (par l'effet de la division du nominal par 5).

Emission de BSA 2014

Le 2 juin 2014, l'Assemblée générale a autorisé l'émission d'une enveloppe de 800 000 BSA 2014, ensuite réduite à 500 000 BSA 2014 par l'Assemblée générale du 17 septembre 2014.

Les 1er et 29 juillet 2014, 151 982 BSA 2014 ont été attribués par le Conseil d'administration.

Le 27 mars 2015, le Conseil d'administration a décidé l'émission de 280.000 BSA 2014 répartis comme suit :

120.000 BSA 2014-3 au bénéfice des membres du Conseil d'administration (autres qu'Emile Loria et Dominique Costantini) et d'Aperana Consulting (la société d'Alexis Peyroles), dont 10.000 BSA 2014-3 caducs à ce jour ;
125.000 BSA 2014-4 au bénéfice de la société Simbec-Orion, le prestataire en charge des essais cliniques de la phase 3 Tedopi® ;
25.000 BSA 2014-5 au bénéfice d'Aperana Consulting ;
10.000 BSA 2014-6 au bénéfice d'Aperana Consulting.

Le 1er décembre 2015, le Conseil d'administration a décidé l'émission de 50.000 BSA 2014-7 répartis comme suit :

3.000 BSA-7 chacun à Jean Théron, Gérad Tobelem, Jean-Patrick Demonsang, David de Weese, Walter Flamenbaum, Guy Chatelain, Val Fourcats (Gilles Pélisson), dont 3.000 BSA 2014-7 caducs à ce jour
5.000 BSA-7 chacun à Dominique Costantini et Aperana Consulting (Alexis Peyroles)
5.000 BSA-7 chacun à Alain Chatelin et Jean-Pascal Conduzorgues
2.000 BSA-7 à Wolf-Hervé Friedman
2.500 BSA-7 chacun à Emmanuel Phan et Sylvie Detry
1.000 BSA-7 chacun à Jessica Kentsiko et Chantal Krezel

L'enveloppe ayant expiré le 2 décembre 2015, ces 481 982 BSA 2014 attribués constituent l'intégralité de l'enveloppe sur les 500 000 autorisés.

Emission de BSA 2015

Le 27 mars 2015, le Conseil d'administration a décidé l'émission de 136 222 BSA 2015 répartis comme suit :

5.876 BSA à David de Weese
11.753 BSA à Financières Tuileries Développement
118.593 BSA à Besançon Participations

Emission de BSPCE2015

Le 27 mars 2015, le Conseil d'administration a décidé l'émission de 65.000 BSPCE à Alexis Peyroles aux conditions suivantes :

-15 000 pourront être souscrits du 1er avril 2017 au 1er octobre 2017
-25 000 pourront être souscrits du 1er avril 2018 au 1er octobre 2018
-25 000 pourront être souscrits du 1er avril 2019 au 1er octobre 2019

Traitement des BSA Effimune

En application de l'assemblée générale extraordinaire du 9 juin 2010 et des Conseils d'administration des 27 juin 2011 et 8 décembre 2011, Effimune a émis 33 620 BSA 2010, dont 10.000 ont été frappés de caducité et 23.620 ont été exercés au cours de l'exercice clos au 31 décembre 2016. En application de l'assemblée générale extraordinaire du 25 mars 2014 et des Conseils d'administration des 1er juillet 2014 et 25 novembre 2014, Effimune a émis 34.200 BSA 2014.

Date	Type	Nombre de bons émis	Nombre de bons caducs	Nombre de bons en circulation	Nombre maximum d'actions à émettre	Prix de souscription par action en €	Durée d'exercice
CA du 27 juin 2011	BSA	3.300	0	0	0	5,80 €	5 ans
CA du 8 décembre 2011	BSA	30.320	10.000	0	0	5,80 €	5 ans
CA du 1er juillet 2014	BSA	30.700	0	30.700	59.251	7 €	5 ans
CA du 25 novembre 2014	BSA	3.500	0	3.500	6.755	7 €	5 ans
Au 31 décembre 2016		67.820	10.000	34.200	66.006

Au 31 décembre 2016, 34.200 BSA sont exerçables donnant droit à des actions Effimune. Chaque BSA Effimune donne actuellement droit à une action.

Aucun nouveau plan de BSA n'a été émis en 2016.

Les bons 2014 sont immédiatement exerçables pour 50% d'entre eux. L'exercice des bons peut être soumis à une condition de présence et/ou à une condition de performance (entrée en phase I pour 50% des bons émis et réussite de la phase 1 pour 2.500 BSA).

Par l'effet de la fusion, et conformément aux termes des premier et quatrième alinéas de l'article L. 228-101 du Code de commerce, OSE Immunotherapeutics s'est substituée de plein droit à Effimune dans ses obligations envers les titulaires de BSA Effimune, de telle sorte que ces derniers exerceront leurs droits dans la Société.

Compte tenu de la parité d'échange de 1,93 susmentionnée, ces 34.200 BSA pourront donner lieu à la création de 66.006 actions nouvelles OSE Immunotherapeutics (auxquelles pourront, le cas échéant, s'ajouter les actions destinées à assurer le maintien des droits des porteurs de BSA Effimune conformément aux stipulations des termes et conditions des BSA Effimune et aux dispositions légales et règlementaires applicables).

Emission de BSPCE2016

Le 31 mai 2016, l'Assemblée générale a autorisé l'émission d'une enveloppe de 400 000 BSA, BSPCE et actions gratuites.

Le 8 septembre 2016, le Conseil d'administration, faisant usage de la délégation de l'assemblée générale du 31 mai 2016 ; a décidé l'émission de 12.162 BSPCE 2016 à Dominique Costantini, pouvant être souscrits du 8 septembre 2016 au 8 septembre 2017.

Emission de BSA 2016

Le 13 décembre 2016, le Conseil d'administration, faisant usage de la délégation de l'assemblée générale du 31 mai 2016, a décidé l'émission de 25.000 BSA 2016 au bénéfice de Gérard Tobelem, pouvant être souscrits jusqu'au 31 décembre 2018.

Emission de BSPCE 2017

Le 28 mars 2017, le Conseil d'administration, faisant usage de la délégation de l'assemblée générale du 31 mai 2016, a décidé l'émission de 4.098 BSPCE 2017 au bénéfice de Dominique Costantini, pouvant être souscrits jusqu'au 28 mars 2018.

17.2.1.1 Caractéristiques des plans

	BSPCE 2017	BSA 2016 BSPCE 2016		BSA Effimune	BSPCE 2015	BSA 2015	BSA 2014	BSA 2012
Date d'assemblée Générale ou CA ayant attribué le plan	Assemblée Générale Extraordinaire du 31/05/2016	Assemblée Générale Extraordinaire du 31/05/2016	Assemblée Générale Extraordinai re du 31/05/2016	Assemblée Générale Extraordinaire du 31/05/2016	Assemblée Générale Extraordinaire du 17/09/2014 Conseil d'administrati on du 27/03/2015	Assemblée Générale Extraordinaire du 17/09/2014 Conseil d'administration du 27/03/2015	Assemblée Générale Extraordinaire du 2/06/2014 Conseil d'administration des 01/07/2014, 29/07/2014, 27/03/2015 et 1/12/2015	Assemblée Générale Extraordinaire du 30/05/2012 Conseil d'administratio n du 29/11/2013
Nombre maximum de bons autorisés par les assemblées générales	400.000	400.000	400.000	67.820 (donnant droit à 130.892 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)	300.000	300.000	800.000, portés à 500.000 par l'AGE du 17 septembre 2014	40.000 (donnant droit à 200.000 actions par l'effet de la division du nominal par 5 votée lors de l'AGE du 10/04/2014)
Nombre de bons émis	4.098	25.000	12.162	67.820 (donnant droit à 130.892 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)	65.000	136.222	481.982*	40.000
Point de départ	Date de leur	Date de leur	Date de leur	Voir 17.2.1 ci-	Voir 17.2.1 ci-	Date de leur	Date de leur	(1)

	BSPCE 2017	BSA 2016	BSPCE 2016	BSA Effimune	BSPCE 2015	BSA 2015	BSA 2014	BSA 2012
d'exercice des bons	attribution	attribution	attribution	dessus	dessus	attribution	attribution
Date d'expiration	29 mars 2017	31 décembre 2018	9 septembre 2017	Voir 17.2.1 ci dessus	Voir 17.2.1 ci dessus	30 mars 2020	30 juin 2019	29 novembre 2018
Prix de souscription ou d'achat du bon	0	1 €	0	Voir 17.2.1 ci dessus	0 €	1,08 €	0,10 €	0,05 €
Nombre de bons souscrits	0	0	0	Voir 17.2.1 ci dessus	65.000	136.222	400.982	40.000
Modalités d'exercice du Bon	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires	Souscrire à des actions ordinaires
Prix d'exercice	6,59 €	6,06 €	6,66 €	Voir 17.2.1 ci dessus	10,80€	10,80 €	8 €	1 €
Nombre d'actions souscrites à la date du présent Document de Référence	0	0	0	45.586	0	0	156.250	85.000
Nombre cumulé de bons de souscription s ou d'achat actions annulées ou caduques	0	0	0	10.000 (donnant droit à 19.300 actions en application de la parité d'échange définie lors de la fusion avec Effimune en date du 31/05/2016)	0	0	13.000	0
Bons de souscription restants à émettre à la date du présent Document de Référence	169.849 (2)	169.849 (2)	169.849 (2)	0	0	0***	0**	0

Les mandataires sociaux détiennent ensemble 178.816 de ces BSA 2014.

**La délégation relative à l'enveloppe de BSA 2014 ayant expiré le 2 décembre 2015, ces 481 982 BSA 2014 attribués constituent l'intégralité de l'enveloppe sur les 500 000 autorisés.

***L'enveloppe fixée par l'Assemblée générale du 17 septembre 2014 étant de 300.000 instruments (actions gratuites, BSA, BSPCE). Compte tenu des 136 222 BSA 2015 et des 65 000 BSPCE 2015 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 27 mars 2015, ainsi que des 98.000 actions gratuites attribuées par le Conseil d'administration le 31 mai 2016, il reste 778 actions gratuites à la main du Conseil d'Administration d'ici le 17 novembre 2017, étant précisé que la délégation pour l'enveloppe de BSA et BSPCE 2015 a expiré le 17 mars 2016.

(2) L'enveloppe fixée par l'Assemblée générale du 31 mai 2016 étant de 400.000 instruments (actions gratuites, BSA, BSPCE). Compte tenu des 13.851 actions gratuites et des 12.162 BSCPCE 2016 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 8 septembre 2016, des 150.000 actions gratuites et 25.000 BSA 2016 attribués par le Conseil d'administration le 13 décembre 2016, ainsi que des 25.040 actions gratuites et 4.098 BSPCE 2017 attribuées par le Conseil d'administration le 28 mars 2017, il reste 169.849 instruments à la main du Conseil d'Administration.

17.2.2 Attributions gratuites d'actions

Le 31 mai 2016, le Conseil d'administration a décidé l'émission de 98.000 AGA réparties comme suit :

40.000 Maryvonne Hiance ;
40.000 Bernard Vanhove ;
9.000 Anne-Laure Autret-Cornet ;
9.000 Nicolas Poirier.

L'enveloppe fixée par l'Assemblée générale du 17 septembre 2014 étant de 300.000 instruments (actions gratuites, BSA, BSPCE). Compte tenu des 136 222 BSA 2015 et des 65 000 BSPCE 2015 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 27 mars 2015, ainsi que des 98.000 AGA attribuées par le Conseil d'administration le 31 mai 2016, il reste 778 actions gratuites à la main du Conseil d'Administration d'ici le 17 novembre 2017, étant précisé que la délégation pour l'enveloppe de BSA et BSPCE 2015 a expiré le 17 mars 2016.

Le 8 septembre 2016, le Conseil d'administration a décidé l'émission de 13.851 actions gratuites réparties comme suit :

1.689 Anne-Laure Autret-Cornet
12.162 Alexis Peyroles

Le 13 décembre 2016, le Conseil d'administration a décidé l'émission de 150.000 actions gratuites au bénéfice d'Alexis Peyroles.

Le Conseil d'administration du 28 mars 2017 a attribué 25.040 actions gratuites et 4.098 BSPCE 2017 aux dirigeants et salariés d'OSE Immunotherapeutics. Ces instruments, issus de l'enveloppe restant au titre de l'Assemblée générale du 31 mai 2016, sont attribués comme suit :

10.926 actions gratuites pour Maryvonne Hiance ;
12.292 actions gratuites pour Bernard Vanhove ;
1.822 actions gratuites pour Nicolas Poirier ;
4.098 BSPCE 2017 pour Dominique Costantini.

17.2.3 Contrats d'intéressement et de participation

Les salariés de la Société ne bénéficient d'aucun contrat d'intéressement ni de participation.

17.2.4 Récapitulatifs des instruments dilutifs existants

Voir section 4.5.6 (risque de dilution).

18Principaux actionnaires

18.1 Evolution de l'actionnariat sur 3 ans

18.1.1 Evolution de l'actionnariat sur 3 ans

Le tableau ci-dessous indique la répartition du capital et des droits de vote de la Société au 31 décembre 2015, 2016 et à la date du présent Document de Référence :

	31/12/2015 31/12/2016
		Capital existant		Capital existant	A la date du Document de Référence
Noms	Nbre d'actions	% du capital et des droits de vote	Nbre d'actions	% du capital et des droits de vote	Nbre d'actions	% du capital et des droits de vote exercables (2)	% des droits de vote théoriques (3)
Emile Loria	3.605.613	35,88%	3 594 939	25,15 %	3 577 944	24,89 %	20,87 %
MS Medical Synergy	750.000	7,46%	750 000	5,25 %	750 000	5,21 %	4,37 %
Groupe Emile Loria	4 355 613	43,34	4 344 939	30,40 %	4 327 944	30,11 %	25,24 %
Guy Chatelain	275.000	2,74%	275 000	1,92 %	273 000	1,90 %	1,59 %
Dominique Costantini	1.852.083	18,43%	1.852.083	12,96 %	1 877 083	13,05 %	21,70 %
Sous-Total Concert	6.482.696	64,5%	6 472 022	45,29 %	6 478 027	45,06 %	48,53 %
Aperana Consulting (Alexis Peyroles)	205 000	2,04%	205 010	1,43 %	265 010	1,84 %	1,55 %
Debiopharm Diagnostics			381 642	2,67 %	381 642	2,65 %	2,23 %
Maryvonne Hiance (1)			345 159	2,42 %	345 159	2,40 %	2,01 %
Bernard Vanhove			253 138	1,77 %	253 138	1,76 %	1,48 %
Public	3.361.245	33,44%	6 632 999	46,41%	6 651 994	46,27 %	44,20 %
Total	10.048.941	100%	14 289 970	100 %	14 374 970	100 %	100 %

(1) directement (1,10%) et indirectement par l'intermédiaire de sa société patrimoniale HIANCE MD2A, 35 rue Edison, 44 100 NANTES (1,30%).

(2) Compte tenu de l'engagement de neutralisation des droits de vote double du 18 avril 2016, dont l'existence a été portée à la connaissance du public dans le document E visé par l'Autorité des Marchés Financiers le 26 avril 2016 et portant le numéro d'enregistrement E.16-026.

(3) Détention théorique sans prise en compte de la neutralisation des droits de vote double du concert en date du 18 avril 2016 à toute assemblée générale intervenant entre le 31 mars 2017 et le 1er juin 2018.

18.1.2 Répartition du capital à la date d'enregistrement du présent Document de Référence

A ce jour, le capital social s'établit à 2.874.994 euros, divisé en 14.374.970 actions, entièrement souscrites.

18.2 Droits de vote double

Conformément à l'article L. 225-123 du Code de commerce, et sauf disposition contraire des statuts, les actionnaires détenant des actions au nominatif depuis plus de deux ans ont, de droit, des droits de vote double. Aucune stipulation particulière n'ayant été prévue dans les statuts, les droits de vote double sont entrés en vigueur, pour ceux des actionnaires qui répondaient aux conditions légales à partir d'un délai de deux ans à compter de la première cotation de la Société, soit le 30 mars 2017.

Il est rappelé que les actions nouvelles créées dans le cadre de la fusion avec Effimune ayant été assimilées aux actions anciennes OSE Pharma, et portant jouissance dès leur création, les actionnaires d'Effimune qui ont choisi de détenir leurs actions OSE Immunotherapeutics au nominatif dès le 2 juin 2016, date de réalisation de la fusion, pourront bénéficier de droits de vote double à l'expiration d'un délai de deux ans de détention continue à compter de ladite date (soit à compter du 2 juin 2018).

Par ailleurs, les concertistes se sont engagés à neutraliser, lors de toute assemblée générale d'OSE Immunotherapeutics, tous les droits de vote double attachés aux actions OSE Immunotherapeutics détenues au nominatif dont ils bénéficient, de manière à ne voter qu'avec les 6.482.696 droits de vote simple détenus au jour de la réalisation de la fusion. Cet engagement vaut pour toute assemblée appelée à se tenir entre le 31 mars 2017 et le 1er juin 2018.

18.3 Contrôle de l'émetteur

A la date du présent Document de Référence, il existe une action de concert entre M. Emile Loria, la société MS Medical Synergy SA qu'il contrôle, Guy Chatelain et Dominique Costantini. Cette action de concert prévoit de définir une position commune entre les signataires lors des votes au Conseil d'administration et en Assemblée générale. Aux termes de cette action, les concertistes détiennent ensemble 45,06% du capital et des droits de vote exercables de la Société, et contrôlent donc ensemble la Société au sens des dispositions de l'article L.233-3 du Code de commerce.

Il est précisé que la Société dispose de 6 administrateurs indépendants sur 12 membres composant son Conseil d'administration, que les fonctions de Président et de Directeur Général sont dissociées au sein de la Société et que cette dernière a mis en place deux comités spécialisés, un comité d'audit et un comité des rémunérations et des nominations, lors de son Conseil du 27 mars 2015, décrits plus avant au paragraphe 16.3 du présent document. La Société n'a pas mis en place d'autres mesures en vue de s'assurer que ce contrôle ne soit pas exercé de manière abusive.

18.4 Accords pouvant entrainer un changement de contrôle

Néant.

19.1 Conventions significatives conclues avec des apparentés

19.1.1 Convention entre les filiales de la Société et des actionnaires

OSE Pharma International (OPI)

OSE Pharma International, société anonyme dont le siège social est situé en Suisse (dénommée OPI SA), au capital social de 100.000 francs suisses, a été créée en février 2012 et a pour objet social l'acquisition, la détention, l'exploitation, la valorisation et la commercialisation de droits de propriété intellectuelle dans le domaine de la biotechnologie ; la recherche et le développement de produits et traitements issus de ces droits, la conduite d'études et essais cliniques, la concession de licences ; l'identification et la mise en relation de partenaires et d'investisseurs scientifiques, financiers, industriels et gouvernementaux ; la participation à des entreprises actives dans le même secteur (dans le respect de la LFAIE) ; cela sur le continent américain. Son principal actif est les droits mondiaux relatifs à la composition de peptides. Elle ne compte aucun salarié.

La société OPI (représentée par Monsieur Guy Chatelain) a signé en juillet 2012 un contrat de licence et commercialisation avec la société OSE Pharma concernant le projet Tedopi® (OSE-2101). Ce premier contrat lui donne les droits commerciaux attachés au produit pour le territoire européen et lui a également donné la responsabilité du développement international en Europe et aux USA. La société OSE Pharma va constituer une équipe de développement international et va chercher à obtenir le feu vert pour le développement du produit auprès des deux Agences (EMA et FDA) d'enregistrement en Europe et aux USA. Les deux sociétés, contrôlées toutes les deux par Emile Loria depuis 2012, ont donc toujours eu le même objectif commun à savoir le développement clinique international de Tedopi®, dont OSE Pharma a la charge. Les premières réunions avec les deux agences ont permis de vérifier que la stratégie de développement international pouvait être menée en phase 3 avec un protocole d'essai commun.

Le rapprochement entre OSE Pharma et OPI a été identifié comme une condition indispensable à la poursuite et au succès du projet, tant au niveau du financement que des partenariats industriels potentiels sur l'ensemble des territoires et à l'ouverture pour d'autres cancers d'intérêt. La responsabilité du développement clinique, l'équipe de management et le savoir-faire des experts étant intégrés au sein d'OSE Pharma, c'est cette Société qui a procédé à l'acquisition de la société OPI en avril 2014.

Ainsi, en avril 2014, OSE Pharma a acquis, via l'acquisition de la société OPI, les actifs, les droits mondiaux et le savoir-faire de la technologie OSE-2101 pour tous les cancers d'intérêt exprimant HLA-A2. La société OPI SA à Genève devient la filiale d'OSE Pharma, et les actionnaires d'OPI deviennent actionnaires d'OSE Pharma.

19.1.2 Transactions entre parties liées

Monsieur Emile Loria

Au cours de l'année 2016, Monsieur Emile Loria, Président du Conseil d'administration, a perçu de la Société 150.000 euros HT en rémunération de sa mission dont 30.000 euros HT de remboursement forfaitaire de frais au titre de sa convention de prestation de services. En 2017, il a perçu 75 000 euros HT dont 15 000 euros HT de remboursement de frais, en rémunération de sa prestation pour le premier semestre.

Madame Dominique Costantini

Madame Costantini, Directeur général, bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement avec une rémunération de 140.000 euros annuel brut (pour 104 heures de travail mensuel). Il était prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Par avenant en date du 27 avril 2015, il a été décidé de porter le temps de travail à 133 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 180.000 euros, hors rémunération variable.

Par avenant en date du 1er octobre 2016, il a été décidé de porter le temps de travail à temps plein à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205.314 euros, hors rémunération variable.

Au 28 avril 2017, Madame Costantini a perçu 288 755 euros brut, dont 99 000 euros de prime relative à l'exercice 2016.

Madame Maryvonne Hiance

Madame Maryonne Hiance, membre du Conseil d'administration, bénéficie dans le cadre de la fusion d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 31 mai 2016 en qualité de Directeur des relations industrielles avec une rémunération de 120.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Monsieur Guy Chatelain

Monsieur Guy Chatelain, membre du Conseil d'administration, a perçu 7.305 euros HT et 16.988 CHF TTC en rémunération de ses honoraires chez OPI au titre de l'exercice 2016.

Monsieur Alexis Peyroles

Monsieur Alexis Peyroles, Directeur général délégué, bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de Directeur des Opérations, avec une rémunération de 102 850 euros annuel brut (pour104 heures de travail mensuel). Il était prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Par avenant en date du 1er octobre 2016, il a été décidé de porter le temps de travail à temps plein (151,67 heures de travail mensuel), soit une rémunération annuelle brute de 150.000 euros, hors rémunération variable.

Au 28 avril 2017, Monsieur Alexis Peyroles a perçu 236 367 euros brut, dont 87 743 euros de prime relative à l'exercice 2016.

Monsieur Bernard Vanhove

Monsieur Bernard Vanhove, Directeur général délégué, bénéficie dans le cadre de la fusion d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales, avec une rémunération de 135.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Au 28 avril 2017, Monsieur Bernard Vanhove a perçu 177 076 euros brut, dont 31 500 euros de prime relative à l'exercice 2016.

Madame Messieurs les administrateurs

Les membres du Conseil d'administration ont perçu de la Société un total de 114.000 euros nets de jetons de présence au titre de l'exercice 2016.

19.2 Rapport Spécial des Commissaires aux Comptes sur les Conventions Réglementées (exercice social clos le 31 décembre 2016)

20Comptes consolidés 2016

En application de l'article 28 du règlement (CE) n°809/2004 de la Commission, sont incorporés par référence dans le présent document de référence les comptes consolidés du Groupe et le rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés pour l'exercice clos le 31 décembre 2015, tels que présentés dans le document de référence déposé le 8 juin 2015 sous le numéro 15-051 et figurant au paragraphe 20.1.1 dudit document.

20.1 Informations financières historiques

Il est renvoyé sur ce point au paragraphe 1.4 (informations financières historiques) du présent document de référence. Les informations financières historiques de l'exercice 2015 (comptes combinés et comptes consolidés) ainsi que les rapports des contrôleurs légaux figurent dans le document de référence 2015 de la société enregistré auprès de l'AMF le 8 juin 2016 sous le numéro R. 16-052 et incorporé par référence.

20.1.1 Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés pour l'exercice clos le 31 décembre 2016

20.1.2 Comptes consolidés pour l'exercice clos le 31 décembre 2016

Bilan consolidé

(montants en milliers d'euros)

ACTIF	Note	31/12/2016	31/12/2015
ACTIFS NON-COURANTS
Frais de R&D acquis	1.1	52 600	-
Immobilisations corporelles	1.2	110	65
Actifs financiers	1.3	142	54
Actif d'impôt différé	10	157	-
TOTAL ACTIFS NON COURANTS		53 009	119
ACTIFS COURANTS
Créances clients et comptes rattachés	2.2	12 318	-
Autres actifs courants	2.2	2 529	951
Actifs d'impôt exigible	2.2	3 925	791
Actifs financiers courants	2.1	2 881	5 801
Trésorerie et équivalent de trésorerie	2.1	14 885	9 332
TOTAL ACTIFS COURANTS		36 538	16 876
TOTAL ACTIF		89 547	16 995

PASSIF		31/12/2016	31/12/2015
CAPITAUX PROPRES
Capital social	4.1	2 858	2 010
Primes d'émission	4.1	21 748	20 969
Prime de fusion	4.1	26 855	0
Titres en auto-contrôle	4.4	(168)	(279)
Réserves et report à nouveau		(7 434)	(2 640)
Résultat consolidé		20 666	(5 584)
TOTAL CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES		64 525	14 476
PASSIFS NON COURANTS
Dettes financières - part non courante	3, 5	1 197	204
Passifs d'impôt différé	10	5 003	-
Provisions non courantes	7	158	10
TOTAL PASSIF NON COURANTS		6 358	214
PASSIFS COURANTS
Dettes financières - part courante	3, 5	587	776
Fournisseurs et comptes rattachés	3, 6.1	4 256	1 129
Passif d'impôt exigible	3, 6.2	8	0
Dettes fiscales et sociales	3, 6.2	3 148	302
Autres dettes	3, 6.3	10 664	98
TOTAL PASSIF COURANTS		18 663	2 304
TOTAL CAPITAUX PROPRES ET PASSIFS		89 547	16 995

Etat du résultat global consolidé

En milliers d'euros	Note	31/12/2016	31/12/2015

Chiffre d'affaires	8.1	383	4
Autres produits de l'activité	8.1	0	-
TOTAL DES PRODUITS DE L'ACTIVITE		383	4

Frais de recherche et développement	8.2	(5 149)	(2 245)
Frais généraux	8.3	(2 792)	(1 322)
Charges liées aux paiements en actions	8.4	(679)	(1 857)
RESULTAT OPERATIONNEL COURANT		(8 236)	(5 420)

Autres produits opérationnels - Ecart d'acquisition négatif	8.6	34 360
Autres charges opérationnelles	8.6	(8 625)
RESULTAT OPERATIONNEL		17 499	(5 420)

Produits financiers	9	146	71
Charges financières	9	(53)	(225)
RESULTAT AVANT IMPÔT SUR LE RESULTAT		17 592	(5 573)

IMPÔT SUR LE RESULTAT		3 074	(11)

RESULTAT NET CONSOLIDE		20 666	(5 584)

dont résultat consolidé attribuable aux actionnaires des entités consolidées		20 666	(5 584)

Résultat consolidé par action revenant aux actionnaires des entités consolidées
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation		12 508 121	9 536 584
- Résultat de base et dilué par action (€ / action)		1,65	(0,59)

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015

RESULTAT NET	20 666	(5 584)

Eléments amenés à être recyclés en compte de résultat :
Profits de juste valeur sur actifs financiers disponibles à la vente, nets d'impôts
Ecarts de conversion	(9)	(95)

Eléments n'étant pas amenés à être recyclés en compte de résultat :
Gains (et pertes) actuariels sur avantages au personnel	(20)

Autres éléments du résultat global consolidé sur la période	(29)	(95)

RESULTAT GLOBAL CONSOLIDE	20 637	(5 679)

Etat de variation des capitaux propres consolidés

En milliers d'euros	Capital des entités consolidées	Primes liées au capital	Primes liées au capital EFFIMUNE	Impacts cumulés des variations de change	Titres auto détenus	Réserves et résultats consolidés	Total capitaux propres consolidés
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2014	1 605	1 700		(4)	0	(4 104)	(803)

Résultat consolidé de la période						(5 584)	(5 584)
Ecart de conversion				(95)			(95)
Résultat global consolidé	-	-	-	(95)	-	(5 584)	(5 679)
Variations de capital	397	20 967					21 364
Souscription de BSA		157					157
Frais d'augmentation de capital		(2 146)					(2 146)
Paiement en actions	7	291				1 559	1 857
Opérations sur titres auto-détenus					(279)	5	(274)
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2015	2 010	20 969	0	(98)	(279)	(8 125)	14 476

Résultat consolidé de la période						20 666	20 666
Ecart actuariel						(20)	(20)
Ecart de conversion				(9)			(9)
Résultat global consolidé	0	0	0	(9)	0	20 646	20 637
Variations de capital - Bsa Orion	1 8	697					715
Variations de capital - Bsa Effimune	9	128					137
Fusion	821		27 334				28 155
Frais de Fusion			(479)				(479)
Reconnaissance du CA - impact N-1 Effimune (1)						864	864
BSA Orion - annulation du paiement en action constaté au 31/12/15 (2)						(339)	(339)
Souscription de BSA		7					7
Impôt différés						3	3
Frais d'augmentation de capital - Effimune		(53)				5 3	0
Paiement en actions						305	305
Opérations sur titres auto-détenus					111	(68)	4 3
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2016	2 858	21 748	26 855	(107)	(168)	13 341	64 527

(1) Homogénaisation de la méthode de reconnaissance du chiffre d'affaires EFFIMUNE au titre des exercices précédents

(2) Extourne provision facture ORION constatée au 31/12/2015 en reserves consolidés dont le paiement en actions a été réalisé au 31/05/2016

Tableau des flux de trésorerie consolidé

	En milliers d'euros	Note	2016	2015
	Résultat net consolidé		20 666	-5 584
+/-	Dotations nettes aux amortissements et provisions	1.2, 7	107	99
-	Goodwill négatif		-24 365
+	Autres charges opérationnelles (décomptabilisation de l'actif incorporel)	1.1	6 300
+/-	Charges et produits calculés liés aux stock-options et assimilés (1)		680	1 857
+/-	Autres produits et charges calculés	5	7	-4
	Capacité d'autofinancement après coût de l'endettement financier net et impôt		3 395	-3 632
+	Coût de l'endettement financier net	5	-8	43
+/-	Charge d'impôt (y compris impôts différés)		-3 074	11
	Capacité d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net et impôt (A)		313	-3 578
-	Impôts versés			-11
+/-	Variation du B.F.R. lié à l'activité (2)		370	-1 025

	FLUX NET DE TRESORERIE GENERE PAR L'ACTIVITE ( D )		684	-4 614
-	Décaissements liés aux acquisitions d'immobilisations corporelles et incorporelles	1.2	-30	-43
-	Décaissements liés aux acquisitions d'immobilisations financières			-279
+/-	Variation des OPCVM classés en actifs financiers courants		2 920	-5 888
+	Encaissements liés aux cessions d'immobilisations financières (titres non consolidés)	1.3	141
+/-	Incidence des variations de périmètre	2.2	3 163
+	Dividendes reçus (sociétés mises en équivalence, titres non consolidés)
+/-	Variation des prêts et avances consentis	1.3	-89	-26
	FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS D'INVESTISSEMENT ( E )		6 105	-6 236
+	Augmentation de capital (incluant la prime d'émission)	4.1	137	20 188
+/-	Acquisition et cession d'actions propres	4.4	-98	5
-	Frais d'augmentation de capital/fusion	4.1	-479	-2 146
+	Souscription de BSA (3)	4.3	7	157
+	Encaissements liés aux nouveaux emprunts	5	11	1 263
-	Remboursements d'emprunts	5	-821	-345
-	Intérêts financiers nets versés	5	8	-43
+/-	Autres flux liés aux opérations de financement		0	4
	FLUX NET DE TRESORERIE LIE AUX OPERATIONS DE FINANCEMENT ( F )		-1 234	19 083
+/-	Incidence des variations des cours des devises ( G )		0	1

	VARIATION DE LA TRESORERIE NETTE H = ( D E + F + G )		5 555	8 234
	TRESORERIE D'OUVERTURE	2.1	9 330	1 096
	TRESORERIE DE CLOTURE	2.1	14 885	9 330
	ECART : H (J-I)		0	0

(1) Dont 715 milliers d'euros ont été utilisés pour souscrire des BSA (9 milliers d'euros) et pour les exercer (706 milliers d'euros)

(2) la variation du BFR s'explique comme suit :

- Produits d'Impôts comptabilisés pour 3 074 milliers d'euros

- (Augmentation) des actifs non courants pour 157 milliers d'euros
- (Augmentation) des actifs courants pour 14 147 milliers d'euros (dont 11 762 relatifs aux créances clients)
- (Diminution) des passifs non courants pour 3 015 milliers d'euros

- Augmentation des passif courants pour 14 616 milliers d'euros (dont 2 032 relatifs aux dettes fournisseurs, 2 662 relatifs aux dettes fiscales et sociales et 9 925 relatifs autres dettes)

(3) Hors souscription de 9 milliers d'euros liée aux transactions dont le paiement est fondé sur des actions (cf 1)

A la clôture, la trésorerie disponible du groupe est la suivante :

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Trésorerie et équivalents de trésorerie selon IAS 7 Actifs financiers courants ne répondant pas aux critères d'IAS 7	14 885 2 881	9 330 5 801
TRESORERIE DISPONIBLE	17 766	15 131

Notes aux états financiers consolidés

1. INFORMATIONS RELATIVES A L'ENTREPRISE PRESENTANT LES ETATS FINANCIERS

OSE Immunotherapeutics est une société née de la fusion datée du 31 mai 2016 des sociétés OSE Pharma et Effimune.

OSE Pharma est une société biopharmaceutique qui s'est vue concéder par OPI en juillet 2012, sa filiale, une licence lui permettant d'assurer le développement clinique du produit OSE- 2101 sur le marché européen et américain et de disposer des droits de commercialisation de ce même produit sur le seul marché européen.

OPI est une société de droit suisse créée en février 2012 qui possède les droits sur le produit OSE-2101 acquis auprès de la société Biotech Synergy (US) en avril 2012. Elle est détenue majoritairement par Emile Loria lequel a pris en avril 2012 le contrôle de la société OSE Pharma en acquérant 59% du capital de celle-ci.

OSE Pharma a procédé en date du 31 mai 2016 à une opération de prise de contrôle de la société Effimune, société de biotechnologie spécialisée dans la régulation immunitaire avec des applications cliniques en auto-immunité, en transplantation et en immuno-oncologie. La dénomination sociale est désormais « OSE Immunotherapeutics » et son siège social est situé à Nantes. Les équipes sont basées à Nantes et à Paris.

2. PRINCIPES ET METHODES COMPTABLES

2.1. Base de préparation des états financiers consolidés

Les comptes consolidés de la société OSE Immunotherapeutics et sa filiale (le Groupe), arrêté par le Conseil d'Administration du 28 mars 2017, sont présentés en milliers d'euros et sont établis en conformité avec les normes comptables internationales IFRS (International Financial Reporting Standard) telles qu'adoptées par l'Union Européenne.

L'hypothèse de la continuité de l'exploitation a été retenue par le conseil d'administration compte tenu des éléments suivants :

Le résultat global consolidé s'établit à 20,6 millions d'euros au 31 décembre 2016,
La trésorerie disponible au 31 décembre 2016 s'élève à 14,9 millions d'euros et 2,9 millions d'euros d'actifs financiers courants ; elle permettra à la société de financer l'étude de la phase 3 du cancer du poumon à horizon 2018.

2.2. Date de clôture

La date de clôture de la Société est le 31 décembre qui est la date de clôture du groupe.

2.3. Normes et interprétations applicables à compter du 1er janvier 2016

Le groupe a appliqué les normes et interprétations suivantes adoptées par l'Union Européenne :

Amendements à IAS 1 Initiative concernant les informations à fournir ;
Améliorations annuelles des IFRS (Cycle 2012-2014) ;
Amendements à IAS 16 et IAS 38 Clarification sur les modes d'amortissement acceptables ;
Amendements à IFRS 11 Comptabilisation des acquisitions d'intérêts dans des entreprises communes ;
Amendements à IAS 16 et IAS 41 Agriculture : plantes productrices ;
Amendements à IAS 19 Avantages du personnel : taux d'actualisation problématique du marché régional ;
IFRS 5 Actifs non courants détenus en vue de la vente et activités abandonnées : Modifications apportées à un plan de vente ou à un plan de distribution aux propriétaires ;
IFRS 7- Instruments financiers : informations à fournir mandats de gestion et application des amendements à IFRS7 aux comptes condensés intermédiaires ;
IAS 34- Information financière intermédiaire : information fournie 'ailleurs dans le rapport financier'.

Les nouvelles normes et interprétations n'ont pas eu d'impact sur les comptes de la Société, la Société n'étant pas concernée par celles-ci.

2.4. Normes, amendements et interprétations adoptés par l'Union européenne et d'application obligatoire aux exercices ouverts après le 1er janvier 2016 et non anticipés par la Société

La Société n'a pas appliqué de façon anticipée les autres normes, amendements, révisions et interprétations de normes publiés dont l'application ne sera obligatoire qu'au titre des exercices ouverts postérieurement au 1er janvier 2016. Il s'agit des normes, amendements, révisions et interprétations de normes suivants :

IFRS 9 Financial Instruments ;
Régimes à prestations définies : cotisations des membres du personnel (Amendements à IAS19) ;
Améliorations annuelles des IFRS (2010-2012) ;
IFRS 2 Définition des conditions d'acquisition de droits ;
IFRS 3 Comptabilisation de la contrepartie éventuelle dans un regroupement d'entreprises et amendement d'IAS 39/IFRS 9 ;
IFRS 8- Regroupement de secteurs opérationnels ;
IFRS 8- Rapprochement entre le total des actifs des secteurs à présenter et les actifs de l'entité ;
IFRS 13 Evaluation à la juste valeur ;
IAS 16 Modèle de la réévaluation ajustement proportionnel du cumul des amortissements ;
IAS 24 Principaux dirigeants ;
IAS 38 Modèle de la réévaluation ajustement proportionnel du cumul des amortissements ;
Amendements à IFRS 11 Comptabilisation des acquisitions d'intérêts dans des entreprises communes ;
Amendements à IAS 16 et IAS 38 Clarification sur les modes d'amortissement acceptables ;
IFRS 15 Produits des activités ordinaires tirés des contrats avec les clients ;
Amendements à IAS 16 et IAS 41 Agriculture : plantes productrices ;
Amendements à IFRS 10 et IAS 28 ;
Améliorations annuelles des IFRS (Cycle 2012-2014) ;
IFRS 5 Actifs non courants détenus en vue de la vente et activités abandonnées : Modifications apportées à un plan de vente ou à un plan de distribution aux propriétaires ;
IFRS 7 Instruments financiers : informations à fournir mandats de gestion et application des amendements à IFRS7 aux comptes condensés intermédiaires
IAS 19 Avantages du personnel : taux d'actualisation problématique du marché régional ;
IAS 34 Information financière intermédiaire ;
Amendements à IAS 1 Initiative concernant les informations à fournir ;
Amendements à IFRS 10, IFRS 12 et IAS 28 Entités d'investissement : Application de l'exemption de consolidation.
Amendements à IAS 27 : Méthode de la mise en équivalence dans les comptes individuels ;

La direction prévoit que l'application de ces normes n'aura pas d'impact significatif sur les états financiers de la société.

IFRS 15 :

Le 22 septembre 2016, l'Union Européenne a adopté la norme IFRS 15 « Produits des activités ordinaires tirés de contrats avec des clients », d'application obligatoire à partir du 1er janvier 2018. Les amendements associés, sous réserve de leur adoption par l'Union Européenne, seront applicables à la même date que la norme IFRS 15. OSE Immunotherapeutics n'envisage pas d'appliquer ces textes par anticipation.

Les travaux d'analyse seront poursuivis en 2017 selon l'évolution des contrats et selon l'activité du Groupe d'ici à la mise en œuvre de la norme.

2.5. Estimations et jugements comptables déterminants

L'établissement des états financiers selon les principes IFRS nécessite d'effectuer des jugements ou des estimations et de formuler des hypothèses qui affectent les montants et les informations fournies dans les états financiers. Les résultats réels peuvent s'avérer sensiblement différents de ces estimations en fonction d'hypothèses ou de conditions différentes et le cas échéant, une analyse de sensibilité peut être mise en œuvre si elle présente un caractère significatif.

Estimations et hypothèses

Les principaux postes concernés sont relatifs aux paiements fondés sur des actions, aux impôts différés et au chiffre d'affaires, aux provisions pour risques et charges et aux actifs financiers.

Valorisation des bons de souscription d'actions et des bons de souscription de parts de créateurs d'entreprise

L'évaluation de la juste valeur des bons de souscription d'actions et des bons de souscription de parts de créateurs d'entreprise octroyés est effectuée sur la base de modèles actuariels. Ces modèles requièrent l'utilisation par la société de certaines hypothèses de calcul telle que la volatilité attendue du titre (cf. note 4.3).

Comptabilisation de l'impôt sur les sociétés

La société est assujettie à l'impôt sur les bénéfices en France dans le cadre de ses activités.

Les actifs d'impôts différés correspondant principalement aux déficits reportables ne sont constatés que dans la mesure où il est probable qu'un bénéfice imposable futur sera disponible. Le Groupe doit faire appel à son jugement pour déterminer la probabilité de l'existence d'un bénéfice futur imposable.

Etant donné les perspectives de résultat à court-terme, il a été décidé de reconnaître les actifs nets d'impôt différés cf. note 10).

Reconnaissance du chiffre d'affaires

Dans le cadre d'un contrat de concession de licence, la Société peut être amenée à différer la reconnaissance d'une partie du revenu indépendamment des paiements reçus (cf. note 8.1). La détermination de cette durée nécessite de recourir à des estimations.

Evaluation des provisions pour risques et charges

Dans le cadre de ses activités, la Société peut être exposée à certains risques notamment liés à ses engagements contractuels (cf. note 7). La direction de la Société doit ainsi exercer son jugement pour estimer la probabilité d'une sortie de ressources et, le cas échéant, le montant de cette sortie ainsi que les informations à fournir sur les passifs éventuels.

Evaluation de la juste valeur des actifs financiers

L'évaluation à la date de clôture de la juste valeur des instruments financiers s'appuie sur la valeur liquidative ou la valeur

de marché des instruments fournie par les contreparties bancaires de la Société.

Ecart d'acquisition

L'écart d'acquisition est déterminé comme la différence entre :

Le prix d'acquisition au titre de la prise de contrôle, constaté en juste valeur à la date d'acquisition ;
Le montant net des actifs et passifs, évalués à leur juste valeur à la date d'acquisition.

L'évaluation à la juste-valeur des actifs incorporels liés aux molécules FR-104 et Effi-7 a été réalisée sur la base de plans d'affaires reflétant la meilleure estimation du management.

2.6. Comptes et opérations en devises

Les comptes consolidés sont présentés en milliers d'euros. La Société détermine la monnaie fonctionnelle en fonction de son environnement économique propre et des conditions dans lesquelles elle réalise ses opérations.

Comptes en devise

Les comptes de la Société dont la monnaie fonctionnelle est différente de la monnaie de présentation sont convertis selon la méthode du cours de clôture. Cette conversion s'effectue de la manière suivante :

Les actifs et passifs sont convertis dans la monnaie de présentation c'est-à-dire en euros au cours de clôture,
Les produits et charges sont convertis à un cours moyen de la période. Le groupe a retenu une moyenne annuelle considérant qu'elle représente une approximation acceptable de la conversion applicable à la date de chaque opération.

Les écarts de change résultant de cette conversion sont enregistrés dans les autres éléments du résultat global en « écarts de conversion ».

Transactions en devises

Les transactions en devises sont converties dans la monnaie de présentation au cours du jour de la transaction. Les éléments monétaires sont convertis au cours de change à la date de clôture de l'exercice et les effets sont comptabilisés en résultat sur la période.

2.7. Immobilisations incorporelles

Les immobilisations incorporelles sont comptabilisées au bilan lorsqu'elles satisfont les critères de comptabilisation d'IAS 38.

Les immobilisations incorporelles acquises sont comptabilisées à leur coût d'acquisition, les critères de reconnaissance (évaluation fiable et probabilité que des avantages économiques seront générés par l'actif) étant supposés satisfaits.

Frais de recherche et développement

Les frais de recherche sont systématiquement comptabilisés en charges.

Selon IAS 38, les frais de développement, sont comptabilisés en immobilisations incorporelles uniquement si l'ensemble des critères suivants est satisfait :

(a) faisabilité technique nécessaire à l'achèvement du projet de développement,

(b) intention de la société d'achever le projet et de le mettre en service,

(d) démonstration de la probabilité d'avantages économiques futurs attachés à l'actif, (e) disponibilité de ressources techniques, financières et autres afin d'achever le projet et

(f) évaluation fiable des dépenses de développement.

Compte tenu de l'incertitude pesant sur la faisabilité technique de l'achèvement des recherches en cours, les dépenses de recherche et développement de la Société ne respectent pas à ce jour les critères édictés par la norme IAS 38 et sont donc inscrits en charges au cours de la période pendant laquelle ils sont engagés.

Brevets

Les coûts relatifs aux dépôts de brevets en cours de validité, engagés par la société jusqu'à l'obtention de ces derniers, sont comptabilisés en charges, en cohérence avec la position retenue pour la comptabilisation des frais de recherche et de développement.

2.8. Test de dépréciation des actifs non courants

Les actifs corporels et incorporels ayant une durée de vie déterminée sont soumis à un test de dépréciation lorsque des circonstances indiquent que la recouvrabilité de leur valeur comptable est mise en doute. Une perte de valeur est comptabilisée à concurrence de l'excédent de la valeur comptable sur la valeur recouvrable de l'actif.

La valeur recouvrable d'un actif correspond à sa juste valeur diminuée des coûts de cession ou sa valeur d'utilité, si celle-ci est supérieure.

2.9. Actifs financiers

Les actifs financiers inclus dans le champ d'application d'IAS 39 sont classés, selon le cas, en actifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat, en prêts et créances ou en placements détenus jusqu'à leur échéance. Lors de leur comptabilisation initiale, les actifs financiers sont évalués à leur juste valeur, majorée, dans le cas des investissements qui ne sont pas comptabilisés à la juste valeur par le compte de résultat, des coûts de transaction directement imputables. La société détermine la classification de ses actifs financiers lors de leur comptabilisation initiale et, lorsque cela est autorisé et approprié, revoit cette classification à chaque clôture annuelle.

2.9.1 Actifs financiers non courants

Les Actifs financiers non courants incluent des immobilisations financières, notamment :

des SICAV de trésorerie ;
les prêts et créances ;
et la partie « en espèces » du contrat de liquidités lié au rachat d'actions propres.

Prêts et créances

Cette catégorie d'actifs financiers non courants inclut les avances et les dépôts de garantie donnés à des tiers. Les avances et dépôts de garantie sont des actifs financiers non dérivés. Ils sont comptabilisés au coût amorti en utilisant la méthode du taux d'intérêt effectif.

Les prêts et les créances sont dépréciés lorsqu'un événement de perte est survenu leur valeur comptable étant ramenée à la somme des flux de trésorerie attendus.

2.9.2 Actifs financiers courants

Les Actifs financiers courants incluent les créances clients et comptes rattachés, les autres actifs courants, la trésorerie et équivalents de trésorerie et les instruments financiers courants.

Ces actifs sont comptabilisés en fonction de leur nature, sur la base des règles suivantes.

Créances clients

Les créances clients sont reconnues et comptabilisées initialement à la juste valeur de la contrepartie reçue ou à recevoir. Les créances sont le cas échéant dépréciées pour tenir compte des risques de recouvrement.

Instruments financiers courants

La société classe ses placements en instruments financiers courants selon l'une des trois catégories suivantes :

Les placements détenus jusqu'à leur échéance enregistrés au coût amorti

Au cours de cette période, la Société n'a détenu aucun placement de ce type.

Les actifs à la juste valeur par le résultat

Ils représentent les actifs détenus à des fins de transaction, c'est-à-dire les actifs acquis par l'entreprise dans l'objectif de les céder à court terme. L'objectif est de réaliser une plus-value. Ces actifs appartiennent à un portefeuille d'instruments financiers gérés ensemble et pour lequel il existe une pratique de cession à court terme. Ils sont évalués à leur juste valeur et les variations de juste valeur sont comptabilisées en résultat.

En application de la position AMF n° 2011-13 relative au classement des OPCVM en équivalent de trésorerie, cette catégorie inclut les autres OPCVM ne répondant pas à l'un des critères suivants :

le placement doit être à court terme ;
le placement doit être très liquide ;
le placement doit être facilement convertible en un montant connu de trésorerie ;
le placement doit être soumis à un risque négligeable de changement de valeur.

Ces actifs financiers sont comptabilisés à leur juste valeur sans déduction des coûts de transaction qui pourraient être encourus lors de leur vente. Les gains et pertes, réalisés ou latents, liés au changement de juste valeur de ces actifs sont inscrits au compte de résultat en Produits de trésorerie et d'équivalents de trésorerie.

Les actifs financiers disponibles à la vente

Au cours de cette période, la Société n'a détenu aucun placement de ce type.

Trésorerie et équivalents de trésorerie

Les équivalents de trésorerie sont les placements à court terme, très liquides, qui sont facilement convertibles en un montant connu de trésorerie, et qui sont soumis à un risque négligeable de changement de valeur. Ainsi, la trésorerie et les équivalents de trésorerie regroupent les disponibilités en banque et en caisse, ainsi que les placements de trésorerie en valeurs mobilières de placement ou les dépôts à terme dont l'échéance est inférieure à trois mois et la sensibilité au risque de taux est très faible.

Pour l'établissement du tableau des flux de trésorerie, la trésorerie et les équivalents de trésorerie se composent des dépôts à vue en banques, des placements à court terme très liquides, nets des découverts bancaires. Au bilan, les découverts bancaires sont inclus dans les emprunts parmi les dettes financières.

2.10. Capitaux propres consolidés

Les capitaux propres consolidés correspondent aux capitaux propres de la Société et aux capitaux propres attribuables aux actionnaires détenant des participations non contrôlantes dans la Société.

Les actions ordinaires et de préférence sont classées dans les capitaux propres. Les coûts des opérations en capital directement attribuables à l'émission d'actions ou d'options nouvelles sont comptabilisés dans les capitaux propres en déduction des produits de l'émission.

Transactions avec les actionnaires détenant des intérêts non contrôlants

Les transactions avec les actionnaires détenant des intérêts non contrôlant dans des entités du groupe qui ne modifient pas la nature du contrôle sur l'entité, sont comptabilisées comme des transactions en capital, directement en capitaux propres.

Les frais de transaction engagés à cette occasion sont comptabilisés de manière similaire.

Frais d'augmentation de capital

Les frais d'augmentation de capital au titre de 2016 se sont élevés à 532 milliers d'euros. Ces frais ont été imputés en diminution de la prime d'émission, avant effet d'impôt sur les sociétés compte tenu de l'incertitude sur la récupération effective des économies d'impôts relatives à ces frais.

Les frais d'augmentation de capital sont détaillés comme suit :

Augmentations de capital en mai : 479 milliers d'euros,
Augmentation de capital en juin : 53 milliers d'euros,
Augmentation de capital en décembre : 0 milliers d'euros.

2.11. Actions auto-détenues

Les actions OSE Immunotherapeutics détenues par le groupe sont comptabilisées en déduction des capitaux propres consolidés pour leur coût d'acquisition.

Depuis le 8 avril 2015, et pour une durée de deux années renouvelables par tacite reconduction pour des périodes successives d'un an, la société OSE Immunotherapeutics a confié à un organisme la mise en œuvre d'un contrat de liquidité conforme à la charte de déontologie établie par l'Association française des entreprises d'investissement et approuvée par l'Autorité des marchés financiers (AMF) par décision du 21 mars 2011.

Au 31 décembre 2016, les titres OSE Immunotherapeutics détenus par le biais du compte de liquidité ainsi que les résultats dégagés au cours de l'exercice sur les transactions conduites par le gestionnaire du contrat sont reclassés en capitaux propres. La partie trésorerie du compte de liquidité est classée en « Autres actifs financiers ».

Les frais afférent à la gestion des titres auto-détenus ont été imputés en diminution des capitaux propres, nets d'économie d'impôts sur les sociétés, soit 30 milliers d'euros.

2.12. Paiements fondés sur des actions

Le groupe a mis en place de nouveaux plans de rémunération dénoués en instruments de capitaux propres sous la forme de bons de souscription d'actions ou de bons de souscription de parts de créateurs d'entreprise attribués à des salariés, dirigeants, consultants, prestataires et membres du conseil d'administration.

En application de la norme IFRS 2, pour des transactions dont le paiement est fondé sur des actions et qui sont réglées en instruments de capitaux propres, la Société évalue les biens ou services reçus et l'augmentation de capitaux propres qui en est la contrepartie, directement, à la juste valeur des biens ou services reçus, sauf si cette juste valeur ne peut être estimée de façon fiable. Le cas échéant, elle évalue la valeur et l'augmentation des capitaux propres qui en est la contrepartie, indirectement, par référence à la juste valeur des instruments de capitaux propres attribués.

Pour appliquer ces dernières dispositions, le montant des avantages octroyés est évalué selon le modèle Bjerksund & Stensland et est comptabilisé en charges, sur la période au cours de laquelle les droits à bénéficier des instruments de capitaux propres sont acquis, en contrepartie d'une augmentation des capitaux propres.

La juste valeur des bons de souscription octroyés est déterminée par application du modèle de valorisation d'options comme décrit en note 4.3.

2.13. Passifs financiers

Un passif financier relève d'une obligation contractuelle de remettre à une autre entité de la trésorerie ou un autre actif financier. Un instrument financier peut être classé comme un passif financier (dette, produit dérivé) ou un instrument de capitaux propres.

Le prix d'acquisition d'un passif financier est le montant effectivement payé net des frais de transaction (sauf si évalué en juste valeur par le biais du compte de résultat) et net des éventuelles primes de remboursement.

Il existe deux catégories de passifs financiers :

Les passifs évalués en juste valeur par le biais du compte de résultat

Au cours de cette période, la Société n'a détenu aucun placement de ce type.

Les passifs évalués au coût amorti

Il s'agit des dettes fournisseurs, des dettes fiscales et sociales, des emprunts et dettes financières divers, tels que les avances remboursables OSEO. Ils sont comptabilisés au coût amorti selon la méthode du taux d'intérêt effectif.

La fraction à moins d'un an des passifs financiers est présentée en « Dettes financières – part courante ».

2.14. Aides publiques

La Société bénéficie d'aides publiques sous forme d'avances conditionnées et de subventions. Le détail de ces aides est fourni en Note 5.

Les subventions publiques sont reconnues à l'actif lorsqu'il existe une assurance raisonnable que :

La Société se conformera aux conditions attachées aux subventions ; et
Les subventions seront reçues.

Les subventions d'exploitation qui compensent des charges encourues par le Groupe sont comptabilisées en résultat en diminution des Frais de recherche et développement, au fur et à mesure de l'avancement des coûts engagés sur les programmes de recherches concernés.

Les avances conditionnées, non porteuses d'intérêts, sont destinées à financer les programmes de recherche. Elles sont remboursables en totalité en cas de succès du projet, et partiellement en cas d'échec.

Les avances remboursables à taux zéro sont assimilées à des passifs financiers devant faire l'objet d'une évaluation au coût amorti à chaque clôture, par actualisation de l'ensemble des sorties de trésorerie futures actualisées au taux d'intérêt prévalant sur le marché (à ce titre l'OAT 10 ans).

La différence entre la valeur actualisée de l'avance au taux de marché et le montant reçu en trésorerie de l'organisme public constitue une subvention au sens de la norme IAS 20. Cette différence doit être comptabilisée comme une subvention liée au résultat et enregistrée en résultat en diminution des Frais de recherche et développement, au fur et à mesure de l'avancement des coûts engagés sur les programmes de recherches concernés.

Ces avances sont comptabilisées en dettes financières non courantes et en dettes financières courantes selon leur échéance. En cas de constat d'échec prononcé, l'abandon de créance consenti est enregistré en subvention.

2.15. Provisions pour risques et charges

Les provisions pour risques et charges correspondent aux engagements résultant de litiges et risques divers, dont l'échéance et le montant sont incertains, auxquels la société peut être confrontée dans le cadre de ses activités.

Une provision est comptabilisée lorsque la société a une obligation juridique ou implicite envers un tiers résultant d'un évènement passé dont il est probable ou certain qu'elle provoquera une sortie de ressources au bénéfice de ce tiers, sans contrepartie au moins équivalente attendue de celui-ci, et que les sorties futures de liquidités peuvent être estimées de manière fiable.

Le montant comptabilisé en provision est la meilleure estimation de la dépense nécessaire à l'extinction de l'obligation, actualisée si nécessaire à la date de clôture.

Engagements relatifs aux indemnités de départ à la retraite

A leur départ, les employés de la société perçoivent une indemnité conformément à la loi et aux dispositions de la convention collective applicable.

Les modalités d'évaluation et de comptabilisation suivies par le groupe sont celles édictées par la norme IAS 19 « Avantages au personnel ».

En application de cette norme :

Les charges liées aux régimes à cotisations définies sont comptabilisées en charges au fur et à mesure de leur paiement,
Les engagements de chaque régime à prestations définies sont déterminés selon la méthode des unités de crédit projetées. Ces calculs sont basés sur des hypothèses de mortalité, de rotation du personnel et de projection des augmentations de salaires. Ils tiennent compte de la situation économique de chaque pays.

2.16. Chiffre d'affaires

A ce jour, le chiffre d'affaires de la Société correspond essentiellement aux revenus générés par plusieurs accords de licence et de distribution, conclus avec les sociétés pharmaceutiques Rafa Laboratories et Janssen Biotech (cf Faits caractéristiques). Ces contrats incluent généralement diverses composantes, telles que des montants facturables à la signature et des montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de développement prédéfinis, des paiements forfaitaires de financement de frais de recherche et développement et l'attribution de redevances sur les ventes futures de produits.

Les montants facturables au titre de la signature du contrat, qui rémunèrent un accès à la technologie, sont immédiatement enregistrés en chiffre d'affaires lors de la prise d'effet du contrat lorsque les montants reçus sont non remboursables et que la Société n'a pas d'engagements de développement futurs. Lorsque la Société n'a pas transféré l'ensemble des droits, l'upfront est étalé sur la durée estimée de l'implication de la Société dans les développements futurs, laquelle fait l'objet de révisions périodiques.

Les montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de développement prédéfinis sont enregistrés en chiffre d'affaires lors de l'atteinte effective de ces objectifs. Les revenus liés au financement de frais de recherche et développement sont initialement comptabilisés en produits constatés d'avance et étalés sur la durée estimée de l'implication de la Société dans les développements futurs, laquelle fait l'objet de révisions périodiques.

2.17. Contrats de location

Le groupe ne détient aucun contrat de location-financement au sens de la norme IAS 17.

Les contrats de location pour lesquels une part significative des risques et avantages est conservée par le bailleur sont classés en contrats de location simple. Les paiements effectués pour ces contrats de location simple, nets de toute mesure incitative, sont constatés en charges au compte de résultat de manière linéaire sur la durée du contrat.

2.18. Impôt sur les bénéfices

L'impôt sur les bénéfices correspond au cumul des impôts exigibles des différentes sociétés du Groupe, corrigés de la fiscalité différée (impôt différé).

Les impôts différés sont comptabilisés selon l'approche bilancielle, conformément à IAS 12, pour toutes les différences temporaires provenant de la différence entre la base fiscale et la base comptable des actifs et passifs figurant dans les états financiers (sauf exception par exemple pour le goodwill, …). Ils ne sont pas actualisés.

Les actifs d'impôt différé sont comptabilisés dans la mesure où il est probable que les bénéfices futurs seront suffisants pour absorber les pertes reportables.

2.19. Crédit d'impôt recherche

Des crédits d'impôt recherche sont octroyés aux entreprises par l'Etat français afin de les inciter à réaliser des recherches d'ordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dépenses remplissant les critères requis bénéficient d'un crédit d'impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l'impôt sur les sociétés dû au titre de l'exercice de réalisation des dépenses et des trois exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire.

Le crédit d'impôt recherche est présenté en résultat en diminution des Frais de recherche et développement.

2.20. Information sectorielle

L'application de la norme IFRS 8 « Secteurs opérationnels » n'a pas d'impact sur l'information sectorielle du Groupe. Le Groupe considère qu'il n'opère en effet que sur un seul segment agrégé : la conduite de recherche et développement sur des produits pharmaceutiques en vue de leur commercialisation future.

Par ailleurs, l'essentiel de l'activité de recherche et développement est localisée en France ainsi que les principaux décideurs opérationnels de la Société qui en mesurent la performance au regard de la consommation de trésorerie de ses activités.

Pour ces raisons, la direction du Groupe n'estime pas opportun de constituer des secteurs d'activité distincts dans son reporting interne.

2.21. Autres éléments du résultat global

Les éléments de produits et de charges de la période comptabilisés directement dans les capitaux propres sont présentés dans la rubrique « Autres éléments du résultat global ».

Pour les périodes présentées, cette rubrique inclut les écarts de conversion liés à l'activité de l'entité ayant ses opérations en Suisse.

2.22. Résultat par action

Le résultat de base par action est calculé sur toutes les périodes présentées sur la base des actions en circulation d'OSE Immunotherapeutics considérée comme l'entité mère légalement.

Le résultat dilué par action est calculé en augmentant le nombre moyen pondéré d'actions en circulation du nombre d'actions qui résulterait de la conversion de toutes les actions ordinaires ayant un effet potentiellement dilutif.

Si la prise en compte pour le calcul du résultat dilué par action des instruments donnant droit au capital de façon différée (BSA…) génère un effet antidilutif, ces instruments ne sont pas pris en compte.

Aux dates de clôture présentées, compte tenu des bénéfices nettes, les BSA aurait un effet dilutif comme suit : .

Résultat de base	31/12/2016	31/12/2015

Résultat de l'exercice (K €)	20 666	- 5 584
Nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation	12 508 121	9 536 584
Résultat de base par action (€ / action)	1,65	- 0,59
Résultat dilué	31/12/2016	31/12/2015

Résultat de l'exercice (K €)	20 666	- 5 584
Nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation	12 508 121	9 536 584
Ajustement pour effet dilutif des BSA, BSPCE et AGA	1 078 973	-
Résultat dilué par action (€ / action)	1,52	- 0,59

3.1. Evénements liés au financement de la société

Fusion de la Société avec la société Effimune

OSE Pharma a procédé en date du 31 mai 2016 à une opération de fusion absorption avec la société Effimune, société de biotechnologie spécialisée dans la régulation immunitaire avec des applications cliniques en auto-immunité, en transplantation et en immuno-oncologie.

A la suite de cette opération, le capital social de la Société a augmenté de 821.437,40 € et le nombre d'actions de la Société a augmenté de 4.107.187 actions.

Impact de la prise de contrôle d'Effimune

Le 31 mai 2016, OSE Pharma a procédé à l'acquisition de la société Effimune. Le montant de la transaction s'élève à 29 038 milliers d'euros. La société Effimune étant rentrée dans le périmètre au 31 mai 2016, les résultats pris en compte sur l'exercice 2016 sont donc limités à ceux d'OSE Pharma, ajustés de 7 mois d'Effimune.

Affectation de la contrepartie transférée pour l'acquisition d'Effimune :

En milliers d'euros	Effimune
Contrepartie transférée (a)		29038
Immobilisations incorporelles - Frais de R&D acquis		58 900
Immobilisations corporelles		29
Actifs Courants		2884
Disponibilités		3163
Autres passifs non courants		34
Passifs d'Impôts différés		8023
Passif financier		1619
Passifs courants		1897
Juste Valeur des actifs identifiables acquis (b)		53 403
Badwill (a) - (b)		24365

La juste-valeur des actifs de R&D acquis inclus dans le poste immobilisations incorporelles, a été déterminée en utilisant la méthode des revenus sur une base par projet. Pour chaque projet identifié, un plan de financement pluriannuel a été établi, prenant en compte les revenus devant être générés par ce projet diminués des frais de recherche et développement restant à engager et des autres coûts attribuables au projet. Cette méthode comporte une évaluation des probabilités de succès des projets ainsi que la prise en compte d'un taux d'actualisation spécifique à la société. La valorisation initiale des actifs de R&D acquis est fondée sur les informations qui existaient à la date de la fusion concernant le plan de développement des projets et prend en compte des hypothèses considérées comme raisonnables par la direction de la société. Toutefois, il n'est pas certain que ces hypothèses se réalisent comme prévu et en cas de retard ou d'échec, la valeur des actifs de R&D acquis pourrait ne pas être recouvrable ce qui pourrait impacter négativement le résultat opérationnel.

En raison de la fiscalité différée, un impôt différé a été calculé au taux de 15% et comptabilisé dans les comptes consolidés par contrepartie de l'écart d'acquisition négatif.

La valeur des actions émises dans le cadre de l'échange, déterminée en utilisant le cours de l'action OSE Pharma au 31 mai 2016 soit 7,07 €, s'établit à 29 038 milliers d'euros. Après déduction du montant de l'actif net apporté d'Effimune de 53 403 milliers d'euros, il ressort un écart d'acquisition négatif constaté en autres produits opérationnels pour un montant de 24 365 milliers d'euros.

Cette affectation du prix d'acquisition n'est pas définitive et peut être mise à jour sur une période d'un an à partir de la date d'acquisition.

Augmentation de capital de mai 2016

Conformément au Conseil d'administration du 31 mai 2016, la société a constaté la souscription et l'exercice de 88.256 BSA 2014-4 ainsi que la libération de 88.256 actions nouvelles résultant de la compensation de créances certaines, liquides et exigibles sur la Société, pour un montant de 714.873,60 milliers d'euros, soit une augmentation de Capital de 17.651,20 euros assortie d'une prime d'émission de 688.396,80 d'euros.

Le capital est ainsi fixé à 2.848.876,80 euros.

Augmentation de capital de juin 2016

Conformément à la décision du Président du 17 juin 2016, agissant sur délégation de l'assemblée générale d'Effimune par l'effet de la fusion du 31 mai 2016, la société a constaté l'exercice de 3.300 BSA 2010 n°2 et la libération de 6.369 actions ordinaires,

Soit une augmentation de Capital de 1.273,80 euros assortie d'une prime d'émission de 17.866,20 euros.

Après cette opération, le capital est désormais fixé à 2.850.150,60 euros.

Augmentation de capital de décembre 2016

Conformément à la décision du Président du 6 décembre 2016, agissant sur délégation de l'assemblée générale d'Effimune par l'effet de la fusion du 31 mai 2016, la société a constaté l'exercice de 20.320 BSA 2010 n°2 et la libération de 39.217 actions ordinaires,

Soit une augmentation de Capital de 7.843,40 euros assortie d'une prime d'émission de 110.012,60 euros.

Après cette opération, le capital est désormais fixé à 2.857.994 euros.

3.2. Evénements liés à l'opérationnel

Mai 2016 : fusion d'OSE Pharma avec Effimune permettant de constituer une société de biotechnologie dédiée au développement d'immunothérapies innovantes agissant sur les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives pour stimuler ou inhiber la réponse immune et restaurer les désordres immunitaires en immuno-oncologie, dans les maladies auto immunes et en transplantation. Changement de nom en OSE Immunotherapeutics et changement de siège social à Nantes, dans les locaux d'Effimune.

Mai 2016 : la Société annoncait le lancement d'une étude non interventionnelle chez l'homme dans le carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) dans le cadre d'un programme de recherche public-privé soutenu par l'Institut National du Cancer (INCa) et la Direction Générale de l'Offre de Soins (DGOS).

Ce programme collaboratif de recherche, intitulé MDScan (Myeloïd-Derived Suppressor Cells Analysis), a été sélectionné par l'Institut National du Cancer dans le cadre d'un appel d'offres. Il portera sur la réalisation d'une étude chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) : « Contrôle des cellules myéloïdes suppressives par SIRPalpha : investigation dans le carcinome hépatocellulaire » visant à mesurer le marqueur SIRP-alpha (Signal Regulatory Protein α) et à évaluer chez ces patients l'activité d'OSE-172 (Effi-DEM), le nouveau checkpoint inhibiteur visant les cellules myéloïdes/macrophagiques suppressives.

Septembre 2016 : changement de siège social de la Société à Nantes.

Novembre 2016 : résultats cliniques positifs de la 1ère étude de phase 1 de FR104 chez le volontaire sain publiés, montrant une bonne tolérance et une activité immunosuppressive (Poirier N et al, J of Immunology 2016- First-in-Human Study in Healthy Subjects with FR104, a Pegylated Monoclonal Antibody Fragment Antagonist of CD28). Les premières données d'activité clinique réalisées dans cet essai, en utilisant un test au KLH, ont montré clairement une inhibition de la réponse anticorps contre le KLH et ceci de façon dose dépendante.

Novembre 2016 : signature avec Selexis SA d'un contrat de collaboration qui donne à OSE Immunotherapeutics l'accès à des banques de cellules de recherche (Research Cell Banks) via la plateforme SUREtechnology™ de Selexis, permettant l'optimisation de la production de ses anticorps monoclonaux OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM).

En parallèle à ces étapes, Servier souhaite démarrer des études précliniques dans le syndrome de Sjögren. Cette pathologie, qui provoque des sécheresses des glandes salivaires et lacrymales, est la 2ème maladie auto-immune la plus fréquente, avec une incidence de 0,6 pour 1000 chez l'adulte. Un tiers des patients ont une atteinte systémique et la pathologie entraîne un risque accru de lymphome B et de fibrose pulmonaire (par infiltration lymphocytaire). Le syndrome de Sjögren n'a aujourd'hui aucun traitement curatif. Cette approche parallèle permettra, en cohérence avec la stratégie de Servier, d'accélérer le développement de médicaments prometteurs pour des maladies aux besoins médicaux importants.

NOTE 1 : ACTIFS NON COURANTS

1.1 Immobilisations Incorporelles

En milliers d'euros	31/12/2014	31/12/2015	Augmentation	Diminution	Variation de périmètre	31/12/2016
Frais de R&D acquis				- 6 300	58 900	52 600
		-	-	- 6 300	58 900	52 600

La société a acquis, par voie de fusion absorption, deux molécules FR104 et Effi-7. L'évaluation de ces molécules a été effectuée sur la base d'estimation de flux futurs de trésorerie, incluant une créance quasi certaine de 10 millions d'euros dans le cadre du contrat de développement et de commercialisation de la molécule FR104 nette de 2,3 millions d'euros de reversement à l'INSERM.

1.2 Immobilisations corporelles

Les immobilisations corporelles s'analysent comme suit :

En milliers d'euros	31/12/2014	31/12/2015	Augmentation	Diminution	Variations de périmètre	31/12/2016
Valeurs brutes
Matériel et outillages Matériel de bureau, informatique, mobilier	25	63 5	20 10	0 0	20 38	103 54
	2 5	68	30	0	58	157
Amortissements
Matériel et outillages Matériel de bureau, informatique, mobilier		3 0	8 6	0 0	7 23	18 29
		4	14	0	30	47
Valeurs nettes
Matériel et outillages Matériel de bureau, informatique, mobilier		60 5	12 4	0 0	13 16	85 25
		65	16	0	29	110

1.3 Actifs financiers non courants

En milliers d'euros	31/12/2014	Augmentation Diminution		Retraitement en capitaux propres	31/12/2015
Dépôts et cautionnements Contrat de liquidité - soldes espèces	28	26			28 26
	28	26	٠		54
Actions propres		279		(279) -	0
		279	٠	$(279) -$	0
Total Actifs Financiers Non Courants	28	305	۰	(279)	54

En milliers d'euros		31/12/2015 Augmentation Diminution		Retraitement en capitaux propres	Variations de périmètre	31/12/2016
Dépôts et cautionnements	28	16				44
Contrat de liquidité - soldes espèces	26	73				99
	54	89	0	0	0	142
Actions propres	0	0	(111)	111		0
	0	0	(111)	111	0	0
Total Actifs Financiers Non Courants	54	89	(111)	111	0	142

NOTE 2 : ACTIFS COURANTS

2.1 Créances Clients

L'augmentation des créances clients de 12 318 milliers d'euros est principalement du :

La signature d'un « up front » lié à la signature du contrat avec Servier sur la molécule Effi7 (cf Faits significatifs 3.8) : 12 300 milliers d'euros
Nouvelles créances clients et comptes rattachés au 31 Décembre 2016 : 18 milliers d'euros

En milliers d'euros	Ouverture 31/12/2015	Augmentations	Diminutions	Variations de périmètre	Autres mouvements	Clôture 31/12/2016
Clients et comptes rattachés Dépréciation des clients et comptes rattachés	-	11 761		557	-	12 318 -
Total net des clients et comptes rattachés	-	11 761	-	557	-	12 318

2.2 Trésorerie, équivalents de trésorerie et actifs financiers courants

En milliers d'euros	31/12/2015	Augmentation	Diminution	Variation de périmètre	31/12/2016

Comptes bancaires Dépôts à terme	832 8 500	1 931 8 959	- 8 500	1 501 1 661	4 265 10 621
Trésorerie Active	9 332	10 890	- 8 500	3 163	14 885
Dettes financières courantes (Comptes bancaires créditeurs)	- 3	3	- 6		- 6
Trésorerie Nette	9 330	10 893	- 8 506	3 163	14 879

Les 14,9 millions de trésorerie nette ne tiennent pas compte des 2,8 millions des placements ci-dessous.

En milliers d'euros	31/12/2015	Réactualisation en juste valeur	Augmentation	Diminutions	Variations de périmètre	31/12/2016
CAT Autres OPCVM	5 801	4		- 403 - 2 925	403	- 2 881
Total Actifs Financiers Courants	5 801	4			-	2 881

Ils correspondent à des placements de parts d'OPCVM disponibles à court terme. En application de la position AMF n° 2011- 13 relative au classement des OPCVM, ces autres OPCVM ont fait l'objet d'une analyse au cas par cas et ne satisfont pas pleinement aux quatre critères d'éligibilité au classement en Equivalents de trésorerie.

2.2 Autres actifs courants

Les autres actifs courants s'analysent comme suit :

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Taxe sur la valeur ajoutée	1 376	426
Fournisseurs débiteurs	5	434
Charges constatées d'avance	514	91
Produits à recevoir	634	-
Autres actifs courants	2 529	951
Actif d'impôt exigible	3 925	791
Total	6 454	1 742

Le poste Taxe sur la valeur ajoutée inclut un crédit de TVA pour un montant de 831 milliers d'euros.

Dans le cadre de son activité de recherche, le groupe a engagé des dépenses éligibles au crédit d'impôt recherche en France et qui fait l'objet d'une demande auprès de l'administration fiscale pour un montant de 1273 milliers d'euros au titre de 2015. Au 31 Décembre 2016, le groupe a dégagé une créance fiscale de 2 652 milliers d'euros.

Le poste Fournisseurs débiteurs est constitué principalement d'un avoir à recevoir relatif à un fournisseur d'un montant de 4,7 milliers d'euros.

NOTE 3 : ACTIFS FINANCIERS ET EFFETS SUR LE RESULTAT

	31/12/2016
En milliers d'euros	Valeur Etat de situation financière	JV	JV par le compte de résultat	Prêts et créances	Dettes au coût amorti
Actifs financiers non courants	142	142		142
Clients et comptes rattachés	12 318	12 318		12 318
Autres actifs courants	6 454	6 454		6 454
Actifs financiers courants	2 943	2 881	2 881
Trésorerie et équivalents de trésorerie	14 885	14 885		14 885
Total Actifs Financiers	36 743	36 681	2 881	33 800	0
Dettes financières non courantes	1 197	1 197	14		1 183
Dettes financières courantes	587	587			587
Fournisseurs et comptes rattachés	4 256	4 256			4 256
Autres passifs courants	13 820	13 820			13 820
Total Passifs Financiers	19 860	19 860	14	0	19 846

Les actifs financiers de la Société sont évalués de la manière suivante au 31 décembre 2016 :

	Impacts compte de résultat au
		31 Décembre 2016
En milliers d'euros	Intérêts	Variation de juste valeur
Actifs en JV par résultat Prêts et créances Actifs au coût amorti	26 3	11
Trésorerie et équivalents de trésorerie	71
Total	100	11

Dettes à la JV par résultat	(2)	0
Passifs évalués au coût amorti	55	(1)
Total	52	(1)

NOTE 4 : CAPITAL

4.1 Capital émis

Date	Nature des opérations Capital en €		Prime d'émission en €	Nombre d'actions crées	Nombres d'actions composant le capital	Valeur nominale en €	Capital social en €
	Au 31 décembre 2014	1 605 189	1 700 651	5 393 447	8 025 947	0,20	1 605 189

Mars	Augmentation de Capital	21 796	1 155 177	108 979	8 134 926	0,20	1 626 985
Mars	Augmentation de Capital - IPO	369 204	19 567 823	1 846 021	9 980 947	0,20	1 996 189
Mars	Frais d'augmentation de capital		(1 818 790)		9 980 947	0,20	1 996 189
Avril	Souscription de BSA		147 120		9 980 947	0,20	1 996 189
Mai-Juin	Souscription de BSA		2 000		9 980 947	0,20	1 996 189
Juin	Augmentation de Capital - BSA	6 250	243 750	31 250	10 012 197	0,20	2 002 439
Juin	Frais d'augmentation de capital		(322 000)		10 012 197	0,20	2 002 439
Septembre	Souscription de BSA		5 674		10 012 197	0,20	2 002 439
Septembre	Augmentation de Capital - BSA	7 349	286 603	36 744	10 048 941	0,20	2 009 788
Octobre	Souscription de BSA		1 000		10 048 941	0,20	2 009 788
Novembre	Souscription de BSA		5 000		10 048 941	0,20	2 009 788
Décembre	Frais d'augmentation de capital		(5 000)		10 048 941	0,20	2 009 788
	Au 31 décembre 2015	2 009 788	20 969 008	2 022 994	10 048 941	0,20	2 009 788

	Janvier à Mars Souscription de BSA		2 400		10 048 941	0,20	2 009 788
Mai	Fusion	821 437	27 333 994	4 107 187	14 156 128	0,20	2 831 226
Mai	Frais d'augmentation de fusion		(478 564)		14 156 128	0,20	2 831 226
Mai	Souscription de BSA (1)		8 826		14 156 128	0,20	2 831 226
Mai	Augmentation de Capital - BSA (1)	17 651	688 397	88 256	14 244 384	0,20	2 848 877
Juin	Frais d'augmentation de capital antérieurs		(53 469)		14 244 384	0,20	2 848 877
Juin	Augmentation de Capital - BSA (2)	1 274	17 866	6 369	14 250 753	0,20	2 850 151
Juillet	Souscription BSA		700		14 250 753	0,20	2 850 151
Aout	Souscription BSA		2 500		14 250 753	0,20	2 850 151
Septembre	Souscription BSA		1 300		14 250 753	0,20	2 850 151
Décembre	Souscription de BSA		500		14 250 753	0,20	2 850 151
Décembre	Augmentation de capital - BSA Effimune (3)	7 843	110 013	39 217	14 289 970	0,20	2 857 994

	Au 31 Décembre 2016	2 857 994	48 603 472	4 241 029	14 289 970	0,20	2 857 994

(1) Augmentation de capital réalisée par compensation de créances d'un montant de 715 milliers d'euros en souscription et exercice de BSA (cf Faits caractéristiques 3.3)

(2) Augmentation de capital réalisée par exercice de BSA apportés lors de la fusion (BSA EFFIMUNE) (cf Faits caractéristiques 3.4)

(3) Augmentation de capital réalisée par exercice de BSA apportés lors de la fusion (BSA Effimune (cf Faits caractéristiques 3.5)

Au 31 décembre 2016, le capital social s'établit à 2 857 994 euros. Il est divisé en 14 289 970 actions ordinaires entièrement souscrites et libérées d'un montant nominal de 0,20 €.

4.2 Instruments de capitaux propres autorisés mais non émis

Dans le cadre de sa délégation octroyée par l'Assemblée Générale mixte du 2 juin 2014, portant sur un nombre maximum de 800 000 BSA 2014, le Conseil d'Administration a décidé :

de procéder à l'émission de 280 000 BSA 2014 le 27 mars 2015 et 50 000 BSA 2014 le 1er décembre 2015. Chaque BSA permet la souscription d'une action ordinaire au prix de 8 € et le prix de souscription unitaire des BSA est de 0,10 €.
de réduire, suite à la réalisation de l'IPO, le nombre maximum de BSA 2014 à émettre en vertu de la délégation du 2 juin 2014, de 300 000 pour le porter de 800 000 à 500 000.

En 2014, 151 982 BSA 2014 avaient été attribués. L'enveloppe ayant expiré le 2 décembre 2015, un total de 481 982 BSA 2014 a été attribué sur les 500 000 autorisés.

Dans le cadre de sa délégation octroyée par l'Assemblée Générale mixte du 17 septembre 2014, portant sur un nombre maximum de 300 000 actions nouvelles à créer via l'émission d'actions ou autres titres donnant accès au capital, le Conseil d'Administration du 27 mars 2015 a décidé de procéder à l'émission de :

136 222 BSA 2015 permettant la souscription d'une action ordinaire au prix de 10,80€. Le prix de souscription unitaire des BSA est de 1.08€ ;
65 000 BSPCE 2015 permettant la souscription d'une action ordinaire au prix de 10,80€.

Au 31 décembre 2015, il restait donc 98 778 instruments de capitaux propres à la main du Conseil d'Administration, étant précisé que la délégation venait à expiration le 17 mars 2016 pour l'enveloppe de BSA et BSPCE 2015, et le 17 novembre 2017 pour l'enveloppe d'actions gratuites.

Le 31 mai 2016, le Conseil d'Administration a décidé de procéder à l'attribution de 98 000 actions gratuites. Au 30 juin 2016, il restait donc 778 actions gratuites à la main du Conseil d'Administration avant le 17 novembre 2017.

A cette même date, l'Assemblée Générale Mixte a délégué au Conseil d'Administration tous pouvoirs à l'effet d'augmentation en une ou plusieurs fois, le capital d'un montant nominal maximum de 80 000 euros, soit un maximum de 400 000 actions nouvelles selon les modalités suivantes :

Emission d'actions ou autres valeurs mobilières donnant accès au capital réservée aux adhérents de plans d'épargne : enveloppe expirant le 31 juillet 2017 ;
Emission de BSA et BSPCE au profit d'une catégorie de personnes : enveloppe expirant le 30 novembre 2017 ;
Attribution d'actions gratuites ou à émettre au profit des membres du personnel salarié et des mandataires sociaux : enveloppe expirant le 31 juillet 2019 ;

Dans le cadre de sa délégation octroyée par l'Assemblée Générale Mixte du 31 mai 2016, portant sur un nombre maximum de 400 000 actions nouvelles à créer via l'émission d'actions ou autres titres donnant accès au capital, le Conseil d'Administration du 8 Septembre 2016 a décidé de procéder à l'attribution de :

13 851 Actions Gratuites (correspondant à 91 250 euros calculé sur la base de la moyenne des cours de clôture des vingt dernières séances de Bourse précédant la date d'attribution des actions gratuites)
12 162 BSPCE (donnant droit à 12 162 actions, soit 60% de la rémunération exceptionnelle de 9 mois de salaire versée en titres, correspondant à 81 000 euros calculé sur la base de la moyenne des cours de clôture des vingt dernières séances de bourse précédant la date d'attribution).

Dans le cadre de sa délégation octroyée par l'Assemblée Générale Mixte du 31 Mai 2016, le Conseil d'Administration du 13 Décembre 2016 a décidé de procéder à l'attribution de :

150 000 Actions Gratuites versées en trois tranches de 50 000 actions gratuites. Chaque tranche répondant à des conditions de réalisation de mission (Signature d'un accord industriel d'ici au 31 Décembre 2018, structuration d'un projet d'ici au 31 Décembre 2017 en vue d'une implantation de la Société aux Etats-Unis).
15 000 BSA 2016 qui pourront être souscrits en cas de signature d'un accord industriel sur le produit Effi-7, constatée par le Directeur Général, jusqu'au 31 Décembre 2018 inclus. Celles-ci permettant la souscription d'une action ordinaire au prix de 6,06 euros par action (soit 0,20 euros de valeur nominale et 5,86 euros de prime d'émission).
10 000 BSA 2016 qui pourront être souscrits à compter de leur date d'attribution jusqu'au 31 Décembre 2018 inclus. Celles-ci permettant la souscription d'une action ordinaire au prix de 6,06 euros par action (soit 0,20 euros de valeur nominale et 5,86 euros de prime d'émission).

Au 31 décembre 2016, il reste donc 198 987 instruments de capitaux propres à la main du Conseil d'Administration avant le 31 Juillet 2017.

4.3 Bons de souscription d'actions et BSPCE

La société a émis les plans de bons de souscription d'actions (BSA) et BSPCE suivants :

	Date de	Prix				Souscriptions lors de l'exercice			Total souscrit au
Type	création	d'exercice	Période de souscription	Total créé	2013 et antérieurs	2014	2015	2016	31/12/2016
Bons de souscription d'actions
BSA 2012	29/11/2013	1 €	29/11/2013-28/02/2014	40 000	17 000	23 000			40 000
BSA 1 2014	02/06/2014	8 €	02/06/2014-30/06/2014	125 000	-	118 649			118 649
BSA 2 2014	01/07/2014	8 €	01/07/2014-16/07/2014	33 711	-	33 333			33 333
BSA 3 2014	27/03/2015	8 €	27/03/2015-30/09/2016	120 000	-	-	100 000	10 000	110 000
BSA 4 2014	27/03/2015	8 €	non déterminée	125 000	-	-	36 744	88 256	125 000
BSA 5 2014	27/03/2015	8 €	01/04/2016-01/10/2016	25 000	-	-	-	25 000	25 000
BSA 6 2014	27/03/2015	8 €	01/04/2017-01/10/2017	10 000	-	-	-		-
BSA 7 2014	01/12/2015	8 €	01/12/2015-30/09/2016	50 000				39 000	39 000
BSA 2010-2 EFFIMUNE	29/10/2010	5,8 €	08/12/2011-07/12/2016	23 620	23 620				23 620
BSA 2014-2 EFFIMUNE	01/07/2014	7 €	01/07/2014-30/06/2019	30 700
BSA 2014-1 EFFIMUNE	25/11/2014	7 €	25/11/2014-24/11/2019	3 500
BSA 2015	27/03/2015	10,8 €	27/03/2015-30/05/2015	136 222	-	-	136 222		136 222
BSPCE 2015 1	27/03/2015	10,8 €	01/04/2017-01/10/2017	15 000	-	-	-		-
BSPCE 2015 2	27/03/2015	10,8 €	01/04/2018-01/10/2018	25 000	-	-	-		-
BSPCE 2015 3	27/03/2015	10,8 €	01/04/2019-01/10/2019	25 000	-	-	-	-	-
BSA 2016	13/12/2016	6,06 €	13/12/2016-31/12/2018	25 000
BSPCE 2016	09/09/2016	6,66 €	09/09/2016-09/03/2018	12 162


Total BSA				824 915	40 620	174 982	272 966	162 256	650 824

Le Conseil d'administration du 8 septembre 2016 a émis 12.162 BSPCE 2016.

Chaque BSPCE 2016 permet la souscription d'une action ordinaire de la Société. Le prix d'exercice est fixé à 6,66 €. Sur les 12.162 BSPCE 2016 émis, la totalité a été attribuée à des mandataires sociaux de la Société.

Au 31 Décembre 2016, les 162 256 BSA ont été souscrits pour une valeur totale de 16 milliers d'euros, dont 13 milliers d'euros relatifs à des charges liées aux paiements en actions.

La société a également émis un plan d'attribution d'actions gratuites en date du 31 mai 2016 dont les caractéristiques sont les suivantes :

Nombre d'actions attribuées (existantes ou à émettre) : 98 000,

Valeur de l'action à la date d'attribution (selon le cours de bourse) : 7,07 €,

Période d'acquisition assortie d'une condition de présence : 2 ans,

Période de conservation : 2 ans.

Le Conseil d'administration du 8 Septembre 2016 a émis des bons de souscription part créateur d'entreprise et des actions Gratuites :

BSPCE 2016, portant sur un nombre global de 12 162 BSPCE. Chaque BSPCE 2016 permet la souscription d'une action ordinaire de la société. Le prix d'exercice est fixé à 6,66€.

AGA 2016, portant sur un nombre global de 13 851 AGA

Sur les 12 162 BSPCE émis, et les 13 851 AGA, la totalité a été attribuée à salariés ou mandataires sociaux de l'entreprise.

Le Conseil d'administration du 13 Décembre 2016 a attribué des bons de souscription d'actions et des actions gratuites :

BSA 2016, portant sur un nombre global de 25 000 BSA. Chaque BSA permet la souscription d'une action ordinaire de la société. Le prix d'exercice est fixé à 6,06 euros.

AGA 2016, portant sur un nombre global de 150 000 actions gratuites.

Au 31 Décembre 2016, les 162 256 BSA ont été souscrits pour une valeur totale de 16 milliers d'euros, dont 13 milliers d'euros relatifs à des charges liées aux paiements en actions.

Suite à souscription et exercice, les tableaux du plan mis en place au cours de l'exercice 2015 ont été mis à jours comme cidessous :

	BSA 3 2014	BSA 4-a 2014	BSA 4-b 2014	BSA 5 2014	BSA 6 2014	BSA 7 2014

Date AG de mise en place du plan	27/03/2015	27/03/2015	27/03/2015	27/03/2015	27/03/2015	01/12/2015
Date de souscription	27/03/2015	09/09/2015	N D	01/04/2016	01/04/2017	01/12/2015
Nombre d'options autorisées	120 000	36 744	88 256	25 000	10 000	50 000
Exerçabilité des BSA - "Vesting"	dès	dès	dès	dès	dès	dès
	souscription	souscription	souscription	souscription	souscription	souscription

Nombres d'options souscrites	110 000	36 744	88 256	25 000	0	39 000
Prix de souscription	0,10	0,10	0,10	0,10	0,10	0,10
Nombres d'options exercées	-	36 744	88 256	-	-	-

Date d'expiration contractuelle	30/06/2019	N D	N D	30/06/2019	30/06/2019	30/06/2019
Période d'acquisition	aucune	aucune	aucune	aucune	aucune	aucune

	BSA 2015	BSPCE 2015 1	BSPCE 2015 2	BSPCE 2015 3

Date AG de mise en place du plan	27/03/2015	27/03/2015	27/03/2015	27/03/2015
Date de souscription	30/05/2015	01/04/2017	01/04/2018	01/04/2019
Nombre d'options autorisées	136 222	15 000	25 000	25 000
	dès	dès	dès	dès
Exerçabilité des BSA - "Vesting"	souscription	souscription	souscription	souscription

Nombres d'options souscrites	136 222	0	0	0
Prix de souscription	1,08	1,08	1,08	1,08
Nombres d'options exercées	-	-	-	-

Date d'expiration contractuelle	30/03/2020	01/04/2019	01/04/2020	01/04/2021
Période d'acquisition	aucune	aucune	aucune	aucune

Au cours de l'exercice 2016, le groupe a mis en place le plan décrit ci-après.

	BSA 2016	BSPCE 2016

Date AG de mise en place du plan	31/05/2016	31/05/2016
Date de souscription	13/12/2016	09/09/2016
Nombre d'options autorisées	25 000	12 162
Exerçabilité des BSA - "Vesting"	dès	dès
	souscription	souscription

Nombres d'options souscrites	0	0
Prix de souscription	1,00	0,00
Nombres d'options exercées	-	-

Date d'expiration contractuelle	31/12/2018	09/03/2018
Période d'acquisition	aucune	aucune

Mandataires sociaux et salariés

La charge comptabilisée au 31 Décembre 2016 au titre des avantages payés en instruments de capitaux propres aux mandataires sociaux et salariés s'est élevée à 266 milliers d'euros suite à l'attribution d'actions gratuites.

Tous les avantages ont été octroyés à des mandataires sociaux et salariés ou des consultants, à l'exception :

des BSA 4 2014 qui ont été attribués à des fournisseurs ;
de 130 346 BSA 2015 sur les 136 222, qui ont été attribués à des investisseurs.

Ces avantages sont valorisés à la juste valeur des options déterminée à l'aide du modèle d'évaluation Bjerksund & Stensland.

Les conditions de performance de ces plans ont été intégrées de la manière suivante :

	BSA 3 2014	BSA 5 2014	BSA 6 2014	BSA 7 2014

Prix de souscription	0,10 €	0,10 €	0,10 €	0,10 €
Date d'exercice	27/03/2015	01/04/2016	01/04/2017	01/12/2015
Exerçabilité des BSA - "Vesting"	dès souscription	dès souscription	dès souscription	dès souscription
Prix d'exercice	8 € / action	8 € / action	8 € / action	8 € / action
Type d'option	américaine	américaine	américaine	américaine
Cours spot	10,12 €	10,12 €	10,12 €	8,56 €
Maturité	5 ans	5 ans	5 ans	3,5 ans
Volatilité	52,94%	54,70%	54,70%	55,88%
Taux d'intérêt EUR	-0,0375%	0,3543%	0,3543%	-0,0318%
Rendement des dividendes	0%	0%	0%	0%
Juste valeur estimée par BSA	4,95	4,95	4,95	3,59


	BSA 2015	BSPCE 2015 1	BSPCE 2015 2	BSPCE 2015 3
Prix de souscription	1,08 €	1,08 €	1,08 €	1,08 €
Date d'exercice	30/05/2015	01/04/2017	01/04/2018	01/04/2019
Exerçabilité des BSA - "Vesting"	dès souscription	dès souscription	dès souscription	dès souscription
Prix d'exercice	10,80 € / action	10,80 € / action		10,80 € / action 10,80 € / action
Type d'option	américaine	américaine	américaine	américaine
Cours spot	10,12 €	10,12 €	10,12 €	10,12 €
Maturité	5ans	5 ans	5 ans	5 ans
Volatilité	51,26%	54,70%	51,26%	49,71%
Taux d'intérêt EUR	0,4690%	0,3210%	0,4690%	0,6241%
Rendement des dividendes	0%	0%	0%	0%

	BSA 2016	BSPCE 2016

Prix de souscription	1,00 €	0,00 €
Date d'exercice	13/12/2016	09/09/2016
Exerçabilité des BSA - "Vesting"	dès souscription	dès souscription
Prix d'exercice	6,06€ / action	6,66 € / action
Type d'option	américaine	américaine
Cours spot	6,20 €	7,00 €
Maturité	2,05 ans	18 mois
Volatilité	44,02%	44,87%
Taux d'intérêt EUR	-0,1583%	-0,2141%
Rendement des dividendes	0%	0%
Juste valeur estimée par BSA	1,58	1,64

La charge comptabilisée au 31 Décembre 2016 au titre des avantages payés en instruments de capitaux propres s'est élevée à 679 milliers d'euros.

Prestataire externe

Les 125 000 BSA 4 2014 ont été attribués à une société de recherche clinique (CRO) dans le cadre de l'accord pour l'étude clinique. Les avantages ont été valorisés à la juste valeur des services rendus sur la base de factures émises, soit 1 013 milliers d'euros en capitaux propres en contrepartie du résultat.

Au 31 décembre 2015, la société avait reçu des factures payables via l'émission et l'exercice de BSA pour un montant de 637 milliers d'euros, dont :

298 milliers d'euros avaient fait l'objet d'une compensation en souscription et exercice de BSA,
339 milliers d'euros n'en avait pas encore fait l'objet,

Soit une charge constatée de 637 milliers d'euros en 2015.

Au 31 décembre 2016, la totalité des BSA a été souscrite et exercée (cf Faits caractéristiques 3.4), soit :

716 milliers d'euros faisant l'objet d'une compensation en souscription et exercice de BSA,
376 milliers d'euros de charge constatée en résultat en 2016.

Au 31 Décembre 2016, les avantages ont été valorisés à la juste valeur des services rendus sur la base de factures émises, soit 376 milliers d'euros en capitaux propres en contrepartie du résultat.

4.4 Acquisition par la Société de ses propres actions

L'Assemblée générale Mixte du 31 mai 2016 a autorisé, pour une durée de dix-huit mois à compter de l'assemblée, le Conseil d'administration à mettre en œuvre, en une ou plusieurs fois, un programme de rachat des actions de la Société dans le cadre des dispositions de l'article L. 225-209 du code de commerce et conformément au Règlement Général de l'Autorité des Marchés Financiers (AMF) dans les conditions décrites ci-dessous :

Objectif des rachats d'actions:

Favoriser la liquidité des titres de la Société par l'intermédiaire d'un prestataire de services d'investissement agissant de manière indépendante dans le cadre d'un contrat de liquidité conforme à la charte de déontologie de l'AMAFI reconnue par l'Autorité des Marchés Financiers ;
L'attribution d'actions aux salariés ou mandataires sociaux de la Société et des sociétés françaises ou étrangères ou groupements qui lui sont liés dans les conditions prévues par la loi, notamment dans le cadre de la participation aux fruits de l'expansion de l'entreprise, de plans d'actionnariats salarié ou de plans d'épargne d'entreprise, du régime des options d'achat d'actions ou par voie d'attribution gratuite d'actions ou dans tout autre condition permise par la réglementation ;
La remise des actions en paiement ou en échange, dans le cadre d'opérations de croissance externe ;
Assurer la couverture des titres de créance ou droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ;
L'annulation des titres par voie de réduction de capital à des fins notamment d'optimisation du résultat net par action, sous réserve de l'adoption de la 33ème résolution soumise à l'assemblée générale du 31 mai 2016 visant à autoriser le Conseil d'administration à réduire le capital social ;
La mise en en œuvre de toute pratique de marché qui viendrait à être admise par l'Autorité des Marchés Financiers et, plus généralement la réalisation de toute opération conforme à la réglementation en vigueur ;

Prix d'achat maximum : 21,60 € par action hors frais et commissions, avec un plafond global de 10 millions d'euros.

Nombre maximum d'actions pouvant être achetées : 10 % du nombre total d'actions composant le capital social de la Société, à la date du rachat des actions. Lorsque les actions sont acquises dans le but de favoriser l'animation et la liquidité des titres, le nombre d'actions pris en compte pour le calcul de la limite de 10% prévue ci-dessus correspond au nombre d'actions achetées, déduction faite du nombre d'actions revendues pendant la durée de l'autorisation.

Récapitulatif des actions achetées et vendues sur l'exercice 2016 (répartition par trimestre) :

			2016
	1er trimestre	2e trimestre	3e trimestre	4e trimestre	Total
Titres achetés	36 446	23 734	28 571	25 946	114 697
Prix (en Euros)	7,21	6,64	7,14	6,39	6,89
Montant total (en K Eur)	263	158	204	166	790
Titres Vendus	38 357	20 144	30 509	30 949	119 959
Prix (en Euros)	7,33	6,73	8,01	6,89	7,29
Montant total (en K Eur)	281	135	244	213	874

Au 31 décembre 2016, la Société détenait 26 365 actions OSE Immunotherapeutics acquises pour un montant total de 168 milliers d'euros. Les ventes de titres auto-détenus ont généré une moins-value nette de cession de 38 milliers d'euros sur 2016. Ces montants ont été retraités en capitaux propres selon la norme IAS 32.

NOTE 5 : DETTES FINANCIERES

Les dettes financières sont présentées dans le tableau ci-dessous en distinguant les passifs non courants des passifs courants :

En milliers d'euros		31/12/2015 Augmentation Diminution		Ecart de conversion	Variation de périmètre	Autres opérations	31/12/2016	Intérêts financiers au 31/12/2016
Avances OSEO	204		(160)			80	125
Emprunt P2RI		11	(70)		1 143	(123)	961
Avance BPI France					100	(3)	97	1
Instrument dérivé non courant			(4)		18		14
Dettes financières non courantes	204	11	(235)		1 261	(45)	1 197	1
Emprunt auprès de MS Medical Synergy	28		(28)	(0)
Emprunt chirographaire (Suisse)	559		(556)	(3)
Avances OSEO	186					(85)	102	(4)
Emprunt P2RI					358	121	479	(5)
Comptes bancaires créditeurs	3	6	(3)				6
Dettes financières courantes	776	6	(586)	(4)	358	37	587	(9)
Total dettes financières	980	17	(820)	(4)	1 619	(8)	1 784	(8)

Les autres opérations concernant principalement la conversion des emprunts obligataires et intérêts liés en actions pour 1 177 milliers d'euros.

Le tableau suivant présente l'échéancier des passifs financiers :

En milliers d'euros	Inférieures à 1 an	Décembre 2018	Décembre 2019	Décembre 2020	Décembre 2021 et suivants	Total
Avances OSEO		72	53			125
Emprunt P2RI		375	375	211		961
Avance BPI France		11	29	38	19	97
Instrument dérivé non courant			14			14
Dettes financières non courantes	-	458	471	249	19	1 197
Emprunt chirographaire (Suisse)						-
Avances OSEO	102					102
Emprunt P2RI	479					479
Comptes bancaires créditeurs	6					6
Dettes financières courantes	587	-	-	-	-	587
Total dettes financières	587	458	471	249	19	1 784

Avance remboursable OSEO de 329 800 euros

Les versements d'OSEO se sont échelonnés entre la signature du contrat et la fin du projet, pour un montant de 329 800 euros, soit :

premier versement de 259 800 euros postérieurement à la signature du contrat (reçu le 21 mai 2013) ;
deuxième versement de 70 000 euros encaissé le 13 avril 2015, qui solde les montants à percevoir au titre de cette avance.

Suite au succès technique du projet, le remboursement de cette aide à l'innovation débutera selon les modalités suivantes :

21 825 euros trimestriellement à partir du 31/12/2015 ;
19 400 euros trimestriellement à partir du 31/12/2017.

La juste valeur de cette avance a été déterminée sur la base d'un taux d'intérêt de marché estimé de 1,921 % par an pour le premier versement de 259 800 euros et de 0,438 % pour le deuxième versement de 70 000 euros. La différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée au taux de marché est reconnue en résultat en diminution des Frais de recherche et développement, au fur et à mesure de l'avancement des coûts engagés sur les programmes de recherches concernés.

Au 31 Décembre 2016, le solde est de 240 milliers d'euros.

Avance remboursable Bpifrance de 70 000 €

Le 9 septembre 2013, la Société a obtenu de la part de la Bpifrance une avance remboursable ne portant pas intérêt, d'un montant maximum de 100 000 euros dans le cadre du projet OSE 1101 : PIA 2 / PARIS BIOTECH SANTE : Explorations complémentaires de la triquoline dans la mucoviscidose.

La Société a reçu le 13 septembre 2013 un premier versement de 70 000 euros dont le remboursement anticipé a été effectué en février 2016.

Au 31 Décembre 2016, la totalité de cette avance a été remboursée.

Emprunt P2RI « Prêt Régional de Redéploiement Industriel » de 1 500 000 € et instrument dérivé transmis lors de la fusion

La société absorbée a obtenu en septembre 2013 un emprunt de la part de BNP Paribas, du CIC, du Crédit Mutuel et de la Région des Pays de la Loire pour un montant de 375 milliers d'euros chacun, soit un total de 1,5 millions d'euros. Cet emprunt est destiné à financer les projets de développement et d'innovation.

Cet emprunt a été comptabilisé au coût amorti, calculé à l'aide du taux d'intérêt effectif.

Au 31 Décembre 2016, le solde est de 375 milliers d'euros.

Avance remboursable Bpifrance de 100 000 € transmise lors de la fusion

Les versements de la Bpifrance se sont échelonnés entre la signature du contrat et la fin du projet, soit :

Un premier versement de 80 000 € postérieurement à la signature du contrat (reçu le 23 décembre 2014),

Un deuxième versement de 20 000 € encaissé le 2 décembre 2015, qui solde les montants à percevoir au titre de cette avance.

Suite au succès technique du projet, le remboursement de cette aide débutera selon les modalités suivantes :

5 000 € trimestriellement à partir du 30 septembre 2018,
10 000 € trimestriellement à partir du 30 septembre 2019,
10 000 € trimestriellement à partir du 30 septembre 2020.

NOTE 6 : PASSIFS COURANTS

6.1. Fournisseurs et comptes rattachés

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015

Dettes fournisseurs Factures non parvenues	2 520 1 735	1 012 117
Total dettes fournisseurs et comptes rattachés	4 256	1 129

L'augmentation des dettes fournisseurs de 3 127 milliers d'euros est principalement liée à la fusion avec Effimune comme suit :

Apport des dettes fournisseurs de la société absorbée : 1 095 milliers d'euros.
Redevance à verser suite à la levée d'option dans le cadre du contrat de développement et de commercialisation de la molécule FR104 de la société absorbée pour 2,3 millions d'euros.

6.2.	Dettes fiscales et sociales

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Personnel et comptes rattachés	495	118
Sécurité sociale et autres organismes sociaux	558	179
Autres impôts, taxes et versements assimilés	2 095	5
Dettes fiscales et sociales	3 148	302
Passif d'impôt exigible	8
Total dettes fiscales et sociales	3 156	302

L'augmentation des dettes fiscales et sociales s'explique principalement par la variation du nombre de salariés dans le cadre de l'intégration d'Effimune et par la levée d'Option SERVIER qui a fait augmenter le compte de TVA Collectée de 2,1 millions d'euros.

6.3. Autres passifs courants

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Produits constatés d'avance Divers	10 664 0	96 2
Total autres dettes	10 664	98

L'augmentation des produits constatés d'avance s'explique par les facturations d'avance de la société absorbée relatives à la molécule FR104 et l'étalement de « l'up front » percu pour 10,25 millions dans le cadre de signature de l'accord de licence mondiale avec la société SERVIER (cf Faits caractéristiques 3.8)

NOTE 7 : PROVISIONS COURANTES ET NON COURANTES

Les provisions s'analysent comme suit :

En milliers d'euros	31/12/2015	Augmentation Diminution	Variations de périmètre	31/12/2016
Provision engagement retraite	10	114	34	158

La provision engagement retraite est évaluée sur la base des dispositions prévue par la convention collective applicable, à savoir la convention collective de l'industrie pharmaceutique. Les hypothèses retenues sont les suivantes :

Tableau de mortalité : table réglementaire TH/TF 00-02,
Age de la retraite estimé : 65 ans,
Coefficient de revalorisation des salaires : 2 %,
Rotation des effectifs : turn-over faible,
Taux d'actualisation : 1,31 %
Taux de cotisations sociales : entre 40 % et 45 % selon les catégories.

Au 31 Décembre 2016, l'effectif s'élève à 22 contre 6 au 31 décembre 2015.

NOTE 8 : RESULTAT OPERATIONNEL

8.1. Revenus des accords de collaboration

Au 31 Décembre 2016, le chiffre d'affaires se compose :

D'un revenu généré dans le cadre de l'accord signé avec la société pharmaceutique américaine Janssen.
D'un « up Front » pour 10 250 milliers d'euros avec la société française SERVIER (cf Faits caractéristiques 2.6) dans le cadre de la signature d'un accord de licence mondiale. Les conditions nécessaires pour la comptabilisation immédiate n'étant pas remplies, le montant a été étalé. En conséquence, le produit reconnu en chiffre d'affaires sur 2016 s'élève à 35 milliers d'euros et 10 215 milliers d'euros figurent en produits différés.
D'un up-front pour un montant de 100 milliers d'euros lié à l'accord de licence et de distribution signé avec la société pharmaceutique Israélienne RAFA. Les conditions nécessaires pour la comptabilisation immédiate n'étant pas remplies, le montant a été étalé de manière linéaire sur la durée du contrat soit 16 ans. En conséquence, le produit reconnu en chiffre d'affaires sur 2016 s'élève à 6 milliers d'euros et 90 milliers d'euros figurent en produits différés.

En conséquence, le produit reconnu en chiffre d'affaires au 31 décembre 2016 s'élève à 383 milliers d'euros et 10 664 milliers d'euros figurent en produits différés.

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Sous-traitance	5 614	2 361
Honoraires	648	124
Charges de personnel	1 620	440
Dotation aux amortissements et provisions	13	1
Redevances (1)	(10)	0
Impôts et taxes	15	4
Autres	131	9
Frais de recherche et développement	8 031	2 939
CIR	(2 321)	(671)
Subvention reçue	(561)	(22)
Total des frais de recherche et développement retraités (1)	5 149	2 245

8.2. Frais de recherche et développement

(1) Dans le cadre de la levée d'option par la société JANSSEN pour 10 Millions d'euros, 2,3 millions d'euros de redevances R&D ont été versés à l'INSERM. Ces redevances de 2,3 millions d'euros ont été reclassées dans les autres charges opérationnels dans le compte de résultat pour être cohérent avec les 10 millions d'euros reclassés également reclassés en opérationnels (voir 8.6).

L'année 2016 a été une période de développement pour la Société, ce qui explique l'augmentation des frais de recherche, ainsi que celle des subventions publiques corrélées. Ils sont constitués des dépenses engagées pour la préparation et la production des lots industriels de son produit Tedopi®, de l'ensemble des éléments cliniques directement liés au démarrage de cette étude clinique internationale de Phase 3 et à l'inclusion des premiers patients, ainsi que des études précliniques menées in vivo et in vitro avec OSE-172 (Effi-DEM).

L'année 2016 incorpore également les coûts de développement d'anciennement Effimune pour un mois avec notamment la redevance de sous-licence à reverser à l'Inserm suite à la levée d'option de licence Janssen.

L'augmentation significative des charges de personnel s'explique par l'apport de l'équipe R&D issue d'Effimune.

8.3. Frais généraux

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Sous-traitance	- 3	-
Honoraires	1 075	703
Charges de personnel	1 077	278
Dotation aux amortissements et provisions	3	12
Redevances	- 2	-
Impôts et taxes	19	4
Jetons de présence	188	115
Autres	434	210
Total des frais généraux	2 792	1 322

Compte tenu de sa structure et de sa situation de société cotée, OSE Immunotherapeutics a recours à des consultants et supporte des coûts d'honoraires qui sont en fortes augmentations suite à la prise de contrôle d'Effimune qui a eu lieu durant l'année 2016.

8.4. Charges liées aux paiements en actions

Les avantages liés à l'attribution des BSA et BSPCE en 2016 s'analyse comme suit :

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Charges liées aux paiements en actions	679	1 857

Les 679 milliers d'euros se composent des 302 milliers d'euros de charges liées aux mandataires sociaux, salariés ou consultants, et des 376 milliers d'euros de charges liées à la société de recherche clinique CRO (cf note 4.3).

8.5. Charges de personnel

Les charges de personnel imputées en frais de recherche et développement pour 1 620 milliers d'euros et en frais généraux pour 1 265 milliers d'euros se répartissent comme suit :

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Salaires et charges sociales	2 599	717
Jetons de présence	188	115
Engagements de retraite	98	10
Total	2 885	842

8.6. Autres produits et charges opérationnels

Les autres produits opérationnels s'élèvent à 34 360 milliers d'euros et correspondent principalement à l'écart d'acquisition négatif généré par la fusion avec la société Effimune pour 24 360 milliers d'euros et à la levée d'option Janssen pour 10 000 milliers d'euros (cf. 3.2.).

Les autres charges opérationnelles de 8 625 milliers d'euros correspondent à la décomptabilisation de l'actif incorporel suite à la levée d'option dans le cadre du contrat de développement et de commercialisation de la molécule FR104 pour 6 300 milliers d'euros et à la redevance INSERM relative à la levée d'option JANSSEN pour 2 325 milliers d'euros (cf note 1.1)

NOTE 9 : RESULTAT FINANCIER

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015

Gain de change	57	10
Revenus sur équivalents de trésorerie	57	57
Autres Produits Financiers	0	4
Reprise Depréciations FCP	35
Dotation Depréciations Actions Propres	- 3
Total des produits financiers	146	71

Perte de change	22	95
Charges d'intérêts	24	43
Variation de JV par le résultat	- 4
Autres charges financières		86
Charges S/ Cessions VMP	14
Reprise Depreciations Actions Propres	- 3
Total des charges financières	53	224
Total des produits et charges financiers	93	- 153

L'augmentation des produits financiers s'explique principalement pars :

L'augmentation des Gains de change passant à 57 milliers d'euros (contre 10 milliers en 2015) sur des règlements de fournisseurs en USD.
Les revenus des dépôts à terme qui s'élèvent à 57 milliers d'euros en 2016 comme en 2015.
La reprise sur dépréciation de FCP pour 35 milliers d'euros.

La baisse des charges financières s'explique principalement par :

La baisse de la perte de change passant à 22 milliers d'euros sur des règlements de fournisseurs en USD;
La baisse de la charge d'intérêt sur dettes financières passant à 24 milliers d'euros ;
L'impact de la mise à la juste-valeur des fonds commun de placement pour 4 milliers d'euros.
La baisse des autres charges financières passant à 14 milliers d'euros (contre 86 milliers d'euros en 2015)

NOTE 10 : IMPOT SUR LES SOCIETES

10.1. Passif d'impôt différé

La société a constaté un impôt différé passif au titre de la valorisation de 52,6 millions d'euros des molécules FR104 et Effi-7 acquises via la fusion. Celui-ci est estimé sur la base d'un taux d'imposition de 15 %, soit 7 890 milliers d'euros.

Compte tenu des perspectives de résultat à court-terme, il a été décidé de reconnaître les actifs d'impôt différé pour un montant de 2 915 milliers d'euros. Celui-ci s'explique principalement par les déficits fiscaux indéfiniment reportables d'OSE Immunotherapeutics au 31 Décembre 2016 pour un montant de 18 889 milliers d'euros. Cette créance d'impôts latente a été valorisée sur la base d'un taux d'imposition de 15 % de manière symétrique à l'impôt différé passif évoqué au paragraphe précédent, soit 2 833 milliers d'euros.

Au 31 Décembre 2016, le passif d'impôt différé net s'élève donc à 5 003 milliers d'euros.

10.2. Actif d'impôt différé

La société a constaté un impôt différé actif au titre de la valorisation de 1,160 millions d'euros des Brevets OPI (filiale Suisse). Celui-ci est estimé sur la base d'un taux d'imposition Suisse de 13,50 %, soit 157 milliers d'euros.

Au 31 Décembre 2016, l'actif d'impôt différé net s'élève donc à 157 milliers d'euros.

10.3. Produit d'impôt

Au 31 Décembre 2016, le groupe a généré un produit d'impôt de 3 074 milliers d'euros dont :

Un produit d'impôt différé de 3 173 milliers d'euros, variation entre le passif d'impôt différé au 31 Décembre 2016 et le passif d'impôt différé transféré lors de la fusion de 8 023 milliers d'euros ;
Une charge d'impôt courant de 9 milliers d'euros au titre de 2016.

NOTE 11 : ENGAGEMENTS

11.1. Obligations au titre des contrats de location simple

Pour son siège social, le groupe a un contrat de location. Les baux immobiliers sont consentis pour une durée de 6 années entières et consécutives.

La Société dispose également de locaux à la Pépinière de l'Hopital Cochin pour ses locaux parisiens. Les baux immobiliers sont consentis pour une durée de 5 années entières et consécutives.

Le montant des loyers comptabilisés au 31 décembre 2016 s'élève à 61 milliers euros et les engagements jusqu'à la prochaine période triennale s'analyse comme suit :

Contrats	Dates du bail Début Fin		Charges au 31/12/2016		Engagements jusqu'à la prochaine période triennale
(en milliers d'euros)				1 an au plus	De 1 à 5 ans

Locaux - Université de Nantes	01/07/2009	04/09/2016	5	-	-
Locaux - Nantes Biotech	01/09/2016	31/08/2022	14	43	201
Locaux - Bail Cochin	07/06/2012	06/06/2017	42	18	-

11.2. Obligations liées à l'activité de recherche

Dans le cadre du contrat d'étude clinique, la Société s'est engagée sur un budget estimé minimum de prestations de 11,6 millions d'euros dont 1 millions d'euros a fait l'objet d'un paiement en BSA.

11.3. Engagements au titre des contrats de licence et de distribution

Dans le cadre d'accords de licence et de distribution (cf Faits caractéristiques 2015 et 2016), la société pharmaceutique Israélienne, la société Américaine et la société Française se sont engagées à verser à la société :

Des paiements forfaitaires en fonction du franchissement de certaines étapes, en rémunération de la licence consentie par OSE Immunotherapeutics ;
Des royalties lors de la commercialisation des produits prévue en 2019,2022 et 2024.

11.4. Engagements à la vue des contrats de sous-licence avec l'Inserm

Deux contrats d'exploitation ont été établis avec l'INSERM Nantes :

En octobre 2011 pour le projet MD707, incluant le dépôt d'un brevet en copropriété ; et
En mars 2013 pour le projet FR104 incluant le dépôt d'un brevet en copropriété.

Ces contrats accordent les droits d'exploitations mondiaux sur la licence de brevet pour chacun des projets.

Pour le FR104, en cas de signature par OSE Immunotherapeutics avec un sous licencié, le contrat prévoit de verser des redevances calculées sur les revenus de sous-licences.

11.5. Autres engagements

Dans le cadre de l'opération initiale d'acquisition des actifs Memopi® auprès de la société pharmaceutique Takeda, la Société s'est engagée à verser un complément de prix lors de l'enregistrement de son produit puis des royautés limitées à un seul chiffre sur les ventes futures.

Les engagements suivants sont transférés à la société du fait de la fusion.

Nantissements accordés

Nantissement de compte bancaire rémunéré au profit du Crédit Mutuel à hauteur de 10 milliers d'euros.

Garanties reçues

La société bénéficie d'une garantie de la part de Bpifrance à hauteur de 70 % du montant d'origine dans le cadre de ses emprunts auprès de la BNP, du Crédit Mutuel et du CIC, d'un montant de 375 milliers d'euros chacun. Le capital restant dû au 31 Décembre 2016 s'élève à 1 055 milliers d'euros.

Avances remboursables obtenues non déclenchées

Dans le cadre du projet EFFIMAB, une avance remboursable de 3 609 milliers d'euros pour le développement expérimental n'a pas encore fait l'objet d'encaissement, au motif que l'étape clé déclenchant le paiement n'a pas encore été atteinte. La société remboursera 4 100 milliers d'euros à compter du 30 juin 2021 sauf en cas d'échec du programme.

La société ne dispose pas d'autres engagements hors bilan à la clôture.

NOTE 12 : RESULTAT PAR ACTION

Le résultat de base par action est calculé en divisant le résultat net consolidé par le nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation au cours de l'exercice.

Résultat de base	31/12/2016	31/12/2015
Résultat de l'exercice (K €) Nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation	20 666 12 508 121	- 5 584 9 536 584
Résultat de base par action (€ / action)	1,65	- 0,59
Résultat dilué	31/12/2016	31/12/2015
Résultat de l'exercice (K €)	20 666	- 5 584
Nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation Ajustement pour effet dilutif des BSA, BSPCE et AGA	12 508 121 1 078 973	9 536 584 -
Résultat dilué par action (€ / action)	1,52	- 0,59

Le nombre moyen pondéré des actions au 31 décembre 2016 tient compte des augmentations de capital intervenues sur l'exercice.

Le résultat dilué par action est calculé à partir du résultat attribuable aux porteurs d'actions et d'un nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation, ajusté des effets de toutes les actions potentielles dilutives.

NOTE 13 : GESTION DES RISQUES FINANCIERS

Les principaux instruments financiers du groupe sont constitués de trésorerie. L'objectif de la gestion de ces instruments est de permettre le financement des activités de la société. La politique du groupe est de ne pas souscrire d'instruments financiers à des fins de spéculation. Le groupe n'utilise pas d'instrument financier dérivé.

Les risques principaux auxquels la société est exposée sont le risque de liquidité, de change, de taux d'intérêt et de crédit.

13.1. Risque de liquidité

La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité, elle a considéré que sa trésorerie disponible à la date de situation ainsi que les flux futurs de trésorerie liées à la levée d'option sur FR-104 par Janssen Biotech (J&J) lui permettront de financer l'étude de phase 3 du cancer du poumon à horizon 2018, le développement d'Effi-7 et Effi-dem dans leurs étapes précliniques, ainsi que les travaux de recherche sur les produits plus précoces.

Dans ces conditions, la Société n'est pas exposée à des risques de liquidité.

13.2. Risque de change

L'exposition de la société au risque de change résulte uniquement de relations commerciales avec des clients et des fournisseurs situés hors de la zone euro.

La société n'a pas pris, à son stade de développement, de disposition de couverture afin de protéger son activité contre les fluctuations des taux de changes.

En revanche, la société ne peut exclure qu'une augmentation importante de son activité ne la contraigne à une plus grande exposition au risque de change.

La société envisagera alors de recourir à une politique adaptée de couverture de ces risques.

13.3. Risque de crédit

Le risque de crédit provient de la trésorerie et des dépôts auprès des banques et des institutions financières, ainsi que des expositions liées au crédit clients, notamment les créances non réglées et les transactions engagées.

Le risque de crédit lié à la trésorerie et aux instruments financiers courants n'est pas significatif au regard de la qualité des institutions financières cocontractantes. Le risque d'exposition lié au crédit clients suite à la levée d'option pour 10 millions d'euros n'est pas significatif au regard de la qualité du contractant.

13.4. Risque de taux d'intérêt

L'exposition de la société au risque de taux d'intérêt concerne principalement :

Les équivalents de trésorerie, considérés comme non significatifs,
L'emprunt P2RI à taux variable, faisant l'objet d'une couverture par un CAP à taux fixe.

NOTE 14 : PARTIES LIEES

14.1. Rémunération des dirigeants et des membres du Conseil d'administration

Aucun avantage postérieur à l'emploi n'est octroyé aux membres du Conseil d'administration.

Les rémunérations versées aux dirigeants et aux membres du Conseil d'administration s'analysent de la façon suivante :

En milliers d'euros	31/12/2016	31/12/2015
Salaires et autres avantages à court terme *	711	195
Jetons de présence	188	115
Paiements fondés sur des actions **	252	450
Honoraires	169	169
Total	1 320	929

* Hors charges sociales

** Relatifs à l'attribution d'actions gratuites

Les modalités d'évaluation de l'avantage relatif à des paiements fondés sur des actions sont présentées en note 4.3.

L'emprunt accordé par Monsieur Emile Loria de OPI (filiale d'OSE Immunotherapeutics) à OSE Immunotherapeutics a été entièrement soldé au 31/12/2016.

Au cours de l'année 2016, Monsieur Emile Loria, Président du Conseil d'administration, a perçu de la Société 150.000 euros HT en rémunération de sa mission dont 30.000 euros HT de remboursement forfaitaire de frais au titre de sa convention de prestation de services. En 2016, il a perçu 75.000 euros HT dont 15.000 euros HT de remboursement de frais, en rémunération de sa prestation pour le premier semestre.

Madame Dominique Costantini

Madame Costantini, Directeur général, bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement avec une rémunération de 140.000 euros annuel brut (pour 104 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Par avenant en date du 1er octobre 2016, il a été décidé de porter le temps de travail à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205.314 euros, hors rémunération variable.

Au 28 avril 2017, Madame Costantini a perçu 288 755 euros brut, dont 99 000 euros de prime relative à l'exercice 2016.

Madame Maryvonne Hiance

Madame Maryonne Hiance, membre du Conseil d'administration, bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 31 mai 2016 en qualité de Directeur des relations industrielles avec une rémunération de 120.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Monsieur Guy Chatelain

Monsieur Alexis Peyroles

Monsieur Alexis Peyroles, Directeur général délégué, bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de Directeur des Opérations, avec une rémunération de 102 850 euros annuel brut (pour 104 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Par avenant en date du 1er octobre 2016, il a été décidé de porter le temps de travail à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 150.000 euros, hors rémunération variable.

Au 28 avril 2017, Monsieur Alexis Peyroles a perçu 236 366 euros brut, dont 87 743 euros de prime relative à l'exercice 2016.

Monsieur Bernard Vanhove

Monsieur Bernard Vanhove, Directeur général délégué, bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales, avec une rémunération de 135.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Au 28 avril 2017, Monsieur Bernard Vanhove a perçu 177 076 euros brut, dont 31 500 euros de prime relative à l'exercice 2016.

NOTE 15 : EVENEMENTS POSTERIEURS A LA CLOTURE

Le comité indépendant d'experts scientifiques (IDMC) recommande la poursuite de l'essai pivot de phase 3 Tedopi® dans le cancer du poumon avancé

Comme prévu dans le protocole de l'essai Atalante 1, un « Independant Data Monitoring Committee» (IDMC) a été mis en place pour revoir régulièrement les données collectées tout au long de l'essai. Ce comité indépendant d'experts scientifiques, habituel dans les grands essais cliniques multicentriques randomisés, est chargé d'évaluer l'avancement de l'étude, les données de tolérance et les principaux critères d'efficacité dans l'intérêt des patients.

Suite à cette revue, l'IDMC rend sa recommandation qui peut être de continuer sans modification, de modifier ou d'arrêter l'étude.

En janvier 2017, l'IDMC s'est réuni et a unanimement recommandé de poursuivre l'essai international d'enregistrement de la Phase 3 Tedopi®, Atalante 1, dans le cancer du poumon non à petites cellules (Non-Small Cell Lung Cancer), et n'a pas demandé de modification.

20.2 Comptes sociaux 2016

20.2.1 Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels pour l'exercice clos le 31 décembre 2016

20.2.2 Comptes annuels pour l'exercice clos le 31 décembre 2015 et 2016

Bilan

(montants en milliers d'euros)

ACTIF	31/12/2016	31/12/2015

ACTIF IMMOBILISE
Immobilisations incorporelles	42 734
Immobilisations corporelles	110	65
Immobilisations financières	50 308	50 319
TOTAL ACTIF IMMOBILISE	93 151	50 384
ACTIF CIRCULANT
Stocks et en-cours	-
Créances	19 314	2 083
Valeurs mobilières de placement	7 490	5 801
Disponibilités	10 240	9 306
Charges constatées d'avance	514	91
TOTAL ACTIF CIRCULANT	37 559	17 282

Ecarts de conversion actifs	2	10
TOTAL ACTIF	130 712	67 676
PASSIF	31/12/2016	31/12/2015

CAPITAUX PROPRES
Capital social	2 858	2 010
Prime d'émission, de fusion, d'apport	115 417	70 969
Réserve légale	0	0
Report à nouveau	- 7 577	- 3 237
Résultat de l'exercice	- 160	- 4 340
TOTAL CAPITAUX PROPRES	110 538	65 402

AUTRES FONDS PROPRES
Avances conditionnées	340	400
TOTAL AUTRES FONDS PROPRES	340	400

PROVISIONS POUR RISQUES ET CHARGES
Provisions pour risques	2	10
Provisions pour charges TOTAL PROVISIONS POUR RISQUES ET CHARGES	158 160	10 21

EMPRUNTS ET DETTES
Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit	1 461	3
Emprunts et dettes financières diverses	0	0
Dettes fournisseurs et comptes rattachés	4 241	1 453
Dettes fiscales et sociales	3 156	302
Autres dettes	2	-
Produits constatés d'avance	10 814	96
TOTAL EMPRUNTS ET DETTES	19 673	1 854

TOTAL PASSIF	130 712	67 676

Compte de résultat

COMPTE DE RESULTAT	31/12/2016	31/12/2015

Chiffres d'affaires	1 975
Autres produits de l'activité	10 824	7
TOTAL DES PRODUITS DE L'ACTIVITE	12 799	7

Frais de recherche et développement	- 12 213	- 3 131
Frais généraux	- 2 350	- 1 365
Charges liées aux paiements en actions	- 1 102	- 373
RESULTAT D'EXPLOITATION	- 2 867	- 4 869

Produits financiers	197	71
Charges financières	93	209
RESULTAT FINANCIER	104	- 137
RESULTAT COURANT AVANT IMPÔTS	- 2 762	- 5 006

Produits exceptionnels	39	52
Charges exceptionnelles	- 82	- 47
RESULTAT EXCEPTIONNEL	- 43	5

IMPÔT SUR LE RESULTAT	2 645	661

RESULTAT NET	- 160	- 4 340

Etat de variation des capitaux propres

VARIATION DES CAPITAUX PROPRES	Montant

Capitaux propres N-1 après résultat et avant AGO	65 402
-Distributions
Capitaux propres à l'ouverture de l'exercice	65 402
Variations du capital social
Variations des primes d'émission, de fusion, d'apport, …
Variations des subventions d'investissement et des provisions réglementées
Variations des autres postes
Apports reçus avec effet rétroactif à l'ouverture	65 402
Capitaux propres à l'ouverture de l'exercice après apports rétroactifs	65 402
Variations du capital social	848
Variations des primes d'émission, de fusion, d'apport, …
Variations des écarts de réévaluation	44 448
Variations des réserves légales, statutaires, contractuelles et autres
Variations des réserves reglementées
Variations du report à nouveau
Variations des subventions d'investissement et des provisions réglementées	- 4 340
-Affectations du résultat N-1 en capitaux propres (hors distributions)	4 340
Variations en cours d'exercice	45 296
Capitaux propres à la clôture de l'exercice avant résultat	110 698

Résultat de l'exercice	- 160
Capitaux propres à la clôture de l'exercice après résultat et avant assemblée annuelle	110 538

Notes aux états financiers

Il est renvoyé à la Section 20.1.2 du présent Document de référence.

20.3 Politique de distribution des dividendes

20.3.1 Dividendes versés au cours des trois derniers exercices

Néant.

20.3.2 Politique de distribution de dividendes

Il n'est pas prévu d'initier une politique de versement de dividende à court terme compte tenu du stade de développement de la Société.

20.4 Procédures judiciaires et d'arbitrage

A la date d'enregistrement du Document de Référence, il n'existe pas de procédure gouvernementale, judiciaire ou d'arbitrage, y compris toute procédure dont la Société a connaissance, qui est en suspens ou dont il est menacé, susceptible d'avoir ou ayant eu au cours des 12 derniers mois des effets significatifs sur la situation financière, l'activité ou les résultats de la Société et/ou de ses filiales.

20.5 Changement significatif de la situation financière ou commerciale

La réalisation de la fusion par absorption de la société Effimune le 2 juin 2016 a permis de changer significativement d'échelle : l'objectif de la Société, renommée à cette occasion OSE Immunotherapeutics, est de devenir un acteur international de premier plan dans le domaine de l'immunothérapie, disposant d'un socle technologique innovant, d'un savoir-faire de sélection et d'optimisation du ciblage de récepteurs permettant des avancées thérapeutiques significatives.

Les résultats positifs obtenus dans l'essai clinique de phase 1 du FR104 ont déclenché le 5 juillet 2016 la levée de l'option de licence avec la société Janssen Biotech appartenant au groupe J&J (Johnson et Johnson est un des premiers groupes mondiaux de santé très actif dans de nombreux domaines, en particulier le secteur des maladies inflammatoires et autoimmunes). Selon les termes de l'accord, OSE Immunotherapeutics pourra recevoir jusqu'à 155 millions d'euros (172 millions de dollars) dont un versement immédiat de 10 millions d'euros (11 millions de dollars) à la levée d'option et des paiements d'étapes liés au développement, à l'enregistrement et aux futures ventes du produit, auxquels s'ajouteront des royalties.

Le 28 décembre 2016, la Société a conclu un accord avec Servier sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d'euros dont un paiement de 10,25 millions d'euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d'euros à l'exercice d'une option de licence en 2 étapes. Ces étapes permettront de développer OSE-127 (Effi-7) jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie autoimmune de l'intestin. Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l'enregistrement dans plusieurs indications, puis à des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.

21.1 Capital social

21.1.1 Montant du capital social

Le capital est fixé à 2.874.994 euros.

Il est divisé en 14.374.970 actions de 0,20 euros de valeur nominale chacune.

Se reporter également au chapitre 18 du présent Document de Référence.

21.2 Capital potentiel

La Société a attribué depuis sa création des bons de souscriptions d'actions. La Société pourrait procéder à l'avenir à l'attribution ou à l'émission de nouveaux instruments donnant accès au capital.

A la date du présent Document de Référence, la Société a :

Emis 34 000 BSA 2012-1 : Si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 170 000 actions nouvelles (par l'effet de la division du nominal par 5) ; 17.000 BSA 2012-1 ont été exercés donnant droit à 85.000 actions, soit un solde restant à exercer pour les BSA 2012-1 de 17.000.
Emis 6 000 BSA 2012-2 : Si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 30 000 actions nouvelles (par l'effet de la division du nominal par 5).
Autorisé l'émission de 481.982 BSA 2014 parmi lesquels :

-118 649 BSA 2014-1 et 33 333 BSA 2014-2 ont déjà été attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 151 982 actions nouvelles ; 31 250 BSA 2014-2 ont été exercés soit un solde restant à exercer pour les BSA 2014-1 et 2014-2 de 120 732 ;

-125 000 BSA 2014-4 ont été émis et attribués ; l'intégralité de ces BSA 2014-4 a été exercée au 31 mai 2016.

-25 000 BSA 2014-5 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25 000 actions nouvelles ;

-10 000 BSA 2014-6 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 10 000 actions nouvelles ;

50 000 BSA 2014-7 ont été émis et attribués – si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 39 000 actions nouvelles, compte tenu de la caducité de 11.000 BSA 2014-7 ;

Si l'intégralité de ces BSA 2014 restants était exercée, ceux-ci donneraient droit à 304.732 actions nouvelles. L'enveloppe ayant expiré le 2 décembre 2015, ces 304.732 BSA 2014 attribués constituent l'intégralité de l'enveloppe sur les 500 000 autorisés.

Emis et attribué 136 222 BSA 2015 si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 136 222 actions nouvelles ;
Emis 65 000 BSPCE 2015, dont :

-15 000 pourront être souscrits du 1er avril 2017 au 1er octobre 2017 – si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 15 000 actions nouvelles ;

-25 000 pourront être souscrits du 1er avril 2018 au 1er octobre 2018 – si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25 000 actions nouvelles ;

-25 000 pourront être souscrits du 1er avril 2019 au 1er octobre 2019 – si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25 000 actions nouvelles.

Emis et attribué 98.000 actions gratuites aux dirigeants et salariés clés d'Effimune qui sont devenus salariés et dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;

Compte tenu des 136 222 BSA 2015 et des 65 000 BSPCE 2015 attribués lors de la réunion du Conseil en date du 27 mars 2015, ainsi que des 98.000 actions gratuites émises lors de la réunion du Conseil d'administration du 31 mai 2016, il reste 778 actions gratuites à la main du Conseil d'Administration d'ici le 17 novembre 2017, étant précisé que la délégation pour l'enveloppe de BSA et BSPCE 2015 a expiré le 17 mars 2016 (cf section 17.2 du présent document de référence).

Emis et attribué 13.851 actions gratuites aux dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;
Emis 12.162 BSPCE 2016 pouvant être souscrits du 9 septembre 2016 au 9 septembre 2017– si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 12.162 actions nouvelles;
Emis et attribué 150.000 actions gratuites aux dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;
Emis et attribué 25.000 BSA 2016 si l'intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25.000 actions nouvelles ;
Emis et attribué 25.040 actions gratuites aux dirigeants d'OSE Immunotherapeutics ;
Emis 4.098 BSPCE 2017 pouvant être souscrits du 28 mars 2017 au 28 mars 2017 si l'intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 4.098 actions nouvelles.

40.000 actions gratuites pour Maryvonne Hiance
40.000 actions gratuites pour Bernard Vanhove
9.000 actions gratuites pour Nicolas Poirier
9.000 actions gratuites pour Anne-Laure Autret-Cornet

Après avis du comité des rémunérations, le Conseil d'administration du 8 septembre 2016 a attribué un total de 13.851 actions gratuites et 12.162 BSPCE 2016 aux dirigeants et salariés d'OSE Immunotherapeutics. Ces instruments, issus de l'enveloppe restant au titre de l'Assemblée générale du 31 mai 2016, sont attribués comme suit :

12.162 actions gratuites pour Alexis Peyroles ;
1.689 actions gratuites pour Anne-Laure Autret-Cornet ;
12.162 BSPCE 2016 pour Dominique Costantini.

150.000 actions gratuites pour Alexis Peyroles ;
25.000 BSA 2016 pour Gérard Tobelem.

Après avis du comité des rémunérations, le Conseil d'administration du 28 mars 2017 a attribué 25.040 actions gratuites et 4.098 BSPCE 2017 aux dirigeants et salariés d'OSE Immunotherapeutics. Ces instruments, issus de l'enveloppe restant au titre de l'Assemblée générale du 31 mai 2016, sont attribués comme suit :

10.926 actions gratuites pour Maryvonne Hiance ;
12.292 actions gratuites pour Bernard Vanhove ;
1.822 actions gratuites pour Nicolas Poirier ;
4.098 BSPCE 2017 pour Dominique Costantini.

	Nbre d'actions créées	Pourcentage de participation	Dilution
Titres existants	14.374.970	1,00%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2012	115.000	0,99%	0,8%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2014	304.732	0,98%	2,07%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2015	136.222	0,99%	0,9%
En cas d'exercice uniquement des BSPCE 2015	65.000	1,00%	0,5%
En cas d'exercice uniquement des 98.000 actions gratuites	98.000	0,99%	0,7%
En cas d'exercice uniquement des 13.851 actions gratuites	13.851	1,00%	0,1%
En cas d'exercice uniquement des BSPCE 2016	12.162	1,00%	0,1%
En cas d'exercice uniquement des 34.200 BSA Effimune	66.006	1,00%	0,5%
En cas d'exercice uniquement des 150.000 actions gratuites	150.000	0,99%	1%
En cas d'exercice uniquement des BSA 2016	25.000	1,00%	0,2%

En cas d'exercice uniquement des 25.040 actions gratuites	25.040	1,00%	0,2%
En cas d'exercice uniquement des 4.098 BSPCE 2017	4.098	1,00%	0,03%
En cas d'exercice de l'intégralité des instruments dilutifs	1.015.111	0,93%	6,59%

21.3 Actions non-représentatives du capital

A la date du présent Document de Référence, aucun titre non représentatif de capital n'a été émis par la Société.

21.4 Autocontrôle

L'assemblée générale mixte du 31 mai 2016 a autorisé, pour une durée de dix-huit mois à compter de l'assemblée, le Conseil d'administration à mettre en œuvre, en une ou plusieurs fois, un programme de rachat des actions de la Société dans le cadre des dispositions de l'article L. 225-209 du code de commerce et conformément au Règlement Général de l'Autorité des Marchés Financiers (AMF) dans les conditions décrites ci-dessous :

« Autorise le Conseil d'administration à opérer en bourse sur les actions de la Société, en vue de :

-Favoriser la liquidité des titres de la Société par l'intermédiaire d'un prestataire de services d'investissement agissant de manière indépendante dans le cadre d'un contrat de liquidité conforme à la charte de déontologie de l'AMAFI reconnue par l'Autorité des Marchés Financiers ;
-L'attribution d'actions aux salariés ou mandataires sociaux de la Société et des sociétés françaises ou étrangères ou groupements qui lui sont liés dans les conditions prévues par la loi, notamment dans le cadre de la participation aux fruits de l'expansion de l'entreprise, de plans d'actionnariats salarié ou de plans d'épargne d'entreprise, du régime des options d'achat d'actions ou par voie d'attribution gratuite d'actions ou dans tout autre condition permise par la réglementation ;

-La remise des actions en paiement ou en échange, dans le cadre d'opérations de croissance externe ;

-Assurer la couverture des titres de créance donnant accès au capital ;

-L'annulation des titres par voie de réduction de capital à des fins notamment d'optimisation du résultat net par action, sous réserve de l'adoption de la 33ème résolution ci-après visant à autoriser le Conseil d'administration à réduire le capital social ;
-La mise en en œuvre de toute pratique de marché qui viendrait à être admise par l'Autorité des Marchés Financiers et, plus généralement la réalisation de toute opération conforme à la réglementation en vigueur ;

décide que le nombre de titres à acquérir, en vertu de cette autorisation, ne pourra, en application de l'article L. 225-209 du Code de commerce, excéder dix pourcent (10 %) du nombre total d'actions composant le capital social de la Société, étant précisé que cette limite s'applique à un montant du capital social de la Société qui sera, le cas échéant, ajusté, pour prendre en compte les opérations affectant le capital social postérieurement à la présente assemblée générale et notamment les opérations éventuelles résultant de la première admission des actions de la Société aux négociations sur le marché Euronext de Paris, les acquisitions réalisées par la Société ne pouvant en aucun cas l'amener à détenir, directement ou indirectement plus de 10 % de son capital social ;

prend acte que le nombre d'actions acquises par la Société en vue de leur conservation et de leur remise ultérieure en paiement ou en échange dans le cadre d'une opération de fusion, de scission ou d'apport ne pourra excéder 5 % de son capital social ;

décide que le prix unitaire d'achat ne pourra excéder 200 % du prix par action retenu dans le cadre de l'introduction en bourse (hors frais, hors commission) ;

décide qu'en cas de modification du nominal de l'action, d'augmentation de capital par incorporation de réserves, d'attribution gratuite d'actions, de division ou de regroupement de titres, de distribution de réserves ou de tous autres actifs, d'amortissement du capital ou de toute autre opération portant sur les capitaux propres, le prix d'achat fixé ci-avant sera ajusté par le Conseil d'administration afin de tenir compte de l'incidence de ces opérations sur la valeur de l'action ;

décide que le montant maximum des fonds pouvant être consacrés au rachat d'actions ne pourra excéder 10.000.000 euros ;

décide que les achats, cessions, échanges ou transferts de ces actions pourront être effectués, dans le respect des règles édictées par l'Autorité des Marchés Financiers, sur le marché ou hors marché, à tout moment et par tous moyens, en une ou plusieurs fois, y compris en période d'offre publique, et notamment par voie de transfert de bloc de titres, par l'exercice de tout instrument financier ou utilisation de produits dérivés ;

délègue tous pouvoirs au Conseil d'administration avec faculté de subdélégation dans les conditions légales, pour décider et effectuer la mise en œuvre de la présente autorisation et notamment conclure un contrat de liquidité avec un prestataire de services d'investissement, passer tous ordres de bourse, conclure tous accords, effectuer toutes formalités et toutes déclarations auprès de tous organismes, en particulier l'Autorité des Marchés Financiers et, d'une manière générale, faire le nécessaire pour la mise en œuvre de la présente autorisation ;

fixe à dix-huit (18) mois à compter de la présente assemblée, la durée de la présente autorisation. »

21.5 Capital autorisé non émis

Le tableau ci-après présente les différentes délégations financières en cours qui ont été consenties par les Assemblées Générales des actionnaires de la Société en date des 17 septembre 2014 et 31 mai 2016 :

Objet de la résolution	Résolution	Durée de l'autorisation et Modalités expiration		Fixation du prix des actions émises	Montant nominal maximal en euros	Utilisation
Attributions gratuites d'actions existantes ou à émettre au profit des membres du personnel salarié et des mandataires sociaux du groupe ou de certains d'entre eux	16e	38 mois à compter de l'assemblée générale du 17 septembre 2014	Délégation au Conseil d'Administration	N/A	Plafond global cumulé de 300.000 titres avec des BSA et BSPCE	CA du 31.05.2016
Augmentation du capital social, par émission - avec maintien du droit préférentiel de souscription - d'actions et/ou de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société et/ou l'émission de valeurs mobilières donnant droit à l'attribution de titres de créance	20e	26 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	Le prix d'une action émise sera au moins égal à la valeur nominale de l'action à la date d'émission	1.000.000*
Augmentation du capital social par émission - avec suppression du droit préférentiel de souscription - d'actions et/ou de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société et/ou l'émission de valeurs mobilières donnant droit à l'attribution de titres de créance par une offre visée à l'article L.411-2 II du Code monétaire et financier auprès notamment d'investisseurs qualifiés ou d'un cercle restreint d'investisseurs	21e	26 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	Le prix d'une action sera au moins égal à la moyenne des cours pondérée par les volumes des trois (3) dernières séances de bourse précédant la fixation du prix de l'émission éventuellement diminuée d'une décote maximale de cinq (5) %)	1.000.000*
Augmentation du nombre de titres à émettre en cas d'augmentation de capital avec ou sans droit préférentiel de souscription des actionnaires, en cas de demandes excédentaires, dans la limite de 15% de l'émission initiale	22e	26 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	Le prix d'émission d'une actions sera au moins égal à la moyenne des cours pondérée par les volumes des vingt (20) dernières séances de bourse précédant la fixation du prix de l'émission éventuellement diminuée d'une décote maximale de 15 %	*
Augmentation du capital social par incorporation de primes, réserves, bénéfices ou autres	24e	26 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	N/A	1.000.000

Emission d'actions ordinaires et/ou des valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société, en rémunération d'apports en nature constitués de titres de capital ou de valeurs mobilières donnant accès au capital	25e	26 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	Néant	*
Emission d'actions ordinaires et/ou des valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société, en cas d'offre publique d'échange initiée par la Société	26e	14 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	Néant	1.000.000*
Emission d'un nombre maximum de 94.223 actions en rémunération des BSA Effimune exercés par les bénéficiaires postérieurement à la fusion	13e	Assemblée générale du 31 mai 2016, pour la durée d'exercice des BSA Effimune selon leurs plans respectifs	Augmentation de capital automatique	N/A : il est rappelé que le prix des actions Effimune à émettre sur exercice des BSA Effimune a été fixé par l'assemblée générale d'Effimune	18.844,60 euros	Décision du DG du 06.12.2016
Attributions gratuites d'actions existantes ou à émettre au profit des membres du personnel salarié et des mandataires sociaux du groupe ou de certains d'entre eux	29e	38 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	N/A		CA du 08.09.2016 CA du 13.12.2016 CA du 28.03.2017
Emission de bons de souscription de parts de créateurs d'entreprise dans les conditions prévues à l'article 163 bis G du Code Général des Impôts avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires au profit d'une catégorie de personnes	30e	18 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	Le prix d'une action sera au moins égal à la moyenne des cours de clôture des vingt (20) dernières séances de bourse précédant la date d'attribution, sans que ce prix ne puisse être, s'il a été procédé à une augmentation de capital par émission de titres conférant des droits équivalents dans les six mois précédant l'attribution, inférieur au prix d'émission desdits titres	Plafond global cumulé de 400.000 titres	CA du 08.09.2016 CA du 28.03.2017
Emission de bons de souscription d'actions au profit d'une catégorie de personnes**	31e	18 mois à compter de l'assemblée générale du 31 mai 2016	Délégation au Conseil d'Administration	Le prix d'émission d'un BSA sera déterminé par le Conseil d'administration sur la base du rapport d'évaluation qui sera réalisé par un expert indépendant dans les conditions de l'article 262-1 du règlement général de l'AMF Le prix de souscription des actions émises en exercice des BSA sera au moins égal à la moyenne des cours de clôture des vingt (20) dernières séances de bourse précédant la date d'attribution des BSA		CA du 13.12.2016

* Le montant nominal maximum global des augmentations de capital susceptibles d'être réalisé au titre de ces résolutions est plafonné à 1.000.000 €.

** Le droit de souscription aux BSA a été attribué à la catégorie de personnes définie comme suit : les membres du Conseil d'administration n'ayant pas la qualité de salariés ou de mandataire social dirigeant soumis au régime fiscal des salariés de la Société ainsi que les consultants externes de la Société, c'est-à-dire des personnes physiques ou morales tierces à la société, qui, par leur expertise, contribuent au développement de la société dans des domaines de spécialité particulièrement techniques et pointus / d'ordre scientifique, médical, ou opérationnels.

21.6 Informations sur le capital de tout membre du groupe faisant l'objet d'une option d'un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option

Néant.

21.7 Nantissement

A la date du présent Document de Référence, il n'y a aucun nantissement sur le capital.

Dates	Nature de l'opération	Nominal (en €)	Prime d'émission ou d'apport (en €)	Prix par action (en €)	Prix par action ajusté	Nombre d'actions crées/ annulées	Nombre total d'actions	Capital après opération (en €)
	Création
27/04/2012	Division nominal 10	1	0	1		1 000	1 000	1 000
27/04/2012	Augmentation	1		1		25 500	26 500	26 500
27/04/2012	Augmentation	1	0	1		500 000	526 000	526 000
10/04/2014	Division du nominal par 5	0,20	0	0,20			2 632 500	526 500
10/04/2014	Augmentation	0,20	9,80	10		5 000 000	7 632 500	1 526 500
30/06/2014	Augmentation	0,20	7,80	8		355 947	7 988 447	1 597 689,40
29/07/2014	Augmentation	0,20	7,80	8		37 500	8 025 947	1 605 189,40
30/03/2015	Augmentation	0,20	10,60	10,80		1 955 000	9 980 947	1 996 189,40
24/06/2015	Augmentation	0,20	7,80	8		31 250	10 012 197	2 002 439,40
09/09/2015	Augmentation	0,20	7,80	8		36 744	10 048 941	2 009 788,20
31/05/2016	Augmentation	0,20	-	-	-	4 107 187	14 156 128	2 831 225,60
31/05/2016	Augmentation	0,20	7,80	8		88 256	14.244.384	2.848.876,80
17/06/2016	Augmentation	0,20	5,60	5,80		6.369	14.250.753	2.850.150,60
06/12/2016	Augmentation	0,20	5,60	5,80		39.217	14.289.970	2.857.994

21.8 Tableau d'évolution du capital de la Société

21.9 Acte constitutif et statuts à la date du présent Document de Référence

21.9.1 Objet social (article 2)

La Société a pour objet, en France et à l'étranger :

La conception, la recherche et le développement de produits destinés à la santé depuis la création jusqu'à l'obtention des autorisations de mise sur le marché, et toutes opérations s'y rattachant y compris la commercialisation ;
L'acquisition, le dépôt, l'obtention, la cession et la concession de tous brevets, de toutes marques, de toutes licences, de tous procédés d'utilisation ;
La prise de participation ou d'intérêts dans toutes sociétés ou entreprises créées ou à créer, françaises ou étrangères, ayant ou non un objet similaire à celui de la Société ;
La prestation de services, le conseil dans la recherche, le développement, le conseil marketing ou commercial, le conseil pour l'accès au Marché (prix et remboursement), les audits de structure dans le domaine de la santé, secteur pharmaceutique diagnostic cosmétique, nutritionnel et vétérinaire ;
Et, plus généralement, toutes opérations industrielles, commerciales, financières, civiles, mobilières ou immobilières, pouvant se rattacher directement ou indirectement à l'un des objets visés ci-dessus ou à tous objets similaires ou connexes et pouvant être utiles à la réalisation et au développement des affaires de la Société.
Elle peut réaliser toutes les opérations qui sont compatibles avec cet objet, s'y rapportent et contribuent à sa réalisation.

21.9.2 Dispositions des statuts, d'une charte ou d'un règlement de la Société concernant les membres du Conseil d'Administration et de la Direction Générale (Articles 18 à 25)

Il est renvoyé au paragraphe 16.1.

21.9.3 Droits attachés aux actions (articles 11 à 17)

Article 11 – Droits et obligations attachés aux actions

Chaque action donne droit dans les bénéfices et l'actif social à une part proportionnelle à la quotité du capital qu'elle représente.

Les actionnaires ne sont responsables des pertes qu'à concurrence de leurs apports.

Les droits et obligations attachés à l'action suivent le titre dans quelque main qu'il passe.

La propriété d'une action comporte de plein droit adhésion aux statuts et aux décisions des assemblées générales.

Chaque action donne le droit de participer, dans les conditions fixées par la loi et les statuts, aux assemblées générales et au vote des résolutions.

Chaque fois qu'il est nécessaire de posséder plusieurs actions pour exercer un droit quelconque, ou encore en cas d'échange, de regroupement ou d'attribution d'actions, ou en conséquence d'une augmentation ou d'une réduction du capital, d'une fusion ou de toute autre opération, les titulaires d'actions isolées ou en nombre inférieur à celui requis ne peuvent exercer ce droit qu'à la condition de faire leur affaire personnelle du regroupement et, le cas échéant, de l'achat ou de la vente des actions nécessaires.

Article 12 – Forme des actions

Les actions sont nominatives ou au porteur au choix des titulaires. Elles ne peuvent revêtir la forme au porteur qu'après leur complète libération.

La Société est autorisée à identifier les détenteurs de titres au porteur par simple demande, à l'organisme chargé de la compensation des titres au porteur par simple demande, à l'organisme chargé de la compensation des titres, du nom ou de la dénomination, de la nationalité, de l'année de naissance ou de l'année de constitution, de l'adresse des détenteurs de titres ainsi que de la quantité des titres détenus par chacun d'eux.

Article 13 – Libération des actions

Lors d'une augmentation de capital, les actions de numéraire sont libérées, lors de la souscription, d'un quart au moins de leur valeur nominale et, le cas échéant, de la totalité de la prime d'émission.

La libération du surplus doit intervenir en une ou plusieurs fois sur appel du Conseil d'administration, dans le délai de cinq ans à compter du jour où l'opération est devenue définitive en cas d'augmentation de capital.

Les appels de fonds sont portés à la connaissance des actionnaires quinze jours au moins avant l'époque fixée pour chaque versement par lettre recommandée individuelle avec demande d'avis de réception.

L'actionnaire qui n'effectue pas les versements exigibles sur les actions à leur échéance est, de plein droit, et sans mise en demeure préalable, redevable à la Société d'un intérêt de retard calculé jour par jour, à partir de la date de l'exigibilité, au taux légal en matière commerciale, majoré de trois points.

La Société dispose, pour obtenir le versement de ces sommes, du droit d'exécution et des sanctions prévues par les articles L. 228-27 et suivants du Code de commerce.

Article 14 – Transmission des actions

Les actions sont librement négociables dès leur émission selon les modalités prévues par la loi.

Elles donnent lieu à une inscription en compte et se transmettent par virement de compte à compte sur instructions signées du cédant ou de son représentant qualifié.

Article 15 – Franchissement de seuil

En application de l'article L.233-7 du Code de commerce, toute personne physique ou morale, agissant seule ou de concert, au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce, qui vient à détenir ou cesse de détenir un nombre d'actions représentant une fraction égale à 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 33,33%, 50%, 66,66%, 90% ou 95% du capital social ou des droits de vote, est tenue d'en informer la Société au plus tard avant la clôture des négociations du quatrième jour de bourse suivant le jour du franchissement du seuil de participation susvisé, en précisant le nombre d'actions et de droits de vote détenus. La personne tenue à l'information prévue ci-dessus précise le nombre de titres qu'elle possède donnant accès à terme au capital ainsi que les droits de vote qui y sont attachés.

A défaut d'avoir été déclarées dans les conditions ci-dessus, les actions excédant la fraction qui aurait dû être déclarée sont privées du droit de vote dans les conditions prévues par le Code de commerce.

Article 16 – Indivisibilité des actions – Nue propriété – Usufruit

(i) Les actions sont indivisibles à l'égard de la Société.

Les copropriétaires d'actions indivises sont représentés aux assemblées générales par l'un d'eux ou par un mandataire unique. En cas de désaccord, le mandataire est désigné en justice à la demande du copropriétaire le plus diligent.

(ii) Le droit de vote appartient à l'usufruitier dans les assemblées générales ordinaires et au nu-propriétaire dans les assemblées générales extraordinaires. Cependant, les actionnaires peuvent convenir de toute répartition du droit de vote aux assemblées générales. La convention est notifiée par lettre recommandée à la Société, qui sera tenue d'appliquer cette convention pour toute assemblée qui se réunirait après l'expiration d'un délai d'un mois suivant l'envoi de cette lettre.

Article 17 – Droit de vote double

Le droit de vote attaché aux actions de capital ou de jouissance est proportionnel à la quotité du capital qu'elles représentent. Chaque action donne droit à une voix.

Toutefois, un droit de vote double de celui conféré aux autres actions eu égard à la quotité du capital qu'elles représentent est attribué à toutes les actions entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié d'une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom d'un même actionnaire.

Dans le cas où l'obtention de droits de vote double entraînerait un franchissement de seuil de participation, dans les conditions de l'article 15 des statuts, l'actionnaire bénéficiaire des droits de vote double serait tenu au respect des dispositions dudit article.

Ce droit de vote double est également conféré dès leur émission en cas d'augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d'émission, aux actions nominatives attribuées gratuitement à un actionnaire à raison d'actions anciennes pour lesquelles il bénéficiera de ce droit.

Le transfert d'actions par suite de succession, de liquidation de communauté de biens entre époux ou de donation entre vifs au profit d'un conjoint ou d'un parent au degré successible ne fait pas perdre le droit acquis et n'interrompt pas les délais prévus ci-dessus.

Il en est de même, en cas de transfert d'actions par suite d'une fusion ou scission d'une société actionnaire.

En outre, la fusion ou la scission de la Société est sans effet sur le droit de vote double qui peut être exercé au sein de la ou des sociétés bénéficiaires si les statuts de celles-ci l'ont instauré.

21.9.4 Assemblées générales d'actionnaires (articles 28 à 34)

Article 28 – Convocation

Les assemblées générales sont convoquées par le Conseil d'administration ou, à défaut, par le Commissaire aux comptes ou par toute personne habilitée à cet effet.

Les actionnaires sont convoqués dans les formes et délais prévus par la loi et les règlements.

Article 29 – Participation aux assemblées - Vote

Toute actionnaire peut participer personnellement, par mandataire, ou par correspondance aux assemblées générales, de quelque nature qu'elles soient.

Il est justifié du droit de participer aux assemblées générales :

pour les actions nominatives, par leur inscription dans les comptes de titres nominatifs tenus par la Société, au deuxième jour ouvré précédent l'assemblée zéro heure, heure de Paris ;
pour les actions au porteur, par leur inscription dans les comptes de titres au porteur tenus par l'intermédiaire habilité, au deuxième jour ouvré précédent à l'assemblée à zéro heure, heure de Paris.

L'inscription comptable des titres dans les comptes de titres au porteur tenus par l'intermédiaire habilité est constatée par une attestation de participation délivrée par ce dernier. [NDRL : la mention d'enregistrement comptable figurant dans les statuts actuels, non pertinente, sera supprimée lors d'une prochaine assemblée générale.]

Toutefois, le Conseil d'Administration peut abréger ou supprimer ces délais, à condition que ce soit au profit de tous les actionnaires.

Les actionnaires qui n'ont pas libéré leurs actions des versements exigibles n'ont pas accès à l'assemblée.

L'assemblée ne peut délibérer que sur les questions inscrites à l'ordre du jour. Elle peut toutefois, en toute circonstance, révoquer un ou plusieurs administrateurs et procéder à leur remplacement.

Un ou plusieurs actionnaires représentant la quote-part du capital prévue par la loi, peuvent, dans les conditions et délais légaux, requérir l'inscription à l'ordre du jour de projets de résolutions.

En cas de vote par correspondance, seuls les formulaires de vote reçus par la Société trois jours avant la date de l'assemblée seront pris en compte.

En cas de vote à distance au moyen d'un formulaire de vote électronique, ou d'un vote par procuration donné par signature électronique, celui-ci s'exerce dans les conditions prévues par la réglementation en vigueur.

Tout actionnaire peut également participer aux assemblées générales par visioconférence ou par tous moyens de télécommunication dans les conditions fixées par les lois et règlements et qui seront mentionnés dans l'avis de convocation de l'assemblée.

Une feuille de présence contenant les indications prévues par la loi est établie lors de chaque assemblée.

Article 30 – Bureau de l'assemblée – Procès-verbaux

Les assemblées sont présidées par le Président du Conseil d'Administration ou, en son absence, par un administrateur délégué à cet effet par le Conseil. A défaut, l'assemblée élit elle-même son Président.

En cas de convocation par les commissaires aux comptes, par un mandataire de justice ou par les liquidateurs, l'assemblée est présidée par celui ou par l'un de ceux qui l'ont convoquée.

Les fonctions de scrutateurs sont remplies par deux actionnaires présents et acceptants qui disposent par eux-mêmes ou comme mandataires du plus grand nombre de voix.

Le bureau ainsi constitué désigne le secrétaire qui peut être choisi en dehors des actionnaires.

Les délibérations des assemblées actionnaires sont constatées par des procès-verbaux établis par les membres du bureau et signés par eux.

Les procès-verbaux de délibérations sont dressés conformément aux dispositions légales et règlementaires.

Les procès-verbaux sont établis sur un registre spécial tenu au siège social dans les conditions règlementaires.

Si, à défaut du quorum requis, une assemblée ne peut délibérer régulièrement, il en est dressé procès-verbal par le bureau de ladite assemblée.

Article 31 – Assemblée générale ordinaire

L'assemblée générale ordinaire est appelée à prendre toutes les décisions autres que celles qui sont réservées à la compétence de l'assemblée générale extraordinaire par la loi et les présents statuts.

Elle ne délibère valablement sur première convocation que si les actionnaires présents ou représentés ou votant par correspondance possèdent au moins un cinquième des actions ayant droit de vote.

Sur deuxième convocation, aucun quorum n'est requis.

L'assemblée générale ordinaire statue à la majorité des voix dont disposent les actionnaires présents ou représentés ou votant par correspondance.

Article 32 – Assemblée Générale Extraordinaire

L'assemblée générale extraordinaire peut seule modifier les statuts, sous réserve des éventuelles délégations consenties à cet effet, en application de la loi et des présents statuts.

Elle ne délibère valablement sur première convocation que si les actionnaires présents ou représentés ou votant par correspondance possèdent au moins un quart des actions ayant droit de vote et un cinquième des actions ayant le droit de vote sur deuxième convocation. Elle statue à la majorité des deux tiers des voix des actionnaires présents, représentés ou votant par correspondance.

Article 33 – Droit de communication des actionnaires

Le droit de communication des actionnaires, la nature des documents mis à leur disposition et les modalités de leur mise à disposition ou de leur envoi s'exercent dans les conditions prévues par les dispositions légales et réglementaires.

21.9.5 Dispositions des statuts, d'une charte ou d'un règlement de la Société qui pourraient avoir pour effet de retarder, de différer ou d'empêcher un changement de son contrôle.

Néant.

21.9.6 Modification du capital (article 10)

Augmentation du capital

Le capital social peut être augmenté par tous procédés et selon toutes modalités prévues par la loi.

L'Assemblée Générale Extraordinaire est seule compétente pour décider, sur le rapport du Conseil d'Administration, une augmentation de capital.

Les actionnaires ont proportionnellement au montant de leurs actions, un droit de préférence à la souscription des actions de numéraire émises pour réaliser une augmentation de capital, droit auquel ils peuvent renoncer à titre individuel. L'Assemblée Générale Extraordinaire peut décider de supprimer ce droit préférentiel de souscription dans les conditions légales.

Réduction du capital

La réduction du capital est autorisée ou décidée par l'Assemblée Générale Extraordinaire et ne peut en aucun cas porter atteinte à l'égalité des actionnaires.

La réduction de capital à un montant inférieur au minimum légal ne peut être décidée que sous la condition suspensive d'une augmentation de capital destinée à amener celui-ci à un montant au moins égal audit montant minimum, à moins que la Société ne se transforme en société d'une autre forme n'exigeant pas un capital supérieur au capital social après sa réduction.

A défaut, tout intéressé peut demander en justice la dissolution de la Société. Celle-ci ne peut être prononcée si au jour où le Tribunal statue sur le fond, la régularisation a eu lieu.

22Contrats importants

La Société OSE Pharma a conservé les obligations contractuelles confidentielles prises par sa filiale OPI vis-à-vis de Takeda avec un paiement d'étapes à l'enregistrement du produit Tedopi® aux Etats-Unis et en Europe, puis des versements complémentaires (redevances ou royautés) correspondant à un pourcentage sur les ventes de produit Tedopi® par OSE Pharma, ce pourcentage étant limité à un seul chiffre. (voir section 22 du Document de Référence 2014)
La Société OSE Pharma a signé un contrat de licence avec la société OPI en Suisse en juillet 2012 concernant le projet Tedopi® (OSE-2101). Ce premier contrat lui donne les droits commerciaux attachés au produit pour le territoire européen et lui a également donné la responsabilité du développement international en Europe et aux USA. La société OSE Pharma va constituer une équipe de développement international et va chercher à obtenir le feu vert pour le développement du produit auprès des deux Agences (EMA et FDA) d'enregistrement en Europe et aux USA.
La société OSE Pharma a signé un premier accord de licence et de distribution pour Israël en mai 2015 avec Rafa Laboratories, société pharmaceutique spécialisée en oncologie et maladies pulmonaires rares, implantée de longue date sur ce marché favorisant l'innovation. L'accord porte sur un versement à la signature de 100 000 € et prévoit des paiements d'étapes à l'enregistrement de Tedopi® avec un partage des profits liés aux ventes du produit en Israël.
En octobre 2013, la société Effimune a conclu un accord de partenariat commercial et industriel avec la société pharmaceutique Janssen Biotech Inc., filiale du groupe Jonhson & Jonhson, concernant le FR-104 (en phase préclinique en 2013). Les résultats finaux de phase 1a rassemblés dans un rapport final et adressés à Janssen Biotech fin mai début juin sont le facteur déclenchant de la levée d'option dans un délai d'environ 3 mois, soit au deuxième semestre 2016 selon les estimations du Management. Un montant de 10 M€ est lié à la levée d'option, qui a eu lieu le 5 juillet 2016. Le montant de cet accord peut aller avec des étapes de développement et des étapes de ventes, jusqu'à un total potentiel supplémentaire de 140M€ assorties de redevances significatives proches de 10 % sur les ventes annuelles mondiales du produit. Cet accord sera transféré à OSE Immunotherapeutics par l'effet de la réalisation de la fusion prévue le 31 mai 2016.

Janssen Biotech n'a pas souhaité divulguer les autres étapes prévues et la répartition des 140M€ restant. Les autres étapes sont classiques dans ce type d'accord et elles sont liées à des étapes franchies au cours du développement clinique du produit jusqu'à l'enregistrement d'une première puis d'une deuxième indication. Puis des versements sont attendus liés à des étapes de ventes du produit FR104.

Le 15 novembre 2016, la Société annoncait la signature d'un accord de collaboration avec Selexel pour donner accès à la Société à des banques de cellules de Selexis dans le cadre du développement d'OSE-172 (Effi-DEM) et OSE-127 (Effi-7), deux produits d'OSE Immunotherapeutics en développement préclinique.
Le 28 décembre 2016, la Société annoncait avoir accordé à Servier une option de licence sur les droits exclusifs mondiaux pour le développement et la commercialisation de son produit OSE-127 (Effi-7). L'accord portera sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d'euros dont un paiement de 10,25 millions d'euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d'euros à l'exercice d'une option de licence en 2 étapes. Ces étapes permettront de développer OSE-127 (Effi-7) jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie autoimmune de l'intestin. Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l'enregistrement dans plusieurs indications, puis à des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.

23Informations provenant de tiers, déclarations d'experts et déclarations d'intérêts

Néant.

24Documents accessibles au public

Pendant la durée de validité du présent Document de Référence, les documents suivants (ou copie de ces documents) peuvent être consultés, sur support physique, au siège social de la Société : 22 Boulevard Benoni Goullin 44200 Nantes.

L'acte constitutif et les statuts de la Société ;
Tous rapports, courriers et autres documents, informations financières historiques, évaluations et déclarations établis par un expert à la demande de la Société, dont une partie est incluse ou visée dans le présent Document de Référence ;
Les informations financières historiques de la Société pour chacun des trois exercices précédant la publication du présent Document de Référence.

L'information réglementée au sens du règlement général de l'AMF sera disponible sur le site Internet de la société (www.ose-immuno.com) ainsi que sur les sites de l'AMF (www.amf-france.org) et d'Euronext (www.euronext.com).

Il est renvoyé sur ce point au paragraphe 7.2 « Filiales et Participations » du présent Document de Référence qui précise que la Société détient une filiale Suisse OPI sa à Genève ainsi qu'une filiale OSE Immunotherapeutics Inc. dans l'état du Delaware aux Etats-Unis, mais ne détient aucune autre participation.

26Glossaire

Adjuvant : un antigène mélangé par exemple à une huile minérale (adjuvant) génère au point d'injection une réaction inflammatoire et une activation des cellules de l'immunité innée (cellules présentatrices d'antigènes) pour entrainer une reconnaissance de ces antigènes, puis des signaux de co-stimulation à la surface des cellules présentatrices d'antigènes qui seront nécessaires à l'activation des lymphocytes T.

Anticorps : ce sont des protéines produites par des cellules, les plasmocytes, issues de l'activation des lymphocytes B (cellules lymphocytaires B à l'origine des anticorps). Les anticorps sont spécifiquement dirigés contre les antigènes tumoraux. Ils se fixent sur ces derniers pour former un complexe immun. L'existence de ce complexe déclenche plusieurs mécanismes de défense dont le recrutement de cellules dites immunocompétentes innées comme les macrophages ou les cellules NK.

Anticorps monoclonal : ce sont des anticorps qui possèdent une même structure chimique et donc une spécificité unique pour un antigène. Produits par la technologie des protéines recombinantes, dans des bioréacteurs, ils sont utilisés comme agents thérapeutiques dans de nombreux domaines de la médecine, en, particulier en cancérologie, immunologie et inflammation.

Antigènes tumoraux ou antigènes associés aux tumeurs : ce sont des macromolécules, des protéines et des fragments de protéines spécifiques de la tumeur. Ils trahissent sa présence. Lorsqu'ils sont reconnus par le système immunitaire, ils induisent une réponse spécifiquement dirigée contre les cellules tumorales. Parfois partagés avec d'autres tissus sains, ils ne sont pas reconnus, car considérés comme « antigènes du soi ».

Cellules dendritiques : ce sont des cellules « sentinelles » présentes dans les tissus et migrant dans les tissus lymphoïdes. Elles ont la capacité de présenter les antigènes tumoraux aux lymphocytes T pour les activer. Elles secrètent également des substances, les cytokines, messagers qui stimulent globalement la réponse immunitaire.

Cellules Myéloïdes : ce sont des globules blancs qui jouent un rôle majeur dans l'initiation et le contrôle de l'inflammation. Des cellules myéloïdes suppressives s'accumulent dans certaines formes de cancers, où elles empêchent les cellules T de détruire la tumeur.

Cytokines : des molécules qui jouent le rôle de messagers permettant la communication entre cellules.

Ce sont les principaux régulateurs de la réponse immunitaire.

Echappement tumoral : capacité des cellules tumorales à échapper à la surveillance du système immunitaire et à créer des métastases dans d'autres parties du corps. HLA : le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (MHC) humain est aussi appelé HLA (Human Leukocytes Antigènes). Il intervient dans l'acceptation ou le rejet de greffe. La présentation de l'antigène (en réalité un petit peptide appelé épitope ou déterminant antigénique) est assurée par le système HLA. Deux classes existent : classe I et classe II.

HLA- A2 (nommé aussi HLA-A*02 ou A*02) est un sérotype HLA (appartenant au MHC de classe I, il est mesuré par un test positif ou négatif sérologique). Ce récepteur est impliqué dans l'immunosurveillance et dans la réponse T cellulaire. Il est exprimé environ chez 45% de la population générale.

Epitopes : ce fragment d'antigène tumoral appelé « déterminant antigénique », est la structure moléculaire souvent très petite qui se fixe à des récepteurs cellulaires et déclenche alors une réponse immune.

Lymphocytes T : ces cellules assurent la réponse cellulaire spécifique. On distingue d'une part, les lymphocytes T-CD8, activés en lymphocytes cytotoxiques qui vont directement attaquer les cellules tumorales et, d'autre part, les cellules T-

CD4, T helper ou auxiliaires, qui assurent principalement des fonctions de stimulation/régulation de la réponse immunitaire. Initialement naïves c'est-à-dire « non informées »), ces cellules sont éduquées par les cellules dendritiques qui leur apprennent à reconnaître spécifiquement les antigènes tumoraux.

Lymphocyte T régulateur (Treg) : ces cellules contrôlent la survenue et l'intensité des réponses immunes effectuées par les lymphocytes T. Elles sont naturellement présentes et leur défaut entraîne des maladies autoimmunes. A l'inverse, leur accumulation réduit l'autoimmunité et prévient le rejet des greffes.

Lymphocytes NK : ces cellules de l'immunité innée peuvent reconnaître et tuer les cellules tumorales sans avoir été activées. Leur mécanisme de reconnaissance est non spécifique des antigènes tumoraux. En l'absence de récepteurs uniques pour une cible antigénique particulière, les cellules NK ne savent pas distinguer le soi du non-soi.

MHC ou CMH Complexe Majeur d'histocompatibilité (CMH) les molécules du CMH sont à la surface des cellules présentatrices de l'antigène et assurent la présentation de l'antigène aux lymphocytes T afin de les activer. On distingue les CMH de classe I et de classe II. Chez l'être humain, on parle d'antigènes HLA. Cet ensemble de gènes est exprimé à la surface des cellules et a été analysé de façon internationale pour les greffes d'organes. Les gènes de classe I sont les gènes A, B, C ; les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR.

Les molécules de CMH I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l'organisme et présentent l'antigène aux lymphocytes T cytotoxiques.

Les molécules CMH II sont retrouvées à la surface des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) comme les cellules dendritiques, les lymphocytes B activés, les macrophages, afin d'éduquer les lymphocytes à la non-reconnaissance des peptides du soi et à la reconnaissance des peptides « étrangers » du non soi.

Ces deux systèmes participent aux réponses immunitaires, c'est la clef de l'immunité cellulaire et de la communication entre les cellules assurant la protection de l'organisme.

TCR : c'est un immuno-récepteur spécifique, les lymphocytes T expriment ce récepteur TCR (T-Cell Receptor) sur leur surface. Il ne reconnait que les épitopes présentés par le système majeur d'histocompatibilité (ou système HLA).

LISTE DES ABREVIATIONS

ALK	Anaplastic Lymphoma Kinase : anomalie génétique avec activation anormale de la protéine ALK soit 4 à 5 % des cancers du poumon non à petites cellules objet de thérapies ciblées
APC	Antigen-Presenting Cells : cellules dendritiques, macrophage… présentant les antigènes
ASCI	Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic : vaccin visant un antigène tumoral, une macromolécule antigénique de nature protéique
ASCO	American Society Of Clinical Oncology : congrès annuel de cancérologie aux Etats Unis
BRCA1	Breast Cancer Gene 1 : mutations de ce gène avec un risque accru de cancers
CEA	Carcino Embryogenic Antigen: antigène tumoral très fréquemment exprimé à la surface les cellules tumorales
CMC	Chimie Manufacturing Control: partie du dossier pharmaceutique d'un médicament
CMO	Contract Manufacturing Organisation : organisation de production des lots industriels
CMH type I	Complexe majeur d'histocompatibilité ou système HLA: Les molécules de classe I du CMH permettent la présentation du peptide (ou déterminant antigénique= épitope) aux

	lymphocytes T CD8- Les plus importantes sont les molécules HLA-A, HLA-B et HLA-C
CMH type II	Les molécules de classes II du CMH permettent la présentation du peptide antigénique aux lymphocytes T CD4. Les plus importantes sont les molécules HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR
CPA	Cellules Présentatrices D'antigènes : ou APC voir plus haut
CRO	Contract Research Organisation : organisation sous -traitant des essais
CTLA4	Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4 : checkpoints bloquant les réponses T
EBV	Epstein Barr Virus : virus oncogène à l'origine de certains cancers
ECOG	Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: indice d'état général d'un patient
EGFR	Epidermal Growth Factor Receptor : mutations du gène EGFR dans certains cancers, surexpression de la protéine EGFR, thérapies ciblées sur cette cible, la fréquence des mutations EGFR est de 5 à 20%
ELISPOT	Enzyme-Linked Immunosorbent Spot assay: mesure des réponses spécifiques des lymphocytes T
EMA	European Medicines Agency : agence européenne du médicament
EP-2101	Ancien code d'OSE2101 :
ER	Estrogen receptor : RE récepteur Estrogène, un marqueur dans le cancer du sein influençant les options thérapeutiques
ErbB	Famille de récepteurs de facteurs de croissance épidermiques EGFR et HER2/neu appartiennent à cette famille de récepteurs impliqués dans de nombreux cancers
FDA	Food And Drug Administration : agence américaine du médicament
FIGO	Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique
GCP	Good Clinical Practice (Bonnes Pratiques Cliniques)
GLP	Good Laboratory Practice (Bonnes Pratiques de Laboratoire)
GMP	Good Manufacturing Practice (Bonnes Pratiques de Fabrication)
HER-2/neu	Human Epidermal Receptor-2/Neurological : Antigène tumoral
HLA	Human Leukocytes Antigens molécules à la surface des cellules qui permettent l'identification par le système immunitaire. Ces protéines sont nommées « molécules du Complexe majeur d'histocompatibilité CMH ».
ICH	International Conference on Harmonization (of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) Normes internationales pharmaceutiques
IFN	Interféron: cytokine produite par les cellules du système immunitaire,
IL	Interleukine cytokine produite par les cellules pour communiquer entre elles
IND – Etats Unis	Investigational New Drug Application : documentation complète d'un dossier pharmaceutique aux Etats Unis
IMPD –Europe	Investigational Medicinal Product Dossier : documentation complète d'un dossier pharmaceutique en Europe
Ligand	Molécule capable de se lier à une protéine spécifique
MAGE 2/ MAGE 3	Melanoma Antigens type 2/ type 3 : antigènes tumoraux exprimés dans de nombreux cancers
MHC	Major Histocompatibility Complex : Complexe Majeur d'histocompatibilité

MUC	Antigène tumoral associé à de nombreux cancers
NSCLC	Non-Small-Cell Lung Carcinoma : cancer du poumon non à petites cellules ou carcinome bronchique non à petites cellules CBNPC, le plus fréquent des cancers du poumon
NK	Natural Killer : ces cellules tueuses naturelles sont des cellules de l'immunité innée
ORR	Overall Response Rate : taux de réponse tumoral
OSE-2101	Code du produit des multi-épitopes visant 5 antigènes tumoraux -marque Tedopi® issus de la technologie des multiépitopes optimisés- marque Memopi®
PARP	Enzyme Poly ADP Ribose Polymerase, thérapies ciblées du cancer visant cette enzyme
PCT	Patent Cooperation Treaty : Traité de coopération en matière de brevets (PCT) au niveau international
PDCD1	Programmed Cell Death 1 : checkpoints bloquant les réponses T
PD-L1	PD-1 Ligand 1: checkpoints bloquant les réponses T
PR	Récepteurs de Progestérone : un marqueur dans le cancer du sein influençant les options thérapeutiques
p53	A Nuclear -Regulatory Protein Oncogene : Le gène codant pour la protéine p53 est inactivé dans la moitié des cancers chez l'Homme. Cette protéine est un antigène tumoral
QP	Qualified Person: personne qualifiée au plan de la responsabilité pharmaceutique en Europe
RCC	Renal Cell Carcinoma : cancer du rein
RECIST	Response Evaluation Criteria In Solid Tumor : Critères RECIST permettent une évaluation et une mesure de la réponse tumorale
T CD4	lymphocytes T CD4 : T helper ou auxiliaire est une cellule « amplificatrice » de la réponse immune ». Elles portent à leur surface un marqueur CD4.
T CD8	Les lymphocytes T cytotoxiques (TCD8 ou T killer) détruisent les cellules infectées ou « étrangères », elles peuvent détruire des cellules cibles qui présentent des antigènes spécifiques à travers le CMH de classe I. Elles portent à leur surface un marqueur CD8.
TCR	T-Cell Receptor : le récepteur TCR exprimé en surface des cellules T reconnaît un peptide présenté dans une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)
TIL	Tumor Infiltrating Lymphocytes : infiltrat lymphocytaire intra-tumoral
TKI	Tyrosine Kinase Inhibitors : thérapies ciblées sur certaines mutations ou altérations moléculaires de la cellule cancéreuse (exemples erlotinib gefitinib)
TNBC	Triple Negative Breast Cancer: cancer du sein triple négatif, cellules cancéreuses négatives pour 3 marqueurs (les récepteurs d'oestrogènes (ER), les récepteurs de progestérone (PR), la surexpression de la protéine HER2) de pronostic
UE	Union Européenne
VEGF	Vascular Endothelial Growth Factor facteur de croissance de l'endothélium vasculaire jouant un rôle dans la croissance des tumeurs. Le bevacizumab est le premier anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF et commercialisé dans le traitement contre certains cancers en 2004

OSE IMMUNOTHERAPEUTICS

Société anonyme à Conseil d'administration Au capital de 2.874.994 euros Siège social : 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes 479 457 715 RCS Nantes

RAPPORT DE GESTION DU CONSEIL D'ADMINISTRATION A L'ASSEMBLEE GENERALE EXTRAORDINAIRE DU 14 JUIN 2017

Exercice social clos le 31 décembre 2016

Cher Actionnaires,

Nous vous avons réunis en assemblée générale mixte (ordinaire annuelle et extraordinaire), conformément aux dispositions légales et règlementaires, afin de vous rendre compte de la situation et de l'activité de la Société ainsi que les résultats réalisés au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2016.

Les Commissaires aux comptes vous donneront, dans leur rapport sur les comptes annuels, toutes les informations quant à la régularité et à la sincérité des comptes qui vous sont présentés.

Nous vous donnerons toutes précisions et tous renseignements complémentaires concernant les pièces et documents prévus par la règlementation en vigueur et qui ont été tenus à votre disposition dans les délais légaux.

Conformément aux dispositions de l'article L.225-100 du Code de commerce, nous vous indiquons que les différents éléments fournis dans le présent rapport constituent notre analyse objective et exhaustive de l'évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la Société au titre de l'exercice clos le 31 décembre 2016.

1. ACTIVITE DE LA SOCIETE AU COURS DE L'EXERCICE 2016

1.1 Situation et évolution de l'activité au cours de l'exercice

1.1.1 Structure du capital au 31 décembre 2016

Voir Section 18.1.1 du Document de référence 2016.

1.1.2 Développement de l'activité de la Société

Durant l'année 2016 notre société a poursuivi son développement.

Mai 2016 : la Société annonçait le lancement d'une étude non interventionnelle chez l'homme dans le carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) dans le cadre d'un programme de recherche public-privé soutenu par l'Institut National du Cancer (INCa) et la Direction Générale de l'Offre de Soins (DGOS).

Septembre 2016 : changement de siège social de la Société à Nantes.

Novembre 2016 :

La Société a nommé le Dr. Frédérique Corallo au poste de Directeur Médical Immunologie pour mener à bien le développement des produits innovants d'OSE Immunotherapeutics, en particulier dans les maladies auto-immunes. Frédérique Corallo est médecin, spécialisée en immunologie, et dispose d'une expérience internationale de plus de 25 ans au sein de l'industrie pharmaceutique et de sociétés de biotechnologie.
Publication des résultats cliniques positifs de la 1ère étude de phase 1 de FR104 chez le volontaire sain montrant une bonne tolérance et une activité immunosuppressive du produit (Poirier N et al, J of Immunology 2016- First-in-Human Study in Healthy Subjects with FR104, a Pegylated Monoclonal Antibody Fragment Antagonist of CD28). Les premières données d'activité clinique réalisées dans cet essai, en utilisant un test au KLH, ont montré clairement une inhibition de la réponse anticorps contre le KLH et ceci de façon dose dépendante.
Signature avec Selexis SA d'un contrat de collaboration qui donne à OSE Immunotherapeutics l'accès à des banques de cellules de recherche (Research Cell Banks) via la plateforme SUREtechnology™ de Selexis, permettant l'optimisation de la production de ses anticorps monoclonaux OSE-127 (Effi-7) et OSE-172 (Effi-DEM).

Décembre 2016 : signature d'une option de licence mondiale avec Servier, laboratoire pharmaceutique international indépendant, pour développer et commercialiser OSE-127 (Effi-7), un antagoniste du récepteur à l'interleukine-7. Selon les termes de l'accord, OSE Immunotherapeutics accorde à Servier une option de licence sur les droits exclusifs mondiaux pour le développement et la commercialisation de son produit OSE-127 (Effi-7). L'accord porte sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d'euros dont un paiement de 10,25 millions d'euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d'euros à l'exercice d'une option de licence en 2 étapes. Ces étapes permettront de développer OSE-127 (Effi-7) jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l'intestin. Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l'enregistrement dans plusieurs indications, puis à des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.

1.1.3 Emission de BSA, BSPCE et actions gratuites

Voir Section 4.5.6 du Document de référence 2016.

1.2 Progrès réalisés et difficultés rencontrées

En mai 2016 : fusion d'OSE Pharma avec Effimune permettant de constituer une société de biotechnologie, nommée OSE Immunotherapeutics, dédiée au développement d'immunothérapies innovantes agissant sur les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives pour stimuler ou inhiber la réponse immune et restaurer les désordres immunitaires en immuno-oncologie, dans les maladies auto immunes et en transplantation. Le siège social est basé à Nantes, dans les locaux d'Effimune.

En immuno-oncologie : DES AVANCEES CLINIQUES ET PRECLINIQUES

Tedopi®, combinaison innovante de néo-épitopes, en phase 3 d'enregistrement dans le cancer du poumon avancé : en Europe et aux Etats-Unis depuis début 2016. Avec une finalisation de l'essai fin 2018/début 2019, Tedopi® est le produit de la Société le plus proche du marché

OSE-172 (Effi-DEM), checkpoint inhibiteur de nouvelle génération visant le récepteur SIRP-α (blocage des cellules suppressives myéloïdes et macrophagiques) : des résultats précliniques significatifs ont été obtenus dans plusieurs modèles de cancer et ont présentés dans plusieurs congrès internationaux au cours de l'année 2016.

Une étude non interventionnelle chez l'homme dans le carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) a été lancée en mai 2016 dans le cadre d'un programme de recherche public-privé soutenu par l'Institut National du Cancer (INCa) et la Direction Générale de l'Offre de Soins (DGOS). Ce programme vise à mesurer le marqueur SIRP-α et à évaluer l'activité d'OSE-172 chez ces patients et représente un fort potentiel de valorisation et d'applications cliniques pour le produit.

Dans le domaine des maladies auto-immunes : DES ACCORDS STRATEGIQUES DE PARTENARIATS

FR104, antagoniste du CD28 : en post-phase 1, le produit a fait l'objet d'un accord de licence avec Janssen Biotech en juillet 2016 pour la poursuite de son développement clinique dans les maladies auto-immunes.

Cet accord a été déclenché par les résultats cliniques positifs de la première étude de phase 1 de FR104 chez le volontaire sain qui ont montré une bonne tolérance et une activité immunosuppressive du produit.

OSE-127 (Effi-7), antagoniste du récepteur à l'interleukine-7 : une option de licence a été accordée à Servier en décembre 2016 pour le développement et la commercialisation du produit dans les maladies auto-immunes.

Des études précliniques in vivo ont confirmé l'efficacité d'OSE-127 dans des modèles de rectocolite hémorragique, une inflammation médiée par des cellules T. Ces résultats ont été présentés au congrès international annuel d'immunologie de la « Federation of Clinical Immunology Societies » (FOCIS) en juin 2016.

1.3 Evolutions prévisibles et perspectives d'avenir

EN IMMUNO-ONCOLOGIE : ELARGISSEMENT DE LA FRANCHISE ET DEVELOPPEMENT DU POTENTIEL THERAPEUTIQUE DE TEDOPI®

En parallèle de l'essai pivot d'enregistrement de Tedopi® en cours dans le cancer du poumon avancé, OSE Immunotherapeutics envisage de mener un essai clinique de Phase 2 de Tedopi® en association avec un checkpoint inhibiteur (produit levant les freins des lymphocytes T cytotoxiques) dans cette même indication, en partenariat avec un organisme de recherche européen.

Une réflexion est également menée sur l'extension du développement de Tedopi® à des nouvelles indications de cancer (pancréas, vessie) avec des études cliniques exploratoires de phase 2, en collaboration avec des groupes coopérateurs en oncologie.

DANS LE DOMAINE DES MALADIES AUTO-IMMUNES : POURSUITE DU DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES PRODUITS AU TRAVERS DES PARTENARIATS

Après les résultats positifs de la phase 1, le développement clinique post-phase 1 de FR104 se poursuivra dans les maladies auto-immunes et la transplantation dans le cadre de la licence accordée à Janssen Biotech en juillet 2016.

Le développement d'OSE-127 (Effi-7), actuellement en préclinique dans la rectocolite hémorragique, se poursuivra également jusqu'en clinique de phase 2 dans le cadre du consortium EFFIMab (avec des partenaires publics et privés et dont OSE Immunotherapeutics est le chef de file). La poursuite du développement après cette phase 2 sera assurée par Servier dans le cadre de l'option de licence conclue en décembre 2016.

La Société poursuit la recherche de nouveaux accords de collaboration ou de licence, pouvant être initiés à différents stades de développement des produits, avec des acteurs impliqués dans le domaine de l'immunologie d'activation et de régulation et dans des combinaisons thérapeutiques de fort intérêt clinique.

Evènements importants survenus depuis la clôture de l'exercice

1.4 Activités de recherche et de développement

La Société travaille depuis 2014 sur le projet de recherche & développement OSE-2101 dont la marque est Tedopi®.

Le montant de crédit d'impôt recherche faisant l'objet de la première demande au titre de l'exercice 2015 de 675 k euros a été versé le 14 décembre 2016 pour OSE Immunotherapeutics et 1.273 k euros a été versé le 9 février 2017 pour Effimune.

Les frais de recherche et développement s'élèvent à 12.213 k euros au titre de l'exercice 2016 et le crédit impôt recherche comptabilisé au titre de 2016 est de 2.645 k euros.

Le 6 janvier 2016, la Société a annoncé l'initiation de l'essai clinique d'enregistrement de Phase 3 nommé « Atalante 1 ». Cet essai évalue Tedopi®, son produit leader dans le cancer du poumon avancé « non à petites cellules ».

L'essai a été initié suite à l'obtention officielle des autorisations des agences réglementaires en France, en Italie et en République Tchèque et l'accord des comités d'éthique nationaux dans ces trois pays, permettent l'initiation de l'étude Atalante 1.

Le 5 février 2016, la Société a franchi une deuxième étape avec l'initiation de l'essai clinique Atalante 1 aux Etats-Unis suite à l'approbation d'un premier centre investigateur américain. Après l'ouverture en Europe en janvier 2016, Atalante 1 est alors sur les deux territoires, en phase active de sélection des patients éligibles HLA-A2 positifs atteints de cancer du poumon non à petites cellules.

Le 22 février 2016, les premiers patients ont été inclus et traités dans l'essai.

Le 11 avril 2016, la Société a obtenu l'autorisation de l'agence réglementaire et l'accord du comité d'éthique en Hongrie, permettant l'initiation de l'étude Atalante 1 dans ce nouveau pays européen qui peut démarrer l'essai avec la sélection et le recrutement de ses premiers patients.

Le 11 mai 2016, ont été publiés en ligne dans le « Journal of the American Society of Nephrology » des résultats précliniques d'efficacité de l'antagoniste de CD28, FR104, dans les mécanismes de rejet dans la greffe du rein Sur la base d'un protocole thérapeutique d'un an, ces résultat établissent l'efficacité au long cours de FR104, immuno-modulateur composé d'un fragment d'anticorps monoclonal optimisé ciblant le récepteur CD28, dans un modèle préclinique de greffe de rein montrant un contrôle du rejet du greffon et l'induction de mécanismes de régulation.

Le 19 mai 2016, la Société a lancé une étude non-interventionnelle chez l'Homme dans le carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) dans le cadre d'un programme collaboratif public-privé soutenu par l'Institut National du Cancer (INCa) et la Direction Générale de l'Offre de Soins (DGOS).

Le 31 mai 2016, les actionnaires d'OSE Pharma et d'Effimune approuvaient la fusion des deux entités pour créer OSE Immunotherapeutics. La nouvelle entité résultant de la fusion, développe des traitements innovants d'activation ou de régulation du système immunitaire pour restaurer les désordres immunitaires en immuno-oncologie, dans les maladies auto-immunes et en transplantation.

En juin et juillet 2016, des premiers résultats précliniques d'efficacité d'OSE-172 (Effi-DEM), checkpoint inhibiteur de nouvelle génération, transformant les cellules myéloïdes et macrophagiques suppressives en cellules effectrices antitumorales, ont été présentés à la conférence internationale d'immunothérapie « Regulatory Myeloid Suppressor Cells » à Philadelphie et au congrès de l'Association Européenne de Recherche sur le Cancer (« European Association Cancer Research ») à Manchester. Ils montraient une augmentation significative de la survie est observée dans des modèles de cancers agressifs (mélanome et cancer du sein triple négatif) et dans des modèles de cancer primitif du foie.

En juin également, la Société a présenté un poster portant sur des résultats précliniques d'efficacité d'OSE-127 (Effi-7), antagoniste du récepteur à l'interleukine-7 en immunothérapie de régulation, au congrès international annuel d'immunologie de la « Federation of Clinical Immunology Societies » (FOCIS) à Boston. Les résultats précliniques présentés portaient sur l'efficacité d'OSE-127 dans des modèles de rectocolite hémorragique auto-immune, l'une des maladies inflammatoires intestinales de nature auto-immune touchant le côlon. Cette efficacité a été observée en parallèle d'un mécanisme d'action original d'Effi-7 sur la prévention de l'infiltration des lymphocytes T humains, responsables de l'agression inflammatoire des muqueuses du côlon.

Le 5 juillet 2016, la Société a annoncé la levée d'option par Janssen Biotech Inc. (une des sociétés de Janssen Pharmaceutical du groupe Johnson & Johnson) dans le cadre de l'accord de licence mondiale entre Janssen et OSE Immunotherapeutics. Selon les termes de cet accord, Janssen sera responsable de l'ensemble du développement clinique, de l'enregistrement et de la commercialisation du produit FR104 au plan international, dans les maladies auto-immunes et les transplantations. Cet accord a été conclu entre Effimune et Johnson & Johnson Innovation en octobre 2013.

Le 15 novembre, la Société a signé un accord de collaboration avec Selexis pour le développement d'immunothérapies en oncologie et dans les maladies auto-immunes. Cette collaboration porte sur l'accès à des banques de cellules de Selexis dans le cadre du développement d'OSE-172 (Effi-DEM) et OSE-127 (Effi-7), deux produits d'OSE Immunotherapeutics en développement préclinique.

Le 17 novembre 2016, les résultats cliniques positifs de la 1ère étude de phase 1 de FR104 chez le volontaire sain publiés, montrant une bonne tolérance et une activité immunosuppressive (Poirier N et al, J of Immunology 2016- First-in-Human Study in Healthy Subjects with FR104, a Pegylated Monoclonal Antibody Fragment Antagonist of CD28). Les premières données d'activité clinique réalisées dans cet essai, en utilisant un test au KLH, ont montré clairement une inhibition de la réponse anticorps contre le KLH et ceci de façon dose dépendante.

Le 28 décembre 2016, OSE Immunotherapeutics a signé une option de licence avec Servier pour le développement et la commercialisation du produit OSE-127 (Effi-7). Selon les termes de l'accord, OSE Immunotherapeutics accorde à Servier une option de licence en 2 étapes sur les droits exclusifs mondiaux pour le développement et la commercialisation de son produit OSE-127. Ces étapes permettront de développer Effi-7 jusqu'à la finalisation d'une phase 2 clinique prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l'intestin. OSE-127 est actuellement en préclinique dans la rectocolite hémorragique et se poursuivra également jusqu'en clinique de phase 2 dans le cadre du consortium EFFIMab, qui inclut des partenaires publics et privés et dont OSE Immunotherapeutics est le chef de file.

1.5 Principaux risques et incertitudes auxquels la Société est confrontée

Voir Section 4 du Document de référence 2016.

1.6 L'utilisation d'instruments financiers par la Société

La Société a fait usage d'instruments financiers au cours de l'exercice écoulé (voir Note 3 aux états financiers, Section 20.1.2 du Document de référence 2016).

1.7 Transactions entre parties liées

Voir Section 19.1.2 du Document de référence 2016.

2. COMPTES DE L'EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2016

2.1 Présentation des comptes sociaux de la Société

Nous vous précisions que les règles de présentation et les méthodes d'évaluation retenues pour l'établissement des comptes sociaux de l'exercice clos sont conformes à la réglementation en vigueur.

Les conventions générales comptables ont été appliquées, dans le respect du principe de prudence, conformément aux hypothèses de base suivantes :

continuité d'exploitation ;
permanence des méthodes comptables d'un exercice à l'autre ;
indépendance des exercices.

et conformément aux règles générales d'établissement et de présentation des comptes annuels tels que décrit dans l'avis du Conseil National de la Comptabilité (C. Com. R.123-180 et PCG art.531-1 §1).

Pour plus de précisions sur les règles et méthodes comptables, nous vous renvoyons à l'annexe aux comptes sociaux.

2.1.1 Bilan

Le total du bilan de la Société s'établit au 31 décembre 2016 à 130.712 k euros contre 67.676 k euros au titre de l'exercice précédent.

Les éléments inscrits à l'actif sont principalement composés de titres de participation pour 50.308 k euros, d'immobilisations pour 42.843 k euros, d'autres créances pour 19.314 k euros, des disponibilités et valeurs mobilières de placement pour un montant net de 17.730 k euros et de charges constatées d'avance pour 514 k euros.

Hormis le capital social, le passif est constitué principalement des primes d'émission pour 115.417 k euros, d'un report à nouveau pour (7.577) k euros, de dettes auprès d'établissements de crédit pour un montant pour 1.461 k euros, de dettes fournisseurs pour 4.241 k euros, de dettes fiscales et sociales pour 3.156 k euros et de produits constatés d'avance pour 10.814 k euros.

2.1.2 Compte de résultat

La Société n'a pas réalisé de chiffre d'affaires depuis 2013 ce qui s'explique par la réorientation d'activité en R&D de la société en avril 2012.

En 2016, les produits d'exploitation s'élèvent à 1.975 k euros et les autres produits, correspondant aux redevances reçues, s'élèvent à 10.007 k euros.

Les charges d'exploitation 2016 s'élèvent à 15.666 k euros contre 4.876 k euros en 2015.

Charges d'exploitation par nature – K	2016	2015	Variation	Variation
Euros				en %
Achats et charges externes	9 871	4 019	5 852	146
Impôts, taxes et versements assimilés	48	7	41	586
Charges de personnel	3 007	717	2 290	319
Dotation aux amortissements et provisions	147	13	134	1 031
Autre charges	2 593	119	2 474	2 079
Total	15 666	4 876	10 791	221

Le poste « charge externes » en 2016 se décompose de la manière suivante :

7.113 k euros de sous-traitance : consultants intervenant sur l'étude de faisabilité auprès d'experts cliniques internationaux de l'essai de Phase 3 pivot avec Tedopi® ainsi que sur la réalisation des lots cliniques et leur validation, sur l'obtention de l'avis favorable des autorités réglementaires de 7 pays européens et sur la préparation du recrutement de patients en vue de l'essai clinique ;
2.092 k euros d'honoraires : honoraires liés au statut de société cotée en bourse et aux opérations juridiques, honoraires en propriété industrielle.
649 k euros : coût des locaux, primes d'assurance, frais déplacement, et autres.

Les charges de personnel en 2016 s'élèvent à 3.007 k euros contre 717 k euros en 2015. 5 nouveaux salariés ont été embauchés durant l'exercice, dont 1 en CDD.

La perte d'exploitation au titre de l'exercice 2016 est de 2.867 k euros.

La perte nette comptable au titre de l'exercice 2016 est de 160 k euros.

2.2 Présentation des comptes consolidés de la Société

Les comptes consolidés de la société OSE Immunotherapeutics et sa filiale (le Groupe), sont présentés en euros et sont établis en conformité avec les normes comptables internationales IFRS (International Financial Reporting Standard) telles qu'adoptées par l'Union Européenne.

2.2.1 Bilan consolidé

Le total du bilan consolidé de la Société s'établit au 31 décembre 2016 à 89.547 k euros contre 16.995 k euros au titre de l'exercice précédent.

2.2.2 Compte de résultat consolidé

Le groupe a reconnu 383 k euros de chiffre d'affaires en 2016 contre 4 k euros de chiffre d'affaires réalisé en 2015.

Charges d'exploitation par fonction – K	2016	2015	Variation	Variation en
Euros	(consolidé)	(consolidé)		%
Frais de recherche et développement	5 149	2 245	2 904	129 %
Frais généraux	2 792	1 322	1 470	111 %
Charges liées aux paiements des actions	679	1 857	-1 178	- 63%
Total	8 620	5 424	3 196	59 %

Les frais de recherche et développement en 2016 se décomposent de la manière suivante :

6 262 k euros de sous-traitance et d'honoraires, avant imputation du crédit d'impôt recherche pour 2 321 k euros et des subventions reçues pour 561 k euros ;
1 620 k euros de charges de personnel affecté à la recherche et au développement;
131 k euros : séminaires, prime d'assurance, coût de stockage, et autres ;

Les frais généraux en 2016 se décomposent de la manière suivante :

1 075 k euros d'honoraires : honoraires liés au statut de société cotée en bourse et aux opérations juridiques ;
1 077 k euros de charges de personnel affecté à la direction des opérations, à la communication et au secrétariat général;
188 k euros de jetons de présence;
434 k euros : coût des locaux, primes d'assurance, frais déplacement, et autres.

Le résultat opérationnel au titre de l'exercice 2016 est de 17 499 k euros

Le bénéfice net au titre de l'exercice 2016 est de 20 666 k euros.

2.3 Situation d'endettement (comptes sociaux et comptes consolidés)

Comptes sociaux

Les autres créances s'élèvent à 6.996 k euros, dont 5 k euros de créances fournisseurs, 634 k euros de produits à recevoir (subventions et divers), 5.301 k euros de créance fiscale et 1.056 k euros d'avance en compte courant octroyée à sa filiale OPI.

La trésorerie de la Société OSE Immunotherapeutics s'élève à 17.730 k euros au 31 décembre 2016, dont 10.239 k euros de disponibilités et 7.490 k euros de valeurs mobilières de placement.

Le montant total des dettes d'exploitation de la Société s'élève à 7.397 k euros (constituées de dettes fournisseurs à hauteur de 4.241 k euros et de dettes sociales et fiscales pour 3.156 k euros). Le montant des dettes auprès d'établissements de crédit s'élèvent à 1.461 k euros (Emprunt P2RI).

Comptes consolidés

Les autres créances s'élèvent à 2 529k euros et correspondent à des créances fiscales, des produits à recevoir et des comptes de régularisation.

Les fonds disponibles du groupe s'élèvent à 14 885 k euros de trésorerie nette et 2 881 k euros d'actifs financiers courants au 31 décembre 2016.

2.4 Dépenses visées par l'article 39-4 du Code Général des Impôts

Conformément à l'article 223 quater du code général des Imports, nous vous rappelons que, pour l'exercice clos le 31 décembre 2016, il n'y a pas eu de dépenses et charges du type de celle visées au point 4 de l'article 39 du Code Général des impôts, sous le nom de « Dépenses somptuaires », ni d'amortissements excédentaires visés à ce même point 4.

2.5 Informations relatives aux délais de paiement des fournisseurs

Nous vous informons que les comptes de la société qui vous sont soumis font apparaitre, au 31 décembre 2016, des dettes fournisseurs pour un montant de 2.521 k euros.

Conformément aux dispositions des articles L. 441-6-1 et D. 441-4 du code de commerce, nous vous communiquons ci-après les éléments suivants relatifs à la décomposition à la clôture des deux derniers exercices du solde de dettes à l'égard des fournisseurs par date d'échéance :

Tableau du solde des dettes fournisseurs au 31.12.2016 par dates d'échéance (en €) :

+90 jours	60-90 jours	30-60 jours	-30 jours	Non échues	Total
62 930	5 377	44 946	619 366	1 788 337	2 520 956

2,50% 0,21% 1,78% 24,57%	70,94%	100%
-----------------------------------	--------	------

Tableau du solde des dettes fournisseurs au 31.12.2015 par dates d'échéance (en €) :

+90 jours	60-90 jours	30-60 jours	-30 jours	Non échues	Total
252 409	2 568	18 412	65 357	997 407	1 336 153
18,89%	0,19%	1,38%	4,89%	74,65%	100%

2.6 Tableau des résultats de la société au cours des cinq dernières années

Conformément aux dispositions de l'article R. 225-102 du code de commerce, le tableau faisant apparaitre les résultats de la Société au cours des cinq derniers exercices est joint en Annexe 1.

2.7 Proposition d'affectation du résultat de l'exercice

Les comptes annuels de l'exercice clos le 31 décembre 2016 font apparaître une perte d'un montant de 159 876,28 euros, que nous vous proposons d'affecter au compte « report à nouveau » qui au résultat de cette affectation, sera porté à un solde de - 7 577 098,18 euros à - 7 736 974,46 euros.

Les comptes annuels consolidés de l'exercice clos le 31 décembre 2016 font apparaître un bénéfice d'un montant de 20 666 122 euros, que nous vous proposons d'affecter au compte « report à nouveau ».

Afin de se conformer aux dispositions de l'article 243 bis du Code général des impôts, nous vous rappelons qu'il n'a pas été distribué de dividendes au titre des trois derniers exercices.

3. FILIALES ET PARTICIPATIONS – TITRES DE PLACEMENT

3.1. Activité des filiales

L'activité de notre filiale OPI est limitée à la gestion de la propriété industrielle de notre technologie OSE-2101.

3.2 Prises de participation ou prises de contrôle

La Société n'a pris aucune participation dans d'autres sociétés au cours de l'exercice 2016.

3.3 Société contrôlées

Depuis le 25 mars 2014, la Société détient l'intégralité du capital et des droits de vote de la société OPI.

4. PARTICIPATION DES SALARIES AU CAPITAL

4.1 Etat de la participation des salariés

Conformément aux dispositions de l'article L.225-102 du Code de commerce, nous vous indiquons qu'il y a quatre salariés actionnaires de la Société au dernier jour de l'exercice, soit le 31 décembre 2016 :

Dominique Costantini, contrat de travail au 1er juillet 2014 en qualité de Directrice du développement, détenant 1.852.083 actions, soit 12,96 % au 31 décembre 2016.
Alexis Peyroles, Directeur général délégué, contrat de travail au 1er juillet 2014 en qualité de Directeur des Opérations, détenant 205.010 actions, soit 1,43% au 31 décembre 2016.
Maryvonne Hiance, contrat de travail au 31 mai 2016 en qualité de Directrice des relations industrielles, Vice-présidente d'OSE Immunotherapeutics, détenant 345.159 actions, soit 2,41% au 31 décembre 2016.
Bernard Vanhove, Directeur général délégué, contrat de travail au 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales, détenant 253.138 actions, soit, 1,72% au 31 décembre 2016.

En revanche, la Société ne compte aucun salarié participant au capital dont les titres sont l'objet d'une gestion collective au sens de l'article susvisé (c'est-à-dire dans le cadre d'épargne entreprise ou d'un fond commun de placement d'entreprise).

5. DELEGATIONS DE COMPETENCES ET DE POUVOIRS ACCORDEES AU CONSEIL D'ADMINISTRATION DANS LE DOMAINE DES AUGMENTATIONS DE CAPITAL

Voir Section 21.5 du Document de référence 2016.

6. CONVENTIONS VISEES AUX ARTICLES L. 225-38 ET SUIVANTS DU CODE DE COMMERCE

Voir Section 16.2.1 du Document de référence 2016.

7. ADMINISTRATION ET LISTE DES MANDATS ET FONCTIONS EXERCEES

Voir Sections 14 (Organes d'administration, de direction et surveillance et direction générale) et 15 (Rémunération et avantages) du Document de référence 2016.

8. RAPPORT SUR LE DEVELOPPEMENT DURABLE ET LA RESPONSABILITE SOCIETALE DE L'ENTREPRISE

Voir Annexe D du Document de référence 2016.

9. MECANISME DE CONTROLE

L'article 17 des statuts attribue un droit de vote double à toutes les actions entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié d'une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom d'un même actionnaire.

A l'exception du droit de vote double attribué, il n'existe pas de titres comportant de prérogatives particulières.

Il n'existe pas non plus de mécanismes de contrôle prévu dans un système d'actionnariat du personnel ni d'accords entre actionnaires dont la Société a connaissance et qui peuvent entrainer des restrictions au transfert d'actions.

Il est cependant rappelé qu'il existe une action de concert entre Emile Loria, la société MS Medical Synergy SA qu'il contrôle, Guy Chatelain et Dominique Costantini. Cette action de concert prévoit de définir une position commune entre les signataires lors des votes au Conseil d'administration et en Assemblée générale. Aux termes de cette action, les concertistes contrôlent ensemble la Société au sens des dispositions de l'article L.233-3 du Code de commerce.

10. RENSEIGNEMENTS GENERAUX SUR LA SOCIETE ET SON CAPITAL

10.1 Identité de la Société

(i) Dénomination

La dénomination sociale de la Société est de la société OSE Immunotherapeutics.

(ii) Siège social

Le siège social de la Société est le : 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes.

(iii) Forme juridique

OSE Immunotherapeutics est une société anonyme à Conseil d'administration et dont les actions sont admises aux négociations sur le compartiment C d'Euronext Paris sous le code ISIN FR0012127173 depuis le 30 mars 2015.

(iv) Capital

Le capital social d'OSE Immunotherapeutics s'élève actuellement à deux millions huit-cent soixantequatorze mille neuf cent quatre-vingt-quatorze euros (2.874.994). Il est composé de quatorze millions trois cent soixante-quatorze mille neuf soixante-dix (14.374.970) actions de vingt (20) centimes d'euro, toutes de même catégorie.

(v) Durée

La Société a été constituée pour une durée de 99 ans à compter de son immatriculation au Registre du Commerce et des Sociétés.

(vi) Immatriculation

La Société est immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Paris sous le numéro 479 457 715.

(vii) Code APE

Le code APE d'OSE Immunotherapeutics est le suivant : 7211Z.

(viii) Lieux où peuvent être consultés les documents juridiques

Au siège social d'OSE Immunotherapeutics, au greffe du tribunal de Commerce de Paris et sur le site internet de la société : http://ose-immuno.com/

(ix) Objet social

OSE Immunotherapeutics a pour objet social, en France et à l'étranger :

La conception, la recherche et le développement de produits destinés à la santé depuis la création jusqu'à l'obtention des autorisations de mise sur le marché, et toutes opérations s'y rattachant y compris la commercialisation ;
L'acquisition, le dépôt, l'obtention, la cession et la concession de tous brevets, de toutes marques, de toutes licences, de tous procédés d'utilisation ;
La prise de participation ou d'intérêts dans toutes sociétés ou entreprises créées ou à créer, françaises ou étrangères, ayant ou non un objet similaire à celui de la Société ;
La prestation de services, le conseil dans la recherche, le développement, le conseil marketing ou commercial, le conseil pour l'accès au Marché (prix et remboursement), les audits de structure dans le domaine de la santé, secteur pharmaceutique diagnostic cosmétique, nutritionnel et vétérinaire ;
Et, plus généralement, toutes opérations industrielles, commerciales, financières, civiles, mobilières ou immobilières, pouvant se rattacher directement ou indirectement à l'un des objets visés ci-dessus ou à tous objets similaires ou connexes et pouvant être utiles à la réalisation et au développement des affaires de la Société.
Elle peut réaliser toutes les opérations qui sont compatibles avec cet objet, s'y rapportent et contribuent à sa réalisation.
(x) Exercice social

L'exercice social d'OSE Immunotherapeutics commence le 1er janvier et se termine le 31 décembre de chaque année.

(xi) Assemblées générales

Voir Section 21.9.4 du Document de référence 2016.

(xii) Déclaration de franchissement de seuils de participation

Les statuts de la Société prévoient que les franchissements de seuils seront soumis aux diligences suivantes :

« ARTICLE 15 – FRANCHISSEMENTS DE SEUIL

(xiii) Identification des titres au porteur

« ARTICLE 12 – FORME DES ACTIONS

Les actions sont nominatives ou au porteur au choix des titulaires. Elles ne peuvent revêtir la forme au porteur qu'après leur complète libération.

(xiv) Répartition statutaire des bénéfices

« ARTICLE 37 - AFFECTATION ET REPARTITION DES RESULTATS

La différence entre les produits et les charges de l'exercice constitue le bénéfice ou la perte de l'exercice.

Sur le bénéfice diminué, le cas échéant, des pertes antérieures, il est fait un prélèvement d'un vingtième au moins affecté à la formation d'un fonds de réserve légale. Ce prélèvement cesse d'être obligatoire lorsque le fonds de réserve a atteint une somme égale au dixième du capital social. Il reprend son cours lorsque, pour une cause quelconque, la réserve est descendue au-dessous de ce dixième.

Le bénéfice distribuable est constitué par le bénéfice de l'exercice diminué des pertes antérieures et du prélèvement prévu ci-dessus et augmenté des reports bénéficiaires.

Ce bénéfice est à la disposition des actionnaires qui, sur proposition Conseil d'administration peuvent, en tout ou en partie, le reporter à nouveau, l'affecter à des fonds de réserve généraux ou spéciaux, ou le distribuer aux actionnaires à titre de dividende. Le dividende peut prendre la forme d'actions de la Société.

En outre, l'assemblée générale décider la distribution de sommes prélevées sur les réserves dont elle a la disposition ; en ce cas, la décision indique expressément les postes de réserves sur lesquels les prélèvements sont effectués. Toutefois, le dividende est prélevé par priorité sur le bénéfice distribuable de l'exercice.

Les pertes reportées par décision de l'assemblée générale sont inscrites à un compte spécial figurant au passif du bilan, pour être imputées sur les bénéfices des exercices ultérieurs jusqu'à extinction, ou apurées par prélèvement sur les réserves.

ARTICLE 38 – MISE EN PAIEMENT DES DIVIDENDES

Le paiement du dividende se fait annuellement à l'époque et aux lieux fixés par l'assemblée générale ou par le Conseil d'administration dans un délai maximal de neuf mois à compter de la clôture de l'exercice. La prolongation de ce délai peut être accordée par décision de justice.

La demande de paiement du dividende en actions doit intervenir dans un délai fixé par l'assemblée générale, sans qu'il puisse être supérieur à trois mois à compter de la date de celle-ci. Ce délai peut être suspendu, pour une durée ne pouvant excéder trois mois, par décision du Conseil d'administration, en cas d'augmentation de capital. »

10.2 Activité de la Société

OSE Immunotherapeutics est une société de biotechnologie spécialisée dans l'activation et la régulation immunitaire avec des biothérapies agonistes et des antagonistes développés en immunooncologie, dans les maladies auto-immunes et en transplantation.

(i) Propriété intellectuelle

Voir Sections 11.1 et 11.2 du Document de référence 2016.

(ii) Contrats importants

Voir Section 22 du Document de référence 2016.

(iii) Eléments susceptibles d'avoir une influence en cas d'offre publique

En application de l'article L. 225-100-3 du Code de commerce, les éléments susceptibles d'avoir une incidence en cas d'offre publique sont les suivants :

La structure du capital de la Société	Cf Note aux états financiers Numéro 4 :
	Capital, Section 20.1.2 du Document de
	référence 2016
Les restrictions statutaires à l'exercice des	Cf (iv) Déclaration de franchissement de
droits de vote et aux transferts d'actions ou	seuil de participation (article 15 des statuts)
les clauses des conventions portées à la
connaissance de la Société en application de
l'article L. 233-11 du Code de commerce
Les participations directes ou indirectes dans	Néant
le capital de la Société dont elle a
connaissance en vertu des articles L. 233-7
et L. 233-12 du Code de commerce.

La liste des détenteurs de tout titre	Néant
comportant des droits de contrôle spéciaux
et la description de ceux-ci.
Les mécanismes de contrôle prévus dans un	Néant
éventuel système d'actionnariat du
personnel, quand les droits de contrôle ne
sont pas exercés par ce dernier
Les accords entre actionnaires dont la	Cf partie 9 du rapport de gestion ci-dessus.
Société a connaissance et qui peuvent
entraîner des restrictions au transfert
d'actions et à l'exercice des droits de vote.
Les règles applicables à la nomination et au	Cf Rapport du Président du Conseil
remplacement des membres du Conseil	d'administration sur le gouvernement
d'administration ainsi qu'à la modification	d'entreprise et le contrôle interne et les
des statuts de la Société.	dispositions légales et statutaires
Les pouvoirs du Conseil d'administration,	Cf Rapport de gestion, partie 5 : délégation
en particulier l'émission ou le rachat	de compétences et de pouvoirs accordées au
d'actions.	conseil d'administration dans le domaine
	des augmentations de capital
Les accords conclus par la Société qui sont	Cf Note n°4 aux états financiers consolidés :
modifiés ou prennent fin en cas de	Capital (Section 20.1.2 du Document de
changement de contrôle de la Société, sauf si	référence 2016)
cette divulgation, hors les cas d'obligation
légale de divulgation, porte gravement
atteinte à ses intérêts.
Les accords prévoyant des indemnités pour	Néant
les membres du Conseil d'administration ou
les salariés, s'ils démissionnent ou sont
licenciés sans cause réelle ou sérieuse ou si
leur emploi prend fin en raison d'une offre
publique.

11. POUVOIR POUR LES FORMALITES

Nous vous proposons de donner tous pouvoirs au porteur de copies ou d'extraits du présent procèsverbal pour remplir toutes formalités de droit.

Le Conseil d'administration Emile Loria, Président

Annexe B – Résultats de la Société au cours des cinq dernières années

Nature des indications	Exercice 2016	Exercice 2015	Exercice 2014	Exercice 2013	Exercice 2012
I. Capital en fin d'exercice
Capital social	2 857 994 €	2 009 788 €	1 605 189 €	526 500 €	526 500 €

Nombre des actions ordinaires existantes	14 289 970 €	10 048 941 €	8 025 947 €	526 500 €	526 500 €
II. Opérations et résultats de l'exercice
Chiffre d'affaires hors taxe	1 974 522 €	- €	- €	- €	74 946 €

Résultat avant impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et provisions	- 2 701 210 €	-4 879 802 €	-2 775 733 €	-226 270 €	-368 873 €

Impôts sur les bénéfices (crédit d'impôt)	- 2 645 482 €	-661 219 €	-118 403 €	- €	- €

Participation des salariés due au titre de l'exercice	- €	- €	- €	- €	- €

Résultat après impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et provisions	-159 876 €	-4 340 354 €	-2 659 631 €	-226 270€	-372 205 €

Résultat distribué	- €	- €	- €	- €	- €

III Résultat des opérations réduit à une seule action

Résultat avant impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et provisions	-0,19 €	-0,49 €	-0.35 €	-1 €	-1 €

Résultat après impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et provisions	-0,01 €	-0,43 €	-0.33 €	-1 €	-1 €

Dividende versé à chaque action	- €	- €	- €	- €	- €

IV Personnel
Nombre de salariés	22	4	2	0	0

Montant de la masse salariale	1 976 218 €	413 095 €	121 425 €	- €	14 497 €
Montant des sommes versées au titre des avantages sociaux	1 030 954 €	157 694 €	49 805 €	- €	4 532 €

Le tableau des délégations de compétence et leur utilisation sont mentionnés en Sections 4.5.6 et 21.5 du Document de référence 2016.

- Liste des souscripteurs de BSA

BSA 2014-7	Nombre de BSA souscrits	Prix d'acquisition des BSA

M. Demonsang	3 000	0.1€
M. Phan	2 500	0.1€
M. Flamenbaum	3 000	0.1€
M. Tobelem	3 000	0.1€
Mme Detry	2 500	0.1€
Mme Costantini	5 000	0.1€
M. Peyroles	5 000	0.1€
Mme Krezel	1 000	0.1€
Mme Kentsiko	1 000	0.1€
M. Conduzorgues	5 000	0.1€
Val Fourcats	3 000	0.1€
M. Friedman	2 000	0.1€
M. Theron	3 000	0.1€
Total	39 000	0.1€

BSA 2014-5	Nombre de BSA souscrits	Prix d'acquisition des BSA
Aperana Consulting	25 000	0.10€
Total	25 000	0.10€

BSA 2014-4	Nombre de BSA souscrits	Prix d'acquisition des BSA
Simbec-Orion	88 256	0.10€
Total	88 256	0.10€

BSA 2014-3	Nombre de BSA souscrits	Prix d'acquisition des BSA
Val Fourcats	10 000	0.10€
Total	10 000	0.10€

OSE IMMUNOTHERAPEUTICS

Société anonyme à Conseil d'administration Au capital de 2.874.994 euros Siège social : 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes 479 457 715 RCS Nantes

Rapport sur le développement durable et la responsabilité sociétale des entreprises

Compte tenu des effectifs de la société (20 personnes en CDI), OSE Immunotherapeutics considère que certaines informations sociales et environnementales, ainsi que certaines informations relatives à ses engagements sociétaux en faveur du développement durable (prise en compte dans la politique achats des enjeux sociaux et environnementaux, les actions engagées pour prévenir la corruption, les autres actions engagées en faveur des droits de l'homme) listées à l'article R225-105-1 du Code de commerce ne sont pas pertinentes pour décrire son activité au titre de l'exercice 2016, et ce conformément aux dispositions de l'article R. 225-105 alinéa 3 du Code de Commerce.

Les sujets listés à l'article R225-105-1 du Code de Commerce décrivant de façon pertinente l'activité de la société au titre de l'année 2016 sont : l'impact territorial, économique et social (emploi, développement régional, impact sur les populations riveraines ou locales), les relations avec les parties prenantes (les conditions de dialogue), la sous-traitance et les fournisseurs (l'importance de la sous-traitance et la prise en compte dans les relations avec les fournisseurs et les sous-traitants de leur responsabilité sociale et environnementale), la loyauté des pratiques (les mesures prises en faveur de la santé et de la sécurité des consommateurs), ces trois derniers sujets étant pour la société relatifs à la gestion des essais cliniques, ainsi qu'à la compliance avec les requis réglementaires et éthiques en vigueur.

Compte tenu de la hausse des effectifs en 2016 ont été ajoutés dans ce rapport quelques éléments sociaux que sont l'Effectif total, Embauches et licenciements, Rémunérations et évolution, Absentéisme et Conditions de santé, sécurité au travail.

a) Impact territorial, économique et social de l'activité de la société :

A ce jour, environ 50% à 60% des cancers vont guérir avec la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées visant une mutation particulière. Mais la situation est très différente selon que le cancer est localisé ou métastatique. Les solutions thérapeutiques pour les cancers métastatiques manquent, le développement de l'immunothérapie du cancer constitue aujourd'hui une percée majeure dans le domaine du traitement du cancer. Les stratégies pour utiliser le système immunitaire contre la tumeur entrent dans le palmarès des grandes avancées scientifiques », explique la prestigieuse revue Science (Décembre 2013). « Il ne s'agit plus de viser uniquement la tumeur, mais d'armer le système immunitaire », souligne la revue Science.

En 2016, le cancer est toujours pour certains cancers une pathologie à fort besoins thérapeutiques, en particulier pour le cancer du poumon dont l'espérance de survie à 5 ans est

inférieure à 15%. Néanmoins lors des trois derniers congrès américains de cancérologie (ASCO 2014, 2015 et 2016) avec la nouvelle classe de médicaments qu'est l'immunothérapie, un véritable espoir de rémission apparait pour certains patients dans des traitements contre le mélanome et dans certains types de cancers du poumon.

L'immunothérapie en 2014-2016 a donc fait un bond en développement clinique considérable présenté lors des congrès de cancérologie et les groupes pharmaceutiques, avec leurs premiers produits de ce type enregistrés en Europe et aux Etats-Unis, sont à la recherche des meilleures combinaisons thérapeutiques. La société OSE Immunotherapeutics se consacre à des produits "orphelins" aux Etats-Unis ou à une médecine personnalisée en Europe, qui sont des immunothérapies du cancer. La population répondeuse qui est visée sera limitée à un groupe de malades précis ou répondeurs : les patients HLA-A2 positifs, qui représentent 45% de la population. Cette approche permet un enregistrement accéléré de ces nouvelles thérapies pour un marché important à prix généralement élevé du fait de la sélection des patients.

L'une des technologies d'OSE Immunotherapeutics, OSE-2101 dont la marque est Tedopi® , est une technologie de rupture, elle peut représenter une opportunité pour les patients à pronostic réservé ou en échec thérapeutique. Pour ces patients, le développement de traitements innovants est indispensable pour pouvoir leur offrir de nouvelles options thérapeutiques.

La technologie utilisée par OSE Immunotherapeutics vient de la société américaine Epimmune Inc (société de Biotechnologie de San Diego cotée au Nasdaq – la bourse des valeurs de croissance américaine) qui a développé des épitopes dans le domaine du cancer et de l'infection de 1999 à 2006.

En 2011-2012, Emile Loria acquiert la technologie OSE-2101 et en avril 2012, la société OSE Pharma est reprise par Dominique Costantini et Emile Loria, tous deux professionnels de la santé, pour assurer une activité de recherche et de développement pour des médicaments innovants et se consacrer en priorité à l'immunothérapie spécifique des cancers. En juillet 2012, une licence européenne concernant la technologie OSE-2101 pour le traitement du cancer du poumon est signée avec la société OPI SA à Genève. En mars 2014, OSE Pharma acquiert via l'acquisition de la société OPI les actifs, les droits mondiaux et le savoir- faire de la technologie OSE-2101 pour tous les cancers d'intérêt exprimant HLA-A2. La société OPI SA à Genève devient la filiale d'OSE Pharma, et les actionnaires d'OPI deviennent actionnaires d'OSE Pharma. Suite à la fusion avec Effimune en mai 2016, la société OSE Pharma change de dénomination sociale et devient OSE Immunotherapeutics.

Le portefeuille de produits apporté par la société Effimune permet à OSE Immunotherapeutics d'élargir son périmètre en s'attaquant aux maladies auto-immunes et à la transplantation.

b) Gestion des essais cliniques et compliance avec les requis réglementaires et éthiques en vigueur :

En juin 2014, l'ensemble des résultats obtenus antérieurement et le protocole de l'essai clinique pivot de phase 3 prévu avec Tedopi® sont présentés à deux agences réglementaires au niveau européen (EMA) et aux Etats-Unis (FDA). Le protocole de phase 3 proposé est validé scientifiquement par l'EMA via un avis scientifique positif et par la FDA via la procédure dite de fin de phase 2 et pré-phase 3.

Suite à cette validation scientifique, OSE Pharma dépose à partir de novembre 2015 plusieurs demandes d'autorisations d'essais cliniques auprès des autorités nationales en Europe et aux Etats-Unis. Ces autorisations assurent la conformité de l'essai clinique avec les requis réglementaires et éthiques locaux en vigueur. Ceci implique une revue de la pertinence de l'essai clinique selon l'axe de recherche, la connaissance de la maladie et sa prise en charge thérapeutique standard, des aspects éthiques notamment celui des critères d'inclusion des patients (échec après une première ligne de traitement dans le cancer du poumon non à petites cellules) , et de la qualité des moyens de partage de l'information sur l'étude avec les investigateurs (mise en place d'un Steering Committee et d'un Independant Data Monitoring Committee) et les patients tels que l'obtention du consentement éclairé du patient.

Ces premières autorisations règlementaires ont permis le démarrage, en janvier 2016, de l'essai pivot de Phase 3 avec le recrutement des patients éligibles HLA-A2 positifs atteints de cancer du poumon après échec d'au moins un premier traitement, comme défini dans le protocole.

Une partie des activités liées à l'essai clinique est sous-traitée à des prestataires spécialisés, en particulier à la société Simbec-Orion, CRO de l'étude. Ces sociétés sont en charge entre autres de la fabrication, du contrôle et de la distribution de Tedopi® , de la sélection et coordination des sites investigateurs, ainsi que de la pharmacovigilance permettant le suivi et l'analyse des effets indésirables survenant pendant l'essai clinique. Les activités de ces sociétés sont soumises à des procédures, modes opératoires et audits afin d'assurer une gestion de l'essai clinique selon les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC), les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et les réglementations en vigueur.

Un comité de surveillance indépendant, composé de médecins internationaux experts dans le traitement du cancer, aussi appelé Data Safety Monitoring Board (DSMB), a été mis en place pour analyser les effets indésirables graves identifiés par la pharmacovigilance et évaluer le rapport bénéfice/risque, afin de proposer des améliorations pour la sécurité des patients, voire recommander l'arrêt prématuré de l'étude. Un comité de pilotage servant également de comité scientifique, a été établi et est constitué d'un certain nombre d'investigateurs coordinateurs et/ou principaux impliqués dans l'étude clinique, d'un biostatisticien, et du directeur médical d'OSE Immunotherapeutics. Ses membres définissent ensemble le protocole, proposent des modifications et ont un pouvoir décisionnaire sur la conduite de l'essai de phase 3, en prenant en compte les recommandations du DSMB.

Ces systèmes d'assurance qualité, de surveillance indépendante et de revue scientifique sont maintenus en place jusqu'à la fin de l'étude de phase 3.

Le rapport bénéfice/risque des produits sera évalué dans les essais d'enregistrement et déterminera l'intérêt médico-économique des produits en matière de bénéfices cliniques, de tolérance et de qualité de vie gagnée.

Les mêmes normes réglementaires s'appliquent au niveau des essais précliniques et cliniques précoces, notamment pour les produits que sont FR104, Effi-7 et Effi-dem.

c) Volet social

Compte tenu de la fusion intervenue en mai 2015 entre les sociétés OSE Pharma et Effimune, nous n'avons pas jugé pertinent de présenter un comparatif avec l'effectif d'OSE Pharma 2015, ce dernier étant de 6 personnes à fin 2015, dont 4 CDI.

Effectif : l'effectif permanent au 31 décembre 2016 s'élève à 22 salariés et se répartit comme suit :

Nature du	CDI	20
contrat
	CDD	2 (thèses CIFRE*)
Sexe	Femmes	17
	Hommes	5
Localisation	Nantes	17
	Paris	5

CIFRE : Conventions Industrielles de Formation par la Recherche

L'effectif équivalent temps plein 2016 s'élève à 18 personnes.

L'âge moyen est de 39 ans.

Embauche et licenciements

Les mouvements de personnel sur l'exercice 2016 se décomposent de la façon suivante :

Effectif OSE Pharma au 31/12/2015	6 (4 CDI + 2 CDD)
Entrées suite à la fusion avec Effimune	14 (12 CDI + 2 CDD)
Autres entrées	4 (3 CDI+ 1 CDD)
Transformation CDD en CDI	1
Sorties	2 (fin de CDD)
Effectif OSE Immunotherapeutics au 31/12/2016	22 (20 CDI + 2 CDD)

Aucun licenciement n'a eu lieu en 2016.

Rémunération et évolution

Les rémunérations brutes moyennes annuelles, primes comprises, comité exécutif compris, s'élèvent à 82 645 euros.

Absentéisme

Précision :

Le taux d'absentéisme se calcule sur le nombre total des jours ouvrés d'absence durant l'exercice pour les salariés comptabilisés dans l'effectif au cours de la période. Il ne tient pas compte des congés maternité, paternité ou parentaux.

Le taux d'absentéisme s'élève à 3.56% en 2016.

Les jours d'absence sont majoritairement des jours d'absences pour maladie (87%). Aucune absence n'est liée à une maladie professionnelle.

d) Conditions de santé, sécurité au travail

En 2016, la société n'est pas soumise à l'obligation de mettre en place un CHSCT ni de délégué du personnel. Au cours des entretiens annuels, chaque salarié est invité à informer la direction de leur satisfaction au travail. Ils peuvent également solliciter la direction à tout moment pour prendre un rendez-vous afin d'évoquer les points sensibles liés à la sécurité et aux conditions de travail.

Dans le cadre de son process de production et de ses activités de recherche et développement, la Société utilise des produits biologiques et chimiques auxquels peuvent être confrontés les techniciens, ingénieurs et chercheurs. La Société met en œuvre toutes les actions nécessaires, dans le respect de la règlementation, afin d'identifier les risques, de limiter leur survenance ou leur impact, et de prévoir une solution à leur survenance. Au travers de formations métiers, les chercheurs, ingénieurs et techniciens sont sensibilisés aux risques présents dans les laboratoires et aux bonnes pratiques de fabrication, comportements et gestuelles dans cet environnement.

Au 31 décembre 2016, 1 salarié disposent du certificat de Sauveteur Secouriste du Travail (SST).

La Société n'a pas jugé nécessaire la conclusion d'accords en matière de santé et de sécurité au travail étant donné sa taille. La Société estime que la direction est à l'écoute du personnel et également sensible aux recommandations de la médecine du travail en termes d'affichage et de santé et sécurité au travail.

Annexe E – Rapport du Conseil d'administration sur le gouvernement d'entreprise et le contrôle interne

Dans le cadre de l'article L. 225-68 du Code de commerce, le rapport du président du Conseil d'administration comprend pour l'exercice 2016 les informations concernant la composition du conseil et l'application du principe de représentation équilibrée des femmes et des hommes en son sein, les conditions de préparation et d'organisation des travaux du Conseil d'administration ainsi que les procédures de contrôle interne et de gestion des risques mises en place par la Société, notamment celles relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière. Ce rapport précise également que la Société se réfère volontairement à un code de gouvernement d'entreprise, indique les modalités particulières relatives à la participation des actionnaires à l'assemblée générale et présente les principes et les règles arrêtés par le Conseil d'administration pour déterminer les rémunérations et avantages de toute nature accordés aux mandataires sociaux. Enfin, il mentionne la publication des informations prévues par l'article L. 225-100-3 du Code de commerce.

Ce rapport a été établi par le président du Conseil d'administration, sur la base des travaux effectués par OSE Immunotherapeutics en 2016 en matière de contrôle interne et de gestion des risques. Ce rapport a fait l'objet d'un examen par le Comité d'audit, réuni le 28 mars 2017 en présence des représentants des Commissaires aux comptes d'OSE Immunotherapeutics, puis a été approuvé par le Conseil d'administration, réuni le 28 mars 2017, en présence des représentants des Commissaires aux comptes d'OSE Immunotherapeutics.

Ce rapport est présenté dans le cadre de l'assemblée générale ordinaire et extraordinaire des actionnaires d'OSE Immunotherapeutics appelée à se tenir le 14 juin 2017.

1. Gouvernement d'entreprise
1.1. Organes de surveillance et de direction
- 1.1.1. Conseil d'administration
- 1.1.1.1. Composition du Conseil d'administration

Ces dispositions sont prévues à l'article 1 du Règlement intérieur du Conseil d'administration.

Nul ne peut être nommé administrateur si, ayant dépassé l'âge de soixante-dix (70) ans, sa nomination a pour effet de porter à plus d'un tiers des membres du Conseil d'administration, le nombre d'administrateur ayant dépassé cet âge.

Si cette proportion est dépassée, l'administrateur le plus âgé est réputé démissionnaire d'office à l'issue de l'Assemblée Générale Ordinaire statuant sur les comptes de l'exercice au cours duquel le dépassement a eu lieu.

Le Conseil s'est interrogé sur l'équilibre souhaitable de sa composition et de celle des comités qu'il constitue en son sein, notamment dans la représentation des femmes et des hommes, les nationalités et la diversité des compétences et sur les dispositions propres à garantir aux actionnaires et au marché que ses missions sont accomplies avec l'indépendance et l'objectivité nécessaires.

Les administrateurs de la Société viennent d'horizons différents et disposent d'expérience et de compétences variées reflétant ainsi les objectifs du Conseil d'administration. Le Conseil entend également se conformer à la loi n° 2011-103 du 27 janvier 2011, qui prévoit que le Conseil devra comporter 40% de femmes à l'issue de la première assemblée générale qui suivra le 1er janvier 2017.

Le Conseil d'Administration est composé de douze membres dont les détails sont envisagés par le tableau suivant :

Nom-Prénom ou dénomination sociale du membre	Date de 1ère nomination	Date d'échéance du mandat	Fonction principale exercée dans la Société	Fonction principale exercée en dehors de la Société
Monsieur Emile LORIA	27/04/2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017, soit 6 ans	Administrateur - Président du Conseil	Président et administrateur Portable Genomic Inc
Madame Maryvonne Hiance	31/05/2016	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2021, soit 6 ans	Vice- présidente du Conseil d'administration	Administrateur de la société APAVE Présidente de France Biotech Vice-Présidente du pôle Atlanpole Biotherapies
Madame Dominique COSTANTINI	27/04/2012	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2017, soit 6 ans	Administrateur - Directeur Général	Administrateur Abivax sa, Carthera sas, Theranexus sas
Madame Sophie Brouard	31/05/2016	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2021, soit 6 ans	Administrateur	ère classe CNRS Directrice de recherches 1
Monsieur Didier Hoch	31/05/2016	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2021, soit 6 ans	Administrateur	Administrateur indépendant : Genticel, Germitech Membre du Conseil stratégique – comité consultatif : Myastérix/Curavac Président de Biovision (Fondation pour l'Université de Lyon) Président de Big Booster (Fondation pour l'Université de Lyon)

			Administrateur	Administrateur OPI sa- Genève
		AG statuant sur l'exercice		MS Medical Synergy –Genève
Monsieur Guy CHATELAIN	27/04/2012	clos le 31 décembre 2017, soit 6 ans		CellMark SA (Genève)
				Indufina Industrielle
				Financière Holding Genève SA (Genève)
		AG statuant sur l'exercice	Administrateur	Gérant de JT P conseil sarl,
Monsieur Jean THERON	27/04/2012	clos le 31 décembre 2017,		Président d'Imedial sas
		soit 6 ans		Président de Vectans Pharma SA
Monsieur Gérard TOBELEM	10/04/2014	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	Président de Theradiag sa
Monsieur Jean-Patrick DEMONSANG	10/04/2014	AG statuant sur les comptes 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	Président de Demonsang Consulting SAS
Monsieur David DE WEESE	2/06/2014	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	Administrateur des sociétés : The Olana Partnership ; Paul Capital Advisors (et ses filiales) ; National Museum of Mathematics
Monsieur Walter FLAMENBAUM	2/06/2014	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	- BioMotiv Advisory Board, The Harrington Project, Cleveland, Ohio (2013- - Managing Partner, The Channel Group, New York, NY (2012- - Partner Emeritus, Paul Capital Advisers, San Francisco, CA (2011- 2016) - Board of Directors, Hudson Opera House, Hudson, NY 12534 - Board of Trustees, Washington & Jefferson College, Washington, PA
Monsieur Alexis Peyroles	31/05/2016	AG statuant sur les comptes 31 décembre 2018, soit 3 ans	Administrateur représentant des salariés et directeur général délégué d'OSE Immunotherapeutics	Président d'Aperana Consulting

Présentation de chaque membre du Conseil d'administration

Emile Loria	129 avenue Brugmann – 1190	3.594.939 actions
(67ans, Français)	Bruxelles (Belgique)
Administrateur et Président du Conseil d'Administration

EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES

Emile Loria a débuté sa carrière en tant que chercheur à l'institut du Cancer de Villejuif puis à l'institut de cancérologie et d'immunogénétique du Professeur Georges Mathé. Emile a développé des expertises en matière de systèmes de délivrance innovants et il a été le responsable des systèmes de délivrance transdermique pour Ciba-Geigy suivant l'acquisition d'ALza (Transderm). Il a fondé sa propre société à Genève et a collaboré avec Cygnus (Redwood city Californie)pour réaliser des produits transdermiques indiqués dans la ménopause et pour faciliter l'arrêt du tabac (patch de nicotine) Il a été le Directeur Général de Biovector sa (Toulouse) qui développait un vaccin contre la grippe par voie nasale.

Par la suite il a été le Président et Directeur Général d'Epimmune Inc (San Diego), société cotée au NASDAQ, puis le Président et le responsable de la direction des affaires commerciales d'IDM.

Emile possède plus de 25 années d'expérience dans le secteur de la pharmacie / biotechnologie à des postes clés et notamment au sein de Ciba-Geigy, Sanofi ou MS Medical Synergy.

Il est diplômé de la Faculté de médecine de Paris.

Mandat en cours
LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET

Mandats et fonctions en dehors du groupe Ose
Immunotherapeutics

Président et administrateur Portable Genomic
Inc

Dominique Costantini	286	boulevard
	Raspail –	75014	1.852.083 actions
(62 ans, Française)	Paris

Administrateur et Directeur Général

EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES

Dominique Costantini a précédemment fondé BioAlliance en 1997 et en a été le directeur général jusqu'en 2011, cette société d'innovation est focalisée en oncologie et dans les soins de support et elle a conçu et développé des technologies innovantes de délivrance (Euronext: Bio). Ses principales réalisations financières incluent des levées de fonds avec les principales firmes de capital- risques, une introduction en bourse sur Euronext fin 2005 et des placements privés en 2007 et 2011. Ces levées de fonds réussies ont été basées sur les étapes de développement international de produits. 3 produits ont été approuvés Loramyc® en Europe, aux USA et en Asie, Setofilm® a été approuvé en Europe, Sitavir® est approuvé en Europe et aux USA. Livatag® une nanotechnologie anticancéreuse développée pour le cancer primitif du foie est en phase 3 EU/ US. Elle a conclu des partenariats industriels avec le soutien d'Emile Loria au plan international (Europe -USA - Chine -Japon – Corée – Israël) avec plus de 130M€ de contrats signés et des royalties significatives. Dominique a plus de 20 ans d'expériences dans l'industrie pharmaceutique et de la biotechnologie avec des postes de management au sein de HMR (aujourd'hui Sanofi). Elle a dirigé les départements couvrant les différents métiers du médicament allant de la recherche, au développement préclinique et clinique, à l'enregistrement et au remboursement et elle a dirigé les activités médico-marketing de mise sur le marché (domaines: Immunologie, Asthme, Infectiologie, Oncologie, Vaccins, Antiinflammatoires)- Doctorat en médecine - Immunologie - Necker Paris V.

DUREE DU MANDAT

27/04/2012 Mandat en cours

LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET ETRANGERES

Mandats et fonctions au sein du groupe Ose Immunotherapeutics Mandats et fonctions en dehors du groupe Ose Immunotherapeutics

Administrateur et Directeur Général

Administrateur Abivax sa, Carthera sas, Theranexus sas

Guy Chatelain	18 chemin Charles
	Borgeaud – 1213 275.000 actions
(62 ans, Suisse)	Onex (Suisse)
Administrateur
EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES
OPI sa et de MS Medical Synergy à Genève.	Avocat, partenaire de Mentha & Associés, Guy Chatelain est le représentant de la société
Il appartient à l'association association of Business Law.	des avocats de Genève: Swiss Bar association, Geneva
DUREE DU MANDAT
27/04/2012	Mandat en cours
ETRANGERES	LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET
Mandats et fonctions au sein du groupe	Mandats et fonctions en dehors du groupe
Ose Immunotherapeutics	Ose Immunotherapeutics
Administrateur	Administrateur des sociétés : OPI sa Genève, MS Medical Synergy –Genève, CellMark SA (Genève), Indufina Industrielle, Financière Holding Genève SA (Genève)

Jean Theron	16 rue du Général Leclerc – 78000	51.749 actions
(82 ans, Français)	Versailles
Administrateur
EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES

Consultant pour l'industrie pharmaceutique et biotechnologique JT Conseils, Jean assure des audits de structure, la mise en place de stratégies de lancement, des activités de management et de formation des managers opérationnels de marketing- ventes. Il a créé le programme de formation pour les directeurs régionaux - ESSEC et un programme de marketing- ventes pharmaceutiques à l'ESCP Paris. Il est Cofondateur des sociétés Imedial (opérations pharmaceutiques au Maghreb et au Moyen Orient) et BioAlliance pharma. Président de HMR France, Directeur général de Hoechst, de Behring, de Roussel, de Diamant de Lutsia, il a acquis une très large expérience managériale internationale dans le monde des marchés de la pharma et de la Biotechnologie.

DUREE DU MANDAT

27/04/2012	Mandat en cours
LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES	SOCIETES FRANÇAISES ET
ETRANGERES
Mandats et fonctions au sein du groupe Ose Immunotherapeutics	Mandats et fonctions en dehors du groupe Ose Immunotherapeutics
Administrateur	Gérant de JT conseil sarl, Président d'Imedial sas Président de Vectans Pharma SA

Gérard Tobelem (69ans, Français)	113, rue Monge – 75005 Paris	1.250 actions
Administrateur
EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES
Gérard Tobelem est lauréat du premier prix Diderot Innovation en 2006. Il a exercé des responsabilités industrielles, médicales et scientifiques, notamment en tant que président exécutif de l'Etablissement Français du précédemment exercé des fonctions stratégiques au sein du Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche. Il a conseillé différentes entreprises pharmaceutiques internationales dans leur stratégie de Recherche & Développement. Il est par ailleurs Président non exécutif du Conseil d'administration de Theradiag. Il était préalablement professeur d'hématologie à l'Université Paris 7 et chef de service des maladies du sang à l'Hôpital Lariboisière à Paris.	Sang qu'il a dirigé.	Gérard Tobelem a
DUREE DU MANDAT
10/04/2014	Mandat en cours
LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET ETRANGERES

Mandats et fonctions au sein du groupe Ose Immunotherapeutics Mandats et fonctions en dehors du groupe Ose Immunotherapeutics

Administrateur

Président de Theradiag SA

Jean-Patrick Demonsang	149, rue Louis Rouquier – 92300	0 action
(64 ans, Français)	Levallois-Perret

Administrateur

EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES

Il a rejoint le conseil d'administration d'OSE Pharma en 2014. Président et directeur Général de Seventure Partners jusqu'en 2013, Jean-Pierre Demonsang y a soutenu de façon remarquable l'activité de plus de 150 sociétés. Seventure est aujourd'hui l'un des leaders du Capital-Risque en France avec plus de 500 M€ sous gestion et une équipe de 12 professionnels, avec deux secteurs d'investissement : les Technologies de l'Information et les Sciences de la Vie, en France et en Europe.

DUREE DU MANDAT
10/04/2014	Mandat en cours
	LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET
ETRANGERES
Mandats et fonctions au sein du groupe Ose	Mandats et fonctions en dehors du groupe
Immunotherapeutics	Ose Immunotherapeutics

Administrateur	Président de Demonsang Consulting SAS

Maryvonne Hiance	35, rue Edison, 44000 Nantes	345.159 actions
Administrateur

EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES

Précédemment présidente et cofondatrice d'Effimune, ingénieur spécialiste du nucléaire, elle a managé pendant 14 ans un programme nucléaire sur les neutrons au sein de FRAMATOME (Areva).

Elle a également précédemment dirigé pendant plus de 20 ans différentes sociétés d'innovation en Biotechnologie : SangStat Atlantic (la société mère Sangstat medical corporation a été acquise par l'industriel Genzyme en 2003 pour son portefeuille de produits dans l'immunosuppression et la transplantation) ; elle a également dirigé les sociétés d'innovation DrugAbuse Sciences et la société TcLand.

Maryvonne a fondé et dirigé la société Strategic ventures une société de conseil impliquée dans l'aide à des sociétés technologiques. Elle a été membre du conseil stratégique de l'innovation et conseil du ministre des PME et de l'industrie.

DUREE DU MANDAT
31/05/2016	Mandat en cours
	LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET
ETRANGERES
Mandats et fonctions au sein du groupe Ose	Mandats et fonctions en dehors du groupe
Immunotherapeutics	Ose Immunotherapeutics
Vice- présidente du Conseil d'administration	Administrateur de la société APAVE
	Présidente de France Biotech
	Vice-Présidente du pôle Atlanpole
	Biotherapies

David de Weese
----------------	--	--

1170 fifth Ave, # 15 A New-York, NY 10029 (Etats-Unis) 34.701 actions

(75 ans Américain)

Administrateur

EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES

David a rejoint Paul Capital en 1995 et le dirige. C'est une société pionnière dans les marchés secondaires pour les marchés privés d'actions (6 milliards de dollars sous gestion). David a 14 ans d'expériences de management opérationnel en Europe et aux USA. David de Weese a été fondateur, Président et Directeur général de deux sociétés de biotechnologies basées à New York pour SigA Pharmaceuticals et en Californie pour Cygnus Therapeutic Systems. Avant Cygnus, il a dirigé une société de Software dans la Silicon Valley, Machine Intelligence. Il a également fondé une société de matériel médical : Medical Innovations, jusqu'à son acquisition.

David de Weese est licencié de l'Université de Stanford, et a un MBA obtenu à la Harvard Business School. Il a été formé à la faculté de droit de l'Université de Stanford.

DUREE DU MANDAT
02/06/2014	Mandats en cours
ETRANGERES	LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET
Mandats et fonctions au sein du groupe Ose	Mandats et fonctions en dehors du groupe
Immunotherapeutics	Ose Immunotherapeutics
Administrateur	Administrateur des sociétés : The Olana
	Partnership ; Paul Capital Advisors (et ses
	filiales) ; Cryscade Inc. ; Capacitor Sciences
	Inc.
	National Museum of Mathematics

Walter Flamenbaum

77 Crayville Road Crayville NY, 12521 (Etats-Unis) 26.000 actions

(73 ans, Américain)

Administrateur

EXPERIENCE PROFESSIONNELLE / EXPERTISES

Fondateur de Paul capital Partners, Walter est actuellement partenaire émérite de cette société. Il a un large savoir médical et une expérience approfondie des investissements en santé. Il a acquis 30 ans d'expériences médicales dans le développement et dans l'évaluation de sociétés pharmaceutiques ou de biotechnologie. Il a été ainsi impliqué dans le développement de médicaments, des dispositifs médicaux et dans des sociétés de diagnostic. Il a également une expérience directe comme fondateur, administrateur et conseiller stratégique dans plusieurs sociétés de services et dans des sociétés de santé.

Interniste, néphrologue et pharmacologue, il est ancien professeur de médecine de la Faculté de médecine du Mont Sinai à New York et de l'école de Médecine de Tufts à Boston.

Médecin, diplômé de l'université de Columbia, il a obtenu sa licence à l'Université de Washington.

DUREE DU MANDAT
02/06/2014	Mandat en cours
ETRANGERES	LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET
Mandats et fonctions au sein du groupe Ose	Mandats et fonctions en dehors du groupe
Immunotherapeutics	Ose Immunotherapeutics
Administrateur	BioMotiv Advisory Board, The Harrington Project, Cleveland, Ohio (2013- ), RenalSense, Israel, Strategic Advisor (2013- ), Managing Partner, The Channel Group, New York, NY (2012- ), Partner Emeritus, Paul Capital Advisors, San Francisco, CA (2011- ), , Board of Trustees, Washington & Jefferson College, Washington, Pennsylvania, Director (2010 - ),Board of Directors, Hudson Opera House, Hudson, NY

Sophie Brouard Les Vaux, 44240, Sucé sur Erdre 204.834 actions

Administrateur

Expérience professionnelle / Expertises

Immunologiste, vétérinaire, spécialiste des greffes, elle poursuit sa formation en post doctorat à l'Ecole médicale d'Harvard à Boston.

Directeur de recherche au CNRS, co-directeur d'une unité Inserm spécialisée dans l'immunothérapie des maladies auto immunes et des greffes, Sophie dirige un groupe de recherche Inserm situé à Nantes dédié à la transplantation et à ses mécanismes. Ses recherches actuelles sont la compréhension du mécanisme des rejets lors d'une transplantation pour trouver des biomarqueurs de la survie du greffon.

En parallèle elle dirige le comité de Direction de la fondation Centaure. Centaure est une fondation avec une notoriété mondiale, pionnier dans la greffe de pancréas réalisant environ 2/3 des greffes simultanées rénales et pancréatiques en France. Cette activité est liée à un engagement fort des équipes chirurgicales et des équipes de recherche. Centaure a également une reconnaissance mondiale dans ses travaux sur les mécanismes immunologiques du diabète, dans des modèles expérimentaux et dans la réalisation d'essais thérapeutiques chez les patients diabétiques. Centaure fédère trois centres pivots d'excellence - Nantes, Lyon et Paris - leur permettant de travailler ensemble sur des projets autour de la recherche en transplantation, en connexion avec un comité international européen et américain.

DUREE DU MANDAT

31/05/2016 Mandat en cours

LISTE DES MANDATS ET AUTRES FONCTIONS EXERCES DANS LES SOCIETES FRANÇAISES ET ETRANGERES

Mandats et fonctions au sein du groupe Ose Immunotherapeutics

Mandats et fonctions en dehors du groupe Ose Immunotherapeutics

Administrateur

Directrice de recherches 1 ère classe CNRS

Alexis Peyroles	158, rue Diderot, 94300 Vincennes	205.010 actions
Administrateur
Expérience professionnelle / Expertises

EDHEC et « Executive MBA » de « l'Imperial College » à Londres ; Alexis a rejoint OSE Pharma en tant que Directeur Financier en Septembre 2013.

Alexis a plus de 20 ans d'expérience de management à l'international, principalement dans le monde de la Santé pour Sanofi au Japon et dans les pays de l'Est où il a géré le contrôle de gestion Pays Baltes puis les activités de licence du groupe (Business Développement) sur la zone Europe de l'Est.

Il a occupé ensuite au sein de Guerbet le poste de Directeur du contrôle de gestion puis de Directeur Général Amérique du Sud à partir de sa filiale au Brésil où il a géré l'ensemble des opérations commerciales et industrielles. Il est le directeur des opérations de la société OSE Pharma puis d'OSE Immunotherapeutics depuis 2014.

Durée du mandat
31/05/2016	Mandat en cours
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe Ose	Mandats et fonctions en dehors du groupe
Immunotherapeutics	Ose Immunotherapeutics
Administrateur représentant des salariés et	Président d'Aperana Consulting
directeur général délégué d'OSE
Immunotherapeutics

Didier Hoch	1508 route Bellegarde, Sauzée, 42210 Saint Cyr les Vignes	de la	13.703 actions
Administrateur
Expérience professionnelle / Expertises

Il a été de 2000 à 2010, président de Sanofi- Pasteur- MSD, une société conjointe (en « joint-venture») consacrée aux vaccins, entre Sanofi & Merck. Il a également occupé différentes fonctions managériales au sein de Rhône Poulenc Rorer, puis Aventis (« VP Middle East -Africa » Vice-président Moyen- Orient & Afrique).

Ancien président de l'association des fabricants de vaccins « Vaccine Europe » et président du comité de Biotechnologie du LEEM.

Durée du mandat
31/05/2016	Mandat en cours
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les sociétés françaises	et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe Ose Immunotherapeutics	Mandats et fonctions en dehors du groupe Ose Immunotherapeutics
Administrateur	Administrateur indépendant : Genticel, Germitech Membre du Conseil stratégique – comité consultatif : Myastérix/Curavac Président de Biovision (Fondation pour l'Université de Lyon) Président de Big Booster (Fondation pour l'Université de Lyon)

Evolution de la composition du Conseil d'administration

Il n'y a aucun mandat échu en cours d'exercice ou de mandants arrivant à expiration à l'issue de la présente assemblée générale. Les mandats d'administrateur de Messieurs Jean-Patrick Demonsang, David de Weese, Walter Flamenbaum et Gérard Tobelem arriveront à échéance à l'Assemblée générale statuant sur les comptes au 31 décembre 2016.

Indépendance

Ces dispositions sont prévues aux articles 1 et 11 du Règlement intérieur du Conseil d'administration.

La Société dispose de six administrateurs indépendants : MM. Tobelem, Demonsang, De Weese, Flamenbaum et Hoch ainsi que Madame Brouard. Un administrateur indépendant répond aux critères du code AFEP-MEDEF de décembre 2008 repris par le Code de gouvernement d'entreprise Middlenext de décembre 2009 suivants :

ne pas être salarié ou mandataire social de la Société, salarié ou administrateur de sa société mère ou d'une société qu'elle consolide et ne pas l'avoir été au cours des cinq années précédentes ;
ne pas être mandataire social d'une société dans laquelle la Société détient directement ou indirectement un mandat d'administrateur ou dans laquelle un salarié désigné en tant que tel ou un mandataire social de la Société (actuel ou l'ayant été depuis moins de cinq ans) détient un mandat d'administrateur ;
ne pas être client, fournisseur, banquier d'affaire, banquier de financement, significatif de la Société ou de son groupe, ou pour lequel la Société ou son groupe représente une part significative de l'activité, et ne pas l'avoir été au cours des deux années précédentes ;
ne pas être actionnaire de référence de la société ;
ne pas avoir de lien familial proche avec un mandataire social ou un actionnaire de référence;
ne pas avoir été auditeur de la Société au cours des six années précédentes.

La qualification d'administrateur indépendant est débattue par le Conseil d'Administration et revue chaque année par ce dernier avant la publication du rapport annuel. Sous réserve de justifier sa position, le conseil peut considérer qu'un de ses membres est indépendant alors qu'il ne remplit pas tous ces critères ; à l'inverse, il peut également considérer qu'un de ses membres remplissant tous ces critères n'est pas indépendant.

En cas de cessation des fonctions du représentant permanent d'un administrateur personne morale qualifié d'indépendant, cet administrateur sera considéré comme démissionnaire d'office.

Chacun des administrateurs indépendants répond aux critères susvisés.

Représentation des femmes et des hommes :

Lors de la prochaine assemblée générale appelée à se tenir le 14 juin 2017, la Société doit nommer des administrateurs supplémentaires permettant d'atteindre un quota d'au moins 40% d'individus de chaque sexe, conformément à la règlementation applicable depuis le 1er janvier 2017 aux sociétés cotées.

Il conviendra donc de modifier la composition du Conseil d'administration lors de la prochaine AG annuelle programmée pour le 14 juin 2017, afin d'avoir au moins 40% de femmes (contre 25% à ce jour).

1.1.1.2. Fonctionnement du Conseil d'administration

Ces dispositions sont prévues aux articles 2 et 3 du Règlement intérieur du Conseil d'administration.

Missions du Conseil d'administration

Conformément à l'article 21 des Statuts de la Société, le Conseil d'administration détermine les orientations de l'activité de la Société et veille à leur mise en œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués par la loi aux assemblées d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Le Conseil d'administration détermine les orientations de l'activité de la Société ; il valide la stratégie et veille à sa mise en œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées générales et dans la limite de l'objet social, il peut se saisir de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle, par ses délibérations, les affaires qui la concernent.

Dans ce cadre, le Conseil d'Administration, approuve, préalablement à leur mise en œuvre, les opérations significatives de la Société, et notamment :

-en matière de contrôle :

Arrêté des comptes sociaux et consolidés annuels et semestriels et élaboration du rapport de gestion du Groupe et du rapport financier semestriel ;
Vérification de la pertinence et de la permanence des méthodes comptables adoptées pour l'établissement des comptes consolidés et sociaux de la Société ;
Examen des moyens mis en œuvre par la Société, les commissaires aux comptes et l'audit interne pour s'assurer de la régularité et de la sincérité des comptes sociaux et consolidés ;
Examen de la situation financière, de la situation de trésorerie et des engagements de la Société, arrêté des documents de gestion prévisionnelle et des rapports correspondants ;
Examen et approbation du budget ;
Suivi de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques et arrêté du rapport correspondant ;
Autorisation des conventions réglementées, et notamment, des engagements pris au bénéfice du Président, du Directeur général ou des Directeurs généraux délégués, correspondant à des éléments de rémunérations, des indemnités ou des avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la cessation ou du changement de leurs fonctions ou postérieurement à celles-ci ;
Autorisation préalable des décisions de la Direction générale visées au Chapitre II du présent règlement ci-dessous ;

-en matière de nominations et de rémunérations :

Nomination et révocation de Commissaires aux comptes ;
Détermination des modalités d'exercice de la direction générale de la Société ;
Nomination et révocation du Directeur général et fixation de sa rémunération ;
Nomination et révocation des Directeurs généraux délégués sur proposition du Directeur général, fixation de leur rémunération ;
Choix et révocation du Président du Conseil d'administration ;
Cooptation d'administrateurs en cas de démission ou de décès ;
Répartition des jetons de présence ;
Convocation aux assemblées générales, fixation de l'ordre du jour, préparation des rapports correspondants.

Le Conseil d'administration procède à tout moment aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns. Chaque administrateur doit recevoir les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et peut obtenir auprès de la Direction générale tous les documents qu'il estime utiles. Le Conseil d'administration peut donner à tout mandataire de son choix toute délégation de pouvoirs dans la limite des pouvoirs qu'il tient de la loi et des présents statuts.

Il peut décider de la création de comités d'études chargés d'étudier les questions que le Conseil ou son Président lui soumet. Le Conseil d'administration n'a pas la qualité pour décider ou autoriser l'émission d'obligations, les présents statuts réservant ce pouvoir à l'assemblée générale.

Informations des administrateurs

A toute époque de l'année, le Conseil d'administration opère les vérifications et les contrôles qu'il juge opportuns. A cette fin, chaque administrateur doit recevoir toutes les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission.

Dans ce cadre, le Directeur général communiquera à chaque administrateur tous les documents et renseignements qu'il estimerait utiles à l'exercice de sa mission de contrôle.

Le Directeur général, le Président du Conseil d'administration, de même que le Président de chacun des Comités, fourniront aux administrateurs, avant chaque réunion du Conseil d'administration, les informations et les documents nécessaires au plein exercice de leur mission. En particulier, le Président de chaque Comité devra fournir aux administrateurs, les rapports, avis ou consultations, établis dans le cadre de sa mission.

Tout administrateur qui estime ne pas être en mesure de délibérer en toute connaissance de cause a le devoir d'en faire part au Conseil et d'exiger l'information indispensable. Hors les séances du Conseil d'Administration, les administrateurs reçoivent du Directeur Général les informations utiles à tout moment de la vie de la Société et du Groupe, si l'importance ou l'urgence de l'information l'exigent.

Ils sont destinataires des communiqués de presse diffusés par la Société et reçoivent également une revue des articles de presse et des recommandations d'analyse financière relatives à la Société.

Convocations, réunions et délibérations

Le Conseil d'administration se réunit aussi souvent que l'intérêt de la Société l'exige et au moins une fois chaque trimestre, sur convocation de son Président ou sur demande du Directeur général ou d'un tiers au moins des administrateurs s'il ne s'est pas réuni depuis plus de deux mois. Les réunions se tiennent soit au siège social, soit en tout autre endroit précisé par l'auteur de la convocation.

Les convocations sont faites par tout moyen écrit notamment par courrier, voie électronique, ou télécopie, dans un délai de 3 jours ouvrés sauf en cas d'urgence.

Le Conseil d'administration a la faculté d'inviter des personnes extérieures à assister aux réunions du Conseil.

Représentation

Tout administrateur peut donner mandat à un autre administrateur pour le représenter et voter en ses lieux et place lors d'une séance déterminée du Conseil.

Le Conseil est seul juge de la validité du mandat qui peut être donné par tout moyen écrit, notamment par simple lettre, par télécopie y compris par procuration électronique.

Chaque administrateur ne peut représenter qu'un seul autre administrateur.

Les dispositions des deux alinéas précédents sont applicables au représentant permanent d'un administrateur personne morale.

Quorum et majorité

Les délibérations du Conseil d'administration ne sont valables que si la moitié au moins de ses membres sont présents.

Conformément aux statuts, les décisions sont prises à la majorité des administrateurs présents ou représentés. En cas de partage des voix, celle du Président de séance est prépondérante.

Il est tenu au siège social un registre de présence qui est signé par tous les administrateurs participant à chaque séance du Conseil. Cependant, les noms des administrateurs participant à distance au Conseil sont simplement reportés sur le registre de présence.

Visioconférence et autres moyens de télécommunication

Le Conseil d'administration a la faculté de permettre à ses membres de participer aux délibérations (débats et votes) par visioconférence (laquelle implique une association de l'image et du son) ou par des moyens de télécommunication tels que la téléconférence permettant leur identification par la transmission de voix de chacun des participants et garantissant leur participation effective dans les conditions de la réglementation en vigueur.

La visioconférence et la téléconférence, ou les autres moyens de télécommunication, devront satisfaire des caractéristiques techniques garantissant une participation effective à la réunion du Conseil d'administration dont les délibérations sont retransmises à savoir la transmission de la voix et de l'image, ou au moins la voix de tous les participants de façon simultanée et continue.

Si ces conditions sont satisfaites, les administrateurs qui participent à la réunion par visioconférence ou téléconférence ou autres moyens de télécommunication sont réputés présents pour le calcul du quorum et de la majorité.

Un administrateur participant à la réunion par visioconférence, de téléconférence ou autres moyens de télécommunication peut représenter un autre administrateur sous réserve que le Président dispose, au jour de la réunion, d'une procuration de l'administrateur ainsi représenté.

Le recours aux moyens de visioconférence, de téléconférence ou autres moyens de télécommunication est interdit lorsque le Conseil d'administration sera appelé à délibérer sur l'arrêté et le contrôle des comptes annuels et des comptes consolidés/combinés, l'établissement du rapport de gestion et du rapport sur la gestion du groupe ainsi que sur la nomination ou la révocation du Président du Conseil d'Administration, du Directeur général et des Directeurs généraux délégués.

Le registre de présence aux séances du Conseil d'Administration doit mentionner, le cas échéant, la participation par visioconférence ou par des moyens de télécommunication des administrateurs concernés.

Le procès-verbal de la séance du Conseil d'Administration doit indiquer le nom des administrateurs participant à la réunion par visioconférence ou par des moyens de télécommunication.

Il doit également faire état de la survenance éventuelle d'un incident technique relatif à une visioconférence, téléconférence ou par des moyens de télécommunication lorsque cet incident a perturbé le déroulement de la séance, y compris l'interruption et le rétablissement de la participation à distance.

En cas de dysfonctionnement du système de visioconférence, téléconférence ou des moyens de télécommunication constaté par le président de séance, le Conseil d'Administration peut valablement délibérer et/ou se poursuivre avec les seuls membres présents physiquement, ou pour lesquels la transmission de la voix et/ ou l'image demeure simultanée et continue, dès lors que les conditions de quorum sont satisfaites.

Un administrateur participant à distance au Conseil, qui ne pourrait pas être réputé présent en raison d'un dysfonctionnement, peut alors donner, dans les conditions des articles 1316 à 1316-4 du Code civil (écrit, courriel, télécopie, etc..), un mandat de représentation à un administrateur présent physiquement, sous réserve de porter ce mandat à la connaissance du Président. Il peut également communiquer un mandat de représentation par anticipation stipulant qu'il ne deviendra effectif qu'en cas de dysfonctionnement ne lui permettant plus d'être réputé présent.

Participation de tiers et des censeurs aux séances du Conseil d'Administration

Invitations

En fonction des questions inscrites à l'ordre du jour, le Président du Conseil d'Administration peut décider, notamment sur proposition d'un membre du Conseil d'Administration, de convier toute personne qu'il jugerait utile, collaborateur ou non de la Société, à présenter un dossier ou à éclairer les discussions préparatoires aux délibérations.

Commissaires aux comptes

Les Commissaires aux comptes sont convoqués à toutes les réunions du Conseil d'Administration au cours desquelles sont examinés ou arrêtés les comptes annuels ou intermédiaires, consolidés/combinés ou non.

Les Commissaires aux comptes sont convoqués en même temps que les membres du Conseil d'Administration, mais leur convocation leur est adressée par lettre recommandée avec demande d'avis de réception.

Censeurs

Les censeurs sont convoqués à toutes les réunions du Conseil d'Administration.

Ils prennent part aux délibérations avec voix consultative.

Ils ont notamment pour mission de veiller à la stricte application des statuts. Ils assurent notamment un rôle d'information, de conseil et de surveillance auprès du Conseil d'Administration.

Obligation de confidentialité

En cas d'invitation à une séance du Conseil d'Administration ou aux travaux préparatoires d'une telle séance d'un tiers non membre du Conseil d'Administration, le Président du Conseil d'Administration lui rappelle ses obligations de confidentialité relatives aux informations recueillies lors de la réunion du Conseil d'Administration ou préalablement à celle-ci.

Règlement intérieur du Conseil d'administration :

Le Règlement Intérieur en vigueur est le Règlement tel qu'il a été adopté par décision du Conseil d'Administration du 27 mars 2015. La version complète du Règlement intérieur du Conseil d'Administration est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société.

Présentation des principales dispositions

Le Règlement Intérieur de la Société contient l'ensemble des dispositions liées aux modalités de répartition de la gouvernance d'entreprise entre les différents organes de la société. Ainsi, y sont détaillés l'ensemble des pouvoirs du conseil d'administration et de l'ensemble des comités du conseil ainsi que ceux du Président du Conseil d'Administration et du Directeur Général. Le Règlement contient également les règles relatives à la déontologie détaillant l'ensemble des principes que se doivent de respecter les administrateurs de la Société, notamment en matière de délit d'initié ou d'opérations de marché.

Evaluation du Conseil d'administration :

A l'initiative du Président, les membres du Conseil d'administration ont été invités, lors de la séance du 28 mars 2017, à s'exprimer sur le fonctionnement du Conseil, du comité d'audit et du comité des nominations et des rémunérations, ainsi que sur la préparation de ses travaux pour l'exercice 2017.

Cette auto-évaluation par les membres du Conseil d'administration de la performance du Conseil a été réalisée sur la base des critères précis tels que les modalités de fonctionnement et la contribution effective de ses membres.

Les résultats de cette évaluation ont été discutés de manière globale et ouverte par les administrateurs, qui œuvrent de manière constante à améliorer la communication interne.

1.1.1.3. Travaux du Conseil d'administration en 2016
Nombre de réunions

En 2016, le fonctionnement du Conseil était régi par les dispositions des statuts. Aux réunions obligatoires du Conseil (arrêté des comptes annuels et semestriels) s'ajoutent les séances dont la tenue est justifiée par la marche des affaires.

Au cours de l'année 2016, le Conseil d'administration de la Société s'est réuni 7 fois :

15 février 2016 (prise d'acte de la démission de Val Fourcats / Gilles Pelisson, avancée du projet de fusion avec la société Effimune, émission de bons de souscription de parts de créateurs d'entreprise 2016)
16 mars 2016 (examen et arrêté des comptes sociaux de l'exercice clos le 3l décembre 2015, proposition d'affectation du résultat de l'exercice, examen des conventions des articles L225-38 du Code de commerce, examen des mandats des administrateurs, discussion sur le projet de fusion avec Effimune, discussion sur l'opportunité des délégations, examen de la rémunération des dirigeants et fixation des jetons de présence, fixation de l'ordre du jour de l'assemblée générale mixte, préparation du rapport de gestion du Conseil d'Administration et des autres rapports y afférents)
29 mars 2016 (délégation à la direction générale pour poursuivre les études d'une levée de fonds, examen du budget 2016)
31 mai 2016 (nomination de deux directeurs généraux délégués, arrêté de comptes de créances, émission d'actions par exercice de BSA, constatation de la réalisation de l'augmentation de capital, attribution d'actions gratuites)
25 août 2016 (transfert du siège social)
8 septembre 2016 (examen et arrêté des comptes consolidés du premier semestre 2016, autorisation de modification des contrats de travail de Dominique Costantini et Alexis Peyroles)
13 décembre 2016 (information sur l'exercice de BSA Effimune, attribution gratuite d'actions, émission et attribution de BSA 2016, point sur l'exercice de BSA Effimune)

Le taux de présence moyen des membres au Conseil a été de 92,9 %.

Principaux sujets traités

Le Conseil a pris, au cours de l'exercice 2016 un certain nombre de décisions relatives notamment à l'examen des états financiers, l'arrêté des comptes annuels. Il s'est prononcé sur l'émission d'instruments financiers (BSA, BSPCE) et a suivi l'avancée de la fusion avec Effimune, des travaux sur OSE-127 (Effi-7), ainsi que les projets de business développement.

1.1.1.4. Limitations apportées aux pouvoirs du Directeur général par le Conseil d'administration

Ces dispositions sont prévues au Chapitre II du Règlement intérieur du Conseil d'administration.

La fonction de Directeur général est assumée par Madame Dominique Costantini qui est investie des pouvoirs les plus étendus pour agir en toute circonstance au nom de la Société dans la limite toutefois des dispositions de l'article 10 du Règlement intérieur du Conseil d'administration.

Ainsi, le Directeur général ne peut adopter certaines décisions ni conclure certains actes, engagements ou contrats s'ils n'ont pas fait l'objet d'une autorisation préalable du Conseil d'administration.

A titre de mesure interne non opposable aux tiers, le Directeur général ne peut en dehors des limites fixées par le budget annuel arrêté et approuvé par le Conseil d'Administration prendre les décisions suivantes sans l'accord préalable dudit Conseil :

prendre les décisions relatives à l'acquisition ou cession sous toute forme, à titre onéreux comme à titre gratuit, location, crédit-bail, d'actif immobilier ou d'actif immobilisé incorporel ;
tout projet de création de filiales ou d'acquisition de sociétés (ou de fonds de commerce) y compris tout projet de prise de participation dans toute entité, tout projet

de cession, liquidation ou dissolution de filiales, démarrage d'activité nouvelles, ou prise en location-gérance de tout ou partie d'un fonds de commerce ;

contracter un emprunt supérieur à un montant de 400 000 € hors budget annuel à l'exception des découverts en banque selon l'autorisation de découvert autorisé par les banques ou des dépôts consentis par des associés ;
conclure des contrats ou des investissements relatifs à l'activité de la Société correspondant à un produit où une charge supérieure à 400 000€ hors budget annuel par exercice ;
constituer des sûretés, consentir des cautionnements, avals et garanties ;
octroyer des emprunts ;
conclure des conventions avec les actionnaires ;
toute décision relative à l'initiation d'un contentieux, la conduite de la procédure et toute décision sur un éventuel règlement transactionnel du litige ;
prononcer la dissolution anticipée d'une filiale dont la Société détient la totalité ou plus de la majorité des titres de capital et des droits de vote.
tout projet d'octroi de licences, de cession ou d'acquisition de licences, d'un quelconque droit de propriété intellectuel dont la Société est titulaire tels que par exemple, des brevets, du savoir-faire ou des marques non identifiés dans le budget annuel, à l'exception de ce qui concerne le cours normal des affaires eu égard à l'activité de la Société ;

De même, à titre de mesure interne non opposable aux tiers, le Directeur général ne peut sans l'accord préalable de l'assemblée générale extraordinaire des actionnaires :

Liquider, dissoudre ou clôturer la Société, incluant toute cessation portant sur tout ou partie de l'activité de la Société ou tout événement considérer comme une liquidation (incluant ses modalités et conditions) ;
Opérer tout changement substantiel dans la nature ou le caractère de l'activité de la Société ;
Acquérir des actions ou des actifs significatifs d'une autre société ou de toute autre entité économique ou conclure toute transaction en dehors du champ ordinaire des affaires.
toute décision relative à un projet de fusion, scission ou apport concernant la Société ;
toute décision relative à un projet d'émission de titres, d'augmentation ou de diminution de capital et toute décision relative à un projet de réorganisation du capital (rachat d'actions, réduction du nombre d'actions…), hors le cas des augmentations de capital résultant de l'exercice de bons de souscription d'actions ou de parts de créateur d'entreprise ;
toute décision relative à un projet de distribution de dividendes, d'acomptes sur dividendes ou de réserves de quelque nature que ce soit ;
toute décision relative à un projet d'émission ou d'attribution de tout bon de souscription de parts de créateurs d'entreprise, bon de souscription d'actions ou tout autre titre ; fixation des modalités d'exercice ou de souscription de ces titres.

1.1.1.5. Cumul du contrat de travail avec le mandat social des dirigeants

Madame Dominique Costantini, Directeur général, bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement de 140.000 euros annuel brut (pour 104 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à 3 mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs. Son contrat de travail a été modifié en avril 2015 pour le porter à 133 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 180.000 euros hors rémunération variable. Le Conseil d'administration du 23 juin 2015, suivant la recommandation du Comité des nominations et rémunérations du 22 juin 2015, a octroyé une rémunération variable au titre de l'exercice 2014 de 25.000 euros bruts pour Dominique Costantini. Madame Costantini a conclu un avenant à son contrat de travail le 1er octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205.314 euros annuel brut. Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Madame Dominique Costantini ne perçoit aucune rémunération au titre de sa fonction de Directeur Général Délégué.

Maryvonne Hiance, Vice-Président d'OSE Immunotherapeutics, assure un rôle opérationnel de conseiller stratégique auprès de la direction générale en vertu d'un contrat en date du 31 mai 2016. La rémunération au titre de ce contrat de travail est calculée sur une base de 120 000 euros annuelle brute. Le contrat de travail a pris effet le 31 mai 2016, concomitamment à la réalisation de la fusion. Il est par ailleurs prévu une rémunération variable jusqu'à 3 mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Bernard Vanhove, Directeur général délégué, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales de 135.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Alexis Peyroles, Directeur général délégué, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 en qualité de Directeur des Opérations de 150.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

1.1.2. Comités du Conseil d'administration

1.1.2.1. Comité d'audit

Composition :

Le Comité d'audit est composé de Monsieur Jean Patrick Demonsang (président du Comité) et Monsieur Jean Théron, nommés pour une durée de deux ans.

Le membre indépendant est Monsieur Jean Patrick Demonsang.

Fonctionnement :
o Missions

Contrôle interne :

S'assurer de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ;
Vérifier le bon fonctionnement avec le concours de la direction financière ;
Examiner le programme des travaux des audits internes et externes ;
S'assurer du contrôle légal des comptes annuels et, le cas échéant, des comptes consolidés par les commissaires aux comptes ;

Comptes sociaux et information financière :

En ayant pris connaissance régulièrement de la situation financière, de la situation de la trésorerie et des engagements figurant dans les comptes annuels de la Société :

examiner les documents comptables et financiers, états financiers, annuels, semestriels ;
assurer le suivi du processus d'arrêté des comptes sociaux et consolidés/combinés et du processus d'élaboration de l'information financière ;
examiner les mesures de contrôle interne ;
examiner les risques significatifs pour la Société, et notamment les risques et engagements hors bilan ;
Valider la pertinence des choix et des méthodes comptables ;

Contrôler la pertinence des informations financières publiées par la Société.

Gestion des risques

Examiner tout sujet susceptible d'avoir une incidence significative, financière et comptable ;
Examiner l'état des contentieux importants ;
Examiner les risques et engagements hors bilan ;
Examiner la pertinence des procédures de suivi des risques ;
Examiner les éventuelles conventions réglementées.

Commissaires aux comptes

Piloter la sélection des Commissaires aux comptes, leur rémunération et s'assurer de leur indépendance ;
Veiller à la bonne exécution de leur mission ;
Assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et, le cas échéant, consolidés par les Commissaires aux comptes ;
Fixer les règles de recours aux Commissaires aux comptes pour les travaux autres que le contrôle des comptes et en vérifier la bonne exécution.
donner un avis sur les propositions de nomination et d'éventuel renouvellement des commissaires aux comptes présentés à l'assemblée générale des actionnaires, le montant de leurs honoraires et sur toute question relative à leur indépendance.
o Règlement intérieur

Le fonctionnement du Comité d'audit est régi par l'article 7 du Règlement Intérieur du Conseil d'Administration. Ce Règlement Intérieur est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société.

Travaux en 2016 :

Le comité d'audit a été créé par le Règlement intérieur adopté par le Conseil d'administration du 27 mars 2015.

Il s'est réuni deux fois en 2016, à l'occasion de l'examen et arrêté des comptes sociaux et consolidés de l'exercice 2015 (16 mars 2016) et de l'examen et arrêté des comptes consolidés du premier semestre 2016 (8 septembre 2016).

1.1.2.2. Comité des nominations et rémunérations

Composition :

Le Comité des rémunérations et des nominations est composé de Monsieur Gérard Tobelem (président du Comité) et de Monsieur Guy Chatelain, nommés pour une durée de deux ans.

Le membre indépendant est Monsieur Gérard Tobelem, depuis la démission de la société Val Fourcats le 12 février 2016.

Fonctionnement :

o Missions

Le Comité des rémunérations et des nominations émet toute recommandation au Conseil d'administration dans les domaines suivants:

Conseil et assistance à propos de la rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les compléments de retraite, les avantages en nature, les droits pécuniaires divers des dirigeants mandataires sociaux, les attributions d'actions gratuites ou de performances, d'options de souscriptions ou d'achat d'actions
La définition des modalités de fixation de la part variable de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux et en contrôler l'application
La répartition des jetons de présence, le cas échéant, à allouer aux administrateurs en tenant compte de leur assiduité et des tâches accomplies au sein du Conseil d'Administration ;
Toutes rémunérations exceptionnelles des administrateurs pour des missions ou mandats spécifiques confiés par le Conseil
Toutes modifications dans la composition du Conseil d'administration ou de la Direction générale
Prévention des conflits d'intérêts au sein du Conseil d'administration
Contrôle de la mise en place des structures et procédures permettant l'application des bonnes pratiques de gouvernance au sein de la Société
La veille au respect de l'éthique au sein de la société et dans les rapports de celle-ci avec les tiers
Débat à propos de la qualification d'Administrateur indépendant de chaque Administrateur lors de sa nomination et chaque année avant la publication du document de référence et présentation du compte rendu de ses avis au Conseil d'administration.

o Règlement intérieur

Le fonctionnement du comité des nominations et des rémunérations est régi par l'article 6 du Règlement Intérieur du Conseil d'Administration. Ce Règlement Intérieur est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société.

Travaux en 2016 :

Le comité des nominations et des rémunérations a été créé par le Règlement intérieur adopté par le Conseil d'administration du 27 mars 2015.

Il s'est réuni deux fois en 2016, le 15 février et le 7 septembre 2016.

1.1.3. Déclarations concernant le Conseil d'administration

Au cours des cinq dernières années, aucun des membres du Conseil d'Administration de la Société :

n'a fait l'objet d'une condamnation pour fraude, d'une incrimination ou d'une sanction publique officielle prononcée contre lui par les autorités statutaires ou réglementaires ;
n'a été impliqué dans une faillite, mise sous séquestre ou liquidation en tant que dirigeant ou mandataire social
n'a été empêché d'agir en qualité de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance ou de participer à la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur ;
n'a fait l'objet d'une incrimination et/ou sanction publique officielle prononcée par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).

Il n'existe pas de lien familial entre les administrateurs.

1.1.4. Conflits d'intérêts

Décrire les modalités de prévention et de gestion des conflits d'intérêts

Chaque administrateur s'efforce d'éviter tout conflit pouvant exister entre ses intérêts moraux et matériels et ceux de la Société. Il informe complètement et préalablement le Conseil d'administration de tout conflit d'intérêts réel ou potentiel entre lui (ou toute personne physique ou morale avec laquelle il est en relation d'affaires) et la Société ou l'une des sociétés dans lesquelles la Société détient une participation ou l'une des sociétés avec lesquelles la Société envisage de conclure un accord de quelque nature que ce soit dans lequel il pourrait être impliqué directement ou indirectement.

Dans le cas d'un conflit d'intérêts survenant après le début de son mandat, l'administrateur concerné doit en informer dès qu'il en a connaissance le Conseil d'administration. Il devra s'abstenir de participer aux débats et à la prise de décision sur les questions concernées et, le cas échéant, démissionner.

Dans l'hypothèse où un membre du Conseil d'Administration aurait un doute quant à l'existence d'un conflit d'intérêts, même potentiel, il devra en informer immédiatement le Président du Conseil d'Administration qui devra décider, sous sa responsabilité, s'il y a lieu ou non d'en informer le Conseil d'Administration.

Dans l'hypothèse où le membre du Conseil d'Administration visé dans l'alinéa précédent serait le Président du Conseil d'Administration lui-même, celui-ci devrait en informer le Conseil d'Administration.

Une absence d'information équivaut à la reconnaissance qu'aucun conflit d'intérêts n'existe.

Le membre concerné du Conseil d'Administration doit, lorsqu'il ne s'agit pas d'une convention courante conclue à des conditions normales, s'abstenir de participer au vote des délibérations du Conseil d'Administration relatives à la conclusion de l'accord en question ainsi qu'à la discussion précédant ce vote.

En outre, le Président du Conseil d'Administration, les membres du Conseil d'Administration, le directeur général et, le cas échéant, le(s) directeur(s) général(aux) délégué(s) ne seront pas tenus de transmettre au(x) membre(s) du Conseil d'Administration dont ils ont des motifs sérieux de penser qu'il(s) est(sont) en situation de conflit d'intérêts au sens du présent article, des informations ou documents afférents à l'accord ou à l'opération à l'origine du conflit d'intérêts, et informeront le Conseil d'Administration de cette absence de transmission.

Lister les conflits d'intérêts potentiels et indiquer l'avis du Conseil d'administration

A la connaissance de la Société, il n'existe aucun conflit d'intérêts actuel ou potentiel entre les devoirs, à l'égard de la Société, et les intérêts privés et/ou devoirs des personnes composant les organes d'administration, de direction, et de la direction générale. Il est précisé que Monsieur Emile Loria bénéficie, depuis le 1er juillet 2014, d'une convention de prestation de services portant sur le conseil dans les levées de fonds et accompagnement dans la stratégie de la Société pour un montant annuel de 120.000 euros.

1.1.5. Contrats de service entre les membres des Conseil d'administration et OSE Immunotherapeutics

Une convention de prestation de services portant sur le conseil dans les levées de fonds et accompagnement dans la stratégie de la Société a été signée entre Emile Loria et la Société à effet rétroactif au 1er juillet 2014, pour un montant annuel de 150.000 euros dont 30.000 euros de remboursement de frais. Cette convention a fait l'objet d'une autorisation préalable en Conseil d'administration du 29 juillet 2014.

MS Medical Synergy, controlée par Emile Loria, a accordé à la Société un emprunt pour un montant de 28.000 euros au 31 décembre 2015, intégralement remboursé au cours de l'exercice 2016

Emile Loria a accordé à la Société un emprunt chirographaire pour un montant de 559.000 euros au 31 décembre 2015, intégralement remboursé au cours de l'exercice 2016.

Madame Costantini bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement de 140.000 euros annuel brut (pour 104 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à 3 mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs. Son contrat de travail a été modifié en avril 2015 pour le porter à 133 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 180.000 euros hors rémunération variable. Le Conseil d'administration du 23 juin 2015, suivant la recommandation du Comité des nominations et rémunérations du 22 juin 2015, a octroyé une rémunération variable au titre de l'exercice 2014 de 25.000 euros bruts pour Dominique Costantini. Le contrat de travail de Dominique Costantini a été modifié en octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205 314 euros hors rémunération variable.

Monsieur Guy Chatelain, membre du Conseil d'administration, a perçu 18.370 euros HT auprès d'OPI en rémunération de ses honoraires d'avocat sur l'exercice 2015 au titre d'une convention de prestation de services juridiques.

Alexis Peyroles, Directeur général délégué, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 en qualité de Directeur des Opérations de 150.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

1.2. Application du Code de gouvernement d'entreprise des sociétés cotées Middlenext

Le Conseil d'administration, par une délibération en date du 27 mars 2015, a souhaité se doter d'un règlement intérieur afin de préciser, compléter et mettre en œuvre les règles d'organisation et de fonctionnement qui lui sont applicables de par la loi (ainsi qu'à ses comités), les règlements et les statuts de la Société, et les règles déontologiques applicables à l'ensemble des administrateurs et les principes de gouvernement d'entreprise auxquels il adhère (Code de gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites, MiddleNext, décembre 2009).

Le Code de référence contient des points de vigilance issus du référentiel pour une gouvernance raisonnable des entreprises françaises, qui rappellent les questions que le Conseil d'administration doit se poser pour favoriser le bon fonctionnement de la gouvernance. Le Conseil d'administration de la Société a pris connaissance de ces points de vigilance lors de sa séance du 27 mars 2015.

Le Code de référence contient des recommandations qui concernent plus particulièrement les mandataires dirigeants et le Conseil d'administration. La Société est en conformité avec l'ensemble des recommandations du Code de référence.

1.3. Rémunération des dirigeants
1.3.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux
- 1.3.1.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux
Politique de rémunération (partie fixe, partie variable et critères d'attribution …)

Conformément à l'article 2 du Règlement intérieur du Conseil d'administration, afin de déterminer le niveau de rémunération de ses dirigeants ainsi que l'information communiquée à ce propos, le Conseil d'Administration se fondera sur les sept principes suivants :

Exhaustivité : la détermination des rémunérations des mandataires dirigeants doit être exhaustive : partie fixe, partie variable (bonus), stock-options, actions gratuites, jetons de présence, conditions de retraite et avantages particuliers doivent être retenus dans l'appréciation globale de la rémunération.
Équilibre entre les éléments de la rémunération : chaque élément de la rémunération doit être motivé et correspondre à l'intérêt général de l'entreprise.
Benchmark : cette rémunération doit être appréciée, dans la mesure du possible, dans le contexte d'un métier et du marché de référence et proportionnée à la situation de la société, tout en prêtant attention à son effet inflationniste.
Cohérence : la rémunération du dirigeant mandataire social doit être déterminée en cohérence avec celle des autres dirigeants et des salariés de l'entreprise.
Lisibilité des règles : les règles doivent être simples et transparentes ; les critères de performance utilisés pour établir la partie variable de la rémunération ou, le cas échéant, pour l'attribution d'options ou d'actions gratuites, doivent correspondre aux objectifs de l'entreprise, être exigeants, explicables et, autant que possible, pérennes.
Mesure : la détermination de la rémunération et des attributions d'options ou d'actions gratuites doit réaliser un juste équilibre et tenir compte à la fois de l'intérêt général de l'entreprise, des pratiques du marché et des performances des dirigeants.

• Transparence : l'information annuelle des actionnaires sur les rémunérations perçues par les dirigeants est effectuée conformément à la réglementation applicable.

Par ailleurs, il a été mis en place :

Un vote préalable en AG sur les principes et critères de détermination des rémunérations des mandataires sociaux,
Un vote lors de l'AG de l'exercice suivant afin de statuer sur les rémunérations versées aux mandataires sociaux au titre de l'exercice précédent.

Au titre de la période présentée, les seuls mandataires sociaux dirigeants étaient Emile Loria, Dominique Costantini, Maryvonne Hiance, Bernard Vanhove et Alexis Peyroles. Aucune rémunération n'a été versée aux mandataires sociaux dirigeants au cours de l'année 2016 au titre de leurs mandats sociaux.

Madame Costantini bénéficie d'un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement. La rémunération au titre de ce contrat de travail est calculée sur une base de 140 000 euros annuelle brute (pour 104 heures de travail mensuel). Le contrat de travail a pris effet le 1er juillet 2014. Il est par ailleurs prévu une rémunération variable jusqu'à 3 mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs. Son contrat de travail a été modifié en avril 2015 pour le porter de 104 heures à 133 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 180 000 euros hors rémunération variable. Le Conseil d'administration du 23 juin 2015, suivant la recommandation du Comité des nominations et rémunérations du 22 juin 2015, a octroyé une rémunération variable au titre de l'exercice 2014 de 25.000 euros bruts pour Dominique Costantini. Il est précisé qu'au titre de l'exercice 2015, la prime de Dominique Costantini a été versée en début d'exercice 2016. L'objectif fixé à Madame Costantini au titre de l'exercice 2015 était la réussite du dossier de transposition industrielle de Tedopi® et des accords des agences pour l'avancée de l'essai de phase 3. Ces objectifs ont été atteints sur l'exercice 2015. Madame Costantini a conclu un avenant à son contrat de travail le 1er octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205.314 euros annuel brut. Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Alexis Peyroles, Directeur général délégué, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 en qualité de Directeur des Opérations de 150.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

Détail des rémunérations et avantages en nature de chaque dirigeant mandataire social

Néant

Tableau de synthèse des rémunérations et avantages en nature des dirigeants mandataires sociaux

Néant

Tableau de synthèse relatif aux contrats de travail, retraites spécifiques, indemnités de départ et clause de non-concurrence des dirigeants mandataires sociaux

La Société n'a pas provisionné de somme aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas ailleurs (ou n'ont pas bénéficié) de prime de départ ou d'arrivée au sein de la Société.

1.3.1.2. Rémunération des membres du Conseil d'administration
Politique de répartition des jetons de présence

Le Conseil d'administration peut recevoir, à titre de jetons de présence, une rémunération fixe annuelle déterminée par l'assemblée générale, dont le montant est porté aux charges d'exploitation.

La répartition des jetons de présence entre les administrateurs est décidée par le Conseil d'administration, sur proposition du Comité des rémunérations et des nominations. Cette répartition peut tenir compte notamment de l'expérience spécifique d'un administrateur, de sa participation effective aux réunions du Conseil d'Administration ou de sa participation effective dans un Comité.

Les administrateurs peuvent en outre recevoir, en application de l'article L. 225-46 du Code de commerce, une rémunération exceptionnelle pour des missions ou mandats spécifiques confiés par le Conseil.

Par ailleurs, la Société donne, dans son rapport annuel et dans le rapport du Conseil d'Administration sur la gestion de la Société, une information sur les jetons de présence versés, conformément aux dispositions de l'article L. 225-102-1 alinéas 1 à 3 du Code de Commerce, ainsi qu'aux recommandations de l'AMF du 22 décembre 2008 relatives aux informations à donner dans le document de référence sur la rémunération des mandataires sociaux.

L'Assemblée générale du 31 mai 2016 a fixé le montant global des jetons de présence alloués au Conseil d'administration à la somme de deux cent mille euros (200.000 €).

Lors de sa séance du 16 mars 2016, le Conseil d'administration a décidé d'attribuer des jetons de présence aux administrateurs comme suit :

2.000 € par réunion pour la participation physique (il est prévu une réunion par trimestre) ;
1.200 € par réunion pour la participation par visioconférence ou autres moyens de télécommunication selon les règles fixées dans le règlement intérieur.

Au titre de l'exercice 2016, OSE Immunotherapeutics a attribué aux membres de son Conseil d'administration un montant net de 114 000 € au titre des jetons de présence.

Nom Prénom Dénomination	Nomination /Terme du	Fonction au sein du Conseil et des	Taux de présence	Jetons de présence (au titre de l'exercice 2016)
sociale	mandat en	Comités du
	cours d'exercice	Conseil
Conseil
d'administration
E. LORIA	AG statuant sur	Président –	100 %	€ 0
	l'exercice clos le	Président du
	31 décembre	Conseil
	2017, soit 6 ans
M. HIANCE	AG statuant sur	Vice- présidente	100 %	7 200 €
	l'exercice clos le	du Conseil
	31 décembre	d'administration
	2021, soit 6 ans
D. COSTANTINI	AG statuant sur	Administrateur –	100 %	€ 0
	l'exercice clos le	Directeur Général
	31 décembre
	2017, soit 6 ans
S. BROUARD	AG statuant sur	Administrateur	100 %	6 400 €
	l'exercice clos le
	31 décembre
	2021, soit 6 ans
D. HOCH	AG statuant sur	Administrateur	100 %	7 200 €
	l'exercice clos le
	31 décembre
	2021, soit 6 ans
G. CHATELAIN	AG statuant sur	Administrateur	100 %	€ 13 800
	l'exercice clos le	Comité des
	31 décembre	nominations et
	2017, soit 6 ans	rémunérations
	AG statuant sur	Administrateur	86 %	14 200 €
J. THERON	l'exercice clos le	Comité d'audit
	31 décembre
	2017, soit 6 ans
	AG statuant sur	Administrateur	100 %	€ 18 200
G. TOBELEM	l'exercice clos le	Comité des
	31 décembre	nominations et
	2019, soit 6 ans	rémunérations (président)

Tableau de synthèse des jetons de présence des membres du Conseil d'administration

JP. DEMONSANG	AG statuant sur les comptes 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur Comité d'audit (président)	100 %	18 200 €
D. DE WEESE	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	71 %	9 200 €
A. PEYROLES	AG statuant sur les comptes 31 décembre 2018, soit 3 ans	Administrateur représentant les salariés actionnaires et directeur général délégué d'OSE Immunotherapeut ics	100 %	8 000 €
W. FLAMENBAUM	AG statuant sur l'exercice clos le 31 décembre 2016, soit 3 ans	Administrateur	100 %	11 600 €

1.3.2. Retraites et autres avantages

1.3.2.1. Eléments de rémunération, indemnités ou avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la prise, de la cessation ou du changement de fonctions de mandataire social

La Société n'a pas provisionné de somme aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas ailleurs (ou n'ont bénéficié) de prime de départ ou d'arrivée au sein de la Société.

1.3.2.2. Autres avantages

Au 31/12/2016, la Société a comptabilisé des provisions pour indemnités de fin de carrière ainsi que des provisions pour primes au profit des mandataires sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas ailleurs (ou n'ont pas bénéficié) de prime de départ ou d'arrivée au sein de la Société.

Procédures de contrôle interne et de gestion des risques

Le présent rapport sur les procédures de contrôle interne et de gestion des risques mises en place dans la société OSE Immunotherapeutics s'appuie sur le guide de mise en œuvre du cadre de référence publié par l'AMF et applicables aux VaMPs (Valeurs Moyennes et Petites des marchés financiers).

OBJECTIFS DU CONTROLE INTERNE

Cette organisation vise à s'assurer :

de la conformité aux lois et réglementations en vigueur,
de la sauvegarde et de la protection des actifs,
de la fiabilité des informations financières,
de la prévention et de la maîtrise des risques, et de la mise en œuvre des optimisations des processus.

ORGANISATION DU CONTROLE INTERNE

Le contrôle interne s'appuie également sur une organisation spécifique.

Ainsi, afin d'assurer un relais à tous les niveaux de la société Ose Immunotherapeutics, le contrôle interne se décline en trois lignes de maitrise en interne et s'appuie sur les recommandations formulées par les auditeurs externes, comme présenté ci-dessous :

1 ère ligne de maîtrise : le respect des procédures

2 ème ligne de maîtrise : les services et outils support

Ce niveau de contrôle est assuré par des fonctions et des outils spécifiques de contrôle, de suivi et de pilotage, et sont des clés d'aide à la décision pour le conseil d'administration.

Un contrôle budgétaire assuré par le directeur financier. Il permet un suivi trimestriel des engagements budgétaires par la société et sa filiale OPI, ce suivi faisant l'objet d'un « reporting » remis au conseil d'administration chaque trimestre. Ce reporting contient également des éléments non financiers et prospectifs permettant un meilleur pilotage de sa filiale.
Un service comptable externalisé, garant de la fiabilité de l'information financière et relais de la direction financière. Les déclarations fiscales de la société sont établies ou contrôlées par le directeur financier de la société OSE Immunotherapeutics. Ces déclarations font par ailleurs régulièrement l'objet d'une revue par des conseils externes.
Le statut juridique d'OPI, filiale de droit suisse, permet un contrôle pour OSE Immunotherapeutics sur la base des informations et de la gestion par son administrateur unique.
Un « reporting » trésorerie centralisé de suivi des opérations juridiques (contrat, secrétariat juridique, gestion des litiges, opérations de restructuration interne et de croissance externe), s'appuyant ponctuellement sur des consultations de conseils externes.
La consolidation est réalisée par le directeur financier, afin de garantir la cohérence des retraitements de consolidation, et leur conformité aux règles et procédures de la société. Les reportings sont rapprochés des comptes consolidés établis et publiés semestriellement.

3 ème ligne de maîtrise : les audits de conformité et d'optimisation

Compte tenu de la taille de la société, celle-ci n'est pas dotée d'un service d'audit interne.

Mais suite à la création d'un comité d'audit lors du Conseil d'administration du 27 mars 2015, ce Comité a également pour mission d'assurer le suivi des questions relatives à l'élaboration et au contrôle des informations comptables et financières. Il est chargé d'évaluer en permanence l'existence et l'efficacité des procédures de contrôle financier et de contrôle des risques de la Société, notamment au niveau du contrôle interne (cf section 1.1.2.1 ci-dessus).

Recommandations externes : les audits légaux

MISE EN ŒUVRE DU CONTROLE INTERNE

Principales actions sur l'exercice 2016

La société OSE Pharma et Effimune ont fusionné en 2016 pour créer la société OSE Immunotherapeutics. Un certain nombre de procédures ont été mis en place sur l'année 2015, principalement liées à l'activité principale d'OSE Immunotherapeutics en tant que société de recherche et développement mettant en place des études cliniques, et ont été reconduites en 2016.

Ces procédures sont les suivantes :

Maitrise du référentiel documentaire
Formation du personnel
Organisation du système de Pharmacovigilance
Gestion des réclamations qualité produit
Sélection des fournisseurs BPF et BPC
Gestion des écarts, actions préventives et correctives
Gestion des audits internes et externes / inspections
Gestion des produits pour essai clinique
Gestion des essais cliniques
Rappel de lot
Classement et archivage

Axes de travail 2017-2018

Le contenu de ce rapport a été revu et commenté avec le président du conseil d'administration et approuvé à l'occasion de la réunion du conseil d'administration du 28 mars 2017.

C) PRINCIPALES EVOLUTIONS

En dépit des efforts consentis par la Société au cours de l'exercice 2016, cette-dernière n'a pas réussi à atteindre ses objectifs en matière de gouvernance interne. En conséquence, la

Société compte redoubler d'effort dans la mise en place de sa politique d'amélioration des dispositifs de contrôle interne sur l'exercice 2017. Ainsi, la Société va s'attacher à faire vivre le système de gestion des risques et se focaliser sur le suivi des plans d'action identifiés en préparant une cartographie plus précise des risques rencontrés. La Société va également poursuivre l'actualisation de son dispositif de contrôle interne en prenant en compte l'évolution de son organisation interne et de son activité, ainsi que l'évolution en temps réel de son processus de gestion des risques.

Le président du Conseil d'administration

Annexe F – Rapport sur la politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux 2017

RAPPORT SUR LA POLITIQUE DE REMUNERATION DES DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX 2017

Ce rapport établi en application des dispositions de l'article L.225-37-2 du Code de commerce est joint au rapport mentionné aux articles L225-100 et L225-102 destiné à rendre compte des résultats et de l'activité de la Société et du Groupe OSE Immunotherapeutics pendant l'exercice clos le 31 décembre 2016.

Le présent rapport expose les principes et les critères de détermination, de répartition et d'attribution des éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature du Président du Conseil d'administration (2), du Directeur général (3) et des Directeurs généraux délégués (4) (5) d'OSE Immunotherapeutics pour l'exercice 2017. Ce rapport sera soumis à l'approbation de l'Assemblée générale annuelle du 14 juin 2017 dans sa 4ème résolution.

1. Principes applicables à l'ensemble des dirigeants mandataires sociaux

Les travaux du Comité des nominations et des rémunérations sont structurés autour de séances de réflexion réparties dans l'année, et de travaux préparatoires intermédiaires menés par le Président du Comité. Les principes et les critères de détermination, de répartition et d'attribution des éléments composant la rémunération totale et les avantages de toute nature des dirigeants mandataires sociaux d'OSE Immunotherapeutics pour l'exercice 2017 ont ainsi été examinés par le Comité des nominations et des rémunérations avant d'être proposés au Conseil d'administration et arrêtés par lui.

Le Conseil présentera à l'assemblée générale ordinaire annuelle, pour approbation, les éléments composant la rémunération due ou attribuée au titre de l'exercice clos à chacun des dirigeants mandataires sociaux. Cette présentation est suivie d'un vote impératif des actionnaires. Lorsque l'assemblée générale ordinaire émet un avis négatif, le Conseil, sur avis du Comité des nominations et des rémunérations, statue sur les modifications à apporter à la rémunération due ou attribuée au titre de l'exercice clos ou à la politique de rémunération future. Il publie immédiatement sur le site internet de la Société un communiqué mentionnant les suites qu'il entend donner au vote de l'assemblée générale ordinaire et en fait rapport lors de l'assemblée suivante.

Le Comité des nominations et des rémunérations propose au Conseil d'administration les rémunérations des dirigeants mandataires sociaux exécutifs en veillant à la cohérence des règles de détermination de ces rémunérations avec les perspectives à moyen terme et les résultats de la Société.

Le Comité s'appuie notamment, pour établir la structure de cette rémunération, sur les pratiques du marché pour des sociétés comparables. Ces études sont réalisées à partir d'un panel d'entreprises françaises présentant des caractéristiques communes, sélectionnées selon les critères suivants : capitalisation boursière, activité industrielle, chiffre d'affaires, effectif total.

Il veille à ce qu'aucun des éléments composant la rémunération ne soit disproportionné et analyse la rémunération dans sa globalité en prenant en compte l'ensemble de ses composants.

2. Description des principes et critères de rémunération du Président du Conseil d'administration

Selon les statuts de la Société, la rémunération du Président du Conseil d'administration d'OSE Immunotherapeutics est fixée par le Conseil pour la durée de son mandat de 6 ans. Toutefois, le Président du Conseil d'administration ne dispose d'aucune rémunération fixe au titre de son mandat social, ni d'une rémunération variable.

Le Président du Conseil d'administration ne dispose pas de contrat de travail, ni d'indemnité de départ ou de non-concurrence.

Le Président du Conseil d'administration bénéficie toutefois d'une convention de prestations de services conclue au 1er juillet 2014, modifiée par avenant en date du 22 avril 2015 avec la société OSE Immunotherapeutics, pour un montant annuel de 120.000 euroset un remboursement forfaitaire de 2500€ par mois.

Le Président du Conseil ne perçoit pas de jetons de présence et ne bénéficie d'aucun autre avantage.

3. Description des principes et critères de rémunération du Directeur général, Madame Dominique Costantini

Selon les statuts de la Société, la rémunération du Directeur général d'OSE Immunotherapeutics est fixée par le Conseil.

Le Directeur général ne dispose d'aucune rémunération au titre de son mandat social.

Le Directeur général dispose d'un contrat de travail signé en tant que Directeur du développement en 2014. Son contrat a été modifié en octobre 2016 pour être porté à temps plein (151,67 heures de travail mensuel), pour une rémunération annuelle brute de 205.314 euros (hors rémunération variable).

Le Directeur général ne dispose pas d'indemnité de départ ni d'indemnité de non-concurrence.

En 2016, 12.162 BSPCE ont été octroyés au Directeur général à titre de prime exceptionnelle suite à la réussite de la fusion avec la société Effimune. Au titre des années antérieures, il a bénéficié d'autres attributions telles que décrites dans le rapport financier annuel intégré au Document de référence 2016.

4. Description des principes et critères de rémunération du Directeur général délégué, Monsieur Alexis Peyroles

La rémunération du Directeur général délégué d'OSE Immunotherapeutics est fixée par le Conseil d'administration.

Alexis Peyroles ne dispose d'aucune rémunération au titre de son mandat social.

Alexis Peyroles ne dispose ni d'indemnité de départ ni d'indemnité de non concurrence.

Alexis Peyroles, a signé initialement avec la Société un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, modifié par avenant en date du 1er octobre 2016 en qualité de Directeur des Opérations pour un salaire annuel de 150.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est de plus prévu à son contrat de travail une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

En 2016, 162.162 actions gratuites ont été octroyées à Alexis Peyroles à titre de prime exceptionnelle, dont 12.162 attribuées suite à la réussite de la fusion avec la société Effimune et 150.000 attribuées au titre de la signature d'un accord d'option de licence exclusive et mondiale conclu avec Servier pour le développement et la commercialisation du produit OSE-127 (Effi-7). Au titre des années antérieures, il a bénéficié d'autres attributions telles que décrites dans le rapport financier annuel inclus au Document de référence 2016.

Alexis Peyroles a perçu 8.000 euros au titre des jetons de présence pour l'année 2016.

Alexis Peyroles ne bénéficie d'aucun autre avantage.

5. Description des principes et critères de rémunérations du Directeur général délégué, Monsieur Bernard Vanhove

La rémunération du Directeur général délégué d'OSE Immunotherapeutics est fixée par le Conseil d'administration.

Bernard Vanhove ne dispose d'aucune rémunération au titre de son mandat social.

Bernard Vanhove ne dispose ni d'indemnité de départ ni d'indemnité de non concurrence.

Bernard Vanhove a signé suite à la fusion un avenant à son contrat de travail à durée indéterminée le 31 mai 2016 en qualité de Directeur en charge de la R&D et des collaborations scientifiques internationales de 135.000 euros annuel brut (pour 151,67 heures de travail mensuel). Il est prévu une rémunération variable jusqu'à trois mois de salaires en fonction de l'atteinte des objectifs.

En 2016, 40.000 actions gratuites ont été octroyées à Bernard Vanhove à titre de prime exceptionnelle, suite à la réussite de la fusion avec la société Effimune.

Bernard Vanhove ne perçoit pas de jetons de présence et ne bénéficie d'aucun autre avantage.

Annexe G – Table de concordance avec les informations requises dans le Rapport financier annuel

Le présent document de référence comprend tous les éléments du Rapport financier annuel tels que mentionnés aux articles L. 451-1-2 du Code monétaire et financier et 222-3 du Règlement général de l'AMF.

Information requise par le rapport financier annuel	Paragraphe dans le présent document
Comptes annuels	20.2
Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels	20.2
Comptes consolidés	20.1
Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés	20.1
Rapport de gestion	Annexe A
Résultats de la Société au cours des cinq dernières années	Annexe B
Liste de l'ensemble des mandats et fonctions exercées par les mandataires sociaux dans la Société (article L225-102-1 du Code de commerce)	14.1.1
Tableau des délégations et utilisations au 31 décembre 2016	Annexe C
Rapport sur les informations sociales, environnementales et sociales	Annexe D
Rapport du Conseil d'administration sur le gouvernement d'entreprise et le contrôle interne	Annexe E
Rapport sur la politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux 2017	Annexe F
Déclaration des personnes qui assument la responsabilité du rapport financier annuel	1.2
Honoraires des commissaires aux comptes	2.1

AI Terminal

OSE Immunotherapeutics

1579_10-k_2017-04-28_7b2b6fd3-2611-403e-b753-c352b3fba1f3.pdf

OSE Immunotherapeutics

DOCUMENT DE REFERENCE 2016 INCLUANT LE RAPPORT FINANCIER ANNUEL

AVERTISSEMENT

Table des matières

1 Personnes Responsables

1.1 Personnes responsables du Document de Référence

1.2 Attestation du Responsable du Document de Référence

1.3 Responsable de l'information financière

1.4 Informations financières historiques

2 Contrôleurs légaux des comptes

2.1 Commissaires aux comptes titulaires

Co-Commissaire aux comptes titulaire

Ernst & Young et Autres

Co - Commissaire aux comptes titulaire

SA RBB business advisors

Honoraires des Commissaires aux comptes pris en charge par la Société

2.2 Commissaires aux Comptes suppléants

Co - Commissaire aux comptes suppléant

Auditex

92037 Paris La Défense Cedex

Co - Commissaire aux comptes suppléant

Groupe RBB

2.3 Information sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n'ayant pas été renouvelés

3 Informations financières sélectionnées

3.1 Informations financières historiques

3.2 Comptes annuels

3.2.1 Bilan annuel consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

3.2.2 Compte de résultat consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

3.2.3 Etat de variation des capitaux propres consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

3.2.4 Flux de trésorerie consolidé au 31 décembre 2015 et 31 décembre 2016

4 FACTEURS DE RISQUES

Les risques rencontrés sont liés aux risques de recherche et développement de produits innovants.

Le risque principal sur ce produit est lié plus spécifiquement à l'essai pivot de phase 3 ne démontrant pas un rapport bénéfices/risques suffisant et qui peut donner lieu à des demandes supplémentaires des agences d'enregistrement.

Le risque de développement est un risque de développement clinique.

Le pipeline des produits suivants de la société est actuellement en préclinique :

Les risques liés à ces produits sont les risques habituels de la recherche et développement.

4.1 Risquesstratégiques

4.1.1 Risque de liquidité

4.1.2 Risque de dépendance ou de retard opérationnel vis-à-vis des programmes en développement

4.1.3 Risques liés aux approches immuno-thérapeutiques retenues par la Société

a) En immuno-oncologie :

Les checkpoints inhibiteurs agissant sur les lymphocytes T

b) En ce qui concerne les maladies auto immunes ou les transplantations

4.1.4 Risques liés à la recherche et à la dépendance vis-à-vis de partenariats actuels et futurs

4.1.5 Risquesliés au besoin de financement de l'activité

4.1.6 Risque lié aux pertes historiques et aux pertes prévisionnelles

4.1.7 Risques liés à la finalisation de la phase 3 du produit phare Tedopi®.

4.1.8 Risques liés à la réalisation de phases cliniques de ses produits

4.1.9 Risquesliés à l'environnement concurrentiel

4.1.10 Risques liés à une protection incertaine des brevets et autres droits de propriété intellectuelle

4.1.11 Risques liés à des brevets et des droits de propriété intellectuelle détenus par destiers

4.1.12 Risquesliés à l'absence de réussite commerciale des produits.

4.1.13 Risquesliés à la réalisation d'opérations stratégiques

4.2 Risques opérationnels

4.2.1 Risques de défaut de sous-traitance (et notamment ceux liés à l'externalisation des études cliniques et de la fabrication des produits)

4.2.2 Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité en particulier en matière de responsabilité du fait des produits.

4.2.3 Risques de pénurie de matières premières et des matières clés nécessaires à ses activités

4.3 Risquesrèglementaires

4.3.1 Risquesliés à l'environnement réglementaire

4.3.2 Risquesliés à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM)

4.3.3 Risques liés à l'évolution des politiques de remboursement des médicaments

4.4 Risquesliés aux ressources humaines

4.4.1 Risques liés à la nécessité de conserver, d'attirer et de retenir le personnel clé et les conseillers scientifiques

4.5 Risquesfinanciers

4.5.1 Risque de taux

4.5.2 Engagements hors bilan

4.5.3 Risque de change

4.5.4 Risque pays

4.5.5 Risque sur actions

4.5.6 Risque de dilution

4.5.7 Risques liés à l'accès aux subventions publiques et au crédit d'impôt recherche

4.5.8 Valorisation des actifs incorporels et tests de dépréciation

4.5.9 Risques liés aux changements des normes comptables

4.5.10 Risques liés aux charges d'amortissement ou à des dépréciations

4.5.11 Risques liés aux engagements hors bilan générés par l'acquisition des droits auprès de Takeda pour Memopi® et de l'INSERM pour FR104

4.6 Assurances et couverture des risques

5 Informations concernant l'émetteur