Acticor Biotech — Audit Report / Information 2022

Mar 31, 2023

ACTICOR BIOTECH SA

Société anonyme à conseil d'administration au capital de 616.939,05 € Siège social : Wojo Building – 82 avenue du Maine, 75014 Paris, 798 483 285 RCS Paris

DOCUMENT D'ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022

incluant le rapport annuel et le rapport de gestion

Le document d'enregistrement universel a été approuvé le 26 avril 2023 par l'AMF, en sa qualité d'autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129.

L'AMF approuve ce document après avoir vérifié que les informations qu'il contient sont complètes cohérentes et compréhensibles. Le document d'enregistrement universel porte le numéro d'approbation suivant : R. 23-020.

Cette approbation ne doit pas être considérée comme un avis favorable sur l'émetteur faisant l'objet du document d'enregistrement universel.

Le document d'enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l'admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d'opération et, le cas échéant, un résumé et son (ses) amendement(s). Dans ce cas, la note relative aux valeurs mobilières, le résumé et tous les amendements apportés au document d'enregistrement universel depuis son approbation sont approuvés séparément conformément à l'article 10 paragraphe 3, 2ème alinéa du règlement (UE) 2017/1129.

Le document d'enregistrement universel est valide jusqu'au 26 avril 2024 et, pendant cette période et au plus tard en même temps que la note d'opération et dans les conditions des articles 10 et 23 du règlement (UE) 2017/1129, devra être complété par un amendement en cas de faits nouveaux significatifs ou d'erreurs ou inexactitudes substantielles.

En application de l'article 19 du règlement européen n°2017/1129 du 14 juin 2017, les informations suivantes sont incluses par référénce dans le présent Document d'enregistrement Universel :

• pour l'exercice 2021 figurent dans le Document d'Enregistrement Universel approuvé par l'AMF le 26 avril 2022 sous le numéro d'approbation R.22-011 : les comptes individuels (paragraphe 18.1.2), les comptes individuels retraités selon les normes IFRS (paragraphe 18.1.1), les rapports des Commissaires aux comptes, le Rapport de gestion, ainsi que les chiffres clés ;

• pour l'exercice 2020, figurent dans le Document d'Enregistrement approuvé par l'AMF le 27 septembre 2021 sous le numéro d'approbation I.21-054 : les comptes consolidés selon les normes IFRS (paragraphe 18.1.1), ainsi que les rapports des Commissaires aux comptes ; et
• pour l'exercice 2019, figurent dans le Document d'Enregistrement approuvé par l'AMF le 27 septembre 2021 sous le numéro d'approbation I.21-054 : les comptes consolidés selon les normes IFRS (paragraphe 18.1.1), ainsi que les rapports des Commissaires aux comptes.

Le Document d'Enregistrement, le Document d'Enregistrement Universel 2021 et le présent Document d'Enregistrement Universel 2022 sont disponibles sans frais au siège social de Acticor Biotech SA, Wojo Building – 82, avenue du Maine, 75014 Paris, ainsi que sur le site Internet de la Société (https://www.acticor-biotech.com/) et de l'Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org).

Table des matières

1		PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS DE TIERS, RAPPORTS D'EXPERTS 8
	1.1	Responsable du Document d'enregistrement 8
	1.2	Attestation de la personne responsable 8
	1.3	Responsable de l'information financière 8
	1.4	Rapports d'experts et déclarations d'intérêts 8
	1.5	Informations provenant de tiers 8
2		CONTRÔLEURS LEGAUX DES COMPTES 9
	2.1	Commissaires aux comptes 9
	2.2	Informations sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n'ayant pas été renouvelés 9
3		FACTEURS DE RISQUES 10
	3.1	Risques liés au développement et à la future commercialisation du candidat médicament de la société 12
	3.2	Risques financiers 16
	3.3	Risques liés à l'organisation de la société 19
	3.4	Risques liés à la propriété intellectuelle 21
4		INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE 25
	4.1	Raison sociale et nom commercial de l'émetteur 25
	4.2	Lieu et numéro d'enregistrement de la Société, identifiant d'entité juridique (LEI) 25
	4.3	Date de constitution et durée 25
	4.4	Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités 25
5		APERCU DES ACTIVITES 26
	5.1	Présentation synthétique 26
	5.2	Présentation de l'activité d'Acticor Biotech 28
	5.3	La découverte d'une nouvelle cible prometteuse : la GPVI 36
	5.4	Le candidat médicament d'Acticor Biotech pour inhiber la GPVI : le glenzocimab 37
	5.5	Tableau présentant les principales conclusions des études pharmacologiques menées à ce jour avec le glenzocimab 40
	5.6	Etudes de pharmacocinétique (PK) et métabolisme ont été conduites par Acticor Biotech chez la souris hGPVI et le singe Cynomolgus 44
	5.7	Etudes de toxicologie du glenzocimab 44
	5.8	Le choix du développement du glenzocimab dans l'AVC 49
	5.9	Développement dans d'autres indications 70
	5.10	Développement pharmaceutique et propriété intellectuelle 77
	5.11	Investissements 86
6		STRUCTURE ORGANISATIONNELLE 87
	6.1	Organigramme juridique/filiales et participations 87
	6.2	Filiales 87
	6.3	Organisation fonctionnelle de la Société 87
7		EXAMEN DU RESULTAT ET DE LA SITUATION FINANCIERE 89

7.1	Situation financière 89
7.2	Résultats d'exploitation 95
7.3	Résultats de la société Acticor Biotech (comptes sociaux) 97
8	TRESORERIE ET CAPITAUX 98
8.1	Informations sur les capitaux propres de la Société 98
8.2	Flux de trésorerie et liquidités 100
8.3	Information sur les sources de financement 102
8.4	Information sur les besoins de financement et la structure de financement de la Société 105
8.5	Restriction à l'utilisation des capitaux 105
8.6	Sources de financement nécessaires à l'avenir 105
9	ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE 108
9.1	Général 108
9.2	Etats-Unis 108
9.3	Union-Européenne 115
9.4	Règlementation en matière d'investissements étrangers en France 122
10	PRINCIPALES TENDANCES DEPUIS LE DEBUT DE L'EXERCICE EN COURS 123
11	PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE 123
12	ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION 124
12.1	Direction générale 124
12.2	Conseil d'Administration 127
12.3	Conflits d'intérêt au niveau des organes d'administration et de la Direction générale 137
13	REMUNERATIONS ET AVANTAGES 139
13.1	Rémunérations et avantages 139
13.2	Sommes provisionnées par la Société aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux 154
13.3	Etat récapitulatif des opérations des dirigeants et des personnes mentionnées à l'article L. 621-18-2 du code monétaire et financier sur les titres de la Société réalisées au cours de l'exercice écoulé 154
14	FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION 154
14.1	Direction de la Société 154
14.2	Informations sur les contrats liant les dirigeants et/ou mandataires et la Société 154
14.3	Conseil d'Administration, comités spécialisés et gouvernance d'entreprise 154
14.4	Déclaration relative au gouvernement d'entreprise 157
14.5	Information sur les procédures de contrôle interne et de gestion des risques 160
15	SALARIES 162
15.1	Nombre et répartition des effectifs 162
15.2	Participations des salariés dans le capital de la Société 162
16	PRINCIPAUX ACTIONNAIRES 163
16.1	Répartition du capital et des droits de vote à la date du Document d'enregistrement 163
16.2	Droit de vote des principaux actionnaires 166
16.3	Contrôle de la Société, nature de ce contrôle et mesures prises en vue d'éviter qu'il ne soit exercé de manière abusive 166

	16.4	Accord connu de l'émetteur dont la mise en œuvre pourrait, à une date ultérieure, entraîner ou empêcher un changement de contrôle qui s'exerce sur lui 166
17		TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES 167
	17.1	Contrat de prestations de services avec la société Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC) 167
	17.2	Contrat de prestations de services avec la société Ultrace Development Partner 167
	17.3	Rapports spéciaux des Commissaires aux comptes sur les conventions règlementées au titre des exercices 2022 et 2021 168
18		INFORMATIONS FINANCIÈRES CONCERNANT L'ACTIF ET LE PASSIF, LA SITUATION FINANCIÈRE ET LES RÉSULTATS DE L'ÉMETTEURS 181
	18.1	Informations financières historiques 181
	18.2	Audit des informations financières annuelles 266
	18.3	Indicateurs clés de performance 275
	18.4	Informations financières pro forma 275
	18.5	Politique en matière de dividendes 275
	18.6	Procédures judiciaires et d'arbitrage 275
	18.7	Changement significatif dans la situation financière de l'émetteur 275
	18.8	Autres informations 276
19		INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES 278
	19.1	Capital social 278
	19.2	Acte constitutif et statuts 298
20		CONTRATS IMPORTANTS 300
	20.1	Contrats de licence conclus par Acticor Biotech en qualité de licencié 300
	20.2	Contrat de licence conclu par Acticor Biotech en qualité de concédant 301
	20.3	Contrats de collaboration conclus par Acticor Biotech 302
	20.4	Principaux contrats de services relatifs au développement et à la fabrication des produits d'Acticor Biotech 304
21		DOCUMENTS DISPONIBLES 305
22		BIBLIOGRAPHIE ET GLOSSAIRE 306
	22.1	Référence bibliographique 306
	22.2	Glosssaire 311
23		TABLE DE CONCORDANCE 314

REMARQUES GENERALES

Dans le présent Document d'enregistrement universel, l'expression la « Société » ou « Acticor Biotech » désigne la société Acticor Biotech, société anonyme à conseil d'administration au capital de 616.939,05 € dont le siège social est situé Wojo Building - 82, avenue du Maine - 75014 Paris, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 798 483 285, et l'expression « le Document d'enregistrement » désigne ce document d'enregistrement universel.

Le Document d'enregistrement, établi selon l'annexe I du règlement délégué (UE) 2019/980 de la Commission du 14 mars 2019 complétant le règlement (UE) 2017/1129 du Parlement européen et du Conseil du 14 juin 2017, présente les états financiers individuels au 31 décembre 2022 et les comptes sociaux annuels de la Société en normes françaises pour l'exercice 2022 qui sont insérés en sections 18.1 du Document d'enregistrement.

Informations prospectives

Le Document d'enregistrement contient des indications sur les perspectives et la stratégie de développement de Acticor Biotech. Ces indications sont parfois identifiées par l'utilisation du futur, du conditionnel ou de termes à caractère prospectif tels que « considérer », « envisager », « penser », « avoir pour objectif », « s'attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « estimer », « croire », « souhaiter », « pouvoir », ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes, ou toute autre variante ou expression similaire. Ces informations ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés se produiront. Ces informations sont fondées sur des données, des hypothèses et des estimations considérées comme raisonnables par la Société. Elles sont susceptibles d'évoluer ou d'être modifiées en raison des incertitudes liées notamment à l'environnement technologique, économique, financier, concurrentiel et réglementaire. Ces informations sont mentionnées dans différents paragraphes du Document d'enregistrement et contiennent des données relatives aux intentions, aux estimations et aux objectifs de Acticor Biotech concernant, notamment les marchés, les produits, la stratégie, la recherche et développement, la croissance, les résultats, la situation financière et la trésorerie de la Société. Les informations prospectives mentionnées dans le Document d'enregistrement sont données uniquement à la date d'approbation du Document d'enregistrement. Sauf obligation légale ou réglementaire qui s'appliquerait (notamment le règlement (UE) n° 596/2014 du Parlement Européen et du Conseil du 16 avril 2014 sur les abus de marché et le Règlement général de l'Autorité des marchés financiers (« AMF »)), la Société ne prend aucun engagement de publier des mises à jour des informations prospectives contenues dans le Document d'enregistrement afin de refléter tout changement affectant ses objectifs ou les événements, conditions ou circonstances sur lesquels sont fondées les informations prospectives contenues dans le Document d'enregistrement.

Informations sur le marché et la concurrence

Le Document d'enregistrement contient, notamment en section 5 « Aperçu des activités », des informations relatives à l'activité menée par Acticor Biotech et à sa position concurrentielle. Le Document d'enregistrement contient des informations relatives à l'activité de la Société ainsi qu'au marché et à l'industrie dans lesquels celleci opère. Certaines informations contenues dans le Document d'enregistrement sont des informations publiquement disponibles que la Société considère comme fiables mais qui n'ont pas été vérifiées par un expert indépendant. Ces informations proviennent notamment d'études réalisées soit par des sources internes soit par des sources externes (ex. : publications du secteur, études spécialisées, informations publiées par des sociétés d'études de marché, rapports d'analystes, etc.). La Société ne peut garantir qu'un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les segments d'activités obtiendrait les mêmes résultats. L'activité de Acticor Biotech pourrait en conséquence évoluer de manière différente de celle décrite dans le Document d'enregistrement. La Société ne prend aucun engagement de publier des mises à jour de ces informations, excepté dans le cadre de toute obligation législative ou réglementaire qui lui serait applicable, et notamment le règlement (UE) n° 596/2014 du Parlement Européen et du Conseil du 16 avril 2014 sur les abus de marché.

Facteurs de risques

Les investisseurs sont invités à lire attentivement les facteurs de risque décrits en section 3 « Facteurs de risques » du Document d'enregistrement avant de prendre toute décision d'investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d'avoir un effet défavorable sur les activités, les résultats, la situation financière ou les perspectives de la Société. Par ailleurs, d'autres risques, non encore identifiés ou considérés comme non

significatifs par la Société à la date du Document d'enregistrement, pourraient également avoir le même effet négatif et les investisseurs pourraient ainsi perdre tout ou partie de leur investissement.

Glossaire

Un glossaire définissant certains termes techniques auxquels il est fait référence figure à la fin du Document d'enregistrement.

Arrondis

Certaines données chiffrées (y compris les données exprimées en milliers ou en millions) et pourcentages présentés dans le Document d'enregistrement ont fait l'objet d'arrondis. Le cas échéant, les totaux présentés dans le Document d'enregistrement peuvent légèrement différer de ceux qui auraient été obtenus en additionnant les valeurs exactes (non arrondies) de ces données chiffrées.

1 PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS DE TIERS, RAPPORTS D'EXPERTS

1.1 Responsable du Document d'enregistrement

Monsieur Gilles Avenard, Directeur Général d'Acticor Biotech.

1.2 Attestation de la personne responsable

« J'atteste que les informations contenues dans le présent Document d'Enregistrement Universel sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.

J'atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la Société, et que le Rapport de gestion contenu dans le Document d'Enregistrement Universel présente un tableau fidèle de l'évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la Société et qu'il décrit les principaux risques et incertitudes auxquels la Société est confrontée. ».

Gilles AVENARD Directeur Général d'Acticor Biotech

1.3 Responsable de l'information financière

Monsieur Eric Cohen

Directeur financier

Addresse : Wojo Building – 82, avenue du Maine, 75014 Paris

Téléphone : + 33 6 76 23 38 13

Courriel : eric.cohen@acticor-biotech.com

1.4 Rapports d'experts et déclarations d'intérêts

Aucun rapport attribué à une personne intervenant en qualité d'expert n'est inclus par référence dans le Document d'enregistrement.

1.5 Informations provenant de tiers

Aucune déclaration ou information provenant de tiers n'est incluse par référence dans le Document d'enregistrement.

2 CONTRÔLEURS LEGAUX DES COMPTES

2.1 Commissaires aux comptes

2.1.1 Commissaires aux comptes titulaires

Les commissaires aux comptes titulaires de la Société sont :

• Ernst & Young Audit, société par actions simplifiée, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles, ayant son siège social situé Paris La Défense 1, 1-2 Place des Saisons, 92400 Courbevoie, immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés de Nanterre sous le numéro 344 366 315.

Ernst & Young Audit a été nommée par l'assemblée générale de la Société en date du 8 avril 2021 pour une durée de six exercices, soit jusqu'à l'assemblée générale à tenir au cours de l'année 2027 pour statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2026.

• LCA Audit (anciennement Lison Chouraki Audit), société par actions simplifiée, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Paris, ayant son siège social situé 22 rue Fourcroy, 75017 Paris, immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 512 150 467.

LCA Audit a été nommée par l'assemblée générale de la Société en date du 31 mars 2015 pour une durée de six exercices, soit jusqu'à l'assemblée générale appelée à statuer en 2021 sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2020, et a été renouvelée par l'assemblée générale de la Société en date du 5 mars 2021 pour une durée de six exercices, soit jusqu'à l'assemblée générale à tenir au cours de l'année 2027 pour statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2026.

2.1.2 Commissaire aux comptes suppléant

Le commissaire aux comptes suppléant de la Société est :

• CAFIGEX, société à responsabilité limitée, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles, ayant son siège social situé 8 Villa des Sablons, 92000 Neuilly-sur-Seine, immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés de Nanterre sous le numéro 793 443 235.

CAFIGEX a été nommée par l'assemblée générale de la Société en date du 5 mars 2021 pour une durée de six exercices, soit jusqu'à l'assemblée générale à tenir au cours de l'année 2027 pour statuer sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2026, en remplacement de Monsieur Julien Herenberg, dont le mandat était arrivé à échéance lors de l'approbation des comptes de l'exercice clos du 31 décembre 2020.

2.2 Informations sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n'ayant pas été renouvelés

Comme évoqué à la section 2.1 ci-dessus, il a été procédé au remplacement de Monsieur Julien Herenberg, dont le mandat de commissaire aux comptes suppléant de la Société était arrivé à échéance lors de l'approbation des comptes de l'exercice clos du 31 décembre 2020 et dont la nomination était initialement intervenue lors de l'assemblée générale de la Société en date du 31 mars 2015, par la société CAFIGEX, par l'assemblée générale de la Société en date du 5 mars 2021.

Il n'y a pas d'autres contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou n'ayant pas été renouvelés.

Aucun mandat n'a pris fin au cours de l'exercice social clos le 31 décembre 2022.

3 FACTEURS DE RISQUES

La Société exerce son activité dans un environnement évolutif comportant de nombreux risques dont certains peuvent échapper à son contrôle. La Société a procédé à une revue des risques qui, selon elle, à la date du Document d'enregistrement, sont susceptibles d'avoir un effet défavorable significatif sur son activité, sa situation financière, ses résultats, ses perspectives, sur sa capacité à réaliser ses objectifs ou son développement. Les investisseurs sont invités à prendre en considération ces facteurs de risques importants, tels qu'indiqués dans la présente section, ainsi que l'ensemble des informations figurant dans le Document d'enregistrement, avant de décider de souscrire ou d'acquérir des actions de la Société.

L'attention des investisseurs est toutefois attirée sur le fait que la liste des risques et incertitudes décrits ci-dessous n'est pas exhaustive. D'autres risques ou incertitudes inconnus ou dont la réalisation n'est pas considérée par la Société, à la date d'approbation du Document d'enregistrement, comme susceptible d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou ses perspectives, peuvent exister ou pourraient devenir des facteurs importants susceptibles d'avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement ou ses perspectives.

Afin d'identifier et d'évaluer les risques susceptibles d'avoir un impact défavorable sur l'activité, les perspectives, la situation financière, les résultats ou la capacité à atteindre ses objectifs, la Société a cartographié les risques associés à son activité et les a regroupés en 4 catégories ne présentant pas de hiérarchie entre elles et en les classant au sein de chaque catégorie par ordre décroissant ou d'égale d'importance selon l'appréciation de la Société à la date d'approbation du Document d'enregistrement. Le tableau suivant résume les principaux facteurs de risque identifiés par la Société et indique, pour chacun d'eux, la probabilité de leur survenance ainsi que l'ampleur de leur impact négatif sur la Société à la date du Document d'enregistrement, en tenant compte des éventuelles actions et mesures de prévention et/ou de maîtrise mises en place par la Société à cette date. La probabilité de survenance est évaluée sur trois niveaux (« faible », « modérée » et « élevée ») et l'ampleur de leur impact négatif est évaluée sur quatre niveaux (« faible », « modéré », « élevé » et « critique »). Dans chacune de ces 4 catégories, les risques ont été répertoriés en fonction de cette classification, les risques avec la probabilité de survenance la plus élevée et l'impact négatif le plus élevé étant placés en premier. La survenance de faits nouveaux, soit internes à la Société, soit externes, est susceptible de modifier cet ordre d'importance dans le futur.

La présentation ci-après des facteurs de risque intègre la prise en compte de la pandémie de Covid-19 et de ses impacts.

Paragraphes du Document d'enre gistrement	Intitulé du risque	Probabilité d'occurrence	Ampleur de l'impact négatif
3.1	Risques liés au développement et à la future commercialisation des produits candidats de la Société
3.1.1	Les résultats des essais cliniques pourraient ne pas être satisfaisants, retardés, suspendus ou arrêtés et ne pas permettre le développement du candidat médicament et/ou la signature d'un partenariat industriel.	Élevée	Critique
3.1.2	La Société pourrait ne pas obtenir d'autorisation réglementaire pour la mise sur le marché son candidat médicament, glenzocimab, ou d'autorisation de commercialisation.	Elevée	Critique
3.1.3	Risque lié à la recherche d'un partenaire industriel permettant la distribution du produit une fois l'autorisation de mise sur le marché obtenue	Modérée	Modérée

Paragraphes du Document d'enre gistrement	Intitulé du risque	Probabilité d'occurrence	Ampleur de l'impact négatif
3.1.4	Le cadre légal et réglementaire en matière de prix et de remboursement des médicaments est de plus en plus évolutif.	Faible	Élevée
3.1.5	Les marchés ciblés par la Société pourraient être in fine moins importants qu'envisagés.	Faible	Modérée
3.1.6	Le cadre légal et réglementaire général applicable à la Société pourrait évoluer défavorablement.	Faible	Modérée
3.2	Risques financiers
3.2.1	Risque de liquidité. La Société affiche des pertes d'exploitation depuis sa création et estime que cette situation devrait perdurer.	Élevée	Critique
3.2.2	La Société étant une société biopharmaceutique dont aucun produit n'a encore obtenu une autorisation de mise sur le marché, l'absence de revenus pourrait rendre difficile l'évaluation de ses perspectives et de ses résultats financiers futurs.	Elevée	Elevée
3.2.3	Risques liés au Crédit Impôt Recherche (CIR)	Modérée	Modérée
3.3	Risques liés à l'organisation de la Société
3.3.1	Risque de dépendance de la Société vis-à-vis de son unique produit en développement et susceptible d'être mis sur le marché.	Modérée	Elevée
3.3.2	La Société est exposée aux risques associés à sa forte dépendance aux sous-traitants de la Société intervenant dans la conduite de ses essais cliniques et la fabrication de son candidat médicament.	Modérée	Elevée
3.3.3	La Société est dépendante de son personnel clé et de ses dirigeants.	Modérée	Modérée
3.3.4	La Société fait face à un risque de non-alignement de CMS, partenaire industriel de la Société sur un territoire limité à une liste de pays en Asie (excluant le Japon et l'Inde), qui conduit un plan de développement différent de celui de la Société.	Faible	Modérée
3.4	Risques juridiques et liés à la propriété intellectuelle
3.4.1	La Société pourrait ne pas obtenir une délivrance internationale de ses familles de brevets	Modérée	Élevée
3.4.2	Risques spécifiques liés à la violation des droits de propriété intellectuelle et risques liés à la contrefaçon médicamenteuse.	Modérée	Élevée

Paragraphes du Document d'enre gistrement	Intitulé du risque	Probabilité d'occurrence	Ampleur de l'impact négatif
3.4.3	Les accords conclus par la Société pour protéger sa technologie, ses secrets commerciaux et son savoir-faire pourraient se révéler insuffisants.	Faible	Modérée
3.4.4	Risque lié à l'éventuelle mise en jeu de la responsabilité de la Société en cas de dommage généré par le glenzocimab.	Faible	Modérée

3.1 Risques liés au développement et à la future commercialisation du candidat médicament de la société

3.1.1 Les résultats des essais cliniques pourraient ne pas être satisfaisants, retardés, suspendus ou arrêtés et ne pas permettre le développement du candidat médicament et/ou la signature d'un partenariat industriel.

Les essais cliniques sont des études scientifiques organisées pour démontrer un effet thérapeutique : tolérance, efficacité clinique et bénéfice sur la qualité de vie.

Ces démonstrations s'appuient sur des critères rigoureux définis au démarrage de l'essai dans un protocole et se divisent en critères principaux et secondaires. Les protocoles sont soumis à des autorités compétentes telles que les agences réglementaires et les comités de protection des personnes. Les critères de réussite des essais cliniques font l'objet d'hypothèses qui s'appuient sur des calculs statistiques prédéfinis. A la fin d'un essai, l'analyse statistique des résultats permet de conclure sur le succès ou l'échec de l'étude.

Acticor Biotech réalise des essais dans des pathologies sévères à haut risque de décès avec un candidat médicament, le glenzocimab, qui n'a jamais été utilisé chez l'homme avant les essais cliniques menés par la Société. Il faut également noter que l'AVC est une pathologie dans laquelle il n'y a pas eu de nouveau médicament enregistré depuis près de vingt ans.

Compte tenu de la complexité des pathologies adressées (phase aigue de l'AVC/ infarctus du myocarde) la Société ne peut exclure d'avoir des retards, sur les essais dont elle est promoteur ou non, dus notamment à des difficultés de recrutement de patient ou des retards d'autorisations des agences réglementaires nationales des pays dans lesquels les essais cliniques sont menés.

Par ailleurs, la capacité d'Acticor Biotech à mener à bien des essais cliniques dépend de plusieurs autres facteurs, notamment le rythme de recrutement des patients, les critères d'éligibilité, la taille de la population de patients éligibles, les éventuels effets indésirables et la concurrence avec d'autres essais cliniques menés sur des produits candidats développés par des sociétés concurrentes dont les moyens financiers peuvent notamment être supérieurs à ceux de la Société.

La survenance d'une épidémie peut de même rendre plus complexe, voire bloquer temporairement la conduite d'essais cliniques dans certains pays, ou perturber le recrutement s'il est impossible de le continuer dans des conditions normales et conformément à leur protocole. La pandémie de Covid-19 a ainsi eu un impact sur les activités et le développement clinique de glenzocimab. Les essais cliniques ont été retardés, du fait de la réorganisation hospitalière, de la difficulté d'accès aux urgences pour les patients et de la difficulté dans les visites de suivi des patients.

Enfin, le recrutement des patients dans des essais cliniques à la phase aïgue d'un accident vasculaire cérébral est par nature complexe dans la mesure où elle intervient très peu de temps après l'accident vasculaire cérébral. Le recrutement des patients peut également être ralenti ou impacté par des études concurrentes s'adressant aux mêmes patients.

La Société a déjà achevé pour le glenzocimab, son candidat médicament, des essais précliniques et cliniques de Phase 1 pour définir les paramètres pharmacocinétiques, la tolérance et la sécurité d'emploi. Dans l'indication de l'AVC ischémique aigu, des résultats positifs d'ACTIMIS ont été présentés courant 2022 ; ils prouvent la bonne tolérance du produit et une première preuve d'activité chez ces patients en réduisant les hémorragies cérébrales et la mortalité. Néanmoins, ces résultats devront être confirmés, en termes d'efficacité, dans le cadre d'un essai de Phase 2/3 (essai ACTISAVE) en cours en Europe et aux Etats-Unis, dont le recrutement des 200 premiers patients a été annoncé fin 2022. Les résultats de l'essai de Phase 2 GARDEN avec glenzocimab dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) lié au SRAS-Cov-2 (Covid 19), ont été présentés courant 2022. Ils ont confirmé la très bonne tolérance du produit à la dose de 3 fois 1000mg mais n'ont pas permis de montrer un avantage du produit et la Société a décidé de ne pas poursuivre cette indication.

Malgré des protocoles revus et acceptés par des experts des domaines considérés et des résultats encourageants des essais cliniques, Acticor Biotech ne peut garantir l'absence d'évènement indésirable inattendu qui pourrait entraîner l'interruption du développement du candidat-médicament de la Société, ni que les résultats de la phase 2/3 (essai ACTISAVE), avec glenzocimab) seront positifs et conduiront à l'obtention de la mise sur le marché du produit candidat et/ou au succès du développement du glenzocimab, son candidat médicament.

Mesures de gestion des risques : Pour réduire ces risques, la Société conçoit ses protocoles et ses plans d'analyses statistiques avec des experts cliniciens et statisticiens internationaux en se fondant sur la littérature scientifique la plus récente et le niveau de connaissance médicale le plus élevé. Elle met également en place un ensemble de procédures internes et plans cliniques permettant d'optimiser les aspects opérationnels et la communication dans ses essais. Par ailleurs, la Société peut être amenée à déployer des moyens supplémentaires pour recruter de nouveaux sites d'investigation, pour aider les CRO (contract research organisations) à visiter les sites d'investigation, pour motiver les cliniciens et leur personnel, voire pour faciliter le suivi des patients par des téléconsultations.

La Société a ainsi réussi à maintenir un taux de recrutement suffisant, dans ses essais cliniques malgré la pandémie de Covid-19 grâce à une diversité géographique des sites d'investigation et une présence constante auprès des cliniciens. La Société poursuit le recrutement de nouveaux sites d'investigation dans de nouveaux pays afin de maintenir le rythme d'inclusion des patients.

Enfin, la Société évalue la balance bénéfice/risque de son candidat médicament grâce à la pharmacovigilance centralisée de toutes les études et des comités indépendants qui évaluent la tolérance à chaque étape. Elle ne peut néanmoins garantir le succès de développement de son produit unique.

3.1.2 La Société pourrait ne pas obtenir d'autorisation réglementaire pour la mise sur le marché de son candidat médicament, glenzocimab ou d'autorisation de commercialisation.

La Société a pour objectif d'obtenir une autorisation de mise sur le marché de son candidat médicament glenzocimab en Europe ainsi qu'aux Etats-Unis. Pour cela, Acticor Biotech devra :

• Déposer un dossier de demande d'autorisation comprenant une partie pharmaceutique, non clinique et clinique. Dans chacune de ces parties malgré la compliance aux « guidelines », Acticor Biotech ne peut garantir que l'autorité compétente ne demandera pas des compléments ou des études supplémentaires.
• Démontrer par plusieurs essais cliniques incluant de nombreux patients et dont les résultats restent incertains à ce jour, que le glenzocimab est bien toléré et efficace chez l'homme.

La capacité de la Société à obtenir une autorisation de mise sur le marché de son candidat médicament dépendra de plusieurs facteurs, notamment :

• Des résultats des essais cliniques (notamment Actisave phase 2/3) qui devront confirmer le bon profil de sécurité du glenzocimab et avoir la puissance statistique nécessaire pour démontrer l'efficacité dans les indications ciblées.
• L'annonce de résultats cliniques plus prometteurs ou l'enregistrement d'un ou plusieurs candidats médicaments concurrents avant le dépôt du dossier d'enregistrement du glenzocimab pourraient

compromettre son autorisation de mise sur le marché et obliger Acticor Biotech à réaliser des études comparatives.

• L'évolution des recommandations et des critères principaux d'enregistrement dans la prise en charge des indications ciblées par glenzocimab par les autorités de santé.

Le candidat médicament de la Société étant basé sur une nouvelle cible d'intérêt thérapeutique, les exigences règlementaires applicables sur chaque territoire (i.e. Europe et Etats-Unis) sont encore incertaines et pourraient faire l'objet de modifications importantes, par exemple, dans le nombre de patients traités ou le bénéfice attendu et pourraient ainsi entraîner des retards dans l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché.

Les autorités règlementaires des différents pays dans lesquels la Société a l'intention de commercialiser ses produits pourraient notamment retarder l'initiation des essais cliniques si les études cliniques projetées n'étaient pas en conformité avec leurs recommandations. Les autorités pourraient également demander des études additionnelles pour compléter le dossier d'enregistrement.

De plus, Acticor Biotech pourrait choisir, ou les agences règlementaires pourraient lui imposer, de suspendre ou de mettre fin à des essais cliniques si les patients y étaient exposés à des risques imprévus.

Enfin, après l'autorisation de mise sur le marché, aux Etats-Unis, en Europe et dans d'autres pays dans lesquelles la Société souhaiterait dans le futur obtenir une autorisation de mise sur le marché (Chine et Japon), la règlementation applicable et ses éventuelles évolutions sont susceptibles :

• de limiter les indications pour lesquelles la société serait autorisée à commercialiser son produit
• d'imposer de nouvelles exigences plus strictes, de suspendre l'autorisation du produit de la Société, l'arrêt de la commercialisation si des résultats inattendus sont obtenus ;
• d'imposer des restrictions d'utilisation dans certaines populations ou dans certaines indications.

Mesures de gestion des risques : Ce risque dépend fondamentalement du résultat des essais cliniques précités (phase 2/3 essai ACTISAVE). Pour réduire ce risque, la Société fait appel à du personnel qualifié et expérimenté dans le développement de produits pharmaceutiques innovants. La Société est également entourée d'un réseau d'experts et de consultants pour lui permettre d'élaborer une stratégie de développement conforme aux attentes réglementaires.

La Société fait également appel à des consultations régulières auprès des agences compétentes de santé, en France, aux Etats-Unis ainsi qu'auprès de l'Agence Européenne des Médicaments, pour valider la stratégie réglementaire et la feuille de route d'enregistrement de son candidat médicament.

3.1.3 Risque lié à la recherche d'un partenaire industriel permettant la distribution du produit candidat en cas d'obtention de l'autorisation de mise sur le marché obtenue

La Société n'envisage pas de commercialiser directement son produit candidat et, recherchera, en cas d'obtention de l'autorisation de mise sur le marché de ce dernier, un groupe pharmaceutique chargé de la production et/ou de la commercialisation du produit.

Le succès de la commercialisation du produit dépendra donc d'une part de la signature effective d'un partenariat industriel avec un laboratoire pharmaceutique ainsi que des efforts réglementaires, marketing et commerciaux déployés par ce partenaire et sa capacité à vendre le produit.

Par ailleurs, en cas de défaillance du partenaire industriel ou de mésentente avec ce dernier, la Société pourrait ne pas être en mesure de conclure de nouveaux contrats avec d'autres partenaires à des conditions commercialement acceptables. Ceci pourrait avoir un effet défavorable sur les activités et la situation financière de la Société.

Mesures de gestion des risques : Afin de limiter la réalisation de ce risque, la Société a identifié plusieurs partenaires industriels en Europe et dans d'autres pays qui pourraient être potentiellement intéressés par la commercialisation du produit.

3.1.4 Le cadre légal et réglementaire en matière de prix et de remboursement des médicaments est de plus en plus évolutif

Les conditions de fixation du prix de vente de remboursement des médicaments sont respectivement décidées, sur proposition des industriels, par les commissions et organismes publics compétents de chaque Etat ainsi que par les organismes sociaux ou les assurances privées. Dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé et de crise économique et financière, la pression sur les prix de vente et le niveau de remboursement s'intensifie du fait notamment des contrôles de prix imposés par de nombreux États et de la difficulté́ accrue à obtenir et maintenir pour les médicaments un taux de remboursement satisfaisant. Des politiques spécifiques pourraient être mises en place dans certains États, qui viendraient remettre en cause le prix de vente et/ou le niveau de remboursement du candidat médicament.

Compte tenu du bénéfice thérapeutique attendu et des conséquences économiques positives du fait de la diminution du nombre de patients dépendants ou avec un handicap, la Société envisage de proposer un prix en adéquation avec le bénéfice médical et sociétal rendu. Le candidat médicament développé par la Société cible des pathologies graves avec un impact sur la qualité de vie très important pour le patient. L'amélioration de la mortalité, de la récupération et la diminution des séquelles liées à l'AVC auront un impact non négligeable sur les dépenses de santé publique et assureront un coût de traitement satisfaisant pour la Société.

Ce risque ne se matérialisera que si la Société réussit les essais cliniques de phase 3 et obtient une autorisation de mise sur le marché.

Mesures de gestion des risques : Pour appréhender ce risque, des études de marché et médico-économiques sont réalisées régulièrement afin de vérifier l'adéquation de la proposition thérapeutique avec le service médical rendu.

3.1.5 Les marchés ciblés par la Société pourraient être in fine moins importants qu'envisagés

Les résultats des essais cliniques pourraient être positifs seulement pour un sous-ensemble de patients atteints d'un AVC et de ce fait l'autorisation de mise sur le marché pourrait être restreinte à cette sous-population. Cela a notamment été le cas pour l'enregistrement de l'alteplase qui n'a reçu une autorisation de commercialisation que pour les patients traités dans les 4,5 heures suivant de début de l'AVC en Europe et dans les 3 heures aux Etats-Unis du fait du risque hémorragique de l'alteplase.

L'arrivée de nouveaux concurrents dans la même indication ou dans des indications connexes pourrait en tout état de cause significativement réduire le nombre de patients à traiter et la part de marché.

Un manque d'adhésion ou une adhésion insuffisante de la communauté médicale pourrait également avoir un effet négatif sur la commercialisation. L'adhésion de la communauté médicale dépendra de plusieurs facteurs dont :

• la tolérance et de l'efficacité de ses produits thérapeutiques telles que démontrées au cours des essais cliniques ;
• l'existence d'effets secondaires indésirables ;
• la commodité et la facilité d'administration ;
• la disponibilité de traitements alternatifs ;
• la tarification du médicament commercialisé ;
• les politiques de remboursement des gouvernements et autres ;
• la mise en œuvre efficace d'une stratégie de publication ; et
• l'obtention du soutien de leaders d'opinion externes reconnus (praticiens hospitaliers spécialistes de la pathologie concernée et reconnus par leurs pairs par leurs publications, leur participation à l'élaboration de « Guidelines » au niveau européen ou américain ou leur participation active dans des congrès médicaux ou scientifiques).

Mesures de gestion des risques : La Société a ciblé une indication thérapeutique pour laquelle il existe un vrai besoin et un marché identifié. En effet, il n'y a pas eu, dans le traitement pharmacologique de l'AVC en phase aiguë, de nouvelles thérapeutiques depuis l'alteplase traitement thrombolytique il y a une vingtaine d'années. Ce choix d'un marché « à potentiel » constitue une réponse au risque de réduction de la taille du marché de la Société.

La Société pourra également envisager la réalisation d'études cliniques complémentaires permettant d'élargir les indications. Ces nouvelles études pourraient faire intervenir un nombre important de patients et avoir un coût financier significatif.

L'adhésion de la communauté médicale est assurée par une communication médicale régulière par le biais de publications et participations à des congrès médicaux. La Société entretient également des rapports réguliers avec les investigateurs afin de rester informée des besoins des praticiens.

3.1.6 Le cadre légal et réglementaire général pourrait évoluer défavorablement

Le contrôle, la fabrication et la vente du produit sont sujets à l'obtention et au maintien d'autorisations et certifications légales et réglementaires nécessaires à la commercialisation des médicaments. De fait, le produit candidat fait l'objet d'une réglementation stricte et en constante évolution. La réglementation applicable en la matière fait l'objet d'un descriptif plus détaillé à la section 9 du présent Document d'enregistrement.

Le respect de ce processus réglementaire peut se révéler long et coûteux et aucune garantie ne peut être donnée quant à l'obtention des autorisations requises pour de nouveaux produits ou des modifications de produits existants ou leur obtention dans un délai acceptable, ou quant au fait qu'une autorisation ne sera pas retirée à l'avenir ou sujette, postérieurement à son obtention, à d'importantes exigences d'études supplémentaires. À travers le monde, des pays ont adopté des conditions réglementaires plus exigeantes que par le passé, ce qui pourrait avoir comme conséquence d'augmenter les délais existants et d'ajouter des incertitudes associées au lancement de produits, ainsi que d'augmenter les coûts cliniques et réglementaires associés à ces lancements.

Si l'autorisation de commercialisation du produit candidat de la Société était différée, refusée ou sujette à des exigences d'études supplémentaires importantes à celles requises, sa commercialisation pourrait être retardée dans les pays concernés, ou les marges sur les ventes de ces produits pourraient être affectées négativement par la hausse des coûts d'étude, chacun de ces risques pouvant avoir un effet défavorable important sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

Le développement clinique et commercial du médicament de la Société requiert des relations de travail quotidiennes avec des professionnels de santé qui disposent des connaissances et de l'expérience indispensables à son développement. Ces professionnels contribuent à titre de chercheurs, consultants, formateurs ou inventeurs. De nouvelles lois, règlements ou autres développements relatifs à la prévention des conflits d'intérêts pourraient limiter la capacité de la Société (en sa qualité d'acteur de l'industrie pharmaceutique) à maintenir des liens forts avec ces professionnels ou l'empêcher de recevoir leurs conseils et contributions.

Mesures de gestion des risques : la Société se situe en amont de ces risques, mais possède un département assurant la veille règlementaire et un département qualité permettant d'anticiper et de traiter les procédures et audits qualités nécessaires à l'activité ainsi que de prévoir les risques.

3.2 Risques financiers

3.2.1 Risque de liquidité. La Société affiche des pertes d'exploitation depuis sa création et estime que cette situation devrait perdurer.

Depuis sa création en 2013, la Société a enregistré chaque année des pertes opérationnelles. Ces pertes reflètent à la fois l'importance des dépenses engagées en matière de recherche et développement et la faiblesse de ses revenus, La Société a généré des flux de trésorerie opérationnels négatifs dans les comptes individuels en normes IFRS jusqu'à ce jour. Les flux de trésorerie dans les comptes individuels en normes IFRS liés aux activités opérationnelles de la Société se sont élevés respectivement à (12 104) K€ et (13 750) K€ pour les exercices clos les 31 décembre 2022 et 2021.

Une synthèse des dettes financières par échéance au 31 décembre 2022 figure en 8.4.2 du Document d'enregistrement.

La Société prévoit que ces pertes perdureront au cours des prochaines années, du moins jusqu'à la commercialisation de ses candidats-médicaments, en raison des investissements significatifs qu'exigent la recherche, le développement, la fabrication, le contrôle de ses candidats-médicaments, les essais précliniques et cliniques, les activités administratives, les activités liées au développement de la propriété intellectuelle, ainsi que, le cas échéant, des accords de licence sur de nouveaux candidats-médicaments. La Société pourrait ne jamais développer de candidat-médicament propre à la commercialisation, ou ne pas réussir à trouver un partenaire pour la commercialisation de son candidat médicament, et de ce fait ne jamais devenir rentable.

La Société pourrait connaître de nouvelles pertes opérationnelles plus importantes que par le passé au cours des prochaines années, au fur et à mesure que ses activités de recherche et développement se poursuivront, en particulier du fait :

• de la nécessité d'entreprendre de nouveaux essais cliniques pour poursuivre le développement de son candidat médicament, le glenzocimab, à la fois dans l'accident vasculaire cérébral mais également dans de nouvelles indications ;
• de la nécessité d'accompagner le lancement de nouveaux essais cliniques dans de nouveaux territoires ;
• de la nécessité de financer la montée en puissance de la production du glenzocimab à travers le lancement de nouveaux lots de production plus importants et de financer la mise en place l'outil de production adéquate chez son ou ses partenaires de production ;
• de la nécessité de se conformer aux exigences réglementaires encadrant la fabrication de ses produits, le lancement de nouvelles études cliniques et l'obtention des autorisations nécessaires à sa commercialisation.

L'augmentation de ces dépenses pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

La Société a réussi à financer ses activités jusqu'à ce jour principalement au moyen de levée de fonds successives en capital, de subventions, d'avances remboursables, de prêts ou via l'émission d'obligations convertibles ou simples.

Au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021, la trésorerie et les équivalents de trésorerie de la Société s'élevent respectivement à 6 599 K€ et à 11 348 K€.

A la date du Document d'enregistrement, compte tenu de ses ressources utilisées à ce jour ainsi que de celles utilisables et au regard de ses cash-flows prévisionnels, la Société estime disposer de ressources suffisantes pour financer ses opérations jusqu'au 31 décembre 2023 sur la base des éléments suivants :

• Niveau de la trésorerie et équivalents de trésorerie (y compris concours bancaires courants) au 31 décembre 2022 qui s'élève à 6 599 K€ ;
• Augmentation de capital social en mars 2023 de 12,2 M€ dont 4,1 M€ par compensation de créances avec les sommes dues par la Société au titre des obligations convertibles en actions émises le 17 octobre 2022 ;
• Préfinancement du crédit impôt recherche 2022 pour un montant de 2,1M€ dont 1,8 M€ reçu en mars 2023 ;
• Encaissement du solde des avances remboursables prévu sur 2023 :
  • o 1 200 K€ au titre de l'avance récupérable BPI octroyée en novembre 2022 et destinée à financer le développement du Glenzocimab ;
  • o 126 K€ au titre de l'avance récupérable et 252K€ au titre de la subvention dans le cadre de la finalisation du projet iNov pour le développement du Glenzocimab
• Capacité de la Société de moduler ses dépenses opérationnelles variables dans le cadre de ses études.

Au-delà, au regard des éléments mentionnés ci-dessus pour apprécier la continuité d'exploitation, le besoin de financement jusqu'au 31 mars 2024 s'élève à 5M€.

La Société aura besoin de fonds supplémentaires pour continuer à financer le développement de ses activités. Des mesures sont déjà mises en œuvre par la direction pour rechercher des financements complémentaires.

La Société continue à étudier activement différentes solutions pour poursuivre le financement de son activité et de son développement. Ces solutions pourraient, sans être restrictives, prendre la forme de placements privés auprès d'investisseurs historiques qui ont manifesté à plusieurs reprises leur soutien, d'une offre publique ou de placements privés auprès de nouveaux investisseurs spécialisés, de préfinancement de son CIR 2023, ou la mise en place d'emprunt obligataires.

À la date de l'arrêté des comptes, le management de la Société estime qu'il dispose d'une assurance raisonnable de trouver le financement adéquat. Toutefois, la Société ne peut pas garantir qu'elle parviendra à l'obtenir.

Le rapport d'audit des commissaires aux comptes relatif aux comptes individuels retraités établis selon les normes IFRS au 31 décembre 2022 comprennent une observation relative aux besoins de financement de la Société et qui renvoie au paragraphe « Continuité d'exploitation » de la note 2.1 « Principe d'établissement des états financiers » des annexes des comptes mentionnés ci-dessus.

Mesures de gestion des risques : Afin de couvrir les besoins futurs de trésorerie et de poursuivre ses efforts de développement, la Société prévoit de réaliser une ou plusieurs levées de fonds, d'emprunter auprès d'organismes spécialisés et de poursuivre les discussions avec des partenaires industriels.

En l'absence d'une telle levée de fonds, la Société serait amenée à revoir son plan de développement clinique et devrait rechercher des sources de financement alternatives.

Dans la mesure où la Société lèverait des capitaux par émission d'actions nouvelles, la participation de ses actionnaires serait diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible pourrait par ailleurs comprendre des conditions restrictives d'utilisation et/ou l'existence de covenants spécifiques.

La réalisation de ce risque de liquidité pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

3.2.2 La Société étant une société biopharmaceutique dont aucun produit n'a encore obtenu une autorisation de mise sur le marché, l'absence de revenus pourrait rendre difficile l'évaluation de ses perspectives et de ses résultats financiers futurs.

Acticor Biotech est une société biopharmaceutique qui n'a pas d'historique d'exploitation ce qui ne lui permet pas d'évaluer précisément ses revenus futurs. Le développement de produits biopharmaceutiques est hautement spéculatif et comporte un degré important d'incertitude.

La capacité de la Société à évaluer avec précision ses résultats futurs ou ses perspectives commerciales est de même plus limitée que si elle avait une longue histoire d'exploitation ou des produits ayant déjà reçu une autorisation de mise sur le marché.

Par conséquent, la probabilité des succès de la Société doit être évaluée à la lumière des nombreux défis potentiels et des contingences auxquels une Société dont l'activité consiste à développer des médicaments à un stade précoce doit faire face et dont la plupart sont hors de son contrôle. La survenance de tout revers ou échec dans ce cadre pourrait nuire significativement aux activités et aux perspectives de la Société.

Mesures de gestion des risques : La Société a utilisé un modèle très conservateur dans l'évaluation du marché potentiel du produit tant sur le nombre de patients traités que sur les territoires ciblés et le coût de traitement.

3.2.3 Risques liés au Crédit d'Impôt Recherche

Pour financer ses activités, la Société a également opté pour le Crédit d'Impôt Recherche (« CIR »), qui consiste pour l'Etat à offrir un crédit d'impôt aux entreprises investissant significativement en recherche et développement. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment, les salaires et traitements, les amortissements du matériel de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de propriété intellectuelle.

Les montants reçus par la Société au titre du CIR 2021 et du CIR 2020 se sont élevés respectivement à 1 936 K€ et à 1 390 K€. Le montant au titre du CIR 2022 s'élève à 2 138 K€.

La Société ne peut exclure que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par la Société ou que le CIR soit remis en cause par un changement de réglementation ou par une contestation des services fiscaux alors même que la Société se conforme aux exigences

de documentation et d'éligibilité des dépenses, étant précisé que le droit de reprise de l'administration s'exerce jusqu'au terme de la troisième année suivant celle du dépôt de la déclaration spéciale pour le calcul du crédit d'impôt. Si une telle situation devait se produire, cela pourrait avoir un effet défavorable sur les résultats, la situation financière et les perspectives de la Société.

Mesures de gestion des risques : La Société se conforme à la réglementation en vigueur et à ses évolutions. Elle collecte mensuellement toutes les informations et dépenses liées à ses activités de R&D afin de déposer chaque année un dossier fidèle à l'ensemble de ses activités de développement. La Société s'entoure également de conseils propres à l'activité exercée dans les sociétés de biotechnologie.

3.3 Risques liés à l'organisation de la société

3.3.1 Risque de dépendance de la Société vis-à-vis de son unique produit en développement et susceptible d'être mis sur le marché

Le glezocimab est à ce jour le seul produit candidat de la Société en phase de développement clinique, et la Société juge sa dépendance vis-à-vis du glenzocimab comme importante. La Société a mené un essai clinique de phase 2 avec glenzocimab, dans l'AVC ischémique (ACTIMIS) dont les résultats positifs ont été présentés courant 2022. La Société a également lancé un essai d'efficacité de phase 2/3 avec glenzocimab dans l'AVC ischémique (ACTISAVE) en Europe et aux Etats-Unis dans lequel plus de 200 patients ont été recrutés fin 2022, l'objectif de la Société étant d'obtenir un premier enregistrement de glenzocimab début 2027 dans cette indication. La Société ne peut garantir que les résultats de cet essai confirmeront ces premiers résultats. En cas de résultats négatifs, la Société ne pourra pas déposer un dossier de demande d'AMM pour son produit candidat principal dans cette indication.

La Société envisage également de démarrer au premier semestre 2023, d'une part, une étude de Phase 2 avec le glenzocimab pour évaluer la tolérance, l'efficacité et le mécanisme de l'inhibition de la GPVI plaquettaire en tant que traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST de l'électrocardiogramme (STEMI) (Etude LIBERATE). Le décalage de la date de début de l'étude (2022) est dû à des retards administratifs de l'Université de Birmingham qui sera le promoteur de l'étude.

La Société avait envisagé, d'autre part, une étude de Phase 2 exploratoire dans le traitement de patients avec embolie pulmonaire massive ou submassive traitée avec et sans Actilyse® (Etude BREATH). Cette étude, initialement prévue au quatrième trimestre 2022, est reportée en raison d'une focalisation des ressources sur l'accident vasculaire cérébral.

Les résultats de l'étude LIBERATE seraient attendus pour fin 2025 sous réserve du calendrier propre à l'Université de Birmingham en tant que promoteur de l'étude. La Société ne peut garantir que les résultats de ces études cliniques, si elles sont lancées, seront positifs.

Avant que la commercialisation de son unique produit candidat ne puisse générer des bénéfices, le glenzocimab requerra des développements cliniques et non-cliniques supplémentaires, des examens et autorisations réglementaires dans plusieurs juridictions, des investissements substantiels, un accès à une capacité de production suffisante et des efforts commerciaux significatifs. L'avenir de la Société est donc sous-tendu par la réussite du développement du glenzocimab. Si la Société ne parvient pas, à obtenir une AMM pour le glenzocimab et, in fine, à le commercialiser par l'intermédiaire d'un partenaire, si elle n'arrive pas, en parallèle, à diminuer sa dépendance vis-à-vis de celui-ci, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement pourraient être significativement affectés.

Mesures de gestion des risques: La Société a fait le choix stratégique de privilégier le développement d'un candidat médicament unique, le glenzocimab, sur plusieurs indications majeures dans un marché mondial de premier plan, avec une focalisation dans le traitement de l'AVC. Dans le cas où la Société subirait un échec dans une indication, la Société estime que compte tenu du profil favorable de sécurité de son candidat médicament et sous réserve de sa confirmation dans les essais cliniques en cours et futurs, elle pourrait poursuivre d'autres recherches d'indications.

3.3.2 La Société est exposée aux risques associés à sa forte dépendance aux sous-traitants de la Société intervenant dans la conduite de ses essais cliniques et la fabrication de son candidat médicament

Pour ses développements, la Société fait appel à de nombreux sous-traitants pour la conduite de ses essais cliniques et la fabrication de son candidat médicament. En particulier, certaines études cliniques sont conduites et gérées par des tiers, principalement des institutions académiques (universités, hôpitaux) en tant que « promoteurs » des essais. Dans ce cas, le promoteur académique conduit l'essai clinique selon son propre calendrier de sorte que la Société n'a pas la maitrise de la mise en œuvre et du calendrier de l'étude. La Société est alors dépendante de la gestion de l'étude par le promoteur académique.

La dépendance vis-à-vis de sous-traitants peut exposer la Société à :

• la non-conformité́ de ces tiers avec les normes règlementaires et de contrôle qualité ;
• la violation des accords par ces tiers
• la rupture ou le non-renouvellement de ces accords
• L'accroissement des couts refacturés
• Des retards dans la mise en œuvre des essais cliniques, tel que des reports de la date de début de l'étude, en particulier lorsque le promoteur est une institution académique

Toute interruption de l'approvisionnement ou du service rendu par ses principaux fournisseurs et sous-traitants, pour quelque raison que ce soit, y compris notamment, en raison d'une incapacité à maintenir les autorisations réglementaires nécessaires ou à satisfaire les conditions de fabrication et de test, pourrait conduire à un retard ou un arrêt des essais cliniques de la Société, ce qui affecterait, en conséquence, le plan de développement de la Société.

Dans le cas d'une interruption d'approvisionnement de son candidat médicament, la Société pourrait ne pas trouver d'autres fournisseurs capables de fournir des produits et services en quantité et qualité suffisantes ou à un coût raisonnable. De plus, le changement de fabriquant nécessite de procéder à la revalidation du procédé et des procédures de fabrication en conformité avec les normes de Bonnes Pratiques de Fabrication (« BPF ») en vigueur. Cette revalidation pourrait être coûteuse, consommatrice de temps et pourrait requérir l'attention du personnel le plus qualifié de la Société.

La guerre en Ukraine déclenchée par la Russie le 24 février 2022 aura des conséquences économiques et financières importantes au niveau mondial. Les sanctions qui visent la Russie devraient avoir des incidences significatives pour les sociétés ayant des activités ou un lien d'affaires avec la Russie. Au 31 décembre 2022, la Société n'a pas d'activité ou de lien d'affaires avec la Russie. Toutefois, les activités de la Société pourraient être impactées par les conséquences directes ou indirectes du conflit qu'il n'est pas possible de quantifier avec précision à ce jour. La Société pourrait notamment être exposée à un accroissement des coûts liés aux essais cliniques confiés à ses CRO. A la date du présent Document d'enregistrement, la Société n'a pas constaté d'accroissement des coûts directement lié à ce conflit.

Mesures de gestion des risques : La Société pour réduire ce risque a mis en place des procédures de sélection, qualification des sous-traitants. Ces sous-traitants sont ensuite évalués périodiquement et des audits indépendants sont réalisés afin de confirmer leur statut qualifié et leur adéquation à réaliser les tâches déléguées. Une politique de sécurisation des sous-traitants par le biais de recherche de prestataires alternatifs a également été entreprise.

3.3.3 La Société est dépendante de son personnel clé et de ses dirigeants

Le succès de la Société dépend largement du travail et de l'expertise de son personnel pharmaceutique, scientifique et médical clé. La perte de leurs compétences pourrait altérer sa capacité à atteindre ses objectifs.

Son incapacité à conserver, attirer et retenir ces personnes clés pourrait l'empêcher globalement d'atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

Le succès de la Société dépend également des membres de son équipe dirigeante et de son Directeur Général Monsieur Gilles Avenard. L'indisponibilité momentanée ou définitive de ces personnes la priverait de leur savoirfaire, de leur expérience et de leurs capacités techniques et opérationnelles, que la Société pourrait ne pas être en mesure de remplacer.

Dans le cadre de sa stratégie de développement, la Société entend recruter du personnel de direction, du personnel scientifique et médical et d'autres personnels afin de développer ses capacités opérationnelles pour les besoins de ses développements cliniques futurs. L'incapacité de la Société à gérer la croissance, ou des difficultés inattendues rencontrées pendant son expansion, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs.

Mesures de gestion des risques : Afin de minimiser ce risque sur le personnel clé, la Société a renforcé son équipe managériale par la nomination d'un Directeur Général et de deux Directeurs Généraux Délégués.

Une assurance homme-clé a été prise depuis la création de la Société.

Des réunions de direction et stratégiques régulières au sein de la Société assurent une bonne transmission des informations et problématiques et permettent d'assurer une continuité de l'activité.

Afin de gérer la croissance et d'assurer la réussite de l'intégration de ses nouveaux personnels au sein de la Société, celle-ci a développé des outils de management, propose une formation et une perspective d'évolution personnelle et professionnelle de ses collaborateurs.

Par ailleurs, la Société a mis en place des attributions de BSPCE et de BSA à ses salariés, consultants, et mandataires sociaux, soumis à des conditions de présence, afin de les fidéliser. Se référer aux sections 13.1.1.2, 13.1.1.3et 19.1.5 du Document d'enregistrement.

3.3.4 La Société fait face à un risque de non-alignement de CMS, partenaire industriel de la Société sur un territoire limité à une liste de pays en Asie (excluant le Japon et l'Inde), qui conduit un plan de développement différent de celui de la Société.

La Société a conclu en 2018 un accord de sous-licence avec la société chinoise CMS, au terme duquel CMS est ou sera responsable du développement et de l'enregistrement du produit sur les territoires considérés, situés en Asie. Cet accord fait l'objet d'une description détaillée à la section 20 du présent Document d'enregistrement.

La Société ne peut garantir que la stratégie de développement du partenaire soit alignée avec sa propre stratégie notamment si l'on considère la stratégie de développement clinique. Il pourrait en résulter des différences significatives dans les données pharmaceutiques, non cliniques et cliniques. Les conséquences de ces résultats discordants pourraient impacter la stratégie réglementaire de la Société.

Mesures de gestion des risques : La Société a prévu, en accord avec son partenaire, une coordination des études cliniques et non-cliniques afin de partager les informations et les résultats en vue de maximiser les synergies et les chances d'enregistrer le produit sur l'ensemble des territoires.

3.4 Risques liés à la propriété intellectuelle

3.4.1 La Société pourrait ne pas obtenir une délivrance internationale de ses familles de brevet

La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est incertaine et limitée dans le temps. La stratégie adoptée en matière de propriété intellectuelle est décrite de manière plus détaillée à la section 5 (et notamment 5.10) du présent Document d'enregistrement.

Le succès commercial et la viabilité de la Société reposeront sur sa capacité à développer des produits et des technologies protégés par des brevets notamment en Europe, aux Etats-Unis et qui n'entrent pas en conflit avec des brevets déposés par des tiers. La stratégie actuelle de la Société et ses perspectives reposent notamment sur un portefeuille de brevets dont ceux relatifs au glenzocimab.

Par ailleurs, la Société entend poursuivre sa politique de protection de sa propriété intellectuelle en effectuant de nouveaux dépôts aux moments qu'elle jugera opportuns et susceptibles d'aboutir à la délivrance des demandes de brevet.

Toutefois, la Société est notamment exposée aux risques suivants concernant ses droits de propriété intellectuelle et il ne peut être exclu que :

• la Société ne parvienne pas à développer des inventions brevetables ce qui pourrait réduire significativement la valeur et la commercialisation de son produit ;
• la Société ne parvienne pas à protéger ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ;
• les brevets de la Société soient contestés et considérés comme non valables ;
• les brevets de la Société ne permettent pas d'empêcher la délivrance de brevets à des tiers, portant sur des produits similaires ;
• la Société ne parvienne à faire respecter ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ;
• la Société soit exposée à des demandes de tiers relatives à l'octroi de droits de licence ou d'une rémunération ou à une injonction restreignant l'utilisation de ses droits de propriété intellectuelle, que ces revendications soient fondées ou non ;
• l'étendue de la protection conférée par les droits de propriété intellectuelle de la Société soit insuffisante pour la protéger contre les contrefaçons ou la concurrence ou toute outre violation ;
• la Société doive faire face à des dépenses significatives en tentant de protéger ses droits de propriété intellectuelle et il ne peut être garanti que ces dépenses assurent à la Société d'obtenir gain de cause ou une réparation satisfaisante de son préjudice ;
• les droits de propriété intellectuelle de la Société soient interprétés de manière différente dans des pays différents ce qui pourrait diminuer la protection conférée par ces droits ;
• les droits de propriété intellectuelle de la Société puissent être ignorés ou non protégés dans les pays au sein desquels le droit de la propriété intellectuelle est moins développé ;
• les salariés de la Société, ses cocontractants, ses sous-traitants ou autres parties revendiquent des droits de propriété ou demandent une rémunération en contrepartie de la propriété intellectuelle à la création de laquelle ils auraient contribué́ et ce malgré les efforts de la Société de prendre les mesures nécessaires pour éviter un tel risque.

Etant donné l'importance des droits de propriété intellectuelle pour l'activité et la viabilité de la Société, la réalisation de l'un ou de plusieurs des risques cités ci-dessus pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d'exploitation.

Mesures de gestion des risques : Depuis sa création, la Société est accompagnée pour la gestion de son portefeuille de brevets par une société expérimentée dans la protection intellectuelle au plan international. Une veille sur les nouveaux brevets pouvant éventuellement limiter la portée de Brevets de la Société a été mise en place et la liberté d'exploitation est régulièrement contrôlée. Des réunions sont organisées régulièrement pour évaluer les nouveaux résultats issus de la recherche de la Société afin d'étendre la protection du glenzocimab ou de déposer de nouvelles demandes de brevet.

3.4.2 Risques spécifiques liés à la violation des droits de propriété intellectuelle et risques liés à la contrefaçon médicamenteuse

Le succès de la Société dépendra en partie de sa capacité à développer des produits ou technologies qui ne violent pas des brevets ou autres droits appartenant à des tiers. Il est important, pour la réussite de son activité, que la Société soit en mesure d'exploiter librement ses produits sans que ceux-ci portent atteinte à des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle, et, inversement, sans que des tiers portent atteinte aux droits notamment de propriété intellectuelle de la Société ou de la propriété intellectuelle de ses partenaires et autres donneurs de licences nécessaires au développement et à l'exploitation des programmes de R&D de la Société.

La Société ne peut garantir :

• qu'il n'existe pas de brevets ou autres droits antérieurs notamment de propriété intellectuelle de tiers susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, résultats ou activités de la Société et qu'en conséquence des tiers agissent en contrefaçon ou en violation de leurs droits à l'encontre de la Société en vue d'obtenir notamment des dommages-intérêts et/ou la cessation de

ses activités de fabrication et/ou de commercialisation de produits, procédés et autres ainsi incriminés ;

• qu'il n'existe pas de droits de marques ou d'autres droits antérieurs de tiers susceptibles de fonder une action en contrefaçon ou en responsabilité à l'encontre de la Société ; et/ou
• que les noms de domaine de la Société ne feront pas l'objet, de la part d'un tiers qui disposerait de droits antérieurs (par exemple des droits de marques), d'une contestation ou d'une action en contrefaçon ou en responsabilité.

En cas de survenance de litiges sur la propriété intellectuelle qu'elle utilise, la Société pourrait être amenée à devoir cesser ou faire cesser de développer, vendre ou utiliser le produit qui dépendrait de la propriété intellectuelle contestée ;

Au jour du présent document d'enregistrement, la Société n'a été confrontée à aucune de ces situations ni n'a été impliquée dans un quelconque litige relatif aux droits, notamment de propriété intellectuelle, détenus par des tiers ; cependant, si la Société venait à être confrontée à l'une de ces situations, cela aurait un impact négatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou son développement

Mesures de gestion des risques : Depuis sa création, la Société est accompagnée pour la gestion de son portefeuille de brevets, sa marque et son nom de domaine, par une société expérimentée dans la protection intellectuelle au plan international. Une veille sur les nouveaux brevets pouvant éventuellement limiter la portée de Brevets de la Société a été mise en place et la liberté d'exploitation est régulièrement contrôlée. Une veille sur la marque est également en place.

Des réunions sont organisées régulièrement pour évaluer les nouveaux résultats issus de la recherche de la société afin d'étendre la protection du glenzocimab ou de déposer de nouvelles demandes de brevet.

Afin de limiter le risque de contrefaçons, la Société fait fabriquer son candidat médicament dans des structures aptes à protéger la confidentialité du procédé, des contrats de confidentialité sont instaurés avec tous prestataires avant le début des services. La logistique de transport est effectuée par des prestataires qualifiés qui assurent aussi une bonne maitrise des produits lors de leur transit par le biais de scellés.

3.4.3 Les accords conclus par la Société pour protéger sa technologie, ses secrets commerciaux et son savoir-faire pourraient se révéler insuffisants

En plus de ses droits de propriété intellectuelle brevetés ou brevetables, la Société détient des technologies, procédés, savoir-faire, expertises ou encore données confidentiels non brevetables et/ou non brevetés. Dans le cadre de contrats de collaboration ou d'accords de confidentialité conclus entre la Société et des chercheurs d'institutions universitaires, d'autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant, certaines de ces informations confidentielles, en particulier des données concernant les produits et candidatsmédicaments de la Société, peuvent être confiées à ces cocontractants afin, notamment, de permettre la conduite de certaines études cliniques.

Si la Société ou ses cocontractants ne parvenaient pas à maintenir la confidentialité de ces informations à l'égard des tiers ou à obtenir une réparation satisfaisante de son préjudice en cas de violation des accords précités, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d'exploitation.

Mesures de gestion des risques : Afin de limiter ce risque, la Société met en place avec chaque partenaire ou prestataire consulté des contrats de confidentialité robustes visant à encadrer les échanges et empêcher la divulgation des données sensibles pour la Société. Les contrats importants pour le développement de la Société sont revus systématiquement par un cabinet d'avocat experts dans le domaine de la santé et la protection du savoirfaire de ses clients.

3.4.4 Risque lié à l'éventuelle mise en jeu de la responsabilité de la Société en cas de dommage généré par le glenzocimab

La Société pourrait être exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité lors du développement clinique ou de l'exploitation commerciale de son produit, en particulier la responsabilité du fait des produits, liée aux essais, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques chez l'homme. Sa responsabilité pourrait ainsi être engagée par des patients participant aux essais cliniques dans le cadre du développement du produit thérapeutique testé et des effets secondaires inattendus résultant de l'administration de ce produit.

Des effets éventuellement indésirables et des contre-indications pourraient en effet être identifiés pour l'administration du produit. Par ailleurs, le déclenchement ou l'aggravation de pathologies ou affections préexistantes ou non, que les connaissances actuelles ne permettent pas d'identifier, pourraient retarder, voire interrompre le développement ou la commercialisation du produit concerné.

Des poursuites judiciaires, y compris le cas échéant de nature pénale, pourraient également être déposées ou engagées contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout autre tiers qui viendrait à commercialiser son produit. Ces actions peuvent inclure des réclamations résultant d'actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n'exerce pas ou peu de contrôle. La Société ne peut garantir que sa couverture d'assurance actuelle soit suffisante pour répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle, ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue.

Si sa responsabilité ou celle de ses partenaires, licenciés et sous-traitants était ainsi mise en cause, si elle-même ou si ses partenaires, licenciés et sous-traitants n'étaient pas en mesure d'obtenir et de maintenir une couverture d'assurance appropriée à un coût acceptable, ou de se prémunir d'une manière quelconque contre des actions en responsabilité, ceci pourrait avoir pour conséquence d'affecter gravement la commercialisation du produit de la Société et plus généralement de nuire à ses activités, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.

Mesures de gestion des risques : Afin de se prémunir contre ce risque, la Société met en place une politique d'assurance de ses essais cliniques qu'elle estime être conforme aux exigences des pays dans lesquels les essais sont conduits. Par ailleurs la Société suit les recommandations en matière de pharmacovigilance telles que définies par les bonnes pratiques cliniques et de pharmacovigilance. La Société prendrait les mesures de vigilance nécessaires en cas d'effets indésirables lié au glenzocimab constatés lors de ses essais cliniques.

A ce jour, la Société n'a pas été confrontée à un tel risque dans le cadre de la conduite de ses essais cliniques.

4 INFORMATIONS CONCERNANT LA SOCIETE

4.1 Raison sociale et nom commercial de l'émetteur

La Société a pour dénomination sociale et commerciale : Acticor Biotech.

4.2 Lieu et numéro d'enregistrement de la Société, identifiant d'entité juridique (LEI)

La Société est immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Paris sous le numéro 798 483 285.

Le code NAF de la Société est le 72.19Z (Recherche-développement en autres sciences physiques et naturelles).

L'identifiant d'entité juridique (LEI) de la Société est le 969500K433EK1G89EV95.

4.3 Date de constitution et durée

La Société a été constituée le 26 novembre 2013 pour une durée de 99 ans s'achevant le 25 novembre 2112, sauf dissolution anticipée ou prorogation.

4.4 Siège social de la Société, forme juridique, législation régissant ses activités

La Société a été constituée sous forme de société par actions simplifiée de droit français aux termes d'un acte sous seing privé en date du 7 novembre 2013. La Société a été transformée en société anonyme à conseil d'administration lors des délibérations de l'assemblée générale des associés réunie le 4 octobre 2021 avec effet au 14 octobre 2021, date d'approbation par l'AMF du prospectus relatif à l'offre au public des actions de la Société intervenant à l'occasion de l'admission aux négociations des actions de la Société sur le marché Euronext Growth Paris.

La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L. 225-1 et suivants du Code de commerce.

Le siège social de la Société, situé jusqu'en novembre 2022 au 46 rue Henri Huchard, Batiment INSERM U698HP Bichat, 75877 Paris Cedex, France, a été transféré le 23 novembre 2022 et est désormais situé au Wojo Building – 82, avenue du Maine – 75014 Paris.

Téléphone : +33 6 76 23 38 13

Adresse courriel : contact@acticor-biotech.com

Site Internet : https://acticor-biotech.com

Il est précisé que les informations figurant sur le site web ne font pas partie du Document d'enregistrement, sauf si ces informations y sont incorporées par référence.

5 APERCU DES ACTIVITES

5.1 Présentation synthétique

Acticor Biotech est une société biopharmaceutique au stade clinique issue de l'INSERM développant un médicament innovant pour le traitement des urgences cardiovasculaires, en premier lieu, la phase aiguë de l'Accident Vasculaire Cérébral (« AVC ») ischémique et d'autres maladies thrombotiques, sans risque hémorragique associé.

L'AVC est l'une des principales causes mondiales de décès avec plus de 5,5 millions de décès dans le monde¹ et l'une des premières causes d'invalidité acquise chez l'adulte² . Six mois après la survenue de l'AVC, 55,9% des patients sont soit décédés, soit invalides, taux porté à 61% après un an³ . Parmi ceux qui survivent avec un handicap, les patients les plus atteints requièrent une assistance permanente pour les gestes de la vie quotidienne.

L'AVC ischémique, qui représente entre 80 % et 85 % de tous les cas d'AVC⁴ , est la conséquence de l'obstruction d'une artère cérébrale par un thrombus. L'objectif essentiel des traitements pour les patients présentant un AVC ischémique est de restaurer rapidement le flux sanguin pour récupérer le tissu cérébral qui n'est pas encore endommagé et d'éviter une transformation hémorragique. Plus le cerveau est privé d'oxygène et de nutriments longtemps, plus le risque de dommages permanents au cerveau est élevé⁵ .

Actuellement, le seul médicament actif approuvé est l'alteplase (commercialisé sous le nom Activase® par Genentech et Actilyse® par Boehringer Ingelheim), un traitement dit thrombolytique ou fibrinolytique ayant pour fonction de dissoudre le caillot, qui doit être administré au patient dans les 3 heures (Enregistrement aux Etats-Unis) ou 4,5 heures (Enregistrement en Europe) suivant l'apparition des symptômes, en raison des risques hémorragiques associés. L'alteplase n'opère une recanalisation complète que dans 38% des cas. Depuis 2015, plusieurs essais cliniques et méta-analyses ont validé scientifiquement l'utilisation de la thrombectomie mécanique endovasculaire (à l'aide d'un cathéter monté dans l'artère cérébrale bouchée) pour retirer physiquement le caillot. Sa réalisation n'est néanmoins applicable qu'à environ 15%⁶ des patients atteints d'un AVC ischémique, l'utilisation de cette voie thérapeutique étant limitée par le type et la localisation du thrombus (diamètre de l'artère), mais aussi par l'accès à des services hospitaliers spécialisés possédant un équipement de neuro-imagerie approprié et un personnel qualifié. En sus des traitements par alteplase et par thrombectomie mécanique endovasculaire, les agents antiagrégant plaquettaires constituent la prévention secondaire, à savoir la prévention du risque de récidive. Le traitement par les antiagrégants plaquettaires et, en particulier l'aspirine, n'est pas recommandé pendant les premières heures, en particulier en raison du risque hémorragique.

¹ Philip B Gorelick, "The Global Burden of Stroke: Persistent and Disabling.," Lancet Neurology (May 2019).

² Valery L Feigin, Bo Norrving, and George A Mensah, "Global Burden of Stroke.," Circulation Research (February 3, 2017). ³ Fernando Lanas and Pamela Seron, "Facing the Stroke Burden Worldwide.," The Lancet. Global Health (March 2021).

⁴ GBD 2016 Stroke Collaborators, "Global, Regional, and National Burden of Stroke, 1990-2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.," Lancet Neurology (May 2019).

⁵ Jeffrey L Saver, "Time Is Brain--Quantified.," Stroke (2006).

⁶ IQVIA Internal Report (2022)

Il existe donc toujours un besoin médical important non satisfait d'un médicament susceptible d'exercer un effet antithrombotique dans les premières heures en association avec la thrombolyse et/ou la thrombectomie afin d'en améliorer l'efficacité, de prévenir les récidives, sans augmenter le risque hémorragique.

Acticor Biotech concentre ses efforts sur le développement de son médicament, le glenzocimab, dans l'AVC ischémique. Le glenzocimab est un fragment d'anticorps recombinant humanisé (« Fab »), un antithrombotique sans risque hémorragique qui inhibe une glycoprotéine plaquettaire, la glycoprotéine VI (ou « GPVI »). Les plaquettes sont les cellules sanguines qui sont impliquées précocement dans l'arrêt d'un saignement (hémostase physiologique) ou, sur le plan pathologique, dans l'obstruction anormale d'un vaisseau (la thrombose). Le glenzocimab représente un avantage important en comparaison aux thérapeutiques actuelles puisqu'il a pour vocation d'être administré par voie intraveineuse en perfusion de 6 heures pour couvrir la phase aigüe de l'AVC (c'est-à-dire les premières heures après la survenue de l'AVC). Le développement du glenzocimab est aujourd'hui envisagé en association avec l'alteplase et ou la thrombectomie mécanique chez les patients victimes d'un AVC ischémique dans les 0 à 4,5 heures après l'apparition des premiers symptômes (dans les 24 heures chez certains patients traités par thrombectomie). La Société pourrait également envisager son développement clinique dans le traitement de la phase post-aiguë (c'est-à-dire de 6h à 24h après l'apparition des symptômes) pour laquelle aucun traitement pharmacologique n'est actuellement approuvé, en dehors de la prévention des récidives.

La Société a terminé un essai clinique de phase 1b/2a avec glenzocimab dans l'AVC ischémique (ACTIMIS) dont les résultats positifs ont été présentés en mai 2022. La Société a lancé, dans cette indication, un essai d'efficacité de phase 2/3 (ACTISAVE) dont le recrutement est en cours en Europe (7 pays), en Israël, en Angleterre et aux États Unis. L'objectif de la Société est d'obtenir un premier enregistrement de glenzocimab dans l'AVC début 2027. En parallèle, un autre essai clinique a été lancé, financé par l'Agence Nationale de Recherche (« ANR »), en combinaison avec la thrombectomie (GREEN) et dont le promoteur est l'Assistance Publique Hôpitaux de Paris (« APHP »).

La Société avait étendu, au cours de l'année 2021, son programme de développement clinique au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) dans les formes sévères de COVID-19, pour lesquelles un essai clinique de Phase 2 avec glenzocimab (GARDEN) a été mené. Les résultats de l'étude GARDEN n'ont pas permis de montrer de différence sur le critère principal d'efficacité mais ont confirmé la très bonne tolérance du produit, en particulier l'absence de risque de saignement, à la dose de trois fois 1000mg ce qui correspond à trois fois la dose administrée dans les essais précédents et chez des patients recevant en parallèle un traitement anticoagulant par héparine. La Société a décidé de ne pas poursuivre le développement de glenzocimab dans cette indication.

D'autres indications sont également à l'étude notamment dans l'infarctus du myocarde. LIBERATE (IRAS - 1005400) est une étude de phase 2b à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde pour tester la tolérance et l'efficacité du glenzocimab à 1000 mg contre placebo sur la réduction des lésions cardiaques à distance de l'infarctus. Cette étude va débuter en 2023 en partenariat avec l'Université de Birmingham (Royaume Uni), et les cliniciens experts de l'Institute of Cardiovascular Sciences et de l'University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust.

Acticor Biotech a donc décidé de concentrer ses efforts sur le développement du glenzocimab dans l'AVC et l'infarctus du myocarde avec trois études en cours (ACTISAVE, GREEN et LIBERATE), et de reporter le lancement de son étude de phase 2, BREATHE, initialement prévue au quatrième trimestre 2022, dans le traitement de l'embolie pulmonaire sévère.

La stratégie de la Société consiste à développer son candidat médicament unique sur plusieurs indications majeures et à rechercher un ou plusieurs partenaires pharmaceutiques susceptibles d'assurer sa commercialisation.

Le tableau ci-dessous récapitule les prix, nominations et récompenses obtenues par la Société depuis sa création en 2013.

Prix/Nomination Année Descriptif du prix

Lauréat du Concours Mondial de l'Innovation	2015	Ce concours est organisé par BPIfrance pour les entreprises innovantes françaises. La phase 1 est dédiée à l'amorçage et se
phase 1		traduit par l'octroi de subventions aux lauréats.

Lauréat du 16ème Tremplin des Entreprises – Sénat	2016	Co-organisé par le Sénat et l'ESSEC depuis 1999, Tremplin Entreprises est un concours national pour les entreprises innovantes à la recherche de financement dans les catégories Énergies, matériaux et composants, Internet et services et Sciences de la Vie.
Lauréat du Concours Mondial de l'Innovation phase 2	2017	Ce concours est organisé par BPIfrance pour les entreprises innovantes françaises. La phase 2 vise à couvrir les travaux de R&D nécessaires au développement d'un produit.
Lauréat du Seal of Excellence (European Commission - Horizon 2020	2018	Le Seal of Excellence Certificate est un label de qualité attribué par la Commission Européenne dans le cadre de son programme de financement de la recherche et de l'innovation jusqu'en 2027 visant à favoriser l'obtention de financements alternatifs. Les projets bénéficiant du label sont ceux pour lesquels un financement n'a pu être attribué en raison de limites budgétaires mais dont la Commission Européenne souhaite reconnaître la valeur pour favoriser le financement des projets par d'autres entités en prenant en compte l'évaluation réalisée par la Commission Européenne.
Lauréat du Trophée de l'entrepreneur en Biotech	2018	Les Trophées de l'Entrepreneur en Santé®, remis par France Biotech chaque année, ont pour vocation de récompenser des entrepreneurs et dirigeants de la HealthTech française.
Lauréat du Concours Mondial de l'Innovation phase 3	2020	Ce concours est organisé par BPIfrance pour les entreprises innovantes françaises. La phase 3 couvre la période de développement et d'accès au marché.
Obtention du label French Tech 120	2020	Le French Tech Next40/120 offre un accompagnement annuel (obtenu en 2020) conçu pour les scale-ups françaises en capacité de devenir des leaders technologiques de rang mondial.
Lauréat du Concours I NOV	2021	L'appel à projets « Concours d'innovation - i-Nov » est un dispositif de soutien financé par le Programme d'Investissements d'Avenir (PIA) français qui a pour vocation de sélectionner des projets d'innovation à fort potentiel pour l'économie française.
Lauréat du Prix Galien USA MedStartUp	2021	Le prix décerné par Business France et la fondation Galien a pour objectif de favoriser la reconnaissance à l'international de l'expertise et de l'innovation des acteurs français du secteur de la santé humaine. Il a été remis au lauréat à New York le 28 octobre 2021.

5.2 Présentation de l'activité d'Acticor Biotech

5.2.1 Le glenzocimab : un candidat médicament unique pour plusieurs indications majeures

Le candidat médicament développé par la Société, le glenzocimab, est un fragment d'anticorps recombinant humanisé (un anticorps monoclonal recombinant est un produit biotechnologique obtenu en cultures cellulaire à partir de la séquence génétique de l'anticorps recherché) issu de la recherche de l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) qui inhibe une glycoprotéine plaquettaire, à savoir, la glycoprotéine VI.

Le glenzocimab est un antithrombotique « first in class », c'est-à-dire un nouveau médicament avec un mécanisme d'action jamais utilisé auparavant.

Le traitement d'urgence de l'AVC : un besoin important non satisfait

L'AVC peut prendre deux formes, l'AVC ischémique (80 à 85% des cas)⁷ , qui est la conséquence de l'obstruction d'une artère cérébrale par un thrombus qui s'est formé sur place ou qui a migré (on parle alors d'embol), et l'AVC hémorragique (15% à 20% des cas), qui est provoqué par un saignement dans le cerveau. L'une des causes de l'AVC ischémique est la fibrillation auriculaire (FA) qui est un trouble du rythme cardiaque extrêmement fréquent dont l'incidence et la prévalence sont rapidement croissantes avec l'âge (environ 750.000 patients en France sont atteints de FA⁸ ) ; l'autre cause majeure est l'athérosclérose. La conséquence de l'AVC est une souffrance cérébrale pouvant conduire à des déficits neurologiques sévères et à un handicap. L'AVC ischémique peut également se transformer en hémorragie cérébrale spontanément ou du fait des traitements utilisés.

Acticor Biotech concentre ses efforts sur le développement de glenzocimab dans l'AVC ischémique en raison des propriétés intrinsèques de la cible (voir chapitre sur la GPVI) et du risque de saignement intracérébral dans cette pathologie. Le médicament développé est un antithrombotique dénué de risque hémorragique car l'inhibition de la GPVI ne provoque pas de saignement contrairement à l'inhibition des autres glycoprotéines plaquettaires ou des autres cibles plaquettaires.

L'AVC est la seconde cause de décès dans le monde avec plus de 5,5 millions de décès annuels⁹ et l'une des premières causes d'invalidité acquise chez l'adulte¹⁰. Six mois après la survenue de l'AVC, 55,9% des patients sont soit décédés, soit invalides, taux porté à 61% après un an¹¹. Les conséquences de l'AVC ont un impact sociétal majeur: la charge économique annuelle totale de l'AVC représentée à titre principal par les dépenses de santé, les soins de prise en charge et la perte de productivité était estimée respectivement à 60 milliards d'euros en 2017 en Europe¹² et à 103,5 milliards US \$ en 2016 aux Etats-Unis¹³. Le coût des traitements directs de l'AVC ne représente aujourd'hui qu'une très faible portion de ces dépenses car il existe peu de traitements disponibles.

Le schéma ci-dessous illustre globalement les conséquences d'un AVC : 17% des patients sont décédés, 54% présentent un handicap sévère ou modéré, et 29% ne gardent aucune séquelle.

⁷ GBD 2016 Stroke Collaborators, "Global, Regional, and National Burden of Stroke, 1990-2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.," Lancet Neurology (May 2019). 8 Académie Nationale de Médecine (Mai 2011).

⁹ Philip B Gorelick, "The Global Burden of Stroke: Persistent and Disabling.," Lancet Neurology (May 2019).

¹⁰ Valery L Feigin, Bo Norrving, and George A Mensah, "Global Burden of Stroke.," Circulation Research (February 3, 2017).

¹¹ Fernando Lanas and Pamela Seron, "Facing the Stroke Burden Worldwide.," The Lancet. Global Health (March 2021).

¹² Ramon Luengo-Fernandez et al., "Economic Burden of Stroke across Europe: A Population-Based Cost Analysis.," European Stroke Journal (March 2020).

¹³ Tarun Girotra et al., "A Contemporary and Comprehensive Analysis of the Costs of Stroke in the United States.," Journal of the Neurological Sciences (March 15, 2020).

Les limitations des traitements actuels de l'AVC ischémique

Le traitement de l'AVC ischémique repose sur la prise en charge rapide du patient dans un service hospitalier spécialisé (Unité NeuroVasculaire – « UNV » ou Stroke Center dans les pays anglo-saxons). Lors de la survenue d'un AVC, chaque minute compte et, pour cette raison, la reconnaissance des signes de l'AVC par le public est un sujet majeur d'éducation sanitaire dans un très grand nombre de pays.

A l'arrivée dans une UNV, une imagerie est pratiquée (scanner ou imagerie par résonnance magnétique – IRM) afin d'établir un diagnostic différentiel entre AVC ischémique et AVC hémorragique. Le traitement standard précoce de l'AVC ischémique repose aujourd'hui sur l'administration par perfusion intraveineuse d'un médicament (alteplase), visant à réaliser une thrombolyse (intravenous thrombolysis ou « IVT »), c'est-à-dire dissoudre le thrombus, qui doit être réalisée dans les 3 heures (Etats Unis) à 4,5 heures (Europe) après le premier symptôme¹⁴. Au-delà de cette « fenêtre thérapeutique » le risque d'hémorragie cérébrale augmente et les bénéfices de la thrombolyse diminuent¹⁵. Ce risque hémorragique explique, en grande partie, les nombreux échecs rencontrés depuis plus de 20 ans dans la mise au point de nouveaux traitements pharmacologiques contre l'AVC.

Depuis 2014, lorsque le vaisseau est accessible, il peut être utilisé une technique de désobstruction à l'aide d'un cathéter, la thrombectomie mécanique endovasculaire (Mechanical Thrombectomy (MT) ou endovascular thrombectomy (EVT)). Cette technique, qui est l'équivalent de ce qui est fait dans l'infarctus du myocarde, peut être mise en œuvre seule ou en combinaison avec l'administration de l'alteplase.

Le déploiement d'unités mobiles (ambulances) dédiées au traitement de l'AVC (Mobile Stroke Units ou MSU) dans certains pays (en particulier États-Unis, Norvège, Royaume-Uni et Allemagne), vise à réaliser l'imagerie du cerveau plus rapidement afin d'administrer l'alteplase dans la première heure et d'en augmenter l'efficacité.

Malgré ces progrès, très limités par comparaison avec ceux réalisés au cours des 30 dernières années pour le traitement d'autres pathologies comme l'infarctus du myocarde, on estime que ces deux options thérapeutiques, seules ou combinées, ne donnent, au maximum, que 50% de résultats satisfaisants 90 jours après l'épisode initial de l'AVC¹⁶. La moitié des patients victimes d'un AVC va donc conserver des séquelles.

En sus des traitements par alteplase et par thrombectomie, les agents antiagrégants plaquettaires constituent la prévention secondaire, à savoir la prévention du risque de récidive. Le traitement par les antiagrégants plaquettaires et, en particulier l'aspirine, n'est pas recommandé pendant les 12 premières heures, en particulier en raison du risque de transformation hémorragique. Chez les patients traités par l'alteplase, l'aspirine n'est donnée que 24 heures après la survenance de l'accident initial¹⁷ .

Il existe donc aujourd'hui un besoin médical, sociétal et économique important non satisfait de développer un médicament susceptible d'améliorer l'efficacité de la prise en charge des patients dans les premières heures d'un AVC et de prévenir les récidives, sans augmenter le risque hémorragique.

La GlycoProtéine VI (GPVI) : la protéine cible de glenzocimab

Les plaquettes sont des cellules sanguines sans noyau qui sont formées dans la moelle osseuse et qui jouent un rôle précoce dans l'arrêt du saignement qui constitue l'hémostase et la coagulation. Ces cellules s'activent dans des conditions physiologiques (pour arrêter un saignement – hémostase physiologique) et de façon pathologique en intervenant dans l'obstruction d'un vaisseau sanguin (artère ou veine - thrombose). A leur surface, il existe des glycoprotéines qui sont des récepteurs à certains stimuli extérieurs ; ces glycoprotéines servent à les activer dans certaines conditions.

¹⁴ Jonathan Emberson et al., "Effect of Treatment Delay, Age, and Stroke Severity on the Effects of Intravenous Thrombolysis with Alteplase for Acute Ischaemic Stroke: A Meta-Analysis of Individual Patient Data from Randomised Trials.," The Lancet (November 29, 2014).

¹⁵ Eivind Berge et al., "European Stroke Organisation (ESO) Guidelines on Intravenous Thrombolysis for Acute Ischaemic Stroke.," European Stroke Journal (March 2021).

¹⁶ Craig S Anderson et al., "Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke.," The New England Journal of Medicine (June 16, 2016).

¹⁷ Peter M Rothwell et al., "Effects of Aspirin on Risk and Severity of Early Recurrent Stroke after Transient Ischaemic Attack and Ischaemic Stroke: Time-Course Analysis of Randomised Trials.," The Lancet (July 23, 2016).

La GPVI est le principal récepteur de l'activation et de l'agrégation plaquettaire induites par le collagène (constituant des vaisseaux) et la fibrine polymérisée (constituant des caillots et des thrombi)¹⁸. Elle est donc impliquée dans la formation, le maintien et la récidive du thrombus. Contrairement aux autres glycoprotéines plaquettaires, la GPVI ne joue qu'un rôle mineur dans l'hémostase physiologique¹⁹. Lors d'un saignement, la GPVI n'est pas engagée et son inhibition ne va pas provoquer d'hémorragie ni empêcher l'arrêt du saignement, qui pourraient, dans le cas contraire, transformer l'AVC ischémique en un AVC hémorragique²⁰ .

C'est cette particularité qui a conduit Acticor Biotech à concentrer ses efforts de recherche et de développement sur l'inhibition de cette cible dans l'indication de l'AVC, pathologie dans laquelle le risque de saignement intracérébral ne permet pas d'utiliser les médicaments déjà connus tels que les antiagrégants plaquettaires ou les anticoagulants.

Les développements menés par la Société depuis sa création ont permis de confirmer le profil de tolérance et de sécurité favorable du glenzocimab, d'abord chez l'animal, puis chez les volontaires sains²¹ et, plus récemment, chez les patients comme l'ont montré les résultats de l'étude ACTIMIS dans l'AVC et GARDEN chez les patients atteints de formes sévères de COVID-19. En mai 2022, Acticor Biotech a présenté à l'ESOC (European Stoke Organisation Conference), les résultats positifs de son étude de phase 1b/2a, ACTIMIS, confirmant le profil de sécurité et montrant une réduction de la mortalité et des hémorragies intracérébrales dans le groupe traité par le glenzocimab chez les patients présentant un AVC. En juillet 2022, Acticor Biotech a obtenu le statut « PRIME » de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) pour glenzocimab dans le traitement de l'AVC. Cette désignation, qui reconnait le besoin médical non satisfait (Unmet Medical Need) et le potentiel du produit innovant à apporter une amélioration chez ces patients, va permettre à la société de renforcer ses interactions et d'obtenir des dialogues précoces avec les autorités réglementaires.

Etapes de développement du glenzocimab

Le portefeuille d'essais cliniques de la Société dans l'AVC, en cours de réalisation et de préparation, est présenté ci-dessous (1) :

(1) Pour l'étude GARDEN, les résultats ont confirmé la très bonne tolérance du produit à la dose de 3 fois 1000mg chez des patients atteints de formes sévères de COVID 19 et tous sous traitement anticoagulant par héparine mais n'ont pas permis de montrer une efficacité sur l'aggravation de la pathologie et la Société a décidé de ne pas poursuivre dans cette indication.

¹⁸ M Jandrot-Perrus et al., "Cloning, Characterization, and Functional Studies of Human and Mouse Glycoprotein VI: A Platelet-Specific Collagen Receptor from the Immunoglobulin Superfamily.," Blood (September 2000).

¹⁹ Augusto Martins Lima et al., "From Patients to Platelets and Back Again: Pharmacological Approaches to Glycoprotein VI, a Thrilling Antithrombotic Target with Minor Bleeding Risks.," Thrombosis and Haemostasis (November 2019).

²⁰ M Zahid et al., "The Future of Glycoprotein VI as an Antithrombotic Target.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2012).

²¹ Christine Voors-Pette et al., "Safety and Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ACT017, an Antiplatelet GPVI (Glycoprotein VI) Fab.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (May 2019).

Indication	préclinique	Phase 1	Phase 2	Phase 2/3
ACT-CS-001		Terminée
AVC
ACTIMIS Glenzocimab + standard of Care			Terminée
ACTISAVE Glenzocimab + standard of Care				en cours
GREEN Glenzocimab + Thrombectomie				en cours
AUTRES INDICATIONS
LIBERATE Infarctus du myocarde			Pas encore démarrée
BREATHE Embolie pulmonaire			Pas encore prévue
GARDEN COVID-19			Terminée

Pour les deux études cliniques suivantes dont la société n'est pas promoteur, l'état actuel d'avancement est le suivant : ¹⁸ Présentation corporate

• l'étude GREEN (NCT05559398), dont le promoteur est l'AP-HP, a démarré fin 2022 et le recrutement a commencé en janvier 2023 (4 patients inclus au 15 mars 2023).

• l'étude LIBERATE (IRAS -1005400) dont le promoteur est l'Université de Birmingham va démarrer au second trimestre 2023.

5.2.2 Organisation et actionnariat de la Société

Pipeline des études cliniques

La Société est dirigée par une équipe expérimentée dans le développement de sociétés de biotechnologies et de médicaments innovants dans des pathologies majeures. Sa direction est assurée par les Docteurs Gilles Avenard (Directeur Général), Yannick Pletan (Directeur Général délégué) et Sophie Binay (Directeur Général délégué). La Société, dont le siège social est à Paris, comprend, à la date du Document d'enregistrement 31 collaborateurs (24 salariés et 7 consultants), en France et aux États-Unis.

L'équipe de la Société est volontairement concentrée sur les activités clés de développement pharmaceutique, préclinique, clinique et réglementaire. Elle s'appuie également sur un réseau d'experts, de partenaires et de soustraitants (CROs, CDMOs et consultants) pour compléter et renforcer ses compétences internes.

La Société privilégie à cet effet le recrutement de personnes expérimentées et le recours à des sous-traitants spécialisés dans le développement de médicaments dont l'expérience leur permet de se concentrer sur l'objectif de démonstration de la tolérance et de l'efficacité de glenzocimab. De même, les aspects de recherche ont été limités à plusieurs collaborations académiques et l'ensemble des partenaires et consultants ont été sélectionnés sur la base de leur aptitude à suivre les priorités fixées par la Société.

La Société entend maintenir son organisation actuelle pour poursuivre le développement du glenzocimab dans le but de confirmer son efficacité dans un essai de phase 2/3 (ACTISAVE) dans l'AVC ischémique, initié en Europe et aux Etats-Unis, et dont le recrutement se poursuit (plus de 250 patients inclus à la mi-avril 2023). L'objectif principal de cet essai sera la réduction du nombre de patients avec un handicap sévère 3 mois après l'AVC et/ou la réduction de la mortalité.

Pour financer son développement, la Société a réuni autour d'elle des investisseurs internationaux qui lui ont permis de lever jusqu'à l'introduction en bourse sur Euronext Growth 32 millions d'euros en fonds propres et, à date, 62 millions d'Euros au total. La Société a également bénéficié de financements non-dilutifs pour un montant de 16,4 millions d'euros (dont une partie en avances remboursables).

5.2.3 La stratégie d'Acticor Biotech : le choix du développement d'un produit unique pour plusieurs indications et d'une recherche de partenaires pour sa commercialisation future

La Société a fait le choix stratégique de privilégier le développement d'un candidat médicament unique, le glenzocimab, sur plusieurs indications majeures dans un marché mondial de premier plan et de rechercher un ou plusieurs partenaires pharmaceutiques susceptibles d'assurer la commercialisation.

L'accident vasculaire cérébral (AVC), a été choisi comme première indication par la Société parce qu'il s'agit d'un besoin médical non satisfait dont l'incidence globale augmente du fait du vieillissement de la population. Face à l'absence d'émergence de nouveaux traitements médicamenteux au cours des dernières décennies, qui s'explique par le risque de saignement intra-cérébral des classes connues de médicaments, Acticor Biotech a fait le choix, en s'appuyant sur le potentiel antithrombotique et non hémorragique de son produit de se focaliser sur cette indication.

De plus, la prise en charge des accidents vasculaires cérébraux dans la plupart des pays est organisée dans des services hospitaliers hautement spécialisés et répertoriés géographiquement de telle façon que les patients ne passent pas par les urgences générales. Dans ce contexte, la Société estime que le nombre limité de prescripteurs, qui sont des centres d'excellence spécialisés dans le traitement de l'AVC travaillant en réseau, ainsi que l'existence de recommandations internationales homogènes (Guidelines) permettra de faciliter l'accès au marché du glenzocimab dès lors qu'il aura montré son efficacité.

Les autres pathologies thrombotiques aigües, telles que l'embolie pulmonaire et l'infarctus du myocarde, représentent des extensions d'indication pour le produit. Compte tenu du mode d'administration du produit en perfusion intraveineuse, la Société n'envisage toutefois pas à ce stade, sans nouveau développement, de viser des marchés chroniques ou celui de la prévention.

Glenzocimab dans l'AVC - Feuille de route pour l'AMM

5.2.4 Les avantages compétitifs d'Acticor Biotech

22 Présentation corporate

Acticor Biotech estime que son potentiel de leadership dans le traitement de l'AVC ischémique aigu et d'autres maladies thrombotiques est notamment basé sur les avantages compétitifs suivants :

• Le glenzocimab a le potentiel d'offrir une réponse thérapeutique à un besoin actuel non satisfait important dans l'AVC et les maladies thrombotiques. Le candidat médicament glenzocimab, produit « first in class » antithrombotique sans risque hémorragique, pourrait être un médicament spécialement adapté aux situations d'urgences, telles que l'accident vasculaire cérébral, pour lesquelles les traitements existants n'offrent une réponse que partiellement satisfaisante, notamment en raison du risque hémorragique qui y est associé. Une perfusion intraveineuse de 6 heures du glenzocimab permettra de couvrir au moins les 12 premières heures après l'évènement ischémique, avant que d'autres traitements puissent être prescrits pour prévenir les récurrences, l'aggravation ou les complications. La désignation « PRIME » obtenue en juillet 2022 de l'Agence Européenne du Médicament (EMA) confirme le potentiel du produit dans ce besoin médical non satisfait.
• Le choix d'un positionnement du glenzocimab dans l'AVC en combinaison avec la thrombolyse et la thrombectomie qui renforce l'amélioration de la prise en charge des patients. La Société a fait le choix d'un positionnement du glenzocimab en combinaison avec la thrombolyse (avec l'alteplase) et la thrombectomie. Cette stratégie s'inscrit dans une évolution récente qui combine en particulier une meilleure reconnaissance des symptômes au niveau de la population, des avancées technologiques en termes d'imagerie, la mise au point de véhicules de transport des patients équipés d'imagerie permettant un diagnostic rapide, une administration des traitements médicamenteux précoce ainsi qu'un accès croissant à la thrombectomie.
• Les résultats positifs de l'étude clinique ACTIMIS (NCT03803007) ont confirmé la bonne tolérance du glenzocimab et une première preuve d'efficacité à la phase aiguë de l'AVC ischémique. ACTIMIS est une étude de tolérance et d'efficacité du glenzocimab, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. La première partie de l'étude (phase 1b), a été réalisée, selon les recommandations de l'Agence Européenne du Médicament (EMA), en escalade de doses et en groupes parallèles (125, 250, 500, 1000 mg et placebo, 4:1), suivie d'une phase 2a à la dose sélectionnée de 1 000 mg contre placebo, en association au traitement de référence. Cette étude a été menée dans six pays européens et au total 166 patients ont été inclus. Le critère de jugement principal de l'étude était la tolérance, incluant les hémorragies intracrâniennes et la mortalité. Il a été atteint sur l'ensemble des patients de l'étude (phases 1b et 2a réunies). L'incidence des hémorragies intracrâniennes (HIC) symptomatiques s'est avérée inférieure dans le groupe traité avec glenzocimab (toutes doses

confondues) versus le placebo et le traitement de référence, avec 1% d'HIC symptomatiques dans le groupe des patients sous glenzocimab contre 8% dans le groupe placebo. De même, un taux inférieur d'HIC asymptomatiques a été observé à l'imagerie, atteignant 29% sous glenzocimab toutes doses confondues contre 47% sous placebo. ; de plus, dans l'ensemble de la population étudiée, une diminution du nombre de décès dans le groupe traité avec le glenzocimab, comparativement au placebo est observée. Ces éléments montrent un profil de tolérance très favorable du glenzocimab, lorsque ce dernier est administré en association aux traitements de reperfusion de la phase aiguë incluant la thrombolyse seule ou associée à la thrombectomie.

Résultats ACTIMIS - Hémorragies intracrâniennes et décè^s

Le critère secondaire de l'étude était l'efficacité du glenzocimab évaluée dans la population dite en intention de traiter (ITT) de la phase 2a (53 patients sous glenzocimab et 53 sous placebo) par l'amélioration précoce des symptômes neurologiques à 24h (évolution du score NIHSS²²) et de l'autonomie fonctionnelle à 90 jours (score mRS²³) et les décès. Bien que l'étude soit en sous-puissance statistique, on note une tendance à l'évolution favorable chez les patients sous glenzocimab, en particulier, chez les patients âgés (65 ans et au-delà de 80 ans), chez les patients les plus sévères et ceux ayant subi une thrombectomie. Une analyse de la survie dans la phase 2a montre une réduction, d'environ 3 fois, du nombre de décès accompagnée d'un délai de survenue plus tardif à l'avantage du glenzocimab (test du logrank stratifié selon la présence/absence de thrombectomie et non ajusté pour multiplicité : p <0.05). Au total, il existe une diminution du nombre de patients avec un handicap grave et/ou décédés dans le groupe traité par glenzocimab, ces résultats devront être confirmés lors des études de phase 3.

• Une équipe expérimentée dans le développement de produits biopharmaceutiques. L'équipe interne de la Société de 22 salariés et 9 consultants est totalement dédiée à l'objectif de démonstration d'efficacité et de préparation du produit pour un partenaire pharmaceutique et un enregistrement. Ses dirigeants disposent d'une grande expérience dans le développement de produits biopharmaceutiques ainsi que dans la gestion des sous-traitants associés aux étapes de leur développement. Cette expérience et l'organisation interne et externe mise en œuvre par la Société lui a permis en moins de 10 ans de passer d'un anticorps murin (de souris) de laboratoire à un candidat médicament reconnu par les principales agences réglementaires et ayant confirmé, au travers de 3 études cliniques chez l'homme, son profil de sécurité et de tolérance, en particulier sur l'absence de risque hémorragique.

12 Présentation corporate

²² National Institute of Health Stroke Score

²³ Modified Ranking Scale

5.3 La découverte d'une nouvelle cible prometteuse : la GPVI

Le glenzocimab d'Acticor Biotech se différencie des autres médicaments antiagrégants plaquettaires en ciblant une protéine spécifique, la GPVI, qui a été identifiée comme une cible thérapeutique prometteuse pour une thérapie anti thrombotique sûre et efficace24.

La GPVI est en effet un récepteur majeur de l'activation et de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène, un composant principal des vaisseaux exposé après la rupture des plaques d'athérosclérose²⁵ et par la fibrine polymérisée, le constituant majeur des caillots et des thrombi, et le fibrinogène, une protéine soluble précurseur de la fibrine26.

Contrairement aux agents antiplaquettaires qui entrainent un risque hémorragique, l'inhibition de la GPVI est sans effet sur la capacité des plaquettes à assurer une hémostase normale.

5.3.1 La GPVI, le récepteur des plaquettes au collagène, au fibrinogène et à la fibrine polymérisée

La GPVI (ou glycoprotéine VI) est une glycoprotéine membranaire plaquettaire qui est exprimée uniquement au niveau des plaquettes et des mégacaryocytes, les cellules précurseurs des plaquettes dans la moëlle osseuse. L'activation de cette protéine à la surface des plaquettes déclenche l'agrégation plaquettaire, le recrutement de plaquettes supplémentaires et entraine une activité qui favorise la coagulation27. .

La GPVI a d'abord été reconnue comme un récepteur de l'activation plaquettaire par le collagèneIbid puis par la fibrine polymérisée. Dans les vaisseaux sains, le collagène est présent dans les couches sous-endothéliales de la paroi vasculaire et n'est pas en contact avec le sang. En cas de thrombose constituée, inhiber la GPVI va bloquer

²⁴ M Zahid et al., "The Future of Glycoprotein VI as an Antithrombotic Target.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2012); Nigel Mackman et al., "Therapeutic Strategies for Thrombosis: New Targets and Approaches.," Nature Reviews. Drug Discovery (May 2020).

²⁵ Isuru Induruwa, Stephanie M Jung, and Elizabeth A Warburton, "Beyond Antiplatelets: The Role of Glycoprotein VI in Ischemic Stroke.," International Journal of Stroke : Official Journal of the International Stroke Society (August 2016). ²⁶ Elmina Mammadova-Bach et al., "Platelet Glycoprotein VI Binds to Polymerized Fibrin and Promotes Thrombin Generation.," Blood (July 30, 2015); Pierre H Mangin et al., "Immobilized Fibrinogen Activates Human Platelets through

Glycoprotein VI.," Haematologica (May 2018). ²⁷ M Jandrot-Perrus et al., "Cloning, Characterization, and Functional Studies of Human and Mouse Glycoprotein VI: A Platelet-Specific Collagen Receptor from the Immunoglobulin Superfamily.," Blood (September 2000).

l'agrégation plaquettaire sur le thrombus (fibrine polymérisée) et ainsi favoriser sa lyse, diminuer la formation d'agrégats en aval de la lésion, et empêcher la ré-obstruction immédiate du vaisseau.

5.3.2 La GPVI n'est pas impliquée dans l'hémostase physiologique

Un déficit génétique ou acquis en GPVI a été identifié chez quelques patients qui présentent au plus une légère tendance aux saignements légers suggérant qu'un déficit isolé en GPVI n'entraîne pas de saignements sévères²⁸ . Un nombre croissant de sujets dépourvus de GPVI et n'ayant pas de symptômes a été mis en évidence par des études génétiques. Ces résultats ont été confirmés dans des modèles animaux expérimentaux. A la suite de ces observations, il a été confirmé que la GPVI n'était pas impliquée directement dans l'arrêt d'un saignement (hémostase physiologique).

Le mécanisme d'action de l'inhibition de la GPVI (par le glenzocimab) dans l'AVC peut être résumé dans ce schéma comme un mécanisme original et « dual » :

• Augmentation de la fibrinolyse physiologique ou pharmacologique (thrombolyse) ;
• Désagrégation des thrombi d'aval (micro-agrégats) responsables de la transformation hémorragique.

C'est l'ensemble de ces résultats qui a ouvert la voie thérapeutique choisie par Acticor Biotech de développer un médicament anti thrombotique inhibant la GPVI, en particulier dans l'AVC.

5.4 Le candidat médicament d'Acticor Biotech pour inhiber la GPVI : le glenzocimab

5.4.1 La genèse du glenzocimab

Acticor Biotech concentre aujourd'hui son activité sur le développement de son candidat médicament « first in class », le glenzocimab, un agent antithrombotique efficace sans risque hémorragique.

Le glenzocimab est un fragment d'anticorps monoclonal (Fab) humanisé spécifiquement dirigé contre la GPVI.

²⁸ Peng Jiang and Martine Jandrot-Perrus, "New Advances in Treating Thrombotic Diseases: GPVI as a Platelet Drug Target.," Drug Discovery Today (September 2014); Augusto Martins Lima et al., "From Patients to Platelets and Back Again: Pharmacological Approaches to Glycoprotein VI, a Thrilling Antithrombotic Target with Minor Bleeding Risks.," Thrombosis and Haemostasis (November 2019).

Le développement du glenzocimab a été initié à partir de travaux réalisés par Martine Jandrot Perrus à l'INSERM (U1148 – Hôpital Bichat – Paris) démontrant qu'un fragment d'anticorps monoclonal de souris (9O12) ciblant spécifiquement la protéine plaquettaire GPVI humaine, avait des propriétés antithrombotiques majeures et ne présentait pas de risque de saignement accru²⁹ .

L'anticorps monoclonal de souris 9O12, satisfaisait à tous les critères requis en termes de spécificité, de sélectivité, d'affinité et de propriétés inhibitrices. Cependant, l'immunogénicité potentielle des anticorps d'origine murine est un obstacle majeur à l'administration chez l'homme.

La Société a donc conçu et sélectionné un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (ACT-017), le glenzocimab, avec une forte spécificité et affinité pour sa cible, la GPVI, et qui remplit tous les critères requis pour des développements cliniques ultérieurs³⁰ .

Une réponse potentielle pour le traitement de la phase aigüe de l'AVC ischémique

Le glenzocimab est un agent antithrombotique efficace sans risque hémorragique ce qui représente un avantage considérable en comparaison des thérapeutiques actuelles. Il a pour vocation d'être administré par voie intraveineuse en perfusion de 6 heures pour couvrir la phase aigüe de l'AVC. Le développement clinique du glenzocimab est aujourd'hui envisagé en association avec l'alteplase avec ou sans thrombectomie mécanique chez les patients victimes d'un AVC ischémique aigu dans les 0 à 4,5 heures après l'apparition des symptômes.

A terme, après l'obtention de l'approbation réglementaire de l'association du glenzocimab avec les traitements de la phase initiale de l'AVC (0-4,5h), la Société pourrait également envisager son développement clinique dans le traitement de la phase post-aiguë (c'est-à-dire de 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes) pour laquelle aucun traitement pharmacologique n'est actuellement approuvé en dehors de la prévention des récidives.

5.4.2 Études pharmacologiques et non cliniques du glenzocimab

La GPVI est une glycoprotéine membranaire dont l'expression est restreinte à la lignée plaquettaire. Elle n'est présente sur aucune autre cellule et dans aucun autre organe, ce qui prévient le risque d'effets indésirables « offtarget » puisque le glenzocimab va se fixer exclusivement sur sa cible, les plaquettes sanguines.

5.4.2.1 Études réalisées avec le « parent » du glenzocimab : le « fragment d'anticorps monoclonal 9O12 »

Depuis la première publication en 2003, rapportant les propriétés d'un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le domaine extracellulaire de la hGPVI (GPVI humaine), le fragment d'anticorps monoclonal 9O12³¹, de nombreuses études et publications scientifiques ont décrit l'activité in vitro et in vivo (chez l'animal) de cet anticorps à l'origine du glenzocimab.

Des modèles in vitro ont été développés, notamment par l'INSERM, pour caractériser les propriétés du fragment d'anticorps monoclonal 9O12. Dans un modèle de test in vitro, le fragment d'anticorps monoclonal 9O12 inhibe l'agrégation plaquettaire induite par le collagène sur les plaquettes humaines de façon dose-dépendante³². De plus, dans des conditions in vitro de flux artériel, le fragment d'anticorps monoclonal 9O12 inhibe l'adhésion des plaquettes et empêche la formation de thrombus³³. Les mêmes auteurs ont également démontré que le fragment d'anticorps monoclonal 9O12 inhibe l'activité procoagulante des plaquettes humaines stimulées par le collagène

²⁹ C Lecut et al., "Human Platelet Glycoprotein VI Function Is Antagonized by Monoclonal Antibody-Derived Fab Fragments.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2003).

³⁰ Kristell Lebozec et al., "Design, Development and Characterization of ACT017, a Humanized Fab That Blocks Platelet's Glycoprotein VI Function without Causing Bleeding Risks.," MAbs (June 9, 2017).

³¹ C Lecut et al., "Human Platelet Glycoprotein VI Function Is Antagonized by Monoclonal Antibody-Derived Fab Fragments.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2003).

³² C Lecut et al., "Human Platelet Glycoprotein VI Function Is Antagonized by Monoclonal Antibody-Derived Fab Fragments.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2003).

³³ Christelle Lecut et al., "Principal Role of Glycoprotein VI in Alpha2beta1 and AlphaIIbbeta3 Activation during Collagen-Induced Thrombus Formation.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (September 2004); C Lecut et al., "Human Platelet Glycoprotein VI Function Is Antagonized by Monoclonal Antibody-Derived Fab Fragments.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2003).

ainsi que l'interaction plaquettaire médiée par la GPVI avec la fibrine³⁴. De plus, le 9O12 inhibe l'adhésion des plaquettes, la formation d'agrégats sur les plaques d'athérome³⁵ .

Plusieurs espèces animales ont été évaluées dans des études non cliniques mais seuls un modèle de souris transgénique exprimant la GPVI humaine et le singe Cynomolgus ont été identifiés comme des modèles animaux pertinents, du fait de la spécificité d'espèces.

Le modèle de souris transgénique exprimant la GPVI humaine a été développé en collaboration avec l'INSERM et l'Institut Clinique de la Souris (Illkirch, France). L'objectif du développement de ce modèle murin était de disposer d'un outil préclinique pour évaluer le rôle de la GPVI humaine (hGPVI) dans divers modèles de thrombose et de cribler des composés anti-GPVI. Les souris ainsi humanisées pour exprimer la GPVI humaine sont viables et fertiles et ne présentent aucune anomalie hématologique. Environ 3700 copies de GPVI humaine ont été détectées à la surface des plaquettes. L'agrégation plaquettaire, la fixation du fibrinogène et l'exposition à la P-sélectine ne sont pas altérées en réponse à divers agonistes (molécules interagissant avec un récepteur membranaire et activant celui-ci). 36 .

In vitro, le 9O12 se lie aux plaquettes des souris hGPVI et inhibe l'agrégation plaquettaire induite par le collagène et les peptides liés au collagène.

Le 9O12 a été dans un premier temps administré aux souris hGPVI pour évaluer ses effets ex vivo. La liaison aux plaquettes a été confirmée par cytométrie en flux et était maximale 30 minutes après l'injection. Le sang total collecté 30 minutes après l'injection montre une diminution de 71% de la formation d'agrégats plaquettaires lors de la perfusion sur du collagène. L'administration à l'animal ne montre aucun effet sur la numération plaquettaire et l'expression de la GPVI ni sur le temps de saignement. D'autre part, les souris hGPVI sont protégées contre la thrombo-embolie létale induite par un mélange collagène-adrénaline. De plus, dans un modèle de thrombose artérielle, l'administration du fragment d'anticorps monoclonal 9O12 réduit la croissance des thrombus.

Les singes Cynomolgus présentent un degré élevé de similitude génétique avec les humains et plus particulièrement pour la GPVI. C'est donc un modèle pertinent pour évaluer la pharmacologie d'agents dirigés contre la GPVI. C'est ainsi, qu'il a été démontré par l'équipe de Ohlmann en 2008, que chez le singe Cynomolgus, l'agrégation plaquettaire induite par le collagène est sélectivement et totalement inhibée 30 min après une injection unique du fragment d'anticorps monoclonal 9O12. La formation de thrombus sur le collagène dans le sang total circulant est retardée et diminuée, et la génération de thrombine induite par le collagène ou induite par un facteur tissulaire dans le plasma riche en plaquettes est également fortement inhibée³⁷ .

L'ensemble de ces résultats ont confirmé le potentiel thérapeutique de l'inhibition de la GPVI, en montrant la capacité du fragment d'anticorps monoclonal 9O12 à perturber l'interaction de la GPVI avec le collagène et la fibrine et à inhiber l'activation et l'agrégation des plaquettes, sans impact sur les saignements dans des modèles murins et simiens³⁸ .

³⁴ Christelle Lecut et al., "Fibrillar Type I Collagens Enhance Platelet-Dependent Thrombin Generation via Glycoprotein VI with Direct Support of Alpha2beta1 but Not AlphaIIbbeta3 Integrin.," Thrombosis and Haemostasis (July 2005); Elmina Mammadova-Bach et al., "Platelet Glycoprotein VI Binds to Polymerized Fibrin and Promotes Thrombin Generation.," Blood (July 30, 2015).

³⁵ Judith M E M Cosemans et al., "Contribution of Platelet Glycoprotein VI to the Thrombogenic Effect of Collagens in Fibrous Atherosclerotic Lesions.," Atherosclerosis (July 2005).

³⁶ Pierre Henri Mangin et al., "A Humanized Glycoprotein VI (GPVI) Mouse Model to Assess the Antithrombotic Efficacies of Anti-GPVI Agents.," The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (April 2012).

³⁷ P Ohlmann et al., "Ex Vivo Inhibition of Thrombus Formation by an Anti-Glycoprotein VI Fab Fragment in Non-Human Primates without Modification of Glycoprotein VI Expression.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (June 2008).

³⁸ M Zahid et al., "The Future of Glycoprotein VI as an Antithrombotic Target.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2012); Pierre Henri Mangin et al., "A Humanized Glycoprotein VI (GPVI) Mouse Model to Assess the Antithrombotic Efficacies of Anti-GPVI Agents.," The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (April 2012); Peng Jiang and Martine Jandrot-Perrus, "New Advances in Treating Thrombotic Diseases: GPVI as a Platelet Drug Target.," Drug Discovery Today (September 2014).

A l'issue de ces travaux, le fragment d'anticorps monoclonal 9O12 a été entièrement humanisé par Acticor Biotech pour permettre son développement clinique³⁹ et le fragment d'anticorps monoclonal ACT-017 désigné plus tard par la Dénomination Commune Internationale (DCI) « glenzocimab » a été choisi comme candidat médicament.

5.4.2.2 Etudes de pharmacologie non clinique réalisées avec le glenzocimab

L'ensemble du développement non clinique de glenzocimab a été réalisé par Acticor Biotech. Dans ces études, le glenzocimab a montré des caractéristiques pharmacologiques similaires à celles du fragment d'anticorps monoclonal 9O12.

Il a été notamment démontré par Acticor Biotech, que le glenzocimab inhibe de manière dose-dépendante l'agrégation ex-vivo des plaquettes humaines au collagène⁴⁰. Dans divers modèles de micro fluidique et in vivo chez l'animal, il a également été démontré que le glenzocimab, seul ou associé à l'alteplase, inhibe la formation et la croissance du thrombus et favorise la désagrégation préformée du thrombus⁴¹ .

En l'absence de modèle reconnu représentatif d'AVC ischémique humain chez l'animal, les études pharmacologiques réalisées par Acticor Biotech ont porté principalement sur la mesure de l'inhibition ex vivo de l'agrégation plaquettaire déclenchée par le collagène ainsi que d'autres paramètres plaquettaires (tels que nombre de plaquettes ou le temps de saignement) et sur sa bonne tolérance.

Testé dans des modèles animaux de thrombose aigue, le glenzocimab montre une très bonne tolérance et un effet direct sur la reperfusion vasculaire, chez la souris, et sur la taille de l'infarctus cérébral chez le singe (Di Meglio et al., Rapport interne ACTICOR).

Les études conduites chez le singe Cynomolgus ont permis de définir :

• le schéma d'administration du glenzocimab et la dose pharmacologique efficace : il s'agit d'une perfusion intraveineuse (IV) de 6 heures de glenzocimab à 8 mg/kg en deux phases successives : une dose de charge de 2 mg/kg perfusée pendant 15 minutes, et une phase d'entretien consistant en la perfusion de la dose restante de 6 mg/kg pendant 5,45 heures.
• le profil de tolérance : aucun signe clinique, aucun saignement ni allongement du temps de saignement n'a été observé chez les animaux traités à la dose pharmacologique (8mg/kg) seule ou en association avec l'alteplase.
• l'effet du glenzocimab sur la réduction de la taille de l'infarctus cérébral cortical dans un modèle de lésion artérielle cérébrale photo-induite.

Les principales conclusions des études pharmacologiques menées à ce jour avec le glenzocimab sont présentées ci-dessous.

5.5 Tableau présentant les principales conclusions des études pharmacologiques menées à ce jour avec le glenzocimab

Etude	Objectifs	Principales conclusions
Etudes in vitro

³⁹ Kristell Lebozec et al., "Design, Development and Characterization of ACT017, a Humanized Fab That Blocks Platelet's Glycoprotein VI Function without Causing Bleeding Risks.," MAbs (June 9, 2017).

⁴⁰ Kristell Lebozec et al., "Design, Development and Characterization of ACT017, a Humanized Fab That Blocks Platelet's Glycoprotein VI Function without Causing Bleeding Risks.," MAbs (June 9, 2017).

⁴¹ Stéphane Loyau et al., "Microfluidic Modeling of Thrombolysis.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (November 2018); Muhammad Usman Ahmed et al., "Pharmacological Blockade of Glycoprotein VI Promotes Thrombus Disaggregation in the Absence of Thrombin.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (September 2020).

Etude	Objectifs	Principales conclusions
ACT-IS-001	Capacité du glenzocimab à se lier aux plaquettes humaines par cytométrie de flux	La saturation des plaquettes est obtenue pour des concentrations de glenzocimab de 2,5 à 5 μg/mL (50 à 100 nM)42
ACT-IS-004	Inhibition in vitro de l'agrégation des plaquettes humaines induite par le collagène	In vitro le glenzocimab inhibe totalement l'agrégation plaquettaire induite par le collagène pour des concentrations supérieures ou égales à 5 μg/mLIbid lebozec
ACT-IS-010	Déstabilisation des thrombi plaquettaires in vitro	Des études in vitro sur agrégats de plaquettes par microscopie électronique à balayage et des études pharmacologiques utilisant des agonistes et des inhibiteurs plaquettaires solubles ont montré que l'effet du glenzocimab sur la désagrégation des plaquettes passe par sa capacité à bloquer l'activation induite par la GPVI. Cela indique également que l'activation de la GPVI dans un thrombus est durable et joue un rôle important dans la stabilité du thrombus. D'autre part, l'absence de désagrégation induite par le glenzocimab dans les thrombus de 2 patients afibrinogéniques suggère que le rôle de la GPVI nécessite une interaction avec le fibrinogène. Enfin, la désagrégation plaquettaire des thrombi riches en fibrine est également été favorisée par le glenzocimab en association avec le r-tPA (activateur tissulaire recombinant du plasminogène). Ces travaux identifient un rôle méconnu de la GPVI dans le maintien de la stabilité du thrombus et suggèrent que le ciblage de la GPVI par le glenzocimab pourrait favoriser la désagrégation du thrombus chez les patients43
		Etudes In vivo (souris)
2019-RED01	Effet du glenzocimab en combinaison avec le rtPA et/ou l'héparine sur le temps de saignement chez les souris hGPVI	Cette étude montre que les souris hGPVI traitées par l'héparine, le rtPA ou le glenzocimab seul ou en combinaison ne présentent pas d'augmentation du temps de saignement de la queue ou du volume sanguin.
2016-RED 104	Effet du glenzocimab à 8 mg/kg sur un modèle de thromboembolie systémique chez les souris hGPVI.	Le glenzocimab administré à la dose de à 8 mg/kg à des souris hGPVI augmente significativement le taux de survie dans un modèle de thrombose intravasculaire dépendante des plaquettes, induite par un mélange collagène/adrénaline.
ACT-IS-010	Evaluation du saignement inflammatoire	Comme il a été rapporté que la déficience en GPVI chez la souris pouvait favoriser l'apparition d'hémorragies inflammatoires résultant des microlésions infligées à la paroi des veinules par des polynucléaires neutrophiles activés, une étude sur des souris hGPVI a été menée. Afin de vérifier l'impact de l'inhibition de la GPVI par le glenzocimab utilisé à forte dose (32 mg/kg) sur la prévention des hémorragies plaquettaires dans les organes enflammés, un modèle de

⁴² Kristell Lebozec et al., "Design, Development and Characterization of ACT017, a Humanized Fab That Blocks Platelet's Glycoprotein VI Function without Causing Bleeding Risks.," MAbs (June 9, 2017).

⁴³ Muhammad Usman Ahmed et al., "Pharmacological Blockade of Glycoprotein VI Promotes Thrombus Disaggregation in the Absence of Thrombin.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (September 2020).

Etude	Objectifs	Principales conclusions
		dermatite induite par des complexes immuns chez des souris hGPVI a été utilisé.
		Aucun saignement cutané n'a été constaté chez les souris hGPVI traitées au glenzocimab et soumises à la réaction de dermatite, contrairement aux saignements importants observés chez les souris thrombocytopéniques soumises à cette même inflammation. Le glenzocimab n'a pas d'effet significatif sur le recrutement des neutrophiles dans la peau enflammée. Ces résultats indiquent que le traitement par le glenzocimab, même à une dose supra-thérapeutique, ne comporte pas de risque de saignement inflammatoire lié à l'infiltration de neutrophiles44
ACT-IS-010	Effet du glenzocimab sur la thrombo inflammation dans un modèle d'AVC chez la souris hGPVI	Dans un modèle d'ischémie cérébrale par ligature vasculaire chez des souris hGPVI (modèle dit « MCAO »), la formation de thrombi au sein de la microcirculation a été observée par microscopie intravitale.
		L'injection de glenzocimab (500 μg, 25 mg/kg) montre une recirculation dans les artères partiellement occluses, lorsqu'il y a encore un flux résiduel. Le glenzocimab provoque une désintégration des plaquettes dans le thrombus et une récupération du flux dans ces micro-vaisseaux.
		De plus, le glenzocimab n'a pas provoqué de saignement au niveau de la microvasculature, contrairement à l'observation faite lors d'une administration de rt-PA.
		Etudes in vivo (singe Cynomolgus)
030/002;	Définition du schéma d'administration	Chez le singe Cynomolgus, la dose minimale efficace de glenzocimab, administré
030/003;	du glenzocimab et évaluation de son	en une seule fois par voie intraveineuse (IV bolus), nécessaire pour obtenir une
030/005	innocuité chez le singe Cynomolgus	inhibition complète de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène ex vivo, est de 2 mg/kg. L'inhibition est complète après 30 minutes.
		Plusieurs doses (1, 2, 4 et 8 mg/kg) et vitesses de perfusion (15 minutes, 1 heure
		et 6 heures) ont été testées chez des singes Cynomolgus.
		Les résultats ont justifié l'utilisation d'une perfusion IV de 6 heures de glenzocimab à 8 mg/kg en deux phases successives : une dose de charge de 2
		mg/kg perfusée pendant 15 minutes, et une phase d'entretien consistant en la
		perfusion de la dose restante de 6 mg/kg pendant 5,45 heures. Cette
		administration a entraîné une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène pendant au moins 9 heures, ce qui est suffisant pour
		couvrir la phase aiguë de l'accident ischémique cérébral. De plus, l'inhibition de
		l'agrégation plaquettaire induite par le collagène est totalement réversible dans le
		temps (après environ 24h pour la dose de 8 mg/kg).
		Aucun signe clinique, aucune souffrance animale ni aucune modification des paramètres hématologiques liés à l'administration du glenzocimab n'ont été

⁴⁴ Soumaya Jadoui et al., "Glenzocimab Does Not Impact Glycoprotein VI-Dependent Inflammatory Haemostasis.," Haematologica (December 30, 2020).

Etude	Objectifs	Principales conclusions
		signalés au cours du programme pharmacodynamique (PD) non clinique. Pour détecter les troubles de l'hémostase, le test du temps de saignement a été utilisé. Il s'agit de la procédure clinique standard approuvée par la Food and Drug Administration (FDA). Il a été démontré que le glenzocimab n'augmentait pas le temps de saignement (TS) ni le risque global de saignement, quelle que soit la dose et la vitesse d'administration, chez le singe cynomolgus.
		L'effet du glenzocimab sur l'expression de la GPVI a été étudié afin de vérifier que le glenzocimab n'induit pas un phénotype dépourvu de GPVI chez les animaux. Chez les souris transgéniques hGPVI comme chez les singes Cynomolgus, l'administration de glenzocimab ne modifie ni le nombre de plaquettes ni l'expression de la GPVI à leur surface.
030/006	Etude de l'association du glenzocimab avec le rtPA chez le signe Cynomolgus	Le glenzocimab est destiné à être administré aux patients atteints d'AIS en tant que traitement d'appoint au rtPA, avec ou sans thrombectomie mécanique supplémentaire. Par conséquent, une étude pharmacologique a été menée pour explorer l'interaction entre le glenzocimab et le rtPA, y compris les interactions pharmacodynamiques, chez des singes Cynomolgus sains.
		L'administration conjointe de glenzocimab (8 mg/kg, perfusion de 6 heures) et de rtPA (1 mg/kg, perfusion de 1 heure) à des singes Cynomolgus n'a eu aucun impact sur l'activité du rtPA ni sur son profil pharmacocinétique, et aucun impact non plus sur l'activité du glenzocimab sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène ni sur le profil pharmacocinétique du glenzocimab. Enfin, la co-administration n'a pas prolongé le temps de saignement.
PR0255-1	Étude pharmacologique du glenzocimab dans un modèle de thrombose photochimique (PIT) d'accident vasculaire cérébral chez des	Un modèle d'accident vasculaire cérébral thrombotique induit par voie photochimique chez des singes Cynomolgus a été utilisé pour évaluer l'effet du glenzocimab sur le débit sanguin de l'artère cérébrale moyenne, l'infarctus cérébral et le score de déficit neurologique.
	primates non humains.	L'administration de glenzocimab (8 mg/kg administrés 45 min ou 3h après la chirurgie induisant la thrombose) n'a entraîné aucune augmentation de l'hémorragie intracérébrale contrairement à ce qui avait été observé avec le rtPA45
		Aucune amélioration significative du flux sanguin de l'artère cérébrale moyenne, ni des scores de déficit neurologique n'a été observée après traitement par le glenzocimab. Cependant, une tendance à la diminution du volume de l'infarctus du cortex a été observée lorsque le glenzocimab a été administré 45 minutes après la chirurgie, ce qui suggère que la GPVI participe à la cascade thrombotique qui se produit en aval dans la microcirculation. Si tel était le cas, ce résultat suggérerait que le ciblage de la GPVI par le glenzocimab pourrait préserver la perméabilité de la circulation en aval après une ischémie cérébrale

⁴⁵ Masashi Maeda et al., "Characterization of a Novel Thrombotic Middle Cerebral Artery Occlusion Model in Monkeys That Exhibits Progressive Hypoperfusion and Robust Cortical Infarction.," Journal of Neuroscience Methods (July 15, 2005).

Etude	Objectifs	Principales conclusions
		aiguë, par un mécanisme complémentaire.

5.6 Etudes de pharmacocinétique (PK) et métabolisme ont été conduites par Acticor Biotech chez la souris hGPVI et le singe Cynomolgus

Afin de compléter le dossier non clinique du glenzocimab, des études de pharmacocinétique (PK) et métabolisme ont été conduites par Acticor Biotech chez la souris hGPVI et le singe Cynomolgus.

Aucune exposition inattendue du médicament n'a été signalée chez les souris transgéniques hGPVI. Une séquestration splénique modérée du glenzocimab a été notée, comme attendu, en raison du stockage des plaquettes sur ce site. La voie d'élimination rénale a été clairement identifiée comme la voie d'élimination principale du glenzocimab (environ 99% du processus d'élimination).

Chez les singes Cynomolgus, la demi-vie d'élimination du glenzocimab en perfusion intraveineuse (IV) de 6 heures à 8 mg/kg est estimée à environ 9,4 heures et la clairance totale moyenne d'environ 90 mL /h/kg. Un état d'équilibre rapide est atteint vers la première heure après le début de la perfusion IV de 6 heures. Cet équilibre est maintenu tout au long de la perfusion et entraîne une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène.

À la dose de 80 mg/kg, (cf. §5.6.2.4 études de toxicologie), les valeurs d'exposition moyennes (males / femelles), Cmax et l'AUCinf, sont de 316/263 μg/mL et 989/928 μg.h/mL respectivement et à la NOAEL (la dose sans effet nocif observable) de 240mg/kg les valeurs sont de 912.33/1101.33 μg/mL et 3744.77/3910.74 μg.h/mL. Il n'y a pas de différences de profil pharmacocinétiques lié au sexe.

Le schéma d'administration à 80 mg/kg chez le singe Cynomolgus a permis d'établir un modèle pharmacocinétique bi-compartimental sur la base des concentrations de glenzocimab dans le plasma pauvre en plaquettes (PPP). Les concentrations de glenzocimab en PPP diminuent rapidement (alpha t½ de 0,29 à 0,39 h) une fois la perfusion terminée et une phase terminale relativement longue a été confirmée (bêta t½ de 5,2 à 7,3 h). Le déclin rapide résulte probablement de l'élimination du médicament libre, tandis que la phase d'élimination prolongée est probablement due à la lente dissociation de glenzocimab lié aux plaquettes avec une forte affinité.

L'analyse PK/PD a montré que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène était complète pour une concentration plasmatique de glenzocimab supérieure à 10 μg /mL, avec une CI50 d'environ 0,72 μg/mL (IC95% : 0,47-0,99), confirmant ainsi la puissance élevée du glenzocimab pour inhiber l'agrégation plaquettaire.

Une analyse des interactions pharmacocinétiques a été réalisée pour étudier la co-administration du glenzocimab avec l'alteplase et les résultats n'ont montré aucun impact mutuel sur le profil pharmacocinétique respectif de l'un ou l'autre des médicaments (Rapport interne ACTICOR). Aucune différence n'a été notée dans le profil pharmacocinétique quand le glenzocimab est administré avec l'alteplase ou le tenecteplase.

5.7 Etudes de toxicologie du glenzocimab

Le glenzocimab est proposé pour le traitement d'urgence de la phase aiguë de l'AVC ischémique (soit dans les premières heures suivant l'apparition des symptômes). Le traitement chez le patient se veut une administration en une seule dose, par perfusion intraveineuse (IV) pendant 6h. Par conséquent, des études de toxicologie à dose unique ont été menées en utilisant la même voie et le même schéma d'administration (perfusion IV de 6 heures) pour refléter l'utilisation clinique prévue. Une période de récupération a été incluse dans la conception de l'étude pour évaluer la réversibilité possible de tout effet systémique ou local du glenzocimab. Le programme de toxicologie a été mené sur des singes Cynomolgus, la seule espèce pertinente pour de telles études.

La sécurité et la toxicité du glenzocimab ont été évaluées après une administration unique de glenzocimab en perfusion IV de 6 heures. La dose ciblée de 8 mg / kg rapportée dans les études pharmacologiques a été étudiée, ainsi qu'une dose élevée de 80 mg / kg (soit 10 fois la dose ciblée) et une dose intermédiaire de 25 mg/kg. À toutes les doses testées, aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé. La perfusion IV de 6 heures a été bien tolérée. Aucun signe de saignement n'a été observé.

Dans cette première étude de toxicologie règlementaire réalisée chez le singe Cynomolgus, le glenzocimab a été bien toléré à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg.

Une dose plus élevée de glenzocimab correspondant à la dose maximale réalisable (240 mg/kg) a été testée dans une seconde étude de toxicologie chez le singe Cynomolgus. Le glenzocimab étant administré seul et en association avec l'alteplase. Cette dose maximale réalisable de 240 mg/kg administrée seule ou en association avec l'alteplase a été bien tolérée et n'a pas induit d'évènements indésirables chez le singe Cynomolgus. La NOAEL (Non Observed Adverse Effect Level) a donc été fixée à 240 mg/kg chez le singe Cynomolgus. Une troisième étude a été réalisée chez le singe Cynomolgus à la dose de 240 mg/kg en association avec le tenecteplase à la dose de 3mg/kg. Cette étude a confirmé que dose de 240 mg/kg seule et en association avec le tenecteplase est bien tolérée et n'induit pas d'évènements indésirables.

En résumé, les résultats des études de toxicité chez le singe Cynomolgus n'ont révélé aucune toxicité potentielle qui empêcherait l'utilisation du glenzocimab chez l'homme.

La réactivité croisée du glenzocimab avec les tissus humains a également été étudiée. Aucune liaison à des sites en dehors des sites cibles n'a été observée.

Le glenzocimab étant un fragment d'anticorps humanisé destiné à une administration à dose unique, l'évaluation des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibody (ADA)) n'a pas été considérée comme nécessaire dans les études non cliniques. L'immunogénicité du glenzocimab a été évaluée in silico à l'aide de l'échelle d'immunogénicité des protéines EpiMatrix d'EpiVax® qui prédit une réponse potentielle d'ADA chez environ 2% des patients exposés.

Enfin, des études d'hémolyse in vitro ont été menées avec des échantillons de sang humain, le glenzocimab n'a montré aucun potentiel hémolytique à différentes concentrations jusqu'à l'utilisation du produit pur (10mg/ml).

5.7.1 Le développement clinique du glenzocimab

Acticor Biotech concentre aujourd'hui son activité sur le développement de son candidat médicament « first in class », le glenzocimab, un agent antithrombotique efficace avec un faible risque hémorragique.

Il a pour vocation d'être administré par voie intraveineuse en perfusion de 6 heures pour couvrir les 12 heures de la phase aigüe de l'AVC. Le développement clinique du glenzocimab est aujourd'hui envisagé en association avec l'alteplase ou le tenecteplase (thrombolyse) avec ou sans thrombectomie mécanique chez les patients victimes d'un AVC ischémique aigu devant être administré dans les 0 à 4,5 heures après l'apparition des symptômes.

Au cours de l'année 2021, l'action du glenzocimab a également été étudiée dans le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) chez les patients infectés par le SARS-Cov-2 dans le cadre de l'Etude GARDEN dont les résultats ont été annoncés en février 2022. L'objectif était de limiter la contribution des plaquettes à l'inflammation pulmonaire incontrôlée et prévenir les complications en aval dues à des conditions pro-thrombotiques sans induire de saignement indésirable.

5.7.1.1 Synthèse

Un résumé des études cliniques terminées avec le glenzocimab est présenté ci-dessous. Ces études ont été conduites selon les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC).

Numéro de l'étude	Titre de l'étude	Statut	Population	Descriptif
ACT-CS-001	Etude à dose unique	Complétée	Volontaires sains	Perfusion
	ascendante,			intraveineuse (IV)
(10/2017 – 01/2018)	randomisée, en			unique de 6 heures
	double aveugle et			de glenzocimab
	contrôlée par placebo		48 patients	contre le placebo
	sur l'innocuité, la
	tolérance, la

	pharmacocinétique et la pharmacodynamie de glenzocimab chez des volontaires sains	Résultats publiés (Voors-Pette et al. 2019)
ACT-CS-002	Étude randomisée, en	Complétée,	Patients présentant	Perfusion
(03/2019 – 06/2021)	double aveugle, multicentrique,	inclusions terminées en juin 2021 ;	AVC ischémique	intraveineuse (IV) unique de 6 heures
ACTIMIS	multinationale, contrôlée par placebo, sur l'innocuité et l'efficacité de glenzocimab à dose croissante parallèle, en association avec le traitement standard de l'AVC ischémique aigu	résultats présentés à l'ESOC 2022 et en cours de soumission pour publication	166 patients	de glenzocimab en addition du traitement standard
ACT-CS-006	Etude randomisée, en double aveugle,	Complétée, inclusions terminées	Patients hospitalisés avec le SARS-COV	3 perfusions de glenzocimab de 6
(01/2021 – 06/2021)	multicentrique,	en juin 2021 ;	2	heures, toutes les 24
GARDEN	contrôlée par placebo, en groupes parallèles, sur l'efficacité et l'innocuité du glenzocimab dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë lié au SRAS-Cov-2	résultats présentés à l'ERS 2022 et en cours de publication	62 patients	heures pendant 3 jours consécutifs

5.7.1.2 Définition des doses pour la première administration à l'homme

La détermination des doses de glenzocimab pour l'étude de phase 1 chez le volontaire sain est basée sur les données de tolérance, de pharmacodynamie et de pharmacocinétique collectées dans des modèles non cliniques et notamment chez le singe Cynomolgus.

La numération plaquettaire étant indépendante de la surface corporelle, le volume sanguin rapporté au poids chez l'homme et le singe Cynomolgus étant comparables, la dose équivalente chez l'homme peut donc être directement extrapolée à partir des données obtenues chez le singe Cynomolgus.

Pour l'application clinique, les niveaux de dose ont été transférés en doses fixes et non en dose/kg, car le nombre de plaquettes dans le sang est indépendant du poids chez l'homme, une dose fixe est plus appropriée pour la préparation d'un traitement d'urgence.

La dose minimale efficace (MED) obtenue chez le singe permet de définir la première dose à évaluer chez le volontaire sain. Dans les études non cliniques, la MED était de 2 mg/kg ce qui correspond à une dose fixe de 120 mg pour un adulte (pour un poids moyen de 60 kg chez l'homme). Pour l'initiation de l'essai et garantir une sécurité maximale, une dose initiale 2 fois inférieure à la MED a été choisie soit 62,5 mg.

La dose pharmacologique chez le singe de 8 mg/kg a été convertie en une dose cible de 8 mg/kg chez l'homme. Cette dose correspond à une dose fixe de 500 mg de glenzocimab pour chez l'homme adulte (dose fixe arrondie pour un poids moyen de 60 kg chez l'homme)

Enfin, la dose de 2000 mg a été définie comme la dose maximale administrable chez le volontaire sain sur la base des données maximales d'exposition obtenue chez le singe.

5.7.1.3 Etude de phase 1- Volontaires sains

Etude :	Phase 1 - volontaires sains
Date de première inclusion :	Octobre 2017
Date de fin d'inclusion :	Janvier 2018
Disponibilité du Rapport d'étude :	Octobre 2018
Nombre de volontaires sains :	48
Localisation	Pays-Bas
Promoteur	ACTICOR BIOTECH

La première étude chez l'homme (étude ACT-CS-001) a été réalisée par Acticor Biotech sur 48 volontaires sains⁴⁶ .

Au cours de cette étude, le glenzocimab a été administré à 36 volontaires sains (hommes et femmes), 12 autres volontaires sains (hommes et femmes) ont reçu le placebo selon le même schéma d'administration :

• en une seule perfusion IV de 6 heures avec ¼ de la dose administrée en 15 minutes et 3/4 de dose en 5h et 45 minutes ;

• des doses de 62,5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg et 2000 mg de glenzocimab ont été administrées.

Les résultats en matière de tolérance

Aucun événement indésirable grave (« EIG ») n'a été signalé dans cette étude. Tous les événements indésirables (« EI ») étaient d'intensité légère ou modérée et se sont résolus spontanément ou avec un traitement symptomatique adapté. Aucune anomalie ou modification cliniquement significative des signes vitaux n'a été signalée et aucun des sujets n'a signalé de réaction au site de perfusion. Aucun changement dose-dépendant, du temps de saignement, de la numération plaquettaire, des données de coagulation, des paramètres hématologiques, ni de l'expression de GPVI n'a été observé.

La pharmacocinétique (PK)

À toutes les doses étudiées (62,5, 125, 250, 500, 1000 et 2000 mg), une augmentation rapide des concentrations plasmatiques de glenzocimab a été observée dans les 15 premières minutes suivant l'administration, avec un Tmax moyen de 0,25 h dans tous les groupes de doses. Par la suite, une fois la vitesse de perfusion réduite, des concentrations plasmatiques plus stables de glenzocimab ont été enregistrées pour la durée restante de la perfusion.

La clairance du glenzocimab a été estimée à 2,7 L/h, le volume central de distribution à 4,1 L et le volume périphérique de distribution à 6,9 L pour un individu de 70 kg âgé de 50 ans. Les demi-vies initiales et terminales ont été estimées à 0,84 et 9,6 heures, respectivement. Ces valeurs de paramètres sont typiques d'un fragment d'anticorps monoclonal avec une distribution limitée au plasma et à l'espace interstitiel.

La présence de glenzocimab dans les urines n'est significative (˃ 1%) qu'aux deux doses les plus élevées de 1000 et 2000mg. Les principaux paramètres pharmacocinétiques Cmax et AUC ont démontré une proportionnalité de la dose dans toute la gamme de doses étudiée, ce qui montre qu'il n'il n'y a pas d'accumulation plasmatique du médicament.

⁴⁶ Christine Voors-Pette et al., "Safety and Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ACT017, an Antiplatelet GPVI (Glycoprotein VI) Fab.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (May 2019).

La pharmacodynamie (PD)

Le temps de saignement a été mesuré en utilisant la méthode modifiée Ivy (dispositif Surgicutt®) à plusieurs reprises, y compris avant et après l'administration (15 min, 6 heures, 14 heures et 24 heures après l'injection) de glenzocimab ou du placebo. Aucun changement cliniquement significatif du temps de saignement avant et après l'administration n'a été noté pour toutes les doses de glenzocimab étudiées.

L'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène a été mesurée ex vivo par agrégométrie (test spécifique d'exploration des fonctions plaquettaires) chez les volontaires recevant du glenzocimab ou du placebo.

Dès 15 minutes après l'administration du produit, on observe une inhibition de l'agrégation plaquettaire en fonction de la dose.

À la dose de 62,5 mg, une inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène est observée chez 3 sujets sur 6, elle est réversible 1 heure après l'administration.

À la dose de 125 mg, l'agrégation plaquettaire est rapidement inhibée chez 4 sujets sur 6 et l'effet dure 6 heures.

À 250 mg, l'inhibition est plus homogène (5 sujets sur 6) avec un effet d'une durée d'environ 6 heures.

Aux doses de 500 mg, 1000 mg et 2000 mg, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est observée chez tous les sujets, avec un effet prolongé d'environ 8 heures, 18 heures et 24 heures, respectivement.

Après 48 heures, l'agrégation plaquettaire revient au niveau initial pour les doses de 500 et 1000 mg, le retour au niveau de base est observé au jour 7 pour la dose de 2000mg.

Simulations PK / PD et justification du bolus IV initial pour des doses allant jusqu'à 1000 mg

Afin de définir les doses à administrer dans la première étude chez le patient, des simulations PK/PD ont été conduites à partir des données obtenues chez les volontaires sains pour prédire la dose de glenzocimab et le schéma de perfusion requis pour une réduction d'au moins 80% de l'agrégation plaquettaire ex vivo, chez 95% des individus⁴⁷ .

Pour la dose de 1000 mg avec 25% de la dose administrée dans les 15 minutes, il a été prédit que la réduction de 80% de l'agrégation plaquettaire serait obtenue 5 minutes après le début de la perfusion. Si le débit de perfusion

⁴⁷ Lionel Renaud et al., "Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Glenzocimab (ACT017) a Glycoprotein VI Inhibitor of Collagen-Induced Platelet Aggregation.," Journal of Clinical Pharmacology (September 2020).

était maintenu constant pendant toute la durée de perfusion de 6 heures, le seuil de 80% serait atteint 45 minutes après le début de la perfusion.

Cette simulation a permis de confirmer que (i) la dose de 1000 mg est la dose cible pharmacologique chez l'homme (ii) le schéma d'administration : perfusion IV de 6 heures avec ¼ de la dose administrée en 15 minutes et 3/4 de dose en 5h et 45 minutes permet de maintenir une inhibition de l'effet pharmacologique au-delà de 12h.

Conclusions de l'étude

Aucun effet secondaire important ou évoquant un saignement n'a été rapporté dans cette étude chez le volontaire sain. Les effets secondaires rapportés ne présentent pas d'augmentation de fréquence ou de sévérité en fonction de la dose administrée et ne différent pas de ceux enregistrés sous placebo.

Sur la base des données de pharmacocinétique et de l'inhibition ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène, des doses allant de 250 mg à 2000 mg peuvent être considérées comme pharmacologiquement actives.

Par conséquent, une dose minimale active de 125 mg (50% d'inhibition de l'agrégation plaquettaire pendant 6 heures) a été choisie comme dose de départ pour la première étude chez le patient, et la dose de 1000 mg comme dose maximale.

5.8 Le choix du développement du glenzocimab dans l'AVC

5.8.1 L'opportunité de marché d'un nouveau médicament contre l'AVC

5.8.1.1 Qu'est-ce qu'une thrombose et un AVC ischémique ?

La thrombose est l'obstruction d'un vaisseau sanguin à la suite de la migration d'un caillot ou la formation d'un thrombus à l'intérieur d'un vaisseau qui va bloquer la circulation sanguine et provoquer une absence d'oxygénation en aval. Une thrombose peut survenir dans les veines (thrombose veineuse) ou dans les artères (thrombose artérielle). La thrombose veineuse entraîne une congestion de la partie affectée du corps et un risque d'embolie pulmonaire, tandis que la thrombose artérielle réduit ou interrompt l'apport sanguin et donc l'oxygénation d'un organe entraînant des lésions dans le territoire desservi par cette artère (souffrance tissulaire puis nécrose).

Le thrombus ou le caillot peuvent également se fragmenter ou se détacher et voyager à travers la circulation sanguine en formant un « embol » qui vient se bloquer dans une artère qu'il obstrue alors complètement (on parle alors d'embolie). La principale cause d'embolie au niveau d'une artère cérébrale est la fibrillation auriculaire.

L'AVC ischémique qui représente entre 80 % et 85 % de tous les cas⁴⁸ est la conséquence de l'obstruction d'une artère cérébrale. L'autre forme d'AVC, dit hémorragique (15 à 20 % des cas d'AVC), est la conséquence de la rupture d'une artère au niveau du cerveau qui entraine une hémorragie cérébrale. L'AVC ischémique peut se « transformer » en AVC hémorragique, spontanément ou sous l'influence de traitements.

La privation consécutive d'oxygène et de nutriments dans le cerveau entraîne un infarctus cérébral responsable des dommages neurologiques.

L'AVC se caractérise par un début brutal (instantané ou en quelques minutes) et touche la plupart du temps, en fonction de son emplacement exact, une moitié du corps avec des signes cliniques principaux tels qu'une hémiplégie, une cécité unilatérale, des troubles de la parole mais également parfois des signes mineurs. Si l'obstruction ne dure que quelques instants, les signes s'estompent et disparaissent ; on parle alors d'accident ischémique transitoire (AIT). Si la cause de l'obstruction persiste, les dégâts neurologiques et leur caractère irréversible augmentent en fonction du temps écoulé. Il importe donc d'agir très vite pour poser le diagnostic et mettre en route le traitement : « time is brain ». Un AVC pouvant conduire à la perte d'environ 1,9 million de neurones par minute⁴⁹, les séquelles peuvent être durables : problèmes de mobilité, de vision, d'élocution, de mémoire, de changements de personnalité, de fatigue ou de dépression.

⁴⁸ GBD 2016 Stroke Collaborators, "Global, Regional, and National Burden of Stroke, 1990-2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.," Lancet Neurology (May 2019).

⁴⁹ Jeffrey L Saver, "Time Is Brain--Quantified.," Stroke (2006).

L'une des complications les plus graves de l'AVC et de ses traitements est la transformation hémorragique. Cette transformation hémorragique peut être spontanée ou consécutive aux traitements. L'alteplase peut être à l'origine de transformations hémorragiques, en particulier leur incidence augmente au cours du temps, ce qui a limité la fenêtre d'utilisation à 3 heures pour la FDA et 4,5 heures pour l'EMA. De même, la thrombectomie mécanique peut entrainer l'activation des plaquettes et la formation de micro-agrégats en aval, y compris quand la recanalisation est complète⁵⁰. Le mécanisme de la transformation hémorragique a été beaucoup discuté et l'une des hypothèses fait intervenir des microagrégats leuco-plaquettaires dans les vaisseaux en aval de la lésion entrainant une persistance des microthrombi responsables de l'atteinte de la barrière hématoencéphalique et du saignement extravasculaire. Ce mécanisme a été démontré dans des modèles animaux et est aujourd'hui admis dans la littérature internationale⁵¹ .

De plus, une récente publication d'une équipe indépendante a pu renforcer les hypothèses sur l'implication de la GPVI en montrant une surexpression de la GPVI chez des patients souffrant d'un AVC aigu⁵² .

5.8.1.2 Prévalence et incidence des maladies thrombotiques

Incidence et mortalité dans le monde

L'AVC est la seconde cause de décès dans le monde avec plus de 5.5 millions de morts⁵³ et l'une des premières causes d'invalidité chez l'adulte⁵⁴. Six mois après la survenue de l'AVC, 55,9% des patients sont soit décédés, soit invalides, taux montant à 61% après un an⁵⁵. Parmi ceux qui survivent avec un handicap, les patients les plus atteints requièrent une assistance permanente pour les gestes de la vie quotidienne.

Avec plus de 13,7 millions de nouveaux cas chaque année, à l'échelle mondiale, il est estimé qu'une personne sur quatre de plus de 25 ans aura un accident vasculaire cérébral au cours de sa vie⁵⁶ .

Les facteurs de risques de l'AVC sont les facteurs de risques classiques des maladies cardio-vasculaires : l'hypertension artérielle, le tabagisme, le l'hyper-cholestérolémie, le diabète, la surconsommation d'alcool, le stress, la sédentarité, la surcharge pondérale et l'absence d'activité physique, etc. L'incidence de l'AVC augmente avec l'âge et le vieillissement de la population explique l'augmentation de l'incidence et de la prévalence. La fibrillation auriculaire cardiaque est également une cause majeure des AVC ischémiques dont l'incidence augmente avec le vieillissement.

⁵⁰ Ng, F. C. et al. Prevalence and Significance of Impaired Microvascular Tissue Reperfusion Despite Macrovascular Angiographic Reperfusion (No-Reflow). Neurology 98, e790–e801 (2022).

⁵¹ Desilles, J.-P. et al. Downstream microvascular thrombosis in cortical venules is an early response to proximal cerebral arterial occlusion. J. Am. Heart Assoc. 7, (2018).

⁵² Induruwa, I. et al. Platelet surface receptor glycoprotein VI-dimer is overexpressed in stroke: The Glycoprotein VI in Stroke (GYPSIE) study results. PLoS ONE 17, e0262695 (2022).

⁵³ Philip B Gorelick, "The Global Burden of Stroke: Persistent and Disabling.," Lancet Neurology (May 2019).

⁵⁴ Valery L Feigin, Bo Norrving, and George A Mensah, "Global Burden of Stroke.," Circulation Research (February 3, 2017). ⁵⁵ Fernando Lanas and Pamela Seron, "Facing the Stroke Burden Worldwide.," The Lancet. Global Health (March 2021).

⁵⁶ GBD 2016 Lifetime Risk of Stroke Collaborators et al., "Global, Regional, and Country-Specific Lifetime Risks of Stroke, 1990 and 2016," The New England Journal of Medicine (December 20, 2018).

Incidence rate of stroke is expected to increase by ~25-30% over the forecast period for the in-scope countries except Japan

Stroke incidence evolution

IQVIA | Glenzocimab Opportunity Assessment and Strategic Valuation | Final report | Oct 2022

Invalidité induite par un AVC

En 2013, le nombre de patients ayant eu un AVC dans le monde était estimé à près de 25,7 millions (dont 71% à la suite d'un AVC ischémique), un taux de prévalence qui a presque doublé de 1990 à 2013⁵⁷. Le taux de prévalence le plus élevé d'AVC ischémiques concerne les pays d'Europe de l'Est, d'Asie centrale et orientale et les États-Unis⁵⁸ .

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4

En Europe, chez les patients ayant présenté un AVC, 20 à 35% décèdent dans le premier mois et jusqu'à un tiers perdent leur indépendance⁵⁹. En France, la vie avec des séquelles concerne 75% des survivants d'AVC⁶⁰ . L'American Heart Association (AHA) a de même identifié qu'environ un tiers des Américains ayant présenté un AVC développent une dépression post-AVC⁶¹. De plus, des enquêtes menées au Royaume-Uni indiquent que 60% des patients ont des problèmes visuels immédiatement après leur AVC, environ un tiers souffrent d'un certain niveau de trouble du langage et de la communication, et plus des trois quarts signalent une faiblesse musculaire au niveau des membres⁶². Après un AVC, le risque de récidive est élevé, en particulier au cours de la première année ; il est estimé à 13% à 5 ans malgré le traitement préventif mis en place⁶³⁶⁴ .

Le poids économique de l'AVC

L'incidence des AVC entraîne des frais d'hospitalisation, tandis que les conséquences de l'AVC nécessitent des soins spécialisés et une réadaptation pour soutenir les patients avec un handicap. Il est estimé que 20% auront

⁵⁷ Valery L Feigin et al., "Update on the Global Burden of Ischemic and Hemorrhagic Stroke in 1990-2013: The GBD 2013 Study.," Neuroepidemiology (October 28, 2015).

⁵⁸ Emelia J Benjamin et al., "Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association.," Circulation (March 20, 2018). Emelia J Benjamin et al., "Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association.," Circulation (March 20, 2018).

⁵⁹ Diana Aguiar de Sousa et al., "Access to and Delivery of Acute Ischaemic Stroke Treatments: A Survey of National Scientific Societies and Stroke Experts in 44 European Countries.," European Stroke Journal (March 2019).

⁶⁰ Haute Autorité de santé, "Thrombectomie Des Artères Intracrâniennes Par Voie Endovasculaire - Rapport d'évaluation Technologique" (Haute Autorité de santé, November 2016).

⁶¹ Emelia J Benjamin et al., "Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association.," Circulation (March 20, 2018).

⁶² Stroke Association, "Stroke in UK - State of the Nation."

⁶³ FGB Buenaflor et al., "Recurrence Rate of Ischemic Stroke: A Single Center Experience," Austin Journal of Cerebrovascular Disease & Stroke (March 31, 2017).

⁶⁴ WHO, "Deaths from Stroke Poster," 2002.

besoin de soins institutionnels⁶⁵. La gestion des accidents vasculaires cérébraux a donc un impact économique majeur.

Selon le Health Economics Research Centre de l'Université d'Oxford, en 2019, les AVC ont coûté aux 32 pays européens (EU-28, Islande, Israël, Norvège et Suisse) 60 milliards d'euros, les soins de santé représentant à eux seuls 27 milliards d'euros de ce montant (45%), soit 1,7% du montant total des dépenses de santé. En ajoutant les coûts des soins sociaux (5 milliards d'euros), les coûts annuels des soins liés à l'AVC équivalaient à 59 euros par citoyen, variant de 11 euros en Bulgarie à 140 euros en Finlande. Les pertes de productivité sont estimées également à 12 milliards d'euros, répartis également entre décès prématuré et jours de travail perdus⁶⁶ .

Aux Etats-Unis, l'impact économique de l'AVC était estimé en 2016 à 103,5 milliards US \$⁶⁷. Le coût des médicaments ne représente par ailleurs aujourd'hui qu'une très faible portion de ces dépenses compte tenu de l'absence de traitement en dehors de la thrombolyse.

Un poids qui devrait encore augmenter dans les prochaines décennies

L'incidence, la mortalité et la prévalence des AVC augmentent avec l'âge. Par conséquent, en raison du vieillissement de la population, le nombre d'accidents vasculaires cérébraux devrait augmenter, malgré l'amélioration de la prévention des facteurs de risque. Le rapport du Health Economics Research Centre de l'Université d'Oxford sur le l'impact économique des accidents vasculaires cérébraux en Europe (2020) prédit une augmentation de 34% de l'incidence des AVC d'ici 2035, entraînant une augmentation de 45% du nombre de décès par AVC, et une augmentation de près d'un million de personnes souffrant des conséquences d'un AVC⁶⁸ . De même, l'American Heart Association prédit une augmentation de 20,5% de la prévalence des AVC et un doublement des décès par AVC d'ici 2030 par rapport à 2012. En outre, il est anticipé que les coûts médicaux directs américains totaux devraient doubler d'ici 2035⁶⁹ .

Une meilleure réponse médicale et prise en charge de l'AVC à la phase aigüe représentent donc une priorité.

Chez des patients avec un score NIHSS entre 5 et 15 (qui correspond à une gravité intermédiaire), la thrombolyse permet d'augmenter le pourcentage de patients sans handicap (de 29% à 40%).

L'hypothèse de la Société, dans l'étude ACTISAVE, avec glenzocimab donné en association avec la thrombolyse (et avec l'hypothèse qu'entre 1/3 et la moitié des patients auront également une thrombectomie), serait de réduire la mortalité et/ou le handicap sévère (dual end point).

5.8.2 Les traitements actuels de l'AVC et leurs limitations

L'objectif essentiel des traitements pour les patients subissant un AVC ischémique est de restaurer rapidement le flux sanguin pour préserver le tissu cérébral qui n'est pas encore endommagé. Plus longtemps le cerveau est privé d'oxygène et de nutriments, plus le risque de dommages permanents au cerveau est élevé⁷⁰ .

Par conséquent, la capacité à sauver le cerveau du patient dépend fortement du temps écoulé entre le déclenchement de l'AVC et le début de l'intervention médicale. Réduire ce temps nécessite une reconnaissance des signes par l'entourage du patient ou le public, une réponse coordonnée du corps médical (Services d'urgence – SAMU) et des Unités Neuro Vasculaires. Il est clairement établi que plus les thérapies de reperfusion sont administrées tôt, plus leur efficacité clinique est élevée.

Des progrès dans le traitement précoce de l'AVC ischémique aigu ont été réalisés avec l'introduction au début des années 2000 d'un traitement « thrombolytique », l'alteplase (activateur tissulaire du plasminogène ou rTPA), la

⁶⁵ Bo Norrving et al., "Action Plan for Stroke in Europe 2018-2030.," European Stroke Journal (December 2018).

⁶⁶ Ramon Luengo-Fernandez et al., "Economic Burden of Stroke across Europe: A Population-Based Cost Analysis.," European Stroke Journal (March 2020).

⁶⁷ Tarun Girotra et al., "A Contemporary and Comprehensive Analysis of the Costs of Stroke in the United States.," Journal of the Neurological Sciences (March 15, 2020).

⁶⁸ Ramon Luengo-Fernandez et al., "Economic Burden of Stroke across Europe: A Population-Based Cost Analysis.," European Stroke Journal (March 2020).

⁶⁹ Ramon Luengo-Fernandez et al., "Economic Burden of Stroke across Europe: A Population-Based Cost Analysis.," European Stroke Journal (March 2020).

⁷⁰ Jeffrey L Saver, "Time Is Brain--Quantified.," Stroke (2006).

forme aujourd'hui indiquée (standard of care) de dissolution des caillots (thrombolyse intraveineuse ou IVT), et, depuis 2015, de la thrombectomie mécanique lorsqu'elle est possible. Ces deux modes de traitements pour l'AVC aigu sont complétés secondairement par les agents antiagrégants plaquettaires (après 24 heures) qui constituent la prévention secondaire⁷¹ .

Malgré ces progrès, on considère que ces options thérapeutiques, seules ou combinées, ne donnent qu'un maximum de 50% de résultats satisfaisants 3 mois après l'épisode initial⁷² .

5.8.2.1 Alteplase : le traitement pharmacologique de référence de l'AVC ischémique et ses limitations

Actuellement, le seul traitement actif approuvé est l'alteplase (commercialisé sous le nom Activase® par Genentech et Actilyse® par Boehringer Ingelheim), un activateur tissulaire recombinant du plasminogène, également appelé rtPA, présenté sous forme de poudre pour solution injectable et pour perfusion. Ce médicament, dit thrombolytique, parce qu'il a pour fonction de dissoudre (lyser) le caillot (la fibrine), est indiqué pour le traitement fibrinolytique de l'AVC ischémique aigu. Il est utilisé en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes, après une injection d'une dose initiale.

Les limitations de l'alteplase

L'alteplase doit être administré au patient dans les 3 heures (Enregistrement aux États-Unis) ou 4,5 heures (Enregistrement en Europe) suivant l'apparition des symptômes. Au-delà de ce délai, le rapport bénéfice/risque est considéré comme négatif, du fait de l'augmentation du risque d'hémorragie cérébrale. L'alteplase ne peut donc être administré que chez environ 15% des patients en raison du délai d'arrivée dans une UNV⁷³. L'effet indésirable le plus important et le plus fréquemment associé à l'alteplase est l'hémorragie intracérébrale symptomatique ou asymptomatique.⁷⁴ .

Après thrombolyse intraveineuse, le taux global moyen observé de recanalisation, soit la réouverture des artères cérébrales obstruées, qui dépend de la localisation et de la gravité de l'AVC ischémique, est de 46%⁷⁵ .

De plus, une ré-occlusion après recanalisation initiale est observée pour 14 à 34% des patients et est associée à une détérioration clinique et à de mauvais résultats finaux. Cette ré-occlusion a été attribuée à une augmentation de l'agrégation plaquettaire au site du thrombus impliqué, à une lésion endothéliale et probablement au traitement thrombolytique lui-même.

Le tenecteplase pourrait remplacer l'alteplase

Le tenecteplase est un thrombolytique proche de l'alteplase, enregistré dans l'infarctus du myocarde, qui présente une meilleure affinité pour la fibrine et une demi-vie plus longue que l'alteplase. Son administration se fait en bolus contrairement à l'alteplase qui nécessite une perfusion intra-veineuse. Cette facilité d'emploi est à l'origine d'un remplacement progressif dans un grand nombre d'hôpitaux pour la thrombolyse dans l'AVC malgré l'absence d'enregistrement dans cette indication, à ce jour en Europe et plus particulièrement aux USA. Acticor Biotech s'est préparé à ce remplacement afin que glenzocimab puisse être utilisé en association avec tenecteplase par l'étude de toxicologie chez le primate à la dose de 3mg/kg et des amendements au protocole ACTISAVE ont été déposés en Europe et aux USA et acceptés. Ainsi dans l'essai ACTISAVE, alteplase ou tenecteplase peuvent être

⁷¹ Eivind Berge et al., "European Stroke Organisation (ESO) Guidelines on Intravenous Thrombolysis for Acute Ischaemic Stroke.," European Stroke Journal (March 2021).

⁷² Craig S Anderson et al., "Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke.," The New England Journal of Medicine (June 16, 2016).

⁷³ Sonu Bhaskar et al., "Reperfusion Therapy in Acute Ischemic Stroke: Dawn of a New Era?," BMC Neurology (January 16, 2018).

⁷⁴ Nils Wahlgren et al., "Thrombolysis with Alteplase for Acute Ischaemic Stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): An Observational Study.," The Lancet (January 27, 2007).

⁷⁵ Sanne M Zinkstok, Yvo B Roos, and ARTIS investigators, "Early Administration of Aspirin in Patients Treated with Alteplase for Acute Ischaemic Stroke: A Randomised Controlled Trial.," The Lancet (August 25, 2012).

utilisés indifféremment ; à la fin de l'étude, une analyse sera faite en sous-groupes. Une étude récente comparant alteplase et tenecteplase, en non-infériorité, a permis de conclure que les deux produits étaient comparables⁷⁶ .

5.8.2.2 Apports et limitations de la thrombectomie mécanique endovasculaire

Depuis 2015, de nombreux essais cliniques et méta-analyses ont validé scientifiquement l'utilisation de la thrombectomie mécanique endovasculaire. Ce procédé est fondé sur l'utilisation d'un cathéter délivré par un accès artériel (le plus souvent l'artère fémorale) à proximité du site d'occlusion pour retirer physiquement le caillot. Les essais réalisés ont montré qu'ajoutée aux soins médicaux standard, cette technique améliore significativement la reperfusion et le résultat fonctionnel après 3 mois, par rapport à la thrombolyse seule chez les patients présentant une occlusion des gros vaisseaux⁷⁷ .

La thrombectomie mécanique est recommandée en complément de la thrombolyse ou en cas de contre-indication ou d'échec de la thrombolyse⁷⁸. Sa réalisation, initialement recommandée dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes, peut également dans certains cas intervenir pendant une période plus longue. L'essai DAWN, dont les résultats ont été publiés en 2018⁷⁹ a en effet montré le bénéfice de la thrombectomie mécanique pendant une période prolongée de 6 à 24 heures dans un sous-ensemble de patients⁸⁰ .

Both IVT rt-PA and MT procedures, alone or in combination, are expected to further drive treatment rates

Projected AIS treatment rate (2022-28) – Split by IV rtPA, MT & IV rtPA ⁺ MT

IQVIA | Acticor Glenzocimab Opportunity Assessment | 07-Oct-2022 Source: IQVIA market research (online quantitative survey) with n=165 treating stroke specialists, Sep-2022. S. Rao Aroor et al. J Stroke, Jan-2022. IQVIA analysis

En dépit de l'apport thérapeutique que représente la thrombectomie mécanique, cette dernière n'est applicable qu'à environ 15% des patients atteints d'un AVC ischémique en Europe et aux USA (voir figure ci-dessus) en 2022, l'utilisation de cette voie thérapeutique étant limitée par le type et la localisation du thrombus, mais aussi par

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9

⁷⁶ B.K. Menon et al., "Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial" The Lancet (July 16, 2022). ⁷⁷ Mayank Goyal et al., "Endovascular Thrombectomy after Large-Vessel Ischaemic Stroke: A Meta-Analysis of Individual Patient Data from Five Randomised Trials.," The Lancet (April 23, 2016); Sonu Bhaskar et al., "Reperfusion Therapy in Acute Ischemic Stroke: Dawn of a New Era?," BMC Neurology (January 16, 2018).

⁷⁸ Haute Autorité de santé, "Thrombectomie Des Artères Intracrâniennes Par Voie Endovasculaire - Rapport d'évaluation Technologique" (Haute Autorité de santé, November 2016).

⁷⁹ Naveed Kamal et al., "Mechanical Thrombectomy - Is Time Still Brain? The DAWN of a New Era.," British Journal of Neurosurgery (June 2018).

⁸⁰ Nils Wahlgren et al., "Mechanical Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke: Consensus Statement by ESO-Karolinska Stroke Update 2014/2015, Supported by ESO, ESMINT, ESNR and EAN.," International Journal of Stroke : Official Journal of the International Stroke Society (2016); William J Powers et al., "2018 Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.," Stroke (March 2018).

l'accès à des services hospitaliers spécialisés possédant un équipement de neuro-imagerie approprié et un personnel qualifié⁸¹. En particulier, en Europe, les raisons les plus courantes expliquant l'absence d'accès à la thrombectomie mécanique à tous les patients éligibles sont le manque de personnel spécialement formé, le manque d'installations disponibles et les coûts élevés de cette procédure⁸² . La thrombectomie mécanique associée ou non à la thrombolyse devrait atteindre 22% des patients aux USA en 2028 et 17% en Europe.

Parmi les raisons pouvant expliquer pourquoi la thrombectomie mécanique ne permet, dans 60% des cas, qu'une désobstruction partielle, sont souvent citées la nature cytopathologique du caillot, son origine (cardiogénique ou thrombogène), son âge et sa résistance mécanique, la reformation secondaire du caillot pour laquelle les plaquettes et la fibrine jouent un rôle clé, ou encore la dissémination en aval ou la formation de micro-agrégats, certains de ces micro-agrégats pouvant résulter de l'effet mécanique de la thrombectomie malgré les techniques d'aspiration récemment introduites⁸³ . Ces micro-agrégats induisant une thrombo-inflammation⁸⁴ et peuvent être responsables des transformations hémorragiques.

En conclusion, malgré l'amélioration de la prise en charge de certains patients grâce à la thrombectomie mécanique, le besoin d'associer des médicaments antithrombotiques pendant et après la procédure, persiste. Un essai clinique de glenzocimab en association avec la thrombectomie mécanique a démarré fin 2022 et dont le recrutement a débuté début 2023 (Essai GREEN – promotion AP-HP).

5.8.2.3 Traitements antiagrégant plaquettaires

En sus des traitements par alteplase et par thrombectomie mécanique, les antiagrégants plaquettaires constituent la prévention secondaire, à savoir la prévention du risque de récidive. Chez les patients atteints d'AVC ischémique, les plaquettes sont en effet activées et peuvent provoquer des récidives précoces⁸⁵. Par conséquent, l'utilisation d'un traitement antiagrégant plaquettaire convient afin de prévenir les récidives⁸⁶ .

Le traitement par les antiagrégants plaquettaires et, en particulier l'aspirine, n'est pas recommandé pendant les 12 premières heures, en particulier en raison du risque hémorragique. Chez les patients traités par l'alteplase, l'aspirine n'est donnée qu'après 24 heures⁸⁷ .

En conclusion, il existe toujours un besoin médical important non satisfait d'un médicament susceptible d'exercer un effet antithrombotique dans les premières heures en association avec la thrombolyse et, éventuellement la thrombectomie mécanique, afin d'en améliorer l'efficacité, de prévenir les récidives, sans augmenter le risque hémorragique.

5.8.2.4 Les défis du développement d'un nouveau traitement contre l'AVC

D'un point de vue général, la classe de médicaments dits antiagrégants plaquettaires, comme l'aspirine, qui sont en première ligne dans le traitement et la prévention secondaire des maladies coronariennes comme l'infarctus du

⁸¹ Nicholas H Chia et al., "Determining the Number of Ischemic Strokes Potentially Eligible for Endovascular Thrombectomy: A Population-Based Study.," Stroke (May 2016).

⁸² Diana Aguiar de Sousa et al., "Access to and Delivery of Acute Ischaemic Stroke Treatments: A Survey of National Scientific Societies and Stroke Experts in 44 European Countries.," European Stroke Journal (March 2019).

⁸³ Senna Staessens et al., "Structural Analysis of Ischemic Stroke Thrombi: Histological Indications for Therapy Resistance," Haematologica (2020).

⁸⁴ Burkard, P., Vögtle, T., and Nieswandt, B. (2020). Platelets in Thrombo-Inflammation: Concepts, Mechanisms, and Therapeutic Strategies for Ischemic Stroke. Hamostaseologie 40, 153–164. 10.1055/a-1151-9519.

⁸⁵ Peter A G Sandercock et al., "Oral Antiplatelet Therapy for Acute Ischaemic Stroke.," Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 3 (March 26, 2014).

⁸⁶ Peter M Rothwell, Ale Algra, and Pierre Amarenco, "Medical Treatment in Acute and Long-Term Secondary Prevention after Transient Ischaemic Attack and Ischaemic Stroke.," The Lancet (May 14, 2011); Peter A G Sandercock et al., "Oral Antiplatelet Therapy for Acute Ischaemic Stroke.," Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 3 (March 26, 2014); William J Powers et al., "Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.," Stroke (December 2019).

⁸⁷ Peter M Rothwell et al., "Effects of Aspirin on Risk and Severity of Early Recurrent Stroke after Transient Ischaemic Attack and Ischaemic Stroke: Time-Course Analysis of Randomised Trials.," The Lancet (July 23, 2016).

myocarde a été envisagée pour traiter les AVC. Cependant, les médicaments actuellement disponibles sont associés à un risque de transformation hémorragique.

Il existe donc un besoin clairement identifié de nouveaux traitements à administrer à un stade très précoce de la phase aiguë de l'AVC ischémique et qui n'induisent pas de risque hémorragique supplémentaire. Intervenir en même temps que l'alteplase ou le tenecteplase sur le caillot pour capitaliser sur son effet de lyse (destruction du caillot) est l'une des approches offrant les meilleures chances de succès pour limiter les séquelles chez les patients.

Glenzocimab a montré in vitro qu'il bloquait l'adhésion et l'agrégation des plaquettes sur le caillot, y compris pendant la phase de lyse par l'alteplase, démontrant ainsi l'équilibre qui existe entre lyse du caillot et agrégation plaquettaire. Il a également été montré in vitro et in vivo chez l'animal que glenzocimab pouvait dissocier des micro-agrégats plaquettaires⁸⁸ .

5.8.3 Les essais cliniques avec glenzocimab dans l'AVC (ACTIMIS et ACTISAVE)

La Société a mené un essai clinique de phase 2 avec glenzocimab dans l'AVC ischémique (ACTIMIS) dont les résultats positifs ont été présentés en mai 2022. La Société a également lancé avec glenzocimab dans cette indication un essai d'efficacité de phase 2/3 (ACTISAVE) en Europe et aux Etats-Unis dans laquelle plus de 200 patients avaient été recrutés fin 2022. L'objectif de la Société est d'obtenir un premier enregistrement de glenzocimab début 2027 dans l'AVC. En parallèle, un autre essai clinique dans l'AVC (GREEN) en combinaison avec la thrombectomie mécanique dont le promoteur est l'APHP (Hôpitaux de Paris – France) a démarré fin 2022.

5.8.3.1 La première étude clinique dans l'AVC ischémique aigu : Etude ACTIMIS (phase 1b/2a)

Le glenzocimab a été évalué dans un essai clinique de phase 1b/2a en double aveugle (ACTIMIS, ACT-CS-002, NCT038030037) avec une phase d'escalade de dose (1b) et une phase de consolidation (2a) chez des patients atteints d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu en plus du traitement de référence.

166 patients ayant subi un AVC ischémique aigu et éligibles pour recevoir un traitement par alteplase (Actilyse® ou Activase®) +/- thrombectomie mécanique et répondant aux critères d'inclusion ont été inclus dans l'étude.

5.8.3.1.1 Description générale de l'étude

La première partie de l'étude ACTIMIS, la phase 1b, a été conçue 1) pour évaluer la tolérance liée à la dose, et 2) pour identifier la dose recommandée pour l'étude de phase 2 (RP2D - recommended phase 2 dose). Elle s'est achevée en octobre 2020 avec un total de 60 patients évaluables traités par placebo ou glenzocimab (125 à 1000 mg), administrés en perfusion de 6 heures. Après l'analyse des données de sécurité par un comité indépendant (DSMB = « Drug Safety Monitoring Board »), la dose maximale testée de 1000 mg a été jugée bien tolérée et permettant de poursuivre la phase de consolidation 2a.

Etude :	ACTIMIS – Phase 1b
Date de première inclusion :	Mars 2019
Date de fin d'inclusion :	Septembre 2020
Disponibilité du rapport sur la tolérance :	rapport intermédiaire de tolérance (mai 2021)
Nombre de patients recrutés :	60
Localisation	6 pays Européens
Promoteur	ACTICOR BIOTECH

⁸⁸ Muhammad Usman Ahmed et al., "Pharmacological Blockade of Glycoprotein VI Promotes Thrombus Disaggregation in the Absence of Thrombin.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (September 2020).

Les inclusions de la deuxième partie de l'étude ACTIMIS, la phase 2a, ont été terminés en juin 2021. 106 patients évaluables ont été inclus dans l'étude : 53 patients avec le glenzocimab 1000mg et 53 patients avec placebo en plus du traitement standard de l'AVC ischémique dans des Unités Neuro-Vasculaires. Un nombre égal de patients, dans chaque groupe (glenzocimab et placebo), aura reçu une thrombolyse seule par alteplase ou par thrombolyse plus thrombectomie mécanique.

Etude	ACTIMIS- Phase 2a
Date de première inclusion :	Octobre 2020
Date de fin d'inclusion :	Juin 2021
Disponibilité du rapport sur les résultats :	2ème semestre 2022, résultats annoncés en février 2022, présentés en mai 2022 à l'ESOC, en cours de publication
Nombre de patients recrutés et évaluables :	106
Localisation	6 pays Européens
Promoteur	ACTICOR BIOTECH

5.8.3.1.2 Objectifs et critères de l'étude

L'objectif principal de l'étude ACTIMIS était d'évaluer la tolérance du glenzocimab chez les patients ayant subi un AVC ischémique aigu lorsqu'il est administré en plus des traitements et soins standard avec un accent particulier sur les hémorragies intracrâniennes. Les objectifs secondaires incluent l'amélioration neurologique précoce (score NIHSS à 24h) et la récupération des lésions cérébrales en fin d'étude (score mRS (modified Rankin Scale) à J90). Cette évaluation à 90 jours est un reflet assez fidèle du handicap final et est considéré comme un critère d'enregistrement par les agences réglementaires.

L'étude s'est déroulée en France, Belgique, Allemagne, Suisse, Espagne et Italie.

Le glenzocimab a été administré en une seule perfusion IV de 6 heures, avec un bolus de 15 minutes de ¼ de dose et une perfusion de 5h45 avec le ¾ de la dose totale.

Au cours de la phase 1b de l'étude, le DSMB (« Drug Safety Monitoring Board ») s'est réuni à 4 reprises à la fin de chaque cohorte de dose afin de vérifier le critère de tolérance et d'autoriser la société à poursuivre l'étude à la dose supérieure suivante. Il s'est réuni une 5ème fois pour valider l'ensemble des données de sécurité et statuer sur la poursuite de l'essai en phase 2.

5.8.3.1.3 Les résultats de l'étude ACTIMIS

Acticor Biotech a présenté au Congrès Européen sur l'AVC (ESOC) en mai 2022 les résultats positifs de son étude clinique ACTIMIS, de phase 1b/2a évaluant le glenzocimab, en association avec le traitement de référence (thrombolyse avec ou sans thrombectomie), chez des patients atteints d'un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu.

Le critère de jugement principal de l'étude était la tolérance, incluant les hémorragies intracrâniennes et la mortalité. Ce critère principal a été atteint sur l'ensemble des patients de l'étude (phases 1b et 2a réunies). L'incidence des hémorragies intracrâniennes (HIC) symptomatiques s'est avérée inférieure dans le groupe traité avec glenzocimab (toutes doses confondues) versus le placebo et le traitement de référence, avec 1% d'HIC symptomatiques dans le groupe des patients sous glenzocimab contre 8% dans le groupe placebo. De même, un taux inférieur d'HIC asymptomatiques a été observé à l'imagerie, atteignant 29% sous glenzocimab toutes doses confondues contre 47% sous placebo.

De plus, dans l'ensemble de la population étudiée, une diminution du nombre de décès dans le groupe traité avec le glenzocimab, comparativement au placebo (8% vs. 21%) a été observée.

Ces éléments ont montré un profil de tolérance très favorable du glenzocimab, lorsque ce dernier est administré en association aux traitements de reperfusion de la phase aiguë incluant la thrombolyse seule ou associée à la thrombectomie.

Le critère secondaire de l'étude était l'efficacité du glenzocimab évaluée dans la population dite en intention de traiter (ITT) de la phase 2a (53 patients sous glenzocimab et 53 sous placebo) par l'amélioration précoce des symptômes neurologiques à 24h (évolution du score NIHSS) et de l'autonomie fonctionnelle à 90 jours (score mRS) et les décès. Bien que l'étude soit en sous-puissance statistique, on note une tendance à l'évolution favorable chez les patients sous glenzocimab, en particulier, chez les patients âgés (65 ans et au-delà de 80 ans), chez les patients les plus sévères et ceux ayant subi une thrombectomie.

Une analyse de la survie dans la phase 2a montre une réduction, d'environ 3 fois, du nombre de décès accompagnée d'un délai de survenue plus tardif à l'avantage du glenzocimab (test du logrank stratifié selon la présence/absence de thrombectomie et non ajusté pour multiplicité : p <0.05). Au total, il existe une diminution du nombre de patients avec un handicap grave et/ou décédés dans le groupe traité par glenzocimab, ces résultats devront être confirmés lors des études de phase 3.

Courbe de Kaplan-Meier : Mortalité de la phase 2a (53 versus 53)

En conclusion, cet essai clinique a permis d'évaluer le glenzocimab en association avec le traitement de référence, la thrombolyse associée ou non à la thrombectomie, chez des patients avec un AVC ischémique aigu. Le glenzocimab a pu montrer sur la globalité de la population traitée une diminution du nombre d'hémorragies intracrâniennes et dans la phase 2a une diminution du nombre de patients présentant un handicap sévère ou décédés (score mRS 4, 5, 6). Cette étude vient confirmer l'intérêt clinique de l'inhibition de la GPVI et va dans le même sens que des données de laboratoire récemment publiées sur l'expression de la GPVI plaquettaire chez des patients à la phase aiguë de l'AVC.⁸⁹

« C'est la première fois que des résultats d'une étude clinique randomisée, évaluant un antithrombotique en association à la thrombolyse à la phase aiguë de l'AVC ischémique montrent une réduction significative de la mortalité, qui est très vraisemblablement liée à une réduction des hémorragies intracrâniennes symptomatiques. Ces résultats préliminaires tout à fait intéressants notamment chez les patients thrombectomisés, renforcent l'hypothèse d'associer glenzocimab au traitement endovasculaire, ce qui va être évalué dans l'étude GREEN. » ajoute le Professeur Mikael Mazighi, M.D., PhD., Investigateur Coordinateur pour ACTIMIS.

⁸⁹ Induruwa, I. et al. Platelet surface receptor glycoprotein VI-dimer is overexpressed in stroke: The Glycoprotein VI in Stroke (GYPSIE) study results. PLoS ONE 17, e0262695 (2022).

5.8.3.2 Nouvelle étude clinique d'efficacité dans l'AVC : Etude ACTISAVE (Phase 2/3 Adaptative)

Une étude adaptative de phase 2/3 (ACTISAVE) a été initiée au second semestre 2021 en Europe et aux États-Unis (le recrutement du premier patient est intervenu en Europe fin septembre 2021). Son objectif principal est d'évaluer l'efficacité, dans les 4,5 premières heures suivant un AVC ischémique aigu, d'une perfusion IV unique de glenzocimab en plus de la prise en charge standard (thrombolyse avec ou sans thrombectomie mécanique), avec un accent particulier sur le score neurologique mRS (« modified Rankin Scale ») à 90 jours. Il est prévu également d'impliquer dans cette étude des véhicules d'urgence avec imagerie embarquée dédiés à la prise en charge en urgence de l'AVC et connus aux Etats-Unis sous le nom de « Mobile Stroke Units ».

Stade Clinique	Phase 2/3 Adaptative
Date de première inclusion :	T3 2021
Date de fin d'inclusion prévue pour l'analyse de futilité :	T2 2023 (initialement prévue au T1 2023)
Disponibilité de la conclusion de l'analyse de futilité :	T4 2023 (initialement prévue au T2 2023)
Nombre de patients à recruter :	200 à 300 dont 100 thrombomectisés (phase initiale avant une première analyse de futilité – FA1) pour un total de 1000 patients
Localisation	Europe, UK, Israël et US
Nombre total de centres	60 à 80
Promoteur	ACTICOR BIOTECH

Il s'agit d'une étude internationale, adaptative, multicentrique, randomisée, réalisée en double aveugle et en groupes parallèles, contrôlée contre placebo, en dose unique visant à évaluer l'efficacité et la tolérance du glenzocimab utilisé en traitement additionnel au traitement de référence dans les 4,5 heures suivant un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

A la suite des résultats d'ACTIMIS, des amendements ont été apportés au protocole ACTISAVE. Ils ont porté sur les critères d'inclusion et le nombre de patient thrombectomisés, l'utilisation potentielle de tenecteplase à la place de l'alteplase et surtout le critère principal qui est désormais un « dual endpoint » prenant en compte le mRS 1 à 3 et le mRS 4 à 6. Ainsi l'étude pourra être positive si l'un de ces deux critères, seul, est positif ou si les deux sont positifs. Il s'agit d'un point majeur qui est différent de ce qui est communément appelé un « co-primary endpoint ». L'EMA et la FDA ont accepté ces changements.

Les objectifs secondaires de l'étude permettront de collecter des données complémentaires d'efficacité, de tolérance, de qualité de vie des patients, et des données susceptibles de soutenir le dossier médico-économique. A la mi-avril 2023, plus de 250 patients ont été recrutés ; les résultats sont attendus au T1-2026.

5.8.3.3 Seconde étude clinique d'efficacité initiée par des chercheurs dans l'AVC : Etude GREEN Phase 2/3

Depuis 2019, Acticor Biotech est partenaire du consortium BOOSTER, lauréat de la 4ème vague de projets de Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU) pilotés par l'Agence Nationale de la Recherche. BOOSTER vise à développer une prise en charge personnalisée de l'AVC et mettre à disposition des technologies et des médicaments innovants au service des patients. Dans ce contexte, Acticor Biotech participe à un essai clinique multicentrique de phase 2/3 incluant 260 patients éligibles pour la thrombectomie mécanique. Cet essai évaluera l'efficacité du glenzocimab en association à la thrombectomie mécanique. Il est précisé que le nombre de patients, initialement prévu à 400, a été revu à la baisse, i.e. à 260, par les équipes de statisticiens de l'AP-HP en raison de l'évolution du protocole. L'étude a démarré (après un retard dû à des questions réglementaires de l'ANSM sur le protocole) et au 15 mars 2023, 4 premiers patients ont été recrutés.

Le promoteur de cette étude initiée par des chercheurs (Investigator initiated trial ou IIT) est Assistance Publique des Hôpitaux de Paris. Voir section 20.3.2 Contrats.

Stade Clinique	Phase 2/3
Date de première inclusion :	T1 2023 (initialement prévue au T4 2022 – premier patient inclu en janvier 2023)
Date de fin d'inclusion prévue :	T1 2025
Disponibilité du rapport sur les résultats:	T3 2025
Nombre de patients à recruter :260 (analyse intérimaire après 78 patients)
Localisation	France
Nombre total de centres	10
Promoteur	Assistance Publique des Hôpitaux de Paris

Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo, sur l'efficacité et la sécurité du glenzocimab utilisé comme traitement complémentaire à la thrombectomie mécanique dans l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (GREEN - Glenzocimab pour la Reperfusion dans le cadre d'un traitemEnt ENndovasculaire de l'infarctus cérébral).

L'objectif primaire de l'étude GREEN est d'évaluer l'efficacité du glenzocimab, qui sera fourni par la Société, en association avec la thrombectomie endovasculaire (EVT) par rapport à l'EVT seule sur le résultat fonctionnel au jour 90.

L'objectif secondaire est d'évaluer l'impact du glenzocimab sur la survie globale, la reperfusion, l'amélioration clinique à 24h, les hémorragies intracérébrales symptomatiques et asymptomatiques, la mortalité, les effets indésirables graves (SAE), les effets indésirables graves inattendus (SUSAR) et la qualité de vie.

Selon les hypothèses de rythme d'inclusions connues à ce jour et compte tenu de la réduction du nombre de patients, les résultats sont attendus au T3-2025, sous réserve du calendrier propre à l'AP-HP en tant que promoteur de l'étude. Les résultats de l'analyse intérimaire sur 78 patients, initialement attendus au T2 2023, sont attendus au T1-2024 compte tenu du retard dans le démarrage de l'étude.

5.8.4 Nouvelles études dans l'Accident Vasculaire Cérébral

Afin de consolider le plan de développement de glenzocimab dans l'AVC, la Société envisage de préparer des études complémentaires.

Certaines de ces études sont soumises dans le cadre d'appels d'offre de subventions (ANR, RHU) par des groupes académiques (Investigator Initiated Studies) et feront l'objet d'une demande d'autorisation auprès des autorités réglementaires après obtention du financement. Dans ce cas, la Société fournira le produit et le placebo, participera à certains coûts et recevra une partie de la subvention.

D'autres études, initiées par la Société, viendront compléter le dossier d'enregistrement : en association avec la thrombectomie dans les 24 premières heures en complément de l'étude GREEN, en monothérapie de première intention et en association de la thrombolyse en complément de l'étude ACTISAVE. Ces études seront déployées en fonction de l'avancement du plan actuel et des financements potentiels.

5.8.5 La stratégie réglementaire

Acticor Biotech bénéficie de l'appellation européenne SME (« Small and Medium-sized Enterprises ») qui permet un accès facilité à une assistance réglementaire ainsi qu'à des frais de procédures réduits.

Acticor Biotech a sollicité l'avis des agences réglementaires Européennes et Américaines à plusieurs reprises au cours des dernières années.

En novembre 2016, une première réunion pour obtenir un avis scientifique a eu lieu avec le MHRA (l'agence du médicament au Royaume Uni) pour discuter du lancement d'une première étude chez le volontaire sain. A la suite de cette réunion, l'agence a donné un premier avis positif (lettre d'avis du MHRA, 6 janvier 2017).

Une consultation scientifique à l'EMA (Agence Européenne du Médicament) a eu lieu en février 2018. Le but de la réunion était d'obtenir des réponses à certaines questions clés concernant le développement non clinique et clinique proposé pour le glenzocimab. De plus, l'EMA a validé la proposition faite par Acticor Biotech de lancer une première étude sur les patients présentant un AVC ischémique aigue (EMA Scientific Advice, 22 mars 2018).

Une nouvelle consultation scientifique a eu lieu en novembre 2022. Cette consultation a porté essentiellement sur l'étude clinique ACTISAVE et, plus particulièrement sur le plan statistique, les analyses de futilité et le critère principal de l'étude. Les résultats ont permis de confirmer les hypothèses d'Acticor Biotech.

La première étude ACTIMIS de phase 1b/2a sur des patients hospitalisés pour un accident vasculaire cérébral a été approuvée par les autorités compétentes de France, d'Allemagne, de Belgique, de Suisse, d'Espagne, des Pays Bas et d'Italie.

Du côté des États-Unis, une consultation préalable à la demande d'essai clinique (PRE-IND) a été accordée en août 2019 à la Société pour présenter son dossier pharmaceutique, non clinique et clinique et discuter de l'opportunité d'étendre ACTIMIS aux États-Unis. Un retour écrit de l'agence FDA (US Food and Drug Administration) a été obtenu sur l'ensemble des questions posées.

En mars 2020, une demande d'essai clinique (IND, Investigational New Drug) a été déposée à la FDA pour l'extension de l'étude ACTIMIS aux Etats-Unis. Après examen du dossier, la FDA a émis un « Clinical Hold » et a demandé des données de sécurité non cliniques supplémentaires chez les primates avec une dose plus élevée de glenzocimab seul et en association avec l'alteplase. Ces études ont maintenant été achevées et le produit ne présente aucune toxicité chez l'animal seul ou en association à l'alteplase, à ces doses plus élevées. Les données ont été soumises à la FDA et ont permis d'obtenir une IND en novembre 2021.

En 2023, Acticor demandera un meeting de type C à la FDA et, à la suite de l'analyse de futilité (FA1) un meeting de fin de phase 2 (End of phase 2 meeting).

Le programme européen PRIME a pour objectif de faciliter le développement des médicaments répondant à un besoin médical non satisfait. Ce programme offre un dialogue précoce avec l'agence pour optimiser le plan de développement des candidats retenus et pour accélérer la mise à disposition du médicament aux patients.

La désignation PRIME a été obtenue en juillet 2022. Une première réunion d'introduction s'est tenue, avec l'EMA dans le cadre de cette procédure, en janvier 2023.

Aux USA, bien que la FDA ait reconnu que l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu est une maladie grave et que le programme de développement du glenzocimab est conçu pour démontrer un effet sur un aspect sévère de la maladie, l'Agence a demandé des preuves cliniques additionnelles avant d'accepter une désignation « Fast Track » pour le glenzocimab et n'a pas reconnu le statut « Breakthrough Therapy » malgré les données significatives sur la mortalité et la réduction des hémorragies cérébrales. Cette demande de désignation « Fast Track » a été soumise à la FDA le 11 octobre 2022 sur la base des résultats de l'étude de phase 1b/2a ACTIMIS. La FDA, qui a reconnu la conduite de la phase 2/3 ACTISAVE, a encouragé Acticor Biotech à soumettre une nouvelle demande de « Fast Track » avec les données supplémentaires de l'étude ACTISAVE.

La demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pourra être envisagée en Europe et aux États-Unis dès la fin de l'étude ACTISAVE si les résultats supportent la caractérisation de l'étude en étude pivotale d'enregistrement.

Au-delà de ce programme menant à l'enregistrement sur les deux continents, américain et européen dans l'AVC, il est prévu de continuer à explorer d'autres conditions d'administration du glenzocimab dans l'AVC. Ainsi, le glenzocimab pourrait être une option thérapeutique pour tous les patients victimes d'un AVC ischémique aigu qui ne peuvent pas bénéficier de la meilleure prise en charge actuelle, ce qui, dans la vie réelle, c'est-à-dire hors des centres spécialisés, reste la règle générale dans une grande partie du monde. Il pourra s'agir, une fois la sécurité du traitement bien établie et des preuves d'efficacité obtenues dans les études d'association, de traiter les patients arrivant dans les 12 voire 24 premières heures à l'hôpital (80% des AVC) et notamment au-delà de la fenêtre

actuelle d'intervention de 4,5 heures. Ce traitement pourra être ou non en association avec d'autres prises en charge. Idéalement, il pourra s'appuyer sur de l'imagerie avancée indiquant qu'il reste du tissu cérébral à sauver, ou sur d'éventuels biomarqueurs biologiques et/ou génétiques qui restent à développer et qui feront l'objet d'études préalables dédiées. Ces mêmes critères d'accompagnement pourraient permettre à terme la prise en charge par le glenzocimab dès le transfert du patient à partir de son domicile.

Sur le plan réglementaire, il pourra s'agir d'éventuelles extensions d'indication.

En parallèle de cette stratégie réglementaire en Europe et aux Etats-Unis, des premiers contacts ont été établis au Japon pour déterminer le besoin médical et pour évaluer le développement qui pourrait s'avérer différent compte tenu des spécificités souvent demandées par l'Agence Réglementaire japonaise, le PMDA.

En Chine, le développement sera initié par le Partenaire industriel de la Société, China Medical System (CMS), après une première autorisation de mise sur le marché en Europe ou aux USA ou en prenant la décision de transférer la production en Chine. A ce stade, le démarrage du développement en Chine par CMS n'est pas planifié.

Les deux figures ci-dessous montrent les différentes étapes réglementaires déjà effectuées et les consultations réglementaires envisagées en 2023 et la feuille de route pour l'enregistrement du glenzocimab dans l'AVC :

21

Présentation corporate

Glenzocimab dans l'AVC - Feuille de route pour l'AMM

5.8.6 L'environnement concurrentiel et les nouvelles modalités de prise en charge de l'AVC

La difficulté de développement de nouveaux traitements est liée au risque hémorragique. La GPVI est une cible de choix qui répond à cette attente.

Acticor Biotech a identifié trois catégories de concurrents potentiels dans les projets à un stade avancé dans l'environnement de la phase aiguë de l'AVC (12 premières heures) :

1. Molécules ciblant la GPVI

22 Présentation corporate

• 1. Molécules positionnées en association avec l'alteplase et/ou la thrombectomie mécanique
• 1. Remplacement du thrombolytique utilisé en première intention par des produits concurrents de l'alteplase.

Ci-dessous un tableau de synthèse des éléments développés dans la présente section :

		Development stage	Add-on to	Mode of action in AIS
Targeting GPVI	Glenzocimab Acticor Biotech	Phase 2/3	rtPA +/- MT OR MT +/- rtPA	Improve recanalization at primary occlusion Reduce thrombo-inflammation in microcirculation
	Revacept AdvanceCor	Phase 2 (in Coronary heart Disease)	NA	Prevents platelets access to exposed collagen
	Argatroban (generic) NIH sponsor	Phase 3	rtPA +/- MT	Direct thrombin inhibitor. Reduces thrombotic events
Add-on to Alteplase	Eptifibatide (generic) NIH Sponsor	Phase 3	rtPA +/- MT	Reduce platelets aggregation Improve recanalization at primary occlusion
	3K3A-APC 77-Biotech	Phase 3	rtPA +/- MT OR MT +/- rtPA	Reduce thrombo-inflammation in microcirculation Target platelet mediated inflammation
Thrombectomy	Nerinetide NONO.	Phase 2-3	MT without rtPA	Reduce neuronal death during ischemia- reperfusion
Add-on to	ApTOLL AptaTargets	Phase 2	MT +/- rtPA	Reduce thrombo-inflammation in microcirculation Targets Toll Like Receptor 4 on platelets

5.8.6.1 Première catégorie de concurrents : molécules ciblant la GPVI

Le récepteur GPVI été démontré comme une cible thérapeutique prometteuse pour une thérapie anti thrombotique sûre et efficace⁹⁰ .

Revacept (AdvanceCor)

Le Revacept est une protéine de fusion composée pour une partie par la protéine GPVI elle-même⁹¹. La compétition entre le Revacept et les plaquettes pour la liaison au collagène limite le produit dans des indications où seul le collagène induit l'agrégation. Les indications seraient limitées aux situations où le collagène des vaisseaux est mis à nu comme la sténose carotidienne, les pathologies coronariennes, les ruptures de plaques d'athérome, etc. Des données de phase 2 ont été publiées récemment dans cette indication, qui confirment le faible risque hémorragique mais ne montrent pas d'efficacité dans le traitement des lésions⁹² .

A ce jour aucun essai clinique publié sur la plateforme clinicaltrial.gov avec le Revacept n'est en cours.

Fragment d'anticorps monoclonal anti GPVI (Morphosys – AdvanceCor)

Parallèlement au développement du Revacept, la société AdvanceCor a acquis les droits sur plusieurs nouveaux fragments d'anticorps monoclonaux ciblant directement la GPVI.

Ces anticorps pourraient devenir des concurrents potentiels du glenzocimab. Néanmoins, à date, ces anticorps sont encore en phase de développement préclinique (source : site internet d'AdvanceCOR) et donc encore loin des phases de développement clinique (clinicalTrial.gov).

Autres entités moléculaires ciblant la GPVI en préclinique

⁹⁰ M Zahid et al., "The Future of Glycoprotein VI as an Antithrombotic Target.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (December 2012); Indranil Basak et al., "MiR-15a-5p Regulates Expression of Multiple Proteins in the Megakaryocyte GPVI Signaling Pathway.," Journal of Thrombosis and Haemostasis (March 2019); Nigel Mackman et al., "Therapeutic Strategies for Thrombosis: New Targets and Approaches.," Nature Reviews. Drug Discovery (May 2020).

⁹¹ Martin Ungerer et al., "Novel Antiplatelet Drug Revacept (Dimeric Glycoprotein VI-Fc) Specifically and Efficiently Inhibited Collagen-Induced Platelet Aggregation without Affecting General Hemostasis in Humans.," Circulation (May 3, 2011).

⁹² Katharina Mayer et al., "Efficacy and Safety of Revacept, a Novel Lesion-Directed Competitive Antagonist to Platelet Glycoprotein VI, in Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention for Stable Ischemic Heart Disease: The Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled ISAR-PLASTER Phase 2 Trial.," JAMA Cardiology, March 31, 2021.

Une revue, publiée en août 2021 93 , en s'appuyant sur les données connues sur la GPVI, sur la nature multimérique du collagène et de la fibrine, conclut que la découverte de petits molécules inhibitrices du collagène est peu probable. Cette conclusion se trouve en partie confirmé par un article de Foster et al publié en février 2022⁹⁴ qui a mené l'analyse de plusieurs molécules connues pour inhiber la GPVI. Parmi les cinq molécules sélectionnées sur leur capacité à inhiber l'activation de GPVI, seules 3 molécules avaient le potentiel de se lier à GPVI et à des affinités incompatibles avec des développements cliniques. Malgré un intérêt de la communauté scientifique pour la GPVI comme cible thérapeutique, le stade de développement du glenzocimab au regard de nouvelles entités moléculaires devrait lui permettre de maintenir son avance dans les indications thrombotiques aigues.

5.8.6.2 Deuxième catégorie de concurrents : molécules positionnées en association avec l'alteplase et/ou la thrombectomie mécanique

Repositionnement de molécules existantes

L'argatroban et l'eptifibatide sont des molécules actuellement sur le marché notamment dans la prévention de l'infarctus du myocarde, et sont évaluées par des structures académiques en complément de l'alteplase dans l'AVC⁹⁵ .

Un essai de phase 3 dénommé Multi-arm Optimization of Stroke Thrombolysis (MOST), sponsorisé par le NIH aux Etats-Unis, doit inclure 1200 patients et a débuté aux Etats-Unis en 2019⁸⁴. Cet essai vise à évaluer l'eptifibatide (antiagrégant plaquettaire - anti-GPIIb/IIIa développé par GSK) et l'argatroban (anticoagulant inhibiteur de la thrombine) chez des patients victimes d'un accident ischémique cérébral aigu traités avec du rt-PA par voie IV dans les trois heures suivant l'apparition des symptômes. Les patients peuvent également recevoir une thrombectomie mécanique endovasculaire.

L'essai MOST témoigne de l'intérêt de renforcer l'efficacité du traitement de référence actuel (alteplase). Cependant, ces deux produits présentent un risque de saignement non négligeable. A ce jour, les recommandations de l'European Stroke Organisation sont de ne pas utiliser ces molécules estimant que les preuves d'efficacité ne sont pas suffisantes⁹⁶ .

Nouvelles synergies potentielles avec le traitement par l'alteplase

Un traitement pharmacologique actuellement en fin de phase 2 propose d'associer l'alteplase au 3K3A-APC (ZZ-Biotech, US), une protéine C activée mutée dont les propriétés protectrices des vaisseaux sanguins et antiinflammatoires permettraient d'éviter la transformation hémorragique des AVC⁹⁷. La mutation de la 3k3A-APC a été réalisé pour lui retirer ses propriétés antithrombotiques et éviter la survenue d'hémorragies cérébrales. Cette stratégie qui permettrait d'éviter l'apparition des formes les plus graves pourrait améliorer l'index thérapeutique de l'alteplase. La société ZZ-biotech a annoncé la mise en place d'un essai de clinique de phase 3 porté par une collaboration avec le réseau StrokeNet aux Etats-Unis.

Nouvelles synergies potentielles avec le traitement par thrombectomie mécanique

Une nouvelle molécule développée par NoNO Inc (USA), le nerinetide est actuellement à l'essai dans une étude clinique de phase 3 en association avec la thrombectomie mécanique. Les études précédentes ayant montrées une

⁹³ Clark, J. C., Damaskinaki, F.-N., Cheung, Y. F. H., Slater, A. & Watson, S. P. Structure-function relationship of the platelet glycoprotein VI (GPVI) receptor: does it matter if it is a dimer or monomer? Platelets 32, 724–732 (2021).

⁹⁴ Foster, H. et al. A Comparative Assessment Study of Known Small-molecule GPVI Modulators. ACS Med. Chem. Lett. 13, 171–181 (2022).

⁹⁵ S Iris Deeds et al., "The Multiarm Optimization of Stroke Thrombolysis Phase 3 Acute Stroke Randomized Clinical Trial: Rationale and Methods.," International Journal of Stroke : Official Journal of the International Stroke Society, December 9, 2020, 1747493020978345; Xiaochuan Huo et al., "Safety and Efficacy of Tirofiban for Acute Ischemic Stroke Patients with Large Artery Atherosclerosis Stroke Etiology Undergoing Endovascular Therapy.," Frontiers in Neurology (February 11, 2021).

⁹⁶ Leo Nicolai et al., "Immunothrombotic Dysregulation in COVID-19 Pneumonia Is Associated With Respiratory Failure and Coagulopathy.," Circulation (September 22, 2020).

⁹⁷ Patrick Lyden et al., "Final Results of the RHAPSODY Trial: A Multi-Center, Phase 2 Trial Using a Continual Reassessment Method to Determine the Safety and Tolerability of 3K3A-APC, A Recombinant Variant of Human Activated Protein C, in Combination with Tissue Plasminogen Activator, Mechanical Thrombectomy or Both in Moderate to Severe Acute Ischemic Stroke.," Annals of Neurology (January 7, 2019).

incompatibilité de traitement entre la nerinetide et l'altéplase, seuls les patients non éligibles à la thrombolyse sont inclus. La société NoNO a également démarré le développement d'un dérivé de la nerinetide compatible avec la thrombolyse.

La molécule ApTOLL, ciblant le récepteur TLR4 et développé par la société AptaTargets (Espagne) a reçu en mars 2023 la désignation PRIME de l'EMA à la suite de la publication des résultats de phase 1b/2a en février 2023 de résultat Cette molécule cible l'inflammation cérébrale et doit permettre une meilleure reperfusion cellulaire. La société AptaTarget n'a pas encore annoncé publiquement sa stratégie de phase 3 pour évaluer l'efficacité d'ApTOLL.

En conclusion : A ce jour, plusieurs projets se positionnent en association avec la thrombolyse et/ou la thrombectomie mécanique dans un but d'amélioration de l'efficacité.

5.8.6.3 Troisième catégorie de concurrents : remplacement du thrombolytique utilisé en première intention par des produits concurrents de l'alteplase

A ce jour, seul l'altéplase est autorisé dans le traitement de l'AVC, avec une transition, principalement aux Etats-Unis, vers la tenecteplase, un variant de l'altéplase. D'autres thrombolytiques sont en cours de développement dans cette indication. S'ils ne sont pas des concurrents directs pour le glenzocimab, Acticor Biotech suit néanmoins leur développement car ils pourraient faire évoluer le traitement de référence de l'AVC.

BIIB131 (Biogen): La molécule BIIB131(anciennement TMS-007), isolée à partir de culture du champignon Stachybotrys microspora, est un nouveau thrombolytique, activateur du plasminogène⁹⁸, acquis par Biogen en 2021. Une étude de phase 2a conduite au Japon a montré un effet significatif sur le niveau d'autonomie de patients traités après 3 mois. Cette étude a été réalisée chez des patients non éligibles à l'alteplase. En mars 2023, Biogen a annoncé le démarrage d'un essai clinique de phase 2 (DAISY NCT05764122) qui inclura 760 patients dans les 4,5h après les symptômes et en association ou non avec la thrombectomie mécanique.

N-Acetyl Cysteine (NAC)

La NAC est un médicament très largement utilisé comme mucolytique pour fluidifier les sécrétions bronchiques. Il a été montré que ce produit pourrait être utilisé comme thrombolytique dans l'AVC⁹⁹. Un essai clinique de phase 1/2 est en préparation en France.

5.8.6.4 Nouvelles modalités de prise en charge de l'AVC : traiter les patients plus rapidement grâce aux unités mobiles d'AVC (MSU)

Le déploiement d'unités mobiles (ambulances), équipées d'imagerie, dédiées au traitement de l'AVC (Mobile Stroke Units ou MSU) en particulier aux États-Unis, en Norvège, au Royaume-Uni et en Allemagne, vise à permettre de réaliser l'imagerie du cerveau plus rapidement afin d'administrer l'alteplase dans la première heure (« Golden Hour »), mais aussi de permettre, le cas échéant, d'avoir recours plus rapidement à la thrombectomie mécanique¹⁰⁰ .

L'étude BEST-MSU dont des résultats intermédiaires ont été présentés en 2021 a évalué cette prise en charge par les services médicaux d'urgence avec imagerie embarquée. L'étude réalisée aux Etats-Unis sur 1047 patients (617 bénéficiant de l'intervention d'une MSU contre 430 patients traités selon le protocole standard) a permis de traiter 97% des patients éligibles à l'alteplase pris en charge par une MSU, versus 79% des patients éligibles traités lors d'une prise en charge standard.

⁹⁸ Eriko Suzuki et al., "Efficacy of SMTP-7, a Small-Molecule Anti-Inflammatory Thrombolytic, in Embolic Stroke in Monkeys.," Pharmacology Research & Perspectives (December 5, 2018).

⁹⁹ Sara Martinez de Lizarrondo et al., "Potent Thrombolytic Effect of N-Acetylcysteine on Arterial Thrombi.," Circulation (August 15, 2017).

¹⁰⁰ Ritvij Bowry and James C Grotta, "Bringing Emergency Neurology to Ambulances: Mobile Stroke Unit.," Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine (December 20, 2017).

En Allemagne, une étude prospective non randomisée portant sur 1543 patients a montré que l'utilisation de MSU par rapport aux seules ambulances conventionnelles était significativement associée à un taux d'incapacité globale plus faible à 3 mois¹⁰¹ .

L'objectif de positionnement du glenzocimab, à terme, est de pouvoir être donné le plus tôt possible, voire dans l'ambulance et pendant les 12 premières heures.

5.8.7 Stratégie commerciale : remboursement, stratégie de prix et de commercialisation

Bien que les sujets concernant la prise en charge du coût du médicament et de son remboursement n'aient de traduction effective qu'au moment de la commercialisation de celui-ci, c'est-à-dire une fois obtenue l'autorisation réglementaire de mise sur le marché sur les différents territoires de commercialisation, il importe que les données qui supporteront les dossiers de demande de prise en charge soient largement anticipées pendant le développement clinique du médicament.

Le glenzocimab est, par nature et du fait de la pathologie, destiné à être commercialisé dans la plupart des pays. Les dossiers d'enregistrement seront déposés en priorité en Europe (auprès de l'EMA) et aux Etats-Unis (auprès de la FDA) ainsi qu'en Chine par le partenaire CMS. Comme indiqué, la Société étudie les possibilités d'enregistrement au Japon, et, en particulier, les études nécessaires pour ce pays. Une fois, les premiers enregistrements obtenus, les dossiers pourront être déposés auprès des autres agences.

Cette stratégie enregistrement et prise en charge (Market Access) est d'autant plus importante qu'il n'y a pas eu de nouvelle entité médicamenteuse enregistrée dans cette indication depuis l'alteplase (ACTILYSE®, ACTIVASE®) il y a une vingtaine d'années.

Aussi, il n'existe pas à proprement parler de « marché pharmaceutique » pour ce segment de l'accident vasculaire aigu.

Cependant, le développement des unités neuro-vasculaires un peu partout dans le monde occidental et asiatique a entraîné dans l'intervalle de profonds changements de l'organisation des soins, avec un « parcours patient » idéal comportant un transport médicalisé d'urgence (bientôt assisté de véhicules avec imagerie embarquée), un accueil 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 dans des centres équipés pour la prise en charge immédiate de patients suspects d'AVC chez qui la pratique d'un scanner ou d'une IRM permettra d'identifier le caractère ischémique de l'événement cérébro-vasculaire. S'en suit la mise en route de la thrombolyse intraveineuse (alteplase), en l'absence de contre-indication, et dans la fenêtre des 4,5 heures suivant la survenue identifiée de l'AVC. Pour certains patients, présentant une obstruction des gros vaisseaux proximaux identifiée par l'imagerie vasculaire, la thrombectomie mécanique sera effectuée grâce au plateau technique de neuro-imagerie par des spécialistes formés à cet effet.

Ce « schéma idéal » qui représente un niveau d'investissement significatif à l'échelle d'un pays par l'infrastructure développée, les équipements et les personnels spécialisés permanents ne concerne toutefois que 15 à 20% des patients atteints d'AVC, même si 80% des patients atteints d'AVC se présentent en milieu hospitalier dans les 24 premières heures de leur accident.

Toutefois, après les 4 à 6 premières heures, les chances d'amélioration sont bien moindres et les traitements les plus efficaces, sauf exception ne sont plus applicables car les risques qu'ils font encourir (hémorragie) l'emportent sur l'espérance de bénéfice.

Les résultats au long cours (à un an par exemple) de la prise en charge au niveau d'un pays donné et différemment pour chaque pays sont donc la somme des meilleures conditions de traitement pour un pourcentage limité de patients et des coûts résultant des moins bonnes conditions également.

¹⁰¹ Martin Ebinger et al., "Association between Dispatch of Mobile Stroke Units and Functional Outcomes among Patients with Acute Ischemic Stroke in Berlin.," The Journal of the American Medical Association (February 2, 2021).

Finalement, les indicateurs sont le nombre de patients décédés, ceux qui demeurent sévèrement handicapés et qui nécessitent une assistance pour la vie quotidienne, ceux qui gardent un handicap plus modéré et qui peuvent vivre en quasi-autonomie, ceux qui récupèrent complètement, et enfin ceux qui récidivent plus ou moins rapidement.

La valorisation économique du glenzocimab doit donc tenir compte des différentes facettes de la prise en charge et des différentes options de résultat escomptable.

Associé au meilleur standard de prise en charge, tel que décrit, il s'agit d'obtenir un gain qui reste significatif en termes de bénéfice pour le patient et sa famille. Il ne s'agit pas tant d'éviter des décès que d'améliorer le résultat fonctionnel en diminuant le recours à l'assistance et en améliorant la qualité de vie.

Sur la base de l'actuel programme de phase 2-3, la Société se place précisément dans ce cas de figure.

Elle a donc prévu de développer un modèle de coût-efficacité/coût-utilité basé sur le résultat de l'étude ACTISAVE. Pour cela, la Société s'intéressera au pourcentage de patients supplémentaire par comparaison au placebo qui sera soit en situation parfaitement autonome, soit ne nécessitant pas d'assistance. En effet, sur la base des analyses du NICE (National Institute for Clinical Excellence) britannique qui définit les standards les plus exigeants et reconnus dans l'ensemble des pays occidentaux, le différentiel de coût de prise en charge est le plus large entre patients nécessitant une assistance permanente pour leur vie quotidienne et ceux n'en n'ayant pas besoin. Un modèle dit de « Cost-per-QALY » (quality-adjusted life-year soit un coût par année de vie pondérée par la qualité) pourra ainsi être développé et valorisé. En factorisant le prix attendu pour le produit, on peut ainsi définir ce que le « payeur » national ou privé est prêt à payer en regard du service que le médicament lui rend. La consultation des organismes payeurs sera prévue au cours du développement, dans un premier temps pour valider le modèle de valorisation, dans un second pour son exploitation.

La stratégie de la Société est de trouver un ou plusieurs partenaires pour la commercialisation soit de façon précoce, comme c'est le cas pour la Chine avec CMS, soit au moment de la démonstration de l'efficacité clinique dans une indication, soit à la fin du développement et au moment de l'enregistrement. Cette stratégie flexible permettra soit de poursuivre le développement en propre, soit de co-développer, soit de céder les droits d'exploitation.

5.8.8 Partenariats en Asie avec CMS Pharma

La Société a cédé, en 2018, les droits d'exploitation à CMS (China Medical Systems) pour la Chine et un certain nombre de pays asiatiques à l'exception notamment du Japon et de l'Inde. CMS est en charge (à ses frais) du développement, de l'enregistrement et de l'exploitation du glenzocimab dans ces territoires. Acticor Biotech reste en charge de la production de glenzocimab et est chargé d'approvisionner le produit tant au cours du développement que lors de la commercialisation.

Se référer au paragraphe 20.2.1 pour plus de détails.

5.8.9 Partenariat en Europe avec Mediolanum farmaceutici

Mediolanum Farmaceutici avait acquis, en 2016, les droits de commercialisation du glenzocimab en France et en Italie, avec un droit de « reprise » de cette licence dans le cas où un partenaire pharmaceutique global souhaiterait disposer également de ces deux territoires. En juin 2021, Mediolanum est devenu actionnaire d'Acticor Biotech et il a été mis fin à cet accord et aux droits de commercialisation. Aux termes de cet accord, Acticor Biotech dispose désormais de l'ensemble des droits de commercialisation du glenzocimab en Europe.

En mars 2023, compte tenu du renforcement de Mediolanum dans le capital, la Société a octroyé à Mediolanum un droit de première négociation sur le produit dans l'Union Européenne en cas de recherche de partenaires tiers pour entrer en négociation. Cet accord donne le droit à Mediolanum, à partir du moment où la Société commence à chercher des partenaires pour entrer en négociation d'une licence sur le produit dans l'Union Européenne, de se positionner et d'entrer en négociation avec la Société sur la base d'une proposition adressée par la Société.

Se référer au paragraphe 20.3.1 pour plus de détails sur le partenariat avec Mediolanum farmaceutici.

5.8.10 Marché adressable en volume et en prix

5.8.10.1 Marché en volume

L'incidence cumulée de l'accident vasculaire cérébral ischémique aux Etats-Unis, en Europe au Japon et en Chine avoisinera les 4 millions de patients en 2026 (source : global data AIS Epidemiology forecast to 2022).

La Société a fait réaliser une étude de marché et de positionnement (IQVIA) du glenzocimab dans l'accident vasculaire cérébral sur la base des résultats obtenus dans ACTIMIS, c'est-à-dire en association avec la thrombolyse et/ou la thrombectomie mécanique. L'étude a porté sur 5 pays européens (France, Italie, Allemagne, Espagne et Grande Bretagne), les États Unis et le Japon.

Cette étude volontairement restreinte au plan géographique et au plan de l'indication a confirmé un potentiel de patients adressables de l'ordre de 300.000 patients. Selon cette étude, l'incidence de la pathologie augmenterait de 25% entre 2022 et 2040 et le nombre de patients traités par thrombolyse et/ou thrombectomie passerait de 20-25% en 2022 à 30-40% en 20240 (voir tableau ci-dessous).

Suivant les données d'une autre étude de marché (Clarivate), le nombre de patients traités en urgence dans les mêmes pays est de l'ordre de 260.000.

AIS Treatment rates 20-25% of AIS cases are currently treated with IVT and/or MT; it is expected to further increase

• • 20-25% of AIS patients currently receive IVT and/or MT in stroke units
• • Treatment choice depends on the timing of diagnosis and patient condition

•

• Both IVT rtPA and MT have remained underutilized although their usage has increased over the past few years, especially MT*
• • Increasing awareness and organization of stroke care explain growing treatment rates and improved outcomes
• • This expected to significantly increase in the future due to better patient selection and procedural learning

*Based on the 5 randomized trials showing the safety and efficacy of thrombectomy with stent retrievers in patients with large vessel occlusion of the anterior circulation up to 12 h after onset of symptoms ) (Richter et al. Neurological Research and Practice)

Note: Treatment rate includes treatment with IVT, MT, or both combined (IVT+ MT) Source: IQVIA market research (online quantitative survey) with n=165 treating stroke specialists, September 2022. IQVIA analysis IQVIA | Acticor Glenzocimab Opportunity Assessment | 07-Oct-2022

8

IQVIA Template (V2.1.0)

Par ailleurs, la prise en charge des accidents vasculaires cérébraux dans la plupart des pays est organisée dans des services hospitaliers hautement spécialisés et répertoriés géographiquement de telle façon que les patients ne passent pas par les urgences générales. Dans ce contexte, la Société estime que le nombre limité de prescripteurs, qui sont des centres d'excellence spécialisés dans le traitement de l'AVC travaillant en réseau, ainsi que l'existence de recommandations internationales homogènes permettra de faciliter l'accès au marché du glenzocimab dès lors qu'il aura été enregistré et inscrit dans les recommandations (Guidelines).

5.8.10.2 Prix du traitement envisageable pour le glenzocimab et marché adressable

Il est rappelé que la Société n'entend pas commercialiser elle-même son produit glenzocimab mais que sa stratégie est de trouver un ou plusieurs partenaires pour la commercialisation.

Aujourd'hui, sur le marché des thrombolytiques utilisés dans l'accident vasculaire cérébral, la Société prend pour référence l'alteplase dont le prix actuel est d'environ 1.000 € en France et 7600\$ aux Etats-Unis (source IQVIA). L'alteplase a été enregistré en 1996 aux Etats-Unis.

Pour un nouveau traitement comme le glenzocimab, compte tenu du prix de l'alteplase et de son efficacité limitée, la Société estime une fourchette de prix pour le glenzocimab (hospitalier/remboursement) nettement supérieure tout en étant conservatrice, ce qui a été confirmé par les études et les interviews faites auprès des payeurs dans les pays européens et aux USA. Bien évidemment, les résultats cliniques de tolérance, d'efficacité et des études médico-économiques, conditionnant le libellé d'enregistrement (l'indication) qui seront obtenus par la Société seront déterminants dans la fixation du prix du glenzocimab par les autorités de santé.

Sur la base de ces hypothèses, en association avec la thrombolyse et ou la thrombectomie mécanique, les premières estimations de taille de marché dans l'AVC pour le glenzocimab sont largement supérieures au milliard de dollars.

5.8.10.3 Coût de fabrication du glenzocimab

Toutes les études que la Société a menées jusqu'à ce jour convergent vers l'obtention d'un coût de fabrication du glenzocimab à grande échelle (réacteurs d'une capacité de 10.000L environ) compatible avec les standards de l'industrie pharmaceutique et le coût de traitement envisagé (correspondant à la dose envisagée dans l'accident vasculaire cérébral).

5.9 Développement dans d'autres indications

L'action du glenzocimab a également été étudiée dans le traitement du syndrome de détresse respiratoire sévère aiguë (SDRA) chez les patients infectés par le SARS-Cov-2 (Covid-19) (Essai GARDEN). L'objectif était de limiter la contribution des plaquettes à l'inflammation pulmonaire incontrôlée et prévenir les complications en aval dues à des conditions pro-thrombotiques sans induire de saignement indésirable.

De même, des essais cliniques sont envisagés avec glenzocimab dans les indications de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST de l'électrocardiogramme (STEMI) (Essai LIBERATE dont l'initiation a été reportée au second trimestre 2023, et les résultats attendus pour fin 2025 sous réserve du calendrier propre à l'Université de Birmingham en tant que promoteur de l'étude) et de l'embolie pulmonaire (Essai BREATH de Phase 2 exploratoire dont l'initiation, initialement prévue au quatrième trimestre 2022, a été reportée en raison de la focalisation des ressources sur l'accident vasculaire cérébral).

Compte tenu du mode d'administration du produit en perfusion intraveineuse, la Société n'envisage toutefois pas à ce stade, sans nouveaux développements, de viser des marchés chroniques ou celui de la prévention.

La Société envisage également le développement d'un biomarqueur génétique de l'AVC ainsi que d'un biomarqueur de test sanguin utilisant les résultats de signature transcriptomique de singe.

5.9.1 Phase 2 chez les patients atteints du SRAS-Cov-2 (Covid-19) avec syndrome de détresse respiratoire aiguë (étude GARDEN)

Une phase 2 (ACT-CS-006, étude GARDEN) a été menée en France et au Brésil pour évaluer la tolérance et l'efficacité du glenzocimab chez les patients atteints du syndrome respiratoire aigu sévère infectés par COVID-19 (SARS-Cov-2).

Date de première inclusion :	Décembre 2020
Date de fin d'inclusion :	Juin 2021
Disponibilité du rapport sur les résultats :	2ème semestre 2022, résultats annoncés en février 2022 et présenté à l'ERS en septembre 2022, en cours de publication
Nombre de patients recrutés évaluables :	62
Localisation	France et Brésil
Promoteur	ACTICOR BIOTECH

5.9.1.1 Contexte

Le Coronavirus, Sars-CoV-2, est l'agent étiologique de COVID-19. Les symptômes initiaux les plus courants de la Covid-19 sont polymorphes et incluent un syndrome respiratoire. En cas d'aggravation, la dyspnée (difficulté respiratoire) est le symptôme le plus courant et s'accompagne souvent d'hypoxémie (chute de l'oxygène dans le sang). La progression peut se faire vers une insuffisance respiratoire et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) qui va nécessiter une ventilation artificielle et des soins de réanimation.

Le diagnostic de Covid-19 peut être établi sur la base d'une histoire clinique suggestive et de détection de l'ARN du SRAS-CoV-2 dans les sécrétions nasales ou respiratoires (par PCR). La radiographie thoracique et/ou le scanner montrent fréquemment des opacités de verre dépoli dans plus de 50% du champ pulmonaire.

5.9.1.2 Rationnel scientifique

Des études récentes avaient montré l'implication des plaquettes dans des lésions pulmonaires liées au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)¹⁰². Les plaquettes sont reconnues pour leur rôle inflammatoire et en tant que cellules effectrices immunitaires dans les poumons. Elles constituent un important réservoir circulant pour de nombreux médiateurs solubles qui comprennent des cytokines pro-inflammatoires et des facteurs de croissance pro-fibrotiques. Les plaquettes interagissent avec les leucocytes et les cellules endothéliales avec un impact sur la perméabilité endothéliale et l'intégrité vasculaire.

La numération plaquettaire est souvent modifiée dans les formes graves et la thrombocytopénie est associée à un mauvais pronostic du SDRA, un phénomène déjà noté dans le contexte de l'infection grippale H1N1¹⁰³. Le poumon enflammé est un site de séquestration plaquettaire avec des thrombus de fibrine dans des micro-vaisseaux et dans les alvéoles pulmonaires elles-mêmes. Le dépôt intravasculaire de fibrine et la formation de thrombi plaquettairesfibrine sont des caractéristiques essentielles bien connues des lésions pulmonaires aiguës (ALI)¹⁰⁴ .

L'observation de la baisse des taux plasmatiques de fibrinogène associés à des D-dimères élevés signent chez les patients infectés par Covid-19 un état pro-thrombotique, témoignant d'une accumulation anormale de fibrine et de plaquettes dans les poumons, contribuant à l'ALI et à son évolution vers la fibrose pulmonaire. Cet état est donc associé à un mauvais pronostic.

Enfin, il a été montré que des souris rendues déficientes en GPVI sont protégées contre le développement et les conséquences létales de fibrose pulmonaire aigue provoquée expérimentalement (Boulaftali et al, personnal communication, INSERM).

Toutes ces observations ont conduit Acticor à proposer en 2020 un essai chez les patients atteints de formes sévères de COVID-19.

5.9.1.3 Résultats de l'étude GARDEN

Le glenzocimab a été testé dans un essai clinique de phase 2 en double aveugle (ACT-CS-006, GARDEN, NCT04659109) chez des patients atteints d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) lié au Sars-Cov-2. Un groupe de 62 patients a reçu par perfusion IV 1000 mg de glenzocimab ou un placebo pendant 6 heures aux jours 1, 2 et 3 dans le but de prévenir l'aggravation du processus pathologique du SDRA (principal critère de jugement au jour 4). 62 patients évaluables ont été recrutés en France et au Brésil.

Le critère principal est l'efficacité mesurée au 4ème jour et repose sur l'absence d'aggravation mesurée sur plusieurs paramètres objectifs.

L'analyse des données de sécurité a permis de confirmer la bonne tolérance du glenzocimab, administré à la dose de 1000 mg durant trois jours consécutifs, soit trois fois plus que la dose utilisée dans l'AVC ischémique. Malgré

¹⁰² Elizabeth A Middleton et al., "Amicus or Adversary Revisited: Platelets in Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome.," American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology (July 2018).

¹⁰³ Juan Carlos Lopez-Delgado et al., "Thrombocytopenia as a Mortality Risk Factor in Acute Respiratory Failure in H1N1 Influenza.," Swiss Medical Weekly (April 18, 2013).

¹⁰⁴ Fernando A Bozza et al., "Amicus or Adversary: Platelets in Lung Biology, Acute Injury, and Inflammation.," American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology (February 2009).

la sévérité de la maladie et des comorbidités, aucun effet secondaire grave lié au produit, ni aucune hémorragie n'ont été constatés, y compris en présence de traitements anticoagulants ou anti-inflammatoires associés.

Il n'a pas été possible de montrer de différence sur le critère principal d'efficacité, à savoir la progression vers l'aggravation clinique, entre le glenzocimab et le placebo, tous deux associés aux traitements standards. Un déséquilibre à l'inclusion a été observé sur les facteurs de risque reconnus dans cette population en défaveur du glenzocimab impliquant des patients plus souvent hypertendus, diabétiques et plus âgés.

« Dans le contexte de la pandémie en 2020, l'évaluation d'un anti-thrombotique sans risque hémorragique ouvrait des perspectives thérapeutiques intéressantes pour les patients présentant des formes sévères de SDRA liés à l'infection par le SARS-COV-2. Cependant, malgré l'importance des événements thrombotiques maintenant bien démontrés chez ces patients, et reliés à une hyperactivité plaquettaire, cette étude exploratoire n'a pu montrer que l'inhibition de la GPVI au moyen d'un anticorps spécifique permettait de limiter l'aggravation respiratoire des patients atteints de la COVID-19. Dans cette pathologie très complexe, de nombreuses autres hypothèses physiopathologiques continuent d'être explorées sans résultats notables à ce jour. » Pr. Julien POTTECHER, Coordinateur Global de l'Étude GARDEN et Chef du Service d'Anesthésie-Réanimation & Médecine Périopératoire à l'Hôpital Hautepierre des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg.

Ce résultat pourrait reposer sur un effet d'échantillonnage dû à la faible taille de l'essai, sur un déséquilibre des facteurs de risque à l'inclusion ou, sur le plan physiopathologique, par une moindre réactivité de la GPVI chez les patients infectés par le SARS-COV-2, comme publié récemment¹⁰⁵ .

Ces résultats ont été présentés en septembre 2022 à Barcelone au Congrès de l'European Respiratory Society (ERS) par le Professeur Julien Pottecher. Une publication est en cours de soumission.

Compte tenu de ces résultats, il a été décidé de suspendre le développement dans cette indication.

5.9.2 Le Développement clinique dans l'embolie pulmonaire

5.9.2.1 Épidémiologie de l'embolie pulmonaire

L'embolie pulmonaire (EP) est une maladie thromboembolique initialement veineuse (le plus souvent des membres inférieurs) qui entraîne une morbidité et une mortalité importantes. L'EP représente la troisième cause la plus fréquente de décès d'origine cardiovasculaire après l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. L'incidence se situerait aux alentours de 100/100.000 soit plus de 50.000 cas en France par an¹⁰⁶; cette incidence aurait doublé pendant la pandémie de COVID-19¹⁰⁷ . L'estimation d'une incidence moyenne en Europe de 0,95/1000 conduit à un nombre d'environ 300.000 cas par an en Europe¹⁰⁸ .

Les résultats de l'étude rétrospective aux US¹⁰⁹ démontrent que la mortalité par embolie pulmonaire a augmenté au cours de la dernière décennie.

5.9.2.2 Traitements actuels de l'embolie pulmonaire et leurs limitations

L'embolie pulmonaire peut prendre plusieurs formes en fonction de l'importance de l'obstruction, du terrain du patient (en particulier cardiaque), de l'âge et des co-morbidités. Il est ainsi possible de distinguer les embolies pulmonaires à faible risque (60 à 70%), les embolies sub-massives (25 à 30%) et les embolies pulmonaires massives (10 à 15%). Les embolies pulmonaires à faible risque sont celles dans lesquelles les fonctions

¹⁰⁵ Léopold, V. et al. Platelets are Hyperactivated but Show Reduced Glycoprotein VI Reactivity in COVID-19 Patients. Thromb. Haemost. 121, 1258–1262 (2021).

¹⁰⁶ Eric Bénard, Antoine Lafuma, and Philippe Ravaud, "Epidemiology of Venous Thromboembolic Disease].," Presse Medicale (March 26, 2005).

¹⁰⁷ Marie Hauguel-Moreau et al., "Occurrence of Pulmonary Embolism Related to COVID-19.," Journal of Thrombosis and Thrombolysis, October 6, 2020.

¹⁰⁸ Stephan N Willich et al., "Pulmonary Embolism in Europe – Burden of illness in relationship to healthcare resource utilization and return to work". Thrombosis Research 2018, 170, 181-191

¹⁰⁹ Karlyn A Martin et al., "Time Trends in Pulmonary Embolism Mortality Rates in the United States, 1999 to 2018.," Journal of the American Heart Association (September 2020).

hémodynamiques sont conservées et, en particulier, l'absence de retentissement sur le cœur (ventricule droit). Ces embolies sont traitées par les seuls anticoagulants.

Dans les embolies pulmonaires sub-massives et massives le traitement recommandé par les Guidelines¹¹⁰ est la thrombolyse chez les patients qui ne présentent pas de risque hémorragique.

En raison du risque de saignement lié à l'utilisation de la thrombolyse elle n'est pas utilisée dans les cas d'embolie pulmonaire modérée ou légère, même si, théoriquement l'alteplase dispose de cette indication enregistrée il y a de nombreuses années.

Par défaut, on a habituellement recours à l'utilisation des anticoagulants pour le traitement de l'embolie pulmonaire, car celle-ci a également un effet préventif sur les récidives. Le traitement de référence, de la phase aigüe, est l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et le relais est pris par les anticoagulants par voie orale.

Les anticoagulants ne modifient pas la nature et l'évolution du thrombus constitué, les patients restent avec une obstruction des artères pulmonaires qui va durer plusieurs semaines ou mois après l'épisode embolique. Responsable de dyspnée (c'est-à-dire d'essoufflement) à l'effort et éventuellement au repos, d'oppression thoracique et parfois de désordres cardio-vasculaires, conséquences d'un fonctionnement cardiaque contraint par de mauvaises conditions ventilatoires, l'embolie pulmonaire de gravité moyenne altère la qualité de vie et met en danger des patients fragilisés sur le plan cardiaque et tensionnel. 15 à 30% des patients présentent un thrombus résiduel à la scintigraphie pulmonaire un an après l'épisode initial¹¹¹

Il y a donc un rationnel à mettre au point des traitements pouvant accélérer la fibrinolyse, c'est-à-dire la dissolution du caillot obstruant les artères pulmonaires : (i) soit en complément de l'alteplase, en permettant d'en réduire les doses, (ii) soit en facilitant et complétant la fibrinolyse physiologique, c'est-à-dire le processus que l'organisme met en œuvre pour venir à bout de l'obstacle artériel pulmonaire.

Le glenzocimab, compte tenu de l'absence de risque hémorragique, en association avec l'Alteplase, permettrait de traiter les embolies sub-massives et massives et de réduire les doses de fibrinolytiques et ainsi de diminuer le risque hémorragique du produit tout en assurant une dissolution du thrombus.

5.9.2.3 Projet de lancement d'une étude clinique de phase 2 exploratoire (BREATH)

L'essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et comprenant 4 cohortes de 12 patients (au total 48 patients) (BREATH), comparera la tolérance et l'efficacité du glenzocimab à sa dose thérapeutique (1000mg) à celle du placebo, dans le traitement de patients avec embolie pulmonaire massive ou submassive traitée par Actilyse® à 3 doses différentes, toutes inférieures à la dose habituelle recommandée, et sans Actilyse®. Dans tous les cas, le standard de prise en charge (Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM)) serait maintenu.

Douze patients seront randomisés par blocs de 4 dans un rapport de 3:1 (glenzocimab : placebo) pour chaque cohorte, et les patients seront admis dans l'ordre croissant des doses.

Compte tenu des ressources de la Société et de sa focalisation dans l'AVC, il a été décidé de reporter l'initiation de cette étude (initialement prévue au quatrième trimestre 2022).

5.9.3 Le développement clinique dans l'infarctus du myocarde

L'infarctus du myocarde est la pathologie cardiovasculaire la plus répandue dans le monde et elle implique des phénomènes de thromboses coronariennes dans lesquels la GPVI joue un rôle important en tant que récepteur des plaquettes au collagène et à la fibrine.

Un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST de l'électrocardiogramme (STEMI) est l'une des formes les plus courantes d'infarctus du myocarde. Il se produit à la suite de l'occlusion d'une ou plusieurs artères coronaires qui irriguent le cœur. La cause de cette perturbation brutale du flux sanguin est généralement la rupture

¹¹⁰European Society of Cardiology 2019, European Society of Vascular Surgery 2021.

¹¹¹ Meredith Turetz et al., " Epidemiology, Pathophysiology, and Natural History of Pulmonary Embolism". Semin Intervent Radiol, 2018, 35, 92-98

d'une plaque d'athérome, l'érosion, la fissuration ou la dissection des artères coronaires qui se traduisent par un thrombus obstruant.

La GPVI est par conséquent une cible idéale pour le traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du ST. La GPVI joue plusieurs rôles majeurs dans la thrombose mais seulement un rôle minimal dans l'hémostase. La Société prévoit donc d'étudier si un inhibiteur de la GPVI, le glenzocimab, améliore la taille de l'infarctus du myocarde chez les patients atteints de STEMI.

5.9.3.1 Épidémiologie de l'infarctus du myocarde

À l'échelle mondiale, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de mortalité. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), on estime que 7,4 millions de décès sont dus à maladie coronarienne en 2015. Parmi ces maladies, L'infarctus du myocarde est la pathologie cardiovasculaire la plus répandue dans le monde (Epidemiology of Myocardial Infarction¹¹²).

L'incidence annuelle estimée de l'infarctus du myocarde (IM) aux États-Unis est de 550 000 nouveaux cas et 200 000 cas récurrents¹¹³. Les taux de mortalité à 30 jours chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec élévation du ST de l'électrocardiogramme (STEMI) se situent entre 2,5% et 10%. Environ 120 000 infarctus du myocarde sont répertoriés en France chaque année. Bien que la mortalité à 30 jours ait chuté de manière spectaculaire depuis une quinzaine d'années (près de 70%), dans 10% des cas, le patient meurt dans l'heure qui suit l'infarctus et, dans 15%, le décès survient dans l'année. Fait marquant, les femmes jeunes sont de plus en plus touchées : en 2010, 25 % des moins de 60 ans avaient déjà fait un infarctus alors qu'elles n'étaient que 10% en 1995. Ce qui rend l'infarctus du myocarde plus meurtrier que le cancer du sein. En cause : le tabagisme essentiellement, en explosion chez les femmes¹¹⁴ .

5.9.3.2 Traitements actuels de l'infarctus du myocarde et leurs limitations

L'intervention coronarienne percutanée est le principal traitement d'urgence de l'infarctus du myocarde avec élévation du ST de l'électrocardiogramme (STEMI). Cela implique généralement de déloger le thrombus des principales artères coronaires à l'aide d'un cathéter, mais cela peut conduire à une obstruction micro vasculaire en aval. On pense que l'embolisation du thrombus et l'oblitération de la lumière par les agrégats plaquettairesneutrophiles jouent un rôle majeur dans la physiopathologie de l'obstruction micro vasculaire. Malgré la double thérapie antiagrégant plaquettaire utilisée en routine, environ 40% des patients atteints d'infarctus du myocarde avec élévation du ST développent une obstruction micro vasculaire et ces patients présentent un risque particulièrement élevé d'événements cardiovasculaires majeurs subséquents d'environ 20% au cours de la première année. Les inhibiteurs des récepteurs aux GPIIb/IIIa sont capables de réduire l'obstruction micro vasculaire s'ils sont administrés directement dans le système vasculaire coronaire. Cependant, l'utilisation de ces médicaments est limitée par leur risque hémorragique.

5.9.3.3 Le rationnel scientifique pour le glenzocimab dans l'infarctus du myocarde

La GPVI est une cible idéale pour le traitement des STEMI car elle semble avoir plusieurs rôles majeurs dans la thrombose. La Société prévoit donc d'étudier l'efficacité du glenzocimab administré très précocement pour diminuer la taille de l'infarctus du myocarde chez les patients atteints de STEMI. Dans les modèles animaux, il a été démontré que l'inhibition de la GPVI plaquettaire améliore la micro-perfusion suite à l'obstruction d'une artère coronaire, entraînant une réduction de la taille de l'infarctus du myocarde¹¹⁵ .

¹¹² Joshua Chadwick Jayaraj et al., "Epidemiology of Myocardial Infarction," in Myocardial Infarction, ed. Burak Pamukçu (IntechOpen, 2019).

¹¹³ Hina Akbar et al., "Acute ST Elevation Myocardial Infarction," in StatPearls (Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021).

¹¹⁴Fondation pour la recherche médicale : https://www.frm.org/recherches-maladies-cardiovasculaires/infarctus-dumyocarde/l-infarctus-du-myocarde-en-chiffres

¹¹⁵ Christina Pachel et al., "Inhibition of Platelet GPVI Protects Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (April 2016). Christina Pachel et al., "Inhibition of Platelet GPVI Protects Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury.," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (April 2016).

5.9.3.4 L'étude clinique de phase 2 (LIBERATE)

Cette étude sera menée par l'Université de Birmingham (UK) sous la direction Professeur John Townend, du Docteur Mark Thomas et du Professeur Robert Storey, en collaboration avec le Professeur Steve Watson, spécialiste de la GPVI.

Il s'agira d'une étude de Phase 2b, r andomisée (1:1) glenzocimab 1000 mg vs placebo, en double aveugle, placebo-contrôlée, pour évaluer la tolérance, l'efficacité et le mécanisme de l'inhibition de la GPVI plaquettaire en tant que traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST chez les patients atteints de STEMI.

Le but de cette étude est de déterminer si le glenzocimab améliore la taille de l'infarctus du myocarde chez les patients atteints de STEMI par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM), 9 à 15 semaines après l'infarctus.

La taille de l'étude envisagée est de 200 patients à recruter (100 par bras).

La durée de l'étude sera de 25 mois.

Deux sites au Royaume-Uni (Birmingham et Sheffield).

L'étude pourra démarrer au second trimestre 2023. Le décalage de la date de début de l'essai (initialement prévue au second semestre 2022) s'explique par des retards administratifs de l'Université de Birmingham en tant que promoteur de l'étude. Les résultats de cette étude, initialement attendus fin 2024, sont attendus, compte tenu du décalage de démarrage de l'étude, fin 2025, sous réserve du calendrier propre à l'Université de Birmingham en tant que promoteur de l'étude.

En cas de résultats positifs de cette étude, la Société recherchera un partenaire pharmaceutique pour mener les études de phase 3 nécessaires à l'enregistrement d'un nouveau médicament dans cette indication.

5.9.4 Le développement d'un biomarqueur génétique de l'AVC

5.9.4.1 Contexte

Acticor Biotech a également acquis fin 2019, la société française AVCare qui développe un biomarqueur de la phase précoce de l'AVC. Ce diagnostic potentiel a pour objectif de devenir un « point of care », c'est-à-dire un diagnostic dès les premiers symptômes de l'AVC, soit sur le lieu de prise en charge du patient, soit dans l'ambulance. Un tel diagnostic permettrait de commencer le traitement dans l'ambulance ou à l'arrivée du patient à l'hôpital, c'est-à-dire sans attendre l'imagerie.

5.9.4.2 Besoin médical

A la phase aiguë des maladies neurovasculaires, il est nécessaire d'avoir un diagnostic précoce mais aussi d'avoir des informations sur le pronostic pour optimiser les traitements en phase aiguë et chronique. Malgré le développement de l'imagerie cérébrale, il y a encore de la place pour une amélioration du diagnostic notamment parce que l'imagerie cérébrale prend du temps et que dans la grande majorité des cas elle ne peut être effectuée qu'une fois le patient arrivé à l'hôpital. Parfois, elle est peut-être aussi être disponible dans les véhicules mobiles d'urgence pour les AVC.

Un test biologique rapide pour le diagnostic de l'AVC permettant d'affirmer le diagnostic (et d'éliminer une autre pathologie neurologique, une hypoglycémie majeure, etc..) et de différencier l'AVC ischémique de l'AVC hémorragique et des accidents ischémiques transitoires (AIT) serait extrêmement utile pour orienter le patient et commencer un traitement.

Un test biologique rapide s'est déjà révélé utile dans les maladies cardiovasculaires : la troponine pour l'infarctus du myocarde, le BNP (Brain Natriuretic Peptide) pour l'insuffisance cardiaque, les D-dimères dans l'embolie pulmonaire.

5.9.4.3 La solution : la recherche de biomarqueurs ARN cliniquement utiles

Les biomarqueurs sanguins de l'AVC ischémique présentent un défi considérable en raison du manque de sang directement en contact avec le cerveau. Néanmoins, de plus en plus de preuves suggèrent que les protéines périphériques, nucléiques des acides ou des lipides peuvent être utilisés pour confirmer le diagnostic d'accident vasculaire cérébral ischémique et pour surveiller la progression de la maladie. À ce jour, cependant, aucun n'a été mis en œuvre dans la pratique clinique. Les biomarqueurs protéiques ont été plus largement étudiés, mais aucun test de diagnostic ne s'est avéré parfaitement précis, en raison de problème de sensibilité ou de spécificité¹¹⁶ .

L'utilisation de l'ARN comme marqueur diagnostique est un domaine émergent soutenu par son application clinique dans le diagnostic du cancer du sein, de la coronaropathie et des maladies infectieuses¹¹⁷. Les études sur l'ARN comme biomarqueur diagnostique dans l'AVC ischémique aigu sont rares, et comprennent seulement un petit nombre de patients inclus à la phase aiguë de l'infarctus¹¹⁸ .

Récemment, il y a eu un intérêt croissant pour l'ARN non-codant comme biomarqueur potentiel de l'AVC en tant que facteur de risque, mais pas à la phase aiguë de l'AVC¹¹⁹ .

Un modèle de primate non humain¹²⁰, avec injection de thrombine humaine dans l'artère cérébrale moyenne a été utilisé par AVCare et l'étude¹²¹ a révélé que les échantillons ischémiques et non ischémiques peuvent être distingués sur la base de leurs profils d'expression 6 heures après l'ischémie. Les gènes Identifiés comme étant régulés à la hausse appartiennent aux voies impliquées dans la mort cellulaire et dans la réparation de l'ADN. La comparaison des gènes exprimée différemment dans le cerveau et le sang a révélé un recoupement significatif de l'expression des gènes. Ensemble, ces résultats indiquent la possibilité d'identifier un AVC ischémique par profil transcriptomique dans le cerveau et le sang. 9 gènes régulés à la hausse et qui sont présents à la fois dans le cerveau et le sang ont été identifiés et servent de base dans l'étude clinique chez l'homme.

5.9.4.4 Développement d'un biomarqueur de test sanguin utilisant les résultats de signature transcriptomique de singe

La Société propose de traduire les données générées sur les singes vers les humains. Une étude clinique est en cours au CHU de Brest pour vérifier chez des patients atteints d'AVC que la signature génétique brevetée à partir d'une étude chez le primate se retrouve chez l'homme. Les gènes régulés à la hausse identifiés à la fois dans le cerveau ischémique et dans le sang périphérique dans le modèle primate de l'AVC ischémique seront étudiés dans des échantillons de 20 patients ischémiques, 20 patients hémorragiques et sur témoins appariés.

La Société regardera ensuite les protéines correspondantes afin de pouvoir éventuellement développer un test de détection rapide comme déjà réalisé dans d'autres maladies cardio-vasculaires. Les premiers résultats ont confirmé début 2023 la pertinence de certains gènes. Des études complémentaires sont en cours pour définir le positionnement et pour décider des validations nécessaires.

En cas de résultats positifs, la Société cherchera un partenaire de diagnostic afin de valider le test et de développer le « kit » et « l'instrument » permettant d'envisager le diagnostic « au lit du malade ».

¹¹⁶ Suk Jae Kim, Gyeong Joon Moon, and Oh Young Bang, "Biomarkers for Stroke.," Journal of Stroke (January 31, 2013). ¹¹⁷ Glen C Jickling et al., "RNA in Blood Is Altered Prior to Hemorrhagic Transformation in Ischemic Stroke.," Annals of Neurology (August 2013).

¹¹⁸ Huichun Xu et al., "Gene Expression in Peripheral Blood Differs after Cardioembolic Compared with Large-Vessel Atherosclerotic Stroke: Biomarkers for the Etiology of Ischemic Stroke.," Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism (July 2008); Boryana Stamova et al., "Gene Expression Profiling of Blood for the Prediction of Ischemic Stroke.," Stroke (October 2010).

¹¹⁹ Robert Meller et al., "Blood Transcriptome Changes after Stroke in an African American Population.," Annals of Clinical and Translational Neurology (February 2016); Eric Mick et al., "Stroke and Circulating Extracellular Rnas.," Stroke (April 2017).

¹²⁰ Maxime Gauberti et al., "Thrombotic Stroke in the Anesthetized Monkey (Macaca Mulatta): Characterization by MRI--a Pilot Study.," Cerebrovascular Diseases (February 16, 2012).

¹²¹ LeeAnn Ramsay et al., "Blood Transcriptomic Biomarker as a Surrogate of Ischemic Brain Gene Expression.," Annals of Clinical and Translational Neurology (September 2019).

5.10 Développement pharmaceutique et propriété intellectuelle

5.10.1 Le développement pharmaceutique du glenzocimab

5.10.1.1 Glenzocimab : description du produit

Le glenzocimab est un fragment d'anticorps humanisé composé d'un fragment de chaîne lourde (227 acides aminés) et une chaîne légère (219 acides aminés) associée de manière covalente par des ponts disulfures. Le glenzocimab est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) en utilisant la technologie d'expression des protéines GPEx de la société américaine Catalent Biologics.

5.10.1.2 Formulation, stabilité et modalités de stockage du glenzocimab

Le glenzocimab est formulé pour une administration intraveineuse (IV) sous forme de produit stérile liquide contenant 20 mM d'acide citrique et 130 mM de chlorure de sodium à un pH de 5,0. Il est fourni pour les essais cliniques dans des flacons en verre contenant 50 ml de produit à une concentration de 10 mg/mL. Aucun conservateur n'est utilisé, le flacon étant conçu pour une utilisation unique.

Le glenzocimab doit être conservé liquide entre 2 et 8 °C. Sa durée de conservation est de 36 mois.

5.10.1.3 Production du glenzocimab

La production d'un lot de glenzocimab se fait en 2 étapes :

• la production de la substance active à partir de la lignée CHO
• le remplissage aseptique de flacon de 50 ml contenant 10mg/ml de glenzocimab.

Les référentiels réglementaires pour la production de lots de produits pharmaceutiques dans les essais cliniques sont les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF).

Depuis le début du développement, la production pharmaceutique des lots de la substance active a été réalisée pour Acticor Biotech par la Société Merck Millipore (France).

Le remplissage aseptique a été réalisé initialement par la société Disposable Lab (France) puis par la société Bioconnection (Pays-Bas).

En vue de l'autorisation de mise sur le marché du glenzocimab dans l'AVC qui ferait suite au succès de l'essai de Phase 2/3 ACTISAVE en Europe et aux Etats-Unis, la Société étudie actuellement avec des sous-traitants les étapes de validation et de transposition industrielle nécessaires au plan réglementaire.

5.10.2 Brevets, licences, marques et noms de domaine

5.10.2.1 Politique de protection de la propriété intellectuelle

L'obtention de brevets sur ses produits et technologies constitue pour Acticor Biotech un enjeu important. Aussi, le dépôt de demandes de demandes de brevet protégeant les produits et la technologie développés est systématiquement privilégié par la Société.

L'identification, la définition, la rédaction et le suivi des demandes de brevets sont confiés au cabinet français ICOSA (Paris).

L'identification d'une invention brevetable donne généralement lieu au dépôt d'une demande de brevet prioritaire Européenne. Toutes les demandes de brevet de la Société sont étendues à l'étranger, via la procédure PCT. Les territoires retenus comprennent en particulier l'Europe, les Etats-Unis, l'Australie, le Brésil, le Canada, la Chine, l'Israël, le Japon, la Corée du Sud, le Mexique, la Nouvelle-Zélande, la Russie, Singapour, l'Afrique du Sud et Hong-Kong.

A ce jour, trois familles de brevet en lien avec le glenzocimab ont été déposées par la Société, qui sont détaillées aux paragraphes ci-après. La première famille de brevet protège spécifiquement le glenzocimab (famille 2 cidessous), les deuxième et troisième familles couvrent l'utilisation thérapeutique du glenzocimab (familles 3 et 4 ci-dessous).

Par ailleurs, la Société détient des droits d'exploitation exclusifs sur deux familles de brevet protégeant respectivement le fragment d'anticorps monoclonal 9O12 (anticorps parent de glenzocimab, famille 1 ci-dessous), et une méthode permettant de diagnostiquer l'AVC (famille 5 ci-dessous).

Certains brevets ou demandes de brevets issus d'une coopération avec INSERM, UNIVERSITÉ PARIS DIDEROT - PARIS 7, UNIVERSITÉ PARIS XIII, et UNIVERSITÉ PARIS-SUD 11 sont détenus en copropriété avec ces organismes.

Dans tous les cas, la Société détient la jouissance exclusive des droits d'exploitation commerciale des inventions concernées. Un contrat définit les redevances que Acticor Biotech devra verser à ses copropriétaires (se référer au paragraphe 20.1.

5.10.2.2 Nature et couverture des brevets

5.10.2.2.1 Produits

5.10.2.2.1.1 Fragment d'anticorps monoclonal 9O12 (famille 1)

Cette famille de brevet couvre le fragment d'anticorps monoclonal 9O12, un fragment d'anticorps monoclonal non humanisé à l'origine du glenzocimab.

Cette famille comprend des brevets délivrés en Europe, au Japon et aux Etats-Unis.

Cette famille est détenue par INSERM, qui a concédé à la Société la jouissance exclusive des droits d'exploitation commerciale de cette invention.

5.10.2.2.1.2 Glenzocimab (famille 2)

Cette famille de brevet couvre le glenzocimab, ainsi que l'utilisation du glenzocimab pour traiter une maladie cardiovasculaire.

Cette famille comprend des brevets délivrés aux Etats-Unis, en Europe, en Australie, en Russie, en Chine, à Hong-Kong, et à Singapour. Des demandes de brevet sont en cours d'examen au Brésil, au Canada, en Israël, en Corée du Sud, au Mexique, en Nouvelle-Zélande et en Afrique du Sud, ainsi qu'en Europe, aux Etats-Unis, en Chine et au Japon où des demandes divisionnaires ont été déposées.

Cette famille est détenue en copropriété avec INSERM, UNIVERSITÉ PARIS DIDEROT - PARIS 7 (devenue UNIVERSITÉ PARIS CITÉ), UNIVERSITÉ PARIS XIII, et UNIVERSITÉ PARIS-SUD 11 (devenue UNIVERSITÉ PARIS SACLAY). La Société détient la jouissance exclusive des droits d'exploitation commerciale de cette invention.

Cette famille a été complétée par deux autres familles (familles 3 et 4 ci-dessous, protégeant respectivement un régime d'administration spécifique de glenzocimab, et l'utilisation du glenzocimab pour traiter ou prévenir le syndrome de détresse respiratoire aiguë chez des patients COVID).

5.10.2.2.2 Utilisation thérapeutique 5.10.2.2.2.1 Régime d'administration (famille 3)

Cette famille de brevet couvre une méthode thérapeutique (en particulier pour le traitement d'une maladie cardiovasculaire) comprenant l'administration de glenzocimab selon un régime d'administration spécifique.

Cette famille comprend un brevet délivré en Australie et en Russie et en cours de délivrance aux Etats-Unis. Des demandes de brevet sont en cours d'examen en Europe, aux Etats-Unis, au Brésil, au Canada, en Chine, en Israël, au Japon, en Corée du Sud, au Mexique, en Nouvelle-Zélande, en Russie, à Singapour, en Afrique du Sud, à Taiwan, à Hong-Kong, et en Australie (où une demande divisionnaire a été déposée).

Cette famille est détenue en copropriété avec INSERM, UNIVERSITÉ PARIS DIDEROT - PARIS 7 (devenue UNIVERSITÉ PARIS CITÉ), UNIVERSITÉ PARIS XIII, et UNIVERSITÉ PARIS-SUD 11 (devenue UNIVERSITÉ PARIS SACLAY). La Société détient la jouissance exclusive des droits d'exploitation commerciale de cette invention.

5.10.2.2.2.2 COVID sévère (famille 4)

La Société avait déposé une demande portant sur une famille de brevet couvrant l'utilisation du glenzocimab pour le traitement ou la prévention du syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS), en particulier chez des patients atteints de COVID.

Cette famille comprenait une demande internationale (PCT).

La Société, qui détenait cette famille, a abandonné cette demande compte tenu de l'absence de résultats dans cette indication.

5.10.2.2.2.3 Méthode diagnostique (famille 5)

Cette famille de brevet couvre une méthode diagnostique de l'AVC basée sur la détermination d'une signature d'expression de gènes.

Cette famille comprend des demandes en cours d'examen en Europe, aux Etats-Unis, en Australie, au Brésil, au Canada, en Chine, en Israël, au Japon, en Corée du Sud, au Mexique, en Nouvelle-Zélande, en Russie, à Singapour, en Afrique du Sud et à Hong-Kong.

Cette famille est détenue par le CENTRE HOSPITALIER REGIONAL ET UNIVERSITAIRE DE BREST, ETABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG, INSERM et UNIVERSITE DE BRETAGNE OCCIDENTALE. La Société détient la jouissance exclusive des droits d'exploitation commerciale de cette invention.

5.10.2.2.3 Tableaux récapitulatifs

5.10.2.2.3.1 Famille 1

Famille 1

		délivrance
PCT/EP2007/061569 (2007-10-26)	WO2008/049928 (2008-05-02)	---	Engagé

Europe	EP07821929.2	EP2089432	EP2089432	Brevet délivré	2027-10-26
	(2007-10-26)	(2009-08-19)	(2013-08- 07)	(pays de validation : Allemagne, Espagne, France, Grande Bretagne et Italie)
Japon	JP20090533871	JP2010507383	JP5501765	Brevet délivré	2027-10-26
	(2007-10-26)	(2010-03-11)	(2014-05- 28)
Japon	JP20130041008	JP2013150617	JP5744937	Brevet délivré	2027-10-26
(division)	(2007-10-26)	(2013-08-08)	(2015-07- 08)
Etats-Unis	US12/312080	US2011/182899	US9045538	Brevet délivré	2027-10-26
d'Amérique	(2007-10-26)	(2011-07-28)	(2015-06- 02)
Etats-Unis	US13/724134	US2013/189259	US9045540	Brevet délivré	2027-10-26
d'Amérique (division)	(2007-10-26)	(2013-07-25)	(2015-06- 02)

5.10.2.2.3.2 Famille 2

Pays	Numéro et date de dépôt	Numéro et date de publication	Numéro et date de délivrance	Statut	Date théorique d'expiration*
PCT	PCT/EP2016/068 778 (2016-08-05)	WO2017/02153 9 (2017-02-09)		Engagé
Europe	EP16750775.5 (2016-08-05)	EP3331553 (2018-06-13)	EP3331553 (2022-06-29)	Brevet délivré AL/AT/BE/BG/ CH/CY/CZ/DE/ DK/EE/ES/FI/F R/GB/GR/HR/H U/IE/IS/IT/LT// LU/LV/MC/MK /MT/NL/NO/PL /PT/RO/RS/SE/ SI/SK/SM/TR	2036-08-05
Europe (division)	EP22160888.8 (2016-08-05)	---	---	En cours d'examen	2036-08-05

Pays	Numéro et date de dépôt	Numéro et date de publication	Numéro et date de délivrance	Statut	Date théorique d'expiration*
Etats-Unis	US15/750082	US2018023607 1	US10842870		2036-08-05
d'Amérique	(2016-08-05)	(2018-08-23)	(2020-11-24)	Brevet délivré
Etats-Unis d'Amérique	US16/998383	US2020038410 6	---	En cours	2036-08-05
(division)	(2016-08-05)	(2020-12-10)		d'examen
Australie	AU2016301969	AU2016301969	AU201630196 9	Brevet délivré	2036-08-05
	(2016-08-05)	(2018-02-22)	(2022-09-15)
Brésil	BR112018002382 5	BR1120180023 825	---	En cours	2036-08-05
	(2016-08-05)	(2019-04-16)		d'examen
	CA2994629	CA2994629		En cours	2036-08-05
Canada	(2016-08-05)	(2017-02-09)	---	d'examen
Chine	CN201680055046 .0	CN108289939A	CN108289939 A	Brevet délivré	2036-08-05
	(2016-08-05)	(2018-07-17)	(2022-08-12)
Chine	CN202210892269 X			En cours	2036-08-05
(division)	(2016-08-05)			d'examen
	IL257323	IL257323	---	En cours	2036-08-05
Israël	(2016-08-05)	(2018-03-29)		d'examen
Japon	JP2018-506340	JP2018526990	JP2018526990	Brevet délivré	2036-08-05
	(2016-08-05)	(2018-09-20)	(2022-05-19)
Japon	JP2021-116845	---	---	En cours	2036-08-05
(division)	(2016-08-05)			d'examen
Corée du Sud	KR10-2018- 7006083	KR10-2018- 0068952	---	En cours	2036-08-05
	(2016-08-05)	(2018-06-22)		d'examen
	MXa/2018/00146 5	MX2018001465	---	En cours	2036-08-05
Mexique	(2016-08-05)	(2019-01-31)		d'examen

Pays	Numéro et date de dépôt	Numéro et date de publication	Numéro et date de délivrance	Statut	Date théorique d'expiration*
Nouvelle Zélande	NZ739560 (2016-08-05)	---	---	En cours d'examen	2036-08-05
Nouvelle Zélande (division)	NZ778769 (2016-08-05)	---	---	En cours d'examen	2036-08-05
Russie	RU2018107409 (2016-08-05)	RU2018107409 (2019-09-05)	RU201810740 9 (2022-06-10)	Brevet délivré	2036-08-05
Singapour	SG11201800930 Y (2016-08-05)	SG1120180093 0Y (2018-03-28)	SG112018009 30Y (2021-11-26)	Brevet délivré	2036-08-05
Afrique du Sud	ZA2018/00804 (2016-08-05)	---	---	En cours d'examen	2036-08-05
Hong-Kong	HK18115901.6 (2016-08-05)	HK1256816A (2019-10-04)	HK18115901. 6 (2023-03-03)	Brevet délivré	2036-08-05

5.10.2.2.3.3 Famille 3

Pays	Numéro et date de dépôt	Numéro et date de publication	Numéro et date de délivrance	Statut	Date théorique d'expiration*
PCT	PCT/EP2018/052664	WO2018/141909	---	Engagé
	(2018-02-02)	(2018-08-09)
Europe	EP18704492.0	EP3577136	---	En cours	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2019-12-11)		d'examen
Etats-Unis	US16/477327	US20190367608	---	En cours de	2038-02-02
d'Amérique	(2018-02-02)	(2019-12-05)		délivrance
Australie	AU2018214222	AU2018214222	AU2018214222	Brevet	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2019-08-01)	(2021-07-22)	délivré
Australie	AU2021202612	AU2021202612	---	En cours	2038-02-02
(division)	(2018-02-02)	(2021-05-27)		d'examen

Pays	Numéro et date de dépôt	Numéro et date de publication	Numéro et date de délivrance	Statut	Date théorique d'expiration*
Brésil	BR1120190160655	BR112019016065	---	En cours d'examen	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2020-05-26)
Canada	CA3051169	CA3051169	---	En cours d'examen	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2018-08-09)
Chine	CN2018800102270	CN110494447A	---	En cours d'examen	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2019-11-22)
	IL268299	IL268299		En cours	2038-02-02
Israël	(2018-02-02)	(2019-09-26)	---	d'examen
	JP2019542193	JP2020507317	---	En cours d'examen	2038-02-02
Japon	(2018-02-02)	(2020-03-12)
Corée du Sud	KR10-2019-7024528	KR20190121767	---	En cours d'examen	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2019-10-28)
Mexique	MXa/2019/009137	MX2019009137	---	En cours	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2019-12-19)		d'examen
Nouvelle	NZ755339	---	---	En cours	2038-02-02
Zélande	(2018-02-02)			d'examen
Russie	RU2019127768	RU2019127768	RU2019127768	Brevet	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2021-03-03)	(2022-08-30)	délivré
Singapour	SG11201906530T	SG11201906530T	---	En cours	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2019-08-27)		d'examen
Afrique du	ZA2019/04586	---		En cours d'examen	2038-02-02
Sud	(2018-02-02)		---
Taïwan	TW107103804	TW201839009	---	En cours	2038-02-02
	(2018-02-02)	(2018-11-01)		d'examen
	HK62020008921.2	HK40019120A	---	En cours d'examen	2038-02-02
Hong-Kong	(2018-02-02)	(2020-10-09)

5.10.2.2.3.4 Famille 4

Pays	Numéro et date de dépôt	Numéro et date de publication	Numéro et date de délivrance	Statut	Date théorique d'expiration*
PCT	PCT/EP2021/065337	WO2021/250026	---	abondonnée	2041-06-08**
	(2021-06-08)	(2021-12-16)

** Date théorique d'expiration des brevets issus des entrées en phases nationales/régionales de la demande PCT.

5.10.2.2.3.5 Famille 5

Pays Numéro et date de dépôt Numéro et date de publication Numéro et date de délivrance Statut Date théorique d'expiration* PCT PCT/EP2019/062653 (2019-05-16) WO2019/219831 (2019-11-21) --- Engagé Europe EP19723441.2 (2019-05-16) EP3794355 (2021-03-24) --- En cours d'examen 2039-05-16 Etats-Unis d'Amérique US17/054820 (2019-05-16) US20210214793 (2021-07-15) --- En cours d'examen 2039-05-16 Australie AU2019270404 (2019-05-16) AU2019270404 (2020-12-10) --- En cours d'examen 2039-05-16 Brésil BR1120200232599 (2019-05-16) BR112020023259 (2021-02-23) --- En cours d'examen 2039-05-16 Canada CA3100171 (2019-05-16) CA3100171 (2019-11-21) --- En cours d'examen 2039-05-16 Chine CN2019800475660 (2019-05-16) CN112424609 (2021-02-26) --- En cours d'examen 2039-05-16 Israël IL278666 (2019-05-16) IL278666 (2020-12-31) --- En cours d'examen 2039-05-16 Japon JP2021-514483 (2019-05-16) JP2021523744 (2021-09-09) --- En cours d'examen 2039-05-16 Corée du Sud KR10-2020-7035973 (2019-05-16) KR20210049026 (2021-05-04) --- En cours d'examen 2039-05-16

Pays	Numéro et date de dépôt	Numéro et date de publication	Numéro et date de délivrance	Statut	Date théorique d'expiration*
Mexique	MX/a/2020/012297 (2019-05-16)	---	---	En cours d'examen	2039-05-16
Nouvelle Zélande	NZ770169 (2019-05-16)	---	---	En cours d'examen	2039-05-16
Russie	RU2020140532 (2019-05-16)	---	---	En cours d'examen	2039-05-16
Singapour	SG11202011369V (2019-05-16)	SG11202011369V (2020-12-30)	---	En cours d'examen	2039-05-16
Afrique du Sud	ZA2020/07043 (2019-05-16)	---	---	En cours d'examen	2039-05-16
Hong-Kong	HK62021030452.8 (2019-05-16)	HK40040884A (2021-08-06)	---	En cours d'examen	2039-05-16

5.10.2.3 Autres éléments de propriété intellectuelle

La Société est notamment titulaire de la marque « ACTICOR », déposée et enregistrée en UE le 9 janvier 2019 (à renouveler au plus tard le 9 janvier 2029), puis étendue par la voie d'une marque internationale dans 25 pays (à renouveler au plus tard le 9 janvier 2029).

L'enregistrement de la marque internationale a été obtenu dans 19 pays et le processus est en cours dans les 6 pays restants. La marque a notamment été enregistrée aux Etats-Unis, où un accord de coexistence est en cours de signature avec CITYVA.

En outre, la marque de l'UE a bien été clonée au Royaume Uni à l'issue du Brexit (à renouveler au plus tard le 9 janvier 2029).

Le logo a également été déposé et enregistré en UE le 9 janvier 2019. Cette marque a bien été clonée au Royaume Uni après le Brexit. Les 2 marques sont à renouveler au plus tard le 9 janvier 2029.

Ces 2 signes (marque verbale ACTICOR et logo) ont été déposés en classes 1, 5 et 42.

5.10.3 Informations sur les participations

L'émetteur ne détient pas une part de capital dans des coentreprises ou entreprises susceptible d'avoir une incidence significative sur l'évaluation de son actif et de son passif, de sa situation financière ou de ses résultats.

5.10.4 Facteurs environnementaux susceptibles d'influencer l'utilisation des immobilisations corporelles de la Société

La Société considère qu'elle n'est pas exposée à des risques environnementaux significatifs pouvant influencer de manière significative l'utilisation de ses immobilisations corporelles actuelles.

5.11 Investissements

5.11.1 Principaux investissements importants réalisés par la Société durant les trois derniers exercices 2022, 2021 et 2020 couverts par les informations financières historiques et jusqu'à la date du Document d'enregistrement.

Le 25 octobre 2019, les actionnaires de la Société ont approuvé les résolutions rendant effectif l'acquisition par voie d'apport en nature de la société AVCare qui développe un biomarqueur sanguin de l'AVC. La société AVCare a été apportée sur la base d'une valeur réelle de 850 K€ et cet apport a été rémunéré par une émission d'actions de préférence de la Société. En décembre 2019, le Président a décidé la dissolution sans liquidation de la société AVCare et la transmission universelle de patrimoine de la société AVCare a été effectuée début 2020 entraînant la disparition de la personne morale et la radiation de la société AVCare. Se référer aux sections 5.9.4 et 20.1.2 du présent Document d'enregistrement pour plus d'information sur la société AVCare.

La Société n'a pas réalisé d'autres investissements significatifs au cours des exercices 2022, 2021 et 2020.

5.11.2 Principaux investissements en cours de réalisation ou pour lesquels des engagements fermes ont été pris.

Les organes de direction de la Société n'ont pas pris, pour le moment, d'engagements fermes de réaliser des investissements significatifs pour les années à venir. Par conséquent, il n'existe pas à la date du présent Document d'enregistrement d'engagements importants pour lesquels des sources de financement seront prochainement nécessaires.

La Société continuera dans le futur à consacrer une part importante de ses ressources à la recherche et au développement de ses produits.

6 STRUCTURE ORGANISATIONNELLE

6.1 Organigramme juridique/filiales et participations

La Société ne possède pas de filiale ni d'autres participations. Elle ne détient ni établissement secondaire, ni succursale.

6.2 Filiales

La Société ne possède pas de filiale.

Au cours de l'exercice 2022 et jusqu'à la date du Document d'enregistrement, la Société n'a pas procédé à :

• des prises de participations significatives dans des sociétés ayant leur siège en France ou hors de France ;
• des prises de contrôle de telles sociétés ;
• des cessions de telles participations.
• 6.3 Organisation fonctionnelle de la Société

6.3.1 Organisation

A la date du Document d'Enregistrement, la Société emploie 24 salariés et 7 consultants.

La Société est structurée comme suit à la date du Document d'enregistrement :

6.3.2 Présentation du Comité de Direction

La Société a mis en place un Comité de Direction qui se réunit de façon hebdomadaire. Il est composé de l'équipe de direction et autres postes clés de la Société. Les membres du comité de Direction sont les personnes suivantes :

Gilles Avenard – M.D. – Directeur Général

Voir présentation de l'équipe de Direction à la section 12.1.2 du Document d'enregistrement

Sophie Binay – PhD. Directeur Général délégué et Directeur Scientifique

Voir présentation de l'équipe de Direction à la section 12.1.2 du Document d'enregistrement

Yannick Pletan – M.D – M.sc – Directeur Général délégué et Chief Medical Officer

Voir présentation de l'équipe de Direction à la section 12.1.2 du Document d'enregistrement

Eric Cohen – Directeur financier (CFO)

Conseiller de plusieurs sociétés de biotechnologie et de médecine, Eric, au travers de ces différentes sociétés, a levé plus de 320 millions d'euros de fonds publics et privés. Il était auparavant directeur financier de Mauna Kea Technologies (Euronext® : MKEA), Hybrigenics (Euronext® : ALHYG) et Teva Pharmaceuticals France (NASDAQ® : TLV). Il a dirigé deux introductions en bourse sur Euronext®, qui ont permis de lever 62 millions d'euros. Il a également été directeur des services commerciaux d'Hybrigenics et directeur des opérations (R&D et production) chez Mauna Kea Technologies. Eric Cohen est lié à la Société par un contrat de consultant avec la société Agile Capital Markets dont il est le président. Eric Cohen dispose d'un MBA de la London Business School.

Aymeric Humblot – Directeur Administratif et Financier (DAF)

Titulaire d'un master en comptabilité et finances, Aymeric a débuté sa carrière en tant qu'auditeur financier durant 7 ans chez Grant Thornton où il a occupé le poste de Manager Audit. Il a développé une expérience sur des sociétés cotées et non cotées et s'est spécialisé dans l'industrie biotechnologique avant de rejoindre Acticor Biotech début 2019.

Andrea Comenducci – M.D – Directeur Médical Senior

Médecin, Andrea a 25 ans d'expérience dans l'industrie pharmaceutique. Il a assumé diverses fonctions allant de chef de projet international à directeur médical dans des entreprises de moyenne et grande taille. Son domaine thérapeutique de prédilection est le domaine cardiovasculaire dans lequel il possède une vaste expérience acquise dans le cadre de grands essais cliniques mondiaux tels que l'étude GUSTO V-TIMI 14, les études STABILITY et SOLID-TIMI 52.

Adeline Meilhoc – DPsy, Psychologue clinicien - Directeur du Developpement Clinique Global

Adeline a 25 ans d'expérience dans la direction des Opérations Cliniques et des Affaires Médicales, en Pharma et en CROs (UCB Pharma, Parexel Inc., Synarc, Cardinal Systems). Elle a dirigé les équipes RWE monde en tant que VP Operations & Medical Research chez IMS Health. Nourrie par son expérience entrepreneuriale, Adeline apporte une vision percutante du management de l'ensemble du développement clinique d'Acticor Biotech sur le plan stratégique, opérationnel et international. Adeline est également titulaire d'un MBA Pharmaceutical Business Development & Licensing.

Laurie Jullien – Pharm D – Directeur des affaires réglementaires

Titulaire d'un master en développement et enregistrement international des médicaments, Laurie Jullien a plus de 10 ans d'expérience en affaires réglementaires dans le développement de produits pharmaceutiques (Genentech US ; Roche UK). Elle a rejoint Acticor Biotech en 2016 et s'occupe désormais de la stratégie réglementaire globale et du management de l'équipe réglementaire.

Victoria Rutman – Pharm D – Directeur Assurance Qualité

Victoria a 7 ans d'expérience dans le management de la qualité au sein de plusieurs entreprises pharmaceutiques ( Innothera, Orphan Europe). Elle a rejoint Acticor en 2019 et accompagne les équipes sur les sujets qualité et data protection.

Kristell Lebozec – PhD - Directeur du développement pharmaceutique

Titulaire d'un master en ingénierie des biotechnologies et d'une thèse en sciences pharmacologiques, Kristell Lebozec a travaillé dans des laboratoires universitaires (Institut Gustave Roussy et Centre de Recherche des Cordeliers) et dans l'industrie (DNA Therapeutics et I-Stem). Elle a rejoint la Société en 2015 et a été chargée du développement early stage du glenzocimab. Entre 2019 et 2021, elle a assuré le développement pharmaceutique et non clinique de glenzocimab. Depuis 2022, elle recentre ces activités sur le développement pharmaceutique du glenzocimab (banques cellulaire, drug substance, drug product et méthodes analytiques) à temps plein. Elle assure la direction du département, la sous-traitance des activités auprès des CDMO/CRO et la stratégie pharmaceutique réglementaire.

7 EXAMEN DU RESULTAT ET DE LA SITUATION FINANCIERE

Les éléments financiers présentés dans cette section sont issus des comptes individuels de la Société au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021 établis conformément aux normes IFRS telles qu'adoptées dans l'Union Européenne pour les deux exercices présentés. Les lecteurs sont invités à lire la présente analyse de la situation financière et des résultats de la Société pour les exercices clos les 31 décembre 2022 et 31 décembre 2021, avec les états financiers de la Société et les notes annexes aux états financiers présentés à la section 18 du Document d'enregistrement, qui ont fait l'objet d'un audit par les commissaires aux comptes pour les comptes dont les rapports sont reproduits en section 18.2 du Document d'Enregistrement, et toute autre information financière figurant dans le Document d'Enregistrement.

7.1 Situation financière

7.1.1 Principaux facteurs ayant une influence sur les résultats de la Société

Eu égard au stade de développement de la Société, les résultats historiques reflètent principalement les dépenses de recherche et développement de son produit glenzocimab.

Les principaux facteurs ayant une incidence sur son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives sont :

• L'ampleur des programmes de recherche et développement, le respect de leurs calendriers d'avancement et les opportunités de développement de nouvelles indications ;
• La génération de nouvelles données précliniques, non cliniques et cliniques permettant de confirmer le potentiel thérapeutique du produit glenzocimab ;
• L'existence de dispositifs fiscaux incitatifs pour les sociétés mettant en œuvre des activités de recherches d'ordre technique et scientifique comme le Crédit Impôt Recherche ;
• La capacité de la Société à lever de nouveaux financements pour la conduite de ses opérations, dont les financements par capitaux propres et tout autre financement non dilutif (subventions…) ;
• La capacité de la Société à nouer des partenariats commerciaux et à obtenir le versement des paiements d'étapes associés.

7.1.2 Information sectorielle

La Société n'opère que sur un seul segment opérationnel : la recherche et le développement de produits pharmaceutiques.

7.1.3 Présentation des comptes de la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2022 et 31 décembre 2021

Chiffre d'affaires

Compte tenu du stade de développement de ses candidats médicaments, la Société ne réalise pas de chiffre d'affaires.

Charges opérationnelles courantes par destination

• Frais de recherches et développements

Les frais de recherche sont systématiquement comptabilisés en charges.

En raison des risques et incertitudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de recherche et de développement, les critères d'immobilisation selon IAS 38 ne sont pas réputes remplis avant l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché́ des médicaments (« AMM »). Par conséquent, les frais de développement internes intervenant avant l'obtention de l'AMM, principalement composés des coûts des études cliniques, sont comptabilisés en charges.

Les frais de recherche et développement se décomposent comme suit au cours des exercices présentés :

RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT (montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Matières premières et consommables	(17)	(16)
Honoraires	(824)	(738)
Charges de location	(19)	(42)
Etudes et recherches	(10 744)	(8 347)
Charges de personnel	(2 060)	(1 532)
Charge liée aux engagements de retraite	(27)	(23)
Amortissement et dépréciation	559	(36)
Autres	-	(35)
Frais de recherche et développement	(13 132)	(10 770)
Crédit d'impôt recherche	2 138	1 936
Subventions	540	1 068
Subventions	2 678	3 004
Frais de recherche et développement, net	(10 453)	(7 766)

Les frais de recherche et développement sont principalement constitués :

• Frais d'étude et recherches :

En 2021, la progression des frais d'études et de recherches s'explique principalement par la finalisation des recrutements des essais clinique ACTIMIS et GARDEN ainsi que la mise en place et le lancement de l'essai ACTISAVE.

En 2022, la progression des frais d'études et de recherches s'explique principalement par l'avancement de l'essai international ACTISAVE dont le nombre de patients recrutés atteint 200 personnes à la clôture de l'exercice 2022.

• Honoraires :

La Société s'entoure de nombreux experts dans tous les domaines de la recherche et du développement : non clinique, pharmaceutique, clinique, réglementaire.

• Charges de personnel :

Les charges de personnel ne comprennent que la part du salaire du personnel ayant trait à la recherche et développement. La hausse des charges de personnel s'explique par une augmentation de l'effectif afin de mener à bien les projets de la Société et plus particulièrement l'essai clinique ACTISAVE. En effet, la Société comptait en 2022 18,20 équivalents temps plein faisant de la recherche et du développement, contre 15,6 au 31 décembre 2021.

• Crédit d'impôt recherche :

Se reporter à la note 2.13 de l'annexe des comptes individuels retraités établis selon les normes IFRS au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021 établis selon les normes IFRS présentée à la section 18.1 du Document d'enregistrement.

Les frais généraux et administratifs se décomposent comme suit au cours des exercices présentés :

FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS (montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Frais de déplacement et missions	(292)	(75)
Subventions	15	-
Charges de location	(89)	(22)
Honoraires	(1 479)	(1 917)
Dépenses de communication	(331)	(476)
Impôts et taxes	(36)	(32)
Charges de personnel	(531)	(723)
Charge liée aux engagements de retraite	2	(9)

Amortissements et provisions	(86)	(64)
Assurances	(158)	(109)
Services bancaires	(20)	(58)
Frais postaux	(38)	(56)
Rémunération des administrateurs	(133)	(53)
Autres	(62)	(39)
Prestations externes (informatique, documentation…)	(385)	(116)
Frais généraux et administratifs	(3 622)	(3 749)

Les frais généraux et administratifs sont principalement constitués :

• Des honoraires d'avocats, des honoraires du dirigeant, de conseils extérieurs, d'honoraires de propriété intellectuelle. Au 31 décembre 2021, ce poste contenait également des frais non directement imputables à l'augmentation de capital dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société.
• Des charges de personnel qui regroupent le personnel administratif et financier ainsi que la part des salaires du personnel R&D qui correspond à du temps administratif.

Les frais de déplacements ont progressé en 2022 de près de 197 K€ pour s'établir à 272 K€ en lien avec la fin des restrictions liées au Covid-19.

Les prestations externes s'élèvent à 385 K€ au 31 décembre 2022 contre 116 K€ au 31 décembre 2021. La Société a eu davantage recours en 2022 à de nombreux experts (informatiques, RGPD…).

Résultat financier

RESULTAT FINANCIER (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Coût des emprunts obligataires	(352)	(595)
Variation de la juste-valeur du dérivé passif	(349)	-
Autres charges financières	(104)	(120)
Gains et pertes de change	-	(4)
Résultat financier, net	(758)	(719)

Le coût des emprunts obligataires souscrits en octobre 2022 s'élève à 352 K€. En 2021, le coût lié aux emprunts obligataires ayant fait l'objet d'un remboursement dans le cadre de l'introduction en bourse s'élevait à 595 K€.

Au cours de l'exercice clos au 31 décembre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire convertible pour un montant de 3 900 K€. Cet emprunt est composé d'une composante dette comptabilisée au coût amorti et d'un instrument de capitaux propres relatifs à l'option de conversion (évaluée à la juste valeur à la date d'émission et comptabilisé en capitaux propres conformément à IAS 32 / IFRS 9).

Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire non convertible pour 2 000 K€ assorti de 360 000 BSA. Cet emprunt est composé d'une composante dette relative aux emprunts obligataires non convertibles (comptabilisée au coût amorti) et d'un dérivé passif relatif aux BSA évalué à la juste valeur à la date d'émission avec enregistrement de la variation de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

Les autres charges financières sont principalement liées aux avances remboursables calculées et évaluées selon la norme IAS 20.

Impôts sur les sociétés

La Société n'a pas enregistré de charge d'impôts sur les sociétés au cours des exercices 2021 et 2022.

La Société dispose au 31 décembre 2022 de déficits fiscaux pour un montant de 56 947 K€.

L'imputation des déficits fiscaux en France est plafonnée à 50% du bénéfice imposable de l'exercice, cette limitation étant applicable à la fraction des bénéfices qui excède 1 million d'euros. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants et imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps.

Le taux d'impôt actuellement applicable à Acticor Biotech est le taux en vigueur en France, soit 25% (26,5% en 2021).

Des actifs d'impôts différés sont comptabilisés au titre des pertes fiscales reportables, lorsqu'il est probable que la Société́ disposera de bénéfices imposables futurs sur lesquels ces pertes fiscales non utilisées pourront être imputées. En application de ce principe, aucun impôt différé́actif n'est comptabilisé dans les comptes de la Société au-delà des impôts différés passifs.

7.1.3.1 Résultat par action

RESULTAT PAR ACTION	31/12/2022	31/12/2022	31/12/2021	31/12/2021
	Actions en circulation	Actions en circulation après prise en compte de la division du nominal par 20 (1)	Actions en circulation	Actions en circulation après prise en compte de la division du nominal par 20 (1)
Résultat net de la période - part attribuable aux actionnaires de la société mère (en K€)	(15 878)	(15 878)	(12 608)	(12 608)
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation pour les exercices présentés	10 545 776	10 545 776	2 662 700	7 780 292
Résultat de base par action (€ / action)	(1,49)	(1,49)	(4,74)	(1,62)
Résultat dilué par action (€ / action)	(1,49)	(1,49)	(4,74)	(1,62)

(1) L'Assemblée Générale du 4 octobre 2021 a décidé la division de la valeur nominale des actions par 20 de 1,00 € à 0,05 €. En conséquence, le nombre d'actions a été multiplié par 20. Pour des besoins de comparaison, le nombre moyen pondéré d'actions en circulation a été retraité pour tenir compte de cette opération comme si cette modification était déjà en vigueur au début des exercices présentés.

Actifs non courants

	31/12/2022	31/12/2021
	K€	K€
ACTIF NON COURANTS
Goodwill	-	-
Immobilisations incorporelles	713	713
Immobilisations corporelles	14	51
Droit d'utilisation	-	47
Actifs financiers non courants	479	197
Total actifs non courants	1 206	1 008

L'actif incorporel est constitué du contrat de sous-licence avec la SATT Ouest Valorisation noué lors de l'acquisition le 25 octobre 2019, par voie d'apport de titres, de la Société AVCare.

Les immobilisations corporelles sont principalement constituées de matériel de bureau et informatique ainsi que des droits d'utilisation liés aux contrats de location. Les droits d'utilisation étaient principalement constitués par le contrat de location des locaux de la Société au sein de la Pépinière Paris Santé Cochin jusqu'au 30 septembre 2022, lequel n'a pas fait l'objet d'un renouvellement.

En 2022, la société a conclu un contrat de prestation de services pour la mise à disposition de locaux avec la société WOJO pour son siège social. Ce contrat a été exclu du champ d'application d'IFRS 16.

Actifs courants

	31/12/2022	31/12/2021
	K€	K€
Autres créances (1)	4 840	4 281
Charges constatées d'avance (2)	298	1 244
Trésorerie et équivalents de trésorerie	6 599	11 348
Total actifs courants	11 737	16 873

(1) Autres créances

AUTRES CREANCES (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Crédit d'impôt recherche (a)	2 138	1 930
Taxe sur la valeur ajoutée (b)	1 190	1 354
Créances sociales	-	2
Avoir à recevoir, avances et acomptes versés (c)	1 260	575
Subventions à recevoir	252	397
Autres	-	22
Total autres créances	4 840	4 281

(a) Crédit d'impôt recherche

Au 31 décembre 2022, seul le CIR rattaché à l'exercice en cours est à encaisser. La créance relative au CIR 2022 s'élève à 2 138 K€. Il ne reste plus de provisions pour risques au titre du CIR au 31 décembre 2022. La Société a fait pré-financer en 2023 son CIR 2022 avec un premier versement de 1,8M€ intervenu en mars 2023.

(b) Les créances fiscales relatives à la TVA se répartissent comme suit :

• TVA déductible pour un montant total de 913 K € en 2022 et 485 K€ en 2021 ;
• Remboursement de la TVA, demandé pour un total de 277 K€ pour 2022 et 870 K€ pour 2021.

(c) Les avances et acomptes versés consistent essentiellement d'acomptes versés au Contract Research Organization (« CRO ») pour 1 218 K€ dans le cadre de l'étude ACTISAVE;

(2) Les charges constatées d'avance sont liées à l'activité courant de la Société et correspondent essentiellement à des dépenses de recherche et développement.

Les Disponibilités sont composées de comptes bancaires (se référer à la section « 8.2 Flux de trésorerie et liquidités » pour une explication sur la variation des disponibilités).

Capitaux propres

	31/12/2022	31/12/2021
	K€	K€
Capitaux propres
Capital	527	527
Primes d'émission et d'apport	23 327	23 319
Autres éléments du résultat global	(10)	(32)
Pertes accumulées - part attribuable aux actionnaires de la société mère	(10 209)	(188)
Résultat net - part attribuable aux actionnaires de la société mère	(15 878)	(12 608)
Capitaux propres - part attribuable aux actionnaires de la société mère	(2 243)	11 018
Intérêts ne conférant pas le contrôle	-	-
Total capitaux propres	(2 243)	11 018

Le capital social est fixé au 31 décembre 2022 à la somme de 527 289 Euros. Il est divisé en 10 545 776 actions entièrement souscrites et libérées d'un montant nominal de 0,05 €.

La variation des capitaux propres entre le 31 décembre 2021 et le 31 décembre 2022 s'explique principalement par :

• Le résultat de l'exercice 2022 pour (15 878 K€) ;
• La décote liée au retraitement de l'emprunt obligataire convertible (OCA 2022) selon la norme IFRS 9 pour 1 322 K€.
• Le paiement fondé sur des actions selon la norme IFRS 2 pour 1 045 K€.

Se reporter au tableau de variation des capitaux propres présenté dans les comptes établis en normes IFRS, tels qu'adoptés par l'Union Européenne, pour les exercices clos le 31 décembre 2021 et 31 décembre 2022 figurant à la section 18 du Document d'Enregistrement.

Passifs non courants

	31/12/2022	31/12/2021
	K€	K€
Passifs non courants
Engagements envers le personnel	56	53
Dettes financières non courantes	7 062	2 200
Dérivés passifs non courants	1 367
Provisions	-	553
Total passifs non courants	8 485	2 806

Les emprunts et dettes financières courants et non courants sont composés :

• d'avances remboursables :
  • 1 053 K€ au 31 décembre 2021 (dont 967 K€ en non-courant) ; et
  • 2 766 K€ au 31 décembre 2022 (dont 2 397 K€ en non-courant)
• des dettes liées aux obligations locatives (IFRS 16) :
  • 47 K€ au 31 décembre 2021 (dont 0 en non courant).
  • Le contrat de location des locaux au sein de la Pépinière Paris Santé Cochin n'ayant pas été renouvelé, la dette liée à l'obligation locative s'est éteinte au 31 décembre 2022
• aux Prêts Garantis par l'Etat :
  • 1 300 K€ au 31 décembre 2021 (dont 1 233 K€ en non-courant) ; et
  • 1 233 K€ au 31 décembre 2022 (dont 843 K€ en non-courant).
• d'emprunts obligataires pour 3 864 K€ au 31 décembre 2022 (dont 3 822 K€ en non-courant) et d'un dérivé passif au titre des BSA émis au profit d'une société d'investissement de nationalité française dans le cadre de l'emprunt obligataire non convertible pour 1 367 K€ au 31 décembre 2022.

La Société a émis en octobre 2022 un emprunt obligataire non convertible à destination d'une société d'investissement de nationalité française pour 2 000 K€ portant un taux d'intérêt de 12% par an payable à date anniversaire de l'emprunt et assorti de 360 000 bons de souscription d'actions. L'emprunt a une date de maturité au 30 juin 2025.

En raison des dispositions contractuelles, les OBSA 2022 ont été qualifiées d'instruments hybrides avec une composante dette et un dérivé passif au titre des BSA.

Conformément à IFRS 9, la composante dette des emprunts convertibles a été évaluée selon la méthode du coût amorti. Le taux d'intérêt effectif de la composante dette ressort à 50,21%. Les BSA ont été séparés, comptabilisés en dérivé passif et évalués à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

La juste valeur du dérivé passif a été déterminée par l'application du modèle de valorisation Black-Scholes.

Au 31 décembre 2022, la composante dette de l'emprunt obligataire non convertible comptabilisée selon la méthode du coût amorti s'élève à 1 068 K€.

La Société a émis en octobre 2022 un emprunt obligataire convertible obligataire de 3 900 K€ portant un taux d'intérêt annuel capitalisé de 12% par an à destination d'actionnaires historiques. L'emprunt a une date de maturité au 31 décembre 2024. En raison de la présence d'une parité fixe, les OCA 2022 ont été qualifiées d'instruments composés avec une composante dette et une composante capitaux propres au titre de l'option de conversion.

La société a tout d'abord estimé la juste valeur de la composante dette en actualisant les flux contractuels au taux de 30,63%. La valeur de la composante capitaux propres correspond à la différence entre la trésorerie reçue et la juste valeur de la composante dette et a été comptabilisée en instrument de capitaux propres conformément à IAS 32 pour un montant de 1 322 K€.

Au 31 décembre 2022, la composante dette de l'emprunt obligataire convertible comptabilisée selon la méthode du coût amorti s'élève à 2 796 K€.

Les autres provisions 2021 se rapportent au Crédit d'Impôt Recherche. Se référer à la note 14 de l'annexe des comptes individuels retraités établis selon les normes IFRS au 31 décembre 2022 présentée à la section 18 du Document d'enregistrement.

Les engagements envers le personnel correspondent à la Provision pour Indemnité de Départ à la Retraite (PIDR).

Se référer à la section 8 du Document d'Enregistrement pour plus d'informations sur les sources de financement de la Société.

Passifs courants

	31/12/2022	31/12/2021
	K€	K€
Passifs courants
Dettes financières courantes	801	507
Dettes fournisseurs	5 141	3 027
Dettes sociales et fiscales	615	522
Autres dettes courantes	144	-
Total passifs courants	6 701	4 057

Les Dettes financières courantes incluent essentiellement la part courante des avances remboursables, des dettes liées aux obligations locatives (pour 2021), des Prêts Garantis par l'Etat et des intérêts à payer sur l'emprunt obligataire non convertible (OBSA 2022).

L'évolution à la hausse des dettes fournisseurs entre 2022 et 2021 est corrélée aux activités de la Société et plus particulièrement à l'avancement de l'essai clinique Actisave.

7.1.4 Évolution probable des activités de l'émetteur et de ses activités en matière de R&D

Voir section 5 du Document d'enregistrement.

7.2 Résultats d'exploitation

7.2.1 Résultats d'exploitation des exercices clos les 31 décembre 2022 et 2021

Compte de résultat consolidé Notes	31/12/2022 12 mois K€	31/12/2021 12 mois K€
Frais de recherche et développement, net
Frais de recherche et développement	(13 132)	(10 770)
Subventions	2 678	3 004
Frais généraux et administratifs	(3 622)	(3 749)
Charges liées aux paiements en actions	(1 045)	(375)
Résultat opérationnel courant	(15 121)	(11 889)

Résultat opérationnel	(15 121)	(11 889)
Charges financières	(766)	(721)
Produits financiers	8	2
Résultat avant impôt	(15 878)	(12 608)
Impôt sur le résultat	-	-
Résultat net de la période	(15 878)	(12 608)
Part attribuable aux actionnaires de la société mère Intérêts ne conférant pas le contrôle	(15 878) -	(12 608) -
	31/12/2022	31/12/2021
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation	10 545 776	7 780 292
Résultat de base par action (€/action) pour les exercices présentés	(1,49)	(1,62)
Résultat dilué par action (€/action) pour les exercices présentés	(1,49)	(1,62)

Le résultat opérationnel s'élève à - 15 121 K€ au 31 décembre 2022 contre - 11 889 K€ au 31 décembre 2021. Cette variation s'explique principalement par :

• une augmentation importante des frais de recherche et développement expliqué :
  • Par le net avancement de l'essai clinique ACTISAVE,
  • par une hausse des charges de personnel et des honoraires de consultants en recherche et développement,

7.3 Résultats de la société Acticor Biotech (comptes sociaux)

ACTICOR BIOTECH Compte de résultat en K€	31/12/2022 12 mois	31/12/2021 12 mois
PRODUITS D'EXPLOITATION	-	-
Ventes de marchandises	-	-
Production vendue	-	-
CHIFFRE D'AFFAIRES NET	-	-
Production stockée	-	-
Subventions d'exploitation	373	1 007
Reprises sur amortissements et provisions, transferts de charges	561	3
Autres produits	-	-
TOTAL DES PRODUITS D'EXPLOITATION	934	1 010
CHARGES D'EXPLOITATION
Achats de marchandises	-	-
Variation de stock de marchandises	-	-
Achats matières premières, autres approvisionnements	17	21
Variations de stock de matières premières et approvisionnements	-	-
Autres achats et charges externes	14 487	12 121
Impôts, taxes et versements assimilés	36	32
Salaires et traitements Charges sociales	1 852 739	1 640 627
DOTATIONS D'EXPLOITATION
Dotations aux amortissements sur immobilisations	38	48
Dotations aux provisions sur actif circulant	-	6
Dotations aux provisions pour risques et charges	-	553
Autres charges	133	62
TOTAL DES CHARGES D'EXPLOITATION	17 302	15 110
RESULTAT D'EXPLOITATION	(16 368)	(14 099)
Produits financiers	128	2
Charges financières	263	734
RESULTAT FINANCIER	(135)	(732)
RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS	(16 502)	(14 831)
Produits exceptionnels	83	1
Charges exceptionnelles	59	21
RESULTAT EXCEPTIONNEL	23	(20)
Participation des salariés aux résultats de l'entreprise	-	-
Impôts sur les bénéfices	(2 138)	(1 936)
BENEFICE OU PERTE DE L'EXERCICE	(14 341)	(12 915)

Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2022, le chiffre d'affaires est nul.

Le montant des subventions d'exploitation s'élève à 373 K€ euros et le total des produits d'exploitation s'élève à 934 K€.

La Société comptait 21 salariés au 31 décembre 2022, les traitements et salaires s'élevant à la somme de 1 852 K€ euros et les charges sociales à la somme de 739 K€.

Le montant des achats de matières premières et autres approvisionnements est de 17 K€. Le montant des autres achats et charges externes s'élève à 14 487 K€. Le montant des dotations aux amortissements sur immobilisation s'élève à 38 K€. Le montant des impôts et taxes s'élève à 36 K€ et les autres charges d'exploitation s'élèvent à 133 K€.

Ainsi, les charges d'exploitation se sont élevées à 17 302 K€ comparées à 15 110 K€ pour l'exercice clos le 31 décembre 2021, témoignant la poursuite du développement.

Le résultat d'exploitation ressort pour l'exercice écoulé à une perte de (16 368) K€.

Compte tenu d'un résultat financier de (135) K€, le résultat courant avant impôts ressort pour cet exercice à (16 587) K€.

Le résultat de l'exercice écoulé se solde par une perte de (14 341) K€ après prise en compte du crédit d'impôt recherche.

8 TRESORERIE ET CAPITAUX

8.1 Informations sur les capitaux propres de la Société

Le tableau ci-dessous présente l'historique du capital de la société depuis sa création :

Date	Nature des opérations	Capital	Prime d'émission (moins les frais)	Nombre d'actions créées	Nombre d'actions total	Valeur nominale	Capital social
2014	Constitution	37 000		37 000	37 000	1,00 €	37 000
	Total 2014	37 000	0	37 000	37 000		37 000
23/01/2015	Emission en numéraire	14 473	535 501	14 473	51 473	1,00 €	51 473
28/01/2015	Emission en numéraire	1 079	39 923	1 079	52 552	1,00 €	52 552
31/03/2015	Emission en numéraire	2 000	74 000	2 000	54 552	1,00 €	54 552
	Total 2015	17 552	649 424	17 552	54 552		54 552
11/04/2016	Emission en numéraire	13 094	707 076	13 094	67 646	1,00 €	67 646
12/05/2016	Emission en numéraire	7 742	418 068	7 742	75 388	1,00 €	75 388
26/05/2016	Emission en numéraire	910	49 140	910	76 298	1,00 €	76 298
08/06/2016	Emission en numéraire	1 789	96 606	1 789	78 087	1,00 €	78 087
10/06/2016	Emission en numéraire	1 089	58 806	1 089	79 176	1,00 €	79 176
17/06/2016	Emission en numéraire	635	34 290	635	79 811	1,00 €	79 811
30/06/2016	Emission en numéraire	427	23 058	427	80 238	1,00 €	80 238
	Total 2016	25 686	1 387 044	25 686	80 238		80 238
31/01/2017	Emission en numéraire	13 636	736 344	13 636	93 874	1,00 €	93 874
27/03/2017	Emission en numéraire	2 353	127 062	2 353	96 227	1,00 €	96 227
12/06/2017	Emission en numéraire d'ABSA	2 688	217 728	2 688	98 915	1,00 €	98 915
13/11/2017	Emission en numéraire d'ABSA	4 649	376 569	4 649	103 564	1,00 €	103 564
19/12/2017	Emission en numéraire d'ABSA	751	60 831	751	104 315	1,00 €	104 315
20/12/2017	Emission en numéraire d'ABSA	3 658	296 298	3 658	107 973	1,00 €	107 973
	Total 2017	27 735	1 814 832	27 735	107 973		107 973
20/04/2018	Conversion des OC en ABSA	12 174	786 462	12 174	120 147	1,00 €	120 147
02/08/2018	Emission en numéraire	59 260	7 940 840	59 260	179 407	1,00 €	179 407
18/10/2018	Conversion des OC en ABSA	15 187	1 321 277	15 187	194 594	1,00 €	194 594
24/10/2018	Emission en numéraire d'ABSA	54 546	5 945 514	54 546	249 140	1,00 €	249 140
	Total 2018	141 167	15 994 093	141 167	249 140		249 140
25/10/2019	Emission par apport en nature	7 726	842 134	7 726	256 866	1,00 €	256 866
28/10/2019	Emission en numéraire d'ABSA	61 059	6 655 431	61 059	317 925	1,00 €	317 925
	Total 2019	68 785	7 497 565	68 785	317 925		317 925
24/06/2021	Emission en numéraire d'ABSA	45 455	4 954 595	45 455	363 380	1,00 €	363 380
24/06/2021	Emission d'ABSA	55 000		55 000	418 380	1,00 €	418 380
04/10/2021	Division de la valeur nominale par 20			7 949 220	8 367 600
29/10/2021	Augmentation de capital par compensation de	59 202	8 371 226	1 184 049	9 551 649	0,05 €	477 582

Date	Nature des opérations	Capital	Prime d'émission (moins les frais)	Nombre d'actions créées	Nombre d'actions total	Valeur nominale	Capital social
29/10/2021	créances (OC2021 – OS2021) Augmentation de capital en numéraire lors de l'introduction en bourse	49 706	5 068 984	994 127	10 545 776	0,05 €	527 289
	Total 2021	209 363	18 394 805	10 227 851	10 545 776		527 289
	Total 2022 (1)	-	-	-	10 545 776		527 289
09/03/2023	Augmentation de capital (2)	89 650	12 102 784	1 793 005	12 338 781	0,05 €	616 939
	Total 2023	89 650	12 102 784	1 793 005	12 338 781		616 939

(1) Au cours de l'exercice clos au 31 décembre 2022, le capital social de la Société est resté inchangé à 527 289 €, divisé en 10 545 776 actions ordinaires entièrement souscrites et libérées d'un montant nominal de 0,05 €.

(2) En mars 2023, la société a réalisé une augmentation de capital pour un montant total brut de 12,2 M€, par émission de 1.793.005 actions nouvelles au prix de 6,80 € par action dont 4,1 M€ par compensation avec les créances dues par la Société au titre des obligations convertibles 2022 pour un montant total de 4,1 M€.

8.2 Flux de trésorerie et liquidités

8.2.1 Flux net de trésorerie et liquidités pour les exercices clos au 31 décembre 2022 et 2021

Au 31 décembre 2022, la trésorerie et les équivalents de trésorerie et les placements liquides (dépôts à termes inclus dans les autres actifs financiers courants) s'élèvent à 6 599 K€.

Tableau des flux de trésorerie consolidés	31/12/2022 12 mois K€	31/12/2021 12 mois K€
0 Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles
Résultat net de la période	(15 878)	(12 608)
(-) Elimination des amortissements des immobilisations incorporelles	-	-
(-) Elimination des amortissements des immobilisations corporelles	(86)	(96)
(-) Ecart de change non réalisé (-) Provision au titre des engagements de retraite	- (25)	4 (32)
(-) Provision pour risques et charges	559	(127)
(-) Charge liée aux paiements fondés sur des actions	(1 045)	(375)
(-) Plus (moins) value sur cession d'immobilisations	3	0
(-) Elim. du coût de l'endettement financier net	(758)	(719)
(-) Elim. de la subvention sur avances remboursables	325	73
Capacité d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net
et impôts	(14 851)	(11 336)
(-) Variation du besoin en fonds de roulement	(2 748)	2 415
Impôts payés	-	-
Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles	(12 104)	(13 750)
Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement
Acquisition d'immobilisations incorporelles	-	-
Acquisition d'immobilisations corporelles	(6)	(13)
Versement de dépôt de garantie	(66)	-
Remboursement de dépôt de garantie	6	-
Prix de cession des éléments d'actifs cédés	-	1
Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement	(66)	(12)
Flux de trésorerie liés aux activités de financement
Augmentation de capital	-	12 133
Frais d'augmentation de capital	-	(1 959)
Souscription de BSA Emission d'obligations simples et convertibles	8 5 900	14 7 835
Intérêts financiers bruts versés	(109)	(13)
Encaissement d'avances	2 028	275
Remboursement d'avances	(293)	(100)
Remboursement d'emprunt bancaire	(67)	-
Diminution de la dette financière relative aux obligations locatives	(46)	(62)
Versement sur le contrat de liquidité	-	(600)
Flux de trésorerie liés aux activités de financement	7 421	17 523
Incidence des variations des cours de change	-	-
Augmentation (diminution) de la trésorerie	(4 749)	3 761
Trésorerie et équivalents de trésorerie à l'ouverture	11 348	7 587
Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture	6 599	11 348

8.2.1.1 Flux net de trésorerie liées aux activités opérationnelles

D'importantes dépenses liées à la recherche et au développement ont été engagées depuis le démarrage de l'activité de la Société, ce qui a généré des flux de trésorerie négatifs liés aux activités opérationnelles.

8.2.1.2 Flux net de trésorerie liées aux activités d'investissement

En 2021, les flux de trésorerie liés aux activités d'investissement s'élèvent à -12 K€ et correspondent essentiellement à l'acquisition d'immobilisations corporelles.

En 2022, les flux de trésorerie liés aux activités d'investissement s'élèvent à -66 K€ et correspondent essentiellement au versement du dépôt de garantie dans le cadre du contrat de prestation de services avec le centre d'affaires WOJO pour le siège de la société.

8.2.1.3 Flux net de trésorerie liés aux activités de financement

En 2021, les flux de trésorerie liés aux activités de financement s'élèvent à 17 523 K€ et correspondent essentiellement :

• A la souscription de bons de souscription d'actions (BSA) pour 14 K€ ;
• A l'augmentation de capital liée à l'introduction en bourse pour 7 028 K€ ;
• A l'augmentation de capital liée à l'émission d'ABSA pour 5 000 K€ ;
• Aux frais d'augmentation de capital (1 959) K€ ;
• Au remboursement de l'avance remboursable pour 100 K€ ;
• A l'émission d'obligations simples et convertibles pour 7 835 K€ ;
• Aux intérêts financiers bruts versés pour (13) K€ ;
• A l'encaissement de la tranche 1 d'avance remboursable du projet STIFTH pour 275 K€ ;
• A la diminution de la dette financière relative aux obligations locatives (IFRS 16) pour (62) K€ ;
• Au versement sur le contrat de liquidité pour (600) K€.

En 2022, les flux de trésorerie liés aux activités de financement s'élèvent à 7 421 K€ et correspondent essentiellement :

• A la souscription de bons de souscription d'actions (BSA) pour 8 K€ ;
• A l'émission d'obligations simples assorties de BSA et d'obligations convertibles pour 5 900 K€ ;
• Aux intérêts financiers bruts versés pour (109) K€ ;
• A l'encaissement d'avances remboursables pour 2 028 K€ dont la tranche 2 de l'avance remboursable du projet STIFTH pour 228 K€ et la tranche 1 de l'avance remboursable BPI obtenue en 2022 pour 1 800 K€ ;
• Au remboursement d'avances remboursables pour (293) K€ ;
• Au remboursement de PGE (Prêts Garantis par l'Etat) pour (67) K€ ;
• A la diminution de la dette financière relative aux obligations locatives (IFRS 16) pour (46) K€.

8.3 Information sur les sources de financement

8.3.1 Financement par le capital

Le tableau ci-dessous synthétise les principales augmentations de capital d'Acticor Biotech jusqu'à la date du Document d'Enregistrement :

Périodes	Montants net levés en K€ (moins les frais d'émission)	Opération
2014	37	Apports des fondateurs
2015	667	Augmentation de capital en numéraire
2016	1 413	Augmentation de capital en numéraire
2017	1 843	Augmentation de capital en numéraire
2018	14 000	Augmentation de capital en numéraire
2018	2 135	Conversion des obligations convertibles
2019	850	Apport en nature
2019	6 716	Augmentation de capital en numéraire
2021	10 174	Augmentation de capital en numéraire
2021	8 430	Augmentation de capital par compensation de créances (OC2021 et OS2021)
2023	8 103	Augmentation de capital en numéraire
2023	4 089	Augmentation de capital par compensation de créances (OC2022)
Total	58 457

8.3.2 Financement par emprunt obligataire convertibles en actions

Emprunt obligataire convertible 2021 (OCA 2021)

L'ensemble des obligations convertibles 2021 et des obligations simples 2021 ont été remboursées au 31 décembre 2021 et aucune obligation convertible n'est plus en circulation à la date du présent Document.

Emprunt obligataire convertible 2022 (OCA 2022)

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire convertible de 3 900 K€, composé de 78 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt annuel capitalisé de 12% par an, à destination d'actionnaires historiques.

L'emprunt obligataire a une date de maturité au 31 décembre 2024.

En raison de la présence d'une parité fixe, les OCA2022 ont été qualifiées d'instruments composés avec une composante dette et une composante capitaux propres. La société a tout d'abord estimé la juste valeur de la composante dette en actualisant les flux contractuels au taux de 30,63%.

La valeur de la composante capitaux propres correspond à la différence entre la trésorerie reçue et la juste valeur de la composante dette et a été comptabilisé en instrument de capitaux propres conformément à IAS 32 pour un montant de 1 322 K€.

En mars 2023, la société a réalisé une augmentation de capital pour un montant total brut de 12,2 M€, par émission de 1.793.005 actions nouvelles au prix de 6,80 € par action dont 4,1 M€ par compensation avec les créances dues par la Société au titre des obligations convertibles 2022 pour un montant total de 4,1 M€

Aucune obligation convertible n'est plus en circulation à la date du présent Document.

8.3.3 Financement par emprunt obligataire simple

Emprunt obligataire non convertible 2021 (OS 2021)

La Société a procédé, le 16 septembre 2021, à l'émission d'obligations simples pour un montant de 5.940.000 euros, conformément à l'autorisation donnée par l'assemblée générale des associés de la Société en date du 10 septembre 2021. Il est précisé que les termes et conditions des obligations simples prévoient, en cas de première cotation de tout ou partie des titres de la Société sur le marché Euronext Growth à Paris, un cas de remboursement automatique des obligations simples par la Société, sans prime de remboursement, par compensation de créances avec les sommes à devoir par les titulaires au titre de leur engagement de souscription à l'augmentation de capital devant être réalisée dans le cadre de l'opération d'introduction en bourse.

Lors des délibérations du Conseil d'Administration en date du 29 octobre 2021, il a été constaté la réalisation de l'augmentation de capital par offre au public décidée par le conseil d'administration du 27 octobre 2021 dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société. Une partie de l'augmentation de capital a été souscrite par compensation avec la créance de 8.430.486 euros détenue par les titulaires des 1.895.000 obligations convertibles émises par la Société et des 5.940.000 obligations simples émises par la Société le 16 septembre 2021.

L'ensemble des obligations convertibles 2021 et des obligations simples 2021 ont été remboursées au 31 décembre 2021.

Cet emprunt a fait l'objet d'un remboursement par compensation de créances pour un montant de 5 940 K€ avec la souscription des détenteurs d'obligations au capital de la Société lors de l'introduction en bourse de la Société le 29 octobre 2021.

Emprunt obligataire non convertible 2022 assorti de BSA (OBSA 2022)

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire de 2 000 K€, composé de 40 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt de 12% par an payable en numéraire à date d'anniversaire de l'émission de l'emprunt, à destination d'une société d'investissement de nationalité française.

L'emprunt a une date de maturité au 30 juin 2025.

Les obligations sont assorties de 360 000 bons de souscriptions d'actions (BSA), soit 9 BSA par obligation.

Chaque BSA donne droit à une action et peut être exercé à tout moment moyennant un prix de 6,75€ dans la limite de 5 ans à compter de la date d'émission de l'emprunt obligataire.

En raison des dispositions contractuelles, les OBSA 2022 ont été qualifiées d'instruments hybrides avec une composante dette et un dérivé passif au titre des BSA.

Conformément à IFRS 9, la composante dette des emprunts non convertibles a été évaluée selon la méthode du coût amorti. Le taux d'intérêt effectif de la composante dette ressort à 50,21%. Les BSA ont été séparés, comptabilisés en dérivé passif et évalués à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

La juste valeur du dérivé passif a été déterminée par l'application du modèle de valorisation Black-Scholes. Au 31 décembre 2022, le dérivé passif s'élève à 1 367 K€.

8.3.4 Financement par emprunt

Au second semestre 2020 et dans le contexte de pandémie mondiale, la Société a sollicité et obtenu auprès de BPI France et de la banque CIC Ouest deux prêts garantis par l'État d'un montant total de 1 300 K€. Les remboursements de ces deux emprunts ont débuté sur 2022 (voir la Note 11.3 Prêts Garantis par l'Etat de l'annexe des comptes individuels retraités établis selon les normes IFRS au 31 décembre 2022 et présentés à la section 18.1.1).

8.3.5 Financement par avances remboursables

2016 – Aide à l'innovation BPI France (500 K€)

Le 4 Avril 2016, Acticor Biotech a obtenu de BPI France une avance remboursable ne portant pas intérêt pour « le développement de la preuve de concept de ACT-017 chez l'animal (souris humanisé et primate), premier antithrombotique sans risque hémorragique dans le traitement de l'AVC » d'un montant total maximum de 500 K€.

2017 – Avance remboursable BPI France CMI Phase 2 (1 104 K€)

Le 21 Juillet 2017, Acticor Biotech a obtenu de BPIFRANCE FINANCEMENT une avance récupérable remboursable avec un taux d'actualisation de 0,90% pour « la finalisation des étapes clinique et préclinique 1 et préparation des essais cliniques 2 du développement d'un nouveau traitement d'urgence de l'AVC ischémique basé sur un fragment d'anticorps humanisé dirigé contre une nouvelle cible d'intérêt, la glycoprotéine VI plaquettaire (GPVI) » d'un montant total maximum de 1 104 095 €.

Dans le cadre de cette avance remboursable, la Société s'engage à verser à BPI FINANCEMENT, un montant complémentaire dès lors que le chiffre d'affaires hors taxes cumulé et/ou les montants des revenus hors taxes cumulés, issus du projet, aura atteint un montant de 30.000.000 euros. Ce montant complémentaire sera déterminé à l'issue du remboursement des échéances correspondant à l'avance récupérable. Il représentera 40% du montant de l'avance récupérable effectivement remboursée. Cette somme sera versée en deux échéances égales sur les deux années consécutives suivant l'atteinte du seuil susmentionné. En tout état de cause, la période totale incluant les remboursements forfaitaires et les versements complémentaires est limitée à 10 ans à compter du remboursement des échéances correspondant à l'avance récupérable.

2021 – Avance remboursable (629 K€) et subvention BPI France Inov (1 258 K€)

En janvier 2021, dans le cadre du Programme d'Investissement d'Avenir, la Société a été Lauréat du Concours d'Innovation (iNov) dans la catégorie situation d'urgence pour le développement de Glenzocimab dans l'AVC à travers une étude de phase 2/3. Le montant global de l'aide accordée s'élève à 1,9 M€ sous forme d'avance remboursable et de subvention. En 2021, la Société a perçu 826 K€ (275 K€ au titre de l'avance remboursable, et 550 K€ de subvention). En 2022, la Société a perçu 684 K€ (228 K€ au titre de l'avance remboursable, et 456 K€ de subvention). Le projet s'est terminé avec succès au 31 décembre 2022. Dès lors, la Société va percevoir en 2023 le solde de l'aide pour un montant de 377K€ (126 K€ au titre de l'avance remboursable, et 252 K€ de subvention).

2022 – BPI France avance remboursable (3 000 K€)

Le 27 mars 2022, la Société a conclu un contrat d'aide en avance récupérable avec BPI France afin de financer le développement du Glenzocimab, et plus particulièrement la phase de test pour la compatibilité du médicament avec d'autres molécules médicamenteuses. Le montant de cette avance correspond à 44,77% de l'estimation du coût global du développement de ce programme et s'élève à 3 000 K€. Une première tranche a été encaissée par la Société en date du 24 novembre 2022 pour un montant de 1 800 K€. Le solde, soit 1 200 K€, sera versé à la demande de la Société dès l'achèvement des travaux.

L'échéancier de remboursement est décrit dans la note 11.1 de l'annexe aux états financiers individuels de la Société établis en normes IFRS et présenté en section 18.1.1.

8.3.6 Financement par le crédit d'impôt recherche

La Société bénéficie du Crédit d'Impôt Recherche (CIR) depuis sa création. Au cours des trois derniers exercices, le montant du CIR déclaré s'élève à :

• 1 390 K€ au titre de l'exercice 2020, intégralement remboursé sur le second semestre 2021 ;
• 1 936 K€ au titre de l'exercice 2021, intégralement remboursé sur le second semestre 2022 ;
• 2 138 K€ au titre de l'exercice 2022.

Au 31 décembre 2022, seul le CIR rattaché à l'exercice en cours est à encaisser. La Société a préfinancé son CIR 2022 et a perçu en mars 2023 un premier versement de 1,8 M€.

La Société avait constitué des provisions pour risques au titre d'un risque fiscal sur la méthode de calcul du CIR. A l'issue d'une période de prescription de 3 ans suivant l'année du dépôt de la déclaration, ces provisions sont devenues sans objet. Elles ont par conséquent, fait l'objet d'une reprise intégrale sur l'exercice en 2022.

Se référer à la note 14 de l'annexe aux comptes individuels établis en normes IFRS, tels qu'adoptés par l'Union Européenne, pour les exercices clos le 31 décembre 2021 et 2022 figurant à la section 18 du Document d'Enregistrement.

8.4 Information sur les besoins de financement et la structure de financement de la Société

8.4.1 Besoins de financement

Les principaux besoins de financement de la Société incluent ses besoins en fonds de roulement, d'exploitation, le remboursement de ses emprunts et avances remboursables.

8.4.2 Structure de financement

Au titre des exercices clos les 31 décembre 2021 et 2022, les dettes financières de la Société sont essentiellement constituées :

• Des emprunts obligataires convertibles et simples ;
• Des avances remboursables accordées par Bpifrance ;
• Des prêts garantis par l'État.

Le tableau ci-après présente les échéances de la dette financière de la Société au 31 décembre 2022 :

DETTES FINANCIERES COURANTES ET	31/12/2022
NON COURANTES PAR ECHEANCES (Montants en K€)	Montant brut	Part à moins d'un an	De 1 à 5 ans	Supérieur à 5 ans
Avances remboursables	2 766	368	2 397	-
Dettes financières relatives aux obligations locatives	-	-	-	-
Emprunt obligataire	3 864	42	3 822	-
Emprunts bancaires	1 233	391	843	-
Dérivé passif	1 367	-	1 367
Total dettes financières	9 230	801	8 429	-
Dettes financières courantes	801
Dettes financières non courantes	8 429

Les informations relatives à la structure de financement de la Société figurent à la section 8.1 « Informations sur les capitaux propres de la Société » et 8.3 « Informations sur les sources de financement » du Document d'Enregistrement.

8.4.3 Politique de financement

Afin de couvrir les besoins futurs de la Société, le conseil d'administration s'est engagé dans la préparation de l'admission des actions de la Société sur le marché d'Euronext Growth à Paris et de l'augmentation du capital concomitante.

8.5 Restriction à l'utilisation des capitaux

Néant.

8.6 Sources de financement nécessaires à l'avenir

Comme indiqué à la section 5.11.2 du présent Document d'enregistrement, les organes de direction de la Société n'ont pas pris, pour le moment, d'engagements fermes de réaliser des investissements significatifs pour les années à venir. La Société continuera dans le futur à consacrer une part importante de ses ressources à la recherche et au développement de ses produits.

Par conséquent, il n'existe pas à la date du présent Document d'enregistrement d'engagements importants pour lesquels des sources de financement seront prochainement nécessaires.

Nonobstant ce qui précède, comme indiqué à la section 3.2.1, la Société a constaté depuis sa création des pertes nettes importantes. Ces pertes reflètent l'importance des dépenses engagées en matière de recherche et développement. La Société prévoit que ces pertes perdureront au cours des prochaines années, du moins jusqu'à la commercialisation de ses produits, en raison des investissements significatifs qu'exigent la recherche, le développement, la fabrication, le contrôle et la distribution de ses produits, les essais précliniques et cliniques, les activités administratives, les activités liées au développement de la propriété intellectuelle, ainsi que, le cas échéant, des accords de licence sur de nouveaux produits et les accords d'acquisition de nouvelles technologies éventuellement nécessaires. La Société pourrait ne jamais commercialiser de produits et de ce fait ne jamais devenir rentable.

La Société prévoit d'accroître encore ses pertes d'exploitation dans un futur proche, en particulier lorsque :

• Certains de ses produits passeront du stade de développement préclinique à celui de développement clinique ;
• Elle sera confrontée à un accroissement des exigences réglementaires pour la fabrication et les essais de ses candidats-médicaments (dont le glenzocimab dans l'indication de l'AVC ischémique aigu qui est son seul produit en phase avancée de développement) ;
• Elle commencera à payer les droits afférents au dépôt de demandes d'autorisations de mise sur le marché auprès des instances réglementaires) ;
• Elle accroîtra son portefeuille de produits en y ajoutant de nouveaux produits pour un futur développement ;
• Elle versera des paiements d'étapes à des tiers qui lui auront déjà licencié leurs technologies ;
• Elle développera ses activités de recherche et développement et pourrait acheter, le cas échéant, de nouvelles technologies, produits ou licences ;
• Elle devra financer des frais de structure en rapport avec le développement de son activité.

Le montant des pertes nettes et le temps nécessaire pour atteindre une rentabilité stable sont très difficilement évaluables et dépendent de plusieurs facteurs, notamment :

• Du degré d'avancement des activités de recherche et développement de la Société, en particulier les développements précliniques et les essais cliniques ;
• Du calendrier des procédures réglementaires dans le cadre de la préparation, de l'instruction et de la protection des brevets et des droits de propriété intellectuelle ;
• Des modifications, le cas échéant, des collaborations mises en place par la Société ; et
• D'autres facteurs, dont un grand nombre échappent à son contrôle.

La Société a jusqu'à ce jour financé sa croissance par un renforcement de ses fonds propres par voie d'augmentation de capital, d'émission d'obligations convertibles en actions, d'obligations simples, d'emprunts bancaires (PGE notamment en 2020), d'avances remboursables, de subventions et de remboursement de créances de Crédit d'impôt recherche.

Afin de couvrir les besoins futurs de la Société, le conseil d'administration s'est engagé dans la préparation de l'admission des actions de la Société sur le système multilatéral de négociation Euronext Growth Paris et de l'augmentation du capital concomitante.

Lors du Conseil d'Administration en date du 29 octobre 2021, il a été décidé une augmentation de capital par compensation de créance relative à la créance de 8.430.486 euros détenue par les titulaires des 1.895.000 obligations convertibles émises par la Société et des 5.940.000 obligations simples émises par la Société le 16 septembre 2021. L'ensemble des obligations convertibles 2021 et des obligations simples 2021 ont donc été remboursées.

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire convertible de 3 900 K€, composé de 78 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt annuel capitalisé de 12% par an, à destination d'actionnaires historiques. L'emprunt obligataire a une date de maturité au 31 décembre 2024.

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire non convertible de 2 000 K€, composé de 40 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt de 12% par an payable en numéraire à date d'anniversaire de l'émission de l'emprunt, à destination d'une société d'investissement de nationalité française. L'emprunt a une date de maturité au 30 juin 2025. Les obligations sont assorties de 360 000 bons de souscriptions d'actions (BSA), soit 9 BSA par obligation. Chaque BSA donne droit à une action et peut être exercé à tout moment moyennant un prix de 6,75€ dans la limite de 5 ans à compter de la date d'émission de l'emprunt obligataire.

En mars 2023, la société a réalisé une augmentation de capital pour un montant total brut de 12,2 M€, par émission de 1.793.005 actions nouvelles au prix de 6,80 € par action dont 4,1 M€ par compensation avec les créances dues par la Société au titre des obligations convertibles d'octobre 2022 pour un montant total de 4,1 M€. La totalité des obligations convertibles a donc été remboursée.

A la date du Document d'enregistrement, compte tenu de ses ressources utilisées à ce jour ainsi que de celles utilisables et au regard de ses cash-flows prévisionnels, la Société estime disposer de ressources suffisantes pour financer ses opérations jusqu'au 31 décembre 2023 à la date du Document d'enregistrement.

La Société continue à étudier activement différentes solutions pour poursuivre le financement de son activité et de son développement. Ces solutions pourraient, sans être restrictives, prendre la forme de placements privés auprès d'investisseurs historiques qui ont manifesté à plusieurs reprises leur soutien, d'une offre publique ou de placements privés auprès de nouveaux investisseurs spécialisés, de préfinancement de son CIR 2023, ou la mise en place d'emprunt obligataires (se référer au point 3.2.1 du présent Document d'Enregistrement).

Il convient de se référer à la note 2.1 des comptes individuels retraités établis selon les normes IFRS au 31 décembre 2022 présentant les hypothèses retenues par la Société afin de maintenir le principe de continuité d'exploitation.

Par ailleurs, le rapport d'audit des commissaires aux comptes relatif aux comptes individuels retraités établis selon les normes IFRS au 31 décembre 2022 comprend une observation relative aux besoins de financement de la Société et qui renvoie aux notes 2.2.1 des annexes des comptes mentionnés ci-dessus.

9 ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

9.1 Général

Les activités de la Société ayant trait aux travaux de recherche et de développement, tests précliniques, études cliniques ainsi qu'à la fabrication et la commercialisation de ses produits (à ce stade, un candidat médicament biologique à base d'anticorps monoclonaux) sont soumises à un encadrement réglementaire strict tant aux Etats-Unis que dans l'Union européenne.

En particulier, l'Agence Européenne des Médicaments (« EMA ») dans l'Union européenne, la Food and Drug Administration (« FDA ») aux États-Unis, l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (« ANSM ») en France et les autorités règlementaires équivalentes dans les autres pays imposent des contraintes importantes en matière de développement (y compris essais cliniques), de fabrication et de commercialisation de produits tels que ceux que la Société développe.

En cas de non-respect de ces réglementations, les autorités règlementaires peuvent infliger des amendes, saisir ou retirer du marché des produits ou encore suspendre partiellement ou totalement leur production. Elles peuvent également retirer des autorisations de mise sur le marché accordées antérieurement ou refuser les demandes d'autorisations que la Société dépose et engager des poursuites judiciaires. Ces contraintes règlementaires sont importantes pour apprécier si un principe actif peut à terme devenir un médicament, ainsi que pour apprécier le temps et les investissements nécessaires à un tel développement.

La procédure d'approbation réglementaire des produits pharmaceutiques est généralement longue. Bien qu'il existe des différences d'un pays à l'autre, le développement de produits thérapeutiques à usage humain doit respecter certains prérequis règlementaires communs dans l'ensemble des pays développés. Pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché d'un produit, il faut généralement fournir des preuves de son efficacité et de son innocuité, ainsi que des informations détaillées sur sa composition et son processus de fabrication. Cela implique d'effectuer des tests de laboratoire importants, des développements pharmaceutiques précliniques et des essais cliniques. Le développement d'un nouveau médicament depuis la recherche fondamentale jusqu'à sa mise sur le marché comporte ainsi cinq étapes principales :

• la recherche ;
• le développement préclinique ;
• les essais cliniques chez l'Homme ;
• l'autorisation de mise sur le marché et
• la commercialisation.

9.2 Etats-Unis

Aux États-Unis, les agents biologiques sont réglementés par la FDA dans le cadre de la loi fédérale sur les produits alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques (FDCA, Food, Drug, and Cosmetic Act) et de la loi sur le service de santé publique (PHSA, Public Health Service Act) et des règlements d'application correspondants. Les agents biologiques sont également soumis à d'autres législations et réglementations fédérales, étatiques et locales. Le processus d'obtention des autorisations réglementaires et l'observance consécutive des législations et réglementations applicables au niveau fédéral, étatique, local et en dehors des États-Unis nécessite un investissement considérable en termes de temps et de ressources financières. Le non-respect des exigences en vigueur aux États-Unis à tout moment du processus de développement ou d'autorisation d'un produit, ou après son autorisation, peut exposer le demandeur à des sanctions administratives ou judiciaires. Ces sanctions peuvent comprendre notamment le refus de la FDA d'accorder des autorisations en attente, le retrait d'une autorisation, la suspension de l'évaluation clinique, des lettres dites « non titrées » (untitled letters) ou des lettres d'avertissement, le rappel de produits ou leur retrait du marché, la saisie de produits, des injonctions de suspension totale ou partielle de la production ou de la distribution, des amendes, des refus de contrats avec le gouvernement, la restitution, le remboursement, ou des sanctions civiles ou pénales. Toute mesure coercitive de la part des agences réglementaires ou des autorités judiciaires est susceptible de nuire matériellement à la Société.

Pour pouvoir être légalement commercialisés aux États-Unis, les produits candidats doivent au préalable être autorisés par la FDA par le biais d'une demande d'enregistrement de produit biologique (BLA, Biologics License Application). Le processus exigé par la FDA avant commercialisation d'un produit biologique aux États-Unis comporte généralement les étapes suivantes :

• réalisation d'un vaste programme d'évaluations non cliniques, également appelées précliniques, en laboratoire, d'études précliniques chez l'animal et d'études de formulation conformément aux réglementations en vigueur, notamment les bonnes pratiques de laboratoire (BPL ou en anglais GLP, Good Laboratory Practice) de la FDA ;
• soumission à la FDA d'un nouveau médicament expérimental (IND, Investigational New Drug application), devant entrer en effet avant le début des essais cliniques chez l'être humain ;
• réalisation d'essais cliniques adéquats et correctement contrôlés chez l'être humain, conformément aux réglementations en vigueur sur les IND et autres réglementations en rapport avec les essais cliniques, parfois appelées bonnes pratiques cliniques (BPC ou en anglais GCP, Good Clinical Practices), afin d'établir la sécurité et l'efficacité du produit candidat dans l'indication proposée ;
• soumission d'une BLA auprès de la FDA ;
• réalisation satisfaisante d'une inspection pré-autorisation par la FDA des unités de fabrication dans lesquelles se déroule la production du produit afin de contrôler l'application des bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPFa ou en anglais cGMP, current Good Manufacturing Practice) de la FDA, et de s'assurer que les locaux, les méthodes et les procédures de contrôle conviennent pour préserver la nature, le dosage, la qualité, la pureté et la puissance du produit ;
• réalisation éventuelle par la FDA d'un audit des centres d'études précliniques ou cliniques ayant généré les données fournies à l'appui de la BLA ; et
• examen et validation de la BLA par la FDA avant toute commercialisation ou vente du produit aux États-Unis.

Dans le cadre de l'étude des BLA, les produits candidats devront suivre les lignes directrices érigées par la FDA en matière d'anticorps monoclonaux.

9.2.1 Développement préclinique

La phase de développement préclinique est généralement composée d'évaluations en laboratoire de la structure du médicament, de sa formulation et de sa stabilité, ainsi que d'études visant à en évaluer la toxicité chez l'animal, afin d'appuyer la réalisation consécutive d'évaluations cliniques. Les études précliniques doivent être menées en conformité avec les réglementations fédérales, y compris les BPL. Dans le cadre du dossier d'IND, le promoteur doit soumettre à la FDA les résultats des études précliniques, ainsi que les informations relatives à la fabrication, les données analytiques, les éventuelles données cliniques ou publications disponibles et une proposition de protocole clinique. Le dossier d'IND vise à obtenir de la part de la FDA l'autorisation d'administrer un médicament expérimental chez des êtres humains. La soumission d'un IND se concentre essentiellement sur le plan général d'expérimentation et le(s) protocole(s) des essais cliniques. L'IND prend effet automatiquement 30 jours après réception par la FDA, sauf si la FDA fait état de préoccupations ou de questions concernant les essais cliniques proposés et suspend l'évaluation clinique de l'IND au cours de cette période de 30 jours. Dans ce cas, le promoteur de l'IND et la FDA doivent résoudre tout problème en suspens avant que les essais cliniques ne débutent. La FDA peut également imposer la suspension de l'évaluation clinique d'un produit candidat à tout moment avant ou pendant les essais cliniques en raison de problèmes de sécurité ou de non-conformité. Par conséquent, la Société ne peut avoir la certitude que, une fois l'IND obtenue et les essais cliniques débutés, il ne surviendra pas de problèmes pouvant entraîner l'arrêt provisoire ou définitif des essais.

Le 4 novembre 2021, la FDA a approuvé la demande d'IND de la Société, autorisant ainsi le lancement du développement clinique du glenzocimab dans l'AVC ischémique aigu aux Etats-Unis dans le cadre de son étude ACTISAVE.

9.2.2 Essais cliniques chez l'Homme

La phase de développement clinique implique l'administration du produit candidat à des volontaires sains ou des patients sous la supervision d'investigateurs qualifiés (généralement des médecins qui ne sont ni employés par le promoteur de l'essai ni sous son contrôle), conformément aux BPC, lesquelles exigent notamment l'obtention auprès de tous les patients de recherche d'un consentement éclairé pour leur participation à un essai clinique. Les essais cliniques sont menés selon les termes de protocoles qui établissent en détail, entre autres choses, les objectifs de l'essai clinique, les procédures d'administration, les critères de sélection et d'exclusion des patients, et les paramètres à utiliser pour surveiller la sécurité des patients et évaluer l'efficacité du produit. Chaque protocole,

ainsi que tout amendement ultérieur du protocole, doit être soumis à la FDA dans le cadre du dépôt de l'IND. En outre, chaque étude clinique doit être examinée et approuvée par un comité d'éthique indépendant (IRB, Institutional Review Board), au sein ou au service de chaque établissement dans lequel l'essai clinique sera mené. L'IRB est chargé de protéger le bien-être et les droits des participants aux études cliniques et s'applique par exemple à déterminer si les risques pour les personnes participant aux études cliniques sont limités au minimum et sont raisonnables au regard des bénéfices attendus. L'IRB est également chargé d'approuver le formulaire de consentement éclairé, qui doit impérativement être fourni à chaque sujet d'essai clinique ou à son représentant légal, et de surveiller l'essai clinique jusqu'à sa conclusion.

Des réglementations régissent également la production des rapports d'études cliniques en cours de réalisation et la publication des résultats finaux de l'étude clinique dans les registres publics. Les promoteurs d'essais cliniques sur des produits réglementés par la FDA, y compris les agents biologiques, ont l'obligation d'enregistrer et de divulguer certaines informations sur les essais cliniques, qui sont mises à la disposition de tous sur le site www.ClinicalTrials.gov. Des informations concernant le produit, la population de patients, la phase d'évaluation, les centres d'étude et les investigateurs, ainsi que d'autres aspects de l'étude clinique sont alors rendus publics dans le cadre de cet enregistrement. Les promoteurs ont également l'obligation de discuter des résultats de leurs essais cliniques après la conclusion de ces derniers. La divulgation des résultats de ces essais peut être différée jusqu'à ce que le nouveau produit ou la nouvelle indication à l'étude aient été approuvés.

Les études cliniques sont généralement menées en trois phases consécutives, pouvant se chevaucher, connues sous le nom d'études cliniques de Phase1, de Phase 2 et de Phase 3. Les essais cliniques de Phase 1 portent généralement sur un petit nombre de volontaires sains qui sont d'abord exposés à une dose unique, puis à des doses multiples du produit candidat. Ces études cliniques ont pour principal objectif d'évaluer le métabolisme, l'action pharmacologique, la tolérance des effets indésirables et la sécurité d'emploi du produit candidat et, dans la mesure du possible, de recueillir des preuves préliminaires de son efficacité. Les essais cliniques de Phase 2 consistent habituellement à mener des études chez les patients atteints de la maladie afin de déterminer la dose nécessaire pour obtenir les bénéfices souhaités. Dans le même temps, des données de sécurité et des informations supplémentaires sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du produit sont recueillies, en parallèle de l'identification des effets indésirables éventuels et des risques en termes de sécurité, ainsi que de l'évaluation préliminaire de l'efficacité. Les études cliniques de Phase 3 portent généralement sur des nombres importants de patients, dans de multiples centres, dans de multiples pays (le nombre pouvant aller de plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients), et sont conçues pour fournir les données nécessaires afin d'établir l'efficacité et la sécurité d'emploi du produit dans le cadre de l'utilisation prévue et pour définir le rapport bénéfices/risques global du produit et poser les bases adéquates pour l'autorisation du produit. Dans les essais cliniques de Phase 3, le produit peut être comparé à un placebo ou à d'autres traitements (comparateurs actifs). La durée du traitement est souvent prolongée en vue d'imiter l'utilisation réelle d'un produit dans le cadre de sa commercialisation. En règle générale, deux études cliniques de Phase 3 adéquates et correctement contrôlées sont requises par la FDA pour la validation d'une BLA.

Des études post-autorisation de mise sur le marché (« AMM »), parfois appelées études cliniques de Phase 4, peuvent être réalisées après l'obtention de l'autorisation initiale de mise sur le marché. Ces essais sont utilisés pour recueillir des données supplémentaires concernant l'expérience du traitement chez les patients dans le cadre de l'indication thérapeutique prévue. Dans certains cas, la FDA peut poser comme condition pour la validation de la BLA l'engagement du promoteur à mener des essais cliniques supplémentaires afin de compléter l'évaluation de la sécurité d'emploi et de l'efficacité du produit biologique après la validation de la BLA.

Des rapports d'avancement détaillant les résultats des essais cliniques doivent être soumis au moins annuellement à la FDA et des rapports de sécurité écrits concernant l'IND doivent être soumis à la FDA et aux investigateurs afin de signaler les événements indésirables graves et inattendus suspectés ou tout résultat de tests chez les animaux de laboratoire suggérant l'existence d'un risque significatif pour les patients humains. Les essais cliniques de Phase 1, de Phase 2 et de Phase 3 peuvent ne pas être menés à terme avec succès dans les délais définis, voire ne jamais l'être. La FDA, l'IRB ou le promoteur peuvent décider d'interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique à tout moment pour diverses raisons, notamment s'il apparaît que les patients de recherche ou les patients sont exposés à un risque inacceptable pour leur santé. De même, l'IRB peut interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique dans l'établissement concerné s'il s'avère que l'essai clinique n'est pas mené conformément aux exigences de l'IRB ou si le médicament a été associé à des effets délétères graves inattendus chez les patients. Par ailleurs, certains essais cliniques sont supervisés par un groupe indépendant d'experts qualifiés mis en place par le promoteur de l'essai clinique, appelé Comité de surveillance et de suivi des données (DSMB, Data Safety Monitoring Board). Ce comité est chargé d'accorder ou non, à intervalles définis, l'autorisation de poursuivre l'essai en s'appuyant sur la consultation de certaines données de l'essai. La Société peut également être amenée à interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique en fonction de l'évolution des objectifs commerciaux ou de l'environnement concurrentiel. En parallèle des essais cliniques, les entreprises mènent habituellement des études supplémentaires chez l'animal et doivent également rassembler des informations supplémentaires sur les caractéristiques chimiques et physiques du produit candidat, tout en finalisant le processus de fabrication du produit en quantités commerciales conformément aux exigences des BPF applicables (ou cGMP). Le processus de fabrication doit assurer une production cohérente de lots de qualité du produit candidat et doit, entre autres choses, comporter des méthodes permettant de tester la nature, le dosage, la qualité et la pureté du produit final. De plus, un conditionnement approprié doit être sélectionné et testé, et des études de stabilité doivent être réalisées afin de démontrer que le produit candidat ne fait pas l'objet d'une détérioration inacceptable pendant sa durée de conservation.

9.2.3 Autorisation de mise sur le marché

Une fois les études terminées, les données des essais sont analysées afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité du produit. Les résultats des études précliniques et des essais cliniques sont ensuite soumis à la FDA dans le cadre d'une BLA, accompagnés de l'étiquetage proposé pour le produit et des informations concernant le processus et les unités de fabrication qui seront utilisés pour garantir la qualité du produit, des résultats des tests analytiques sur la chimie du produit candidat, et d'autres informations pertinentes. La BLA est une demande d'autorisation pour la commercialisation d'un produit biologique dans une ou plusieurs indication(s) définie(s) et doit apporter la preuve de la sécurité, la pureté, la puissance et l'efficacité du produit sur la base de vastes évaluations précliniques et cliniques. La demande doit mentionner les résultats négatifs ou ambigus des études précliniques et essais cliniques, aussi bien que les résultats positifs. Les données peuvent provenir d'essais cliniques dont l'entreprise est le promoteur et visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité d'un produit, ou d'un certain nombre d'autres sources, notamment des études lancées à l'initiative des investigateurs. Les données soumises à l'appui d'une demande d'autorisation de mise sur le marché doivent être suffisantes, en termes de qualité et de quantité, pour établir la sécurité et l'efficacité du produit expérimental de façon satisfaisante pour la FDA. La BLA doit être validée par la FDA pour qu'un produit biologique puisse ensuite être proposé à la vente aux États-Unis.

En vertu de la loi sur les frais d'utilisation des médicaments sur ordonnance (PDUFA, Prescription Drug User Fee Act), dans sa version amendée, chaque BLA doit être accompagnée de l'acquittement d'une taxe d'utilisation significative, qui est ajustée annuellement. La loi PDUFA impose également une taxe annuelle pour les médicaments approuvés. Des exonérations ou réductions de taxe sont possibles dans certains cas, notamment une exonération de taxe pour la première demande déposée par une petite entreprise.

Une fois l'enregistrement de la BLA accepté, c'est-à-dire, le cas échéant, soixante jours après la soumission de la BLA, la FDA se fixe pour objectif d'examiner les BLA dans un délai de dix mois après la date d'enregistrement en cas d'examen standard ou dans un délai de six mois en cas d'examen prioritaire, c'est-à-dire si la demande porte sur un produit destiné au traitement d'une affection grave ou engageant le pronostic vital et si le produit, dans le cas où il serait autorisé, est susceptible d'apporter une amélioration significative en termes de sécurité ou d'efficacité. Le processus d'examen est souvent prolongé de façon significative en raison des demandes d'informations supplémentaires ou de clarification de la part de la FDA. Si le BLA n'est pas accepté pour enregistrement, le promoteur doit soumettre à nouveau son BLA et recommencer le processus d'examen par la FDA, y compris l'examen initial de soixante jours afin de déterminer si la demande est suffisamment complète pour permettre un examen approfondi.

La FDA examine la BLA afin de déterminer, entre autres choses, si le produit candidat proposé est sûr et efficace dans le cadre de l'utilisation prévue et s'il est fabriqué conformément aux BPFa (ou cGMP) de façon à en garantir et à en préserver la nature, le dosage, la qualité, la pureté et la puissance. Lorsque le produit candidat est un nouveau médicament ou un médicament posant des problèmes complexes de sécurité ou d'efficacité, la FDA peut adresser les demandes à un comité consultatif (habituellement un panel de cliniciens et autres experts) afin qu'il les examine, les évalue et émette une recommandation quant à savoir si la demande doit être approuvée ou non et sous quelles conditions. Les recommandations des comités consultatifs n'ont pas de caractère contraignant pour la FDA, mais la FDA les prend en compte avec attention au moment de prendre ses décisions. La FDA souhaitera probablement ré-analyser les données des essais cliniques, ce qui peut donner lieu à de longues discussions entre la FDA et la Société au cours du processus d'examen. L'examen et l'évaluation d'une BLA par la FDA est une procédure lourde, qui prend beaucoup de temps, parfois plus que prévu initialement, et la Société pourrait ne pas obtenir l'autorisation dans les délais attendus, voire ne pas l'obtenir du tout.

Avant d'approuver une BLA, la FDA réalisera une inspection pré-autorisation des unités de fabrication du nouveau produit afin de déterminer si elles sont conformes aux BPFa (ou cGMP). La FDA n'autorisera pas le produit tant qu'elle n'aura pas établi que les processus et les unités de fabrication sont bien conformes aux exigences des BPFa (ou cGMP) et permettent de garantir une production cohérente du produit selon les spécifications requises. En outre, avant d'approuver une BLA, la FDA peut également effectuer un audit des données issues des essais cliniques afin de s'assurer qu'elles sont conformes aux exigences des BPC (ou GCP). Une fois que la FDA a évalué la demande, le processus de fabrication et les unités de fabrication, elle peut émettre une lettre d'approbation ou une lettre de réponse complète (CRL, Complete Response Letter). Une lettre d'approbation autorise la commercialisation du produit avec une fiche d'information thérapeutique spécifique dans des indications spécifiques. Une lettre de réponse complète indique que le cycle d'examen de la demande est terminé et que la demande, en l'état, n'a pas reçu d'autorisation. La lettre de réponse complète décrit habituellement toutes les lacunes spécifiques identifiées par la FDA dans la BLA. Cette lettre peut solliciter des données cliniques supplémentaires ou un ou plusieurs essai(s) clinique(s) pivot(s) de Phase 3 supplémentaire(s), ou d'autres demandes lourdes et chronophages en lien avec les essais cliniques, les études précliniques ou la fabrication. Lorsqu'il reçoit une lettre de réponse complète, le demandeur peut soit soumettre à nouveau la BLA, en apportant des réponses concernant toutes les lacunes identifiées dans la lettre, soit retirer sa demande. Même si ces données et informations sont soumises, la FDA peut finalement décider que la BLA ne satisfait pas les critères requis pour une autorisation. Les données issues des essais cliniques ne sont pas toujours concluantes et la FDA peut interpréter les données différemment de la Société.

Il n'y a aucune garantie que la FDA finisse à terme par autoriser la commercialisation d'un produit aux États-Unis et il est possible que la Société soit confrontée à des difficultés ou des coûts importants au cours du processus d'examen. En cas d'autorisation de mise sur le marché d'un produit, l'autorisation peut être significativement limitée en étant restreinte à certaines populations spécifiques ou à certains niveaux de sévérité des allergies, et les dosages ou les indications peuvent également faire l'objet d'autres restrictions, ce qui pourrait amoindrir la valeur commerciale du produit. Par ailleurs, la FDA peut exiger que des contre-indications, des avertissements ou des précautions spécifiques soient mentionnés dans l'étiquetage du produit ou poser des conditions pour la validation de la BLA telles que l'application d'autres modifications dans l'étiquetage proposé, le développement de contrôles et de spécifications adéquats ou l'engagement à conduire des évaluations ou des essais cliniques post-autorisation et un suivi visant à surveiller les effets des produits approuvés. Par exemple, la FDA peut demander des évaluations de Phase 4 prenant la forme d'essais cliniques conçus pour évaluer plus avant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit et peut exiger des programmes de tests et de suivi pour surveiller la sécurité d'emploi de produits approuvés qui ont été commercialisés. La FDA peut également poser d'autres conditions pour les autorisations, notamment exiger la mise en place d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS, Risk Evaluation and Mitigation Strategy), afin de garantir l'utilisation sûre du produit. Si la FDA conclut qu'une REMS est nécessaire, le promoteur à l'origine de la BLA doit soumettre une proposition de REMS. La FDA ne validera pas la demande de BLA en l'absence d'une REMS approuvée, si celle-ci a été demandée. Une REMS peut comprendre des guides de traitement, des plans de communication avec les médecins ou des éléments visant à garantir une utilisation sûre du produit, tels que des méthodes de restriction de la distribution, des registres de patients et d'autres outils de minimisation des risques. Toutes ces restrictions appliquées à l'autorisation ou à la commercialisation du produit peuvent limiter la promotion commerciale, la distribution, la prescription ou la délivrance des produits. L'autorisation d'un produit peut être retirée pour cause de non-respect des normes réglementaires ou en cas de survenue de problèmes après la mise sur le marché initial.

Programmes de développement et d'examen accélérés

La FDA dispose d'un programme accéléré appelé « Fast Track », qui est prévu pour accélérer ou faciliter la procédure d'examen des nouveaux médicaments et produits biologiques remplissant certains critères. Plus précisément, de nouveaux médicaments et produits biologiques sont susceptibles de bénéficier d'une procédure Fast Track s'ils sont destinés au traitement d'une affection grave ou engageant le pronostic vital et se montrent capables de répondre à des besoins médicaux non satisfaits vis-à-vis de cette affection. La procédure Fast Track Designation s'applique conjointement au produit et à l'indication spécifique pour laquelle il est étudié. Le promoteur d'un nouveau médicament ou produit biologique peut demander à la FDA d'appliquer une procédure Fast Track au médicament ou produit biologique au moment de la soumission de l'IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit établir si le produit remplit les conditions pour une procédure Fast Track dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Unique en son genre, la procédure Fast Track permet à la FDA d'envisager l'examen successif, par roulement, des sections de la demande d'AMM avant soumission de la demande complète, si le promoteur fournit un calendrier de soumission des sections de la demande, si la FDA accepte de valider les sections de la demande et juge le calendrier acceptable, et si le promoteur s'acquitte de toute taxe d'utilisation due lors de la soumission de la première section de la demande.

Dans le cadre de l'IND obtenue, la Société envisage de déposer au second trimestre 2022 un dossier de demande de statut « Breakthrough Designation » dans l'indication du traitement d'urgence des AVC ischémiques en ajout de la thrombolyse et sur la base des résultats de l'étude ACTIMIS. Si ce statut est obtenu, il permettra de présenter et de discuter avec la FDA l'ensemble du plan de développement du glenzocimab et la stratégie d'enregistrement.

Tout produit pour lequel une demande d'AMM est soumise à la FDA, y compris dans le cadre d'une procédure Fast Track, peut être éligible à d'autres types de programmes de la FDA visant à accélérer le développement et l'examen, tels que l'examen prioritaire et l'autorisation accélérée. Tout produit est éligible à l'examen prioritaire, ou peut bénéficier d'un examen dans un délai de six mois après la date d'acceptation de l'enregistrement d'une BLA complète, s'il est susceptible d'apporter une amélioration significative au traitement, au diagnostic ou à la prévention d'une maladie par comparaison avec les produits déjà commercialisés. La FDA tentera d'affecter des ressources supplémentaires à l'évaluation d'une demande d'autorisation d'un nouveau médicament ou produit biologique bénéficiant d'un examen prioritaire en vue de faciliter cet examen. En outre, un produit peut être éligible à une autorisation accélérée. Les médicaments ou produits biologiques dont la sécurité d'emploi et l'efficacité sont étudiées dans le cadre du traitement de maladies graves ou engageant le pronostic vital et qui apportent des bénéfices thérapeutiques significatifs par rapport aux traitements existants peuvent bénéficier d'une autorisation accélérée, ce qui signifie qu'ils peuvent être autorisés sur la base d'essais cliniques adéquats et correctement contrôlés établissant que le produit exerce un effet sur un critère d'évaluation substitutif raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique, ou sur la base d'un effet sur un critère d'évaluation clinique autre que la survie ou une morbidité irréversible. La FDA peut exiger, comme condition de l'autorisation, que le promoteur d'un médicament ou d'un produit biologique bénéficiant d'une autorisation accélérée réalise des essais cliniques adéquats et correctement contrôlés après la commercialisation. Si la FDA conclut qu'un médicament dont l'efficacité a été démontrée peut être utilisé en toute sécurité uniquement si sa distribution ou son utilisation font l'objet de certaines restrictions, elle exigera l'application après la commercialisation du produit de toute restriction de ce type qu'elle jugera nécessaire pour garantir une utilisation sûre du médicament, par exemple :

• la restriction de la distribution à certains établissements ou médecins disposant d'une formation ou d'une expérience spécifique ; ou
• une distribution soumise à condition de la réalisation de procédures médicales spécifiquement désignées.

Les restrictions imposées seront proportionnées aux problèmes de sécurité spécifiques posés par le produit. Par ailleurs, la FDA pose actuellement comme condition à l'autorisation accélérée la validation préalable des supports promotionnels, ce qui peut avoir un impact négatif sur les délais de lancement commercial du produit. La procédure Fast Track, l'examen prioritaire et l'autorisation accélérée ne changent rien au niveau des exigences requises pour l'autorisation mais peuvent accélérer le processus de développement ou d'autorisation.

Statut du traitement novateur

La loi FDCA a été amendée par la loi sur la sécurité et l'innovation de la FDA (FDASIA, Food and Drug Administration Safety and Innovation Act), exigeant de la FDA qu'elle accélère le développement et l'examen des traitements novateurs. Un produit peut recevoir le statut de traitement novateur s'il est destiné au traitement d'une maladie grave ou engageant le pronostic vital et si les résultats cliniques préliminaires indiquent qu'il pourrait apporter une amélioration importante par rapport aux traitements existants au niveau d'un ou plusieurs critères d'évaluation cliniquement significatifs. Le promoteur peut demander qu'un produit candidat reçoive le statut de traitement novateur au moment de la soumission de l'IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit établir si le produit candidat remplit les conditions pour recevoir ce statut dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Si le statut est accordé, la FDA doit faire le nécessaire pour accélérer le développement et l'examen de la demande d'AMM du produit, notamment en organisant des réunions avec le promoteur tout au long du développement du produit, en communiquant au promoteur en temps voulu les conseils nécessaires pour s'assurer que le programme de développement visant à réunir les données précliniques et cliniques sera aussi efficient que possible, en faisant appel à des cadres supérieurs et des professionnels expérimentés dans le cadre d'un examen interdisciplinaire, en désignant un chef de projet interdisciplinaire à la tête de l'équipe d'examen de la FDA qui facilitera l'examen efficace du programme de développement et assumera le rôle d'agent de liaison scientifique entre l'équipe d'examen et le promoteur, et en prenant des mesures pour s'assurer que la conception des essais cliniques sera aussi efficiente que possible.

Etudes pédiatriques

Selon les termes de la loi sur l'équité en matière de recherche en pédiatrie (PREA, Pediatric Research Equity Act), chaque BLA ou complément de BLA doit comprendre des données d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité du produit dans les indications revendiquées chez toutes les sous-populations pédiatriques pertinentes et des données justifiant la posologie et l'administration recommandée dans chaque sous-population pédiatrique au sein de laquelle le produit est sûr et efficace. La loi FDASIA exige de tout promoteur prévoyant de soumettre une demande d'AMM pour un médicament ou un produit biologique comportant un nouveau composant actif, une nouvelle indication, une nouvelle forme pharmaceutique, une nouvelle posologie ou une nouvelle voie d'administration, qu'il soumette un plan d'étude pédiatrique (PSP, Pediatric Study Plan) initial dans un délai de soixante jours après la réunion de fin de Phase 2 ou comme convenu entre le promoteur et la FDA. Le PSP initial doit comprendre une description de l'étude ou des études pédiatriques que le promoteur prévoit de réaliser, y compris les objectifs et la conception des études, les groupes d'âge étudiés, les critères d'évaluation pertinents et l'approche statistique, ou les motifs justifiant de ne pas inclure ces informations détaillées, et toute demande éventuelle de différer les évaluations pédiatriques ou d'obtenir une dérogation partielle ou totale à l'obligation de soumettre les données des études pédiatriques, en joignant les informations pertinentes à l'appui du dossier. La FDA et le promoteur doivent parvenir à un accord concernant le PSP. Le promoteur peut soumettre des amendements à apporter au PSP initial validé à tout moment si des modifications du plan d'étude pédiatrique doivent être envisagées d'après les données recueillies dans le cadre des études non cliniques, des essais cliniques de phase précoce ou d'autres programmes de développement clinique. La FDA peut, de sa propre initiative ou sur sollicitation du demandeur, différer l'obligation de soumettre les données ou accorder une dérogation partielle ou totale.

9.2.4 Commercialisation et exigences réglementaires post-autorisation

Après l'autorisation d'un nouveau produit, le fabricant et le produit autorisé continuent d'être soumis aux réglementations de la FDA, notamment et entre autres choses, les activités de suivi et de tenue des dossiers, la notification aux autorités réglementaires compétentes des événements indésirables liés au produit, la communication aux autorités réglementaires des informations actualisées de sécurité et d'efficacité, les obligations en matière d'échantillonnage et de distribution du produit, et le respect des obligations liées à la promotion et la publicité, qui comprennent, entre autres choses, les règles normalisées de publicité directe au consommateur, les restrictions de la promotion des produits dans le cadre d'utilisations ou chez des populations de patients non prévues dans l'étiquetage du produit tel qu'approuvé (« utilisation hors-AMM »), les limites imposées aux activités scientifiques et éducatives parrainées par l'industrie, et les obligations liées aux activités de promotion sur Internet. Bien que les médecins soient légalement autorisés à prescrire des médicaments et produits biologiques dans le cadre d'une utilisation hors-AMM, les fabricants ne peuvent pas commercialiser ni faire la promotion de ce type d'utilisation hors-AMM. Les modifications ou améliorations apportées au produit ou à son étiquetage ou les changements de site de fabrication sont souvent soumis à l'approbation de la FDA et d'autres organismes réglementaires, cette approbation pouvant être obtenue ou non, ou pouvant donner lieu à un processus d'examen fastidieux. Les supports promotionnels des médicaments sur ordonnance doivent être soumis à la FDA conjointement avec leur première utilisation. Toute distribution de médicaments sur ordonnance et d'échantillons pharmaceutiques doit se conformer à la loi américaine sur la commercialisation des médicaments sur ordonnance (PDMA, Prescription Drug Marketing Act), partie intégrante de la loi FDCA.

Aux États-Unis, une fois un produit autorisé, sa fabrication est soumise à l'application totale et continue des réglementations de la FDA. Les réglementations de la FDA exigent que les produits soient fabriqués dans des unités spécifiques approuvées et en conformité avec les BPFa (ou cGMP). De plus, les composants d'un produit combiné conservent leur statut réglementaire de produit biologique ou de dispositif par exemple, et la Société pourrait de ce fait être soumise à des obligations supplémentaires liées à la réglementation sur le système de gestion de la qualité (QSR, Quality System Regulation) applicable aux dispositifs médicaux, par exemple des obligations de contrôles de la conception, de contrôles des achats, et de mesures correctives et préventives. Acticor Biotech délègue, et prévoit de continuer à déléguer à des tierces parties la production de ses produits en quantités cliniquement et commercialement requises conformément aux BPFa (ou cGMP). Les réglementations BPFa (ou cGMP) exigent, entre autres choses, un contrôle qualité et une assurance qualité, ainsi que la tenue des dossiers et documents correspondants, et prévoient l'obligation de mener des investigations et d'apporter des mesures correctives en cas de non-respect des BPFa (ou cGMP). Les fabricants et autres entités impliquées dans la fabrication et la distribution de produits autorisés sont tenus de faire enregistrer leurs établissements auprès de la FDA et de certaines agences étatiques, et peuvent faire l'objet d'inspections régulières, sans préavis, de la part de la FDA et de certaines agences étatiques, visant à contrôler le respect des BPFa (ou cGMP) et autres législations. Par conséquent, les fabricants doivent continuer d'investir du temps, de l'argent et de l'énergie dans le domaine

de la production et du contrôle qualité afin de rester en conformité avec les BPFa (ou cGMP). Ces réglementations imposent également certaines obligations d'organisation, de procédures et de documentation en lien avec les activités de fabrication et d'assurance qualité. Les titulaires de BLA recourant à des fabricants, des laboratoires ou des unités de conditionnement sous contrat sont responsables du choix et du contrôle d'entreprises qualifiées et, dans certains cas, de fournisseurs qualifiés pour l'approvisionnement de ces entreprises. Ces entreprises et, le cas échéant, leurs fournisseurs peuvent faire l'objet d'inspections de la FDA à tout moment, et toute violation qui viendrait à être découverte, y compris le non-respect des BPFa (ou cGMP), pourrait donner lieu à des mesures coercitives entraînant l'interruption des activités opérationnelles de ces établissements ou l'impossibilité de distribuer les produits dont ils assurent la fabrication, le traitement ou l'évaluation. La découverte de problèmes liés à un produit après son autorisation peut aboutir à ce que des restrictions soient imposées au produit, au fabricant ou au titulaire de la BLA approuvée, notamment et entre autres choses, le rappel du produit ou son retrait du marché.

La FDA peut également demander des évaluations post-AMM, parfois appelées évaluations de Phase 4, REMS et des mesures de pharmacovigilance afin de surveiller les effets d'un produit autorisé ou poser des conditions à l'autorisation pouvant restreindre la distribution ou l'utilisation du produit. La découverte de problèmes jusque-là inconnus concernant un produit ou le non-respect des exigences en vigueur de la FDA peuvent avoir des conséquences délétères, notamment une mauvaise publicité, des mesures coercitives des autorités judiciaires ou administratives, des lettres d'avertissement de la part de la FDA, l'obligation de corriger la publicité ou la communication auprès des médecins, et des sanctions civiles ou pénales, entre autres choses. Les données de sécurité ou d'efficacité nouvellement découvertes ou apparues peuvent nécessiter de modifier l'étiquetage approuvé d'un produit, notamment en y ajoutant de nouvelles mises en garde et contre-indications, et peuvent également nécessiter la mise en œuvre d'autres mesures de gestion des risques. En outre, de nouvelles exigences gouvernementales, y compris celles résultant de nouvelles législations, peuvent voir le jour et la politique de la FDA peut évoluer, ce qui pourrait retarder ou empêcher l'autorisation réglementaire des produits en cours de développement.

9.3 Union-Européenne

9.3.1 Développement préclinique

Les études précliniques incluent l'évaluation en laboratoire de la pureté et de la stabilité du principe actif pharmaceutique et du produit formulé, ainsi que les études d'évaluation de la tolérance (études toxicologiques), de l'activité et du comportement du candidat médicament in vitro et chez l'animal (in vivo) avant de pouvoir initier des essais cliniques chez l'Homme. La conduite d'études précliniques est soumise aux dispositions législatives et règlementaires, ainsi qu'aux bonnes pratiques de laboratoire (« BPL »). L'ensemble des résultats des essais précliniques est soumis aux autorités règlementaires conjointement à la demande d'initiation des essais cliniques.

Les contraintes réglementaires visant spécifiquement le développement de certains produits (comme les produits biologiques à base d'anticorps monoclonaux) se renforcent depuis plusieurs années ; en particulier, l'EMA a publié une ligne directrice sur « le développement, la production, la caractérisation et les spécifications d'anticorps monoclonaux et de produits connexes » entrée en vigueur le 1er septembre 2016 et remplaçant ses précédentes lignes directrices en la matière.

9.3.2 Essais cliniques chez l'Homme

Essais cliniques dans l'Union Européenne

Les essais cliniques sont traditionnellement conduits en trois phases – parfois en quatre phases (Phase 1, 2, 3 et 4) – généralement séquentielles mais qui peuvent également être menées conjointement, notamment dans différentes indications ou différentes combinaisons thérapeutiques. Chaque phase doit atteindre des objectifs et remplir certaines conditions avant le démarrage d'une nouvelle phase :

• Phase 1 : le produit est administré afin de déterminer son profil de tolérance initial, d'identifier les effets secondaires et d'évaluer la tolérance aux doses administrées, ainsi que sa répartition dans l'organisme et son impact sur le métabolisme.
• Phase 2 : le produit est étudié dans une population limitée de patients afin d'obtenir des signes d'efficacité préliminaires et de déterminer le niveau de dose optimal d'administration ainsi que de possibles effets secondaires et risques liés à la tolérance.
• Phase 3 : les essais sont menés chez un grand nombre de patients porteurs d'une maladie ciblée pour comparer le traitement à l'étude au traitement de référence afin de produire des données démontrant son efficacité relative et sa tolérance.
• Phase 4 : des essais (parfois nommés essais de Phase 4) peuvent également être conduits après l'autorisation initiale de mise sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d'information sur le traitement de patients dans l'indication thérapeutique ciblée. Dans certains cas, l'organisme régulateur compétent peut exiger la réalisation d'un essai clinique de Phase 4 en tant que condition d'approbation.

Au niveau de l'Union européenne, la directive européenne n° 2001/20/CE sur les essais cliniques de médicaments (« Directive Essais Cliniques ») avait pour vocation d'harmoniser le cadre réglementaire des essais cliniques en définissant des règles communes pour le contrôle et l'autorisation des essais cliniques dans l'Union européenne. Toutefois, les États membres ont transposé et appliqué différemment les dispositions de la Directive Essais Cliniques, ce qui est à l'origine d'importantes variations dans les régimes des différents États membres. Dans ce contexte, un nouveau Règlement n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain (« Règlement Essais Cliniques ») a été adopté le 16 avril 2014 et publié au Journal Officiel européen le 27 mai 2014. Le Règlement Essais Cliniques vise à harmoniser et à rationaliser le processus d'autorisation des essais cliniques, en simplifiant les procédures de déclaration des événements indésirables, en améliorant la supervision des essais cliniques et en renforçant la transparence de ces derniers.

Le Règlement Essais Cliniques est entré en vigueur en France le 31 janvier 2022 et a abrogé la Directive Essais Cliniques. Toutefois, les demandes d'autorisations d'essais cliniques déposées avant le 31 janvier 2022 continuent de relever de la Directive jusqu'à trois ans à compter de l'entrée en application du Règlement, soit jusqu'au 31 janvier 2025 ; en outre, les dispositions transitoires du Règlement Essais Cliniques donnent aux promoteurs la possibilité de choisir, pour les demandes d'autorisation déposées entre le 31 janvier 2022 et le 31 janvier 2023, entre l'application des exigences de la Directive et celles du Règlement. Dans ce cas, l'essai clinique peut continuer à relever de la Directive jusqu'au 31 janvier 2025. Les essais cliniques de la Société actuellement en cours dans l'Union européenne sont conformes à la Directive Essais Cliniques.

Sous le régime de la Directive Essais Cliniques, tout essai clinique doit être approuvé par deux organismes distincts, à savoir les autorités nationales compétentes (en France, il s'agit de l'ANSM) et au moins un comité d'éthique (en France, des comités de protection des personnes) après évaluation d'un document de synthèse regroupant des informations sur l'évaluation du médicament, la qualité du produit d'investigation et d'autres données prévues par les textes réglementaires, dans chacun des pays européens dans lesquels l'essai sera mené. Tous les effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR, pour suspected unexpected serious adverse reactions), dus au médicament expérimental et survenant pendant l'essai clinique, doivent être déclarés aux autorités nationales compétentes et au moins un comité d'éthique de l'État membre dans lequel ils se sont produits.

Sous le régime du Règlement Essais Cliniques, l'évolution majeure est la création du portail Clinical Trial Information System (« CTIS »), un point d'entrée unique pour les demandes et les autorisations d'essais cliniques de l'ensemble des États membres de l'Union européenne et les pays signataires du traité de l'Espace économique européen (« EEE »). Ce portail remplace Eudra-CT. Les essais cliniques réalisés en dehors de l'Union européenne, mais mentionnés dans la documentation relative à une demande d'essai clinique dans l'Union européenne, devront en outre se conformer à des exigences réglementaires au moins équivalentes à celles applicables dans l'Union européenne.

La Société a présenté ses résultats positifs de son étude clinique de Phase 1b/2a ACTIMIS, évaluant la tolérance et l'efficacité du glenzocimab dans le traitement de l'AVC ischémique en association avec le traitement de référence. Les résultats positifs ont confirmé non seulement la bonne tolérance mais ont surtout montrer une réduction de la mortalité et des hémorragies Intracérébrales dans le groupe traité par le glenzocimab

La Société poursuit par ailleurs la conduite d'essais cliniques de Phase 2/3 dans cette indication dans le cadre de l'étude ACTISAVE, visant à évaluer l'efficacité et la tolérance du glenzocimab en association avec le traitement de référence dans les 4,5 heures suivant un AVC ischémique aigu, et l'étude GREEN, évaluant l'efficacité et la tolérance du glenzocimab en association avec la thrombectomie mécanique sous la promotion de l'AP-HP.

Le 22 novembre 2022, La Société a signé un partenariat avec l'Université de Birmingham pour la réalisation du premier essai clinique évaluant le glenzocimab dans l'infarctus du myocarde, LIBERATE. Le dossier de l'étude est en cours de soumission aux autorités réglementaires britanniques.

La Société a décidé de reporter le lancement de son étude exploratoire de Phase 2 dans le traitement de l'embolie pulmonaire (étude BREATH), initialement prévue au quatrième trimestre 2022, afin de concentrer ses ressources sur ses autres études en cours.

L'analyse des résultats d'efficacité sur le critère principal de son étude GARDEN évaluant le glenzocimab chez les patients atteints de la COVID-19 et présentant un Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë n'ayant pas permis de montrer un avantage suffisant du produit, la Société a décidé de ne pas poursuivre cette indication.

En conséquence de l'épidémie de Covid-19, les autorités réglementaires de différents pays (dont l'ANSM en France) ont par ailleurs publié des recommandations générales et mis en place des mesures transitoires lors de la première vague de l'épidémie visant à garantir la continuité du développement des médicaments tout en assurant la sécurité des participants aux essais cliniques. Les mesures transitoires sont susceptibles d'être réactivées selon l'évolution sanitaire et les besoins identifiés pour les différents lieux de recherches.

Enfin, le Règlement n° 2021/2282 concernant l'Evaluation des Technologies de la Santé (« Règlement ETS ») a été adopté le 15 décembre 2021 et est entré en vigueur le 11 janvier 2022. Il sera appliqué en janvier 2025 le temps de mettre en place les groupes de travail et les actes d'exécution nécessaires à sa mise en oeuvre. L'objectif de ce Règlement ETS est d'établir une coopération européenne permanente et viable en matière d'évaluation clinique commune des nouveaux médicaments. Le Règlement ETS permet de faciliter les échanges d'informations avec les développeurs de technologies de la santé sur leurs plans de développement en ce qui concerne une technologie de la santé donnée. Grâce au Règlement ETS, les autorités sanitaires nationales pourront également prendre, en connaissance de cause, des décisions concernant la tarification ou le remboursement des technologies de la santé qui restent de la compétence nationale des Etats Membres.

Essais cliniques en France

En France, la Directive Essais Cliniques a été transposée par la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique et le décret n° 2006-477 du 26 avril 2006, modifiant le chapitre Ier du titre II du livre I er de la première partie du Code de la santé publique relatif aux recherches biomédicales, réglementation ensuite modifiée par la loi n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (dite « Loi Jardé ») puis par une ordonnance du 16 juin 2016 qui vise essentiellement à (i) adapter les dispositions relatives aux recherches sur le médicament au nouveau Règlement Essais Cliniques, (ii) améliorer la coordination de l'intervention des comités de protection des personnes chargés d'examiner les protocoles de recherche et (iii) mettre en cohérence les dispositions relatives à la protection des données avec les dernières évolutions législatives.

L'ANSM a mis en place, à partir du 15 octobre 2018, un dispositif accéléré d'autorisation d'essais cliniques (« Fast Track ») qui réduit les délais d'instruction des demandes d'autorisation d'essais cliniques de médicaments (pour les promoteurs qui répondent aux critères d'éligibilité). Les médicaments de thérapie innovante (« MTI ») sont éligibles au dispositif accéléré depuis le 18 février 2019. La Fast Track 1 (Accès à l'innovation) prévoit un délai d'instruction de maximum 40 jours pour les essais de nouveaux médicaments de design simple ou complexe et de 110 jours pour les MTI. La Fast Track 2 (Soutien au développement) prévoit un délai d'instruction de maximum 25 jours pour les essais de médicaments connus et de 60 jours pour les MTI. La Société n'a pas candidaté à ce statut pour le développement du glenzocimab dans l'AVC ischémique. Cependant, dans le cadre de l'étude GARDEN dans l'indication Covid-19, la Société a bénéficié d'une évaluation accélérée de son dossier de demande d'essai clinique.

La décision du 24 novembre 2006 du directeur de l'ANSM fixe les règles de BPC pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain prévues à l'article L.1121-3 du Code de la santé publique. L'objectif des BPC est notamment de garantir la fiabilité des données issues des essais cliniques et la protection des participants à ces essais.

Protection des données à caractère personnel des patients

En outre, le Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (« RGPD »), entré en vigueur le 25 mai 2018, accroît sensiblement les droits des personnes physiques en leur donnant plus de maitrise sur leurs données à caractère personnel. Le droit national français a notamment été

mis en conformité avec le RGPD par la modification de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés et l'adoption de ses décrets d'application (« Loi Informatique et Libertés ») (par la loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 et l'ordonnance de réécriture n°2018-1125 du 12 décembre 2018).

Conformément au RGPD et à la loi Informatique et Libertés, les patients participant à un essai clinique conduit par une société établie en France :

• doivent être informés de manière concise, transparente, compréhensible et aisément accessible des traitements de leurs données à caractère personnel mis en œuvre dans ce cadre. En pratique, cette information s'effectue via un document écrit remis au patient préalablement à sa participation à la recherche ;
• si applicable, consentent de manière libre, spécifique, éclairée et univoque au traitement de leurs données de santé à caractère personnel ;
• disposent de droits spécifiques sur leurs données à caractère personnel en fonction de la base juridique du traitement (droit d'accès, droit de rectification, droit de suppression, droit de limitation, droit de portabilité, droit d'opposition, droit de définir des directives sur le sort des données à caractère personnel après décès, droit d'adresser une réclamation auprès de la Commission nationale de l'informatique et des libertés, dites « CNIL »).

Par ailleurs, les traitements de données de santé à caractère personnel mis en œuvre dans le cadre de la conduite d'essais ciniques font l'objet d'un régime de formalités préalables auprès de la CNIL (demande d'autorisation ou engagement de conformité à l'une des méthodologies de référence adoptée par la CNIL).

Le Département Qualité de la Société a déployé un programme de mise en conformité au RGPD et à la Loi Informatique et Libertés afin de garantir la conformité de ses traitements de données à caractère personnel, en particulier ceux relatifs aux essais cliniques.

Dans le cadre de sa mise en conformité globale, la Société a mandaté un Data Protection Officer externe, lequel assure les missions d'information, de veille réglementaire et de documentation de conformité à l'échelle de l'Union Européenne. La Société a également mis en œuvre des mesures de sécurité techniques et organisationnelles appropriées pour garantir la protection de tout type de données à caractère personnel, notamment des données de santé à caractère personnel.

En particulier, la Société s'assure que toutes les données à caractère personnel collectées dans le cadre de son activité sont pertinentes.

Par ailleurs, les données à caractère personnel liées aux participants des essais cliniques sont traitées par la Société, en tant que promoteur, conformément aux BPC, au RGPD et à la Loi Informatique et Libertés, ainsi qu'à toute autre loi locale applicable en la matière. Lors de chaque nouvel essai clinique, une analyse des risques juridiques et techniques liés aux flux de données est entreprise sous la forme d'une analyse d'impact relative à la protection des données (« Data Privacy Impact Assessment »). Le registre des traitements de la Société est mis à jour au besoin lors du lancement d'un nouvel essai clinique.

La Société travaille également avec des organismes de recherche sous contrat pour la conduite d'essais cliniques. Dans ce cas, les rôles respectifs des parties sont définis dans un accord écrit qui est revu par le Data Protection Officer de la Société, permettant ainsi d'allouer précisément les obligations et responsabilités de chaque acteur. Ces organismes de recherches font également l'objet d'audits indépendants durant lesquels sont contrôlés les aspects sécurités informatiques, formation et conformité au RGPD et à la loi Informatique et Libertés.

Concernant les transferts de données à caractère personnel entre l'Union européenne et les Etats-Unis, la Cour de justice de l'Union européenne a récemment (i) invalidé le bouclier de protection des données dit « Privacy Shield », (ii) a confirmé la validité des clauses contractuelles types de la Commission européenne et (iii) a imposé la conduite d'une évaluation du niveau de protection des droits des personnes concernées sur le territoire tiers où est établi le destinataire pour chaque transfert hors de l'Union européenne effectué (« transfer impact assessment ») (CJUE, 16 juillet 2020, C-311/18).

La Société opère des transferts de données à caractère personnel de l'Union européenne vers les Etats-Unis dans le cadre de son étude ACTISAVE. Dans ce contexte, la Société met en œuvre les garanties requises susmentionnées, à savoir :

• la conduite d'une évaluation du niveau de protection des droits des personnes concernées sur le territoire américain où est établi le destinataire (« transfer impact assessment ») ;
• le cas échéant, la mise en place de mesures complémentaires visant à remédier aux risques éventuellement identifiés ; et
• la signature des dernières clauses contractuelles types appropriées, en fonction de la qualification des parties, adoptées par la Commission européenne (Décision d'exécution (UE) 2021/914 de la Commission du 4 juin 2021 relative aux clauses contractuelles types pour le transfert de données à caractère personnel vers des pays tiers en vertu du règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil).

9.3.3 Autorisation de mise sur le marché

La procédure d'AMM

Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l'objet d'une autorisation de mise sur le marché (« AMM ») délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales. L'EMA ou l'autorité compétente de l'État membre de l'EEE doit, avant d'accorder une AMM, faire une évaluation du rapport bénéfice/risque du produit à partir de critères scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité.

• La procédure centralisée : L'AMM européenne est délivrée au niveau central par la Commission Européenne selon la procédure centralisée, sur avis du Comité des Médicaments à Usage Humain (« CHMP ») de l'EMA, et elle est valide dans l'ensemble de l'EEE. Le CHMP dispose de 210 jours pour transmettre à l'EMA son avis sur l'autorisation éventuelle de mise sur le marché, et d'un délai supplémentaire si des informations complémentaires sont demandées. Ce processus complexe implique des consultations approfondies avec les autorités réglementaires des Etats membres et avec de nombreux experts. La procédure centralisée est obligatoire pour certains types de produits, tels que les médicaments issus des biotechnologies (comme le candidat médicament de la Société), les médicaments orphelins et les médicaments contenant une nouvelle substance active indiquée pour le traitement du SIDA, du cancer, des troubles neurodégénératifs, du diabète, des maladies autoimmunes et virales. La procédure centralisée est facultative pour les produits contenant une nouvelle substance active qui n'a pas encore été autorisée dans l'EEE ou pour les produits qui constituent une innovation thérapeutique, scientifique ou technique significative ou qui sont dans l'intérêt de la santé publique dans l'Union Européenne.
• La procédure de reconnaissance mutuelle : La procédure de reconnaissance mutuelle est obligatoire lorsque la mise sur le marché d'un médicament a déjà été autorisée dans un État membre de l'EEE, dit l'Etat membre de référence (« EMR »). Cette AMM nationale devra être reconnue par les autres États membres.
• La procédure décentralisée : Lorsque le médicament n'a pas obtenu d'AMM nationale dans un État membre au moment de la demande, il peut être autorisé simultanément dans plusieurs États membres grâce à la procédure décentralisée. Dans le cadre de cette dernière, un dossier identique est soumis aux autorités compétentes de chacun des États membres dans lesquels l'AMM est recherchée, dont l'un est sélectionné par le demandeur pour agir en tant qu'EMR. Les autorités compétentes de l'EMR préparent un rapport d'évaluation, un résumé des caractéristiques du produit (« RCP »), une notice et un étiquetage préliminaires, qui sont envoyés aux autres États membres (appelés « États membres concernés » ou « EMC ») pour approbation. Si les EMC ne soulèvent aucune objection, fondée sur l'éventualité d'un risque grave pour la santé publique, concernant l'évaluation, le RCP, l'étiquetage ou le conditionnement proposés par l'EMR, une AMM nationale est octroyée pour le produit dans tous les États membres (c'est-à-dire l'EMR et les EMC).

Les procédures accélérées et l'accès dérogatoire au marché

En France, certaines dérogations permettant une commercialisation plus rapide des médicaments existent parallèlement à la procédure usuelle décrite ci-dessus. Ces régimes dérogatoires d'accès au marché ont fait l'objet d'une réforme suite à l'adoption des lois de financement de la sécurité sociale pour 2021 (loi n° 2020-1576 du 14 décembre 2020), pour 2022 (loi n° 2021-1754 du 23 décembre 2021) et pour 2023 (loi n° 2022-1616 du 23 décembre 2022). Cette réforme a notamment supprimé la procédure d'autorisation temporaire d'utilisation qui a été remplacée par la procédure d'accès précoce. Il s'agit de la possibilité d'accès précoce au marché et de prise en charge anticipée, à la demande d'un industriel de certains médicaments innovants ayant vocation à être commercialisés dans des pathologies graves, rares ou invalidantes, qui ont vocation à rejoindre une prise en charge

classique par l'Assurance Maladie dans le futur. Les médicaments en question peuvent ne pas avoir d'AMM dans l'indication considérée, sous réserve que l'industriel s'engage à en déposer une sous deux ans. Cet accès précoce peut être accordé par la Haute Autorité de Santé (HAS) après avis de l'ANSM (lorsque le médicament ne dispose pas d'AMM). Ces régimes dérogatoires évoluent régulièrement.

Plus généralement, certaines procédures permettent d'accélérer la mise sur le marché d'un médicament, notamment :

• L'AMM conditionnelle : Elle est valide pour une durée d'un an renouvelable au lieu de cinq ans pour l'AMM standard. Elle n'est accordée que si le médicament répond à des besoins médicaux non satisfaits, et si les bénéfices pour la santé publique l'emportent sur le risque lié à une incertitude du fait d'une évaluation incomplète du médicament. La délivrance d'une AMM conditionnelle est soumise à la finalisation d'essais cliniques et/ou à la réalisation de nouveaux essais, afin de confirmer le rapport bénéfice/risque du médicament.
• L'évaluation accélérée : La procédure d'évaluation est accélérée (150 jours au lieu de 210 jours) lorsqu'un médicament présente un intérêt majeur du point de vue de la santé publique ainsi qu'une innovation thérapeutique. Le projet PRIME (médicaments prioritaires), initiative de l'EMA lancée en 2015, permet par ailleurs l'identification de manière précoce (dès la Phase 2/3) de médicaments éligibles à la procédure accélérée et un support renforcé par le biais de conseils scientifiques et dialogues tout au long du développement.
• L'AMM pour circonstances exceptionnelles : Une AMM peut être octroyée de façon exceptionnelle, réévaluable chaque année, lorsque le dossier d'évaluation du médicament ne peut être soumis de façon complète d'emblée, par exemple lorsqu'une indication thérapeutique correspond à un nombre trop faible de patients, ou que la collecte des informations nécessaires serait impossible ou contraire à l'éthique.

En juillet 2022, la Société a obtenu le statut PRIME de l'EMA pour le glenzocimab dans le traitement de l'AVC, reconnaissant ainsi le potentiel bénéfice clinique du glenzocimab et sa réponse pertinente au besoin médical non couvert dans cette pathologie.

Impact du Brexit et de la pandémie de Covid-19

L'EEE est actuellement composé des 27 États Membres de l'Union Européenne ainsi que la Norvège, l'Islande et le Liechtenstein. Un accord de partenariat économique et commercial a été conclu entre l'Union européenne et le Royaume-Uni le 24 décembre 2020 et la législation pharmaceutique de l'Union Européenne n'est plus applicable au Royaume-Uni depuis le 1er janvier 2021. L'accord susmentionné ne prévoit pas, à ce jour, de principe de reconnaissance mutuelle (i.e. l'AMM d'un médicament obtenue dans l'Union européenne n'est pas reconnue au Royaume-Uni, et vice-versa). L'accord contient en revanche des principes de facilitation et de coopération entre les parties (facilitation arrangements), dont une annexe dédiée aux produits médicinaux (Annex TBT-2 on medicinal products). En parallèle, les autorités réglementaires (comme l'EMA à l'échelle de l'Union européenne ou l'ANSM en France) ont publié des recommandations destinées aux industriels susceptibles d'être affectés par le Brexit, dans l'attente d'éventuels accords techniques. De nombreux aspects liés au développement, la mise sur le marché et la commercialisation des médicaments (y compris la chaîne de fabrication et d'approvisionnement des médicaments) sont en effet impactés par le Brexit.

La Commission européenne a mis à jour ses recommandations sur les orientations données aux demandeurs et titulaires d'AMM de médicaments à usage humain concernant les attentes réglementaires ainsi que les adaptations possibles liées à la pandémie de Covid-19, en complément des adaptations déjà prévues au niveau européen et qui s'appliquent pour les procédures nationales. Ces recommandations concernent, notamment, l'AMM, la fabrication et l'importation de produits finis et de substances actives, les variations de qualité, la pharmacovigilance, l'étiquetage et l'emballage des médicaments, ainsi que d'autres flexibilités rendues nécessaires par la pandémie de Covid-19 (Notice to stakeholders, Questions And Answers On Regulatory Expectations For Medicinal Products For Human Use During The Covid-19 Pandemic, Revision 5 – 11 August 2022).

Les indications orphelines

Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d'un produit préconisé dans une maladie rare pourrait ne pas être couvert par les ventes attendues sur ce marché sans mécanisme d'incitation complémentaire. Dans l'Union européenne, une législation a été adoptée pour promouvoir les traitements de maladies rares. En vertu du règlement n°141/2000/CE du 16 décembre 1999, tel que modifié par le règlement n° 847/2000/CE du 27 avril 2000, un médicament sera considéré comme médicament orphelin si son promoteur démontre, dans un dossier déposé auprès de l'EMA, qu'il est destiné au traitement d'une affection létale ou chroniquement invalidante touchant moins de 5 personnes sur 10 000 dans l'Union ou bien une affection létale, sérieusement invalidante ou sérieuse et chronique dans l'Union pour laquelle l'industrie pharmaceutique n'a que peu d'intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés uniquement à un nombre restreint de patients et qu'il n'existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, prévention ou de traitement de l'affection en question qui ait été autorisée dans l'Union ou, si une telle méthode existe, le médicament serait d'un bénéfice significatif pour les personnes en étant atteintes (affection dite orpheline).

Etudes pédiatriques

Les demandes d'AMM pour de nouveaux médicaments doivent inclure des résultats cliniques dans les populations pédiatriques, tel que validés par le Pediatric Committee de l'EMA dans un plan d'investigation pédiatrique, sauf si le médicament est exempté en raison d'un report ou d'une dérogation réglementaire. L'AVC ischémique ne fait pas partie des pathologies identifiées dans la liste des dérogations établie par l'EMA, le glenzocimab étant dès lors soumis au développement d'un plan d'investigation pédiatrique ou à une demande de dérogation sur des critères spécifiques pour tout ou une partie de la population pédiatrique, qui doit être soumise à autorisation par le Pediatric Committee. Des demandes de report peuvent aussi être déposées afin de débuter les études cliniques pédiatriques post AMM pour ne pas retarder l'accès au médicament chez les adultes. Il est à noter que la pathologie chez l'enfant est très hétérogène et relève de causes multiples qui diffèrent de celles observées chez l'adulte. La Société prévoir de déposer sa proposition auprès du Committee en 2023.

9.3.4 Commercialisation et exigences réglementaires post-autorisation

Pharmacovigilance

Les autorités réglementaires requièrent un suivi par le titulaire d'AMM après la mise sur le marché afin de continuer à contrôler les effets et l'innocuité des produits autorisés (pharmacovigilance). Le titulaire d'AMM doit établir et maintenir un système de pharmacovigilance et désigner comme responsable de la surveillance de ce système une personne qualifiée en matière de pharmacovigilance (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance). Ses principales obligations consistent notamment à signaler rapidement tout soupçon d'effets indésirables graves et à soumettre des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (les « PSURs »).

En France, l'ANSM a mis en place une nouvelle application nationale de pharmacovigilance opérationnelle depuis le 6 avril 2021. Elle vient remplacer la base nationale de pharmacovigilance (BNPV) qui existait jusqu'alors pour s'aligner, notamment, avec les évolutions et obligations de la règlementation européenne. En outre, dans le cadre de sa mission de surveillance des effets indésirables liés aux médicaments, l'ANSM a mis en place un dispositif spécifique de surveillance renforcée dans le contexte particulier de pandémie Covid-19.

Réglementation de la publicité

La publicité pour les médicaments est soumise à un cadre réglementaire strict dans l'Union européenne. En général, seuls peuvent faire l'objet d'une publicité les médicaments qui ont obtenu une AMM ou autorisation d'importation dans le territoire concerné et la publicité doit être conforme au récapitulatif autorisé des caractéristiques du médicament (toute promotion de caractéristiques non autorisées est interdite). La publicité de médicaments délivrés sur prescription médicale qui s'adresse directement au consommateur est interdite dans l'Union européenne. Bien que les principes généraux en matière de publicité et de promotion des médicaments soient établis par les directives de l'Union européenne, les détails sont régis par la réglementation de chaque État membre et peuvent différer d'un pays à l'autre (en France, par exemple, la publicité tant à destination des professionnels de santé que du public fait l'objet d'un contrôle a priori et nécessite l'octroi d'un visa de la part de l'ANSM).

Régulation des relations avec les professionnels de santé

Au sein de l'Union européenne, il existe des procédures nationales de lutte contre la corruption et des règles spécifiques en matière déontologique.

En particulier, en France, les dispositifs dits « transparence » et « anti-cadeaux » (résultant de plusieurs réformes ayant substantiellement modifié les dispositions du Code de la santé publique concernées, dont l'ordonnance n° 2017-49 du 19 janvier 2017 récemment complétée par le décret n° 2020-730 du 15 juin 2020 et deux arrêtés du 7 août 2020 concernant le dispositif « anti-cadeaux ») encadrent l'octroi et la publicité d'avantages octroyés par des entreprises produisant ou commercialisant des produits à finalité sanitaire dont les médicaments à une série de bénéficiaires, dont les professionnels de santé.

Couverture, tarification et remboursement des médicaments

Dans l'Union européenne, les systèmes de tarification et de remboursement varient d'un pays à l'autre. Certains pays prévoient que les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'après qu'un prix de remboursement ait été convenu. Certains pays peuvent exiger la réalisation d'études supplémentaires comparant le rapport coût/efficacité d'un candidat médicament aux thérapies qui existent actuellement ou pour l'évaluation des technologies médicales, afin d'obtenir l'approbation du remboursement ou de la tarification.

Par exemple, l'Union européenne offre à ses États membres la possibilité de restreindre la gamme des médicaments pour lesquels leur système national d'assurance maladie prévoit un remboursement et de contrôler le prix des médicaments à usage humain. Les États membres de l'Union européenne peuvent donner leur accord pour un prix déterminé d'un médicament ou adopter, à la place, un système de contrôle direct ou indirect de la rentabilité de l'entreprise qui met le médicament sur le marché. D'autres États membres autorisent les entreprises à fixer ellesmêmes le prix des médicaments, mais surveillent et contrôlent la quantité de prescriptions et donnent des instructions aux médecins pour limiter les prescriptions.

Avant la pandémie de Covid-19, de nombreux pays de l'Union européenne avaient augmenté le montant des rabais appliqués sur les médicaments et ces efforts pourraient se poursuivre dans la mesure où les pays tentent de gérer leurs dépenses de santé, en particulier compte tenu des graves crises budgétaires et de la dette que connaissent de nombreux pays de l'Union européenne. La pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, notamment celui des médicaments délivrés sur ordonnance, est devenue considérable. En conséquence, des barrières de plus en plus élevées sont érigées lors de la mise sur le marché de nouveaux médicaments.

L'évolution de la situation politique, économique et réglementaire peut compliquer davantage la négociation des prix. Cette négociation des prix peut se poursuivre après que le remboursement ait été obtenu. Les prix de référence utilisés par divers États membres de l'Union européenne et le commerce parallèle, c'est-à-dire l'arbitrage entre États membres pratiquant des prix bas et ceux pratiquant des prix élevés, peuvent davantage réduire les prix.

9.4 Règlementation en matière d'investissements étrangers en France

La réalisation de tout investissement :

• (i) par (a) une personne physique de nationalité étrangère, (b) toute personne physique de nationalité française non domiciliée en France au sens de l'article 4B du Code Général des Impôts, (c) toute entité de droit étranger et (d) toute entité de droit français contrôlée par une ou plusieurs entités mentionnées au (a) à (c),
• (ii) qui aurait pour conséquence, (a) d'acquérir le contrôle au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce - d'une société française, (b) d'acquérir tout ou partie d'une branche d'activité d'une société française ou (c) pour les personnes physiques ne possédant pas la nationalité d'un Etat membre de l'Union européenne ou d'un Etat partie à l'accord sur l'EEE ayant conclu une convention d'assistance administrative avec la France en vue de lutter contre la fraude et l'évasion fiscale et/ou non domiciliées dans l'un de ces Etats, ou pour les personnes morales dont l'un au moins des membres de la chaine de contrôle ne relève pas du droit de l'un de ces mêmes Etats ou n'en possède pas la nationalité et/ou n'y est pas domicilié, de franchir le seuil de 25% de détention des droits de vote d'une société française, et
• (iii) dont les activités portent, même à titre occasionnel, sur la recherche et le développement de technologies dites critiques, telles que les biotechnologies, et considérées comme essentielles à la protection de la santé publique

est soumise à autorisation préalable du Ministre de l'Economie.

Le 9 septembre 2022, le bureau en charge du contrôle des investissements étrangers du Ministère de l'Economie Français a publié des lignes directrices relatives au contrôle des investissements étrangers en France. Il adopte notamment une approche extensive s'agissant des activités de recherche et de développement dont la sensibilité est appréciée au regard de l'ensemble des domaines d'application potentiels théoriques, et non uniquement des usages envisagés par une société.

Dès lors, tous projets d'investissement au capital de la Société correspondant aux critères susvisés devront être autorisés par le Ministre de l'Economie préalablement à leur réalisation définitive, par saisine de l'investisseur concerné.

Si un investissement dans la Société nécessitant l'autorisation préalable du Ministre de l'Economie est réalisé sans que cette autorisation ait été accordée, le Ministre de l'Economie peut annuler l'opération ou ordonner (éventuellement sous astreinte) à l'investisseur concerné (i) de soumettre une demande d'autorisation, (ii) de faire rétablir à ses frais la situation antérieure ou (iii) de modifier l'investissement. En outre, le Ministre peut imposer des engagements et conditions à l'investisseur (notamment engagement de rapport régulier). L'investisseur concerné pourrait également être déclaré pénalement responsable et notamment être sanctionné par l'exclusion de tout marché public ou encore par une amende qui ne peut excéder le plus élevé des trois montants suivants : (i) deux fois le montant de l'investissement concerné, (ii) 10% du chiffre d'affaires annuel avant impôt de la Société et (iii) 5 millions d'euros (pour une société) ou 1 million d'euros (pour un particulier).

La société Mediolanum Farmaceutici S.p.A est, à la date du Document, l'actionnaire le plus important de la Société, avec une participation de 27,59% sur une base non diluée et de 23,68% sur une base diluée. Mediolanum Farmaceutici S.p.A est donc le seul actionnaire de la Société ayant à la date du Document d'enregistrement franchi le seuil de 25% des droits de vote de la Société. Cependant, Mediolanum Farmaceutici S.p.A est une entité domiciliée dans un état membre de l'Union Européenne et n'est donc pas soumise à autorisation préalable au titre de la réglementation ci-dessus.

Compte tenu de la géographie du capital au jour du présent document, une telle notification ne semble pas donc requise à la date du Document d'enregistrement. Elle reste applicable en cas de dépassement du seuil de 25% des droits de vote de la Société par un investisseur extra-communautaire, postérieurement à l'opération.

10 PRINCIPALES TENDANCES DEPUIS LE DEBUT DE L'EXERCICE EN COURS

Les tendances de marché depuis le début de l'exercice en cours sont décrites à la section 5 « Aperçu des activités » du Document d'enregistrement. La section 5.8.6 « L'environnement concurrentiel et les nouvelles modalités de prise en charge de l'AVC » présente notamment un aperçu des tendances qui affectent les marchés sur lesquels la Société est présente.

Une description détaillée des résultats de la Société pour l'exercice en cours figure à la section 7 « Examen du résultat et de la situation financière » du Document d'enregistrement. Le lecteur est également invité à se reporter à la section 8.2 du Document d'Enregistrement pour une description des flux de trésorerie, des ressources financières et des passifs financiers de la Société.

11 PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE

La Société n'entend pas faire de prévision ou d'estimation du bénéfice.

12 ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION

La Société est une société anonyme à Conseil d'Administration dans laquelle les fonctions de Président du Conseil d'Administration et de Directeur Général sont dissociées.

Un descriptif résumé des principales stipulations des statuts de la Société et du règlement intérieur du Conseil d'Administration, relatif au Conseil d'Administration, à son mode de fonctionnement et ses pouvoirs et à ses comités, figure respectivement à la section 12.2 et à la section 14.3 du présent document d'enregistrement.

Afin de se conformer aux exigences de l'article L. 225-37-4 du Code de commerce, la Société a désigné le Code de gouvernement d'entreprise tel qu'il a été révisé en septembre 2021 par MiddleNext (le « Code MiddleNext ») comme code de référence auquel elle entend se référer à l'issue de l'inscription de ses actions sur le marché Euronext Growth Paris, ce code étant disponible notamment sur le site de MiddleNext (https://www.middlenext.com).

12.1 Direction générale

La Société, auparavant organisée sous forme de société par actions simplifiée, a été transformée en société anonyme à conseil d'administration lors des délibérations de l'assemblée générale des associés réunie le 4 octobre 2021 avec effet au 14 octobre 2021. Le tableau de la section 12.1.2 présente la composition de la Direction générale à l'issue de ladite transformation, ainsi que les principales fonctions et mandats du Directeur général et des directeurs généraux délégués en dehors de la Société.

12.1.1 Dispositions statutaires relatives à la Direction générale

La direction générale de la Société est assumée, conformément à l'article L. 225-51-1 du Code de commerce, sous sa responsabilité, soit par le président du Conseil d'Administration, soit par une personne physique nommée par le Conseil d'Administration et portant le titre de directeur général.

Le premier Conseil d'Administration de la Société sous forme de société anonyme à conseil d'administration, qui s'est tenu le 14 octobre 2021, a choisi conformément à l'article L. 225-51-1 du code de commerce et à la recommandation n°17 du Code MiddleNext, de dissocier les fonctions de direction et de présidence du Conseil d'Administration. En conséquence, la direction générale de la Société n'est pas assurée par le Président du Conseil d'Administration mais par une autre personne physique, nommée par le Conseil d'Administration.

Le directeur général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toutes circonstances au nom de la Société. Il exerce ses pouvoirs dans la limite de l'objet social et sous réserve de ceux que la loi attribue expressément aux assemblées d'actionnaires et au Conseil d'Administration.

Il représente la Société dans ses rapports avec les tiers. La Société est engagée même par les actes du directeur général qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve.

Le directeur général ne peut être âgé de plus de 80 ans. Si le directeur général atteignait cette limite d'âge, il serait réputé démissionnaire d'office. Son mandat se prolongerait cependant jusqu'à la réunion la plus prochaine du Conseil d'Administration au cours de laquelle le nouveau directeur général serait nommé.

Le Conseil d'Administration peut le révoquer à tout moment. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut donner lieu à dommage intérêts, sauf lorsque le directeur général assume les fonctions de président du Conseil d'Administration.

Sur simple délibération prise à la majorité des voix des administrateurs présents ou représentés, le Conseil d'Administration choisit entre les deux modalités d'exercice de la direction générale visées au premier alinéa du paragraphe

Les actionnaires et les tiers sont informés de ce choix dans les conditions légales et réglementaires.

Le choix du Conseil d'Administration ainsi effectué reste en vigueur jusqu'à une décision contraire du conseil ou, au choix du conseil, pour la durée du mandat du directeur général.

Lorsque la direction générale de la société est assumée par le président du Conseil d'Administration, les dispositions applicables au directeur général lui sont applicables.

Conformément aux dispositions de l'article 706-43 du Code de procédure pénale, le directeur général peut valablement déléguer à toute personne de son choix le pouvoir de représenter la société dans le cadre des poursuites pénales qui pourraient être engagées à l'encontre de celle-ci.

Sur la proposition du directeur général, le Conseil d'Administration peut donner mandat à une ou plusieurs personnes physiques d'assister le directeur général en qualité de directeur général délégué.

En accord avec le directeur général, le Conseil d'Administration détermine l'étendue et la durée des pouvoirs conférés aux directeurs généraux délégués. Le Conseil d'Administration fixe leur rémunération éventuelle conformément à la loi.

A l'égard des tiers, les directeurs généraux délégués disposent des mêmes pouvoirs que le directeur général ; les directeurs généraux délégués ont notamment le pouvoir d'ester en justice.

Le nombre de directeurs généraux délégués ne peut être supérieur à quatre (4).

Ils sont nommés pour une durée de trois (3) années.

Le ou les directeurs généraux délégués sont révocables à tout moment par le Conseil d'Administration, sur proposition du directeur général. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut donner lieu à dommagesintérêts.

Un directeur général délégué ne peut être âgé de plus de 80 ans. Si un directeur général délégué en fonction atteignait cette limite d'âge, il serait réputé démissionnaire d'office. Son mandat se prolongerait cependant jusqu'à la réunion la plus prochaine du Conseil d'Administration au cours de laquelle un nouveau directeur général délégué pourrait éventuellement être nommé.

Lorsque le directeur général cesse ou est empêché d'exercer ses fonctions, le ou les directeurs généraux délégués conservent, sauf décision contraire du Conseil d'Administration, leurs fonctions et leurs attributions jusqu'à la nomination du nouveau directeur général.

12.1.2 Direction générale

La direction générale est assurée par Monsieur Gilles Avenard qui exerce ses fonctions de Directeur Général sans autre limitation de pouvoirs que celles prévues par les textes en vigueur, concernant les pouvoirs spécifiques du Conseil d'Administration ou de l'Assemblée générale des actionnaires.

Le Directeur Général a la faculté de déléguer partiellement ses pouvoirs à un ou plusieurs mandataires.

La durée du mandat du Directeur Général est de trois (3) ans.

Le Directeur Général est assisté de deux Directeurs Généraux Délégués, Madame Sophie Binay et Monsieur Yannick Pletan.

Nom	Mandat	Date de première nomination et de fin de mandat	Principales fonctions et mandats en dehors de la Société
Gilles Avenard	Directeur général	Première nomination : le 14 octobre 2021(1) Echéance du mandat : Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice 2023	Président de GABC SAS Administrateur de GOUR Medical SA Membre du Conseil de Surveillance de AXOLTIS SA Membre du Comité stratégique de H&B France SAS Membre du Comité stratégique de SeaBelife SAS
Sophie Binay (2)	Directeur général délégué	Première nomination : le 14 octobre 2021 Echéance du mandat :	Membre du Conseil d'administration de France Biotech

Nom	Mandat	Date de première nomination et de fin de mandat	Principales fonctions et mandats en dehors de la Société
		Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice 2023
Yannick Pletan (3)	Directeur général délégué	Première nomination : le 14 octobre 2021 Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice 2023	Ultrace Development Partner (Directeur Général) Deinove (membre du conseil d'administration) Theraguix (membre du conseil d'administration représentant associé de la société mère) Crossject (membre du conseil de surveillance) NFL Biosciences (membre du conseil d'administration)

(1) : Monsieur Gilles Avenard a été nommé Directeur Général de la Société à la date de sa transformation en société anonyme à conseil d'administration le 14 octobre 2021, lors des délibérations du Conseil d'Administration nouvellement formé. Il était avant cette date Président de Acticor Biotech SAS.

(2) : Sophie Binay a été nommée Directeur Général Délégué de la Société à la date de sa transformation en société anonyme à conseil d'administration le 14 octobre 2021, lors des délibérations du Conseil d'Administration nouvellement formé. Elle était avant cette date Directeur Général de Acticor Biotech SAS.

(3) : Yannick Pletan a été nommé Directeur Général Délégué de la Société à la date de sa transformation en société anonyme à conseil d'administration le 14 octobre 2021, lors des délibérations du Conseil d'Administration nouvellement formé. Il était avant cette date Directeur Général de Acticor Biotech SAS.

Le Directeur Général ainsi que les Directeurs Généraux Délégués ont pour adresse professionnelle Wojo Building – 82, avenue du Maine - 75014 Paris.

12.1.3 Biographies des directeurs généraux délégués

Sophie Binay, Directeur général délégué, de nationalité française, née en 1968

Sophie Binay est titulaire d'un doctorat en immunologie de l'Université Paris 7, Sophie Binay possède une solide et riche expérience dans la gestion de projets de R&D et dans le management d'équipes de scientifiques dans les domaines de la biotechnologie et de la biopharmaceutique. De 2002 à 2006, elle a occupé le poste de directrice des opérations chez VirAlliance, filiale de BioAlliance Pharma puis, de 2006 à 2012, celui de directrice de la Recherche et du Développement au département Pharmacologie-Toxicologie de BioAlliance Pharma. En 2013, Sophie Binay a été Responsable Scientifique et Opérationnelle des programmes structurants de Gustave Roussy puis à partir de 2014, elle a occupé le poste de directeur R&D non clinique chez InnaVirVax, société biopharmaceutique francilienne spécialisée dans la recherche et le développement de solutions thérapeutiques en Immunovirologie. De 2016 à 2019, elle remplit les fonctions de Directeur de la R&D au sein de PEP-Therapy, jeune entreprise de biotechnologie spécialisée dans le développement de peptides comme thérapies ciblées pour le traitement de maladies graves dont le cancer. En 2019, Sophie rejoint Acticor Biotech dont elle est le Directeur Scientifique et depuis 2021, elle est également Directeur Général Délégué.

Yannick Pletan, Directeur général délégué, de nationalité française, né en 1953

Le Docteur Yannick Pletan est médecin spécialiste ayant exercé à l'hôpital public et dans la recherche publique, puis en industrie pharmaceutique en France et aux Etats-Unis. Il a occupé des fonctions d'enseignement dans ces 2 pays. Il pratique une activité de consultance stratégique et opérationnelle dans les domaines des sciences de la vie, essentiellement auprès de petites entreprises et pour des missions d'expertise auprès de cabinets de conseil, d'investisseurs, de dirigeants d'entreprise ou pour des missions publiques.

Se référer à la section 12.2.5 pour consulter la biographie de Monsieur Gilles Avenard.

12.2 Conseil d'Administration

12.2.1 Dispositions statutaires relatives au Conseil d'Administration

Composition du Conseil d'Administration

La société est administrée par un conseil composé de trois (3) à dix-huit (18) personnes physiques ou morales.

Toute personne morale doit, lors de sa nomination, designer une personne physique en qualité de représentant permanent au Conseil d'Administration. La durée du mandat du représentant permanent est la même que celle de l'administrateur personne morale qu'il représente. Lorsque la personne morale révoque son représentant permanent, elle doit aussitôt pourvoir à son remplacement. Les mêmes dispositions s'appliquent en cas de décès ou démission du représentant permanent.

La durée des fonctions des administrateurs est de trois (3) années. Le mandat d'un administrateur prend fin à l'issue de la réunion de l'assemblée générale ordinaire des actionnaires ayant statué sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire le mandat dudit administrateur.

Le renouvellement des mandats se fait par roulement de telle sorte qu'un renouvellement régulier des membres du conseil puisse se faire par fractions aussi égales que possible. Par exception et afin de permettre exclusivement la mise en œuvre ou le maintien de l'échelonnement des mandats des administrateurs, l'assemblée générale ordinaire pourra nommer un ou plusieurs membres du Conseil pour une durée de deux (2) années ou d'une (1) année.

Les administrateurs sont toujours rééligibles ; ils peuvent être révoqués à tout moment par décision de l'assemblée générale des actionnaires.

En cas de vacance par décès ou par démission d'un ou plusieurs sièges d'administrateurs, le Conseil d'Administration peut, entre deux assemblées générales, procéder à des nominations à titre provisoire.

Les nominations effectuées par le conseil, en vertu de l'alinéa ci-dessus, sont soumises à la ratification de la plus prochaine assemblée générale ordinaire.

A défaut de ratification, les délibérations prises et les actes accomplis antérieurement par le conseil n'en demeurent pas moins valables.

Lorsque le nombre des administrateurs est devenu inférieur au minimum légal, les administrateurs restants doivent convoquer immédiatement l'assemblée générale ordinaire, en vue de compléter l'effectif du conseil.

Un salarié de la société peut être nommé administrateur. Son contrat de travail doit toutefois correspondre à un emploi effectif. Il ne perd pas, dans ce cas, le bénéfice de son contrat de travail. Toute nomination intervenue en violation des dispositions du présent alinéa est nulle. Cette nullité n'entraîne pas celle des délibérations auxquelles a pris part l'administrateur irrégulièrement nommé.

Le nombre des administrateurs qui sont liés à la société par un contrat de travail ne peut excéder le tiers des administrateurs en fonction.

Les administrateurs personnes physiques ne peuvent exercer simultanément dans plus de cinq conseils d'administration ou de surveillance de sociétés anonymes ayant leur siège en France métropolitaine, sauf les exceptions prévues par la loi.

Le nombre des administrateurs qui sont âgés de plus de 80 ans ne peut excéder le tiers des administrateurs en fonction. Lorsque cette limite vient à être dépassée en cours de mandat, l'administrateur le plus âgé est d'office réputé démissionnaire à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires la plus proche.

Il est précisé que les administrateurs ne sont soumis à aucune obligation de détenir ou des actions de la société.

Chaque administrateur peut recevoir une rémunération de leur activité dont le montant est voté par l'assemblée générale ordinaire et dont la répartition est décidée par le Conseil d'Administration en tenant compte de l'avis du comité des nominations et des rémunérations. Cette répartition prend en compte, pour partie, l'assiduité des administrateurs et le temps qu'ils consacrent à leur fonction.

Chaque administrateur a par ailleurs droit au remboursement, sur présentation des justificatifs y afférents, des frais engagés pour l'exercice de son mandat.

Présidence du Conseil d'Administration

Le Conseil d'Administration élit parmi ses membres un président qui doit être une personne physique. Il détermine la durée de ses fonctions, et peut le révoquer à tout moment. Le conseil fixe sa rémunération éventuelle conformément à la loi.

Le président organise et dirige les travaux du Conseil, dont il rend compte à l'assemblée générale. Il veille au bon fonctionnement des organes de la société et s'assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure d'accomplir leur mission.

Le président du conseil ne peut être âgé de plus de 80 ans. Si le président atteint cette limite d'âge au cours de son mandat de président, il est réputé démissionnaire d'office. Son mandat se prolonge cependant jusqu'à la réunion la plus prochaine du Conseil d'Administration au cours de laquelle son successeur sera nommé. Sous réserve de cette disposition, le président du conseil est toujours rééligible.

Réunion du Conseil d'administration

Le Conseil d'Administration se réunit aussi souvent que l'intérêt de la Société l'exige.

Le Conseil d'Administration est convoqué par le président du Conseil d'Administration. La convocation peut être faite par tous moyens, par écrit ou oralement.

Le directeur général peut également demander au président de convoquer le Conseil d'Administration sur un ordre du jour déterminé.

De plus, un administrateur quelconque peut valablement convoquer le conseil. Dans ce cas, il doit indiquer l'ordre du jour de la séance.

Lorsqu'il a été constitué un comité social et économique et que la Société dispose d'au moins 50 salariés, les représentants de ce comité, désignés conformément aux dispositions du Code du travail, devront être convoqués à toutes les réunions du Conseil d'Administration.

Les réunions du conseil ont lieu soit au siège social soit en tout autre endroit en France ou hors de France.

Pour la validité des délibérations du conseil, le nombre des membres présents doit être au moins égal à la moitié des membres.

Les décisions du Conseil d'Administration seront prises à la majorité des voix ; en cas de partage des voix, celle du président de séance n'est pas prépondérante.

Un règlement intérieur a été adopté par le Conseil d'Administration et prévoit, notamment, que sont réputés présents, pour le calcul du quorum et de la majorité, les administrateurs qui participent à la réunion du conseil par des moyens de visioconférence ou de télécommunication conformes à la réglementation en vigueur. Cette disposition n'est pas applicable pour l'adoption des décisions relatives (i) a l'arrêté des comptes annuels et du rapport de gestion du Conseil d'Administration, et (ii) a l'arrêté des comptes sociaux retraités IFRS et du rapport sur la gestion du groupe.

Chaque administrateur reçoit les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et de son mandat et peut se faire communiquer tous les documents qu'il estime utiles.

Tout administrateur peut donner, par lettre, courriel ou tout moyen de télétransmission, pouvoir à un autre administrateur de le représenter à une séance du conseil, mais chaque administrateur ne peut disposer au cours d'une séance que d'une seule procuration.

Les copies ou extraits des délibérations du Conseil d'Administration sont valablement certifiés par le président du Conseil d'Administration, le directeur général, l'administrateur délégué temporairement dans les fonctions de président ou un fondé de pouvoir habilité à cet effet.

Pouvoirs du Conseil d'Administration

Le Conseil d'Administration détermine les orientations de l'activité de la société et veille à leur mise en œuvre, conformément à son intérêt social, en prenant en considération les enjeux sociaux et environnementaux de son activité. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Dans les rapports avec les tiers, la Société est engagée même par les actes du Conseil d'Administration qui ne relèvent pas de l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers savait que l'acte dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve.

Le Conseil d'Administration procède aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns.

En outre, le Conseil d'Administration exerce les pouvoirs spéciaux qui lui sont conférés par la loi.

Le Conseil d'Administration peut décider de la création de comités chargés d'étudier les questions que lui-même ou son Président soumet, pour avis, à leur examen. Le Conseil d'Administration fixe la composition et les attributions des comités qui exercent leur activité sous sa responsabilité. II fixe la rémunération des personnes les composant.

12.2.2 Membres du Conseil d'Administration

Le tableau ci-dessous présente la composition du Conseil d'Administration à la date du Document d'enregistrement, ainsi que les mandats des membres du Conseil d'Administration de la Société au cours des cinq dernières années.

Il est précisé que :

• l'assemblée générale mixte des actionnaires du 12 mai 2022 a approuvé la nomination de Madame Corinne Le Goff en qualité d'Administrateur indépendant. Néanmoins, le 26 janvier 2023, Madame Corinne Le Goff a présenté sa démission, les règles de non-cumul de mandats aux États-Unis ne lui permettant plus d'assurer sa mission auprès d'Acticor Biotech ;
• Monsieur James Stearns est devenu le représentant permanent de la société A&B (HK) ;
• le Conseil d'Administration réuni le 26 janvier 2023 a coopté Madame Patricia Zilliox en qualité de nouvel Administrateur indépendant. Cette nomination provisoire sera soumise à la ratification de la plus prochaine Assemblée Générale ;
• Monsieur Alain Parthoens, auparavant censeur, est devenu le 23 novembre 2022, le nouveau représentant permanent de l'administrateur Newton Bio Capital I Pricaf Privée SA, en remplacement de Monsieur Guillaume Heynen. Ce dernier a été nommé censeur à compter de cette date ; ce changement sera soumis à la ratification de la plus prochaine Assemblée Générale.

Parmi les administrateurs de la Société, trois (3) sont considérés par la Société comme des administrateurs indépendants au regard des conditions définies par le Code Middlenext (soit 37,5% des administrateurs en fonctions).

Bien que la Société ne soit pas soumise à cette obligation légale, il est précisé qu'il est envisagé à moyen terme de faire évoluer la gouvernance pour respecter les critères de parité prévus à l'article L. 225-17 du code de commerce.

La durée du mandat des administrateurs est fixée à trois (3) ans et prendra fin à l'Assemblée Générale de la Société statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023 et à l'Assemblée Générale de la Société statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2024 pour Madame Patricia Zilliox. L'Assemblée Générale peut, en toute circonstance, révoquer un ou plusieurs administrateurs et procéder à leur remplacement, même si cette révocation ne figurait pas à l'ordre du jour.

Il est par ailleurs précisé que la Société privilégiera, à l'avenir la nomination de membres opérationnels de la Société, en phase montante de leur carrière en tant qu'administrateurs.

Nom	Mandat	Autres fonctions dans la Société	Date de fin de mandat	Autres mandats exercés en dehors de la Société au cours des cinq dernières années
Alain Munoz	Président du Conseil d'Administration Administrateur indépendant	Président du Comité des nominations et rémunération	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Mandats au sein de sociétés françaises : Néant Mandats au sein de sociétés hors de France : Zealand Pharma (administrateur indépendant membre du conseil d'administration et membre du comité de rémunération)

Nom	Mandat	Autres fonctions dans la Société	Date de fin de mandat	Autres mandats exercés en dehors de la Société au cours des cinq dernières années
				Auris Medical (membre du conseil d'administration, du comité des rémunérations et du comité d'audit) Amryt Pharma (membre indépendant du conseil d'administration et membre du comité des rémunération)
				Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Valneva (membre indépendant du conseil d'administration, membre du conseil scientifique et président du comité des rémunérations) Oxthera (membre indépendant du conseil d'administration et membre du comité de rémunération) Hybrigenics SA (Président du conseil d'administration)
Gilles Avenard	Administrateur	Directeur Général	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Mandats au sein de sociétés françaises : Président de GABC SAS Administrateur de GOUR Medical SA Membre du Conseil de Surveillance de AXOLTIS SA Membre du Comité stratégique de H&B France SAS Membre du Comité stratégique de SeaBelife SAS Mandats au sein de sociétés hors de France : Néant Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Minka Therapeutics (ex InnaVirVax SA) (Président du Conseil d'Administration jusqu'au 23 mars 2017, puis membre du Conseil d'administration) Clevexel SAS (membre du Conseil d'administration) ManRos Therapeutics (membre du Comité de Direction) OTR3 SAS (membre du Comité de Pilotage) Liquidateur de G1J-Ile de France SA
Karista SAS, société de gestion du FPCI	Administrateur	Membre du Comité d'audit	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice	Mandats au sein de sociétés françaises : Karista (directeur général) Mandats au sein de sociétés hors de France :

Nom	Mandat	Autres fonctions dans la Société	Date de fin de mandat	Autres mandats exercés en dehors de la Société au cours des cinq dernières années
CapDécisif 3, représentée par Catherine Boule			clos le 31 décembre 2023	Eyevensys (censeur (observer)) Watchfrog (membre du conseil d'administration) Incepto (membre du conseil d'administration) Tricares (censeur) Endodiag (censeur (observer)) Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Tricares (membre du conseil d'administration) Minka Therapeutics (membre du conseil d'administration)
Patricia Zilliox	Administrateur indépendant	Président du Comité d'audit	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2024	Mandats au sein de sociétés françaises : Eyevensis SAS France (Président et directeur général) Mandats au sein de sociétés hors de France : Pharma Assistance LLC (Président) Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Néant
Jean-Pierre Cazenave	Administrateur indépendant	Néant	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Mandats au sein de sociétés françaises : Président de l'Armesa Mandats au sein de sociétés hors de France : Néant Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Néant
Newton Bio Capital I Pricaf Privée SA, représentée par Alain Parthoens	Administrateur	Néant	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Mandats au sein de sociétés françaises : Néant Mandats au sein de sociétés hors de France : Vesalius Biocapital Partners S.à r.L (managing partner) Vesalius Biocapital Partners II Sàr.L (managing partner) NCardia (membre du conseil d'administration représentant Vesalius Biocapital II) Dexowl SA (membre du conseil d'adminsitration représentant A Q Invest SRL) Dim 3 SA (membre du conseil d'administration représentant Newton Biocapital) A Q Invest SRL (dirigeant) A Q Partners (dirigeant)

Nom	Mandat	Autres fonctions dans la Société	Date de fin de mandat	Autres mandats exercés en dehors de la Société au cours des cinq dernières années
				Newton Biocapital II Pricaf Privée SA (dirigeant) Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Bio-sourcing SA (représentant permanent de la société A Q Partners BVBA) Voluntis (membre du conseil représentant Vesalius Biocapital II) Promethera Therapeutics SA (membre du conseil d'administration représentnat Vesalius Biocapital I) Promethera Biosciences SA (membre du conseil d'administration représentant Vesalius Biocapital I) Bienca NV (membre du conseil d'administration représentant Vesalius Biocapital I) Epics Therapeutics (membre du conseil d'administration représentant Newton Biocapital)
Go Capital, société de gestion de Go Capital Amorçage II, représentée par Leila Nicolas	Administrateur	Membre du Comité des nominations et des rémunérations	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Mandats au sein de sociétés françaises : HTC Assistance (membre du comité stratégique) i-SEP (membre du comité stratégique) Pherecydes Pharma (membre du conseil d'administration) Kalsiom (membre du comité stratégique) Tricares (censeur du comité strategique) VitaDx (membre du conseil d'administration) Mandats au sein de sociétés hors de France : Néant Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Surfactgreen (membre du comité stratégique) Vitamfero (membre du conseil d'administration) Celenys (membre du comité strategique) Kemiwatt (membre du comité strategique) Carlina (membre du comité strategique) Graftys (membre du conseil d'administration)

Nom	Mandat	Autres fonctions dans la Société	Date de fin de mandat	Autres mandats exercés en dehors de la Société au cours des cinq dernières années
				Biosency (membre du comité stratégique) Atlanthera (membre du comité stratégique) Coave Tx (censeur du conseil d'administration)
Rinaldo Del Bono	Administrateur	Néant	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Mandats au sein de sociétés françaises : Laboratoires Leurquin Mediolanum S.A.S (président du conseil d'administration) Mandats au sein de sociétés hors de France : Cristalfarma s.r.l. (président du conseil d'administration) Istituto Gentili s.r.l. (président du conseil d'administration) Mediolanum Farmaceutici S.p.A (Président)
				Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Néant
				Mandats au sein de sociétés françaises : Eye Tech Care (membre du conseil d'administration)
A&B (HK) Limited représentée par James Stearns	Censeur	Néant	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	Mandats au sein de sociétés hors de France : Monkey Puzzle (membre du conseil d'administration) Destiny Pharma (membre du conseil d'administration) Acclaro (membre du conseil d'administration) Gelesis (censeur) Neurelis (censeur)
				Mandats échus au cours des 5 derniers exercices : Néant
Guillaume Heynen	Censeur	Néant	Echéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2024	Mandats au sein de sociétés françaises : Aboleris Pharma (membre du conseil d'administration) Adipopharma SA (membre du conseil d'administration) Mandats au sein de sociétés hors de France : Neuvasq Biotechnologies (membre
				du conseil d'administration)

Nom	Mandat	Autres fonctions dans la Société	Date de fin de mandat	Autres mandats exercés en dehors de la Société au cours des cinq dernières années
				Deuteroncology NV (membre
				observateur du conseil
				d'administration)
				EditForce
				(Membre du Conseil scientifique)
				Prism Biolab
				(Membre du Conseil scientifique)
				Mandats échus au cours des 5
				derniers exercices :
				Creativenture SA (président du
				conseil d'administration)
				Chromacure SA (membre du
				conseil d'administration)
				Dim3 (membre indépendant du
				conseil d'administration)
				Ncardia BV (membre indépendant
				du conseil d'administration)

Lors de la nomination ou du renouvellement du mandat de chaque administrateur, une information sur son expérience et sa compétence est communiquée dans le rapport annuel et à l'assemblée générale. La nomination de chaque administrateur fait l'objet d'une résolution distincte, conformément à la recommandation N°11 du code Middlenext.

12.2.3 Administrateurs indépendants

Conformément à la recommandation n°3 du Code Middlenext, les critères permettant de qualifier un membre du conseil d'indépendant sont les suivants :

	Critères d'indépendance définis par le Code Middlenext
Analyse de la Société	Ne pas avoir été, au cours des cinq dernières années, et ne pas être salarié ni mandataire social dirigeant de la Société ou d'une société de son groupe	Ne pas avoir été, au cours des deux dernières années, et ne pas être en relation d'affaires significative avec la Société ou son groupe (client, fournisseur, concurrent, prestataire, créancier, banquier, etc.)	Ne pas être actionnaire de référence de la Société ou détenir un pourcentage de droit de vote significatif	Ne pas avoir de relation de proximité ou de lien familial proche avec un mandataire social ou un actionnaire de référence	Ne pas avoir été, au cours des six dernières années, commissaire aux comptes de la Société
Alain Munoz	Condition vérifiée	Condition vérifiée	Condition vérifiée (1)	Condition vérifiée	Condition vérifiée
Jean-Pierre Cazenave	Condition Condition vérifiée vérifiée		Condition vérifiée (2)	Condition vérifiée (2)	Condition vérifiée
Patricia Zilliox	Condition vérifiée	Condition vérifiée	Condition vérifiée (3)	Condition vérifiée	Condition vérifiée

(1) Alain Munoz est titulaire à la date du Document d'enregistrement de 14 705 actions, 1.500 BSPCE 2021-1, 60.000 BSPCE 2021-2 et 80.000 BSPCE 2022-2

(2) Jean-Pierre Cazenave est titulaire à la date du présent document d'enregistrement de 250 BSA 2016, 500 BSPCE 2021-1 et 5.000 BSPCE 2021-2.

Il est également Président de l'association Armesa qui est propriétaire de 327.740 actions. L'Armesa est une fondation de recherche de droit alsacien qui gère des fonds de recherche. Jean-Pierre Cazenave n'est pas rémunéré par l'Armesa au titre de son mandat de Président.

Monsieur Cazenave n'a pas eu au cours des deux dernières années de relation d'affaire significative avec la Société et peut être donc qualifié d'indépendant au sens du Code Middlenext.

(3) Patricia Zilliox est titulaire à la date du présent document d'enregistrement de 20 000 BSPCE 2023-1.

Le Conseil d'Administration a confirmé, sur la base des critères de la recommandation n°3 figurant dans le tableau ci-dessus, que trois de ses membres (Madame Patricia Zilliox et Messieurs Alain Munoz et Jean-Pierre Cazenave) peuvent être qualifiés de membres indépendants.

Il n'existe aucun lien familial entre les administrateurs.

La Société a pour objectif à moyen terme de nommer un ou plusieurs membres indépendants additionnels au conseil d'administration de la Société.

12.2.4 Déontologie des membres du Conseil d'Administration

Conformément à la recommandation N°1 du code Middlenext, chaque administrateur est sensibilisé aux responsabilités qui lui incombent au moment de sa nomination et est encouragé à observer les règles de déontologie relatives à son mandat et notamment :

• la recherche de l'exemplarité implique, à tous moments, un comportement cohérent entre paroles et actes, gage de crédibilité et de confiance,
• au moment de l'acceptation du mandat, chaque membre du conseil prend connaissance des obligations en résultant et, notamment, celles relatives aux règles légales de cumul des mandats,
• au début de l'exercice de son mandat, il signe le règlement intérieur du conseil qui fixe, entre autres, le nombre minimum d'actions de la société que doit détenir chaque membre du conseil, sous réserve des dispositions statutaires,
• au cours du mandat, chaque administrateur se doit d'informer le conseil de toutes situations de conflit d'intérêts éventuelles (client, fournisseur, concurrent, consultant, etc.) ou avérées (autres mandats) le concernant,
• en cas de conflit d'intérêts, et en fonction de sa nature, l'administrateur s'abstient de voter, voire de participer aux délibérations, et à l'extrême, démissionne,
• chaque membre du conseil respecte les prescriptions légales et réglementaires en vigueur en matière de déclaration des transactions et de période d'abstention d'intervention sur les titres de la société ;
• chaque membre du conseil est assidu et participe aux réunions du conseil et des comités dont il est membre,
• chaque membre du conseil s'assure qu'il a obtenu toutes les informations nécessaires et en temps suffisant sur les sujets qui seront évoqués lors des réunions,
• chaque membre du conseil respecte à l'égard des tiers une véritable obligation de confidentialité qui dépasse la simple obligation de discrétion prévue par les textes, il s'y engage formellement en apposant sa signature sur le règlement du conseil,
• chaque membre du conseil assiste aux réunions de l'assemblée générale.

12.2.5 Biographies des membres du Conseil d'Administration et du directeur général

Alain Munoz, Président du conseil d'administration, de nationalité française, né en 1949

Le Docteur Alain Munoz, AIH-CCA (ancien interne, ancien chef clinique-assistant des hôpitaux), cardiologue et anesthésiste de formation, a plus de 20 ans d'expérience dans l'industrie pharmaceutique : au niveau du groupe Sanofi en tant que vice-président de la R&D et de la société pharmaceutique française Fournier en tant que viceprésident de la R&D et du développement commercial, puis en tant que vice-président principal de la division pharmaceutique.

Sous sa direction, de nombreuses autorisations de mise sur le marché ont été obtenues dans le monde entier, générant des ventes importantes (notamment Adenocard®, Plavix®, Lipanthyl®/Tricor™, Esclim®). Il a une connaissance approfondie des marchés américain et japonais, et a conclu plusieurs accords de licence importants avec des partenaires de classe mondiale dans l'industrie.

Il agit actuellement en tant qu'entrepreneur développant ses propres projets et est membre du conseil d'administration de plusieurs sociétés de biotechnologie.

Gilles Avenard, Directeur général, de nationalité française, né en 1951

Le Docteur Gilles Avenard a été de 1997 à 2010 directeur général de BioAlliance Pharma SA (BIO - NYSE-EURONEXT) après avoir a cofondé l'entreprise. De 1990 à 1997, Gilles Avenard a été directeur médical du développement au sein de la division Laboratoires Cassenne de Hoechst Marion Roussel (Sanofi). De 1976 à 1990, Gilles Avenard a occupé divers postes au Centre national de Transfusion Sanguine de Paris, dont celui de directeur médical de Bio-Transfusion (LFB), médicaments dérivés du plasma humain. Il a également été hémobiologiste à l'Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris. Gilles Avenard est administrateur par l'entremise de sa société unipersonnelle GABC de GOUR Medical SA, membre du Conseil de Surveillance de AXOLTIS SA et liquidateur de G1J-IdF SA. Gilles Avenard a obtenu son doctorat en médecine ainsi que des diplômes en hématologie, hémobiologie et transfusion sanguine à la faculté de médecine Necker (Paris V).

Catherine Boule, représentante de Karista, société de gestion de FPCI CapDécisif 3- Administrateur, de nationalité française, née en 1977

Catherine Boule a commencé sa carrière à l'Institut Curie en tant que chercheuse en biologie moléculaire. Elle rejoint ensuite Ile de France Innovation où elle accompagne plusieurs entreprises de Biotech et de MedTech dans leur développement. Arrivée chez Karista en 2003, Catherine est Managing Partner en charge du portefeuille Healthcare. Elle participe à la gestion globale de la société de gestion, notamment aux activités de financement et aux relations avec les investisseurs. Catherine investit dans des entreprises Healthcare & digital health. Elle représente Karista au conseil d'administration de plusieurs sociétés de portefeuille telles qu'Acticor Biotech, Eyevensys et Incepto. Elle a également fait partie du conseil d'administration d'Echosens (acquis par Furui Group), d'Erytech Pharma (cotée sur Nasdaq : ERYP), de Nanobiotix (cotée sur Nasdaq : NANO) et de nombreuses autres entreprises prospères. Catherine détient un DEA en biologie moléculaire de l'Université Pierre et Marie Curie et est diplômée en gestion de l'innovation d'AgroParis Tech.

Jean-Pierre Cazenave, Administrateur indépendant - de nationalité française, né en 1943

Jean-Pierre Cazenave est Professeur Honoraire d'hématologie et de transfusion à l'Université de Strasbourg. Il est Président de l'association de recherche médicale ARMESA, Président du comité stratégique de Health & Biotech France et membre permanent de l'Académie nationale de médecine. Il est titulaire d'un doctorat en médecine et d'un PhD.

Il a été Professeur adjoint et chercheur à la McMaster University au Canada (1970-1978), Directeur du Centre Régional de Transfusion Sanguine (CRTS) à Strasbourg (1987-1999) et Directeur de l'Etablissement Français du Sang (EFS) en Alsace (1999-2012). En 1993 il est nommé Professeur à l'Université Louis Pasteur. Il a créé et dirigé une unité de recherche INSERM consacrée à la biologie et à la pharmacologie de l'hémostase et de la thrombose (1986-2008) et est l'auteur de plus de 620 publications scientifiques.

Patricia Zilliox - Administrateur, de nationalité française, née en 1956

Patricia Zilliox, Ph.D, en Pharmacie, a géré les programmes de développement clinique en ophtalmologie en qualité de Senior Director Clinical Pharma chez Alcon Laboratories aux USA jusqu'en 2011. Plus récemment, Patricia a occupé le poste de responsable de l'identification, du financement et du développement de traitements prometteurs pour des maladies de la rétine dues à des mutations géniques au sein du Clinical Research Institute, une division de la Foundation Fighting Blindness, à Columbia, dans le Maryland. Depuis 2017, elle est Présidente-Directrice Générale de la société Eyevensys, une Biotech qui développe une plateforme de thérapie génique non-virale pour le traitement des maladies de la rétine.

Leila Nicolas, représentante de Go Capital Amorçage II - Administrateur, de nationalité française, née en 1980

Leïla Nicolas est titulaire d'un master en biologie cellulaire et d'un master en management des entreprises de la santé. Leïla a débuté sa carrière en 2004 en tant que chef de produits chez Bayer Schering Pharma dans le domaine de la sclérose en plaques et de l'oncologie. Elle a intégré ensuite le monde des start-ups en tant que responsable marketing stratégique chez Polyplus-transfection où elle a acquis une forte sensibilité à la propriété intellectuelle et au Business Development. Leïla participe ensuite à la création d'une entreprise qui développe et vend des kits d'analyse en santé environnementale avant de rejoindre GO CAPITAL fin 2013. Depuis, Leïla a réalisé une quinzaine d'investissements en biotech et en dispositifs médicaux et elle est actuellement Board Member d'une dizaine d'entreprises.

Rinaldo Del Bono - Administrateur, de nationalité italienne, né en 1939

Rinaldo Del Bono a fondé Mediolanum Farmaceutici en 1972 à Milan, et est entrepreneur dans l'industrie pharmaceutique avec la vision est de distribuer ses propres produits sur la scène internationale et d'investir dans l'innovation. Mediolanum Farmaceutici est aujourd'hui un groupe pharmaceutique qui possède une dizaine de sociétés, dont les laboratoires Leurquin-Mediolanum en France et Elsalys Biotech. Ces dernières années, le groupe Mediolanum a accru ses efforts de R&D en investissant dans plusieurs projets couvrant divers domaines thérapeutiques tels que la polyarthrite rhumatoïde, l'endocrinologie, l'ophtalmologie et la vaccination anticancéreuse. Aujourd'hui, Mediolanum Farmaceutici, avec ses quelque 500 employés, est un acteur important du marché italien de la santé.

Alain Parthoens - représentant de Newton Biocapital I Pricaf Privée- Administrateur, de nationalité belge, né en 1959

Alain Parthoens est un entrepreneur belge qui occupe actuellement le poste d'associé gérant de Newton Biocapital Partners SPRL qu'il a cofondé ainsi que Vesalius Biocapital II Partners SARL et Epics Therapeutics SA. Alain a une large expérience de 20 ans dans l'industrie agroalimentaire et biotech (Nestle, Monsanto/Searle, PWC) et de 15 ans dans le capital-risque (ING Bank, Vesalius Biocapital).

Il a réalisé plus de 30 investissements comme « lead investor » dans des sociétés « early stage » et dans des sociétés s'adressant à des pathologies rares ou négligées. Il a été particulièrement impliqué dans Ogeda, Promethera BioSciences, Profibrix, Voluntis et NCardia. Alain Parthoens est diplômé de l'Université Libre de Bruxelles et de l'Université Catholique de Louvain ainsi que de la Solvay Business School of Economics & Management.

Guillaume Heynen, censeur, de nationalité belge, né en 1945

Guillaume Heynen est Docteur en médecine, spécialiste en médecine interne et titulaire d'une formation accélérée en économie de santé. Il a notamment occupé les fonctions suivantes : Médecine Interne (1970-1976), Fonds National de la Recherche Scientifique (1970-1981), Directeur Médical International chez Pfizer (1982-2014), Euroteam Leader maladies du système nerveux central

James Stearns représentant de A&B (HK) Limited - Censeur, de nationalité britannique, né en 1979

M. Stearns occupe le poste de directeur international des investissements pour China Medical System Holdings, une société pharmaceutique spécialisée cotée à la bourse de Hong Kong. Avant de rejoindre China Medical System Holdings, il a passé plus de 20 ans sur les marchés financiers à Londres et à New York, notamment en tant que directeur du conseil aux entreprises chez Panmure Gordon, avec un intérêt particulier pour les sciences de la vie. Il est également directeur non exécutif de la société Destiny Pharma PLC, cotée en bourse à Londres.

12.2.6 Déclarations des membres du Conseil d'Administration et de la direction générale

A la connaissance de la Société, et au jour de l'établissement du Document d'enregistrement, aucun des membres du Conseil d'Administration et de la direction générale, au cours des 5 dernières années :

• n'a fait l'objet de condamnation pour fraude ;
• n'a été associé à une faillite, mise sous séquestre, liquidation ou placement d'entreprises sous administration judiciaire ;
• n'a fait l'objet d'incriminations de mises en cause ou de sanctions publiques officielles prononcées par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés) ;
• n'a été déchu par un tribunal du droit d'exercer la fonction de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance d'un émetteur ou d'intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur ;

12.3 Conflits d'intérêt au niveau des organes d'administration et de la Direction générale

Certains membres du Conseil d'Administration et de la direction générale sont actionnaires de la Société :

• M. Gilles Avenard (Directeur Général), Mme Sophie Binay (Directeur Général Délégué), M. Yannick Pletan (Directeur Général Délégué), M. Alain Munoz (administrateur), Mme Patricia Zilliox et M. Jean-Pierre Cazenave (administrateur) sont titulaires de BSPCE (cf. section 13.1.1.2);

• M. Yannick Pletan (Directeur Général Délégué) et M. Jean-Pierre Cazenave (administrateur) sont titulaires de BSA (cf. section 13.1.1.3);
• M. Gilles Avenard détient des actions ordinaires de la Société, en son nom propre et par l'intermédiaire de sa société Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC) dont il est le président et associé unique. A la date du présent Document d'enregistrement, il détient 143.664 actions ordinaires.
• M. Alain Munoz (administrateur) est titulaire à la date du Document d'enregistrement de 14 705 actions (cf. section 12.2.3)

A la connaissance de la Société et sous réserve des contrats en vigueur (i) entre la Société et la société Gilles Avenard Biotech Consulting (société dont M. Gilles Avenard est président et associé unique) et (ii) entre la Société et la société Ultrace Development Partner (dont M. Yannick Pletan est directeur général) décrits à la section 17 liant certains membres du Conseil d'Administration et de la direction générale à la Société, il n'existe pas, à la date du Document d'enregistrement de conflit d'intérêt actuel ou potentiel entre les devoirs de chacun des membres du Conseil d'Administration et de la direction générale à l'égard de la Société en leur qualité de mandataire social et les intérêts privés et/ou devoirs des personnes composant le Conseil d'Administration et les organes de direction.

A la date du Document d'enregistrement, il n'existe pas d'autres contrats de services liant les membres du Conseil d'Administration et de la direction générale à la Société que les contrats décrits en section 17.

Par ailleurs, aucun arrangement ou accord n'a été conclu avec les principaux actionnaires, des clients, des fournisseurs ou autres en vertu duquel l'une quelconque des personnes présentées ci-dessus a été sélectionnée en tant que membre du Conseil d'Administration ou membre de la direction générale.

13 REMUNERATIONS ET AVANTAGES

L'information de la présente section est établie en se référant au code de gouvernement d'entreprise tel qu'il a été publié en décembre 2009, mis à jour en septembre 2021 par Middlenext et validé en tant que code de référence par l'AMF.

Les tableaux n° 1, 2,4, 5,8, 9 et 11, en annexe de la Recommandation AMF n°2021-02 mise à jour le 29 avril 2021 relative aux « rémunérations et avantages », sont présentés en section 13.1.1 ci-dessous.

Le tableau n°3 de la Recommandation précitée est présenté en section 13.1.2.

Les tableaux n°6, 7 et 10 ne sont pas applicables car la Société n'a pas attribué d'actions gratuites au cours des exercices 2021 et 2022.

13.1 Rémunérations et avantages

13.1.1 Rémunération de la direction générale

13.1.1.1 Synthèse des rémunérations des dirigeants

Au titre des périodes comptables présentées, la rémunération du Directeur Général et des Directeurs Généraux Délégués a été la suivante :

TABLEAU N°1

Tableau de synthèse des rémunérations et options attribués à chaque mandataire social dirigeant
	Exercice clos le 31 Décembre 2022	Exercice clos le 31 Décembre 2021
Monsieur Gilles Avenard – Directeur Général depuis le 14 octobre 2021 (1)
Rémunération due au titre de l'exercice (détaillée au tableau N°2)	330 011€	220 100€
Valorisation des rémunérations variables pluri-annuelles attribuées au cours de l'exercice	0 €	0 €
Valorisation des options attribuées au cours de l'exercice (2)	420 490€	288 873 €*
Valorisation des autres plans de rémunérations de long terme	0 €	0 €
TOTAL	750 501 €	508 973 €
Madame Sophie Binay – Directeur Général Délégué depuis le 14 octobre 2021 (3)
Rémunération due au titre de l'exercice (détaillée au tableau N°2)	211 200 €	181 772 €
Valorisation des rémunérations variables pluri-annuelles attribuées au cours de l'exercice	0 €	0 €
Valorisation des options attribuées au cours de l'exercice (2)	350 408 €	254 497 €*
Valorisation des autres plans de rémunérations de long terme	0 €	0 €
TOTAL	561 608 €	436 269 €
Monsieur Yannick Pletan – Directeur Général Délégué depuis le 14 octobre 2021 (4)
Rémunération due au titre de l'exercice (détaillée au tableau N°2)	256 005 €	275 000 €
Valorisation des rémunérations variables pluri-annuelles attribuées au cours de l'exercice	0 €	0 €
Valorisation des options attribuées au cours de l'exercice (2)	350 408 €	240 727 €*

Valorisation des autres plans de rémunérations de long terme	0 €	0 €
TOTAL	606 413 €	515 727 €

* Dans le Document d'enregistrement 2021 publié, il était indiqué par erreur la charge IFRS 2 de l'année 2021 et non la valorisation des options attribuées au cours de l'exercice 2021.

(1) Monsieur Gilles Avenard n'est pas rémunéré au titre de son mandat de Directeur Général de la Société. Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent exclusivement aux rémunérations hors taxes perçues lors des deux derniers exercices par Monsieur Gilles Avenard à travers un contrat de prestation conclu avec la société GABC et décrit à la section 17.1.

Dans le cadre du contrat de prestation de services entre la Société et la société GABC, Gilles Avenard apporte sa participation intellectuelle à la Société sur le plan scientifique et médical aux fins d'identifier et mettre en œuvre le développement du projet et des stratégies thérapeutiques de la Société. Sa mission au titre de son contrat de prestation de services est à distinguer de son ancien mandat social de Président d'Acticor Biotech S.A.S. et de son mandat social de Directeur Général d'Acticor Biotech S.A., aux termes desquels il assure la direction de la Société sur le plan opérationnel et représente la Société vis-à-vis des tiers.

Un nouvel avenant au contrat de prestation de service a été signé le 26 janvier 2023, prévoyant, une augmentation de la rémunération fixe brute annuelle et de la rémunération variable annuelle perçues par Monsieur Gilles Avenard au titre du contrat de prestations de services, à partir du 1er janvier 2023 comme suit :

• la rémunération fixe brute annuelle s'élève à 267.500 euros hors taxes ;

• la rémunération variable pour 2023 représente 40% de la rémunération fixe brute annuelle, soit 107 000 euros hors taxes.

L'augmentation de la la rémunération du Directeur Général sur l'exercice 2022 par rapport à l'exercice 2021 correspond essentiellement à une mise à niveau afin de davantage correspondre aux standards du marché. L'appréciation de la Société est en effet que la rémunération du Directeur Général sur l'exercice 2021 (exercice pendant lequel la Société n'était pas cotée jusqu'au 1 er novembre 2021) se situait en-deçà des pratiques des sociétés cotées ayant un profil similaire à la Société et qu'il y avait donc matière à revalorisation de cette rémunération sur l'exercice 2022.

(2) Cette valorisation inclut les 120.000 BSPCE 2022-2 attribués à Gilles Avenard, les 100.000 BSPCE 2022-2 attribués à Sophie Binay et les 100.000 BSPCE 2022-2 attribués à Yannick Pletan en 2022.

(3) Sophie Binay n'est pas rémunérée au titre de son mandat de Directeur Général Délégué de la société anonyme. Elle est titulaire depuis son arrivée dans la Société d'un contrat de travail au titre de sa fonction de Directeur Scientifique et les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent donc aux rémunérations perçues par cette dernière pendant les deux derniers exercices au titre de ses fonctions de Directeur Scientifique. Au titre de son contrat de travail, elle a également pour mission d'assurer la gestion de la propriété industrielle de la Société, la coordination de la communication scientifique, médicale et corporate, de participer à l'évaluation scientifique des nouveaux projets, à la gestion des collaborations scientifiques et de participer à la rédaction d'articles scientifiques et de présentations dans les congrès. Dans le cadre de ses missions, Sophie Binay doit se conformer aux directives qu'elle reçoit du Directeur Général et de tout autre personne qui pourrait lui être désignée par la Société. Sa mission de Directeur Scientifique au titre de son contrat de travail est à distinguer de son mandat social actuel de Directeur Général Délégué de la Société, aux termes duquel elle partage avec Gilles Avenard et Yannick Pletan la direction de la Société.

Un avenant au contrat de travail a été signé le 26 janvier 2023, prévoyant, une augmentation de la rémunération fixe brute annuelle et de la rémunération variable annuelle de Sophie Binay, à partir du 1er janvier 2023, comme suit :

• la rémunération fixe brute annuelle s'élève à 176.556 euros

• la rémunération variable brute représentant 35% de la rémunération fixe brute annuelle, soit 61.795 euros hors taxes.

(4) Yannick Pletan n'est pas rémunéré au titre de son mandat de Directeur Général Délégué de la société anonyme. Yannick Pletan occupe depuis 2016 la fonction de Directeur Médical rémunérée à travers un contrat de prestation de services conclu avec la société Ultrace Development Partner décrit à la section 17.2. Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent donc aux rémunérations hors taxes perçues par ce dernier pendant les deux derniers exercices au titre de ses fonctions de Directeur Médical. Dans le cadre de ses fonctions, il apporte sa participation intellectuelle à la Société afin de contribuer principalement à la définition et la mise en œuvre de la stratégie de développement clinique du projet de la Société. Il participe par ailleurs aux groupes de travail nécessaires au développement dudit projet. Sa mission de Directeur Médical au titre de son contrat de prestation de services est à distinguer de son mandat social de Directeur Général Délégué de la Société, aux termes duquel il partage avec Gilles Avenard et Sophie Binay la direction de la Société.

Un nouvel avenant au contrat de prestation de services a été signé le 26 janvier 2023, prévoyant, à compter du 1er janvier 2023, une augmentation de la rémunération fixe brute annuelle et le versement d'une rémunération variable brute annuelle :

• la rémunération fixe brute annuelle pour 2023 s'élève à 214.000 euros hors taxes ;

• la rémunération variable pour 2023 représente 35% de la rémunération fixe brute annuelle, soit 74.900 euros hors taxes.

TABLEAU N°2

Récapitulatif des rémunérations attribuées à chaque mandataire social dirigeant
Noms	Exercice clos le 31 Décembre 2022		Exercice clos le 31 Décembre 2021
	Montants dus	Montants versés	Montants dus	Montants versés
Monsieur Gilles Avenard – Directeur Général depuis le 14 octobre 2021 (1)
Rémunération fixe annuelle	250 008 €	229 174 €	172 500 €	172 500 €
Rémunération variable annuelle (4)	80 003€	0€	27 600€	34 500€
Rémunération variable pluri annuelle	0 €	0 €	0 €	0 €
Rémunération exceptionnelle	N/A	N/A	20 000€	20 000€
Rémunération allouée à raison du mandat d'administrateur	N/A	N/A	N/A	N/A
Avantage en nature	0 €	0 €	0 €	0 €
TOTAL	330 011€	229 174€	220 100€	227 000€
Madame Sophie Binay – Directeur Général Délégué depuis le 14 octobre 2021 (2)
Rémunération fixe annuelle	165 000 €	165 000 €	138 000 €	138 000 €
Rémunération variable annuelle (4)	46 200€	0€	26 772€	26 772€
Rémunération variable pluri annuelle	N/A	N/A	N/A	N/A
Rémunération exceptionnelle	N/A	N/A	17 000€	17 000€
Rémunération allouée à raison du mandat d'administrateur	N/A	N/A	N/A	N/A
Avantage en nature	0 €	0 €	0 €	0 €
TOTAL	211 200 €	165 000 €	181 772 €	181 772 €
Monsieur Yannick Pletan – Directeur Général Délégué depuis le 14 octobre 2021 (3)
Rémunération fixe annuelle	200 004 €	166 670€	260 000 €	238 000€
Rémunération variable annuelle	56 001 €	0 €	0 €	0 €
Rémunération variable pluri annuelle	0 €	0 €	0 €	0 €
Rémunération exceptionnelle	N/A	N/A	15 000 €	0 €
Rémunération allouée à raison du mandat d'administrateur	N/A	N/A	N/A	N/A
Avantage en nature	0 €	0 €	0 €	0 €
TOTAL	256 005 €	166 670€	275 000 €	238 000€

(1) Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent exclusivement aux rémunérations hors taxes perçues par Monsieur Gilles Avenard à travers un contrat de prestation conclu avec la société GABC et décrit à la section 17.1 pendant les deux derniers exercices, pendant lesquels Gilles Avenard était Président (au sens de l'article L. 227-6 du code de commerce) d'Acticor constituée sous la forme d'une société par actions simplifiée, jusqu'au 14 octobre 2021, date de la transformation de la Société en société anonyme à conseil d'administration, où Monsieur Avenard a été nommé Directeur Général. Monsieur Gilles Avenard n'est pas rémunéré au titre de son mandat de Directeur Général de la Société.

Les rémunérations annuelles brutes fixe et variable perçues par Monsieur Gilles Avenard ont fait l'objet d'une augmentation à compter du 1er janvier 2023 (voir note (1) sous le tableau n°1 ci-dessus).

(2) Sophie Binay a été nommée Directeur Général (au sens de l'article L. 227-6 du code de commerce) par le conseil d'administration d'Acticor Biotech SAS (organe de gouvernance statutaire) lors de sa réunion en date du 25 mars 2021. Sophie Binay a été ensuite nommée Directeur Général Délégué de la société anonyme le 14 octobre 2021, par le Conseil d'Administration nouvellement formé. Sophie Binay n'était pas rémunérée au titre de son mandat de Directeur Général d'Acticor Biotech SAS et n'est pas rémunérée au titre de son mandat de Directeur Général Délégué de la société anonyme.

Sophie Binay est titulaire depuis son arrivée dans la Société d'un contrat de travail au titre de sa fonction de Directeur Scientifique et les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent donc aux rémunérations perçues par cette dernière pendant les deux derniers exercices au titre de ses fonctions de Directeur Scientifique.

Les rémunérations annuelles brutes fixe et variable de Sophie Binay ont fait l'objet d'une augmentation à compter du 1er janvier 2023 (voir note (3) sous le tableau n°1 ci-dessus).

(3) Yannick Pletan a été nommé Directeur Général (au sens de l'article L. 227-6 du code de commerce) par le conseil d'administration d'Acticor Biotech SAS (organe de gouvernance statutaire) lors de sa réunion en date du 27 mai 2021. Yannick Pletan a ensuite été nommé Directeur Général Délégué de la société anonyme le 14 octobre 2021, par le Conseil d'Administration nouvellement formé. Yannick Pletan n'était pas rémunéré au titre de son mandat de Directeur Général d'Acticor Biotech SAS et n'est pas rémunéré au titre de son mandat de Directeur Général Délégué de la société anonyme.

Les rémunérations annuelles fixe et variable perçues par Monsieur Yannick Pletan ont fait l'objet d'une augmentation à compter du 1er janvier 2023 et s'élèvent aux montants mentionnés à la note (4) sous le tableau n°1 ci-dessus.

Yannick Pletan occupe depuis 2016 la fonction de Directeur Médical rémunérée à travers un contrat de prestation de services conclu avec la société Ultrace Development Partner décrit à la section 17.2. Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent donc aux rémunérations hors taxes perçues par ce dernie r pendant les deux derniers exercices au titre de ses fonctions de Directeur Médical.

(4) Les conditions et modalités des rémunérations variables pour Monsieur Gilles Avenard, Madame Binay et Monsieur Yannick Pletan sont présentées ci-dessous.

Critères des rémunérations variables du Directeur Général et des Directeurs Généraux Délégués

La rémunération variable du Directeur Général et des Directeur Généraux Délégués est assise sur des critères quantitatifs et/ou qualitatifs fixés par le Conseil d'Administration, lesquels étaient pour l'exercice 2022 fondés sur les éléments ci-dessous. Il est précisé que la pondération de ces critères peut être augmentée de 20% en cas de surperformance. Par ailleurs, le comité des rémunérations se réserve la faculté de compenser entre eux la réalisation de ces différents critères.

Pondération	Réalisation	Descriptif des critères de rémunérations variables
30%	30%	Les progrès effectués sur l'étude Actisave au global (objectif fixé en fonction du nombre de patients recrutés)
15%	5%	Les progrès effectués sur l'étude Actisave aux Etats-Unis en particulier (objectif fixé en fonction du nombre de patients américains recrutés)
10%	0%	Les progrès effectués sur l'étude Breath (objectif fixé en fonction de l'obtention des autorisations règlementaires nécessaires et le cas échéant de recrutement de premiers patients)
25%	25%	La stratégie de financement de la Société et notamment le montant de fonds levés au cours de l'exercice 2022
20%	20%	Un critère fondé plus globalement sur la stratégie de développement de la Société
100%	80%

Le comité des rémunérations du 17 janvier 2023 a fait le bilan des différents critères et de leur pourcentage de réalisation et a conclu à leur atteinte à hauteur de 80%. Ledit comité a également établi les critères pour l'exercice 2023, fondés sur :

Pondération	Descriptif des critères de rémunérations variables
20%	Les progrès effectués sur l'étude Actisave au global (objectif fixé en fonction du nombre de patients recrutés)
10%	Les progrès effectués sur les autres études en cours de la Société (objectif fixé en fonction du nombre de patients recrutés)
10%	La publication et communication des résultats opérationnels des études
40%	La stratégie de financement de la Société et notamment le montant de fonds levés au cours de l'exercice 2023
20%	La validation réglementaire du plan de développement en Europe et aux Etats-Unis.
100%

13.1.1.2 Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)

Tableau 4 - BSPCE attribuées durant l'exercice en cours (exercice 2022) à chaque dirigeant mandataire social par l'émetteur

	BSPCE attribués durant l'exercice à chaque dirigeant mandataire social par l'émetteur
Nom du dirigeant mandataire social	N° et date du plan	Nature	Valorisation des BSPCE selon la méthode retenue pour les comptes consolidés (1)	Nombre de BSPCE attribués durant l'exercice (2)	Prix d'exercice (3)	Période d'exercice
Gilles Avenard	BSPCE 2022-2 (Octobre 2022)	BSPCE	420 490 €	120.000	5,58	Se référer à la section 19.1.5
Alain Munoz	BSPCE 2022-2 (Octobre 2022)	BSPCE	280 326 €	80.000	5,58	Se référer à la section 19.1.5
Sophie Binay	BSPCE 2022-2 (Octobre 2022)	BSPCE	350.408 € €	100.000	5,58	Se référer à la section 19.1.5
Yannick Pletan	BSPCE 2022-2 (Octobre 2022)	BSPCE	350.408 €	100.000	5,58	Se référer à la section 19.1.5
Corinne Le Goff	BSPCE 2022-1 (Juin 2022)	BSPCE	143 922 €	40.000	7,38	Se référer à la section 19.1.5

(1) Les hypothèses retenues dans le cadre de la valorisation des BSPCE 2022-1 attribués le 2 juin 2022 et des BSPCE 2022-2 attribués le 31 octobre 2022 selon les normes IFRS sont disponibles dans la note 10 des états financiers individuels retraités en IFRS présentés en section 18.1.1.

(2) : Pour les BSPCE 2022-1, 95% des BSPCE 2022-1 attribués l'ont été aux mandataires sociaux de la Société. Pour les BSPCE 2022-2, 67% des BSPCE 2022-2 attribués l'ont été aux mandataires sociaux de la Société.

(3) Chaque BSPCE 2022-1 ou BSPCE 2022-2 donne droit à une action ordinaire en cas d'exercice.

Tableau 5 - BSPCE levés durant l'exercice à chaque dirigeant mandataire social par l'émetteur

Néant.

Tableau 8 – Historique des attributions de BSPCE

Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	BSPCE 2014	BSPCE 2016	BSPCE 2019-1	BSPCE 2019-2	BSPCE 2021-1	BSPCE 2021-2	BSPCE 2022-1	BSPCE 2022- 2	BSPCE 2023-1
Date d'Assemblée	15 décembre 2014	21 mars 2016	25 juillet 2018	25 juillet 2018	24 juin 2021	4 octobre 2021	4 octobre 2021	4 octobre 2021	4 octobre 2021
Date de décision du conseil d'administration (1)	17 mars 2015	25 juillet 2016	17 janvier 2019	12 décembre 2019	8 juillet 2021	25 novembre 2021	2 juin 2022	31 octobre 2022	26 janvier 2023
Date de décisions du Président (1)	3 juin 2015	29 juillet 2016	5 mars 2019	13 décembre 2019	22 juillet 2021	N/A	N/A	N/A	N/A
Bénéficiaires	Mandataires sociaux / Salariés	Actionnaires / Mandataires sociaux	Mandataires sociaux / Salariés	Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés
Nombre total de BSPCE souscrits	3.500	3.300	7.100	2.400	9.450	281.000	42.000	598.000	24.000
Nombre total de BSPCE caduques	300	0	500	300	400	4.000	40.000	0	0
Nombre total de BSPCE restant à exercer	3.200	3.300	6.600	2.100	9.050	277.000	2.000	598.000	24.000

(1) : Préalablement à la date de la transformation de la Société en société anonyme à conseil d'administration, la Société était organisée sous forme de société par actions simplifiée et avait pour organe social un conseil d'administration statutaire et un Président.

Tableau détaillé des attributions de BSPCE aux mandataires sociaux de la Société

Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	BSPCE 2014	BSPCE 2016	BSPCE 2019-1	BSPCE 2019-2	BSPCE 2021-1	BSPCE 2021-2	BSPCE 2022-1	BSPCE 2022-2	BSPCE 2023-1	Total
Date d'Assemblée	15 décembre 2014	21 mars 2016	25 juillet 2018	25 juillet 2018	24 juin 2021	4 octobre 2021	12 mai 2022	12 mai 2022	12 mai 2022	N/A
Date de décision du conseil d'administratio n (1)	17 mars 2015	25 juillet 2016	17 janvier 2019	12 décembre 2019	8 juillet 2021	25 novembre 2021	2 juin 2022	31 octobre 2022	26 janvier 2023	N/A
Date de décisions du Président (1)	3 juin 2015	29 juillet 2016	5 mars 2019	13 décembre 2019	22 juillet 2021	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Bénéficiaires	Mandataires sociaux / Salariés	Actionnaires / Mandataires sociaux	Mandataires sociaux / Salariés	Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	N/A
Nombre total de BSPCE souscrits	3.500	3.300	7.100	2.400	9.450	281.000	42.000	598.000	24.000	970.750
Nombre total de BSPCE caduques	300	0	500	300	400	4.000	40.000	0	0	45.500
Nombre total de BSPCE restant à exercer	3.200	3.300	6.600	2.100	9.050	277.000	2.000	598.000	24.000	925.250
Nombre total d'actions à créer résultant de l'exercice des BSPCE (2)	64.000	66.000	132.000	42.000	181.000	277.000	2.000	598.000	24.000	1.386.000

Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	BSPCE 2014	BSPCE 2016	BSPCE 2019-1	BSPCE 2019-2	BSPCE 2021-1	BSPCE 2021-2	BSPCE 2022-1	BSPCE 2022-2	BSPCE 2023-1	Total
Nombre total de BSPCE souscrits par des mandataires sociaux :										N/A
-M. Gilles Avenard	2.900	2.700	6.000		1.800	60.000		120.000		193.400
- Mme Sophie Binay				750	1.750	50.000		100.000		152.500
– M. Alain Munoz					1.500	60.000		80.000		141.500
- M. Yannick Pletan					1.500	50.000		100.000		151.500
– M. Jean Pierre Cazenave					500	5.000				5.500
– Mme. Corinne Le Goff							40.000			40.000
– MmePatricia Zilliox									20.000	20.000
Nombre total d'actions pouvant être souscrites ou achetées par les mandataires

Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	BSPCE 2014	BSPCE 2016	BSPCE 2019-1	BSPCE 2019-2	BSPCE 2021-1	BSPCE 2021-2	BSPCE 2022-1	BSPCE 2022-2	BSPCE 2023-1	Total
Sociaux
- Monsieur Gilles Avenard	58.000	54.000	120.000		36.000	60.000		120.000		448.000
- Mme Sophie Binay				15.000	35.000	50.000		100.000		200.000
– M. Alain Munoz					30.000	60.000		80.000		170.000
- Monsieur Yannick Pletan					30.000	50.000		100.000		180.000
– M. Jean Pierre Cazenave					10.000	5.000				15.000
– Mme. Corinne Le Goff							40.000			40.000
– Mme. Patricia Zilliox									20.000	20.000
Prix par action souscrite sur exercice des BSPCE	1,9 euros	2,75 euros	5,5 euros	5,5 euros	5,5 euros	7,12 euros	7,38 euros	5,58 euros	7,25 euros	N/A
Nombre de titres exerçables et modalités d'exercice (4)	(3)	(3)	(3)	(3)	(3)	(3)	(3)	(3)	(3)	N/A
Date d'expiration	3 juin 2025	29 juillet 2026	5 mars 2029	13 décembre 2029	22 juillet 2031	25 novembre 2031	2 juin 2032	31 octobre 2032	26 janvier 2033	N/A

(1) : Préalablement à la date de la transformation de la Société en société anonyme à conseil d'administration, la Société était organisée sous forme de société par actions simplifiée et avait pour organe social un conseil d'administration statutaire et un Président.

(2) : Chacun des BSPCE 2014, BSPCE 2016, BSPCE 2019-1, BSPCE 2019-2 et BSPCE 2021-1 donnent droit à 20 actions ordinaires en cas d'exercice. Chaque BSPCE 2021-2, 2022-1, 2022-2 et 2023-1 donne droit à une action ordinaire en cas d'exercice.

(3) : Les termes et conditions des BSPCE sont décrits plus en détail à la section 19.1.5.1 du Document d'enregistrement.

13.1.1.3 Bons de souscriptions d'actions (BSA)

Tableau 4 - BSA attribuées durant l'exercice en cours (exercice 2022) à chaque dirigeant mandataire social par l'émetteur

Néant.

Tableau 5 - BSA levés durant l'exercice en cours (exercice 2022) à chaque dirigeant mandataire social par l'émetteur

Néant.

Tableau 8 – Historique des attributions de BSA

Bons de souscription d'actions (BSA)	BSA 2014	BSA 2016	BSA 2019-1	BSA 2019-2	BSA 2019-3	BSA 2021-1	BSA 2021-2	BSA 2022-2 détachées des OBSA 2022	Total
Date d'Assemblée	15 décembre 2014	21 mars 2016	25 juillet 2018	25 octobre 2019	25 octobre 2019	24 juin 2021	4 octobre 2021	4 octobre 2021
Date de décision du conseil d'administration (1)	17 mars 2015	25 juillet 2016	17 janvier 2019	9 octobre 2019	9 octobre 2019	8 juillet 2021	25 novembre 2021	17 octobre 2022	N/A
Date de décisions du Président (1)	3 juin 2015	29 juillet 2016	5 mars 2019	N/A	N/A	22 juillet 2021	N/A	N/A	N/A
Bénéficiaires	Consultants / Actionnaires	Consultants / Actionnaires / Mandataires sociaux	Consultants / Actionnaires	Actionnaires	Actionnaire (SATT Ouest Valorisation)	Actionnaires / Mandataires sociaux		Investisseur français	N/A
Nombre total de BSA souscrits	3.500	3.150	2.500	2.500	1.363	1.300	10.000	360.000	384.313
Nombre total de BSA		250				0	0	0	250

Bons de souscription d'actions (BSA)	BSA 2014	BSA 2016	BSA 2019-1	BSA 2019-2	BSA 2019-3	BSA 2021-1	BSA 2021-2	BSA 2022-2 détachées des OBSA 2022	Total
caduques
Nombre total de BSA restant à exercer	3.500	2.900	2.500	2.500	1.363	1.300	10.000	360.000	384.063
Nombre total d'actions à créer resultant de l'exercice des BSA (3)	70.000	58.000	50.000	50.000	27.260	26.000	10.000	360.000	651.260
Nombre total de BSA souscrits par des mandataires sociaux :
-Monsieur Jean-Pierre Cazenave		250							250
-Monsieur Yannick Pletan			1.000						1.000
Nombre total d'actions pouvant être souscrites ou achetées, dont le nombre pouvant être souscrites ou achetées par les Mandataires Sociaux
-Monsieur Jean-Pierre Cazenave		5.000							5.000
-Monsieur Yannick Pletan			20.000						20.000
Prix d'émission	3 euros	5 euros	11 euros	11 euros	11 euros	11 euros	0,79 euros	N/A	N/A
Prix par action souscrite sur exercice des BSA	1,9 euros	2,75 euros	5,5 euros	5,5 euros	5,5 euros	5,5 euros	6,89 euros	6,75 euros	N/A
Nombre de titres exerçables et modalités d'exercice (2) (3)	100%	100%	100%	Voir (3) ci-dessous	Voir (3) ci-dessous	Voir (3) ci-dessous	Voir (3) ci-dessous	Voir (3) ci dessous	N/A
Date d'expiration	3 juin 2025	29 juillet 2026	5 mars 2029	25 octobre 2029	25 octobre 2029	22 juillet 2031	25 novembre 2031	17 octobre 2027	N/A

Termes et Conditions des BSA 2014, BSA 2016, BSA 2019-1, BSA 2019-2, BSA 2019-3, BSA 2021-1, BSA 2021-2 et BSA 2022-2

(1) : Préalablement à la date de la transformation de la Société en société anonyme à conseil d'administration, la Société était organisée sous forme de société par actions simplifiée et avait pour organe social un conseil d'administration statutaire et un Président.

(2) : Chacun des BSA 2014, BSA 2016, BSA 2019-1, BSA 2019-2, BSA 2019-3 et BSA 2021-1 donnent droit à 20 actions ordinaires en cas d'exercice. Chaque BSA 2021-2 et BSA 2022-2 donne droit à une action ordinaire en cas d'exercice.

(3) : Les termes et conditions des BSA sont décrits plus en détail à la section 19.1.5.2 du Document d'enregistrement.

Tableau 9 - BSA / BSPCE attribués aux dix premiers salaries non-mandataires sociaux attributaires et BSA / BSPCE levés par ces derniers

Au cours de l'exercice 2022 et préalablement à la date du Document d'enregistrement, les BSPCE suivants ont été attribués aux dix premiers salariés non-mandataires sociaux attributaires :

BSA / BSPCE attribués aux dix premiers salaries non-mandataires sociaux attributaires et BSA / BSPCE levés par ces derniers	Nombre total de BSA / BSPCE attribués / d'actions souscrites ou achetées	Prix moyen pondéré
BSA / BSPCE attribués, durant l'exercice 2022 et préalablement à la date du Document d'enregistrement, par la Société aux dix salariés de l'émetteur dont le nombre de BSA / BSPCE ainsi attribués est le plus élevé (information globale)	188.000 BSPCE	5,58€
BSA / BSPCE exercés, durant l'exercice, par les dix salariés de la Société dont le nombre de BSA / BSPCE ainsi attribués est le plus élevé (information globale)	0	0

13.1.1.4 Autres éléments de rémunérations

Prêts et garanties accordés ou constitués en faveur des membres des organes d'administration, de direction ou de surveillance de la Société

Néant.

Tableau 11 - Dirigeants mandataires sociaux

Dirigeants mandataires sociaux	Contrat de travail		Régime de retraite supplémentaire		Indemnités ou avantages dus ou susceptibles d'être dus à raison de la cessation ou du changement de fonctions		Indemnité relative à une clause de non-concurrence
	OUI	NON	OUI	NON	OUI	NON	OUI	NON
Monsieur Gilles AVENARD (1)
Directeur Général depuis le 14 octobre 2021 Date d'échéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023		X		X		X		X
Madame Sophie Binay (2) Directrice Générale Déléguée depuis le 14 octobre 2021 Date d'échéance du mandat : AG statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2023	X			X		X	X (1)
Monsieur Yannick PLETAN (1) Directeur Général Délégué depuis le 14 octobre 2021 Date d'échéance du mandat : AG statuant sur les comptes		X		X		X		X

de l'exercice clos le 31
décembre 2023

(1) Monsieur Gilles Avenard et Monsieur Yannick Pletan ne sont pas liés à la Société par un contrat de travail mais sont rémunérés à travers des contrats de prestations de services (cf. section 17 pour une description de ces contrats).

(2) Le contrat de travail de Madame Sophie Binay prévoit une indemnité de non-concurrence égale à 40% de la rémunération mensuelle brute moyenne effectivement perçue au cours des 12 derniers mois. La Société a le choix de lever ou non la clause de non-concurrence. La clause de non-concurrence est valable pour une période de 12 mois à compter du départ définitif de Mme Binay de l'entreprise (fin du préavis le cas échéant). Elle est applicable sur l'ensemble du territoire national français.

13.1.2 Rémunération des membres du Conseil d'Administration

	Tableau sur les rémunérations allouées à raison du mandat d'administrateur et les autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants
Mandataires sociaux non dirigeants	Montants attribués au titre de l'exercice 2022	Montants versés au cours de l'exercice 2022	Montants attribués au titre de l'exercice 2021	Montants versés au cours de l'exercice 2021
Alain Munoz
Rémunérations (fixe, variable)	80.000 €	60.000 €	45.000 €	45.000 €
Autres rémunérations (en ce compris BSA et BSPCE)	280.326 €	0 €	272.349 €*	0 €
TOTAL	360.326 €	60 000€	317.349 €	45 000€
Jean-Pierre Cazenave
Rémunérations (fixe, variable)	15.000 €	11.250 €	15.000 €	15.000 €
Autres rémunérations (en ce compris BSA et BSPCE)	0 €	0 €	43 351 €	0 €
TOTAL	15.000 €	11.250€	58.351 €	15.000 €
Corinne Le Goff
Rémunérations (fixe, variable)	37.500 €	25.000 €	N/A	N/A
Autres rémunérations (en ce compris BSA et BSPCE)	143 922 €	0 €	N/A	N/A
TOTAL	181.422 €	25.000€	15.000 €	15.000 €

* Dans le Document d'enregistrement 2021 publié, il était indiqué par erreur la charge IFRS 2 de l'année 2021 et non la valorisation des options attribuées au cours de l'exercice 2021.

L'assemblée générale des actionnaires de la Société réunie le 12 mai 2022 a fixé le montant global de la rémunération allouée au Conseil d'Administration (i) à 180.000 euros au titre de l'exercice en cours, ouvert le 1er janvier 2022 et clos le 31 décembre 2022 et (ii) à 180.000 euros pour tout exercice ultérieur, jusqu'à décision contraire de l'assemblée générale ordinaire annuelle des actionnaires. Seuls les administrateurs indépendants percoivent une rémunération, qui comprend une part fixe, en rémunération de leurs fonctions d'administrateur indépendant et, le cas échéant, de membre ou président de l'un des comités du Conseil d'Administration, et ne comprend pas de part variable.

13.2 Sommes provisionnées par la Société aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires sociaux

Néant

13.3 Etat récapitulatif des opérations des dirigeants et des personnes mentionnées à l'article L. 621-18-2 du code monétaire et financier sur les titres de la Société réalisées au cours de l'exercice écoulé

Néant

14 FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION

La Société dispose d'un Conseil d'Administration, d'un comité d'audit et d'un comité de nominations et des rémunérations.

14.1 Direction de la Société

Les fonctions de président du Conseil d'Administration et de directeur général sont dissociées au sein de la Société.

Le président du Conseil d'Administration organise et dirige les travaux de ce dernier, dont il rend compte à l'assemblée générale. Il veille au bon fonctionnement des organes de la Société et s'assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure de remplir leur mission. Il préside les réunions du conseil. En cas de partage des voix, sa voix n'est pas prépondérante au sein du conseil.

Le président du Conseil d'Administration veille à la permanence et à la qualité des échanges entre le Conseil d'Administration et l'équipe de direction notamment dans la mise en œuvre de la stratégie et la revue des projets clés de la Société. Il veille également au bon fonctionnement des comités spécialisés du Conseil et à la qualité des échanges entre les comités spécialisés et le Conseil d'Administration.

La direction de la Société est assurée par le directeur général qui n'est pas limité de manière particulière par le Conseil d'Administration. Le directeur général est assisté par deux directeurs généraux délégués.

Pour plus d'information sur le mode de fonctionnement des organes de direction et d'administration voir la section 12 « Organes d'administration, de direction, de surveillance et de direction générale ».

14.2 Informations sur les contrats liant les dirigeants et/ou mandataires et la Société

Des contrats entre la Société et la société Gilles Avenard Biotech Consulting et entre la Société et la société Ultrace Development Partner décrits en section 17 ont été conclus par la Société et certains de ses mandataires sociaux et/ou actionnaires significatifs, le cas échéant par personne interposée.

Il n'existe pas d'autre contrat liant un mandataire social à la Société, à l'exception de Madame Sophie Binay, Directeur Général Délégué, qui est titulaire d'un contrat de travail de la Société.

14.3 Conseil d'Administration, comités spécialisés et gouvernance d'entreprise

14.3.1 Conseil d'Administration

La composition et les informations relatives aux membres du Conseil d'Administration font l'objet de développements à la section 12 « Organes d'administration, de direction, de surveillance et de direction générale ».

Les membres du Conseil d'Administration peuvent être rémunérés par une rémunération au titre de l'activité dont le montant global est réparti entre les membres du Conseil d'Administration en tenant compte, pour partie, de l'assiduité des administrateurs et le temps qu'ils consacrent à leur fonction.

La rémunération éventuelle du président est fixée par le Conseil d'Administration, après avis du comité des nominations et des rémunérations

Seuls les membres indépendants du Conseil d'Administration sont rémunérés par une rémunération au titre de leur activité (ex jetons de présence).

Le Conseil d'Administration nouvellement formé de la Société, a en date du 14 octobre 2021 adopté un règlement intérieur du Conseil d'Administration.

Ce règlement intérieur précise, notamment, les principes de conduite et les obligations des membres du Conseil d'Administration de la Société. Le règlement intérieur indique que chaque membre du Conseil d'Administration s'engage à maintenir son indépendance d'analyse, de jugement et d'action et à participer activement aux travaux du conseil. Chaque membre informe le Conseil des situations de conflit d'intérêts auxquelles il pourrait se trouver confronté. En outre, le règlement intérieur rappelle la réglementation relative à la diffusion et à l'utilisation d'informations privilégiées en vigueur et précise que ses membres doivent s'abstenir d'effectuer des opérations sur les titres de la Société lorsqu'ils disposent d'informations privilégiées. Chaque membre du Conseil d'Administration est également tenu de déclarer à la Société et à l'AMF conformément aux dispositions législatives et réglementaires applicables les opérations sur les titres de la Société qu'il effectue directement ou indirectement.

Le nombre de réunions du Conseil d'Administration tient compte des différents événements qui ponctuent la vie de la Société. Ainsi, le Conseil d'Administration se réunit d'autant plus fréquemment que l'actualité de la Société le justifie et au minimum quatre (4) fois par an.

14.3.2 Comités du Conseil d'Administration

Dans le cadre de la transformation de la Société en société anonyme à conseil d'administration, la Société a constitué les comités suivants au sein de son Conseil d'Administration : un comité d'audit et un comité des nominations et des rémunérations. Les principales dispositions des règlements intérieurs de ces comités sont présentées ci-après.

La composition des différents comités du Conseil d'administration est donnée au sein du tableau de la section 12.2.2 du Document d'enregistrement.

Le Comité d'audit

Le Comité d'Audit est, si possible, composé d'au moins trois membres désignés par le Conseil d'Administration après avis du comité des nominations et des rémunérations.

Les membres du Comité d'Audit sont choisis parmi les membres du Conseil d'Administration et, au moins un membre du Comité doit être indépendant selon les critères définis par le code MiddleNext (tel qu'il a été révisé en septembre 2021) auquel se réfère la Société.

Dans le choix des membres du Comité d'Audit, le Conseil d'Administration fait ses meilleurs efforts pour qu'un membre au moins du Comité d'Audit présente des compétences particulières en matière financière et comptable.

Le Comité d'Audit assure le suivi des questions relatives à l'élaboration et au contrôle des informations comptables et financières et, à cet effet, est chargé notamment :

• d'assurer le suivi du processus d'élaboration de l'information financière et, le cas échéant, formuler des recommandations pour en garantir l'intégrité ;
• d'assurer le suivi de l'efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ainsi que le cas échéant de l'audit interne, en ce qui concerne les procédures relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière, sans qu'il soit porté atteinte à son indépendance;
• d'assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et des comptes consolidés le cas échéant par les commissaires aux comptes ;
• d'émettre une recommandation sur les commissaires aux comptes proposés à la désignation par l'assemblée générale et émettre une recommandation à ce conseil lorsque le renouvellement du mandat du ou des commissaires est envisagé ;
• d'assurer le suivi de la réalisation par les commissaires aux comptes de leur mission et tenir compte des constatations et conclusions du H3C consécutives aux contrôles réalisés par eux ;
• s'assurer du respect par les commissaires aux comptes des conditions d'indépendance ; le cas échéant, prendre les mesures nécessaires ;
• d'approuver la fourniture des services autres que la certification des comptes (article L.822-11-2 du code de commerce) ;
• de rendre compte régulièrement au Conseil d'Administration de l'exercice de ses missions et de rendre également compte des résultats de la mission de certification des comptes, de la manière dont cette mission a contribué à l'intégrité de l'information financière et du rôle qu'il a joué dans ce processus. Le comité d'audit l'informe sans délai de toute difficulté rencontrée ;
• d'examiner les procédures de la Société en matière de réception, conservation et traitement des réclamations ayant trait à la comptabilité et aux contrôles comptables effectués en interne, aux questions relevant du contrôle des comptes ainsi qu'aux documents transmis par des employés sur une base anonyme et confidentielle et qui mettraient en cause des pratiques en matière comptable ou de contrôle des comptes ; et
• de manière générale, d'apporter tout conseil et formuler toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus.

Le Comité des Nominations et des Rémunérations

Le Comité des Nominations et des Rémunérations est, si possible, composé d'au moins trois administrateurs désignés par le Conseil d'Administration.

Il est précisé en tant que de besoin qu'aucun administrateur exerçant des fonctions de direction au sein de la Société ne peut être membre du Comité des Nominations et des Rémunérations.

Le Comité des Nominations et des Rémunérations est notamment chargé :

En matière de nominations :

• de présenter au Conseil d'Administration des recommandations sur le directeur général et les directeurs généraux délégués, le cas échéant, la composition du Conseil d'Administration et de ses comités ;
• de proposer annuellement au Conseil d'Administration la liste des administrateurs pouvant être qualifiés de « membre indépendant » au regard des critères définis par le Code MiddleNext ;
• de préparer la liste des personnes dont la désignation comme directeur général, directeur général délégué ou administrateur peut être recommandée ; et
• de préparer la liste des administrateurs dont la désignation comme membre d'un comité du Conseil d'Administration peut être recommandée.

En matière de rémunérations :

• d'examiner les principaux objectifs proposés par le directeur général et ses directeurs généraux délégués, le cas échéant, en matière de rémunération des dirigeants non-mandataires sociaux de la Société, y compris les plans d'actions gratuites et d'options de souscription ou d'achat d'actions ;
• d'examiner la rémunération des dirigeants non-mandataires sociaux, y compris les plans d'actions gratuites et d'options de souscription ou d'achat d'actions, les régimes de retraite et de prévoyance et les avantages en nature ;
• de formuler, auprès du Conseil d'Administration, des recommandations et propositions concernant :
  • la rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les avantages en nature, les autres droits pécuniaires, y compris en cas de cessation d'activité, du directeur général et des directeurs généraux délégués, le cas échéant. Le Comité des Nominations et des Rémunérations propose des montants et des structures de rémunération et, notamment, des règles de fixation de la part variable prenant en compte la stratégie, les objectifs et les résultats de la Société ainsi que les pratiques du marché, et
  • les plans d'actions gratuites, d'options de souscription ou d'achat d'actions et tout autre mécanisme similaire d'intéressement et, en particulier, les attributions nominatives au directeur général et aux directeurs généraux délégués, le cas échéant ;
• d'examiner le montant total de la rémunération au titre de l'activité et son système de répartition entre les membres du Conseil d'Administration, ainsi que les conditions de remboursement des frais éventuellement exposés par les membres du Conseil d'Administration ;
• de préparer et de présenter les rapports, le cas échéant, prévus par le règlement intérieur du comité des nominations et des rémunérations ; et
• de préparer toute autre recommandation qui pourrait lui être demandée par le Conseil d'Administration ou le directeur général en matière de rémunération.

De manière générale, le Comité des Nominations et des Rémunérations apportera tout conseil et formulera toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus.

Le Comité sur la Responsabilité sociale et environnementale des Entreprises (RSE)

Conformément à la recommandation n°8 du Code MiddleNext, la Société mettra en place au second semestre 2023 un Comité RSE. La Société étudie le calendrier adéquat pour cette mise en place.

Les attributions et missions de ce Comité RSE seront définies ultérieurement par le Conseil d'administration.

Ce comité sera, si possible, composé d'au moins trois administrateurs désignés par le Conseil d'Administration, et présidé par un membre indépendant.

14.3.3 Collège des censeurs

L'assemblée générale ordinaire peut nommer des censeurs. Le conseil d'administration peut également en nommer directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assemblée générale.

Les censeurs sont nommés pour une durée de trois (3) an. Leurs fonctions prennent fin à l'issue de l'assemblée générale ordinaire des actionnaires appelée à statuer sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans l'année au cours de laquelle expire leurs fonctions.

Le collège de censeurs étudie les questions que le conseil d'administration ou son président soumet, pour avis, à son examen. Les censeurs assistent aux séances du conseil d'administration et prennent part aux délibérations avec voix consultative seulement, sans que toutefois leur absence puisse affecter la validité des délibérations.

Ils sont convoqués aux séances du conseil dans les mêmes conditions que les membres du conseil d'administration, et reçoivent à ce titre les mêmes documents et informations que les membres du conseil d'administration.

Les censeurs doivent respecter les recommandations du Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext et la réglementation relative aux abus de marché (notamment le Règlement (UE) 596/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 juin 2014 sur les abus de marché) et plus spécifiquement les règles d'abstention de communication d'une information privilégiée. En outre, des mesures de gestion des conflits d'intérêts doivent être mises en place pour éviter que les censeurs n'assistent aux débats alors qu'ils sont en situation de conflits d'intérêts potentiel. Par conséquent, les obligations prévues dans le règlement intérieur du Conseil d'administration de la Société applicables aux administrateurs et relatives à la prévention des conflits d'intérêts s'appliquent, mutatis mutandis, aux censeurs.

Le conseil d'administration peut rémunérer les censeurs par prélèvement sur le montant des jetons de présence alloué par l'assemblée générale aux membres du conseil d'administration. En pratique, il est précisé que la Société n'entend pas utiliser cette faculté et ne prévoit pas de rémunérer les censeurs pour l'exercice de leur mandat. Chaque censeur aura par ailleurs droit au remboursement, sur présentation des justificatifs y afférents, des frais engagés pour l'exercice de son mandat.

Les censeurs sont tenus à une obligation stricte de confidentialité.

La composition du collège des censeurs figure au sein du tableau de la section 12.2.2 du Document d'enregistrement.

14.4 Déclaration relative au gouvernement d'entreprise

14.4.1 Code de gouvernement d'entreprise

La Société se réfère au Code de gouvernement d'entreprise pour les valeurs moyennes et petites publié par MiddleNext (le « Code MiddleNext ») comme code de référence.

Le tableau ci-dessous dresse la liste des différentes recommandations de ce Code et précise celles auxquelles la Société se conforme ou non.

Recommandations du Code de gouvernement d'entreprise MiddleNext	Conformité	Non-conformité
Pouvoir de « surveillance »
R1 - Déontologie des membres du conseil	X
R2 - Conflits d'intérêts	X (1)
R3 - Composition du conseil – Présence de membres indépendants	X (2)
R4 - Information des membres du conseil	X
R5 : Formation des membres du conseil		X (3)
R6 - Organisation des réunions du conseil et des comités	X (4)
R7 - Mise en place de comités	X (5)
R8 : Mise en place d'un comité spécialisé sur la Responsabilité sociale/sociétale et environnementale des Entreprises (RSE)		X (6)
R9 - Mise en place d'un règlement intérieur du conseil	X
R10 - Choix de chaque membre du conseil	X
R11 - Durée des mandats des membres du conseil	X (7)
R12 - Rémunération des membres du conseil	X
R13 - Mise en place d'une évaluation des travaux du conseil	X (8)
R14 - Relation avec les « actionnaires »	X (9)
R15 : Politique de diversité et d'équité au sein de l'entreprise	X (10)
Pouvoir exécutif
R16 - Définition et transparence de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux	X (11)
R17 - Préparation de la succession des « dirigeants »	X (12)
R18 - Cumul contrat de travail et mandat social		X (13)
R19 - Indemnités de départ	X
R20 - Régimes de retraite supplémentaires	X
R21 - Stock-options et attribution gratuite d'actions		X (14)
R22 - Revue des points de vigilance	X

(1) : La Société se conforme à la majorité des exigences liées à la recommandation n°2, exception faite de certains éléments issus de l'actualisation du Code Middlenext du 13 septembre 2021. La Société a notamment mis en place une procédure de révélation et de suivi des conflits d'intérêt en conseil d'administration au cours de 2022.

(2) Le Conseil d'Administration comporte trois administrateurs indépendants (voir section 14.3). L'assemblée générale mixte des associés prévue le 12 mai 2023 et relative à l'approbation des comptes annuels de la Société

prévoit, à son ordre du jour, l'approbation de la cooptation de Madame Patricia Zilliox en qualité d'Administrateur indépendant de la Société.

(3) Le Conseil d'Administration du 26 janvier 2023 s'est interrogé sur les besoins de formation triennal des membres du Conseil, dans le but de mettre en œuvre un plan de formation qui reste à définir.

(4) : Le Conseil s'est réuni 11 fois au cours de l'exercice 2022. Sur ces 11 réunions, le taux de participation effectif des administrateurs (en ne comptant pas les administrateurs représentés à la réunion du conseil d'administration par l'intermédiaire d'un pouvoir de représentation) s'élève à 80%. Le taux de participation effectif des administrateurs indépendants (qui sont les seuls à être rémunérés au titre de leur mandat social) s'élève à 90%. Le taux de participation effectif des membres au Conseil d'administration et aux différents comités est le suivant :

	Conseil d'administration	Comité audit	Comité des rémunérations et des nominations
Membres du Conseil d'administration		Taux de présence Taux de présence Taux de présence
Monsieur Alain Munoz	91%	100%	100%
Monsieur Gilles Avenard	100%	non membre	non membre
Madame Corinne Le Goff	89%	100%	non membre
Monsieur Jean-Pierre Cazenave	91%	non membre	non membre
Karista SAS, société de gestion du FPCI CapDécisif 3	82%	100%	non membre
Monsieur Rinaldo Del Bono	0%*	non membre	non membre
Go Capital, société de gestion de Go Capital Amorçage II	100%	100%	100%
Newton Bio Capital I Pricaf Privée SA	91%	non membre	100%
Total	80%	100%	100%

*La Société précise que Monsieur Del Bono participe aux travaux du Conseil. En effet, chaque réunion du Conseil a été précédée d'une réunion formelle entre l'administrateur, le Directeur Général et le Président du Conseil d'administration sur la base des slides envoyées en amont. Un pouvoir de représentation à la réunion du conseil est ensuite confié à un administrateur indépendant. Dès lors, le taux de présence de cet administrateur prenant en compte ses pouvoirs de représentation s'élève à 82%. *La Société précise que Monsieur Del Bono participe aux travaux du Conseil. En effet, chaque réunion du Conseil a été précédée d'une réunion formelle entre l'administrateur, le Directeur Général et le Président du Conseil d'administration sur la base des slides envoyées en amont. Le taux de représentation de cet administrateur s'élève à 82%.

Le Conseil se réunit également en dehors de la présence des dirigeants lors des réunions du Comité des Rémunérations ou lors des réunions du Comité d'Audit et lors des travaux préparatoires de ces réunions.

(5) : La présidence du comité d'audit est confiée à Patricia Zilliox en remplacement de Corinne Le Goff et la présidence du comité des nominations et des rémunérations est confiée à Monsieur Alain Munoz, administrateur indépendant.

(6) : Comme indiqué à la section 14.3.2, la Société n'a pas encore mis en place un Comité RSE.

(7) : Les statuts de la Société prévoient que, par exception à la durée normale du mandat d'administrateur de trois (3) ans et afin de permettre exclusivement la mise en œuvre ou le maintien de l'échelonnement des mandats des administrateurs, l'assemblée générale ordinaire de la Société pourra nommer un ou plusieurs membres du conseil pour une durée de deux (2) années ou d'une (1) année.

(8) : L'évaluation des travaux des comités au cours de l'année 2022 a été effectuée lors du Conseil d'administration du 26 janvier 2023.

(9) : cette recommandation prévoit que, hors assemblée générale, des moments d'échange avec les actionnaires significatifs soient organisés de façon à instaurer les conditions d'un dialogue fécond. En préalable à l'assemblée générale, le dirigeant ou la ou les personne(s) chargée(s) de la communication financière veille à rencontrer les actionnaires significatifs qui le souhaitent. Le Conseil d'Administration portera également une attention particulière aux votes négatifs en analysant, entre autres, comment s'est exprimée la majorité des minoritaires. Il devra s'interroger sur l'opportunité de faire évoluer, en vue de l'assemblée générale suivante, ce qui a pu susciter des votes négatifs et sur l'éventualité d'une communication à ce sujet. Cette recommandation sera mise en œuvre dans le cadre des futurs conseils qui auront lieu à compter de la date de l'Assemblée Générale précitée.

(10) : cette recommandation prévoit qu'au-delà de la loi, et en tenant compte du contexte métier, le Conseil vérifie qu'une politique visant à l'équilibre femmes hommes et à l'équité est bien mise en oeuvre à chaque niveau hiérarchique de l'entreprise. Le Conseil d'administration du 26 janvier 2023 a pris acte que la politique en place au sein de la Société sur ces sujets se conforme aux standards de l'industrie, étant rappelé qu'à la date du Document d'enregistrement :

• le conseil d'administration de la Société compte 3 femmes (Madame Catherine Boule représentante de Karista SAS et Madame Leïla Nicolas représentante de Go Capital SAS et Madame Patricia Zilliox) et cinq hommes ; le conseil d'administration a tenu compte, dans le cadre de la sélection de la candidature de Madame Patricia Zilliox et de sa cooptation au poste d'administrateur, des objectifs d'équilibre femmes hommes à atteindre au sein du Conseil ;
• sur 24 salariés, la Société compte 18 femmes soit environ 75% des effectifs.

(11) : il est précisé que l'attribution des BSA et BSPCE par la Société n'étaient pas soumis à des conditions de performance formalisées et que les termes et conditions de ces BSPCE et BSA contiennent des conditions de présence mais pas de performance, à l'exception des bons de souscription dits « BSA 2019-2 » (décrits à la section 19.1.5.2, note (3)) et « BSA 2019-3 » (décrits à la section 19.1.5.2, note (4)). Les conditions de performance des rémunérations du Directeur Général et des deux Directeurs Généraux Délégués de la Société sont détaillées en section 13.1.1.1.

Le ratio des rémunérations attribuées au cours de l'exercice 2022 aux dirigeants de la Société par rapport au Salaire Minimum de Croissance (SMIC) est présenté dans le tableau suivant :

Prénom Nom	Position	Rémunérations et options attribuées en 2022 *		SMIC** Ratio d'équité
Monsieur Alain Munoz	Président du Conseil d'administration	360 326	27 125	13
Monsieur Gilles Avenard	Directeur Général	750 501	27 125	28
Madame Sophie Binay	Directeur Général délégué	561 608	19 237	29
Monsieur Yannick Pletan	Directeur Général délégué	606 413	27 125	22

(12) : Il a été fait le choix de dissocier les fonctions de Président du Conseil d'Administration et de Directeur Général. La Société considère que cette formule de direction assure une plus grande clarté dans la répartition des rôles : le Président du Conseil d'Administration est en charge de l'organisation et de l'animation des travaux du Conseil, qui opère un contrôle sur la direction, alors que le Directeur Général définie la stratégie de la Société sous la supervision du Conseil, représente l'entreprise et en assure la gestion.

(13) : Il est précisé que Madame Sophie Binay, Directeur Général Délégué, est titulaire d'un contrat de travail de la Société, conclu avant la date de sa nomination en tant que Directeur Général Délégué.

(14) : Comme détaillé en sections 13.1.1.2 et 13.1.1.3 du présent Document d'enregistrement, Monsieur Alain Munoz, Monsieur Gilles Avenard, Monsieur Yannick Pletan, Monsieur Jean-Pierre Cazenave, Madame Patricia Zilliox et Madame Sophie Binay détiennent des BSPCE et/ou BSA émis par la Société (voir également Section 19.1.5 pour plus de détail sur ces valeurs mobilières).

Les termes et conditions des BSPCE et BSA attribués aux mandataires sociaux ne prévoient pas de condition de performance. L'exercice de tout ou partie des BSPCE et BSA sont soumis uniquement à des conditions de durée et de présence, l'attribution de ces titres étant mise en oeuvre par la Société dans un objectif de fidélisation des bénéficiaires en l'absence d'autre instruments d'intéressement.

14.4.2 Succession du dirigeant fondateur

Conformément à la recommandation n°17 du Code MiddleNext, il a été décidé de dissocier les fonctions de Président du Conseil d'Administration et de directeur général. Monsieur Alain Munoz a été nommé le 14 octobre 2021 aux fonctions de Président du Conseil d'Administration.

14.5 Information sur les procédures de contrôle interne et de gestion des risques

A la Date du Document d'Enregistrement, la Société dispose des procédures de contrôle interne suivantes :

14.5.1.1 Organisation du département comptable et financier

La comptabilité est tenue en externe sous la supervision du Directeur Administratif et Financier. La Société est soucieuse de préserver une séparation entre ses activités de production et de supervision des états financiers et a recours à des experts indépendants pour l'évaluation de postes comptables complexes (engagements de retraites,

évaluation des instruments de capitaux propres) et/ou faisant appel à des hypothèses subjectives. Par ailleurs, la Société, à travers son système Qualité, a mis en place des procédures de contrôles internes et de gestions des risques.

La réalisation de la paie et la revue fiscale sont confiées à des experts-comptables.

Les comptes établis en normes françaises et IFRS, tels qu'adoptés par l'Union Européenne, produits avec l'assistance de cabinets d'expertise comptable indépendants, sont soumis pour audit aux commissaires aux comptes de la Société.

14.5.1.2 Processus budgétaire

La Société établit un budget annuel des dépenses par projets sous forme de projection tenant compte des dépenses réalisées, des ajustements à effectuer tant en matière de revenus que de dépenses restant à engager. Ces éléments sont revus régulièrement lors des réunions du Conseil d'Administration.

14.5.1.3 Délégation de pouvoirs

La Société a mis en place une procédure en matière de délégations de pouvoirs et de signatures.

15 SALARIES

15.1 Nombre et répartition des effectifs

Répartition par activité	31/12/2022	31/12/2021
Administratif (dont salariés)	3 (2)	4 (3)
Recherche & Développement (dont salariés)	26 (19)	21 (18)
TOTAL (dont salariés)	29 (21)	25 (21)

A la clôture des périodes considérées, les effectifs se répartissaient comme suit :

Les effectifs comprennent les salariés de la Société ainsi que les membres rémunérés sous forme d'honoraires (dont Monsieur Gilles Avenard, Monsieur Yannick Pletan, Monsieur Eric Cohen…).

A la date du Document d'enregistrement, la Société compte un effectif de 31 personnes (24 salariés et 7 consultants).

15.2 Participations des salariés dans le capital de la Société

Conformément aux dispositions de l'article L. 225-102 du code de commerce, la Société précise qu'aucun plan d'épargne entreprise n'a été mis en place au profit des salariés de la Société.

Certains membres du Conseil d'Administration et de la direction générale sont actionnaires de la Société :

• M. Gilles Avenard (Directeur Général), Mme Sophie Binay (Directeur Général Délégué), M. Yannick Pletan (Directeur Général Délégué), M. Alain Munoz, Madame Patricia Zilliox et M. Jean-Pierre Cazenave (administrateurs) sont titulaires de BSPCE (cf. section 13.1.1.2) ;
• M. Yannick Pletan (Directeur Général Délégué) et M. Jean-Pierre Cazenave (administrateur) sont titulaires de BSA (cf. section 13.1.1.3) ;
• M. Alain Munoz détient des actions ordinaires de la Société (souscrite en mars 2023) ;
• M. Gilles Avenard est le seul mandataire social personne physique de la Société à détenir des actions ordinaires de la Société, en son nom propre et par l'intermédiaire de sa société Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC) dont il est le président et associé unique. A la date du présent Document d'enregistrement, il détient 143.664 actions ordinaires.

Le tableau ci-dessous présente, en date du 31 décembre 2022, les participations détenues par chaque mandataire social, sur une base non diluée, et pleinement diluée. Il n'existe aucune option existant sur les actions visées au présent tableau à l'exception des BSA et BSPCE mentionnés ci-dessus.

Nom	Nombre total d'actions avant dilution	Nombre total d'actions après dilution	Participation non diluée	Participation pleinement diluée
Conseil d'Administration
Monsieur Alain Munoz	0	170 000	0,00%	1,35%
Monsieur Jean Pierre Cazenave	1.404	21.404	0,01%	0,17%
Karista (FPCI CAP DECISIF 3)	925 530	925 530	8,78%	7,35%
Newton Biocapital	1 556 480	1 556 480	14,76%	12,35%
Go Capital (Go Capital Amorçage II)	690 582	690 582	6,55%	5,48%

Nom	Nombre total d'actions avant dilution	Nombre total d'actions après dilution	Participation non diluée	Participation pleinement diluée
A&B (HK) Limited	733 049	733 049	6,95%	5,82%
Mediolanum Framaceutici S.p.A122	2 360 222	2 360 222	22,38%	18,73%
Direction Générale
GABC123	48 464	48 464	0,46%	0,38%
Monsieur Gilles Avenard	95 200	543 200	0,90%	4,31%
Total GABC et Monsieur Gilles Avenard	143 664	591 664	1,36%	4,70%
Monsieur Yannick Pletan	0	200.000	0,00%	1,59%
Madame Sophie Lebel-Binay	0	200.000	0,00%	1,59%

16 PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

16.1 Répartition du capital et des droits de vote à la date du Document d'enregistrement

Au 31 décembre 2022, la répartition du capital et des droits de vote de la Société est la suivante :

¹²² La société Mediolanum Farmaceutici S.p.A n'est pas administrateur, mais son président, Monsieur Rinaldo del Bono est membre du Conseil d'Administration. A des fins d'exhaustivité, la participation au capital de la société Mediolanum Farmaceutici S.p.A est indiquée parmi celles des autres membres du Conseil d'Administration.

¹²³ Monsieur Gilles Avenard est président et associé unique de la société GABC.

Nom	Total des actions sur une base non diluée	Total des droits de vote sur une base non diluée124	Total des actions sur une base diluée 125	Total des droits de vote sur une base diluée	% sur une base non diluée	% sur une base diluée
M. Gilles Avenard (Directeur Général et administrateur)126	143 664	143 664	591 664	591 664	1,36%	4,70%
M. Yannick Pletan (Directeur Général Délégué)	0	0	200 000	200 000	0,00%	1,59%
Mme. Sophie Binay (Directeur Général Délégué)	0	0	200 000	200 000	0,00%	1,59%
Alain Munoz (Administrateur)	0	0	170 000	170 000	0,00%	1,35%
M. Jean-Pierre Cazenave (Administrateur)	1 404	1 404	21 404	21 404	0,01%	0,17%
M. Corinne Le Goff (Administrateur)	0	0	40 000	40 000	0,00%	0,32%
Karista (FPCI CAP DECISIF 3) (Administrateur) 127	925 530	925 530	925 530	925 530	8,78%	7,35%
NEWTON BIO CAPITAL I PRICAF PRIVEE SA (Administrateur)	1 556 480	1 556 480	1 556 480	1 556 480	14,76%	12,35%
GO CAPITAL (GO CAPITAL AMORCAGE II) (Administrateur) 128	690 582	690 582	690 582	690 582	6,55%	5,48%
MEDIOLANUM FARMACEUTICI S.p.A129	2 360 222	2 360 222	2 360 222	2 360 222	22,38%	18,73%
A&B (HK) LIMITED (Censeur)	733 049	733 049	733 049		6,95%	5,82%

¹²⁴ Droits de vote théorique calculés sur la base de l'ensemble des actions auxquelles sont attachés des droits de vote, y compris les actions temporairement privées de droits de vote. Il est précisé que la Société est propriétaire, au 31 décembre 2022, de 33 819 actions. Ces actions sont privées de droits de vote en assemblée générale en vertu de l'article L. 225-210 du Code de commerce. ¹²⁵ Les chiffres figurant dans cette partie du tableau sont communiqués sur la base d'un capital pleinement dilué, c'est-à-dire en supposant l'exercice de chacun des BSPCE et BSA attribués à ce jour.

¹²⁶ En ce compris la participation détenue par Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC), société de consulting dont M. Gilles Avenard est Président et associé unique.

¹²⁷ FPCI Cap Decisif 3 est un Fonds professionnel de capital investissement géré par la société de gestion Karista SAS.

¹²⁸ Go Capital Amorcage II est un Fonds professionnel de capital investissement géré par la société de gestion Go Capital SAS. ¹²⁹ La société Mediolanum Farmaceutici S.p.A n'est pas administrateur, mais son président, Monsieur Rinaldo del Bono est membre du Conseil d'Administration. A des fins d'exhaustivité, la participation au capital de la société Mediolanum Farmaceutici S.p.A est indiquée parmi celles des autres membres du Conseil d'Administration.

Nom	Total des actions sur une base non diluée	Total des droits de vote sur une base non diluée124	Total des actions sur une base diluée 125	Total des droits de vote sur une base diluée	% sur une base non diluée	% sur une base diluée
Total administrateurs et dirigeants	6 410 931	6 410 931	7 488 931	7 488 931	60,79%	59,44%
CMS MEDICAL VENTURE INVESTMENT (HK) LIMITED	733 049	733 049	733 049	733 049	6,95%	5,82%
Total autres actionnaires disposant de plus de 5% du capital ou des droits de vote de la Société	733 049	733 049	733 049	733 049	6,95%	5,82%
Total des employés & consultants	0	0	433 000	433 000	0,00%	3,44%
Actionnariat flottant	3 367 877	3 367 877	3 910 237	3 910 237	31,94%	31,04%
Actions auto détenues130	33 819		33 819		0,32%	0,27%
Total	10 545 776	10 511 957	12 599 036	12 565 077	100,00%	100,00%

Mouvements significatifs intervenus au cours des trois dernières années dans la répartition du capital et des droits de vote de la Société, et raisons de ces mouvements :

• Augmentation de capital d'un montant nominal de 100.455 euros réalisée le 24 juin 2021 souscrite par un nouvel actionnaire entrant, Mediolanum Farmaceutici S.p.A (pour un nombre total d'actions représentant 24 % du capital non dilué de la Société).
• Augmentation de capital d'un montant nominal de 108.908,80 euros réalisée lors de l'introduction en bourse de la Société sur le marché Euronext Growth à Paris, souscrite par voie d'offre au public (pour un nombre total d'actions représentant 20,66 % du capital non dilué de la Société). Cette augmentation de capital a été souscrite en numéraire (i) par compensation de créance par les actionnaires titulaires des obligations convertibles émises par la Société par décisions de l'assemblée générale mixte en date du 5 mars 2021 et des obligataires détenant des obligations simples émises par la Société en date du 16 septembre 2021 (pour un nombre total d'actions représentant 11,23 % du capital non dilué de la Société), et (ii) par versement d'espèces par de nouveaux actionnaires (pour un nombre total d'actions représentant 9,43 % du capital non dilué de la Société).
• Le 8 mars 2023, la Société a émis 1.793.005 actions ordinaires nouvelles dans le cadre (i) d'un placement global, avec suppression du droit préférentiel de souscription, auprès d'investisseurs institutionnels d'un montant (prime d'émission incluse) de 1,72 million d'euros, (ii) d'une offre au public, avec suppression du droit préférentiel de souscription, destinée aux particuliers via la plateforme PrimaryBid, d'un montant (prime d'émission incluse) de 1,18 million d'euros et (iii) d'une offre au profit de catégories de bénéficiaires, avec suppression du droit préférentiel de souscription, réservée (i) à Mediolanum Farmaceutici et à deux autres personnes physiques dans le cadre d'une souscription en numéraire, pour un montant total de 5,2 millions d'euros et (ii) aux porteurs d'OC 2022 dans le cadre d'une souscription par

¹³⁰ Conformément au contrat de liquidité décrit à la section 19.1.4, la Société est propriétaire, au 31 décembre 2021, de 62 031 actions. Ces actions sont privées de droits de vote en assemblée générale en vertu de l'article L. 225-210 du Code de commerce.

compensation avec les créances dues par la Société au titre des OC 2022, pour un montant total de 4,1 millions d'euros.

16.2 Droit de vote des principaux actionnaires

16.2.1 Absence de droits de vote différents au profit des principaux actionnaires

Le droit de vote attaché aux actions est proportionnel à la quotité du capital qu'elles représentent et chaque action donne droit à une voix au moins, sous réserve de l'application des dispositions légales et réglementaires. Tout mécanisme conférant de plein droit un droit de vote double aux actions pour lesquelles il serait justifié d'une inscription nominative depuis au moins deux ans au nom du même actionnaire est expressément écarté par les statuts de la Société.

16.2.2 Franchissements de seuils statutaires

Néant.

Les seuils légaux sur le marché Euronext Growth sont néanmoins applicables à la Société. Tout franchissement direct ou indirect des seuils légaux de 50% et 95% du capital ou des droits de vote d'un émetteur dont les actions sont admises sur Euronext Growth, par un actionnaire agissant seul ou de concert, devront être déclaré à la société et à l'AMF.

16.3 Contrôle de la Société, nature de ce contrôle et mesures prises en vue d'éviter qu'il ne soit exercé de manière abusive

A la date du Document d'enregistrement, aucun actionnaire ne contrôle actuellement directement ou indirectement la Société.

Le 8 mars 2023, la Société a émis 1.793.005 actions ordinaires nouvelles dans le cadre le cadre d'une levée de fonds décrite à la section 16.1 ci-dessus.

A l'issue de cette opération, la société Mediolanum Farmaceutici S.p.A, actionnaire le plus important, détient une participation de 27,59% sur une base non diluée dans la Société et de 23,68% sur une base diluée.

16.4 Accord connu de l'émetteur dont la mise en œuvre pourrait, à une date ultérieure, entraîner ou empêcher un changement de contrôle qui s'exerce sur lui

Aucun élément particulier de l'acte constitutif, des statuts, d'une charte ou d'un règlement de l'émetteur ne pourrait avoir pour effet de retarder, de différer ou d'empêcher un changement de son contrôle.

17 TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

Les contrats suivants ont été conclus par la Société et certains de ses mandataires sociaux et/ou actionnaires significatifs, par personne interposée.

Il convient de se référer à la note 21 « Parties liées » des comptes individuels au 31 décembre 2022 établis en normes IFRS pour un récapitulatif sur les montants des rémunérations des dirigeants de la Société.

17.1 Contrat de prestations de services avec la société Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC)

Un contrat de prestation a été conclu le 29 décembre 2014 entre, d'une part, la société Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC) et, d'autre part, la Société. La société GABC est représentée par Monsieur Gilles Avenard, qui était Président de la Société organisée sous forme de société par actions simplifiée jusqu'à la date de sa transformation en société anonyme, puis est devenu Directeur Général de la Société organisée sous forme de société anonyme.

Le contrat consiste en la participation intellectuelle sur le plan scientifique et médical de GABC aux fins d'identifier et mettre en œuvre le développement du projet et des stratégies thérapeutiques par la Société, et y apporter son concours.

Le contrat a pris effet le 1er janvier 2014 pour une durée d'un an et est renouvelable par tacite reconduction. Il a ensuite fait l'objet :

• d'un premier avenant signé le 20 mars 2017, entré en vigueur le 1er février 2017 comprenant (i) une rémunération mensuelle fixée à 12.500 euros hors taxes sur une base annuelle de 150.000 euros hors taxes et (ii) une rémunération variable représentant 20% de la rémunération fixe brute fixée selon les conditions et modalités définies par le Conseil d'Administration statutaire de la Société ;
• d'un deuxième avenant signé le 13 novembre 2018 précisant que Monsieur Gilles Avenard devra consacrer 80% de son temps à la Société ;
• d'un troisième avenant signé le 31 janvier 2019 entré en vigueur 1er février 2019 modifiant les conditions de rémunération et prévoyant (i) une rémunération annuelle de 172.500 euros hors taxes et (ii) une rémunération variable représentant 20% de la rémunération fixe annuelle selon des conditions et modalités définies par le Conseil d'Administration (il est précisé que les montants versés à GABC pour l'exercice 2020 au titre de la rémunération variable s'élèvent à 34 500 € et pour l'exercice 2021 à 27 600 €, soit une diminution de 6 900 €).
• d'un quatrième avenant signé le 26 janvier 2022, prévoyant (i) qu'à partir du 1er janvier 2022, en contrepartie de l'accomplissement de sa prestation, la société GABC facturera la Société 20.834 euros hors taxes par mois sur une base annuelle de 250.008 euros hors taxes (rémunération fixe brute annuelle) et (ii) une augmentation de la rémunération variable pour 2022 représentant 40% de la rémunération fixe brute annuelle.

Un nouvel avenant au contrat de prestation de service a été signé le 26 janvier 2023, prévoyant, une augmentation de la rémunération fixe brute annuelle et de la rémunération variable annuelle perçues par Monsieur Gilles Avenard au titre du contrat de prestations de services, à partir du 1er janvier 2023 comme suit :

• la rémunération fixe brute annuelle s'élève à 267.500 euros hors taxes ;
• la rémunération variable pour 2023 représente 40% de la rémunération fixe brute annuelle, soit 107 000 euros hors taxes.

Il est précisé que cette rémunération variable dépend de l'atteinte de critères de performance présentés en section 13.1.1.1.

17.2 Contrat de prestations de services avec la société Ultrace Development Partner

Un contrat de prestation a été conclu le 24 novembre 2016, entre, d'une part, la société Ultrace Development Partner et, d'autre part, la Société. Monsieur Yannick Pletan est Directeur Général de Ultrace Development Partner. Il est précisé qu'il n'est pas actionnaire de la société Ultrace Development.Monsieur Yannick Pletan a été nommé directeur général délégué de la Société par l'Assemblée Générale des associés en date du 4 octobre 2021 qui s'est tenue préalablement à la date d'approbation du prospectus relatif à l'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché Euronext Growth Paris.

Par ce contrat, Monsieur Yannick Pletan s'est engagé à apporter sa participation intellectuelle, sur le plan médical et scientifique, afin de contribuer à la définition et la mise en œuvre de la stratégie de développement clinique du projet d'Acticor Biotech. Il s'est par ailleurs engagé à participer aux groupes de travail nécessaires au développement dudit projet, et à tout rendez-vous ou réunion pour présenter la stratégie de développement clinique d'Acticor Biotech.

En contrepartie de l'accomplissement des prestations précitées, M. Yannick Pletan facture la Société un montant de 1.600 € H.T. par journée de travail, sur la base de cinq jours par mois. La rémunération H.T perçue au titre de ce contrat pour les exercices 2018, 2019, 2020 et 2021 s'élèvent respectivement à 215.600 euros, 176.800 euros, 259.200 euros et 216.400 euros.

Le contrat ayant expiré au 31 décembre 2017 mais ayant continué à être appliqué tacitement par les parties conformément à ses termes et conditions, un avenant a été conclu le 26 septembre 2021, entre Ultrace Development Partner et la Société, afin de prolonger la validité de ce contrat rétroactivement à compter du 31 décembre 2017 et, à compter de la date de l'avenant, d'en fixer la durée à un an renouvelable par tacite reconduction.

Un avenant a été signé le 26 janvier 2022, prévoyant qu'à compter du 1er janvier 2022, en contrepartie de l'accomplissement sa prestation, Ultrace Development Partner facturera la Société une rémunération fixe brute annuelle de 16.667 euros hors taxes par mois sur une base annuelle de 200.004 euros hors taxes. Par ailleurs, cet avenant prévoit l'introduction d'une rémunération variable au titre du contrat pour 2022, celle-ci représentant 35% de la rémunération fixe brute annuelle au titre du contrat, soit environ 70.000 euros hors taxes.

Un nouvel avenant au contrat de prestation de services a été signé le 26 janvier 2023, prévoyant, à compter du 1er janvier 2023, une augmentation de la rémunération fixe brute annuelle et le versement d'une rémunération variable brute annuelle :

• la rémunération fixe brute annuelle pour 2023 s'élève à 214.000 euros hors taxes ;
• la rémunération variable pour 2023 représente 35% de la rémunération fixe brute annuelle, soit 74.900 euros hors taxes.

Il est précisé que cette rémunération variable dépend de l'atteinte de critères de performance présentés en section 13.1.1.1.

17.3 Rapports spéciaux des Commissaires aux comptes sur les conventions règlementées au titre des exercices 2022 et 2021

• Exercice 2022

• Exercice 2021

Lison Chouraki Audit ERNST & YOUNG Audit

Acticor Biotech

Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2021

Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions règlementées

Lison Chouraki Audit 3, rue Anatole de la Forge 75017 PARIS

S.A.S. au capital de € 10.000 512 150 467 R.C.S. Paris

Commissaire aux Comptes Membre de la compagnie régionale de Paris

ERNST & YOUNG Audit

Tour First TSA 14444 92037 Paris-La Défense cedex S.A.S. à capital variable 344 366 315 R.C.S. Nanterre

Commissaire aux Comptes Membre de la compagnie régionale de Versailles et du Centre

Acticor Biotech

Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2021

Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions règlementées

A l'assemblée générale de la société Acticor Biotech,

En notre qualité de commissaires aux comptes de votre société, nous vous présentons notre rapport sur les conventions réglementées.

Il nous appartient de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont été données, les caractéristiques et les modalités essentielles ainsi que les motifs justifiant de l'intérêt pour la société des conventions dont nous avons été avisés ou que nous aurions découvertes à l'occasion de notre mission, sans avoir à nous prononcer sur leur utilité et leur bien-fondé ni à rechercher l'existence d'autres conventions. Il vous appartient, selon les termes de l'article R. 225-31 du code de commerce, d'apprécier l'intérêt qui s'attachait à la conclusion de ces conventions en vue de leur approbation.

Par ailleurs, il nous appartient, le cas échéant, de vous communiquer les informations prévues à l'article R. 225-31 du code de commerce relatives à l'exécution, au cours de l'exercice écoulé, des conventions déjà approuvées par l'assemblée générale.

Nous avons mis en œuvre les diligences que nous avons estimé nécessaires au regard de la doctrine professionnelle de la Compagnie nationale des commissaires aux comptes relative à cette mission. Ces diligences ont consisté à vérifier la concordance des informations qui m'ont été données avec les documents de base dont elles sont issues.

Conventions soumises à l'approbation de l'Assemblée Générale

Conventions autorisées et conclues au cours de l'exercice écoulé

En application de L. 225-40 du code de commerce, nous avons été avisés des conventions suivantes conclues au cours de l'exercice écoulé qui ont fait l'objet de l'autorisation préalable de votre Conseil d'Administration.

• Contrat de prestation de services avec Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC)

Aux termes d'un contrat de prestation de services signé le 29 décembre 2014, la société GABC s'est engagée à apporter sa participation intellectuelle sur le plan scientifique et médical pour identifier et mettre en œuvre le développement du projet. Ce contrat, prenant effet au 1er janvier 2014, est conclu pour une durée d'un an renouvelable par tacite reconduction.

Un premier avenant à ce contrat de prestation avait été signé le 20 mars 2017. En contrepartie de l'accomplissement de sa prestation et à partir du 1er février 2017, la société GABC facturait mensuellement 12.500 euros hors taxes sur une base annuelle de 150.000 euros hors taxes. Une rémunération variable représentant 20% de la rémunération fixe brute annuelle était également prévue selon des conditions et modalités définies par le Conseil d'Administration. Cet avenant au Contrat de prestation a été approuvé par le Comité d'administration du 16 février 2017.

Un deuxième avenant à ce contrat de prestation a été signé le 13 novembre 2018. Les conditions financières fixées par le premier avenant sont inchangées, mais le deuxième avenant précise que M. Gilles Avenard consacrera 80% de son temps à notre Société.

Un troisième avenant à ce contrat de prestation a été signé le 31 janvier 2019. En contrepartie de l'accomplissement de sa prestation et à partir du 1er janvier 2019, la société GABC facture mensuellement 14.375 euros hors taxes sur une base annuelle de 172.500 euros hors taxes. Une rémunération variable représentant 20% de la rémunération fixe brute annuelle est également prévue selon des conditions et modalités définies par le Conseil d'Administration. Cet avenant au Contrat de prestation a été approuvé par le Comité d'administration du 17 janvier 2019.

La rémunération perçue par la société GABC au titre de ce contrat s'élève à 227 000 euros hors taxes au 31 décembre 2021 incluant la rémunération annuelle pour 172 500 euros hors taxes, 20 000 euros hors taxes de prime exceptionnelle et 34 500 euros hors taxes de prime au titre de l'exercice 2020. Par ailleurs, des honoraires additionnels de 27 600 euros hors taxes sont provisionnés à la clôture de l'exercice 2021 au titre de la rémunération variable de la société GABC.

La société GABC est représentée par M. Gilles Avenard, Président de la Société organisée sous forme de société par actions simplifiée jusqu'à la date de sa transformation en société anonyme, puis Directeur Général de la Société organisée sous forme de société anonyme.

Cette convention est soumise à l'approbation de l'assemblée générale annuelle du 12 mai 2022 dans le cadre de son renouvellement tacite au 1er janvier 2021 conformément à ses termes et conditions.

• Avenant à la convention de prestation de services avec la société Ultrace Development Partner

Un contrat de prestation de services a été conclu le 24 novembre 2016 entre, d'une part, la société Ultrace Development Partner et, d'autre part, la Société. M. Yannick Pletan est Directeur Général de la société Ultrace Development Partner. M. Yannick Pletan a été nommé, avec effet le 14 octobre 2021, directeur général délégué de la Société par l'Assemblée Générale des associés du 4 octobre 2021 et il était préalablement à cette date directeur général de la Société organisée sous forme de société par actions simplifiée.

Par ce contrat, M. Yannick Pletan s'est engagé à apporter sa participation intellectuelle, sur le plan médical et scientifique, afin de contribuer à la définition et la mise en œuvre de la stratégie de développement clinique du projet d'Acticor Biotech. Il s'est par ailleurs engagé à participer aux groupes de travail nécessaires au développement dudit projet et à tout rendezvous ou réunion pour présenter la stratégie de développement clinique d'Acticor Biotech.

En contrepartie de l'accomplissement des prestations précitées, M. Yannick Pletan facture la Société un montant de 1.600 euros hors taxes par journée de travail. La rémunération hors taxes perçue au titre de ce contrat pour l'exercice 2021 s'élève 216.400 euros. Par ailleurs, des honoraires additionnels de 58 600 euros hors taxes sont provisionnés à la clôture de l'exercice 2021 dont 43 600 euros hors taxes au titre de la rémunération des mois de novembre et décembre et 15. 000 euros hors taxes au titre de la prime exceptionnelle.

Le contrat ayant expiré au 31 décembre 2017, mais ayant continué à être appliqué tacitement par les parties conformément à ses termes et conditions, un premier avenant a été conclu le 26 septembre 2021, entre Ultrace Development Partner et la Société, afin de prolonger la validité de ce contrat rétroactivement à compter du 31 décembre 2017 et, à compter de la date de l'avenant, d'en fixer la durée à un an renouvelable par tacite reconduction.

Il est précisé que le contrat n'a pas fait lors de sa conclusion l'objet d'une approbation au titre de l'article 227-10 du code de commerce applicable aux conventions règlementées dans les sociétés par actions simplifiées, car M. Yannick Pletan n'était pas président, dirigeant ou actionnaire disposant d'une fraction des droits de vote de la Société supérieure à 10 % à la date de la conclusion du contrat.

A la date de la conclusion de l'avenant de régularisation, M. Yannick Pletan était directeur général de la Société (la Société étant organisée à cette date sous forme de société par actions simplifiée). L'avenant constituait donc une convention règlementée au sens de l'article 227-10 du code de commerce. Il a fait l'objet d'une approbation préalable par le Conseil d'Administration statutaire de la Société du 17 septembre 2021.

L'avenant en date du 26 septembre 2021 sera soumis à l'approbation de l'Assemblée Générale annuelle du 12 mai 2022.

• Avenant relatif à la résiliation de la convention de prestation de services avec M. Jean-Pierre Cazenave

Un contrat de prestation de services avait été conclu entre M. Jean-Pierre Cazenave et la Société le 27 septembre 2016. Dans le cadre de contrat, M. Jean Pierre Cazenave s'engageait à :

• apporter sa participation intellectuelle sur le plan médical et scientifique pour contribuer à la définition et la mise en œuvre de la stratégie de développement clinique du projet de la Société, en particulier dans l'accident vasculaire cérébral ischémique ;
• participer au conseil scientifique de la Société ;
• participer aux groupes de travail nécessaires dans le cadre de ce développement et, le cas échéant, à tout rendezvous ou réunion pour présenter la stratégie de développement clinique.

En contrepartie de l'accomplissement de ces prestations, M.Jean Pierre Cazenave percevait une rémunération de 1.500 euros par jour, avec un maximum de 10 jours de travail par an. Ce contrat a pris effet le 1er septembre 2016 et était conclu pour une durée d'une année, reconductible. La rémunération perçue par M. Cazenave au titre de ce contrat au cours de l'exercice 2021 s'élève 7.500 euros.

Ce contrat a fait l'objet d'une approbation, au titre de l'article 227-10 du code de commerce applicable aux conventions règlementées dans les sociétés par actions simplifiées, dans le cadre de l'assemblée générale annuelle d'approbation des comptes de la Société pour l'exercice 2016.

Dans le cadre de l'admission aux négociations des actions de la Société sur le marché Euronext Growth Paris, ce contrat a été résilié par avenant en date du 26 septembre 2021. M. Cazenave étant administrateur statutaire de la Société à cette date (organisée sous forme de société par actions simplifiée jusqu'au 14 octobre 2021), il est considéré que l'avenant de résiliation constituait une convention règlementée.

Cet avenant a fait l'objet d'une approbation préalable par le Conseil d'Administration statutaire de la Société du 17 septembre 2021 (la Société étant organisée à cette date sous forme de société par actions simplifiée).

Il est prévu de le soumettre à l'approbation de l'Assemblée Générale annuelle du 12 mai 2022.

• Avenant relatif à la résiliation de la convention dite de « Specific Commitments » conclue avec Mediolanum Farmaceutici S.p.a.

La Société a conclu les contrats suivants avec son actionnaire Mediolanum Farmaceutici S.p.a :

• un contrat de collaboration de recherche et de développement avec Mediolanum Farmaceutici S.p.a entré en vigueur le 24 octobre 2016 ;
• un contrat de rachat et d'investissement conclu le 3 juin 2021 et mettant fin à ce contrat de collaboration de recherche et de développement.

Il est précisé qu'aucun d'entre eux n'était qualifié à leur conclusion de conventions règlementées dans les sociétés par actions simplifiées au titre de l'article 227-10 du code de commerce (Mediolanum Farmaceutici S.p.a n'étant pas un actionnaire disposant d'une fraction des droits de vote de la Société supérieure à 10 % à la date de la conclusion de ces contrats).

Conformément au contrat de rachat et d'investissement conclu le 3 juin 2021, Mediolanum Farmaceutici S.p.a a pris certains engagements envers la Société notamment en matière de contrôle des transferts de titres. Dans le cadre de l'admission aux négociations des actions de la Société sur le marché Euronext Growth Paris, ces engagements ont été résiliés par la conclusion d'un avenant relatif à la résiliation en date du 13 octobre 2021.

Cet avenant de résiliation constituait une convention règlementée car Mediolanum Farmaceutici S.p.a disposait à la date de sa conclusion d'une fraction des droits de vote de la Société supérieure à 10 %. Il a fait l'objet d'une approbation préalable par le Conseil d'Administration statutaire de la Société du 17 septembre 2021 (la Société étant organisée à cette date sous forme de société par actions simplifiée).

Il est prévu de le soumettre à l'approbation de l'Assemblée Générale annuelle du 12 mai 2022.

• Avenant relatif à la résiliation de l'accord d'investissement avec A&B (HK) Limited

La Société a conclu un accord d'investissement avec A&B (HK) Limited le 31 juillet 2018, en vertu duquel A&B (HK) Limited a pris certains engagements envers la Société notamment en matière de contrôle des transferts de titres.

Cet accord n'a pas fait l'objet d'une approbation au titre de l'article 227-10 du code de commerce applicable aux conventions règlementées dans les sociétés par actions simplifiée, car A&B (HK) Limited n'était pas un actionnaire disposant d'une fraction des droits de vote de la Société supérieure à 10 % à la date de la conclusion de ce contrat ou dirigeant.

Dans le cadre de l'admission aux négociations des actions de la Société sur le marché Euronext Growth Paris, cet accord d'investissement a été résilié par la conclusion d'un avenant relatif à sa résiliation en date du 18 octobre 2021.

A&B (HK) Limited étant administrateur statutaire de la Société jusqu'au 14 octobre 2021, il est considéré que l'avenant de résiliation constituait une convention règlementée. Cet avenant a fait l'objet d'une approbation préalable par le Conseil d'Administration statutaire de la Société du 17 Septembre 2021 (la Société étant organisée à cette date sous forme de société par actions simplifiée).

Il est prévu de le soumettre, en tant que de besoin, à l'approbation de l'Assemblée Générale annuelle du 12 mai 2022.

Conventions autorisées et conclues depuis la clôture

Nous avons été avisés des conventions suivantes, autorisées et conclues depuis la clôture de l'exercice écoulé, qui ont fait l'objet de l'autorisation préalable de votre conseil d'administration.

• Avenant au contrat de prestations avec Gilles Avenard Biotech Consulting (GABC)

Un quatrième avenant au Contrat de prestations du 29 décembre 2014 a été signé le 26 janvier 2022, prévoyant qu'à partir du 1er janvier 2022, en contrepartie de l'accomplissement de sa prestation, la société GABC facturera la Société 20.834 euros hors taxes par mois sur une base annuelle de 250.008 euros hors taxes (la rémunération fixe brute annuelle). Par ailleurs, cet avenant prévoit une augmentation de la rémunération variable pour 2022 au titre du contrat de sorte que celle-ci représente 40% de la rémunération fixe brute annuelle au titre du contrat. Cet avenant au Contrat de prestations a été approuvé par le Conseil d'Administration du 25 janvier 2022. Ce même conseil a approuvé le renouvellement tacite du contrat au 1er janvier 2022.

La société GABC est représentée par M. Gilles Avenard, Président de la Société organisée sous forme de société par actions simplifiée jusqu'à la date de sa transformation en société anonyme, puis Directeur Général de la Société organisée sous forme de société anonyme.

L'avenant du 26 janvier 2022 sera soumis à l'approbation de l'Assemblée Générale annuelle du 12 mai 2022 conformément à ses termes et conditions.

• Avenant à la convention de prestations de services avec la société Ultrace Development Partner

Un second avenant à la convention de prestations du 24 novembre 2016 a été signé le 26 janvier 2022, prévoyant qu'à compter du 1er janvier 2022, en contrepartie de l'accomplissement sa prestation, Ultrace Development Partner facturera la Société 16.667 euros hors taxes par mois sur une base annuelle de 200.004 euros hors taxes (la rémunération fixe brute annuelle). Par ailleurs, cet avenant prévoit l'introduction d'une rémunération variable pour 2022 au titre du contrat, représentant 35% de la rémunération fixe brute annuelle au titre du contrat. Cet avenant au contrat de prestation a été approuvé par le Conseil d'Administration du 25 janvier 2022.

L'avenant du 26 janvier 2022 sera soumis à l'approbation de l'Assemblée Générale annuelle du 12 mai 2022.

• Avenant au contrat de travail de Mme Sophie Binay

Mme Sophie Binay est titulaire depuis son arrivée dans la Société d'un contrat de travail au titre de sa fonction de Directeur Scientifique. Sophie Binay a été nommée Directeur Général (au sens de l'article L. 227-6 du code de commerce) par le Conseil d'Administration d'Acticor Biotech SAS (organe de gouvernance statutaire) lors de sa réunion en date du 25 mars 2021. Elle a été ensuite nommée Directeur Général Délégué de la société anonyme le 14 octobre 2021, par le Conseil d'Administration nouvellement formé.

Mme Sophie Binay n'était pas rémunérée au titre de son mandat de Directeur Général d'Acticor Biotech SAS et n'est pas rémunérée au titre de son mandat de Directeur Général Délégué de la société anonyme.

Un avenant à son contrat de travail a été signé le 26 janvier 2022, prévoyant qu'à compter du 1er janvier 2022, Mme Sophie Binay bénéficiera d'une rémunération mensuelle brute de 13.750 euros hors taxes, soit une rémunération fixe brute annuelle de 165.000 euros hors taxes. Par ailleurs, cet avenant prévoit une augmentation de la rémunération variable pour 2022 au titre du contrat de sorte que celle-ci représente 35% de la rémunération fixe brute annuelle au titre du contrat de travail. Cet avenant au contrat de travail a été approuvé par le Conseil d'Administration du 25 janvier 2022 (en sa qualité de convention conclue entre la Société et un Directeur Général Délégué).

L'avenant en date du 26 janvier 2022 sera soumis à l'approbation de l'assemblée générale annuelle du 12 mai 2022.

Conventions déjà approuvées par l'Assemblée Générale

Nous vous informons qu'il ne nous a été donné avis d'aucune convention déjà approuvée par l'Assemblée Générale dont l'exécution se serait poursuivie au cours de l'exercice écoulé.

Paris et Paris-La Défense, le 25 avril 2022

Les Commissaires aux Comptes

Lison Chouraki Audit ERNST & YOUNG Audit

Lison Dahan Chouraki Cédric Garcia

18 INFORMATIONS FINANCIÈRES CONCERNANT L'ACTIF ET LE PASSIF, LA SITUATION FINANCIÈRE ET LES RÉSULTATS DE L'ÉMETTEURS

Ces informations financières doivent être lues en parallèle avec (i) l'examen du résultat et de la situation financière de la Société présenté à la section 7 du Document d'enregistrement et (ii) l'examen de la trésorerie et des capitaux de la Société présenté à la section 8 du Document d'enregistrement.

18.1 Informations financières historiques

18.1.1 Etats financiers individuels au 31 décembre 2022 établis en normes IFRS

ETAT DE LA SITUATION FINANCIERE

Etat de situation financière		31/12/2022	31/12/2021
en normes IFRS	Notes
		K€	K€
ACTIF
Immobilisations incorporelles	3	713	713
Immobilisations corporelles	4	14	98
Actifs financiers non courants	5	479	197
Total actifs non courants		1 206	1 008
Clients et comptes rattachés			-
Autres créances	6	4 840	4 281
Actifs financiers courants		-	-
Charges constatées d'avance	6	298	1 244
Trésorerie et équivalents de trésorerie	7	6 599	11 348
Total actifs courants		11 737	16 873
Total Actif		12 943	17 881
PASSIF ET CAPITAUX PROPRES Capitaux propres
Capital	9	527	527
Primes d'émission et d'apport		23 327	23 319
Autres éléments du résultat global		(10)	(32)
Pertes accumulées - part attribuable aux actionnaires de
la société mère		(10 209)	(188)
Résultat net - part attribuable aux actionnaires de la
société mère		(15 878)	(12 608)
Capitaux propres - part attribuable aux actionnaires
de la société mère		(2 243)	11 018
Intérêts ne conférant pas le contrôle			-
Total capitaux propres		(2 243)	11 018
Passifs non courants
Engagements envers le personnel	12	56	53
Dettes financières non courantes	11	7 062	2 200
Dérivés passifs non courants	11	1 367
Provisions	14	-	553
Total passifs non courants		8 485	2 806
Passifs courants
Dettes financières courantes	11	801	507
Dettes fournisseurs	15	5 141	3 027
Dettes sociales et fiscales	15	615	522
Autres dettes courantes	15	144	-
Total passifs courants		6 701	4 057
Total Passif et capitaux propres		12 942	17 881

COMPTE DE RESULTAT

Compte de résultat			31/12/2021
en normes IFRS	Notes	31/12/2022	publié
		12 mois	12 mois
		K€	K€
Frais de recherche et développement, net	17.1	(10 454)	(7 766)
Dont frais de recherche et développement	17.1	(13 132)	(10 770)
Dont subventions	17.1	2 678	3 004
Frais généraux et administratifs	17.2	(3 622)	(3 749)
Charges liées aux paiements en actions	10	(1 045)	(375)
Résultat opérationnel		(15 121)	(11 889)
Charges financières	18	(766)	(721)
Produits financiers	18	8	2
Résultat avant impôt		(15 878)	(12 608)
Impôt sur le résultat	19		-
Résultat net de la période		(15 878)	(12 608)
Part attribuable aux actionnaires de la société mère Intérêts ne conférant pas le contrôle		(15 878)	(12 608) -
		31/12/2022	31/12/2021
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation proforma (1)		10 545 776	7 780 292
Résultat de base par action (€/action) - proforma (1)	20	(1,49)	(1,62)
Résultat dilué par action (€/action) - proforma (1)	20	(1,49)	(1,62)

(1) L'Assemblée Générale du 4 octobre 2021 a décidé la division de la valeur nominale des actions par 20 de 1,00 € à 0,05 €. En conséquence, le nombre d'actions a été multiplié par 20. Pour des besoins de comparaison, le nombre moyen pondéré d'actions en circulation a été retraité pour tenir compte de cette opération comme si cette modification était déjà en vigueur au début des exercices présentés.

ETAT DU RESULTAT GLOBAL

Etat du résultat global Notes en normes IFRS	31/12/2022	31/12/2021
	12 mois	12 mois
	K€	K€
Résultat net de la période	(15 878)	(12 608)
Gains et pertes actuariels	21	5
Autres éléments du résultat global non recyclables en résultat	21	5
Différences de conversion		-
Autres éléments du résultat global recyclables en résultat		-
		-
Résultat global	(15 857)	(12 603)
Part attribuable aux actionnaires de la société mère Intérêts ne conférant pas le contrôle	(15 857)	(12 603) -

ETAT DES VARIATIONS DES CAPITAUX PROPRES

Variation des capitaux propres en normes IFRS	Capital ACTICOR	Capital social	Primes d'émission et d'apport	Réserves et résultat	Actions propres	Autres éléments du résultat global	Capitaux propres - part attribuable aux actionnaires de la société mère	Intérêts ne conférant pas le contrôle	Total capitaux propres
	Nombre d'actions					K€
Au 31 décembre 2020	317 925	318	11 639	(10 204)	-	(37)	1 717	-	1 717
Résultat net au 31 décembre 2021	-	-	-	(12 608)	-	-	(12 608)	-	(12 608)
Autres éléments du résultat global	-	-	-	-	-	5	5	-	5
Résultat global	-	-	-	(12 608)	-	5	(12 603)	-	(12 603)
Impact en réserve de la Décision IFRS IC au 1er janvier 2021 (1)	-	-	-	69	-	-	69	-	69
Imputation du report à nouveau sur la prime d'émission	-	-	(6 711)	6 711	-	-	-	-	-
Augmentation de capital (Mediolanum)	55 000	55	-	-	-	-	55	-	55
Carry-back agreement Mediolanum		-	-	3 250	-	-	3 250	-	3 250
Augmentation de capital par émission d'ABSA	45 455	45	4 955	-	-	-	5 000	-	5 000
Division de la valeur nominale des actions par 20	7 949 220	-	-	-	-	-	-	-	-
Augmentation de capital par compensation de créances (2)	349 785	17	2 473	-	-	-	2 490	-	2 490
Augmentation de capital par compensation de créances (3)	834 264	42	5 898	-	-	-	5 940	-	5 940
Augmentation de capital (IPO)	994 127	50	7 028	-	-	-	7 078	-	7 078
Frais d'augmentation de capital (IPO)	-	-	(1 959)	-	-	-	(1 959)	-	(1 959)
Souscription de BSA	-	-	14	-	-	-	14	-	14
Actions propres détenues	-	-	-	(404)	-	-	(404)	-	(404)
Gain et pertes sur contrat de liquidités	-	-	-	(4)	-	-	(4)	-	(4)
Paiements fondés sur des actions 10	-	-	-	375	-	-	375	-	375
Autres	-	-	(18)	18	-	-	-	-	-
Au 31 décembre 2021	10 545 776	527	23 319	(12 797)	-	(32)	11 018	-	11 018
Résultat net au 31 décembre 2022	-	-	-	(15 878)	-	-	(15 878)	-	(15 878)
Autres éléments du résultat global	-	-	-	-	-	21	21	-	21
Résultat global	-	-	-	(15 878)	-	21	(15 857)	-	(15 857)
Souscription de BSA	-	-	8	-	-	-	8	-	8
Actions propres détenues	-	-	-	221	-	-	221	-	221
Gain et pertes sur contrat de liquidités	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Paiements fondés sur des actions 10	-	-	-	1 045	-	-	1 045	-	1 045
Instruments financiers – Décote OC (4)	-	-	-	1 322	-	-	1 322	-	1 322
Autres	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Au 31 décembre 2022	10 545 776	527	23 327	(25 944)	-	(10)	(2 243)		(2 243)

(1) Impact de la décision IFRS IC Attribution d'avantages aux périodes de service (IAS 19 Avantages du personnel) au 31 décembre 2020 pour -69 K€ comptabilisé en réserves. Voir Note 12.

• (2) Obligations convertibles n'ayant pas fait l'objet d'une conversion en actions et remboursées par compensation de créances lors de l'introduction en bourse de la société.
• (3) Obligations simples ne portant pas d'intérêts et intégralement remboursées lors de l'introduction en bourse par compensation de créances.
• (4) Composante capitaux propres de l'instrument financier composé OCA 2022. Voir note 11.2.

ETAT DES FLUX DE TRESORERIE

Etat des flux de trésorerie	31/12/2022	31/12/2021
en normes IFRS	K€	K€
0
Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles
Résultat net de la période	(15 878)	(12 608)
(-) Elimination des amortissements des immobilisations corporelles	(86)	(96)
(-) Ecart de change non réalisé (-) Provision au titre des engagements de retraite	- (25)	4 (32)
(-) Provision pour risques et charges	559	(127)
(-) Charge liée aux paiements fondés sur des actions	(1 045)	(375)
(-) Plus (moins) value sur cession d'immobilisations	3	-
(-) Elimination du coût de l'endettement financier net	(758)	(719)
(-) Elimination de la subvention sur avances remboursables	325	73
Capacité d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net et impôts	(14 851)	(11 336)
(-) Variation du besoin en fonds de roulement	(2 748)	2 415
Impôts payés		-
Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles	(12 104)	(13 750)
Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement
Acquisition d'immobilisations corporelles	(6)	(13)
Acquisition d'immobilisations financières	(66)	-
Réduction d'immobilisations financières	6	-
Prix de cession des éléments d'actifs cédés	-	1
Intérêts perçus sur les dépôts à terme	-	-
Variation de périmètre (1)	-	-
Flux de trésorerie liés aux activités d'investissement	(66)	(12)
Flux de trésorerie liés aux activités de financement
Augmentation de capital	-	12 133
Frais d'augmentation de capital	-	(1 959)
Souscription de BSA	8	14
Emission d'obligations simples et convertibles	5 900	7 835
Intérêts financiers brut versés	(109)	(13)
Encaissement d'avances	2 028	275
Remboursement d'avances	(293)	(100)
Emission d'emprunt bancaire	-	-
Remboursement d'emprunt bancaire	(67)	-
Diminution de la dette financière relative aux obligations locatives	(46)	(62)
Versement sur le contrat de liquidité	-	(600)
Flux de trésorerie liés aux activités de financement	7 421	17 523
Augmentation (diminution) de la trésorerie	(4 749)	3 761
Trésorerie et équivalents de trésorerie à l'ouverture	11 348	7 587
Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture	6 599	11 348
Augmentation (diminution) de la trésorerie	(4 749)	3 761
Trésorerie et équivalents de trésorerie (y compris concours bancaires courants)	31/12/2022	31/12/2021
Trésorerie et équivalents de trésorerie	6 599	11 348
Concours bancaires courants Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture (y compris concours bancaires		-
courants)	6 599	11 348

(Sauf indication contraire, les états financiers individuels retraités selon les normes IFRS sont présentés en milliers d'euros. Certains montants peuvent être arrondis pour le calcul de l'information financière contenue dans les états financiers individuels retraités selon les normes IFRS. En conséquence, les totaux dans certains tableaux peuvent ne pas correspondre exactement à la somme des chiffres précédents.)

Note 1 : Activité et évènements significatifs

1.1 Information générale relative à la Société

Fondée en 2013, Acticor Biotech est une société anonyme, dont le siège social est situé Wojo Building - 82 avenue du Maine - 75014 Paris.

Acticor Biotech (la « Société ») est une entreprise de biotechnologie au stade clinique, spin-off de l'INSERM, qui vise à développer un médicament innovant pour le traitement des urgences cardiovasculaires, notamment les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Glenzocimab (ACT017), est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) dirigé contre une nouvelle cible d'intérêt majeur, la glycoprotéine plaquettaire VI (GPVI). Glenzocimab inhibe la fixation des plaquettes sur le thrombus sans effet sur l'hémostase physiologique, ce qui limite le risque hémorragique, en particulier les hémorragies intracérébrales.

La Société est cotée sur Euronext Growth Paris depuis novembre 2021 (ISIN : FR0014005OJ5 – ALACT). Les informations suivantes constituent les notes aux états financiers pour l'exercice clos au 31 décembre 2022 avec une information comparative pour l'exercice clos au 31 décembre 2021.

Numéro du Registre du Commerce et des Sociétés : 798 483 285 RCS Paris.

Les états financiers individuels au 31 décembre 2022 retraités selon les normes IFRS ont été préparés sous la responsabilité de la direction de la Société et ont été autorisés à la publication par le conseil d'administration du 23 mars 2023.

1.2 Evènements significatifs de l'exercice

Etude de phase 2, GARDEN

La Société a annoncé le 2 février 2022 que les résultats de l'étude de phase 2, GARDEN dans l'aggravation du syndrome de détresse respiratoire lié au Covid-19, n'ont pas permis de montrer de différence sur le critère principal d'efficacité. Ces résultats ont néanmoins permis de confirmer la bonne tolérance, en particulier l'absence de risque hémorragique, du glenzocimab administré à la dose de 1.000 mg trois jours consécutifs chez des patients traités par anticoagulants.

Etude de phase 1b/2a, ACTIMIS

Acticor Biotech a annoncé le 22 février 2022 les résultats positifs de son étude internationale de phase 1b/2a, ACTIMIS, chez les patients atteints d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu.

En mai 2022, Acticor Biotech a présenté à l'European Stroke Conference (ESOC), les résultats positifs de son étude de phase 1b/2a, ACTIMIS, confirmant non seulement la bonne tolérance et mais surtout montrant une réduction de la mortalité et des hémorragies Intracérébrales dans le groupe traité par le glenzocimab. Ces résultats ont conduit l'Agence Européenne du Médicament (EMA) à attribuer, en juillet 2022, le statut « PRIME » au glenzocimab, reconnaissant le besoin médical non satisfait dans l'AVC et le potentiel du traitement par glenzocimab en association avec la prise en charge actuelle.

Etude de phase 2/3, ACTISAVE

L'efficacité du glenzocimab est aujourd'hui évaluée dans une étude internationale de phase 2/3, ACTISAVE qui inclura 1 000 patients dans environ 80 centres aux Etats-Unis, en Europe, en États-Unis et en Israël. Fin septembre 2022, la société a annoncé le recrutement du 1er patient aux États Unis et a confirmé que le rythme des inclusions en Europe était conforme aux projections, avec plus de 200 patients inclus dans l'étude clinique à la clôture de l'exercice.

Le 5 décembre 2022, l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) a approuvé le design d'ACTISAVE pour soutenir une future de mise sur le marché pour le glenzocimab dans l'Accident Vasculaire Cérébral (AVC). En parallèle, la Société demande à la FDA (Food & Drug Administration) l'organisation d'une réunion de type C au second trimestre 2023, avec le même objectif que pour la récente réunion avec l'Agence européenne du Médicament, l'EMA.

Avec cette réunion de type C, Acticor Biotech entend valider le design et l'analyse statistique de l'étude internationale de phase 2/3, ACTISAVE, en vue 'e la demande d'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, BLA (Biologic License Application).

Etude de phase 2/3 dans le traitement de l'AVC, GREEN

L'APHP (Assistance Publique Hôpitaux de Paris), le promoteur de l'étude, a inclus son premier patient dans cette étude randomisée de phase 2/3, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo, sur l'efficacité et la sécurité du glenzocimab en association à la thrombectomie mécanique dans l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. L'étude GREEN est réalisée dans le cadre du RHU BOOSTER, avec le soutien financier de l'Agence Nationale de la Recherche et du Programme Investissements d'Avenir.

Etude de phase 2, LIBERATE

Le 22 novembre 2022, Acticor Biotech a signé un partenariat avec l'Université de Birmingham pour la réalisation du premier essai clinique évaluant le glenzocimab dans l'infarctus du myocarde, LIBERATE. L'étude de phase 2b inclura plus de 200 patients.

Délivrance d'un brevet en Europe portant sur glenzocimab

La Société a annoncé le 29 juin 2022 avoir délivré en Europe un brevet portant sur le glenzocimab. Il vient ainsi compléter ceux déjà obtenues en novembre 2020 aux États-Unis et en novembre 2021 à Singapour protégeant aussi le glenzocimab jusqu'en 2036. Le brevet a également été délivré en Chine et au Japon et est en cours d'instruction dans d'autres pays.

Financement

Le 17 octobre 2022, Acticor Biotech a conclu :

• Un « Subscription Agreement » avec une société d'investissement de nationalité française pour l'émission d'un emprunt obligataire à sa destination. L'emprunt a été émis pour un montant de 2 000 000 €, divisé en 40 000 obligations simples auxquelles sont attachés 360 000 bons de souscription d'actions ;
• Un « Subscription Agreement » avec les sociétés Mediolanum Farmaceutici S.p.A, ARMESA et des personnes physiques pour l'émission d'un emprunt obligataire à leur destination. L'emprunt a été émis pour un montant de 3 900 000 €, divisé en 78 000 obligations convertibles en actions.

1.3 Guerre en Ukraine

La guerre en Ukraine déclenchée par la Russie le 24 février 2022 a eu des conséquences économiques et financières importantes au niveau mondial.

Acticor Biotech a immédiatement suspendu ses activités avec la Russie, en particulier l'essai clinique ACTISAVE qui devait également se dérouler dans quelques hôpitaux en Russie. Les activités de la Société n'ont pas été impactées directement au plan économique. Les conséquences indirectes du conflit sur les prix de sous-traitance (en général) sont difficiles à quantifier avec précision à ce jour, même si des augmentations des coûts liés aux essais cliniques confiés aux CRO (Contract Research Organization) ont été observées.

L'impact sur l'exercice 2022 pour la société a été limité.

Note 2 : Principes, règles et méthodes comptables

2.1 Principe d'établissement des états financiers

Déclaration de conformité

Les états financiers pour l'exercice clos le 31 décembre 2022 sont des comptes individuels établis selon le référentiel IFRS.

La Société a établi ses états financiers individuels conformément aux normes IFRS (International Financial Reporting Standards) telles que publiées par l'International Accounting Standards Board (IASB) et adoptées par l'Union Européenne à la date de préparation des états financiers.

Ce référentiel, disponible sur le site de la Commission européenne, intègre les normes comptables internationales (IAS et IFRS) et les interprétations des comités d'interprétation (Standing Interpretations Committee, ou IFRS Interpretations Committee, ou SIC).

Les principes et méthodes comptables et options retenues par la Société sont décrits ci-après. Dans certains cas, les normes IFRS laissent le choix entre l'application d'un traitement de référence ou d'un autre traitement autorisé.

Continuité d'exploitation

La Société est concentrée sur le développement d'un nouveau traitement. La position déficitaire au cours des périodes présentées n'est pas inhabituelle pour une société de ce stade de développement.

La Société a réussi à financer ses activités jusqu'à ce jour principalement au moyen de levée de fonds successives en capital, de subventions, d'avances remboursables, de prêts ou via l'émission d'obligations convertibles ou simples.

A la date d'arrêté des présents comptes, le Conseil d'Administration estime que la Société sera en mesure de pouvoir couvrir les besoins de financement de ses activités opérationnelles jusqu'au 31 décembre 2023 sur la base des éléments suivants :

• Niveau de la trésorerie et équivalents de trésorerie (y compris concours bancaires courants) au 31 décembre 2022 qui s'élève à 6 599 K€ ;
• Augmentation de capital social en mars 2023 de 12,2 M€ dont 4,1 M€ par compensation de créances avec les sommes dues par la Société au titre des obligations convertibles en actions émises le 17 octobre 2022 (cf. notes 11.2 et 25) ;
• Préfinancement du crédit impôt recherche 2022 pour un montant de 2,1M€ dont 1,8 M€ reçu en mars 2023 ;
• Encaissement du solde des avances remboursables prévu sur 2023 :
  • o 1 200 K€ au titre de l'avance récupérable BPI octroyée en novembre 2022 et destinée à financer le développement du Glenzocimab ;
  • o 126 K€ au titre de l'avance récupérable et 252K€ au titre de la subvention dans le cadre de la finalisation du projet iNov pour le développement du Glenzocimab
• Capacité de la Société de moduler ses dépenses opérationnelles variables dans le cadre de ses études.

La société estime pouvoir subvenir aux besoins de financement de ses activités opérationnelles jusqu'au 31 mars 2024 avec le soutien financier d'actionnaires historiques.

Le principe de la continuité de l'exploitation a été retenue par le Conseil d'Administration au regard des données et hypothèses présentées ci-dessus.

A l'avenir, la Société aura besoin de fonds supplémentaires pour continuer à financer le développement de ses activités. Des mesures sont déjà mises en œuvre par la direction pour rechercher des financements complémentaires.

A ce titre, la Société continue à étudier activement différentes solutions pour poursuivre le financement de son activité et de son développement. Ces solutions pourraient, sans être restrictives, prendre la forme de placements privés auprès d'investisseurs, la réalisation d'augmentations de capital, la mise en place d'emprunt obligataires, l'obtention de financements publics.

À la date de l'arrêté des comptes, le management de la Société estime qu'il dispose d'une assurance raisonnable de trouver le financement adéquat. Toutefois, la Société ne peut pas garantir qu'elle parviendra à l'obtenir.

Méthodes comptables

Les méthodes comptables exposées ci-après ont été appliquées d'une façon permanente à l'ensemble des périodes présentées dans les états financiers, après prise en compte, ou à l'exception des nouvelles normes, amendements de normes et interprétations décrites ci-dessous :

Les principes comptables retenus pour les états financiers pour l'exercice clos le 31 décembre 2022 sont les mêmes pour l'exercice clos le 31 décembre 2021 à l'exception des nouvelles normes, amendements et interprétations suivants dont l'application était obligatoire pour la Société du 1er janvier 2022 :

• Amendements à IFRS 16 Contrats de location : Concessions de loyers liées au Covid-19 au-delà du 30 juin 2021 publiés le 31 mars 2021 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er avril 2021 ; et
• Amendements à IFRS 3 Regroupements d'entreprises, IAS 16 Immobilisations corporelles et IAS 37 Provisions, passifs éventuels et actifs éventuels, améliorations annuelles 2018-2020, tous publiés le 14 mai 2020 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du ou après le 1er janvier 2022.

Ces nouveaux textes publiés par l'IASB n'ont pas eu d'incidence significative sur les états financiers de la Société.

Les nouvelles normes, amendements et interprétations récemment publiées qui peuvent être pertinentes pour les activités de la Société mais qui n'ont pas encore été adoptées sont les suivantes :

• Amendements à IAS 1 Présentation des états financiers : Classement des actifs en courant ou non courant et Classement des passifs en courant ou non courant – Report de la date d'entrée en vigueur publiés respectivement le 23 janvier 2020 et le 15 juillet 2020 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2023 ; et
• Amendements à IAS 12 Impôts sur le résultat : Impôts différés liés aux actifs et passifs résultant d'une transaction unique publiés le 7 mai 2021 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1 er janvier 2023.

Les nouvelles normes, amendements et interprétations récemment publiées qui peuvent être pertinentes pour les activités de la Société mais qui n'ont pas encore été adoptées sont les suivantes :

• Amendements à IAS 1 Présentation des états financiers et IFRS Practice Statement 2 : Divulgation des méthodes comptables publiés le 12 février 2021 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2023 ; et
• Amendements à IAS 8 Méthodes comptables, changements d'estimations comptables et erreurs : définition des estimations comptables publiés le 12 février 2021 et dont l'application est pour les exercices ouverts à compter du 1er janvier 2023.

La Société n'a pas adopté de façon anticipée ces nouvelles normes, amendements de normes et interprétations et n'anticipe pas d'impact significatif sur ses états financiers à la date d'adoption.

2.2 Utilisation de jugements et estimations

Dans le cadre de la préparation des états financiers conformément aux IFRS, des jugements et des estimations ont été faits par la Direction de la Société ; elles ont pu affecter les montants présentés au titre des éléments d'actif et de passif, les passifs éventuels à la date d'établissement des états financiers, et les montants présentés au titre des produits et des charges de l'exercice.

Ces estimations sont basées sur l'hypothèse de la continuité d'exploitation et sont établies en fonction des informations disponibles lors de leur établissement. Elles sont évaluées de façon continue sur la base d'une expérience passée ainsi que divers autres facteurs jugés raisonnables qui constituent le fondement des appréciations de la valeur comptable des éléments d'actif et de passif. Les estimations peuvent être révisées si les circonstances sur lesquelles elles étaient fondées évoluent ou par suite de nouvelles informations. Les résultats réels pourraient différer sensiblement de ces estimations en fonction d'hypothèses ou de conditions différentes.

Les principaux jugements et estimations effectués par la direction de la Société portent notamment sur :

• La détermination de la juste valeur des bons de souscriptions d'actions (« BSA ») et des bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises (« BSPCE ») attribués à des salariés, dirigeants administrateurs et prestataires externes :
  • o La détermination de la juste valeur des paiements fondés sur des actions repose sur le modèle Black & Scholes de valorisation d'options qui prend en compte des hypothèses sur des variables complexes et subjectives. Ces variables comprennent notamment la valeur des actions, la volatilité attendue de la valeur de l'action sur la durée de vie de l'instrument et le comportement actuel et futur des détenteurs de ces instruments. Il existe un risque inhérent élevé de subjectivité découlant de l'utilisation d'un modèle de valorisation d'options dans la détermination de la juste valeur des paiements fondés sur des actions conformément à la norme IFRS 2 Paiement fondé sur des actions ; et
  • o Les hypothèses de valorisation adoptées sont exposées à la note 10.
• La détermination de l'évaluation actuarielle des engagements au titre des régimes à prestations définies :
  • o Les régimes à prestations définies (l'indemnité de départ en retraite pour les salariés français) sont comptabilisés dans l'état de situation financière sur la base d'une évaluation actuarielle des engagements en fin de période, déduction faite de la juste valeur des actifs du régime. Cette évaluation est déterminée en utilisant la méthode des unités de crédits projetés prenant en compte la rotation du personnel, des probabilités de mortalité et des hypothèses actuarielles basées sur des estimations de la Direction de la Société conformément à la norme IAS 19 Avantages du personnel ; et
  • o Les hypothèses de valorisation adoptées sont exposées à la note 10.
• La détermination de la juste valeur des obligations non convertibles assorties de bons de souscriptions d'actions émis au profit d'un investisseur :
  • o La détermination de la juste valeur du dérivé passif est basée sur le modèle Black & Scholes de valorisation d'option qui prend en compte des hypothèses sur des données non observables faisant l'objet d'une estimation par la société. Ces variables incluent notamment la valeur des titres de la Société et la volatilité attendue du cours de l'action sur la durée de vie de l'instrument.
  • o Les hypothèses de valorisation retenues sont présentées en note 11.2.
• La détermination de la composante dettes et de la composante capitaux propres des obligations convertibles 2022 :
  • o La composante dettes est déterminée en actualisant les flux contractuels au taux qui aurait été obtenue pour une dette similaire sans l'option de conversion. Il existe un risque de subjectivité élevé sur le taux retenu. La composante « capitaux propres » correspond à la différence entre la trésorerie reçue est la valeur de la dette telle que déterminée ci-avant.
  • o Les hypothèses retenues sont présentées en note 11.2.
• La non-reconnaissance des impôts différés actifs net des impôts différés passifs :
• o La détermination du montant des impôts différés actifs pouvant être reconnus nécessite que la Direction de la Société fasse des estimations à la fois sur la période de consommation des reports déficitaires, et sur le niveau des bénéfices imposables futurs, au regard des stratégies en matière de gestion fiscale ; et
• o Les principes comptables appliqués par la Société en termes de reconnaissance des impôts différés actif sont précisés en note 2.23.
• La valorisation du crédit impôt recherche :
  • o L'évaluation du crédit d'impôt recherche s'appuie sur une jurisprudence récente du Conseil d'Etat relative à la méthode de calcul des dépenses éligibles au CIR. La société ne peut pas exclure que l'administration fiscale tente de remettre en cause cette nouvelle méthodologie ;
• La valorisation des immobilisations incorporelles :
  • o L'évaluation de la valeur d'utilité des actifs incorporels repose sur une hypothèse de croissance des ventes et d'un taux d'actualisation qui reflètent les meilleures estimations du management. La Société réalise un test annuel de dépréciation de ses actifs incorporels en cours ou non amortissables sur la base de la méthode des flux de trésorerie actualisés. Le management de la Société a recours a des estimations pour la détermination :
    • Des flux futurs sur la période 2022-2029 ;
    • Du taux de croissance à l'infini ;
    • Du taux d'actualisation.
    • o Les hypothèses de valorisation utilisées sont exposées à la note 3.1.
• Répartition des dépenses par nature :
  • o La Société a procédé en 2022 à un changement d'estimation dans la façon de répartir les dépenses par nature (frais de recherche et développement et frais généraux et administratif). Ce changement d'estimation a un impact sur la présentation des frais de recherche et développement 2022 d'environ +0,5M€.

2.3 Périmètre et méthode de consolidation

Les comptes relatifs à l'exercice clos au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021 sont des comptes individuels retraités en normes IFRS.

Un investisseur consolide une entité s'il est exposé ou a droit aux rendements variables résultant de son implication dans l'entité et si le contrôle qu'il détient sur cette entité lui permet d'influer sur ses rendements. Ce principe s'applique à toutes les entités, y compris les entités structurées.

Pour être considéré comme contrôlant une entité, un investisseur doit détenir cumulativement :

• Le contrôle sur l'entité, c'est à dire lorsqu'il a des droits effectifs qui lui confèrent la capacité actuelle de diriger les activités de l'entité qui ont une incidence importante sur les rendements ;
• L'exposition ou droit à des rendements variables en raison de ses liens avec l'entité ; et
• La capacité d'exercer son contrôle sur l'entité de manière à influer sur le montant des rendements qu'il obtient.

Les filiales sont consolidées à compter de la date à laquelle la Société en acquiert le contrôle. Elles sont déconsolidées à compter de la date à laquelle le contrôle cesse d'être exercé.

Les transactions et les soldes intragroupe sont éliminés. Les états financiers des filiales sont préparés sur la même période de référence que ceux de la société mère et sur la base de méthodes comptables homogènes.

Au cours de l'exercice 2020 une opération de transmission universelle de patrimoine a été réalisée en juin avec la société AVCare. Pour rappel, l'acquisition de la société AVCare en 2019 avait été considérée comme une acquisition d'actifs selon IAS 38 Immobilisations Incorporelles décrit en note 3.

Au 31 décembre 2021, la Société n'a plus de filiale. Les comptes des exercices clos le 31 décembre 2021 et le 31 décembre 2022 sont des comptes individuels retraités selon le référentiel IFRS.

2.4 Conversion des monnaies étrangères

La Société détermine la monnaie fonctionnelle et les éléments inclus dans les états financiers de chaque entité sont mesurés en utilisant cette monnaie fonctionnelle.

Les états financiers de la Société sont établis en euro (€) qui est la monnaie de présentation de la Société.

2.4.1 Comptabilisation des transactions en monnaie étrangère

Les transactions en monnaie étrangère sont converties dans la monnaie fonctionnelle de la société en appliquant le cours de change en vigueur à la date des transactions. Les actifs et passifs monétaires libellés en monnaie étrangère à la date de clôture sont convertis dans la monnaie fonctionnelle en utilisant le cours de change à cette date.

Les gains et pertes de change résultant de la conversion d'éléments monétaires correspondent à la différence entre le coût amorti libellé dans la monnaie fonctionnelle à l'ouverture de la période, ajusté de l'impact du taux d'intérêt effectif et des paiements sur la période, et le coût amorti libellé dans la monnaie étrangère converti au cours de change à la date de clôture.

Les actifs et passifs non monétaires libellés en monnaie étrangère qui sont évalués à la juste valeur sont convertis dans la monnaie fonctionnelle en utilisant le cours de change de la date à laquelle la juste valeur a été déterminée.

Les écarts de change résultant de ces conversions sont comptabilisés en résultat, à l'exception des écarts résultant de la conversion des instruments de capitaux propres disponibles à la vente, d'un passif financier désigné comme couverture d'un investissement net dans une activité à l'étranger, ou d'instruments qualifiés de couverture de flux de trésorerie, qui sont comptabilisés directement en capitaux propres.

2.5 Impact de la crise sanitaire sur les comptes au 31 décembre 2022

La Société a, comme beaucoup d'autres entreprises, connu des perturbations en raison de la pandémie de COVID-19.

La Société a ainsi réussi à maintenir un taux de recrutement stable, dans ses essais cliniques malgré la pandémie de COVID-19 grâce à une diversité géographique des sites d'investigation et une présence constante auprès des cliniciens.

2.6 Immobilisations incorporelles

2.6.1 Frais de recherche et développement

Les frais de recherche et développement sont comptabilisés en charges lorsqu'ils sont encourus.

Les frais engagés sur des projets de développement sont comptabilisés en immobilisations incorporelles lorsque les critères suivants sont remplis :

• Il est techniquement possible d'achever l'immobilisation incorporelle afin qu'elle soit disponible pour l'utilisation ou la vente ;
• La direction envisage d'achever l'immobilisation incorporelle, de l'utiliser ou de la vendre ;
• Il y a une possibilité d'utiliser ou de vendre l'immobilisation incorporelle ;
• Il peut être démontré que l'immobilisation incorporelle générera des avantages économiques futurs probables ;
• Les ressources techniques, financières et autres ressources adéquates nécessaires à l'achèvement du développement, à l'utilisation ou à la vente de l'immobilisation incorporelle sont disponibles ;
• Les dépenses attribuables à l'immobilisation incorporelle au cours de son développement peuvent être mesurées de façon fiable.

Selon la direction de la Société, et en raison des incertitudes inhérentes au développement des candidats médicaments de la Société, les critères requis pour que les frais de développement soient reconnus comme un actif, tel que défini par IAS 38 Immobilisations incorporelles, ne sont pas remplis.

2.6.2 Brevets

Les coûts liés à l'acquisition de brevets sont inscrits à l'actif sur la base des coûts encourus pour acquérir les brevets et logiciels concernés.

2.7 Immobilisations corporelles

Les immobilisations corporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition. Les actifs immobilisés sont amortis en fonction de la durée réelle d'utilisation du bien.

Les durées d'amortissement appliquées sont les suivantes :

Eléments	Durée d'amortissement
Aménagements locatifs	3 à 5 ans
Matériel et outillage	5 ans
Matériel de bureau et informatique	3 ans
Mobilier de bureau	3 à 5 ans

Location

Les biens financés par des contrats de location au sens de la norme IFRS 16 relative aux contrats de location et qui ne répondent pas aux critères d'exemptions (contrats de location de « faible valeur », inférieurs à 5 K\$ et contrats de courte durée, inférieurs à 12 mois) sont comptabilisés à l'actif du bilan. La dette correspondante est inscrite au passif dans les « Dettes financières ».

Les durées de location retenues par la Société reflètent les durées non résiliables de chaque contrat, auxquelles ont été ajoutées toute option de prolongation ou toute option de résiliation des contrats que la Société a la certitude raisonnable d'exercer ou de ne pas exercer pour toutes les périodes couvertes par les options de prolongation. Pour les éventuels contrats de location de véhicules, de matériel de laboratoires ou d'informatique, la durée retenue est celle des contrats.

Les modes d'amortissement, les durées d'utilité et les valeurs résiduelles sont revus et, le cas échéant, ajustés à chaque clôture. Les profits et pertes sur cession d'immobilisations corporelles sont déterminés en comparant le produit de cession avec la valeur comptable de l'immobilisation et sont comptabilisés pour leur valeur nette, dans les « autres produits et charges opérationnelles » du compte de résultat.

Le taux d'actualisation utilisé pour calculer la dette locative est déterminé, pour chaque actif, en fonction du taux d'emprunt marginal à la date de signature de la dette. Le taux d'emprunt marginal est le taux d'intérêt qu'un preneur devrait payer pour emprunter sur une durée similaire, et avec une garantie similaire, les fonds nécessaires pour obtenir un actif de valeur similaire au droit d'utilisation de l'actif dans un environnement économique similaire. Les charges locatives liées aux contrats de location à court terme et de faible valeur restent classées en tant que charges de location dans les charges d'exploitation et sont immatérielles.

Compte tenu de la nature du droit d'utilisation (locaux) et de la durée, le taux d'actualisation retenu pour l'évaluation des contrats de location est de 2%.

2.8 Perte de valeurs des immobilisations incorporelles et corporelles

Les immobilisations ayant une durée d'utilité indéterminée ne sont pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation.

Les immobilisations non encore amorties font l'objet d'un test annuel de dépréciation.

Les immobilisations en cours sont quant à elles soumises à un test de dépréciation dès lors qu'il existe un indice interne ou externe indiquant qu'elles aient pu subir une perte de valeur

Les indices de pertes de valeurs sur le contrat de sous licence de brevets avec la SATT Ouest Valorisation regroupent notamment :

• Des résultats mitigés ou négatifs des essais précliniques et cliniques ;
• Le décalage ou le non-respect du planning de développement ;
• Le décalage de la date de première mise sur le marché ;
• Des éventuelles actions de tiers en opposition sur la propriété intellectuelle de la Société,
• L'arrivée sur le marché de technologies concurrentes innovantes pouvant remettre en cause les hypothèses de taux de pénétration projetés du marché ou la conclusion de partenariat.

Le test de dépréciation consiste à comparer la valeur nette comptable de l'actif testé à sa valeur recouvrable.

Le test est réalisé au niveau de l'Unité Génératrice de Trésorerie (« UGT ») qui est le plus petit groupe d'actifs qui inclut l'actif et dont l'utilisation continue génère des entrées de trésorerie largement indépendantes de celles générées par d'autres actifs ou groupes d'actifs.

Une perte de valeur est comptabilisée à concurrence de l'excédent de la valeur comptable sur la valeur recouvrable de l'actif. La valeur recouvrable d'un actif correspond à sa juste valeur diminuée des coûts de cession ou sa valeur d'utilité, si celle-ci est supérieure.

La juste valeur diminuée des coûts de sortie est le montant qui peut être obtenu de la vente d'un actif lors d'une transaction dans des conditions de concurrence normale entre des parties bien informées et consentantes, diminué des coûts de sortie.

La valeur d'utilité est la valeur actualisée des flux de trésorerie futurs estimés attendus de l'utilisation continue d'un actif et de sa sortie à la fin de sa durée d'utilité. La valeur d'utilité est déterminée à partir des flux de trésorerie estimés sur la base des plans ou budgets établis sur huit ans. Les projections sur une période de huit ans sont utilisées compte tenu des cycles de développement longs des activités de la Société.

Les flux au-delà de huit ans sont extrapolés par application d'un taux de croissance constant, et actualisés en retenant des taux du marché à long terme après impôt qui reflètent les estimations du marché de la valeur temps de l'argent et les risques spécifiques des actifs. En effet, ils nécessitent l'enchaînement de phases de recherche et développement pendant plusieurs années, suivies du lancement des produits et d'une progression importante des revenus pendant plusieurs années jusqu'à atteindre un niveau attendu de pénétration du marché cible.

La projection des flux a été limitée à la durée d'exploitation du brevet soit 16,5 ans à compter de 2022.

2.9 Actifs financiers

Au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021, les actifs financiers de la Société sont classés en deux catégories selon leur nature et l'intention de détention, conformément à IFRS 9 :

• Les actifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat ; et
• Les actifs financiers au coût amorti.

Tous les actifs financiers sont initialement comptabilisés à la juste valeur augmentée des coûts d'acquisition. Tous les achats et ventes d'actifs financiers sont comptabilisés à la date de règlement.

Les actifs financiers sont décomptabilisés à l'expiration des droits à percevoir des flux de trésorerie sur ces actifs ou lorsqu'ils ont été cédés et que la Société a transféré quasiment tous les risques et les avantages inhérents à la propriété.

Actifs financiers à la juste valeur par le compte de résultat

Les actifs financiers à la juste valeur par résultat sont constitués de la trésorerie et des équivalents de trésorerie au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021.

Les gains ou les pertes issus des variations de valeur des « actifs financiers à la juste valeur par résultat » sont présentés dans le « résultat financier » dans le compte de résultat de la période au cours de laquelle ils surviennent. D'autres actifs peuvent également être volontairement classés dans cette catégorie.

Actifs financiers au coût amorti

Les actifs financiers au coût amorti comprennent essentiellement les actifs financiers non courants, les autres prêts et créances, et les créances commerciales. Ils sont évalués au coût amorti selon la méthode du taux d'intérêt effectif, ajusté des pertes de crédit attendues.

Dépréciation des actifs financiers au coût amorti

Un actif financier est déprécié selon la méthode des pertes attendues en prenant en compte les défaillances pendant la période de détention de l'actif. Le montant des pertes attendues est enregistré dans l'état de situation financière. La dépréciation est enregistrée au compte de résultat consolidé.

2.10 Trésorerie, équivalents de trésorerie et instruments financiers

La trésorerie et les équivalents de trésorerie comptabilisés dans l'état de situation financière comprennent les disponibilités bancaires, les disponibilités en caisse et les dépôts à court terme ayant une échéance initiale de moins de trois mois.

Les équivalents de trésorerie sont facilement convertibles en un montant de trésorerie connu et sont soumis à un risque négligeable de changement de valeur. Ils sont évalués à la juste valeur et les variations de valeur sont enregistrées en « résultat financier ».

2.11 Juste valeur des instruments financiers

Les emprunts et les dettes financières (hors dérivé passif) sont initialement comptabilisés à la juste valeur et ultérieurement évalués au coût amorti en appliquant la méthode du taux d'intérêt effectif (TIE).

La juste valeur des créances clients et des dettes fournisseurs est assimilée à leur valeur au bilan, compte tenu des échéances très courtes de paiement de ces créances. Il en est de même pour les autres créances et les autres dettes courantes.

La Société a défini trois catégories d'instruments financiers selon leurs méthodes d'évaluation et utilise cette classification pour présenter certaines des informations demandées par la norme IFRS 7 Instruments financiers – informations à fournir :

• Niveau 1 : instruments financiers cotés sur un marché actif ;
• Niveau 2 : instruments financiers dont les méthodes d'évaluation reposent sur des données observables ;

• Niveau 3 : instruments financiers dont les méthodes d'évaluation reposent entièrement ou partiellement sur des données non observables, une donnée non observable étant définie comme une donnée dont l'évaluation repose sur des hypothèses ou des corrélations qui ne se fondent ni sur des prix de transactions observables sur le marché sur le même instrument ni sur des données de marché observables à la date d'évaluation.

Les instruments financiers détenus par la Société reconnus à la juste valeur par résultat sont :

• Les dépôts à terme qui relèvent du niveau 1 ; et
• Les dérivés passifs relatifs aux options de conversion de certaines obligations convertibles (OCA 2021) et relatifs aux BSA attachés aux obligations simples (OBSA 2022) qui sont classés en niveau 3.

2.12 Contrat de liquidité

À la suite de son introduction en bourse sur le marché Euronext Growth Paris, la Société a signé un contrat de liquidité avec un établissement spécialisé afin de limiter la volatilité « intra day » de l'action Acticor Biotech.

Dans ce cadre, la Société a confié 600 K€ à cet établissement afin que ce dernier prenne des positions à l'achat comme à la vente sur les actions de la Société. Les actions acquises au titre de ce contrat sont comptabilisées en actions propres de la Société pour leurs coûts d'acquisition.

Le résultat de cession de ces actions propres est enregistré dans les capitaux propres.

La réserve de trésorerie liée au contrat de liquidité est présentée en « autres actifs financiers non courants ».

2.13 Subventions publiques

Avances remboursables

La Société bénéficie d'avances remboursables. Le détail de ces aides est fourni en Note 11.1.

Elles sont comptabilisées conformément à IAS 20 Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l'aide publique. Les avances financières consenties à des taux d'intérêts inférieurs au taux du marché sont évaluées au coût amorti conformément à IFRS 9 :

• L'avantage de taux est déterminé en retenant un taux d'actualisation correspondant à un taux de marché à la date d'octroi. Le montant résultant de l'avantage de taux obtenu lors de l'octroi d'avances remboursables est considéré comme une subvention enregistrée en produit dans l'état du résultat global ; et
• Le coût financier des avances remboursables calculé au taux de marché est enregistré ensuite en charges financières.

Les subventions correspondant à l'avantage de taux sont présentées en réduction de la catégorie « Recherche et développement ».

Ces avances sont enregistrées en « Dettes financières non courantes » et en « Dettes financières courantes » selon leur échéance. En cas de constat d'échec prononcé, l'abandon de créance consenti est enregistré en subvention.

Subventions

Les subventions reçues sont enregistrées dès que la créance correspondante devient certaine, compte tenu des conditions posées à l'octroi de la subvention.

Les subventions d'exploitation sont enregistrées en diminution des frais de recherche et développement.

Crédit d'impôt recherche

La Société bénéficie de certaines dispositions du Code Général des Impôts français relatives aux crédits d'impôt recherche.

La Société bénéficie de crédits d'impôt recherche relatifs à des projets spécifiques (« crédit d'impôt recherche », ou « CIR »), accordés aux sociétés installées en France dans le but de favoriser la recherche scientifique et technique. Les entreprises dont les dépenses répondent aux critères requis reçoivent un crédit d'impôt qui (i) peut être déduit de l'impôt sur le résultat dû au titre de l'année où il a été octroyé, ainsi que pour les trois exercices suivants ou, (ii) dans certaines circonstances, il peut également être remboursé à la Société pour sa part excédentaire.

Si une société répond à certains critères de chiffre d'affaires, effectifs ou actifs qui lui permettent d'être considérée comme une entreprise de taille petite ou moyenne telle que définie par l'Union Européenne, elle peut demander le remboursement immédiat du crédit d'impôt recherche. Acticor Biotech répond à ces critères.

La Société considère que le crédit d'impôt recherche octroyé par l'état français est une subvention publique, étant donné que ledit crédit est reçu indépendamment des paiements d'impôts de la Société. La Société comptabilise cette créance dans les autres créances courantes, étant donné le délai de remboursement attendu. Les crédits d'impôt recherche sont présentés dans le compte de résultat en diminution des frais de recherche et de développement.

Le crédit d'impôt recherche est sujet à des audits par les autorités fiscales françaises.

2.14 Créances

Les créances sont évaluées à leur valeur nominale.

Conformément aux dispositions d'IFRS 9 applicables au 1er janvier 2018, les dépréciations couvrent les pertes attendues au lieu des pertes subies (comme précédemment). Aucune dépréciation n'a été considérée comme étant nécessaire à ce titre au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021.

Les autres créances comprennent la valeur nominale du crédit d'impôt recherche qui est enregistrée lorsque les dépenses éligibles donnant naissance au crédit d'impôt recherche ont été engagées.

2.15 Capital

Le classement en capitaux propres dépend de l'analyse spécifique des caractéristiques de chaque instrument émis. Les actions ordinaires de la Société sont classées en capitaux propres.

Les coûts accessoires directement attribuables à l'émission d'actions sont comptabilisés, nets d'impôt, en déduction des capitaux propres.

2.16 Paiements en actions

Depuis sa création, la Société a mis en place plusieurs plans de rémunération dénoués en instruments de capitaux propres sous la forme de « bons de souscriptions d'actions » (« BSA ») ou « bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises » (« BSPCE ») attribués à dirigeants, membres du conseil stratégique et prestataires externes tels que des consultants, et des membres du conseil d'administration.

En application de la norme IFRS 2 Paiement fondé sur des actions, le coût des transactions réglées en instruments de capitaux propres est comptabilisé en charge sur la période au cours de laquelle les droits à bénéficier des instruments de capitaux propres sont acquis par le bénéficiaire.

La juste valeur des bons de souscription d'actions et des bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises est déterminée par application du modèle Black-Scholes de valorisation d'options.

Les modalités d'évaluation retenues pour estimer la juste valeur des options sont précisées ci-après :

• Le prix de l'action retenu est égal au cours de bourse ou au prix de souscription des investisseurs ou par référence à des valorisations internes ;
• Le taux sans risque a été fixé sur la base d'un taux de rendement d'une obligation zéro coupon ;
• La volatilité a été déterminée sur la base d'un panel d'entreprises cotées comparables du secteur des biotechnologies (Genfit, Transgene, Onxeo, Innate Pharma, Valvena) dont la profondeur d'historique était suffisante pour estimer la volatilité de chaque plan à la date d'attribution.

L'ensemble des hypothèses ayant servi à la détermination de la juste valeur des plans est décrit en note 10.

2.17 Engagements sociaux

Les salariés français de la Société bénéficient des prestations de retraites prévues par la loi en France, et incluent :

• Une indemnité de départ à la retraite versée par la Société lors de leur départ en retraite (régime à prestations définies) ; et
• Le versement de pensions de retraite par les organismes de Sécurité Sociale, lesquels sont financés par les cotisations des entreprises et des salariés (régime à cotisations définies).

Les régimes de retraite, les indemnités assimilées et autres avantages sociaux qui sont analysés comme des régimes à prestations définies (régime dans lequel la Société s'engage à garantir un montant ou un niveau de prestation défini) sont comptabilisés dans l'état de situation financière sur la base d'une évaluation actuarielle des engagements à la date de clôture, diminuée de la juste valeur des actifs du régime y afférent qui leur sont dédiés.

Cette évaluation repose sur l'utilisation de la méthode des unités de crédit projetées, prenant en compte la rotation du personnel et des probabilités de mortalité. Les éventuels écarts actuariels sont comptabilisés dans les capitaux propres consolidés en « autres éléments du résultat global ».

Les paiements de la Société pour les régimes à cotisations définies sont constatés en charges du compte de résultat de la période à laquelle ils sont liés.

2.18 Provisions

Une provision est constituée si, du fait d'évènements passés, la Société a une obligation actuelle, juridique ou implicite, dont le montant peut être estimé de manière fiable, et s'il est probable qu'une sortie d'avantages économiques sera nécessaire pour éteindre l'obligation.

Le montant enregistré en provision correspond à la meilleure estimation des dépenses nécessaires au règlement de l'obligation actuelle à la date de clôture.

2.19 Emprunts

Les passifs financiers sont classés en deux catégories et comprennent :

• Les passifs financiers comptabilisés au coût amorti et,
• Les passifs financiers comptabilisés à la juste valeur par le compte de résultat.

Passifs financiers comptabilisés au coût amorti

Les emprunts et autres dettes financières, telles que les avances remboursables, les prêts garantis par l'Etat et les emprunts obligataires simples, sont comptabilisés au coût amorti calculé suivant la méthode du taux d'intérêt effectif conformément à la norme IFRS 9. La fraction à moins d'un an des dettes financières est présentée en « dettes financières courantes ».

Au cours de l'exercice clos au 31 décembre 2021, la Société a émis deux emprunts obligataires dont un avec intérêts au profit de ses investisseurs.

Au cours de l'exercice clos au 31 décembre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire convertible. Cet emprunt est composé d'une composante dette comptabilisée au coût amorti et d'un instrument de capitaux propres relatifs à l'option de conversion (évaluée à la juste valeur à la date d'émission et comptabilisés en capitaux propres conformément à IAS 32 / IFRS 9).

Le traitement de ces instruments composés est détaillé en note 11.2.

Passifs financiers enregistrés à la juste valeur par le compte de résultat

Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021, la Société a émis un emprunt obligataire convertible en actions. Cet instrument comprend une composante dette relative aux emprunts obligataires (évaluée selon la méthode du coût amorti), un dérivé relatif à l'option de conversion (évalué à la juste valeur par résultat conformément à IFRS 9).

Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire non convertible assorti de BSA. Cet emprunt est composé d'une composante dette relative aux emprunts obligataires non convertibles (comptabilisée au coût amorti) et d'un dérivé passif relatif aux BSA évalué à la juste valeur à la date d'émission avec enregistrement de la variation de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

Le traitement de ces instruments hybrides est détaillé en note 11.2.

2.20 Produits des activités ordinaires

La norme IFRS 15 Produits des activités ordinaires tirés de contrats conclus avec des clients définit le modèle de comptabilisation des revenus dont le principe fondamental repose sur le transfert du contrôle des biens et services au client. La norme définit une démarche générale de comptabilisation des revenus en cinq étapes :

• Etape 1 : Identification du contrat ;
• Etape 2 : Identification des « obligations de performance » au sein du contrat. Les « obligations de performance » servent d'unité de compte pour la reconnaissance du revenu ;
• Etape 3 : Evaluation du prix du contrat ;
• Etape 4 : Allocation du prix du contrat à chaque « obligation de performance » ;
• Etape 5 : Comptabilisation du revenu lorsque l'« obligation de performance » est satisfaite, soit à une date donnée, soit à l'avancement.

La norme précise le traitement des licences et en distingue deux types :

• Celles qui constituent un droit d'accès à la propriété intellectuelle telle qu'elle va évoluer sur toute la durée de la licence du fait des actions futures du concédant. Ces licences sont appelées « licences dynamiques » ou « droits d'accès » et le revenu qui y est associé est reconnu de façon étalée sur la durée de la licence ; et
• Celles qui constituent un droit d'utiliser la propriété intellectuelle « figée », telle qu'elle existe à la date à laquelle la licence est attribuée. Ces licences sont appelées « licences statiques » ou « droits d'utilisation » et le revenu qui y est associé est reconnu à une date donnée au moment du transfert de contrôle de la licence et sauf exception - cas des royalties quel que soit le type de licence. Les contreparties variables sont reconnues lorsqu'elles sont hautement probables.

La norme IFRS 15 prévoit également que les revenus liés aux licences de propriété intellectuelle rémunérées par des royalties sont comptabilisés à la date la plus tardive des deux évènements suivants :

• La vente ou l'utilisation de la licence par le client (qui sous-tend le calcul des royalties) a eu lieu ;
• L'« obligation de performance » à laquelle les royalties ont été allouées est satisfaite.

Les montants facturés aux clients, et donc encaissés la plupart du temps, qui n'ont pas encore été reconnus en chiffre d'affaires sont comptabilisés en passifs sur contrat (produit constaté d'avance) à la clôture. A contrario, le chiffre d'affaires comptabilisé qui n'a pas encore donné lieu à facturation est enregistré au bilan en actifs sur contrat à la clôture.

2.21 Ventilation des charges et produits par fonction

Le Groupe présente son compte de résultat par fonction dans deux catégories :

• Recherche et développement ; et
• Frais généraux et administratifs.

Les charges sont réparties sur la base d'une comptabilité analytique.

La Société a décidé de procéder à une modification de la répartition analytique des frais de personnel entre frais généraux et frais de recherche et développement afin de réaliser une allocation plus précise.

La répartition analytique effectuée au 31 décembre 2021 se basait sur le pourcentage de temps passés par les salariés sur les activités éligibles au CIR.

Au 31 décembre 2022, la Société a changé la méthode de répartition des frais de personnel par destination, avec modification du comparatif 2021 sur la base de l'allocation suivante :

• Les salaires des collaborateurs participant à des activités de recherche et développement sont affectés à 90% en recherche et développement, les 10% restants en frais généraux et administratifs ;
• Le ratio des salaires relatifs à l'activité de recherche et développement sur le total des salaires comptabilisés sur l'exercice donne la clé d'allocation qui est ensuite appliquée à l'ensemble des frais de personnel.

La méthode d'allocation des autres dépenses est inchangée.

La Société a présenté pour 2021 une colonne publiée et une colonne représentant les données retraitées selon les modalités ci-dessus (cf. Etat du résultat global et Note 17).

Le crédit d'impôt recherche ainsi que les subventions d'exploitation sont présentés en subvention en diminution des coûts de recherche et développement. Les subventions d'exploitation sont enregistrées en tenant compte, le cas échéant, du rythme des dépenses correspondantes de manière à respecter le principe de rattachement des charges aux produits.

2.22 Autres produits et charges opérationnels non courant

Les autres produits et charges opérationnels comprennent des éléments significatifs qui, en raison de leur nature et de leur caractère inhabituel, ne peuvent être considérés comme inhérents à l'activité courante du Groupe. Ils peuvent comprendre notamment : des coûts liés au rapprochement / à l'acquisition de sociétés ; certaines charges de restructuration ; d'autres produits et charges opérationnels tels qu'une provision relative à un litige d'une

matérialité très significative ; une plus ou moins-value de cession ou une dépréciation importante et inhabituelle d'actifs non courants.

Au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021, la Société n'a pas encouru des autres produits et charges opérationnels non courant.

2.23 Impôts sur les sociétés

Les actifs et les passifs d'impôt exigibles de l'exercice et des exercices précédents sont évalués au montant que l'on s'attend à recouvrer ou à payer auprès des administrations fiscales.

Les taux d'impôt et les réglementations fiscales utilisés pour déterminer ces montants sont ceux qui ont été adoptés ou quasi adoptés à la date de clôture.

Les impôts différés sont comptabilisés, en utilisant la méthode du report variable, pour l'ensemble des différences temporelles existant à la date de clôture entre la base fiscale des actifs et passifs et leur valeur comptable dans les états financiers ainsi que sur les déficits reportables.

Les différences temporaires principales sont liées aux pertes fiscales reportables.

Des actifs d'impôt différé sont reconnus au titre des pertes fiscales reportables, lorsqu'il est probable que la Société disposera de bénéfices imposables futurs sur lesquels ces pertes fiscales non utilisées pourront être imputées. La détermination du montant des impôts différés actifs pouvant être reconnus nécessite que le management fasse des estimations à la fois sur la période de consommation des reports déficitaires, et sur le niveau des bénéfices imposables futurs, au regard des stratégies en matière de gestion fiscale.

2.24 Informations sectorielles

La Société n'opère que sur un seul segment opérationnel : la recherche et le développement de produits pharmaceutiques.

Les actifs, passifs, les pertes opérationnelles ainsi que les frais de recherche et développement sont localisés en France.

2.25 Résultat par action

Le résultat de base par action est calculé en divisant le résultat attribuable aux porteurs d'actions de la Société par le nombre moyen pondéré d'actions ordinaires et d'actions de préférence en circulation au cours de la période.

Le résultat dilué par action est déterminé en ajustant le résultat attribuable aux porteurs d'actions de la Société et le nombre moyen pondéré d'actions ordinaires et d'actions de préférence en circulation des effets de toutes les actions ordinaires potentielles dilutives.

Si la prise en compte des instruments donnant droit au capital de façon différée (BSA, BSPCE, obligations convertibles…) génère un effet anti-dilutif, ces instruments ne sont pas pris en compte. Ainsi le résultat dilué par action est identique au résultat de base par action.

IMMOBILISATIONS INCORPORELLES (Montants en K€)	Immobilisations en cours Contrat de sous licence de brevets avec la SATT Ouest Valorisation s	Total
VALEUR BRUTE
Etat de situation financière au 31 décembre 2020	713	713
Acquisition	-	-
Cession	-	-
Etat de situation financière au 31 décembre 2021	713	713
Acquisition	-
Cession	-
Etat de situation financière au 31 décembre 2022	713	713
AMORTISSEMENT ET DEPRECIATION CUMULE
Etat de situation financière au 31 décembre 2020	-	-
Augmentation	-	-
Diminution	-	-
Etat de situation financière au 31 décembre 2021	-	-
Augmentation	-
Diminution	-
Etat de situation financière au 31 décembre 2022	-
VALEUR NETTE COMPTABLE
Etat de situation financière au 31 décembre 2020	713	713
Etat de situation financière au 31 décembre 2021	713	713
Etat de situation financière au 31 décembre 2022	713	713

La société a acquis en date du 25 octobre 2019 la société AVCare, société financée par la SATT Ouest Valorisation et Go Capital. AVCare avait conclu un contrat de sous licence de brevets avec la SATT Ouest Valorisation.

L'acquisition de la société AVCare ne répondait pas aux critères d'IFRS 3 Regroupement d'entreprises mais à une acquisition d'actifs selon IAS 38 Immobilisations Incorporelles. Elle a conduit à comptabiliser un actif incorporel en cours, pour un montant de 713K€ relatif au contrat de sous-licence des brevets et un impôt différé passif pour 200 K€. Cette immobilisation sera mise en service au moment de la commercialisation du biomarqueur par Acticor Biotech.

3.1 Test annuel de dépréciation

La Société a procédé à un test annuel de dépréciation sur le contrat de sous-licences de brevets avec la SATT Ouest Valorisation issu de l'acquisition de la société AVCare (713 K€ au 31 décembre 2022, inchangé par rapport au 31 décembre 2021) a été réalisé au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021.

Les hypothèses clés retenues par la Société au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021 sont basées sur :

• L'hypothèse du développement réussi du biomarqueur. En s'appuyant sur son expérience en matière de développement clinique, la Société a pris ainsi des hypothèses et des estimations de cycle de développement des essais cliniques, de date de mise sur le marché, de dépenses de développement, de coûts de production et de pénétration du marché ;
• Une projection des flux limitée à la durée d'exploitation du brevet soit 16,5 ans à compter de 2022 ;
• D'un taux d'actualisation (WACC) appliqué aux prévisions de 15 % ;
• D'un taux de croissance du flux normatif opérationnel au-delà de la projection de 7 ans de 1 % jusqu'en 2039.

Au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021, la Société a conclu que la valeur recouvrable de l'actif incorporel excédait leur valeur comptable. La direction de la Société estime qu'aucun changement raisonnable possible dans les hypothèses clés mentionnées ci-dessus n'aurait pour conséquence de porter la valeur recouvrable à un montant significativement inférieur à sa valeur comptable.

En particulier :

• Une augmentation du taux d'actualisation de 100 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeurs.
• Une diminution des taux de croissance à long terme de 50 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeur ;
• Une diminution des estimations de revenus ou de pénétration du marché de 50% n'engendraient pas de risque de perte de valeur.

Pour chacune de ces variations prises isolément ou cumulativement, aucune dépréciation n'est à constater.

Il n'y a pas eu de constatation de pertes de valeur en application de la norme IAS 36 au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021, compte tenu de l'impact limité du Covid-19 sur les actifs de la Société.

Note 4 : Immobilisations corporelles

IMMOBILISATIONS CORPORELLES (Montants en K€)	Matériel et outillages	Constructions (droit d'utilisation)	Matériel de bureau, informatique mobilier	Total	Dont droit d'utilisation
VALEUR BRUTE
Etat de situation financière au 31 décembre 2020	99	217	69	385	217
Acquisition	-	-	13	13	-
Cession	-	-	(10)	(10)	-
Etat de situation financière au 31 décembre 2021	99	217	72	388	217
Acquisition	-	-	6	6	-
Cession	(65)	(217)	(23)	(305)	(217)
Etat de situation financière au 31 décembre 2022	34	-	55	89	-
AMORTISSEMENTS CUMULES Etat de situation financière au 31 décembre 2020	(53)	(122)	(29)	(204)	(122)
Augmentation	(29)	(48)	(19)	(96)	(48)
Diminution	-	-	10	10	-
Etat de situation financière au 31 décembre 2021	(82)	(170)	(38)	(290)	(170)
Augmentation	(30)	(45)	(25)	(100)	(45)
Diminution	79	215	22	316	-
Etat de situation financière au 31 décembre 2022	(33)	-	(41)	(74)	(215)
VALEUR NETTE COMPTABLE
Etat de situation financière au 31 décembre 2020	46	95	40	181	95
Etat de situation financière au 31 décembre 2021	17	47	34	98	47
Etat de situation financière au 31 décembre 2022	-	-	14	14	-

Les décalages mineurs dans la mise en œuvre des programmes cliniques de la Société en 2022 et 2021 du fait de la crise sanitaire du COVID-19 (cf. note 2.5) n'ont pas été considérés comme un indice de perte de valeur.

Les droits d'utilisation, enregistrés selon la norme IFRS 16 Contrats de location, sont constitués essentiellement des droits d'utilisation relatifs aux locaux occupés par la Société à Paris dans l'hôpital Cochin. Le bail lié à l'occupation de ces locaux a pris fin au 30 septembre 2022, et n'a pas fait l'objet de renouvellement.

Note 5 : Autres actifs financiers non courants et courants

AUTRES ACTIFS FINANCIERS (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Contrat de liquidité – compte espèces	413	192
Cautions	66	5
Total actifs financiers non courants	479	197
Dépôts à terme	-	-
Total actifs financiers courants	-	-

Note 6 : Autres créances et charges constatées d'avance

AUTRES CREANCES ET CHARGES CONSTATEES
D'AVANCE	31/12/2022	31/12/2021
(Montants en K€)
Crédit d'impôt recherche (1)	2 138	1 930
Taxe sur la valeur ajoutée (2)	1 190	1 354
Créances sociales	-	2
Avoir à recevoir, avances et acomptes versés (3)	1 260	575
Subventions à recevoir	252	397
Autres	-	22
Total autres créances	4 840	4 281
Charges constatées d'avance (4)	298	1 244
Total charges constatées d'avance	298	1 244

(1) Crédit d'impôt recherche

A compter de l'exercice 2018, la Société, s'appuyant sur une jurisprudence récente du Conseil d'Etat, a ajusté la méthode de calcul de ses dépenses éligibles au CIR. La Société ne pouvant exclure le risque que les services fiscaux tentent de remettre en cause la nouvelle méthode de calcul retenue, elle a décidé de provisionner dans ses comptes un montant correspondant à la différence entre le montant du CIR résultant de la nouvelle méthode de calcul et le montant du CIR qui aurait résulté de la méthode de calcul utilisée antérieurement à l'intervention de la jurisprudence précitée. Cette provision prend initialement la forme d'une provision pour dépréciation de la créance de CIR. Une fois la créance de CIR correspondante remboursée, la provision pour dépréciation de créance est reprise et la Société dote une provision pour risques (« PRC ») pour le même montant tant que le droit de reprise de l'administration fiscale n'est pas éteint. (Cf. Note 14). Les provisions seront reprises par la Société à l'issue de la période de prescription de 3 ans suivant l'année du dépôt de la déclaration.

Ainsi, les dépréciations de créances relatives à des créances de CIR remboursés sont désormais comptabilisées en PRC tant que le droit de reprise de l'administration fiscale n'est pas éteint.

Au 31 décembre 2020, la provision pour risques au titre du CIR s'élève à 426 K€ :

• Provision pour risques au titre du CIR 2019 : 13 K€ ;
• Provision pour risques au titre du CIR 2018 : 130 K€ ;
• Provision pour risques au titre du complément de CIR 2017 : 283 K€ ;

Au 31 décembre 2020, la créance de CIR est constituée d'un montant de :

• 1 390K€ au titre du CIR pour 2020 qui fait l'objet d'une provision pour dépréciation de créance à hauteur de 10K€.
• 118 K€ au titre du complément de CIR pour 2016 qui fait l'objet d'une provision pour dépréciation de créance à hauteur de 118 K€.

Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021, la créance de CIR de 2016 pour 118 K€ et celle de 2020 pour 1 390 K€ ont été intégralement remboursées par l'administration fiscale. Ainsi, la société a repris la dépréciation de créance sur le CIR 2016 pour 118 K€ et sur le CIR 2020 pour 10 K€ et a enregistré une provision pour risques pour les mêmes montants tant que le droit de reprise de l'administration fiscale n'est pas éteint (cf. Note 14)

Au 31 décembre 2021, la créance de CIR pour 2021 d'un montant de 1 936 K€ fait l'objet d'une dépréciation de créance pour 6 K€ sur la base du risque détaillé ci-dessus.

Au 31 décembre 2022, seul le CIR rattaché à l'exercice en cours est à encaisser. La créance relative au CIR 2022 s'élève à 2 138 K€.

La Société a repris dans les comptes statutaires l'intégralité des provisions relatives aux CIR antérieurs non réglés.

(2) Les créances fiscales relatives à la TVA se répartissent comme suit :

• TVA déductible pour un montant total de 913 K€ en 2022 et 485K€ en 2021 ;
• Remboursement de la TVA, demandé pour un total de 277 K€ pour 2022 et 870 K€ pour 2021.

(3) Les avances et acomptes versés par des fournisseurs consistent essentiellement d'acomptes versés au Contract Research Organization (« CRO ») pour 1 218 K€ dans le cadre de l'étude Actisave ;

(4) Les charges constatées d'avance sont liées à l'activité courante de la Société et correspondent essentiellement à des dépenses de recherche et développement (173 K€), et à des assurances (85 K€).

(5) La subvention à recevoir est relative à la subvention iNov de BPI France cf. Note 11.1.

Note 7 : Trésorerie et équivalents de trésorerie

TRESORERIE ET EQUIVALENTS DE TRESORERIE (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Comptes bancaires	6 599	11 348
Dépôts à court terme		-
Total trésorerie et équivalents de trésorerie	6 599	11 348

Note 8 : Actifs et passifs financiers et effets sur le résultat

Les actifs et passifs de la Société sont évalués de la manière suivante pour les exercices clos au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021, respectivement, en reflétant la classification prévue par la norme en vigueur pour chaque période :

	31/12/2022		Valeur – état de situation financière selon IFRS 9
RUBRIQUES – ETAT DE SITUATION FINANCIERE (montants en K€)	Valeur – état de situation financière	Juste valeur	Juste valeur Juste par autres valeur éléments du par résultat résultat global		Coût amorti
Actifs financiers non courants niveau 1	479	479	- -		479
Autres créances niveau 1	4 840	4 840	- -		4 840
Charges constatées d'avances niveau 1	298	298	- -		298
Trésorerie et équivalents de trésorerie niveau 1	6 599	6 599	6 599 -
Total actifs	12 216	12 216	6 599	-	5 617
Dettes financières non courantes niveau 1	7 062	7 062	-	-	7 062
Dérivés passifs non courants niveau 3	1 367	1 367	1 367
Dettes financières courantes niveau 1	801	801	-	-	801
Dettes fournisseurs niveau 1	5 141	5 141	-	-	5 141
Dettes sociales et fiscales niveau 1	615	615	-	-	615
Autres dettes courantes niveau 1	144	144	-	-	144
Total passifs	15 130	15 130	1 367	-	13 620

	31/12/2021			selon IFRS 9	Valeur – état de situation financière
RUBRIQUES – ETAT DE SITUATION FINANCIERE (montants en K€)	Valeur – état de situation financière	Juste valeur	Juste valeur par résultat	Juste valeur par autres éléments du résultat global	Coût amorti
Actifs financiers non courants niveau 1	197	197	-	-	197
Autres créances niveau 1	4 281	4 281	-	-	4 281
Charges constatées d'avances niveau 1	1 244	1 244	-	-	1 244
Trésorerie et équivalents de trésorerie niv. 1	11 348	11 348	11 348	-	-
Total actifs	17 070	17 070	11 348	-	5 722
Dettes financières non courantes niveau 1	2 200	2 200	-	-	2 200
Dettes financières courantes niveau 1	507	507	-	-	507
Dettes fournisseurs niveau 1	3 027	3 027	-	-	3 027
Dettes sociales et fiscales niveau 1	522	522	-	-	522
Autres dettes courantes niveau 1	-	-	-	-	-
Total passifs	6 257	6 257	-	-	6 257

	31/12/2022		31/12/2021
IMPACTS – COMPTE DE RESULTAT (montants en K€)	Intérêts	Variation de juste valeur	Intérêts	Variation de juste valeur
Dettes financières au coût amorti	(104)	-	(120)	-
Dettes financières au coût amorti (emprunts obligataires)	(352)	-	(595)	-
Variation juste valeur des dérivés passifs	-	(349)	-	-

Note 9 : Capital

		A la clôture des exercices présentés
CAPITAL SOCIAL	31/12/2022	31/12/2021
Capital social (en €)	527 289	527 289
Nombre d'actions	10 545 776	10 545 776
dont actions ordinaires	10 545 776	10 545 776
Valeur nominale (en €)	0,05 €	0,05 €

9.1 Capital social

Au 31 décembre 2022, le capital social de la Société est fixé à 527 289 €, divisé en 10 545 776 actions ordinaires entièrement souscrites et libérées d'un montant nominal de 0,05 €.

Ce nombre s'entend hors bons de souscription d'actions (« BSA ») et « bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises » (« BSPCE ») octroyés à certains dirigeants, salariés, consultants ou conseillers pour la Société ou aux membres du Conseil d'Administration et non encore exercés.

Chaque ABSA Ratchet et action de préférence ont été convertis en une action ordinaire en 2021 préalablement à l'introduction en bourse de la Société.

9.2 Evolution du capital social

		Evolution du capital social en euros	Nombre d'actions	Nombre d'actions composant le capital	Valeur nominal e en euros	Capital social en euros
	Au 31 décembre 2020	317 925	317 925	317 925	1,00 €	317 925
24/06/2021	Augmentation de capital	55 000	55 000	372 925	1,00 €	372 925
24/06/2021	Emission d'ABSA	45 455	45 455	418 380	1,00 €	418 380
04/10/2021	Division de la valeur nominale par 20	0	7 949 220	8 367 600	0,05 €	418 380
29/10/2021	Compensation de créances (OC2021- OS2021) dans le cadre de	59 202	1 184 049	9 551 649	0,05 €	477 582
29/10/2021	l'introduction en bourse Augmentation de capital en numéraire liée à l'introduction en bourse	49 706	994 127	10 545 776	0,05 €	527 289
	Au 31 Décembre 2021	527 289	10 545 776	10 545 776	0,05 €	527 289
	Au 31 Décembre 2022	527 289	10 545 776	10 545 776	0,05 €	527 289

Au cours des exercices présentés, le capital social a évolué de la façon suivante :

9.3 Bons de souscription d'actions émis au profit d'investisseurs

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire de 2 000 K€ (cf. Note 11.2), assorti de 360 000 bons de souscription d'actions à destination d'une société d'investissement de nationalité française.

Chaque BSA donne droit à une action et peut être exercé à tout moment moyennant un prix de 6,75€ dans la limite de 5 ans à compter de la date d'émission de l'emprunt obligataire. Cf. Note 11.2.

Note 10 : Paiements fondés sur des actions

La société a émis les plans de bons de souscription d'actions (BSA) et les plans de souscription de Parts de Créateurs d'Entreprises (BSPCE).

10.1 Bons de souscriptions d'actions

			Description				Hypothèses
Note	Type	Date d'octroi	Nombre d'actions attribuées	Maturité	Cours de l'action à la date d'octroi (1)	Prix d'achat	Volatilité	Taux à risque zéro	Valorisation initiale IFRS 2 En milliers d'Euros
a	BSA 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €	14,59 €	51,86%	0,40%	17
a	BSA 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €	18,02 €	61,26%	0,46%	21
a	BSA 2014	15/12/14	1 166	10 ans	38,00 €	18,84 €	61,56%	0,52%	22
b	BSA 2016	21/03/16	1 050	10 ans	55,00 €	21,04 €	54,23%	-0,12%	22
b	BSA 2016	21/03/16	1 050	10 ans	55,00 €	21,26 €	52,37%	-0,08%	22
b	BSA 2016	21/03/16	1 050	10 ans	55,00 €	21,84 €	51,52%	-0,04%	23
c	BSA 2019-1	25/07/18	833	10 ans	110,00 €	42,47 €	55,24%	0,23%	35
c	BSA 2019-1	25/07/18	833	10 ans	110,00 €	43,62 €	54,08%	0,28%	36
c	BSA 2019-1	25/07/18	834	10 ans	110,00 €	45,46 €	53,88%	0,34%	38
d	BSA 2019-2	25/10/19	2 500	10 ans	110,00 €	42,54 €	54,09%	-0,37%	106
e	BSA 2019-3	25/10/19	1 363	10 ans	110,00 €	52,54 €	54,10%	-0,37%	72
f	BSA 2021-1	24/06/21	433	10 ans	110,00 €	41,52 €	55,89%	-0,73%	18
f	BSA 2021-1	24/06/21	433	10 ans	110,00 €	44,10 €	56,65%	-0,77%	19
f	BSA 2021-1	24/06/21	434	10 ans	110,00 €	46,62 €	57,38%	-0,77%	20
g	BSA 2021-2	04/10/21	3 333	10 ans	6,89 €	2,63 €	58,57%	-0,87%	9
g	BSA 2021-2	04/10/21	3 333	10 ans	6,89 €	2,75 €	58,29%	-0,79%	9
g	BSA 2021-2	04/10/21	3 334	10 ans	6,89 €	2,87 €	58,25%	-0,71%	10

(1) La Société a procédé à une division du nominal par 20 le 4 octobre 2021. Ainsi, l'exercice d'un BSA émis dans le cadre d'un plan avant cette date donnera droit à 20 actions.

Conditions relatives aux BSA

(a – e) : Les BSA seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranche, comme suit :

• Un tiers (1/3) des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la première date anniversaire des Décisions du Président ;
• Un tiers (1/3) des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des Décisions du Président ;
• Un tiers (1/3) des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la troisième date anniversaire des Décisions du Président.

La présence effective de chaque bénéficiaire au sein de la société en vertu de liens juridiques entre la société (ou l'une de ses filiales) et ledit bénéficiaire au titre d'un contrat de travail et/ou d'un mandat social est requise.

Il est précisé que si la condition de Présence n'est pas remplie, pour quelque raison que ce soit, à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé (l' « Evénement »), et sous réserve que la condition de Présence soit remplie à cette date, les BSA deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote.

Les BSA seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, selon le cas, (i) des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou (ii) son siège au Comité Stratégique de la Société, étant précisé que les BSA non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Comité Stratégique ou du non-renouvellement de son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

(b) : 250 BSA sont caducs à la suite du décès du bénéficiaire.

(d) : Les BSA 2019-2 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• BSA2019-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par le Bénéficiaire dès lors que le test de diagnostic apporté par la société AVCare (877 943 043 RCS Brest) aura obtenu le marquage CE ;
• 1.500 BSA2019-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par le Bénéficiaire dès lors que le test de diagnostic sera cédé et valorisé dans le cadre d'une cession globale ou partielle de la Société.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé (l'« Evènement »), les BSA2019-2 deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote.

Les BSA 2019-2 seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, le Bénéficiaire ait conservé des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, étant précisé que les BSA2019-2 non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de la notification de la résiliation du contrat de consultant, intervenue à l'initiative du Bénéficiaire. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une tranche des BSA2019-2 telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA2019-2 non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit. »

(e) : Les BSA 2019-3 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes au terme du Programme de Maturation et uniquement si ce programme est un succès technique.

Le succès technique est défini comme la réalisation de l'objectif principal du Programme de Maturation correspondant au WP 1 qui est pour l'application de la présente clause la détermination d'un biomarqueur ARN composé d'une combinaison de tout ou partie des neuf gènes identifiés selon la publication (Ramsay et al., Annals of Clinical and Translational Neurology 2019) et dont l'expression de certains de ces gènes est une augmentation significative chez les patients ayant un accident vasculaire ischémique comparé à des contrôles sains ou des contrôles ayant une hémorragie intracrânienne.

L'objectif principal aura été atteint si une combinaison de l'expression des différents gènes (parmi ces 9 gènes) permet de différencier à 6 heures après le début des symptômes les patients ayant un accident ischémique (n=20) des sujets contrôles (sans AVC, n=20). La possibilité de différencier les 2 groupes sera considérée un succès (le « Succès »).

Dans le cas contraire, les parties à la Sous-Licence discuteront de bonne foi pendant une période d'au plus 90 jours des suites à donner au projet à savoir soit (i) l'ajustement du Montant Forfaitaire, soit (ii) la résiliation de la Sous-Licence. Dans le cas (i) les BSA2019-3 s'exerceront en compensation du Montant Forfaitaire renégocié. Dans le cas (ii), les BSA2019-3 seront caduques.

(f) : Les BSA 2021-1 seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, sauf cas exceptionnel apprécié par la Direction Générale ou le Conseil d'Administration de la Société, selon le cas :

• Des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou
• Son siège au Conseil d'Administration, étant précisé que les BSA2021-1 non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Conseil d'Administration ou du non-renouvellement de son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA2021-1 telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA2021-1 non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

(g) : Les BSA 2021-2 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes par tranches comme indiqué plus haut sauf cas exceptionnel comme indiqué plus haut.

Nombre de BSA
Type	Date d'octroi	31/12/2021	Octroi	Exercé	Caduc	31/12/2022	Nombre d'actions pouvant être émises en cas d'exercice (1)
BSA 2014	15/12/14	1 167	-	-	-	1 167	23 340
BSA 2014	15/12/14	1 167	-	-	-	1 167	23 340
BSA 2014	15/12/14	1 166	-	-	-	1 166	23 320
BSA 2016 (2)	21/03/16	967	-	-	-	967	19 340
BSA 2016 (2)	21/03/16	967	-	-	-	967	19 340
BSA 2016 (2)	21/03/16	966	-	-	-	966	19 320
BSA 2019-1	25/07/18	833	-	-	-	833	16 660
BSA 2019-1	25/07/18	833	-	-	-	833	16 660
BSA 2019-1	25/07/18	834	-	-	-	834	16 680
BSA 2019-2	25/10/19	2 500	-	-	-	2 500	50 000
BSA 2019-3	25/10/19	1 363	-	-	-	1 363	27 260
BSA 2021-1	24/06/21	433	-	-	-	433	8 660
BSA 2021-1	24/06/21	433	-	-	-	433	8 660
BSA 2021-1	24/06/21	434	-	-	-	434	8 680
BSA 2021-2	04/10/21	3 333	-	-	-	3 333	3 333
BSA 2021-2	04/10/21	3 333	-	-	-	3 333	3 333
BSA 2021-2	04/10/21	3 334	-	-	-	3 334	3 334
TOTAL		24 064	-	-	-	24 064	291 260

(1) La Société a procédé à une division du nominal par 20 le 4 octobre 2021. Ainsi, l'exercice d'un BSA émis dans le cadre d'un plan avant cette date donnera droit à 20 actions.

(2) Le nombre des BSA 2016			au 31 décembre 2021 a été ajusté pour prendre en compte des BSA devenus caducs
en 2020.

		Exercice clos le 31 décembre 2021			Exercice clos le 31 décembre 2022
Type	Estimation du coût du plan	Charges cumulées début de période	Charge de la période	Charge cumulée à date	Estimation du coût du plan	Charges cumulées- début de période	Charge de la période	Charge cumulée à date
BSA 2014	17	-	-	-	17	-	-	-
BSA 2014	21	-	-	-	21	-	-	-
BSA 2014	22	-	-	-	22	-	-	-
BSA 2016	22	-	-	-	22	-	-	-
BSA 2016	22	-	-	-	22	-	-	-
BSA 2016	23	-	-	-	23	-	-	-
BSA 2019-1	35	35	-	35	35	35	-	35
BSA 2019-1	36	33	3	36	36	36	-	36
BSA 2019-1	38	23	13	36	38	36	2	38
BSA 2019-2	106	58	49	106	106	106	-	106
BSA 2019-3	72	39	16	55	72	55	-	55
BSA 2021-1	18	-	6	6	18	6	7	13
BSA 2021-1	19	-	3	3	19	3	7	10
BSA 2021-1	20	-	2	2	20	2	5	7
BSA 2021-2	9	-	1	1	9	1	6	6
BSA 2021-2	9	-	0	0	9	0	3	4
BSA 2021-2	10	-	0	0	10	0	2	3
Total	500	188	93	281	500	281	33	314

10.2 Bons de souscriptions de parts de créateurs d'entreprises

				Description		Hypothèses
Type	Date d'octroi	Nombre d'actions attribuées	Maturité	Cours de l'action à la date d'octroi (1)	Prix d'achat	Volatilité	Taux à risque zéro	Valorisation initiale IFRS 2 En milliers d'Euros
BSPCE 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €	17,59 €	51,86%	0,40%	21
BSPCE 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €	18,02 €	50,89%	0,46%	21
BSPCE 2014	15/12/14	1 166	10 ans	38,00 €	18,84 €	51,33%	0,52%	22
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	10 ans	55,00 €	26,04 €	54,23%	-0,12%	29
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	10 ans	55,00 €	26,26 €	52,37%	-0,08%	29
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	10 ans	55,00 €	26,84 €	51,52%	-0,04%	30
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 367	10 ans	110,00 €	53,47 €	55,24%	0,23%	127
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 367	10 ans	110,00 €	54,62 €	54,08%	0,28%	129
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 366	10 ans	110,00 €	56,46 €	53,88%	0,34%	134
BSPCE 2019-2	12/12/19	800	10 ans	110,00 €	48,49 €	50,20%	-0,20%	39
BSPCE 2019-2	12/12/19	800	10 ans	110,00 €	52,46 €	52,47%	-0,17%	42
BSPCE 2019-2	12/12/19	800	10 ans	110,00 €	54,96 €	53,17%	-0,15%	44
BSPCE 2021-1	24/06/21	3 150	10 ans	110,00 €	52,52 €	55,89%	-0,73%	165
BSPCE 2021-1	24/06/21	3 150	10 ans	110,00 €	55,10 €	56,65%	-0,77%	174
BSPCE 2021-1	24/06/21	3 150	10 ans	110,00 €	57,62 €	57,38%	-0,77%	182
BSPCE 2021-2	25/11/21	93 667	10 ans	7,12 €	3,04 €	58,57%	-0,87%	285
BSPCE 2021-2	25/11/21	93 667	10 ans	7,12 €	3,16 €	58,29%	-0,79%	296
BSPCE 2021-2	25/11/21	93 666	10 ans	7,12 €	3,28 €	58,25%	-0,71%	308
BSPCE 2022-1	02/06/22	14 000	10 ans	6,90 €	3,46 €	59,89%	-0,02%	308
BSPCE 2022-1	02/06/22	14 000	10 ans	6,90 €	3,59 €	58,98%	0,47%	308
BSPCE 2022-1	02/06/22	14 000	10 ans	6,90 €	3,75 €	58,82%	0,78%	308
BSPCE 2022-2	31/10/22	193 333	10 ans	6,04 €	3,43 €	60,83%	1,93%	308
BSPCE 2022-2	31/10/22	193 333	10 ans	6,04 €	3,50 €	59,65%	1,92%	308
BSPCE 2022-2	31/10/22	193 334	10 ans	6,04 €	3,58 €	58,97%	1,89%	308

(1) La Société a procédé à une division du nominal par 20 le 4 octobre 2021. Ainsi, l'exercice d'un BSPCE émis dans le cadre d'un plan avant cette date donnera droit à 20 actions.

Conditions relatives aux BSPCE

Les BSPCE seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sousjacentes progressivement par tranches, comme suit :

• un tiers (1/3) des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la première date anniversaire des Décisions du Président ;
• un tiers (1/3) des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des Décisions du Président ;
• un tiers (1/3) des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la troisième date anniversaire des Décisions du Président.

Il est précisé que si la condition de Présence n'est pas remplie, pour quelque raison que ce soit, à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSPCE telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSPCE non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé (l'« Evénement »), et sous réserve que la condition de Présence soit remplie à cette date, les BSPCE deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote. »

Evolution du nombre de BSPCE
							Nombre d'actions
Type	Date d'octroi	31/12/2021	Octroi	Exercé	Caduc	31/12/2022	pouvant être émises
							en cas d'exercice (1)
BSPCE2014	15/12/14	1 067	-	-	-	1 067	21 340
BSPCE2014	15/12/14	1 067	-	-	-	1 067	21 340
BSPCE2014	15/12/14	1 066	-	-	-	1 066	21 320
BSPCE2016	21/03/16	1 100	-	-	-	1 100	22 000
BSPCE2016	21/03/16	1 100	-	-	-	1 100	22 000
BSPCE2016	21/03/16	1 100	-	-	-	1 100	22 000
BSPCE2019-1	17/01/19	2 367	-	-	(167)	2 200	44 000
BSPCE2019-1	17/01/19	2 366	-	-	(166)	2 200	44 000
BSPCE2019-1	17/01/19	2 300	-	-	(100)	2 200	44 000
BSPCE2019-2	12/12/19	700	-	-	-	700	14 000
BSPCE2019-2	12/12/19	700	-	-	-	700	14 000
BSPCE2019-2	12/12/19	700	-	-	-	700	14 000
BSPCE2021-1	24/06/21	3 084	-	-	(67)	3 017	60 340
BSPCE2021-1	24/06/21	3 083	-	-	(67)	3 016	60 320
BSPCE2021-1	24/06/21	3 083	-	-	(66)	3 017	60 340
BSPCE2021-2	25/11/21	93 667	-	-	(1 333)	92 334	92 335
BSPCE2021-2	25/11/21	93 667	-	-	(1 334)	92 333	92 333
BSPCE2021-2	25/11/21	93 666	-	-	(1 333)	92 333	92 332
BSPCE2022-1	02/06/22	-	14 000	-	-	14 000	14 000
BSPCE2022-1	02/06/22	-	14 000	-	-	14 000	14 000
BSPCE2022-1	02/06/22	-	14 000	-	-	14 000	14 000
BSPCE2022-2	31/10/22	-	199 333	-	-	199 333	199 333
BSPCE2022-2	31/10/22	-	199 333	-	-	199 333	199 333
BSPCE2022-2	31/10/22	-	199 334	-	-	199 334	199 334
		305 883	640 000	-	(4 633)	941 250	1 402 000

(1) La Société a procédé à une division du nominal par 20 le 4 octobre 2021. Ainsi, l'exercice d'un BSPCE émis dans le cadre d'un plan avant cette date donnera droit à 20 actions.

		Exercice clos le 31 décembre 2021			Exercice clos le 31 décembre 2022
Type	Estimation du coût du plan	Charges cumulées début de période	Charge de la période	Charge cumulée à date	Estimation du coût du plan	Charges cumulées début de période	Charge de la période	Charge cumulée à date
BSPCE2014	21	21	-	21	21	21	-	21
BSPCE2014	21	21	-	21	21	21	-	21
BSPCE2014	22	22	-	22	22	22	-	22
BSPCE2016	29	29	-	29	29	29	-	29
BSPCE2016	29	29	-	29	29	29	-	29
BSPCE2016	30	30	-	30	30	30	-	30
BSPCE2019-1	127	127	-	127	127	127	-	127
BSPCE2019-1	129	118	11	129	129	129		129
BSPCE2019-1	134	81	44	126	134	126	8	133
BSPCE2019-2	39	39	-	39	39	39	-	39
BSPCE2019-2	42	22	20	42	42	42	-	42
BSPCE2019-2	44	15	15	30	44	30	12	42
BSPCE2021-1	165	-	73	73	164	73	88	162
BSPCE2021-1	174	-	39	39	170	39	82	121
BSPCE2021-1	182	-	27	27	178	27	57	84
BSPCE2021-2	285	-	28	28	281	28	253	281
BSPCE2021-2	296	-	15	15	292	15	146	160
BSPCE2021-2	308	-	10	10	303	10	101	111
BSPCE2022-1	-	-	-	-	48	-	28	28
BSPCE2022-1	-	-	-	-	50	-	15	15
BSPCE2022-1	-	-	-	-	52	-	10	10
BSPCE2022-2	-	-	-	-	684	-	114	114
BSPCE2022-2	-	-	-	-	698	-	58	58
BSPCE2022-2	-	-	-	-	714	-	40	40
Total	2 074	553	282	835	4 298	835	1 012	1 847

L'exercice est supposé se réaliser à la moitié de la durée de vie des BSA et des BSPCE.

Deux nouveaux plans BSPCE ont été attribués (2022-1 et 2022-2) en 2022 dans les mêmes conditions de tranches que les précédentes.

Note 11 : Emprunts et dettes financières

DETTES FINANCIERES COURANTES ET NON
COURANTES	31/12/2022	31/12/2021
(Montants en K€)
Avances remboursables	2 397	967
Dettes financières relatives aux obligations locatives (IFRS 16)	-	-
Emprunt obligataire	3 822	-
Emprunts bancaires	843	1 233
Dettes financières non courantes	7 062	2 200
Avances remboursables	368	394
Dettes financières relatives aux obligations locatives (IFRS 16)	-	46
Emprunt obligataire	42	-
Emprunts bancaires	391	67
Dettes financières courantes	801	507
Dérivé passif	1 367
Total dettes financières	9 230	2 707

Maturité des dettes financières

	31/12/2022
DETTES FINANCIERES COURANTES ET NON COURANTES PAR ECHEANCES (Montants en K€)	Part à Montant moins brut d'un an		De 1 à 5 ans	Supérieur à 5 ans
Avances remboursables	2 766	368	2 397	-
Dettes financières relatives aux obligations locatives	-	-	-	-
Emprunt obligataire	3 864	42	3 822	-
Emprunts bancaires	1 233	391	843	-
Dérivé passif	1 367		1 367
Total dettes financières courantes et non courantes	9 230	801	8 429	-
Dettes financières courantes	801
Dettes financières non courantes	8 429

Réconciliation valeur de remboursement / valeur au bilan

RECONCILIATION VALEUR AU BILAN /	Valeur de	Coût	Juste	Valeur au bilan
VALEUR DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	remboursement 31/12/2022	amorti	valeur	31/12/2022	31/12/2021
Avances remboursables	3 265	(499)	-	2 766	1 361
Dettes financières relatives aux obligations locatives	-	-	-	-	46
Emprunt obligataire	6 034	218	(2 871)	3 864	-
Emprunts bancaires	1 233	-	-	1 233	1 300
Dérivé passif	1 367	-	-	1 367	-
Total dettes financières	11 900	(281)	(2 871)	9 230	2 707

RECONCILIATION VALEUR AU BILAN /	Valeur de	Coût		Valeur au bilan
VALEUR DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	remboursement 31/12/2021	amorti	Juste valeur	31/12/2021	31/12/2020
Avances remboursables	1 567	(206)	-	1 361	1 153
Dettes financières relatives aux obligations locatives	46	-	-	46	109
Emprunt obligataire	-	-	-	-	-
Emprunts bancaires	1 300	-	-	1 300	1 300
Total dettes financières	2 913	(206)	-	2 707	2 562

Tableau de variation des dettes financières

DETTES FINANCIERES COURANTES ET NON COURANTES (Montants en K€)	31/12/2021	Encaissement	Remboursement	Impact du coût amorti	Option de conversion comptabilisée en capitaux propres	Bifurcation du dérivé passif	Intérêts courus	Variation de juste valeur	Transfert entre dettes non courantes et dettes courantes	31/12/2022
Avances remboursables	967	2 028	-	(327)	-	-	-	-	(271)	2 397
Dette liée aux obligations locatives	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Emprunt obligataire	-	5 900	-	170	(1 322)	(1 018)	134	-	(42)	3 822
Emprunts bancaires	1 233	-	-	-	-	-	-	-	(391)	843
Dettes financières non courantes	2 200	7 928	-	(157)	(1 322)	(1 018)	134	-	(703)	7 062
Avances remboursables	394	-	(293)	-	-	-	-	-	271	368
Dette liée aux obligations locatives	46	-	(46)	-	-	-	-	-	-	-
Emprunts obligataires	-	-	-	-	-	-	-	-	42	42
Emprunts bancaires	67	-	(67)	-	-	-	-	-	391	391
Dettes financières courantes	507	-	(406)	-	-	-	-	-	703	801
Dérivé passif	-	-	-	-	-	1 018	-	349	-	1 367
Total dettes financières	2 707	7 928	(406)	(157)	(1 322)	-	134	349	-	9 230

11.1 Avances remboursables

EVOLUTION DES AVANCES REMBOURSABLES (Montants en K€)	BPI France Aide à l'innovation	BPI France CMI Phase 2	BPI France Inov	BPI Avance récupérable 3 000 K€	Total
Au 31 décembre 2020	225	928	-	-	1 153
Encaissement	-	-	275	-	275
Remboursement	(100)	-	-	-	(100)
Subventions	-	-	(73)	-	(73)
Charges financières	15	83	8	-	106
Au 31 décembre 2021	140	1 011	210	-	1 360
Encaissement	-	-	228	1 800	2 028
Remboursement	(75)	(218)	-	-	(293)
Subventions	-	-	(55)	(270)	(325)
Charges financières	8	45	22	(81)	(4)
Au 31 décembre 2022	74	838	405	1 450	2 766

L'évolution des avances remboursables se présente sur la période se présente ainsi :

Ventilation des avances remboursables par échéances, en valeur de remboursement

EVOLUTION DES AVANCES REMBOURSABLES (Montants en K€)	BPI France Aide à l'innovation	BPI France CMI Phase 2	BPI France Inov	BPI Avance récupérable 3 000 K€	Total
Au 31 décembre 2022	75	887	503	1 800	3 265
Part à moins d'un an	75	290	-	-	365
Part d'un an à 5 ans	-	597	503	1 800	2 900
Part à plus de 5 ans	-	-	-	-	-

Aide à l'innovation BPI France

Le 04 Avril 2016, la Société a obtenu de BPI France, une avance remboursable ne portant pas intérêt pour « le développement de la preuve de concept de ACT-017 chez l'animal (souris humanisé et primate), premier antithrombotique sans risque hémorragique dans le traitement de l'AVC » d'un montant total maximum de 500 K€.

Nonobstant l'échec ou le succès du programme, la Société s'est engagée à rembourser une somme forfaitaire de 100 K€ versée en quatre parts égales de 25 K€ chaque fin de trimestre à compter du 31 mars 2018.

Compte tenu de la crise sanitaire COVID-19, la société a obtenu un report des échéances du premier et du deuxième trimestre 2020 ce qui a eu pour effet de prolonger l'échéancier initial de deux trimestres supplémentaires. Le calendrier de remboursement après prise en compte des modifications est le suivant :

• 25K€ par trimestre du 30 septembre 2020 au 30 juin 2023 (12 versements).

L'échéance du 31 décembre 2022 n'ayant pas été décaissée à date, la Société a remboursé 75 K€ sur 2022 (3 x 25 K€). Le décaissement de l'échéance du 31 décembre 2022 a été effectuée en janvier 2023.

Dans le référentiel IFRS, le fait que l'avance remboursable ne supporte pas le paiement d'un intérêt annuel revient à considérer que la Société a bénéficié d'un prêt à taux zéro soit plus favorable que les conditions de marché. La différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (8%) est considérée comme une subvention perçue de l'État.

Le 21 Juillet 2017, la Société a obtenu de BPI France une avance récupérable remboursable avec un taux d'actualisation de 0,90% pour « la finalisation des étapes clinique et préclinique 1 et préparation des essais cliniques 2 du développement d'un nouveau traitement d'urgence de l'AVC ischémique basé sur un fragment d'anticorps humanisé dirigé contre une nouvelle cible d'intérêt, la glycoprotéine VI plaquettaire (GPVI) » d'un montant total maximum de 1 104 K€.

La Société a reçu un total de 1 104 K€ en lien avec ce contrat.

Suite à la réussite du projet, le calendrier de remboursement est le suivant :

• 72,5 K€ par trimestre du 1 er avril 2022 au 31 mars 2025 (12 versements) ;
• 58,5 K€ par trimestre du 1er avril 2025 au 31 mars 2026 (4 versements).

Dans le référentiel IFRS, le fait que l'avance remboursable ne supporte pas le paiement d'un intérêt annuel revient à considérer que la Société a bénéficié d'un prêt à taux zéro soit plus favorable que les conditions de marché. La différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (8%) est considérée comme une subvention perçue de l'État.

Avance remboursable et subvention BPI France Inov

En 2021, la Société a obtenu de BPI France (concours Inov) une avance récupérable remboursable pour le projet STIFTH. Ce projet a pour objet « le développement du glenzocimab, fragment d'anticorps monoclonal comme nouvelle thérapie antithrombotique d'urgence utilisable dans les 12 premières heures après l'apparition des premiers symptômes, pour traiter l'accident vasculaire cérébral ischémique à travers une étude clinique IIb/III).

Le montant de cette avance correspond à 15% de l'estimation du coût global du développement de ce programme et s'élève à 629 K€.

Le montant de cette aide s'articulera autour de 4 versements :

• Une avance initiale de 67 K€ en février 2021 ;
• Une somme de 209 K€ en septembre 2021 ;
• Une somme de 228 K€ prévue en juin 2022 ;
• Le solde (126 K€) à l'achèvement des travaux après constat de la fin du programme par BPI France.

Dans le référentiel IFRS, le fait que l'avance remboursable ne supporte pas le paiement d'un intérêt annuel revient à considérer que la Société a bénéficié d'un prêt à taux zéro soit plus favorable que les conditions de marché. La différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (8%) est considérée comme une subvention perçue de l'État.

En parallèle de cette avance remboursable, la société a bénéficié d'une subvention d'un montant global de 1 258 K€ et dont les versements arriveront de la manière suivante :

• 133 K€ de versement initial en février 2021
• 417 K€ de versement de première tranche en septembre 2021
• 456 K€ prévue en juin 2022
• Le solde (251 K€) à l'achèvement des travaux après constat de la fin du programme par BPI France

Compte tenu de l'avancement du projet (75%) et de la certitude de la recevoir, la société a reconnu au 31 décembre 2021 une subvention totale de 947 K€.

Au 31 décembre 2022, le projet étant terminé, la Société a reconnu 311 K€ de subvention, représentant le solde d'avancement du projet.

Après prise en compte des versements déjà reçus, un produit à recevoir de 252 K€ a été constaté au 31 décembre 2022 qui est présenté en autres créances (voir Note 6).

BPI Avance récupérable 3 000 K€

Le 27 mars 2022, la Société a conclu un contrat d'aide en avance récupérable avec la BPI afin de financer le développement du Glenzocimab, et plus particulièrement la phase de test pour la compatibilité du médicament avec d'autres molécules médicamenteuses.

Le montant de cette avance correspond à 44,77% de l'estimation du coût global du développement de ce programme et s'élève à 3 000 K€, dont 90 K€ de frais facturés par la BPI.

Une première tranche a été encaissée par la Société en date du 24 novembre 2022 pour un montant de 1 800 K€. Le solde, soit 1 200 K€, sera versé à la demande de la Société dès l'achèvement des travaux.

L'avance récupérable est remboursable selon les modalités ci-dessous :

• 20 versements trimestriels de 150 K€ du 31 mars 2025 au 31 décembre 2029

Dans le référentiel IFRS, le fait que l'avance remboursable ne supporte pas le paiement d'un intérêt annuel revient à considérer que la Société a bénéficié d'un prêt à taux zéro soit plus favorable que les conditions de marché. La différence entre le montant de l'avance au coût historique et celui de l'avance actualisée à un taux de marché (4,5%) est considérée comme une subvention perçue de l'État.

Le montant de la subvention ainsi déterminée s'élève à 270 K€ et a été reconnu au compte de résultat à hauteur de 127 K€ en fonction de l'avancement des dépenses dans le cadre du projet sur l'exercice 2022. Le solde a été constaté en produits constatés d'avance.

EVOLUTION DES EMPRUNTS OBLIGATAIRES (Montants en K€)	Obligations simples septembre 2021	Obligations Convertibles mars 2021	Emprunts obligataires convertibles (« OCA 2022 »)	Autres emprunts obligataires (« OBSA 2022 »)	TOTAL
Au 31 décembre 2020			-	-	-
(+) Encaissement	5 940	1 895	-	-	7 835
(+) Intérêts courus	-	595	-	-	595
(-) Compensation créance dans le cadre de l'IPO	(5 940)	(2 490)	-	-	(8 430)
Au 31 décembre 2021	-	-	-	-	-
(+) Encaissement	-	-	3 900	2 000	5 900
(-) Remboursement	-	-	-	-	-
(-) Décote OC et BSA	-	-	(1 322)	(1 018)	(2 340)
(+) Coût amorti	-	-	126	44	170
(+) Intérêts courus	-	-	92	42	134
Au 31 décembre 2022	-	-	2 796	1 068	3 864

11.2 Emprunts obligataires

Emprunt obligataire convertibles 2021 (« OCA 2021 »)

Le 5 mars 2021, la Société a conclu un contrat d'émission d'obligations convertibles en actions pour un montant de 1 895 000€, rémunéré au taux annuel de 8% assorti d'une prime de remboursement de 25%.

Conformément à IFRS 9, la composante dette des emprunts convertibles a été initialement enregistrée à sa juste valeur et comptabilisée ensuite selon la méthode du coût amorti.

L'option de conversion des emprunts convertibles a été séparée, comptabilisée en dérivé passif en raison d'un prix de conversion non fixe et évaluée à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

La valorisation du dérivé passif à la date d'émission ainsi qu'à la date de remboursement a été considérée comme nulle.

Cet emprunt a fait l'objet d'un remboursement par compensation de créances avec la souscription des détenteurs d'obligations au capital de la Société lors de l'introduction en bourse de la Société le 29 octobre 2021.

Au 29 octobre 2021, le montant de la dette augmenté des intérêts et de la prime de remboursement s'élevait à 2 490 K€.

Emprunt obligataire simple 2021 (« OS 2021 »)

En septembre 2021, la Société a émis un emprunt obligataire de 5 940 K€ ne portant pas d'intérêt au profit de ses investisseurs.

Les termes et conditions des obligations simples prévoient, en cas de première cotation de tout ou partie des titres de la Société sur le marché Euronext Growth à Paris, un cas de remboursement automatique des obligations simples par la Société, sans prime de remboursement, par compensation de créances avec les sommes à devoir par les titulaires au titre de leur engagement de souscription à l'augmentation de capital devant être réalisée dans le cadre de l'opération d'introduction en bourse.

Cet emprunt a fait l'objet d'un remboursement par compensation de créances pour un montant de 5 940 K€ avec la souscription des détenteurs d'obligations au capital de la Société lors de l'introduction en bourse de la Société le 29 octobre 2021.

Emprunt obligataire convertible en actions 2022 (« OCA 2022 »)

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire de 3 900 K€, composé de 78 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt annuel capitalisé de 12% par an, à destination d'actionnaires historiques.

L'emprunt obligataire a une date de maturité au 31 décembre 2024.

Dans le cas où la Société se trouverait dans une situation de changement de contrôle, les porteurs d'OCA 2022 auraient le droit de convertir les OCA 2022 qu'ils détiennent en actions ordinaires nouvelles de la Société pour un montant correspondant à la valeur nominale des OC 2022 augmentée de l'intérêt capitalisé de 12% par an courant jusqu'à la date de conversion. Le prix de conversion a été fixé à 6,74 € pour une action.

Les obligations convertibles émises par la Société sont remboursables :

• En cas d'une levée de fonds d'un montant minimum de 3 000 000€, prime d'émission incluse, réalisée avant la date de Maturité. Dans ce cas, les souscripteurs souscriront à l'augmentation de capital par compensation de créances avec le montant à rembourser par la Société au titre des OCA 2022, à savoir, la valeur nominale des OCA augmentée de l'intérêt capitalisé de 12% par an courant jusqu'à la date du remboursement, ou
• En anticipé, en cas de survenance d'un défaut, ou
• A date de Maturité.

A la date d'émission des OCA 2022, la Société a estimé comme pouvant être probable un changement de contrôle pendant la durée de l'emprunt.

Traitement comptable

En raison de la présence d'une parité fixe, les OCA 2022 ont été qualifiées d'instruments composés avec une composante dette et une composante capitaux propres au titre de l'option de conversion.

La société a tout d'abord estimé la juste valeur de la composante dette en actualisant les flux contractuels au taux de 30,63%.

La valeur de la composante capitaux propres correspond à la différence entre la trésorerie reçue et la juste valeur de la composante dette et a été comptabilisée en instrument de capitaux propres conformément à IAS 32 pour un montant de 1 322 K€.

Cet emprunt obligataire a fait l'objet d'un remboursement par compensation de créances pour un montant de 4,1 M€ avec la souscription des détenteurs d'obligations au capital de la Société lors de l'augmentation de capital de mars 2023. Cf. Note 25.

Emprunt obligataire composés d'obligations simples assorties de BSA 2022 (« OBSA 2022 »)

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire de 2 000 K€, composé de 40 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt de 12% par an payable en numéraire à date d'anniversaire de l'émission de l'emprunt, à destination d'une société d'investissement de nationalité française.

L'emprunt a une date de maturité au 30 juin 2025.

Les obligations sont assorties de 360 000 bons de souscription d'actions (BSA), soit 9 BSA par obligation. Chaque BSA donne droit à une action et peut être exercé à tout moment moyennant un prix de 6,75€ dans la limite de 5 ans à compter de la date d'émission de l'emprunt obligataire.

Dans le cas où la Société ne disposerait pas des autorisations nécessaires permettant d'émettre les actions au moment de l'exercice des BSA, ces derniers devront être acquis par la Société.

Traitement comptable

En raison des dispositions contractuelles, les OBSA 2022 ont été qualifiées d'instruments hybrides avec une composante dette et un dérivé passif au titre des BSA.

Conformément à IFRS 9, la composante dette des emprunts convertibles a été évaluée selon la méthode du coût amorti. Le taux d'intérêt effectif de la composante dette ressort à 50,21% Les BSA ont été séparés, comptabilisés en dérivé passif et évalués à la juste valeur avec enregistrement des variations de cette juste valeur en résultat conformément à IFRS 9.

La juste valeur du dérivé passif a été déterminée par l'application du modèle de valorisation Black-Scholes avec les principales hypothèses suivantes :

DERIVE PASSIF relatif aux BSA émis au profit d'une société d'investissement	A la date d'émission	31/12/2022
Nombre de BSA	360 000	360 000
Prix d'exercice en euros	6,75	6,75
Terme contractuel en mois	60	58
Volatilité	60,55%	59,77%
Taux sans risque	1,91%	2,45%
Valeur du dérivé (en K€)	1 018	1 367
Variation de la juste valeur au cours de la période (en K€)	-	349

11.3 Prêts garantis par l'Etat

EVOLUTION DES PRETS GARANTIS ETAT (Montants en K€)	BPI FRANCE FINANCEMENT	CIC Ouest	Total
Au 31 décembre 2020	650	650	1 300
Remboursement	-	-	-
Au 31 décembre 2021	650	650	1 300
Remboursement	-	(67)	(67)
Au 31 décembre 2022	650	583	1 233

PRETS GARANTIS ETAT PAR ECHEANCES EN VALEUR DE REMBOURSEMENT (Montants en K€)	BPI FRANCE FINANCEMENT	CIC Ouest	Total
Au 31 décembre 2022	650	583	1 233
Part à moins d'un an	163	161	324
Part d'un an à 5 ans	488	422	909
Part à plus de 5 ans	-	-	-

Prêt garanti par l'Etat CIC Ouest

En juillet 2020, la Société a contracté auprès de la banque CIC Ouest un prêt garanti par l'Etat d'un montant de 650 K€ comportant un différé d'amortissement de 12 mois et une clause qui donne à la Société la faculté, à l'issue de la première année, de l'amortir sur une période de 1 à 5 ans.

En 2021, la société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans dont la première échéance mensuelle à terme échu est en août 2022. Le taux d'intérêt annuel applicable est de 0,7% avec un coût de la prime de garantie de l'Etat de 14 K€.

Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90%.

Prêt garanti par l'Etat BPI France

En novembre 2020, la Société a contracté auprès de BPI France un prêt garanti par l'Etat d'un montant de 650 K€. Ce prêt comporte un différé d'amortissement de 12 mois et une clause qui donne à la Société la faculté, à l'issue de la première année, de l'amortir sur une période additionnelle de 1 à 5 ans.

En 2021, la société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans dont la première échéance trimestrielle à terme échu sera en février 2023.

Le taux d'intérêt annuel applicable est de 2,25% incluant le coût de la prime de garantie de l'Etat.

Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90%.

11.4 Dettes relatives aux obligations locatives

EVOLUTION DES DETTES FINANCIERES RELATIVES AUX OBLIGATIONS LOCATIVES (Montants en K€)

Au 31 décembre 2020	109
(+) Contrats de location conclus sur la période	-
(-) Diminution de la dette financière relative aux obligations locatives (IFRS 16)	(62)
Au 31 Décembre 2021	47
(+) Contrats de location conclus sur la période
(-) Diminution de la dette financière relative aux obligations locatives (IFRS 16)	(46)
Au 31 Décembre 2022	-

VENTILATION DES DETTES FINANCIERES RELATIVES AUX OBLIGATIONS LOCATIVES PAR ECHEANCES, EN VALEUR DE REMBOURSEMENT

(Montants en K€)
Au 31 décembre 2021	47
Part à moins d'un an	47
Part d'un an à 5 ans	-
Part à plus de 5 ans	-
Au 31 décembre 2022	-
Part à moins d'un an	-
Part d'un an à 5 ans	-
Part à plus de 5 ans	-

Note 12 : Engagements envers le personnel

Les engagements envers le personnel sont constitués de la provision pour indemnités de fin de carrière, évaluée sur la base des dispositions prévues par la convention collective applicable.

Cet engagement concerne uniquement les salariés relevant du droit français. Les principales hypothèses actuarielles utilisées pour l'évaluation des indemnités de départ à la retraite sont les suivantes :

HYPOTHESES ACTUARIELLES	31/12/2022	31/12/2021
	Départ volontaire à la	Départ volontaire à
Age au départ à la retraite	retraite entre 65 et 67	la retraite entre 64 et
	ans	66 ans
Convention collective	Industrie pharmaceutique
Taux d'actualisation
(IBOXX Corporates AA)	3,75%	1,35%
Table de mortalité	INSEE 2021	INSEE 2021
Taux de revalorisation des salaires	2,50%	2,50%
Taux de rotation	Moyen	Moyen
Taux de charges sociales	43%	43%
Cadres
Non-cadres	43%	43%

La provision pour engagement de retraite a évolué de la façon suivante :

(Montants en €)	EVOLUTION DES
	ENGAGEMENTS ENVERS LE PERSONNEL
Au 31 décembre 2020	94
Coût des services rendus	32
Charge d'intérêts	-
Impact Décision IFRS IC (1)	(69)
Gains et pertes actuariels	(5)
Au 31 décembre 2021	53
Coût des services rendus	24
Charge d'intérêts	1
Gains et pertes actuariels	(21)
Au 31 décembre 2022	56

(1) L'impact de la décision IFRS IC Attribution d'avantages aux périodes de service (IAS 19 Avantages du personnel) au 31 décembre 2020 pour -69 K€ a été comptabilisé en réserves au 1er janvier 2021.

Note 13 : Effectifs

Les effectifs moyens de la Société au cours des deux derniers exercices sont les suivants :

EFFECTIFS MOYENS	31/12/2022	31/12/2021
Cadres	19,22	16,91
Non cadres	2,28	1,67
Total effectifs moyens	21,50	18,58

Note 14 : Provisions

PROVISIONS	31/12/2021
(montants en K€)	Début de période	Variation de périmètre	Dotation	Reprise avec objet	Reprise sans objet	Fin de période
Provisions pour risques	426		- 127	-	-	553
Provisions	426		- 127	-	-	553

PROVISIONS	31/12/2022
(montants en K€)	Début de période	Variation de périmètre	Dotation	Reprise avec objet	Reprise sans objet	Fin de période
Provisions pour risques	553			(553)		-
Provisions	553			(553)		-

Au 31 décembre 2020 et au 31 décembre 2021, les provisions pour risques étaient relatives à un risque fiscal sur la méthode de calcul du CIR (voir Note 6)

Les sommes remboursées au titre du complément de CIR 2016 (118 K€) et au titre du CIR 2020 (10 K€) ayant fait l'objet d'une dépréciation de la créance de CIR ont été transférées en provision pour risques et charges en 2021.

Les sommes remboursées au titre du complément de CIR 2017 (283 K€) et au titre du CIR 2019 (13 K€) ayant fait l'objet d'une dépréciation de la créance de CIR ont été transférées en provision pour risques et charges en 2020. (Voir Note 6).

Les sommes remboursées au titre du CIR 2018 (130 K€) ont été comptabilisés en provision pour risques et charges au 1er janvier 2020.

A l'issue d'une période de prescription de 3 ans suivant l'année du dépôt de la déclaration, ces provisions sont devenues sans objet. Elles ont par conséquent, fait l'objet d'une reprise intégrale sur l'exercice.

Note 15 : Autres dettes courantes

La juste valeur des passifs courants est assimilée à leur valeur au bilan, compte tenu des échéances très courtes de paiement.

AUTRES DETTES COURANTES (montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Fournisseurs et comptes rattachés	5 141	3 027
Personnel et comptes rattachés	195	161
Sécurité sociale et autres organismes sociaux	340	252
Taxes sur la valeur ajoutée	35	52
Autres impôts, taxes et assimilés	46	57
Produits constatés d'avance (note 11.1)	144	-
Autres dettes	-	-
Autres dettes courantes	5 899	3 550

Note 16 : Produits des activités ordinaires

16.1 Contrat entre la Société et CMS (Asset Transfer and License agreement)

La Société a signé un contrat avec CMS Médical Limited (CMS) le 31 juillet 2018. Ce contrat porte sur un accord de sous licence pour le composé pharmaceutique ACT-017 (Glenzocimab).

La Société a revu ce contrat conformément aux dispositions de la norme IFRS 15 et a conclu que la licence prévue au contrat constitue un droit d'utilisation (licence statique).

Le contrat prévoit deux types de rémunérations variables :

• Des royalties : de l'ordre de quelques pourcents sur la base des ventes nettes des produits tel que généré pour la commercialisation par CMS ou par ses partenaires locaux ;
• Des « milestones » commerciaux basés sur des paliers d'atteinte de chiffre d'affaires cumulé réalisé par le client.

La Société est également responsable de la fourniture du produit à CMS et par contrat pourra bénéficier d'une marge supplémentaire sur le coût de la fabrication du produit.

16.2 Contrat entre la Société MEDIOLANUM (Research collaboration agreement)

La Société a conclu un contrat de collaboration de recherche et de développement avec Mediolanum Farmaceutici S.p.a (Mediolanum) entré en vigueur le 24 octobre 2016 (« contrat 2016 »).

Ce contrat comprenait les dispositions suivantes :

• Mediolanum contribuait au financement d'activités de recherche et développement du candidat médicament ACT-017, conformément à un plan de développement de ce dernier dans l'indication accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à la fin du premier essai clinique de phase II en versant un total de 3,25 m€ payable comme suit :
  • o 1 million € versé en novembre 2016 à titre d'avance forfaitaire sur frais développement, non remboursable, couvrant notamment la réalisation de la première étude de toxicologie réglementaire et les activités associées ;
  • o 1 million € versé en mai 2017 au titre d'acompte forfaitaire sur frais de développement, non remboursable, en préparation du démarrage de l'étude clinique de phase 1 à payer en 2017 – uniquement si et après qu'Acticor Biotech ait d'abord obtenu le premier financement et obtenu les résultats de la première étude de toxicologie réglementaire et sous réserve du droit de Mediolanum

de résilier le présent contrat si sa due diligence de propriété intellectuelle n'est pas achevée à sa pleine satisfaction ;

• o 1,25 millions € à titre de paiement forfaitaire sur frais de développement, non remboursable, en préparation du début de la première étude clinique de phase 2 à payer – uniquement si et après qu'Acticor Biotech ait obtenu le deuxième financement. La dernière tranche a été versée en janvier 2018
• En contrepartie de sa contribution financière, Mediolanum devenait copropriétaire à hauteur de 25% des résultats relatifs à ACT-017, étant précisé que Mediolanum n'avait pas le droit d'utiliser sa part de propriété intellectuelle en dehors de l'accord de licence.
• Au terme de ce contrat, Mediolanum bénéficiait aussi d'une option de licence, exerçable pendant la durée du plan de développement. Cette option lui permettait d'obtenir une licence exclusive moyennant redevance sur la propriété intellectuelle et le savoir-faire propre d'Acticor Biotech afin de distribuer le médicament ACT-017 en Italie, en France et à Monaco, ainsi qu'un droit de première négociation pour reprendre le projet si, une fois l'option exercée, la Société décidait de cesser le développement du produit. Dans le cadre de cette licence, il était prévu que la Société aurait eu la charge de la fabrication du candidat médicament.

Au regard des normes IFRS, la licence n'est donc pas considérée une obligation de performance distincte du contrat de fourniture.

En effet, la licence impose que ce soit la Société qui fabrique les produits sans lesquels la licence de distribution ne peut être utilisée. Mediolanum ne pourra donc pas tirer d'avantages économiques de cette licence prise indépendamment. La licence n'est donc pas à considérer comme une obligation de performance distincte du contrat de fourniture.

Le contrat contient donc une obligation de performance unique de fourniture de produits qui ne commencera à être satisfaite qu'à compter de la date de début de livraison des produits et jusqu'à la fin de la période contractuelle. En conséquence, il convient d'analyser le contrat comme un contrat de fourniture de produits et non comme une copropriété du développement et/ou une licence. Dans les comptes IFRS, à chaque paiement perçu par la Société il a été comptabilisé un passif de contrat (« contract liability ») à hauteur du paiement reçu.

Le 3 juin 2021, la Société et Mediolanum ont signé un accord intitulé Buy-back agreement and Investment agreement prévoyant la résiliation anticipée du contrat d'option de licence (« contrat 2016 ») mentionné ci-dessus.

Dans le cadre de cette résiliation, Mediolanum a rétrocédé à la Société sa quote-part des résultats relatifs au Glenzocimab et s'est engagée à ne pas utiliser ces résultats.

L'accord du 3 juin 2021 prévoit qu'en contrepartie de la résiliation du contrat de 2016, Mediolanum puisse participer à une augmentation de capital d'Acticor Biotech intégrant les montants préalablement versés par Mediolanum au titre de la participation aux coûts de développement

Ainsi, le montant de 3 250 K€, comptabilisés en « Autres Passifs Courants » au 31 décembre 2020 ont été comptabilisés en capitaux propres dans le cadre de l'entrée au capital de Mediolanum en complément des 5 M€ versés lors de l'augmentation de capital du 24 juin 2021.

Note 17 : Charges opérationnelles par fonction

17.1 Recherche et développement

Le tableau ci-dessous présente la répartition des dépenses de recherche et développement par nature des dépenses engagées :

RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT (montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Matières premières et consommables	(17)	(16)
Honoraires	(824)	(738)
Charges de location	(19)	(42)
Etudes et recherches	(10 744)	(8 347)
Charges de personnel	(2 060)	(1 532)
Charge liée aux engagements de retraite	(27)	(23)
Amortissement et dépréciation	559	(36)
Autres	-	(35)
Frais de recherche et développement	(13 132)	(10 770)
Crédit d'impôt recherche	2 138	1 936
Subventions	540	1 068
Subventions	2 678	3 004
Frais de recherche et développement, net	(10 453)	(7 766)

17.2 Frais généraux et administratifs

FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS	31/12/2022	31/12/2021
(montants en K€)
Frais de déplacement et missions	(292)	(75)
Subventions	15	-
Charges de location	(89)	(22)
Honoraires	(1 479)	(1 917)
Dépenses de communication	(331)	(476)
Impôts et taxes	(36)	(32)
Charges de personnel	(531)	(723)
Charge liée aux engagements de retraite	2	(9)
Dotations aux amortissements et provisions	(86)	(64)
Assurances	(158)	(109)
Services bancaires	(20)	(58)
Frais postaux	(38)	(56)
Rémunération des administrateurs	(133)	(53)
Prestations externes (informatique, documentation…)	(385)	(116)
Autres	(62)	(39)
Frais généraux et administratifs	(3 622)	(3 749)

Note 18 : Résultat financier

Le résultat financier inclut l'ensemble des charges liées au financement de la Société notamment :

• les intérêts payés sur les obligations convertibles ;
• Les intérêts payés sur les prêts bancaires (PGE) ;
• La désactualisation des avances remboursables et passifs financiers ;
• Les charges financières liées à la provision pour indemnités de départ en retraite et à la dette relative aux obligations locatives
• Les gains et pertes de change sont également comptabilisés dans le résultat financier.

RESULTAT FINANCIER, NET (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Coût des emprunts obligataires	(304)	(595)
Variation de la juste valeur du dérivé passif	(349)	-
Autres charges financières	(104)	(120)
Autres produits financiers	-	-
Gains et pertes de change	-	(4)
Résultat financier, net	(758)	(719)

La Société dispose de déficits fiscaux indéfiniment reportables en France de 56 947 K€ au 31 décembre 2022. Le taux d'imposition sur les résultats applicables à Acticor Biotech S.A. est le taux actuellement en vigueur en France, soit 25% (26,5% en 2021).

En application des principes décrits en Note 2.23, aucun impôt différé actif n'est comptabilisé dans les états financiers de la Société au-delà des impôts différés passifs.

Rapprochement entre impôt théorique et impôt effectif

PREUVE D'IMPOT	31/12/2022	31/12/2021
(montants en K€)
Résultat net	(15 878)	(12 608)
Impôt sur le résultat	-	-
Résultat avant impôt	(15 878)	(12 608)
Taux d'imposition courant	25,00%	26,50%
Impôt théorique au taux courant	3 970	3 341
Différences permanentes	(19)	(10)
Eléments non imposables (CIR)	535	513
Paiements fondés sur des actions	(261)	(99)
Déficit fiscal non activé, corrigé de la fiscalité différée	(4 224)	(3 745)
Impôt sur le résultat	(0)	(0)
Taux effectif d'impôt	0,00%	0,00%

Nature des impôts différés

NATURE DES IMPOTS DIFFERES	31/12/2022	31/12/2021
(montants en K€)
Retraite	14	43
Provision pour dépréciation	(140)	148
Contrat de location	-	4
Déficit reportable en France	14 237	10 596
Total des éléments ayant une nature d'actifs d'impôts différés	14 111	10 791
Dettes au coût amorti (IAS 20)	(136)	-
Ecart d'évaluation licence AVCARE	(200)	(200)
Total des éléments ayant une nature de passifs d'impôts différés	(336)	(200)
Total des éléments ayant une nature d'impôts différés	13 775	10 592
Actifs d'impôts différés non reconnus	(13 775)	(10 592)
Impôts différés, nets	-	-

Note 20 : Résultat par action

RESULTAT PAR ACTION	31/12/2022	31/12/2022	31/12/2021	31/12/2021
	Actions en circulation	Actions en circulation après prise en compte de la division du nominal par 20 (1)	Actions ordinaires	Actions en circulation après prise en compte de la division du nominal par 20 (1)
Résultat net de la période - part attribuable aux actionnaires de la société mère (en K€)	(15 878)	(15 878)	(12 608)	(12 608)
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation pour les exercices présentés	10 545 776	10 545 776	2 662 700	7 780 292

Résultat de base par action (€ / action)	(1,49)	(1,49)	(4,74)	(1,62)
Résultat dilué par action (€ / action)	(1,49)	(1,49)	(4,74)	(1,62)

(1) L'Assemblée Générale du 4 octobre 2021 a décidé la division de la valeur nominale des actions par 20 de 1,00 € à 0,05 €. En conséquence, le nombre d'actions a été multiplié par 20. Pour des besoins de comparaison, le nombre moyen pondéré d'actions en circulation a été retraité pour tenir compte de cette opération comme si cette modification était déjà en vigueur au début des exercices présentés.

Note 21 : Parties liées

21.1 Rémunérations des dirigeants

Les rémunérations des dirigeants s'analysent de la façon suivante :

REMUNERATION DES DIRIGEANTS
(Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Rémunérations fixes dues	165	138
Rémunérations variables dues	46	44
Avantages en nature	-	-
Honoraires de conseil	586	503
Paiements fondés sur des actions	789	210
Jetons de présence	133	53
TOTAL	1 719	947

Aucun avantage postérieur à l'emploi n'a été octroyé au directeur général et aux mandataires sociaux.

Les méthodes utilisées pour calculer la juste valeur des paiements fondés sur des actions sont expliqués à la note 10.

Note 22 : Engagements contractuels hors bilan

22.1 Caution

Une caution bancaire a été fournie au profit de la Régie Immobilière de la Ville de Paris (RIVP) propriétaire des locaux de la « Pépinière Paris Santé Cochin » pour 11 K€. Dans le cadre de la sortie des locaux en 2022, la société a levé cette caution.

22.2 Obligation au titre des avances conditionnées CMI PHASE 2

La Société s'engage à verser à BPI FINANCEMENT, un montant complémentaire dès lors que le chiffre d'affaires hors taxes cumulé et/ou les montants des revenus hors taxes cumulés, issus du projet, aura atteint un montant de 30 000 000 euros. Ce montant complémentaire sera déterminé à l'issue du remboursement des échéances correspondant à l'avance récupérable. Il représentera 40% du montant de l'avance récupérable effectivement remboursée. Cette somme sera versée en deux échéances égales sur les deux années consécutives suivant l'atteinte du seuil susmentionné.

En tout état de cause, la période totale incluant les remboursements forfaitaires et les versements complémentaires est limitée à 10 ans à compter du remboursement des échéances correspondant à l'avance récupérable.

22.3 Obligation au titre de contrats

Contrat liant la Société à CMS (Asset Transfer and License agreement)

La Société s'engage à fournir exclusivement les produits issus de leur collaboration à CMS dans les conditions de prix suivant :

• Pour les produits finis : en appliquant une marge par rapport au coût de production.
• Pour les échantillons de produits cliniques : au coût de fabrication réellement supporté.

Contrat liant SATT Ouest Valorisation à la Société (Contrat de sous-licence exclusive de brevet)

Il est prévu le versement des redevances suivantes par la Société :

• Redevances sur l'exploitation directe et / ou indirecte
• Minimum annuel de redevance

Contrat liant l'Inserm à la Société (Contrat de sous-licence exclusive de brevet)

Il est prévu le versement des redevances suivantes par la Société :

• « Des milestones » de développement basé sur les phases d'avancement des travaux réalisés par la Société ;
• Redevances sur l'exploitation directe ;
• Redevances sur l'exploitation indirecte ;

22.4 Garanties liées aux Prêts garantis par l'Etat

Les PGE souscrits auprès de la BPI et du CIC bénéficient d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90% de l'encours du crédit.

PGE BPI France Financement :

•	Encours du crédit au 31/12/2022 :	650 K€
•	Garantie de l'Etat :	585 K€

PGE CIC Ouest :

•	Encours du crédit au 31/12/2022 :	583 K€
•	Garantie de l'Etat :	525 K€

22.5 Engagements au titre de contrat de prestation de services

Contrat de prestation de services de mise à disposition de bureaux

Adresse

Wojo Building - 82 avenue du Maine - 75014 Paris.

Durée Du 15/09/2022 au 15/09/2023

Prestation mensuelle

34 510 € HT

La société avait également conclu une convention de mise à disposition de locaux avec l'Inserm au sein de l'hôpital Bichat. Cette convention prendra fin le 31 mars 2023.

Note 23 : Gestion et évaluation des risques financiers

Acticor Biotech peut se trouver exposé à différentes natures de risques financiers : risque de marché, risque de crédit et risque de liquidité. Le cas échéant, l'entité met en œuvre des moyens simples et proportionnés à sa taille pour minimiser les effets potentiellement défavorables de ces risques sur la performance financière.

La politique de la société est de ne pas souscrire d'instruments financiers à des fins de spéculation.

23.1 Risque de marché

Risque de taux d'intérêt

Le risque de taux d'intérêt représente l'exposition de la Société aux variations de taux d'intérêts du marché. L'évolution des taux d'intérêt pourrait affecter les rendements sur la trésorerie et les dépôts à terme.

Acticor Biotech n'a pas d'exposition significative au risque de taux d'intérêt, dans la mesure où :

• La trésorerie et équivalents de trésorerie ainsi que les actifs financiers peuvent inclure des comptes à terme dont les rendements sont actuellement très faibles ;
• La Société n'a pas souscrit de dette à taux variable.

Risque de change

Les principaux risques liés aux impacts de change en devises sont considérés comme non significatifs en raison de la faible activité de la Société avec des pays dont la devise n'est pas l'euro.

Risque sur actions

La Société ne détient pas de participations ou de titres de placement négociables sur un marché réglementé.

23.2 Risque de crédit

Le risque de crédit est associé aux dépôts auprès des banques et des institutions financières.

La Société cherche à minimiser le risque lié aux banques et établissements financiers en plaçant des dépôts à terme auprès d'établissements financiers de premier ordre. Le niveau maximum du risque de crédit correspond à la valeur comptable des actifs financiers. Les créances en cours comprenant principalement les crédits d'impôt recherche accordés par l'État français, la Société ne supporte pas de risque de crédit significatif.

23.3 Risque de liquidité

Depuis sa création, la Société a financé son activité et sa croissance par un renforcement de ses fonds propres par voie d'augmentations successives de capital (y compris lors de son introduction en bourse en octobre 2021), de recours à des emprunts bancaires et obligataires, d'obtention d'aides publiques à l'innovation et de remboursement de créances de CIR.

D'importantes dépenses liées à la recherche et au développement ont été engagées depuis le démarrage de l'activité de la Société, ce qui a généré jusqu'à ce jour des flux de trésorerie négatifs liés aux activités opérationnelles de 12 104 K€ et 13 750 K€ respectivement au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021.

L'hypothèse de continuité d'exploitation a été retenue par le Conseil d'administration (cf. note 2.1). Le conseil d'administration estime que la Société sera en mesure de couvrir les besoins de financement de ses activités au cours des douze prochains mois.

La Société continuera d'avoir des besoins de financement importants à l'avenir pour supporter le développement de ses candidats médicaments. L'étendue précise du financement requis est difficile à estimer avec exactitude et dépendra en partie de facteurs échappant au contrôle de la Société. Les domaines objets d'incertitudes significatives incluent, sans toutefois s'y limiter :

• Sa capacité à mener à bien des essais cliniques, y compris la capacité à recruter en temps opportun des patients pour nos essais cliniques ;
• L'évolution de l'environnement réglementaire ; et
• L'approbation d'autres médicaments sur le marché qui permettraient de réduire potentiellement l'attrait pour ses candidats médicaments.

Si la Société venait à ne pas pouvoir financer sa propre croissance grâce à des ententes de partenariat, la Société serait dépendante d'autres sources de financement, y compris la levée de capitaux ou la recherche de subventions.

23. 4 Risque fiscal

Se référer à la Note 14.

Note 24 : Honoraires des commissaires aux comptes

HONORAIRES DES COMMISSAIRES AUX COMPTES	Exercice 2022		Exercice 2021
(Montants HT en K€)	EY	LCA	EY	LCA
Mission de commissariat aux comptes	143	90	254	89
Services autres que la certification des comptes (1)	-	-	163	103
Sous total	143	90	417	192
Autres prestations rendues	-	-	-	-
Fiscale	-	-	-	-
Autres	-	-	-	-
Sous total	-	-	-	-
Total	143	90	417	192

(1) Les services autres que la certification des comptes, couvrent principalement des services requis dans le cadre des augmentations de capital et les travaux réalisés dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société.

Note 25 : Evènements postérieurs à la clôture

Le Conseil d'administration d'Acticor Biotech s'est réuni le 26 janvier 2023 et a coopté Patricia Zilliox pour un mandat de trois ans, avec effet immédiat. Cette nomination en tant que membre indépendant du Conseil d'administration sera proposée pour ratification lors de la prochaine Assemblée Générale annuelle des actionnaires, le 12 mai 2023.

En mars 2023, la société a réalisé une augmentation de capital pour un montant total brut de 12,2 M€, par émission de 1.793.005 actions nouvelles au prix de 6,80 € par action dont 4,1 M€ par compensation avec les créances dues par la Société au titre des obligations convertibles pour un montant total de 4,1 M€ (cf. Note 11.2).

En mars 2023, la Société a fait préfinancer auprès d'un établissement spécialisé son CIR 2022 déclaré (2,1M€) et a perçu un premier versement de 1,8M€.

18.1.2 Comptes sociaux annuels de la Société en normes françaises pour l'exercice 2022

BILAN – ACTIF

ACTICOR BIOTECH	Notes	31/12/2022			31/12/2021
Bilan - Actif en K€		Montant	Amort. Prov.	Valeurs nettes comptables	Valeurs nettes comptables
Capital souscrit non appelé		-	-	-	-
IMMOBILISATIONS INCORPORELLES Frais d'établissement		-	-	-	-
Frais de développement		-	-	-	-
Concessions, brevets, droits similaires		-	-	-	-
Autres immobilisations incorporelles	3.1	514	-	514	514
Immobilisations incorporelles en cours		-	-	-	-
IMMOBILISATIONS CORPORELLES
Terrains		-	-	-	-
Constructions		-	-	-	-
Installations techniques, matériel et outillage	3.1	34	34	-	2
Autres immobilisations corporelles	3.1	54	40	14	48
Immobilisations en cours		-	-	-	-
Avances et acomptes		-	-	-	-
IMMOBILISATIONS FINANCIERES
Autres participations		-	-	-	-
Autres titres immobilisés		-	-	-	-
Autres immobilisations financières	3.2	688	-	688	481
TOTAL ACTIF IMMOBILISE		1 290	74	1 216	1 045
STOCKS ET EN-COURS
Matières premières, approvisionnements		-	-	-	-
Produits intermédiaires et finis		-	-	-	-
Marchandises		-	-	-	-
Avances, acomptes versés/commandes		-	-	-	-
CREANCES
Créances clients & cptes rattachés		-	-	-	-
Autres créances	4	4 839	-	4 839	4 281
Capital souscrit et appelé, non versé		-	-	-	-
DIVERS
Valeurs mobilières de placement		-	-	-	-
Disponibilités	6	6 599	-	6 599	11 348
COMPTES DE REGULARISATION
Charges constatées d'avance	7	298	-	298	1 244
TOTAL ACTIF CIRCULANT		11 736	-	11 736	16 873
Prime de remboursement des obligations		-	-	-	-
Ecarts de conversion actif		-	-	-	-
TOTAL ACTIF		13 026	74	12 952	17 918

ACTICOR BIOTECH Bilan – Passif en K€	Notes	31/12/2022	31/12/2021
CAPITAUX PROPRES
Capital social ou individuel Primes d'émission, de fusion, d'apport	8 8	527 23 381	527 23 373
Ecarts de réévaluation		-	-
Réserve légale		-	-
Réserves statutaires ou contractuelles		-	-
Réserves réglementées Autres réserves		- -	- -
Report à nouveau		(12 915)	-
RESULTAT DE L'EXERCICE (bénéfice ou perte)		(14 341)	(12 915)
Subventions d'investissements		-	-
Provisions réglementées		-	-
TOTAL CAPITAUX PROPRES		(3 347)	10 986
AUTRES FONDS PROPRES
Produits des émissions de titres participatifs		-	-
Avances conditionnées	11	3 265	1 529
TOTAL AUTRES FONDS PROPRES		3 265	1 529
PROVISIONS POUR RISQUES ET CHARGES
Provisions pour risques	10	-	553
Provisions pour charges	10	-	-
TOTAL PROVISIONS		-	553
DETTES Emprunts obligataires convertibles	12	3 996	-
Autres emprunts obligataires	12	2 049	-
Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit	13	1 233	1 300
Concours bancaires courants	13	-	-
Emprunts, dettes financières diverses	13	-	-
Avances et acomptes reçus sur commandes en cours Dettes fournisseurs et comptes rattachés	14	- 5 140	- 3 027
Dettes fiscales et sociales	14	615	522
Dettes sur immobilisations et comptes rattachés		-	-
Autres dettes		-	-
COMPTES DE REGULARISATION
Produits constatés d'avance		-	-
TOTAL DETTES		13 034	4 850
Ecarts de conversion passif		-	-
TOTAL PASSIF		12 951	17 918

COMPTE DE RESULTAT

ACTICOR BIOTECH	Notes	31/12/2022	31/12/2021
Compte de résultat en K€		12 mois	12 mois
		-	-
PRODUITS D'EXPLOITATION		-	-
Ventes de marchandises Production vendue		-	-
CHIFFRE D'AFFAIRES NET		-	-
Production stockée		-	-
Subventions d'exploitation		373	1 007
Reprises sur amortissements et provisions, transferts de charges	15	561	3
Autres produits		-	-
TOTAL DES PRODUITS D'EXPLOITATION		934	1 010
CHARGES D'EXPLOITATION
Achats de marchandises		-	-
Variation de stock de marchandises		-	-
Achats matières premières, autres approvisionnements		17	21
Variations de stock de matières premières et approvisionnements		-	-
Autres achats et charges externes		14 487	12 121
Impôts, taxes et versements assimilés		36	32
Salaires et traitements		1 852	1 640
Charges sociales		739	627
DOTATIONS D'EXPLOITATION
Dotations aux amortissements sur immobilisations	3.1	38	48
Dotations aux provisions sur actif circulant		-	6
Dotations aux provisions pour risques et charges	10	-	553
Autres charges		133	62
TOTAL DES CHARGES D'EXPLOITATION		17 302	15 110
RESULTAT D'EXPLOITATION		(16 368)	(14 099)
Produits financiers	18	128	2
Charges financières	18	263	734
RESULTAT FINANCIER		(135)	(732)
RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS		(16 502)	(14 831)
Produits exceptionnels	19	83	1
Charges exceptionnelles	19	59	21
RESULTAT EXCEPTIONNEL		23	(20)
Participation des salariés aux résultats de l'entreprise		-	-
Impôts sur les bénéfices	20	(2 138)	(1 936)
BENEFICE OU PERTE DE L'EXERCICE		(14 341)	(12 915)

ANNEXE DES COMPTES ANNUELS

(Sauf indication contraire, les états financiers sont présentés en milliers d'euros. Certains montants peuvent être arrondis pour le calcul de l'information financière contenue dans ces états financiers. En conséquence, les totaux dans certains tableaux peuvent ne pas correspondre exactement à la somme des chiffres précédents.)

Note 1 : Présentation de l'activité et des évènements majeurs

Les informations ci-après constituent l'Annexe des comptes annuels faisant partie intégrante des états financiers de l'exercice clos au 31 décembre 2022.

Chacun des exercices présentés a une durée de douze mois couvrant la période du 1er janvier au 31 décembre.

1.1 Information relative à la Société et à son activité

Fondée en 2013, Acticor Biotech est une société anonyme, dont le siège social est situé Wojo Building - 82 avenue du Maine - 75014 Paris.

Acticor Biotech (la « Société ») est une entreprise de biotechnologie au stade clinique, spin-off de l'INSERM, qui vise à développer un médicament innovant pour le traitement des urgences cardiovasculaires, notamment les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Glenzocimab (ACT017), est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) dirigé contre une nouvelle cible d'intérêt majeur, la glycoprotéine plaquettaire VI (GPVI). Glenzocimab inhibe la fixation des plaquettes sur le thrombus sans effet sur l'hémostase physiologique, ce qui limite le risque hémorragique, en particulier les hémorragies intracérébrales.

La Société est cotée sur Euronext Growth Paris depuis novembre 2021 (ISIN : FR0014005OJ5 – ALACT). Les informations suivantes constituent les notes aux états financiers pour l'exercice clos au 31 décembre 2022 avec une information comparative pour l'exercice clos au 31 décembre 2021.

Numéro du Registre du Commerce et des Sociétés : 798 483 285 RCS Paris.

1.2 Evènements significatifs de l'exercice

Etude de phase 2, GARDEN

La Société a annoncé le 2 février 2022 que les résultats de l'étude de phase 2, GARDEN dans l'aggravation du syndrome de détresse respiratoire lié au Covid-19, n'ont pas permis de montrer de différence sur le critère principal d'efficacité. Ces résultats ont néanmoins permis de confirmer la bonne tolérance, en particulier l'absence de risque hémorragique, du glenzocimab administré à la dose de 1.000 mg trois jours consécutifs chez des patients traités par anticoagulants.

Etude de phase 1b/2a, ACTIMIS

Acticor Biotech a annoncé le 22 février 2022 les résultats positifs de son étude internationale de phase 1b/2a, ACTIMIS, chez les patients atteints d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu.

En mai 2022, Acticor Biotech a présenté à l'European Stroke Conference (ESOC), les résultats positifs de son étude de phase 1b/2a, ACTIMIS, confirmant non seulement la bonne tolérance et mais surtout montrant une réduction de la mortalité et des hémorragies Intracérébrales dans le groupe traité par le glenzocimab. Ces résultats ont conduit l'Agence Européenne du Médicament (EMA) à attribuer, en juillet 2022, le statut « PRIME » au glenzocimab, reconnaissant le besoin médical non satisfait dans l'AVC et le potentiel du traitement par glenzocimab en association avec la prise en charge actuelle.

Etude de phase 2/3, ACTISAVE

L'efficacité du glenzocimab est aujourd'hui évaluée dans une étude internationale de phase 2/3, ACTISAVE qui inclura 1 000 patients dans environ 80 centres aux Etats-Unis, en Europe, en Grande-Bretagne et en Israël. Fin septembre 2022, la société a annoncé le recrutement du 1er patient aux États Unis et a confirmé que le rythme des inclusions en Europe était conforme aux projections, avec plus de 200 patients inclus dans l'étude clinique à la clôture de l'exercice.

Le 5 décembre 2022, l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) a approuvé le design d'ACTISAVE pour soutenir une future de mise sur le marché pour le glenzocimab dans l'Accident Vasculaire Cérébral (AVC). En parallèle, la Société demande à la FDA (Food & Drug Administration) l'organisation d'une réunion de type C au second trimestre 2023, avec le même objectif que pour la récente réunion avec l'Agence européenne du Médicament, l'EMA.

Avec cette réunion de type C, Acticor Biotech entend valider le design et l'analyse statistique de l'étude internationale de phase 2/3, ACTISAVE, en vue de la demande d'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, BLA (Biologic License Application).

Etude de phase 2/3 dans le traitement de l'AVC, GREEN

L'APHP (Assistance Publique Hôpitaux de Paris), le promoteur de l'étude, a inclus son premier patient dans cette étude randomisée de phase 2/3, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo, sur l'efficacité et la sécurité du glenzocimab en association à la thrombectomie mécanique dans l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. L'étude GREEN est réalisée dans le cadre du RHU BOOSTER, avec le soutien financier de l'Agence Nationale de la Recherche et du Programme Investissements d'Avenir.

Etude de phase 2, LIBERATE

Le 22 novembre 2022, Acticor Biothech a signé un partenariat avec l'Université de Birmingham pour la réalisation du premier essai clinique évaluant le glenzocimab dans l'infarctus du myocarde, LIBERATE. L'étude de phase 2b inclura plus de 200 patients.

Délivrance d'un brevet en Europe portant sur glenzocimab

La Société a annoncé le 29 juin 2022 avoir délivré en Europe un brevet portant sur le glenzocimab. Il vient ainsi compléter ceux déjà obtenues en novembre 2020 aux États-Unis et en novembre 2021 à Singapour protégeant aussi le glenzocimab jusqu'en 2036. Le brevet a également été délivré en Chine et au Japon et est en cours d'instruction dans d'autres pays.

Financement

Le 17 octobre 2022, Acticor Biotech a conclu :

• Un « Subscription Agreement » avec une société d'investissement de nationalité française pour l'émission d'un emprunt obligataire à sa destination. L'emprunt a été émis pour un montant de 2 000 000€, divisé en 40 000 obligations simples auxquelles sont attachés 360 000 bons de souscription d'actions ;
• Un « Subscription Agreement » avec les sociétés Mediolanum Farmaceutici S.p.A, ARMESA et des personnes physiques pour l'émission d'un emprunt obligataire à leur destination. L'emprunt a été émis pour un montant de 3 900 000€, divisé en 78 000 obligations convertibles en actions.

1.3 Guerre en Ukraine

La guerre en Ukraine déclenchée par la Russie le 24 février 2022 a eu des conséquences économiques et financières importantes au niveau mondial.

Acticor Biotech a immédiatement suspendu ses activités avec la Russie, en particulier l'essai clinique ACTISAVE qui devait également se dérouler dans quelques hôpitaux en Russie. Les activités de la Société n'ont pas été impactées directement au plan économique. Les conséquences indirectes du conflit sur les prix de sous-traitance (en général) sont difficiles à quantifier avec précision à ce jour, même si des augmentations des coûts liés aux essais cliniques confiés aux CRO (Contract Research Organization) ont été observées.

L'impact sur l'exercice 2022 pour la société a été limité.

1.4 Evènements postérieurs à la clôture

Le Conseil d'administration d'Acticor Biotech s'est réuni le 26 janvier 2023 et a coopté Patricia Zilliox pour un mandat de trois ans, avec effet immédiat. Cette nomination en tant que membre indépendant du Conseil d'administration sera proposée pour ratification lors de la prochaine Assemblée Générale annuelle des actionnaires, le 12 mai 2023.

En mars 2023, la société a réalisé une augmentation de capital pour un montant total brut de 12,2 M€, par émission de 1.793.005 actions nouvelles au prix de 6,80 € par action dont 4,1 M€ par compensation avec les créances dues par la Société au titre des obligations convertibles pour un montant total de 4,1 M€ (cf. Note 12).

En mars 2023, la Société a fait préfinancer auprès d'un établissement spécialisé son CIR 2022 déclaré (2,1M€) et a perçu un premier versement de 1,8M€.

Note 2 : Principes, règles et méthodes comptables

2.1 Principe d'établissement des comptes

Les comptes de la Société ont été établis en conformité avec les dispositions du Code de Commerce (articles L123- 12 à L123-28) et les règles générales d'établissement et de présentation des comptes annuels (ANC 2018-01 du 20 avril 2018, modifiant le règlement ANC 2016-01 du 4 novembre 2016 et les règlements émis ultérieurement par l'Autorité des Normes Comptables).

La méthode de base retenue pour l'évaluation des éléments inscrits en comptabilité est la méthode des coûts historiques.

Les conventions générales comptables ont été appliquées, dans le respect du principe de prudence, conformément aux hypothèses suivantes :

• Continuité de l'exploitation,
• Permanence des méthodes comptables d'un exercice à l'autre,
• Indépendance des exercices.

Pour une meilleure compréhension des comptes présentés, les principaux modes et méthodes d'évaluation retenus sont précisés ci-après, notamment lorsque :

• Un choix est offert par la législation,
• Une exception prévue par les textes est utilisée,
• L'application d'une prescription comptable ne suffit pas pour donner une image fidèle,
• Il est dérogé aux prescriptions comptables.

Continuité d'exploitation

La Société est concentrée sur le développement d'un nouveau traitement. La position déficitaire au cours des périodes présentées n'est pas inhabituelle pour une société de ce stade de développement.

La Société a réussi à financer ses activités jusqu'à ce jour principalement au moyen de levée de fonds successives en capital, de subventions, d'avances remboursables, de prêts ou via l'émission d'obligations convertibles ou simples.

A la date d'arrêté des présents comptes, le Conseil d'Administration estime que la Société sera en mesure de pouvoir couvrir les besoins de financement de ses activités opérationnelles jusqu'au 31 décembre 2023 sur la base des éléments suivants :

• Niveau de la trésorerie et équivalents de trésorerie (y compris concours bancaires courants) au 31 décembre 2022 qui s'élève à 6 599 K€ ;
• Augmentation de capital social en mars 2023 de 12,2 M€ dont 4,1 M€ par compensation de créances avec les sommes dues par la Société au titre des obligations convertibles en actions émises le 17 octobre 2022 (cf. notes 1.4 et 12) ;
• Préfinancement du crédit impôt recherche 2022 pour un montant de 2,1M€ dont 1,8 M€ reçu en mars 2023 ;
• Encaissement du solde des avances remboursables prévu sur 2023 :
  • o 1 200 K€ au titre de l'avance récupérable BPI octroyée en novembre 2022 et destinée à financer le développement du Glenzocimab ;
  • o 126 K€ au titre de l'avance récupérable et 252K€ au titre de la subvention dans le cadre de la finalisation du projet iNov pour le développement du Glenzocimab
• Capacité de la Société de moduler ses dépenses opérationnelles variables dans le cadre de ses études.

La société estime pouvoir subvenir aux besoins de financement de ses activités opérationnelles jusqu'au 31 mars 2024 avec le soutien financier d'actionnaires historiques.

Le principe de la continuité de l'exploitation a été retenue par le Conseil d'Administration au regard des données et hypothèses présentées ci-dessus.

A l'avenir, la Société aura besoin de fonds supplémentaires pour continuer à financer le développement de ses activités. Des mesures sont déjà mises en œuvre par la direction pour rechercher des financements complémentaires.

A ce titre, la Société continue à étudier activement différentes solutions pour poursuivre le financement de son activité et de son développement. Ces solutions pourraient, sans être restrictives, prendre la forme de placements privés auprès d'investisseurs, la réalisation d'augmentations de capital, la mise en place d'emprunt obligataires, l'obtention de financements publics.

À la date de l'arrêté des comptes, le management de la Société estime qu'il dispose d'une assurance raisonnable de trouver le financement adéquat. Toutefois, la Société ne peut pas garantir qu'elle parviendra à l'obtenir.

2.2 Immobilisations incorporelles

Les immobilisations incorporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition ou à leur coût de production.

Les immobilisations incorporelles sont constituées d'un actif incorporel à hauteur de 513 600€ relatif à un contrat de sous-licences de brevets avec la SATT Ouest Valorisation comptabilisé lors de la transmission universelle du patrimoine de la Société AVCare intervenue en 2020.

Les dépenses liées à l'enregistrement des brevets et à la recherche et au développement des produits sont enregistrées en charges.

2.3 Immobilisations corporelles

Les immobilisations corporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition (prix d'achat et frais accessoires) ou à leur coût de production par l'entreprise.

Les éléments d'actif font l'objet de plans d'amortissement déterminés selon la durée réelle d'utilisation du bien.

Les durées et modes d'amortissement retenus sont principalement les suivants :

Eléments	Durée et mode d'amortissement
Aménagements locatifs	3 à 5 ans	Linéaire
Matériel et outillage	5 ans	Linéaire
Matériel de bureau et informatique	3 ans	Linéaire
Mobilier de bureau	3 à 5 ans	Linéaire

2.4 Immobilisations financières

Les autres immobilisations sont constituées principalement du comptes espèces et des actions propres de la Société dans le cadre du contrat de liquidité. Les actions propres sont comptabilisées au bilan à leur coût d'acquisition. Leur valeur est examinée à chaque clôture par référence à la valeur boursière de l'action de la Société. Une dépréciation est, le cas échéant, constatée par voie de provision, si la valeur d'utilité devient inférieure au coût d'acquisition.

Les prêts et créances sont évalués à leur valeur nominale. Ces éléments sont, si nécessaire, dépréciés par voie de provision pour les ramener à leur valeur d'utilité à la date de clôture de l'exercice.

2.5 Créances

Les créances sont évaluées à leur valeur nominale. Elles sont, le cas échéant, dépréciées au cas par cas par voie de provision pour tenir compte des difficultés de recouvrement auxquelles elles sont susceptibles de donner lieu.

Les autres créances comprennent notamment la valeur nominale du crédit d'impôt recherche qui est enregistré à l'actif sur l'exercice d'acquisition correspondant à l'exercice au cours duquel les dépenses éligibles donnant naissance au crédit d'impôt ont été engagées.

2.6 Crédit d'Impôt Recherche

Des crédits d'impôt recherche sont octroyés aux entreprises par l'État français afin de les inciter à réaliser des recherches d'ordre technique et scientifique. Les entreprises dont les dépenses répondent aux critères requis reçoivent un crédit d'impôt qui (i) peut être déduit de l'impôt sur le résultat dû au titre de l'année où il a été octroyé, ainsi que pour les trois exercices suivants ou, (ii) dans certaines circonstances, il peut également être remboursé à la Société pour sa part excédentaire.

Si une société répond à certains critères de chiffre d'affaires, effectifs ou actifs qui lui permettent d'être considérée comme une entreprise de taille petite ou moyenne telle que définie par l'Union Européenne, elle peut demander le remboursement immédiat du crédit d'impôt recherche. Acticor Biotech répond à ces critères.

Le crédit d'impôt recherche est présenté dans le compte de résultat au crédit de la ligne « Impôts sur les bénéfices ».

2.7 Subventions

Les subventions reçues sont enregistrées dès que la créance correspondante devient certaine, compte tenu des conditions posées à l'octroi de la subvention.

Les subventions sont enregistrées en produits en tenant compte, le cas échant, du rythme des dépenses correspondantes de manière à respecter le principe de rattachement des charges aux produits.

2.8 Frais d'augmentation de capital

Les frais d'augmentation de capital et d'apport sont directement imputés sur le montant des primes d'émission et d'apport.

Les frais non directement liés à une augmentation de capital sont comptabilisés en charges. En 2021, il s'agit notamment des coûts relatifs à la cotation des actions existantes dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société.

2.9 Provisions pour risques et charges

Ces provisions, enregistrées en conformité avec le règlement CRC N°2014-03, sont destinées à couvrir les risques et les charges que des événements en cours ou survenus rendent probables, dont le montant est quantifiable quant à leur objet, mais dont la réalisation, l'échéance ou le montant sont incertains.

2.10 Indemnité de départs à la retraite

Les montants des paiements futurs correspondant aux avantages accordés aux salariés sont évalués selon une méthode actuarielle, en prenant des hypothèses concernant l'évolution des salaires, l'âge de départ à la retraite, la mortalité, puis ces évaluations sont ramenées à leur valeur actuelle.

Ces engagements ne font pas l'objet de provisions mais figurent dans les engagements hors bilan.

2.11 Emprunts

Les emprunts sont valorisés à leur valeur nominale. Les frais d'émission des emprunts sont immédiatement pris en charge. Les intérêts courus sont comptabilisés au passif, au taux d'intérêt prévu dans le contrat.

2.12 Avances conditionnées

Les avances reçues d'organismes publics pour le financement des activités de recherche de la Société ou pour la prospection commerciale territoriale, dont les remboursements sont conditionnels, sont présentées au passif sous la rubrique « Avances conditionnées » et leurs caractéristiques sont détaillées en Note 11.

L'opération peut se dénouer soit :

• Par un succès du projet se traduisant par le remboursement des avances obtenues selon un échéancier prévu au contrat ;
• Par un échec du projet entrainant un abandon de créance total ou partiel de l'organisme ayant octroyé cette avance remboursable. Dans ce cas, l'abandon de créance consenti constitue une subvention.

En cas de constat d'échec prononcé, l'abandon de créance consenti est enregistré en subvention.

2.13 Frais de recherche et développement

Les frais de recherche et développement des produits sont enregistrés en charges de l'exercice au cours duquel ils sont supportés.

2.14 Résultat financier

Le résultat financier comprend principalement :

• Des intérêts sur emprunts ;
• Des intérêts sur obligations convertibles et des obligations simples en 2022 ;
• Une prime de remboursement des obligations convertibles en 2021 ;
• Des reprises de provisions pour dépréciation des actions propres 2021 en 2022
• Des dotations aux provisions pour dépréciation des actions propres en 2021 ;
• Des gains et pertes de changes.

Note 3 : Immobilisations incorporelles, corporelles et financières

3.1 Immobilisations incorporelles et corporelles

Immobilisations incorporelles

IMMOBILISATIONS INCORPORELLES	Autres postes	Total
(Montants en K€)	d'immobilisations	Immobilisations
	incorporelles	incorporelles
VALEUR BRUTE
Au 31 décembre 2021	514	514
Acquisition	-	-
Cession	-	-
Transfert	-	-
Au 31 décembre 2022	514	514
AMORTISSEMENTS ET DEPRECIATIONS CUMULEES
Au 31 décembre 2021	-	-
Augmentation	-	-
Diminution	-	-
Au 31 décembre 2022	-	-
VALEUR NETTE COMPTABLE
Au 31 décembre 2021	514	514
Au 31 décembre 2022	514	514

La transmission universelle du patrimoine de la Société AVCare effectuée en 2020 a entraîné la comptabilisation d'un mali de fusion technique enregistré en actif incorporel à hauteur de 513 600€ relatif à un contrat de souslicences de brevets avec la SATT Ouest Valorisation.

Test de dépréciation annuel des immobilisations incorporelles

La Société a procédé au 31 décembre 2022 à un test annuel de dépréciation sur cet actif incorporel d'un montant de 513 K€ au 31 décembre 2022, inchangé par rapport au 31 décembre 2021. Cette valeur est examinée annuellement, par référence à sa valeur d'utilité. La valeur d'utilité est déterminée selon

la méthode d'évaluation dénommée Valeur Actuelle Nette ajustée du risque (rNPV).

Cette méthode a été jugée par la société comme étant la plus adaptée dans la mesure où elle intègre les paramètres clefs suivants : état d'avancement du projet, probabilité de succès, estimation des ventes futures et risque associé. Une dépréciation est, le cas échéant, constatée par voie de provision, si la valeur d'utilité devient inférieure au coût d'acquisition.

Les hypothèses clés retenues par la Société au 31 décembre 2022 sont basées sur :

• L'hypothèse du développement réussi du biomarqueur. En s'appuyant sur son expérience en matière de développement clinique, la Société a pris ainsi des hypothèses et des estimations de cycle de développement des essais cliniques, de date de mise sur le marché, de dépenses de développement, de coûts de production et de pénétration du marché ;
• D'un taux d'actualisation (WACC) appliqué aux prévisions de 15 % ;
• Une projection des flux limitée à la durée d'exploitation du brevet soit 16,5 ans à compter de 2022 ;
• D'un taux de croissance du flux normatif opérationnel au-delà de la projection de 7 ans de 1 % jusqu'en 2039.

Au 31 décembre 2022 et au 31 décembre 2021, la Société a conclu que la valeur recouvrable de l'actif incorporel excédait leur valeur comptable. La direction de la Société estime qu'aucun changement raisonnable possible dans les hypothèses clés mentionnées ci-dessus n'aurait pour conséquence de porter la valeur recouvrable à un montant significativement inférieur à sa valeur comptable.

En particulier :

• Une augmentation du taux d'actualisation de 100 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeurs ;
• Une diminution des taux de croissance à long terme de 50 points de base n'engendrerait pas un risque de perte de valeur ; et
• Une diminution des estimations de revenus ou de pénétration du marché de 50% n'engendraient pas de risque de perte de valeur.

Pour chacune de ces variations prises isolément ou cumulativement, aucune dépréciation n'est à constater.

Immobilisations corporelles

IMMOBILISATIONS CORPORELLES (Montants en K€)	Installations techniques, matériel et outillages industriels	Installations générales, agencements, aménagements	Matériel de bureau, informatique, mobilier	Total Immobilisations corporelles
VALEUR BRUTE
Au 31 décembre 2021	34	65	72	171
Acquisition	-	-	6	6
Cession	-	(65)	(23)	(88)
Transfert	-	-	-	-
Au 31 décembre 2022	34	-	55	89
AMORTISSEMENT CUMULE
Au 31 décembre 2021	(32)	(51)	(38)	(121)
Augmentation	(2)	(28)	(25)	(55)
Diminution	-	79	22	102
Au 31 décembre 2022	(34)	-	(41)	(74)
VALEUR NETTE COMPTABLE
Au 31 décembre 2021	2	14	34	50
Au 31 décembre 2022	-	-	14	14

3.2 Immobilisations financières

VALEURS BRUTES DES IMMOBILISATIONS (Montants en K€)	31/12/2021	Augmentations	Diminutions	31/12/2022
Autres participations	-	-	-	-
Créances rattachées à des	-	-	-	-
participations
Autres immobilisations financières	601 1 297		(1 210)	688
Total immobilisations financières	601	1 297	(1 210)	688
AMORTISSEMENTS ET
DEPRECIATIONS DES	31/12/2021	Dotations Reprises	31/12/2022	Valeurs nettes
IMMOBILISATIONS				31/12/2022
(Montants en K€)
Autres participations	-	-	- -	-
Créances rattachées à des participations	-	-	- -	-
Autres immobilisations financières	120	(120)	-	-
Total immobilisations financières	120	(120)	-	-

À la suite de son introduction en bourse sur le marché Euronext Growth Paris, la Société a signé un contrat de liquidité avec un établissement spécialisé afin de limiter la volatilité « intra day » de l'action Acticor Biotech. Dans ce cadre, la Société a confié 600 K€ à cet établissement afin que ce dernier prenne des positions à l'achat comme à la vente sur les actions de la Société. Les actions acquises au titre de ce contrat sont comptabilisées en actions propres de la Société pour leurs coûts d'acquisition.

Les autres immobilisations financières sont constituées de :

• Du dépôt de garantie lié à la location de l'espace de coworking par l'intermédiaire de WOJO pour 66 K€ ;
• Du compte espèces relatif au contrat de liquidité 413 K€ ; et
• Des actions propres dans le cadre du contrat de liquidité pour une valeur nette de 209 K€ (33 819 actions auto-détenues à la clôture 2022. La provision pour dépréciation des actions propres 2021 a intégralement été reprise sur l'exercice.

Note 4 : Autres créances

Les tableaux ci-après détaillent les composantes des postes « Créances » au 31 décembre 2022 ainsi que leurs ventilations à un an au plus ou plus d'un an :

	31/12/2022
ETATS DES CREANCES	Montant	A 1 an au	A plus d'1
(Montants en K€)	Brut	plus	an
De l'actif immobilisé
Créances rattachées à des participations	-	-	-
Autres immobilisations financières	-	-	-
Total de l'actif immobilisé	-	-	-
De l'actif circulant
Clients - Facture à établir	-	-	-
Etat - Crédit Impôt Recherche (1)	2 138	2 138	-
Taxe sur la valeur ajoutée (2)	1 189	1 189	-
Avances et acomptes versés sur commandes	-	-	-
Autres débiteurs	-	-	-
Produits à recevoir (5)	262	262	-
Fournisseurs avoirs à recevoir	-	-	-
Fournisseurs débiteurs (3)	1 249	1 249	-
Total de l'actif circulant	4 839	4 839	-
Charges constatées d'avance (4)	298	298	-
Total général	5 137	5 137	-

(1) Crédit d'impôt recherche

A compter de l'exercice 2018, la Société, s'appuyant sur une jurisprudence récente du Conseil d'Etat, a ajusté la méthode de calcul de ses dépenses éligibles au CIR.

La Société ne pouvait pas exclure le risque que les services fiscaux tentent de remettre en cause la nouvelle méthode de calcul retenue.

Ainsi, au cours de l'exercice 2021, la Société a procédé à un changement d'estimation en décidant de provisionner dans ses comptes un montant correspondant à la différence entre le montant du CIR résultant de la nouvelle méthode de calcul et le montant du CIR qui aurait résulté de la méthode de calcul utilisée antérieurement à l'intervention de la jurisprudence précitée.

Cette provision prend initialement la forme d'une provision pour dépréciation de la créance de CIR.

Une fois la créance de CIR correspondante remboursée, la provision pour dépréciation de créance est reprise et la Société dote une provision pour risques (« PRC ») pour le même montant tant que le droit de reprise de l'administration fiscale n'est pas éteint. (Cf. Note 10).

Les provisions seront reprises par la Société à l'issue de la période de prescription de 3 ans suivant l'année du dépôt de la déclaration.

Ainsi, les dépréciations de créances relatives à des créances de CIR remboursés sont comptabilisées en PRC tant que le droit de reprise de l'administration fiscale n'est pas éteint.

Au cours de l'exercice arrêté au 31 décembre 2022, la provision pour risques au titre du CIR a fait l'objet d'une reprise intégrale pour un montant de 553 K€.

Au 31 décembre 2022, la créance de CIR pour 2022 s'élevant à 2 138 K€ ne fait l'objet d'aucune provision.

(2) Les créances fiscales relatives à la TVA se répartissent comme suit :

• TVA déductible pour un montant total de 913 K € en 2022 et 485 K€ en 2021 ;
• Remboursement de la TVA, demandé pour un total de 277 K€ pour 2022 et 870 K€ pour 2021.

(3) Les avances et acomptes versés par des fournisseurs consistent essentiellement d'acomptes versés au Contract Research Organization (« CRO ») pour 1 218 K€ dans le cadre de l'étude Actisave ;

(4) Les charges constatées d'avance sont liées à l'activité courant de la Société et correspondent principalement à des dépenses de recherche et développement (173 K€), et à des assurances (85 K€).

(5) La subvention à recevoir est relative à la subvention BPI France Inov cf. Note 11.

Note 5 : Détail des produits à recevoir

DETAIL DES PRODUITS A RECEVOIR (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Autres créances
Remises rabais ristournes à obtenir	10	-
Divers produits à recevoir	252	397
Total autres créances	262	397
Total général	262	397

Les divers produits à recevoir concernent principalement la subvention BPI France Innov cf. Note 11.

Note 6 : Valeurs mobilières de placement et trésorerie

Le tableau ci-dessous présente le détail des valeurs mobilières de placement et de la trésorerie :

31/12/2022	31/12/2021
	-
6 599	11 348
6 599	11 348
	-

Note 7 : Comptes de régularisation

Le montant des charges constatées d'avance par nature s'analyse comme suit :

CHARGES CONSTATEES D'AVANCE	31/12/2022	31/12/2021
(Montants en K€)
Prestations de recherche	173	1 076
Locations mobilières et immobilières	15	20
Honoraires	22	22
Frais de déplacement	-	-
Assurances	85	121
Intérêts financiers	-	-
Divers	3	4
Total des charges constatées d'avance	298	1 244

Le montant des charges constatées d'avance ne concerne que des charges d'exploitation.

Note 8 : Capitaux propres

8.1 Evolution des capitaux propres

Variation des capitaux propres	Capital ACTICOR	Capital social	Primes d'émissio n et d'apport	Report à Nouveau	Résultat	Capitaux propres
	Nombre d'actions			K€
Au 31 décembre 2020	317 925	318	11 676	-	(6 711)	5 283
Imputation des primes d'émissions sur le report à nouveau		-	(6 711)	-	6 711	-
Augmentation de capital	55 000	55	-	-	-	55
Augmentation de capital par émission d'ABSA	45 455	45	4 955	-	-	5 000
Division de la valeur nominale des actions par 20	7 949 220	-	-	-	-	-
Augmentation de capital par compensation de créances (2)	349 785	17	2 473	-	-	2 490
Augmentation de capital par compensation de créances (1)	834 264	42	5 898	-	-	5 940
Augmentation de capital (IPO)	994 127	50	7 028	-	-	7 078
Frais d'augmentation de capital (IPO)		-	(1 959)	-	-	(1 959)
Souscriptions de BSA		-	14	-	-	14
Résultat 2021		-	-		(12 915)	(12 915)
Au 31 décembre 2021	10 545 776	527	23 373	-	(12 915)	10 986
Affectation résultat 2021		-	-	(12 915)	12 915	-
Souscriptions de BSA (3)		-	8	-	-	8
Résultat 2022		-	-	-	(14 341)	(14 341)
Au 31 décembre 2022	10 545 776	527	23 381	(12 915)	(14 341)	(3 347)

(1) Obligations simples ne portant pas d'intérêts et intégralement remboursées lors de l'introduction en bourse par compensation de créances. Cf. Note 12.

(2) Obligations convertibles n'ayant pas fait l'objet d'une conversion en actions et remboursées par compensation de créances lors de l'introduction en bourse de la société. Cf. Note 12.

(3) Début 2022, la société a reçu le prix de souscription de 7,9 K€ pour 10 000 BSA2021-2 pour un prix unitaire de 0,79 centime par bon.

8.2 Composition du capital social et détail par catégories d'actions

	A la clôture des exercices présentés
CAPITAL SOCIAL	31/12/2022	31/12/2021
Capital social (en €)	527 289	527 289
Nombre d'actions	10 545 776	10 545 776
dont actions ordinaires	10 545 776	10 545 776
Valeur nominale (en €)	0,05 €	0,05 €

Au 31 décembre 2022, le capital social de la Société est fixé à 527 289 €, divisé en 10 545 776 actions ordinaires entièrement souscrites et libérées d'un montant nominal de 0,05 €.

Ce nombre s'entend hors bons de souscription d'actions (« BSA ») et « bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises » (« BSPCE ») octroyés à certains investisseurs et à certaines personnes physiques, salariées ou non de la Société et non encore exercés.

Chaque ABSA Ratchet et action de préférence ont été convertis en une action ordinaire en 2021 préalablement à l'introduction en bourse de la Société.

8.3 Evolution du capital social

Au cours des exercices présentés, le capital social a évolué de la façon suivante :

		Evolution du capital social en euros	Nombre d'actions	Nombre d'actions composant le capital	Valeur nominal e en euros	Capital social en euros
	Au 31 décembre 2019	317 925	317 925	317 925	1,00 €	317 925
	Au 31 décembre 2020	317 925	317 925	317 925	1,00 €	317 925
24/06/2021	Augmentation de capital	55 000	55 000	372 925	1,00 €	372 925
24/06/2021	Emission d'ABSA	45 455	45 455	418 380	1,00 €	418 380
04/10/2021	Division de la valeur nominale par 20	0	7 949 220	8 367 600	0,05 €	418 380
29/10/2021	Compensation de créances (OC2021-OS2021) dans le cadre de l'introduction en bourse	59 202	1 184 049	9 551 649	0,05 €	477 582
29/10/2021	Augmentation de capital en numéraire liée à l'introduction en bourse	49 706	994 127	10 545 776	0,05 €	527 289
	Au 31 Décembre 2021	527 289	10 545 776	10 545 776	0,05 €	527 289
	Au 31 Décembre 2022	527 289	10 545 776	10 545 776	0,05 €	527 289

Aucune opération entraînant une évolution du capital social n'est intervenue sur l'exercice.

8.4 Gestion du capital et contrat de liquidité

La politique de la Société consiste à maintenir une base de capital solide, afin de préserver la confiance des investisseurs, des créanciers et de soutenir le développement futur de l'activité.

Au 31 décembre 2022, la Société détient 33 819 actions propres pour une valeur nette comptable de 209 K€ et 413 K€ de liquidités. Cf. Note 3.2.

8.5 Distribution de dividendes

Note 9 : Instruments de capitaux propres

9.1 Bons de souscription d'actions

La Société n'a procédé à aucune distribution de dividendes au cours des exercices présentés.

Conditions Renvoi	Type	Date d'octroi	Nombre d'actions attribuées		Prix d'exercice (1)
a	BSA 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €
a	BSA 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €
a	BSA 2014	15/12/14	1 166	10 ans	38,00 €
b	BSA 2016	21/03/16	1 050	10 ans	55,00 €
b	BSA 2016	21/03/16	1 050	10 ans	55,00 €
b	BSA 2016	21/03/16	1 050	10 ans	55,00 €
c	BSA 2019-1	25/07/18	833	10 ans	110,00 €
c	BSA 2019-1	25/07/18	833	10 ans	110,00 €
c	BSA 2019-1	25/07/18	834	10 ans	110,00 €
d	BSA 2019-2	25/10/19	2 500	10 ans	110,00 €
e	BSA 2019-3	25/10/19	1 363	10 ans	110,00 €
f	BSA 2021-1	24/06/21	433	10 ans	110,00 €
	BSA 2021-1	24/06/21	433	10 ans	110,00 €
f f	BSA 2021-1	24/06/21	434	10 ans	110,00 €
g	BSA 2021-2	04/10/21	3 333	10 ans	6,89 €
g	BSA 2021-2	04/10/21	3 333	10 ans	6,89 €
g	BSA 2021-2	04/10/21	3 334	10 ans	6,89 €
h	BSA 2022-2	17/10/22	360 000	5 ans	6,75€

(1) La Société a procédé à une division du nominal par 20 le 4 octobre 2021. Ainsi, l'exercice d'un BSA émis dans le cadre d'un plan avant cette date donnera droit à 20 actions.

Conditions relatives aux BSA

(a – e) : Les BSA seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranche, comme suit :

• Un tiers (1/3) des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la première date anniversaire des Décisions du Président.
• Un tiers (1/3) des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des Décisions du Président ;
• Un tiers (1/3) des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la troisième date anniversaire des Décisions du Président.

La présence effective de chaque bénéficiaire au sein de la société en vertu de liens juridiques entre la société (ou l'une de ses filiales) et ledit bénéficiaire au titre d'un contrat de travail et/ou d'un mandat social est requise.

Il est précisé que si la condition de Présence n'est pas remplie, pour quelque raison que ce soit, à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé (l'« Evénement »), et sous réserve que la condition de Présence soit remplie à cette date, les BSA deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote.

Les BSA seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, selon le cas, (i) des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou (ii) son siège au Comité Stratégique de la Société, étant précisé que les BSA non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Comité Stratégique ou du non-renouvellement de

son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

(b) : 250 BSA sont caducs à la suite du décès du bénéficiaire.

(d) : Les BSA 2019-2 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• BSA2019-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par le Bénéficiaire dès lors que le test de diagnostic apporté par la société AVCare (877 943 043 RCS Brest) aura obtenu le marquage CE ;
• 1.500 BSA2019-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par le Bénéficiaire dès lors que le test de diagnostic sera cédé et valorisé dans le cadre d'une cession globale ou partielle de la Société.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé (l'« Evènement »), les BSA2019-2 deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote.

Les BSA 2019-2 seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, le Bénéficiaire ait conservé des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, étant précisé que les BSA2019-2 non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de la notification de la résiliation du contrat de consultant, intervenue à l'initiative du Bénéficiaire. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une tranche des BSA2019-2 telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA2019-2 non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit. »

(e) : Les BSA 2019-3 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes au terme du Programme de Maturation et uniquement si ce programme est un succès technique.

Le succès technique est défini comme la réalisation de l'objectif principal du Programme de Maturation correspondant au WP 1 qui est pour l'application de la présente clause la détermination d'un biomarqueur ARN composé d'une combinaison de tout ou partie des neuf gènes identifiés selon la publication (Ramsay et al., Annals of Clinical and Translational Neurology 2019) et dont l'expression de certains de ces gènes est une augmentation significative chez les patients ayant un accident vasculaire ischémique comparé à des contrôles sains ou des contrôles ayant une hémorragie intracrânienne.

L'objectif principal aura été atteint si une combinaison de l'expression des différents gènes (parmi ces 9 gènes) permet de différencier à 6 heures après le début des symptômes les patients ayant un accident ischémique (n=20) des sujets contrôles (sans AVC, n=20). La possibilité de différencier les 2 groupes sera considérée un succès (le « Succès »).

Dans le cas contraire, les parties à la Sous-Licence discuteront de bonne foi pendant une période d'au plus 90 jours des suites à donner au projet à savoir soit (i) l'ajustement du Montant Forfaitaire, soit (ii) la résiliation de la Sous-Licence. Dans le cas (i) les BSA2019-3 s'exerceront en compensation du Montant Forfaitaire renégocié. Dans le cas (ii), les BSA2019-3 seront caduques.

(f) : Les BSA 2021-1 seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, sauf cas exceptionnel apprécié par la Direction Générale ou le Conseil d'Administration de la Société, selon le cas :

• Des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou
• Son siège au Conseil d'Administration, étant précisé que les BSA2021-1 non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Conseil d'Administration ou du non-renouvellement de son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA2021-1 telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA2021-1 non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

(g) : Les BSA 2021-2 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes par tranches comme indiqué plus haut sauf cas exceptionnel comme indiqué plus haut.

(h) : Les BSA 2022-1 sont définitivement attribués et sont exerçables à tout moment durant 5 ans sans condition.

Evolution du nombre de BSA
Type	Date d'octroi	31/12/2020	Octroi	Caduc	31/12/2021	Octroi	Caduc	31/12/2022
BSA 2014	15/12/14	1 167	-	-	1 167	-	-	1 167
BSA 2014	15/12/14	1 167	-	-	1 167	-	-	1 167
BSA 2014	15/12/14	1 166	-	-	1 166	-	-	1 166
BSA 2016	21/03/16	967	-	-	967	-	-	967
BSA 2016	21/03/16	967	-	-	967	-	-	967
BSA 2016	21/03/16	966	-	-	966	-	-	966
BSA 2019-1	25/07/18	833	-	-	833	-	-	833
BSA 2019-1	25/07/18	833	-	-	833	-	-	833
BSA 2019-1	25/07/18	834	-	-	834	-	-	834
BSA 2019-2	25/10/19	2 500	-	-	2 500	-	-	2 500
BSA 2019-3	25/10/19	1 363	-	-	1 363	-	-	1 363
BSA 2021-1	24/06/21	-	433	-	433	-	-	433
BSA 2021-1	24/06/21	-	433	-	433	-	-	433
BSA 2021-1	24/06/21	-	434	-	434	-	-	434
BSA 2021-2	04/10/21	-	3 333	-	3 333	-	-	3 333
BSA 2021-2	04/10/21	-	3 333	-	3 333	-	-	3 333
BSA 2021-2	04/10/21	-	3 334	-	3 334	-	-	3 334
BSA 2022-1	17/10/22	-	-	-	-	360 000	-	360 000
TOTAL		12 763	11 300	-	24 063	-	-	384 063

La Société a procédé à une division du nominal par 20 le 4 octobre 2021. Ainsi, l'exercice d'un BSA émis dans le cadre d'un plan avant cette date donnera droit à 20 actions.

9.2 Bons de souscription de parts de créateurs d'entreprises

Type	Date d'octroi	Nombre d'actions attribuées	Maturité	Prix d'exercice (1)
BSPCE 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €
BSPCE 2014	15/12/14	1 167	10 ans	38,00 €
BSPCE 2014	15/12/14	1 166	10 ans	38,00 €
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	10 ans	55,00 €
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	10 ans	55,00 €
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	10 ans	55,00 €
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 367	10 ans	110,00 €
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 367	10 ans	110,00 €
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 366	10 ans	110,00 €
BSPCE 2019-2	12/12/19	800	10 ans	110,00 €
BSPCE 2019-2	12/12/19	800	10 ans	110,00 €
BSPCE 2019-2	12/12/19	800	10 ans	110,00 €
BSPCE 2021-1	24/06/21	3 150	10 ans	110,00 €
BSPCE 2021-1	24/06/21	3 150	10 ans	110,00 €
BSPCE 2021-1	24/06/21	3 150	10 ans	110,00 €
BSPCE 2021-2	25/11/21	93 667	10 ans	7,12 €
BSPCE 2021-2	25/11/21	93 667	10 ans	7,12 €
BSPCE 2021-2	25/11/21	93 666	10 ans	7,12 €
BSPCE 2022-1	02/06/22	14 000	10 ans	7,38 €
BSPCE 2022-1	02/06/22	14 000	10 ans	7,38 €
BSPCE 2022-1	02/06/22	14 000	10 ans	7,38 €
BSPCE 2022-2	31/10/22	199 333	10 ans	5,58 €
BSPCE 2022-2	31/10/22	199 333	10 ans	5,58 €
BSPCE 2022-2	31/10/22	199 334	10 ans	5,58 €

(1) La Société a procédé à une division du nominal par 20 le 4 octobre 2021. Ainsi, l'exercice d'un BSPCE émis dans le cadre d'un plan avant cette date donnera droit à 20 actions.

Conditions relatives aux BSPCE

Les BSPCE seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sousjacentes progressivement par tranches, comme suit

• Un tiers (1/3) des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la première date anniversaire des Décisions du Président ;
• Un tiers (1/3) des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des Décisions du Président ;
• Un tiers (1/3) des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de Présence soit remplie à la troisième date anniversaire des Décisions du Président.

Il est précisé que si la condition de Présence n'est pas remplie, pour quelque raison que ce soit, à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSPCE telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSPCE non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé (l' « Evénement »), et sous réserve que la condition de Présence soit remplie à cette date, les BSPCE deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote. »

Evolution du nombre de BSPCE
Type	Date d'octroi	31/12/2020	Octroi	Caduc	31/12/2021	Octroi	Caduc	31/12/2022
BSPCE 2014	15/12/14	1 067	-	-	1 067	-	-	1 067
BSPCE 2014	15/12/14	1 067	-	-	1 067	-	-	1 067
BSPCE 2014	15/12/14	1 066	-	-	1 066	-	-	1 066
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	-	-	1 100	-	-	1 100
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	-	-	1 100	-	-	1 100
BSPCE 2016	21/03/16	1 100	-	-	1 100	-	-	1 100
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 367	-	-	2 367	-	(166)	2 201
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 366	-	-	2 366	-	(167)	2 200
BSPCE 2019-1	17/01/19	2 367	-	(67)	2 300	-	(100)	2 200
BSPCE 2019-2	12/12/19	700	-	-	700	-	-	700
BSPCE 2019-2	12/12/19	700	-	-	700	-	-	700
BSPCE 2019-2	12/12/19	700	-	-	700	-	-	700
BSPCE 2021-1	24/06/21	-	3 150	(67)	3 084	-	(66)	3 017
BSPCE 2021-1	24/06/21	-	3 150	(67)	3 083	-	(66)	3 016
BSPCE 2021-1	24/06/21	-	3 150	(67)	3 083	-	(68)	3 017
BSPCE 2021-2	25/11/21	-	93 667	-	93 667	-	(1333)	92 335
BSPCE 2021-2	25/11/21	-	93 667	-	93 667	-	(1334)	92 333
BSPCE 2021-2	25/11/21	-	93 667	-	93 666	-	(1333)	92 332
BSPCE 2022-1	02/06/22	-	-	-	-	14 000	-	14 000
BSPCE 2022-1	02/06/22		-	-	-	14 000	-	14 000
BSPCE 2022-1	02/06/22		-	-	-	14 000	-	14 000
BSPCE 2022-2	31/10/22		-	-	-	199 333	-	199 333
BSPCE 2022-2	31/10/22		-	-	-	199 333	-	199 333
BSPCE 2022-2	31/10/22		-	-	-	199 334	-	199 334
TOTAL		15 700	290 450	(267)	305 883	640 000	(4 633)	941 250

Note 10 : Provisions pour risques et charges

		31/12/2022
PROVISIONS (montant en K€)	Montant début exercice	Dotations	Reprises avec objets	Reprises sans objets	Montant fin exercice
Provision pour perte de change	-	-	-	-	-
Provision pour risques	553	-	-	(553)	-
Provision pour charges	-	-	-	-	-
Total provisions pour risques et charges	553	-	-	(553)	-

Litiges et passifs

La Société peut être impliquée dans des procédures judiciaires, administratives ou réglementaires dans le cours normal de son activité. Une provision est enregistrée par la Société dès lors qu'il existe une probabilité suffisante que de tels litiges entraîneront des coûts à la charge de la Société.

Provisions pour risques

Au 31 décembre 2021, les provisions pour risques étaient relatives à un risque fiscal sur la méthode de calcul du CIR (voir Note 4).

A l'issue d'une période de prescription de 3 ans suivant l'année du dépôt de la déclaration, ces provisions sont devenues sans objet. Elles ont, par conséquent, fait l'objet d'une reprise intégrale sur l'exercice.

Note 11 : Avances conditionnées

AVANCES CONDITIONNEES (Montants en K€)	BPI France Aide à l'innovation	BPI France CMI Phase 2	BPI France Inov	BPI Avance récupérable 3 000 K€	TOTAL
Au 31 décembre 2019	300	883	-	-	1 183
(+) Encaissement	-	220	-	-	220
(-) Remboursement	(50)	-	-	-	(50)
Au 31 décembre 2020	250	1 104	-	-	1 354
(+) Encaissement	-	-	275	-	275
(-) Remboursement	(100)	-		-	(100)
Au 31 décembre 2021	150	1 104	275	-	1 529
(+) Encaissement	-	-	228	1 800	2 028
(-) Remboursement	(75)	(218)	-	-	(293)
Au 31 décembre 2022	75	887	503	1 800	3 265

BPI France Aide à l'innovation

Le 04 Avril 2016, la Société a obtenu de BPI France, une avance remboursable ne portant pas intérêt pour « le développement de la preuve de concept de ACT-017 chez l'animal (souris humanisé et primate), premier antithrombotique sans risque hémorragique dans le traitement de l'AVC » d'un montant total maximum de 500 K€.

Nonobstant l'échec ou le succès du programme, la Société s'est engagée à rembourser une somme forfaitaire de 100 K€ versée en quatre parts égales de 25 K€ chaque fin de trimestre à compter du 31 mars 2018.

Compte tenu de la crise sanitaire COVID-19, la société a obtenu un report des échéances du premier et du deuxième trimestre 2020 ce qui a eu pour effet de prolonger l'échéancier initial de deux trimestres supplémentaires.

Le calendrier de remboursement après prise en compte des modifications est le suivant :

• 25K€ par trimestre du 30 septembre 2020 au 30 juin 2023 (12 versements).

L'échéance du 31 décembre 2022 n'ayant pas été décaissée à date, la Société a remboursé 75 K€ sur 2022 (3 x 25 K€).

Avance remboursable BPI France CMI Phase 2

Le 21 Juillet 2017, la Société a obtenu de BPI France une avance récupérable remboursable avec un taux d'actualisation de 0,90% pour « la finalisation des étapes clinique et préclinique 1 et préparation des essais cliniques 2 du développement d'un nouveau traitement d'urgence de l'AVC ischémique basé sur un fragment d'anticorps humanisé dirigé contre une nouvelle cible d'intérêt, la glycoprotéine VI plaquettaire (GPVI) » d'un montant total maximum de 1 104 K€.

La Société a reçu un total de 1 104 K€ en lien avec ce contrat.

Suite à la réussite du projet, le calendrier de remboursement est le suivant :

• 72,5 K€ par trimestre du 1 er avril 2022 au 31 mars 2025 (12 versements) ;
• 58,5 K€ par trimestre du 1er avril 2025 au 31 mars 2026 (4 versements).

Avance remboursable et subvention BPI France Inov

Le 2021, la Société a obtenu de BPI France (concours Inov) une avance récupérable remboursable pour le projet STIFTH. Ce projet a pour objet « le développement du glenzocimab, fragment d'anticorps monoclonal comme nouvelle thérapie antithrombotique d'urgence utilisable dans les 12 premières heures après l'apparition des premiers symptômes, pour traiter l'accident vasculaire cérébral ischémique à travers une étude clinique IIb/III).

Le montant de cette avance correspond à 15% de l'estimation du coût global du développement de ce programme et s'élève à 629 K€.

Le montant de cette aide s'articulera autour de 4 versements :

• Une avance initiale de 67 K€ en février 2021 ;
• Une somme de 209 K€ en septembre 2021 ;
• Une somme de 228 K€ prévue en juin 2022 ;
• Le solde (126 K€) à l'achèvement des travaux après constat de la fin du programme par BPI France.

La seconde tranche de cette avance remboursable a bien fait l'objet d'un encaissement sur l'exercice en date du 04 octobre 2022 à hauteur de 228 K€.

En cas de réussite du projet, l'avance accordée par la BPI devra faire l'objet d'un remboursement à hauteur de 79 K€ par trimestre du 31 mars 2025 au 31 décembre 2026 (8 versements).

En parallèle de cette avance remboursable, la société a bénéficié d'une subvention d'un montant global de 1 258 K€ et dont les versements arriveront de la manière suivante :

• 133 K€ de versement initial en février 2021
• 417 K€ de versement de première tranche en septembre 2021
• 456 K€ prévue en juin 2022
• Le solde (251 K€) à l'achèvement des travaux après constat de la fin du programme par BPI France

Compte tenu de l'avancement du projet (75%) et de la certitude de la recevoir, la société a reconnu au 31 décembre 2021 une subvention totale de 947 K€.

Au 31 décembre 2022, le projet étant terminé, la Société a reconnu 311 K€ de subvention, représentant le solde d'avancement du projet.

Après prise en compte des versements déjà reçus, un produit à recevoir de 252 K€ a été constaté au 31 décembre 2022 qui est présenté en autres créances.

BPI Avance récupérable 3 000K€

Le 27 mars 2022, la Société a conclu un contrat d'aide en avance récupérable avec la BPI afin de financer le développement du Glenzocimab, et plus particulièrement la phase de test pour la compatibilité du médicament avec d'autres molécules médicamenteuses.

Le montant de cette avance correspond à 44,77% de l'estimation du coût global du développement de ce programme et s'élève à 3 000 K€, dont 90 K€ de frais facturés par la BPI.

Une première tranche a été encaissée par la Société en date du 24 novembre 2022 pour un montant de 1 800 K€.

Le solde, soit 1 200 K€, sera versé à la demande de la Société dès l'achèvement des travaux.

L'avance récupérable est remboursable selon les modalités ci-dessous :

• 20 versements trimestriels de 150 K€ du 31/03/2025 au 31/12/2029

Note 12 : Emprunts obligataires

EVOLUTION DES EMPRUNTS OBLIGATAIRES (Montants en K€)	Obligations simples septembre 2021	Obligations Convertibles mars 2021	Emprunts obligataires convertibles (OC octobre 2022)	Autres emprunts obligataires (OBSA octobre 2022)	TOTAL
Au 31 décembre 2020			- -		-
(+) Encaissement	5 940	1 895	- -		7 835
(+) Intérêts courus	-	595	- -		595
(-) Compensation créance dans le cadre de l'IPO	(5 940)	(2 490)	-		(8 430)
Au 31 décembre 2021	-	-	-		-
(+) Encaissement	-	-	3 900	2 000	5 900
(-) Remboursement	-	-	-		-
(+) Intérêts courus	-	-	96 49		145
Au 31 décembre 2022	-	-	3 996	2 049	6 045

Emprunt obligataire convertibles 2021

Le 5 mars 2021, la Société a conclu un contrat d'émission d'obligations convertibles en actions pour un montant de 1 895 000€, rémunéré au taux annuel de 8% assorti d'une prime de remboursement de 25%.

Cet emprunt a fait l'objet d'un remboursement par compensation de créances avec la souscription des détenteurs d'obligations au capital de la Société lors de l'introduction en bourse de la Société le 29 octobre 2021. Au 29 octobre 2021, le montant de la dette augmenté des intérêts et de la prime de remboursement s'élevait à 2 490 K€.

Emprunt obligataire simple 2021

En septembre 2021, la Société a émis un emprunt obligataire de 5 940 K€ ne portant pas d'intérêt au profit de ses investisseurs.

Les termes et conditions des obligations simples prévoient, en cas de première cotation de tout ou partie des titres de la Société sur le marché Euronext Growth à Paris, un cas de remboursement automatique des obligations simples par la Société, sans prime de remboursement, par compensation de créances avec les sommes à devoir par les titulaires au titre de leur engagement de souscription à l'augmentation de capital devant être réalisée dans le cadre de l'opération d'introduction en bourse.

Cet emprunt a fait l'objet d'un remboursement par compensation de créances pour un montant de 5 940 K€ avec la souscription des détenteurs d'obligations au capital de la Société lors de l'introduction en bourse de la Société le 29 octobre 2021.

Emprunt obligataire convertible en actions 2022

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire de 3 900 K€, composé de 78 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt annuel capitalisé de 12% par an, à destination d'actionnaires historiques.

L'emprunt obligataire a une date de maturité au 31 décembre 2024.

Cet emprunt obligataire a fait l'objet d'un remboursement par compensation de créances pour un montant de 4,1 M€ avec la souscription des détenteurs d'obligations au capital de la Société lors de l'augmentation de capital de mars 2023. Cf. Note 1.4.

Emprunt obligataire composés d'obligations simples assorties de BSA 2022

En octobre 2022, la Société a émis un emprunt obligataire de 2 000 K€, composé de 40 000 obligations d'une valeur nominale de 50€, portant un taux d'intérêt de 12% par an payable en numéraire à date d'anniversaire de l'émission de l'emprunt, à destination d'une société d'investissement de nationalité française.

L'emprunt a une date de maturité au 30 juin 2025.

Les obligations sont assorties de 360 000 bons de souscriptions d'actions (BSA), soit 9 BSA par obligation. Chaque BSA donne droit à une action et peut être exercé à tout moment moyennant un prix de 6,75€ dans la limite de 5 ans à compter de la date d'émission de l'emprunt obligataire.

Note 13 : Emprunt auprès des établissements de crédit

EVOLUTION DES EMPRUNTS AUPRES DES ETABLISSEMENTS DE CREDIT (Montants en K€)	BPI France Financement	CIC Ouest	Concours bancaires courants	TOTAL
Au 31 décembre 2019	-	-	-	-
(+) Encaissement	650	650	2	1 302
(-) Remboursement
Au 31 décembre 2020	650	650	2	1 302
(+) Encaissement	-	-	-	-
(-) Remboursement	-	-	(2)	(2)
Au 31 décembre 2021	650	650	-	1 300
(+) Encaissement	-	-	-	-
(-) Remboursement	-	(67)	-	(67)
Au 31 décembre 2022	650	583	-	1 233

Prêt garanti par l'Etat CIC Ouest

En juillet 2020, la Société a contracté auprès de la banque CIC Ouest un prêt garanti par l'Etat d'un montant de 650 K€ comportant un différé d'amortissement de 12 mois et une clause qui donne à la Société la faculté, à l'issue de la première année, de l'amortir sur une période de 1 à 5 ans.

En 2021, la société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans dont la première échéance mensuelle à terme échu est en août 2022. Le taux d'intérêt annuel applicable est de 0,7% avec un coût de la prime de garantie de l'Etat de 14 K€.

Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90%.

Prêt garanti par l'Etat BPI France

En novembre 2020, la Société a contracté auprès de BPI France un prêt garanti par l'Etat d'un montant de 650 K€. Ce prêt comporte un différé d'amortissement de 12 mois et une clause qui donne à la Société la faculté, à l'issue de la première année, de l'amortir sur une période additionnelle de 1 à 5 ans.

En 2021, la société a négocié un différé d'amortissement additionnel de 12 mois qui sera suivi d'un remboursement sur 4 ans dont la première échéance trimestrielle à terme échu sera en février 2023.

Le taux d'intérêt annuel applicable est de 2,25% incluant le coût de la prime de garantie de l'Etat.

Ce prêt bénéficie d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90%.

Note 14 : Echéances des dettes à la clôture

	31/12/2022
ETATS DES DETTES (Montants en K€)	Montant Brut	A 1 an au plus	De 1 à 5 ans	A plus de 5 ans
Avances conditionnées
Avances conditionnées	3 265	365	2 900	-
Total des avances conditionnées	3 265	365	2 900	-
Dettes financières
Emprunts obligataires convertibles	3 996	-	3 996	-
Autres emprunts obligataires	2 049	240	1 809	-
Emprunts auprès d'établissement de crédit	1 233	324	909	-
Concours bancaires courants	-	-	-	-
Total des dettes financières	7 279	564	6 715	-
Dettes d'exploitation
Fournisseurs et comptes rattachés	5 140	5 140	-	-
Personnel et comptes rattachés	241	241	-	-
Sécurité sociale et autres organismes sociaux	294	294	-	-
Taxe sur la valeur ajoutée	35	35	-	-
Autres impôts, taxes et versements assimilés	46	46	-	-
Dettes sur immobilisations et comptes rattachés	-	-	-	-
Autres dettes	-	-	-	-
Total des dettes d'exploitation	5 756	5 756	-	-
Total général	16 299	6 684	9 615	-

	31/12/2021
ETATS DES DETTES (Montants en K€)	Montant Brut	A 1 an au plus	De 1 à 5 ans	A plus de 5 ans
Avances conditionnées
Avances conditionnées	1 529	390	1 139	-
Total des avances conditionnées	1 529	390	1 139	-
Dettes financières
Emprunts auprès d'établissement de crédit	1 300	67	1 233	-
Autres emprunts obligataires	-	-	-	-
Concours bancaires courants	-	-	-	-
Total des dettes financières	1 300	67	1 233	-
Dettes d'exploitation
Fournisseurs et comptes rattachés	3 027	3 027	-	-
Personnel et comptes rattachés	161	161	-	-
Sécurité sociale et autres organismes sociaux	252	252	-	-
Taxe sur la valeur ajoutée	52	52	-	-
Autres impôts, taxes et versements assimilés	26	26	-	-
Dettes sur immobilisations et comptes rattachés	-	-	-	-
Autres dettes	32	32	-	-
Total des dettes d'exploitation	3 550	3 550	-	-
Total général	6 379	4 007	2 372	-

Note 15 : Chiffre d'affaires et autres produits

La Société n'a pas de chiffre d'affaires.

Note 16 : Détail des charges à payer

Les charges à payer s'analysent comme suit au cours des deux exercices présentés :

DETAIL DES CHARGES A PAYER
(Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Emprunts auprès d'établissements de crédit
Intérêts courus à payer	-	-
Total emprunts auprès d'établissements de crédit	-	-
Concours bancaires courants
Frais à payer	-	-
Total concours bancaires courants	-	-
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Fournisseurs - Factures non parvenues	2 624	1 114
Total dettes fournisseurs et comptes rattachés	2 624	1 114
Dettes fiscales et sociales
Personnel - provision congés payés	157	125
Personnel charges à payer	46	-
Charges sociales à payer	93	48
Etat - charges à payer	38	32
Total des dettes fiscales et sociales	334	205
Autres dettes	-	-
Total autres dettes	-	-
Total général	2 957	1 319

Note 17 : Transfert de charges

TRANSFERTS DE CHARGES (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Remboursement sécurité sociale IJSS	-	-
Remboursement formation continue	2	2
Avantages en nature accordés aux salariés	-	-
Autres	-	1
Total des transferts de charges	2	3

Note 18 : Produits et charges financiers

PRODUITS FINANCIERS (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Gains de change	8	2
Reprise sur provisions pour dépréciation des actions propres	120	-
Total des produits financiers	128	2
CHARGES FINANCIERES (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Intérêts des emprunts et dettes	109	13
Intérêts des OC 2021, OC 2022 et OBSA 2022 (1)	145	97
Prime de remboursement des OC 2021 (1)	-	498
Dotation aux provisions pour dépréciation des actions propres	-	120
Pertes de change	8	6
Total des charges financières	263	734
Total résultat financier	(135)	(732)

(1) cf. Note 12.

Note 19 : Produits et charges exceptionnels

PRODUITS EXCEPTIONNELS (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Produits exceptionnels sur opérations de gestion	4	-
Produits de cession des éléments d'actif	64	1
Reprise sur provision pour risque	14	-
Total des produits exceptionnels	83	1
CHARGES EXCEPTIONNELLES (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Dons et libéralités	2	2
Valeur comptable des éléments d'actif cédés	39	4
Provision pour dépréciation des actifs	17	15
Charges sur exercices antérieurs	2	-
Charges exceptionnelles diverses	-	-
Total des charges exceptionnelles	59	21
Total résultat exceptionnel	23	(20)

Note 20 : Impôts sur les bénéfices

Le montant comptabilisé en compte de résultat au titre de l'impôt sur les sociétés pour l'exercice 2022 est un produit relatif au Crédit Impôt Recherche (CIR) et s'est élevé à (2 138)«PL_Impôts_sur_les_bénéfices» K€.

La Société dispose de déficits fiscaux indéfiniment reportables en France de 56 947 K€ au 31 décembre 2022. Le taux d'imposition sur les résultats applicables à Acticor Biotech S.A. est le taux actuellement en vigueur en France, soit 25% (26,5% en 2021).

Note 21 : Parties liées

21.1 Rémunérations des dirigeants

Les rémunérations des dirigeants s'analysent de la façon suivante :

REMUNERATION DES DIRIGEANTS (Montants en K€)	31/12/2022	31/12/2021
Rémunérations fixes dues	165	138
Rémunérations variables dues	46	44
Avantages en nature	-	-
Honoraires de conseil	586	503
Jetons de présence	133	53
TOTAL	930	737

Depuis juin 2021, les membres du Conseil d'Administration peuvent être rémunérés par une rémunération au titre de l'activité dont le montant global est réparti entre les membres du Conseil d'Administration en tenant compte, pour partie, de l'assiduité des administrateurs et le temps qu'ils consacrent à leur fonction.

Seuls les membres indépendants du Conseil d'Administration sont rémunérés par une rémunération au titre de leur activité (ex jetons de présence).

Aucun avantage postérieur à l'emploi n'a été octroyé au directeur général et aux mandataires sociaux.

La Société a par ailleurs octroyé des instruments de capitaux propres à ses dirigeants (BSA, BSPCE). Cf. Note 9.

Note 22 : Engagements contractuels hors bilan

22.1 Caution

Une caution bancaire a été fournie au profit de la Régie Immobilière de la Ville de Paris (RIVP) propriétaire des locaux de la « Pépinière Paris Santé Cochin » pour 11 K€. Dans le cadre de la sortie des locaux en 2022, la société a levé cette caution.

22.2 Obligations au titre des avances conditionnées

Avance remboursable CMI Phase 2

La Société s'engage à verser à BPI FINANCEMENT, un montant complémentaire dès lors que le chiffre d'affaires hors taxes cumulé et/ou les montants des revenus hors taxes cumulés, issus du projet, aura atteint un montant de 30 000 000 euros. Ce montant complémentaire sera déterminé à l'issue du remboursement des échéances correspondant à l'avance récupérable. Il représentera 40% du montant de l'avance récupérable effectivement remboursée. Cette somme sera versée en deux échéances égales sur les deux années consécutives suivant l'atteinte du seuil susmentionné.

En tout état de cause, la période totale incluant les remboursements forfaitaires et les versements complémentaires est limitée à 10 ans à compter du remboursement des échéances correspondant à l'avance récupérable.

22.3 Obligation au titre de contrats

Contrat liant la Société à CMS (Asset Transfer and License agreement)

La Société s'engage à fournir exclusivement les produits issus de leur collaboration à CMS dans les conditions de prix suivant :

• Pour les produits finis : en appliquant une marge par rapport au coût de production.
• Pour les échantillons de produits cliniques : au coût de fabrication réellement supporté.

Contrat liant SATT Ouest Valorisation à la Société (Contrat de sous-licence exclusive de brevet)

Il est prévu le versement des redevances suivantes par la Société :

• Redevances sur l'exploitation directe et / ou indirecte
• Minimum annuel de redevance

Contrat liant l'Inserm à la Société (Contrat de sous-licence exclusive de brevet)

Il est prévu le versement des redevances suivantes par la Société :

• « Des milestones » de développement basé sur les phases d'avancement des travaux réalisés par la Société ;
• Redevances sur l'exploitation directe ;
• Redevances sur l'exploitation indirecte ;

22.4 Indemnité de départ à la retraite

Méthodologie de calcul

Le but de l'évaluation actuarielle est de produire une estimation de la valeur actualisée des engagements de la Société en matière d'indemnités de départ à la retraite prévues par la convention collective.

Ces indemnités ne font pas l'objet d'une comptabilisation sous forme de provision dans les comptes de la Société mais constituent un engagement hors bilan.

Ce montant est déterminé aux différentes dates de clôture sur la base d'une évaluation actuarielle qui repose sur l'utilisation de la méthode des unités de crédit projetées, prenant en compte la rotation du personnel et des probabilités de mortalité.

Au cours de l'exercice 2021, la Société a procédé à un changement dans l'évaluation de l'engagement de retraite.

La recommandation n° 2013-02 du 7 novembre 2013 de l'ANC modifiée le 5 novembre 2021 offre la possibilité de répartir les droits pour un régime à prestations définies, conditionnant l'octroi d'une prestation à la fois en fonction de l'ancienneté, pour un montant maximal plafonné et au fait qu'un membre du personnel soit employé par l'entité lorsqu'il atteint l'âge de la retraite, à partir :

• Soit de la date à partir de laquelle chaque année de service compte pour l'acquisition des droits à prestation ;
• Soit de la date de prise de service du membre du personnel.

Afin de retenir un mode d'évaluation des engagements de retraite similaires aux dispositions de la décision de l'IFRS IC d'avril 2021 pour la préparation des comptes consolidés, la Société a décidé de retenir la possibilité de répartir les droits à partir de la date à partir de laquelle chaque année de service compte pour l'acquisition des droits à prestation.

Au 31 décembre 2020, la société retenait la date de prise de service du membre du personnel pour répartir les droits.

Ce changement dans le mode d'évaluation a eu pour conséquence de réduire au 1er janvier 2021 le montant de l'engagement hors bilan au titre de l'indemnité de départ en retraite de 69 K€ pour atteindre 27 K€ (contre 96 K€ au 31 décembre 2020).

Hypothèses actuarielles

Les principales hypothèses actuarielles utilisées pour l'évaluation des indemnités de départ à la retraite sont les suivantes :

HYPOTHESES ACTUARIELLES	31/12/2022	31/12/2021
Age au départ à la retraite	Départ volontaire à la retraite entre 65 et 67	Départ volontaire à la retraite entre 64 et 66
	ans	ans
Convention collective	Industrie pharmaceutique
Taux d'actualisation (IBOXX Corporates AA)	3,75%	1,35%
Table de mortalité	INSEE 2021	INSEE 2021
Taux de revalorisation des salaires	2,50%	2,50%
Taux de rotation	Moyen	Moyen
Taux de charges sociales Cadres Non-cadres	43% 43%	43% 43%

Engagements calculés

Les engagements calculés pour indemnités de départ à la retraite s'analysent comme suit :

INDEMNITES DE DEPART A LA RETRAITE	31/12/2022	31/12/2021
(Montants en K€)
Montant des engagements	56	53

22.5 Engagements au titre de contrat de prestation de services

Contrat de prestation de services de mise à disposition de bureaux

Adresse

Wojo Building - 82 avenue du Maine - 75014 Paris.

Durée

Du 15/09/2022 au 15/09/2023

Prestation mensuelle

34 510 € HT

La société avait également conclu une convention de mise à disposition de locaux avec l'Inserm au sein de l'hôpital Bichat. Cette convention prendra fin le 31 mars 2023.

22.6 Garanties liées aux Prêts garantis par l'Etat

Les PGE souscrits auprès de la BPI et du CIC bénéficient d'une garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie « FDG Etat Coronavirus » à hauteur de 90% de l'encours du crédit.

PGE BPI France Financement :

•			Encours du crédit au 31/12/2022 :	650 K€
---	--	--	-----------------------------------	--------	--

• Garantie de l'Etat : 585 K€

PGE CIC Ouest :

• Encours du crédit au 31/12/2022 : 583 K€
• Garantie de l'Etat : 525 K€

Note 23 : Effectifs

Les effectifs moyens de la Société au cours des deux derniers exercices sont les suivants :

EFFECTIFS MOYENS	Exercice 2022	Exercice 2021
Effectifs	21,50	18,58
Total effectifs moyens	21,50	18,58

Note 24 : Honoraires des commissaires aux comptes

		31/12/2022	31/12/2021
Montant HT en K€	LCA	ERNST & YOUNG	LCA	ERNST & YOUNG
Mission de commissariat aux comptes	90	143	89	254
Services autres que la certification aux comptes (1)	-	-	103	163
Sous total	90	143	192	417
Autres prestations rendues	-	-	-	-
- Fiscale	-	-	-	-
- Autres	-	-	-	-
Sous total	-	-	-	-
Total	90	143	192	417

(1) Les services autres que la certification des comptes, couvrent principalement des services requis dans le cadre des augmentations de capital et les travaux réalisés dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société.

18.2.1 Rapport d'audit des commissaires aux comptes sur les comptes sociaux pour l'exercice 2022 en normes françaises

-

-

18.2.2 Rapport d'audit des commissaires aux comptes sur les comptes individuels retraités selon les normes IFRS pour l'exercice 2022

-

-

Néant.

18.4 Informations financières pro forma

Néant.

18.5 Politique en matière de dividendes

Il n'est pas prévu d'initier une politique de versement de dividende à court ou moyen terme, compte tenu du stade de développement de la Société, afin de mobiliser les ressources disponibles au financement de son plan de développement.

Aucun dividende n'a été versé au cours des trois derniers exercices de la Société.

18.6 Procédures judiciaires et d'arbitrage

La société n'a pas fait l'objet, au cours des douze derniers mois, de procédure(s) administrative(s), judiciaire(s) ou d'arbitrage(s) (y compris les procédures en cours ou menaces de procédure dont la Société a connaissance) qui pourrait avoir ou a eu récemment des effets significatifs sur la situation financière ou la rentabilité de l'émetteur.

18.7 Changement significatif dans la situation financière de l'émetteur

Les changements significatifs de la situation financière de la Société ont été décrits au Chapitre 7.

18.8 Autres informations

18.8.1 Informations relatives aux délais de paiement de la Société (articles L. 441-6-1 et D. 441-4 du Code de commerce)

	Article D. 441-4 I.-1° : Factures reçues non réglées à							Article D. 441-4 I.-2° : Factures émises non réglées à la
	la date de clôture de l'exercice dont le terme est échu							date de clôture de l'exercice dont le terme est échu
	0 jour (indicatif )	1 à 30 jours	31 à 60 jours	61 à 90 jours	91 jours et plus	Total (1 jour et plus)	0 jour (indica tif)	1 à 30 jours	31 à 60 jours	61 à 90 jours	91 jours et plus	Total (1 jour et plus)
(A) Tranches de retard de paiement
Nombre de factures concernées	160					27	0					0
Montant total des factures concernées	1 186K	238K	392K	570K	135K	1 332K	0	0	0	0	0	0
Pourcentage du montant total des achats de l'exercice	8%	2%	3%	4%	1 %	10%
Pourcentage du chiffre d'affaires de l'exercice						0	0	0	0	0	0
(B)	Factures exclues du (A) relatives à des dettes et créances litigieuses ou non comptabilisées
Nombre des factures exclues		0						0
Montant total des factures exclues	0					0
(C) Délais de paiement de référence utilisés (contractuel ou légal – article L. 441-6 ou article L. 443-1 du Code de commerce)
Délais de paiement utilisés pour le calcul des retards de paiement	☐ Délais contractuels : X Délais légaux : (précisez)					☐ Délais contractuels : X Délais légaux : (précisez)

Note : les montants mentionnés dans le tableau le sont toutes taxes (TTC) pour la partie fournisseurs et toutes taxes comprises (TTC) pour la partie client.

18.8.2 Résultats financiers de la Société au cours des cinq derniers exercices (articles R. 225-81, R. 225-83 et R. 225-102 du Code de commerce)

Le tableau ci-dessous présente les résultats financiers de la Société au cours des cinq derniers exercices :

Nature des indications	Exercice 2018	Exercice 2019	Exercice 2020	Exercice 2021	Exercice 2022
I - CAPITAL DE FIN D'EXERCICE
a) Capital social	249 140	317 925	317 925	527 289	527 289
b) Nombre d'actions émises	249 140	317 925	317 925	10 545 776	10 545 776
c) Nombre d'obligations convertibles en actions	0	0	0	0	78 000
II - OPERATIONS ET RESULTATS DE L'EXERCICE
a) Chiffre d'affaires hors taxes	0	0	0	0	0
b) Bénéfices avant impôt, amortissements et provisions	-5 892 360	-5 759 410	-8 626 813	-13 611 631	-15 744 986
c) Impôts sur les bénéfices	-350 624	-1 195 483	-1 389 537	-1 936 478	-2 138 099
d) Bénéfices après impôts, amortissements et provisions	-5 681 719	-4 995 755	-6 711 185	-12 914 777	-14 341 056
e) Montant des bénéfices distribués	Néant	Néant	Néant	Néant	Néant
III - RESULTAT PAR ACTION
a) Bénéfice après impôts, mais avant amortissements et provisions	-23,65	-18,12	-27,13	-1,29	-1,49
b) Bénéfice après impôts, amortissements et provisions	-22,81	-15,71	-21,11	-1,22	-1,36
c) Dividende versé à chaque action	Néant	Néant	Néant	Néant	Néant
IV - PERSONNEL
a) Nombre de salariés	6	11	15	21	21
b) Montant de la masse salariale	196 753	753 176	1 078 191	1 634 995	1 851 946
c) Montant des sommes versées au titre des avantages sociaux de (Sécurité Sociale, œuvre, etc.)	28 740	182 865	268 394	632 447	739 239

18.8.3 Proposition d'affectation du résultat

Le résultat de la Société établi selon les normes comptables françaises au 31 décembre 2022 se solde par une perte de 14 341 056 euros que nous vous proposons d'affecter en totalité au compte « Report à nouveau ».

18.8.4 Dépenses non déductibles fiscalement

En application de l'article 223 quater du Code Général des Impôts, le montant des dépenses somptuaires et charges non déductibles visées à l'article 39-4 de ce code s'élève à 76 138 € au titre des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2022. Ces charges non déductibles correspondent à 76 138 € de jetons de présence.

19 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

19.1 Capital social

19.1.1 Capital social actuel

L'évolution du nombre d'actions au cours de la période présentée jusqu'au 31 décembre 2022 a été la suivante :

Date de réalisation définitive	Nature des opérations	Nombre d'actions émises	Nombre cumulé d'actions en circulation	Capital social émis	Prime d'émission ou d'apport ou réserves	Valeur nominale par action / ADP	Capital social après operation (euros)
Capital social au 31 décembre 2018			249.140		19.871.643		249.140
Capital social au 31 décembre 2019			317.925		27.396.709		317.925
					Aucune opération sur le capital de la Société n'est intervenue en 2020
Capital social au 31 décembre 2020			317.925		11.675.276		317.925
24 juin 2021	1) Augmentation de capital d'un montant nominal de 55.000 euros 2) Augmentation de capital d'un montant nominal de 45.455 euros pour un prix de souscription par action nouvelle de 110 euros.	1) Emission de 55.000 actions ordinaires 2) Emission de 45.455 ABSA (Actions ordinaires)	418.380 (216.620 AO et 201.760 ADP)	100.455	Prime d'émission de 109 euros par action	1 euro	418.380
14 octobre 2021	Conversion des 201.760 ADP en actions ordinaires131	201.760 actions ordinaires	418.380 actions ordinaires	N/A	N/A	1 euro	418.380
14 octobre 2021	Division du nominal des actions par 20	N/A (2)	8.367.600 actions ordinaires	N/A	N/A	0,05 euros	418.380
29 octobre 2021	Augmentation de capital par offre au public	2.178.176	10.545.776 actions ordinaires	108.908,80	Prime d'émission de 7,07 euros par action	0,05 euros	527.288,80
Capital social au 31 décembre 2021		10.545.776		N/A		527.288,80
					Aucune opération sur le capital de la Société n'est intervenue en 2022
Capital social au 31 décembre 2022			10.545.776		N/A		527.288,80

La Société n'a pas, à sa connaissance, de nantissement portant sur une part significative de son capital.

¹³¹ Préalablement à la décision de transformation de la Société en société anonyme avec conseil d'administration, et avant l'approbation du prospectus d'émission et d'admission des actions de la Société aux négociations sur le marché Euronext Growth Paris, l'Assemblée Générale des associés du 4 octobre 2021 a décidé la conversion de la totalité des actions de préférence de catégorie P de la Société en actions ordinaires. A l'issue de leur conversion, l'intégralité du capital social de la Société est désormais constituée d'actions ordinaires.

19.1.2 Capital autorisé

L'Assemblée Générale des associés de la Société du 4 octobre 2021 et du 12 mai 2022 ont adopté les autorisations et les délégations financières décrites ci-dessous.

#	Objet de la résolution	Durée	Plafonds	Modalités de détermination du prix	Date et modalités d'utilisation par le Conseil d'Administration
1.	Autorisation à donner au Conseil d'Administration en vue de l'achat par la Société de ses propres actions (11e résolution de l'AGM du 12 mai 2022)	18 mois	Prix maximum d'achat par action : 300% du prix par action retenu dans le cadre de l'introduction en bourse Plafond global de 3.000.000 euros	Néant	Programme de rachat d'actions décrit à la section 19.1.4
2.	Autorisation à donner au Conseil d'Administration en vue de réduire le capital social par voie d'annulation d'actions acquises dans le cadre de l'autorisation de rachat de ses propres actions (12e résolution de l'AGM du 12 mai 2022)	18 mois	Prix maximum d'acquisition : 300% du prix des actions émises lors de l'introduction en bourse Annulation dans la limite de 10 % du montant du capital social par période de 24 mois	Néant	Néant
3.	Délégation de compétence consentie au conseil d'administration dans le cadre des dispositions de l'article L. 225-129-2 du Code de commerce, à l'effet de décider l'émission d'actions ordinaires par offre au public de titres financiers, dans le cadre de l'admission aux négociations et de la première cotation des actions de la Société sur Euronext Growth Paris (23e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)	Durée allant jusqu'à la date de règlement - livraison des actions à émettre lors de l'introduction des actions de la Société sur Euronext Growth Paris ; cette date ne pouvant en tout état de cause pas être postérieure à vingt-six (26) mois à compter du 18 décembre	Plafond maximal : 418.380 euros, par émission d'un nombre maximum de 8.367.600 actions de valeur nominal de 0,05 euros (1)	Le prix d'émission des actions ordinaires nouvelles sera fixé par le conseil d'administrationà l'issue de la période de placement et résultera de la confrontation du nombre d'actions offertes à la souscription et des demandes de souscription émanant des investisseurs dans le cadre du placement global, selon la technique dite de « construction d'un livre d'ordres » telle que développée par les usages professionnels de la place ;	26% du capital social au 27 octobre 2021 ont été émis dans le cadre de l'émission le même jour d'actions nouvelles à l'occasion de l'introduction en bourse (Offre à Prix Ouvert) et du Placement global de l'introduction en bourse
4.	Autorisation à conférer au conseil d'administration d'augmenter le nombre d'actions ordinaires émises dans le cadre de l'admission aux négociations et de la première cotation des actions de la Société sur le marché Euronext Growth Paris, conformément aux dispositions de l'article L.225-135- 1 du Code de commerce (24e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021).	26 mois (étant précisé que la présente autorisation devra être mise en œuvre dans les trente (30) jours de la clôture de la souscription de chaque augmentationde capital décidée dans le cadre de la délégation qui précède).	15% du montant de l'émission initiale	Même prix que celui retenu pour l'émission initiale	26% du capital social au 27 octobre 2021 ont été émis dans le cadre de l'émission le même jour d'actions nouvelles à l'occasion de l'introduction en bourse (Offre à Prix Ouvert) et du Placement global de l'introduction en bourse
5.	Délégation de compétence à consentir au Conseil d'Administration en	26 mois	Montant nominal des augmentations de capital : 300.000€(1)	Néant	Néant

#	Objet de la résolution	Durée	Plafonds	Modalités de détermination du prix	Date et modalités d'utilisation par le Conseil d'Administration
	vue d'augmenter le capital par émission avec maintien du droit préférentiel de souscription des actionnaires d'actions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières qui sont des titres de capital donnant accès à d'autres titres de capital ou donnant droit à l'attribution de titres de créance, et/ou des valeurs mobilières donnant accès à des titres de capital à émettre (25e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)		Montant nominal des obligations et autres titres de créances donnant accès au capital : 30.000.000€(2)
6.	Délégation de compétence à consentir au Conseil d'Administration en vue d'augmenter le capital immédiatement ou à terme par émission d'actions ordinaires ou de toutes valeurs mobilières qui sont des titres de capital donnant accès à d'autres titres de capital ou donnant droit à l'attribution de titres de créance, avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires sans bénéficiaire désigné et offre au public de titres financiers (26e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)	26 mois	Montant nominal des augmentations de capital : 300.000€ (1) Montant nominal des obligations et autres titres de créances donnant accès au capital : 30.000.000€ (2)	Pour les augmentations de capital, le prix d'émission sera fixé par le conseil d'administration et devra être au moins égal à la moyenne pondérée par les volumes des trois dernières séances de bourse précédant sa fixation, diminuée le cas échéant d'une décote maximale de 30 % Pour les valeurs mobilières donnant accès au capital, le prix d'émission sera fixé par le conseil d'administration de telle manière que les sommes perçues immédiatement par la Société lors de l'émission des valeurs mobilières en cause, augmentées des sommes susceptibles d'être perçues ultérieurement par la Société pour chaque action attachée et/ou sous-jacente aux valeurs mobilières émises, soient au moins égales au prix minimum prévu ci dessus	Emission de 174.129 actions soit 1,6% du capital au 8 mars 2023, dans le cadre d'une offre au public destinée aux particuliers via la plateforme PrimaryBid
7.	Délégation de compétence à consentir au Conseil d'Administration en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières qui sont des titres de capital	26 mois	Montant nominal des augmentations de capital : 300.000 €(1) Montant nominal des obligations et autres titres de créances donnant accès au capital : 30.000.000€(2)	Pour les augmentations de capital, le prix d'émission sera fixé par le conseil d'administration et devra être au moins égal à la moyenne pondérée par les volumes des trois dernières séances de	Emission de 252.738 actions soit 2,4% du capital au 8 mars 2023, dans le cadre d'un placement global auprès d'investisseurs institutionnels

#	Objet de la résolution	Durée	Plafonds	Modalités de détermination du prix	Date et modalités d'utilisation par le Conseil d'Administration
	donnant accès à d'autres titres de capital ou donnant droit à l'attribution de titres de créance, et/ou de valeurs mobilières donnant accès à des titres de capital à émettre, avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires à émettre dans le cadre d'une offre au profit d'investisseurs qualifiés ou d'un cercle restreint d'investisseurs visée au 1° de l'article L.411-2 du code monétaire et financier (27e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)			bourse précédant sa fixation, diminuée le cas échéant d'une décote maximale de 30 % Pour les valeurs mobilières donnant accès au capital, le prix d'émission sera fixé par le conseil d'administration de telle manière que les sommes perçues immédiatement par la Société lors de l'émission des valeurs mobilières en cause, augmentées des sommes susceptibles d'être perçues ultérieurement par la Société pour chaque action attachée et/ou sous-jacente aux valeurs mobilières émises, soient au moins égales au prix minimum prévu ci dessus
8.	Délégation de compétence à consentir au Conseil d'Administration en vue d'augmenter le capital par émission d'actions ordinaires et/ou de toutes valeurs mobilières qui sont des titres de capital donnant accès à d'autres titres de capital ou donnant droit à l'attribution de titres de créance, et/ou de valeurs mobilières donnant accès à des titres de capital à émettre avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires au profit de catégories de personnes répondant à des caractéristiques déterminées (3) (13e résolution de l'AGM du 12 mai 2022)	18 mois	Montant nominal des augmentations de capital : 300.000€ (1) Montant nominal des obligations et autres titres de créances donnant accès au capital : 30.000.000€ (2)	Pour les augmentations de capital, le prix d'émission sera fixé par le conseil d'administration et devra être au moins égal à la moyenne pondérée par les volumes des trois dernières séances de bourse précédant sa fixation, diminuée le cas échéant d'une décote maximale de 30 % Pour les valeurs mobilières donnant accès au capital, le prix d'émission sera fixé par le conseil d'administration de telle manière que les sommes perçues immédiatement par la Société lors de l'émission des valeurs mobilières en cause, augmentées des sommes susceptibles d'être perçues ultérieurement par la Société pour chaque action attachée et/ou sous-jacente aux valeurs mobilières émises, soient au moins égales au prix minimum prévu ci dessus	Emission le 17 octobre 2022 : - de 78.000 obligations convertibles en actions (OC 2022) d'une valeur nominale de 50 euros chacune, représentant un montant total de souscription de 3.900.000 euros - de 40.000 obligations simples d'une valeur nominale de 50 euros chacune, représentant un montant global total de souscription de 2.000.000 d'euros, auxquelles étaient attachées 360.000 bons de souscription d'actions. Emission de 1.366.138 actions soit 12,9% du capital au 8 mars 2023, dans le cadre d'une augmentation de capital décidée le même jour et réservée (i) à Mediolanum Farmaceutici et à deux autres personnes physiques dans le cadre d'une souscription et (ii) aux porteurs d'OC 2022 dans le cadre d'une souscription par compensation avec les créances dues par la

#	Objet de la résolution	Durée	Plafonds	Modalités de détermination du prix	Date et modalités d'utilisation par le Conseil d'Administration
					Société au titre des OC 2022
9.	Délégation de compétence au Conseil d'Administration à l'effet d'augmenter le nombre de titres à émettre en cas d'augmentation de capital avec ou sans droit préférentiel de souscription (29e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)	26 mois	Dans la limite de 15% de l'émission initiale Montant nominal des augmentations de capital : 300.000€ (1)	Même prix que l'émission initiale	Néant
10.	Limitation globale du montant des émissions effectuées en vertu des 25e à 29e résolutions ci-dessus (30e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)		Montant nominal des augmentations de capital : 300.000€ Montant nominal des obligations et autres titres de créances donnant accès au capital : 30.000.000€		Cf. ci-dessus
11.	Délégation de compétence consentie au Conseil d'Administration en vue d'augmenter le capital par incorporation de primes, réserves, bénéfices ou autres (31e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)	26 mois	Montant nominal des augmentations de capital : 150.000€		Néant
12.	Autorisation à donner au Conseil d'Administration de consentir des options de souscription ou d'achat d'actions de la Société (32e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)	38 mois	Dans la limite de dix pour cent (10 %) du nombre total d'actions composant le capital de la Société constaté immédiatement après l'admission aux négociations des actions de la Société sur Euronext Growth Paris (4)	Se référer au (5)	Néant
13.	Autorisation à donner au Conseil d'Administration de procéder à l'attribution gratuite d'actions existantes ou à émettre (33e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)	38 mois	Dans la limite de dix pour cent (10 %) du nombre total d'actions composant le capital de la Société constaté immédiatement après l'admission aux négociations des actions de la Société sur Euronext Growth Paris (4)		Néant
14.	Délégation de compétence à conférer au Conseil d'administration à l'effet de décider l'émission de bons de souscription d'actions ordinaires (les « BSA 2022 ») avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit d'une catégorie de	18 mois	Dans la limite de dix pour cent (10 %) du nombre total d'actions composant le capital de la Société constaté immédiatement après l'admission aux négociations des actions de la Société sur Euronext Growth Paris (4)	Le prix d'émission d'un BSA 2022 sera déterminé par le Conseil d'administration au jour de l'émission et ne sera pas inférieure à la valeur de marché, conformément aux conclusions du rapport de l'expert mandaté par la Société à l'effet de valoriser le prix de	Néant (8)

#	Objet de la résolution	Durée	Plafonds	Modalités de détermination du prix	Date et modalités d'utilisation par le Conseil d'Administration
	personne (6) (14e résolution de l'AGM du 12 mai 2022)			souscription dudit BSA 2022 conformément aux méthodes de valorisation applicables à ce type d'instrument financier.
				Le prix d'émission d'une action ordinaire à souscrire par exercice d'un BSA 2022 sera déterminé par le Conseil au moment de l'attribution des BSA 2022 et devra être égal à la moyenne pondérée des cours des 20 dernières séances de bourse précédant la date d'attribution dudit BSA 2022 par le Conseil d'administration
15.	Délégation de compétence à consentir au Conseil d'administration à l'effet de décider l'émission de bons de souscription de parts de créateurs d'entreprise (les « BSPCE») avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit d'une catégorie de personnes (7) (15e résolution de l'AGM du 12 mai 2022)	18 mois	Dans la limite de dix pour cent (10 %) du nombre total d'actions composant le capital de la Société constaté immédiatement après l'admission aux négociations des actions de la Société sur Euronext Growth (4)	Le prix d'émission d'une action ordinaire à souscrire par exercice d'un BSPCE 2022 sera fixé par le Conseil d'administration au moment de l'attribution des BSPCE 2022, étant précisé que ce prix devra être au moins égal : - au prix d'introduction des actions de la Société aux négociations sur Euronext Growth tel que ce dernier sera fixé par le Conseil d'administration à l'issue de la période de placement et résultant de la confrontation du nombre d'actions offertes à la souscription et des demandes de souscription émanant des investisseurs dans le cadre du placement global, selon la technique dite de « construction du livre d'ordres » et ce, pour toute attribution intervenant dans les 6 mois de la réalisation de l'augmentation de capital de la Société qui sera réalisée dans le cadre de l'admission de ses actions aux négociations sur Euronext Growth et sous réserve des	Utilisée le 2 juin 2022, 31 octobre 2022 et 26 janvier 2023 à hauteur d'un total de 6,3% (soit 664.000 BSPCE) du capital social aux jours de l'usage de la délégation (9)

#	Objet de la résolution	Durée	Plafonds	Modalités de détermination du prix	Date et modalités d'utilisation par le Conseil
				dispositions prévues au point ci-dessous en cas de survenance d'une augmentation de capital dans les 6 mois précédant la mise en œuvre de la présente délégation par le Conseil d'administration - en cas de réalisation d'une ou de plusieurs augmentations de capital dans les 6 mois précédant la mise en œuvre de la présente délégation par le Conseil d'administration, au prix de souscription de l'action ordinaire retenu lors de la plus récente desdites augmentations de capital appréciée à la date d'attribution de chaque BSPCE 2022, diminué le cas échéant d'une décote correspondant à la perte de valeur économique de l'action ordinaire depuis cette émission ; - pour toute attribution qui interviendrait hors les hypothèses visées aux deux points ci dessus, à la moyenne pondérée des cours des 20 dernières séances de bourse précédant la date d'attribution dudit BSPCE 2022 par le Conseil.	d'Administration
16.	Limitation globale du montant des émissions effectuées en vertu des 32e e à 35 résolutions de l'AGM du 4 octobre 2021 et des 14e et 15e résolution de l'AGM du 12 mai 2022 (36e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021)		Dans la limite de dix pour cent (10 %) du nombre total d'actions composant le capital de la Société constaté immédiatement après l'admission aux négociations des actions de la Société sur Euronext Growth Paris		Cf ci-dessus

(1) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l'assemblée générale des augmentations de capital en valeur nominale est fixé à 418.380€.

(2) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le montant nominal du plafond des obligations et autres titres de créances autorisé s'imputera sur le montant du plafond global autorisé de 30.000.000€ de nominal.

(3) Emission au profit d'une ou plusieurs personnes appartenant à une ou plusieurs catégories de personnes telles que décrites dans la résolution.

(4) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l'assemblée générale des émissions de valeurs mobilières donnant accès au capital est fixé à dix pour cent (10 %) du nombre total d'actions composant le capital de la Société constaté immédiatement après l'admission aux négociations des actions de la Société sur Euronext Growth Paris.

284

(5) Le prix d'achat ou de souscription par action sera fixé par le conseil d'administration au jour où l'option est consentie dans les limites prévues par la loi, sans pouvoir être inférieur (i) concernant les options de souscription, à quatre-vingt-quinze pour cent (95 %) de la moyenne des cours cotés aux vingt séances de bourse précédant le jour de la décision du conseil d'attribuer les options, arrondi au centime d'euro supérieur, et (ii) s'agissant des options d'achat, à quatre-vingts pour cent (80 %) du prix moyen d'achat des actions auto-détenues par la Société, arrondi au centime d'euro supérieur.

(6) Les bénéficiaires sont des personnes physiques ou morales répondant aux caractéristiques décrites dans la résolution.

(7) Les bénéficiaires sont des salariés, dirigeants soumis au régime fiscal des salariés et membres du Conseil d'administration de la Société et des sociétés dont elle détient au moins 75% du capital ou des droits de vote ou toute personne éligible en vertu des dispositions légales applicables à la date d'attribution des BSPCE 2022.

(8) : Seules les utilisations de la 14^e résolution de l'AGM du 12 mai 2022 sont mentionnées. Il n'est pas fait mention des utilisations faites de la 34^e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021 lors de l'exercice 2021.

(9) : Seules les utilisations de la 15^e résolution de l'AGM du 12 mai 2022 sont mentionnées. Il n'est pas fait mention des utilisations faites de la 35^e résolution de l'AGM du 4 octobre 2021 lors de l'exercice 2021.

19.1.3 Actions non représentatives du capital

Néant.

19.1.4 Actions détenues par l'émetteur lui-même et contrat de liquidité y afférent

La Société a conclu avec la société Kepler Cheuvreux, en date du 25 octobre 2021, un contrat de liquidité dont l'objet est de favoriser la liquidité des transactions et la régularité de la cotation des actions de la Société sans entraver le fonctionnement régulier du marché. Le contrat a une durée de 12 mois renouvelable par tacite reconduction pour des durées d'un (1) an.

Le conseil d'administration de la Société a décidé de faire usage de l'autorisation donnée dans sa 11^e résolution par l'assemblée générale des actionnaires de la Société réunie le 12 mai 2022, pour mettre en œuvre un programme de rachat d'actions autorisant la Société à acquérir, céder ou transférer, en une ou plusieurs fois, ses propres actions, conformément aux articles L. 22-10-62 et suivants du Code de commerce et des articles 241-1 à 241-5 du Règlement général de l'AMF, en vue :

• d'assurer la liquidité des actions de la Société dans le cadre d'un contrat de liquidité à conclure avec un prestataire de services d'investissement, agissant de manière indépendante, conforme à la pratique de marché admise par l'AMF ;
• d'honorer des obligations liées à des plans d'options d'achat d'actions, d'attributions gratuites d'actions, d'épargne salariale ou autres allocations d'actions aux salariés et dirigeants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ;
• de remettre des actions à l'occasion de l'exercice de droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois et règlements applicables ;
• d'acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l'échange ou en paiement dans le cadre d'opérations éventuelles de croissance externe, de fusion, de scission ou d'apport ;
• d'annuler tout ou partie des actions ainsi rachetées en vue d'une réduction de capital social ; ou
• plus, généralement, d'opérer dans tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses Actionnaires par voie de communiqué.

Le pourcentage de rachat maximum autorisé s'élève à 10% du capital social à quelque moment que ce soit, ce pourcentage s'appliquant à un capital ajusté en fonction des opérations l'affectant postérieurement aux présentes, étant précisé que lorsque les actions seront acquises dans le but de favoriser la liquidité des actions de la Société, le nombre d'actions pris en compte pour le calcul de cette limite correspondra au nombre d'actions achetées déduction faite du nombre d'actions revendues pendant la durée de l'autorisation.

Le prix maximum d'achat ne pourra excéder 300% du prix des actions offertes dans le cadre de l'admission aux négociations sur le marché d'Euronext Growth Paris, soit un prix maximum d'achat de 21,36 €.

En toute hypothèse, le montant maximal que la Société sera susceptible de payer ne pourra excéder trois millions d'euros.

Au 31 décembre 2022, les moyens suivants figuraient au compte de liquidité :

• Nombre d'actions : 33 819 titres ;
• Solde en espèces du compte de liquidité : 320K€ euros.

Les 33 819 titres ont une valeur nette comptable de 209 K€ au 31 décembre 2022.

La durée du programme est de 18 mois maximum à compter de l'assemblée générale mixte du 12 mai 2022, et expirera, soit au jour où toute assemblée générale de la Société adopterait un nouveau programme de rachat d'actions soit, à défaut, le 12 novembre 2023. Il est précisé que dans le cadre de l'assemblée générale du 12 mai 2023, il est prévu d'approuver une nouvelle délégation de compétence aux fins de mise en œuvre du nouveau programme de rachat d'actions de la Société.

19.1.5 Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital

La Société a émis les valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital suivantes en circulation à la date du Document d'enregistrement :

• 925.250 BSPCE donnant droit à leurs porteurs de souscrire à un total de 1.386.000 actions ;
• 384.063 BSA donnant droit à leurs porteurs de souscrire à un total de 651.260 actions ;
• 40.000 obligations simples d'une valeur nominale unitaire de 50 euros, représentant un montant global total de souscription de 2.000.000 d'euros, auxquelles étaient attachées 360.000 bons de souscription d'actions (détachés à l'issue de l'émission)

La Société avait également émis 78.000 obligations convertibles en actions ordinaires le 17 octobre 2022. Comme détaillé en section 19.1.5.4, la totalité de ces obligations convertibles a été remboursée par compensation de créances dans le cadre d'une levée de fonds réalisée par la Société le 8 mars 2023.

Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	BSPCE 2014	BSPCE 2016	BSPCE 2019-1	BSPCE 2019-2	BSPCE 2021-1	BSPCE 2021-2	BSPCE 2022- 1	BSPCE 2022- 2	BSPCE 2023- 1
Date d'Assemblée	15 décembre 2014	21 mars 2016	25 juillet 2018	25 juillet 2018	24 juin 2021	4 octobre 2021	12 mai 2022	12 mai 2022	12 mai 2022
Date de décision du conseil d'administration statutaire (1)	17 mars 2015	25 juillet 2016	17 janvier 2019	12 décembre 2019	8 juillet 2021	25 novembre 2021	2 juin 2022	31 octobre 2022	26 janvier 2023
Date de décisions du Président (1)	3 juin 2015	29 juillet 2016	5 mars 2019	13 décembre 2019	22 juillet 2021	N/A	N/A	N/A	N/A
Bénéficiaires	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires ou salariés déjà actionnaires	Mandataires ou salariés déjà actionnaires	Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés	Mandataires sociaux / Salariés
Nombre total de BSPCE souscrits	3.500	3.300	7.100	2.400	9.450	281.000	42.000	598.000	24.000
Nombre total de BSPCE caduques	300	0	500	300	400	4.000	40.000	0	0
Nombre total de BSPCE restant à exercer	3.200	3.300	6.600	2.100	9.050	277.000	2.000	598.000	24.000
Nombre total d'actions à créer	64.000	66.000	132.000	42.000	181.000	277.000	2.000	598.000	24.000

19.1.5.1 Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)

Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)	BSPCE 2014	BSPCE 2016	BSPCE 2019-1	BSPCE 2019-2	BSPCE 2021-1	BSPCE 2021-2	BSPCE 2022- 1	BSPCE 2022- 2	BSPCE 2023- 1
resultant de l'exercice des BSPCE
Prix par action souscrite sur exercice des BSPCE	1,9 euros	2,75 euros	5,5 euros	5,5 euros	5,5 euros	7,12 euros	7,38 euros	5,58 euros	7,25 euros
					33% des Titres : au 22 juillet 2022	33% des Titres : au 25 novembre 2022	33% des Titres : au 2 juin 2023	33% des Titres : au 31 octobre 2023	33% des Titres : au 26 janvier 2024
Nombre de titres exerçables et modalités d'exercice (2)	100%	100%	100%	100%	66% des Titres : au 22 juillet 2023	66% des Titres : au 25 novembre 2023	66% des Titres : au 2 juin 2024	66% des Titres : au 31 octobre 2024	66% des Titres : au 26 janvier 2025
					100% des Titres : au 22 juillet 2024	100% des Titres : au 25 novembre 2024	100% des Titres : au 2 juin 2025	100% des Titres : au 31 octobre 2025	100% des Titres : au 26 janvier 2026
Date d'expiration	3 juin 2025 (2)	29 juillet 2026 (2)	5 mars 2029 (2)	13 décembre 2029 (2)	22 juillet 2031 (3)	25 novembre 2031 (3)	2 juin 2032 (3)	31 octobre 2032 (3)	26 janvier 2033 (3)

(1) : Préalablement à la date de la transformation de la Société en société anonyme à conseil d'administration, la Société était organisée sous forme de société par actions simplifiée et avait pour organe social un conseil d'administration statutaire et un Président.

(2) : Termes et conditions des BSPCE 2014, 2016, 2019-1, 2019-2 et 2021-1

Les BSPCE seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• 1/3 des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de présence soit remplie à la première date anniversaire des décisions du Président ;

• 1/3 des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des décisions du Président ;
• 1/3 des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la condition de présence soit remplie à la troisième date anniversaire des décisions du Président.

Etant précisé que la condition de présence est considérée comme remplie en cas de présence effective de chaque bénéficiaire au sein de la Société en vertu des liens juridiques entre la Société (ou l'une de ses filiales) et ledit bénéficiaire, au titre d'un contrat de travail et/ou d'un mandat social.

Il est également précisé que si la condition de présence n'est pas remplie, pour quelque raison que ce soit, à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSPCE telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSPCE non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé uniquement (cette clause n'était donc pas applicable à la première admission des actions de la Société à la cote d'Euronext Growth), et sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à cette date, les BSPCE deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote. Cette condition ne sera pas satisfaite dans le cadre de l'admission des actions de la Société à la cotation sur Euronext Growth.

Les BSPCE qui n'auront pas été exercés dans les dix ans suivant leur émission, ou, le cas échéant, préalablement à la date de l'Evénement, deviendront automatiquement caducs et le Bénéficiaire perdra tout droit au titre desdits BSPCE.

(3) : Termes et conditions des BSPCE 2021-2, BSPCE 2022-1, 2022-2 et 2023-1

Les BSPCE seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• 1/3 des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque bénéficiaire sous réserve de la présence dudit bénéficiaire à la première date anniversaire de la décision du Conseil d'administration ayant procédé à leur attribution ;
• 1/3 des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque bénéficiaire sous réserve de la présence dudit bénéficiaire à la deuxième date anniversaire de la décision ;
• 1/3 des BSPCE seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque bénéficiaire sous réserve de la présence dudit bénéficiaire à la troisième date anniversaire de la décision.

Etant précisé que la condition de présence est considérée comme remplie en cas de présence effective de chaque bénéficiaire au sein de la Société en vertu des liens juridiques entre la Société (ou l'une de ses filiales) et ledit bénéficiaire, au titre d'un contrat de travail et/ou d'un mandat social.

Il est également précisé que, sauf cas exceptionnel apprécié par la Direction Générale ou le Conseil d'Administration de la Société, si la condition de Présence n'est pas remplie à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSPCE telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSPCE non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception à ce qui précède, les BSPCE deviendront exerçables par anticipation en totalité en cas de réalisation de l'un des évènements suivants, sous réserve que la condition de Présence soit remplie à cette date dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de dépôt d'une offre publique (notamment d'achat, d'échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique. En cas d'offre publique, les BSPCE qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard à l'issue de la période d'ouverture de l'offre publique seront, sauf décision contraire du conseil d'administration, caducs.

Les mandataires sociaux bénéficiaires des Bons de souscriptions d'actions (BSA) et des Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE)sont listés exhaustivement à la section 13.

Bons de souscription d'actions (BSA)	BSA 2014	BSA 2016	BSA 2019-1	BSA 2019-2	BSA 2019-3	BSA 2021-1	BSA 2021-2	BSA 2022-2 détachés des OBSA 2022
Date d'Assemblée	15 décembre 2014	21 mars 2016	25 juillet 2018	25 octobre 2019	25 octobre 2019	24 juin 2021	4 octobre 2021	12 mai 2022
Date de décision du conseil d'administration (1)	17 mars 2015	25 juillet 2016	17 janvier 2019	9 octobre 2019	9 octobre 2019	8 juillet 2021	25 novembre 2021	17 octobre 2022
Date de décisions du Président (1)	3 juin 2015	29 juillet 2016	5 mars 2019	N/A	N/A	22 juillet 2021	N/A	N/A
Bénéficiaires	Consultants / Actionnaires	Consultants / Actionnaires / Mandataires sociaux	Consultants / Actionnaires	Actionnaires	Actionnaire (SATT Ouest Valorisation)	Actionnaires / Mandataires sociaux	Consultant	Investisseur français
Nombre total de BSA souscrits	3.500	3.150	2.500	2.500	1.363	1.300	10.000	360.000
Nombre total de BSA caduques		250
Nombre total de BSA restant à exercer	3.500	2.900	2.500	2.500	1.363	1.300	10.000	360.000
Nombre total d'actions à créer	70.000	58.000	50.000	50.000	27.260	26.000	10.000	360.000

19.1.5.2 Bons de souscription d'actions (BSA)

Bons de souscription d'actions (BSA)	BSA 2014	BSA 2016	BSA 2019-1	BSA 2019-2	BSA 2019-3	BSA 2021-1	BSA 2021-2	BSA 2022-2 détachés des OBSA 2022
resultant de l'exercice des BSA
Prix d'émission	3	5	11	11	11	11	0,79	N/A
Prix par action souscrite sur exercice des BSA	1,9 euros	2,75 euros	5,5 euros	5,5 euros	5,5 euros	5,5 euros	6,89 euros	6,75 euros
Nombre de titres exerçables et modalités d'exercice	100% (2)	100% (2)	100% (2)	Voir (3) ci dessous. Les conditions d'exerçabilité n'étant pas remplies, aucun BSA 2019-2 n'est exerçable à la date du Document d'Enregistrement.	Voir (4) ci dessous Les conditions d'exerçabilité n'étant pas remplies, aucun BSA 2019-3 n'est exerçable à la date du Document d'Enregistrement.	33% des Titres : au 22 juillet 2022 66% des Titres : au 22 juillet 2023 100% des Titres : au 22 juillet 2024 (5)	33% des Titres : au 22 novembre 2022 66% des Titres : au 22 novembre 2023 100% des Titres : au 22 novembre 2024 (6)	100% à tout moment (7)
Date d'expiration	3 juin 2025	29 juillet 2026	5 mars 2029	25 octobre 2029	25 octobre 2029	22 juillet 2031	25 novembre 2031	17 octobre 2032

(1) : Préalablement à la date de la transformation de la Société en société anonyme à conseil d'administration, la Société était organisée sous forme de société par actions simplifiée et avait pour organe social un conseil d'administration statutaire et un Président.

(2) : Termes et Conditions des BSA 2014, BSA 2016 et BSA 2019-1

Les BSA seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• 1/3 des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à la première date anniversaire des décisions du Président ;
• 1/3 des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des décisions du Président ;

• 1/3 des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à la troisième date anniversaire des décisionsdu Président.

Les BSA seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, sauf cas exceptionnel apprécié par la Direction Générale ou le Conseil d'Administration de la Société, selon le cas, (i) des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou (ii) son siège au Conseil d'Administration, étant précisé que les BSA non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Conseil d'Administration ou du non-renouvellement de son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies cidessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception à ce qui précède, il est précisé que :

• si le Bénéficiaire part en préretraite ou en retraite, soit à l'âge légal de départ en retraite, soit à une date postérieure avec l'accord de la Société, il continuera à bénéficier du droit à option d'exercice de ses BSA jusqu'à l'expiration de leur délai de validité sous réserve qu'il ait rempli les autres conditions d'exercice des BSA ;
• de même, en cas d'invalidité correspondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l'article L. 341-4 du Code de la sécurité sociale, correspondant à une impossibilité pour le Bénéficiaire d'exercer toute activité professionnelle, le Bénéficiaire concerné pourra exercer ses BSA à tout moment. Il continuera à bénéficier du droit à exercice de ses BSA jusqu'à l'expiration du délai de validité de l'option d'exercice, soit jusqu'au dixième anniversaire inclus de la date des Décisions du Président à minuit heure de Paris ;
• en cas de décès du Bénéficiaire, les héritiers ou ayant-droits du Bénéficiaire pourront, s'ils le souhaitent, lever les options dans un délai de six (6) mois à compter du décès nonobstant la condition de Présence et pourront, le cas échéant, céder immédiatement les actions souscrites.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé uniquement (cette clause n'était donc pas applicable à la première admission des actions de la Société à la cote d'Euronext Growth), et sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à cette date, les BSA deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote. Cette condition ne sera pas satisfaite dans le cadre de l'admission des actions de la Société à la cotation sur Euronext Growth.

Les BSA qui n'auront pas été exercés dans les dix années suivant leur émission, ou, le cas échéant, préalablement à la date de l'Evénement, deviendront automatiquement caducs et le Bénéficiaire perdra tout droit au titre desdits BSA.

Condition de présence : Les BSA seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, selon le cas, (i) des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou (ii) son siège au Conseil d'Administration, étant précisé que les BSA non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Conseil d'Administration ou du non-renouvellement de son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

(3) : Termes et Conditions des BSA 2019-2

Les BSA2019-2 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• 1.000 BSA 2019-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par le Bénéficiaire dès lors que le test de diagnostic apporté par la société AVCare (877 943 043 RCS Brest) aura obtenu le marquage CE ;
• 1.500 BSA 2019-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par le Bénéficiaire dès lors que le test de diagnostic sera cédé et valorisé dans le cadre d'une cession globale ou partielle de la Société.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé uniquement (cette clause n'était donc pas applicable à la première admission des actions de la Société à la cote d'Euronext Growth), les BSA2019-2 deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote. Cette condion ne sera pas satisfaite dans le cadre de l'admission des actions de la Société à la cotation sur Euronext Growth.

Les BSA2019-2 qui n'auront pas été exercés dans les dix années suivant leur émission, ou, le cas échéant, préalablement à la date de l'Evénement, deviendront automatiquement caducs et le Bénéficiaire perdra tout droit au titre desdits BSA2019-2.

Condition de présence : Les BSA 2019-2 seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, le Bénéficiaire ait conservé des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, étant précisé que les BSA2019-2 non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de la notification de la résiliation du contrat de consultant, intervenue à l'initiative du Bénéficiaire. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une tranche des BSA2019-2 telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA2019-2 non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

(4) : Termes et Conditions des BSA 2019-3

Les BSA 2019-3 seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes au terme du Programme de Maturation et uniquement si ce programme est un succès technique.

Le succès technique est défini comme la réalisation de l'objectif principal du Programme de Maturation correspondant au WP 1 défini (pour l'application des termes et conditions des BSA 2019-3) la détermination d'un biomarqueur ARN composé d'une combinaison de tout ou partie des neuf gènes identifiés selon la publication (Ramsay et al., Annals of Clinical and Translational Neurology 2019) et dont l'expression de certains de ces gènes est une augmentation significative chez les patients ayant un accident vasculaire ischémique comparé à des contrôles sains ou des contrôles ayant une hémorragie intracrânienne.

L'objectif principal sera atteint si une combinaison de l'expression des différent gènes (parmi ces 9 gènes) permet de différencier à 6 heures après le début des symptômes les patients ayant un accident ischémique (n=20) des sujets contrôles (sans AVC, n=20). La possibilité de différencier les 2 groupes sera considérée un succès.

Des stipulations spécifiques sont prévues en cas d'échec du Programme de Maturation, pouvant entraîner le cas échéant la caducité de la totalité des BSA 2019-3.

Par exception, dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce ou en cas de première admission des actions de la Société à la cote d'un marché réglementé uniquement (cette clause n'était donc pas applicable à la première admission des actions de la Société à la cote d'Euronext Growth), les BSA2019-3 deviendront exerçables par anticipation en totalité, préalablement à la réalisation dudit transfert ou de ladite admission à la cote. Cette condion ne sera pas satisfaite dans le cadre de l'admission des actions de la Société à la cotation sur Euronext Growth.

Les BSA2019-3 qui n'auront pas été exercés dans les dix années suivant leur émission, ou, le cas échéant, préalablement à la date de l'Evénement, deviendront automatiquement caducs et le Bénéficiaire perdra tout droit au titre desdits BSA2019-3.

(5) : Termes et Conditions des BSA 2021-1

Les BSA seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• 1/3 des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à la première date anniversaire des décisions d'attribution ;
• 1/3 des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des décisions d'attribution ;
• 1/3 des BSA seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque Bénéficiaire sous réserve que la Condition de Présence soit remplie à la troisième date anniversaire des décisions d'attribution.

Il est précisé que si la Condition de Présence n'est pas remplie, pour quelque raison que ce soit, à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Les BSA qui n'auront pas été exercés dans les dix années suivant leur émission, ou, le cas échéant, préalablement à la date de l'Evénement, deviendront automatiquement caducs et le Bénéficiaire perdra tout droit au titre desdits BSA.

Condition de présence : Les BSA seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, selon le cas, (i) des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou (ii) son siège au Conseil d'Administration, étant précisé que les BSA non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Conseil d'Administration ou du non-renouvellement de son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

(6) : Termes et Conditions des BSA 2021-2

Les BSA seront réputés définitivement attribués et deviendront exerçables par souscription des actions sous-jacentes progressivement par tranches, comme suit :

• 1/3 des BSA2021-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque bénéficiaire sous réserve que la condition de présence soit remplie à la première date anniversaire des décisions d'attribution ;
• 1/3 des BSA2021-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque bénéficiaire sous réserve que la condition de présence soit remplie à la deuxième date anniversaire des décisions d'attribution ;
• 1/3 des BSA2021-2 seront réputés définitivement attribués et exerçables par chaque bénéficiaire sous réserve que la condition de présence soit remplie à la troisième date anniversaire des décisions d'attribution.

Il est précisé que si la condition de présence n'est pas remplie, pour quelque raison que ce soit, à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA non encore exerçables par le bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Les BSA qui n'auront pas été exercés dans les dix années suivant leur émission, ou, le cas échéant, préalablement à la date de l'Evénement, deviendront automatiquement caducs et le bénéficiaire perdra tout droit au titre desdits BSA.

Les BSA2021-2 seront exerçables dans les hypothèses prévues ci-dessus et sous réserve qu'à la date de leur exercice, chaque Bénéficiaire ait conservé, sauf cas exceptionnel apprécié par la Direction Générale ou le Conseil d'Administration de la Société, selon le cas, (i) des liens commerciaux continus avec la Société par le biais d'un contrat de consultant, ou (ii) son siège au Conseil d'Administration, étant précisé que les BSA2021-2 non exercés seront caducs de plein droit à compter du jour de (x) la notification de la résiliation du contrat de consultant, ou, selon le cas, (y) la démission du Bénéficiaire de son poste au Conseil d'Administration ou du non-renouvellement de son mandat. Si, pour quelque raison que ce soit, les conditions visées dans le présent paragraphe ne sont pas remplies à la date d'exerçabilité d'une quelconque des tranches de BSA2021-2 telles que définies ci-dessus, l'intégralité des BSA2021-2 non encore exerçables par le Bénéficiaire à cette date deviendront caducs de plein droit.

Par exception à ce qui précède, les BSA2021-2 deviendront exerçables par anticipation en totalité en cas de réalisation de l'un des évènements suivants, sous réserve que la condition de Présence soit remplie à cette date :

• (i) dans l'hypothèse d'un transfert d'actions entraînant un changement de contrôle de la Société au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce
• (ii) en cas de dépôt d'une offre publique (notamment d'achat, d'échange ou mixte), pendant la période d'ouverture de l'offre publique.

En cas d'offre publique, les BSA2021-2 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard à l'issue de la période d'ouverture de l'offre publique seront, sauf décision contraire du conseil d'administration, caducs.

(7) : Termes et Conditions des BSA détachés des OBSA 2022 i.e. BSA 2022-2

Le 17 octobre 2022, la Société a procédé à l'émission de 40.000 obligations à bons de souscription d'actions (les « OBSA 2022 »), auxquelles étaient attachées 360.000 bons de souscription d'actions qui ont été détachés des OBSA 2022 à compter de leur date d'émission. Ces BSA peuvent être exercés à tout moment à compter de leur date d'attribution.

Les mandataires sociaux bénéficiaires des Bons de souscriptions d'actions (BSA) et des Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise (BSPCE) sont listés exhaustivement à la section 13.

19.1.5.3 Obligations simples 2022 avec bons de souscriptions d'actions

Le 17 octobre 2022, le Conseil d'administration de la Société a mis en œuvre la délégation de compétence conférée au Conseil d'administration par l'Assemblée Générale Mixte du 12 mai 2022 au titre de sa 13ème Résolution et a décidé l'émission de 40.000 obligations simples (les « OS 2022 ») d'une valeur nominale unitaire de 50 euros, représentant un montant global total de souscription de 2.000.000 d'euros, auxquelles étaient attachées 360.000 bons de souscription d'actions (les « BSA ») (soit 9 BSA par obligation simple). Les BSA ont été détachés à l'émission des OS 2022.

Le souscripteur unique était une société d'investissement de nationalité française non membre du conseil d'administration de la Société, et non actionnaire (à la date d'émission).

Les termes et conditions des OS 2022 prévoient notamment les éléments suivants :

• Date de maturité : 30 juin 2025
• Pas de restrictions de transfert.
• Taux d'intérêt : Les OS 2022 porteront intérêt à un taux d'intérêt annuel de 12%, payable annuellement en numéraire par la Société.
• Demande de remboursement anticipé possible à la demande du porteur d'OS :
  • De tout ou partie des OS avant la Date Maturité : à compter du 1er janvier 2025 ;
    • En cas de changement de contrôle : Dans le cas où la Société se trouverait dans une situation de changement de contrôle, tout porteur d'OS 2022 aurait le droit exiger le remboursement de toutes les obligations à une valeur correspondant au montant du principal augmenté des intérêts courant jusqu'à la date de remboursement ;
    • En cas de survenance d'un cas de défaut, pour un montant correspondant au montant du principal augmenté des intérêts courant jusqu'à la date de remboursement.
• Remboursement des OS à la Date de Maturité : À défaut de remboursement des OS 2022 avant la Date de Maturité, les OS 2022 seront remboursées en numéraire à la Date de Maturité pour un montant correspondant au montant du principal augmenté des intérêts courant jusqu'à la date de remboursement.

Les termes et conditions des BSA prévoient notamment les éléments suivants :

• Date d'échéance et durée de validité : 5 ans à compter de l'émission
• Prix d'exercice unitaire : 6,75 euros
• Période d'exercice : Les BSA peuvent être exercés à tout moment par leur porteur
• Parité d'exercice : Chaque BSA donne droit à la souscription d'une (1) action de la Société.
• Pas de restrictions de transfert.
• Pas de demande d'admission à la négociation sur Euronext Growth ni sur autre marché financier. Les actions ordinaires nouvelles de la Société émises sur exercice des BSA feront l'objet d'une admission aux négociations sur le marché Euronext Growth Paris.

19.1.5.4 Obligations convertibles 2022

Le 17 octobre 2022, le Conseil d'administration de la Société a mis en œuvre la délégation de compétence conférée au Conseil d'administration par l'Assemblée Générale Mixte du 12 mai 2022 au titre de sa 13ème Résolution et a décidé l'émission de 78.000 obligations convertibles en actions d'une valeur nominale de 50 euros chacune, représentant un montant total de souscription de 3.900.000 euros (les « OC 2022 »). Les titulaires des OC 2022 étaient tels que décrits ci-après :

Titulaire	Nombre d'OC
Mediolanum Farmaceutici S.p.A	40.000
ARMESA	20.000
Go Capital Amorçage II	10.000
Jean-Claude Deschamps	6.000
ARCOLE	2.000

Total	78.000

Les termes et conditions des OC 2022 prévoyaient notamment les éléments suivants :

• Date d'échéance : le 31 décembre 2024
• Transfert : pas de restrictions de transfert
• Taux d'intérêt annuel capitalisé de 12%.
• Dans le cas où la Société se trouverait dans une situation de changement de contrôle (i.e. acquisition de la majorité du capital ou des droits de vote ou de plus de 40% des droits de vote si aucun autre actionnaire, seul ou de concert n'en détient un pourcentage équivalent), les porteurs d'OC 2022 auraient le droit de convertir les OC 2022 qu'ils détiennent en actions ordinaires nouvelles de la Société pour un montant correspondant à la valeur nominale des OC 2022 augmentée de l'intérêt capitalisé de 12% par an courant jusqu'à la date de conversion (ratio de conversion : VWAP 3 jours avant la date d'émission des OC 2022 x 120%).
• Remboursement anticipé en numéraire en cas de survenance d'un cas de défaut
• À défaut de conversion ou de remboursement des OC 2022 avant la Date de Maturité, les OC 2022 seront remboursées en numéraire à la Date de Maturité pour un montant correspondant à la Valeur de Remboursement.
• Pas de demande d'admission aux négociations sur Euronext Growth Paris ni un autre marché.

Les termes et conditions des OC 2022 prévoyaient enfin leur remboursement automatique par compensation de créances en cas de réalisation d'une levée de fonds par la Société pour un montant minimum (en excluant le montant qui sera remboursé par compensation de créances au titre des OC 2022) de €3 millions, prime d'émission incluse, réalisée avant la date de maturité des OC 2022 (l'« Evènement »). En cas de réalisation de l'Evènement, les souscripteurs s'engageaient à souscrire à l'augmentation de capital au titre de l'Evènement, par compensation de créance avec le montant à rembourser par la Société au titre des OC 2022, i.e. un montant correspondant à la valeur nominale des OC 2022, augmentée d'un intérêt capitalisé de 12% par an courant jusqu'à la date de remboursement. Les titulaires souscriraient à l'augmentation de capital dans les mêmes conditions de prix que les autres souscripteurs, et notamment en bénéficiant de la même décote, le cas échéant.

Le 8 mars 2023, la Société a émis 1.793.005 actions ordinaires nouvelles dans le cadre :

• d'un placement global, avec suppression du droit préférentiel de souscription, auprès d'investisseurs institutionnels d'un montant (prime d'émission incluse) de 1,72 million d'euros ;
• d'une offre au public, avec suppression du droit préférentiel de souscription, destinée aux particuliers via la plateforme PrimaryBid, d'un montant (prime d'émission incluse) de 1,18 million d'euros ;
• d'une offre au profit de catégories de bénéficiaires, avec suppression du droit préférentiel de souscription, réservée (i) à Mediolanum Farmaceutici et à deux autres personnes physiques dans le cadre d'une souscription en numéraire, pour un montant total de 5,2 millions d'euros et (ii) aux porteurs d'OC 2022 dans le cadre d'une souscription par compensation avec les créances dues par la Société au titre des OC 2022, pour un montant total de 4,1 millions d'euros.

L'ensemble des OC 2022 a donc été remboursé dans le cadre de la levée de fonds et aucune obligation convertible n'est plus en circulation à la date du présent Document.

19.1.6 Conditions régissant tout droit d'acquisition et/ou toute obligation attachée au capital autorisé, mais non émis, ou sur toute entreprise visant à augmenter le capital

A la connaissance de la Société, il n'existe aucune condition régissant un droit d'acquisition et/ou une obligation attachée au capital autorisé, mais non émis, ou sur toute entreprise visant à augmenter le capital.

Il est précisé que le pacte d'actionnaires existant entre les associés de la Société à la date du Document d'Enregistrement a été résilié préalablement à la date d'admission aux négociations des actions de la Société sur le marché Euronext Growth Paris.

19.1.7 Informations sur le capital de tout membre de la Société faisant l'objet d'une option ou d'un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option

A la connaissance de la Société, il n'existe pas d'option d'achat ou de vente ou d'autres engagements au profit des actionnaires de la Société ou consentis par ces derniers portant sur des actions de la Société.

19.1.8 Evolution du cours de l'action

Les titres de la Société ont été admis aux négociations sur le marché Euronext Growth depuis le 1er novembre 2021.

Au cours de l'exercice 2022, le cours de bourse a atteint son niveau le plus haut le 7 mars 2022 à 9,39 euros et son plus bas niveau le 23 septembre 2022 à 4,58 euros. Au 31 décembre 2022, le titre a clôturé à 7,06 euros.

19.2 Acte constitutif et statuts

19.2.1 Objet social

L'article 2 des statuts de la Société prévoit que la société a pour objet, tant en France qu'à l'étranger :

• la recherche et le développement, la mise au point et la commercialisation de molécules, de dispositifs médicaux ou de tout produit à visée thérapeutique ou diagnostique dans le domaine de la santé humaine ou animale ; la prestation de services, l'expertise et la formation dans le domaine des molécules, des dispositifs médicaux ou de tout produit à visée thérapeutique ou diagnostique dans le domaine de la santé humaine ou animale ;
• l'acquisition, la prise, la conception, le développement et l'exploitation, directe ou indirecte, de tous brevets, licences, marques, modèles ou précédés se rapportant directement ou indirectement à l'exploitation sociale, ainsi que la vente, l'octroi de licence et la commercialisation de ces brevets, licences, marques et modèles ;
• toutes opérations industrielles, financières ou commerciales, qu'elles soient relatives à des biens mobiliers ou immobiliers, qui peuvent être liées directement ou indirectement à l'objet ci-dessus ;
• et, généralement, toutes opérations quelles qu'elles soient se rattachant directement ou indirectement à l'objet ci-dessus ou à tous objets similaires ou annexes et susceptibles de faciliter le développement de la Société ;

le tout, tant pour elle-même que pour le compte de tiers ou en participation, sous quelque forme que ce soit, notamment par voie de création de sociétés, de souscription, de commandite, de fusion ou d'absorption, d'avance, d'achat ou de vente de titres ou droits sociaux, de cession ou de location de tout ou partie de ses biens et droits mobiliers et immobiliers, ou par tout autre mode.

19.2.2 Droits, privilèges, restrictions et obligations attachés aux actions (articles 5 et 7 des statuts)

Les actions entièrement libérées revêtent la forme nominative ou au porteur, au choix de chaque actionnaire en ce qui le concerne, sous réserve, toutefois, de l'application des dispositions légales relatives à la forme des actions détenues par certaines personnes physiques ou morales. Les actions non entièrement libérées revêtent obligatoirement la forme nominative.

Les actions donnent lieu à une inscription en compte dans les conditions et selon les modalités prévues par les dispositions légales et règlementaires en vigueur.

Les droits et obligations attachés à l'action suivent celle-ci, dans quelque main qu'elle passe et la cession comprend tous les dividendes échus et non payés et à échoir et, le cas échéant, la quote-part des réserves et des provisions.

La propriété des actions délivrées sous la forme nominative résulte de leur inscription en compte nominatif.

La propriété de l'action entraine, ipso facto, l'approbation par le titulaire des présents statuts ainsi que celle des décisions des assemblées générales d'actionnaires.

La propriété de l'action n'entrainera pas (i) de droit particulier ou préférentiel (autre que les droits préférentiels de souscription attachés aux actions ordinaires), (ii) l'obligation de répondre aux appels de capitaux supplémentaires, (iii) la mise en œuvre de réserves ou de fonds d'amortissement, (iv) la mise en place de toute disposition instaurant une discrimination ou jouant en faveur de détenteurs actuels ou potentiels d'actions parce que l'actionnaire possède un nombre important d'actions.

Sauf dans les cas où la loi en dispose autrement, chaque actionnaire a autant de droits de vote et exprimés en assemblée autant de voix qu'il possède d'actions libérées des versements exigibles. A égalité de valeur nominale, chaque action donne droit à une voix. Tout mécanisme conférant de plein droit un droit de vote double aux actions pour lesquelles il serait justifié d'une inscription nominative depuis au moins deux ans au nom du même actionnaire est expressément écarté par les présents statuts.

En plus du droit de vote, que la loi attache aux actions, chacune d'elles donne droit, dans la propriété de l'actif social, dans le partage des bénéfices, et dans le boni de liquidation a une quotité proportionnelle au nombre et à la valeur nominale des actions existantes.Chaque fois qu'il est nécessaire de posséder plusieurs actions ou valeurs mobilières pour exercer un droit quelconque, les actionnaires ou titulaires de valeurs mobilières font leur affaire personnelle du groupement du nombre d'actions ou de valeurs mobilières nécessaire.

19.2.3 Dispositifs de l'acte constitutif, des statuts, d'une charte ou d'un règlement de l'émetteur qui pourraient avoir pour effet de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle

Les statuts de la Société ne contiennent pas de dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle.

19.2.4 Franchissements de seuils statutaires

Les statuts de la Société n'instaurent pas de seuils statutaires.

Les seuils légaux sur le marché Euronext Growth sont néanmoins applicables à la Société. Tout franchissement direct ou indirect des seuils légaux de 50% et 95% du capital ou des droits de vote d'un émetteur dont les actions sont admises sur Euronext Growth, par un actionnaire agissant seul ou de concert, devront être déclaré à la société et à l'AMF.

20 CONTRATS IMPORTANTS

20.1 Contrats de licence conclus par Acticor Biotech en qualité de licencié

20.1.1 Contrats conclus avec l'Inserm Transfert et des établissements associés (2014 – 2015)

20.1.1.1 Présentation générale

La Société a conclu une série de quatre contrats avec l'Inserm Transfert et/ou des établissements associés :

• un contrat de prestation de recherche entré en vigueur le 1er mars 2014 et expiré le 1er mai 2015 avec l'Inserm Transfert, l'Université Paris Diderot-Paris 7 et l'Université Paris 13 (ensemble les « Etablissements ») ;
• un contrat de licence avec l'Inserm Transfert entré en vigueur le 4 avril 2014 octroyant à la Société une licence mondiale exclusive sur des brevets et non-exclusive sur du savoir-faire dans le domaine des maladies cardiovasculaires (cf. section 20.1.1.2 ci-dessous) ; et
• un contrat de collaboration avec l'Inserm Transfert et les autres Etablissements entré en vigueur le 1 er avril 2015 et définissant les modalités d'une collaboration entre les parties pour le codéveloppement des brevets faisant l'objet de la licence, ayant expiré le 1er novembre 2017 ;
• un nouveau contrat de collaboration avec l'Inserm Transfert, l'Université de Paris (issue de la fusion des universités Paris-Descartes et Paris-Diderot) et l'Université Sorbonne Paris Nord (anciennement l'Université Paris 13) entré en vigueur le 19 avril 2021 pour une durée de 30 mois qui définit les modalités de leur collaboration pour la réalisation d'une nouvelle recherche et fixe les droits et obligations des parties sur les résultats de cette dernière (cf. section 20.1.1.3 ci-dessous).

Dans le cadre de l'exécution des contrats susvisés, la Société, les Etablissements et l'Université Paris-Sud ont produit conjointement des résultats constitutifs d'une invention ayant fait l'objet d'une demande de brevet n°EP15 179 908.7 déposée par la Société le 5 août 2015 (le « Brevet de 2015 »), qui a été ensuite intégré par voie d'avenant au contrat de collaboration en tant que « résultat conjoint » issus de la collaboration, ainsi que d'une demande de brevet déposée par la Société le 3 février 2017 (le « Brevet de 2017 »). La Société a ensuite exercé son droit d'option pour obtenir l'exploitation exclusive de ces deux brevets et les parties sont convenues d'intégrer les Brevet de 2015 et de 2017 par voie d'avenants au contrat de licence.

20.1.1.2 Licence concédée par l'Inserm Transfert (2014)

La Société a conclu un contrat de licence avec l'Inserm Transfert entré en vigueur le 4 avril 2014, modifié par deux avenants en date respectivement du 21 novembre 2016 (prenant effet rétroactivement le 5 août 2015) et du 11 décembre 2017 (prenant effet rétroactivement le 3 février 2017).

Aux termes de ce contrat, la Société a obtenu, dans le domaine des maladies cardiovasculaires : (i) une licence d'exploitation mondiale exclusive sur certains brevets respectivement détenus par l'Inserm (« Anti-glycoprotein VI SCFV fragment for treatment of thrombosis »), codétenus par l'Inserm et la société Millenium Pharmaceuticals (ayant donné mandat à l'Inserm Transfert pour conclure la licence) (« GLYCOPROTEIN VI AND USES THEREOF ») et/ou codétenus par les Etablissements, l'Université Paris-Sud et la Société (dans le cas du Brevet de 2015, relatif aux « NOVEL ANTIBODIES ANTI-HUMAN GPVI AND USES THEREOF ») et (ii) une licence d'exploitation mondiale non-exclusive sur du savoir-faire associé de l'Inserm. La seconde famille de brevets (codétenue par l'Inserm et Millenium Pharmaceuticals) est expirée à ce jour.

Le contrat encadre, en outre, le sort des perfectionnements des brevets qui font l'objet de la licence générés par les parties. La Société est propriétaire des perfectionnements des brevets qu'elle génère seule et copropriétaire conjointement avec l'Inserm et/ou Millenium Pharmaceuticals des perfectionnements des brevets qu'elle génère conjointement avec l'Inserm et/ou Millenium Pharmaceuticals. La Société bénéficiait par ailleurs d'un droit d'option exclusif pour obtenir les droits d'exploitation exclusifs sur certains perfectionnements des brevets générés par le laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (UMR U1148) sous cotutelle des Etablissements, qui a été exercé, par voie de notification adressée par la Société à l'Inserm Transfert, à l'égard du Brevet de 2015 le 30 avril 2016 et au regard du Brevet de 2017 le 28 juillet 2017.

La licence est octroyée à la Société en contrepartie de termes financiers incluant, notamment, des paiements forfaitaires échelonnés après la signature du contrat et lors de l'atteinte de jalons réglementaires (milestones) ainsi que des redevances en cas d'exploitation directe ou indirecte des produits objet de la licence ou de cession du contrat.

Le contrat de licence prendra fin, produit par produit, à la plus tardive des dates suivantes : (i) l'expiration ou l'invalidation du dernier brevet couvrant la fabrication, l'utilisation ou la vente du produit ou (ii) dix ans après la première vente commerciale du produit.

20.1.1.3 Contrat de collaboration avec l'Inserm Transfert et des établissements associés (2021)

La Société a conclu un nouveau contrat de collaboration avec l'Inserm Transfert, l'Université de Paris (issue de la fusion des universités Paris-Descartes et Paris-Diderot) et l'Université Sorbonne Paris Nord (anciennement l'Université Paris 13) entré en vigueur le 19 avril 2021 pour une durée de 30 mois. Ce contrat définit les modalités de collaboration des parties pour la réalisation d'un projet de recherche portant sur le ciblage de GPVI dans la fibrose pulmonaire et les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, et fixe leurs droits et obligations respectifs sur les résultats de cette recherche. Il n'implique pas de flux financiers significatifs. La recherche durera jusqu'au 19 avril 2023 et pourra être prolongée par avenant entre les parties.

Aux termes de ce nouveau contrat de collaboration, tous les résultats générés conjointement par la Société et une ou plusieurs parties dans le cadre du programme de recherche appartiennent en copropriété ou en indivision à la Société et l'ensemble des établissements associés, selon les modalités d'un règlement de copropriété ou une convention d'indivision qui sera signé(e) ultérieurement. Les résultats générés par la Société seule appartiennent exclusivement à la Société. A l'issue de la réalisation du projet de recherche, la Société bénéficie d'une option exclusive et mondiale pour obtenir des droits d'exploitation exclusifs (sauf le savoir-faire pour lequel la Société obtiendra des droits non exclusifs) et mondiaux sur tous les résultats propres des établissements et les résultats conjoints, brevetés ou non, dans le domaine du traitement de la fibrose pulmonaire et de l'accident vasculaire cérébral hémorragique. En cas de levée d'option pour des perfectionnements, les parties sont convenues de signer un avenant au contrat de licence susmentionné à la section 20.1.1.2.

20.1.2 Sous-Licence concédée par la SATT Ouest Valorisation (2019)

La Société a conclu un contrat de sous-licence avec la SATT Ouest Valorisation entré en vigueur le 25 octobre 2019. Ce contrat intervient alors que la Société a acquis via un apport de titre AVCare, une société financée par la SATT Ouest Valorisation et GO Capital qui avait pour objet d'exploiter la famille de brevet faisant l'objet de la sous-licence.

Aux termes de ce contrat, la Société a obtenu une sous-licence d'exploitation exclusive sur une famille de brevets codétenue par l'Inserm, l'Etablissement Français du Sang, l'Université de Bretagne Occidentale et le CHRU de Brest relative à des biomarqueurs dans le domaine de l'accident vasculaire cérébrale (demandes n°EP18 305 600.1 et PCT/EP2019/062653), dans tous pays où une demande de brevet a été déposée et/ou pays dans lequel un brevet est délivré et en vigueur, pour développer et exploiter des produits ou des services dans toutes les applications couvertes par le brevet. La Société bénéficie en outre d'un droit de sous-sous licencier l'exploitation commerciale des brevets concernés ainsi que d'un droit d'option sur l'exploitation des perfectionnements des brevets générés dans le cadre d'un programme de maturation financé par la SATT Ouest Valorisation pendant cinq ans suivant la signature du contrat, et sera copropriétaire des perfectionnements des brevets qui seraient générés dans le cadre d'une collaboration entre la Société et l'un ou plusieurs des établissements de tutelle du laboratoire impliqué dans le programme de maturation.

La sous-licence est octroyée à la Société en contrepartie de termes financiers incluant, notamment, un paiement forfaitaire payable (par compensation de créance) par l'exercice de bons de souscription d'actions émis par la Société et souscrits par la SATT Ouest Valorisation en cas de succès du programme de maturation, des paiements forfaitaires lors de l'atteinte de jalons réglementaires (milestones) ainsi que des redevances en cas d'exploitation directe ou indirecte des produits objet de la licence.

Le contrat de sous-licence prendra fin à la date d'expiration ou d'abandon ou de nullité du dernier brevet en vigueur, en l'absence de résiliation anticipée du contrat.

20.2 Contrat de licence conclu par Acticor Biotech en qualité de concédant

20.2.1 Licence concédée à CMS (2018)

La Société a conclu un contrat de transfert d'actifs et de licence avec CMS Medical Limited le 31 juillet 2018. CMS Medical Limited a depuis cessé ses activités et a transféré le 31 octobre 2019 l'accord à CMS Bridging Limited (CMS), une société constituée selon les lois de Hong Kong. Cet accord intervient en parallèle d'accords d'investissement conclus le même jour par la Société avec les entités CMS Medical Venture Investment (HK) Limited (CMS Venture), une filiale de China Medical System Holdings Limited, et A&B (HK) Limited, en vertu desquels ces entités ont souscrit des titres de la Société et en sont devenues actionnaires.

Aux termes du contrat de transfert d'actifs et de licence, la Société a cédé certains actifs et octroyé une licence exclusive dans certaines indications sur des brevets et du savoir-faire contrôlés par la Société et relatifs au composé pharmaceutique ACT-017, pour le développement et l'exploitation de produits sur un territoire limité à une liste de pays en Asie (excluant notamment le Japon et l'Inde). Le contrat prévoit deux types de rémunérations variables, à savoir des redevances de l'ordre de quelques pourcents sur la base des ventes nettes des produits tels que générés pour la commercialisation par CMS ou par ses partenaires locaux, et des « milestones » commerciaux basés sur des paliers d'atteinte de ventes nettes cumulées réalisées CMS ou ses partenaires locaux pour une année calendaire donnée (cf. section 18.1.1, note 22.3).

En outre, ce contrat prévoit que la Société et CMS coopéreront, notamment, pour la conduite d'essais cliniques multicentriques internationaux ainsi que l'accès et la référence à leurs données de développement respectives pour les besoins des dossiers réglementaires des produits, sous certaines conditions.

Enfin, CMS s'engage à se fournir en produits exclusivement auprès de la Société et la Société s'engage à fournir exclusivement les produits auprès de CMS.La Société est tenue à une obligation de moyens d'assurer la disponibilité des produits, sous réserve d'un contrat de fourniture qui devra être conclu par les parties dans les quatre vingt dix jours précédant le début de la fourniture envisagée pour chaque produit (sous réserve de tout autre délai convenu par les parties).

En contrepartie des droits concédés à CMS et de la fourniture de produits par la Société en vertu du contrat tels qu'évoqués ci-dessus, CMS doit payer à la Société des sommes forfaitaires à la signature du contrat et lors de l'atteinte d'objectifs commerciaux (commercial milestones), de redevances sur la base des ventes nettes des produits soumis au contrat et de prix de fourniture du produit garantissant une marge de fabrication pour la Société le cas échéant.

CMS s'engage à faire des efforts commercialement raisonnables pour développer chaque produit et demander, obtenir et maintenir les autorisations réglementaires relatifs aux produits couverts par la licence dans son territoire, y compris en réalisant tous les essais précliniques et cliniques nécessaires. CMS devra préparer un plan de développement et un plan de commercialisation, qui seront régulièrement mis à jour par CMS et revus par la Société.

Le contrat reste en vigueur jusqu'à sa résiliation par une partie sur l'un des fondements limitativement énumérés dans le contrat. En particulier, chaque partie peut résilier le contrat si CMS cesse de développer ou de commercialiser un produit faisant l'objet de la licence dans un pays de son territoire et ne trouve pas de cessionnaire pour effectuer le développement ou la commercialisation de ce produit dans le pays concerné dans un délai de douze mois après l'arrêt du développement ou de la commercialisation.

20.3 Contrats de collaboration conclus par Acticor Biotech

20.3.1 Contrat de collaboration avec Mediolanum (2016) et contrat de rachat et d'investissement (2021)

La Société avait conclu un contrat de collaboration de recherche et de développement avec Mediolanum Farmaceutici S.p.a (« Mediolanum ») entré en vigueur le 24 octobre 2016. Aux termes de ce contrat, Mediolanum devait contribuer avec la Société au financement d'activités de recherche et développement du candidat médicament ACT-017, conformément à un plan de développement du produit dans l'indication accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à la fin du premier essai clinique de phase 2 en versant un total de 3,25 millions d'euros.

En contrepartie de sa contribution financière, Mediolanum devait être copropriétaire à hauteur de 25% des résultats relatifs à ACT-017. Par ailleurs, Mediolanum devait bénéficier d'une option, pendant la durée du plan de développement, pour obtenir une licence exclusive moyennant redevance afin de distribuer le médicament ACT-017 en Italie, en France et à Monaco, ainsi qu'un droit de première négociation pour reprendre le projet si, une fois l'option exercée, la Société décidait de cesser le développement du produit.

Afin maximiser le potentiel industriel de développement et d'exploitation de ce médicament, la Société a conclu avec Mediolanum le 3 juin 2021 un contrat de rachat et d'investissement (le « Contrat ML ») mettant fin à ce contrat de collaboration de recherche et de développement et donc à l'option et au droit de première négociation précités. Dans ce cadre de cette résiliation, Mediolanum a rétrocédé à la Société sa quote-part des résultats relatifs à ACT-017 et s'est engagée à ne pas utiliser ces résultats. En contrepartie, Acticor Biotech a émis au bénéfice de Mediolanum qui les a souscrits, 55.000 actions ordinaires nouvelles, pour un prix de souscription égal à la valeur nominale des actions (1 euro par action), soit un total de 55.000 euros, ainsi que 45.455 actions ordinaires auxquelles étaient attachées des BSA « Ratchet » pour un prix de souscription égal à 110 euros, soit une souscription globale d'un montant de 5.055.050 euros. La souscription aux 55.000 actions de la Société à leur valeur nominale constituait la contrepartie de l'abandon des droits au titre du contrat du 24 octobre 2016 conclu avec Mediolanum.

Mediolanum s'était également engagée à investir un montant de 2.500.000 euros supplémentaire lors du prochain tour de financement de la Société. Cet engagement a été réalisé dans le cadre de l'introduction en bourse de la Société sur le marché Euronext Growth en date du 1 er novembre 2021. Dans le cadre de cette introduction, Mediolanum a renoncé définitivement à l'exercice de ses droits au titre de ces BSA « Ratchet ».

En mars 2023, compte tenu du renforcement de Mediolanum dans le capital, la Société a octroyé à Mediolanum un droit de première négociation sur le produit dans l'Union Européenne en cas de recherche de partenaires tiers pour entrer en négociation. Cet accord donne le droit à Mediolanum, à partir du moment où la Société commence à chercher des partenaires pour entrer en négociation d'une licence sur le produit dans l'Union Européenne, de se positionner et d'entrer en négociation avec la Société sur la base d'une proposition adressée par la Société.

20.3.2 Contrat de consortium BOOSTER (2020)

La Société est partenaire du consortium « BOOSTER : Stratégies thérapeutiques de reperfusion personnalisées basées sur le caillot à la phase aigüe de l'accident vasculaire cérébral » répondant à un appel à projet « Recherche Hospitalo-Universitaire en santé (RHU) » lancé par l'Agence Nationale de la Recherche.

A cet effet, la Société a conclu un accord de consortium le 26 novembre 2020 avec des partenaires issus du secteur public (dont l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris qui coordonne le projet) et du secteur privé (dont les sociétés Diagnostica Stago, Sensome et Balt Extrusion). Cet accord définit les modalités d'exécution et la gouvernance du projet BOOSTER et n'implique pas de flux financiers significatifs.

Dans le cadre du consortium BOOSTER, la Société participe notamment à un essai clinique multicentrique de phase 2 évaluant l'efficacité de son produit ACT-017 intitulé « Randomized, double-blind, multi-center, placebocontrolled, efficacy and safety study of glenzocimab used as an add-on therapy on top of mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke » (Etude GREEN). L'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris est le promoteur et le Professeur Mikael Mazighi l'investigateur principal de cet essai clinique. En aout 2022, la Société a conclu avec l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris un contrat de rachat de données.

20.3.3 Contrat de collaboration avec l'Université de Birmingham pour la réalisation de l'étude clinique LIBERATE (2022)

La Société a conclu un contrat de collaboration avec l'Université de Birmingham en date du 9 septembre 2022 pour la réalisation de l'essai clinique de Phase 2b LIBERATE intitulée : «LIBERATE-FULL- A phase IIb, randomised, double-bLInd, placebo-controlled triAl to investigate the efficacy and safety, of glenzocimab and the mechanism of inhibiting platelet GPVI as a treatment for ST-elevation myocardial infarction ». L'objectif de l'étude sera ainsi d'évaluer le glenzocimab dans l'infarctus du myocarde. L'Université de Birmingham sera le promoteur et le Professeur John Townsend (cardiologue consultant dans les hôpitaux universitaires de Birmingham) l'investigateur principal de cet essai clinique. La Société fournira gratuitement le produit glenzocimab ainsi que le placebo aux sites investigateurs et participera au financement de l'étude à hauteur de 1,3M£. Les paiements de la Société seront versés à l'Université de Birmingham lors de l'atteinte de jalons (milestones) règlementaires et relatifs à l'avancée de l'étude.

En vertu du contrat, la Société sera propriétaire de tous les droits de propriété intellectuelle spécifiques au glenzocimab et au placebo, leur méthode d'utilisation et mécanisme d'action, résultant de l'étude et/ou du protocole (« l'IP Produit »).

Le contrat est entré en vigueur le 9 septembre 2022 et le restera, sauf résiliation anticipée, jusqu'à (i) la fin de période d'option si la Société n'exerce pas l'option ou (ii) la fin de la période de négociation du contrat de licence si la Société exerce l'option.

La Société et l'Université de Birmingham ont également conclu (i) un Quality Agreement et (ii) un safety data exchange agreement, annexés au contrat de collaboration et définissant les responsabilités des parties respectivement en matière d'Assurance Qualité et de pharmacovigilance.

20.4 Principaux contrats de services relatifs au développement et à la fabrication des produits d'Acticor Biotech

20.4.1 Contrat de développement et de fabrication conclu avec Millipore (2016)

La Société a conclu un contrat-cadre de développement et de fabrication avec Millipore SAS (appartenant au groupe Merck), entré en vigueur le 25 avril 2016 et couvrant la fourniture de certains services de fabrication par Millipore à la Société en vertu de contrats d'application. Le contrat-cadre a été prorogé par amendement du 3 juillet 2019 puis par un amendement le 12 septembre 2022 et prend fin au plus tard entre le 3 juillet 2025 ou à l'issue de l'accomplissement de tous les services prévus dans le dernier contrat d'application conclu avant le 3 juillet 2025. Un contrat d'application significatif a notamment été conclu le 18 décembre 2020 pour la fourniture d'autres services de fabrication par Millipore à la Société et des analyses prospectives sont prévues.

Toutes les inventions générées dans le cadre des services et directement liées à la technologie de la Société, en particulier tous les produits fabriqués dans le cadre du contrat en excluant les informations confidentielles de Millipore, appartiennent exclusivement à la Société. En outre, Millipore est tenue à des obligations de transfert de technologie à l'égard des procédés de fabrication développés dans le cadre du contrat au bénéfice de la Société ou du tiers qu'elle désigne.

20.4.2 Contrat de développement et de fabrication conclu avec Catalent (2016)

La Société a conclu un contrat de développement et de fabrication avec Catalent Pharma Solutions LLC le 2 mai 2016, qui est entré en vigueur lors de la complétion de certaines activités de développement en septembre 2016. Ce contrat couvre le développement par Catalent, à l'aide de sa technologie GPEx®, de lignées cellulaires cédées à la Société et permettant la production du produit ACT-017.

Aux termes du contrat, Catalent doit céder et transférer à la Société les lignées cellulaires précitées pour le développement et l'exploitation de produits (notamment ACT-017). La Société peut transférer les lignées cellulaires à des tiers, notamment pour externaliser la fabrication de ses produits, sous certaines conditions.

En contrepartie de cette cession, le contrat prévoit des termes financiers à la charge de la Société incluant des paiements forfaitaires échelonnés après la signature du contrat, lors de la commande d'une certaine quantité de lignées cellulaires et lors de l'atteinte de jalons réglementaires (milestones), ainsi que des redevances en cas d'exploitation des produits fabriqués à partir des lignées cellulaires qui peuvent être remplacées, au choix de la Société, par le paiement d'un montant forfaitaire déterminé avant la commercialisation des produits. La Société a l'option d'initier des négociations avec Catalent une fois pendant la durée du contrat afin de conclure un accord prévoyant le paiement par la Société d'un montant forfaitaire unique (buy-out) remplaçant les paiements de milestones et redevances qui n'ont pas encore été dus par la Société au titre du contrat.

Le contrat reste en vigueur jusqu'à sa résiliation par une partie sur l'un des fondements limitativement énumérés dans le contrat.

20.4.3 Contrats conclus avec des Contract Research Organizations (CRO) pour la conduite d'essais cliniques

La Société externalise la gestion de ses essais cliniques relatifs au produit glenzocimab en cours de développement à des sociétés du secteur (Contract Research Organizations) dont, en particulier, Worldwide Clinical Trial pour l'étude ACTISAVE (pour l'indication AVC).

21 DOCUMENTS DISPONIBLES

L'ensemble des documents sociaux de la Société devant être mis à la disposition des actionnaires est consultable au siège social de la Société. Le Document d'enregistrement peut également être consulté sur le site Internet de la Société (https://acticor-biotech.com) et sur le site de l'AMF (www.amf-france.org).

Peuvent notamment être consultés au siège social :

• L'acte constitutif et les statuts de la Société
• Tous rapports, courriers et autres documents, évaluations et déclarations établis par un expert à la demande de la Société, dont une partie est incluse ou visée dans le Document d'enregistrement.

La Société entend communiquer ses résultats financiers conformément aux exigences des lois et réglementations en vigueur. Toute information réglementée au sens des dispositions du Règlement AMF est également sur le site Internet de la Société (https://acticor-biotech.com)

22 BIBLIOGRAPHIE ET GLOSSAIRE

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Abréviation/Terme	Définition
ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé)	Etablissement public français dont la mission est d'évaluer les risques sanitaires présentés par les médicaments et de délivrer les AMM (autorisations de mise sur le marché) des médicaments. Elle est l'autorité unique en matière de régulation des recherches biomédicales.
AMM (Autorisation de mise sur le marché)	Autorisation administrative dont l'obtention est un préalable nécessaire à la vente de médicaments, tant en médecine humaine que vétérinaire. Elle est accordée, au sein de l'Union européenne, par l'EMA (European Medicines Agency – Agence européenne des médicaments), et aux Etats-Unis, par la FDA (Food and Drug Administration).
ANR (Agence Nationale de la Recherche)	Agence de financement de projets de recherches publiques et privées, sous forme de contrat de recherche.
BPF ou GMP (Bonnes Pratiques de Fabrication ou Good Manufacturing Practice)	Ensemble de normes obligatoires régissant la fabrication de médicaments industriels qui permettent d'assurer la qualité pharmaceutique des médicaments et la sécurité des patients.
BLA (Biologics License Application)	Demande d'autorisation pour la commercialisation d'un produit biologique dans une ou plusieurs indication(s) définie(s) et doit apporter la preuve de la sécurité, la pureté, la puissance et l'efficacité du produit sur la base de vastes évaluations précliniques et cliniques.
BPC ou GCP (Bonnes Pratiques Cliniques ou Good Clinical Practice)	Ensemble de normes obligatoires dont l'objectif est de garantir la fiabilité des données issues des essais cliniques et la protection des participants à ces essais.
BPL ou GLP (Bonnes Pratiques de Laboratoire ou Good Laboratory Practice)	Ensemble de règles à respecter lors d'essais précliniques afin de garantir la qualité et l'intégrité des données obtenues dans la recherche et le développement de produits pharmaceutiques.
CHMP (Comité des médicaments à usage humain ou Committee for Medicinal Products for Human Use)	Comité de l'EMA (European Medicines Agency – Agence européenne des médicaments)
CRO (Contract Research Organization)	Sociétés de recherches sous contrat auxquelles l'industrie pharmaceutique/cosmétique peut sous traiter la panification, la réalisation et le suivi d'études de recherche préclinique et/ou des essais cliniques.
DSMB (Data Safety Monitoring Board)	Comité d'experts indépendants en charge de surveiller le déroulement d'une étude clinique.
EMA (European Medicine Agency ou Agence Européenne du Médicament)	Organisme de l'Union Européenne basé à Londres qui coordonne l'évaluation et la supervision du

	développement des nouveaux médicaments dans l'Union Européenne.
Fast Track	Programme accéléré de la FDA (Food and Drug Administration) prévu pour accélérer ou faciliter la procédure d'examen des nouveaux médicaments et produits biologiques destinés au traitement d'une affection grave ou engageant le pronostic vital.
FDA (Food and Drug Administration)	Autorité américaine dont le champ de compétence couvre notamment la validation d'essais cliniques et la délivrance d'autorisations de commercialisation de médicaments et dispositifs médicaux sur le territoire américain.
IND (Investigational New Drug Application)	Demande d'autorisation à la FDA (Food and Drug Administration) d'administrer un médicament expérimental ou un produit biologique à l'être humain aux Etats-Unis.
IRB (Institutional Review Board)	Comité d'éthique indépendant au sein ou au service de chaque établissement dans lequel un essai clinique est mené qui est chargé d'examiner et d'approuver chaque étude clinique, d'approuver le formulaire de consentement éclairé et de surveiller l'essai clinique jusqu'à sa conclusion.
Maladie Orpheline	Maladies pour lesquelles on ne dispose d'aucun traitement efficace ; les traitements proposés pour ces pathologies se limitent à en diminuer les symptômes. Les maladies orphelines sont souvent des maladies rares, à savoir des pathologies dont la prévalence est faible, même s'il existe des maladies à forte prévalence pour lesquelles il n'existe pas de traitement (comme la maladie d'Alzheimer, qui est orpheline sans être rare).
Phases cliniques	Phase 1 : le produit est administré afin de déterminer son profil de tolérance initial, d'identifier les effets secondaires et d'évaluer la tolérance aux doses administrées, ainsi que sa répartition dans l'organisme et son impact sur le métabolisme.
	Phase 2 : le produit est étudié dans une population limitée de patients afin d'obtenir des signes d'efficacité préliminaires et de déterminer le niveau de dose optimal d'administration ainsi que de possibles effets secondaires et risques liés à la tolérance.
	Phase 3 : les essais sont menés chez un grand nombre de patients porteurs d'une maladie ciblée pour comparer le traitement à l'étude au traitement de référence afin de produire des données démontrant son efficacité relative et sa tolérance.
	Phase 4 : des essais (parfois nommés essais de Phase 4) peuvent également être conduits après l'autorisation initiale de mise sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d'information sur le traitement de patients dans l'indication thérapeutique ciblée. Dans certains cas, l'organisme régulateur compétent peut

	exiger la réalisation d'un essai clinique de Phase 4 en tant que condition d'approbation.
Phases précliniques	Tests en laboratoire afin d'évaluer les principaux effets de la molécule et sa toxicité.
PSUR (Periodic Safety Update Report ou rapport périodique actualisé de pharmacovigilance)	Rapport produit à des dates prédéfinies par le titulaire d'autorisation de mise sur le marché après qu'un médicament ait reçu une autorisation de mise sur le marché visant à fournir des informations complètes et à jour sur l'innocuité d'un médicament. Ce rapport doit résumer toute nouvelle preuve de sécurité, d'efficacité et d'efficience pouvant affecter l'équilibre entre les risques et les bénéfices. Ce rapport fournit aux autorités réglementaires des informations concernant les risques et identifie où des initiatives de gestion des risques peuvent être requises.
REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)	Programme de la FDA (Food and Drug Administration) pour la surveillance des médicaments présentant un potentiel élevé d'effets indésirables graves et dont le but est d'assurer que les bénéfices d'un médicament surpassent ses risques.
SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions)	Effets indésirables graves inattendus suspectés
Tolérance	Capacité de l'organisme à supporter sans effet gênant l'administration de substances chimiques, dont des médicaments, ou des traitements par des agents physiques.

23 TABLE DE CONCORDANCE

Section de l'annexe II du règlement délégué (UE) 2019/980 de la Commission du 14 mars 2019 complétant le règlement (UE) 2017/1129 du Parlement européen et du Conseil du 14 juin 2017		Section du Document d'Enregistrement
SECTION 1	PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS D'EXPERTS ET APPROBATION DE L'AUTORITÉ COMPÉTENTE	1
Point 1.1	Identifier toutes les personnes responsables des informations contenues dans le document d'enregistrement, ou d'une partie seulement de ces informations, auquel cas il convient d'indiquer de quelle partie il s'agit. Lorsque les personnes responsables sont des personnes physiques, y compris des membres des organes d'administration, de direction ou de surveillance de l'émetteur, indiquer leur nom et leur fonction; lorsqu'il s'agit de personnes morales, indiquer leur dénomination et leur siège statutaire.	1.1
Point 1.2	Fournir une déclaration des personnes responsables du document d'enregistrement attestant que les informations qu'il contient sont, à leur connaissance, conformes à la réalité et qu'il ne comporte pas d'omissions de nature à en altérer la portée.	1.2 à 1.3
	Le cas échéant, fournir une déclaration des personnes responsables de certaines parties du document d'enregistrement attestant que les informations contenues dans les parties dont elles sont responsables sont, à leur connaissance, conformes à la réalité et que lesdites parties ne comportent pas d'omissions de nature à en altérer la portée.
Point 1.3	Lorsqu'une déclaration ou un rapport attribué(e) à une personne intervenant en qualité d'expert est inclus(e) dans le document d'enregistrement, fournir les renseignements suivants sur cette personne: a) son nom; b) son adresse professionnelle; c) ses qualifications; d) le cas échéant, tout intérêt important qu'elle a dans l'émetteur. Si la déclaration ou le rapport a été produit(e) à la demande de l'émetteur, indiquer que cette déclaration ou ce rapport a été inclus(e) dans le document d'enregistrement avec le consentement de la personne ayant avalisé le contenu de cette partie du document d'enregistrement aux fins du prospectus.	1.4
Point 1.4	Lorsque des informations proviennent d'un tiers, fournir une attestation confirmant que ces informations ont été fidèlement reproduites et que, pour autant que l'émetteur le sache et soit en mesure de le vérifier à partir des données publiées par ce tiers, aucun fait n'a été omis qui rendrait les informations reproduites inexactes ou trompeuses. En outre, identifier la ou les source(s) d'information.	1.5

Point 1.5	Fournir une déclaration indiquant que:	Encart AMF à la
	a)le [document d'enregistrement/prospectus] a été approuvé par [nom de	page de garde
	l'autorité compétente], en tant qu'autorité compétente au titre du règlement
	(UE) 2017/1129; b)[nom de l'autorité compétente] n'approuve ce [document d'enregistrement / prospectus] qu'en tant que respectant les normes en matière
	d'exhaustivité, de compréhensibilité et de cohérence imposées par le
	règlement (UE) 2017/1129;
	c)cette approbation ne doit pas être considérée comme un avis favorable sur l'émetteur qui fait l'objet du [document d'enregistrement/prospectus].
SECTION 2	CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES	2
Point 2.1	Donner le nom et l'adresse des contrôleurs légaux des comptes de l'émetteur,	2.1
	pour la période couverte par les informations financières historiques (indiquer aussi l'appartenance à un organisme professionnel).
Point 2.2	Si des contrôleurs légaux ont démissionné, ont été démis de leurs fonctions ou n'ont pas été reconduits dans leurs fonctions durant la période couverte par les informations financières historiques, donner les détails de cette information, s'ils sont importants.	2.2
SECTION 3	FACTEURS DE RISQUE	3
Point 3.1	Fournir une description des risques importants qui sont propres à l'émetteur, répartis en un nombre limité de catégories, dans une section intitulée « facteurs de risque ».	3.1 à 3.4
	Dans chaque catégorie, il convient d'indiquer en premier lieu les risques les plus importants d'après l'évaluation effectuée par l'émetteur, l'offreur ou la personne qui sollicite l'admission à la négociation sur un marché réglementé, compte tenu de leur incidence négative sur l'émetteur et de la probabilité de leur survenance. Ces risques doivent être corroborés par le contenu du document d'enregistrement.
SECTION 4	INFORMATIONS CONCERNANT L'ÉMETTEUR	4
Point 4.1	Indiquer la raison sociale et le nom commercial de l'émetteur.	4.1
Point 4.2	Indiquer le lieu d'enregistrement de l'émetteur, son numéro d'enregistrement et son identifiant d'entité juridique (LEI).	4.2
Point 4.3	Indiquer la date de constitution et la durée de vie de l'émetteur, lorsque celle ci n'est pas indéterminée;	4.3
Point 4.4	Indiquer le siège social et la forme juridique de l'émetteur, la législation régissant ses activités, le pays dans lequel il est constitué, l'adresse et le numéro de téléphone de son siège statutaire (ou de son principal lieu d'activité, s'il est différent de son siège statutaire) ainsi que son site web, s'il en a un, avec un avertissement indiquant que les informations figurant sur le site web ne font pas partie du prospectus, sauf si ces informations sont incorporées par référence dans le prospectus.	4.4

SECTION 5	APERÇU DES ACTIVITÉS	5
Point 5.1	Principales activités	5.2
Point 5.1.1	Décrire la nature des opérations effectuées par l'émetteur et ses principales activités — y compris les facteurs clés y afférents —, en mentionnant les principales catégories de produits vendus et/ou de services fournis durant chaque exercice de la période couverte par les informations financières historiques.	5.2
Point 5.1.2	Mentionner tout nouveau produit et/ou service important lancé sur le marché et, dans la mesure où le développement de nouveaux produits ou services a été publiquement annoncé, en indiquer l'état d'avancement.	5.3 à 5.9
Point 5.2	Principaux marchés	5
	Décrire les principaux marchés sur lesquels opère l'émetteur, en ventilant son chiffre d'affaires total par type d'activité et par marché géographique, pour chaque exercice de la période couverte par les informations financières historiques.
Point 5.3	Indiquer les événements importants dans le développement des activités de l'émetteur.	5.3 à 5.4
Point 5.4	Stratégie et objectifs	5.2.3 à 5.2.4
	Décrire la stratégie et les objectifs de l'émetteur, tant financiers que non financiers (le cas échéant). Cette description prend en compte les perspectives et défis futurs de l'émetteur.
Point 5.5	S'il a une influence sur les activités ou la rentabilité de l'émetteur, fournir des informations, sous une forme résumée, sur le degré de dépendance de l'émetteur à l'égard de brevets ou de licences, de contrats industriels, commerciaux ou financiers ou de nouveaux procédés de fabrication.	5.10.2 et 3.4
Point 5.6	Indiquer les éléments sur lesquels est fondée toute déclaration de l'émetteur concernant sa position concurrentielle.	5 .8.4
Point 5.7	Investissements	5.12
Point 5.7.1	Décrire les investissements importants (y compris leur montant) réalisés par l'émetteur durant chaque exercice de la période couverte par les informations financières historiques, jusqu'à la date du document d'enregistrement.	5.12.1
Point 5.7.2	Décrire tous les investissements importants de l'émetteur qui sont en cours ou pour lesquels des engagements fermes ont déjà été pris, y compris leur répartition géographique (sur le territoire national et à l'étranger) et leur méthode de financement (interne ou externe).	5.12.2
Point 5.7.3	Fournir des informations concernant les coentreprises et les entreprises dans lesquelles l'émetteur détient une part de capital susceptible d'avoir une incidence significative sur l'évaluation de son actif et de son passif, de sa situation financière ou de ses résultats.	5.10.3

Point 5.7.4	Décrire toute question environnementale pouvant influencer l'utilisation, faite par l'émetteur, de ses immobilisations corporelles.	5.10.4
SECTION 6	STRUCTURE ORGANISATIONNELLE	6
Point 6.1	Si l'émetteur fait partie d'un groupe, décrire sommairement ce groupe et la place qu'y occupe l'émetteur. Cette description peut consister en un organigramme ou en être accompagnée, si cela contribue à clarifier la structure organisationnelle du groupe.	6.1
Point 6.2	Dresser la liste des filiales importantes de l'émetteur, y compris leur nom, leur pays d'origine ou d'établissement ainsi que le pourcentage de capital et, s'il est différent, le pourcentage de droits de vote qui y sont détenus.	6.2
SECTION 7	EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIÈRE ET DU RÉSULTAT	7
Point 7.1	Situation financière	7.1
Point 7.1.1	Dans la mesure où ces informations ne figurent pas ailleurs dans le document d'enregistrement et où elles sont nécessaires pour comprendre les activités de l'émetteur dans leur ensemble, fournir un exposé fidèle de l'évolution et le résultat de ses activités ainsi que de sa situation pour chaque exercice et période intermédiaire pour lesquels des informations financières historiques sont exigées, en indiquant les causes des changements importants survenus. Cet exposé consiste en une analyse équilibrée et exhaustive de l'évolution et du résultat des activités de l'émetteur, ainsi que de sa situation, en rapport avec le volume et la complexité de ces activités. Dans la mesure nécessaire à la compréhension de l'évolution, des résultats ou de la situation de l'émetteur, l'analyse comporte des indicateurs clés de performance, de nature financière et, le cas échéant, non financière, ayant trait à l'activité spécifique de la société. Cette analyse contient, le cas échéant, des renvois aux montants publiés dans les états financiers annuels et des explications supplémentaires de ces montants.	7.1.1 à 7.1.3
Point 7.1.2	Dans la mesure où ces informations ne figurent pas ailleurs dans le document d'enregistrement et où elles sont nécessaires pour comprendre les activités de l'émetteur dans leur ensemble, l'exposé comporte également des indications sur: a) l'évolution future probable des activités de l'émetteur; b) ses activités en matière de recherche et de développement. Les exigences prévues au point 7.1 peuvent être satisfaites par l'inclusion du rapport de gestion visé aux articles 19 et 29 de la directive 2013/34/UE du Parlement européen et du Conseil (1 ).	7.1.4
Point 7.2	Résultats d'exploitation	7.2
Point 7.2.1	Mentionner les facteurs importants, y compris les événements inhabituels ou peu fréquents ou les nouveaux développements, influant sensiblement sur le revenu d'exploitation de l'émetteur, et indiquer la mesure dans laquelle celui ci est affecté.	7.2.1

Point 7.2.2	Lorsque les informations financières historiques font apparaître des changements importants du chiffre d'affaires net ou des produits nets, expliciter les raisons de ces changements.	7.2.1.2
SECTION 8	TRÉSORERIE ET CAPITAUX	8
Point 8.1	Fournir des informations sur les capitaux de l'émetteur (à court terme et à long terme).	8.1
Point 8.2	Indiquer la source et le montant des flux de trésorerie de l'émetteur et décrire ces flux de trésorerie.	8.2 à 8.3
Point 8.3	Fournir des informations sur les besoins de financement et la structure de financement de l'émetteur.	8.4
Point 8.4	Fournir des informations concernant toute restriction à l'utilisation des capitaux ayant influé sensiblement ou pouvant influer sensiblement, de manière directe ou indirecte, sur les activités de l'émetteur.	8.5
Point 8.5	Fournir des informations concernant les sources de financement attendues qui seront nécessaires pour honorer les engagements visés au point 5.7.2.	8.6
SECTION 9	ENVIRONNEMENT RÉGLEMENTAIRE	9
Point 9.1	Fournir une description de l'environnement réglementaire dans lequel l'émetteur opère et qui peut influer de manière significative sur ses activités et mentionner toute mesure ou tout facteur de nature administrative, économique, budgétaire, monétaire ou politique ayant influé sensiblement ou pouvant influer sensiblement, de manière directe ou indirecte, sur les activités de l'émetteur.	9.1 à 9.4
SECTION 10	INFORMATIONS SUR LES TENDANCES	10
Point 10.1	Fournir une description: a)des principales tendances récentes ayant affecté la production, les ventes et les stocks ainsi que les coûts et les prix de vente entre la fin du dernier exercice et la date du document d'enregistrement; b)de tout changement significatif de performance financière du groupe survenu entre la fin du dernier exercice pour lequel des informations financières ont été publiées et la date du document d'enregistrement, ou fournir une déclaration négative appropriée.	10
Point 10.2	Signaler toute tendance, incertitude, contrainte, engagement ou événement dont l'émetteur a connaissance et qui est raisonnablement susceptible d'influer sensiblement sur les perspectives de l'émetteur, au moins pour l'exercice en cours.	10
SECTION 11	PRÉVISIONS OU ESTIMATIONS DU BÉNÉFICE	11

Point 11.1	Lorsqu'un émetteur a publié une prévision ou une estimation du bénéfice (qui est encore en cours et valable), celle-ci doit être incluse dans le document d'enregistrement. Si une prévision ou une estimation du bénéfice a été publiée et est encore en cours, mais n'est plus valable, fournir une déclaration en ce sens, ainsi qu'une explication des raisons pour lesquelles cette prévision ou estimation n'est plus valable. Une telle prévision ou estimation caduque n'est pas soumise aux exigences prévues aux points 11.2 et 11.3.	N/A
Point 11.2	Lorsqu'un émetteur choisit d'inclure une nouvelle prévision ou estimation du bénéfice, ou une prévision ou estimation du bénéfice précédemment publiée conformément au point 11.1, cette prévision ou estimation du bénéfice doit être claire et sans ambiguïté et contenir une déclaration énonçant les principales hypothèses sur lesquelles l'émetteur la fait reposer. La prévision ou estimation est conforme aux principes suivants: a)les hypothèses relatives à des facteurs que peuvent influencer les membres	N/A
	des organes d'administration, de direction ou de surveillance doivent être clairement distinguées des hypothèses relatives à des facteurs échappant totalement à leur influence;
	b)les hypothèses doivent être raisonnables, aisément compréhensibles par les investisseurs, spécifiques et précises et sans lien avec l'exactitude générale des estimations sous-tendant la prévision;
	c)dans le cas d'une prévision, les hypothèses mettent en exergue pour l'investisseur les facteurs d'incertitude qui pourraient changer sensiblement l'issue de la prévision.
Point 11.3	Le prospectus contient une déclaration attestant que la prévision ou l'estimation du bénéfice a été établie et élaborée sur une base:	N/A
	a) comparable aux informations financières historiques;
	b) conforme aux méthodes comptables de l'émetteur.
SECTION 12	ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GÉNÉRALE	12
Point 12.1	Donner le nom, l'adresse professionnelle et la fonction, au sein de l'émetteur, des personnes suivantes, en mentionnant les principales activités qu'elles exercent en dehors de l'émetteur lorsque ces activités sont significatives par rapport à celui-ci:	12.1 et 12.2
	a) membres des organes d'administration, de direction ou de surveillance;
	b)associés commandités, s'il s'agit d'une société en commandite par actions;
	c)fondateurs, s'il s'agit d'une société fondée il y a moins de cinq ans;
	d)tout directeur général dont le nom peut être mentionné pour prouver que l'émetteur dispose de l'expertise et de l'expérience appropriées pour diriger ses propres affaires.
	Indiquer la nature de tout lien familial existant entre n'importe lesquelles des personnes visées aux points a) à d).
	Pour chaque personne membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance et pour chaque personne visée aux points b) et d) du premier

	alinéa, fournir des informations détaillées sur son expertise et son expérience pertinentes en matière de gestion ainsi que les informations suivantes :
	a)le nom de toutes les sociétés et sociétés en commandite au sein desquelles cette personne a été membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance ou associé commandité, à tout moment des cinq dernières années (indiquer également si elle a toujours, ou non, cette qualité). Il n'est pas nécessaire d'énumérer toutes les filiales de l'émetteur au sein desquelles la personne est aussi membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance;
	b)le détail de toute condamnation pour fraude prononcée au cours des cinq dernières années au moins;
	c)le détail de toute faillite, mise sous séquestre, liquidation ou placement d'entreprises sous administration judiciaire concernant les personnes visées aux points a) et d) du premier alinéa qui ont occupé une ou plusieurs de ces fonctions au cours des cinq dernières années au moins;
	d)le détail de toute mise en cause et/ou sanction publique officielle prononcée contre ces personnes par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés). Indiquer également si ces personnes ont déjà, au moins au cours des cinq dernières années, été déchues par un tribunal du droit d'exercer la fonction de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance d'un émetteur ou d'intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur.
	S'il n'y a aucune information de la sorte à communiquer, il convient de le déclarer expressément.
Point 12.2	Conflits d'intérêts au niveau des organes d'administration, de direction et de surveillance et de la direction générale	12.3
	Les conflits d'intérêts potentiels entre les devoirs de l'une quelconque des personnes visées au point 12.1 à l'égard de l'émetteur et ses intérêts privés et/ou d'autres devoirs doivent être clairement signalés. En l'absence de tels conflits d'intérêts, une déclaration en ce sens doit être faite.
	Indiquer tout arrangement ou accord conclu avec les principaux actionnaires ou avec des clients, fournisseurs ou autres, en vertu duquel l'une quelconque des personnes visées au point 12.1 a été sélectionnée en tant que membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance ou en tant que membre de la direction générale.
	Donner le détail de toute restriction acceptée par les personnes visées au point 12.1 concernant la cession, dans un certain laps de temps, des titres de l'émetteur qu'elles détiennent.
SECTION 13	RÉMUNÉRATION ET AVANTAGES	13
	Concernant le dernier exercice complet clos, indiquer, pour toute personne visée au point 12.1, premier alinéa, points a) et d):

Point 13.1	Indiquer le montant de la rémunération versée (y compris de toute rémunération conditionnelle ou différée) et les avantages en nature octroyés par l'émetteur et ses filiales pour les services de tout type qui leur ont été fournis par la personne. Cette information doit être fournie sur une base individuelle, sauf s'il n'est pas exigé d'informations individualisées dans le pays d'origine de l'émetteur et si celui-ci n'en publie pas autrement.	13.1
Point 13.2	Le montant total des sommes provisionnées ou constatées par ailleurs par l'émetteur ou ses filiales aux fins du versement de pensions, de retraites ou d'autres avantages du même ordre.	13.2
SECTION 14	FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION	14
	Pour le dernier exercice clos de l'émetteur, et sauf spécification contraire, fournir les informations suivantes concernant toute personne visée au point 12.1, premier alinéa, point a):
Point 14.1	La date d'expiration du mandat actuel de cette personne, le cas échéant, et la période durant laquelle elle est restée en fonction.	14.1 12.1.1
Point 14.2	Des informations sur les contrats de service liant les membres des organes d'administration, de direction ou de surveillance à l'émetteur ou à l'une quelconque de ses filiales et prévoyant l'octroi d'avantages au terme d'un tel contrat, ou une déclaration appropriée attestant de l'absence de tels avantages.	14.2
Point 14.3	Des informations sur le comité d'audit et le comité de rémunération de l'émetteur, comprenant le nom des membres de ces comités et un résumé du mandat en vertu duquel ils siègent.	14.3
Point 14.4	Une déclaration indiquant si l'émetteur se conforme, ou non, au(x) régime(s) de gouvernance d'entreprise qui lui est (sont) applicable(s). Si l'émetteur ne s'y conforme pas, il convient d'inclure une déclaration en ce sens, assortie d'une explication des raisons de cette non-conformité.	14.4
Point 14.5	Les incidences significatives potentielles sur la gouvernance d'entreprise, y compris les modifications futures de la composition des organes d'administration et de direction et des comités (dans la mesure où cela a déjà été décidé par les organes d'administration et de direction et/ou l'assemblée des actionnaires).	14.5
SECTION 15	SALARIÉS	15
Point 15.1	Indiquer soit le nombre de salariés à la fin de la période couverte par les informations financières historiques, soit leur nombre moyen durant chaque exercice de cette période, jusqu'à la date du document d'enregistrement (ainsi que les changements de ce nombre, s'ils sont importants) et, si possible, et si cette information est importante, la répartition des salariés par grande catégorie d'activité et par site. Si l'émetteur emploie un grand nombre de travailleurs temporaires, indiquer également le nombre moyen de ces travailleurs temporaires durant l'exercice le plus récent.	15.1

Point 15.2	Participations et stock options	15.2
	Pour chacune des personnes visées au point 12.1, premier alinéa, points a) et d), fournir des informations, les plus récentes possibles, concernant la participation qu'elle détient dans le capital social de l'émetteur et toute option existant sur ses actions.
Point 15.3	Décrire tout accord prévoyant une participation des salariés dans le capital de l'émetteur.	15.3
SECTION 16	PRINCIPAUX ACTIONNAIRES	16
Point 16.1	Dans la mesure où cette information est connue de l'émetteur, donner le nom de toute personne non membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance qui détient, directement ou indirectement, un pourcentage du capital social ou des droits de vote de l'émetteur devant être notifié en vertu de la législation nationale applicable à celui-ci, ainsi que le montant de la participation ainsi détenue à la date du document d'enregistrement. En l'absence de telles personnes, fournir une déclaration appropriée indiquant l'absence de telles personnes.	16.1
Point 16.2	Indiquer si les principaux actionnaires de l'émetteur détiennent des droits de vote différents, ou fournir une déclaration appropriée indiquant l'absence de tels droits de vote.	16.2
Point 16.3	Dans la mesure où ces informations sont connues de l'émetteur, indiquer si celui-ci est détenu ou contrôlé, directement ou indirectement, et par qui; décrire la nature de ce contrôle et les mesures prises en vue d'éviter qu'il ne s'exerce de manière abusive.	16.3
Point 16.4	Décrire tout accord, connu de l'émetteur, dont la mise en œuvre pourrait, à une date ultérieure, entraîner un changement du contrôle qui s'exerce sur lui.	16.4
SECTION 17	TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIÉES	17
Point 17.1	Le détail des transactions avec des parties liées [qui, à cette fin, sont celles prévues dans les normes adoptées conformément au règlement (CE) no 1606/2002 du Parlement européen et du Conseil (2 )] conclues par l'émetteur durant la période couverte par les informations financières historiques jusqu'à la date du document d'enregistrement doit être divulgué conformément à la norme pertinente adoptée en vertu du règlement (CE) no 1606/2002, si elle est applicable à l'émetteur.	17.1 à 17.6
	Si tel n'est pas le cas, les informations suivantes doivent être publiées:
	a)la nature et le montant de toutes les transactions qui, considérées isolément ou dans leur ensemble, sont importantes pour l'émetteur. Lorsque les transactions avec des parties liées n'ont pas été conclues aux conditions du marché, expliquer pourquoi. Dans le cas de prêts en cours comprenant des garanties de tout type, indiquer le montant de l'encours;
	b)le montant ou le pourcentage pour lequel les transactions avec des parties liées entrent dans le chiffre d'affaires de l'émetteur.

SECTION 18	INFORMATIONS FINANCIÈRES CONCERNANT L'ACTIF ET LE	18
	PASSIF, LA SITUATION FINANCIÈRE ET LES RÉSULTATS DE
	L'ÉMETTEUR
Point 18.1	Informations financières historiques	18.1
Point 18.1.1	Fournir des informations financières historiques auditées pour les trois derniers	18.1
	exercices (ou pour toute période plus courte durant laquelle l'émetteur a été en
	activité) et le rapport d'audit établi pour chacun de ces exercices.
Point 18.1.2	Changement de date de référence comptable	N/A
	Si l'émetteur a modifié sa date de référence comptable durant la période pour
	laquelle des informations financières historiques sont exigées, les informations
	financières historiques auditées couvrent une période de 36 mois au moins, ou
	toute la période d'activité de l'émetteur si celle-ci est plus courte.
Point 18.1.3	Normes comptables	N/A
	Les informations financières doivent être établies conformément aux normes
	internationales d'information financière, telles qu'adoptées dans l'Union
	conformément au règlement (CE) no 1606/2002.
	Si le règlement (CE) no 1606/2002 n'est pas applicable, les informations
	financières doivent être établies en conformité avec:
	a)les normes comptables nationales d'un État membre pour les émetteurs de l'EEE, ainsi que le prévoit la directive 2013/34/UE;
	b)les normes comptables nationales d'un pays tiers équivalentes au règlement (CE) no 1606/2002 pour les émetteurs des pays tiers. Si les normes comptables nationales du pays tiers ne sont pas équivalentes au règlement (CE) no 1606/2002, les états financiers doivent être retraités conformément audit règlement.
Point 18.1.4	Changement de référentiel comptable	N/A
	Les dernières informations financières historiques auditées, contenant des informations comparatives pour l'exercice précédent, doivent être établies et présentées sous une forme correspondant au référentiel comptable qui sera adopté dans les prochains états financiers annuels que publiera l'émetteur, compte tenu des normes, des méthodes et de la législation comptables applicables à ces états financiers annuels.
	Les changements au sein du référentiel comptable applicable à un émetteur ne nécessitent pas que les états financiers audités soient retraités aux seules fins du prospectus. Toutefois, si l'émetteur a l'intention d'adopter un nouveau référentiel comptable dans les prochains états financiers qu'il publiera, il doit présenter au moins un jeu complet d'états financiers (au sens de la norme IAS 1 Présentation des états financiers, telle qu'établie par le règlement (CE) no 1606/2002), comprenant des informations comparatives, sous une forme correspondant au référentiel qui sera adopté dans les prochains états financiers annuels que publiera l'émetteur, compte tenu des normes, des méthodes et de la législation comptables applicables à ces états financiers annuels.

Point 18.1.5	Lorsqu'elles sont établies conformément à des normes comptables nationales, les informations financières auditées doivent inclure au minimum:	18.1
	a)le bilan;
	b)le compte de résultat;
	c)un état indiquant toutes les variations des capitaux propres ou les variations des capitaux propres autres que celles résultant de transactions sur le capital avec les propriétaires et de distribution aux propriétaires;
	d)le tableau des flux de trésorerie;
	e)les méthodes comptables et les notes explicatives.
Point 18.1.6	États financiers consolidés	18.1
	Si l'émetteur établit ses états financiers annuels aussi bien sur une base individuelle que sur une base consolidée, inclure au moins les états financiers annuels consolidés dans le document d'enregistrement.
Point 18.1.7	Date des dernières informations financières	18.1
	La date du bilan du dernier exercice pour lequel les informations financières ont été auditées ne doit pas remonter:
	a)à plus de dix-huit mois avant la date du document d'enregistrement, si l'émetteur inclut, dans celui-ci, des états financiers intermédiaires audités;
	b)à plus de 16 mois avant la date du document d'enregistrement, si l'émetteur inclut, dans celui-ci, des états financiers intermédiaires non audités.
Point 18.2	Informations financières intermédiaires et autres	N/A
Point 18.2.1	Si l'émetteur a publié des informations financières trimestrielles ou semestrielles depuis la date de ses derniers états financiers audités, celles-ci doivent être incluses dans le document d'enregistrement. Si ces informations financières trimestrielles ou semestrielles ont été auditées ou examinées, le rapport d'audit ou d'examen doit également être inclus. Si tel n'est pas le cas, le préciser.	N/A
	S'il a été établi plus de neuf mois après la date des derniers états financiers audités, le document d'enregistrement doit contenir des informations financières intermédiaires, éventuellement non auditées (auquel cas ce fait doit être précisé), couvrant au moins les six premiers mois de l'exercice.
	Les informations financières intermédiaires sont établies conformément aux exigences du règlement (CE) no 1606/2002.
	Pour les émetteurs ne relevant pas du règlement (CE) no 1606/2002, les informations financières intermédiaires doivent comporter des états financiers comparatifs couvrant la même période de l'exercice précédent, l'exigence d'informations bilancielles comparatives pouvant cependant être satisfaite par la présentation du bilan de clôture conformément au cadre d'information financière applicable.
Point 18.3	Audit des informations financières annuelles historiques	18.2

Point 18.3.1	Les informations financières annuelles historiques doivent faire l'objet d'un audit indépendant. Le rapport d'audit doit être élaboré conformément à la directive 2014/56/UE du Parlement européen et du Conseil (3 ) et au règlement (UE) no 537/2014 du Parlement européen et du Conseil (4 ).	18.2
	Lorsque la directive 2014/56/UE et le règlement (UE) no 537/2014 ne s'appliquent pas: a)les informations financières annuelles historiques doivent être auditées ou faire l'objet d'une mention indiquant si, aux fins du document d'enregistrement, elles donnent une image fidèle, conformément aux normes d'audit applicables dans un État membre ou
	à une norme équivalente.
	b)Si les rapports d'audit sur les informations financières historiques ont été refusés par les contrôleurs légaux ou s'ils contiennent des réserves, des modifications d'avis, des limitations de responsabilité, ou des observations, ces réserves, modifications, limitations ou observations doivent être intégralement reproduites et assorties d'une explication.
Point 18.3.2	Indiquer quelles autres informations contenues dans le document d'enregistrement ont été auditées par les contrôleurs légaux.	N/A
Point 18.3.3	Lorsque des informations financières figurant dans le document d'enregistrement ne sont pas tirées des états financiers audités de l'émetteur, en indiquer la source et préciser qu'elles n'ont pas été auditées.	N/A
Point 18.4	Informations financières pro forma	18.4
Point 18.4.1	En cas de modification significative des valeurs brutes, décrire la manière dont la transaction aurait pu influer sur l'actif, le passif et le résultat de l'émetteur,	N/A
	si elle avait eu lieu au début de la période couverte ou à la date indiquée.
	Cette obligation sera normalement remplie par l'inclusion d'informations financières pro forma. Les informations financières pro forma doivent être présentées conformément à l'annexe 20 et inclure toutes les données qui y sont visées.
	Elles doivent être assorties d'un rapport élaboré par des comptables ou des contrôleurs légaux indépendants.
Point 18.5	Politique en matière de dividendes	18.5
Point 18.5.1	Décrire la politique de l'émetteur en matière de distribution de dividendes et toute restriction applicable à cet égard. Si l'émetteur n'a pas fixé de politique en la matière, inclure une déclaration appropriée indiquant l'absence de politique en la matière.	18.5
Point 18.5.2	Pour chaque exercice de la période couverte par les informations financières historiques, donner le montant du dividende par action, éventuellement ajusté pour permettre les comparaisons, lorsque le nombre d'actions de l'émetteur a changé.	18.5

Point 18.6.1	Indiquer, pour une période couvrant au moins les douze derniers mois, toute procédure administrative, judiciaire ou d'arbitrage (y compris les procédures en cours ou menaces de procédure dont l'émetteur a connaissance) qui pourrait avoir ou a eu récemment des effets significatifs sur la situation financière ou la rentabilité de l'émetteur et/ou du groupe, ou fournir une déclaration négative appropriée.	18.6
Point 18.7	Changement significatif de la situation financière de l'émetteur	18.7
Point 18.7.1	Décrire tout changement significatif de la situation financière du groupe survenu depuis la fin du dernier exercice pour lequel des états financiers audités ou des informations financières intermédiaires ont été publiés, ou fournir une déclaration négative appropriée.	18.7
SECTION 19	INFORMATIONS SUPPLÉMENTAIRES	19
Point 19.1	Capital social	19.1
	Fournir les informations des points 19.1.1 à 19.1.7 dans les informations financières historiques à la date du bilan le plus récent:
Point 19.1.1	Indiquer le montant du capital émis et, pour chaque catégorie d'actions:	19.1.1 et 19.1.2
	a) le total du capital social autorisé de l'émetteur;
	b) le nombre d'actions émises et totalement libérées et le nombre d'actions émises, mais non totalement libérées;
	c) la valeur nominale par action, ou le fait que les actions n'ont pas de valeur nominale; ainsi que
	d) un rapprochement du nombre d'actions en circulation à la date d'ouverture et à la date de clôture de l'exercice.
	Si plus de 10 % du capital a été libéré au moyen d'actifs autres que des espèces durant la période couverte par les informations financières historiques, le préciser.
Point 19.1.2	Indiquer s'il existe des actions non représentatives du capital, leur nombre et leurs principales caractéristiques.	19.1.3
Point 19.1.3	Indiquer le nombre, la valeur comptable et la valeur nominale des actions détenues par l'émetteur lui-même ou en son nom, ou par ses filiales.	19.1.4
Point 19.1.4	Indiquer le montant des valeurs mobilières convertibles, échangeables ou assorties de bons de souscription, avec mention des conditions et modalités de conversion, d'échange ou de souscription.	19.1.5
Point 19.1.5	Fournir des informations sur les conditions régissant tout droit d'acquisition et/ou toute obligation attachée au capital autorisé, mais non émis, ou sur toute entreprise visant à augmenter le capital.	19.1.6
Point 19.1.6	Fournir des informations sur le capital de tout membre du groupe faisant l'objet d'une option ou d'un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option et le détail de ces options, y compris l'identité des personnes auxquelles elles se rapportent.	19.1.7

Point 19.1.7	Fournir un historique du capital social pour la période couverte par les	19.1.1
	informations financières historiques, en mettant en exergue tout changement
	survenu.
Point 19.2	Acte constitutif et statuts	19.2
Point 19.2.1	Le cas échéant, indiquer le registre et le numéro d'entrée dans le registre; décrire sommairement l'objet social de l'émetteur et indiquer où son	19.2.1
	énonciation peut être trouvée dans la dernière version à jour de l'acte
	constitutif et des statuts.
Point 19.2.2	Lorsqu'il existe plusieurs catégories d'actions existantes, décrire les droits, les	19.2.2 et 19.2.4
	privilèges et les restrictions attachés à chaque catégorie.
Point 19.2.3	Décrire sommairement toute disposition de l'acte constitutif, des statuts, d'une	19.2.3
	charte ou d'un règlement de l'émetteur qui aurait pour effet de retarder, de
	différer ou d'empêcher un changement de son contrôle.
SECTION 20	CONTRATS IMPORTANTS	20
Point 20.1	Résumer, pour les deux années précédant immédiatement la publication du	20.1 à 20.4
	document d'enregistrement, chaque contrat important (autre que les contrats
	conclus dans le cadre normal des activités) auquel l'émetteur ou tout autre
	membre du groupe est partie.
	Résumer tout autre contrat (autre que les contrats conclus dans le cadre normal
	des activités) souscrit par un membre quelconque du groupe et contenant des
	dispositions conférant à un membre quelconque du groupe une obligation ou
	un droit important pour l'ensemble du groupe, à la date du document
	d'enregistrement.
SECTION 21	DOCUMENTS DISPONIBLES	21
Point 21.1	Fournir une déclaration indiquant que, pendant la durée de validité du	21
	document d'enregistrement, les documents suivants peuvent, le cas échéant,
	être consultés:
	a)la dernière version à jour de l'acte constitutif et des statuts de l'émetteur;
	b)tous rapports, courriers et autres documents, évaluations et déclarations
	établis par un expert à la demande de l'émetteur, dont une partie est incluse
	ou visée dans le document d'enregistrement.
	Indiquer sur quel site web les documents peuvent être consultés.

La table de concordance ci-après permet d'identifier les éléments d'information afférents au rapport de gestion annuel du Conseil d'administration devant être présenté à l'assemblée générale des actionnaires approuvant les comptes de chaque exercice clos, conformément aux articles L. 225-100 et suivants du Code de commerce.

Rapport de gestion annuel		Section du Document d'enregistrement universel
1	Situation et activité du Groupe au cours de l'exercice écoulé	5, 7 et 18
2	Examen des comptes et résultats	7 et 18
3	Progrès réalisés et difficultés rencontrées	5, 7 et 8
4	Principaux risques et incertitudes	3
	Utilisation des instruments financiers par la Société
5	Activité du Groupe en matière de recherche et développement	5
6	Activités des filiales et des sociétés contrôlées	N/A
7	Evolution prévisible de la situation du Groupe et perspectives d'avenir	10
8	Evénements importants survenus depuis la clôture de l'exercice	18.1 et 18.8
9	Principales caractéristiques des procédures de contrôle interne et de gestion des risques relatives à l'élaboration et au traitement de l'information comptable et financière (article L.225-100-1 5°)	14.5
10	Proposition d'affectation des résultats	18.8.3
11	Dépenses non déductibles fiscalement	18.8.4
12	Rappel des dividendes distribués au cours des trois derniers exercices	18.5
13	Information sur les délais de paiement des fournisseurs et des clients	18.8.1
14	Participation des salariés au capital à la clôture de l'exercice	15.2
15	Etat récapitulatif des opérations des dirigeants et des personnes mentionnées à l'article L. 621-18-2 du code monétaire et financier sur les titres de la Société réalisées au cours de l'exercice écoulé	13.3
16	Prises de participations significatives dans des sociétés ayant leur siège en France, ou prises de contrôle de telles sociétés ; cessions de telles participations	6.2
17	Renseignements relatifs à la répartition du capital et à l'autocontrôle – Programme de rachat d'actions	16.1, 16.2 et 19.1.4
18	Modifications intervenues au cours de l'exercice dans la composition du capital	19.1.1
19	Evolution du titre	19.1.8
20	Informations relatives aux attributions d'options de souscription ou d'achat d'actions et aux attributions gratuites d'actions	19.1.5
21	Tableau des résultats des cinq derniers exercices	18.8.2
22	Rapport sur le gouvernement d'entreprise	Voir tableau ci-dessous

24	Rapport de responsabilité sociale et environnementale	N/A
25	Rapport de l'organisme tiers indépendant sur les informations sociales, environnementales et sociétales	N/A

Rapport sur le gouvernement d'entreprise		Section Document d'enregistrement universel
1	Liste de l'ensemble des mandats et fonctions exercés dans toute société par chaque mandataire social durant l'exercice	12.1 et 12.2
2	Conventions entre un mandataires social ou actionnaire ayant au moins 10 % des droits de vote d'une société et une autre contrôlée par la première au sens de l'article L. 233-3 du Code de commerce	17
3	Tableau récapitulatif des délégations financières en cours de validité et faisant apparaître l'utilisation faite de ces délégations au cours de l'exercice	19.1.2
4	Choix fait de l'une des deux modalités d'exercice de la direction générale prévues à l'article L. 225-51-1 du code de commerce	12.1
5	Composition, conditions de préparation et d'organisation des travaux du conseil	12.2 et 14.3
6	Description de la politique de diversité appliquée aux membres du conseil d'administration	14.4.1
7	Eventuelles limitations que le conseil d'administration apporte aux pouvoirs du directeur général	14.1
8	Référence à un code de gouvernement d'entreprise	12 et 14.4.1
9	Modalités particulières de la participation des actionnaires à l'assemblée générale ou les dispositions des statuts qui prévoient ces modalités	N/A
10	Procédure mise en place par le conseil d'administration permettant d'évaluer régulièrement si les conventions portant sur des opérations courantes et conclues à des conditions normales remplissent bien ces conditions	N/A
11	Structure du capital social de la société	16.1
12	Restrictions statutaires à l'exercice des droits de vote et aux transferts d'actions ou les clauses des conventions portées à la connaissance de la société en application de l'article L. 233-11 du code de commerce	N/A
13	Participations directes ou indirectes dans le capital de la société dont elle a connaissance en vertu des articles L. 233-7 et L. 233-12 du code de commerce	16.1
14	Liste des détenteurs de tout titre comportant des droits de contrôle spéciaux et la description de ceux-ci	N/A
15	Mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel système d'actionnariat du personnel, quand les droits de contrôle ne sont pas exercés par ce dernier	N/A

16	Accords entre actionnaires dont la société a connaissance et qui peuvent entraîner des restrictions au transfert d'actions et à l'exercice des droits de vote	N/A
17	Règles applicables à la nomination et au remplacement des membres du conseil d'administration ainsi qu'à la modification des statuts	12.2.1.1 et 19.2.2
18	Pouvoirs du conseil d'administration, en particulier en ce qui concerne l'émission ou le rachat d'actions	19.1.2
19	Accords conclus par la société modifiés ou prennant fin en cas de changement de contrôle de la société, sauf si cette divulgation porte gravement atteinte à ses intérêts	N/A
20	Accords prévoyant des indemnités pour les administrateurs ou les salariés, en cas de démission ou de licenciement sans cause réelle et sérieuse ou de fin d'emploi consécutif à une offre publique d'achat ou d'échange	N/A
21	Restrictions imposées par le conseil d'administration s'agissant des options de souscription ou d'achat d'actions attribuées aux mandataires sociaux	14.4

Table de concordance du rapport financier annuel prévu par les articles L. 451-1-2 du Code monétaire et financier et 222-3 du règlement général de l'Autorité des marchés financiers

Le présent document d'enregistrement universel constitue également le rapport financier annuel de la Société. Afin de faciliter la lecture du présent document d'enregistrement universel, le table de concordance ci-après permet d'identifier les informations qui constituent le rapport financier annuel devant être publié par les sociétés cotées conformément aux articles L. 451-1-2 du Code monétaire et financier et 222-3 du règlement général de l'AMF.

N°	Eléments requis	Chapitre / Sections du document d'enregistrement universel
1.	Comptes annuels	18.1
2.	Comptes individuels en normes IFRS	18.1
3.	Rapport de gestion	Voir index ci-dessus
4.	Communiqué relatif aux honoraires des commissaires aux comptes	2.3
5.	Déclaration des personnes responsables du rapport financier annuel	1.2
6.	Rapports des contrôleurs légaux des comptes sur les comptes sociaux et les comptes individuels en normes IFRS	18.2